EA 027351B1 20170731

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000027351b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где R ¹ представляет собой арил, гетероарил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R") ₂ , -CN, -C(S)R", -N=C(R') ₂ , -CO ₂ R", -NR'CO ₂ R", -CONHR", -CON(R") ₂ , -COSR", -CSNHR", -CSN(R") ₂ или амино; Y представляет собой Н, галоалкил или сложный алкиловый эфир; R' независимо представляет собой Н, -CO ₂ R", -CONHR", -CR"O, -SO ₂ N(R") ₂ , -SO ₂ NHR", -NO ₂ , -SO ₂ -алкил, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил; R" независимо представляет собой Н, галоалкил, амино, алкокси, алкил, циклоалкил, гетероциклил или арилалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R'; где арильная группа означает фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R'; гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере гетероатом, такой как О, N, S, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R'; гетероциклильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от четырех до восьми атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R', где один или несколько атомов углерода в кольце могут быть замещены на О, S, SO, SO ₂ , N или NR"; циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от четырех до восьми атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; арилалкильная группа означает бензильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R'; алкильная группа означает линейный или разветвленный C ₁ -С ₆ -алкил, или линейный или разветвленный С ₂ -С ₆ -алкенил, или линейную или разветвленную С ₂ -С ₆ -алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R'; алкоксигруппа означает О-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше; алкилтиогруппа означает S-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше; галогеналкильная группа означает алкильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена; гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше; галогеналкоксигруппа означает алкоксигруппу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена; гидроксиалкиламиногруппа означает (НО-алкил) ₂ -N-группу или НО-алкил-NH-группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше; алкиламиногруппа означает HN-алкильную или N-диалкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше; галоген или галогеновая группа означает фтор, хлор, бром или йод; галогенарильная группа означает арильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена; галогенарилалкильная группа означает метил замещенный по меньшей мере одной галогенарильной группой, определенной выше.

2. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; Ar, Z, Y, R' и R" имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1, где R' независимо представляет собой Н, -CO ₂ R", -SO ₂ N(R") ₂ , -SO ₂ NHR", -CN, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил, галоалкокси, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил; Ar, Z, Y и R" имеют значения, указанные в п.1.

4. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; Ar имеет значения, указанные в п.1; Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -C(S)R', -CO ₂ R", -NR'CO ₂ R", -CONHR", -CON(R") ₂ , -COSR", -CSNHR", -CSN(R") ₂ , который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; Y представляет собой Н, галоген или галоалкил; R' независимо представляет собой Н, -CO ₂ R", -CONHR", -CR"O, -SO ₂ N(R") ₂ , -SO ₂ NHR", -CN, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси; R" независимо представляет собой Н, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.

5. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; Ar представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; Z представляет собой Н, галоалкил, арил, гетероарил, CO ₂ R", -CONHR", -CR"O, -CON(R") ₂ , COSR", который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'; Y представляет собой Н, галоген или галоалкил; R' независимо представляет собой Н, -CO ₂ R", -CONHR", -CR"O, -CN, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси; R" независимо представляет собой Н, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.

6. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, NH ₂ , -CN, -NHCO-C _1-4 -алкила, метокси, C _1-4 -алкила, -SO ₂ NH ₂ , или -SO ₂ NH-C _1-4- алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С _1-4 алкилом; 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил; Ar выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает фтор метокси или хлор; Z выбран из группы, которая включает галоген, -С(О)гетероциклил, С(S)гетероциклил, -NH ₂ , -NH-COO-С _1-4 алкил, -CN, -C(S)NH ₂ , -C(S)NH-C _1-4 алкил, -С(S)N(С _1-4 алкил) ₂ , -N=С(-О-С _1-4 алкил)-С _1-4 галоалкил, -N=C(-O-С _1-4 алкил)-С _1-4 алкил, -СО ₂ -С _1-4 алкил, -CONH-С _1-4 алкил, -CONH-арилалкил, -CONH-циклоалкил, -CON(С _1-4 алкил) ₂ , -CON(С _1-4 алкил)-О-С _1-4 алкил и -COS-С _1-4 алкил; Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.

7. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ выбран из группы, которая включает фенил который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, NH ₂ , -CN, -NHCO-C _1-4 алкила, метокси, трет-бутила, -SO ₂ NH ₂ , или -SO ₂ NH-изопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-метилом; 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил; Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил; Z выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)пиперазинил, -С(О)-(N-С _1-4 алкилпиперазинил), -C(O)-(N-арилалкилпиперазинил), -С(О)пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -NH ₂ , -NH-СОО-С _1-4 алкил, -CN, -C(S)NH ₂ , -C(S)NH-C _1-4 алкил, -N=C(-O-C _1-4 алкил)-С _1-4 галоалкил, -СО ₂ -С _1-4 алкил, -CONH-С _1-4 алкил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-С _5-7 циклоалкил, -CON(C _1-4 алкил) ₂ , -CON(С _1-4 алкил)-О-С _1-4 алкил и -COS-С _1-4 алкил; Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.

8. Соединение по п.1, где R ¹ выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3-аминосульфонилфенил, 3-(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)этил и тетрагидрофуран-2-ил-метил; Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил; Z выбран из группы, которая включает бром, -С(О)морфолин-4-ил, -С(О)-(N-метилпиперазин-4-ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]пиперазин-1-ил), -С(О)пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -NH ₂ , -NH-COO-метил, -CN, -C(S)NH ₂ , -С(S)NH-метил, -N=С(-О-метил)трифторметил, -СО ₂ -С _1-3 алкил, -CONH-метил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-циклогексил, -CON(метил) ₂ , -CON(метил)-О-метил и -COS-метил; Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.

9. Соединение в соответствии с любым из пп.1-8, где соединение выбрано из группы, включающей метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-цианофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанон, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-изобутил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метилизоксазол-4-карбоксамид, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метокси-N-метилизоксазол-4-карбоксамид, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метилизоксазол-4-карбоксамид, этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон, S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат, S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат, S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат, (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон, (Z)-метил N-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-2,2,2-трифторацетимидат, 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол,4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол, 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол, этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-цианофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, (3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон, 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метокси-N-метилизоксазол-4-карбоксамид, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат, метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, изопропил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил) изоксазол-4-карбоксилат, изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, метил 5-(1-(3-аминофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат и этил 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат.

10. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, которая включает псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, Базедову болезнь, ревматоидный артрит, витилиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, диабет типа I, рассеянный склероз, глютеновую болезнь, системную красную волчанку, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжу межпозвоночных дисков, угри, реакцию "трансплантат против хозяина", реакцию "хозяин против трансплантата" и остеоартрит.

11. Применение соединений формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-9 и их фармакологически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для применения для лечения заболевания или терапевтического состояния, где ингибирование интерлейкина-17 (IL-17) и/или интерферона- γ (INF- γ) является благотворным.

12. Применение по п.11, где заболевание или состояние выбрано из группы, которая включает псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, Базедову болезнь, ревматоидный артрит, витилиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, диабет типа I, рассеянный склероз, глютеновую болезнь, системную красную волчанку, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжу межпозвоночных дисков, угри, реакцию "трансплантат против хозяина", реакцию "хозяин против трансплантата" и остеоартрит.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
027351 (13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.07.31
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 413/04 (2006.01) A61K31/422 (2006.0l) A61P 29/00 (2006.01)
(54) ИНГИБИРОВАНИЕ IL17 И IFN-ГАММА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ
(31) 11152515.0; 61/437,061
(32) 2011.01.28
(33) EP; US
(43) 2014.04.30
(86) PCT/EP2012/051357
(87) WO 2012/101261 2012.08.02
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
4-ЭС-СИ ДИСКАВЕРИ ГМБХ (DE)
(56) "LIST OF COMPOUNDS IN REGISTRY/CAPLUS", 25 March 2010 (201003-25), XP55023657, Retrieved from the Internet: URL:http ://www.cas.org/support/ stngen/stndoc/properties.html, [retrieved on 2012-04-03], see compounds 3-5 on pages 2-3 US-A-6100260
US-A-5633277
(72) Изобретатель:
Таслер Штефан (DE), Лебан Йоханн (AT), Баумгартнер Роланд, Зеб Вель, Шеврье Карине (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(57) Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
Ar-V^YR1
7 =N
*- формула (I)
и их фармацевтически приемлемой соли или сольвату в качестве противовоспалительных и иммуномодулирующих агентов.
IL-17 семейство цитокинов было связано с патогенезом аутоиммунных заболеваний и, как правило, его винят в патогенных симптомах аутоиммунного воспаления. Сверхэкспрессия IL-17 является отличительной чертой аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз и псориаз (Yao Z. и др., J. Immunol., 155(12), 1995, 5483-6. Chang S.tL, и др., Cytokine, 46, 2009, 7-11; Hisakata Yamada и др., Journal of In-flamm. Res., 3, 2010, 33-44)).
IL-17 семейство цитокинов включает шесть членов, из которых лучше всего охарактеризованы IL-17A и IL-17F. IL-17A и IL-17F существуют в виде гомо- и гетеродимеров (IL-17AA, IL-17AF, IL-17FF). IL-17A и IL-17F четко связывают с воспалением (Gaffen S.H., Cytokine, 43, 2008, 402-407; Torchinsky МВ. и др., Cell. Mol. Life Sci., 67, 2010, 1407-1421).
Секреция IL-17 преимущественно вызывается особым подтипом Т-хелперных клеток, называемым ТН-17 клетки. Было показано, что IL-23, TGFP и IL-6 являются важными факторами, приводящими к превращению наивных CD4+ Т-клеток в ТН17 клетки. Также было описано, что TGF0 и IL-6 в синергизме сильно индуцируют ТН17 дифференциацию. Важными факторами транскрипции для секреции IL-17 из ТН17 клеток являются RORyt и STAT3 (Ivanov I. и др. Cell 126, 2006, 1121-1133). IL-17 индуцирует провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-a и IL-1b) и хемокины (CXCL1, GCP-2, CXCL8 или IL-8, CINC, МСР-1). Это увеличивает выработку оксида азота, простагландина Е2 и матричных металлопротеиназ. В результате этих событий возникает инфильтрация нейтрофилов, повреждение тканей и хроническое воспаление (Peck А. и др., Clin. Immunol.., 132(3), 2009, 295-304).
До осознания важности IL-17 в аутоиммунном воспалении IFN-гамма, полученный из ТН1 клеток, считали важным цитокином, который управляет аутоиммунным нарушениями (Takayanagi Н. и др. Nature, 408, 2000, 600-605. Huang W. и др. Arthritis Res. Ther., 5, 2002, R49-R59). Секреция IFN-гамма является основной особенностью линии ТН1 эффекторных клеток, причем секреция регулируется факторами транскрипции T-bet и STAT4 (Bluestone J.A. и др. Nat. Rev. Immunol., 11, 2009, 811-6). Инфильтрация активированных Т-клеток и повышение M-CSF, IL-10 и TNF подтверждают это мнение (Yamanda H. и др. Ann. Rheu. Dis., 67, 2008, 1299-1304; Kotake S. и др. Eur. J. Immunol., 35, 2005, 3353-3363).
В последнее время была предложена более сложная ситуация, где гибридные ТН17/ТН1 клетки, индуцированные IL-23 и IL-6 согласованно с IL-1 секретируют IL-17 и IFN-гамма. Эти клетки находятся под контролем факторов транскрипции RORyt и Т-bet, подтверждая мнение, что они являются истинными гибридами ТН1 и ТН17 клеток. Также было показано, что эти двойные продуцирующие клетки являются патогенными видами в IBD и ЕАЕ (Buonocore S. и др. Nature, 464, 2010, 1371-5; Ghoreshi K. и др.
Nature, 467, 2010, 967-971).
Соединения, которые нацелены на IL-17 и IFN-гамма и подавляют их, являются потенциально пригодными для лечения аутоиммунных нарушений.
Эффективность блокировки IL-17 передачи сигналов в качестве терапевтического лечения аутоиммунных заболеваний уже была доказана в клинических испытаниях с, например, моноклональными антителами против IL-17A (AIN457, секукинумаб; Ly2439821, иксекизумаб; RG4934) и/или IL-17 рецептором IL-17RA (AMG827, бродалумаб). О положительных результатах сообщали в случае лечения ревматоидного артрита, псориаза и увеита (Hueber W. и др., Sci. Transl. Med., 2, 2010, 52ra72, DOI: 10.1126/scitranslmed.3001107; van den Berg W.B. u др., Nat. Rev. Rheumatol., 5, 2009, 549-553), анкилози-рующего спондилита и спондилоартрита (Song I.-H. и др., Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351). Се-кукинумаб в настоящее время исследуется на стадии клинических испытаний для лечения псориатиче-ского артрита, болезни Бехчета, увеита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, рассеянного склероза (Kopf М. и др., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718; Song I.-H. и др., Curr. Opin. Rheu-matol., 23, 2011, 346-351). Бродалумаб, иксекизумаб и RG4934 в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний для лечения ревматоидного артрита, псориаза и/или псориатического артрита (Kopf M. и др., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718; clinicaltrials.gov; Medicines in development for skin diseases, 2011, published by PhRMA, www.phrma.com).
Что касается блокирования IFN-гамма передачи сигналов в качестве терапевтического лечения аутоиммунных заболеваний, в настоящее время на стадии клинических испытаний для лечения системной красной волчанки находится IFN-гамма специфическое моноклональное антитело AMG811 (Kopf M. и др., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718).
Изобретение относится к соединению формулы (I)
формула (I)
и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R%, -CO2R", -NR^R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, -SO2-алкил, -SO2-галоалкил, -SO2NHR", -SO2(NR")2, амино или -SO2R";
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, алкил или сложный алкиловый эфир, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR''-CO-галоалкил, -NO2, -NR"-SO2-галоалкил, -NR"-SO2-алкил, -SO2-алкил, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гете-роарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R'. Также настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
формула (I)
и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, -SO2^Kmi, ^^галоалкил, -SO2NHR", -SO2(NR")2, амино или -SO2R", который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR''-CO-галоалкил, -NO2, -NR"-SO2-галоалкил, -NR"-SO2-алкил, -SO2^KM, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, цикло-алкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гете-роарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R'.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Ar представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Ar представляет собой гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Z представляет собой -CR"O, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R.'
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Z представляет собой -CO2R", который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Z представляет собой -CON(R")2, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Y представляет собой галоген, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Y представляет собой галоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Y представляет собой алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R'b, -CO2R", -NRCO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, -SO^ram, ^^галоатам, -SO2NHR", -SO2(NR")2, амино или -SO2R", который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR''-CO-
галоалкил, -NO2, -NR"-SO2-галоалкил, -NR"-SO2^Kmi, -SO2-алкил, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гете-роарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R'')2, -CN, -C(S)R", -N=C(R'b, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, -SO2-алкил, -SO2-галоалкил, -SO2NHR", -SO2(NR")2, амино или -SO2R", который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR''-CO-
галоалкил, -NO2, -NR"-SO2-галоалкил, -NR"-SO2-алкил, -SO2-алкил, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, цикло-алкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гете-роарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R",
-CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2 или амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR''-CO-
галоалкил, -NO2, -NR"-SO2-галоалкил, -NR"-SO2^Kmi, -SO2-алкил, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, цикло-алкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гете-роарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR''-CO-
галоалкил, -NO2, -NR"-SO2-галоалкил, -NR"-SO2-алкил, -SO2^KM, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, цикло-алкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гете-роарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NR''-CO-
галоалкил, -NO2, -NR"-SO2-галоалкил, -NR"-SO2-алкил, -SO2-алкил, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, цикло-алкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гете-роарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R';
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -CN, алкил,
циклоалкил, аминоалкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галоалкил, галоалкокси, амино, гетеро-циклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R';
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, амино, который может быть замещен одним или
несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -SO2N(R")2, -SO2NHR", -CN, алкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галоалкил, галоалкокси, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилал-кил или гетероарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -C(S)R', -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2,
-COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -SO2N(R")2, -SO2NHR", -CN, алкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галоалкил, галоалкокси, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилал-кил или гетероарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -N=C(R')2, -NR'-CO-R', -CR'O, -CO2R', алкил, циклоалкил, арил, галоарил, галоарилалкил, гетероарил, гетероциклил, ари-лалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил, или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -C(S)R', -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2,
-COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -CN, алкил,
алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R1 представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R';
Ar представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R';
Z представляет собой Н, галоалкил, арил, гетероарил, CO2R", -CONHR", -CR"O, -CON(R")2, COSR",
который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или
несколькими заместителями R';
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -CN, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
где арильная группа означает ароматическую группу, которая содержит от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R', и может быть сконденсирована с другим ароматическим кольцом; арильная группа представляет собой предпочтительно фенильную группу, -o-C6H4-R', -м-CHpR', -п-CHpR', 1-нафтил,2-нафтил, 1-антраценил или 2-антраценил;
гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере гетероатом, такой как О, N, S. Эта гетероциклическая группа может быть сконденсирована с другим ароматическим кольцом. Например, эта группа может быть выбрана из тиадиазольной, тиазол-2-ильной, тиазол-4-ильной, тиазол-5-ильной, изотиазол-3-ильной, изотиазол-4-ильной, изотиазол-5-ильной, оксазол-2-ильной, оксазол-4-ильной, оксазол-5-ильной, изоксазол-3-ильной, изоксазол-4-ильной, изоксазол-5-ильной, 1,2,4-оксадиазол-3-ильной, 1,2,4-оксадиазол-5-ильной, 1,2,5-оксадиазол-3-ильной, бензоксазол-2-ильной, бензоксазол-4-ильной, бензоксазол-5-ильной, бензоизоксазол-3-ильной, бензои-зоксазол-4-ильной, бензоизоксазол-5-ильной, 1,2,5-оксадиазол-4-ильной, 1,3,4-оксадиазол-2-ильной, 1,2,4-тиадиазол-3-ильной, 1,2,4-тиадиазол-5-ильной, 1,3,4-тиадиазол-2-ильной, изотиазол-3-ильной, изо-тиазол-4-ильной, изотиазол-5-ильной, бензоизотиазол-3-ильной, бензоизотиазол-4-ильной, бензоизотиа-зол-5-ильной, 1,2,5-тиадиазол-3-ильной, 1-имидазолильной, 2-имидазолильной, 1,2,5-тиадиазол-4-ильной, 4-имидазолильной, бензоимидазол-4-ильной, 1-пирролильной, 2-пирролильной, 3-пирролильной, 2-фуранильной, 3-фуранильной, 2-тиенильной, 3-тиенильной, 2-пиридильной, 3-пиридильной, 4-пиридильной, 2-пиранильной, 3-пиранильной, 4-пиранильной, 2-пиримидинильной, 4-пиримидинильной, 5-пиримидинильной, пирид-2-ильной, пирид-3-ильной, пирид-4-ильной, пирид-5-ильной, пирид-6-ильной, 3-пиридазинильной, 4-пиридазинильной, 2-пиразинильной, 1-пиразолильной, 3-пиразолильной,
4- пиразолильной, 1,2,3-триазол-4-ильной, 1,2,3-триазол-5-ильной, 1,2,4-триазол-3-ильной, 1,2,4-триазол-
5- ильной, 1Н-тетразол-2-ильной, Ш-тетразол-3-ильной, тетразолильной, акридильной, феназинильной, карбазолильной, феноксазинильной, индолизиновой, 2-индолильной, 3-индолильной, 4-индолильной, 5-индолильной, 6-индолильной, 7-индолильной, 1-изоиндолильной, 3-изоиндолильной, 4-изоиндолильной, 5-изоиндолильной, 6-изоиндолильной, 7-изоиндолильной, 2-индолинильной, 3-индолинильной, 4-индолинильной, 5-индолинильной, 6-индолинильной, 7-индолинильной, бензо[Ъ]фуранильной, бензофу-разановой, бензотиофуразановой, бензотриазол-1-ильной, бензотриазол-4-ильной, бензотриазол-5-ильной, бензотриазол-6-ильной, бензотриазол-7-ильной, бензотриазиновой, бензо[b]тиофенильной, бен-зимидазолильной, бензотиазолильной, хиназолинильной, хиноксазолинильной, циннолиновой, хиноли-нильной, тетрагидрохинолинильной, изохинолинильной или тетрагидроизохинолинильной, пуриновой, фталазиновой, птеридиновой, тиатетраазаиндольной, тиатриазаиндольной, изотиазолопиразиновой, 6-пиримидинильной, 2,4-диметокси-6-пиримидинильной, бензимидазол-2-ильной, 1Н-бензимидазо-лильной, бензимидазол-4-ильной, бензимидазол-5-ильной, бензимидазол-6-ильной, бензимидазол-7-ильной, тетразольной, тетрагидро-тиено[3,4-d]имидазол-2-оновой, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазиновой, изотиазолопиримидиновой, пиразолотриазиновой, пиразолопиримидиновой, имидазопиридазиновой, имидазопиримидиновой, имидазопиридиновой, имидазолотриазиновой, триазолотриазиновой, триазоло-пиридиновой, триазолопиразиновой, триазолопиримидиновой, или триазолопиридазиновой группы. Эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями R', где R' имеет значения, указанные выше;
гетероциклильная группа означает 3-8-членную гетероциклическую неароматическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N, и S, где гетероциклильная группа может быть сконденсирована с другим неароматическим кольцом и группа может быть замещена одним или несколькими заместителями R', где R' имеет значения, указанные выше; С3-С8-гетероциклильный остаток может быть выбран из группы, которая включает морфолин-4-ил, пиперазинил, изоксазолидин-2-ил, 1-алкилпиперазин-4-ил, пирролидинил, пирролидино, пиперидинил, пиперидино, пиперазинил, пиперазино, морфолинил, морфолин, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиофуранил, тетрагидропиранил и пиранил; изоксазолидин.
С целью соблюдения максимальной кратности определений в следующих абзацах "алкил" следует понимать как охватывающий алкил, алкенил и алкинил.
В контексте настоящего изобретения алкильная группа, если не указано иначе, означает линейный или разветвленный ^-С^алкил, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одного-пяти атомов углерода; алкенильная группа, если не указано иначе, означает линейный или разветвленный С2-С6-алкенил; и алкинильная группа, если не указано иначе, означает линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R'.
C1 -С6-алкильный, С2-С6-алкенильный и С2-С6-алкинильный остаток может быть выбран из группы, которая включает -СЩ -С2Н5, -СН=СН2, -С=СН, -С3Н7, -СН(СН3)2, -СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН2,
-СН=СН-СН3, -С=С-СН3, -СН2-С=СН, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -С5Н11, -С6Н13,
-C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-
CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C=CH, -feC-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -СН=СН-
С=СН, -С2Н4-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С3Н7, -СН2-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-СН(СН3)2, -С(СН3)2-
С2Н5, -СН2-С(СН3)3, -С3Н6-СН=СН2, -СН=СН-С3Н7, -С2Н4-СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН-С2Н5, -СН2-СН=СН-СН=СН2, -СН=СН-СН=СН-СН3, -СН=СН-СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН-СН=СН2, -СН=С(СН3)-СН=СН2, -СН=СН-С(СН3)=СН2, -СН2-СН=С(СН3)2, С(СН3)=С(СН3)2, ^^-C^ffl, -С=С-С3Н7, -С2Н4-С=С-СН3, -СН2-С=С-С2Н5, -СН^^С-СН^Н^ -СН2-СН=СН-С=СН, -CH2-C=C-C=CH, -^С-СН^Н-СН3, -СН=СН-С=С-СН3, -С=С-C=С-СН3, -^С-СН^СН^Н^ -СН=СН-СН2-С=СН, -С=С-СН2-С=СН, -С(СН3)=СН-СН=СН2, -СН=С(СН3)-СН=СН2, -СН=СН-С(СН3)=СН2, -С(СН3)=СН-С=СН, -СН=С(СН3)-С=СН, -С=С-С(СН3)=СН2, -С3Н6-СН(СН3)2, -С2Н4-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-С4Н9, -СН2-СН(СН3)-С3Н7, -СН(СН3)-СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН(СН3)-С2Н5, -СН2-СН(СН3)-СН(СН3)2, -СН2-С(СН3)2-С2Н5, -С(СН3)2-С3Н7, -С(СН3)2-СН(СН3)2, -С2Н4-С(СН3Ь, -СН(СН3)-С(СН3)3, -С4Н8-СН=СН2, -СН=СН-С4Н9, -С3Н6-СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН-С3Н7, -С2Н4-СН=СН-С2Н5, -СН2-С(СН3)=С(СН3)2, -С2Н4-СН=С(СН3)2, -С4Н8-С=СН, ^=С-С4Н9, -С3Н6-С=С-СН3, -СН2-С=С-С3Н7, и -С2Н4-С=С-С2Н5;
арилалкильная группа означает линейный или разветвленный C1 -С6-алкил, замещенный по меньшей мере одной арильной группой, определенной в данной заявке. Иллюстративные арилалкильные группы включают бензил, фенилэтил, 4-гидроксибензил, 3-фторбензил, 2-фторфенилэтил, и т.п. Эта арилалкиль-ная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями R', где R' имеет значения, указанные выше;
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, где один или несколько атомов углерода в кольце могут быть заменены группой Е, Е означает О, S, SO, SO2, N, или NR", R" имеет значения, указанные выше; С3-С8-циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, которая включает -цикло-С3Н5, -цикло-С4Н7, -цикло-С5Н9, -цикло-С6Н11, -цикло-С7Н13, -цикло-С8Н15, морфолин-4-ил, пиперазинил, и 1-алкилпиперазин-4-ил. Эта циклоалкильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями R', где R' имеет значения, указанные выше;
термин "карбоциклоалкил", в случае его использования, определяет неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, более предпочтительно от пяти до семи атомов углерода и наиболее предпочтительно шесть атомов углерода, т.е. циклогексильное кольцо. Карбоциклоалкильная группа не содержит гетероатомы в кольце. Эта карбоциклоалкильная группа может быть замещенной одним или несколькими заместителями R', где R' имеет значения, указанные выше; термин "гетероциклоалкил", в случае его использования, определяет циклоалкильную группу согласно вышеприведенному определению, где один или несколько атомов углерода в кольце заменены на О, S, SO, SO2, N или NR", R" имеет значения, указанные выше. Предпочтительным гетероциклоалкилом или гетероциклилом являются морфолин-4-ил, пиперазинил и 1-алкилпиперазин-4-ил;
алкоксигруппа означает О-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше; алкокси группа предпочтительно означает метокси, этокси, изопропокси, m-бутокси или пентокси группу;
алкилтиогруппа означает S-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галогеналкильная группа означает алкильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена, галогеналкильная группа предпочтительно означает -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -C(R10')2-CH(R10')2, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 или -С2Н4-C(R10)3, где R10, R10', R10 означают F, Cl, Br или I, предпочтительно F; более предпочтительно галогеналкил означает CF3;
галогенарильная группа означает арильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена;
галогенарилалкильная группа означает линейный или разветвленный Q-Q-алкил, замещенный по меньшей мере одной галогенарильной группой, определенной в данной заявке;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галогеналкоксигруппа означает алкокси группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена, галогеналкоксигруппа предпочтительно означает -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10', -OC2(I1-1'0)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10', -OC3(R10)7 или -OC2H4-C(R10)3, где R10, R10', R10 означают F, Cl, Br или I, предпочтительно F;
гидроксиалкиламиногруппа означает (НО-алкил)2-^группу или НО-алкил-NH-группу, алкильная
группа имеет значения, указанные выше;
алкиламиногруппа означает HN-алкильную или N-диалкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галоген или галогеновая группа означает фтор, хлор, бром или йод; предпочтительно хлор или фтор;
Соединения, которые имеют бесконечные цепи, состоящие, например, из повторяющихся звеньев R' и R" и подобных, не охватываются данным изобретением. Таким образом, самая длинная цепь, допускаемая для каждой боковой цепи R1, Ar, Z и Y соединений в соответствии с изобретением, представляет собой три соединенных заместителя R' и/или R", например R', который замещен посредством R", дополнительно замещенным R' или т.п.;
Соответственно, следует понимать, что олигомерные или полимерные боковые цепи, содержащие больше, чем указано выше, повторяющихся единиц R' и/или R", не входят в объем настоящего изобретения.
Структурные составляющие, которые необязательно замещены, как указано в данном описании, могут быть замещены, если не указано иначе, в любом химически возможном положении. В вариантах осуществления настоящего изобретения Аг предпочтительно не означает
который может быть необязательно замещенным и где X означает N или С и где q и r независимо могут иметь значение 0 или 1; кроме того, в вариантах осуществления настоящего изобретения Ar предпочтительно не является необязательно замещенным карбоциклоалкилом, более предпочтительно не является необязательно замещенным циклобутилом. Таким образом, предпочтительно вышеупомянутые группы исключаются с помощью дисклеймера из определения Ar.
В вариантах осуществления настоящего изобретения R' предпочтительно не означает CONHR" и/или R" предпочтительно не означает гетероарил. Таким образом, предпочтительно вышеупомянутые группы исключаются с помощью дисклеймера из определения Ar.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения Z выбран из группы, которая включает галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, ^-алкил, ^-галоалкил, -SO2NHR", -SO2(NR")2, амино и -SO2R";
более предпочтительно Z выбран из группы, которая включает водород, галоген, -С(О)гетероциклил, -C(O)-R'-замещенный арилалкил, С^)гетероциклил, -NH2, -NHCO-Смалкил, -NHCOH, -МКЮ-С1-4галоалкил, -NHCO-NHNH-CO-С^алкил, -МКЮ-ММ=С1-4алкил, -М1-СОО-С1-4ал-кил, СООН, CONH2, CONHNH2, -CN, -C(S)NH2, -С^)М1-С1-4алкил, -С(S)N(Сl-4алкил)2, №С(-О-С1-4ал-кил)-С1-4галоалкил, -N=C(-O-C1-4алкил)-С1-4алкил, -СО2-С1-4алкил, -CONH-С1-4алкил, -CONH-арилалкил, -CONH-циклоалкил, -CON(С1-4алкил)2, -CON(С1-4алкил)-О-С1-4алкил и -COS-С1-4алкил;
более предпочтительно Z выбран из группы, которая включает галоген, -С(О)гетероциклил, С(S)гетероциклил, -NH2, -NH-COO-С^алкил, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкил, -С(S)N(С1-4алкил)2, ^=С(-О-С1-4алкил)-С1-4галоалкил, -N=C(-O-C1-4алкил)-С1-4алкил, -СО2-С1-4алкил, -CONH-С1-4алкил, -CONH-арилалкил, -CONH-циклоалкил, -Ш^С^алют)^ -CON(С1-4алкил)-О-С1-4алкил и -COS-С1-4ал-кил;
ещё более предпочтительно Z выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)-пиперазинил, -С(О)-(№С1-4алкилпиперазинил), -C(O)-(N-арилалкилпиперазинил), -С(О)пирроли-динил, -С(О)-изоксазолидинил, -NH2, -NH-СОО-Сl-4алкил, -CN, -C(S)NH2, -С(S)NH-Сl-4алкил, №С(-О-С1-4алкил)-С1-4галоалкил, -СО2-С1-4алкил, -CONH-С1-4алкил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-С5-7циклоалкил, -Ш^С^алют)^ -CON(С1-4алкил)-О-С1-4алкил и -COS-С1-4алкил;
ещё более предпочтительно Z выбран из группы, которая включает водород, хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С^)пиперидинил, -С(О)-пиперазинил, -С(О)-(N-С1-4алкилпиперазинил), -С(О)-(N-арилалкилпиперазинил), -C(O)-NH2, -C(O)-NHNH2, -COOH, -С(О)-пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -NH2, -М1-СОО-С1-4алкил, -CN, -C(S)NH2, -С(S)NH-С1-4алкил, -N=С(-О-С1-4алкил)-С1-4галоалкил, -СО2-С1-4алкил, -CONH-С1-4алкил, -CONH-R'-замещенный бензил, -CONH-(трифторметил-замещенный бензил), -CONH-С5-7циклоалкил, -CON(С1-4алкил)2, -Ш^С1-4алкил)-О-С1-4алкил и -COS-С1-4алкил, -NHCO-трифторметил, -NHCO-метил, -NHCOH, -NHCO-NHNH-CO-метил, -NHCO-NHN=изопропил;
ещё более предпочтительно Z выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)-пиперазинил, -С(О)-(№С1-4алкилпиперазинил), -C(O)-(N-арилалкилпиперазинил), -С(О)пирроли-динил, -С(О)-изоксазолидинил, -NH2, -NH-СОО-Сl-4алкил, -CN, -C(S)NH2, -С(S)NH-Сl-4алкил, №С(-О-С1-4алкил)-С1-4галоалкил, -CO2-С1-4алкил, -CONH-С1-4алкил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-С^циклоалкил, -CON(С1-4алкил)2, -CON(С1-4алкил)-О-С1-4алкил и -COS-С^алкил;
ещё более предпочтительно Z выбран из группы, которая включает водород, бром, -С(О)морфолин-4-ил, -С(S)-морфолин-4-ил, -С(О)-пиперидин-4-ил, -COOH, -CONH2, -CONHNH2, -CONHNH-CO-метил,
-CONH-(2,4,6-триметоксифенил)метил, CONHN=изопропил, -NH-CO-метил, -NH-CO-трифторметил, -NH-COH, -C(O)-(N-метилпиперазин-4-ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]пиперазин-1-ил), -С(О)пирролидинил, -С(О)-изоксазолидинил, -NH2, -NH-COO-метил, -CN, -C(S)NH2, -С(S)NH-метил, ^^(-О-метш^три-фторметил, -СО2-С1-3алкил, -CONH-метил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-цикло-гексил, -CON(метил)2, -CON(метил)-О-метил и -COS-метил;
ещё более предпочтительно Z выбран из группы, которая включает бром, -С(О)-морфолин-4-ил, -С(О)-^-метилпиперазин-4-ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]пиперазин-1-ил), -С(О)пирролидинил, -С(О)изо-ксазолидинил, -NH2, -NH-COO-метил, -CN, -C(S)NH2, -С(S)NH-метил, -N=С(-О-метил)трифторметил, -СО2-С1-3алкил, -CONH-метил, -CONH-(трифторметил-замещенный бензил), -CONH-циклогексил, -CON(метил)2, -CON(метил)-О-метил и -COS-метил;
даже ещё более предпочтительно Z выбран из группы, которая включает бром, -С(О)-изоксазолидинил, -N=С(-О-метил)-трифторметил, -СО2-метил, -СО2-этил, -СО2-изопропил, -CONH-метил, -CON(метил)2, -CON(метил)-О-метил и -COS-метил;
наиболее предпочтительно Z выбран из группы, которая включает бром, -СО2-метил, -СО2-этил, -СО2-изопропил и -COS-метил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения R1 выбран из группы, которая включает
арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', циклоалкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', и С1-4алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, которая включает трифторметил, гидроксил, метокси, тетрагидропира-нил, морфолинил, пиридил, пиридинил, фторфенил и тетрагидрофуранил;
в других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из группы, которая включает арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', циклоалкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', и С1-4алкил, необязательно замещенный, группой, выбранной из группы, которая включает трифторметил, метокси, тетрагидропира-нил, морфолинил, пиридил и тетрагидрофуранил;
более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', тиенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', тиазолил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-пиперидин-4-илэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2-фторфенилметил, 6-этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', тиенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R', 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
ещё более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, йода, нитро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкила, метокси, C1-4-алкила, -SO2NH2, или -SO2NH-С1-4 алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С1-4 алкил; тиазолил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -СОО-С1-4алкила или фторфенила; 1,1-диоксотетрагидротиенила, 2,2,2-трифторэтила, изопропила, изобутила, 2-пиперидин-4-илэтила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, тетрагидропиран-4-илметила, 2-морфолиноэтила, пиридин-2-илметила, 2-фторфенилметила, 6-этоксипиримидин-4-илметила и тетрагид-рофуран-2-илметила;
ещё более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкила, метокси, С1-4-алкила, -SO2NH2, или -SO2NH-C1-4-алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С1-4 алкилом; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетра-гидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
даже ещё более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из трифторметила,
фтора, хлора, брома, йода, нитро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкила, метокси, С1-4-алкила, -SO2NH2 или -SO2NH-С1-4-алкила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, метокси или трифторметила; тиенил, замещенный одним заместителем-СОО-метилом, тиазолил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -СОО-этила или 4-фторфенила, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-пиперидин-4-илэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2-фторфенилметил, 6-этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
даже ещё более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкила, метокси, трет-бутила, -SO2NH2, или -SO^H-изо пропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-метилом, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетра-гидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
даже ещё более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 2-нитрофенил, 2-цианофенил, 2-аминофенил, 4-трифторметоксифенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-нитрофенил, 4-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 4-ацетамидофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3-аминосульфонилфенил, 3-(изопропиламино) сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил, 6-этоксил-пиримид-4-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 4-этоксикарбонилтиазол-2-ил, 4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-пиперидин-4-илэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2-фторфенилметил, 6-этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
даже ещё более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3-аминосульфонилфенил, 3-(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4- трифторметилпиримид-2-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)-этил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
даже ещё более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метоксифенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-ацетамидофенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 2,2,2-трифторэтил, изобутил и тетрагид-рофуран-2-ил-метил;
даже ещё более предпочтительно R1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-ацетамидо-фенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 2,2,2-трифторэтил, изобутил и тетрагидрофуран-2-ил-метил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения Ar выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
более предпочтительно Ar выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, метокси или хлора;
более предпочтительно Ar выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или хлора;
также более предпочтительно Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6-метоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3-хлор-5-фторпиридин-4-ил;
ещё более предпочтительно Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3-хлор-5-фторпиридин-4-ил;
ещё более предпочтительно Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3-хлор-5-фторпиридин-4-ил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения Y выбран из группы, которая включает Н, галоалкил, и сложный алкиловый эфир, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
более предпочтительно Y выбран из группы, которая включает Н, и галоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
более предпочтительно Y выбран из группы, которая включает Н, пентафторэтил, трифторметил и метоксикарбонил;
ещё более предпочтительно Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикар-бонил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения R' независимо выбран из группы, которая включает Н, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, морфолинил, пиперазинил, циклогексил, пирролидинил, CF3, F, Cl, Br, метокси, тетрагидропиранил, изоксазолидинил, нитро, -NH2, ацетамидо, -SO2NH2, -SO2NHiPr и -СОО-метил;
более предпочтительно R' независимо выбран из группы, которая включает Н, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, CF3, F, Cl, метокси, тетрагидропиранил, изоксазолидинил, нитро, -NH2 и -СОО-метил.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения R" независимо выбран из группы, которая включает Н, трифторметил, метокси, NH2 и метил.
Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения нижеприведенных примеров настоящего изобретения, более предпочтительно соединения нижеприведенных примеров 1, 3, 5, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 32, 42, 43, 48, 50, 62, 63, 65, 68, 84, 89, 90, 95, 109, 110, 112, 118, 126, 128, 130, 132, 136, 137, 140, 145, В-3, В-6, В-9, В-11, В-12, В-13, В-31, В-32, В-37, В-38, В-41, В-45, В-47, В-61, В-62, В-64, В-67, В-68, В-69, В-70, В-71, В-75, В-76, В-77, В-78, В-82, В-84, В-89, В-90, В-92, В-95, В-96 и В-98, наиболее предпочтительно соединения нижеприведенных примеров 1, 3, 5, 11, 42, 50,
84, 95, 109, 126, 128, 130, 132, 140, 145, В-6, В-31, В-32, В-37, В-38, В-41, В-45, В-61, В-68, В-71, В-75 и В-84.
Очевидно, что вышеупомянутые предпочтительные варианты осуществления, касающиеся остатков могут быть объединены с получением дополнительных более предпочтительных вариантов осуществления. Некоторыми примерами таких комбинаций являются, без ограничения изобретения этими отдельными комбинациями, следующие.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где
R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкила, метокси, Q^-алкила, -SO2NH2, или -SO2NH-C1-4-алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пирими-дил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С1-4алкилом; 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Ar выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или хлора;
Z выбран из группы, которая включает галоген, -С(О)гетероциклил, С^)гетероциклил, -NH2, -NH-СОО-С1-4алкил, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-Cl-4алкил, -С(S)N(Сl-4алкил)2, -№С(-О-С1-4алкил)-С1-4га-лоалкил, -N=C(-O-С1-4алкил)-С1-4алкил, -СО2-С1-4алкил, CONH-С1-4алкил, -CONH-арилалкил, -CONH-циклоалкил, -CON(C1-4алкил)2, -CON(С1-4алкил)-О-С1-4алкил, и -COS-С^алкил;
Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где
R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкила, метокси, трет-бутила, -SO2NH2, или -SO2NH-изопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифтормети-ла; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-метилом, 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
Z выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)-пиперазинил, -С(О)-(№С1-4алкилпиперазинил), -C(O)-(N-арилалкилпиперазинил), -С(О)-пирролидинил, -С(О)изоксазоли
динил, -NH2, -NH-СОО-Сl-4алкил, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-Cl^Kffii, -N=C(-O-Cl-4алкил)-Сl-4галоалкил, -СО2-С1-4алкил, -CONH-С1-4алкил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-С^циклоалкил, -CON(C1-4алкил)2, -CON(С1-4алкил)-О-С1-4алкил, и -COS-С^алкил;
Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где
R1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил,
3- цианофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3-аминосульфонилфенил, 3-(изопропил-амино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифтор-этил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)этил и тетра-гидрофуран-2-ил-метил;
Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-
4- ил;
Z выбран из группы, которая включает бром, -С(О)-морфолин-4-ил, -С(О)-^-метил-пиперазин-4-ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]-пиперазин-1-ил), -С(О)-пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -NH2, -NH-COO-метил, -CN, -C(S)NH2, -С(S)NH-метил, -N=С(-О-метил)-трифторметил, -СО2-С1-3алкил, -CONH-метил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-циклогексил, -CON(метил)2, -^^метш^-О-метил и -COS-метил;
Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
В соответствии со специальными знаниями соединения изобретения, а также их соли могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме различные количества растворителей. Вследствие этого в объем настоящего изобретения включены все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы (I), а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы (I).
В данном контексте термины "заболевание", "показание" и "медицинское состояние" употребляются как синонимы.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения заболевания или терапевтического показания, при котором является благотворным ингибирование интерлейкина-17 (IL-17) и/или интерферо-на-у (INF-y), или заболевания или показания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, псориатиче-ского артрита, аутоиммунного тиреоидита, Базедовой болезни, ревматоидного артрита, витилиго, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, анкилозирую-щего спондилита, диабета типа 1, рассеянного склероза, глютеновой болезни, системной красной волчанки, увеита, болезни Бехчета, атопического дерматита, красного плоского лишая, синдрома Шегрена, грыжи межпозвоночных дисков, акне, реакции "трансплантат против хозяина", реакции "хозяин против трансплантата" и остеоартрита, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I). Аналогично, далее настоящее изобретение относится к способам, таким как описанный выше, которые охватывают дополнительные варианты, описанные в данном описании, в частности предпочтительные соединения, медицинские применения и соединения для применения в медицинских методах лечения, как описано в данной заявке.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, наборам и наборам частей, содержащим соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтических композиций, которые используются для лечения и/или профилактики заболеваний, нарушений, расстройств и/или состояний, как указано в данном описании.
Настоящее изобретение далее относится к способам и медицинским применениям, описанным в данном описании, охватывающим фармацевтическе композиции, как описано в данном описании.
Фармацевтические композиции, как описано в данном описании, содержат одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Кроме того, изобретение относится к готовому изделию, которое содержит упаковочный материал и фармацевтическое средство, содержащееся внутри указанного упаковочного материала, где фармацевтическое средство является терапевтически эффективным по отношению к медицинским состояниям, как описано в данном описании, и где упаковочный материал содержит этикетку или листовку-вкладыш, которая указывает, что фармацевтическое средство является полезным для предотвращения или лечения вышеуказанных медицинских состояний, и где вышеуказанное фармацевтическое средство содержит одно или несколько соединений формулы (I) в соответствии с изобретением. Упаковочный материал, этикетка и листовка-вкладыш являются либо аналогичными, либо схожими с известными стандартными упаковочными материалами, этикетками и листовками-вкладышами для фармацевтических продуктов, имеющих схожую полезность.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением приготовляют способа
ми, которые известны per se и хорошо знакомы специалисту в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций, соединения изобретения (= активные соединения) либо используют как таковые, либо предпочтительно в комбинации с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или наполнителями, например в виде таблеток, покрытых таблеток, капсул, каплет, суппозиториев, пластырей (например, в виде TTS), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание активного соединения преимущественно находится между 0.1 и 95%, и где путем соответствующего выбора вспомогательных веществ и/или наполнителей может быть достигнута фармацевтическая форма введения (например, форма с отсроченным высвобождением или кишечнорастворимая форма), точно подходящая активному соединению и/или желаемому началу действия.
Специалист в данной области техники знаком со вспомогательными веществами, средами для лекарственных средств, наполнителями, разбавителями, носителями или вспомогательными веществами, которые пригодны для целевых фармацевтических составов, препаратов или композиций на основании его/ее специальных знаний. В дополнение к растворителям, загустителям, мазевым основам и другим активным соединениями могут использоваться наполнители, например антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразователи или промоторы проницаемости.
В зависимости от конкретного заболевания, подлежащего лечению или предотвращению, совместно с соединениями в соответствии с настоящим изобретением необязательно могут быть введены дополнительные терапевтически активные средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения такого заболевания. В данном контексте дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания, известны как подходящие для заболевания, которое лечат.
В следующем аспекте настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением или соли указанных соединений формулы (I), могут быть объединены со стандартными терапевтическими средствами, которые обычно применяются для лечения медицинских состояний, как описано в данном описании.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее специальных знаний известна общий суточная доза(ы) и форма(ы) введения дополнительного терапевтического средства(в), вводимого(ых) совместно. Указанная общая суточная доза(ы) может варьироваться в широком диапазоне. При практическом осуществлении настоящего изобретения и в зависимости от деталей, особенностей или целей их применений, упомянутых выше, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в комбинированной терапии раздельно, последовательно, вместе или разнесенными во времени (например, в качестве лекарственных форм с объединенными единицами доз, в качестве лекарственных форм с раздельными единицами, или лекарственных форм с расположенными рядом отдельными единицами, в качестве фиксированной или нефиксированной комбинаций, в качестве набора частей или в качестве примесей) с одним или несколькими стандартными терапевтическими средствами, в частности известными в данной области химиотерапевтические или целевыми специфическими противораковыми средствами, такими как упомянутые выше.
Таким образом, следующим аспектом настоящего изобретения является комбинация или фармацевтическая композиция, содержащая первый активный компонент, который представляет собой соединение в соответствии с настоящим изобретением или его соль, второй активный компонент, который представляет собой известное в данной области стандартное терапевтическое средство для медицинских состояний, как описано в данном описании, и необязательно фармакологически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель для последовательного, раздельного, одновременного или хронологически распределенного применения в терапии в любом порядке, например для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности у пациента медицинских состояний, как описано в данном описании.
В этом контексте настоящее изобретение далее относится к комбинации, содержащей первый активный компонент, коорый представляет собой по меньшей мере одно соединение в соответствии с данным изобретением, и второй активный компонент, коорый представляет собой по меньшей мере одно известное в данной области стандартное терапевтическое средство для медицинских состояний, как описано в данном описании, для раздельного, последовательного, одновременного или разнесенного во времени применения в терапии, такого как, например, применене в терапии заболеваний, упомянутых в данном описании.
Термин "комбинация" в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать для обозначения фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора частей. "Фиксированную комбинацию" определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют вместе в одной единичной дозе или в едином целом. Одним из примеров "фиксированной комбинации" является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером "фиксированной комбинации" является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в одной единица без смешивания друг с другом.
"Набор частей" определяют как комбинацию, где указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров "набора частей" является комбинация, где указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют раздельно. Компоненты набора частей могут вводиться раздельно, последовательно, вместе или хронологически распределенно во времени.
Первый и второй активный компонент комбинации или набора частей в соответствии с настоящим изобретением могут быть обеспечены в виде раздельных составов (т.е., независимо друг от друга), которые потом объединяют вместе для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически распределенного во времени применения в комбинированной терапии; или упакованы и представлены вместе в виде раздельных компонентов упаковки комбинации для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически распределенного во времени применения в комбинированной терапии.
Тип фармацевтического состава первого и второго активного компонента комбинации или набора частей в соответствии с настоящим изобретением может быть одинаковым, т.е. оба компонента могут быть составлены в отдельные таблетки или капсулы, или может быть различным, т.е. подходящим для различных форм введения, как, например, один активный компонент может быть составлен в виде таблетки или капсулы, а другой активный компонент может быть составлен для, например, внутривенного введения.
Количества первого и второго активных компонентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с настоящим изобретением могут вместе содержать терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности симптомов медицинского состояния, как описано в данном описании.
Следующим аспектом настоящего изобретения является способ сотерапевтического лечения медицинских состояний, как описано в данном описании, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий раздельное, последовательное, совместное введение фиксированного или нефиксированного фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением и фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких известных в данной области терапевтических средств для медицинских состояний, как описано в данном описании, указанному пациенту.
Для получения фармацевтических композиций соединения изобретения (= активные соединения) предпочтительно смешивают с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами и далее обрабатывают с получением пригодных фармацевтических составов. Пригодными фармацевтическими составами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, маслянистые мази, крема, пасты, гели или растворы.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением получают способами, известными per se.
Дозировку активных соединений осуществляют в величинах обычного порядка. Таким образом, формы для местного нанесения (такие как мази) содержат активные соединения в концентрации, например, 0.1-99%. Обычная доза в случае системной терапии (п/о) обычно составляет от 0.3 и 30 мг/кг в сутки, в случае системной терапии (в/в) обычно составляет от 0.3 и 30 мг/кг/ч. Выбор оптимальной схемы приема и продолжительности медикаментозного лечения, особенно оптимальной дозы и пути введения активных соединений, необходимых в каждом случае, может быть выполнен специалистом в данной области техники на основании его/ее специальных знаний.
I II III
Хлороксим (III) используют in situ для образования нитрилоксида (IV), а циклоприсоединение к подходящему диполярофилу дает подходящий 3-фенил-5-метилизоксазол (VI).
Метод синтеза соединений формулы (I) включает стадию реакции нитрилоксида с ацетоацетатом, галогеналкеном или метилкротонатом с получением метил-изоксазольного производного (Hanson J.C. и др. J. Chem. Soc. 1965, 5976-5979, Lasri J. и др. J. Heterocyclic. Chem., 45, 2008, 1385-1389). Нитрилоксиды получают из альдегидов по реакции гидроксиламина (II) с получением оксимов (Cheng F.K. и др. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3376. Оксимы подвергают реакции с н-хлорсукцинимидом с получением соответствующего хлороксима (III) (Balachandran S. и др. Bioorg. Med. Chen. Lett. 19, 2009,4773-4776).
Изоксазольный продукт (VI) может быть превращен с помощью реагента Бредерека (VII) в толуоле при нагревании с обратным холодильником в подходящий енамин (VIII) (Bredereck H. и др. Chem. Ber. 101, 1968, 41-50). Это енаминовое соединение (VIII) обрабатывают ангидридом кислоты или подходящей активированной кислотой (IX) с получением ключевого промежуточного соединения фенилдиметилами-нотрифтороксобутенилизоксазола (X). Это промежуточное соединение нагревают с замещенным гидразином (XI) с получением пиразола в качестве конечного продукта (здесь - соединение 3).
Этот способ приводит к получению 4-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразолильного изомера, это как описано на схеме (3) пиразол с фенильной группой, расположенной рядом с трифторметильной группой.
нагревание с обратным холодильником
этанол, нагревание с обратным холодильником
Класс соединений настоящего изобретения является полезным для разработки иммуномодулирую-
Схема (3)
щих и противовоспалительных лекарственных средств или, в общем, для лечения заболеваний, при которых является благотворным ингибирование интерлейкина-17 (IL-17) и/или интерферона-у (INF-y).
Соединения настоящего изобретения также являются применимыми для лечения заболеваний, которые связаны с или опосредованы воспалительными цитокинами, таких как псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, Базедова болезнь, ревматоидный артрит, витилиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, диабет типа 1, рассеянный склероз, глютеновая болезнь, системная красная волчанка, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжа межпозвоночных дисков, акне, реакция "трансплантат против хозяина", реакция "хозяин против трансплантата" и остео-артрит.
Примеры
Приобретали следующие соединения.
1. трет-Бутокси-бис(диметиламино)метан (Apollo Scientific Ltd., Соединенное Королевство).
2. Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат (Apollo Scientific Ltd., Соединенное Королевство).
3. 3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонитрил (Fisher Scientific GmbH, Соединенное Королевство).
4. Гидрохлорид метиламина (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия).
5. Оксим 2-хлор-6-фторбензальдегида (Fisher Scientific GmbH, Соединенное Королевство).
6. N-Хлорсукцинимид, NCS (Acros Organics BVBA, Бельгия).
7. Этилацетоацетат, метилацетоацетат (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия).
8. Трифторуксусный ангидрид (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия).
9. Гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, HBTU (Iris Biotech GmbH, Германия).
10. Гидроксибензотриазол, НОВТ (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия).
11. Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)-1-(2-этокси-2-оксоацетил)винил]-4-
изоксазолкарбоксилат (Key Organics Ltd., Соединенное Королевство).
12. Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, EDC (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия).
13. Гидразины (ABCR GmbH & Co. KG, Германия).
14. Растворители в основном (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия).
15. ^^Диизопропилэтиламин, DIPEA (ACROS Organics, Бельгия).
16. Хлорид аммония ч.д.а. (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия).
17. 2,4-Дисульфид 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетана, реагент Лоуссона (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия.)
18. 1,2-Дихлорэтил-этиловый простой эфир (ABCR GmbH & Co. KG, Германия).
19. Азид натрия (ACROS Organics, Бельгия).
20. ^О-Диметилгидроксиламин (ChemPur GmbH, Германия).
21. Алюмогидрид лития (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Германия).
22. Тозилметил изоцианид, TosMIC (ACROS Organics, Бельгия).
Синтез соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) получали путем синтеза, описанным на схеме (1). Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат был приобретен у Apollo Scientific Ltd., Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Чешир, SK6 2QR. Реагент Бредерека (трет-бутокси-бис(диметиламино)метан) был приобретен у Apollo Scientific Ltd., Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Чешир, SK6 2QR. Трифторуксусный ангидрид был приобретен у Acros Organics BVBA, Janssen Pharmaceuticalaan 3а, 2440 Geel, Бельгия. 3-Гидрохлорид хлорфенилгидразина был приобретен у Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, США.
Синтез бензальдоксимных производных, в качестве примера показанный для оксима 2-хлор-6-фторбензальдегида
К перемешиваемой смеси 2-хлор-6-фторбензальдегида (5 г, 31.5 ммоль), этанола (10 мл), льда и воды (30 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (2.8 г, 40.3 ммоль) добавляли водный раствор NaOH (3.6 г, 90 ммоль в 5 мл воды). Смесь перемешивали в течение часа и экстрагировали с помощью 40 мл эфира для удаления загрязнений. Водный слой нейтрализовали с помощью HCl и экстрагировали эфиром (2x50 мл). Экстракты сушили над Na2SO4 и упаривали с получением 5.19 г альдоксима (выход 93%).
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата
К раствору (Е)-2-хлор-6-фторбензальдегидоксима (2 г) в 10 мл диметилформамида (ДМФА) при комнатной температуре добавляли 0.23 г N-хлорсукцинимид (NCS). В ДМФА раствор барботировали сухой хлороводород до тех пор, пока температура реакции не поднялась до 35°С. Затем порциями добавляли 1.21 г N-хлорсукцинимида и температуру выдерживали на уровне 35-45°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 30 мл льда и экстрагировали с помощью эфира. Объединенные экстракты сушили и упаривали с получением 2.5 г 2-хлор-6-фтор-^ гидроксибензимидоилхлорида в виде желтого масла.
Раствор этилнатрийацетоацетата [из натрия (0.33 г), сухого этанола (10 мл) и этилацетоацетата (1.75 г)] медленно добавляли к перемешиваемому раствору гидроксамоилхлорида (2.5 г) в 20 мл эфира при 0-3°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и растворитель упаривали в вакууме. Остаток встряхивали с водой и эфиром, эфирный экстракт упаривали и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан) с получением 2.2 г этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата в виде бесцветного масла. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 283.95; 1H ЯМР (ДМСО-d,,; CCl4): 0.98-1.03 (3Н, t, СН3), 2.77 (3Н, s, СН3), 4.05-4.12 (2Н, q, CH2), 7.39-7.67 (3Н, m, СН-аром.)
Синтез метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата
затем этилацетат удаляли в вакууме. Остаток сушили в высоком вакууме и сырой продукт растирали в
воде до тех пор, пока он не стал твердым. Твердое вещество отфильтровывали и дополнительно очищали с помощью перекристаллизации из смеси вода-метанол. Кристаллы отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 248 мг (87%) метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 286.12; 1Н ЯМР (ДМСО-df,; CCl4): 2.77 (3Н, s, СН3-изоксазол), 3.28 (3Н, s, СН3-метокси), 7.54-7.65 (3Н, m, ароматический).
Исходя из либо незамещенного бензальдегида, 4-хлорбензальдегида, 2-фторбензальдегида, 2-хлорбензальдегида, 2,4-дихлорбензальдегида, 4-метоксибензальдегида, 3-фторбензальдегида, 2,6-дихлорбензальдегида, 2,4-дихлорбензальдегида, 3-фторизоникотинальдегида, либо 3,5-дихлоризонико-тинальдегида и используя либо метил, либо этил 3-оксобутаноат, вышеупомянутые пути синтеза применяли для синтеза всех по-разному замещенных метил или этил 5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилатных элементов структуры, необходимых для получения соответствующих примеров данного изобретения, например, таких как
этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, масло, выход 82%: 1Н ЯМР (ДМСО-Df,, CCl4): 1.10 (3Н, t, CH3), 2.74 (3Н, s, CH3), 4.10 (2Н, q, CH2), 7.42 (1H, d, СН-аром.), 7.47 (1Н dd, СН-аром.), 7.59 (1Н, d, CH- аром.);
метил 3-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат выход 65%: 1Н ЯМР (DCCl3): 2.71 (3Н,
s, СН3), 3.79 (3Н, s, ОСН3), 3.85 (3Н, s, ОСН3), 6.97 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.60 (2Н АВ-сист., СН-
онную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч.
Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К маслянистому остатку добавля-
ли петролейный эфир, в результате чего формировался кристаллический продукт. Продукт собирали путем фильтрования и получали 0.070 г (выход от теории: 58%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС
аром.).
[М+Н]+: 325.0; 1Н ЯМР (ДМСО^; CCl4): 3.02 (6Н, s, N-CH3), 3.53 (3Н, s, CH3), 5.54-5.58 (1H, d, CH), 7.72-7.76 (1H, d, СН), 7.32-7.38 (1H, dd, СН-аром.), 7.44-7.47 (1H, d, СН-аром.), 7.56-7.58 (1Н, d, СН-аром.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.5 г (1.5397 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)винил]изокса-зол-4-карбоксилата в 20 мл сухого дихлорметана добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане 0.32 мл (2.309 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Маслянистый остаток кристаллизовали из петролейного эфира и продукт собирали путем фильтрования с получением 0.604 г (выход от теории: 94%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 420.9; 1Н ЯМР (ДМСО-ск CCl4): 2.63 (3Н, s, N-CH3), 3.40 (3Н, s, N-CH3), 3,59 (3Н, s, СН3), 7.40-7.46 (1Н, dd, СН-аром.), 7.51-7.55 (lH, d, СН-аром.), 7.64-7.66 (1H, d, СН-аром.), 8.12 (1H, s, CH).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример 11)
К раствору 0.5047 г (1.1994 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата в сухом этаноле добавляли 0.1790 г (0.9995 ммоль) 3-хлорфенилгидразина и 0.17 мл (0.9995 ммоль) ^^диизопропилэтиламина (DIPEA). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч.
Продукт выделяли с использованием колоночной хроматографии (петролейный эфир:диэтиловый эфир 80:20) и получали 0.305 г (выход от теории: 61%) чистого продукта (пример 11). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 499.8; 1Н ЯМР (ДМСО-ck CCl4): 3.66 (3Н, s, СН3), 7.45-7.50 (1Н, dd, СН-аром.), 7.55-7.58 (1Н, d, СН-аром.), 7.65-7.77 (1H, d, СН-аром.), 7.65-7.77 (1H, dd, СН-аром. фенилгидразин), 7.65-7.77 (1H, d, СН-аром. фенилгидразин), 7.85 (1Н, s, СН-аром. фенилгидразин), 8,56 (1Н, s, 1-пиразол).
Синтез сложных метиловых эфиров - соединений примеров 1, 3, 4, 5, 7, 12, 14, 33, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 61, 67, 68, 69, 70, 73, 74, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 95, 96, 97, 106, 107, 109, 111, 116, 119, В-20 и В-30 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 11, используя подходящим образом замещенные метил 5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)-3-фенилизоксазол-4-карбоксилатные элементы структуры и соответствующим образом замещенные производные арилгидразина.
Следующие примеры синтезировали аналогично, но с использованием неарильного гидразина: примеры 28, 65, 66, 102, 103 и 104, включающие использование изобутилгидразина, (2,2,2-трифторэтил)гидразина, изопропилгидразина, (2-метоксиэтил)гидразина и 1,1-диоксид 3-гидразинилтетрагидротиофена и 1-(2-гидразинилэтил)пиперидина соответственно.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)шоксазол-4-карбоксилата (пример 83)
К раствору метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример 102) (27 мг, 0.06 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли трибромид бора (0.06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью пТСХ (РЕ:ЕЕ 1:1) с получением примера 83 в виде масла (10 мг, 34%).
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изокса-
Реакцию проводили аналогично вышеупомянутой реакции примера 11, где, однако, соответствующий сложный метиловый эфир был заменен на элемент структуры - сложный этиловый эфир и 3-хлорфенилгидразин был заменен на 2-хлорфенилгидразин.
Синтез сложных этиловых эфиров - соединений примеров 42, В-3, В-4, В-5, В-6, В-7, В-8, В-9, В-10, В-11, В-12, В-13, В-14, В-15, В-16, В-17, В-32, В-37, В-38, В-40, В-41, В-43, В-44, В-45, В-46, В-47, В-70, В-72, В-84, В-90, В-94, В-95, В-99 и В-103 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера В-33, с использованием подходящим образом замещенных этил 5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)-3-фенилизоксазол-4-карбоксилатных элементов структуры и подходящим образом замещенных производных арилгидразина.
Пример В-2 и В-81 синтезировали аналогично, но с использованием (2-метоксиэтил)гидразина и ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)гидразина, соответственно, взамен арилгидразина.
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторбензил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изо-ксазол-4-карбоксилата (пример В-80)
К раствору трет-бутил карбазата (сложный трет-бутиловый эфир гидразинкарбоновой кислоты) (0.3 г, 2.3 ммоль) и 2-фторбензилбромида (0.4 г, 2.3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли триэтиламин (0.3 мл, 2.3 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой (3x), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 380 мг в виде белого твердого вещества (выход 76%). 1Н ЯМР (CDCl3): 1,45 (s, 9H), 4,052 (s, 2H), 7,00-7,40 (m, 4H).
трет-бутил 2-(2-фторбензил)гидразинкарбоксилат (0.5 г, 2.27 ммоль), растворенный в дихлорметане (4 мл), обрабатывали HCl 4М в диоксане (0.8 мл, 22.7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Продукт лиофили-зировали с получением незащищенного бензилгидразина в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 66%). Последнюю стадию (образование N-замещенной пиразольной единицы) выполняли, как описано для примера 11 и получали 489 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 81%). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 512,04; 1Н ЯМР (CDC13): 1,03 (t, 3Н), 4,12 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 3Н), 8,04 (s, 1H).
Синтез соединений примеров 101, В-85, В-96, В-97 и В-104 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера В-80.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-метокси-К-метилизоксазол-4-карбоксамида (пример 63)
^О-Диметилгидроксиламин (1.780 г, 18.243 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (100 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли DIPEA (3.0 мл, 18.2427 ммоль). Затем порциями добавляли 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонилхлорид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали. Добавляли воду и колбу помещали в холодильник на 2 дня. Полученное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали 5% водным раствором NaHCO3 и сушили с получением 5.2 г амида Вайнреба в виде белого твердого вещества (выход 95 %).
Превращение амида Вайнреба - 3-(2-хлор-6-фторфенил)^-метокси-^5-диметилизоксазол-4-карбоксамида в 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)-N-метокси^-метилизоксазол-4-карбоксамид и потом в конечный продукт примера 63 проводили аналогично вышеупомянутому синтезу примера 11.
Синтез соединения примера 135 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 63.
Методики омыления, эстерификации и амидирования.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-метил-изоксазол-4-карбоксамида (пример 19)
Омыление.
100 мг (0.27 ммоль) соединения примера 1 растворяли в смеси 10 мл этанол/вода 1:1 и добавляли раствор 100 мг NaOH (2.5 ммоль) в 5 мл воды. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Этанол упаривали в вакууме и добавляли воду, устанавливая объем 10 мл. Смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и рН раствора устанавливали на значение 1 с помощью концентрированной HCl. Осадок, который сформировался, собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 91 мг (93%) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты. Амидирование.
Раствор 91 мг 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (0.197 ммоль) в 5 мл SO2Cl2 нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Остаток, 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбонилхлорид, без дополнительной очистки, растворяли в 3 мл сухого диоксана. К этому раствору добавляли 60 мг (0.88 ммоль) гидрохлорида метиламина и 1.96 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с гексаном. Осадок собирали с помощью фильтрования и получали 30 мг (31%) примера 19. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 482.9; 1Н ЯМР (ДМСО-d^ CCl4): 2.609-2.619 (3Н, s, СН3), 7.419-7.737 (7Н, m, аром.), 8.161 (1H, s, NH), 8.472 (СН-пиразол).
Синтез N-метилкарбоксамидов примеров 32, 37, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 75, 93, 96, 98, 105, 110 и 113, проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 19.
Следующие соединения - кислоты получали с использованием протокола омыления, описанного выше для получения 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты: примеры 91, 108, 114, В-18, В-19, В-42 и В-86.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамида (пример 121)
стадия, с получением 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты с выходом 89%. К раствору 6.0 г (12.34 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты и 1.98 г (37.021 ммоль) аммонийхлорида в 20 мл сухого DMA добавляли 9.36 г (24.681 ммоль) HBTU и 6.45 мл (37.021 ммоль) DIPEA. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь дважды промывали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Маслянистый остаток становился твердым при высушивании в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5.37 г (90%) примера 121. Результат ЖХ/МС МН+: 484,83; 1Н ЯМР (ДМСО-d^ CCl4): 7.39-7.78 (7Н, m, СН-аром./2Н NH2), 8.43 (1H, s, СН-пираз.)
Синтез карбоксамида примера 124 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 121.
Кроме того, синтез следующих по-разному N-замещенных карбоксамидов проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 121, в каждом случае с использованием подходящего амина: примеры 2, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 118, 127 и 132.
Синтез (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(морфолино)метанона (пример В-35)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0.0001 ммоль), морфолин (9 мг, 0.0001 ммоль), HOBt (14 мг, 0.0001 ммоль) и EDCI (19 мг 0.00012 ммоль) растворяли в 1 мл сухого ДМФА. Добавляли N-метилморфолин (100 мкл, 0.001 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Морфо-лин, HOBt, EDCI и N-метилморфолин добавляли вновь в вышеупомянутых соотношениях. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Продукт (пример В-35) очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 5/5) с получением 26 мг масла желтого цвета (выход 45 %). Результат ЖХ/МС МН+: 554,7; 1Н ЯМР (CDCl3): 8.15 (1Н, s, СН-пираз.), 7,35-7,6 (6Н, m, СН-аром.), 7,15 (1Н, t, СН-аром.), 3,6 (4Н, m, СН2-морфолин), 3,18 (4Н, m, СН2-морфолин).
Дополнительные амидные соединения получали, как описано выше для соединения В-35, в каждом случае с использованием подходящего амина: примеры В-34, В-49, В-50, В-51, В-52, В-53, В-54, В-55, В-56, В-57, В-58, В-59, В-62, В-63, В-64, В-65, В-66, В-74, В-87, В-88, В-91, В-93 и В-100 (в последнем случае, образование амида осуществляли на заместителе на арильной единице N-арилпиразольного фрагмента).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-метокси-М-метилизоксазол-4-карбоксамида (пример 63)
К раствору 10,8 г (22,2 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты, 2,17 г (1 экв.) N,O-диметилгидроксиламина и 8,42 г (1 экв.) HBTU в диметилгидроксиламине добавляли 3,68 мл DIPEA. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток повторно растворяли в этилацетате и экстрагировали с помощью гидрокарбоната натрия (5%, водн.) и лимонной кислоты (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. ТСХ (6:4 петролейный эфир:этилацетат) показала остаточный эдукт. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (6:4) петролейный эфир:этилацетат). Продукт (пример 63) сушили в вакууме с получением 2.28 г (19%). Результат ЖХ/МС МН+: 528.8; 1Н ЯМР (ДМСО-d^ CCl4): 3.08 (3Н, s, СН3), 3.36 (3Н, s, СН3), 7.40-7.81 (7Н, m, СН-аром.), 8.39 (1Н, s, СН-пираз.).
Соединение примера 94 получали по аналогии с протоколом получения соединения 63.
Эстерификация.
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изок-сазол-4-карбоксилата (пример 42)
К суспензии 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбонилхлорида (0.1 г) и этанола (0.04 мл) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли гидроксибензот-риазол (НОВТ) (50 мг) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDC) (45 мг), реакционную смесь периодически перемешивали до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор и давали стоять в течение ночи. Раствор разбавляли водой и отделенный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (CHCl3) с получением сложного эфира - соединения примера 42 (выход 75%). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 497.8; 1Н ЯМР (ДМСО-d^ CCl4): 1.03 (3Н, t, CH3), 4.10 (2Н, q, СН2), 7.32 (1H, t, СН-аром.), 7.42-7.71 (6Н m, СН-аром.), 8.43 (1Н, s, CH-пираз.).
Синтез соединений примеров 77, 78, 90, 99, 100 и 112 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 42.
Синтез изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-карбоксилата (пример 43)
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,064 ммоль), фторид цезия (12 мг, 0,077 ммоль) и 2-йодпропан (0,008 мл, 0,077 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 9/1) с получением 26 мг масла желтого цвета (выход 79 %). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 511.8; 1Н ЯМР (CDCl3): 1.02 (6Н, d, 2 х СН3), 5,02 (1Н, m, СН-пропил), 7.18 (1Н, t, СН-аром.), 7.28-7.61 (6Н m, СН-аром.), 8.31 (1H, s, СН-пираз.).
Синтез соединений примеров В-31, В-60, В-61, В-73, В-78, В-79 и В-82 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 43.
Синтез 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изо-ксазол-4-карбоксилата (пример В-89)
Применяли ту же самую методику эстерификации, что и описанная выше для примера 43, заменяя 2-йодпропан на йодметан с получением сложного метилового эфира примера В-89 в виде желтого масла (выход 15%).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример В-67)
К смеси 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0.1 ммоль) в метаноле (1.5 мл) добавляли тионилхлорид (5 мкл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч и в течение 5 ч при нагревании с обратным холодильником. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (пример IB-67) очищали с помощью пТСХ (1:1 ЕЕ/РЕ) с получением 3 мг белого твердого вещества (выход 9%).
Результат ЖХ/МС МН+: 466,76; 1Н ЯМР (CDCl3): 3,19 (s, 3Н), 7,15 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,25 (s,
1H).
Синтез соединений примеров В-69, В-71, В-75, В-76, В-77, В-92 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера В-67.
Синтез S -метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(пиридин-3 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоата (пример В-68)
нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давле-
нии. Промежуточное соединение обрабатывали бензолом (3х) и бензол упаривали для удаления воды. Затем, полученную смесь растворяли в бензоле (1.5 мл) и добавляли метантиолят натрия (32.5 мг, 0.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (пример В-68) очищали с помощью пТСХ (1:1 ЕЕ/РЕ) с получением 3 мг белого твердого вещества (выход 9%). Результат ЖХ/МС МН+: 482,76; 1Н ЯМР (CDCb): 2,33 (t, 3 Н), 7,19 (t, 1Н), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,23 (s, 1H).
Синтез S -метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоата (пример 126)
Карбоновую кислоту, 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 0.123 ммоль), нагревали с обратным холодильником в SOCl2 (5 мл) в течение 2 ч и избыток тионилхлорида упаривали. Остаток растворяли в сухом диоксане (5 мл), добавляли тиометилат натрия (60 мг, 0.86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 дня. После упаривания растворителя, к остатку добавляли воду (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. и су-пернатант сливали с получающейся смолы. Продукт выделяли из этой смолы с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ : гексан = 1: 1). Выход примера 126: 45 мг (71%) слегка сероватой смолы. Результат ЖХ/МС МН+: 515.9; 1Н ЯМР (ДМСО-df,; CCl4): 2.30 (s, 3Н), 7.37 (t, J=8.66 Гц, 1H), 7.49 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.73 (m, 4 Н), 8.36 (s, 1H).
Синтез соединений примеров 128 и 130 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 126.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-метил-изоксазол-4-карботиоамида (пример 72)
Смесь соединения примера 19 0.37 г, 0.74 ммоль, реагента Лоуссона (0.30 г, 0.74 ммоль) и сухого диоксана (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Растворитель упаривали в вакууме досуха и остаток кристаллизовали из этанола (20 мл).
Выход соединения 72: 0.28 г (73%), желтоватые кристаллы. Результат ЖХ/МС МН+: 516.3; 1Н ЯМР (ДМСО^; CCU): 3.03 (d, J=4.52 Гц, 3Н), 7.25 (t, J=8.53 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2Н), 7.58 - 7.67 (m, 3Н), 8.05 (s, 1H), 10.31 (d, J=4.52 Гц, 1H).
Синтез соединений примеров 76, 122, 123, vl25, 129, В-101 и В-102 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 72. Результат ЖХ/МС МН+: 502.3.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазола (пример 25)
Этил 1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат.
Этил 4,4,4-трифторацетоацетат (18.5 г, 77.34 ммоль) и диметилацеталь ^^диметилформамида (9.21 г, 77.34 ммоль) растворяли в бензоле (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель упаривали и остаток дистиллировали, используя аппарат Кугельрора, с получением 12 г этил 2-((диметиламино)метилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (выход 65 %). Фенилгидразин (2.62 г, 20.82 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл) и добавляли триэтиламин (2.9 мл, 20.82 ммоль). Раствор охлаждали до -10°С. В течение 1 ч по каплям добавляли раствор этил 2-((диметиламино)метилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (5 г, 20.82 ммоль) в 20 мл ТГФ. Смесь затем перемешивали в течение 30 мин при -10°С и затем 16 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали. Полученное масло растворяли в этилацетате и промывали раствором гидрокарбоната натрия и лимонной кислотой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (80:20 РЕ:ЕЕ) с получением 2.8 г этил 1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (выход 44%).
К раствору 1.9243 г (10.2571 ммоль) оксима (Е)-1-(2-хлор-6-фторфенил)этанона в 30 мл сухого ТГФ под аргоном и при охлаждении ледяной баней добавляли по каплям 8 мл (2 экв.) н-бутиллития. 1.55 г (0.5 экв.) этил 1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 5 мл сухого ТГФ и также добавляли в течение 5 мин. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С.
К этой реакционной смеси добавляли 40 мл соляной кислоты (10% раствор в воде). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Водный раствор три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме, ТСХ (4:1 гексан:этилацетат) показывала несколько пятен примесей.
Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле смесью гексан:этилацетат 4:1 и получали 355 мг (выход от теории 48%) соединения 25. ЖХ/МС МН+ : 426.0; 1H ЯМР (ДМСО-df,; CCl4): 7.17 (1H, s, изоксазол); 7.42-7.71 (7Н, m, аром.); 8.48 (1Н, s, пиразол).
Синтез (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбонитрила
смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили
в высоком вакууме. Для кристаллизации остатка добавляли петролейный эфир. Продукт собирали путем фильтрования и получали 1.791 г (выход от теории: 95.9%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС МН+: 292.0; 1Н ЯМР (ДМСО- d6; CCl4): 2.93 (3Н, s, N-CH3), 3.17 (3Н, s, N-CH3), 5.15-5.20 (1Н, d, C2H2), 7.747.78 (1H, d, C2H2), 7.45-7.52 (1H, dd, СН-аром.), 7.57-7.59 (1H, d, СН-аром.), 7.65-7.71 (1H, d, СН-аром.)
К раствору 0.5 г (1.7140 ммоль) (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбонитрила в 20 мл сухого дихлорметана добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане 0.36 мл (2.5710 ммоль) трифторуксусный ангидрид. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т.
Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме, для кристаллизации продукта
добавляли петролейный эфир и вещество собирали путем фильтрования с получением 0.625 г (выход от теории: 94%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС МН+: 388.0; 1Н ЯМР (ДМСО-df,; CCl4): 2,75 (3Н, s, N-
Синтез (2)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изо-ксазол-4-карбонитрила
К раствору 0.1 г (0.2579 ммоль) (7)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбонитрила в сухом этаноле добавляли 0.0462 г (0.2579 ммоль) 3-хлорфенилгидразина и 0.78 мл (0.2579 ммоль) DIPEA. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Верхнее пятно выделяли с использованием препаративной тонкослойной хроматографии и получали 0.0037 г (выход от теории: 3.0%) чистого продукта - соединения 49. Результат ЖХ/МС МН+: 466.9; 1Н ЯМР (ДМСО-d^ CCL4): 7.73-7.97 (6Н, m, СН-аром.), 8.04 (1Н, s, СН-аром.), 8.81 (1H,s, СН-пираз.)
Синтез соединения примера 120 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 49.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метилизоксазол-4-карботиоамида (пример 64)
К охлажденному (замороженному) раствору (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата (85 мг, 0.26 ммоль) в смеси абсолютного диоксана (2.3 г) и основания Хюнига (156 мг, 1.20 ммоль) добавляли 2,2,3,3-тетрафторпропаноил хлорид (129 мг, 0.76 ммоль). Реакционную смесь (раствор) оставляли для расплавления и выдерживали в течение 1.5 ч при к.т. ТСХ в EtOAC/C7H16 9/1 показала отсутствие исходного вещества и один продукт. Раствор упаривали досуха, маслянистый остаток обрабатывали кипящим гексаном и концентрировали с получением чистого (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,5,5-тетрафтор-3-оксопент-1-ен-2-ил)изокса-зол-4-карбоксилата. Остаточный маслянистый (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,5,5-тетрафтор-3-оксопент-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилат использовали для дальнейших реакций без дополнительной очистки. Обработка сырого (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,5,5-тетрафтор-3-оксопент-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата (116 мг) гидрохлоридом 3-фторфенилгидразина (42 мг) в этаноле с помощью стандартных методик давала 96 мг (73%) чистого соединения 64. Результат ЖХ/МС МН+: 516.8; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 м.д. 3.55 - 3.78 (m, 13Н), 6.55-6.95 (m, 5Н), 7.24 - 7.53 (m, 20Н), 7.55 - 7.73 (m, 8Н), 8.33 (s, 4Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изотиазол-4-карбоксилата (пример 137)
0.32 г 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (0.70 ммоль) растворяли в водном растворе NaOH (20 мл воды + 0.115 г NaOH). К этому раствору при перемешивании и охлаждении (0-5°С) медленно и по каплям добавляли бром (0.34 г, 2.1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0-5°С и в течение 2 дней при к.т. Осадок отфильтровывали и суспендировали в 5% водном растворе NaOH (10 мл). После 2 ч перемешивания твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 0.15 г (0.30 ммоль, 42%) соединения 137 в виде белых кристаллов. Результат ЖХ/МС МН+: 505.7; 1Н ЯМР (ДМСО-d^ CCl4): 7.35 - 7.48 (m, 4Н), 7.52 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.61 - 7.74 (m, 2 Н), 8.4 (s, 1H).
Дополнительными примерами, которые получали по аналогии с протоколом примера 137, являются 140,144,145, В-23, В-24, В-25, В-26, В-27, В-28 и В-83.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изотиазол-4-карбоксилата (пример 133)
Раствор 102 мг (0.217 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты в 8 мл SOCl2 нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты полностью упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 8 мл абсолютного диоксана и при перемешивании добавляли по каплям к смеси 825 мг N^H^H^ и 6 мл абсолютного диок-сана. ТСХ реакционной смеси показывала новый продукт с Rf меньше, чем у исходной кислоты в EtOAc/гептан, 1/1 и больше - в EtOAc/Et3N. Летучие компоненты упаривали и к остатку добавляли воду для осаждения маслянистого розового твердого вещества. Воду удаляли, остаток промывали водой, затем обрабатывали 5 мл воды с 10 каплями АсОН и, в заключение, промывали водой.
Продукт частично экстрагировали кипящим гептаном (38 мг) и частично экстрагировали эфиром с дополнительной обработкой эфирного раствора гептаном (39 мг). Общий выход: 77 мг (73%) соединения 133. Результат ЖХ/МС МН+: 484.8; 1Н ЯМР (ДМСО-ck; CCl4): 4.49 (2Н, s, NH2), 7.44-7.79 (7Н, m, СН-аром.), 8.44 (1Н, s, CH-пираз.), 9.54 (lH, s, NH).
Пример 134 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 133.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-амина (пример 117)
Соединение 133 (0.60 г, 1.24 ммоль) растворяли в смеси диоксана (20 мл), Н2О (5 мл), HCl конц. (1 мл). По каплям при перемешивании и охлаждении (0-5°С) добавляли раствор NaNO2 (0.532 г) в воде (10 мл). Через 30 мин перемешивания при этой температуре смесь выливали в лед (прибл. 50 г). Образовывался смолистый остаток сырого азида. После стояния в течение ночи в холодильнике супернатант декантировали. Остаток растворяли в смеси диоксана (20 мл) и воды (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель упаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа и чистый продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ, Rf " 0.3). Выход соединения 117: 0.324 г (0.73 ммоль, 59%) желтоватого твердого вещества. Результат ЖХ/МС МН+: 440.94; 1Н ЯМР (ДМСО-d^ CCl4): 4.56 (2Н, s, NH2), 7.36-7.68 (7Н, m, СН-аром.), 8.36 (1Н, s, CH-пираз.)
Пример В-36 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 117.
Синтез N-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-ил)ацетамида (пример 139)
Смесь соединения 117 (0.167 г, 0.38 ммоль) и уксусного ангидрида (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч (до отсутствия исходного амина согласно ТСХ). После охлаждения добавляли воду (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Супернатант удаляли из маслянистого осадка сырого продукта. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ, Rf " 0.25) давала масло, которое отвердевает после обработки гексаном. Выход соединения 139: 0.112 г (0.23 ммоль, 61%) желтоватого твердого вещества. Результат ЖХ/МС МН+: 483.8; 1Н ЯМР (ДЖХЫ6; CCl4): 1.90 (s, 3Н), 7.28 (t, J=8.66 Гц, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 4Н), 7.50 - 7.59 (m, 1H), 7.59 -7.68 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
Пример В-39 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 139.
Синтез N-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-ил)формамида (пример В-48)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-амин (пример В-36) (40 мг, 0,1 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду. Получающийся осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 2:1) с получением 32 мг целевого продукта (пример В-48) (выход 75%). Результат ЖХ/МС МН+: 484,82; 1Н ЯМР (CDCl3): 6,63 (t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7.38-7.59 (m, 6H), 8,02 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-илформамида (пример 141)
Раствор 130 мг (0.295 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-амина (пример 117) в смеси 1847 мг (17.4 ммоль) триметилового ортоэфира и 1660 мг (27.7 ммоль) уксусной кислоты перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и полученную белую твердую соль промывали на фильтре гексаном. Фильтраты объединяли и упаривали досуха. Остаток обрабатывали гексаном и экстракт очищали с помощью КХ на силикагеле, (элюент EtOAc/гексан 1/1). Полученную фракцию чистого продукта (пример 141) упаривали с получением 50 мг светло-зеленоватого масла (выход 36%). Результат ЖХ/МС МН+: 469,04; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: 7.29-7.35 (m, 1Н), 7.44 (s, 3Н), 7.46-7.50 (m, 1Н), 7.57-7.67 (m, 2 Н), 7.72 (s, 1Н), 8.26 (s, 1Н).
N-{3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2-оксазол-4-ил}-2,2,2-трифторацетамид (пример В-22)
Смесь 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-амина (пример 117) (70 мг, 0.159 ммоль), диоксана (5 мл) и трифторуксусного ангидрида (50 мг) перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель упаривали в вакууме и воду (5 мл) добавляли к остатку. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 77 мг примера В-22 (выход 90.2%). 1Н ЯМР (ДМСО-D^ CCl4): 7,37 (m, 4Н), 7,57 (m 2Н), 8,26 (s, 1Н), 11,29 (s, 1Н).
Синтез ^)-метил N-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-2,2,2-трифторацетимидата (пример 136)
Смесь примера В-22 (30 мг, 0.056 ммоль), ацетона (5 мл), безводного K2CO3 (100 мг) и CH3I (100 мг) перемешивали при к.т. в течение ночи. Неорганические соли отфильтровывали и промывали ацетоном. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и растворитель упаривали в вакууме с получением пример 136 в виде вязкой смолы (27 мг, 0.049 ммоль, 87.5%) в форме смеси Z и Е изомеров (В соответствии с 1Н ЯМР данные). 1Н ЯМР (ДМСО-Df,, CCl4): 3.24-3.36 (m, 3Н), 7.31-7.57 (m, 6Н), 7.58-7.75 (m 2Н), 8.23 (s, 1Н).
Синтез N'-ацетил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-
К раствору 190 мг (0.393 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразида (который синтезировали по аналогии с методикой, описанной для примера 133) в 5.8 мл абсолютного диоксана, добавляли 148 мг (1.885 ммоль) ацетилхлорида. Превращение было завершено в течение нескольких минут. Летучие компоненты упаривали, остаток повторно упаривали с этанолом. Остаток кристаллизовали из EtOAc - гептан с получением 175 мг (85%) соединения 142 в виде бледно-желтого порошка. Результат ЖХ/МС МН+: 526.06; 1Н-ЯМР (400МГц, ме-танол-d^ 5 м.д.: 1.98 (3Н, s, СН3), 7.25-7.32 (1Н, m, СН-аром.), 7.41-7.48 (3Н, m, СН-аром.), 7.54-7.61 (1Н, m, СН-аром.), 7.64-7.74 (1Н, m, СН-аром.), 8.63 (1Н, s, СН-пираз.)
Синтез 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилата (пример В-98)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат (пример В-95) (100 мг, 0.19 ммоль) помещали в пробирку в присутстви уксусной кислоты (1.5 мл) в тетрагидрофуране (2 мл). Раствор перемешивали и последовательно при охлаждении льдом добавляли концентрированную соляную кислоту (0.03 мл, 0.19 ммоль) и цинк (80.9 мг, 1.24 ммоль). Смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. С целью подщелачивания к реакционной смеси добавляли водный раствор аммиака (25%). Смесь затем экстрагировали с помощью этил-ацетата и органический слой промывали раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Продукт (пример В-98) очищали с помощью пТСХ (CH^b/МеОН 100/5) с получением 25 мг в виде коричневого/желтого масла (выход 27%). Результат ЖХ/МС МН+: 494,70; 1Н ЯМР (CDCl3): 1.05 (t, 3 Н), 3,80 (s, 2Н), 4,18 (q, 2Н), 6,85 (m, 2Н), 7,11-7,45 (m, 5Н), 8,23 (s, 1Н).
Синтез 5-(1-(2-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изок-сазол-4-карбоксилата (пример В-1)
К раствору этил 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилата (пример В-98) (21 мг, 0.04 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляли уксусный ангидрид (4 мкл, 0.04 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью ТСХ (ДХМ : МеОН 100:5) с получением 3 мг примера В-1 в виде желтоватого масла (выход 13 %). Результат ЖХ/МС МН+: 536,10; 1Н ЯМР (CDCl3): 1.05 (t, 3 Н), 2,11 (s, 3Н), 4,18 (q, 2Н), 7,11-7,60 (m, 7Н), 8,33 (s, 1Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-илкарбамата (пример 138)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-карбоновую кислоту (103 мг, 0.219 ммоль) растворяли в тионилхлориде (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты упаривали в вакууме, остаток растворяли в абсолютном бензоле (~5 мл) и к раствору добавляли азид натрия (281 мг, 4.322) и 10 капель триэтиламина (рН < 7). Суспензию перемешивали в течение 3 ч. Летучие компоненты упаривали в вакууме и остаток обрабатывали 2 х 10 мл эфира. Эфирные экстракты упаривали с получением вязкого коричневого масла. К маслу добавляли метанол (~5 мл) и раствор выдерживали при к.т. в течение 1 дня. Летучие компоненты упаривали в вакууме и остаток обрабатывали 2 х 10 мл кипящего гептана с последующим упариванием растворителя, получая 55 мг сырого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле (элюент EtOAc/гептан, 1/1 об./об.) давала чистый метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-илкарбамат (пример 138) (45 мг, 41%). Результат ЖХ/МС МН+: 498.
Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-карбоксилат (пример 89).
А) Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилат
Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилат синтезировали из метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата с использованием формилирования по Вильсмейеру по аналогии с Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2339.
К раствору сырого метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)-1-формилвинил]изоксазол-4-карбоксилата (36 мг, 0.102 ммоль) в этаноле (460 мг) добавляли гидрохлорид 2-фторфенилгидразина (16 мг, 0.100 ммоль). Смесь нагревали до 55-60°С до тех пор, пока ТСХ образец не показал отсутствие исходного енамина. Раствор упаривали досуха в вакууме, остаток экстрагировали с помощью 3 х 10 мл кипящего гексана и гексановые экстракты объединяли и концентрировали и охлаждали до комнатной температуры. Кристаллизация давала 25 мг целевого продукта (пример 89) (выход 60%). Результат ЖХ/МС МН+: 416,05; 1Н ЯМР (CDCl3): 3,67 (s, 3 Н), 7,30 (t, 1Н), 7,45 (m, 4Н), 7,57 (m, 1Н), 7,93 (t, 1Н), 8,50 (s, 1Н), 9,13 (s, 1Н).
Дополнительными примерами, которые получали по аналогии с протоколом примера 89, являются 115 и В-21.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{[1-(4-метоксикарбонил-3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]}-изоксазол-4-карбоксилата (пример 131)
A) Метил 5-хлор-3-(4-хлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат.
Суспензию метил 3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидроизоксазол-4-карбоксилата (518 мг, 2.04 ммоль; элемент структуры является доступным для приобретения) в POCl3 (3 мл) охлаждали до 0-5°С и при перемешивании, по каплям добавляли Et3N (0.3 мл). Получающуюся смесь нагревали до 100-110°С и перемешивали при этой температуре в течение 2-2.5 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и нейтрализовали водным NaOH (10%). Продукт экстрагировали эфиром и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:EtOAc 25:2) с получением 320 мг желтого твердого вещества. Выход 57%. 1Н ЯМР (ДМСО-D^ CCl4): 3.79 (3Н, s, OCH3), 7.50 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.65 (2Н, АВ-сист., СН-аром.).
B) Метил 3-(4-хлорфенил)-5-гидразиноизоксазол-4-карбоксилат.
К охлажденному льдом раствору гидразингидрата в МеОН (0.3 мл в 5 мл) по каплям добавляли метил 5-хлор-3-(4-хлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат (0.3 г, 1.1 ммоль), растворенный в CH2Cl2 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и половину растворителя упаривали. Продукт отфильт-
ровывали, промывали холодным метанолом и сушили с получением 227 мг (77%) 5-
гидразиноизоксазола. 1Н ЯМР (ДМСО-D^ CCl4): 3.1 (3Н, bs, NH+H2O), 3.64 (3Н, s, ОСН3), 4.65 (2Н, bs, NH2), 7.43 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.60 (2Н, АВ-сист., СН-аром.).
С) Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{[1-(4-метоксикарбонил-3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)-5-трифторметил-1 Н-пиразол-4-ил]} -изоксазол-4-карбоксилат (пример 131).
Смесь метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата (157 мг, 0.37 ммоль) и метил 3-(4-хлорфенил)-5-гидразиноизоксазол-4-карбоксилата (0.1 г, 0.37 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при 60°С в течение 5 ч, раствор упаривали и продукт кристаллизовали из метанола с получением 86 мг (37%) примера 131. 1Н ЯМР (ДМСО-D^ CCl4): 3.69 (3Н, s, OCH3), 3.71 (3Н, s, ОСН3), 7.35 (1Н, dd, СН-аром.), 7.47 (1Н, d, СН-аром.), 7.57 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.63 (1Н, m, СН-аром.), 7.84 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 8.74 (1Н, s, CH пиразол.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5-(этоксикарбонил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилатных производных: примеры 6, 8, 9, 10, 13, 15, 26, 29, 34, 35, 38, 39, 40, 41 и 45
diates, пиразольное кольцо создают с использованием по-разному замещенных арилгидразинов, как описано в примере 11.
Синтез соединений иллюстративных примеров описан следующим образом.
Общая методика получения 5-метилизоксазол-4-карбоксилата, в качестве примера показанная для этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксаз6л-4-карбоксилата
К перемешиваемой смеси альдегида А (5 г, 31,5 ммоль), этанола (10 мл), льда и воды (30 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (2.8 г, 40.3 ммоль) добавляли водный раствор NaOH (3.6 г, 90 ммоль в 5 мл воды). Смесь перемешивали в течение часа и экстрагировали с помощью 40 мл эфира для удаления загрязнений. Водный слой нейтрализовали с помощью HCl и экстрагировали эфиром (2х50 мл). Экстракты сушили над Na2SO4 и упаривали с получением 5.19 г оксима В (выход 93%).
К раствору альдоксима В (2 г, 11.5 ммоль) в 10 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 0.23 г (1.72 ммоль) N-хлорсукцинимида (NCS). сухой хлороводород барботировали в ДМФА раствор до тех пор, пока температура реакции не поднялась до 35°С. Затем добавляли частями 1.31 г (9.8 ммоль) NCS, температуру выдерживали на уровне 35-45°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 30 мл льда и экстрагировали с помощью эфира. Объединенные экстракты сушили и упаривали с получением 2.5 г гидроксамоилхлорида С в виде желтого масла.
Раствор этилнатрийацетоацетата [из натрия (0.3 г, 13 ммоль), сухого этанола (10 мл) и этилацето-ацетата (1.7 г, 13 ммоль)] медленно добавляли к перемешиваемому раствору гидроксамоилхлорида С (2.5 г, 12 ммоль) в 20 мл эфира при 0-3°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и растворитель упаривали в вакууме. Остаток вносили в воду и эфир, эфирный экстракт упаривали и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан) с получением 2.2 г изоксазольного производного D в виде бесцветного масла.
Этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, масло, выход 67% Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 283.95.
1Н ЯМР (ДМСО-D^ CCl4): 1.06 (3Н, t, CH3), 2.78 (3Н, s, CH3), 4.09 (2Н, q, CH2), 7.26 (1H, t, СН-аром.), 7.39 (1H d, СН-аром.), 7.55 (1Н, m, CH-аром.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.1 г (0.3708 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата в 10 мл сухого толуола, добавляли 0.15 мл (0.7417 ммоль) трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (реагент Бредерека). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К маслянистому остатку добавляли петролейный эфир, в результате чего формировался кристаллический продукт. Продукт собирали путем фильтрования и получали 0.070 г (выход от теории: 58%) винилизоксазольного производного.
Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 325.0; 1Н ЯМР (ДМСО^; CCU): 3.02 (6Н, s, N-CH3), 3.53 (3Н, s, СН3), 5.54-5.58 (1Н, d, CH), 7.72-7.76 (1Н, d, CH), 7.32-7.38 (1Н, dd, СН-аром.), 7.44-7.47 (1Н, d, СН-аром.), 7.567.58 (1Н, d, СН-аром.)
Синтез метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3 -оксобут-1 -ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.5 г (1.5397 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)винил]изоксазол-4-карбоксилата в 20 мл сухого дихлорметана при охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям 0.32 мл (2.309 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь
перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Позже смесь концентрировали в вакууме и су-
шили в высоком вакууме. Маслянистый остаток кристаллизовали из петролейного эфира и продукт собирали путем фильтрования с получением 0.604 г (выход от теории: 94%) 5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 420.9; 1Н ЯМР (ДМСО-d,,; CCl4): 2.63 (3Н, s, N-CH3), 3.40 (3Н, s, N-CH3), 3,59 (3Н, s, СН3), 7.40-7.46 (1Н, dd, СН-аром.), 7.51-7.55 (lH, d, СН-аром.), 7.64-7.66 (1Н, d, CH-аром.), 8.12 (1H,s,CH).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.5047 г (1.1994 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата в сухом этаноле добавляли 0.1790 г (0.9995 ммоль) 3-хлорфенилгидразина и 0.17 мл (0.9995 ммоль) ^^диизопропилэтиламина (DIPEA). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Продукт выделяли с использованием колоночной хроматографии (петролейный эфир:диэтиловый эфир 80:20) и получали 0.305 г (выход от теории: 61%) пиразолил-изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 499.9; 1Н ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 3.66 (3Н, s, СН3), 7.45-7.50 (1Н, dd, СН-аром.), 7.55-7.58 (1Н, d, СН-аром.), 7.65-7.77 (1Н, d, СН-аром.), 7.65-7.77 (1Н, dd, СН-аром. фенилгидразин), 7.65-7.77 (1Н, d, СН-аром. фенилгидразин), 7.85 (1Н, s, СН-аром. фенилгидразин), 8,56 (1Н, s, 1-пиразол).
Синтез (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 1.5 г (6,3389 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонитрила в 100 мл сухого толуола, добавляли 2.10 г (12.6779 ммоль) трет-бутокси-бис(диметиламино)метана (реагент Бре-дерека). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К сырому веществу добавляли петролейный эфир для инициирования кристаллизации продукта. Продукт собирали путем фильтрования и получали 1.791 г (выход от теории: 95.9%) винилизоксазольного производного. Результат ЖХ/МС МН+: 292.0; 1Н ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 2.93 (3Н, s, N-CH3), 3.17 (3Н, s, N-CH3), 5.15-5.20 (1H, d, C2H2), 7.74-7.78 (1H, d , С2Н2), 7.45-7.52 (1Н, dd, СН-аром.), 7.57-7.59 (1Н, d, СН-аром.), 7.65-7.71 (1Н, d, СН-аром.).
Синтез (2)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изок-сазол-4-карбонитрила
К раствору 0.5 г (1.714 ммоль) (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбонитрила в 20 мл сухого дихлорметана при охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям 0.36 мл (2.571 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т.
Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К сырому веществу добавляли
петролейный эфир для инициирования кристаллизации продукта, который собирали путем фильтрования с получением 0.625 г (выход от теории: 94%) 5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС МН+: 388.0; 1Н ЯМР (ДМСО-df,; CCl4): 2,75 (3Н, s, N-CH3), 3.46 (3Н, s, N-CH3), 7.53-7.59 (1Н, dd, СН-аром.), 7-64-7.67 (1Н, d, СН-аром.), 7.73-7.81 (1Н, d, СН-аром.), 8.23 (1Н, s, CH).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбонитрила
дильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Очистки дос-
тигали с использованием пТСХ и получали 0.0037 г (выход от теории: 3.0%) пиразолил-изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС МН+: 466.9; 1Н ЯМР (ДМСОч16; CCl4): 7.73-7.97 (6Н, m, СН-аром.), 8.04 (1Н, s, СН-аром.), 8.81 (1Н, s, СН-пираз.).
Синтез 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-( 1Н-тетразол-5-ил)изоксазола (пример 1-3)
К раствору 0.115 г (0.246 ммоль) цианоизоксазола в 10 мл сухого ДМФА добавляли 0.080 г (1.231 ммоль) азида натрия и 0,065 г (1.231 ммоль) хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 90°С. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом. Фильтрат упаривали в вакууме. Коричневый, маслянистый остаток очищали с помощью пТСХ (петролейный эфир:этилацетат 80:20 + 5% уксусной кислоты) и сушили в вакууме с получением 49 мг (61%) примера 1-3. Результат ЖХ/МС МН+: 509,71; 1Н ЯМР (ДМСОч16; CCl4): 7.42-7.48 (1Н, t, СН-аром.), 7.51-7.534 (1Н, d, СН-аром.), 7.637.55 (4Н, m, СН-аром.), 7.81 (1Н, s, СН-аром.), 8.58 (1Н, s СН-пираз.).
Примеры I-1 и I-2 синтезировали аналогично.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2-ил)изоксазола (пример 1-5)
7.13 г (13.86 ммоль) сложного этилового эфира растворяли в 150 мл этанола и добавляли 10 мл NaOH (2.0 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Этанол упаривали в вакууме и значение рН основного раствора устанавливали на 2 путем добавления соляной кислоты (10% водн.). Кислый раствор экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток сушили в вакууме с получением 6.0 г (89%) соответствующей карбоновой кислоты.
К раствору 6.0 г (12.34 ммоль) карбоновой кислоты и 1.98 г (37.021 ммоль) аммонийхлорида в 20 мл сухого DMA добавляли 9.36 г (24.681 ммоль) HBTU и 6.45 мл (37.021 ммоль) DIPEA. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь дважды промывали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Маслянистый остаток становился твердым при высушивании в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5.37 г (90%) соответствующего карбоксамида.
К раствору 5.355 г (11.036 ммоль) карбоксамида в 20 мл сухого диоксана добавляли 4.463 г (11.036 ммоль) реагент Лоуссона. Смесь перемешивали в течение 4 ч с обратным холодильником. Затем растворитель удаляли в вакууме. Маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (пет-ролейный эфир:этилацетат 80:20) с получением 1.716 г (31%) соответствующего карботиоамида. К раствору 1.022 г (2.039 ммоль) карботиоамида в 20 мл сухого ДМФА добавляли 0.5 мл (4.077 ммоль) 1,2-дихлорэтил-этилового простого эфира. Смесь перемешивали 2 ч при 90°С и затем 2 ч при 130°С. Растворитель удаляли в вакууме и маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (пет
ролейный эфир:этилацетат 80:20) с получением 180 мг (17%) примера 1-5. Результат ЖХ/МС МН+: 524,9; 1Н ЯМР (ДМСО^; CCI4): 5 7.47-7.53 (1Н, t, СН-аром.), 7.58-7.60 (1Н, d СН-аром.),7.65-7.66 (1Н, d, СН-аром.), 7.65-7.67 (1Н, d, СН-аром.), 7.71-7.73 (1Н, t, СН-аром.), 7.74-7.75 (1Н, d СН-аром.), 7.74-7.75 (1Н, s, СН-тиаз.), 7.83 (1Н, s, СН-аром.), 7.84-7.85 (1Н, s, CH-тиаз.), 7.59 (1Н, s, СН-пираз.).
Альтернативный путь был осуществлен для примеров IB-29 и IB-30 и в качестве примера показан для IB-29
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0.21 ммоль), хлорид аммония (10 мг, 0.21 ммоль), HOBt (27.8 мг, 0.21 ммоль) и EDCI (38.3 мг, 0.25 ммоль) растворяли в 2 мл сухого ДМФА. Добавляли N-метилморфолин (104.2 мкл, 2.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор водной 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Смесь очищали с помощью пТСХ (CH^l/МеОН 95/5) с получением 50 мг (выход 50 %) соответствующего карбоксамида. Стадию с реагентом Лоуссона выполняли, как описано в рамках синтеза примера 1-5. К раствору 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоамида (15 мг, 0.03 ммоль) в 0.5 мл этанола добавляли 2-хлорацетальдегида (0.046 мл, 0.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 85°С. Смесь концентрировали, разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью пТСХ (ДХМ : МеОН 100:5) с получением 10.4 мг примера IB-29 в виде желтого масла (выход 66%). Результат ЖХ/МС МН+: 524,57; 1Н ЯМР (CDCl3): 5 7,11 (m, 1Н), 7,28 (m, 1Н), 7,33-7,42 (m, 6Н), 7,52 (m, 1Н), 8,37
(s, 1H).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример 1-4)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоамид (50.0 мг, 0.100 ммоль) и хлорацетон (0.04 мл 0.5 ммоль) растворяли в 10 мл сухого этанола. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Очистки продукта достигали с помощью пТСХ (петро-лейный эфир:этилацетат 80:20). Высушивание в высоком вакууме давало 20 мг (37%) примера 1-4 в виде бесцветного масла. Результат ЖХ/МС МН+: 538,76.
1Н ЯМР (ДМСО^; CCI4): 2.32 (s, 1Н, СН3), 6.72 (s, 1Н, СН-тиаз.), 7.04-7.52 (m,7H, аром.), 8.33 (s, 1Н, СН-пираз.).
0.32 г (0.70 ммоль) карбоновой кислоты растворяли в водн. растворе NaOH (20 мл воды + 0.115 г NaOH). К этому раствору при перемешивании и охлаждении (0-5°С) медленно и по каплям добавляли бром (0.34 г, 2.1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0-5°С и в течение 2 дней при к.т.
Синтез 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазола
Осадок отфильтровывали и суспендировали в 5% водн. растворе NaOH (10 мл). После 2 ч перемешивания твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 0.15 г (0.30 ммоль, 42%) бромированного изоксазола в виде белых кристаллов. Результат ЖХ/МС МН+: 505.7; 1Н ЯМР (ДМСО^; CCl4): 7.35 - 7.48 (m, 4Н), 7.52 (d, J=8.28 Гц, 1Н), 7.61 - 7.74 (m, 2Н), 8.4 (s, 1Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изотиазол-4-карбоксилата (пример 1-7)
Раствор 102 мг (0.217 ммоль) карбоновой кислоты в 8 мл SOCl2 нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты полностью упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 8 мл абсолютного диоксана и добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 825 мг N2H4-H2O и 6 мл абсолют-
ного диоксана. Летучие компоненты упаривали, для осаждения маслянистого розового твердого вещест-
ва добавляли немного воды. Воду удаляли, остаток промывали водой, затем обрабатывали 5 мл воды с 10 каплями АсОН и в заключение промывали водой. Продукт частично экстрагировали кипящим гептаном (38 мг) и частично экстрагировали эфиром с последующей обработкой эфирного раствора гептаном (39 мг). Гидразид получали с общим выходом 77 мг (73%).
Раствор гидразида (125 мг, 0.258 ммоль) в 2.0 мл метилового ортоэфира нагревали до температуры кипения и немедленно охлаждали до к.т. Затем добавляли дополнительные 2 мл метилового ортоэфира и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 дней. Избыток ортоэфира упаривали, остаток обрабатывали кипящим гептаном и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент EtOAc/гептан 1/3 - 1/1), фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали с получением 47 мг (37%) примера I-7. Результат ЖХ/МС МН+: 494.8; 1Н ЯМР (ДМСО-d^ CCl4): 7.20 (td, J=8.53, 0.75 Гц, 1Н), 7.24 - 7.44 (m, 5Н), 7.47 - 7.59 (m, 2Н), 8.35 (s, 1н), 8.40 (s, 1Н).
Синтез 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(оксазол-5-ил)изоксазола (пример 1-8)
К раствору 10.8 г (22.2 ммоль) карбоновой кислоты, 2.17 г (1 экв.) N,O-диметилгидроксиламина и 8.42 г (1 экв.) HBTU в ДМФА добавляли 3.68 мл DIPEA. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали с помощью гидрокарбоната натрия (5%, водн.) и лимонной кислоты (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (6:4 петролейный эфир:этилацетат). Получающийся продукт - амид Вайнреба сушили в вакууме с получением 2.28 г (19%). К охлажденному льдом раствору 1.0 г (1,8895 ммоль) амида Вайнреба в сухом ТГФ 0.95 мл (0.5 экв. = 2 экв. Н) добавляли алюмогидрид лития. После перемешивания в течение 30 мин, ТСХ (4:1 петролейный эфир:этилацетат) не показывала более эдукта. Для гашения остающегося алюмогидрида лития к смеси осторожно добавляли лед. Для дополнительной очистки раствор разбавляли этилацетатом и три раза экстрагировали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Получающийся альдегид сушили в вакууме с получением 520 мг (58%). К раствору 0.5 г (1.0634 ммоль) альдегида в сухом метаноле (10 мл) под аргоном осторожно добавляли 5 мл метанолата натрия (из 83 мг натрия в 5 мл сухого метанола). После перемешивания в течение 5 мин при к.т. пошаго
во добавляли 0.25 г (1.2 экв.) TosMIC. Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Продукт примера 1-8 выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/МС с получением 128 мг (24%). Результат ЖХ/МС МН+: 508.78 1Н ЯМР (ДМСО-16; CCl4): 6.92 (1Н, s, СН-оксазол), 7.49-7.78 (6Н, m, СН-аром.), 7.87 (1Н, s, СН-аром.), 8.41 (1Н, s, СН-оксазол.), 8.50 (1Н, s, СН-пираз.).
Альтернативный путь был осуществлен для примеров IB-28, IB-32 и IB-33 и в качестве примера показан для IB-28
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (0.3 г, 0.64 ммоль), ^О-диметилгидроксиламин (0.062 г, 0.64 ммоль), HOBt (0.082 г, 0.064 ммоль) и EDCI (0.118 г, 0.76 ммоль) растворяли в 3 мл сухого ДМФА. Добавляли N-метилморфолин (104 мкл, 6.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Продукт очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 7/3) с получением амида Вайнреба в виде оранжевого твердого вещества (149 мг, выход 45%). Последующие стадии выполняли, как описано для примера синтеза 1-8. В рамках последней стадии этого пути синтеза в подобных превращениях наблюдалось образование побочных продуктов в некоторых случаях в результате замены ароматического заместителя - фтора на метанолат, что приводит к примерам IB-31 и IB-34.
Синтез 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-ил)тиазол-4-ола (пример 1-9)
Смесь 0.145 г (0.03 ммоль) вышеуказанного тиоамида, 0.60 г (0.42 ммоль) бромуксусной кислоты и 5 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционная смесь упаривали в вакууме. Вязкое масло промывали водой и очищали с помощью колоночной хроматографии на силика-геле, используя CCl4, затем CHCl3/CCl4 (1:1, об./об.) в качестве элюентов. Выход стеклообразного вещества примера I-9 составлял 0.063 г (40%). Результат ЖХ/МС МН+: 525.01; 1Н ЯМР (ДМСО-16; CCl4): 7.607.94 (7Н, m, СН-аром.), 8.62 (1Н, s, СН-пираз.), 8.84 (1Н, s, СН-тиазол), 10.81 (1Н, s, ОН).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метокситиазол-2-ил)изоксазола (пример 1-10)
К перемешиваемому раствору 52 мг (0.1 ммоль) гидроксилтиазола (пример I-9) в 5 мл диоксана добавляли поочередно небольшими порциями 0.140 г (1.0 ммоль) CH3I и раствор 40 мг (1.0 ммоль) NaOH в 1 мл воды. рН необходимо было поддерживать на значении 8-9, а температуру равной 40-50°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40-50°С, разбавляли с помощью 15 мл воды, нейтрализовали с помощью HCl до рН 6-7. Вязкое масло экстрагировали с помощью CCl4, сушили MgSO4 и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя CCl4, затем CHCl3/CCl4 (1:1,
Раствор 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-карбогидразида (66 мг, 0.137 ммоль) в уксусном ангидриде (3.5 г) выдерживали в запаянной трубке при 140°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток повторно упаривали с этанолом и обрабатывали кипящим гептаном. Концентрирование и охлаждение гептанового экстракта давало твердое вещество. Колоночная хроматография на силикагеле (элюент EtOH/гептан, 1/1) давала 40 мг (58%) бесцветного порошка примера Результат ЖХ/МС МН+: 508.05 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 8 м.д. 2.44 (s, 3Н), 7.28 - 7.35 (m, 1Н), 7.41 - 7.49 (m, 3Н), 7.69 (s, 3Н), 8.48 (d, J=0.50 Гц, 1Н).
Альтернативно, реакция может быть выполнена при микроволновом облучении, как осуществлено для примеров IB-4, IB-10, IB-18, IB-19 и IB-26 и в качестве примера показано для IB-4
Подобную смесь, образованную в рамках примера синтеза состоящую из гидразида в уксусном ангидриде, нагревали при микроволновом облучении при 140°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли ди-хлорметаном и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 1:1).
Синтез N-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5-(три-фторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамида (пример IB-11)
5-(1-(3-Ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0.196 ммоль), ацетгидразид (16.0 мг, 0.216 ммоль) и HATU (97.1 мг, 0.255 ммоль) растворяли в ТГФ (2.00 мл). Добавляли DIPEA (268 мкл, 0.589 ммоль) и получающуюся смесь перемешивали при к.т. в течение 3.5 ч. Добавляли дополнительный ацетгидразид (160 мг) и HATU (100 мг) и перемешивание продолжали при к.т. в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (40 мл) и промывали 1н. водн. HCl (1 х 20 мл) и водой (2 х 20 мл). Объединенные водные слои повторно экстрагировали с помощью CH2Cl (20 мл) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью пТСХ (EtOAc/MeOH = 9:1) с получением 34 мг промежуточного соединения в виде коричневого масла (выход 31 %).
Промежуточное соединение N-(3-(4-(4-(2-ацетилгидразинкарбонил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изо-ксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамид (25.0 мг, 0.044 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1.50 мл). Добавляли уксусный ангидрид (104 мкл, 1.1 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 140°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали с помощью пТСХ = 9:1) с получением 2.6 мг примера IB-11 в виде
желтого твердого вещества (выход 8%). Результат ЖХ/МС МН+: 546,87; 1Н ЯМР (MeOD): 8 м.д.: 2,05 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 7,20 (m, 2Н), 7,33-7,61 (m, 4Н), 7,93 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифтор-
К раствору 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразида (0.03 г, 0.06 ммоль) в уксусной кислоте (0.03 мл) добавляли уксусный ангидрид (0.01 мл, 0.06 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорме-таном и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 29 мг промежуточного соединения в виде коричневого масла. К раствору N'-ацетил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразида (0.029 мг, 0.01 ммоль) в диоксане (1.5 мл) добавляли реагент Лоуссона (23.1 мг, 0.01 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь затем разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Продукт очищали с помощью пТСХ (ОН^О^МеОН 100:5) с получением 7.7 мг примера IB-22 в виде масла (выход 26%). Результат ЖХ/МС МН+: 506,69; 1Н ЯМР (CDCl3): 8 м.д.: 2,27 (s, 3Н), 7,18 (m, 1Н), 7,30 (d, 1Н), 7,36 (m, 2Н), 7,57 (m, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 8,41 (d, 1H),8,58(d, 1Н).
Обработка N-(3-(4-(4-(2-ацетилгидразинкарбонил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамида реагентом Лоуссона в соответствии с методикой, описанной для примера IB-22, привела к образованию тиадиазола, но одновременно к образованию тио-амида в арильном заместителе на пиразольном кольце. Для регенерации ацетиламино заместителя, N-(3-(4-(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5 -метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил)фенил)этантиоамид (19.0 мг, 0.032 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (2.0 мл). Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (70%, 16.2 мг, 0.065 ммоль) и получающуюся смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщ. Na2SO3 (10 мл) и энергично перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли насыщ. NaHCO3 (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3х15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали с помощью пТСХ = 95:5) с получением 10.2 мг желтого твердого
вещества (выход 37 %). Результат ЖХ/МС МН+: 562,75; 1Н ЯМР (CDCl3): 8 м.д.: 2,10 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 7,11 (t, 1Н), 7,33 (d, 1Н), 7,35-7,48 (m, 2Н), 7,65 (m, 3Н), 8,21 (s, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол (пример 1-12)
3.44 г (7.3 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты растворяли в 19 мл ДМФА. При к.т. добавляли 2.92 г (7.7 ммоль)
HBTU и 6.06 мл (36.65 ммоль) DIPEA. После 20 мин. перемешивания при к.т. добавляли 1.63 г (22
ммоль) гидразида уксусной кислоты и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли
этилацетатом (60 мл) и промывали 60 мл воды. Водный слой повторно экстрагировали с помощью ЕЕ и
объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пони-
женном давлении. Остаток очищали с помощью пТСХ 95/5) с получением 1.3 г промежу-
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразид (85 мг, 0.2 ммоль) обрабатывали муравьиной кислотой (6.4 мкл, 0.2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляли воду, получающийся осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 61 мг промежуточного соединения в виде бесцветного твердого вещества. К раствору промежуточного соединения 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N'-формилизоксазол-4-карбогидразида (20 мг, 0.038 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли реагент Лоуссона (0.033 мл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 1:1) с получением 6 мг примера IB-8 в виде бесцветного твердого вещества (выход 31 %). Результат ЖХ/МС МН+: 525,72; 1Н ЯМР (MeOD): 8 7,35 (t, 1Н), 7,49 (d, 1Н), 7,59-7,71 (m, 5Н), 8,37 (s, 1Н), 9,38 (s, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-3-ил)изоксазола (пример 1-13)
В пробирку загружали 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол (30 мг, 0.06 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.010 г), 1.5 мл 1,2-диметоксиэтан и продували аргоном. Затем добавляли фуран-3-илбороновую кислоту (0.012 г, 0.1 ммоль) и водный раствор карбоната цезия (0.05 г в 0.2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении до 100°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали и продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (гексан: этилацетат 25 : 1) с получением 5 мг (17%) желтоватого твердого вещества примера I-13. В качестве главной побочной реакции, наблюдали гидродебромирование. Результат ЖХ/МС МН+: 492.05; 1Н ЯМР (CDCl3; CCl4): 6.18 (1Н, m, СН-фурил), 7.12-7.53 (9Н, m, СН-аром.+ СН-фурил), 7.91 (1Н, s, СН-пираз.)
Пример I-17 получали по аналогии с примером I-13.
Подобную методику применяли для синтеза примеров I-14, IB-6, IB-7, IB-9 и IB-24, заменяя только тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) на дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (для примера 1-14) и для примеров IB-6, IB-7, IB-9 и IB-24 также заменяя водный раствор карбоната цезия водным раствором карбоната натрия.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тиофен-3-ил)изоксазола (пример 1-16)
В пробирку для микроволновой печи загружали 4-бромизоксазол (0.03 г, 0.06 ммоль), Pd(PPh3)Cl2 (0.003 г), DME (1.5 мл) и продували аргоном. Затем добавляли 3-тиенилбороновую кислоту (0.014 г, 0.1 ммоль) и водный раствор Cs2CO3 (0.05 г в 0.2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении до 100°С в течение 1.5 ч. Растворитель упаривали и получающуюся смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии (гексан, гексан:EtOAc 50:1, гексан^^^с 25:1) с получением 0.010 г целевого продукта, (выход 33%).; 1Н ЯМР (CDCl3): 6,85 (1Н, m, CH-тиенил), 7,04 (1Н, m, СН-тиенил), 7,11 (1Н, m, СН-аром.), 7,24-,54 (7Н, m, СН-аром.+СН-тиенил), 7,80 (1Н, s, СН-пираз.).
Синтез 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изокса-
Раствор 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразида (0.076 г, 0.157 ммоль) в 4 г триметилортоформиата выдерживали в запаянной трубке при 125°С в течение 3 дней. Раствор упаривали досуха и остаток кристаллизовали из гептана с получением 36 мг (46%) желтоватого твердого вещества примера 1-15. Результат ЖХ/МС МН+: 493.75; 1Н ЯМР (метанол^; 400 МГц) 8 м.д.: 7.30-7.35 (1Н, m, СН-аром.), 7.42-7.48 (3Н, m, СН-аром.), 7.60-7.70 (3Н, m, СН-аром.), 8.51 (1Н, s, СН-оксадиазол), 8.93 (1Н, s, СН-пираз.).
Вариант этой методики применяли для синтеза примеров IB-5, IB-13, IB-14, IB-15, IB-16, IB-17 и IB-25 и в качестве примера показан для IB-5
Вышеупомянутую смесь гидразида и триметилортоформиата (ср. синтез примера I-15) нагревали при микроволновом облучении до 125°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ ЕЕ/РЕ 1:1 с получением 6 мг примера IB-5 в виде белого твердого вещества (выход 24 %).
Синтез метил и этил 2-{3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (примеры IB-1 и IB-2)
Смесь карботиоамида (0.242 г, 0.5 ммоль) и этилбромпирувата (0.118 г, 0.6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в 2 мл сухого диоксана. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл воды. Получающееся масло отделяли путем декантации, растворяли в CCl4, сушили MgSO4. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с применением силикагеля и CCl4, затем CHCl3 в качестве элюентов с получением 0.17 г примера IB-1 в виде масла (выход 59%).
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 8 8.76 (1Н, s, Н"), 8.50 (1Н, s, Ншразол), 7.80...7.53 (7Н, m, Нром.), 4.28 (2Н, q, J=7.3 Гц, СН2), 1.27 (3Н, t, J=7.3 Гц, Me).
Переэстерификация соединения примера IB-1 в соединение примера IB-2 достигалась следующим образом.
К кипящему раствору 0.118 г (0.2 ммоль) сложного этилового эфира в 5 мл этанола добавляли раствор 0.08 г (2 ммоль) NaOH в 0.5 мл воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, подкисляли до рН 3-4 и
концентрировали до объема 1 мл. Кислоту экстрагировали с помощью 10 мл CH2Cl2 и сушили над MgSO4. К раствору добавляли 0.1 мл (1.4 ммоль) SOCl2 и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь упаривали в вакууме. Остаток вносили в 2 мл сухого метанола и нагревали с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и разбавляли 10 мл воды. Продукт экстрагировали с помощью 10 мл CH2Cl2 и сушили над MgSO4. Раствор упаривали в вакууме с получением примера IB-2 в виде стеклообразного твердого вещества (0.063 г, 56 %). 1Н ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): 8 8.72 (1Н, s, Н"), 8.52 (1Н, s, Ншразол), 7.82-7.53 (7Н, m, Наром), 3.82 (3Н, s, ОМе).
Раствор 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-карбогидразида (158 мг, 0.327 ммоль) и ангидрида трифторуксусной кислоты (342 мг, 1.628 ммоль) в 9 г абсолютного диоксана нагревали с обратным холодильником. ТСХ показывала промежуточный продукт, который постепенно превращался в целевой 1,3,4-оксадиазол. После нагревания в течение 3 дней, смесь упаривали досуха. Маслянистый остаток экстрагировали с помощью кипящего гептана, гептано-вые экстракты объединяли и упаривали досуха. Маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент EtOAc/гептан, 1/2 с получением 18 мг чистого примера I-6 в виде вязкого масла (выход 10%). 1Н ЯМР (CDCl3; CCl4): 8 7,24 (t, 1Н), 7,32 (m, 2Н), 7,41 (m 2Н), 7,55 (m, 2Н),
8,38 (s, 1H).
Аналитический раздел.
Сокращения: мин - минута(-ы); ч - час(-ы); к.т. - комнатная температура; Rt - время удержания; \|/ -псевдо; s - синглет; t - триплет, quint - квинтет; Ъг. - широкий; J - константа взаимодействия; пТСХ - препаративная тонкослойная хроматографиия; DMAP - 4-диметиламинопиридин.
Аналитическая ТСХ: алюминиевые пластины Merck, силикагель 60 F254.
Препаративная ТСХ: пластины пТСХ Merck, силикагель 60 F254, 0.5 мм, 1.0 мм или 2.0 мм.
Флэш-хроматография: силикагель Acros 60A, 0.035 - 0.070 мм. Flash Master Personal или Flash Master II, Jones Chromatography, Соединенное Королевство.
Спектры ЯМР: Bruker Avance 300 МГц. 1H ЯМР спектры регистрировали при частоте 300 МГц; концентрации, 1 - 5 мг/мл; температуре, 305 K. 13С ЯМР спектры регистрировали при частоте 75.5 МГц; концентрации, 5-20 мг/мл; температуре, 305 K. Пики остаточного растворителя прменяли в качестве внутренних стандартов (ДМСО-16: 8н 2.49, 8С 39.5; CDCl3: 8Н 7.24, 8С 77.0; CD3OD: 8Н 3.30, 8C 49.0). Альтернативно, в качестве стандарта применяли TMS (обозначено TMS).
Аналитическая ЖХ/ИЭР-МС: автоматический пробоотборник Waters 2700 Autosampler. Система доставки 2х Waters 600 Multisolvent Delivery System, контроллер Waters 600 Controller. Пробоотборная петля 50 мкл. Колонка, Chromolith Speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt), 50 х 4.6 мм, с 2 мкм предфильт-ром (Merck). Элюент А, Н2О + 0.1% НСО2Н; элюент В, MeCN. Градиент, 2%В-100%В в рамках 4 мин, затем изократический режим в течение 0.90 мин, затем назад к 2% В в рамках 0.15 мин, затем изократи-ческий режим в течение 0.50 мин; поток, 3 мл/мин. Waters LCZ одноквадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления. МС метод, MS8minPM-80-800-20V; сканирование в режиме определения положительных/отрицательных ионов, m/z 80 - 800 или 80 - 900 за 1 с; капилляр, 3.5 кВ; напряжение на конусе, 20 В; умножитель напряжения, 400 В; температура зонда и газа десольватации 120 и 350°С соответственно. Детектор Waters 2487 Dual X Absorbance Detector, установленный на 254 нм. Программное обеспечение, Waters Masslynx V 4.0. Значения для [М+Н]+, приведенные в табл. 1 и 2, представляют собой точные рассчитанные значения массы для конкретного соединения после протонирования, все значения, найденные в рамках соответствующей ЖХ/МС хроматограммы, имели допустимое отклонение
+/- 0.3.
Препаративная ВЭЖХ-МС: автоматический пробоотборник Waters 2700 Autosampler, система доставки Waters 600 Multisolvent Delivery System с препаративными насосными насадками, контроллер Waters 600 Controller, пробоотборная петля 5000 мкл. Разбавление в колонке: система доставки Waters 600 Multisolvent Delivery System с аналитическими насосными насадками; контроллер Waters 600; растворитель, MeCN-МеОН 80 : 20 (об./об.); скорость потока, 0.20 или 1 мл/мин. Колонка, Waters X-Terra RP18, 7 мкм, 19 х 150 мм с защитным картриджем X-Terra RP18 7 мкм, 19 х 10 мм, используемым при скорости потока 20 мл/мин. Элюент А, Н2О, содержащая 0.1% (об./об.) НСО2Н или Н2О, содержащая 0.1% (об./об.) NEt3; элюент В, MeCN. Различные линейные градиенты, индивидуально адаптированные к образцу. Вво
димый объем, 0.5 - 5 мл, в зависимости от образца. Вспомогательный растворитель, МеОН - MeCN - Н2О - НСО2Н 80 : 15: 4.95 : 0.05 (об./об./об./об.). Вспомогательный насос, Waters Reagent Manager, скорость потока 0.5 мл/мин. Waters ZQ одноквадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления. Сканирование в режиме определения положительных или отрицательных ионов m/z 105 - 950 за 1 с; капилляр, 4 кВ; напряжение на конусе, 20 В; умножитель напряжения, 600 В; температура зонда и газа де-сольватации, 120 и 250°С соответственно. Сборник фракций Waters Fraction Collector II с управлением сбора фракций от МС. Детектор Waters 2487 Dual X Absorbance Detector, установленный на 254 нм. Программное обеспечение, Waters Masslynx V 4.0.
Анализ пролиферации и выработки цитокина РВМС человека, стимулированными с помощью РНА.
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) от здоровых человеческих доноров очищали, используя Accuspin(tm) System-Histopaque-1077 (Sigma) в соответствии с протоколом, рекомендованным изготовителем. Очищенные РВМС затем дважды промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и ресуспендировали в питательной среде для культур RPMI1640, дополненной 10% диализированной термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой, 1.5 мМ L-глутамином, 100 Ед. пенициллина/мл и 100 мг стрептомицина/мл (все от PAN Biotech, Aidenbach, Германия). Для стимулирования РВМС высевали при плотности 1 х 10 клеток/лунку, активировали 2 мг/мл фитогемо-агглютинина (РНА, Sigma) и инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 48 ч. IL-17A, IL-17F и INF-y затем определяли в супернатанте культур, используя систему Luminex BioPlex, следуя инструкциям изготовителя (BioRad, Munich, Германия). Для скрининга соединения прменяли с концентрацией 10, 1, 0.1 и 0.01 мкМ. Для определения значений IC50, соединения титровали полулогарифмически.
Пролиферацию клеток анализировали, используя набор BrdU based cell proliferation ELISA от Roche (Мангейм, Германия) в соответствии с инструкциями изготовителя.
Цитокины определяли в вышеупомянутом супернатанте культур, используя следующие методы: IL-17AA/AF измеряли, используя систему Luminex BioPlex (BioRad, Munich, Германия); IL-17AA, используя набор Human homodimer IL-17A ELISA Ready Set Go Kit от eBioscience (Франкфурт, Германия); IL-17FF, используя набор Human IL-17F ELI-Pair от Holzel DiagnosticaGmBH (Кельн, Германия); и IFN-y, используя набор OptEIA human IFN-g ELISA от BD Bioscience (Гейдельберг, Германия), во всех случаях следуя инструкциям изготовителя.
Анализ пролиферации Т клеток.
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) от здоровых человеческих доноров выделяли центрифугированием на Ficoll-Hypaque (Sigma-Aldrich, Германия) в соответствии с инструкциями изготовителя. Очищенные РВМС дважды промывали PBS и ресуспендировали в питательной среде для культур RPMI1640, дополненной 10% диализированной термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой, 1.5 мМ L-глутамином, 100 Ед. пенициллина/мл и 100 мг стрептомицина/мл (все от PAN Biotech, Aidenbach, Германия). Для стимулирования РВМС высевали при плотности 1 х 105 клеток/лунку, активировали 2 мг/мл фитогемоагглютинина (PHA, Sigma) и инкубировали с тестируемым соединением. Спустя 48 ч измеряли пролиферацию, используя набор BrdU based cell proliferation ELISA от Roche (Мангейм, Германия) в соответствии с инструкцией.
Иллюстративные соединения формулы (I) настоящего изобретения включают, но не ограничиваются следующими.
Таблица1
Формула
Название
вэжх/мс
[М+Н]+
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
484.04
F° NH
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-> Н2,4,6-триметоксибензил)изоксазол-4-карбоксамид
649.12
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
484.04
/ Cl Cl
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2,3 -дихлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
533.97
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
484.04
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(2,4-дихлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
538.01
f4 c> - <> ci
/ Cl
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2,4-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
533.97
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5-(этоксикарбонил)-1 -(3-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
488.07
' Cl Cl
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2,3-дихлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
538.01
я >
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3-хлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
504.05
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
500.01
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3 -цианофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
491.05
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(3-цианофенил)-5-(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
495.08
' ?\
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
530.01
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(5-(этоксикарбонил)-1 -(2-(метоксикарбонил)тиофен-З -ил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
534.05
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(морфолино)метанон
539.08
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
552.11
°^NH
6 '
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-М-циклогексил-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоксамид
551.12
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5 -(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
483.06
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 H-rnipa3(Mi-4-HJi)-N,N-диметилизоксазол-4-карбоксамид
497.07
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(пиперидин-1 -ил)метанон
537.10
(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(пирролидин-1 -ил)метанон
523.09
: ^
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-(2-(трифторметил)бензил)изоксазол-4-карбоксамид
627.08
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(4-(3 -хлорбензил)пиперазин-1-ил)метанон
662.11
^cfF
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
426.04
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5-(этоксикарбонил)-1 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
488.07
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -изобутил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
446.08
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5-(5-(этоксикарбонил)-1 -изобутил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат
450.12
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-хлорфенил)-5 -(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-М-метилизоксазол-4-карбоксамид
499.03
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(4-(трифторметокси)фенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
550.03
Н туи
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5 -(этоксикарбонил)-1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
470.08
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2,4-дифторфенил)-5 -(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
506.07
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -изобутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
445.10
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5-(этоксикарбонил)-1-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
542.05
F ^CH3
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(3,5-дифторфенил)-5-(этоксикарбонил)-1 -Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
506.07
F ^CH3 /=(N--0 °уОГ
метил 3-(2-хлор-6-фенил)-5-(5-
(этоксикарбонил)-1 -(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4.-карбоксилат
500.09
метил 3-(2-хлор-6-фенил)-5-(5-(этоксикарбонил)-1 -(2-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
488.07
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
498.06
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
512.07
метил 3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-5-(5-(этоксикарбонил)-1 -(4-(трифторметокси) фенил) 1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
554.07
метил 3-(2-хлорфенил-6-фторфенил)-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-5 -1 Н-пирразол-4-карбоксилат
502.03
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
538.01
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-фенил-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
466.05
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбонитрил
467.00
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
502.03
метил 5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -фенилизоксазол-4-карбоксилат
432.09
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2-метоксифенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
496.06
0 о ^N' N-\^O
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(4-(этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
545.02
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
567.02
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Н-метилизоксазол-4-карбоксамид
483.06
3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метил-5-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
549.05
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
501.05
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-М-метилизоксазол-4-карбоксамид
501.05
MFO^> 43
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-М-метил-5-(1-фенил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
465.07
FoV^;P
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-
метоксифенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
495.08
метил 5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -фенил изоксазол-4-карбоксилат
432.09
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
483.06
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-К-метокси-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
529.04
Cl H F
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(3-фторфенил)-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
516.05
o4cf
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2,2,2-трифторэтил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
472.02
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -изопропил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
432.07
F°4, W
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(5-(трифторметил)-1 -(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
536.03
0УСГ/-Ч
f°^0 XrC^
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
533.97
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(4-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
511.04
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2,6-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
533.97
kjLFSi~NH
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карботиоамид
515.00
метил 3-(4-хлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
466.05
метил 3-фенил-5-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
498.08
0 NH N
3 -(4-хлорфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
465.07
ULFS> -NH
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-]ч[-метилизоксазол-4-карботиоамид
499.03
этил 3-(4-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
496.04
N-0 4^ /^VF
этил 3-(4-хлорфенил)-5-(1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
480.07
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(4-метоксифенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4
496.06
метил 5-(1-(2-бромфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
543.0
f <4 yiK
метил 5-(1-(4-трет-бутилфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
522.11
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5-(трифторметил)-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
534.04
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
434.05
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
467.05
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
544.03
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(4-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
545.02
метил 5-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
568.99
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-йодфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
591.95
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
416.05
этил 3-(2-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
464.10
f N-O F+F rT\ СГЧЭН
3 -(2-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновая кислота
436.06
f N-O F+F !f\
Vi I ^=N F
метил 3-(2-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
450.08
,F N-0 F+F fS O^NH
3-(2-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5 -(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-К-метилизоксазол-4-карбоксамид
449.10
3-(2-фторфенил)-5-( 1 -(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метокси-К-метилизоксазол-4-карбоксамид
479.11
O^o
метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
466.05
Cr'NH
3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифтор-метил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-М-метилизоксазол-4-карбоксамид
465.07
C|AJ 0Ao
метил 3-(3,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
500.01
3 -(3,4-дихлорфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
499.03
C\SJ1 J \=N F СГХ)
этил 3-(3,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
514.03
100
этил 5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метоксифенил)изоксазол-4-карбоксилат
476.12
101
o4cfF
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(пиридин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
481.06
102
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
448.06
103
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(43-
гидразинилтетрагидротиофен-1,1 -диоксид)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
508.03
104
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2-(пиперидин-1 -ил)этил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
501.12
105
3-(3-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5 -(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-М-метилизоксазол-4-карбоксамид
449.10
106
метил 3-(3-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
450.08
107
метил 5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метоксифенил)изоксазол-4-карбоксилат
462.10
108
H F
5-( 1 -(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метоксифенил)изоксазол-4-карбоновая кислота
448.08
109
метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-(3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
500.01
3 -(2,6-дихлорфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
499.03
111
метил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
500.01
112
этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
514.03
113
5-( 1 -(3,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-nn)-N-Memn-3 -фенилизоксазол-4-карбоксамид
449.10
114
3 -(3 -фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновая кислота
436.06
115
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(3 -хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
432.02
116
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(6-этоксипиримидин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
512.07
117
FH2N ^4
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-амин
441.05
118
(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3-фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
525.07
119
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
496.07
120
F N-0 ,=N F ^= I F F F
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( l -(3-фторфенил)-5 -(трифторметил)-l Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбонитрил
451.03
121
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
485.01
122
S NH N
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-М-метилизоксазол-4-карботиоамид
499.03
123
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(морфолино)метантион
555.06
124
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
469.04
125
S NH2 N
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоамид
500.99
126
S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат
515.99
127
ч'N f
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(морфолино)метанон
539.08
128
S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат
500.02
129
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(морфолино)метантион
555.06
130
S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат
500.02
131
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3 -(4-хлорфенил)-4-(метоксикарбонил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
625.02
132
ФРСга
(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
541.04
133
HN^° N' \= < NH2 F
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразид
484.05
134
F F H2N
3 -(3 -фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразид
450.09
135
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метокси-К-метилизоксазол-4-карбоксамид
513.07
136
(2)-метил ТЧ-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-ил)-2,2,2-трифторацетимидат
551.04
137
4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
503.95
138
метил (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)карбамат
499.05
139
Ы-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)ацетамид
483.06
140
4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
519.92
141
Ы-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)формамид
469.04
142
С/Ал fy
HN F
N'-ацетил-З -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразид
526.06
144
4- бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
5- (1-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол
557.92
145
4- бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
5- ( 1 -фенил-5 -(трифторметил)-1H-
пиразол-4-ил)изоксазол
485.96
В-1
F^j^F
этил 5-(1-(2-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
537.09
В-2
F- 1 Г /
\\ T w
F O^^l^
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
462.08
в-з
F fNp-
0 1^
этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-
(1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
448.10
В-4
F ^ ^sLr "
этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(3 -фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
481.06
В-5
этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-( 1 -(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
498.03
В-6
этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
504.12
В-7
" FXLf ?
этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
530.99
В-8
этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-
(1 -(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
448.10
В-9
этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
515.02
ci гчЬг
этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-( 1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
498.03
CIO*"4!) H
этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
554.05
этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5 -(1 -(пиридин-3 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
498.03
этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
481.06
F F-i г F
этил 5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(3 -фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
465.09
F rNp
этил 5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(3 -фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
465.09
этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
530.99
этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-
(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
448.10
ci IfvjkXjl
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновая кислота
486.00
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -изобутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновая кислота
432.07
/ Cl
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2-хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
500.01
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(3 -фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
416.05
N-(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид
537.03
A F 1* (1 6p
4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
5-( 1 -(2-метоксифенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
515.97
4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
5-( 1 -(2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
521.94
f^jp"' Br
4- бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
5- ( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)-
5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол
569.94
4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
503.95
4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
5 -(1 -(3,5 - дифторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
521.94
4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
5-( 1 -(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
503.95
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)-> Г-(пропан-2-илиден)изоксазол-4-карбогидразид
456.10
F'TVT
метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -фенилизоксазол-4-карбоксилат
448.06
ci r°v5^ji
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
528.04
F 0=^0^
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(3-цианофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
505.06
F ojA0 Cl
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
514.03
ci Г°\^-^
(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
568.09
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-ил)(морфолино)метанон
555.05
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-амин
457.02
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-карбоксилат
481.06
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-карбоксилат
481.06
> ЦЗ-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-ил)ацетамид
499.03
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-карбоксилат
505.06
Cl 'xL' ?
Д/П T A
этил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-карбоксилат
496.04
3-(2-хлорфенил)-5-( 1 -(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-карбоновая кислота
468.01
ci ^ '±r ^jC
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3 -сульфамоилфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-карбоксилат
559.04
ci rxLF
F 0?^o CH
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-цианофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-карбоксилат
505.06
ci ^ FvLr "
Cl О?*^)
этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2,6-дихлорфенил)-изоксазол-4-карбоксилат
530.00
этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-изоксазол-4-карбоксилат
530.00
F ГчЬ- C,1
этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
480.07
1ч[-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)формамид
485.01
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
541.04
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
499.03
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-М-метокси-М-метилизоксазол-4-карбоксамид
529.04
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
525.07
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1Ч-метокси-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
51.07
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-
(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
508.07
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метил-5-( 1 -(пиридин-3 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
466.06
° С
3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метокси-Ы-метил-5-( 1 -(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
496.07
CO--0
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-
(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
508.07
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метил-5-( 1 -(пиридин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
466.06
3- (2-хлор-6-фторфенил)-1Ч-
метокси-Ы-метил-5 -(1 -(пиридин-
4- ил)-5-(трифторметил)-1Н-
пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксамид
496.07
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(о-толил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
528.04
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
495.08
Cl J^\^^J^^
(3 -(2-хлорфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
523.05
ci "^J^ji
3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
481.04
3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-метокси-К-метилизоксазол-4-карбоксамид
511.05
0=1=0
ci "^\is^AvJ
3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(изоксазолидин-2-карбонил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид
586.05
" .ль
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метокси-Ы-метил-5-(1-(3-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
574.05
у Н-О
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(пиридин-3 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
467.05
S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат
483.02
ci 'A
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(пиридин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
467.05
этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
537.09
метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
482.02
F F
F S^S^o
этил 5-(1-(2-бромфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
557.98
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
573.05
GQA *
* к
5-( 1 -(2-бромфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метокси-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
572.99
Cl Q^^d^
метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат
515.98
ci-^C^^^v^^^^^^
метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат
515.98
метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
466.05
F 0^0
изопропил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
551.10
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-(М-изопропилсульфамоил)фенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
615.10
ci FxL-F
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-фторбензил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
512.07
r и
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
502.11
F 0*^0
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
495.08
4-бром-З -(2-хлор-6-фторфенил)-
5-( 1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
486.95
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
481.06
M-4> J
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(пиридин-4-илметил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
495.08
Cl ^ 'X'
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(2-фторбензил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновая кислота
484.04
5-( 1 -(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-К-метокси-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
552.10
t 'Айн
Ы-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(изоксазолидин-2-карбонил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)ацетамид
564.10
Cl o^^V'
метил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
523.07
ci ^ Fvp f2
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3 -нитрофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
525.05
ci "^чЗ^^
5-( 1 -(3 -ацетамидофенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид
522.09
Cl O J^o^
метил 5-(1-(3-аминофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
481.06
KM M '-
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-М-метил-5-( 1 -(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксамид
466.06
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(4-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
525.05
F 0^^**^
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
525.05
F O^^O 0sx/
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
488.09
F 0*^0^
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-морфолиноэтил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
517.12
Чл X ^ 4
этил 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
495.08
-4-' V
F 0*^0^
этил 5-(1-(4-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
537.09
100
этил 5-(1-(3-карбамоилфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат
523.07
101
V S?^^ Cl
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоамид
500.99
102
Cl r-sLF
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоамид
485.02
103
Cl O^^o
этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
515.02
104
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(пиридин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат
495.08
Колонки А, В, С и D уточняют: A: IC50 (IL-17AA) [мкМ] - значения, отмеченные * были определены анализом Luminex на IL17AA/AF; В: IC50 (IL-17FF) [мкМ]; С: IC50 (IFNy) [мкМ]; D: IC50 (пролиферация Т-клеток) [мкМ].
Показатели: 1: > 1 мкМ - 10 мкМ; 2: > 100 нМ - 1 мкМ; 3: > 10 нМ - 100 нМ; 4: <10 нМ.
Дополнительные иллюстративные примеры, которые дополнительно разъясняют подходящие схемы замещения на центральном остове формулы (I), пронумерованы как примеры I-1 до I-17 и IB-1 до IB-34 в табл. 2.
Таблица 2
Формула
Название
вэжх/мс
[М+Н1+
1-1
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -изобутил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-( 1Н-тетразол-5 -ил)изоксазол
456.09
1-2
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-( 1 Н-тетразол-5-ил)изоксазол
494.05
1-3
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-( 1 Н-тетразол-5-ил)изоксазол
510.02
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метилтиазол-2-ил)изоксазол
539.00
1-5
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-хлорфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2-ил)изоксазол
524.99
1-6
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол
562.02
1-7
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
494.04
1-8
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-
(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(оксазол-5-ил)изоксазол
509.01
1-9
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-ол
525.01
r 1 и-с %
3- (2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-
(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-
4- ил)-4-(4-метокситиазол-2-
ил)изоксазол
539.03
\*\
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
508.05
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол
524.03
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-3 -ил)изоксазол
492.05
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-
(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-фенилизоксазол
502.07
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
494.04
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-
(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(тиофен-3 -ил)изоксазол
508.02
г О
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5 -
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-2-ил)изоксазол
492.05
IB-
1 M-0 CF3
этил 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-карбоксилат
581.04
IB-
метил 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-карбоксилат
567.02
IB-
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-
(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол
540.00
IB-
r C1
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
524.02
IB-
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
510.00
IB-
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(3-хлорфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-2-ил)изоксазол
508.02
IB-
ci i^^^^X^y"
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-3 -ил)изоксазол
508.02
IB-
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-
(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол
525.98
IB-
ci *L/ /^V4j^
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-3 -ил)изоксазол
492.05
IB-10
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
491.06
IB-
HN^O
Ы-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)изоксазол-5 -
ил)-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)ацетамид
547.08
IB-
N-(3-(4-(3-(2-?uiop-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)ацетамид
563.06
IB-13
> 1-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-( 1,3,4-
оксадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5 -(трифторметил)-1Н-
пиразол-1 -ил)фенил)ацетамид
533.07
IB-14
2 -(3 -(2 -хлор-6-фторфенил)-5 -
(1 -(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
510.01
IB-15
2-(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -
(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
477.04
IB-16
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
477.04
IB-17
F H2"-S=O
3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид
555.02
IB-18
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(2-хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
524.02
IB-19
2-(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -
(1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
491.06
IB-
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -
(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(5 -метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол
540.00
IB-
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5 -метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-
5-( 1 -(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
507.03
IB-22
3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-
5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
507.03
IB-
Mi,
rV Л
3- (4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-
4- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-
ил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид
585.01
IB-
3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)-5-( 1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол
475.05
IB-
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
477.04
IB-26
2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
(1 -(пиридин-2-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
491.06
IB-
Cl J^is^AJ'
3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-
5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
507.03
IB-28
K 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(оксазол-5-ил)изоксазол
493.04
IB-29
ФрСГ -
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-хлорфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2-ил)изоксазол
524.99
IB-30
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-фторфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2-ил)изоксазол
509.02
IB-31
3 -(2-хлор-6-метоксифенил)-4-(оксазол-5-ил)-5-( 1 -(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол
488.07
IB-
3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(оксазол-5-ил)-5-(1 -(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол
476.05
IB-
3 -(2-хлор-6-фторфенил)-4-(оксазол-5-ил)-5-(1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол
476.05
IB-
3-(2-хлор-6-метоксифенил)-5-(1 -(2-хлорфенил)-5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-(оксазол-5-ил)изоксазол
521.03
колонки А, В, С и D уточняют: A: IC50 (IL-17AA) [мкМ] - значения, отмеченные * были определены анализом Luminex на IL17AA/AF; В: IC50 (IL-17FF) [мкМ]; С: IC50 (IFNy) [мкМ]; D: IC50 (пролиферация Т-клеток) [мкМ].
Показатели: 1: > 1 мкМ - 10 мкМ; 2: > 100 нМ - 1 мкМ; 3: > 10 нМ - 100 нМ; 4: <10 нМ.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)
формула (I)
и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
R1 представляет собой арил, гетероарил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -N(R")2, -CN, -C(S)R", -N=C(R')2, -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2 или амино;
Y представляет собой Н, галоалкил или сложный алкиловый эфир;
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -NO2, -SO2-алкил, -NR''-CO-алкил, -CN, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, галоген, галоалкил, галоал-кокси, амино, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил, амино, алкокси, алкил, циклоалкил, гетероциклил или арилалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями R';
где арильная группа означает фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R';
гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере гетероатом, такой как О, N, S, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R';
гетероциклильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от четырех до восьми атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R', где один или несколько атомов углерода в кольце могут быть замещены на О, S, SO, SO2, N или NR";
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от четырех до
восьми атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
арилалкильная группа означает бензильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R';
алкильная группа означает линейный или разветвленный ^-С^алкил, или линейный или разветвленный С2-С6-алкенил, или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R';
алкоксигруппа означает О-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше;
алкилтиогруппа означает S-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галогеналкильная группа означает алкильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галогеналкоксигруппа означает алкоксигруппу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
гидроксиалкиламиногруппа означает (НО-алкил)2-^группу или НО-алкил-NH-группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
алкиламиногруппа означает HN-алкильную или N-диалкильную группу, алкильная группа имеет значения, указанные выше;
галоген или галогеновая группа означает фтор, хлор, бром или йод;
галогенарильная группа означает арильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
галогенарилалкильная группа означает метил замещенный по меньшей мере одной галогенариль-ной группой, определенной выше.
2. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar, Z, Y, R' и R" имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединение по п.1, где
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -SO2N(R")2, -SO2NHR", -CN, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил, галоалкокси, гетероциклил, арил, галоарил, галоарилалкил, арилалкил или гетероарил; Ar, Z, Y и R" имеют значения, указанные в п.1.
4. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Ar имеет значения, указанные в п.1;
Z представляет собой Н, галоген, -CR"O, -C(S)R', -CO2R", -NR'CO2R", -CONHR", -CON(R")2, -COSR", -CSNHR", -CSN(R")2, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген или галоалкил;
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2N(R")2, -SO2NHR", -CN, алкил,
алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.
5. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R';
Ar представляет собой арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями
R';
Z представляет собой Н, галоалкил, арил, гетероарил, CO2R", -CONHR", -CR"O, -CON(R")2, COSR",
который может быть замещен одним или несколькими заместителями R';
Y представляет собой Н, галоген или галоалкил;
R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -CN, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галоалкил или галоалкокси;
R" независимо представляет собой Н, галоалкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R'.
6. Соединение по п.1 или 2, где
R1 выбран из группы, которая включает фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, NH2, -CN, -NHCO-Cbzi-алкила, метокси, C1-4-алкила, -SO2NH2, или -SO2NH-C1-4-алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фенила; пирими-дил, который необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей для фе
нила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-С1-4алкилом; 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Ar выбран из группы, которая включает фенил и пиридил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает фтор метокси или хлор;
Z выбран из группы, которая включает галоген, -С(О)гетероциклил, С^)гетероциклил, -NH2, -NH-COO-С1-4алкил, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкил, -С^(С1-4алкил)2, -№С(-О-С1-4алкил)-С1-4га-лоалкил, -N=C(-O-С1-4алкил)-С1-4алкил, -СО2-С1-4алкил, -CONH-С^алкил, -CONH-арилалкил, -CONH-циклоалкил, -CON(С1-4алкил)2, -CON(С1-4алкил)-О-С1-4алкил и -COS-С1-4алкил;
Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
7. Соединение по п.1 или 2, где
R1 выбран из группы, которая включает фенил который необязательно замещен одним или несколькими заместителями индивидуально выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4 алкила, метокси, трет-бутила, -SO2NH2, или -SO^NH-изопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила;
тиенил, который необязательно замещен одним заместителем-СОО-метилом; 1,1-диоксо-тетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил,
2- морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
Z выбран из группы, которая включает хлор, бром, -С(О)морфолинил, -С(О)пиперазинил, -С(О)-(№ С1-4алкилпиперазинил), -C(O)-(N-арилалкилпиперазинил), -С(О)пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -NH2, -NH-СОО-Сl-4алкил, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-Cl-4алкил, -N=C(-O-Cl-4алкил)-Сl-4галоалкил, -СО2-С1-4 алкил, -CONH-С1-4алкил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-С^циклоалкил, -CON(C1-4 алкил)2, -CON(С1-4алкил)-О-С1-4алкил и -COS-С^алкил;
Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
8. Соединение по п.1, где
R1 выбран из группы, которая включает фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил,
3- цианофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидофенил, 3-аминосульфонилфенил, 3-(изопро-
пиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-
дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил,
2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-три-
фторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)этил и
тетрагидрофуран-2-ил-метил;
Ar выбран из группы, которая включает фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
Z выбран из группы, которая включает бром, -С(О)морфолин-4-ил, -С(О)-(N-метилпиперазин-4-ил), -С(О)-(4-[хлорбензил]пиперазин-1-ил), -С(О)пирролидинил, -С(О)изоксазолидинил, -NH2, -NH-COO-метил, -CN, -C(S)NH2, -С(S)NH-метил, -N=С(-О-метил)трифторметил, -СО2-С1-3алкил, -CONH-метил, -CONH-(трифторметилзамещенный бензил), -CONH-циклогексил, -^^метил^, -CON(метил)-О-метил и -COS-метил;
Y выбран из группы, которая включает Н, трифторметил и метоксикарбонил.
9. Соединение в соответствии с любым из пп.1-8, где соединение выбрано из группы, включающей
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-
4- карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-цианофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанон,
метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -изобутил-5 -(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)^-метилизоксазол-4-карбоксамид,
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбок-
силат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изо-ксазол-4-карбоксилат,
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метилизоксазол-4-карбоксамид,
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метокси-N-метилизоксазол-4-карбоксамид,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-карбоксилат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат, этил 3-(2-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбо-
ксилат,
метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбо-
ксилат,
метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
3- (2,6-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метилизоксазол-4-
карбоксамид,
этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон,
S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат,
S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат,
S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат,
(3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон,
(Z)-метил N-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изо-ксазол-4-ил)-2,2,2-трифторацетимидат,
4- бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол,
4-бром-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол,
4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол,
этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)изокса-зол-4-карбоксилат,
этил 3 -(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5 -(1 -(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)изо-ксазол-4-карбоксилат,
этил 3 -(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5 -(1 -(пиридин-3 -ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-карбоксилат,
этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изо-ксазол-4-карбоксилат,
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-цианофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4
карбоксилат,
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
этил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбок-
силат,
этил 5-(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3 -(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат,
этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-кар-боксилат,
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-карбоксилат,
(3 -(2-хлорфенил)-5 -(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)(изоксазо-лидин-2-ил)метанон,
3 -(2-хлорфенил)-5 -(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)^-метокси^-метилизо-ксазол-4-карбоксамид,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
S-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-N-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоат,
метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изокса-зол-4-карбоксилат,
метил 3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-кар-боксилат,
метил 5-(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-3 -(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 5-(1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-3 -(2,4-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-кар-боксилат,
изопропил 5-(1 -(3 -ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3 -(2-хлор-6-фторфенил) изоксазол-4-карбоксилат,
изопропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изокса-зол-4-карбоксилат,
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изокса-зол-4-карбоксилат,
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
метил 5-(1 -(3-аминофенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат,
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат,
этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоксилат и
этил 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат.
10. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, которая включает псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, Базедову болезнь, ревматоидный артрит, витилиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, диабет типа I, рассеянный склероз, глюте-новую болезнь, системную красную волчанку, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжу межпозвоночных дисков, угри, реакцию "трансплантат против хозяина", реакцию "хозяин против трансплантата" и остеоартрит.
11. Применение соединений формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-9 и их фармакологически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для применения для лечения заболевания или терапевтического состояния, где ингибирование интерлейкина-17 (IL-17) и/или интерферона-у (INF
10.
у) является благотворным.
12. Применение по п.11, где заболевание или состояние выбрано из группы, которая включает псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, Базедову болезнь, ревматоидный артрит, вити-лиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, анки-лозирующий спондилит, диабет типа I, рассеянный склероз, глютеновую болезнь, системную красную волчанку, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжу межпозвоночных дисков, угри, реакцию "трансплантат против хозяина", реакцию "хозяин против трансплантата" и остеоартрит.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027351
027351
- 1 -
- 1 -
027351
027351
- 1 -
- 1 -
027351
027351
- 1 -
- 1 -
027351
027351
- 1 -
- 1 -
027351
027351
- 1 -
- 1 -
027351
027351
- 1 -
- 1 -
027351
027351
- 4 -
- 3 -
027351
027351
- 22 -
027351
027351
- 25 -
- 25 -
027351
027351
- 29 -
027351
027351
- 32 -
027351
027351
- 37 -
- 37 -