[RU]

1. Способ получения некристаллического аспирина, включающий воздействие лазерным излучением по меньшей мере от двух различных лазеров на раствор аспирина в растворителе и выпаривание по меньшей мере части растворителя, где лазерное излучение имеет эффективную среднюю длительность импульсов не больше чем 10 ^-9 с, причем один из лазеров испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 400 до 550 нм, а другой лазер испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 550 до 700 нм.

2. Способ по п.1, где один лазер излучает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от 400 до 470 нм, и другой лазер излучает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от 620 до 680 нм.

3. Способ по п.2, в котором используют диодные лазеры.

4. Способ по любому из пп.1-3, где лазерное излучение характеризуется эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10 ^-12 с.

5. Способ по любому из пп.1-3, где лазерное излучение характеризуется эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10 ^-15 с.

6. Способ по любому из пп.1-5, включающий воздействие импульсами лазеров как указывается в п.1, по меньшей мере, от дополнительных двух различных лазеров в виде чередующихся последовательностей.

7. Способ по любому из пп.1-6, где растворителем является спирт.

8. Способ по любому из пп.1-6, где растворителем является абсолютный спирт.

9. Способ по любому из пп.1-7, дополнительно включающий помещение раствора аспирина в контейнер; воздействие на раствор аспирина импульсами в виде импульсов лазерного излучения одновременно с выпариванием по меньшей мере части растворителя до получения тем самым некристаллического аспирина.

10. Способ по п.9, включающий нагревание раствора до температуры, равной 100°C, в течение воздействия импульсами лазерного излучения.

11. Способ получения некристаллического аспирина, при этом способ включает модифицирование лазерного излучения с помощью устройства Стрэчена; воздействие лазерным излучением, прошедшим через устройство Стрэчена, на раствор аспирина в растворителе; выпаривание растворителя, где лазерное излучение происходит по меньшей мере от двух различных лазеров, и причем один из лазеров испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 400 до 550 нм, а другой лазер испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 550 до 700 нм, а также где импульсы лазерного излучения характеризуются эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10 ^-9 с.

12. Способ по п.11, где импульсы лазерного излучения характеризуются эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10 ^-12 с.

13. Твердый некристаллический аспирин, полученный способом по п.1, где не происходит кристаллизации во время хранения в течение по меньшей мере шести месяцев при температуре в диапазоне от 20 до 30°C.

14. Некристаллический аспирин по п.13, где некристаллический аспирин является микроинкапсулированным.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая некристаллический аспирин по п.13.

16. Стабильный твердый некристаллический аспирин, полученный способом по п.11, где, по существу, не происходит кристаллизации во всем образце стабильного твердого некристаллического аспирина в течение по меньшей мере 30 дней при температуре в диапазоне от 20 до 30°C.

(57) Реферат / Формула:

1. Способ получения некристаллического аспирина, включающий воздействие лазерным излучением по меньшей мере от двух различных лазеров на раствор аспирина в растворителе и выпаривание по меньшей мере части растворителя, где лазерное излучение имеет эффективную среднюю длительность импульсов не больше чем 10 ^-9 с, причем один из лазеров испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 400 до 550 нм, а другой лазер испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 550 до 700 нм.

2. Способ по п.1, где один лазер излучает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от 400 до 470 нм, и другой лазер излучает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от 620 до 680 нм.

3. Способ по п.2, в котором используют диодные лазеры.

4. Способ по любому из пп.1-3, где лазерное излучение характеризуется эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10 ^-12 с.

5. Способ по любому из пп.1-3, где лазерное излучение характеризуется эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10 ^-15 с.

6. Способ по любому из пп.1-5, включающий воздействие импульсами лазеров как указывается в п.1, по меньшей мере, от дополнительных двух различных лазеров в виде чередующихся последовательностей.

7. Способ по любому из пп.1-6, где растворителем является спирт.

8. Способ по любому из пп.1-6, где растворителем является абсолютный спирт.

9. Способ по любому из пп.1-7, дополнительно включающий помещение раствора аспирина в контейнер; воздействие на раствор аспирина импульсами в виде импульсов лазерного излучения одновременно с выпариванием по меньшей мере части растворителя до получения тем самым некристаллического аспирина.

10. Способ по п.9, включающий нагревание раствора до температуры, равной 100°C, в течение воздействия импульсами лазерного излучения.

11. Способ получения некристаллического аспирина, при этом способ включает модифицирование лазерного излучения с помощью устройства Стрэчена; воздействие лазерным излучением, прошедшим через устройство Стрэчена, на раствор аспирина в растворителе; выпаривание растворителя, где лазерное излучение происходит по меньшей мере от двух различных лазеров, и причем один из лазеров испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 400 до 550 нм, а другой лазер испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 550 до 700 нм, а также где импульсы лазерного излучения характеризуются эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10 ^-9 с.

12. Способ по п.11, где импульсы лазерного излучения характеризуются эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10 ^-12 с.

13. Твердый некристаллический аспирин, полученный способом по п.1, где не происходит кристаллизации во время хранения в течение по меньшей мере шести месяцев при температуре в диапазоне от 20 до 30°C.

14. Некристаллический аспирин по п.13, где некристаллический аспирин является микроинкапсулированным.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая некристаллический аспирин по п.13.

16. Стабильный твердый некристаллический аспирин, полученный способом по п.11, где, по существу, не происходит кристаллизации во всем образце стабильного твердого некристаллического аспирина в течение по меньшей мере 30 дней при температуре в диапазоне от 20 до 30°C.

---

Евразийское 027333 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl. С07С 69/00 (2006.01)
2017.07.31
(21) Номер заявки 201070468
(22) Дата подачи заявки
2008.10.16
(54) СТАБИЛЬНЫЙ ПРИ КОМНАТНОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ НЕКРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АСПИРИН
(31) 60/999,445; 60/999,462; 60/999,483; 12/252,447
(32) 2007.10.17; 2007.10.17; 2007.10.17;
2008.10.16
(33) US
(43) 2011.06.30
(86) PCT/US2008/080098
(87) WO 2009/052248 2009.04.23
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ОВОКАЙТИС ТОДД Ф. (US)
(72) Изобретатель:
Овокайтис Тодд Ф. (US), Страчан Джон Скотт (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) US-A1-20060013869 US-A1-2004/0247671 US-A1-20050188921
(57) Изобретение предлагает стабильный некристаллический аспирин, который не кристаллизуется при комнатной температуре во время хранения в течение продолжительных периодов времени, и способы получения стабильного некристаллического аспирина.
Родственные заявки
Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент США №№ 60/999445, 60/999462 и 60/999483, поданных 17 октября 2007 года, содержание которых во всей своей полноте посредством ссылки включается в настоящее описание. Данная заявка также относится к патентной заявке США, номер досье патентного поверенного 14331/30004, озаглавленной PROCESS FOR THE MODIFICATION OF THE SOLID STATE OF A COMPOUND AND CO-AMORPHOUS COMPOSITIONS PRODUCED WITH SAME, поданной на ту же самую дату, что и настоящая заявка, содержание которой во всей своей полноте посредством ссылки также включается в настоящее описание.
Область техники
Настоящее изобретение относится к некристаллическому стеклообразному аспирину, который является стабильным при комнатной температуре, и к способам его получения.
Уровень техники
Ацетилсалициловую кислоту (АСК) впервые синтезировал Чарльз Герхардт в 1853 году. Однако Герхардт не занимался своим изобретением. Компания Bayer коммерциализировала кристаллическую ацетилсалициловую кислоту в 1899 году под торговым наименованием АСПИРИН. Патент США № 644077 на кристаллическую ацетилсалициловую кислоту был выдан в 1900 году Феликсу Хоффманну -химику компании Bayer. Вплоть до недавнего времени первоначальная кристаллическая форма, известная как форма I, являлась единственной известной кристаллической формой аспирина и единственной формой аспирина, которая является стабильной при комнатной температуре. Как сообщается в публикациях Chemical & Engineering News, November 21, 2005, Zaworotko et al., J.Am. Chem. Soc, 2005, 127, 16802, существует синтез второй полиморфной формы аспирина. Форма аспирина II кинетически стабильна при 100 К (-173°C), но превращается обратно в форму I в условиях окружающей среды.
Также получали и аморфный стеклообразный аспирин. Однако за исключением, возможно, каких-то микроскопических остатков аморфный аспирин получали только при очень низких температурах. Выше температуры стеклования, равной приблизительно 243 К (-30°C), аморфный аспирин быстро превращается в кристаллическую форму I. Таким образом, все формы аспирина предшествующего уровня техники при комнатной температуре превращаются в форму I. Как следствие низкой температуры, необходимой для создания и сохранения аморфной формы, у аморфной твердотельной формы, по существу, отсутствует какая-либо практическая область применения.
В публикации Johari et al., Physical Chemistry Chemical Physics, 2000, 2, 5479-5484 сообщается о стекловании аспирина в результате плавления и охлаждения и размалывания в шаровой мельнице при температуре окружающей среды до получения стеклообразного или переохлажденного вязкого жидкого аспирина, который является стабильным по отношению к кристаллизации в течение нескольких дней при 298 К. Как было установлено, вязкая жидкость медленно текла при ее наклоне в контейнере, но не кристаллизовалась в течение от четырех до пяти дней при 298 К. Образцы стеклообразного аспирина, в конечном счете, претерпевали полную кристаллизацию, которая ускорялась при выдерживании образцов приблизительно при 340 К.
Как сообщают авторы Johari et al., стеклообразное состояние является более высокоэнергетическим состоянием в сопоставлении с кристаллическим состоянием при меньшей частоте их фононных мод и большей ангармоничности, что делает всасывание и усваивание непосредственно из твердого состояния более эффективными и действенными. Как сообщается, при своей объемистой форме стеклообразный аспирин растворяется более медленно в сопоставлении с той же самой массой тонкоизмельченных порошкообразных кристаллов аспирина. Как хорошо известно на современном уровне техники, объемистый образец вещества имеет значительно меньшую площадь поверхности в сопоставлении с тонкоиз-мельченными порошкообразными кристаллами. Это делает растворение объемистой формы намного более затруднительным, что объясняет более низкую скорость растворения объемистого стеклообразного аспирина, как об этом сообщают авторы Johari et al.
Краткое изложение изобретения
Настоящее изобретение относится к некристаллическому аспирину. Некристаллический аспирин, соответствующий изобретению, не кристаллизуется во время хранения в течение по меньшей мер, приблизительно 30 дней, предпочтительно в течение по меньшей мере шести месяцев, а более предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно одного года при температуре в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 30°C. Некристаллический аспирин изобретения может быть микроинкап-сулированным.
Настоящее изобретение также относится к способу получения некристаллического аспирина. Способ включает воздействие лазерным излучением по меньшей мере от двух различных лазеров на раствор аспирина в растворителе и выпаривание растворителя. Предпочтительно лазерное излучение описывается импульсами, характеризующимися эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем приблизительно 10-9 с, и лазерное излучение от каждого лазера характеризуется своей собственной длиной волны. Предпочтительно по меньшей мере один из лазеров излучает видимый свет. Более предпочтительно один лазер излучает излучение в интервале от ближнего УФ до синего диапазона, и один лазер излучает излучение в интервале от красного до ближнего ИК-диапазона. Хорошие результаты получали
для лазерного излучения от одного лазера, который излучает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 470 нм, и одного лазера, который излучает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от приблизительно 620 до приблизительно 680 нм.
Предпочтительно лазерное излучение модифицируют устройством Стрэчена, то есть устройством, относящимся к типу, описанному Стрэченом в патентах США №№ 6064500 и 6811564. Более предпочтительно модифицированными лазерными излучениями являются излучения лазеров, модифицированные устройством Стрэчена. Предпочтительно устройство Стрэчена делает возможным получение импульсов лазера, характеризующихся эффективной средней длительностью импульсов, меньшей чем приблизительно 10-12 с, а предпочтительно не большей чем приблизительно 10-15 с. Однако, интерферограмма устройства Стрэчена уменьшает потребность в коротких импульсах. Воздействие импульсами лазерного излучения от двух лазеров может быть оказано одновременно или в виде чередующихся последовательностей.
Предпочтительно растворитель, использующийся в растворе аспирина, представляет собой спирт, а более предпочтительно абсолютный спирт, такой как абсолютный этанол.
Предпочтительно в способе изобретения раствор аспирина в растворителе помещают в закрытый контейнер, на раствор аспирина воздействуют импульсами в виде импульсов лазерного излучения, и при воздействии импульсами лазера по меньшей мере часть растворителя выпаривают, тем самым, получая некристаллический аспирин. Предпочтительно во время воздействия импульсами лазера раствор аспирина нагревают. Воздействие лазерным излучением на раствор аспирина предпочтительно оказывают вплоть до завершения выпаривания растворителя. По мере выпаривания растворителя аспирин может быть охлажден до комнатной температуры.
Предпочтительно в течение определенного периода времени после инициирования воздействия импульсами лазера выпаривание растворителя предотвращают. После этого растворитель выпаривают при одновременном продолжении оказания воздействия импульсами лазера.
Предпочтительно некристаллический аспирин изобретения получают по способу, включающему прохождение лазерного излучения через устройство Стрэчена, где устройство Стрэчена включает первую дифракционную решетку и вторую дифракционную решетку и рефракционный элемент, расположенный между первой и второй дифракционными решетками. Оно гасит часть лазерного излучения благодаря ослабляющей интерференции и генерирует импульсы лазерного излучения благодаря усиливающей интерференции. После этого лазерным излучением, прошедшим через устройство Стрэчена, оказывают воздействие на раствор аспирина в растворителе, и растворитель выпаривают, получая некристаллический аспирин изобретения. Предпочтительно после прохождения через устройство Стрэчена импульсы лазерного излучения характеризуются эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем приблизительно 10-9 с.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует порошковую рентгенограмму (ПР) для контрольного образца кристаллического аспирина;
фиг. 2 иллюстрирует порошковую рентгенограмму (ПР) для некристаллического аспирина изобретения;
фиг. 3 иллюстрирует диаграмму инфракрасного спектра для контрольного образца кристаллического аспирина;
фиг. 4 иллюстрирует диаграмму инфракрасного спектра для некристаллического аспирина изобретения, демонстрирующую пики поглощения, уширенные в сопоставлении с тем, что имеет место для образца эталонного кристаллического аспирина;
фиг. 5 иллюстрирует порошковую рентгенограмму (ПР) для кристаллического аспирина, полученного по способу, подобному способу изобретения, но без воздействия лазерным излучением; и
фиг. 6 иллюстрирует диаграмму инфракрасного спектра для образца кристаллического аспирина фиг. 5.
Подробное описание изобретения
В соответствии с использованием в настоящем документе термин "некристаллический аспирин" обозначает любую форму аспирина, которая согласно анализу по методу порошковой рентгеновской ди-фрактометрии (ПР) приводит к получению рентгенограммы ПР, которая, по существу, не имеет каких-либо пиков ПР, которые являются типичными в рентгенограмме ПР для кристаллического аспирина.
Настоящее изобретение относится к некристаллической форме ацетилсалициловой кислоты или аспирина, которая является стабильной при комнатной температуре, и к способам получения стабильной некристаллической формы аспирина. Некристаллический аспирин изобретения является стабильным при температуре в диапазоне приблизительно от 20 до 30°C в течение по меньшей мер, приблизительно 24 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно 30 дней, более предпочтительно в течение по меньшей мере трех месяцев, а наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере приблизительно шести месяцев. Образцы некристаллического аспирина изобретения оставались стабильными при температуре в диапазоне приблизительно от 20 до 30°C в течение по меньшей мере приблизительно одного года.
Как можно себе представить без связывания себя теорией, некристаллическая форма соединения характеризуется повышенной свободной энергией межмолекулярной решетки в сопоставлении с любыми закристаллизованными формами соединения. Это придает некристаллической форме повышенную растворимость в воде, которая может быть приблизительно от 2 до 8 раз большей в сопоставлении с тем, что имеет место для кристаллической формы, когда некристаллическая и кристаллическая формы имеют подобные размеры частиц. Такое увеличение растворимости может проявляться в ускоренных растворении, всасывании и клиническом действии, а также значительно повышенной биологической доступности. Таким образом, в сопоставлении с кристаллическим аспирином некристаллический аспирин изобретения обеспечивает получение более высокой скорости растворения в условиях, следующих за перораль-ным приемом внутрь или трансмукозальной доставкой, такой как сублингвальная, и придает повышенные растворимость и биологическую доступность. В соответствии с этим некристаллический аспирин изобретения, который является стабильным при температуре в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 30°C, должен демонстрировать клинические и другие преимущества в сопоставлении с кристаллической формой.
Анализ по методу порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПР) для кристаллического аспирина и некристаллического аспирина изобретения демонстрирует различие компоновки молекул в двух формах. Кристаллическая форма соединения характеризуется рентгенограммой ПР, имеющей характеристические пики при конкретных углах отражения пучка рентгеновского излучения согласно измерению в градусах 28. Обычно разрешение в измерении 28 имеет порядок величины ±0,2°. Отражения представляют собой результат регулярной компоновки молекул в кристалле. В противоположность этому отчасти некристаллический образец соединения характеризуется рентгенограммой ПР, имеющей существенно ослабленные или пониженные пики, а образец чисто некристаллического соединения характеризуется рентгенограммой ПР, которая, по существу, не имеет каких-либо характеристических пиков. У некристаллического соединения молекулы компонуются случайным образом, и, таким образом, в рентгенограмме ПР пики отражения не наблюдаются. У некоторых некристаллических соединений совместно с флуктуационным шумом могут наблюдаться и изменения интенсивности, которые возникают в широких диапазонах.
Типичная рентгенограмма ПР для кристаллического аспирина проиллюстрирована на фиг. 1. Рентгенограмма ПР на фиг. 1 имеет несколько пиков, характеристичных для кристаллического аспирина.
В противоположность этому фиг. 2 демонстрирует рентгенограмму ПР некристаллического образца изобретения. Рентгенограмма ПР некристаллического аспирина коренным образом отличается от высококристаллической рентгенограммы, продемонстрированной на фиг. 1 для кристаллического аспирина. Высокоинтенсивные пики ПР кристаллического аспирина, по существу, отсутствуют, что свидетельствует о наличии у некристаллического аспирина изобретения самое большее только очень ближнего порядка. Важно отметить то, что разрешение рентгенограммы ПР фиг. 1 более чем в семь раз превышает разрешение рентгенограммы, проиллюстрированной на фиг. 2. Поэтому любые из пиков, наблюдаемых в рентгенограмме ПР кристаллического аспирина на фиг. 1, которые могут присутствовать в рентгенограмме ПР некристаллического аспирина на фиг. 2, эффективно имеют интенсивности, не большие чем флуктуационный шум на фиг. 1. Это ясное свидетельство того, что аспирин, анализируемый по ПР, проиллюстрированной на фиг. 2, является, по существу, чистым некристаллическим аспирином. Упорядочение молекул аспирина в образце, которое в результате приводит к получению пиков ПР, по существу, отсутствует.
При наличии у аспирина сильной термодинамической тенденции к кристаллизации при комнатной температуре в образце, проиллюстрированном на фиг. 2, могут присутствовать микрокристаллические формации очень ближнего порядка. Однако рентгенограмма ПР для некристаллического аспирина при комнатной температуре предполагает возможность существования статистического рассеяния по образцу самое большее от микрокристаллических структур, характеризующихся очень ближним порядком в виде упорядочения не более чем нескольких молекул аспирина. По существ, весь образец образован из полностью рандомизованной непрерывной фазы, типичной для истинного стекла, которая может включать несколько случайных микрокристаллических структур, характеризующихся очень ближним порядком. Как можно себе представить, физические и химические свойства некристаллического аспирина изобретения являются, по существу, теми же самыми, что и те, которые ожидались бы для чистого стекла. Компоновка молекул является, по существу, случайной, что, вероятно, делает некристаллический аспирин более растворимым в сопоставлении с кристаллической формой.
Как и в случае исчезновения характеристических пиков отражения в рентгенограмме ПР, по мере увеличения в образце количества некристаллической формы соединения уширяются и полосы поглощения в инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ИСПФ). Это создает дополнительное свидетельство присутствия некристаллической формы. Инфракрасные спектры кристаллических материалов обычно имеют более узкие или лучше разрешенные полосы поглощения в сопоставлении с тем, что имеет место для некристаллической формы. Некоторые полосы инфракрасного спектра также могут быть несколько смещены вследствие изменений формы между кристаллическими материалами и некристаллической формой того же самого соединения.
Результаты анализов по методу ИСПФ для кристаллического и некристаллического аспирина проиллюстрированы на фиг. 3 и 4 соответственно. Образцами аспирина являются те, которые проанализированы по ПР на фиг. 1 и 2. Пики поглощения на диаграмме спектра ИСПФ для кристаллического аспирина, проиллюстрированной на фиг. 3, являются относительно хорошо определенными. В противоположность этому диаграмма спектра ИСПФ для некристаллического аспирина, проиллюстрированная на фиг. 4, имеет относительно широкие полосы поглощения. Сопоставление спектров ИСПФ для кристаллического аспирина и некристаллического аспирина изобретения демонстрируют идентичность химической природы двух образцов. Однако уширение пиков ИСПФ у образца, проанализированного на фиг. 4, согласуется с некристаллической формой соединения.
Различие кристаллической структуры у кристаллического аспирина предшествующего уровня техники и некристаллического аспирина изобретения наблюдается также и на микрофотографиях микроскопии в поляризованном свете (МПС) для кристаллической и некристаллической форм. В случае микроскопии в поляризованном свете кристаллический аспирин формирует двулучепреломление. Двулуче-преломление формируется в анизотропных материалах, у которых молекулы в кристаллической форме скомпонованы высокоупорядоченным образом, чего не имеется в некристаллической форме. В результате микрофотографии микроскопии в поляризованном свете для кристаллического аспирина демонстрируют высокую степень двулучепреломления, чего не наблюдается у чисто некристаллического аспирина, у которого отсутствует упорядоченная компоновка молекул, обнаруживаемая в кристаллической форме. Двулучепреломление отчетливо видно по всему высококристаллическому образцу на микрофотографии микроскопии в поляризованном свете для кристаллического аспирина, что проявляется в виде белой интерференционной окраски высокого порядка.
В противоположность этому двулучепреломление не наблюдается на микрофотографиях микроскопии в поляризованном свете для частиц чисто изотропного некристаллического аспирина изобретения. Отсутствие двулучепреломления представляет собой свидетельство присутствия некристаллического аспирина изобретения. Как отмечалось ранее, двулучепреломление требует наличия упорядоченной компоновки молекул, которая обнаруживается у кристаллической формы, но которая отсутствует в некристаллической форме.
Некристаллический аспирин изобретения получают в результате воздействия на раствор аспирина сверхкороткими импульсами лазерного излучения различных длин волн по меньшей мере от двух источников при относительно высокой частоте повторения импульсов и выпаривания растворителя. Воздействие импульсами лазерного излучения может быть оказано одновременно или в виде чередующихся последовательностей.
Эффективная длительность импульсов лазера предпочтительно является не большей, чем пикосе-
12 9 15 12
кундный диапазон (от 10- до 10- с), и может находиться в фемтосекундном диапазоне (от 10- до 10-с) или субфемтосекундном диапазоне ( <10-15 с). Один из лазеров предпочтительно характеризуется излучением, центрированным в нижней половине видимого спектра, то есть в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 550 нм, предпочтительно в интервале от ближнего ультрафиолетового (УФ) до синего диапазона, более предпочтительно при длине волны в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 470 нм. Другой лазер предпочтительно характеризуется излучением, центрированным в верхней половине видимого спектра, то есть в диапазоне от приблизительно 550 до приблизительно 700 нм, предпочтительно в интервале от красного до ближнего инфракрасного (ИК) диапазона, более предпочтительно при длине волны в диапазоне от приблизительно 620 до приблизительно 680 нм. В некоторых областях применения подходящим для использования может оказаться использование двух лазеров, характеризующихся излучениями, центрированными при подобных длинах волн, то есть двух коротковолновых лазеров, двух длинноволновых лазеров или двух лазеров, характеризующихся излучениями, центрированными в окрестности 550 нм. Однако хорошие результаты были получены при одном лазере, характеризующемся центральной длиной волны в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 470 нм, и втором лазере, характеризующемся центральной длиной волны в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 470 нм.
Как можно себе представить без связывания себя теорией, выходная ширина полосы лазеров уширяется благодаря эффективной короткой длительности импульсов. Это следует из принципа неопределенности. Как можно себе представить, в результате короткие импульсы лазерного излучения генерируют фотоны, которые взаимодействуют со множеством колебательных и/или электронных состояний аспирина, приводя к получению некристаллической формы. В результате лазеры, характеризующиеся излучением, которое соответствует специфической полосе поглощения аспирина, не требуются.
Предпочтительно сверхкороткие импульсы лазера генерируют в результате модифицирования выхода лазеров для получения разреженных узлов усиливающей интерференции электромагнитных (ЭМ) волн, как это описывается в патентах США №№ 6064500 и 6811564 Стрэчена, описание которых во всей своей полноте посредством ссылки включается в настоящий документ. В соответствии с использованием в настоящем документе термин "устройство Стрэчена" обозначает устройство, относящееся к типу, описанному Стрэченом в данных патентах. Устройство Стрэчена, определенное в патентах '500 и '564 и использующееся в настоящем изобретении, включает первую дифракционную решетку и вторую дифрак
ционную решетку и рефракционный элемент, расположенный между первой и второй дифракционными решетками. При прохождении лазерного луча, либо непрерывного, либо импульсного, через первую дифракционную решетку, рефракционный элемент и вторую дифракционную решетку по меньшей мере часть луча, по существу, гасится благодаря ослабляющей интерференции. Взаимодействие лучей света, которые проходят через устройство Стрэчена, в результате приводит к появлению ослабляющей интерференции, которая, по существу, гасит лучи на их выходе из устройства Стрэчена. Рефракционный элемент делает возможным гашение в пределах небольшого доли для лазерного источника, а не при одной критической длине волны.
Между высоко- и низкочастотными проходами гасящего элемента в выбранных направлениях от апертуры имеют место относительно разреженные зоны усиливающей интерференции. Разреженные узлы усиливающей интерференции возникают только тогда, когда выход устройства Стрэчена в результате будет приводить к возникновению усиливающей интерференции на некотором расстоянии от устройства. Усиливающая интерференция возникает только в течение сверхкоротких периодов времени и, таким образом, в результате приводит к получению сверхкоротких импульсов света. Как можно себе представить, импульсы характеризуются эффективными длительностями импульсов, не большими чем приблизительно 10-9 с.
При использовании устройства Стрэчена относительные изменения длины волны лазера или относительных амплитуд длин волн лазера вызывают быстрое перемещение местоположения данных узлов, как, например, в случае относительных изменений тока лазерного диода и флуктуации температуры перехода, вызывающих вариации центральной частоты лазера. В результате непрерывный лазерный луч трансформируется в пачку импульсов, характеризующихся чрезвычайно короткой длительностью, при использовании простого средства в виде относительно небольшой низкочастотной амплитудной модуляции. Амплитудная модуляция диодных лазеров при частоте более 1 МГц вполне соответствует знаниям специалистов в соответствующей области техники. В результате легко могут быть достигнуты длительности импульсов в пикосекундном диапазоне, а при использовании надлежащим образом полученного устройства Стрэчена и амплитудно-модулированного диодного лазера могут быть получены и фемтосе-кундные или субфемтосекундные импульсы.
Например, при использовании непрерывного диодного лазера частоту повторения импульсов в пачке импульсов, характеризующихся чрезвычайно короткой длительностью, определяют по частоте амплитудной модуляции прямого привода диода лазера или устройства оптоакустической или электрооптической модуляции. Собственная модуляция тока способа с прямым приводом лазера в результате приведет к получению большей флуктуации центральной частоты лазера, что уменьшит период совпадающих импульсов, тогда как оптоакустическая модуляция создает подобный эффект в случае апертуры модулированного луча, большей, чем диаметр оптимальной модуляционной апертуры кристалла, поскольку внешние радиусы будут менее глубоко промодулированы в сопоставлении со внутренними радиусами, что приведет к изменению эффективной функционирующей апертуры.
В настоящем способе получения некристаллической формы аспирина на аспирин воздействуют быстрой чередующейся последовательностью сверхкоротких импульсов лазера по меньшей мере от двух различных лазеров. Как можно себе представить, согласно вышеизложенному выходная ширина полосы лазеров уширяется короткой длительностью импульса. Это следует из принципа неопределенности. Как можно себе представить, в результате короткие импульсы лазерного излучения генерируют фотоны, которые взаимодействуют с множеством колебательных и/или электронных состояний аспирина, приводя к получению некристаллической формы. В результате лазеры, характеризующиеся излучением, которое соответствует специфической полосе поглощения аспирина, не требуются, и, таким образом, выбор лазеров не является критическим моментом. Хорошие результаты получали при использовании лазера, который излучает в сине-фиолетовой полосе (предпочтительно в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 470 нм), и лазера, который излучает в полосе длин волн в интервале от красного до ближнего инфракрасного диапазона (предпочтительно от приблизительно 620 до приблизительно 680 нм).
Предпочтительно предпочтительная чередующаяся последовательность включают разреженные узлы усиливающей интерференции сверхкороткой длительности в двух областях длин волн, которые получают при использовании одного или нескольких устройств Стрэчена. Как можно себе представить без связывания себя теорией, чередующаяся последовательность сверхкоротких импульсов лазера взаимодействует с электронными и/или колебательными состояниями аспирина, разрушая межмолекулярные взаимодействия и, таким образом, предотвращая образование кристаллов и/или разрушая структуру кристаллов.
Стабильный при комнатной температуре некристаллический аспирин изобретения предпочтительно получают в результате оказания чередующегося воздействия амплитудно-модулированными разреженными усиливающими узлами по меньшей мер, от двух различных лазеров, которые проходят через устройство Стрэчена и воздействуют на раствор аспирина в растворителе.
Предпочтительно чередующиеся воздействия часто повторяют.
Подходящими растворителями обычно являются органические растворители, в которых аспирин является, по меньшей мере, умеренно растворимым, которые выпариваются в диапазоне от приблизи
тельно комнатной температуры до приблизительно 130°C и являются нетоксичными. Предпочтительно аспирин растворяют в спирте, а более предпочтительно этаноле. Растворители предпочтительно являются безводными, а наиболее предпочтительным растворителем является безводный этанол.
Предпочтительно воздействие лазерным излучением на раствор аспирина оказывают вплоть до, по существу, выпаривания растворителя. Более предпочтительно во время воздействия лазерным излучением и выпаривания растворителя раствор аспирина нагревают. Наиболее предпочтительно воздействие лазерным излучением на раствор аспирина сначала оказывают при покрытии раствора прозрачной крышкой, которая, по существу, предотвращает выпаривание растворителя. После этого прозрачную крышку удаляют и во время выпаривания растворителя воздействие лазерным излучением продолжают.
Предпочтительно лазеры включают лазер, который излучает в сине-фиолетовом диапазоне длин волн, и лазер, который излучает в красно-оранжевой полосе длин волн. Более предпочтительно лазеры предпочтительно излучают в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 470 нм и в диапазоне от приблизительно 620 до приблизительно 680 нм соответственно. В изобретении может быть использовано более чем два лазера, излучающих при различных длинах волн. Хорошие результаты получали при использовании устройства Стрэчена и диодных лазеров, которые излучают при 408 и 674 нм.
Несмотря на демонстрацию получения некристаллического аспирина по способу изобретения в присутствии обычного воздуха способ также может быть реализован и в инертной атмосфере. Инертная атмосфера может быть получена при использовании азота, гелия, аргона или другого инертного газа. С точки зрения стоимости предпочтительным является азот. Использование инертного газа будет исключать какую-либо тенденцию аспирина к окислению в ходе реализации способа.
Следующие далее не ограничивающие примеры представляют собой просто иллюстрации предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения и не должны восприниматься в качестве ограничения изобретения, объем которого определяется в прилагаемой формуле изобретения.
Как обсуждалось ранее, некристаллический аспирин при комнатной температуре далек от термодинамического равновесия и, как всегда устанавливали ранее, является кристаллическим или кристаллизуется при температурах в диапазоне от большей температуры стеклования, которая намного уступает комнатной температуре, вплоть до температуры плавления. Однако неоднократное воздействие лазерным излучением, соответствующее изобретению, превращает аспирин в преимущественно некристаллическую стеклообразную форму, которая, как было установлено, остается стабильной при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, вплоть до приблизительно одного года.
Пример 1.
На раствор аспирина в абсолютном этаноле воздействовали одиночной последовательностью в 2,5 мин каждого из амплитудно-модулированных структурированных лазерных излучений из устройства Стрэчена - длинноволнового (красного) при 674 нм, затем коротковолнового (фиолетового) при 408 нм. Каждый из расширенных приблизительно на 3 см лучей медленно вращали по образцу на расстоянии в 25 см от устройства Стрэчена. Анализ подвергнутого обработке аспирина по методу микроскопии в пло-скополяризованном свете продемонстрировал нерегулярное образование небольшой доли мелких изотропных капель аспирина, в общем случае меньших чем один миллиметр в размере, которые были стабильны при комнатной температуре сразу после выпаривания растворителя. Большинство капель имели сердцевину из двулучепреломляющего кристаллического материала и окаймление из изотропного аспирина, хотя несколько капель были чисто изотропными. Способность изотропного материала противостоять кристаллизации при примыкании к формирующимся фронтам закристаллизованного материала демонстрирует стабильность некристаллического аспирина изобретения, полученного по данному способу, сразу после прохождения десольватации.
Пример 2.
Частое неоднократное воздействие последовательностями лазерного излучения для получения стабильного некристаллического стеклообразного аспирина привело в результате к получению прозрачного стеклообразного некристаллического аспирина в количестве в диапазоне от вплоть до приблизительно 80 до приблизительно 90% и более. Как было установлено, капли чисто стеклообразного материала размерами в диапазоне приблизительно от 2 до 3 и более и озерца стеклообразного аспирина шириной в дюжины миллиметров являются стабильными при комнатной температуре в течение вплоть до приблизительно одного года.
Как обсуждалось ранее, эталонный стандартный кристаллический аспирин анализировали при использовании ПР. Характеристическая рентгенограмма, имеющая пики отражения эталонного стандартного кристаллического аспирина, проиллюстрирована на фиг. 1. Кристаллический аспирин также анализировали при использовании инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье, как это проиллюстрировано на фиг. 3. При результирующем исчезновении в рентгенограмме ПР для соединения в некристаллическом состоянии характеристических пиков отражения спектроскопия ИСПФ подтверждает идентификацию соединения и создает дополнительное свидетельство присутствия некристаллического состояния в результате демонстрации уширения полос поглощения, которое возникает в некристаллическом состоянии в сопоставлении с кристаллическим.
В высшей степени некристаллическое стеклообразное состояние аспирина получали в результате
неоднократных воздействий циклами последовательностей длинноволнового, а после этого коротковолнового лазерного излучения, модулированного и структурированного при использовании устройства Стрэчена. 10 мг образца кристаллического эталонного стандартного аспирина растворяли в 450 мг абсолютного этанола в результате перемешивания при 9000 об/мин с использованием магнитной мешалки при одновременном нагревании до 140°C в течение 12,5 мин в колбе Эрленмейера с пробкой. Раствор переводили в стеклянную чашку Петри 60x15 мм, покрытую стеклянной крышкой. Чашку Петри нагревали до 100°C на нагревательной плитке.
Раствор аспирина подвергали обработке неоднократными циклами лазерного излучения, модифицированного при использовании устройства Стрэчена. Первый цикл заключался в воздействии излучением амплитудно-модулированного диодного лазера от диодного лазера, характеризующегося центральной длиной волны 674 нм. Второй цикл заключался в воздействии излучением амплитудно-модулированного диодного лазера от диодного лазера, характеризующегося центральной длиной волны 408 нм. Образец медленно вращали по каждому из расширенных приблизительно на 3 см пучков на расстоянии в 25 см от устройства Стрэчена.
Луч диода лазера при 674 нм характеризовался максимальной мощностью 4,80 мВт в отсутствии оптики. После прохождения через расширитель пучка Thorlabs 5x и устройство Стрэчена максимальная мощность уменьшалась приблизительно на 50%. При использовании устройства Стрэчена луч при 674 нм доводили до 80-процентного уровня гашения фазы, получая луч диаметром в 3 см при приблизительно 0,48 мВт.
Луч при 408 нм характеризовался максимальной мощностью, равной приблизительно 4,8 мВт в отсутствии добавленных оптических элементов. После прохождения через расширитель пучка Thorlabs 5x и устройство Стрэчена максимальная мощность уменьшалась приблизительно на 50%. При использовании устройства Стрэчена луч при 408 нм доводили до 80-процентного уровня гашения фазы, получая луч диаметром в 3 см при приблизительно 0,48 мВт.
Оба луча подвергали электронному амплитудному модулированию при 6,25 МГц. Как можно себе представить без связывания себя теорией, согласно вышеизложенному выходная ширина полосы лазеров уширяется благодаря короткой длительности импульса, производимого устройством Стрэчена, что следует из принципа неопределенности. Это приводит к взаимодействию фотонов лазерного излучения с несколькими электронными и/или колебательными модами молекул аспирина.
Раствор аспирина подвергали обработке в закрытой стеклянной чашке Петри при одновременном нахождении его на нагревательной плитке в течение одной минуты в конфигурации при 674 нм, после этого в течение одной минуты в конфигурации при 408 нм, как это описывалось ранее. За этим следовал еще один цикл амплитудно-модулированных и структурированных конфигураций при 674 нм, а затем конфигурации лазера при 408 нм в течение одной минуты для каждой системы лазера. Третья последовательность в виде лазера при 674 нм с последующей обработкой лазером при 408 нм продолжалась в течение 2 мин для каждой системы лазера.
По завершении данного цикла стеклянную крышку с чашки Петри удаляли, делая возможным выпаривание этанола. В течение длительности обработок лазером на протяжении 5 и более циклов аспирин в этанольном растворе оставался на нагревательной плитке. Последующий цикл обработок лазером при 674 нм, а затем 408 нм продолжался в течение 2 мин для каждой системы лазера. Воздействие следующими далее 4 циклами обработок лазером при 674 нм, а затем 408 нм оказывали при 2 мин на один цикл с воздействием системами лазеров в течение одной минуты для каждой на один цикл. По завершении последнего цикла обработки лазером образец аспирина, обработанного лазером, с нагревательной плитки удаляли для продолжения процесса выпаривания растворителя при комнатной температуре в диапазоне приблизительно от 18 до 20°C и влажности 35%.
По окончании обработки лазером основная часть растворителя уже выпаривалась, что в результате приводило к получению "озерца" чистого прозрачного стеклообразного аспирина шириной приблизительно 3 см. Вокруг внешнего края озерца в полосе, представляющей приблизительно 30% периметра окружности, формировался узкий ободок кристаллизации. Несмотря на формирование фронта активной кристаллизации отмечалось пренебрежимо малая протяженность данного фронта по завершении циклов последовательностей обработок лазером.
В течение одного часа процесса испарительной десольватации после обработки лазером система стабилизировалась при отверждении 80% и более от массы образца с образованием чистого некристаллического стекла, а не кристаллической формы. Продолжительное хранение при комнатной температуре в диапазоне приблизительно от 18 до 22°C и влажности в диапазоне приблизительно от 30 до 40% не приводило в результате к какому-либо изменению внешнего вида образца в течение периода продолжительностью, большей чем 6 месяцев, при сохранении широкой протяженности прозрачного стеклообразного аспирина даже по соседству с ободком кристаллизации.
По истечении 6 месяцев хранения аспирин, подвергнутый обработке лазером, исследовали при использовании ПР. Данная рентгенограмма, продемонстрированная на фиг. 2, иллюстрирует коренное отличие данного материала, который является в высшей степени некристаллическим согласно рентгеновскому анализу, в сопоставлении с рентгенограммой высококристаллического образца, продемонстриро
ванной на фиг. 1 для контрольного кристаллического аспирина. В сопоставлении с высокоинтенсивными пиками отражения, наблюдаемыми для кристаллического аспирина, в случае аспирина, подвергнутого обработке лазером, данные пики, по существу, полностью исчезают, что свидетельствует о сохранении в полученной некристаллической стеклообразной форме, самое большее только очень ближнего порядка. По истечении дополнительных шести месяцев хранения какой-либо кристаллизации не наблюдали. Данные наблюдения демонстрируют стабильность некристаллической формы аспирина, полученного по способу изобретения.
После этого образец некристаллического согласно рентгенографическому анализу аспирина сканировали при использовании инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ИСПФ), как это продемонстрировано на фиг. 4. В сопоставлении с результатами по спектроскопии ИСПФ для эталонного кристаллического материала аспирина, продемонстрированными на фиг. 3, у некристаллических согласно рентгенографическому анализу образцов аспирина отмечается наличие относительно широких полос поглощения по сравнению с более определенными полосами у эталонного образца кристаллического аспирина. Инфракрасные спектры кристаллических материалов обычно имеют более узкие или лучше разрешенные полосы поглощения в сопоставлении с тем, что имеет место для некристаллической формы, вследствие пониженной свободы движения молекул в кристаллической решетке. Некоторые полосы в инфракрасном спектре также могут быть несколько смещены вследствие изменений в форме между кристаллическими материалами и некристаллической формой того же самого соединения. Как можно сказать, сопоставляя спектры ИСПФ кристаллического аспирина и аспирина, подвергнутого обработке лазером, данные соединения, очевидно, имеют идентичную химическую природу. Уширение спектральных пиков у аспирина, подвергнутого обработке лазером, представляет собой дополнительный признак, согласующийся с некристаллической формой аспирина.
Пример 3.
Последующие испытания по протоколу примера 2 повторили при обращении порядка длинных и коротких длин волн, то есть обработка лазером при циклических последовательностях в виде коротких волн с последующими длинными волнами. Данный протокол также приводил к получению вплоть до 90-процентных выходов стабильного при комнатной температуре некристаллического стеклообразного аспирина, который оставался стабильным при комнатной температуре в течение более чем 23 месяцев. Чашку Петри, содержащую такой образец некристаллического аспирина, ставили на ребро в течение периода времени продолжительностью, равной приблизительно шести неделям. Какого-либо течения образца не наблюдали.
Сравнительный пример.
Протоколы примеров 2 и 3 повторили за тем исключением, что какого-либо воздействия лазерным излучением не оказывали. Получающийся в результате материал был визуально кристаллическим, что подтвердил анализ ПР. Рентгенограмма ПР для кристаллического аспирина, полученного в отсутствие воздействия лазерным излучением, проиллюстрирована на фиг. 5. Рентгенограмма ПР на фиг. 5 имеет те же самые пики, что и в случае контрольного образца, проиллюстрированного на фиг. 1. Также провели и анализ получающегося в результате кристаллического аспирина по методу ИСПФ. Получающийся в результате спектр проиллюстрирован на фиг. 6 и, по существу, является тем же самым, что и спектр, проиллюстрированный на фиг. 3. Данные результаты ясно демонстрируют то, что некристаллический аспирин не является артефактом эксперимента, а вместо этого представляет собой непосредственный результат воздействия лазерным излучением в способе изобретения.
Стабильный некристаллический стеклообразный аспирин изобретения сохраняет некристаллическую форму во время продолжительного хранения при комнатной температуре. В результате использование некристаллической формы впервые представляет собой практичное решение для клинического использования или других областей применения. Например, поскольку, как можно себе представить, некристаллическая форма соединения является более растворимой в сопоставлении с кристаллической формой того же самого соединения, некристаллический аспирин должен растворяться быстрее и быть более активным при меньших дозах. В частности, данная форма демонстрирует потенциал быстродействующего аспирина, который быстрее облегчает клинические симптомы с меньшей дозой при пониженной тенденции к раздражению слизистой оболочки.
При достижении крупномасштабного производства данной формы получение и запечатывание меньших размеров частиц, которые по самой своей природе являются более стабильными в сопоставлении с более крупными частицами, образованными из некристаллического аспирина, делает возможным микроинкапсулирование.
Микроинкапсулирование будет облегчать сохранение стабильности во время долговременного хранения в расширенном диапазоне температуры и влажности. Некристаллический аспирин изобретения также может улучшить практичность быстровсасываемых систем доставки трансмукозального или местного введения. Методики микроинкапсулирования также известны на современном уровне техники.
Несмотря на очевидность хорошей пригодности изобретения, описанного в настоящем документе, для достижения вышеуказанных целей необходимо понимать то, что специалистами в соответствующей области техники могут быть разработаны и многочисленные модификации и варианты реализации. По
этому прилагаемой формулой изобретения предполагается покрытие всех таких модификаций и вариантов реализации, соответствующих подлинным объему и сущности настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения некристаллического аспирина, включающий воздействие лазерным излучением по меньшей мере от двух различных лазеров на раствор аспирина в растворителе и выпаривание по меньшей мере части растворителя, где лазерное излучение имеет эффективную среднюю длительность импульсов не больше чем 10-9 с, причем один из лазеров испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 400 до 550 нм, а другой лазер испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 550 до 700 нм.
2. Способ по п.1, где один лазер излучает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от 400 до 470 нм, и другой лазер излучает излучение, имеющее длину волны в диапазоне от 620 до 680 нм.
3. Способ по п.2, в котором используют диодные лазеры.
4. Способ по любому из пп.1-3, где лазерное излучение характеризуется эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10-12 с.
5. Способ по любому из пп.1-3, где лазерное излучение характеризуется эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10-15 с.
6. Способ по любому из пп.1-5, включающий воздействие импульсами лазеров как указывается в п.1, по меньшей мере, от дополнительных двух различных лазеров в виде чередующихся последовательностей.
7. Способ по любому из пп.1-6, где растворителем является спирт.
8. Способ по любому из пп.1-6, где растворителем является абсолютный спирт.
9. Способ по любому из пп.1-7, дополнительно включающий
помещение раствора аспирина в контейнер;
воздействие на раствор аспирина импульсами в виде импульсов лазерного излучения одновременно с выпариванием по меньшей мере части растворителя до получения тем самым некристаллического аспирина.
10. Способ по п.9, включающий нагревание раствора до температуры, равной 100°C, в течение воз-
действия импульсами лазерного излучения.
11. Способ получения некристаллического аспирина, при этом способ включает
модифицирование лазерного излучения с помощью устройства Стрэчена;
воздействие лазерным излучением, прошедшим через устройство Стрэчена, на раствор аспирина в растворителе;
выпаривание растворителя, где лазерное излучение происходит по меньшей мере от двух различных лазеров, и причем один из лазеров испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 400 до 550 нм, а другой лазер испускает излучение с длиной волны в диапазоне от 550 до 700 нм, а также
где импульсы лазерного излучения характеризуются эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10-9 с.
12. Способ по п.11, где импульсы лазерного излучения характеризуются эффективной средней длительностью импульсов, не большей чем 10-12 с.
13. Твердый некристаллический аспирин, полученный способом по п.1, где не происходит кристаллизации во время хранения в течение по меньшей мере шести месяцев при температуре в диапазоне от 20
до 30°C.
14. Некристаллический аспирин по п.13, где некристаллический аспирин является микроинкапсу-лированным.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая некристаллический аспирин по п.13.
16. Стабильный твердый некристаллический аспирин, полученный способом по п.11, где, по существу, не происходит кристаллизации во всем образце стабильного твердого некристаллического аспирина в течение по меньшей мере 30 дней при температуре в диапазоне от 20 до 30°C.
14.
14.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027333
- 1 -
(19)
027333
- 4 -
(19)
027333
- 10 -
027333
- 11 -