EA 027324B1 20170731 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/027324 Полный текст описания [**] EA201490688 20121028 Регистрационный номер и дата заявки US61/558,605 20111111 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2012/055949 Номер международной заявки (PCT) WO2013/068875 20130516 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21707 Номер бюллетеня [**] 2-ТИОПИРИМИДИНОНЫ Название документа [8] C07D239/56, [8] A61K 31/4166, [8] A61K 31/4178, [8] C07D401/04, [8] C07D401/10, [8] C07D403/04, [8] C07D405/04, [8] C07D409/04, [8] C07D417/04, [8] C07D471/04, [8] A61P 9/00 Индексы МПК [US] Карпино Филип Альберт, [US] Конн Эдвард Ли, [US] Хепуорт Дэвид, [US] Кун Дэниел Вей-Шун, [US] Рок Бенджамин Нейл, [US] Раджери Роджер Бенджамин, [US] Уормус Джозеф Скотт, [US] Чен Ян, [US] Доу Роберт Ли, [US] Доулинг Мэттью Скотт, [US] Орр Суви Туула Марьюкка, [US] Сэммонс Мэттью Форрест Сведения об авторах [US] ПФАЙЗЕР ИНК. Сведения о патентообладателях [US] ПФАЙЗЕР ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000027324b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, имеющее формулу I или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, простой эфир или амид, где R 1 представляет собой пяти-шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; и указанный R 1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо циано, галогеном, гидроксилом, амино, (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси, (C 1 -C 4 )алкокси(C 1 -C 4 )алкилом, гидрокси(C 2 -C 4 )алкокси, карбамоил(C 1 -C 4 )алкокси, амино(C 2 -C 4 )алкокси, циано(C 1 -C 4 )алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкиламино, аминокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкиламинокарбонилом, (C 1 -C 4 )алкилтио, аминосульфонилом, (C 1 -C 4 )алкилсульфинилом, (C 1 -C 4 )алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкиламиносульфонилом, где любой (C 1 -C 4 )алкил или (C 1 -C 4 )алкокси возможно может быть моно-, ди- или тризамещен фтором; или где R 1 возможно замещен пяти-шестичленным ароматическим кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; R 2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода: а) могут быть разветвленными, б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном, г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и д) возможно могут быть монозамещены оксо, и где цепь атомов углерода возможно монозамещена Z; где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное трех-семичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; указанный Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогеном, (C 1 -C 6 )алкилом, (C 1 -C 6 )алкилкарбонилом, аминотиоксо, амино(C 1 -C 6 )алкилкарбонилом, гидроксилом, диаминометиленом, карбамоилом или (C 1 -C 6 )алкокси, и где указанный (C 1 -C 6 )алкильный или (C 1 -C 6 )алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя галогенами, и где указанный (C 1 -C 6 )алкильный или (C 2 -C 6 )алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя гидрокси; при условии, что R 1 не является фенилом и R 2 не является (C 1 -C 6 )алкилом.

2. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; и указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси, гидрокси(C 2 -C 4 )алкокси, трифтор(C 1 -C 4 )алкилом, трифтор(C 1 -C 4 )алкокси или галогеном.

3. Соединение по п.2, где R 2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода: а) могут быть разветвленными, б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном, г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и д) возможно могут быть монозамещены оксо; или R 2 представляет собой фуранил(C 1 -C 4 )алкил, триазолил(C 1 -C 4 )алкил, пиридинил(C 1 -C 4 )алкил, пиразинил(C 1 -C 4 )алкил, пиридазинил(C 1 -C 4 )алкил, пиримидинил(C 1 -C 4 )алкил, имидазолил(C 1 -C 4 )алкил или пирролидинил(C 1 -C 4 )алкил, причем кольца в указанных R 2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси или галогеном.

4. Соединение по п.3, где R 1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси, гидрокси(C 2 -C 4 )алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном; R 2 представляет собой (C 1 -C 4 )алкокси(C 1 -C 4 )алкил, карбокси(C 1 -C 4 )алкил, моно- или ди-гидрокси(C 2 -C 6 )алкил, амино(C 2 -C 4 )алкил, диаминометиленамино(C 2 -C 4 )алкил, моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкиламино(C 2 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбонилокси(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкоксикарбонил(C 1 -C 4 )алкил, карбамоил(C 1 -C 4 )алкил, карбамоиламино(C 2 -C 4 )алкил, моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкоксикарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилсульфониламино(C 2 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкиламиносульфонил(C 1 -C 4 )алкил, аминосульфонил(C 1 -C 4 )алкил, амино(C 3 -C 4 )гидроксиалкил или (C 1 -C 4 )алкилтиоалкил(C 1 -C 4 ).

5. Соединение по п.4, где R 1 представляет собой фенил и указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором; R 2 представляет собой диаминометиленамино(C 2 -C 4 )алкил, карбамоил(C 1 -C 4 )алкил, гидрокси(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 3 -C 4 )гидроксиалкил или амино(C 2 -C 4 )алкил.

6. Соединение по п.3, где R 1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси, гидрокси(C 2 -C 4 )алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном; R 2 представляет собой триазолил(C 1 -C 4 )алкил, пиридинил(C 1 -C 4 )алкил, пиразинил(C 1 -C 4 )алкил, пиридазинил(C 1 -C 4 )алкил, пиримидинил(C 1 -C 4 )алкил, имидазолил(C 1 -C 4 )алкил или пирролидинил(C 1 -C 4 )алкил, причем кольца в указанных R 2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси или галогеном.

7. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой фенил и указанный R 1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.

8. Соединение по п.1, где R 2 представляет собой гидрокси(C 2 -C 4 )алкил, диаминометиленамино(C 2 -C 4 )алкил, карбамоил(C 1 -C 4 )алкил, амино(C 3 -C 4 )гидроксиалкил, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил или амино(C 2 -C 4 )алкил.

9. Соединение по п.1, где R 2 представляет собой (C 1 -C 4 )алкил, моно- или дизамещенный независимо амино, карбамоилом, гидроксилом, (C 1 -C 4 )алкокси, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоилом, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино или диаминометиленамино.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 6-(2,4-диметоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 1-(2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 2-[6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 1-(2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 1-(3-аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; N-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид; 2-{3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропил}гуанидин; 1-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 1-[(2R)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или 1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение 2-(6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение 2-(6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, имеющее формулу

14. Соединение, имеющее формулу

15. Соединение по п.4, где R 1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил, указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором; R 2 представляет собой диаминометиленамино(C 2 -C 4 )алкил, карбамоил(C 1 -C 4 )алкил, гидрокси(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 3 -C 4 )гидроксиалкил или амино(C 2 -C 4 )алкил.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 1-[(2R)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 2-[6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или 2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид; N-(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид; 6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он или 2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид.

18. Соединение N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, имеющее формулу

20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов миелопероксидазы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

21. Способ лечения сердечно-сосудистых состояний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида.

22. Способ по п.21, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную гипертензию или васкулит.

23. Способ по п.21, где млекопитающее имеет нестабильную стенокардию или испытало инфаркт миокарда.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, имеющее формулу I или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, простой эфир или амид, где R 1 представляет собой пяти-шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; и указанный R 1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо циано, галогеном, гидроксилом, амино, (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси, (C 1 -C 4 )алкокси(C 1 -C 4 )алкилом, гидрокси(C 2 -C 4 )алкокси, карбамоил(C 1 -C 4 )алкокси, амино(C 2 -C 4 )алкокси, циано(C 1 -C 4 )алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкиламино, аминокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкиламинокарбонилом, (C 1 -C 4 )алкилтио, аминосульфонилом, (C 1 -C 4 )алкилсульфинилом, (C 1 -C 4 )алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкиламиносульфонилом, где любой (C 1 -C 4 )алкил или (C 1 -C 4 )алкокси возможно может быть моно-, ди- или тризамещен фтором; или где R 1 возможно замещен пяти-шестичленным ароматическим кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; R 2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода: а) могут быть разветвленными, б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном, г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и д) возможно могут быть монозамещены оксо, и где цепь атомов углерода возможно монозамещена Z; где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное трех-семичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; указанный Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогеном, (C 1 -C 6 )алкилом, (C 1 -C 6 )алкилкарбонилом, аминотиоксо, амино(C 1 -C 6 )алкилкарбонилом, гидроксилом, диаминометиленом, карбамоилом или (C 1 -C 6 )алкокси, и где указанный (C 1 -C 6 )алкильный или (C 1 -C 6 )алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя галогенами, и где указанный (C 1 -C 6 )алкильный или (C 2 -C 6 )алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя гидрокси; при условии, что R 1 не является фенилом и R 2 не является (C 1 -C 6 )алкилом.

2. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; и указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси, гидрокси(C 2 -C 4 )алкокси, трифтор(C 1 -C 4 )алкилом, трифтор(C 1 -C 4 )алкокси или галогеном.

3. Соединение по п.2, где R 2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода: а) могут быть разветвленными, б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном, г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и д) возможно могут быть монозамещены оксо; или R 2 представляет собой фуранил(C 1 -C 4 )алкил, триазолил(C 1 -C 4 )алкил, пиридинил(C 1 -C 4 )алкил, пиразинил(C 1 -C 4 )алкил, пиридазинил(C 1 -C 4 )алкил, пиримидинил(C 1 -C 4 )алкил, имидазолил(C 1 -C 4 )алкил или пирролидинил(C 1 -C 4 )алкил, причем кольца в указанных R 2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси или галогеном.

4. Соединение по п.3, где R 1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси, гидрокси(C 2 -C 4 )алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном; R 2 представляет собой (C 1 -C 4 )алкокси(C 1 -C 4 )алкил, карбокси(C 1 -C 4 )алкил, моно- или ди-гидрокси(C 2 -C 6 )алкил, амино(C 2 -C 4 )алкил, диаминометиленамино(C 2 -C 4 )алкил, моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкиламино(C 2 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбонилокси(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкоксикарбонил(C 1 -C 4 )алкил, карбамоил(C 1 -C 4 )алкил, карбамоиламино(C 2 -C 4 )алкил, моно-N- или ди-N,N-(C 1 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкоксикарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилсульфониламино(C 2 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкиламиносульфонил(C 1 -C 4 )алкил, аминосульфонил(C 1 -C 4 )алкил, амино(C 3 -C 4 )гидроксиалкил или (C 1 -C 4 )алкилтиоалкил(C 1 -C 4 ).

5. Соединение по п.4, где R 1 представляет собой фенил и указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором; R 2 представляет собой диаминометиленамино(C 2 -C 4 )алкил, карбамоил(C 1 -C 4 )алкил, гидрокси(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 3 -C 4 )гидроксиалкил или амино(C 2 -C 4 )алкил.

6. Соединение по п.3, где R 1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил; указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси, гидрокси(C 2 -C 4 )алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном; R 2 представляет собой триазолил(C 1 -C 4 )алкил, пиридинил(C 1 -C 4 )алкил, пиразинил(C 1 -C 4 )алкил, пиридазинил(C 1 -C 4 )алкил, пиримидинил(C 1 -C 4 )алкил, имидазолил(C 1 -C 4 )алкил или пирролидинил(C 1 -C 4 )алкил, причем кольца в указанных R 2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси или галогеном.

7. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой фенил и указанный R 1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.

8. Соединение по п.1, где R 2 представляет собой гидрокси(C 2 -C 4 )алкил, диаминометиленамино(C 2 -C 4 )алкил, карбамоил(C 1 -C 4 )алкил, амино(C 3 -C 4 )гидроксиалкил, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил или амино(C 2 -C 4 )алкил.

9. Соединение по п.1, где R 2 представляет собой (C 1 -C 4 )алкил, моно- или дизамещенный независимо амино, карбамоилом, гидроксилом, (C 1 -C 4 )алкокси, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоилом, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино или диаминометиленамино.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 6-(2,4-диметоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 1-(2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 2-[6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 1-(2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 1-(3-аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; N-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид; 2-{3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропил}гуанидин; 1-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 1-[(2R)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или 1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение 2-(6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение 2-(6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, имеющее формулу

14. Соединение, имеющее формулу

15. Соединение по п.4, где R 1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[b]тиофенил, бензотиазолил, бензо[b]фуранил или тиофенил, указанный R 1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором; R 2 представляет собой диаминометиленамино(C 2 -C 4 )алкил, карбамоил(C 1 -C 4 )алкил, гидрокси(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 2 -C 4 )алкилкарбамоил(C 1 -C 4 )алкил, (C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 1 -C 4 )алкилкарбониламино(C 2 -C 4 )алкил, амино(C 3 -C 4 )гидроксиалкил или амино(C 2 -C 4 )алкил.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 1-[(2R)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 2-[6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или 2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид; N-(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид; 6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; 6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он или 2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид.

18. Соединение N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, имеющее формулу

20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов миелопероксидазы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

21. Способ лечения сердечно-сосудистых состояний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида.

22. Способ по п.21, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную гипертензию или васкулит.

23. Способ по п.21, где млекопитающее имеет нестабильную стенокардию или испытало инфаркт миокарда.


Евразийское (ii) 027324 d3) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201490688
(22) Дата подачи заявки
2012.10.28
(51) Int. Cl.
C07D 239/56 (2006.01) A61K 31/4166 (2006.01) A61K 31/4178 (2006.0l)
C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/10 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 405/04 (2006.01) C07D 409/04 (2006.01) C07D 417/04 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
(54) 2-ТИОПИРИМИДИНОНЫ
(31) 61/558,605
(32) 2011.11.11
(33) US
(43) 2014.10.30
(вв) PCT/IB2012/055949
(87) WO 2013/068875 2013.05.16
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Карпино Филип Альберт, Конн Эдвард Ли, Хепуорт Дэвид, Кун Дэниел Вей-Шун, Рок Бенджамин Нейл, Раджери Роджер Бенджамин, Уормус Джозеф Скотт, Чен Ян, Доу Роберт Ли, Доулинг Мэттью Скотт, Орр Суви Туула Марьюкка, Сэммонс Мэттью Форрест (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(56) NEIDLEIN R. ET AL.: "Synthese von 3.4-sowie 4-Substituierten Uracilen und Thiouracilen", ARCHIV DER PHARMAZIE, WILEY VERLAG, WEINHEIM, vol. 305, no. 8, 1 January 1972 (1972-01-01), pages 596-601, XP002604594, ISSN: 0365-6233, the whole document US-A1-2011245282
(57) Ингибиторы миелопероксидазы формулы (I)
где все заместители такие, как указано в формуле изобретения, фармацевтические композиции, содержащие такие ингибиторы, и применение таких ингибиторов для лечения, например, сердечнососудистых состояний.
Предшествующий уровень техники
Данное изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами миелопероксидазы, к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и к применению таких ингибиторов для лечения, например, сердечно-сосудистых состояний, включая острый коронарный синдром.
Миелопероксидаза (МРО) представляет собой гемсодержащий фермент, который является членом надсемейства пероксидаз. Примерами пероксидаз животных являются лактопероксидаза, тиреоидная пероксидаза, эозинофильная пероксидаза и миелопероксидаза. Миелопероксидаза присутствует в первичных гранулах нейтрофилов и в меньшей степени в моноцитах. Она катализирует синтез хлорноватистой кислоты из хлорида и перекиси водорода. Образовавшаяся хлорноватистая кислота является мощным оксидантом, который взаимодействует со многими различными клеточными субстратами, включая гемсодержащие белки, порфирины, тиолы, центры железа и серы, нуклеотиды, ДНК, ненасыщенные ли-пиды, амины и аминокислоты.
Кроме того, было установлено, что реакции, катализируемые МРО, и их продукты проявляют про-атерогенную биологическую активность в процессе развития атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания. Например, содержание миелопероксидазы в плазме коррелируется с возникновением сердечно-сосудистых расстройств у пациентов, страдающих нестабильной стенокардией. Известно, что миелопероксидаза способствует развитию атеросклероза посредством окисления липида и белка в LDL (липо-протеин низкой плотности) и HDL (липопротеин высокой плотности).
Кроме того, было выявлено, что оксиданты, вырабатываемые МРО, снижают биодоступность оксида азота, важного сосудорасширяющего средства. Соответственно, высокие уровни МРО в плазме обратно пропорционально коррелируются с успехом терапии, направленной на восстановление кровотока в закупоренных артериях. Высокие уровни МРО также ассоциированы с пониженной выживаемостью при застойной сердечной недостаточности. Дополнительно, было показано, что МРО участвует в дестабилизации атеросклеротической бляшки, которая приводит к разрушению бляшки и инфаркту миокарда.
Таким образом, считается, что МРО играет роль в нескольких процессах, которые приводят к сердечно-сосудистому заболеванию, включая 1) нарушение миграции холестерина и прогрессирование перехода атеросклеротической бляшки в нестабильное состояние, 2) дестабилизацию атеросклеротической бляшки и разрушение бляшки, 3) поглощение оксида азота, приводящее к нарушению эндотелиальной функции и движения жидкости, и 4) патологическое повреждение ткани после ишемии, способствующее фибрилляции предсердий и неблагоприятному кардиальному ремоделированию с гипертрофией левого желудочка, приводящей к застойной сердечной недостаточности. Полагают, что как таковые, ингибиторы активности МРО приносят значительную терапевтическую пользу в предупреждении и лечении сердечно-сосудистого заболевания.
Тем не менее, хотя МРО активно вовлечена в этиологию и прогрессирование сердечно-сосудистого заболевания, все же существует необходимость в разработке биологически безопасного и нетоксичного ингибитора МРО. Соответственно, остается потребность в фармацевтических агентах, которые обладают активностью ингибиторов миелопероксидазы и полезны в лечении, предупреждении или уменьшении проявлений заболеваний, описанных в данном документе.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
Формула I
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, простому эфиру или амиду, где R1 представляет собой пяти-шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; и
указанный R1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо циано, галогеном, гидроксилом, амино, (01-04)алкилом, (01-04)алкокси, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкилом, гидрокси(02-04)алкокси, карба-моил(01-04)алкокси, амино^^О^алкокси, циано(C1-C4)алкилом, моно-N- или ди-М^Ы-^-C4)алкиламино, аминокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонилом, (C1-C4)алкилтио, аминосульфонилом, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, где любой (C1-C4)алкил или (CpC/^алкокси возможно может быть моно-, ди- или тризамещен фтором; или где R1 возможно замещен пяти-шестичленным ароматическим кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и ки
слорода;
R2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
а) могут быть разветвленными,
б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из
атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
д) возможно могут быть монозамещены оксо,
и где цепь атомов углерода возможно монозамещена Z;
где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное трех-семичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода;
указанный Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилкарбонилом, аминотиоксо, амино(C1-C6)алкилкарбонилом, гидроксилом, диаминометиленом, карбамоилом или (C1-C6)алкокси, и где указанный (C1-C6)алкильный или (C1-C6)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя галогенами, и где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя гидрокси; при условии, что R1 не является фенилом и R2 не является (C1-C6)алкилом.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохи-нолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; и указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, трифтор(C1-C4)алкилом, трифтор^-^алкокси или галогеном.
Настоящее изобретение более предпочтительно относится к указанному выше соединению, где
R2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
а) могут быть разветвленными,
б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из
атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
д) возможно могут быть монозамещены оксо; или
представляет собой фуранил(C1-C4)алкил, триазолил(C1-C4)алкил, пиридинил(C1-C4)алкил, пира-зинил(C1-C4)алкил, пиридазинил(C1-C4)алкил, пиримидинил(C1-C4)алкил, имидазолил(C1-C4)алкил или пирролидинил(C1-C4)алкил, причем кольца в указанных R2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси или галогеном.
Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к указанному выше соединению, где R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирими-динил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индо-лил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; где указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, гидрокси(C2-C4)алкокси, циано, трифтормети-лом, трифторметокси или галогеном;
R2 представляет собой (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, карбокси(C1-C4)алкил, моно- или ди-гидрокси(C2-C6)алкил, амино(C2-C4)алкил, диаминометиленамино(C2-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино(C2-C4)алкил, (C1 -C4)алкилкарбонилокси(C1 -C4)алкил, (C1 -C4)алкоксикарбонил(C1 -C4)-алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, карбамоиламино(C2-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкил-карбамоил(C1 -C4)алкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1 -C4)алкил, (C1 -C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C1 -C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, (C1 -C4)алкоксикарбониламино(C2-C4)алкил, (C1 -C4)алкилсульфониламино(C2-C4)алкил, (C1 -C4)алкиламиносульфонил(C1 -C4)алкил, аминосульфо-нил(C1-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил или (C1-C4)алкилтиоалкил(C1-C4).
Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к указанному выше соединению, где R1 представляет собой фенил, указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
R2 представляет собой диаминометиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, гидрокси^-^алсшл, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино^-
C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил или амино(C2-C4)алкил.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где
R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирими-динил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индо-лил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C1-C4)алкилом, (C^C^^^CM, гидрокси(C2-C4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
R2 представляет собой триазолил(C1-C4)алкил, пиридинил(C1-C4)алкил, пиразинил(C1-C4)алкил, пи-ридазинил(C1-C4)алкил, пиримидинил(C1-C4)алкил, имидазолил(C1-C4)алкил или пирролидинш^^-C4)алкил, причем кольца в указанных R2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4^K)KOT или галогеном.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой фенил, и указанный R1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где
R2 представляет собой гидрокси(C2-C4)алкил, диаминометиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил^-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбонил-амино(C2-C4)алкил, амино(C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил или амино(C2-C4)алкил.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где R2 представляет собой (C1-C4)алкил, моно- или дизамещенный независимо амино, карбамоилом, гидрокси-лом, (C1-C4)алкокси, амино(C1-C4)алкилкарбониламино, амино(C2-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилкарбониламино или диаминометиленамино.
Также настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой
6-(2,4-диметоксифенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1 Н)-он;
1 -(2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1 Н)-он;
2-[6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1- (2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
1 -(3 -аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1 Н)-он; N-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид;
2- {3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] пропил } гуанидин; 1-[(28)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
4(1Н)-он;
1-[(2R)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
4(1Н)-он;
N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или
1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Также настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой 2-(6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой 2-(6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу
Также настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где
R1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил, указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэток-си, метилом, метокси, фтором или хлором;
R2 представляет собой диаминометиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, гидрокси^-C4)алкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино^-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил или амино(C2-C4)алкил.
Также настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой
2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1- [(2R)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
2- [6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или 2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид.
Также настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид;
N-(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил}ацетамид;
6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он или
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид.
Также настоящее изобретение относится к соединению N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу
H2N
Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибиторов миелопероксидазы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Также настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых состояний у млекопитающего (включая человеческое существо мужского пола или женского пола), включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида. Предпочтительно, когда сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную гипертензию или васкулит. Также предпочтительно, когда млекопитающее имеет нестабильную стенокардию или испытало инфаркт миокарда.
Все патенты и патентные заявки, упомянутые в данном документе, включены в него посредством ссылки.
Другие отличительные признаки и преимущества данного изобретения станут понятны из данного описания и прилагаемой формулы изобретения, которая характеризует данное изобретение.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой отличительную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, демонстрирующую кристаллическую форму соединения примера 1 (вертикальная ось: интенсивность (имп./с (импульсы в секунду)); горизонтальная ось: углы 2-тета (градусы)).
Фиг. 2 представляет собой отличительную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, демонстрирующую кристаллическую форму соединения примера 2 (вертикальная ось: интенсивность (имп./с)); горизонтальная ось: углы 2-тета (градусы)).
Подробное описание изобретения
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой А, содержит те соединения, имеющие формулу I, как показано выше, в которых R1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопен-тил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; и где указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, гид-рокси(C2-C4)алкокси, трифтор(C1-C4)алкилом, трифтор(C1-C4)алкокси или галогеном.
Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы А, именуемая группой В, содержит те соединения, в которых R2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
а) могут быть разветвленными,
б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из
атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
д) возможно могут быть монозамещены оксо; или
представляет собой фуранил(C1-C4)алкил, триазолил(C1-C4)алкил, пиридинил(C1-C4)алкил, пира-зинил(C1-C4)алкил, пиридазинил(C1-C4)алкил, пиримидинил(C1-C4)алкил, имидазолил(C1-C4)алкил или пирролидинил(C1-C4)алкил, причем кольца в указанных R2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси или галогеном.
Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы В, именуемая группой С, содержит те соединения, в которых R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хино-линил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, цик-лопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; где указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C1-C4)алкилом, (Q-Оалкокси, гид-рокси(C2-C4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
R2 представляет собой (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, карбокси(C1-C4)алкил, моно- или ди-гидрокси(C2-C6)алкил, амино(C2-C4)алкил, диаминометиленамино(C2-C4)алкил, моно-N- или ^I-NJN^Q-C4)алкиламино(C2-C4)алкил, (C1 -C4)алкилкарбонилокси(C1 -C4)алкил, (C1 -C4)алкоксикарбонил(C1 -^алсшл, карбамоил(C1-C4)алкил, карбамоиламино(C2-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкил-карбамоил(С1 -С4)алкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1 -C4)алкил, (C1 -C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C1 -C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, (C1 -C4)алкоксикарбониламино(C2-C4)алкил, (C1 -C4)алкилсульфониламино(C2-C4)алкил, (C1 -C4)алкиламиносульфонил(C1 -C4)алкил, аминосульфо-нил(C1-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил или (C1-C4)алкилтиоалкил(C1-C4).
Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы С, именуемая группой D, содержит те соединения, в которых R1 представляет собой фенил, и указанный R1 моно-, ди-или тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
R2 представляет собой диаминометиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, гидрокси^-C4)алкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино^-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил или амино(C2-C4)алкил.
Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы В, именуемая группой Е, содержит те соединения, в которых R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хино-линил, изохинолинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, цик-лопентил, циклогексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; где указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, гид-рокси(C2-C4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
представляет собой триазолил(C1-C4)алкил, пиридинил(C1-C4)алкил, пиразинил(C1-C4)алкил, пи-ридазинил(C1-C4)алкил, пиримидинил(C1-C4)алкил, имидазолил(C1-C4)алкил или пирролидинил^-C4)алкил, причем кольца в указанных R2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси или галогеном.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой F, содержит те соединения, имеющие формулу I, которая показана выше, в которых R1 представляет собой фенил, и указанный R1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой G, содержит те соединения, имеющие формулу I, которая показана выше, в которых R2 представляет собой гидрокси(C2-C4)алкил, диаминоме-тиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил, амино(C2-C4)алкил-карбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил или амино(C2-C4)алкил.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой Н, содержит те соединения, имеющие формулу I, которая показана выше, в которых R2 представляет собой (CrC4^caui, моно- или дизаме-щенный независимо амино, карбамоилом, гидроксилом, (C1-C4)алкокси, амино(C1-C4)алкилкарбонил-амино, амино(C2-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилкарбониламино или диаминометиленамино.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой I, содержит те соединения, где соединение представляет собой
6-(2,4-диметоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
1- (2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
2- [6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 1-(2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
1- (3-аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; N-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид;
2- {3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропил}гуанидин; 1-[(28)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
4(1Н)-он;
1-[(2R)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид, или
1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое особенно предпочтительное соединение представляет собой 2-(6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль. Особенно предпочтительным является то, что соединение представляет собой
Особенно предпочтительное соединение представляет собой 2-(6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль. Особенно предпочтительным является то, что соединение представляет собой
Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы С, именуемая группой J, содержит те соединения, в которых
R1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил, и указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси-этокси, метилом, метокси, фтором или хлором;
R2 представляет собой диаминометиленамино(C2-C4)алкил, карбамоил(C1-C4)алкил, гидрокси^-C4)алкил, амино(C2-C4)алкилкарбамоил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино^-C4)алкилкарбониламино(C2-C4)алкил, амино(C3-C4)гидроксиалкил или амино(C2-C4)алкил.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой K, содержит те соединения, где соединение представляет собой
2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1- [(2R)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
2- [6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид, или 2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид, или
его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительная группа соединений, именуемая группой L, содержит те соединения, где соединение представляет собой
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид;
N-(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил} ацетамид;
6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-
он; или
2-{6- [2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил}ацетамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенно предпочтительным соединением является N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль. Особенно предпочтительным является то, что соединение представляет собой
Предпочтительные сердечно-сосудистые состояния включают сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную гипертензию или
васкулит.
Другие предпочтительные сердечно-сосудистые состояния включают нестабильную стенокардию или состояние пациента после перенесенного инфаркта миокарда.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примерами являются соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсуль-фат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фос-фат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.
Походящие соли присоединения основания образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примерами являются алюминиевые, аргининовые, кальциевые, холиновые, диэтиламинные, глициновые, лизиновые, магниевые, меглуминовые, оламинные, калиевые, натриевые, триметаминные и цинковые соли.
Гемисоли кислот и оснований также могут быть образованы, например гемисульфатные и геми-кальциевые соли. Информация по подходящим солям дана в НапсИэоок of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use Ьу Stahl and Wermuth (Wiley-VOT, 2002).
Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватирован-ных формах. Использованный в данном документе термин "сольват" описывает молекулярный комплекс, содержащий соединение по изобретению и одну или более фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола. В фармацевтической области обычно используют такие молекулы растворителей, которые известны как безвредные для реципиента, например воды, этанола и т.п. Другие растворители могут быть использованы в качестве промежуточных сольватов при получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, ^)-пропиленгликоль, 1,4-бутин-диол и т.п. Термин "гидрат" используется, когда ука
занным растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты и другие сольваты, в которых кристаллизационный растворитель может быть замещен изотопом, например D2O, (^-ацетон, d6-DMSO. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекулой растворителя является молекула воды. Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.
В объем данного изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых, в отличие от вышеупомянутых сольватов, молекулы лекарственного средства и молекулы-хозяева присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Охвачены также комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехио-метрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Информацию о таких комплексах см. в J. Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 Ьу ^^Mian (August 1975).
Соединения по изобретению включают соединения формулы I, которые определены здесь выше, их полиморфы и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), которые определены здесь ниже, и меченные изотопом соединения формулы I.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде пролекарств. Так, некоторые производные соединений формулы I, которые сами могут обладать небольшой фармакологической активностью или могут не обладать фармакологической активностью, при введении в или на организм могут превращаться, например в результате гидролитического расщепления, в соединения формулы I, обладающие желаемой активностью. Такие производные называются "пролекарствами" [дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и "BioreversMe Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. Е.В. Roche, American Pharmaceutical Association).]
Пролекарства могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области как "прогруппировки", как описано, например, в "Design of Prodrugs" ЬУ Н Bundgaard (Elsevier, 1985).
Некоторыми примерами таких пролекарств являются:
(1) если соединение формулы I содержит карбоксильную функциональную группу (-СООН), то его сложный эфир, например как результат замещения водорода CrQ-алкилом;
(2) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его простой эфир, например как результат замещения водорода (C1-C6)алканоилоксиметилом;
(3) если соединение формулы I содержит первичную или вторичную аминогруппу (-N^ или -NHR, где R^ff), то его амид, например как результат замещения одного или обоих атомов водорода (C1-C10)алканоилом.
Кроме того, некоторые соединения формулы I сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы I.
Соединения формулы I, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы I содержит алкенильную или алкиленовую группу или циклоалкильную группу, то возможны цис/транс (или Z/E) изомеры. Если соединение формулы I содержит, например, кето или оксимную группу или ароматическую группировку, то может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия"). Отсюда следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии. Ниже приведены иллюстративные примеры таутомеров соединений формулы I.
Дополнительным примером таутомерии в пределах объема заявленных соединений является следующая иллюстрация гуанидиновых таутомеров данных соединений.
Тиоурацильные таутомеры.
В объем заявленных соединений по настоящему изобретению входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, а также смеси одного или более таких соединений. В объем изобретения также входят соли присоединения кислоты или основания, в которых противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин.
Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые, меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I), где один или более атомов заменены атомами, имеющими тот же атомный номер, но атомная масса или массовое число которых отличается от атомной массы или массового числа, обнаруживаемых в природе.
Примерами изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, являются изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11C, 13С и 14С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F,
123 125 13 15 15 17 18
йода, такие как I и I, азота, такие как N и N, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 35S.
Некоторые меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I), например соединения, в которые включен радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их включения и детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может дать определенные терапевтические преимущества за счет более высокой метаболической стабильности, например увеличение срока жизни in vivo или снижение требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.
11 18 15 13
Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как С, F, О и N, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с целью проверки степени занятости рецептора субстратом.
Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в приведенных ниже примерах и подготовительных примерах, с использованием соответствующих меченных радиоактивным изотопом реагентов вместо немеченых реагентов, используемых ранее.
Упоминаемые в данном документе термины "лечить", "осуществление лечения", "лечение" и т.п. включают куративное, паллиативное и профилактическое лечение.
Использованные в данном документе выражения "реакционно-инертный растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами так, чтобы оказывать неблагоприятное влияние на выход целевого продукта.
Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что носитель, наполнитель или разбавитель
и/или соль должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не должны быть опасными для их реципиента.
Использованный в данном документе термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы I (или к агенту комбинации, или к соединению формулы I в комбинации с агентом комбинации), достаточному для лечения, предупреждения возникновения или задержки или уменьшения симптомов и физиологических проявлений симптомов, описанных в данном документе.
Термин "комнатная температура или температура окружающей среды" означает температуру от 18 до 25°С, "ЖХВД" относится к жидкостной хроматографии высокого давления, "ЖХСД" относится к жидкостной хроматографии среднего давления, "ТСХ" относится к тонкослойной хроматографии, "МС" относится к масс-спектру, или масс-спектроскопии, или масс-спектрометрии, "ЯМР" относится к ядерной магнитно-резонансной спектроскопии, "DCM" относится к дихлорметану, "DMSO" относится к ди-метилсульфоксиду, "DME" относится к диметоксиэтану, "EtOAc" относится к этилацетату, "МеОН" относится к метанолу, "Ph" относится к фенильной группе, "Pr" относится к пропилу, "тритил" относится к трифенилметильной группе, "ACN" относится к ацетонитрилу, "DEAD" относится к диэтилазодикарбок-силату, "DIAD" относится к диизопропилазодикарбоксилату.
Понятно, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана с указанным субстратом или иным образом присоединена к указанному субстрату через разные кольцевые атомы без обозначения точки присоединения, то предполагаются все возможные точки присоединения, например через атом углерода или трехвалентный атом азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил и т.д. В общем, соединения по данному изобретению могут быть получены способами, которые включают способы, аналогичные способам, известным в химической области, в частности в свете данного описания.
Использованный в данном документе термин "моно-N- или ди-N,N-(C1-Сх)алкил" относится к (С1-Сх)алкильной группировке, взятой независимо, когда она представляет собой ди-N,N-(С1-Сх)алкил (х означает целое число).
Под галогеном подразумевается хлор, бром, йод или фтор.
Под алкилом подразумевается насыщенный углеводород с прямой цепью или насыщенный углеводород с разветвленной цепью. Примерами таких алкильных групп (при условии, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.
Под алкокси подразумевается насыщенный алкил с прямой цепью или насыщенный алкил с разветвленной цепью, связанный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (при условии, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изо-бутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси, изо-гексокси, гептокси и октокси.
В следующих далее абзацах описаны типичные кольца для общих описаний колец, приведенных в данном документе.
Типичные пяти-шестичленные ароматические кольца, возможно имеющие от одного до трех гете-роатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, азота и серы, включают фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пирида-зинил, пиримидинил и пиразинил.
Типичные шестичленные кольца включают 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н-1,2-оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, ортоизоксазинил, параизоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил.
Типичные бициклические кольца, состоящие из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятые независимо, возможно имеющие от одного до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, включают индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-изоиндолил, индолинил, циклопен-та(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-Ь)-пиридинил, пиридо(3,2-Ь)-пиридинил, пиридо(4,3-Ь)-пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил.
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению предложены в качестве дополнительных отличительных признаков изобретения и иллюстрируются приведенными ниже реакционными схемами. Другие способы могут быть описаны в экспериментальном разделе. Конкретные схемы
синтеза для получения соединений формулы I в общих чертах описаны ниже.
Как уже отмечалось, при получении соединений формулы I при осуществлении некоторых способов получения, используемых для получения соединений, описанных здесь, может потребоваться защита концевых функциональных групп (например, первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, карбоксила в предшественниках соединений формулы I). Необходимость такой защиты будет зависеть от природы концевой функциональной группы и условий способов получения. Необходимость такой защиты без труда определит специалист в данной области. Использование методов такой защиты/удаления защитных групп также находится в компетенции специалиста в данной области. Общее описание защитных групп и их использование см. в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Например, некоторые соединения содержат функциональные группы первичного амина или карбо-новой кислоты, которые могут вмешиваться в реакции по другим сайтам молекулы, если они останутся незащищенными. Соответственно, такие функциональные группы могут быть защищены подходящей защитной группой, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для защиты амина и карбоновой кислоты включают те защитные группы, которые обычно используют в пептидном синтезе (такие как N-трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и низшие алкилэфирные или бензилэфирные группы для карбоновых кислот), которые обычно не являются химически реакционноспособными в описанных реакционных условиях и обычно легко могут быть удалены без химического изменения других функциональных групп в соединении формулы I.
Схема I
XXXII
Специалистам в данной области известно, что существует множество различных способов получения тиоурацилов, включая конденсацию тиомочевины с различными карбонилсодержащими соединениями или взаимодействие урацила с тиатирующим агентом, таким как пентасульфид фосфора или реагент Лавессона. При образовании тиоурацилов по настоящему изобретению полезно обдумать схему способа получения с целью повышения выхода целевых соединений региоспецифическим образом по сравнению с различными возможными изомерами.
Тиоурацильные соединения формулы I, где R1 и R2 такие, как описано выше, могут быть получены из енамина формулы III в результате реакции циклизации. Енамин формулы III подвергают циклизации до соответствующего тиоурацила формулы I, например, путем проведения реакции с изотиоцианатом, таким как бензоил-, карбоксиэтил- или предпочтительно (триметилсилил)изотиоцианат (TMSNCS).
Реакция протекает в реакционных условиях, таких как в полярном апротонном растворителе (например, метилтетрагидрофуране, тетрагидрофуране, диоксане, изобутилнитриле или чисто в изотиоциа-нате) при температуре от примерно 20 до примерно 150°С, обычно примерно 85°С (посредством микроволнового или термического нагревания), в течение от примерно 3 ч до примерно 48 ч.
Енамин формулы III легко может быть получен из кетоэфира формулы VI в результате реакции с соответствующим амином R^NH^ (где R2 такой, как описано выше, или где реакционноспособная функ
циональная группа в R2, такая как первичный амин, находится в соответствующим образом защищенной форме, такой как О-трет-бутилкарбамат). Например, кетоэфир формулы VI подвергают взаимодействию с амином R^NEl^ в присутствии слабой кислоты, такой как уксусная кислота, в полярном растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропаноле, толуоле или чисто в амине) при температуре от примерно 20 до примерно 120°С, в течение от примерно 4 ч до примерно 72 ч, обычно при примерно 80°С в течение примерно 12 ч.
Как описано выше, р-кетоэфир формулы VI может быть получен, например, из метилкетона формулы X, карбоновой кислоты формулы XV, арилгалогенида формулы XX или других предшественников, известных специалистам в данной области.
р-Кетоэфир формулы VI получают из метилкетона формулы X в результате карбоалкоксилирова-ния. Например, метилкетон формулы X подвергают взаимодействию с диалкилкарбонатом, предпочтительно диметилкарбонатом, в присутствии алкоксидного основания, такого как трет-бутоксид калия, в полярном растворителе, таком как метил-трет-бутиловый эфир, или соответствующего спирта для диал-килкарбоната, при температуре от примерно 15 до примерно 100°С, обычно при температуре окружающей среды, в течение от примерно 4 до примерно 48 ч, обычно в течение 12 ч.
Р-Кетоэфир формулы VI может быть также получен из карбоновой кислоты. Например, р-кетоэфир формулы VI может быть получен из активированной карбоновой кислоты. Кислоту формулы XV легко превращают в соответствующий ацилимидазол формулы XVII путем проведения реакции с 1,1'-карбонилдиимидазолом в полярном растворителе, обычно тетрагидрофуране, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение 3 ч. Раствор полученного ацилимидазола формулы XVII в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, превращают в соответствующий р-кетоэфир формулы VI путем проведения реакции с раствором активированного ацетатного вещества, такого как енолят ацетатного эфира или, предпочтительно, малоната этил-магния, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофу-ран, при температуре от -80 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 1 до 48 ч, предпочтительно в течение 12 ч, с получением соответствующего р-кетоэфира формулы VI.
Специалистам в данной области известно, что для получения р-кетоэфира формулы VI из кислоты можно использовать различные другие способы.
Специалистам в данной области известно, что р-кетоэфиры формулы VI могут быть получены также из сложных эфиров карбоновых кислот формулы XV, таких как метиловый, этиловый, изопропило-вый или трет-бутиловый, предпочтительно изопропиловый эфир карбоновой кислоты формулы XV, в результате реакции конденсации с активированным ацетатным веществом, таким как енолят ацетатного эфира, предпочтительно енолят изопропилацетата, в полярном апротонном растворителе, таком как тет-рагидрофуран, диоксан или толуол, предпочтительно тетрагидрофуран, при температуре от -80 до 40°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение 12 ч, с получением соответствующего р-кетоэфира формулы VI.
Кроме того, специалистам в данной области известно, что существует множество различных способов превращения арилгалогенида в р-кетоэфир, включая приведенные ниже иллюстративные методики. Арилгалогенид формулы XX (например, арилбромид) подвергают опосредованной палладием реакции сочетания с р-алкоксиакрилатом формулы XXII, таким как этил-3-этоксиакрилат, используя палладие-вый катализатор, обычно бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (возможно с хлоридом лития), в присутствии амина, такого как N,N-дициклогексилметиламин, в инертной атмосфере, такой как азот, при температуре от примерно 90 до примерно 140°С, обычно при примерно 110°С, в течение от примерно 4 до примерно 48 ч, обычно в течение 12 ч. Полученный енолэфир формулы XXV превращают в соответствующий Р-кетоэфир формулы VI путем обработки кислотой, такой как водный раствор НО, в полярном растворителе (например, в дихлорметане, метаноле, уксусной кислоте) при температуре от примерно 15 до примерно 40°С, обычно примерно при температуре окружающей среды, в течение от примерно 30 мин до примерно 6 ч.
Альтернативно, енамин формулы III может быть получен из пропиолата формулы XXX в результате описанной ниже двухстадийной реакции.
Алкин формулы XXXII подвергают реакции сочетания с бороновой кислотой формулы XXXV, где R1 такой, как описано выше, с получением пропиолата формулы XXX в результате опосредованной переходным металлом реакции сочетания. Например, соответствующую R1 -бороновую кислоту в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, подвергают взаимодействию с карбонатом цезия, йо-дидом меди, оксидом серебра(r) и трет-бутилпропиолатом при температуре от примерно 60 до примерно 100°С, обычно примерно 80°С, в течение от примерно 30 мин до примерно 6 ч.
Полученный пропиолат формулы XXX превращают в соответствующий енамин формулы III путем осуществления аминирования соответствующим амином R^NEl^ (где R2 такой, как указано выше) в присутствии слабой кислоты, такой как уксусная кислота. Реакция протекает в полярном растворителе, таком как этанол или изопропанол, при температуре от примерно 60 до примерно 100°С, обычно примерно 80°С, в течение от примерно 24 до примерно 72 ч.
LVIII I
Тиоурацил формулы I может быть получен также из 6-галогентиоурацила формулы LVI, как показано на схеме II.
Тиокарбонил галогентиоурацила формулы LVI защищают, например, путем проведения реакции с йодметаном в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в полярном растворителе (например, ацетонитриле) при температуре от примерно 15 до примерно 40°С, обычно при температуре окружающей среды, в течение от примерно 8 до примерно 24 ч. Полученный галогенид формулы LVII подвергают опосредованной переходным металлом реакции сочетания с соответствующим R1-металлом (где R1 такой, как указано выше), например реакции с [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладием(П) и R1-бороновой кислотой (где R1 такой, как описано выше) с 1,4-диоксаном и водным карбонатом натрия. Смесь нагревают при температуре от примерно 90 до примерно 150°С, обычно подвергая воздействию микроволнового излучения при 120°С в течение от примерно 15 мин до примерно 1 ч. Из полученного соединения формулы LVIII удаляют защитную группу путем проведения реакции с нуклеофилом, обычно реакции с сульфидом аммония, в полярном растворителе, таком как пиридин, при температуре от примерно 60 до примерно 150°С, обычно под воздействием микроволнового излучения при 75°С в течение от примерно 15 мин до примерно 1 ч с получением тиоурацила формулы I.
Галогентиоурацилы формулы LVI могут быть получены из соответствующих тиоурацилов формулы LV, например в результате двухстадийного депротонирования/обмена литий-галоген с йодом. Обычно тиоурацил обрабатывают основанием, таким как диизопропиламид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от примерно -20 до примерно -100°С, обычно при -78°С. Затем раствор оставляют нагреваться до температуры от примерно 0 до примерно -25°С, обычно до -10°С, в течение от примерно 15 мин до примерно 1 ч с получением соответствующего литиевого промежуточного соединения с последующим охлаждением до температуры от примерно -60 до примерно -80°С, обычно до -78°С, после чего литиевое промежуточное соединение подвергают взаимодействию с йодом в подходящем полярном апротонном растворителе в течение от примерно 5 мин до примерно 48 ч, обычно в течение 8 ч.
Схема III
Тиоурацильные соединения формул III и LXI (где R такой, как описано выше, а хотя их
конкретные значения не указаны выше, относятся к заместителям, которые в общем описаны выше) могут быть получены из енаминов формулы LX, как показано на схеме III. Тиоурацилы формулы LXI, где R представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил, изопропил или трет-бутил, преимущественно метил или этил, могут быть превращены в соответствующую карбоновую кислоту, где R представляет собой Н, различными способами, известными специалистам в данной области, такими как кислотный или основной гидролиз, предпочтительно путем обработки 5 экв. гидроксида натрия или лития,
в полярном растворителе, таком как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или смесь таких растворителей, предпочтительно вода и этанол, при температуре от 0 до примерно 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение 4 ч. Полученная в результате карбоновая кислота формулы LXI может быть превращена в амид формулы IB с использованием амидных реагентов сочетания, известных специалистам в данной области, таких как ангидрид пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) или CDI (карбонилдиимидазол), предпочтительно ангидрид пропанфосфоновой кислоты, в присутствии органического основания, такого как пиридин, триэтиламин, имидазол или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин, в полярном растворителе, таком как N,N'-диметилформамид, метиленхлорид или этилацетат, предпочтительно метиленхлорид, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени от 15 мин до 48 ч, предпочтительно в течение 18 ч.
Тиоурацильные соединения формулы LXI могут быть получены из енаминов формулы LX в результате реакции с изотиоцианатом, таким как N-бензоил-, N-карбоксиэтил- или предпочтительно (три-метилсилил)изотиоцианат (TMSNCS), возможно в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, диоксан, изобутилнитрил, н-бутилацетат, N,N'-диметилформамид, предпочтительно чисто в изотиоцианате, при температуре от 20 до 150°С, обычно примерно 85°С, при нагревании с использование микроволнового реактора или обычного источника тепла, в течение от 15 мин до 48 ч, предпочтительно в течение 3 ч.
Схема IV
Тиоурацилы формул IC, LXXI и LXXII могут быть получены из тиоурацилов формулы LXX, как показано на схеме IV.
Тиоурацилы формулы IC (где R такой, как описано выше, a R3-R9 , хотя их конкретные значения не указаны выше, относятся к заместителям, которые в общем описаны выше, и где по меньшей мере один из R6-R9 связан с соответствующим атомом азота гуанидина через карбонильную группировку), могут быть получены из тиоурацилов формулы LXXII, которые могут существовать в различных таутомерных формах, таких как те, которые показаны, в результате реакции гуанидинов LXXII с ацилирующим реагентом, известным специалистам в данной области, таким как ацилхлорид или алкилхлорформиат, в присутствии водного основания, такого как карбонат натрия или бикарбонат натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно при температуре окружающей среды, с получением соответствующих гуаниди-нов формулы IC. Альтернативно, в результате реакции тиоурацилов LXXII с диалкилкарбонатом в присутствии алкоксидного основания, такого как этоксид натрия, в полярном растворителе, таком как соответствующий спирт для диалкилкарбоната, при температуре от 15 до примерно 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение от 4 до 48 ч, предпочтительно в течение 15 ч, образуются соответствующие тиоура-цилы формулы IC.
Тиоурацилы формулы LXXII могут быть получены из соответствующих тиоурацилов формулы LXX в результате реакции с RR8NCN -содержащим гуанилирующим реагентом, таким как бензотриазол-
7 8 7 8 7 8
R R N-метанимин, имидазол-R R N-метанимин или пиразол-R R N-метанимин, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно N,N'-диметилформамиде, в присутствии основания, предпочтительно
диизопропилэтиламина, при температуре от 15 до 60°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 4 до 72 ч, предпочтительно в течение 18 ч. Альтернативно, амины формулы LXX могут быть превращены в активированный тиоурацил формулы LXXI, где X представляет собой уходящую группу, такую как бензотриазол, имидазол, пиразол, в результате реакции с метаниминным реагентом, таким как 1,1-ди(1Н-бензотриазол-1-ил)метанимин, 1,1-ди(1Н-имидазод-1-ил)метанимин или 1,1-ди(1Н-пиразол-1-ил)метанимин, в присутствии основания, такого как диизопропиламин, в полярном ап-ротонном растворителе, таком как N,N'-диметилформамид, при температуре от 15 до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 4 до 48 ч, предпочтительно в течение 18 ч. Полученные активированные тиоурацилы формулы LXXI затем могут быть обработаны R^NM в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N'-диметилформамид, при температуре от 20 до 120°С, предпочтительно 60°С, в течение от 1 до 24 ч, предпочтительно 3 ч, с получением гуанидинтиоурацилов формулы LXXII.
Исходные вещества и реагенты для получения описанных выше соединений формулы I также легкодоступны или легко могут быть синтезированы специалистами в данной области с использованием обычных способов органического синтеза. Например, многие из использованных здесь соединений являются родственными соединениям или производными соединений, к которым проявляется большой научный интерес и в которых имеется коммерческая необходимость, и, соответственно, многие такие соединения коммерчески доступны, или описаны в литературе, или легко могут быть получены из других общедоступных веществ способами, которые описаны в литературе.
Цис/транс-изомеры могут быть разделены стандартными методами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Смеси стереоизомеров могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области [см., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E.L. Eliel (Wiley, New York,
1994)].
Стандартные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника.
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в том случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, например винной кислотой или 1-фенилэтиламином. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) способом, хорошо известным специалисту.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на смоле с асимметрической стационарной фазой и с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к получению обогащенной смеси.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены одним или более из трех типичных способов:
(1) путем взаимодействия соединения формулы I с желаемой кислотой или основанием;
(2) путем удаления кислота- или основание-лабильной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I или в результате реакции раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой кислоты или желаемого основания; или
(3) путем превращения одной соли соединения формулы I в другую в результате реакции с соответствующей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученная соль может выпадать в осадок и может быть собрана посредством фильтрации или может быть выделена посредством выпаривания растворителя. Степень ионизации в полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения по данному изобретению могут быть также использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами (например, антиатеросклеротическими и антитромботическими агентами) для лечения описанных в данном документе заболеваний/состояний.
Комбинированные агенты
Соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. "Вводят в комбинации" или "комбинированная терапия" означают, что соединение по настоящему изобретению и один или более дополнительных терапевтических агентов вводят параллельно млекопитающему, которое лечат. При введении в комбинации каждый компонент можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Так, каждый компонент можно вводить отдельно, но достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Таким образом, способы предупреждения и лече
ния, описанные в данном документе, включают использование комбинированных агентов.
Комбинированные агенты вводят млекопитающему в терапевтически эффективном количестве. Под "терапевтически эффективном количеством" подразумевается количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении млекопитающему одного соединения или соединения в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом является эффективным для лечения целевого заболевания/состояния, например сердечно-сосудистого состояния, такого как острый коронарный синдром.
Дополнительные терапевтические агенты включают антикоагулянты или агенты, ингибирующие коагуляцию, антитромбоцитарные или ингибирующие тромбоциты агенты, ингибиторы тромбина, тром-ботические или фибринолитические агенты, антиаритмические агенты, антигипертензивные агенты, бло-каторы кальциевых каналов (L-типа и Т-типа), сердечные гликозиды, диуретики, антагонисты минерало-кортикоидного рецептора, агенты, являющиеся NO-донорами, такие как органонитраты, NO-стимулирующие агенты, такие как ингибиторы фосфодиэстеразы, агенты, снижающие уровни холесте-рина/липидов и терапии липидного профиля, противодиабетические агенты, антидепрессанты, противовоспалительные агенты (стероидные и нестероидные), агенты против остеопороза, гормонозаменитель-ные терапевтические средства, пероральные контрацептивы, агенты против ожирения, агенты против тревоги, антипролиферативные агенты, противоопухолевые агенты, противоязвенные агенты и агенты против гастроэзофагеального рефлюкса, гормоны роста и/или секретагоги гормонов роста, тиреоидные миметики (включая антагонист рецептора тиреоидного гормона), противоинфекционные агенты, противовирусные агенты, антибактериальные агенты и противогрибковые агенты.
Охвачены агенты, используемые в ICU (отделение интенсивной терапии), например добутамин, до-памин, эпинефрин, нитроглицерин, нитропруссид и т.д.
Охвачены комбинированные агенты, полезные для лечения васкулита, например азатиоприн, цик-лофосфамид, микофенолят, мофетил, ритуксимаб и т.д.
В настоящем изобретении раскрыта комбинация, в которой второй агент представляет собой по меньшей мере один агент, выбранный из ингибитора Фактора Ха, антикоагулянта, антитромбоцитарного агента, агента, ингибирующего тромбин, тромболитического агента и фибринолитического агента.
Типичные ингибиторы фактора Ха включают апиксабан и ривароксабан.
Примеры подходящих антикоагулянтов для использования в комбинации с соединением по настоящему изобретению включают гепарины (например, нефракционированные и низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин и далтепарин).
В еще одном предпочтительном воплощении второй агент представляет собой по меньшей мере один агент, выбранный из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогрела, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, дисульфатогирудина, активатора тканевого плазминогена, модифицированного активатора тканевого плазминогена, анистреплазы, уроки-назы и стрептокиназы.
Предпочтительный второй агент представляет собой по меньшей мере один антитромбоцитарный агент. Особенно предпочтительными антитромбоцитарными агентами являются аспирин и клопидогрел.
Использованный здесь термин "антитромбоцитарные агенты" (или "агенты, ингибирующие тромбоциты") означает агенты, которые ингибируют функцию тромбоцитов, например посредством ингиби-рования агрегации, адгезии или гранулярной секреции тромбоцитов. Агенты включают, без ограничения, различные известные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфин-пиразон, пироксикам и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Среди NSAID аспирин (ацетилсалициловая кислота или ASA) и ингибиторы СОХ-2 (циклооксиге-наза-2), такие как CELEBREX или пироксикам, являются предпочтительными. Другие подходящие агенты, ингибирующие тромбоциты, включают IIb/IIIa антагонисты (например, тирофибан, эптифибатид и абциксимаб), антагонисты тромбоксан-А2-рецептора (например, ифетробан), ингибиторы тромбоксан-А2-синтетазы, ингибиторы PDE-III (фосфодиэстераза III) (например, Pletal, дипиридамол) и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Использованный здесь термин "антитромбоцитарные агенты" (или "агенты, ингибирующие тромбоциты") также охватывает антагонисты рецептора ADP (аденозиндифосфат), предпочтительно антагонисты пуринергических рецепторов P2Y1 и P2Y12, причем P2Y12 является еще более предпочтительным. Предпочтительные антагонисты рецептора P2Y12 включают тикагрелор, прасугрел, тиклопидин и клопи-догрел, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Клопидогрел является еще более предпочтительным агентом. Тиклопидин и клопидогрел также являются предпочтительными соединениями, поскольку известно, что при применении они мягко воздействуют на желудочно-кишечный тракт.
Использованный здесь термин "ингибиторы тромбина" (или "антитромбиновые агенты") означает ингибиторы серинпротеазного тромбина. При ингибировании тромбина прерываются различные тромбин-опосредованные процессы, такие как тромбин-опосредованная активация тромбоцитов (т.е., напри
мер, агрегация тромбоцитов и/или гранулярная секреция ингибитора-1 активатора плазминогена и/или серотонина) и/или образование фибрина. Множество ингибиторов тромбина известно специалистам в данной области, и предусмотрено их использование в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Такие ингибиторы включают, без ограничения, производные бораргинина, борпептиды, гепа-рины, гирудин, аргатробан и мелагатран, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бораргинина и борпептиды включают N-ацетильные и пептидные производные бороновой кислоты, такие как производные лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и их соответствующих изо-тиоурониевых аналогов с С-концевой альфа-аминобороновой кислотой. Использованный здесь термин "гирудин" охватывает подходящие производные или аналоги гирудина, называемые здесь гирулогами, такие как дисульфатогирудин. Использованные здесь термины "тромболитические агенты" или "фибри-нолитические агенты" (или тромболитики или фибринолитики) означают агенты, которые осуществляют лизис кровяных сгустков (тромбов). Такие агенты включают активатор тканевого плазминогена (природный или рекомбинантный) и его модифицированные формы, анистреплазу, урокиназу, стрептокиназу, тенектеплазу (TNK), ланотеплазу (nPA), ингибиторы фактора VIIa, ингибиторы PAI-1 (т.е. инактиваторы ингибиторов тканевого плазминогена), ингибиторы альфа-2-антиплазмина и анизоилированный плазми-ноген-стрептокиназный активаторный комплекс, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Использованный здесь термин "анистреплаза" относится к анизоилированному плазмино-ген-стрептокиназному активаторному комплексу, как описано, например, в ЕР 028489, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Использованный здесь термин "урокиназа" означает как двухцепочечную, так и одноцепочечную урокиназу, причем последняя упоминается здесь как проурокиназа.
Примеры подходящих антиаритмических агентов включают: агенты Класса I (такие как пропафе-нон); агенты Класса II (такие как метопролол, атенолол, карвадиол и пропранолол); агенты Класса III (такие как соталол, дофетилид, амиодарон, азимилид и ибутилид); агенты Класса IV (такие как дитиазем и верапамил); открыватели К+-каналов, такие как ингибиторы IAch и ингибиторы IKur (например, соединения, которые раскрыты в WO 01/40231).
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с антигипертензивными агентами, и такую антигипертензивную активность легко определят специалисты в данной области по результатам стандартных анализов (например, путем измерений кровяного давления). Примеры подходящих антигипертензивных агентов включают альфа-адренергические блокаторы; бета-адренергические блокаторы; блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин и амлодипин); сосудорасширяющие средства (например, гидралазин), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиа-зид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиа-зид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, торсемид, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиролактон); ингибиторы ренина; ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающий фермент) (например, каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, эналаприл, цераноприл, цила-зоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл); антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан); антагонисты ЕТ рецептора (например, ситаксентан, артсентан и соединения, раскрытые в патентах США № 5612359 и 6043265); двойные ET/AII-антагонисты (например, соединения, раскрытые в WO 00/01389); ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP); ингибиторы вазопептидазы (двойные NEP-ACE-ингибиторы) (например, гемопатрилат и нитраты). Примером агента против стенокардии является ивабрадин.
Примеры подходящих блокаторов кальциевых каналов (L-типа или Т-типа) включают дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил.
Примеры подходящих сердечных гликозидов включают дигиталис и оуабаин.
Соединение формулы I можно вводить совместно с одним или более диуретиками. Примеры подходящих диуретиков включают (а) петлевые диуретики, такие как фуросемид (например, LASIX(tm)), торсе-мид (например, DEMADEX(tm)), беметанид (например, BUMEX(tm)) и этакриновую кислоту (например, EDECRIN(tm)); (б) диуретики тиазидного типа, такие как хлортиазид (например, DIURIL(tm), ESIDRIX(tm) или HYDRODIURIL(tm)), гидрохлортиазид (например, MICROZIDE(tm) или ORETIC(tm)), бензтиазид, гидро-флуметиазид (например, SALURON(tm)), бендрофлуметиазид, метихлортиазид, политиазид, трихлорме-тиазид и индапамид (например, LOZOL(tm)); (в) диуретики фталимидинового типа, такие как хлорталидон (например, HYGROTON(tm)) и метолазон (например, ZAROXOLYN(tm)); (г) диуретики хиназолинового типа, такие как хинетазон; и (д) калийсберегающие диуретики, такие как триамтерен (например, DYRENI-UM(tm)) и амилорид (например, MIDAMOR(tm) или MODURETIC(tm)).
Соединение формулы I можно вводить совместно с петлевым диуретиком. В еще одном воплощении петлевой диуретик выбран из фуросемида и торсемида. В еще одном воплощении одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с фуросемидом. В еще одном воплощении одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с торсемидом, который возможно может быть в форме с контролируемым или модифицированным высвобождением торсемида.
Соединение формулы I можно вводить совместно с диуретиком тиазидного типа. В еще одном во
площении диуретик тиазидного типа выбран из группы, состоящей из хлортиазида и гидрохлортиазида. В еще одном воплощении одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с хлортиази-дом. В еще одном воплощении одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с гидро-хлортиазидом.
Одно или более соединений формулы I можно вводить совместно с диуретиком фталимидинового типа. В еще одном воплощении диуретиком фталимидинового типа является хлорталидон.
Примеры подходящих для использования в комбинации антагонистов минералокортикоидных рецепторов включают сприонолактон и эплеренон.
Примеры подходящих для использования в комбинации ингибиторов фосфодиэстеразы включают ингибиторы PDE III (например, цилостазол) и ингибиторы PDE V (например, силденафил).
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с холестерин-модулирующими агентами (включая агенты, снижающие уровни холестерина), такими как ингибитор липазы, ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор HMG-CoA-синтазы, ингибитор экспрессии гена HMG-CoA-редуктазы, ингибитор экспрессии гена HMG-CoA-синтазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор СЕТР (белок-переносчик холестерилового эфира), ингибитор всасывания желчной кислоты, ингибитор всасывания холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор скваленсинтазы, ингибитор скваленэпоксидазы, ингибитор скваленциклазы, комбинированный ингибитор скваленэпоксида-зы/скваленциклазы, фибрат, ниацин, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АСАТ (ацил-СоА:холестеролацилтрансфераза) или секвестрант желчной кислоты или такой агент, как мипомерсен.
Примеры подходящих агентов, снижающих уровни холестерина/липидов, и терапий липидного профиля включают: ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (например, правастатин, ловастатин, атроваста-тин, симвастатин, флувастатин, NK-104 (известный также как итавастатин, или нисвастатин, или нисба-статин) и ZD-4522 (известный также как розувастатин, или аторвастатин, или визастатин)); ингибиторы скваленсинтазы; фибраты; секвестранты желчной кислоты (такие как квестран); ингибиторы АСАТ; ингибиторы МТР; ингибиторы липоксигеназы; ингибиторы всасывания холестерина; и ингибиторы белка-переносчика холестериловых эфиров.
Противовоспалительные агенты также включают ингибиторы sPLA2 (секреторная фосфолипаза А2) и lpPLA2 (липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2) (такие как дарапладиб), ингибиторы 5-LO (5-липоксигеназа) (такие как атрелуетон) и антагонисты интерлейкина IL-1 и рецептора интерлейкина IL-1r (такие как канакинумаб).
Другие атеросклеротические агенты включают агенты, которые модулируют действие PCSK9 (про-протеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9).
Сердечно-сосудистые осложнения диабета типа 2 ассоциированы с опасными уровнями МРО. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с противодиабе-тическими агентами, в частности агентами против диабета типа 2. Примеры подходящих противодиабе-тических агентов включают, например, инсулины, метформин, ингибиторы DPPIV (дипептидилпептида-за IV), агонисты, аналоги и миметики GLP1 (глюкагоноподобный пептид 1), ингибиторы натрий-зависимых переносчиков глюкозы SGLT1 и SGLT2. Подходящие противодиабетические агенты включают ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС), например из тех, которые описаны в WO 2009144554, WO 2003072197, WO 2009144555 и WO 2008065508, ингибитор диацилглицерин-О-ацилтрансферазы 1 (DGAT-1), например из тех, которые описаны в WO 09016462 или WO 2010086820, AZD7687 или LCQ908, ингибитор диацилглицерин-О-ацилтрансферазы 2 (DGAT-2), ингибитор моноацилглицерин-О-ацилтрансферазы, ингибитор фосфодиэстераз PDE-10, активатор AMPK (аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа), сульфонилмочевину (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинез, глибенсламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, гликвидон, глисоламид, толаза-мид и толбутамид), меглитинид, ингибитор а-амилазы (например, тендамистат, трестатин и AL-3688), ингибитор а-глюкозидгидролазы (например, акарбоза), ингибитор а-глюкозидазы (например, адипозин, камиглибоза, эмиглитат, миглитол, воглибоза, прадимицин-Q и салбостатин), агонист PPARy (активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма) (например, балаглитазон, циглитазон, дарглита-зон, энглитазон, исаглитазон, пиоглитазон и росиглитазон), агонист PPARa/y (например, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, МК-0767 и SB-219994), бигуанид (например, мет-формин), модулятор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), такой как агонист (например, экзендин-3 и экзендин-4), лираглутид, албиглутид, экзенатид (Byetta(r)), албиглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаг-лутид, NN-9924,TTP-054, ингибитор белковой тирозинфосфатазы-1В (РТР-1В) (например, тродусквемин, экстракт из губки Красного моря (hyrtiosal extract) и соединения, раскрытые в Zhang, S., et al., Drag Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), ингибитор SIRT-1 (сиртуин-1) (например, ресвератрол, GSK2245840 или GSK184072), ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, ингибиторы, раскрытые в WO 2005116014, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и сак-саглиптин), секретагог инсулина, ингибитор окисления жирных кислот, антагонист А2, ингибитор c-jun амино-концевой киназы (JNK), активаторы глюкокиназы (GKa), такие как те, которые описаны в WO 2010103437, WO 2010103438, WO 2010013161, WO 2007122482, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, AZD1656,
ARRY403, МК-0599, ТАК-329, AZD5658 или GKM-001, инсулин, миметик инсулина, ингибитор глико-генфосфорилазы (например, GSK1362885), агонист рецептора VPAC2, ингибиторы SGLT2, такие как те, которые описаны в Е.С. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010), включая дапаг-лифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, тофоглифлозин (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 и LX4211, а также те, которые раскрыты в WO 2010023594, модулятор рецепторов глюкаго-на, такой как те, которые описаны в Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, модуляторы GPR119, в частности агонисты, такие как те, которые описаны в WO 2010140092, WO 2010128425, WO 2010128414, WO 2010106457, Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149170 (например, МВХ-2982, GSK1292263, APD597 и PSN821), производные или аналоги FGF21, такие как те, которые описаны в Kharitonenkov, A. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, модуляторы рецептора TGR5 (также имеющие обозначение GPBAR1), особенно агонисты, такие как те, которые описаны в Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 и INT777, агонисты GPR40, такие как те, которые описаны в Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, включая, без ограничения, TAK-875, модуляторы GPR120, особенно агонисты, высокоаффинные активаторы рецепторов никотиновой кислоты (НМ74А) и ингибиторы SGLT1, такие как GSK1614235. Дополнительный репрезентативный список противодиабетических агентов, которые можно комбинировать с соединениями по настоящему изобретению, можно найти, например, в WO 2011005611 (со строки 35 на с. 28 до строки 19 на с. 30).
Предпочтительными противодиабетическими агентами являются метформин и ингибиторы DPP-IV (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин). Другие противодиабетические агенты могут включать ингибиторы или модуляторы карнитин-пальмитоилтрансферазных ферментов, ингибиторы фруктоза-1,6-дифосфатазы, ингибиторы альдозаре-дуктазы, ингибиторы минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы TORC2, ингибиторы CCR2 и/или CCR5, ингибиторы изоформ PKC (например, PKC., PKC., PKC.), ингибиторы синтетазы жирных кислот, ингибиторы серин-пальмитоилтрансферазы, модуляторы GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, ретинол-связывающего белка 4, глюкортикоидного рецептора, рецепторов соматостатинов (например, SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5), ингибиторы или модуляторы PDHK2 или PDHK4, ингибиторы МАР4^, модуляторы семейства IL1, включая ПЛбета, модуляторы RXR-альфа. Кроме того, подходящие противодиабетические средства включают механизмы, перечисленные в Carpino, P. A., Goodwin, В. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
Специалистам в данной области будет ясно, что соединения по настоящему изобретению можно использовать также в сочетании с другими сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными видами лечения, включая PCI (чрескожная коронарная ангиопластика), стентирование, стенты, выделяющие лекарственное средство, терапия стволовыми клетками, медицинские устройства, такие как имплантированные электрокардиостимуляторы, дефибрилляторы или сердечная ресинхронизирующая терапия.
Активность миелопероксидазы была продемонстрирована при нейровоспалительных состояниях. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно применять у млекопитающих в комбинации с нейровоспалительными и нейродегенеративными агентами. Примеры дополнительных нейро-воспалительных и нейродегенеративных агентов включают антидепрессанты, антипсихотические средства, агенты против боли, агенты против болезни Альцгеймера и агенты против тревоги. Примеры конкретных классов антидепрессантов, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), антагонисты рецептора NK-1, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратные ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадрено-лина (SNRI), антагонисты кортикотропин-рилизинг фактора (CRF) и атипичные антидепрессанты. Подходящие ингибиторы обратного захвата норэпинефрина включают третичные аминотрициклические соединения и вторичные аминотрициклические соединения. Примеры подходящих третичных аминотри-циклических соединений и вторичных аминотрициклических соединений включают амитриптилин, кло-мипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Примеры подходящих SSRI включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин и транилциклопрамин. Примеры подходящих обратных ингибиторов моноаминоксидазы включают мок-лобемид. Примеры подходящих SNRI, используемых в настоящем изобретении, включают венлафаксин. Примеры подходящих атипичных антидепрессантов включают бупропион, литий, тразодон и вилокса-зин. Примеры агентов против болезни Альцгеймера включают антагонисты NMDA-рецепторов, такие как мемантин; и ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил и галантамин. Примеры подходящих классов агентов против тревоги, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают бензодиазепины и агонисты серотонинового рецептора 1А (5-НТ1А) и антагонисты CRF.
Подходящие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, ди-азепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Подходящие агонисты рецептора 5-НТ1А включают буспирон и ипсапирон. Подходящие антагонисты CRF включают веруцерфонт. Подходящие атипичные антипсихотические средства включают палиперидон, зипразидон, рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиа
пин. Подходящие агонисты никотинацетилхолина включают СР-601927 и варениклин. Агенты против боли включают прегабалин, габапентин, клонидин, неостигмин, баклофен, мидазолам, кетамин и зиконо-
тид.
В частности, при предоставлении в виде одной лекарственной единицы существует возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение формулы I и второй терапевтический агент объединены в одной лекарственной единице, тогда их готовят таким образом, чтобы, несмотря на то, что активные ингредиенты объединены в одной дозировочной единице, физический контакт между активными ингредиентами был минимизирован (т.е. уменьшен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. Энтеросолюбильное покрытие одного из активных ингредиентов дает возможность не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но и контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, чтобы один из этих компонентов высвобождался не в желудке, а в кишечнике. Один из активных ингредиентов может быть также покрыт веществом, которое обеспечивает пролонгированное высвобождение в желудочно-кишечном тракте и служит также для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, длительно высвобождаемый компонент может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильной оболочкой, чтобы высвобождение этого компонента происходило только в кишечнике. Еще один подход предусматривает приготовление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером, обеспечивающим пролонгированное и/или энтеральное высвобождение, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза низкой вязкости (НРМС) или другими подходящими материалами, известными в данной области, с целью дополнительного отделения активных компонентов друг от друга. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного препятствия взаимодействию с другим компонентом.
Эти, а также другие пути минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по настоящему изобретению, вводят ли их в единой лекарственной форме или в отдельных формах, но одновременно одним и тем же путем, будут очевидны специалистам в данной области из описания настоящего изобретения.
В комбинированном терапевтическом лечении соединения по данному изобретению и другие лекарственные терапевтические средства вводят млекопитающим (например, людям мужского пола или женского пола) обычными способами.
Соединения формулы I по данному изобретению, их сложные эфиры, простые эфиры и амиды и соли таких соединений, сложных эфиров, простых эфиров и амидов все пригодны для терапевтического применения в качестве агентов, которые ингибируют миелопероксидазу у млекопитающих, в частности людей, и поэтому полезны для лечения различных состояний (например, тех, которые описаны в данном документе), в которые вовлечено такое действие.
Считается, что миелопероксидаза вовлечена в патологическое окисление белков, липидов и нуклеиновых кислот и способствует дисфункции метаболизма холестерина, повреждению ткани и органной дисфункции и могут индуцировать или способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированных вредных последствий.
Заболевания/состояния, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, без ограничения, сердечно-сосудистые состояния, диабет (например, типа II) и диабетические осложнения, сосудистые состояния, нейровоспалительные состояния, нейродегенеративные состояния, боль, рак, сепсис, NASH (неалкогольный стеатогепатит), легочное повреждение и гипертензия, почечные заболевания и васкулитные синдромы, особенно те, которые относятся к ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) и т.п.
Учитывая положительную корреляцию между активацией миелопероксидазы и развитием сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний/состояний, соединения формулы I по данному изобретению, их сложные эфиры, простые эфиры и амиды и соли таких соединений, сложных эфиров, простых эфиров и амидов в силу их фармакологического действия полезны для предупреждения, остановки и/или регрессии атеросклероза и ассоциированных с ним болезненных состояний.
Считается, что МРО проявляет проатерогенную биологическую активность в ходе развития сердечно-сосудистого заболевания. К тому же выявлено, что оксиданты, вырабатываемые МРО, снижают биодоступность оксида азота, важного сосудорасширяющего агента. Дополнительно, было показано, что МРО играет роль в дестабилизации бляшек, вызывая активацию металлопротеиназ, приводящую к ослаблению фиброзного утолщения бляшки и последующей дестабилизации и разрыва бляшки. Следовательно, принимая во внимание эти широкомасштабные эффекты МРО, МРО вовлечена в широкое разнообразие сердечно-сосудистых заболеваний.
Сердечно-сосудистые состояния включают, без ограничения, коронарное сердечное заболевание, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, первый или рецидивный инфаркт миокарда, вторичный инфаркт миокарда, инфаркт миокарда без увеличения ST сегмента или инфаркт миокарда с увеличением ST сегмента, ишемическую внезапную смерть, преходящую ишемическую атаку, периферическое окклюзивное артериальное заболевание, стенокардию, атеросклероз, гипертензию, сердечную
недостаточность (такую как застойная сердечная недостаточность), диастолическую дисфункцию (такую как диастолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая сердечная недостаточность и нарушение диастолического наполнения), систолическую дисфункцию (такую как систолическая сердечная недостаточность со снижением фракции выброса), фибрилляцию предсердий, аритмию (вентрикуляр-ную), ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, миокардиальный и васкулярный фиброз, нарушение артериальной пластичности, некротические поражения миокарда, сосудистое повреждение, гипертрофию левого желудочка, снижение фракции выброса, сердечные расстройства, гипертрофию сосудистой стенки, утолщение эндотелия, фибриноидный некроз коронарных артерий, неблагоприятное ремоделирование, инсульт и т.п. Кроме того, охвачены венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный артериальный тромбоз, церебральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, почечную эмболию, легочную эмболию и тромбоз, возникающий вследствие (а) искусственных клапанов или других имплантатов, (б) постоянных катетеров, (в) стентов, (г) кардиопульмонарных шунтов, (д) гемодиализа или (е) других процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, которые стимулируют тромбоз. Отмечено, что тромбоз включает в себя окклюзию (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики).
Сердечно-сосудистые осложнения диабета типа 2 связаны с опасными уровнями МРО. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения диабета и диабетических осложнений, таких как макроваскулярное заболевание, гипергликемия, метаболический синдром, нарушение переносимости глюкозы, гиперуриция, глюкозурия, катаракта, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, ожирение, дислипидемия, гипертензия, гиперинсули-немия и синдром резистентности к инсулину.
Кроме того, связь миелопероксидазной активности с заболеванием была продемонстрирована при нейровоспалительных и нейродегенеративных состояниях. Следовательно, соединения по настоящему изобретению особенно показаны для применения в лечении нейровоспалительных и нейродегенератив-ных состояний (т.е. расстройств или заболеваний) у млекопитающих, включая людей, таких как рассеянный склероз, мигрень, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травма головного мозга, инсульт, цереброваскулярные заболевания (включая церебральный артериосклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию и гипоксию-ишемию головного мозга), когнитивные расстройства (включая амнезию, сенильную деменцию, ВИЧ-ассоциированную демен-цию, деменцию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию, ассоциированную с болезнью Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, васкулярную деменцию, деменцию, связанную с приемом лекарственных средств, делирий и умеренное нарушение когнитивной функции), ментальная недостаточность (включая синдром Дауна и синдром фрагильной Х-хромосомы), расстройства сна (включая гипер-сомнию, расстройство циркадного ритма сна, инсомнию, парасомнию и депревацию сна) и психиатрические расстройства (такие как тревога, включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство); искусственное расстройство (включая острую галлюцинаторную манию), расстройства контроля над побуждениями (включая компульсивную азартную игру и синдром эпизодического нарушения контроля), расстройства настроения (включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, манию, смешанное аффективное состояние, глубокую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию и послеродовую депрессию), психомоторное расстройство; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофрениформное расстройство и бредовое расстройство), лекарственная зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфета-миновую зависимость, пристрастие к кокаину, никотиновую зависимость и синдром отмены лекарственного средства), расстройства приема пищи (включая анорексию, булимию, компульсивное переедание, гиперфагию и пагофагию) и педиатрические психиатрические расстройства (включая дефицит внимания, гиперактивность с дефицитом внимания, расстройство поведения и аутизм) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающем введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Предусмотрены другие воспалительные заболевания или расстройства, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, синусит, ринит, псориаз, дерматит, увеит, гингивит, атеросклероз, воспалительные заболевания кишечника, гломерулярное повреждение почек, фиброз печени, сепсис, проктит, ревматоидный артрит и воспаление, ассоциированное с реперфузионным повреждением, повреждение позвоночника и повреждение/рубцевание/адгезия/отторжение ткани.
Термин "нефропатия, вызываемая контрастными агентами" охватывает индуцированную контрастированием нефропатию после процедур, при которых используют визуализирующие агенты, включая хирургическую операцию на сердце, несердечное хирургическое вмешательство и трансплантацию. Нефропатия, вызываемая контрастными агентами, также включает нефропатию, вызываемую использованием контрастных агентов для усиления визуализации у пациентов, включая тех, которые имеют риск
первичного MI (инфаркт миокарда) или вторичного MI.
Пригодность соединений формулы I по изобретению, их сложных эфиров, простых эфиров и амидов и солей таких соединений, сложных эфиров, простых эфиров и амидов в качестве лечебных агентов для лечения описанных выше воспалительных заболеваний/состояний у млекопитающих (например, людей мужского пола или женского пола) продемонстрирована активностью соединений по данному изобретению в стандартных анализах in vitro и in vivo, описанных ниже. Анализы in vivo (с соответствующими модификациями в пределах компетенции специалиста в данной области) могут быть использованы для определения активности других агентов, так же как и соединений по данному изобретению. Такие анализы также обеспечивают возможность сравнения активности соединений формулы I по данному изобретению, их сложных эфиров, простых эфиров и амидов и солей таких соединений, сложных эфи-ров, простых эфиров и амидов (или других агентов, описанных в данном документе) друг с другом и с активностью других известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней дозировки у млекопитающих, включая людей, для лечения таких воспалительных заболеваний.
Разумеется, специалисты в данной области могут варьировать приведенные ниже протоколы.
Анализ активности МРО с использованием Amplex Red.
Пероксидазную активность МРО измеряли путем мониторинга образования резоруфина, образующегося в результате окисления Amplex Red (10-ацетил-3,7-дигидроксифеноксазин) (Invitrogen, Carlsbad, CA) миелопероксидазой (МРО) (Gomes, Fernandes et al. 2005). Аналитические смеси (общий объем 100 мкл) содержали 50 мМ NaPi рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ DTPA (диэтилентриаминпентауксусная кислота), 2% DMSO, 2 мкМ Н2О2, 30 мкМ Amplex Red, и реакцию инициировали добавлением 100 пМ МРО (очищенная из человеческих полинуклеарных лейкоцитов и приобретенная у Calbiochem/EMD Biosciences, Gibbstown, NJ). Все анализы осуществляли в 96-луночных черных полистирольных планшетах с половинным объемом лунок и несвязывающей поверхностью (Corning), и продуцирование резоруфина (при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны излучения 580 нм) контролировали каждые 20 с на спектрофотометре Spectramax M2 Microplate (Molecular Devices, Palo Alto, CA), оснащенном программным пакетом Softmax Pro (Molecular Devices, Palo Alto, CA). Реакционные смеси для определения фоновой скорости реакции состояли из всех аналитических компонентов и 4 мкл 500 ед./мл бычьей каталазы (Sigma) в 50 мМ KPi рН 7,0. Фоновую скорость вычитали из каждой кривой протекания реакции. Все данные анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа в Microsoft Excel и Kalei-dagraph (Synergy Software).
Для определения эффективности ингибиторов (kinact/Ki) в отношении МРО первые 600 с из кривых протекания реакции приводили в соответствие с уравнением (1), где V0 означает начальную скорость в о.е.ф./с (относительные единицы флуоресценции в секунду), t означает время в секундах, с получением константы скорости первого порядка для инактивации фермента (kobs) при каждой концентрации ингибитора.
Product = [l-exp(-kobst)] (1)
k0bs
где kinact означает максимальную скорость инактивации и Ki означает концентрацию ингибитора, которая приводит к половинной скорости максимальной инактивации (Copeland 2005).
В табл. 1 и в табл. 1А ниже приведены данные по ингибированию активности миелопероксидазы для соединений указанных примеров в соответствии с вышеописанным анализом.
Уравнение (1) представляет собой вариант стандартного уравнения для медленного ингибирования связывания, где скорость в устойчивом состоянии (Vs) принята за ноль. Каждое значение kobs корректировали, делая поправку на автоинактивацию фермента путем вычитания значения kobs для неингибиро-ванной реакции. Скорректированные значения kobs затем наносили на график против концентрации ингибитора ([!]) и приводили в соответствие с уравнением (2)
2120
4520
13100
4110
5980
6460
5240
4520
6430
5000
6070
34600
3440
4000
1110
2340
6570
2230
2610
6180
33,4
3290
7070
7740
4770
13100
11700
8480
3470
3530
6930
12200
22500
7940
1580
7520
1160
4250
1590
3570
3580
9870
14400
2040
4190
6660
9730
1580
4130
24300
3390
3510
6630
10700
3960
15400
898
276
11600
9360
22100
5120
6930
15400
2200
6310
1870
2920
100
16100
101
4140
102
4200
103
41800
104
1210
105
27300
106
10500
107
1280
108
5800
109
914
864
111
10300
112
14900
113
25900
114
9770
115
4380
116
9920
117
11400
118
5500
119
25600
120
9720
121
15800
122
9310
123
3780
124
4610
125
10600
126
18200
127
5810
128
7680
129
18700
130
4830
131
14500
132
3840
133
15300
134
5350
135
6750
136
1920
137
701
138
4530
139
2890
140
10400
141
10500
142
4210
143
8110
144
6010
145
5080
146
8950
147
6500
148
6690
149
9770
150
8970
151
3740
152
4770
153
2200
154
1070
155
8090
156
16800
157
7320
158
1750
159
11400
160
7540
161
29600
162
8950
163
8090
164
14900
165
1280
166
8920
167
20300
168
8890
169
17800
170
4030
171
8590
172
2950
173
2910
174
10500
175
459
176
2160
177
5130
178
11100
179
2790
180
6960
181
7160
182
8200
183
4830
184
5970
185
9740
186
3930
187
5640
188
2180
189
2210
190
4090
191
14100
192
10800
193
458
194
2560
195
5350
196
5640
197
5650
198
8460
199
9080
200
4930
201
4350
202
8280
203
3450
204
3900
205
4900
206
7690
207
2400
208
3760
209
4360
210
968
211
6090
212
7590
213
4690
214
10700
215
1920
216
3260
217
3940
218
14100
219
1970
220
2420
221
6230
222
9820
223
3000
224
3280
225
5490
226
6280
227
745
228
615
229
5900
230
1740
231
1910
232
4520
233
2510
234
3060
235
2690
236
5740
237
2360
238
8740
239
1850
240
7070
241
7060
242
142
243
952
244
8970
245
1520
246
246
247
3060
248
3590
249
1050
250
7510
251
252
2480
253
12700
254
5630
255
3550
256
6520
257
3700
258
1460
259
4000
260
19700
261
2280
262
1730
263
4340
264
3620
265
3730
266
604
267
3840
268
6640
269
9510
270
20500
271
2010
272
3160
273
8180
274
22800
275
4730
276
6710
277
767
278
1560
279
386
280
430
281
1060
282
1180
283
2790
284
1470
285
1750
286
1500
287
2130
288
4230
289
1580
290
1890
291
2450
292
1070
293
1810
294
1910
295
793
296
1570
297
762
298
1080
299
2060
300
2460
301
3330
302
3630
303
5270
304
6290
305
6370
306
6740
307
14400
308
5340
309
3160
310
3110
311
2080
312
17100
313
973
314
429
315
1420
316
3060
317
7380
318
5240
319
7810
320
2390
321
2480
322
2800
323
10200
324
11300
325
1160
326
7480
327
1880
328
4370
329
963
330
5210
331
6330
332
3270
333
6100
334
6840
335
9820
336
589
337
13200
338
1280
339
10400
340
1450
341
14300
342
817
343
3570
344
8480
345
946
346
5890
347
378
348
1400
В табл. 1А приведены данные по ингибированию активности миелопероксидазы для соединений указанных примеров в соответствии с вышеописанным анализом.
Таблица 1А МРО kinact/Ki для примеров
Пример №
МРО
kinact/Ki
(1/с наМ)
349
3630
350
8740
351
7870
352
6720
353
11000
354
1830
355
1540
356
2910
357
2940
358
1710
359
2660
360
2280
361
2060
362
2690
363
9680
364
6580
365
9290
366
13600
367
1340
368
3270
369
8040
370
9060
371
4570
372
6250
373
12800
374
4600
375
11300
376
7870
377
8770
378
5040
379
7370
380
4470
381
1970
382
2310
383
5230
384
2930
385
3530
386
4960
387
4720
388
8690
389
4910
390
6250
391
3480
392
5830
393
13600
394
4020
395
6980
396
10900
397
4050
398
4780
399
4860
400
2650
401
4060
402
4810
403
13300
404
6200
405
5970
406
4480
407
18700
408
9890
409
18000
410
3150
411
15000
412
3980
413
6560
414
1680
415
3910
416
4480
417
9280
418
11500
419
1200
420
5210
421
4950
422
4460
423
3290
424
6870
425
13400
426
4410
427
5360
428
5890
429
6620
430
9440
431
3440
432
1410
433
3490
434
4070
435
2420
436
3710
437
3400
438
7550
439
9200
440
3310
441
3260
442
12300
443
7330
444
17400
445
7350
446
14200
447
17200
448
6490
449
12000
450
7730
451
16000
452
11600
453
27800
Анализ активности ТРО с использованием Amplex Red.
Активность ТРО (тиреоидная пероксидаза) измеряли с использованием такого же анализа, как анализ активности МРО, с 2 мкМ Н2О2, 30 мкМ Amplex Red, и реакции инициировали 1,3 мкг белка из мембран клеток НЕК293, экспрессирующих ТРО человека. кДНК, кодирующую 933 аминокислоты полноразмерной ТРО человека, клонировали в индуцибельный вектор экспрессии pcDNA5/frt/to (InVitrogen), стабильные 293 клона отбирали с использованием 100 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина в DMEM (среда Игла, модифицированная по Дульбекко) масс/10% FBS (сыворотка плода коровы). При достижении 50-60%-ной конфлюэнтности клеток экспрессию ТРО индуцировали в среде, содержащей все вышеуказанное плюс 10 мкг/мл доксициклина и 5 мкг/мл гемина (Sigma). Мембраны изолировали из
HEK293hTPO путем харвестирования клеток в PBS (забуференный фосфатами физиологический раствор). Клетки осаждали центрифугированием при 1000xg в течение 5 мин при 40°С, ресуспендировали в гомогенизирующем буфере (1 мМ бикарбоната натрия, рН 7,4), содержащем свободный от EDTA (эти-лендиаминтетрауксусная кислота) ингибитор протеазы (Roche), и инкубировали на льду в течение 10 мин с последующей гомогенизацией в гомогенизаторе Даунса (Dounce). Ядра и нелизированные клетки удаляли посредством осаждения центрифугированием при 1000x15 g в течение 10 мин при 40° С. Надо-садочную жидкость затем центрифугировали при 25000xg в течение 20 мин при 40°С. Осадок после центрифугирования ресуспендировали в гомогенизирующем буфере и центрифугировали снова при 25000xg в течение 20 мин при 40°С. Конечный осадок после центрифугирования ресуспендировали в буфере для хранения (50 мМ Tris pH 7, 150 мМ NaCl), содержащем ингибиторы протеазы, как описано выше. Концентрацию мембран определяли, используя набор для анализа белков с использованием бицинхониновой кислоты ВСА Protein Assay (Pierce). Активность ТРО измеряли в анализе с использованием Amplex Red, как описано выше. Отбирали аликвоты с соответствии с активностью и хранили их при -80°С.
Значения IC50 определяли путем построения графика начальных скоростей (из первых 200 с каждой кривой протекания реакции) в виде процента ингибирования относительно неингибированной (DMSO) реакции в зависимости от концентрации ингибитора. Данные приводили в соответствие с уравнением (3)
100
У = (3)
l+(z/IC50)2
где IC50 означает концентрацию ингибитора при 50% ингибировании и z означает коэффициент Хилла (тангенс угла наклона кривой в точке ее перегиба).
Источники информации
Copeland, RA. (2005). Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists. Hoboken, Wiley.
Gomes, A., E. Fernandes, et al. (2005). "Fluorescence probes used for detection of reactive oxygen species". J. Biochem Biophys Methods 65(2-3): 45-80.
Анализ цельной крови человека в отношении необратимого ингибирования МРО.
Для измерения ингибирования активности МРО в биологической системе в настоящем изобретении биоанализы выполняют с использованием человеческой цельной крови, которую собирают у не получавших лекарственного лечения людей-добровольцев в обработанные гепарином пробирки (АРР Pharmaceuticals, LLC, номер по каталогу NDC#63323-047-10, #4710). Кровь делят на аликвоты и обрабатывают МРО в разных концентрациях ингибитора или носителем-контролем и совместно обрабатывают или не обрабатывают бактериальным липополисахаридом (LPS, InVivogen, номер по каталогу tlrl-pelps) для стимулирования лейкоцитов крови с одновременным образованием Н2О2 (субстрат, необходимый для МРО) и высвобождением МРО. После 4 ч инкубирования при комнатной температуре собирают фракцию крови, затем ее центрифугируют при 2000xg при 40°С.
Фракцию плазмы крови делят на две части для анализа общей МРО и активной МРО. Общее содержание МРО определяют с использованием стандартного метода анализа сэндвич-ELISA (с захватом и детектированием антител: Cell Sciences, номер по каталогу НР9048, и Cell Sciences, номер по каталогу НМ2164, клон 266-6K1) и вычисляют относительно стандартной кривой для очищенной МРО (миелопе-роксидаза, Calbiochem, номер по каталогу 475911), которую готовят путем разведения в аутологичной донорской плазме крови. Активность МРО определяют путем захвата общей МРО из плазмы с использованием стадии захвата, как описано для метода ELISA. После промывки несвязанного вещества плазмы, включающего непрореагировавший ингибитор МРО, добавляют реакционные субстраты МРО [Н2О2 (2 мкМ) и Amplex Red (Invitrogen, номер по каталогу А12222)], и Vmax МРО-катализируемого превращения Amplex Red субстрата в резоруфин определяют путем измерения увеличения флуоресценции (длина волны возбуждения 530 нм, длина волны эмиссии 580 нм) с использованием флуоресцентного планшет-ридера в кинетическом анализе. Активность МРО захваченного вещества сравнивают с активностью, полученной с использованием стандартной кривой для очищенной МРО (миелопероксидаза, Calbiochem, номер по каталогу 475911), которую получали в аутологичной донорской плазме. Процент "активной" миелопероксидазы для каждого образца вычисляют из соотношения активной миелопероксидазы в анализе с использованием Amplex Red и общей миелопероксидазы по результатам ELISA для каждого образца. Затем строят кривую доза-ответ концентрации ингибирования МРО против активности МРО для определения значения IC50
Введение соединений по данному изобретению можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединения по данному изобретению системно и/или местно. Эти способы включают пероральные пути, парентеральный, интрадуоденальный пути, трансбуккальный, интраназальный пути и т.д. Как правило, соединения по данному изобретению вводят перорально, но парентеральное введение (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное или интрамедуллярное) можно использовать, например, если пероральное введение является неподходящим для мишени, или если пациент неспособен проглотить лекарственное средство.
Для введения пациентам-людям пероральная суточная доза соединений здесь может составлять от 1
до 5000 мг в зависимости, разумеется, от способа и частоты введения, состояния воспалительного заболевания и возраста и состояния пациента и т.д. Можно использовать пероральную суточную дозу от 3 до 2000 мг. Дополнительная пероральная суточная доза составляет от 5 до 1000 мг. Для удобства соединения по настоящему изобретению можно вводить в стандартной лекарственной форме. Если желательно, многократные дозы в сутки стандартной лекарственной формы можно использовать для увеличения общей суточной дозы. Стандартная лекарственная форма может представлять собой, например, таблетку или капсулу, содержащую примерно 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 500 или 1000 мг соединения по настоящему изобретению. Общую суточную дозу можно вводить в однократной дозе или в разделенных дозах, и по усмотрению лечащего врача она может выходить за пределы типичных диапазонов, указанных в данном описании.
Для введения пациентам-людям инфузионная суточная доза соединений может составлять от 1 до 2000 мг в зависимости, разумеется, от способа и частоты введения, состояния воспалительного заболевания и возраста и состояния пациента и т.д. Дополнительная инфузионная суточная доза составляет от 5 до 1000 мг. Общую суточную дозу можно вводить в однократной дозе или в разделенных дозах, и по усмотрению лечащего врача она может выходить за пределы типичных диапазонов, указанных в данном описании.
Эти соединения можно вводить также животным, иным, чем люди, например по показаниям, подробно описанным выше. Точная вводимая дозировка каждого активного ингредиента будет варьировать в зависимости от целого ряда факторов, включая, без ограничения, тип животного и тип воспалительного болезненного состояния, которое лечат, возраста животного и пути(ей) введения.
Дозировка комбинированных фармацевтических агентов для использования в сочетании с соединениями формулы I является такой, которая эффективна для показания, которое лечат.
Такие дозировки могут быть определены стандартными анализами, такими как анализы, описанные и представленные в данном описании. Комбинированные агенты можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке.
Эти дозировки рассчитаны на среднего субъекта-человека, имеющего массу примерно от 60 до 70 кг. Лечащий врач будет способен определить дозы для субъектов, чья масса выходит за пределы этого диапазона, таких как младенцы и пожилые люди.
Режимы дозировки могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить однократный болюс, можно вводить несколько разделенных доз через какое-то время, или доза может быть пропорционально снижена или повышена при острой необходимости в терапевтической ситуации. Особенно предпочтительными являются парентеральные композиции, приготовленные в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и единообразной дозировки. Стандартная лекарственная форма здесь относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унитарных дозировок для субъектов-млекопитающих, которых лечат, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для продуцирования желаемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм по изобретению диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который нужно достичь, и (б) от принятых в данной области ограничений по приготовлению лекарственных средств, таких как активное соединение для лечения чувствительных индивидуумов.
Таким образом, исходя из представленного описания, специалисту будет очевидно, что дозу и режим введения доз корректируют в соответствии с методами, общеизвестными в терапевтической области. Т.е. максимально переносимая доза легко может быть установлена, и эффективное количество, обеспечивающее обнаружимую терапевтическую пользу для пациента, также может быть определено как временные требования к введению каждого агента для обеспечения обнаружимой терапевтической пользы для пациента. Соответственно, хотя в данном описании приведены примеры некоторых доз и режимов введения, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и режим введения, которые можно назначать пациенту при практическом использовании настоящего изобретения.
Следует отметить, что значения дозировок могут варьировать в зависимости от типа и тяжести состояния, которое облегчают, и могут включать однократные или многократные дозы. Следует также иметь в виду, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировок необходимо корректировать со временем согласно индивидуальной потребности и профессионального суждения лица, вводящего или курирующего введение композиций, и что диапазоны дозировок, указанные в данном описании, являются только иллюстративными и не ограничивают объем или практическое использование заявленной композиции. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает повышение вводимой пациенту дозы, определяемое специалистом. Определение подходящих дозировок и режимов для введения химиотерапевтического агента известно в соответствующей области, и специалисту будет понятно из раскрытых в данном описании сведений как охваченное.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает применение соединения формулы I для использования в качестве лекарственного средства (такого как стандартная таблетка или стандартная капсула). В другом воплощении настоящее изобретение охватывает применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства (такого как стандартная таблетка или стандартная капсула) для лечения одного или более состояний, ранее идентифицированных в приведенных выше разделах данного описания, в которых обсуждаются способы лечения.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть приготовлена, упакована или может продаваться нерасфасованной, в виде однократной стандартной дозы или в виде множества однократных стандартных доз. В данном описании "стандартная доза" представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, содержащей предопределенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозировке активного ингредиента, которую будут вводить субъекту, или удобной доле такой дозировки, такой как, например, половина или одна треть такой дозировки.
Описанные в данном документе соединения можно вводить в виде композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения формулы I совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, включая носители, наполнители и разбавители. Термин "эксци-пиент" здесь означает любое вещество, само не являющееся терапевтическим агентом, которое используют в качестве разбавителя, адъюванта или наполнителя для доставки терапевтического агента субъекту или добавляют в фармацевтическую композицию для улучшения ее технологических свойств или характеристик хранения, или для обеспечения или облегчения формования твердой лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, или образования раствора или суспензии, подходящих для перорального, парентерального, интрадермального, подкожного или местного применения. Эксципиенты могут включать, в качестве иллюстрации и без ограничения, разбавители, разрыхлители, связывающие агенты, адге-зивы, увлажняющие агенты, полимеры, смазывающие вещества, скользящие вещества, стабилизаторы, вещества, добавляемые для маскировки или нейтрализации неприятного вкуса или запаха, корригенты, красители, отдушки и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида композиции. Приемлемые эксципиенты включают (без ограничения) стеариновую кислоту, стеарат магния, оксид магния, натриевые и кальциевые соли фосфорной и серной кислот, карбонат магния, тальк, желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, пектин, декстрин, маннит, сорбит, лактозу, сахарозу, крахмалы, желатин, целлюлозные вещества, такие как эфиры целлюлозы с алкановыми кислотами и алкиловые эфиры целлюлозы, низкоплавкий воск, масло какао или порошок, полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и полиэтиленгликоли, и другие фармацевтически приемлемые вещества. Примеры эксципиен-тов и их использвание можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2000). Выбор эксципиента в большой степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность, а также характер лекарственной формы.
Соединения могут быть приготовлены для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией. Соединения по изобретению могут быть также приготовлены для длительной доставки.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с некоторым количеством активного ингредиента известны или будут очевидны специалистам в данной области в свете данного описания. Примеры способов приготовления фармацевтических композиций см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2000).
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать 0,1-95% соединения(й) по данному изобретению, предпочтительно 1-70%. В любом случае композиция, предназначенная для введения, будет содержать соединение(я) по изобретению в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания/состояния субъекта, которого лечат.
Поскольку настоящее изобретение имеет аспект, который относится к лечению описанных в данном документе воспалительных заболеваний/состояний комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить раздельно, изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, его сложный эфир, простой эфир или амид или соль такого соединения или сложного эфира, простого эфира или амида и второе соединение, как описано выше. Набор содержит средство для содержания отдельных композиций, такое как контейнер, секционный флакон или секционный пакет из фольги. Обычно набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно предпочтительна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят в разных дозировочных диапазонах, или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации является желательным по предписанию лечащего врача.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стан
дартных лекарственных форм (таблеток, капсул и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного полимерного материала. В процессе упаковки в полимерной пленке образуются углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, предназначенных для упаковки. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления, и лист относительно жесткого материала припаивают к полимерной пленке со стороны, противоположной направлению, в котором образованы углубления. В результате, таблетки или капсулы оказываются запаянными в углублениях между полимерной пленкой и листом. Предпочтительно, прочность листа такова, что таблетки или капсулы могут быть извлечены из блистерной упаковки вручную, надавливая на углубления, при этом в листе по месту углубления образуется отверстие. Таблетка или капсула затем может быть извлечена через указанное отверстие.
Желательным может быть снабжение набора памяткой, например в форме номеров рядом с таблетками или капсулами, соответствующих дням схемы, по которой следует принимать обозначенные таким образом таблетки или капсулы. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например, следующим образом: "Первая неделя, понедельник, вторник и т.д. Вторая неделя, понедельник, вторник и т.д. " и т.д. Другие варианты памяток будут очевидны. "Суточная доза" может представлять собой одну единственную таблетку или капсулу или несколько пилюль или капсул, которые нужно принимать в течение одних суток.
Кроме того, суточная доза соединения формулы I может состоять из одной таблетки или капсулы, а суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Памятка должна отражать это.
В другом конкретном воплощении изобретения предложен диспенсер, предназначенный для выдачи суточных доз по одной за раз с целью обеспечения назначенного их применения. Предпочтительно диспенсер оснащен памяткой, чтобы дополнительно способствовать соблюдению пациентом режима приема лекарственного средства. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которые были выданы. Другим примером такой памятки является микрочиповая память на батарейке с жидкокристаллическим индикатором или звуковым сигналом напоминания, который, например, считывает дату, когда была принята последняя суточная доза и/или напоминает, когда должна быть принята следующая доза.
Настоящее изобретение также имеет аспект, который относится к лечению описанных в данном документе воспалительных заболеваний/состояний комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить совместно; изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в единой лекарственной форме, такой как (без ограничения) единая таблетка или капсула, двухслойная или многослойная таблетка или капсула, или через использование сегрегированных компонентов или отделений внутри таблетки или капсулы.
Активный ингредиент можно доставлять в виде раствора в водном или неводном носителе с дополнительными растворителями, сорастворителями, эксципиентами или комплексообразующими агентами, выбранными из фармацевтически приемлемых разбавителей, эксципиентов, наполнителей или носителей, или без них.
Иллюстративную композицию готовят следующим образом.
Композиция: внутривенный раствор.
Ингредиент
Количество
Активный ингредиент, растворенный в 5% декстрозе для инъекций, USP (Фармакопея США)
150 мг
5% декстроза для инъекций, USP
1,0 мл
Раствор вышеуказанных ингредиентов внутривенно вводят пациенту со скоростью примерно 1 мл/мин.
Активный ингредиент может быть приготовлен в виде твердой дисперсии или в виде самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SEDDS) с фармацевтически приемлемыми эксци-пиентами.
Активный ингредиент может быть приготовлен в виде таблетки или капсулы с немедленным высвобождением или модифицированным высвобождением. Альтернативно, активный ингредиент можно доставлять в виде активного ингредиента одного внутри капсульной оболочки, без дополнительных экс-ципиентов.
Общие методики экспериментов
Все химические вещества, реагенты и растворители были приобретены у коммерческих поставщиков, когда они были доступны, и их использовали без дополнительной очистки. Протонную ядерную магнитную спектроскопию (1Н ЯМР) выполняли на спектрометрах Varian при 400 и 500 МГц. Химические сдвиги выражали в миллионных долях (м.д.) по нисходящей от тетраметилсилана. Формы пиков обозначены следующим образом: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br s, уширенный синглет. Масс-спектрометрию (МС) выполняли с использованием источников химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) или электронной распылительной ионизации (ЭРИ). Наблюдаемая масса (набл. масса), приведенная в таблицах, соответствует точной массе родительской молекулы плюс один, если не указано иное. Хроматографию на силикагеле выполняли на системах среднего давления Biotage или ISCO, используя колонки, предварительно упакованные различными коммерческими поставщиками, включая Biotage и ISCO. Микроанализы выполняли по технологии Quantitative Technologies Inc., и значения находились в пределах 0,4% от вычисленных значений. Термины "концентрировали" и "выпаривали" относятся к удалению растворителя при пониженном давлении на роторном испарителе с температурой бани менее 60°С. Сокращения "мин" и "ч" означают "минут" и "часов" соответственно.
Дифракция рентгеновских лучей на порошке.
Порошковые дифракционные анализы проводили с использованием дифрактометра Bruker D8, оснащенного Cu источником излучения, фиксированными щелями (расходимость =1,0 мм, антирассеива-тель = 0,6 мм и приемная = 0,6 мм) и детектором-счетчиком сцинтилляций. Данные собирали в тета-тета гониометре при длине волны Cu Ka1 = 1,54056 А в диапазоне от 3,0 до 40,0° 2-тета с шагом 0,040° и временным шагом 2,0 с. Напряжение и ток на рентгеновской трубке были следующие: 40 кВ и 40 мА соответственно. Образцы подготавливали, помещая их в никелевый диск (Nickel Disk) (Gasser & Sons, Inc. Commack, NY), и вращали во время сбора данных. Данные собирали и анализировали с использованием программного пакета Bruker DIFFRAC Plus (версия 2.6).
I. Путь синтеза из бета-кетоэфира.
А. Путь синтеза из карбоновой кислоты.
Подготовительный пример 1.
Этил-3 -(5 -хлор-2-метоксифенил)-3 -оксопропаноат
В 3-горлую круглодонную колбу на 3000 мл, продутую азотом, загружали этоксид магния (67,46 г, 589,51 ммоль) и THF (1100 мл) и полученную смесь перемешивали, добавляя этилгидромалонат (162,26 г, 1,18 моль; 145,00 мл, разбавленный в 100 мл THF), и смесь нагревали при 45°С в течение 4 ч. В то же время в 3-горлую круглодонную колбу на 2000 мл, продутую азотом, загружали 5-хлор-2-метоксибензойную кислоту (100 г, 536 ммоль) и THF (600 мл). В эту смесь при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (95,59 г, 589,5 ммоль) порциями во избежание чрезмерного вспенивания. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре в первый раствор постепенно добавляли второй раствор. После добавления реакционную смесь нагревали до 45°С. Через 20 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли этилацетат (1 л), затем добавляли 2н. HCl (500 мл). После смешивания слои разделяли и органическую фазу промывали последовательно 2н. HCl (500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, остаток переносили в этил-ацетат (1000 мл) и снова концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (104,94 г).
МС (ЭРИ+) 257,2 [М+1]+. 1Н ЯМР показал продукт в виде кето:енольной смеси 7,5:1.
Для кето-таутомера:
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 7.85 (d, J=2.93 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J=8.90, 2.81 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=8.78 Гц, 1Н), 4.18 (q, J=7.16 Гц, 2Н), 3.95 (s, 2Н), 3.90 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.07 Гц, 3Н).
Подготовительный пример 2.
(7)-Этил-3-((2-амино-2-оксоэтил)амино)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)акрилат В 5-литровый реакционный сосуд загружали метанол (3,3 л), метоксид натрия (102,4 г, 1,8 моль) и гидрохлорид глицинамида (202 г, 1,8 моль). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 1 ч, после чего охлаждали до 50°С и добавляли уксусную кислоту (514,25 ммоль, 30,88 г, 29,47 мл) и этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноат (300 г, 1,03 моль). После нагревания до температуры дефлегмации в течение 16 ч, реакционную смесь перемешивали и в это время ее охлаждали до 10°С. Через 30 мин полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, извлекая сухое вещество с образованием остатка на фильтре, который сушили в вакуумном шкафу (20 мм Hg, 65°C) в течение 14 ч с получением указанного в заголовке соединения (339,4 г). МС (ЭРИ+) 313,2 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 8.80 (t, J=5.00 Гц, 1Н), 7.47 (dd, J=8.90, 2.81 Гц, 1Н), 7.27 (br. s., 1Н), 7.22 (d, J=2.68 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=8.78 Гц, 1Н), 7.09 (br. s., 1Н), 4.30 (s, 1Н), 4.03 (q, J=7.07 Гц, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 3.56 (br. s., 1Н), 3.45 (br. s., 1Н), 1.18 (t, J=7.07 Гц, 3H).
Пример 1.
2-(6-(5-Хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-
ил)ацетамид
В реакционный сосуд, оснащенный эффективной мешалкой, загружали (7)-этил-3-((2-амино-2-оксоэтил)амино)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)акрилат (15 г, 50,2 ммоль), бутилацетат (150 мл) и триметил-силилизотиоцианат (160,7 ммоль, 21,1 г, 22,7 мл) и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 15 ч смесь охлаждали до 30°С и обрабатывали 1н. водным раствором гидроксида натрия (112,5 мл, 112,5 ммоль). Через 30 мин органический слой отделяли и экстрагировали другой порцией 1н. гидроксида натрия (37,5 мл, 37,5 ммоль). Объединенные водные фазы экстрагировали дважды дихлорметаном (2x45 мл), фильтровали и обрабатывали 6н. HCl до достижения рН 2,5. После перемешивания в течение 1 ч полученное твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, ресуспендировали в 100 мл раствора метанол-вода 1:1, нагревали при перемешивании при 50°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры, после чего собирали твердое вещество вакуумной фильтрацией, извлекая сухое вещество, которое сушили в вакуумном шкафу (20 мм Hg, 50°C) в течение 12 ч с получением 8,7 г целевого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 326,0 [М+1]+.
2-(6-(5 -Хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-
ил)ацетамид
Суспензию (2)-этил-3-((2-амино-2-оксоэтил)амино)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)акрилата (20 г, 63
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.85 (s, 1H), 7.57 (dd, J=9.03, 2.68 Гц, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.177.23 (m, 2Н), 7.10 (s, 1H), 5.89 (d, J=1.71 Гц, 1Н), 5.41 (br. s, 1Н), 3.89 (br. s, 1Н), 3.84 (s, 3Н). Альтернативное получение соединения примера 1.
ммоль) в смеси бутилацетата (140 мл) и DMF (38 мл) обрабатывали триметилсилилизотиоцианатом (16,8 г, 125 ммоль) и эту смесь нагревали при 115-120°С в течение 5-6 ч. Смесь охлаждали до 0-5°С, добавляли бутилацетат (100 мл) и смесь суспендировали в течение 8 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и остаток на фильтре промывали бутилацетатом (2x100 мл). Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 12 ч с образованием желто-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в смеси 5:1 DMF и воды при комнатной температуре и медленно добавляли дополнительное количество воды для кристаллизации вещества. Суспензию охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 8 ч, затем фильтровали и промывали водой. Остаток на фильтре сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 8 ч. Твердое вещество растворяли в смеси 1:1 метанола и воды и суспензию нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до 10°С в течение 30 мин суспензию выдерживали при этой температуре в течение 1 ч, фильтровали и промывали водой и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 8 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ЭРИ+) 326,0 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.85 (s, 1H), 7.57 (dd, J=9.03, 2.68 Гц, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.177.23 (ш, 2Н), 7.10 (s, 1H), 5.89 (d, J=1.71 Гц, 1Н), 5.41 (br. s, 1Н), 3.89 (br. s, 1Н), 3.84 (s, 3Н). Подготовительный пример 3.
1 -(2,5-Диметоксифенил)-3-этокси-3-оксопроп-1 -ен-1 -олат натрия В 20-литровый реакционный сосуд загружали этоксид магния (3,61 моль; 413,52 г) и THF (6,6 л) и полученную смесь перемешивали, добавляя этилгидромалонат (7,23 моль; 888,89 мл; 994,67 г; разбавленный 20 мл THF) и эту смесь нагревали при 45°С в течение 4 ч. В то же время в 20-литровый реактор загружали 2,5-диметоксибензойную кислоту (3,29 моль; 600,00 г) и THF (3,6 л). В эту смесь при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (3,61 моль; 585,98 г) порциями во избежание чрезмерного вспенивания. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре в первый раствор постепенно добавляли второй раствор. После добавления реакционную смесь нагревали до 45°С. Через 20 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, после чего добавляли этилацетат (6 л), затем добавляли 2н. HCl (3 л). После смешивания слои разделяли и органическую фазу промывали последовательно 2н. HCl (3 л), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 л) и водой (3 л). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, остаток переносили в эти-лацетат (6 л) и снова концентрировали с получением масла, которое переносили в реакционный сосуд вместимостью 20 л 5 л этилацетата и обрабатывали метоксидом натрия (3,45 моль; 793,00 мл 4,35 М раствора в метаноле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли еще 6 л этилацетата и твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и сушили в течение ночи в вакуумном шкафу при 40°С с получением 661 г указанного в заголовке продукта. МС (ЭРИ+) 253,1 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 6.92 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 6.84 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.73 (dd, J=8.8, 3.0 Гц, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 3.88 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.67 (s, 6Н), 1.12 (t, J=7.0 Гц, 3Н). Подготовительный пример 4.
Et20
(2)-Этил-3 -((2-амино-2-оксоэтил)амино)-3 -(2,5 -д иметоксифенил)акрилат В 5-литровый реакционный сосуд загружали метанол (3,3 л), метоксид натрия (102,4 г, 1,8 моль) и гидрохлорид глицинамида (202 г, 1,8 моль). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 1 ч, после чего охлаждали до 50°С и добавляли уксусную кислоту (514,25 ммоль, 30,88 г, 29,47 мл) и этил-3-(2,5-диметоксифенил)-3-оксопропаноат (300 г, 1,03 моль). После нагревания при температуре дефлегмации в течение 16 ч реакционную смесь перемешивали, в то же время охлаждая ее до 10°С. Через 30 мин полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с образованием остатка на фильтре, который
сушили в вакуумном шкафу (20 мм Hg, 65°С) в течение 14 ч с получением указанного в заголовке соединения (339,4 г).
МС (ЭРИ+) 309,1 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 8.84 (t, J=4.7 Гц, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 7.02 (d, J=8.9 Гц, 1Н), 6.97 (dd, J=8.9, 2.8 Гц, 1Н), 6.74 (d, 15 J=2.8 Гц, 1Н), 4.31 (s, 1Н), 4.03 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.74 (s, 6Н), 3.58 (br. s., 1Н), 3.47 (br. s., 1H), 1.18 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
В 5-литровый реакционный сосуд, оснащенный эффективной мешалкой, загружали (2)-этил-3-((2амино-2-оксоэтил)амино)-3-(2,5 -диметоксифенил)акрилат (1,30 моль; 400,00 г), бутилацетат (3,4 л) и триметилсилилизотиоцианат (4,15 моль; 585,67 мл; 544,96 г) и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 16 ч смесь охлаждали до 40°С и обрабатывали 2н. водным раствором гидроксида натрия (1,95 л). Органический слой отделяли и экстрагировали еще одной порцией 2н. гидроксида натрия (0,325 л). Объединенные водные фазы фильтровали, экстрагировали дважды дихлорметаном (2x1,6 л) и медленно добавляли в энергично перемешиваемый 3н. водный раствор HCl (1,3 л) при комнатной темпе-
ратуре.
После перемешивания в течение 30 мин полученное твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, промывая водой, с получением смоченного водой остатка на фильтре (640 г). Остаток на фильтре растворяли в диметилформамиде (2,4 л) при 90°С и перемешивали, медленно добавляя воду (2 л) в этот раствор. Смесь охлаждали постепенно до комнатной температуры и полученное твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, промывая водой, с получением 245 г твердого вещества. Это твердое вещество затем суспендировали в 1,25 л метанола и перемешивали, добавляя 1,25 л воды. Смесь нагревали при перемешивании при 50°С в течение 2 ч и затем охлаждали до 10°С в течение 2 ч, после чего собирали твердое вещество вакуумной фильтрацией, которое сушили в вакуумном шкафу (20 мм Hg, 60°C) с получением целевого продукта.
МС (ЭРИ+) 322,2 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.80 (s, 1H), 7.32 (br. s., 1Н), 7.06-7.11 (m, 2Н), 7.06 (br. s., 1Н), 6.74-6.77 (m, 1Н), 5.82 (d, J=2.20 Гц, 1Н), 5.37 (br. s., 1Н), 3.88 (br. s., 1Н), 3.78 (s, 3Н), 3.70 (s, 3Н). В. Путь синтеза из метилкетона. Подготовительный пример 5.
В 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, под N2 добавляли трет-бутоксид калия (1 М в THF, 108,77 мл, 108,77 ммоль), затем добавляли раствор 2,4-диметоксиацетофенона (10,00 г, 54,38 ммоль) и диметилкарбонат (13,93 мл, 163,15 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (50 мл) по каплям через делительную воронку в течение 1,5 ч. Во время добавления реакционная смесь превращалась из начальной мутной желтой смеси в густую красно-оранжевую суспензию. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор лимонной кислоты (0,5 н., 110,95 мл, 54,39 ммоль) через делительную воронку, чтобы погасить реакцию. Во время гашения наблюдалась экзотермия и твердое вещество растворялось с образованием оранжевой смеси. Слои разделяли и водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2x 25 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали до малого объема. Добавляли гептан (50 мл) и коричневое твердое вещество выпадало в осадок. Полученную суспензию перемешивали под N2 в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество фильтровали и сушили под N2 с получением указанного в заголовке соединения (11,05 г, выход 85%) в виде порошка бежевого цвета.
МС (ЭРИ+) 239,1 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 7.95 (d, J=8.78 Гц, 1Н), 6.57 (dd, J=8.78, 2.20 Гц, 1Н), 6.45 (d, J=2.20 Гц, 1Н), 3.94 (s, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3Н). Подготовительный пример 6.
Me2CL
(Z)-Meтил-3-(2,4-димeтoкcифeнил)-3-((2-гидpoкcиэтил)aминo)aкpилaт В смесь метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-оксопропаноата (3,50 г, 14,69 ммоль) и уксусной кислоты (0,17 мл, 2,94 ммоль) в i-PrOH (70 мл) добавляли этаноламин (0,88 мл, 14,69 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали до 83°С. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество этаноламина (0,88 мл, 14,69 ммоль) через 2, 4 и 6 ч. После перемешивания при 80°С в течение 48 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток суспендировали в равных частях насыщенного раствора бикарбоната натрия и воды под N2. После перемешивания в течение ночи твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и сушили в вакуумном шкафу при 30°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (2,72 г, 63%) в виде порошка бежевого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCL,) 5 8.77 (t, J=5.37 Гц, 1Н), 7.13 (d, J=8.29 Гц, 1Н), 6.47-6.52 (m, 2Н), 4.53 (s, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н), 3.66 (s, 3H), 3.61 (td, J=5.45, 5.45 Гц, 2Н), 3.15 (td, J=5.53, 5.53 Гц, 2Н). Пример 3.
6-(2,4-Диметоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он В раствор (7)-метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-((2-гидроксиэтил)амино)акрилата (9,50 г, 33,77 ммоль) в 2-MeTHF (100 мл) добавляли (триметилсилил)изотиоцианат (23,80 мл, 168,79 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали, экстрагировали 1н. водным раствором NaOH (1x250 мл, затем 1x50 мл), объединенные водные слои промывали CH2Cl2 (2x50 мл) и водную фазу подкисляли до рН 4 концентрированной HCl. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (2x50 мл) и сушили под N2 в течение ночи с получением светло-желтого порошка. Продукт растворяли в DMF (70 мл) при 90°С, а затем к этому горячему раствору добавляли воду (80 мл). После охлаждения до комнатной температуры и перемешивания в течение ночи твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,7 г, 61%) в виде не совсем белого порошка. МС (ЭРИ+) 309,1 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.68 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.29 Гц, 1Н), 6.69 (d, J=2.44 Гц, 1Н), 6.65 (dd, J=8.42, 2.32 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=2.20 Гц, 1Н), 4.69 (t, J=4.88 Гц, 1Н), 4.50 (ddd, J=13.42, 7.07, 4.15 Гц, 1Н), 3.83 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н), 3.59 (dt, J=13.42, 7.32 Гц, 1Н), 3.46-3.55 (m, 1Н), 3.38-3.46 (m, 1H).
С. Путь синтеза из арилгалогенида.
Подготовительный пример 7.
(Z,E)-3TRJI 3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-этоксиакрилат бис-(Три-трет-бутилфосфин)палладий (47 мг, 0,092 ммоль) и хлорид лития (292 мг, 0,27 ммоль) добавляли в колбу, оснащенную дефлегматором, и этот аппарат вакуумировали и заново заполняли N2 несколько раз. В эту колбу через канюлю добавляли дегазированный раствор безводного 1,4-диоксана (8
мл) под N2, затем добавляли 3-бром-2,6-диметоксипиридин (500 мг, 2,29 ммоль), N,N-дициклогексилметиламин (540 мкл, 2,52 ммоль) и этил-3-этоксиакрилат (1,0 мл, 6,88 ммоль) и полученный оранжевый раствор нагревали до 110°С. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и разбавляли EtOAc. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 0-50% EtOAc/гептан, с получением указанного в заголовке соединения (604 мг, 94%) в виде янтарного масла.
^-ЯМР показал продукт, который состоит из смеси E/Z изомеров 2,5:1.
Подготовительный пример 8.
Этил-3 -(2,6-диметоксипиридин-З -ил)-3 -оксопропаноат
В раствор этил-3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-этоксиакрилата (600 мг, 2,13 ммоль) в CH2Cl2 (18 мл) постепенно добавляли 3н. водный раствор HCl (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем осторожно добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические экстракты пропускали через слой хлопковой ваты для сушки и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (0-60% EtOAc/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения (515 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 8.22 (d, J=8.59 Гц, 1Н), 6.40 (d, J=8.39 Гц, 1Н), 4.20 (q, J=7.03 Гц, 2Н), 4.03 (s, 3Н), 3.99 (s, 3Н), 3.94 (s, 2Н), 1.26 (t, J=7.13 Гц, 3Н).
D. Путь синтеза с удалением защитной группы с амина и дериватизацией.
Подготовительный пример 9.
(2)-Этил-3 -(2,6-д иметоксипиридин-3 -ил)-3 -((2-гидроксиэтил)амино)акрил ат
В раствор этил-3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-оксопропаноата (500 мг, 1,97 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли 2-аминоэтанол (0,60 мл, 9,9 ммоль), затем добавляли уксусную кислоту (0,63 мл, 9,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Органический слой концентрировали в вакууме и неочищенное вещество очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 20-80% EtOAc/гептан, с получением указанного в заголовке соединения (573 мг, 98%) в виде прозрачной смолы.
МС (ЭРИ+) 297,3 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 8.75 (br. s., 1Н), 7.44 (d, J=8.05 Гц, 1H), 6.34 (d, J=8.05 Гц, 1H), 4.51 (s, 1Н), 4.14 (q, J=7.16 Гц, 2H), 3.97 (s, 3Н), 3.95 (s, 3Н), 3.64 (td, J=5.53, 5.53 Гц, 2H), 3.17 (td, J=5.53, 5.53 Гц, 2H), 1.96 (br. s., 1H), 1.27 (t, J=7.07 Гц, 3Н).
Пример 4.
6-(2,6-Диметоксипиридин-3 -ил)-1 -(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3 -д игидропиримидин-
4(Ш)-он
В раствор (Z)-этил-3-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-((2гидроксиэтил)амино)акрилата (100 мг, 0,34 ммоль) в 2-MeTHF (1,0 мл) добавляли (триметилсилил)изотиоцианат (0,30 мл, 2,0 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водный раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток растирали с МеОН и полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 16%) в виде белого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 310,2 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 7.60 (d, J=8.29 Гц, 1Н), 6.47 (d, J=8.05 Гц, 1Н), 5.76 (s, 1Н), 4.66-4.75 (m, 1Н), 4.01 (s, 3Н), 3.98 (s, 3Н), 3.77-3.85 (m, 2Н), 3.57-3.63 (m, 1H). Подготовительный пример 10.
OMe
(Z)-3ran-3 -(2-(т/?ет-бутоксикарбониламино)этиламино)-3 -(2,4-диметоксифенил)акрилат
Раствор этил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-оксопропаноата (41,91 г, 166 ммоль), трет-бутил-2-аминоэтилкарбамата (54,7 г, 342 ммоль) и уксусной кислоты (16,14 г, 269 ммоль) в этаноле (180 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 5,3 ч. После удаления большей части растворителя на роторном испарителе полученное масло распределяли между EtOAc (приблизительно 300 мл) и 10% (мас./об.) водным раствором хлорида аммония. EtOAc-слой отделяли и затем промывали водой, 10% (мас./об.) водным раствором хлорида аммония (3 мл) и рассолом (10 мл). EtOAc-слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, добавляли рассол (6 мл) и эмульсию оставляли отстаиваться. EtOAc-слой окончательно промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание летучих компонентов EtOAc-слоя привело к получению вязкого вещества янтарного цвета (62,3 г, 95%). Этот неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 395,4 [М+Н] (100%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1.27 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.43 (s, 9Н), 3.03-3.21 (m, 4Н), 3.83 (s, 6Н), 4.14 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.51 (s, 1Н), 4.88 (br. s., 1Н), 6.47 (d, J=1.7 Гц, 1H), 6.50 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.65 (br. s., 1H).
дареда-Бутил-2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2H)-
ил)-этилкарбамат
(Триметилсилил)изотиоцианат (66 мл, 470 ммоль) добавляли в раствор ^)-этил-3-(2-(трет
Пример 5.
бутоксикарбониламино)этиламино)-3-(2,4-диметоксифенил)акрилата (62,3 г, 158 ммоль) в 2-MeTHF (160 мл). После нагревания при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 15 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили осторожным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (470 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и водный слой экстрагировали более двух раз дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением желто-янтарной пены, которую очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-80% этилацетатом в гептанах, с получением 49,2 г твердого вещества. Это твердое вещество ресуспендировали в смеси 1: 1 EtOAc/гептан при 70°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Полученное твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией, промывая дополнительно смесью 1:1 EtOAc/гептан, с получением сухого остатка на фильтре. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого микрокристаллического твердого вещества (38,3 г, выход 59,5%).
ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 408,3 [М+Н] (100%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, основной ротамер) 5 1.40 (s, 9Н), 3.23-3.45 (m, 2Н), 3.74 (dt, J=14.4, 5.4 Гц, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н), 4.68-4.81 (m, 2Н), 5.81 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 6.51 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 6.59 (dd, J=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 9.58 (br. s., 1H).
Пример 6.
дигидропиримидин-4(1Н)-она
В раствор EtOH (50 мл, 860 ммоль) в EtOAc (390 мл), охлажденный в бане лед/вода, медленно добавляли ацетилхлорид (55 мл, 770 ммоль) в течение 3 мин. Через 5 мин охлаждающую баню удаляли и после перемешивания в течение 45 мин этот раствор добавляли к трет-бутил-2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этилкарбамату (31,7 г, 77,8 ммоль). Со временем образовалась суспензия и после перемешивания в течение 5 ч твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывая EtOAc. Твердое вещество дополнительно сушили в вакууме с получением 26,6 г (99,3%) целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 291,3 [M-NH3+H] (100%), 308,3 [М+Н] (33%), 615,5 [2М+Н] (2,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 3.06 (ddd, J=12.9, 7.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.12 (ddd, J=12.9, 7.7, 6.4 Гц, 1Н), 3.87 (s, 3Н), 3.89 (s, 3Н), 4.14 (ddd, J=14.0, 7.8, 5.9 Гц, 1Н), 4.82 (ddd, J=14.0, 7.7, 6.4 Гц, 1Н), 5.80 (s, 1Н), 6.70 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, 1Н), 6.73 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.27 (d, J=8.3 Гц, 1Н).
Пример 7.
ил)этил)гуанидин
Диизопропилэтиламин (0,22 мл, 1,3 ммоль) добавляли в суспензию гидрохлорида 1-(2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (181,6 мг, 0,528 ммоль) (продукт Примера 6) и гидрохлорида Ш-пиразол-1-карбоксамидина (90,6 мг, 0,618 ммоль) в DMF (0,55 мл). После нагревания в течение 1 ч при 55°С реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOH (1,6 мл) и твердый продукт собирали вакуумной фильтрацией, промывая дополнительным количеством EtOH. Выделенное твердое вещество ресуспендировали в EtOH (2,1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего собирали снова вакуумной фильтрацией и промывали дополнительным количеством EtOH. Целевой продукт был получен после сушки в виде бесцветного твердого
вещества. Данные по растворимости этого продукта согласуются с данными для его цвиттерионной формы.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD+2 капли 20% DCl в D2O) 5 3.31-3.37 (m, 1H), 3.67 (ddd, J=14.8, 8.6, 5.9 Гц, 1Н), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.90 (s, 6Н), 4.66-4.77 (m, 1H), 5.80 (s, 1Н), 6.69 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 6.71 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=8.3 Гц, 1Н).
Гидрохлорид 2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)ил)этил)-гуанидина.
Продукт описанной выше реакции (116,3 мг, 0,333 ммоль) суспендировали в диоксане и обрабатывали раствором 4,0 М HCl/диоксан (0,30 мл, 1,2 ммоль). После интенсивного перемешивания на вортексе летучие компоненты смеси удаляли с получением белого твердого вещества (130,6 мг, 0,338 ммоль). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 350,1 [М+Н] (100%).
Подготовительный пример 11.
BocHN
дареда-Бутил-2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
1(2Н)-ил)этиламино)-2-оксоэтилкарбамат
В раствор гидрохлорида 1-(2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (123 мг, 0,4 ммоль) (продукт из Примера 6) в сухом метиленхлориде (4 мл) добавляли гексаф-торфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (182 мг, 0,48ммоль) и трет-бутоксикарбониламино-уксусную кислоту (70 мг, 0,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (336 мг, 1,6 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (1:1 петролейный эфир:этилацетат) с получением трет-бутил-2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этиламино)-2-оксоэтилкарбамата (120 мг, 65%).
Пример 8.
Гидрохлорид 2-амино-М-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримид ин-1 (2Н)-ил)этил)ацетамида В раствор трет-бутил-2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этиламино)-2-оксоэтилкарбамата (70 мг, 0,15 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли раствор HCl в этилацетате (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого гидрохлорида 2-амино-^(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил)ацетамида в виде твердого вещества (65 мг, 100%).
К-((2-Метоксиэтил)карбамотиоил)бензамид
2-Метоксиэтиламин (17,7 мл, 202,2 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин в перемешиваемый раствор бензоилизотиоцианата (30,00 г, 183,8 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты (75 мл), водой (75 мл) и рассолом (75 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло затвердевало при стоянии с образованием указанного в заголовке соединения (41,85 г, 96%). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 13.
1 -(2-Метоксиэтил)тиомочевина
Раствор ^((2-метоксиэтил)карбамотиоил)бензамида (41,82 г, 175,5 ммоль), карбоната калия (24,25 г, 175,5 ммоль) в МеОН (200 мл) и воде (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и водный слой экстрагировали EtOAc (5x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло затвердевало при стоянии с образованием указанного в заголовке соединения (21,38 г, 91%). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ЭРИ+) 135,1 (М+1)+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 6.66 (br. s., 1Н), 6.46 (br. s., 1H), 5.81 (br. s., 1H), 3.80 (br. s., 2H), 3.483.65 (m, 2H), 3.40 (s, 3H).
Подготовительный пример 14.
1 -(2-Метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3 -д игидропиримидин-4( 1 Н)-он В перемешиваемый раствор 1-(2-метоксиэтил)тиомочевины (21,38 г, 159,3 ммоль) и этил-3,3-диэтоксипропаноата (46,5 мл, 239,0 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли свежеприготовленный 0,96н. раствор метоксида натрия в МеОН (250 мл, 239,0 ммоль) по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 45 мин и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли толуол (250 мл). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение еще 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали CH2Cl2 (50 мл), нейтрализовали 2н. водным раствором HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали перекристаллизации из i-PrOH (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (13,3 г, 45%) в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. МС (ЭРИ+) 187,1 (М+1)+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9.81 (br. s., 1Н), 7.39 (d, J=7.81 Гц, 1H), 5.94 (d, J=8.00 Гц, 1H), 4.39 (dd, J=5.27, 4.49 Гц, 2H), 3.73 (dd, J=5.07, 4.29 Гц, 2H), 3.36 (s, 3Н).
Подготовительный пример 15.
6-Йод-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он В перемешиваемый раствор диизопропиламина (8,3 мл, 59,10 ммоль) в THF (50 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2н. в гексанах, 30,0 мл, 60,0 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь медленно подогревали до -20°С и затем охлаждали до -78°С. Раствор 1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (5,0 г, 26,85 ммоль) в THF (50 мл) добавляли по каплям при -78°С. Реакционную смесь медленно подогревали до -10°С в течение 1 ч и затем охлаждали до -78°С. Добавляли раствор йода (15,0 г, 59,07 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и органические растворители удаляли при пониженном давлении. Водный остаток подкисляли до рН 4 1н. водным раствором HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3x300 мл, 1x200 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (400 мл), рассолом (300 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток перемешивали в CH2Cl2 при комнатной температуре и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (9,05 г, 54%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-25% CH2Cl2/EtOAc) с получением второй порции указанного в заголовке соединения (3,10 г, 18%) в виде твердого вещества кремового цвета (суммарный выход 72%).
МС (ЭРИ+) 313,0 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9.88 (br. s., 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.88 (br. s., 2H), 3.78 (t, J=6.05 Гц, 2H), 3.40 (s, 3H).
Подготовительный пример 16.
6-Йод-1 -(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин-4( 1 Н)-он
В перемешиваемый раствор 6-йод-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (9,00 г, 28,83 ммоль) в MeCN (200 мл) добавляли диизопропилэтиламин (5,0 мл, 28,83 ммоль) и йодметан (9,0 мл, 144,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между CH2Cl2 (200 мл) и 1н. водным раствором HCl (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали горячим растиранием со смесью CH2Cl2/гептан с получением указанного в заголовке соединения (4,05 г, 43%) в виде твердого вещества кремового цвета.
МС (ЭРИ+) 327,0 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 6.77 (s, 1Н), 4.42 (t, J=6.34 Гц, 2Н), 3.69 (t, J=6.34 Гц, 2Н), 3.40 (s, 3Н),
2.58 (s, 3Н).
IIA. Путь синтеза Сузуки. Подготовительный пример 17.
6-(2,5-Диметоксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин-4(1Н)-он
В смесь 6-йод-1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин-4(1Н)-она (100 мг, 0,31 ммоль), (2,5-диметоксифенил)бороновой кислоты (0,37 ммоль, 1,2 экв.) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(И) (14 мг, 0,017 ммоль, 0,05 экв.) добавляли дегазированный 1,4-диоксан (2 мл), затем добавляли дегазированный раствор карбоната натрия (65 мг, 0,61 ммоль) в воде (0,7 мл). Эту реакционную смесь подвергали нагреванию под воздействием микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин и неочищенную реакционную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 9.
6-(2,5-диметоксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он Сульфид аммония (1 мл, 14,63 ммоль) и пиридин (1 мл, 12,41 ммоль) добавляли в неочищенную реакционную смесь, полученную в результате предыдущей реакции сочетания Сузуки (0,31 ммоль, теоретический выход) и эту смесь подвергали нагреванию под воздействием микроволнового излучения при 75°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в CH2Cl2 (10 мл) и воду (10 мл), затем подщелачивали 2н. NaOH. Слои разделяли и водный слой промывали CH2Cl2 (2x10 мл). Водный слой затем подкисляли до рН 6 2н. водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением целевого продукта (38 мг, 38% за две стадии) в виде твердого вещества. МС (ЭРИ+) 323,1 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 10.14 (br. s., 1Н), 7.01 (dd, J=8.90, 3.10 Гц, 1H), 6.89 (d, J=9.16 Гц, 1H), 6.80 (d, J=3.21 Гц, 1H), 5.84 (d, J=1.83 Гц, 1H), 4.70 (dt, J=13.74, 4.35 Гц, 1H), 3.83-3.92 (m, 1Н), 3.78-3.82 (m, 6Н), 3.73-3.79 (m, 1Н), 3.44 (ddd, J=9.96, 5.84, 3.89 Гц, 1H), 3.16 (s, 3Н).
IIB. Путь синтеза Негиши.
Подготовительный пример 18.
1 -(2-Метоксиэтил)-2-(метилтио)-6-(пирид ин-2-ил)пиримидин-4( 1 Н)-он н-Бутиллитий (2,0 М, 0,32 мл, 0,64 ммоль) медленно добавляли к 2-бромпиридину (0,058 мл, 0,61 ммоль) в сухом THF (2 мл) при -78°С. Через 30 мин добавляли безводный хлорид цинка (92 мг, 0,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин, и в это время она нагревалась до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли 6-йод-1(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин-4(1Н)-он (200 мг, 0,61 ммоль), затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (26 мг, 0,06 ммоль) и DMF (2 мл) и реакционную смесь затем нагревали до 80°С. После перемешивания в течение ночи продукт экстрагировали EtOAc (3x10 мл) и промывали водой (3x10 мл). Водный слой затем подкисляли 2М HCl до рН 4 и продукт экстрагировали DCM (3x10 мл) и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением оранжевого масла (100 мг) в виде смеси 1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-4(1Н)-она (37%) и 1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин-4(1Н)-она (32%).
Пример 10.
1 -(2-Метоксиэтил)-6-(пиридин-2-ил)-2-тиоксо-2,3 -д игидропиримид ин-4( 1 Н)-он Смесь неочищенного 1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-4(1Н)-она (100 мг, 0,36 ммоль), раствора сульфида аммония (0,2 мл, 0,64 ммоль) и пиридина (0,2 мл) перемешивали в диоксане (2 мл) при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), подщелачивали 2М NaOH и промывали дихлорметаном (3x10 мл). Водный слой подкисляли до рН 6 добавлением 2М HCl и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл), рассолом (3x10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали масс-направленной автоматизированной очисткой с использованием кислотного метода с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (3 мг, 3%). МС (ЭРИ+) 264,07 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8.76 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.32 (br d, 1H), 5.95 (br d, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.64 (br s, 2H).
Соединения примеров, указанных в табл. 2, были получены из соответствующей карбоновой кислоты с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано в подготовительных примерах в приведенном выше разделе путь из карбоновой кислоты с последующим использованием других способов, описанных выше в разделе I. Путь из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
2.76-2.91 (m, 2Н)
1 -(2-гидроксиэтил)-6-
279,0
1Я ЯМР (500 МГц,
(4-метоксифенил)-2-
METAHOJI-cU) 5 м.д.
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
7.38 (d, 1=8.54Гц, 2 Н) 7.05 (d, 1=8.54Гц, 2 Н)
он 1
4(1Н)-он
5.77 (s, lH)4.37(t, J=6.22 Гц, 2 Н) 3.86 (s, 3H)3.74(t, 1=6.34Гц, 2Н)
4-[3-(2-метоксиэтил)-
288,1
1Я ЯМР (400 МГц,
6-ОКСО-2-ТИОКСО-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
1,2,3,6-
м.д. 9.53 (br. s, 1 Н),
тетрагидропиримиди
7.80 (d, J=8.70 Гц, 2 Н),
н-4-ил] бензонитрил
7.50 (d, J=8.70 Гц, 2 Н), 5.80 (s, 1 Н), 4.30 (br. s., 2 Н), 3.65 (t, J=5.04 Гц, 2 Н), 3.21 (s, ЗН)
гидрохлорид 1-(2-
290,0
ХН ЯМР (300 МГц,
аминоэтил)-6(2,3-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.82
дигидро-1-
(br. s., 1 Н), 7.79 (br. s.,
бензофуран-5 -ил)-2-
3 Н), 7.38 (s, 1 Н), 7.24
NH2 ' /
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
(dd, J=8.01, 1.74 Гц, 1 Н), 6.90 (d, J=8.36 Гц, 1 Н), 5.76 (d, J=2.09 Гц, 1 Н), 4.61 (t, J=8.71 Гц, 2 Н), 4.34 (t, J=8.01 Гц, 2 Н), 3.24(t, 1=8.71Гц, 2 Н), 2.89-3.02 (т, 2 Н)
6-(2,3-дигидро-1-
291,0
ХН ЯМР (300 МГц,
АЛ,-
бензофуран-5 -ил)-1 -
DMSO-d6) 5 м.д. 12.68
(2-гидроксиэтил)-2-
(br. s., 1 Н), 7.34 (s, 1
тиоксо-2,3-
Н), 7.20 (d, J=8.36 Гц, 1
он i-/
дигидропиримидин-
Н), 6.86 (d, 1=8.36Гц, 1
4(1Н)-он
Н), 5.70 (d, J=2.09 Гц, 1 Н), 4.75(t, Т=5.57Гц, 1 Н), 4.60 (t, J=9.06 Гц, 2 Н), 4.19(t, J=6.62 Гц, 2 Н), 3.53 (td, J=5.60 Гц, 2 Н), 3.23 (t, Т=8.71Гц, 2Н)
6-(2,3-дигидро-1-
291,1
ХН ЯМР (400 МГц,
бензофуран-7-ил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.50 (br. s., 1 Н), 7.33 (d, Т=7.10Гц, 1 Н),
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.04 (d, Т=7.56Гц, 1 Н), 6.95 (t, Т=7.56Гц, 1 Н), 5.86 (s, 1Н), 4.70-4.81 (m, 1 Н), 4.64 (t, J=8.70 Гц, 2 Н), 3.98-4.10 (т, 1Н), 3.81-3.90 (т, 1 Н), 3.65-3.78 (т, 2 Н), 3.30 (t, Т=8.70Гц, 1 Н), 1.86 (t, J=5.95 Гц, 1 Н)
2-[6-(2-
292,0
ХН ЯМР (400 МГц,
АЛЛ
метоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.78
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.48 (td,
дигидропиримидин-
J=7.90, 1.60 Гц, 1 Н),
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.26 (br. s., 1 Н), 7.087.17 (т, 2 Н), 7.00 (t, J=7.44 Гц, 1 Н), 6.96 (br. s., 1 Н), 5.76 (d, J=2.06 Гц, 1 Н), 5.225.48 (т, 2Н), 3.80 (s, 3 Н)
гидрохлорид l-(3-
292,0
ХН ЯМР (400 МГц,
H2N^^
аминопропил)-6-(2-
METAHOJI-d4) 5 м.д.
метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-
7.55 (ddd, J=8.00, 8.00, 1.30 Гц, 1 Н), 7.33 (dd,
дигидропиримидин-4(1Н)-она
J=7.42, 1.37 Гц, 1 Н), 7.17 (d, Т=8.39Гц, 1 Н), 7.10 (dd, J=7.40, 7.40 Гц, 1Н), 5.78 (s, 1Н), 4.58 (dt, J=15.13, 7.66 Гц, 1 Н), 3.88 (s, 3 Н), 3.72-3.83 (m, 1 Н), 2.73 (t, 1=7.81Гц, 2Н), 1.94-2.07 (т, 1 Н), 1.75-1.88 (т, 1 Н)
трифторацетат 1-(2-
292,9
ХН ЯМР (400 МГц,
аминоэтил)-6-(2-
DMSO-d6): 5 12.99 (br,
метокси-5-метилпирид ин-3 -ил)-
Ш), 8.27 (s, Ш), 7.81 (br, ЗН), 7.74 (s, Ш),
NH2 '
2-тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
5.96 (s, Ш), 3.96-4.02 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 2.38 (s, ЗН).
1 -(2-метоксиэтил)-6-
294,0
LU ЯМР (400 МГц,
(3 -метоксипиридин-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
2-ил)-2-тиоксо-2,3 -
м.д. 8.30
дигидропиримидин-
(dd, J=4.81, 1.14 Гц, 1
4(1Н)-он
Н), 7.43 (dd, J=8.70, 4.58 Гц, 1 Н), 7.35 (dd, J=8.70, 1.37 Гц, 1 Н), 5.92 (s, 1 Н), 4.33 (br. s., 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.55 (t, J=6.41 Гц, 2Н), 3.13 (s, ЗН)
1 -(2-гидроксиэтил)-6-
294,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(2-метокси-6-
DMS0-4) 5 м.д. 12.73
метилпирид ин-3 -ил)-2-тиоксо-2,3-
(br. s., 1 Н), 7.62 (d, J=7.56 Гц, 1 Н), 6.97 (d,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
J=7.33 Гц, 1 Н), 5.76 (s, 1Н), 4.69 (t, 1=5.38Гц, 1 н), 4.43-4.55 (m, 1 Н), 3.86 (s, 3 Н), 3.443.60 (т, ЗН), 2.43 (s, 3 Н)
1 -(2-гидроксиэтил)-
294,1
ХН ЯМР (400 МГц,
AAA
6(3-метокси-6-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метилпиридин-2-ил)-
м.д. 7.33 (d, J=8.47 Гц,
A A^
2-тиоксо-2,3-
1 Н), 7.29 (d, J=8.47 Гц,
он 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
1Н), 5.93 (s, 1Н),4.18-4.35 (т, 2 Н), 3.91-3.98 (т, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 2.54 (s, 3 Н)
1 -(2-метоксиэтил)-6-
294,2
ХН ЯМР (400 МГц,
(2-метоксипиридин-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
3 -ил)-2-тиоксо-2,3 -дигидропиримидин-
м.д. 9.76 (br. s, 1 Н), 8.32 (dd, J=5.04, 1.83
4(1Н)-он
Гц, 1 Н), 7.56 (dd, J=7.33, 1.83 Гц, 1 Н), 7.03 (dd, J=7.33, 5.04 Гц, 1 Н), 5.80 (s, 1 Н), 4.76 (dt, J=13.74, 3.43 Гц, 1Н), 3.99 (s, ЗН), 3.69-3.86 (т, 2Н), 3.40 (dt, J=10.00, 4.20 Гц, 1 Н), 3 .15 (s, 3 Н)
1 -(2-гидроксиэтил)-6-
295,0
1Я ЯМР (400 МГц,
ш\ iA
АЛА
[2-(метилтио)фенил] -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 9.54 (br. s, 1 Н), 7.44.7.52 (m, 1 Н), 7.30
4(1Н)-он
(d, J=8.01 Гц, 1 Н), 7.25-7.27 (т, 2 Н), 5.85 (s, 1 Н), 4.71 (dt, J=13.74, 5.38 Гц, 1 Н), 3.88 (td, J=l 1.28, 5.38 Гц, 1Н), 3.80 (dt, J=13.74, 5.95 Гц, 1 Н), 3.70 (td, J=l 1.05, 5.15 Гц, 1 Н), 2.49 (s, 3 Н), 1.87 (t, Т=5.72Гц, 1 Н)
гидрохлорид
296,0
ХН ЯМР (400 МГц,
A ^NH
1 -(2-аминоэтил)-6-(4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.89
фтор-2-
метоксифенил)-2-
(s, 1 Н), 7.80 (br. s., 3 Н), 7.44 (dd, J=8.39,
NH2
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
6.64 Гц, 1 Н), 7.18 (dd, J=l 1.22, 2.24 Гц, 1 Н), 6.97 (ddd, J=8.40, 8.40, 2.20 Гц, 1Н), 5.82 (s, 1 Н), 4.54-4.66 (m, 1 Н), 3.86 (s, ЗН), 3.79-3.85 (т, 1 Н), 2.88 (br. s, 2 Н)
гидрохлорид
296,2
ХН ЯМР (400 МГц,
A ^A^NH
1 -(2-аминоэтил)-6-(5 -
DMSO-d6) 5 м.д. 12.91
фтор-2-
(s, 1 Н), 7.88 (br. s., 3
метоксифенил)-2-
Н), 7.42 (td, J=8.78,
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
3.12 Гц, 1Н), 7.34 (dd, J=8.20, 3.12 Гц, 1 Н), 7.23 (dd, J=9.27, 4.20
Гц, 1Н), 5.88 (d, J=1.95 Гц, 1 Н), 4.53-4.63 (т, 1 Н), 3.85-3.93 (т, 1 Н), 3.83 (s, ЗН), 2.852.99 (т, 2 Н)
6-(4-фтор-2-метоксифенил)-1 -(2-гидpoкcиэтил)-2-тиoкco-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
297,0
1Н ЯМР (400 МГц, METAHOJI-d4) 5 м.д. 7.33 (dd, J=8.39, 6.44 Гц, 1 Н), 6.95(dd, J=10.83, 2.24 Гц, 1 Н), 6.82 (ddd, J=8.40, 8.40, 2.30 Гц, 1 Н), 5.73 (s, 1 Н), 4.57-4.69 (т, 1 Н), 3.87 (s, ЗН), 3.67-3.83 (т, 2 Н), 3.55-3.62 (т, 1Н)
6-(5-фтор-2-метоксифенил)-1 -(2-гидpoкcиэтил)-2-тиoкco-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
297,3
ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.77 (br. s., 1 Н), 7.37 (ddd, J=8.70, 8.70, 2.90 Гц, 1 Н), 7.26 (dd, J=8.42, 3.05 Гц, 1Н), 7.18 (dd, J=9.03, 4.15 Гц, 1 Н), 5.82 (d, Т=1.71Гц, 1Н), 4.45-4.54 (m, 1 Н), 3.82 (s, ЗН), 3.50-3.64 (т, 2 Н), 3.40-3.47 (т, 1 Н)
NH2
2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил]ацетамид
301,0
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.81 (br. s., 1Н), 11.49 (br. s, 1Н), 7.54 (d, J=8.31 Гц, 1 Н), 7.49 (br. s., 1 Н), 7.27 (br. s., 1Н), 7.17 (t,
J=7.83 Гц, 1 Н), 6.99 (d, J=7.34 Гц, 1 Н), 6.96 (br. s., 1 Н), 6.36 (br. s., 1Н), 5.84 (s, 1Н), 5.165.34 (m, 1 Н), 3.77-3.96 (т, 1 Н)
NH2
трифторацетат
1 -(3 -аминопропил)-6-
(1 Н-индол-4-ил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
301,1
'НЯМР (300 МГц, METAHOJI-d4) 5 м.д. 7.60 (d, J=8.36 Гц, 1 Н), 7.43 (d, 1=3.14Гц, 1 Н), 7.28 (t, J=7.66 Гц, 1 Н), 7.12 (d, Г=6.97Гц, 1 Н), 6.37 (d, J=2.09 Гц, 1 Н), 5.92 (s, 1 Н), 4.49-4.63 (т, 1 Н), 3.94-4.09 (т, 1Н), 2.63 (t, J=7.84 Гц, 2Н), 1.79-2.05 (т, 2 Н)
NH2
2-[6-(1 -бензофуран-7-
ил)-4-оксо-2-тиоксо-
3,4-
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
301,9
^ЯМР (300 МГц, METAHOJI-d4) 5 м.д. 7.88 (d, J=2.09 Гц, 1 Н), 7.80-7.84 (т, 1 Н), 7.34-7.38 (т, 2 Н), 6.99 (d, Т=2.26Гц, 1 Н), 5.98 (s, 1 Н)
формиат
1 -(3 -аминопропил)-6-(1 Н-индазол-3 -ил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она
302,1
1,36 мин Waters Atlantis dC18 5 мкм 4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, Выдержка при 5%H20/95%MeCN до
5,0 мин (0,05% TFA).
Скорость потока: 2
мл/мин
6-( 1 Н-инд ол-3 -ил)-1 -
302,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(2-метоксиэтил)-2-
МЕТАНОЛ-с1з) 5 м.д.
тиоксо-2,3-
7.63 (s, 1 Н), 7.45 (t,
У 8
дигидропиримидин-
J=8.01 Гц, 2Н), 7.22 (t,
4(1Н)-он
J=7.79 Гц, 1Н), 7.16 (t, J=7.33 Гц, 1 Н), 5.92 (s, 1 Н), 4.64 (br. s., 2 Н), 3.60 (t, J=5.72 Гц, 2Н), 3.03 (s, ЗН)
гидрохлорид
302,1
ХН ЯМР (400 МГц,
SA6>
1 -(3 -аминопропил)-6-
МЕТАНОЛ-с14) 5 м.д.
(1 -бензофуран-7-ил)-2-тиоксо-2,3-
7.91 (d, Г=1.96Гц, 1 Н), 7.88 (dd, J=6.85, 2.45
NHA
дигидропиримидин-4(1Н)-она
Гц, 1 Н), 7.41 7.46 (т, 2 Н), 7.03 (d, J=1.96 Гц, 1 Н), 5.98 (s, 1 Н), 4.484.60 (т, 1 Н), 3.87-4.00 (т, 1 Н), 2.67 (t, J=7.83 Гц, 2Н), 1.83-1.98 (т, 2Н)
1 -(2-метоксиэтил)-6-
303,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(Ш-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.30
пирроло[2,ЗЬ]пириди
(br. s., 1 Н), 8.30 (dd,
н-3 -ил)-2-тиоксо-2,3 -
J=4.81, 1.60 Гц, 1 Н),
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.94 (dd, J=8.01, 1.60 Гц, 1 Н), 7.89 (s, 1 Н), 7.17 (dd, J=7.79, 4.58 Гц, 1 Н), 5.87 (s, 1 Н), 4.44 (br. s., 2 Н), 3.45 (t, J=5.95 Гц, 2 Н), 2.92 (s,
3 Н)
гидрохлорид
304,0
1Н ЯМР (400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-( 1 -
D20) 5 м.д. 7.92-7.94
бензотиен-3 -ил)-2-тиоксо-2,3-
(m, Ш), 7.82 (s, Ш), 7.51-7.48 (т, Ш),
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-она
7.397.37 (т, 2Н), 5.99 (s, Ш), 4.724.71 (т, Ш), 4.05-3.99 (т, Ш), 3.01-2.94 (т, 2Н)
2-[6-(2,3-дигидро-1-
304,0
1Н ЯМР (300 МГц,
бензофуран-5 -ил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.74
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.45 (br. s.,
дигидропиримидин-
1 Н), 7.29 (br. s, 1 Н),
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.09-7.17 (т, 2 Н), 6.85 (d, Г=8.36Гц, 1 Н), 5.75 (s, 1 Н), 4.59 (t, J=8.62 Гц, 1Н), 3.20 (t, J=8.88 Гц, 2 Н)
гидрохлорид
304,1
[И ЯМР (300 МГц,
1 -(3 -аминопропил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.74
(2,3-дигидро-1-бензофуран-5 -ил)-2-
(s, 1 Н), 7.81 (br. s., 3 Н), 7.37 (s, 1 Н), 7.23
NHA
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
(dd, J=8.36, 2.09 Гц, 1 Н), 6.88 (d, Г=8.36Гц, 1 Н), 5.76 (d, J=2.79 Гц, 1 Н), 4.61 (t, J=8.71 Гц, 2 Н), 4.10(t, J=6.97 Гц, 2 Н), 3.25 (t, Т=8.71Гц, 2 Н), 2.53-2.61 (m, 2Н), 1.79-1.93 (т,2Н)
6-( 1 -бензотиен-3 -ил)-
305,0
1Я ЯМР (400МГц,
XXX)
1 -(2-гидроксиэтил)-2-
МЕТАНОЛ-сИ) 5 7.97
тиоксо-2,3-
(d, Ш), 7.92 (s, Ш),
дигидропиримидин-
7.61 (dd, Ш), 7.46-7.45
4(1Н)-он
(m, 2Н), 5.92 (s, Ш), 4.65-4.63 (т, Ш), 3.903.85 (т, Ш), 3.84-3.80 (т, Ш), 3.62-3.61 (т, Ш)
6-( 1 -бензотиен-2-ил)-
305,0
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(2-гидроксиэтил)-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.82
2тиоксо-2,3-
(br. s., 1 Н), 8.02-8.06
^ 43
дигидропиримидин-
(т, 1 Н), 7.89-7.94 (т,
4(1Н)-он
1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.417.47 (т, 2 Н), 6.06 (d, J=2.29 Гц, 1Н), 4.86(t, 1=6.18Гц, 1Н), 4.31 (t, Т=6.18Гц, 2Н), 3.63 (td, J=6.40, 6.40 Гц, 2 Н)
6-(2,3-дигидро-1-
305,1
ХН ЯМР (400 МГц,
бензофуран-7-ил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.89 (br. s., 1 Н), 7.31 (d, Г=7.33Гц, 1 Н),
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.03 (d, Г=7.56Гц, 1 Н), 6.93 (t, 1=7.56Гц, 1 Н), 5.84 (s, 1Н), 4.68-4.81 (m, 1 Н), 4.63 (t, J=8.70 Гц, 2 Н), 3.95-4.05 (т, 1Н), 3.67 (br. s., 1Н), 3.48 (br. s, 1Н), 3.28 (t, J=8.70 Гц, 2 Н), 3.14 (s, ЗН)
6-( 1,3-бензотиазол-7-
305,9
1Я ЯМР (400 МГц,
ил)-1-(2-
гидроксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.91 (s, 1 Н) 9.50 (s, 1 Н) 8.24 (d, J=7.34 Гц, 1 Н)
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.71 (dd, J=7.83, 7.34
Гц, 1 Н) 7.65 (d, J=7.83
Гц, 1 Н) 6.03 (s, 1 Н)
4.72 (t, Т=5.62Гц, 1Н)
4.22-4.31 (m, 1 Н)3.86-
3.96 (т, 1 Н) 3.43-3.56
(т, 2 Н)
NH2
гидрохлорид
306,1
ХН ЯМР (500 МГц,
Г1!
1 -(3 -аминопропил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.79
(2-метокси-5-
(s, 1 Н), 7.92 (br. s., 3
метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 7.34 (dd, J=8.29, 1.22 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=1.46 Гц, 1 Н), 7.08 (d, J=8.54 Гц, 1 Н), 5.78 (d, J=1.46 Гц, 1Н), 4.38 (br. s., 1Н), 3.62 (br. s., 1Н), 3.34 (s, ЗН), 2.472.56 (т, 2 Н), 2.30 (s, 3 Н), 1.84 (s, 1 Н), 1.691.79 (т, 1 Н)
2-[6-(2-метокси-5-
306,7
ХН ЯМР (400 МГц,
метилпирид ин-3 -ил)-
DMSO-d6): 5 12.82
4-оксо-2-тиоксо-3,4-
(br.s., Ш), 8.14 (s, Ш),
дигидропиримидин-
7.71 (s, Ш), 7.44 (s,
NH2 '
1 (2Н)-ил] ацетамид
Ш), 7.31 (s, Ш), 7.02 (s, Ш), 5.86 (s, Ш), 5.50 (br.s., Ш), 3.87 (s, 4Н), 2.20 (s, ЗН).
трифторацетат l-(3-
306,9
1Н ЯМР (400 МГц,
NHA (A SAA-AN
аминопропил)-6-(2-
DMSO-d6): 5 12.82 (s,
метокси-5-
Ш), 8.20 (s, Ш), 7.71
H2A^ ^
метилпирид ин-3 -ил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она
(s, Ш), 7.60 (br.s., 2Н), 5.90 (s, Ш), 4.35-4.45 (m, Ш), 3.97 (s, ЗН), 3.58-3.65 (m, Ш), 2.502.65 (m, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 1.90-1.65 (m, 2Н).
0 OH
X J
6-[2-(2-
307,1
ХН ЯМР (400 МГц,
гидроксиэтил)фенил]
ХЛОРОФОРМ-d) 5
-1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.44 (br. s., 1 Н), 7.44.7.52 (m, 1 Н), 7.41
дигидропиримидин-4(1Н)-он
(d, Т=7.10Гц, 1Н), 7.34 (dd, J=7.79, 6.87 Гц, 1 Н), 7.23-7.25 (m, 1 Н), 5.84 (s, 1 Н), 4.48 (dt, J=13.68, 5.07 Гц, 1 Н), 3.81-3.99 (т, 3 Н), 3.65 (ddd, J=10.25, 6.93, 5.27 Гц, 1 Н), 3.58 (dt, J=10.36, 5.24 Гц, 1 Н), 3.16 (s, ЗН), 2.83 (dt, J=14.25, 6.96 Гц, 1 Н), 2.72 (dt, J=14.20, 7.00 Гц, 1 Н)
6-(2,3 -дигидро-1,4-
307,1
ХН ЯМР (400 МГц,
SA!x^p°
бензод иоксин-5 -ил)-
ХЛОРОФОРМ-d) 8
1 -(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.57 (br. s, 1 Н), 7.02 (dd, J=8.24, 1.37
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Гц, 1 Н), 6.94 (dd, J=7.90, 7.90 Гц, 1 Н), 6.80 (dd, J=7.56, 1.37
Гц, 1 Н), 5.87 (s, 1 Н),
4.73 (dt, J=14.14, 5.52
Гц, 1 Н), 4.30 (s, 4 Н),
3.97 (dt, J=14.31, 5.78
Гц, 1Н), 3.83-3.92 (m,
1 Н), 3.67-3.78 (m, 1 Н)
гидрохлорид l-(2-
308,0
3,442 мин Колонка:
1 1
аминоэтил)-6-(3,5 -
XBRIDGE-C18 4,6x75
диметоксифенил)-2-
мм 3,5 мкм;
? У
тиоксо-2,3-
Подвижная фаза-
NH2 0^
дигидропиримидин-
А=0,1% TFA в ACN,
4(1Н)-она
В=0,1%ТГАвводе;
время (мин)/% В= 0/90,
0,8/90, 1,8/55, 3/5,
6,5/5, 7/90; скорость
потока: 0,8 мл/мин,
температура
колонки=40°С;
разбавитель: CAN
1 -(2-метоксиэтил)-6-
308,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(З-метокси-6-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метилпиридин-2-ил)-
м.д. 9.41 (br. s., 1 Н),
2-тиоксо-2,3-
7.25-7.27 (т, 2 Н), 5.90
дигидропиримидин-
(s, 1 Н), 4.22-4.38 (т, 2
4(1Н)-он
Н), 3.84 (s, ЗН), 3.57(t,
Т=6.41Гц, 2Н), 3.15 (s,
3 Н), 2.53 (s, 3 Н)
1 -(2-метоксиэтил)-6-
308,1
ХН ЯМР (400 МГц,
NHA СА
(2-метокси-6-
МЕТАНОЛ^З) 5 м.д.
метилпирид ин-3 -ил)-
7.56 (d, Г=7.56Гц, 1 Н),
2-тиоксо-2,3-
6.94 (d, J=7.33 Гц, 1 Н),
дигидропиримидин-
5.74 (s, 1 Н), 4.72 (dt,
4(1Н)-он
J=13.57, 3.86 Гц, 1 Н),
3.95 (s, ЗН), 3.67-3.83
(т, 2 Н), 3.35-3.43 (т,
1 Н), 3.11 (s, ЗН), 2.49
(s, 3 Н)
1 -(2-метоксиэтил)-6-
308,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(2-метокси-5-
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
метилпирид ин-3 -ил)-2-тиоксо-2,3-
8.11 (s, 1Н), 7.56 (d, J=2.06 Гц, 1Н), 5.76 (s,
/° '
дигидропиримидин-4(1Н)-он
1 Н), 4.64-4.76 (т, 1 Н), 3.94 (s, 3 Н), 3.683.82 (т,Н), 3.35-3.44 (т, 1 Н), 3.10 (s, 3 Н), 2.30 (s, 3 Н)
формиат
308,2
2,14 мин Waters
AAA
6-[2-(2-
Atlantis dC18 5мкм
аминоэтокси)фенил] -1 -(2-гидроксиэтил)-2-
4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин
(0,05% TFA). Скорость
потока: 2
мл/мин
гидрохлорид 1-(2-аминоэтил)-6 [2-(2-
308,2
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)5 3.09 (ddd,
гидроксиэтокси)-
J=12.9, 7.6, 6.1 Гц, 1
фенил]-2-тиоксо-2,3-
Н), 3.19 (ddd, J=12.9,
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-она
7.6, 6.5 Гц, 1 Н), 3.813.91 (m, 2 Н), 4.16 (ddd, J=10.6, 4.7, 3.5 Гц, 1 Н), 4.22 (ddd, J=10.8,
6.1, 3.9 Гц, 1Н), 4.26-
4.37 (m, 1 Н),
4.60-4.74 (т, 1 Н), 5.84
(s, 1Н), 7.15 (td, J=7.5,
1.0 Гц, 1 Н), 7.23 (dd,
J=8.4, 0.6 Гц, 1 Н), 7.36
(dd, J=7.4, 1.6 Гц, 1Н),
7.57 (ddd, J=8.5, 7.5, 1.8
Гц, 1 Н)
6-(3,5-
309,1
ХН ЯМР (300 МГц,
1 1
диметоксифенил)-1 -
DMSO-d6) 5 м.д. 12.72
А*А^чАч
(2-гидроксиэтил)-2-
(br. s, 1 Н), 6.67 (d,
^ V
тиоксо-2,3-
J=2.26 Гц, 2 Н), 6.62 (t,
OH 0^
дигидропиримидин-
Т=2.30Гц, 1Н), 5.76 (d,
4(1Н)-он
J=2.26 Гц, 1 Н), 4.77 (t,
Т=5.57Гц, 1Н), 4.14(t,
J=6.45 Гц, 2 Н), 3.78 (s,
6Н), 3.57 (td, J=5.90
Гц, 2 Н)
1 -(2-метоксиэтил)-6-
309,1
ХН ЯМР (400 МГц,
[2-(метилтио)фенил] -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
ЛЛД
2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.66 (br. s, 1 Н),
^ u
дигидропиримидин-
7.40-7.50 (m, 1 Н), 7.28
4(1Н)-он
(d, J=8.01 Гц, 1 Н), 7.24
(d, J=6.64 Гц, 2Н), 5.82
(s, 1 Н), 4.59-4.71 (т, 1
Н), 3.68-3.81 (т, 2Н),
3.41-3.51 (т, 1 Н), 3.15
(s, 3 Н), 2.48 (s, 3 Н)
2-[6-(4-фтор-2-
310,0
ХН ЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.78
оксо-2-тиоксо-3,4-
(s, 1 Н), 7.27 (br. s., 1
дигидропиримидин-
Н), 7.17 (dd, J=8.30,
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
6.93 Гц, 1 Н), 7.08 (dd, J=ll.13, 2.15 Гц, 1 Н), 6.97 (br. s., 1 Н), 6.86 (td, J=8.44, 2.24 Гц, 1 Н), 5.78 (d, Т=2.15Гц, 1 Н), 5.36 (br. s., 2 Н), 3.28 (s, ЗН)
гидрохлорид 1-(3-
310,0
ХН ЯМР (400 МГц,
8А,АД^
аминопропил)-6-(4-
METAHOJI-d4) 5 м.д.
фтор-2-
7.36 (dd, J=8.39, 6.44
метоксифенил)-2-
Гц, 1 Н), 7.01 (dd,
H2> T
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
J=10.83, 2.24 Гц, 1 Н), 6.85 (td, J=8.30, 2.34 Гц, 1 Н), 5.79 (s, 1 Н), 4.51-4.63 (m, 1 Н), 3.89 (s, ЗН), 3.69-3.81 (т, 1 Н), 2.76(t, J=7.81 Гц, 2 Н), 1.93-2.07 (т, 1 Н), 1.74-1.88 (т, 1 Н)
гидрохлорид
310,0
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(3 -аминопропил)-6-
METAHOJI-d4) 5 м.д.
(5-фтор-2-
7.31 (td, J=8.59, 3.12
X XX
метоксифенил)-2-
Гц, 1 Н), 7.14-7.23 (т,
H2> T
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
2 Н), 5.81 (s, 1Н), 4.514.64 (т, 1Н), 3.87 (s, 3 Н), 3.73-3.83 (т, 1 Н), 2.77 (t, Т=7.71Гц, 2Н), 1.95-2.09 (m, 1 Н), 1.77-1.91 (т, 1 Н)
H2NY° s
2-[6-(5-фтор-2-
310,0
ХН ЯМР (500 МГц,
(^^^°
метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
DMSO-d6) 5 м.д. 3.35 (br. s., 2 Н) 3.83 (s, ЗН) 5.85-5.90 (m, 1 Н) 7.03
1 (2Н)ил] ацетамид
(d, Т=7.56Гц, 1 Н)7.07 (br. s., 1 H)7.19(dd, J=9.15, 4.27 Гц, 1 Н) 7.33 (br. s., 1 Н) 7.38 (td, J=8.72, 3.05 Гц, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H)
6-(2-фтор-6-
311,1
LU ЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-1 -(2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
мeтoкcиэтил)-2-
м.д. 10.08 (br. s., 1 Н),
J XJ
тиoкco-2,3-
7.44 (ddd, J=8.30, 8.30,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
6.80 Гц, 1 H), 6.82 (t, J=8.47 Гц, 1 H), 6.77 (d, J=8.47 Гц, 1 H), 5.88 (s, 1 Н), 4.49-4.65 (m, 1 Н), 3.88-3.97 (m, 1 Н), 3.85 (s, ЗН), 3.56-3.66 (m, 1 Н), 3.45-3.54 (m, 1Н), 3.16 (s, ЗН)
гидрохлорид
311,9
Ш ЯМР (300 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-(2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.99
хлор-4-
(br. s., 1 Н), 7.74 (br. s.,
метоксифенил)-2-
3 H), 7.55 (d, J=8.36 Гц,
NH2 '
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
1 H), 7.30 (d, J=2.09 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=8.36, 2.09 Гц, 1 H), 5.91 (d, J=2.09 Гц, 1 H), 4.534.71 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 2.92-3.08 (m, 1 H),
2.77-2.90 (m, 1 Н)
NH2
гидрохлорид l-(2-
аминоэтил)-6-(4-
хлор-2-
метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она
312,0
1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОJI-d3) 5 м.д. 7.34 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 7.27 (d, 1=1.60Гц, 1 Н), 7.16 (dd, J=8.13, 1.72 Гц, 1 Н), 5.83 (s, 1 Н), 4.68-4.81 (т, 1 Н), 4.01-4.12 (т, 1Н), 3.91 (s, ЗН), 2.97-3.16 (т, 2 Н)
гидрохлорид
312,2
1,67 мин Waters
1 -(2-аминоэтил)-6-(5 -
Atlantis dC18 5мкм
хлор-2-
метоксифенил)-2-
4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN
NH2
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
6-(5-хлор-2-
313,2
LU ЯМР (500 МГц,
метоксифенил)-1 -(2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.76
гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
(br. s., 1 Н) 7.57 (dd, J=8.78, 2.68 Гц, 1 Н)
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.42 (d, J=2.68 Гц, 1 Н) 7.19 (d, J=9.03 Гц, 1 Н) 5.83 (d, Т=2.20Гц, 1 Н) 5.18 (br. s., 1 Н)4.44-4.52 (m, 1Н)3.83 (s, 3 Н) 3.56-3.62 (т, 1 Н)
3.53 (dt, J=13.66, 6.83
Гц, 1 Н)3.42 (ddd,
J=10.12, 6.46, 3.90 Гц,
1Н)
6-(5-хлор-2-
314,0
ХН ЯМР (400 МГц,
метоксипиридин-3 -
DMSO-d6) 5 м.д. 12.80
ил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-
(br. s., 1 Н), 8.38 (d, 1=2.75 Гц, 1 Н), 7.89 (d,
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
J=2.75 Гц, 1 Н), 5.93 (d, J=2.06 Гц, 1 Н), 4.454.54 (m, 1Н), 3.89 (s, 3 Н), 3.55-3.65 (т, 1 Н), 3.36-3.51 (т, 2Н)
1 -(2-метоксиэтил)-6-
316,0
1Я ЯМР (400 МГц,
(1 -метил-1 Н-инд ол^-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
ил^-тиоксо-2,3-
м.д. 9.90 (br. s, 1 Н), 7.67 (d, J=7.79 Гц, 1 Н),
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.31-7.42 (т, 2 Н), 7.21 (dd, J=7.10, 7.10 Гц, 1 Н), 6.65 (s, 1 Н), 5.98 (s, 1 Н), 4.71 (br. s, 1 Н), 4.34 (br. s, 1 Н), 3.72-3.84 (т, 1 Н), 3.69 (s, ЗН), 3.43-3.58 (т, 1 Н), 3 .11 (s, 3 Н)
1 -(2-метоксиэтил)-6-
316,1
1Я ЯМР (400 МГц,
(1 -метил-1 Н-инд ол-3 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
ил)-2-тиоксо-2,3 -
м.д. 9.70 (br. s., 1 Н),
дигидропиримидин-
7.50 (d, J=7.79 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он
7.36-7.43 (т, 2 Н), 7.33 (t, J=7.44 Гц, 1 Н), 7.19-7.26 (т, 1 Н), 5.99 (s, 1 Н), 4.61 (br. s., 2
Н), 3.88 (s, ЗН), 3.68 (t, Т=5.50Гц, 2Н), 3.18 (s, ЗН)
NH2
2-[6-(1-бензотиен-3-
ил)-4-оксо-2-тиоксо-
3,4-дигидро-
пиримидин
-1 (2Н)-ил] ацетамид
318,0
ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОJI-d3) м.д. 7.99-8.12 (m, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.77 (d, J=6.18 Гц, 1 Н), 7.42-7.57 (т, 2Н), 6.02 (s, 1Н), 5.175.68 (т, 1 Н), 3.77-4.25 (т, 1 Н)
AA^\
V 43
NH2
2-[6-(1-бензотиен-2-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидро-пиримид ин-1 (2Н)-ил] ацетамид
318,0
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.63 (br. s, 1 Н), 7.97-8.04 (т, 1 Н), 7.86-7.93 (т, 1 Н), 7.61 (s, 1 Н), 7.407.48 (т, 2 Н), 7.34 (br. s, 1 Н), 6.97 (br. s., 1 Н), 6.03-6.11 (т, 1 Н), 4.53-5.06 (т, 2 Н)
3 -метокси-4-[3 -(2-
метоксиэтил)-6-оксо-
2-тиоксо-1,2,3,6-
тетрагидро-
пиримидин-4-
ил]бензонитрил
318,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.46 (br. s, 1 Н), 7.32-7.42 (т, 2 Н), 7.20 (s, 1 Н), 5.75 (s, 1 Н), 4.71 (dt, J=14.20, 3.43 Гц, 1Н), 3.90 (s, ЗН), 3.80 (td, J=9.79, 3.78 Гц, 1Н), 3.64 (ddd, J=14.20, 9.39, 4.35 Гц, 1Н), 3.36 (ddd, J=10.30, 4.35, 3.21 Гц, 1 Н), 3.14 (s, 3 Н)
гидрохлорид
318,1
ХНЯМР (300 МГц,
1 -(3 -аминопропил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.90
(1 -бензотиен-2-ил)-2-
(br. s., 1 Н), 8.06-8.11
тиоксо-2,3-
(m, 1 Н), 7.95-8.01 (ш,
н2> Г
дигидропиримидин-4(1Н)-она
1 Н), 7.80 (s, 1 Н), 7.73 (br. s., 3 Н), 7.47-7.54 (m, 2Н), 6.16 (s, 1Н), 4.22-4.33 (т, 2 Н), 2.60 -2.70(т, 2Н), 1.942.06 (т, 2 Н)
трифторацетат
319,2
ХН ЯМР (400 МГц,
jil r\
1 -(3 -аминопропил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.98
(1,3-бензотиазол-7-ил)-2-тиоксо-2,3 -дигидропиримидин-4(1Н)-она
(s, 1 Н), 9.54 (s, 1 Н), 8.29 (d, J=7.34 Гц, 1 Н), 7.72 (т, J=9.78 Гц, 2 Н), 7.52 (br. s., 3 Н), 6.10 (d, Т=1.96Гц, 1 Н), 4.21-4.31 (m, 1 Н), 3.49-3.82 (ш, ЗН), 1.68-1.87 (ш, 2 Н)
6-( 1 -бензотиен-7-ил)-
319,4
ХН ЯМР (400 МГц,
SA^^
1 -(2-метоксиэтил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 9.72 (br. s, 1 Н), 7.94 (dd, J=8.01, 0.69
4(1Н)-он
Гц, 1 Н), 7.53 (d, J=5.50 Гц, 1 Н), 7.49 (t, J=7.67 Гц, 1 Н), 7.42 (d, J=5.50 Гц, 1 Н), 7.33 (d, J=7.33 Гц, 1 Н), 6.02 (s, 1 Н), 4.55 (dt, J=14.03, 4.89 Гц, 1 Н), 4.06 (dt, J=13.40, 6.58 Гц, 1 Н), 3.65 (ddd, J=10.42, 6.98,
5.04 Гц, 1Н), 3.47 (dt,
J=10.42, 5.09 Гц, 1 Н),
3.07 (s, ЗН)
6-( 1 -бензотиен-4-ил)-
319,4
1НЯМР(301МГц,
1 ll
1 -(2-метоксиэтил)-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.85
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
(br. s., 1Н), 8.16 (t, J=4.48 Гц, 1 Н), 7.90 (d,
4(1Н)-он
1=5.51Гц, 1Н), 7.47(d, J=4.36 Гц, 2 Н), 7.37 (d, J=5.51 Гц, 1 Н), 5.87 (s, 1 Н), 4.31 (ddd, J=13.31, 7.57, 5.74 Гц, 1Н), 3.84 (dt, J=13.37, 6.74 Гц, 1Н), 3.32-3.45 (m, 2Н), 2.82 (s, 3 Н)
6-( 1,3-бензотиазол-2-
320,0
ХН ЯМР (400 МГц,
ил)-1-(2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метоксиэтил)-2-
м.д. 9.91 (br. s., 1 Н),
тиоксо-2,3-
8.14 (d, Т=8.01Гц, 1 Н),
о -
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.98 (d, J=7.79 Гц, 1 Н), 7.61 (ddd, J=8.01, 7.10, 1.15 Гц, 1Н), 7.54 (ddd, J=7.80, 7.80, 0.90 Гц, 1 Н), 6.27 (s, 1 Н), 5.04 (t, J=5.27 Гц, 2 Н), 3.63 (t, J=5.27 Гц, 2 Н), 3.09 (s, ЗН)
гидрохлорид
320,0
ХН ЯМР (300 МГц,
1 -(3 -аминопропил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.76
(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-
(br. s., 1 Н), 7.71 (br. s., 3 Н), 7.07 (s, 1 Н), 6.93-
2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
7.02 (ш, 2 Н), 5.77 (d, J=2.09 Гц, 1 Н), 4.30 (s,
4(Ш)-она
4Н), 4.03-4.18 (ш, 2 Н), 2.53-2.66 (m, 2Н), 1.76-1.93 (m, 2Н)
гидрохлорид 2-{2-[6-
320,0
ХН ЯМР (500 МГц,
(2-метоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.85
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
(s, 1 Н), 7.65 (br. t, J=6.10, 6.10 Гц, 1 Н),
1(2Н)-ил]этил}-
7.53 (td, 1=7.93, 1.46
NH2
гуанидина
Гц, 1 Н), 7.32 (dd, J=7.56, 1.46 Гц, 1 Н), 7.17 (d, Г=8.29Гц, 1 Н), 7.07 (t, J=7.44 Гц, 2 Н), 6.97 (br. s., 4 Н), 5.80 (d, 1=2.20Гц, 1 Н), 4.54 (br. d, J=13.70 Гц, 1Н), 3.84 (s, ЗН), 3.63 (m, J=9.03 Гц, 1 H), 3.53 (td, J=9.33, 4.51 Гц, 1 H), 3.17-3.22 (m, 1 H)
6-( 1,3-бензотиазол-7-
320,4
1НЯМР(301МГц,
ил)-1-(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.97 (br. s., 1 Н), 9.10 (s, 1Н), 8.27 (d,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
J=8.26 Гц, 1 H), 7.66 (t, J=7.80 Гц, 1 H), 7.44 (d, Г=7.34Гц, 1 H), 6.01 (s,
1 H), 4.48 (dt, J=14.00, 4.82 Гц, 1H), 4.11-4.32 (m, 1 H), 3.45-3.69 (m,
2 H), 3.06 (s, 3H)
гидрохлорид l-(2-
321,0
ХН ЯМР (400 МГц,
аминоэтил)-6-[2-(3-
аминопропокси)-
фенил]-2-тиоксо-2,3-
МЕТАНОЛ-сИ) 5 м.д. 7.57 (t, J=7.42 Гц, 1 Н), 7.40 (d, J=6.83 Гц, 1 Н),
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-она
7.22 (d, J=8.59T4, 1 Н), 7.15 (t, J=7.03 Гц, 1 Н), 5.83 (s, 1 Н), 4.90-5.00 (m, 1 Н), 4.26-4.35 (m, 1Н), 4.17-4.25 (m, 1 H), 4.02-4.13 (m, 1 H), 2.97-3.18 (m, 4 H), 2.08-2.20 (m, 2 H)
6-(2,3-дигидро-1,4-
321,2
LU ЯМР (400 МГц,
бензод иоксин-5 -ил)-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.79 (br. s., 1 Н), 7.00 (dd, J=8.24, 1.60
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Гц, 1 H), 6.92 (t, J=7.90 Гц, 1 H), 6.79 (dd, J=7.56, 1.60 Гц, 1 H), 5.84 (s, 1 Н), 4.70 (dt, Т=13.91,4.84Гц, 1 Н), 4.29 (s, 4Н), 3.94 (dt, J=14.08, 6.93 Гц, 1 Н), 3.70 (ddd, J=10.19, 7.67, 5.95 Гц, 1Н), 3.48 (ddd, J=10.25, 6.13,4.24 Гц, 1H), 3.16 (s, 3H)
гидрохлорид
321,8
ХНЯМР(400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-
DMSO-d6): 5 12.85 (s, 1
(2,4-диметокси-5-
H), 7.80 (br.s., 3 H),
Г1 Yi
метилфенил)-2-
7.11 (s, 1H), 6.76 (s, 1
NH2 ' '
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
H), 5.75 (s, 1 H), 4.584.69 (m, 1 H), 3.88-3.95
4(1Н)-она
(m, Ш), 3.89 (s, 4Н), 3.86 (s, 3 Н), 2.82-2.95 (m, 2Н), 2.10 (s, ЗН):
гидрохлорид 1-(3-
322,0
ХН ЯМР (400 МГц,
АХА
аминопропил)-6-(3,4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.76
диметоксифенил)-2-
(br. s., 1 Н), 7.71 (br. s.,
тиоксо-2,3-
ЗН), 7.13 (d, J=1.96 Гц,
u2J А '
дигидропиримидин-4(1Н)-она
1Н), 7.05 (d, 1=5.38Гц, 2Н), 5.81 (d, 1=1.96Гц, 1 Н), 4.09-4.20 (ш, 2 Н), 3.82 (s, 3 Н), 3.80 (s, 3 Н), 2.53-2.62 (ш, 2 Н), 1.79-1.90 (m, 2Н)
2-[6-(3,4-
322,0
*Н ЯМР (300 МГц,
АХ^
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.75
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.46 (br. s.,
дигидропиримидин-
1Н), 7.16 (br. s., 1Н),
NH2 ^,0 1
1 (2Н)ил] ацетамид
7.00-7.09 (ш, 2 Н), 6.91-6.99 (m, 1 Н), 5.81 (s, 1 Н), 4.98-5.44 (m, 1 Н), 3.94-4.29 (m, 1 Н), 3.80 (s, ЗН), 3.74 (s, 3 Н)
гидрохлорид 1-(2-
322,0
ХН ЯМР (400 МГц,
аминоэтил)-6-(2,5 -
МЕТАНОJI-d4): 5 6.95
диметокси-4-метилфенил)-2-
(s, Ш), 6.81 (s, Ш), 5.75 (s, Ш), 4.58-4.47
NH2 0^
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
(m, Ш), 4.11-4.20 (m, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 3.30 (s, ЗН), 2.95-3.08 (m, 2H),2.18(s, ЗН)
гидрохлорид 1-(3-
322,0
3,567 мин (колонка:
H2IA^
аминопропил)-6-(3,5 -
XBRJDGE-C18 4,6x75
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-
мм 3,5 мкм; подвижная фаза-
дигидропиримидин-4(1Н)-она
А=0,1% TFA в ACN, В=0,1%ТРАвводе; время (мин)/% В= 0/90, 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90 скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: CAN)
2-[6-(3,5-
322,1
LH ЯМР (300 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.79
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.46 (br. s.,
дигидропиримидин-
1Н), 7.17 (br. s., 1Н),
NH2
1 (2Н)ил] ацетамид
6.62 (d, 1=1.74Гц, 1 Н), 6.60 (s, 2Н), 5.83 (d, J=1.92 Гц, 1 Н), 5.17 (br. s, 1 Н), 4.08 (br. s, 1 Н), 3.75 (s, 6Н)
гидрохлорид
322,1
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(3 -аминопропил)-6-
METAHOJI-d4) 8 м.д.
(2,5-
диметоксифенил)-2-
7.08-7.12 (ш, 2 Н), 6.93 (s, 1 Н), 5.79 (s, 1 Н),
н2> г
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
4.47-4.62 (m, 1 Н), 3.84-3.87 (m, 1Н), 3.83 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 2.76 (t, Т=7.71Гц, 2Н), 1.95-2.09 (m, 1 Н), 1.78-1.93 (m, 1 Н)
гидрохлорид
1 -(3 -аминопропил)-6-
322,2
1Я ЯМР (500 МГц, CD3OD) 8 1.81-1.92 (ш,
[2-(2-
1Н), 2.05 (dqd, J=13.4,
гидроксиэтокси)-
8.1, 5.6 Гц, 1 Н), 2.76(t,
Н2А^
фенил]-2-тиоксо-2,3-
1=7.8Гц,2Н),3.82-
дигидропиримидин-4(1Н)-она
3.90 (ш, 2 Н), 3.90-4.02 (m, 1 Н), 4.16 (ddd, 1=11.0,4.6,3.7 Гц, 1 Н), 4.20 (ddd, J=10.7, 5.9, 4.1 Гц, 1Н), 4.454.59 (m, 1 Н), 5.82 (s, 1 Н), 7.13 (t, J=7.4 Гц, 1 Н), 7.21 (d, J=8.5 Гц, 1 Н), 7.35 (dd, J=7.4, 1.6 Гц, 1 Н), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.6, 1.3 Гц, 1 Н)
[6-(2,4-
323,1
2,09 мин Waters
диметоксифенил)-4-
Atlantis dC18 5мкм
оксо-2-тиоксо-3,4-
4,6x50 мм, от
^^ <А
дигидропиримидин-
95%H20/5%MeCN
1 (2Н)-ил]уксусная кислота
линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
гидрохлорид
325,9
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-(5 -
DMSO-d6): 8 12.88 (s, 1
фтор-2,4-
диметоксифенил)-2-
Н), 7.87 (br.s., 3 Н), 7.32 (d, 1 Н), 6.97 (d, 1
NH2
F 1
тиоксо-2,3-
Н), 5.82 (s, 1 Н), 4.55-
дигидропиримидин-4(1Н)-она
4.66 (m, 1Н), 3.95 (s, 3 Н), 3.87 (s, 3 Н), 3.833.92 (m, Ш), 2.87-2.98 (ш, 2 Н).
гидрохлорид
1 -(3 -аминопропил)-6-
(2-хлор-4-
метоксифенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
326,0
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.88 (s, 1 Н), 7.66 (br. s, 3 Н), 7.55(d, 1=8.80 Гц, 1 Н), 7.27 (d, J=2.45 Гц, 1 Н), 7.09 (dd, J=8.80, 2.45 Гц, 1 Н), 5.89 (d, J=1.96 Гц, 1Н), 4.364.46 (m, 1Н), 3.85 (s, 3 Н), 3.57-3.63 (m, 1 Н), 2.53-2.64 (ш, 2 Н), 1.86-1.95 (m, 1 Н), 1.67-1.76 (m, 1 Н)
J Cl
н2> Г
гидрохлорид
1 -(3 -аминопропил)-6-
(5-хлор-2-
метоксифенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
326,3
1И ЯМР (500 МГц, METAHOJI-d4) 5 м.д. 7.57 (dd, J=9.03, 2.68 Гц, 1 Н), 7.44 (d, J=2.44 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=9.03 Гц, 1 Н), 5.83 (s, 1 Н), 4.53-4.63 (m, 1 Н), 3.91 (s, ЗН), 3.75-3.84 (m, 1 Н), 2.80 (t, J=7.81 Гц, 2 Н), 1.98-2.08 (m, 1Н), 1.80-1.90 (m, 1 Н)
гидрохлорид
1 -(3 -аминопропил)-6-
(5-хлор-2-
метоксипиридин-3 -
ил)-2-тиоксо-2,3 -
326,9
ХН ЯМР (400 МГц, METAHOJI-d4) 5 м.д. 8.37 (d, J=2.45 Гц, 1 Н), 7.92 (d, J=2.45 Гц, 1 Н), 5.90 (s, 1 Н), 4.52-4.62
дигидропиримидин-
(m, 1 Н), 4.02 (s, 3 Н),
4(1Н)-она
3.74-3.85 (m, 1 Н), 2.84 (t, J=7.83 Гц, 2Н), 1.98-2.09 (m, 1 Н), 1.81-1.94 (m, 1 Н)
6-(5-хлор-2-
327,0
ХН ЯМР (400 МГц,
(метоксифенил)-1 -(3 -
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
гидроксипропил)-2-тиоксо-2,3-
7.51 (dd, 1=8.93,2.52 Гц, 1 Н), 7.39 (d, J=2.29
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Гц, 1Н), 7.14 (d, J=8.93 Гц, 1 Н), 5.77 (s, 1 Н), 4.52 (ddd, J=13.91, 9.79, 4.69 Гц, 1 Н), 3.88 (s, 3 Н), 3.78 (ddd, J=14.43, 10.08, 5.27 Гц, 1 Н), 3.36 (t, Т=6.18Гц, 2Н), 1.82- 1.96 (m, 1 Н), 1.62-1.76 (m, 1 Н)
гидрохлорид
327,9
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-(3 -
DMSO-d6) 5 м.д. 12.92
метокси-2-нафтил)-2-тиоксо-2,3-
(d, J=1.83 Гц, 1Н), 7.97 (s, 1 Н), 7.90 (t, J=7.33
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-она
Гц, 2 Н), 7.73 (br. s., 3 Н), 7.53-7.59 (ш, 2 Н), 7.40-7.46 (m, 1 Н), 5.92 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.58-4.69 (т, 1 Н), 3.92 (s, ЗН), 3.77-3.87 (т, 1 Н), 2.79-2.99 (т, 2 Н)
6-(5-хлор-2-
328,0
Ш ЯМР (400 МГц,
NFrjj сЛ
метоксипиридин-3 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
ил)-1-(2-метоксиэтил)-2-
м.д. 9.79 (br. s., 1 Н), 8.24 (d, Т=2.52Гц, 1 Н),
^0 Cl
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
7.54 (d, Т=2.52Гц, 1 Н), 5.78 (d, Т=2.29Гц, 1 Н), 4.76 (dt, J=14.37, 2.89 Гц, 1Н), 3.96 (s, ЗН), 3.86 (td, J=9.96, 3.43 Гц, 1 Н), 3.65 (ddd, J=14.20, 9.85, 3.89 Гц, 1Н), 3.36 (dt, J=10.36, 3.52 Гц, 1Н), 3.17 (s, 3 Н)
трифторацетат 1-(2-
328,8
ХН ЯМР (400 МГц,
аминоэтил)-6-(2-
DMSO-d6): 5 12.92
метоксихинолин-3 -ил)-2-тиоксо-2,3 -
(br.s., 1 Н), 8.20 (s, 1 Н), 7.83-7.65 (m, 6 Н),
NH2 \^
дигидропиримидин-4(1Н)-она
7.38 (t, 1 Н), 6.01 (s, 1 Н), 4.52-4.61 (m, 1 Н), 3.70-3.80 (m, Ш), 3.68 (s, ЗН), 2.98-3.18 (m, 2
н).
SAN^Y^
гидрохлорид
328,9
0,893 мин Колонка:
1 -(3 -аминопропил)-2-тиоксо-6-[2-(2Н1,2,3-
ЖХ/MC-Q Supelco 3x30 мм; подвижная
H2N^A Xj
триазол-2-ил)фенил]-2,3-
дигидропиримидин-4(1Н)-она
фаза: от 0% CH3CN (0,1%ТГА)вводе (0,1%ТГА)до 60% CH3CN (0,1%TFA)B воде (0,1%TFA)
8АЛА
2-{4-оксо-2-тиоксо-6-[2-(2Н-1,2,3 -триазол-
329,0
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12.76 (s,
2-ил)фенил]-3,4-
Ш), 8.11(s, 2Н), 7.98
дигидропиримидин-
(d, Ш), 7.72 (t, Ш),
NH2
1 (2Н)-ил } ацетамид
7.55 (t, Ш), 7.45 (d, Ш), 7.35 (s, Ш), 7.04 (s, Ш), 5.68 (s, Ш), 5.22 (d, Ш), 3.79 (d, Ш)
100
1 -(2-гидроксиэтил)-6-
329,4
ХН ЯМР (400 МГц,
(З-метокси-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.80
нафтил)-2-тиоксо-2,3-
(d, 1=1.37Гц, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.88 (d, J=9.16
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Гц, 2 Н), 7.54 (ddd, J=8.13, 6.98, 0.92 Гц, 1 Н), 7.49 (s, 1 Н), 7.41 (ddd, J=8.24, 6.87, 0.92 Гц, 1 Н), 5.87 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.68 (br. s., 1 Н), 4.47-4.58 (m, 1 Н), 3.91 (s, ЗН), 3.44-3.54 (ш, 2 Н)
101
й "
мА V
1 -(2-метоксиэтил)-2-
330,1
ХН ЯМР (300 МГц,
тиоксо-6-[2-(2Н-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.77
1,2,3-триазол-2-
(br. s., 1Н), 8.14 (s, 2
^ U
ил)фенил]-2,3-
Н), 8.05 (d, J=7.67 Гц, 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 7.77 (td, J=7.67, 2.09 Гц, 1 Н), 7.60-7.71 (m, 2Н), 5.79 (s, 1 Н), 4.32-4.44 (m, 1Н), 3.47 -3.62(m, 1Н), 3.363.46 (m, 1Н), 2.99 (s, 3 Н)
102
5 J
6-(2-этоксифенил)-1 -
333,1
1Я ЯМР (400 МГц,
(тетрагидрофуран-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
илметил)-2-тиоксо-
м.д. 10.25-10.39 (m, 1
A u
2,3-
Н) 7.39-7.50 (m, 1 Н)
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.30-7.36 (m, 1 Н) 7.007.07 (m, 1 Н) 6.88-6.99 (m, 1Н) 5.81-5.88 (m, 1 Н) 4.68-4.77 (m, 1 Н) 4.56-4.65 (т, 1 Н) 4.054.14 (т, 2 Н) 3.49-3.57 (т, 1 Н) 3.34-3.44 (т, 1 Н) 3.05-3.13 (т, 1 Н) 1.90-2.01 (т, 1 Н) 1.631.78 (т, 1 Н) 1.40-1.49 (т, 1 Н) 1.32-1.38 (т, 3 Н) 1.23-1.32 (т, 1 Н)
103
2-{3-[6-(2-
334,1
1,31 мин Waters
метоксифенил)-4-
Atlantis dC18 5мкм
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)ил] пропил } -
4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN линейно до
H2ANH2
гуанидин
5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
104
6-(2-этоксифенил)-1 -
(2-изопропоксиэтил)-
2-тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
335,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 10.15 (br. s., 1 Н) 7.45 (ddd, J=8.29, 7.51, 1.76 Гц, 1 Н)7.24 (dd, J=7.51, 1.66 Гц, 1 Н)
7.03 (ddd, J=7.41, 0.78 Гц, 1 Н) 6.94 (d, J=8.39 Гц, 1 Н) 5.83 (d, J=2.34 Гц, 1 Н) 4.69 (ddd, J=13.46, 5.66,4.10 Гц, lH)4.10(q, J=6.89 Гц, 2 Н) 3.68-3.85 (m, 2 Н) 3.50 (ddd, J=9.71, 6.19, 3.61 Гц, 1 Н)3.43 (spt, J=6.05 Гц, 1Н) 1.37 (t, J=7.02 Гц, ЗН) 1.02 (dd, J=6.05, 1.76 Гц, 6 H)
105
AAA
гидрохлорид
1 -(3 -аминопропил)-6-
(2,4-диметокси-5-
метилфенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
335,9
LU ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12.76 (s, Ш), 7.68 (br.s., ЗН), 7.11 (s, Ш), 6.74 (s, Ш), 5.73 (s, Ш), 4.354.45 (m, Ш), 3.88 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.593.68 (m, Ш), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.09 (s, ЗН), 1.81-1.71 (m, 2H)
106
гидрохлорид
1 -(3 -аминопропил)-6-
(2,5 -д иметокси-4-
метилфенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
336,0
LU ЯМР (400 МГц, МЕТАНОJl-d4): 5 6.91 (s, Ш), 6.79 (s, Ш), 5.72 (s, Ш), 4.40-4.50 (m, Ш), 3.78-3.88 (m, Ш), 3.74 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 2.68 (t, 2Н), 2.17 (s, ЗН), 1.89-1.94 (m, Ш), 1.76-1.86 (m, Ш)
107
2-[6-(5-фтор-2,4-
339,9
1Я ЯМР (400 МГц,
х\Х
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6): 5 7.11
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br.s., 1 Н), 6.94 (d, 1
"Y1 ^Х
дигидропиримидин-
Н), 6.87 (d, 1 Н), 6.83
NH2 F 1
1 (2Н)-ил] ацетамид
(br.s., 1 Н), 5.72 (br.s., 1 Н), 5.41 (s, 1 Н), 3.91 (s, ЗН), 3.83 (s, ЗН), 3.72-3.82 (m, 1 Н).
108
гидрохлорид
339,9
ХН ЯМР (400 МГц,
8ААуА нУ IT
1 -(3 -аминопропил)-6-
DMSO-d6): 5 7.36 (d,
(5-фтор-2,4-диметоксифенил)-2-
Ш), 6.95 (d, Ш), 5.80 (s, Ш), 4.38-4.48 (m,
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
Ш), 3.95 (s, ЗН), 3.86 (s, ЗН), 3.593.67 (m, Ш), 2.45-2.61 (m, 2Н), 1.67-1.78 (m, 2Н)
109
1 -(2-метоксиэтил)-6-
341,0
ХН ЯМР (400 МГц,
8ААу^А^°
[3 -(метил сульфонил)-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
фенил]-2-тиоксо-2,3-
м.д. 10.70 (br. s., 1 Н),
? и
дигидропиримидин-
8.08 (d, J=7.79 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он
8.03 (s, 1 Н), 7.72 (dd, J=7.80, 7.80 Гц, 1 Н), 7.65 (d, J=7.33 Гц, 1 Н), 5.87 (s, 1 Н), 4.30 (br. s., 2 Н), 3.67 (br. s.,2 Н), 3.22 (s, 3 Н), 3.12 (s, 3 Н)
1 -(2-метоксиэтил)-6-
341,1
ХН ЯМР (400 МГц,
[4-(метилсульфонил)-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
фенил]-2-тиоксо-2,3-
м.д. 8.08 (d, J=8.24 Гц,
дигидропиримидин-
2 Н), 7.59 (d, J=8.24 Гц,
4(1Н)-он
2 Н), 5.81 (s, 1Н), 4.31 (br. s., 2 Н), 3.66 (t,
J=5.04 Гц, 2 Н), 3.21 (s, ЗН), 3.14 (s, ЗН)
111
NH2 a
гидрохлорид
1 -(2-аминоэтил)-6-(5 -
хлор-2,4-
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она
342,0
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.87 (br. s, 1 Н), 7.80 (br. s, 3 Н), 7.48 (s, 1 Н), 6.94 (s, 1Н), 5.84 (d, J=1.96 Гц, 1 Н), 4.55-4.65 (т, 1Н), 3.97 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 3.71-3.80 (т, 1 Н), 2.86-2.99 (т, 2 Н)
112
NH2
2-[6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
342,0
ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОJI-d3) 5 м.д. 7.84 (d, 2J=8.24 Гц, 1 Н), 7.81 (d, J=7.79 Гц, 1 Н), 7.79 (s, 1 Н), 7.52 (ddd, J=8.24, 7.10, 1.14 Гц, 1 Н), 7.35-7.44 (т, 2 Н), 5.89 (s, 1Н), 5.425.70 (т, 1 Н), 4.05-4.26 (т, 1Н), 3.98 (s, ЗН)
113
ABS Q
NHA CA
AAA
HO," J \Л
трифторацетат
1-[(28)-3-амино-2-
гидроксипропил] -6-
(5-хлор-2-
метоксифенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
342,1
1Я ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.84 (s, 1 Н), 7.69 (br. s, 3 Н), 7.56 (dd, J=9.06, 2.79 Гц, 1 Н), 7.29 (d, J=2.79 Гц, 1 Н), 7.18 (d, J=9.06 Гц, 1Н), 5.87 (d, J=2.09 Гц, 1Н), 5.74 (d, 1=5.57Гц, 1Н), 4.554.65 (т, 1 Н), 4.21-4.34 (т, 1 Н), 3.83 (s, 3 Н), 3.13-3.23 (т, 1 Н),
2.75-2.88 (ш, 2 Н)
114
трифторацетат 1-
342,2
1ЯЯМР (300 МГц,
А,АЛ^
[(2Я)-3-амино-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.84
гидроксипропил] -6-
(s, 1 Н), 7.69 (br. s, 3
нс0 XJ
(5-хлор-2-
Н), 7.56 (dd, J=9.06,
J 1
метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она
2.79 Гц, 1 Н), 7.29 (d, J=2.79 Гц, 1 Н), 7.18 (d, J=9.06 Гц, 1Н), 5.87 (d, J=2.09 Гц, 1Н), 5.74 (d, 1=5.57Гц, 1Н), 4.554.65 (m, 1 Н), 4.21-4.34 (m, 1 Н), 3.83 (s, 3 Н), 3.13-3.23 (m, 1 Н), 2.75-2.88 (ш, 2 Н)
115
1 -(2-метоксиэтил)-6-
343,0
ХН ЯМР (400 МГц,
8А,АД^А
(1-метокси-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
нафтил)-2-тиоксо-
м.д. 9.54 (br. s., 1 Н),
2,3-
8.11-8.19 (m, 1 Н),
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.86-7.95 (m, 1 Н), 7.71 (d, Т=8.47Гц, 1Н), 7.61 (dd, J=6.30, 3.09 Гц, 2 Н), 7.28 (d, J=8.47 Гц, 1 Н), 5.96 (s, 1 Н), 4.674.81 (m, 1 Н), 4.02 (ddd, J=14.03, 8.30, 5.38 Гц, 1Н), 3.90 (s, ЗН), 3.683.78 (m, 1Н), 3.36 (dt, J=9.90, 4.78 Гц, 1 Н), 3.06 (s, ЗН)
116
ABS ^
6-(5-хлор-2-
343,0
1,942 мин
метоксифенил)-1 -
(КолонкаАОШТУ
[(2R)-2,3-
ВЕН С-18, 2,1x50 мм,
HO," J \X
дигидроксипропил] -
1,7мкм; подвижная
нет C1
2-тиоксо-2,3-
фаза:А-0,1%ЕА в ACN,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
В-0,1%ЕАвводе; Т/%В (мин): 0/90, 0,7/90, 2/55, 3/55, 3,8/5, 5,8/5, 6/90; скорость потока: 0,5мл/мин, разбавитель: CAN)
117
1 -(2-метоксиэтил)-6-
343,4
ХН ЯМР (400 МГц,
8А,АА,
(3 -метокси-2нафтил)-
2-тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.76 (br. s., 1 Н), 7.80 (t, J=8.36 Гц, 2 Н),
4(1Н)-он
7.74 (s, 1 Н), 7.55 (ddd, J=8.13, 7.10, 1.03 Гц, 1 Н), 7.43 (ddd, J=8.07, 6.93, 1.03 Гц, 1Н), 7.21 (s, 1 Н), 5.90 (d, J=2.06 Гц, 1 Н), 4.67-4.77 (ш, 1Н), 3.95 (s, 3 Н), 3.703.86 (ш, 2 Н), 3.34-3.44 (m, 1 Н), 3.07 (s, 3 Н)
118
О F
1 -(2-метоксиэтил)-2-
347,1
ХН ЯМР (400 МГц,
NFAS O^F
тиоксо-64^2-
(трифторметокси)-
фенил]-2,3-
ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.79 (br. s., 1 Н), 7.54-7.63 (т, 1 Н),
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.35-7.48 (т, 3 Н), 5.86 (s, 1 Н), 4.57-4.73 (т, 1 Н), 3.71 -3.94 (т, 2 Н), 3.38-3.49 (т, 1 Н), 3.17 (s, 3 Н)
119
H2> 4^NH2
2-{3-[6-(2-метокси-5-
метилфенил)-4-оксо-
2-тиоксо-3,4-
дигидропиримидин-
1 (2Н)-ил] пропил } -
гуанидин
348,2
1,37 мин Waters XBridgeCl8 4,6x50 мм, 5 мкм от 95%Н20 / 5%MeCN линейно до 5%H20/95%MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин.
Скорость потока: 2,0 мл/мин. NH4OH 0,03%. Скорость потока: 2 мл/мин
120
гидрохлорид N-{2-[6-
349,2
ХН ЯМР (500 МГц,
(2-метокси-5-
CD3OD) 5 м.д. 7.37 (d,
метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
1 Н), 7.22 (s, 1 Н), 7.06 (d, 1 Н), 5.78 (s, 1 Н),
О. NH
дигидропиримидин-
4.81 (m, 1Н), 3.88 (s, 3
н2> г
1(2Н)-ил]этил}-глицинамида
Н), 3.86 (br. s., ОН), 3.55 (m, 2Н), 3.45 (ш, 2 Н), 2.36 (s, 3 Н)
121
гидрохлорид
350,1
ХН ЯМР (400 МГц,
2-{2-[6-(2,5-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.85
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
(s, 1 Н), 7.61 (br. t, J=6.10, 6.10 Гц, 1 Н),
дигидропиримидин-
7.07-7.12 (m, 2 Н), 6.98
NH2
1(2Н)-ил]этил}-гуанидина
(br. s., 3 Н), 6.93 (d, Т=1.56Гц, 1 Н), 5.85 (d, Т=2.15Гц, 1Н), 4.54 (br. d, J=14.30 Гц, 1 Н), 3.78 (s, ЗН), 3.76 (s, 3 Н), 3.66-3.75 (m, 1 Н), 3.47-3.60 (m, 1 Н),
3.15-3.26 (m, 1 Н)
122
ABS
гидрохлорид
352
3,641 мин Колонка:
6-(5-хлор-2-
XBRJDGE-C18 4,6x75
метоксифенил)-1 -
мм 3,5 мкм; подвижная
[(2К)-пирролидин-2-
фаза-А=0,1%РАв
илметил] -2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4(1Н)-она
ACN, B=0,1%FAB воде; время (мин)/% В=0/90, 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90; скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: CAN
123
ABS Q
гидрохлорид
352,1
ХН ЯМР (400 МГц,
№Tjj 0^
6-(5-хлор-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.99
метоксифенил)-1 -
(br. s., 1 Н), 9.08 (br. s.,
ь 1 V
[(2 8)-пирролидин-2-
1Н), 8.14-8.52 (m, 1
илметил] -2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4(1Н)-она
Н), 7.61-7.67 (m, 1 Н), 7.50-7.58 (m, 1 Н), 7.23-7.28 (m, 1 Н), 5.92-6.00 (m, 1 Н), 4.90-5.04 (m, 1 Н), 3.83-3.88 (ш, 3 Н), 3.63-3.77 (m, 1 Н), 2.98-3.20 (ш, ЗН), 1.76-1.89 (ш, 2 Н), 1.62-1.75 (m, 2Н)
124
24Ч-оксо-2-тиоксо-6-
352,1
1,23 мин Waters
(2,4,5-
Atlantis dC18 5мкм
триметоксифенил)-
4,6x50 мм, от
3,4-дигидро-
95%H20/5%MeCN
пиримид ин-1 (2Н)-
линейно до
ил] ацетамид
5%Н20/95% MeCN за
4,0 мин,
выдержка при
5%H20/95%MeCN до
5,0 мин (0,05% TFA).
Скорость потока: 2
мл/мин
125
NH2
гидрохлорид l-(3-
352,1
ХНЯМР (500 МГц,
аминопропил)-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 1.70-
тиоксо-6-(2,4,5-
1.91 (ш, 2 Н) 2.53 - 2.60
триметоксифенил)-
(m, 2H)3.57(s, 2Н)
2,3-дигидро-
3.69 (d, 1=7.07Гц, 1 Н)
пиримидин-4(1Н)-она
3.75 (s, ЗН)3.83 (s, 3 Н)3.87 (s, 3 Н) 4.42 (br. s., 1Н)5.79 (d, J=1.95 Гц, 1 Н) 6.82 (s, 1 Н) 7.00 (s, 1 Н) 7.86 (br. s., 2 Н) 12.76 (s, 1 Н)
126
2-{3-[6-(5-фтор-2-
352,2
1,22 мин Бодав
метоксифенил)-4-
XBridgeCl8 4,6x50
оксо-2-тиоксо-3,4-
мм, 5 мкм; от
дигидропиримидин-
95%H20/5%MeCN
1 (2Н)-ил] пропил } -
линейно до
H2l4^NH2
гуанидин
5%H20/95%MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин. Скорость потока: 2,0 мл/мин. NH4OH 0,03% Скорость потока: 2 мл/мин
127
гидрохлорид
353,2
Ш ЯМР (500 МГц,
К-{2-[6-(5-фтор-2-
CD3OD) 5 м.д. 7.30 (td,
метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
1 Н), 7.25 (dd, 1 Н), 7.16 (dd, 1 Н), 5.81 (s, 1
O^NH
дигидропиримидин-
Н),4.79 (ш, 1Н), 3.89
н2> г
1(2Н)-ил]этил}-глицинамида
(s, ЗН), 3.82 (m, 1Н), 3.54 (m, 2Н), 3.45 (т, 2 Н)
128
гидрохлорид
354,0
ХН ЯМР (500 МГц,
2-{2-[6-(5-хлор-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.88
метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
(s, 1 Н), 7.63 (br. s., 1 Н), 7.58 (dd, J=9.03,
дигидропиримидин-
2.68 Гц, 1 Н), 7.39-7.41
NH2
1(2Н)-ил]этил}-гуанидина
(т, 1 Н), 7.20 (d, J=9.03 Гц, 1 Н), 7.00 (br. s., 4 Н), 5.91 (d, J=2.20 Гц, 1 Н), 4.54 (br. d, J=13.40 Гц, 1Н), 3.84 (s, ЗН), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.55 (dt, J=9.33, 4.97 Гц, 1 H), 3.17-3.25 (m, 1 H)
129
гидрохлорид
356,0
ХНЯМР(400 МГц,
1 -(3 -аминопропил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.78
(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-2-
(s, 1 H), 7.75 (br. s., 3 H), 7.49 (s, 1 H), 6.92
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
(s, 1 H), 5.83 (d, J=2.45 Гц, 1 H), 4.32-4.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59-3.70 (m, 1 H), 2.53-2.65 (m, 2 H), 1.66-1.88 (m, 2 H)
130
гидрохлорид
357,1
1Я ЯМР (400 МГц,
1-(2-{4-оксо-2-
МЕТАНОЛ-ё4): 8 8.12
тиоксо-6-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
(d, Ш), 7.91 (s, 2Н), 7.75 (t, Ш), 7.55-7.59
H2N^^NH NH
ил)фенил]-3,4-
(m, 2Н), 5.74 (s, Ш),
дигидропиримидин-
1(2Н)-ил}этил)-
гуанидина
4.40 (ш, Ш), 3.75(ш, Ш), 3.55 (m, Ш), 3.35 (m, Ш)
131
трифторацетат
364,1
2,44 мин Waters
2-{3-[6-(2,5-
Atlantis dC18 5мкм
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN линейно до
1 (2Н)-ил] пропил } -гуанидина
5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
132
гидрохлорид
366,0
3,639 мин Колонка:
6-(5-хлор-2-
XBRTDGE-C18 4,6x75
метоксифенил)-1 -
(пиперидин-4-
илметил)-2-тиоксо-
2,3-дигидро-
пиримидин-4(1Н)-
она
мм 3,5 мкм Подвижная фаза-А=0,1%ГАв ACN, B=0,1%FAB воде;
время (мин)/% В=0/90, 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90; скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: МЕОН
133
H2> 4^NH2
2-{3-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] пропил } -гуанидин
368,1
1,38 мин Waters XBridgeCl8 4,6x50 мм, 5 мкм от 95%H20/5%MeCN линейно до 5%H20/95%MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин. Скорость потока: 2,0 мл/мин. NH4OH 0,03% Скорость потока: 2 мл/мин
134
М-{3-[6-(5хлор-2-
368,1
ХН ЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.73
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
(s, 1 Н), 7.62 (t, J=6.0 Гц, 1 Н), 7.58 (dd,
1 (2Н)-ил] пропил } -
J=9.0, 2.7 Гц, 1Н), 7.50
ацетамид
(d, 1=2.7Гц, 1Н), 7.21 (s, ОН), 5.83 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 4.12-4.27 (m, 1Н), 3.85 (s, ЗН), 3.583.70 (m, 1 Н), 2.78 (q, J=6.2 Гц, 2Н), 1.651.75 (ш, ОН), 1.61 (s, 3 Н), 1.46-1.58 (m, 1Н)
135
гидрохлорид
ХН ЯМР (400 МГц,
М-{2-[6-(5-хлор-2-
CD3OD) 5 м.д. 7.54 (dd,
метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
1 Н), 7.46 (d, 1 369.2 Н), 7.17 (d, 1 Н), 5.81
0 NH
дигидропиримидин-
(s, 1 Н), 4.78 (m, 1 Н),
н2> г
1(2Н)-ил]этил}-глицинамида
3.91 (s, ЗН), 3.80 (m, 1 Н), 3.55 (ш, 2 Н), 3.46
(t,2H)
136
1-циано-3-{2-[6-(2,4-
375,0
1Я ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6): 5 7.17 (d, 1
AA0/
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
Н), 6.70-6.88 (br, 1 Н), 6.55-6.65 (m, 4Н), 5.69
1(2Н)-ил]этил}-
(s, 1 Н), 4.43-4.45 (m, 1
HN^^NH
гуанидин
Н), 3.88 (s, ЗН), 3.84
(s, ЗН), 3.59-3.68 (m, 1
Н), 3.30-3.40 (m, Ш), 3.16-3.17 (m, 1 Н)
137
дареда-бутил-[6-(2,4-
379.1
2,59 мин Waters
диметоксифенил)-4-
XBridgeCl8 4,6x50
оксо-2-тиоксо-3,4-
мм, 5 мкм от
V T
дигидропиримидин-1(2Н)-ил] ацетат
95%H20/5%MeCN линейно до 5%H20/95%MeCN за 4,0 мин, Выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин. Скорость потока: 2 мл/мин. NH4OH 0,03%. 2.0мл/мин. Скорость потока: 2 мл/мин.
138
гидрохлорид
380,1
ХН ЯМР (500 МГц,
11 q/
2-{2-[4-оксо-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.80
тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-
(d, т=1.71Гц, 1Н), 7.59 (t, т=6.10Гц, 1Н), 6.98
H2N^N
3,4-дигидро-
(br. s., 4 Н), 6.89 (s, 1
NH2
пиримид ин-1 (2Н)-ил ]этил } -гу анидина
Н), 6.80 (s, 1 Н), 5.81 (d, J=2.20T4, 1 Н), 4.54 (br. d, т=14.15Гц, 1Н), 3.86 (s, ЗН), 3.82 (s, 3
Н), 3.77-3.81 (m, 1 Н), 3.75 (s, ЗН), 3.53 (ddt, J=14.45, 8.72, 5.49, 5.49 Гц, 1 Н), 3.15-3.25 (ш, 1Н)
139
этил-[4-оксо-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4-дигидро-пиримидин-1 (2Н)-ил] ацетат
381,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.60 (br. s., 1 Н), 6.71 (s, 1 Н), 6.52 (s, 1 Н), 5.86 (s, 1 Н), 5.39 (br. d, J=17.40 Гц, 1Н), 4.24 (br. d, J=17.80 Гц, 1H), 4.02-4.18 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.18 (t, т=7.13Гц, ЗН)
140
H2> 4^NH
формиат 1-(2-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-^оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-
ил]этокси}этил)-гуанидина
393,8
LU ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА): 5 8.38 (br.s., Ш), 7.21 (d, Ш), 6.66-6.62 (m, 2Н), 5.73 (s, Ш), 4.82-4.76 (m, Ш), 3.93-3.81 (m, 7Н), 3.773.71 (m, Ш), 3.573.51 (m, Ш), 3.44-3.40 (m, 2Н), 3.27-3.22 (m, 2Н)
141
H2l4^NH2
трифторацетат
2-{3-[4-оксо-2-
тиоксо-6-(2,4,5-
триметоксифенил)-
3,4-дигидро-
пиримид ин-1 (2Н)-
ил]пропил}-
394,1
1,60 мин Waters Atlantis dC18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин,
гуанидина
выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
142
трифторацетат
270,1
1Я ЯМР (300 МГц,
№гЛ
1 -(2-аминоэтил)-6-(1Н-индол-4-ил)-2-тиоксо-2,3-
[М-
NH3 + 1]+
МЕТАНОЛ-с14) 5 м.д. 11.13 (br. s., 1Н), 7.62 (d, J=8.01 Гц,
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-она
1Н), 7.44 (d, т=3.14Гц, 1Н),
7.29 (t, J=7.66 Гц, 1 Н), 7.13 (d, 1=7.32Гц, 1 Н), 6.40 (d, J=2.44 Гц, 1 Н), 5.93 (s, 1Н), 4.70-4.81 (m, 1 Н), 4.32 (dt, J=14.28, 7.14 Гц, 1 Н), 2.91-3.11 (m, 2Н)
143
гидрохлорид
270,9
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-( 1 -
[М-
DMSO-d6) 5. 5 м.д.
бензофуран-7-ил)-2-тиоксо-2,3-
NH3 + 1]+
13.01 (br. s, 1 Н), 8.13 (d, т=1.96Гц, 1Н), 7.90
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-она
(dd, J=7.34, 1.96 Гц, 1 Н), 7.67 (br. s, 3 Н), 7.42-7.49 (ш, 2 Н), 7.14 (d, J=2.45 Гц, 1 Н), 6.04 (s, 1 Н), 4.57-4.73 (m, 1 Н), 3.85-4.02 (m, 1 Н), 3.03-3.09 (m, 1 Н), 2.83-2.91 (m, 1 Н)
144
гидрохлорид
297,9
'НЯМР (400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-2-
тиоксо-6-[2-(2Н-
1,2,3-триазол-2-
[М-
NH3 + 1]+
МЕТАНОЛ-с14): 5 8.11 (d, Ш), 7.90 (s, 2Н), 7.74 (t, Ш), 7.60 (d,
NH2
ил)фенил]-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
2Н), 5.62 (s, Ш), 4.67 (m, Ш), 4.10 (m, Ш), 3.28 (m, Ш), 3.05 (s, Ш)
145
2-[6-(5-хлор-2-
325,0
ХН ЯМР (400 МГц,
метоксипиридин-3 -
[М-Н]"
METAHOH-d4) 5 м.д.
ил)-4-оксо-2-тиоксо-
8.31 (s, 1Н), 7.72 (s, 1
3,4-дигидро-
Н), 5.88 (s, 1 Н), 5.56-
NH2
пиримид ин-1 (2Н)-ил] ацетамид
5.72 (m, 1 Н), 4.06-4.21 (m, 1 Н), 3.95 (s, 3 Н)
146
2-[6-(2,4-диметокси-
358,0
ХН ЯМР (400 МГц,
5 -метилфенил)-4-
[М +
DMSO-d6): 5 12.55 (br,
\As
оксо-2-тиоксо-3,4-
Na]+
1 Н), 7.31 (s, 1 Н), 7.02
дигидропиримидин-
(s, 1 Н), 6.92 (s, 1 Н),
NH2
1 1
1 (2Н)-ил] ацетамид
6.72 (s, 1 Н), 5.72 (s, 1 Н), 5.35 (br.s., 1 Н), 3.93 (br.s., 1Н), 3.88 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 2.05 (s, 3 H)
147
24^6-(2,5-диметокси-
358,0
LU ЯМР (400 МГц,
4-метилфенил)-4-
[М +
МЕТАНОJI-d4): 5 6.86
оксо-2-тиоксо-3,4-
Na]+
(s, Ш), 6.69 (s, Ш),
дигидропиримидин-
5.72 (s, Ш), 4.57 (m,
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
Ш), 4.10 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
148
0АШ2
1-{3-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] пропил } -мочевина
367,2 [М-1]-
ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.72 (br. s, 1 Н), 7.57 (dd, J=9.0, 2.7 Гц, 1 Н), 7.52 (d, J=2.7Hi, 1 Н), 7.19 (d, 1=9.0Гц, 1 Н), 5.84 (s, 1 Н), 5.75 (m, 1 Н), 5.26 (s, 2H),4.26(m, 1 Н), 3.84 (s, 3 Н), 3.61 (m, 1=10.0Гц, 1 Н), 2.72 (ш, 2 Н), 1.65 (m, 1 Н), 1.49 (dd, J=11.6, 5.7 Гц, 1 Н)
149
0АШ2
гидрохлорид
М-{3-[6-(5хлор-2-
метоксифенил)-4-
оксо-2-тиоксо-3,4-
дигидропиримидин-
1 (2Н)-ил] пропил } -
глицинамида
381,2 [М-1]-
ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 8.29 (t, 1=5.6Гц, 1 Н), 7.878.16 (ш, 2 Н), 7.60 (dd, J=9.0, 2.7 Гц, 1 Н), 7.53 (d, J=2.7 Гц, 1 Н), 7.23 (d, 1=9.0Гц, 1 Н), 5.87 (s, 1Н), 4.17-4.32 (m, 1 Н), 3.84 (s, 3 Н), 3.563.73 (m, 1 Н), 3.34-3.42 (ш, 2 Н), 2.80-3.00 (ш, 2Н), 1.74 (d, 1=6.6Гц, 1Н), 1.55-1.64 (m, 1Н)
150
А,ААК
он 1
1 -(2-гидроксиэтил)-6-
(2-метокси-5-
метилпиридин-3-ил)-
2-тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
293,8
ХН ЯМР (400 МГц, СБ3СЮ)5м.д. 8.14 (ш, 1 Н), 7.59 (d, 1 Н), 5.78 (d, 1 Н), 4.71 (m, 1 Н), 3.96 (d, 3 Н), 3.85 (dt, 1 Н), 3.70 (dt, 1 Н), 3.59 (m, 1 Н), 2.32 (s, 3 Н)
Соединения примеров, указанных в табл. 3, были получены из соответствующего метилкетона с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из метилкетона, с последующим использованием других способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кетоэфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
4(1Н)-она
ЗН), 3.723.80 (m, Ш), 3.22-3.25 (m, 2Н), 2.82-2.89 (t, 2Н), 1.631.75 (ш, ЗН), 1.341.48 (m, 2Н), 1.081.29 (m, 2Н)
153
XXX
l-[2-(l-
ацетилпиперидин-4-
ил)этил]-6-(2,4-
диметоксифенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
440,1 [М + Na]+
ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-оМ): 5 7.25 (d, Ш), 6.71 (d, Ш), 6.68 (dd, Ш), 5.75 (s, Ш), 4.52-4.65 (m, Ш), 4.27-4.35 (m, Ш), 3.88 (s, 6Н), 3.70-3.80 (ш, 2Н), 2.92-3.03 (m, Ш), 2.49-2.56 (m, Ш), 2.05 (s, ЗН), 1.71-1.74 (ш, Ш), 1.33-1.57 (m, 4Н), 0.68-1.10 (m, 2Н)
154
6-(1Н-имидазол-2-
ил)-1-(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
253,1
ХН ЯМР (400 МГц, METAHCUI-d3) 5 м.д. 7.26 (br. s., 2 Н), 6.04 (s, 1 Н), 4.84 (br. s., 2 Н), 3.63 (t, J=5.27 Гц, 2 Н), 3.13 (s, ЗН)
155
1 -(2-гидроксиэтил)-6-(3 -(метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
279,1
ХН ЯМР (400 МГц, METAHCUI-d3) 5 м.д. 7.43 (dd, J=7.80, 7.80 Гц, 1 Н), 7.08 (ddd, J=8.47, 2.52, 0.92 Гц, 1 Н), 7.04 (dd, J=2.29, 2.29 Гц, 1 Н), 7.00 (ddd, J=7.80, 2.30, 0.92 Гц, 1 Н), 5.79 (s, 1 Н),
4.26-4.39 (ш, 2 Н),
3.84 (s, ЗН), 3.77 (t,
1=6.18Гц,2Н)
156
1 -(2-гидроксиэтил)-6-
279,1
ХН ЯМР (400 МГц,
ЛАД
(2-метоксифенил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-
м.д. 7.51 (ddd, J=8.24,
дигидропиримидин-
7.30, 1.80 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он
7.25 (dd, J=7.56, 1.60 Гц, 1 Н), 7.08 (ddd, J=7.60, 7.60, 0.90 Гц, 1 Н), 7.00 (d, J=8.24 Гц, 1Н), 5.86 (s, 1Н), 4.70-4.79 (m, 1 Н), 3.83-3.91 (m, 5Н), 3.64-3.72 (m, 1 Н)
157
6-(2,6-
279,2
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метил-2-тиоксо-2,3 -дигидропиримидин-4(1Н)-он
м.д. 10.00 (br. s., 1 Н), 7.40 (t, J=7.79 Гц, 1 Н), 6.62 (d, J=8.24 Гц, 2Н), 5.85 (s, 1 Н), 3.80 (s, 6Н), 3.45 (s, ЗН)
158
6-(2-фторфенил)-1 -
281,1
1Н ЯМР (400 МГц,
(2-метоксиэтил)-2-
МЕТАНОЛ^З) 5 м.д.
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
7.54-7.63 (m, 1 Н), 7.47 (ddd, J=7.60, 7.60,
4(1Н)-он
1.80 Гц, 1 Н), 7.35 (ddd, J=7.80, 7.80, 1.40 Гц, 1 Н), 7.29 (ddd, J=9.85, 8.47, 0.92 Гц, 1 Н), 5.86 (s, 1 Н), 4.64 (dt, J=14.08, 4.64 Гц, 1 Н), 3.99-4.12 (m, 1 Н),
3.70 (ddd, J=10.53, 7.33, 5.04 Гц, 1 Н), 3.48 (dt, J=10.42, 5.09 Гц, 1 Н), 3.11 (s, ЗН)
159
NH2 '
гидрохлорид
1 -(2-аминоэтил)-6-(2-
метокси-5-
метилфенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
292
ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.80-12.90 (m, 1 Н) 7.95 (br. s., 3 Н) 7.36 (dd, J=8.42, 1.83 Гц, 1 H)7.18(d, J=1.95 Гц, 1 H)7.10(d, 1=8.54Гц, 1 Н)5.78 (d, 1=2.20Гц, 1 Н) 4.54-4.65 (m, 1 Н) 3.86-3.96 (m, 1 Н)3.81 (s, ЗН) 2.82 -2.95 (ш, 2 Н) 2.29 (s, 3 Н)
160
1 -(2-метоксиэтил)-6-
(2-метоксифенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
293,1
ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОJl-d3) 5 м.д. 7.53 (ddd, J=8.00, 8.00, 1.80 Гц, 1Н), 7.32 (dd, J=7.33, 1.83 Гц, 1 Н), 7.14 (d, 1=8.70Гц, 1 Н), 7.09 (ddd, J=7.60, 7.60, 0.90 Гц, 1 Н), 5.75 (s, 1 Н), 4.71 (ddd, J=13.74, 5.95, 4.12 Гц, 1Н), 3.89 (s, ЗН), 3.80-3.88 (m, 1 Н), 3.68 (ddd, J=10.53, 7.79, 5.95 Гц, 1 Н), 3.43 (ddd, J=10.42, 6.53, 4.12 Гц, 1 Н), 3.08 (s, ЗН)
161
1 -(2-гидроксиэтил)-6-
293,2
1Я ЯМР (400 МГц,
АЛЛ
(2-метокси-5-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.71
метилфенил)-2-
(br. s, 1 Н) 7.32 (ddd,
л v
тиоксо-2,3-
J=8.39, 2.15, 0.59 Гц, 1
он 1
дигидропиримидин-
H)7.14(d, 1=2.15Гц, 1
4(1Н)-он
Н) 7.06 (d, J=8.39 Гц, 1 Н)5.72 (d, 1=2.15Гц, 1 H)4.70(t, 1=5.56Гц, 1 Н)4.43 -4.51 (m, 1 Н) 3.79 (s, ЗН) 3.55-3.64 (m, 1 Н) 3.47-3.55 (ш, 1 Н) 3.38-3.46 (m, 1 Н) 2.28 (s, 3 Н)
162
1 -(2-гидроксиэтил)-6-(1 -нафтил)-2-тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
299,1
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.82 (br. s., 1 Н), 7.99-8.13 (ш, 2 Н), 7.67-7.73 (ш,
4(1Н)-он
1 Н), 7.52-7.66 (ш, 4
Н), 5.87 (d, J=1.76 Гц,
1 Н), 4.61 (br. s., 1 Н),
4.23-4.37 (m, 1 Н),
3.34-3.51 (ш, 3 Н)
163
X S
3-[3-(2-
304,2
ХН ЯМР (500 МГц,
гидроксиэтил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.80
ОКСО-2-ТИОКСО-
(s, 1 Н) 8.03 (dd,
1,2,3,6-тетрагидро-пиримид ин-4-ил] -4-
J=8.78, 1.95 Гц, 1 Н) 7.82 (d, J=2.20 Гц, 1 Н)
метоксибензонитрил
7.36 (d, J=8.78 Гц, 1 Н) 5.87 (d, 1=2.20Гц, 1 Н) 4.46-4.54 (m, 1 Н)3.92 (s, ЗН) 3.57-3.64 (m, 1 Н) 3.38-3.49 (ш, 2 Н)
164
2-[6-(2-метокси-5-
306,0
1,44 мин Waters
метилфенил)-4-оксо-
Atlantis dC18 5мкм
2-тиоксо-3,4-
4,6x50 мм, от
дигидропиримидин-
95%H20/5%MeCN
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при
5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
165
6- [б-(диметиламино)-
307,2
ХН ЯМР (400 МГц,
пиридин-3 -ил] -1 -(2-
МЕТАНОЛ-ёЗ) 5 м.д.
мeтoкcиэтил)-2-тиoкco-2,3-
8.07 (d, J=1.83 Гц, 1 Н), 7.99 (dd, J=9.62,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
2.29 Гц, 1 Н), 7.28 (d, J=9.62 Гц, 1 Н), 5.90 (s, 1 Н), 4.40 (br. s., 2 Н), 3.71 (t, J=5.04 Гц, 2Н), 3.33 (s, 6Н), 3.26 (s, 3 Н)
166
гидрохлорид
308,0
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.87
(2,5-
диметоксифенил)-2-
(s, 1 Н) 7.93 (br. s., 3 Н) 7.09-7.16 (m, 2 Н)
NH2
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
7.03 (d, J=2.73 Гц, 1 Н) 5.82 (d, J=1.95 Гц, 1 Н) 4.54-4.64 (m, 1 Н) 3.86-3.98 (m, 1 Н)3.79 (s, ЗН)3.75 (s, ЗН) 2.85-2.97 (ш, 2 Н)
167
он 1
6-(2,6-
диметоксифенил)-1 -
(2-гидроксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
309,0
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.72 (br. s., 1 Н), 7.45 (t, J=8.36 Гц, 1 Н), 6.79 (d, J=8.47 Гц, 2 Н), 5.71 (d, 1=2.06Гц, 1 Н), 3.94 (t, 1=7.21Гц, 2 Н), 3.76 (s, 6Н), 3.35 (t, 1=7.56Гц, 2Н)
168
6-[2-(2-
309,1
1,57 мин Waters
гидроксиэтокси)фени
Atlantis dC18 5мкм
л]-1-(2-
4,6x50 мм, от
гидроксиэтил)-2-
95%H20/5%MeCN
тиоксо-2,3-
линейно до
дигидропиримидин-
5%Н20/95% MeCN за
4(1Н)-он
4,0 мин,
выдержка при
5%H20/95%MeCN до
5,0 мин (0,05% TFA).
Скорость потока: 2
мл/мин
169
6-(2,5-
диметоксифенил)-1 -
(2-гидроксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
309,2
ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.72 (s, 1Н) 7.06-7.11 (ш, 2 Н) 6.95 (d, J=2.44 Гц, 1 Н)5.77 (d, J=2.20Tu, 1 H)4.72(t, 1=5.61Гц, 1 Н) 4.44-4.50 (m, 1 Н) 3.77 (s, ЗН)3.74 (s, 3 H) 3.51-3.64 (m, 2 H) 3.40-3.46 (m, 1 H)
173
l-(2-
321,5
1Я ЯМР (400 МГц,
изопропоксиэтил)-6-
METAHOJI-d4) 5 м.д.
(2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-
7.53 (ddd, J=8.39, 7.61, 1.76 Гц, lH)7.33(dd,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
J=7.41, 1.76 Гц, 1 Н) 7.13 (d, 1=8.58Гц, 1 Н) 7.08 (ddd, J=7.51,7.51, 0.98 Гц, 1H)5.75 (s, 1 Н)4.69 (ddd, J=13.51, 6.58, 3.90 Гц, 1 H)3.88 (s, 3H)3.78 (dt, J=13.61, 7.34 Гц, 1 H) 3.64-3.72 (m, 1 H) 3.50 (ddd, J=9.80, 7.07,4.00 Гц, lH)3.38(spt, 1=6.11Гц, 1H)0.99 (dd, J=6.15, 2.44 Гц, 6 H)
174
2-[6-(2,4-
322,2
ХНЯМР(500 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.75
оксо-2-тиоксо-3,4-
(s, 1H)7.31 (br. s., 1
дигидропиримидин-
H)7.08 (d, 1=8.54Гц, 1
NH2 1
1 (2Н)-ил] ацетамид
H) 6.98 (br. s., 1 H) 6.69 (d, J=2.20 Гц, 1 H) 6.61 (dd, J=8.54, 2.20 Гц, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 5.38 (br. s., 1H)3.87 (br. s., 1H)3.82 (s, 3 H)3 .81 (s, 3H)
175
ABS И
гидрохлорид
322,1
1Я ЯМР (400 МГц,
l-[(2R)-2-
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-
7.21-7.31 (m, 1 Н), 6.71 (d, J=1.83 Гц, 1
NH2
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
Н), 6.68 (dd, J=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.775.85 (m, 1 Н), 5.105.24 (m, 1 Н), 3.873.90 (т, 3 Н), 3.833.86 (т, ЗН), 3.613.73 (т, 1 Н), 3.473.59 (т, 1 Н), 0.901.15 (т, 3 Н)
176
ABS И
гидрохлорид
322,1
ХН ЯМР (400 МГц,
l-[(2S)-2-
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-
7.24-7.33 (т, 1 Н), 6.67-6.76 (т, 2 Н),
NH2
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
5.80-5.85 (т, 1 Н), 5.13 5.25 (т, 1 Н), 3.87-3.92 (т, 6 Н), 3.51-3.76 (т, 2 Н), 0.95-1.16 (т, ЗН)
177
формиат
322,1
1Я ЯМР (400 МГц,
6-(2,4-
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
диметоксифенил)-1 -[2-(метиламино)-
7.27 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.73 (d, J=2.29 Гц,
этил] -2-тиоксо-2,3 -
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
1 Н), 6.70 (dd, J=8.47, 2.52 Гц, 1 Н), 5.81 (s, 1 Н), 4.06-4.17 (т, 2 Н), 3.90 (s, ЗН), 3.87 (s, 3 Н), 2.99-3.16 (т, 2 Н), 2.55 (s, 3 Н)
178
формиат
1 -(3 -аминопропил)-6-(2,4-
322,1
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 8.29 (s, 1 Н), 7.25 (d, J=8.70
У ^A
диметоксифенил)-2-
Гц, 1 Н), 6.68 (d,
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
J=2.29 Гц, 1 Н), 6.62 (dd, J=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.72 (s, 1 Н), 4.314.45 (m, 2Н), 3.80 (s, 3 Н), 3.79 (s, 3 Н), 3.163.62 (т, ЗН), 2.392.44 (т, 2 Н), 1.521.81 (т, 2Н)
179
6-(2,4-
323,1
ХН ЯМР (400 МГц,
NHA CX
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(2-гидроксипропил)-
м.д. 9.57-9.72 (т, 1 Н),
У ^\
2-тиоксо-2,3-
7.11-7.21 (т, 1 Н),
он 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
6.45-6.60 (т, 2 Н), 5.82 (dd, J=13.05, 2.52 Гц, 1 Н), 4.41-4.93 (т, 1 Н), 4.27-4.41 (т, 1 Н), 3.86 (s, 3 Н), 3.82 (т, 3 Н), 3.53-3.69 (т, 1 Н), 0.94-1.05 (т, 3 Н)
180
. с л
6-(2,6-
323,1
2,50 мин Waters
диметоксифенил)-1 -
Atlantis dC18 5мкм
A 4N^NH 1 1 I
(2-метоксиэтил)-2-
4,6x50 мм, от
тиоксо-2,3-
95%H20/5%MeCN
дигидропиримидин-4(1Н)-он
линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до
5,0 мин (0,05% TFA).
Скорость потока: 2
мл/мин
181
6-(2,4-
323,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(3 -гидроксипропил)-
м.д. 9.46 (br. s., 1 Н),
У A|
2-тиоксо-2,3-
7.11 (d, 1=8.24Гц, 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 6.56 (dd, J=8.24, 2.29 Гц, 1Н), 6.52 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 5.82 (d, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.64 4.75 (m, 1 Н), 3.86 (s, ЗН), 3.82 (s, ЗН), 3.80-3.89 (m, 2Н), 3.49 (t, 1=5.72Гц, 1 Н), 1.56-1.83 (m, 2Н)
182
6-(2,4-
323,2
хНЯМР(300МГц,
диметоксифенил)-1 -
CDC13) 9.80 (bs, Ш),
(2-метоксиэтил)-2-
7.13 (d, 1=8.4Гц, Ш),
тиоксо-2,3-
6.56 (d, J=8.4 Гц, Ш),
°\ 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
6.50 (s, Ш), 5.80 (d, 1=2.1Гц, Ш), 4.70 (dt, J=13.5, 4.5 Гц, Ш), 3.86 (s, ЗН), 3.83-3.91 (m, 1Н)3.82 (s, ЗН), 3.66-3.74 (ш, О Ш), 3.41-3.47 (m, Ш), 3.16 (s, ЗН)
183
гидрохлорид
М+1
Ш ЯМР (500 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-(3 -
(-NH2)
DMSO-d6) 5 м.д. 12.88
бромфенил)-2-
(br. s., 1 Н), 7.86 (br. s.,
г1 и
тиоксо-2,3-
311,0
2 Н), 7.82 (s, 1 Н), 7.77
NH2
дигидропиримидин-
(d, 1=7.8Гц, 1Н), 7.56
4(1Н)-она
(m, 1 =Н), 7.51 (m, 1 Н), 5.87 (s, 1 Н), 4.26 (br. s., 2 Н), 2.94 (ш, 2 Н)
184
6-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
326,8
ХН ЯМР (400 МГц, СГ> 3СЮ)5м.д. 7.12 (dd, 1 Н), 6.85 (d, 1 Н), 5.75 (d, 1 Н), 4.60-4.73
F 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
(m, 1 Н), 3.97 (s, 3 Н), 3.90 (s, ЗН), 3.76-3.86 (ш, 2 Н), 3.56-3.65 (ш, 1Н)
185
гидрохлорид
327,9
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-6-(4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.92
метокси-1 -нафтил)-2-тиоксо-2,3-
(br. s, 1 Н), 8.24 (dd, J=7.44, 1.95 Гц, 1 Н),
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-она
7.73 (d, J=7.33 Гц, 1 Н), 7.49 -7.65 (ш, 6 Н), 7.08 (d, J=8.01 Гц, 1 Н), 5.89 (s, 1 Н), 4.47 (ddd, J=13.91, 8.87, 5.15 Гц, 1Н), 4.01 (s, 3 Н), 3.66-3.77 (m, 1 Н), 2.82-2.91 (m, 1 Н), 2.77 (ddd, J=12.31, 8.87, 6.30 Гц, 1 Н)
186
1 -(2-гидроксиэтил)-2-
333,0
ХН ЯМР (400 МГц,
О^Р
тиоксо-6-[2-
CDC13): 5 9.89 (br.s.,
(трифторметокси)-фенил]-2,3-
Ш), 7.63-7.58 (m, Ш), 7.45-7.40 (щ, ЗН), 5.89
дигидропиримидин-4(1Н)-он
(d, Ш), 4.74-4.67 (ш, Ш), 4.01-3.95 (m, Ш), 3.82-3.75 (m, Ш),
3.71-3.66 (m, Ш), 1.83
(s, Ш)
187
трифторацетат
335,1
ХН ЯМР (400 МГц,
AAA
3-[6-(2,4-
METAHOJI-d4) 5 м.д.
диметоксифенил)-4-
7.23 (d, J=8.22 Гц, 1
оксо-2-тиоксо-3,4-
Н), 6.71 (d, 1=2.15Гц,
H2N" NH
дигидропиримидин-
1(2Н)-ил]пропан-
имидамида
1 Н), 6.68 (dd, J=8.41, 2.15 Гц, 1Н), 5.78 (s, 1 Н), 4.97 (dt, J=14.57, 5.72 Гц, 1Н), 3.994.07 (m, 1Н), 3.89 (s, 3 Н), 3.88 (s, ЗН), 2.87 (ddd, J=14.48, 8.22, 5.50 Гц, 1Н), 2.622.72 (m, 1 Н)
188
2-[6-(2,4-
336,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.79 (br. s., 1 Н),
дигидропиримидин-
7.11-7.25 (m, 1 Н),
1 (2Н)-ил] пропанамид
6.48-6.64 (ш, 2 Н), 5.85 5.91 (m, 1 Н), 5.42-5.75 (m, 2Н), 4.35-4.76 (m, 1 Н), 3.85 3.90 (ш, ЗН), 3.81-3.85 (ш, 3 Н), 1.85 (ш, 1=6.87Гц, 3 Н)
189
3-[6-(2,4-
336,1
ХН ЯМР (400 МГц,
AAA
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.66
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s, 1 Н), 7.23 (d,
дигидропиримидин-
J=8.70 Гц, 1 Н), 7.21
O^NH2
1 (2Н)-ил] пропанамид
(br. s., 1 Н), 6.72 (br. s., 1 Н), 6.67 (d, J=2.29
Гц, 1 Н), 6.60 (dd,
J=8.24, 2.29 Гц, 1 Н),
5.69 (s, 1Н), 4.31-4.44
(m, 2Н), 3.79 (s, ЗН),
3.78 (s, ЗН)
190
2-[6-(2,4-
336,2
1Н ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.77
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.75 (d,
дигидропиримидин-
J=4.58 Гц, 1 Н), 7.07
l(2H)-mi]-N-
метилацетамид
(d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.67 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 6.60 (dd, J=8.47, 2.06 Гц, 1 Н), 5.75 (s, 1 Н), 5.24-5.43 (m, 1 Н), 3.87-3.99 (m, 1 Н), 3.81 (s, ЗН), 3.78-3.81 (ш, 3 Н), 2.45 (d, J=4.58 Гц, 3 Н)
191
гидрохлорид
335,9
ХН ЯМР (300 МГц,
1 -(4-аминобутил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.73
(2,4-
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-
(br. s., 1 Н), 7.85 (br. s., ЗН), 7.31 (d, J=8.36 Гц, 1 Н), 6.72 (d,
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-она
J=2.09 Гц, 1 Н), 6.66 (dd, J=8.36, 2.79 Гц, 1 Н), 5.75 (d, J=2.09 Гц, 1 Н), 4.29 4.48 (m, 1 Н), 3.84 (s, 3 Н), 3.83 (s, ЗН), 3.45-3.50 (ш, 1 Н), 2.53-2.62 (ш, 2 Н), 1.38 1.66 (ш, 2 Н), 1.21-1.37 (ш, 2 Н)
192
гидрохлорид
336,1
ХН ЯМР (400 МГц,
6-(2,4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.75
диметоксифенил)-1 -
(br. s., 1 Н), 8.38 (br. s.,
[3 -(метиламино)-пропил] -2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4( 1Н)-она
2 Н), 7.28 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.69 (d, J=2.06 Гц, 1 Н), 6.63 (dd, J=8.47, 2.29 Гц, 1 Н), 5.73 (d, J=2.06 Гц, 1 Н), 4.32 4.44 (m, 1 Н), 3.80 (s, 6Н), 3.523.63 (m, 1Н), 3.28 (s, 3 Н), 2.39 (t, J=4.92 Гц, 2Н), 1.63-1.92 (т, 2 Н)
193
3-[6-(2,4-
337,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.76
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.30 (d,
дигидропиримидин-
J=8.70 Гц, 1 Н), 6.70
<Аон
1(2Н)ил]-пропановая кислота
(d, J=2.29 Гц, 1 Н), 6.65 (dd, J=8.70, 2.29 Гц, 1 Н), 5.74 (s, 1 Н), 4.38-4.51 (т, 1 Н), 3.82 (s, ЗН), 3.82-3.87 (т, 1 Н), 3.82 (s, 3 Н), 2.53-2.63 (т, 1 Н), 2.40-2.48 (т, 1 Н)
194
6-(2,4-
337,1
ХН ЯМР (400 МГц,
ААХ
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 8
(2-гидрокси-2-
м.д. 9.89 (br. s, 1 Н),
метилпропил)-2-
7.21 (d, 1=8.24Гц, 1
он 1
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
Н), 6.58 (dd, J=8.70, 1.83 Гц, 1 Н), 6.51 (d, J=1.83 Гц, 1 Н), 5.87
(s, 1Н), 5.11-5.30 (m,
1Н), 3.87 (s, ЗН), 3.84
(s, ЗН), 3.46-3.64 (т,
1 Н), 1.11 (br. s., ЗН),
0.96 (br. s., 3 Н)
195
6-(2,4-
337,1
1Н ЯМР (400 МГц,
Ухх
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(З-гидрокси-2-
м.д. 10.07 (br. s., 1 Н),
метилпропил)-2-
7.13 (d, 1=8.70Гц, 1
J 1
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
Н), 6.57 (dd, J=8.70, 2.29 Гц, 1Н), 6.52 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 5.87 (s, 1 Н), 4.95 (br. s., 2 Н), 3.88 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.54 (dd, J=l 1.91, 3.21 Гц, 1 Н), 3.34-3.41 (т, 1 Н), 1.83 (br. s., 1 Н), 0.62 (d, J=6.87 Гц, ЗН)
196
6-(2,4-
337,1
1Я ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
МЕТАНОЛА) 5 м.д.
(4-гидроксибутил)-2-
7.20 (d, J=8.20 Гц, 1
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
Н), 6.66 (d, 1=2.15Гц, 1 Н), 6.64 (dd, J=8.20,
4(1Н)-он
2.34 Гц, 1 Н), 5.71 (s, 1 Н), 4.44-4.56 (т, 1 Н), 3.85 (s, 6Н), 3.62-3.75 (т, 1 Н), 3.32 (t, J=6.64 Гц, 2Н), 1.661.81 (т, 1 Н), 1.401.56 (т, 1 Н), 1.161.32 (т, 2 Н)
197
ABS 0
трифторацетат
338,0
1Я ЯМР (400 МГц,
l-[(2R)-3-aMHHO-2-
DMSO-d6) 5 м.д.
гидроксипропил] -6-
12.72-12.82 (m, 1 Н),
(2,4-
7.61-7.74 (ш, 3 Н),
J 1
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она
7.16-7.28 (m, 1 Н),
6.59- 6.75 (ш, 2 Н),
5.70-5.79 (m, 1 Н),
5.60- 5.65 (m, 1 Н),
4.53-4.63 (т, 1 Н),
4.21-4.31 (т, 1 Н),
3.77-3.86 (т, 6 Н),
2.72-2.85 (т, 2 Н)
198
H2Y s
гидрохлорид
338,1
ХН ЯМР (400 МГц,
1 -(2-аминоэтил)-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.79
тиоксо-6-(2,4,5-
(s, 1 Н), 7.92 (br. s., 3
триметоксифенил)-
Н), 6.99 (s, 1 Н), 6.80
2,3-дигидро-пиримидин-4( 1Н)-она
(s, 1Н), 5.76 (d, J=1.76 Гц, 1 Н), 4.55 (dt, J=13.96, 6.88 Гц, 1 Н), 3.93 (dt, J=14.06, 7.03 Гц, 1Н), 3.84 (s, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 3.70 (s, 3 Н), 2.80-2.97 (т, 2 Н)
199
гидрохлорид
338,1
ХН ЯМР (400 МГц,
1-(3-амино-2-гидроксипропил)-6-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.69-12.76 (т, 1 Н),
(2,4-
7.61-8.08 (т, 3 Н),
J 1
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она
7.13-7.26 (т, 1 Н), 6.56-6.71 (т, 2Н), 5.65-5.76 (т, 1 Н), 5.60 (т, 1=4.90Гц, 1 Н), 4.55 (s, 1Н), 4.154.30 (т, 1Н), 3.74-
3.84 (m, 6Н), 3.54-
3.63 (m, 1 Н), 2.61-
2.95 (ш, 2 Н)
200
ABS о
трифторацетат
338,2
ХН ЯМР (300 МГц,
NHA О'
1-[(28)-3-амино-2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.78
SAAA
гидроксипропил] -6-
(m, 1 Н), 7.63 (br. s, 3
H°v J АЛ0/
(2,4-
Н), 7.18-7.28 (m, 1Н),
н2> Г
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она
6.60-6.75 (т, 2 Н), 5.71-5.80 (т, Ш), 5.58-5.66 (т, Ш), 4.54-4.62 (т, Ш), 4.08-4.23 (т, Ш), 3.78-3.85 (т, 6Н), 3.23-3.41 (т, Ш), 2.71-2.83 (т, Ш), 2.38-2.45 (т, Ш)
201
1-(2,3-
339,2
ХН ЯМР (400 МГц,
дигидроксипропил)-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
A ^N^NH 1 1 1
м.д. 10.33 (br. s., 1 Н)
(2,4диметоксифенил) -2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.17 (br. s., 1Н)6.58 (br. s., 1 Н) 6.52 (d, J=7.22 Гц, lH)5.88(d, J=7.22 Гц, 1 Н) 4.80 -4.95 (т, 1 Н) 4.60-4.73 (т, 1 Н) 3.99-4.14 (т, 1 Н)3.87 (s, 3 Н)3.83 (s, ЗН) 3.23-3.68 (т, 4 Н)
202
1 -(2-гидроксиэтил)-2-
339,2
ХН ЯМР (500 МГц,
A ^ANH
тиоксо-6-(2,4,5-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.68
триметоксифенил)-
(s, 1 Н), 6.95 (s, 1 Н),
2,3-
6.80 (s, 1 Н), 5.74 (s, 1
1 /°
дигидропиримидин-
Н), 4.43-4.51 (т, 1 Н),
4(1Н)-он
3.86 (s, ЗН), 3.82 (s, 3 Н), 3.71 (s, 3 Н), 3.643.70 (m, 1Н), 3.493.56 (m, 1Н), 3.403.46 (m, 1 Н)
203
l-[(2S)-2,3-
339,2
1Я ЯМР (400 МГц,
ABS H0'v
X s
Х^АЖ
дигидроксипропил] -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
6-(2,4-
м.д. 10.33 (br. s., 1 Н)
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.17 (br. s., 1Н)6.58 (br. s., 1 Н) 6.52 (d, J=7.22 Гц, lH)5.88(d, J=7.22 Гц, 1 Н) 4.80 -4.95 (m, 1 Н) 4.60-4.73 (m, 1 Н) 3.99-4.14 (m, 1 Н)3.87 (s, 3 H)3.83 (s, ЗН) 3.23-3.68 (m, 4 H)
204
l-[(2R)-2,3-
339,2
lU ЯМР (400 МГц,
ABS
У s
дигидроксипропил] -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
6-(2,4-
м.д. 10.33 (br. s., 1 Н)
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.17 (br. s., 1H)6.58 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=7.22 Гц, lH)5.88(d, J=7.22 Гц, 1 H) 4.80 -4.95 (m, 1 H) 4.60-4.73 (m, 1 H) 3.99-4.14 (m, 1 H)3.87 (s, 3 H)3.83 (s, 3H) 3.23-3.68 (m, 4 H)
205
2- [6-(4-метокси-1 -
342,2
1Я ЯМР (400 МГц,
нафтил)-4-оксо2-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.90
тиоксо-3,4-
(br. s, 1 Н), 8.25 (d,
дигидропиримидин-
J=7.33 Гц, 1 Н), 7.69 -
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.77 (m, 1 Н), 7.567.68 (ш, 2 Н), 7.387.47 (m, 1 Н), 7.23 (s, 1 Н), 7.06 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.98 (br. s., 1 Н), 5.92 (d, J=1.83 Гц, 1 Н), 5.10-5.35 (ш, 2 Н), 4.02 (s, 3 Н)
206
6-(4-хлор-2,5-
343
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.88 (br. s., 1 Н), 7.03 (s, 1 Н), 6.85 (s, 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 5.84 (s, 1 Н), 4.73 (dt, J=14.20, 5.15 Гц, 1 Н), 3.91-4.00 (m, 1 Н), 3.87-3.90 (m, 1 Н), 3.86 (s, ЗН), 3.81 (s, 3 Н), 3.59-3.73 (m, 1 Н), 1.95 (br. s., 1 Н)
207
6-(2,4-
345,1
ХН ЯМР (500 МГц,
диметоксифенил)-1 -
МЕТАНОЛА) 5 м.д.
(Ш-пиразол-5-
7.48 (br. s., 1 Н), 6.90
илметил)-2-тиоксо-
(d, J=8.05 Гц, 1 Н),
2,3-дигидро-пиримидин-4( 1 Н)-он
6.62 (d, J=2.20 Гц, 1 Н), 6.46 (d, 1=5.12Гц, 1Н), 5.95 6.13 (ш, 2 Н), 5.77 (s, 1 Н), 4.885.01 (m, 1 Н), 3.82 (s, 3 Н), 3 .81 (s, 3 Н)
208
2-{4-оксо-2-тиоксо-6-
345,9
'НЯМР (400 МГц,
O^F
[2-(трифторметокси)-
Метанол-с13) 8 м.д.
фенил]-3,4-
7.67 (ddd, J=7.7, 7.6,
дигидропиримидин-
2.0 Гц, 1 Н), 7.46-7.52
NH2
1 (2Н)-ил } ацетамид
(ш, 3 Н), 5.89 (s, 1 Н), 5.50 (br.s., 1 Н), 4.01 (br.s., Ш)
209
6-(2,4-
346,0
1,84 мин Waters
диметоксифенил)-2-
Atlantis dC18 5мкм
тиоксо-1-(1Н-1,2,4-
4,6x50 мм, от
триазол- 5 -илметил)-
95%H20/5%MeCN
VNH
2,3-дигидро-пиримидин-4( 1 Н)-он
линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
210
1 -(2-метоксиэтил)-2-
347,1
ХНЯМР (400 МГц,
SANA
тиоксо-6-[4-
ХЛОРОФОРМ-d) 8
(трифторметокси)-
м.д. 9.53 (br. s., 1 Н),
фенил]-2,3-
7.42 (d, J=8.70 Гц, 2
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 7.34 (d, J=8.24 Гц, 2Н), 5.82 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.34 (br. s., 2 Н), 3.67 (t, J=5.27 Гц, 2Н), 3.20 (s, 3 Н)
211
гидрохлорид
348,4
ХНЯМР (400 МГц,
6-(2,4-
DMSO-d6) 8 м.д. 12.89
диметоксифенил)-1 -(пирролидин-2-
(s, 1 Н), 9.25 (br. s, 1 Н), 8.08-8.71 (br. т., 1
\__NH
илметил)-2-тиоксо-
Н), 7.24-7.42 (т, 1 Н),
2,3-дигидро-
6.74 (d, J=2.33 Гц, 1
пиримидин-4( 1Н)-
Н), 6.69 (dd, J=8.61,
она
2.09 Гц, 1Н), 5.80 (ш, 1 Н), 4.97-5.07 (m, 1 Н), 3.81-3.88 (ш, 6 Н), 3.61-3.78 (ш, 2 Н), 2.96-3.17 (ш, 2 Н), 1.73-1.90 (m, 1Н), 1.65 (т, 2Н), 1.131.26 (т, 1 Н)
212
гидрохлорид
348,4
ХН ЯМР (300 МГц,
NFTjj оУ
6-(2,4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.80
диметоксифенил)-1 -
(s, 1 Н), 8.77 (br. s., 2
(пирролидин-3-
Н), 7.27-7.38 (т, 1 Н),
илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4( 1Н)-она
6.73 (d, J=2.09 Гц, 1 Н), 6.67 (dd, J=8.36, 2.09 Гц, 1 Н), 5.765.79 (т, 1 Н), 4.604.75 (т, 1 Н), 3.84 (br. s., 4 Н), 3.57 (s, 3 Н), 3.13-3.24 (т, 1 Н), 3.01 -3.13 (т, 1 Н), 2.85-2.97 (т, 1 Н), 2.70-2.83 (т, 1 Н), 2.55-2.69 (т, 1 Н), 1.81-1.95 (т, 1 Н), 1.62-1.79 (т, 1 Н)
213
ABS и
6-(2,4-
349,1
LH ЯМР (400 МГц,
XXX
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
[(2S)-
м.д. 9.59 (br. s, 1 Н),
тетрагидрофуран-2-
7.12-7.24 (т, 1 Н),
илметил] -2-тиоксо-2,3-дигидро-
6.56 (dd, J=8.24, 1.83 Гц, 1 Н), 6.43-6.51 (т,
214
пиримидин-4( 1 Н)-он
1 Н), 5.75 5.82 (m, 1
Н), 4.67 (dd, J=13.74,
2.29 Гц, 1 Н), 4.53-
4.62 (m, 1 Н), 3.85 (s, 3
Н), 3.79-3.83 (ш, 3 Н),
3.54 (q, Г=7.20Гц, 1
Н), 3.39 (dd, J=13.28,
10.08 Гц, 1 Н), 3.15 (q,
1=7.17Гц, 1 Н), 1.89 -
2.02 (m, 1 Н), 1.64-
1.80 (m, 1 Н), 1.45-
1.54 (m, 1 Н), 1.23-
1.35 (m, 1 Н)
6-(2,4-
349,1
'НЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
METAHOJI-d4) 5 м.д.
[(2R)-
7.20-7.28 (m, 1 Н)
тетрагидрофуран-2-
6.63-6.68 (ш, 2 Н)
ил метил ] -2тиоксо-
5.70-5.74 (m, 1 Н)4.71
2,3-дигидро-
(dd, J=14.07, 2.74 Гц, 1
пиримидин-4( 1 Н)-он
Н) 4.56-4.65 (т, 1 Н)
3.84-3.88 (т, 6 Н)
3.50-3.57 (т, 1 Н)
3.43-3.50 (т, 1 Н)3.22
(dt, J=8.26, 6.72 Гц, 1
Н) 1.93 (т, J=12.46,
7.89, 7.89, 6.16 Гц, 1
Н) 1.64-1.77 (т, 1 Н)
1.43-1.55 (т, 1 Н)
1.31-1.40 (т, 1 Н)
215
N-{2-[6-(2,4-
350,1
'НЯМР (400 МГц,
мА sAAA^
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.70
оксо-2тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.77 (t,
s A
дигидропиримидин-
J=5.95 Гц, 1 Н), 7.20
1(2H)-
(d, J=8.24 Гц, 1 Н),
ил]этил } ацетамид
6.61-6.70 (m, 2Н), 5.70 (s, 1 Н), 4.50 (dt, J=13.40, 5.21 Гц, 1 Н), 3.82 (s, 3 Н), 3.79 (s, 3 Н), 3.59 (dt, J=13.62, 6.70 Гц, 1 Н), 3.153.28 (m, 2Н), 1.67 (s, 3 Н)
216
3-[6-(2,4-
350,1
ХНЯМР (400 МГц,
NHA (A
SA,AA^
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.63
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.71 (br. s.,
r1 i
дигидропиримидин-
1 Н), 7.25 (d, J=7.79
(ANH
1(2H)-Hn]-N-
метилпропанамид
Гц, 1 Н), 6.70 (s, 1 Н), 6.64 (d, J=8.70 Гц, 1 Н), 5.72 (s, 1 Н), 4.374.53 (m, 2Н), 3.83 (s, 3 Н), 3.82 (s, 3 Н), 3.353.44 (m, 2Н), 2.45 (d, J=4.58 Гц, 3 Н)
217
3-[6-(2,4-
350,2
ХН ЯМР (500 МГц,
NHA (A sA^.^yA
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
12.50-12.85 (m, 1 Н)
О А^0/
дигидропиримидин-
7.15-7.34 (m, 2Н)
CANH2
1(2Н)-ил]-2-
метилпропанамид
6.55-6.83 (ш, 3 Н) 5.64-5.77 (m, 1 Н) 4.34-4.67 (m, 1 Н) 3.75-3.89 (m, 6Н) 3.46-3.71 (m, 1 Н)
2.75-3.13 (m, 1 Н) 0.66-0.90 (ш, 3 Н)
218
гидрохлорид l-(5-
аминопентил)-6-(2,4-
диметоксифенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
349,9
'НЯМР (400 МГц, METAHOJI-d4) 5 м.д. 7.24 (d, 1=7.81Гц, 1 Н), 6.69 (s, 1 Н), 6.66 (d, J=8.00 Гц, 1 Н), 5.75 (s, 1 Н), 4.46-4.60 (m, 1 Н), 3.87 (s, 6Н), 3.62-3.75 (m, 1 Н), 2.83 (br. s, 2Н), 1.691.83 (m, 1 Н), 1.411.57 (m, ЗН), 1.051.24 (m, 2 Н)
219
A^^AS
гидрохлорид
1-(3-амино-3-
метилбутил)-6-(2,4-
диметоксифенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
350,1
LU ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.28 (d, 1 Н), 6.71 (s, 1 Н), 6.65 (d, 1 Н), 5.76 (s, 1 Н), 4.49 (br.s., 1Н), 3.84 (s, ЗН), 3.82 (s, ЗН), 3.50-3.60 (br.s., 1H), 1.82-1.95 (m, 1 H), 1.42-1.55 (m, 1 H), 0.89 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H)
220
6-(2,4-
диметоксифенил)-1 -[3 -(д иметиламино)-пропил] -2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4(1Н)-он
350,2
1НЯМР(400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.76 (br. s., 1 H), 7.29 (d, J=8.47 Гц, 1 H), 6.70 (d, J=2.06 Гц, 1 H), 6.64 (dd, J=8.47, 2.06 Гц, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.29-4.47 (m, 1 H),
3.80 (s, 6 Н), 3.50-3.68 (m, 1 Н), 3.41-3.51 (ш, 1 Н), 2.74 (br. s., 1 Н), 2.55 (br. s., 6 Н), 1.791.94 (m, 1 Н), 1.631.78 (m, 1 Н)
221
этил-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил] ацетат
351,2
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.94 (s, 1Н), 7.11 (d, J=8.70 Гц, 1 Н), 6.70 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 6.63 (dd, J=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.83 (s, 1 Н), 5.185.40 (m, 1 Н), 4.164.31 (m, 1 Н), 4.02 (dtt, J=10.88, 7.16, 7.16, 3.66,3.66 Гц, 2Н), 3.82 (s, 6Н), 1.08 (t, J=7.10 Гц, 3 Н)
222
2-[6-(2,4-
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил]этилацетат
351,2
ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.78 (br. s., 1 Н) 7.28 (d, J=8.54 Гц, 1 Н) 6.70 (d, J=2.20 Гц, 1 Н) 6.67 (dd, J=8.29, 2.20 Гц, 1 Н) 5.75 (s, 1 Н) 4.70 (dt, J=14.70, 4.36 Гц, 1 Н)4.29 (ddd, J=l 1.95, 7.81, 4.39 Гц, 1 Н)4.02 (dt, J=l 1.71, 4.64 Гц, 1 Н)3.83 (s, ЗН)3.82 (s, ЗН) 3.77-3.81 (m, 1Н) 1.91 (s, ЗН)
223
l-{2-[6-(2,4-
351,2
1,80 мин Waters
диметоксифенил)-4-
Atlantis dC18 5мкм
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN
O^NH 1
NH2
1(2Н)-ил]этил}-
линейно до
мочевина
5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
224
6-(2,4-
351,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
МЕТАНОЛ-ёЗ) 5 м.д.
(З-гидрокси-2,2-
7.31 (d, 1=8.24Гц, 1
Y A
диметилпропил)-2-
Н), 6.63-6.69 (ш, 2 Н),
J 1
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
5.76 (s, 1Н), 5.19 (d, J= 15.11 Гц, 1 Н), 3.87 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.50 (d, 1=14.66Гц, 1 Н), 3.29 (d, J=10.53 Гц, 1Н), 3.05 (d, J=10.99 Гц, 1 Н), 0.83 (s, 3 Н), 0.66 (s, 3 Н)
225
6-(2,4-
диметоксифенил)-1 -(5-гидроксипентил)-
351,1
ХН ЯМР (500 МГц, METAH(M-d4) 5 м.д. 7.22 (d, J=8.29 Гц, 1
2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
Н), 6.68 (d, J=1.95 Гц, 1 Н), 6.66 (dd, J=8.29,
4(1Н)-он
2.20 Гц, 1 Н), 5.73 (s, 1 Н), 4.44-4.57 (m, 1 Н), 3.87 (s, 6 Н), 3.61-3.71 (m, 1 Н), 3.40 (t,
J=6.46 Гц, 2Н), 1.68-
1.79 (m, 1 Н), 1.39-
1.51 (m, 1 Н), 1.25-
1.36 (ш, 2 Н), 1.03 1.20
(ш, 2 Н)
226
6-(2,4-
351,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(2-изопропоксиэтил)-
м.д. 9.58 (br. s., 1 Н)
2-тиоксо-2,3-
7.15 (d, 1=8.40Гц, 1 Н)
дигидропиримидин-4(1Н)-он
6.55 (dd, J=8.40, 2.35 Гц, 1 Н) 6.50 (d, J=2.35 Гц, 1 Н) 5.79 (d, J=2.35 Гц, 1 Н) 4.64-4.71 (ш, 1Н)3.87 (s, ЗН)3.82 (s, ЗН) 3.69-3.81 (ш, 2 Н)3.49 (ddd, J=9.58, 5.86, 3.13 Гц, 1 Н)3.46 (dt, J=12.31,6.25 Гц, 1 Н) 1.04 (dd, J=6.06, 1.37 Гц, 6 Н)
227
6-(2,4-
353,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
DMSO-d6) 5 м.д. 7.32
[З-(метилтио)-
(d, J=8.4 Гц, 1 Н), 6.73
пропил] -2-тиоксо-
(d, J=2.0 Гц, 1 Н),
2,3-
дигидропиримидин-4(1Н)-он
6.68(dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.76 (d, 1=2.0Гц, 1 Н), 4.45 (br.s., 1 Н), 3.84 (s, 6Н), 3.70 (br.s., 1 Н), 2.22 (tt, d=6.4, 6.4 Гц, 2Н), 1.85-1.91 (m, 1 Н), 1.83 (s, 3 Н), 1.59-1.65 (m, 1 Н)
228
1-бензил-6-(2,4-
355,2
1Я ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
м.д. 9.84 (br. s., 1 Н), 7.14-7.22 (ш, ЗН), 6.84-6.93 (ш, 2 Н), 6.72 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.44 (d, J=1.83 Гц, 1 Н), 6.34 (dd, J=8.47, 2.06 Гц, 1Н), 5.96 (d, J=16.03 Гц, 1 Н), 5.84 (s, 1 Н), 4.94 (d, J= 15.11 Гц, 1 Н), 3.82 (s, ЗН), 3.70 (s, ЗН)
229
2-[6-(4-хлор-2,5-
356,1
ХН ЯМР (400 МГц,
NFT71
диметоксифенил)-4-
МЕТАНОЛ^З) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
7.20 (s, 1 Н), 6.96 (s, 1
дигидропиримидин-
Н), 5.84 (s, 1 Н), 4.65
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
(br. s, 2Н), 3.83 (s, 3 Н), 3.81 (s, 3 Н)
230
хА0/
6-(2,4-
диметоксифенил)-1 -(пиридин-2-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4( 1 Н)-он
356,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.57 (br. s., 1 Н), 8.43 (dd, J=4.58, 0.90 Гц, 1 Н), 7.57 (ddd, J=7.60, 7.60, 1.80 Гц, 1 Н), 7.11 (ddd, J=7.79, 5.04, 0.92 Гц, 1 Н), 7.00 (d, J=7.79 Гц, 1 Н), 6.88 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.43 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 6.32 (dd, J=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 6.02 (d, J=16.03 Гц, 1
Н), 5.87 (s, 1 Н), 4.95 (d, 1=16.49Гц, 1 Н), 3.79 (s, ЗН), 3.75 (s, 3 Н)
231
6-(2,4-
356,1
ХН ЯМР (400 МГц,
мА 0^
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(пиридин-3-
м.д. 9.56 (br. s., 1 Н),
IfY1
илметил)-2-тиоксо-
8.46 (dd, J=4.81, 1.60
2,3-дигидро-
Гц, 1 Н), 7.97 (d,
пиримид ин-4( 1 Н)-он
J=1.83 Гц, 1 Н), 7.51
(ddd, J=8.00, 1.80, 1.80
Гц, 1 Н), 7.18 (ddd,
J=8.01, 4.81, 0.92 Гц, 1
Н), 6.79 (d, J=8.24 Гц,
1 Н), 6.46 (d, J=2.29
Гц, 1 Н), 6.42 (dd,
J=8.24, 2.29 Гц, 1 Н),
5.88 (d, J=15.11 Гц, 1
Н), 5.84 (s, 1 Н), 5.06
(d, 1=15.57Гц, 1 Н),
3.84 (s, ЗН), 3.68 (s, 3
232
rX ^
6-(2,4-
диметоксифенил)-1 -(пиридин-4-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримид ин-4( 1 Н)-он
356,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 11.02 (br. s, 1 Н), 8.48 (d, J=5.95 Гц, 2 Н), 6.87 (d, J=5.95 Гц, 2 Н), 6.77 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.42 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 6.36 (dd, J=8.24, 2.29 Гц, 1 Н), 5.88-5.90 (m, 1 Н), 5.87 (s, 1 Н), 4.93-5.08
(m, 1 Н), 3.81 (s, 3 Н),
3.66 (s, ЗН)
233
6-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
357,1
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.81 (br. s., 1 Н), 7.27 (s, 1 Н), 7.16 (s, 1 Н), 5.83
дигидропиримидин-4(1Н)-он
(s, 1 Н), 4.50 (dt, J=14.14, 5.41Гц, 1Н), 3.79 (s, ЗН), 3.77 (s, 3 Н), 3.66-3.75 (m, 1 Н), 3.52 (dt, J=9.96, 6.93 Гц, 1 Н), 3.33-3.39 (m, 1 Н), 3.01 (s, 3 Н)
234
6-(2,4-
357,0
1Я ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(пиримидин-2-
м.д. 9.81 (br. s., 1 Н),
илметил)-2-тиоксо-
8.59 (d, 1=4.81Гц, 2
2,3-дигидро-пиримидин-4( 1 Н)-он
Н), 7.12 (t, 1=4.81Гц, 1 Н), 6.91 (d, J=8.47 Гц, 1 Н), 6.44 (d, J=1.83 Гц, 1 Н), 6.28 (dd, J=8.36, 1.95 Гц, 1 Н), 6.21 (d, J=17.40 Гц, 1 Н), 5.87 (s, 1 Н), 4.94 (d, 1=17.17Гц, 1 Н), 3.81 (s, ЗН), 3.76 (s, 3 Н)
235
гидрохлорид
362,1
ХН ЯМР (400 МГц,
6-(2,4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.77
диметоксифенил)-1 -(пиперидин-4-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-
(d, J= 1.86 Гц, 1 Н), 8.66-8.77 (m, 1 Н), 8.17 8.31 (m, 1 Н), 7.32 (d, J=8.37 Гц, 1 Н),
пиримидин-4( 1Н)-
6.71 (d, J=2.33 Гц, 1
она
Н), 6.67 (dd, J=8.37, 2.33 Гц, 1 Н), 5.76 (d, 1=2.33Гц, 1Н), 4.514.77 (m, 1Н), 3.84 (s, 3 Н), 3.83 (s, 3 Н), 3.673.79 (m, 1Н), 3.033.20 (m, 2Н), 2.572.80 (ш, 2 Н), 1.982.16 (m, 1 Н), 1.561.71 (m, 1 Н), 1.381.52 (m, 1 Н), 1.111.27 (m, 1Н), 0.780.99 (m, 1 Н)
236
трифторацетат N-
364,0
ХН ЯМР (400 МГц,
NHA СА
[амино(имино)-
METAHOJl-d4) 5 м.д.
метил]-2-[6-(2,4-
7.19 (d, 1=8.41Гц, 1
диметоксифенил)-4-
Н), 6.68 (d, 1=2.15Гц,
HN^NH 1
NH2
оксо-2-тиоксо-3,4-
1 Н), 6.63 (dd, J=8.41,
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид а
2.35 Гц, 1 Н), 5.84 (s, 1 Н), 5.44 (br. d, J=15.10 Гц, 1 Н), 4.55 (br. d, J=17.40 Гц, 1 H), 3.88 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН)
237
3-[6-(2,4-
364,1
LU ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.71
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
(br. s, 1 Н), 7.30 (d, J=8.24 Гц, 1 H), 6.70
У 1
l(2H)-mi]-N,N-диметил-пропанамид
(d, J=1.83 Гц, 1 H), 6.65 (dd, J=8.24, 2.29 Гц, 1 H), 5.74 (s, 1 Н), 4.39-4.55 (m, 2 Н), 3.82 (s, 6Н), 2.81 (s, 3
Н), 2.69 (s, 3 Н)
238
гидрохлорид
364,2
ХН ЯМР (400 МГц,
6-(2,4-
METAHOJI-d4) 5 м.д.
д иметоксифенил)-1 -(морфолин-2-
7.19 (d, 1=8.39Гц, 1 Н), 6.57-6.69 (m, 2Н),
илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4(1Н)-она
5.73 (s, 1 Н), 4.74 (dd, J=14.45, 2.15 Гц, 1 Н), 4.33 (ddt, J=11.18, 8.44, 2.39 Гц, 1 Н), 3.93 (dd, J=12.98, 3.61 Гц, 1Н), 3.84 (d, 1=1.17Гц, 6Н), 3.543.68 (ш, 3 Н), 3.13 (d, J=12.69 Гц, 1 Н), 2.95 (td, J=12.69, 3.90 Гц, 1 Н), 2.67(t, J=l 1.91 Гц, 1Н)
239
этил-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
365,1
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.69-12.78 (m, 1 Н),
дигидропиримидин-
7.09-7.31 (m, 1 Н),
1 (2Н)-ил]пропаноат
6.61-6.73 (m, 2Н), 5.75-5.83 (m, 1 Н), 4.44.4.57 (тз 1 н), 3.91-4.18 (т, 2 Н), 3.75-3.85 (т, 6 Н), 1.67 (d, J=6.90 Гц, 3 Н), 1.09 1.24 (т, ЗН)
240
этил-3-[6-(2,4-
365,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.78
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
(s, 1 Н), 7.29 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.71 (d,
1 (2Н)-ил] пропаноат
J=1.83 Гц, 1 Н), 6.66
(dd, J=8.24, 2.29 Гц, 1
Н), 5.75 (d, J=2.29 Гц,
1 н), 4.43-4.58 (m, 1
Н), 3.94 (q, J=6.87 Гц,
2 Н), 3.83-3.89 (m, 1
Н), 3.82 (s, 3 Н), 3.82
(s, 3 Н), 2.59 (td,
J=10.19, 6.18 Гц, 2 Н),
1.08 (t, J=7.10 Гц, 3 Н)
241
гидрохлорид
364,8
ХН ЯМР (400 МГц,
AAA
Тч[-(2-аминоэтил)-2-
МЕТАНОJl-d4): 5 8.28
[6-(2,4-
(m, Ш), 7.15 (d, Ш),
диметоксифенил)-4-
6.66 (d, Ш), 6.62 (dd,
NH 1
оксо-2-тиоксо-3,4-
Ш), 5.79 (s, Ш), 5.42-
Н2> Г
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид а
5.40 (m, Ш), 4.37-4.23 (m, Ш), 3.90 (s, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 3.20-3.15 (m, Ш), 3.053.12 (ш, Ш), 2.95-2.85 (m, 2Н).
242
N-2-{2-[6-(2,4-
365,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
МЕТАНОJl-d4): 8 7.14 (d, Ш), 6.55-6.60 (m,
i 1
дигидропиримидин-
2Н), 5.65 (s, Ш), 4.55-
O^NH2
1(2Н)-ил]этил}-
4.62 (m, Ш), 4.51 (s,
глицинамид
Ш), 3.77 (s, 6Н), 3.00 (s, 2Н), 2.64-2.79 (ш, 2Н).
243
гидрохлорид
365,9
ХН ЯМР (400МГц,
АЛА
N-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-
DMSO-d6): 5 12.88 (br, Ш), 7.26 (d, Ш),
i i
оксо-2-тиоксо-3,4-
6.66-6.74 (m, 2Н), 5.78
о^он
дигидропиримидин-
(s,lH), 4.76 (m,lH)
1(2Н)-
,3.92 (m, Ш), 3.83 (s,
ил]этил } глицина
6Н), 3.70 (s, 2Н), 3.02 (m, 2Н).
244
тозилат
366,2
ХН ЯМР (400 МГц,
2-[6-(2,4-
CD3OD) 5 2.37 (s, 3
диметоксифенил)-4-
Н), 3.71 (d, J=17.2 Гц,
оксо-2-тиоксо-3,4-
1Н), 3.79 (d, J=17.2
°у° 1
дигидропиримидин-
Гц, 1 3.87 (s, 3 Н), 3.88
н2> г
1(2Н)-ил]-этилглицината
(s, 3 Н), 4.04 (ddd, J=14.8, 6.8, 5.5 Гц, 1 Н), 4.28 (dt, J=11.7, 5.3 Гц, 1Н), 4.51 (ddd, J=11.6, 6.7, 5.1 Гц, 1 Н), 4.97 (dt, J=14.5, 5.0 Гц, 1 Н), 5.78 (s, 1 Н), 6.656.72 (ш, 2 Н), 7.23 (d, J=8.0 Гц, 2 Н), 7.27 (d, 1=8.0Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8.2 Гц, 2 Н)
245
6-(2,4-
365,9
1,58 мин Waters
HN^^
диметоксифенил)-1 -
Atlantis dC18 5мкм
{ 3 - [(2-гидроксиэтил)-амино] пропил } -2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN линейно до 5%Н20/95% MeCN за
4(1Н)-он
4,0 мин, выдержка при
5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
246
{2-[6-(2,4-
388,9
1Я ЯМР (400 МГц,
SAN^^A
диметоксифенил)-4-
[M+N
МЕТАНОJI-d4): 5 7.25
оксо-2-тиоксо-3,4-
а]+
(d, Ш), 6.64 (m, 2Н),
^ 1
дигидропиримидин-
5.73 (s, Ш), 4.74 (m,
о^он
1(2H)-
Ш), 3.92 (m, Ш), 3.87
ил]этокси}уксусная кислота
(s, ЗН), 3.86 (s, ЗН), 3.75 (ш, ЗН), 3.61 (ш, Ш).
247
6-(2,4-
371,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
DMSO-d6) 5 м.д. 12.81
[(5-метилпиразин-2-
(br. s., 1 Н), 8.34 (s, 1
ил)метил] -2-тиоксо-
Н), 8.19 (s, 1 Н), 6.98
XJ 1
2,3-дигидро-пиримидин-4( 1 Н)-он
(d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.58 (d, J=2.06 Гц, 1 Н), 6.42 (dd, J=8.36, 2.18 Гц, 1 Н), 5.81 (d, J=16.26 Гц, 1 Н), 5.78 (s, 1 Н), 4.88 (d, J=16.72 Гц, 1 Н), 3.72 (s, ЗН), 3.71 (br. s.,3 Н), 2.39 (s, 3 Н)
248
2-[6-(2,4-
372,0
ХН ЯМР (400 МГц,
NHA диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.76
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1 Н), 7.26 (d,
^ A
дигидропиримидин-
J=8.24 Гц, 1 Н), 6.92
O^M^NH2
1(2Н)-ил]этан-
(s, 2 Н), 6.66 (d, J=2.06
сульфонамид
Гц, 1 Н), 6.61 (dd, J=8.47, 2.06 Гц, 1 Н), 5.72 (d, 1=1.60Гц, 1 Н), 4.57 (br. s., 1 Н), 3.92-4.06 (m, 1 Н), 3.79 (s, ЗН), 3.78 (s, 3 Н), 3.08-3.29 (m, 2Н)
249
6-(2,4-
374,0
1Я ЯМР (500 МГц,
диметоксифенил)-1 -
МЕТАНОЛ-сИ) 5 м.д.
[2-(1Н-имидазол-2-иламино)этил] -2-
7.05 (d, J=8.29 Гц, 1 Н) 6.71 (s, 2 Н) 6.62 (d,
тиоксо-2,3-
J=2.20 Гц, 1 Н) 6.43
дигидропиримидин-4(1Н)-он
(dd, J=8.42, 2.07 Гц, 1 Н)5.77 (s, 1Н)4.84 (br. s., 1Н) 3.90-3.93 (m, 1Н)3.88 (s, ЗН) 3.84(s, 3 Н) 3.26-3.33 (ш, 2 Н)
250
1-[2-(4,5-дигидро-1Н-
376,1
ХН ЯМР (400 МГц,
имидазол-2-
METAH(M-d4) 5 м.д.
иламино)этил] -6-(2,4-диметоксифенил)-2-
7.21 (d, 1=8.00Гц, 1 Н), 6.68-6.73 (ш, 2 Н),
тиоксо-2,3-
5.79 (s, 1 Н), 4.72-4.84
V--N
дигидропиримидин-4(1Н)-он
(m, 2Н), 3.89 (s, 6Н), 3.69-3.81 (m, 1 Н), 3.57-3.67 (ш, 2 Н), 3.43-3.57 (ш, 2 Н), 3.23 (d, J=15.23 Гц, 1 Н)
251
6-(2,4-
377,8
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -
CDC13): 5 9.89 (br.s.,
(2-морфолин-4-илэтил)-2-тиоксо-2,3-
Ш), 7.13 (d, Ш), 6.56 (dd, Ш), 6.53 (s, Ш),
дигидропиримидин-4(1Н)-он
5.80 (s, Ш), 4.68 (br.s., Ш), 3.813.85 (m, Ш), 3.84 (s, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 3.58-3.65 (m, 4Н), 2.52-2.66 (m, 2Н), 2.28-2.38(m, 4Н).
254
N-2-{[6-(2,4-
305,1
1Я ЯМР (400 МГц,
XXX
диметоксифенил)-4-
[М-
CD3OD)5 3 .69 (d,
оксо-2-тиоксо-3,4-
NHC
1=17.0Гц, 1 Н), 3.79
дигидропиримидин-
н2со
(d, 1=17.0Гц, 1 Н),
NH 1
1(2Н)ил] ацетил }-
NH2]+
3.85 (s, ЗН), 3.86 (s, 3
H2N^^O
глицинамид
Н), 4.34 (br. d, J=16.2 Гц, 1 Н), 5.33 (br. d, 1=14.9Гц, 1 Н), 5.81 (s, 1 Н), 6.61 (dd, J=8.5, 2.2 Гц, 1 Н), 6.66 (d, J=2.3 Гц, 1 Н), 7.18 (d, 1=8.4Гц, 1Н)
255
ABS о
трифторацетат
379,2
7,51 мин Chiralcel OD-
N-{2-[6-(2,4-
Н 4,6 мм х 25см, от
диметоксифенил)-4-
75%С02/25%МеОН
оксо-2-тиоксо-3,4-
(0,2% iPrNH2).
0 NH 1
дигидропиримидин-
Скорость потока: 2,5
нгЛ
1(2Н)-ил]этил}-Б-аланинамида
мл/мин
256
ABS о
трифторацетат
379,2
6,32 мин Chiralcel OD-
XXX
N-{2-[6-(2,4-
Н 4,6 мм х 25см, от
диметоксифенил)-4-
75%С02/25%МеОН
оксо-2-тиоксо-3,4-
(0,2% iPrNH2).
дигидропиримидин-
Скорость потока: 2,5
н2> Г
1(2Н)-ил]этил}-Ь-аланинамида
257
N-{2-[6-(2,4-
386,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
м.д. 9.48 (br. s., 1 Н), 7.21 (d, 1=8.70Гц, 1
1 (2Н)-ил]этил } метан-
Н), 6.61 (dd, J=8.24,
сульфонамид
2.29 Гц, 1Н), 6.54 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 5.85
(d, J=2.29 Гц, 1 Н),
4.62 (t, J=6.64 Гц, 2
Н), 3.88 (s, ЗН), 3.85
(s, ЗН), 3.27-3.47 (ш,
2 Н), 2.86 (s, 3 Н)
258
трифторацетат
390,1
1,72 мин Waters
NFT>
2-{[6-(2,4-
Atlantis dC18 5мкм
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN
V-N4
дигидропиримидин-
линейно до
1 (2Н)-ил] метил } -
пирролидин-1-
карбоксимидамида
5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
259
трифторацетат
390,1
1,69 мин Waters
3-{[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
Atlantis dC18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN
H2N-^
дигидропиримидин-
линейно до
1 (2Н)-ил] метил } -
пирролидин-1-
карбоксимидамида
5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
260
гидрохлорид
393,1
1Я ЯМР (400 МГц,
6-[6-(2,4-
МЕТАНОЛ-сИ) 5 м.д.
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
7.23 (d, J=8.20 Гц, 1 Н), 6.68 (d, 1=2.15Гц, 1 Н), 6.66 (dd, J=8.39,
1(2Н)-ил]-
2.54 Гц, 1 Н), 5.75 (s, 1
норлейцинамида
Н), 4.48-4.59 (m, 1 Н), 3.87 (s, 6 Н), 3.75-3.81 (m, 1 Н), 3.65-3.74 (ш, 1 Н), 1.73-1.83 (m, 1 Н), 1.63-1.73 (m, 2Н), 1.45-1.57 (m, 1 Н), 1.14-1.25 (m, 2Н)
261
3-{[6-(2,4-
404,2
ХН ЯМР (500 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.81
ч/Ч,
оксо-2-тиоксо-3,4-
(d, J=1.71 Гц, 1Н),
ААО
дигидропиримидин-
9.86 (s, 1Н), 9.11 (s, 1
NH2
1(2Н)-ил]метил}-1Н-
Н), 8.47 (d, J=2.93 Гц,
пиразол-1-карботиоамид
1 Н), 7.20 (d, J=8.54 Гц, 1 Н), 6.63 (d, J=2.20 Гц, 1 Н), 6.51 (dd, J=8.29, 2.20 Гц, 1 Н), 6.32 (d, J=2.93 Гц, 1 Н), 5.80 (d, J=2.20 Гц, 1 Н), 5.77 (d, J=17.08 Гц, 1 Н), 4.78 (d, 1=16.34Гц, 1 Н), 3.77 (s, ЗН), 3.75 (s, 3 Н)
262
гидрохлорид
405,1
0,83 мин Колонка:
NHA СЛ
6-(2,4-
XtimateC18, 2,1x30
диметоксифенил)-1 -
мм, 3 мкм; Подвижная
Лл 1
[(1-глицил-
фаза: от 10% MeCN
пирролидин-2-
(0,06% TFA) в воде
\_/ >
H2N
ил)метил] -2тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4( 1Н)-она
(0,06% TFA) до 80% MeCN (0,06% TFA) в воде (0,06% TFA); длина волны: 220 нм
263
ABS 0
трифторацетат
407,3
5,74 мин Колонка:
NHA 0^ sAAyL
N-{2-[6-(2,4-
XBRIDGE-C18 4,6MM
диметоксифенил)-4-
х 150 мм 5 мкм
оксо-2-тиоксо-3,4-
Подвижная фаза-
дигидропиримидин-
А=0,1% TFA в MeCN,
н2> Г '"¦¦¦'|/'
1(2Н)-ил]этил}-Г-валинамида
В=0,1%ТРАвводе: Фаза А = 5% до 1,5 мин, линейно до 100% до 10 мин. Скорость потока =1,5 мл/мин.
264
гидрохлорид
278,1
ХНЯМР (300 МГц,
А,А^
1 -(2-аминоэтил)-6-(3 -
DMSO-d6) 5 м.д. 12.87
метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-
(br. s., 1 Н), 7.81 (br. s., 3 Н), 7.46 (t, J=7.67
NH2 0^
дигидропиримидин-4(1Н)-она
Гц, 1 Н), 7.10-7.17 (т, 2 Н), 7.07 (d, J=7.67 Гц, 1 Н), 5.82 (s, 1 Н), 4.31 (t, Г=6.62Гц, 2 Н), 3.81 (s, 3 Н), 2.903.01 (т, 2Н)
265
*У с
гидрохлорид
1 -(3 -аминопропил)-6-
(3 -метоксифенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-она
292,0
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.80 (s, 1 Н), 7.73 (br. s, 3 Н), 7.45 (dd, J=9.05, 7.58 Гц, 1 Н), 7.09 -7.13 (m, 2Н), 7.07 (d, J=7.83 Гц, 1 Н), 5.82 (d, 1=1.96Гц, 1Н), 4.02 -4.14 (m, 2Н), 3.81 (s, 3 Н), 2.53-2.59 (m, 2Н), 1.79-1.90 (ш, 2Н)
266
1-аллил-6-(2,4-
305,1
ХН ЯМР (400 МГц,
NHA 0^
диметоксифенил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-
м.д. 10.35 (br. s., 1 Н),
дигидропиримидин-
7.04 (d, 1=8.19Гц, 1
II 1
4(1Н)-он
Н), 6.52 (d, 1=2.34Гц,
1 Н), 6.47-6.50 (m, 1
Н), 5.82 (d, 1=2.15Гц,
1 Н), 5.72 (ddt,
J=16.78, 10.93, 5.46,
5.46 Гц, 1 Н), 5.21 (dd,
J=15.80, 5.07 Гц, 1 Н),
5.04 (dd, J=10.34, 0.98
Гц, 1 Н), 4.77 (dd,
J=17.27, 0.88 Гц, 1 Н),
4.24 (dd, J=15.80, 6.05
Гц, 1Н), 3.84 (s, ЗН),
3.79 (s, ЗН)
267
ABS I v
жу ¦ ААА0
гидрохлорид 6-(2,4-
диметоксифенил)-1 -[(2К)-пирролидин-2-ил метил ] -2тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4( 1Н)-она
348,1
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.89 (br. s., 1 Н), 9.25-9.43 (m, 1 Н), 8.74 (br. s., 1 Н), 7.25-7.43 (m, 1 Н), 6.73 (d, 1=1.46Гц, 1 Н), 6.68 (dd, J=8.42, 1.83 Гц, 1Н), 5.735.85 (m, 1 Н), 4.965.08 (m, 1 Н), 3.803.88 (m, 6Н), 3.61 3.77 (m, 1 Н), 3.42-3.53 (ш, 1Н), 2.93-3.15 (ш, 2 Н), 1.73 1.90 (m, 1 Н), 1.50-1.73 (m, 2Н), 1.14-1.25 (m, 1 Н)
268
ABS
гидрохлорид
348,1
ХН ЯМР (500 МГц,
гидрохлорид
DMSO-d6) 5 м.д. 12.89
гидрохлорид
(br. s., 1 Н), 9.25-9.43
6-(2,4-
(m, 1 Н), 8.74 (br. s., 1
диметоксифенил)-1 -
Н), 7.25-7.43 (m, 1 Н),
[(2 8)-пирролидин-2-
6.73 (d, 1=1.46Гц, 1
илметил] -2-тиоксо-
Н), 6.68 (dd, J=8.42,
2,3-дигидро-
1.83 Гц, 1 Н), 5.73-
пиримидин-4( 1Н)-
5.85 (ш, 1 Н), 4.96-
она
5.08 (m, 1 Н), 3.80-
3.88 (m, 6Н), 3.61 3.77
(m, 1 Н), 3.42-3.53 (ш,
1Н), 2.93-3.15 (ш, 2
Н), 1.73 1.90 (m, 1 Н),
1.50-1.73 (m, 2Н),
1.14-1.25 (m, 1 Н)
269
гидрохлорид
352,3
ХН ЯМР (300 МГц,
1 - [2-(2-аминоэтокси)-
DMSO-d6) 5 м.д. 12.78
этил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-
(br. s, 1 Н), 7.73 (br. s, 3 Н), 7.29 (d, J=8.36
тиоксо-2,3-
Гц, 1 Н), 6.72 (s, 1 Н),
H2N
дигидропиримидин-4(1Н)-она
6.66 (dd, J=8.36, 2.09 Гц, 1 Н), 5.76 (d, J=2.09 Гц, 1Н), 4.554.68 (m, 1 Н), 3.83 (s, 6 Н), 3.70-3.79 (m, 1 Н), 3.47-3.56 (ш, 2 Н), 3.34-3.41 (m, 2Н), 2.80-2.90 (ш, 2 Н)
270
трифторацетат
364,1
ХН ЯМР (400 МГц,
2-{3-[6-(2,4-
METAHOJI-d4) 5 м.д.
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
7.22 (d, 2 J=8.41 Гц, 1 Н), 6.68 (d, 4J=1.96 Гц, 1 Н), 6.65 (dd,
1 (2Н)-ил] пропил } -гуанидина
1=8.41,2.15Гц, 1 Н), 5.76 (s, 1Н), 4.51-4.63 (m, 1 Н), 3.86 (s, 6Н), 3.75-3.83 (m, 1 Н), 2.98-3.09 (ш, 2 Н), 1.86-2.00(m, 1 Н), 1.67-1.79 (m, 1 Н)
Соединения примеров, указанных в табл. 4, были получены из соответствующего арилгалогенида с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительньгх примерах в разделе Путь синтеза из арилгалогенида, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кетоэфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
5.89 (s, 1 Н) 7.08 (d, J=8.54 Гц, 1Н)7.19 (t, 1=7.56Гц, 1Н) 7.40 (dd, J=7.32, 1.22 Гц, 1 Н) 7.54-7.60 (ш, 1Н)
273
HN s
6-(2,5-диметокси-4-
метилфенил)-1-(2-
гидроксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
323,2
LU ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-ё4) 5 м.д. 6.97 (s, 1 Н), 6.88 (s, 1 Н), 5.78 (s, 1Н), 4.61 4.71 (m, 1 Н), 3.853.91 (т, 1 Н), 3.84 (s, ЗН), 3.82 (s, ЗН), 3.79-3.81 (т, 1 Н), 3.59-3.67 (т, 1 Н), 2.28 (s, 3 Н)
274
OH 1
1 -(2-гидроксиэтил)-6-(4-метокси-1 -нафтил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4(1Н)-он
329,0
2,53 мин Waters Atlantis dC18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN линейно до 5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
275
6-(2,5-диметокси-4-
метилфенил)-1-(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
337,1
2,79 мин Waters Atlantis dC18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%H20/5%MeCN линейно до
4(1Н)-он
5%Н20/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% TFA). Скорость потока: 2 мл/мин
Соединения примеров, указанных в табл. 5, были получены из 6-йод-1-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиримидин-4(1Н)-она и соответствующего арилбороната, как описано выше в подготовительных примерах и в методиках в разделе Путь синтеза Сузуки, а также стандартными способами и методами, известными специалистам в данной области.
277
6-(2-фурил)-1-(2-
253,1
1Я ЯМР (400 МГц,
метоксиэтил)-2-
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
тиоксо-2,3-
7.80 (dd, J=1.83, 0.92
дигидропиримидин-
Гц, 1 Н), 7.06 (dd,
4(1Н)-он
J=3.66, 0.92 Гц, 1 Н), 6.66 (dd, J=3.21, 1.83 Гц, 1Н), 6.10 (s, 1Н), 4.66 (t, J=5.04 Гц, 2 Н), 3.73(t, 1=6.18Гц, 2 Н), 3.25 (s, ЗН)
278
1 -(2-метоксиэтил)-6-
253,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(1 Н-пиразол-5 -ил^-
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
тиоксо^З-дигидропиримидин-
7.81 (br. s., 1 Н), 6.66 (d, J=2.29 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он
5.99 (s, 1 Н), 4.76 (br. s., 2 Н), 3.66 (t, J=6.18 Гц, 2Н), 3.17 (s, ЗН)
279
1 -(2-метоксиэтил)-6-
264,1
1И ЯМР (400 МГц,
пиридин-3 -ил-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 9.76 (br. s., 1 Н), 8.76 (dd, J=4.81, 1.60
4(1Н)-он
Гц, 1 Н), 8.64 (d, J=1.83 Гц, 1 Н), 7.72 (ddd, J=7.80, 2.10, 2.10 Гц, 1 Н), 7.45 (ddd, J=7.79, 4.58, 0.92 Гц, 1 Н), 5.85 (s, 1 Н), 4.34 (br. s., 2 Н), 3.67 (t, J=5.04 Гц, 2 Н), 3.21 (s, 3 Н)
280
3 -(2-метоксиэтил)-2-
265,1
1И ЯМР (400 МГц,
тиоксо-2,3 -д игидро-
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
4,5'-бипиримидин-6(1Н)-он
9.26 (s, 1 Н), 8.90 (s, 2 Н), 5.94 (s, 1 Н), 4.35
(br. s., 2 Н), 3.67 (t, J=4.81 Гц, 2Н), 3.20 (s, 3 Н)
281
1 -(2-метоксиэтил)-6-
266,1
ХНЯМР (400 МГц,
мгА
(1 -метил-1 Н-пиррол-
МЕТАНОЛ-ёЗ) 5 м.д.
2-ил)-2-тиоксо-2,3 -
6.87 (dd, J=2.70, 1.80
дигидропиримидин-
Гц, 1 Н), 6.32 (dd,
4(1Н)-он
J=3.66, 1.83 Гц, 1 Н), 6.19 (dd, J=3.66, 2.75 Гц, 1 Н), 5.86 (s, 1 Н), 4.50 (br. s., 2 Н), 3.62 (t, J=5.27 Гц, 2Н), 3.58 (s, 3 Н), 3.12 (s, 3 Н)
282
1 -(2-метоксиэтил)-6-
269,1
ХН ЯМР (400 МГц,
МгА
SANA
(2-тиенил)-2-тиоксо-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
2,3-дигидро-
м.д. 9.54 (br. s., 1 Н),
пиримидин-4( 1 Н)-он
7.53 (dd, J=5.04, 1.37
Гц, 1 Н), 7.33 (dd, J=3.66, 0.92 Гц, 1 Н), 7.13 (dd, J=5.04, 3.66 Гц, 1 Н), 6.02 (d, 1=2.29Гц, 1 Н), 4.53 (t, J=5.72 Гц, 2Н), 3.74 (t, J=5.72 Гц, 2 Н), 3.28 (s, 3 Н)
283
1 -(2-метоксиэтил)-6-
277,1
'НЯМР (400 МГц,
(3 -метилфенил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 9.55 (br. s., 1 Н), 7.29-7.41 (m, 2Н),
4(1Н)-он
7.12-7.16 (m, 2Н), 5.83 (d, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.38 (t, J=5.27 Гц, 2Н), 3.63 (t, J=5.50 Гц, 2Н), 3.18 (s, 3 Н), 2.42 (s, 3 Н)
284
1 -(2-метоксиэтил)-6-
277,2
'НЯМР (400 МГц,
(2-метилфенил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 9.65 (br. s., 1 Н), 7.41 (ddd, J=7.80,
4(1Н)-он
7.80, 1.80 Гц, 1 Н), 7.28-7.34 (ш, 2 Н), 7.23 (dd, J=6.87, 1.83 Гц, 1 Н), 5.82 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.57 (dt, J=13.74, 5.04 Гц, 1 Н), 3.89 (dt, J=13.28, 6.87 Гц, 1 Н), 3.67 (ddd, J=10.53, 7.33, 5.04 Гц, 1 Н), 3.56 (dt, J=10.53, 5.04 Гц, 1 Н), 3.16 (s, 3 Н), 2.25 (s, 3 Н)
285
1 -(2-метоксиэтил)-6-
277,2
ХНЯМР (400 МГц,
(4-метилфенил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 9.71 (br. s., 1 Н), 7.29 (d, J=7.79 Гц, 2
4(1Н)-он
Н), 7.23 (d, J=8.24 Гц, 2Н), 5.83 (s, 1 Н),
4.39 (t, J=5.04 Гц, 2 Н), 3.63 (t, J=5.72 Гц, 2Н), 3.19 (s, ЗН), 2.43 (s, 3 Н)
286
6-(4-гидроксифенил)-1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
279,1
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.73 (br. s., 1 Н), 9.97 (s, 1 Н), 7.29 (d, J=8.24 Гц, 2 Н), 6.85 (d, J=8.24 Гц, 2 Н), 5.72 (s, 1 Н), 4.29 (t, J=5.95 Гц, 2 Н), 3.46 (t, 1=6.41Гц, 2Н), 3.02 (s, ЗН)
287
6-(3 -гидроксифенил)-1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
279,1
1НЯМР(301МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.75 (br. s., 1 Н), 9.85 (s, 1 Н), 7.27 (dd, J=7.80, 7.80 Гц, 1 Н), 6.82-6.90 (ш, 2 Н), 6.79 (br. s., 1 Н), 5.72 (s, 1 Н), 4.20 (t, J=6.54 Гц, 1 Н), 3.45 (t, J=6.08 Гц, 2 Н), 3.00 (s, 3 Н)
288
мгА ОН
6-(2-гидроксифенил)-1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
279,1
1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОJI-d3) 5 м.д. 7.34 (td, J=7.90, 1.60 Гц, 1 Н), 7.23 (dd, J=7.67, 1.49 Гц, 1 Н), 6.94 (t, J=7.44 Гц, 1 Н), 6.90 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 5.73 (s, 1 Н),
4.76 (ddd, J=13.51, 5.72, 4.58 Гц, 1 Н), 3.97 (dt, J=13.91,7.13 Гц, 1 Н), 3.65 (ddd, J=10.25, 7.38, 6.64 Гц, 1 Н), 3.45 (ddd, J=10.42, 6.41,4.24 Гц, 1Н), 3.06 (s, ЗН)
289
6-(3 -фторфенил)-1 -
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
281,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 10.00 (br. s., 1 Н), 7.47 (ddd, J=8.10, 8.10, 5.70 Гц, 1 Н), 7.22 (ddd, J=8.10, 8.10, 2.10 Гц, 1 Н), 7.07-7.16 (ш, 2 Н), 5.85 (d, 1=1.37Гц, 1 Н), 4.36 (br. s., 2 Н), 3.66 (br. s., 2Н), 3.21 (s, 3 Н)
290
fix
6-(4-фторфенил)-1 -
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
281,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.57 (br. s, 1 Н), 7.35 (dd, J=8.93, 5.27 Гц, 2Н), 7.18 (dd, J=8.20 Гц, 2Н), 5.82 (s, 1 Н), 4.35 (t, J=5.04 Гц, 2 Н), 3.65 (t, Г=5.50Гц, 2Н), 3.20 (s, 3 Н)
3.64 (t, J=5.72 Гц, 2
Н), 3.15 (s, 3 Н)
294
1 -(2-метоксиэтил)-6-
293,2
ХН ЯМР (400 МГц,
(4-метоксифенил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
ХА"
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 9.62 (br. s., 1 Н), 7.28 (d, J=8.70 Гц, 2
4(1Н)-он
Н), 6.99 (d, J=8.70 Гц, 2Н), 5.83 (d, J=1.37 Гц, 1 Н), 4.41 (t, 1=5.50Гц, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 3.64 (t, J=5.72 Гц, 2 Н), 3.20 (s, ЗН)
295
1 -(2-метоксиэтил)-6-
294,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(6-метоксипиридин-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
3 -ил)-2-тиоксо-2,3 -дигидропиримидин-
м.д. 9.53 (br. s., 1 Н), 8.16 (d, J=1.83 Гц, 1
4(1Н)-он
Н), 7.58 (dd, J=8.70, 2.29 Гц, 1 Н), 6.85 (dd, J=8.70, 0.92 Гц, 1 Н), 5.84 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.37 (br. s., 2 Н), 4.01 (s, ЗН), 3.68(t, J=5.27 Гц, ЗН), 3.23 (s, 3 Н)
296
1 -(2-метоксиэтил)-6-
294,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(3 -метоксипиридин4-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
ил)-2-тиоксо-2,3 -дигидропиримидин-
м.д. 9.61 (br. s., 1 Н), 8.42 (s, 1 Н), 8.40 (d,
4(1Н)-он
J=4.81 Гц, 1 Н), 7.18 (d, 1=4.81Гц, 1Н), 5.77 (d, 1=2.29Гц, 1 Н), 4.73 (dt, J=13.97, 3.43 Гц, 1Н), 3.97 (s,
ЗН), 3.80 (td, J=9.62, 3.89 Гц, 1 Н), 3.68 (ddd, J=13.80, 9.33, 4.58 Гц, 1Н), 3.36 (dt, J=10.08, 3.89 Гц, 1 Н), 3.14 (s, ЗН)
297
1 -(2-метоксиэтил)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-тиоксо-2,3 -дигидропиримидин-4(1Н)-он
294,2
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.59 (br. s., 1 Н), 8.29 (dd, J=5.04, 0.92 Гц, 1 Н), 6.85 (dd, J=5.27, 1.60 Гц, 1 Н), 6.74 (d, 1=1.37Гц, 1 Н), 5.81 (d, J=2.29 Гц, 1Н), 4.35 (br. s., 2 Н), 4.00 (s, ЗН), 3.66(t, J=5.27 Гц, 2 Н), 3.22 (s, 3 Н)
298
6-(4-хлорфенил)-1 -(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
297,1
ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^З) 5 м.д. 7.53 (d, J=7.79 Гц, 2 Н), 7.45 (d, J=8.24 Гц, 2 Н), 5.79 (s, 1Н), 4.38 (t, J=5.04 Гц, 2 Н), 3.62 (t, J=5.72 Гц, 2 Н), 3 .16 (s, 3 Н)
299
NirN Cl
6-(2-хлорфенил)-1 -(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
297,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.57 (br. s., 1 Н), 7.44-7.52 (т, 2 Н), 7.39-7.44 (т5 1 н), 7.34-7.39 (т, 1 Н), 5.83 (d, 1=1.37Гц, 1
Н), 4.66-4.76 (m, 1 Н), 3.73-3.86 (т, 2 Н), 3.41-3.47 (т, 1 Н), 3.17 (s, ЗН)
300
6-(3 -хлорфенил)-1 -(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
297,1
ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОJI-d3) 5 м.д. 7.47.7.57 (тз з н), 7.39 (ddd, J=7.30, 1.40 Гц, 1 Н), 5.80 (s, 1 Н), 4.36 (br. s., 2Н), 3.64 (t, Г=5.50Гц, 2Н), 3.16 (s, ЗН)
301
6-(1Н-индол-6-ил)-1-
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
302,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.55 (br. s., 1 Н), 8.44 (br. s., 1 Н), 7.73 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 7.41 (s, 1 Н), 7.38 (dd, J=3.43, 2.52 Гц, 1 Н), 7.05 (dd, J=8.24, 1.37 Гц, 1 Н), 6.65 (ddd, J=3.09, 1.95, 0.92 Гц, 1 Н), 5.91 (s, 1 Н), 4.46 (br. s., 2Н), 3.63 (br. s., 2 Н), 3.15 (s, 3 Н)
302
6-( 1 Н-инд ол-2-ил)-1 -
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
302,1
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.81 (s, 1 Н), 11.66 (br. s., 1 Н), 7.59 (d, J=7.79 Гц, 1 Н), 7.41 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 7.18 (t, 1=7.67Гц, 1
Н), 7.05 (t, J=7.44 Гц, 1 Н), 6.84 (s, 1 Н), 6.03 (s, 1 Н), 4.55 (t, J=5.84 Гц, 2 Н), 3.52 (t, J=5.84 Гц, 2Н), 3.01 (s, ЗН)
303
6-( 1 Н-индол-5 -ил)-1 -
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
302,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.54 (br. s., 1 Н), 8.39 (br. s., 1 Н), 7.61 (s, 1 Н), 7.48 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 7.34 (t, J=2.75 Гц, 1 Н), 7.12 (dd, J=8.36, 1.49 Гц, 1 Н), 6.63 (d, J=2.06 Гц, 1 Н), 5.90 (d, J=2.52 Гц, 1 Н), 4.45 (br. s.,2H), 3.60 (t, J=5.84 Гц, 2H), 3.08-3.18 (m, 3 Н)
304
6-( 1 Н-инд ол-4-ил)-1 -
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
302,1
1Я ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^З) 5 м.д.
7.55 (d, J=8.01 Гц, 1
Н), 7.39 (d, 1=3.21Гц,
1 Н), 7.23 (t, J=7.79
Гц, 1 Н), 7.09 (d,
1=7.10Гц, 1 Н), 6.31
(d, J=2.98 Гц, 1 Н),
5.86 (s, 1 Н), 4.57-4.70
(m, 1Н), 4.15 (dt,
J=13.34, 6.50 Гц, 1 Н),
3.56 (dt, J=10.19, 6.58
Гц, 1Н), 3.42 (ddd,
J=10.76, 6.18, 5.04 Гц, 1 Н), 2.93 (s, 3 Н)
305
6-(1-бензофуран-3-
ил)-1-(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
303,0
ХНЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.69 (br. s., 1 Н), 7.94 (s, 1 Н), 7.59 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 7.47 (d, J=7.79 Гц, 1 Н), 7.42 (td, J=7.67, 1.14 Гц, 1 Н), 7.36 (t, J=6.87 Гц, 1 Н), 6.02 (d, 1=2.52Гц, 1 Н), 4.49 (br. s., 2 Н), 3.633.72 (m, 2Н), 3.19 (s, ЗН)
306
6-(1 -бензофуран-2-
ил)-1-(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
303,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.54 (br. s., 1 Н), 7.68 (d, Г=7.56Гц, 1 Н), 7.55 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 7.44 (t, J=7.67 Гц, 1 Н), 7.34 (t, J=7.44 Гц, 1 Н), 7.23 (s, 1 Н), 6.25 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.66 (br. s.,2H), 3.78 (t, J=5.84 Гц, 2 H), 3.25 (s, 3 Н)
307
6-(1 -бензофуран-7-
ил)-1-(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
303,4
1Я ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 10.48 (br. s., 1 Н), 7.75 (dd, J=7.79, 1.37 Гц, 1 Н), 7.67 (d,
310
6-(2-этоксифенил)-1 -
307,1
Ш ЯМР (400 МГц,
NHA
(2-метоксиэтил)-2-
МЕТАНОJI-d3) 5 м.д.
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
7.51 (ddd, J=8.36, 7.44, 1.60 Гц, 1 Н),
4(1Н)-он
7.32 (dd, J=7.56, 1.60 Гц, 1 Н), 7.11 (d, J=8.70 Гц, 1 Н), 7.08 (t, J=7.30 Гц, 1 Н), 5.75 (s, 1 Н), 4.70-4.79 (m, 1Н), 4.15 (q, J=7.20 Гц, 2 Н), 3.823.92 (m, 1Н), 3.69 (ddd, J=10.08, 7.79, 5.95 Гц, 1Н), 3.43 (ddd, J=10.19, 6.30, 4.12 Гц, 1 Н), 3.08 (s, ЗН), 1.36 (t, J=7.10 Гц, 3 Н)
311
6-(4-этоксифенил)-1 -
307,2
ХН ЯМР (400 МГц,
(2-метоксиэтил)-2-
МЕТАНОJl-d3) 5 м.д.
^A0^
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
7.36 (d, J=8.70 Гц, 2 Н), 7.03 (d, J=8.70 Гц,
4(1Н)-он
2 Н), 5.76 (s, 1Н), 4.44 (t, 1=5.50Гц, 2 Н), 4.10 (q, J=6.87 Гц, 2 Н), 3.61 (t, J=5.95 Гц, 2Н), 3.14 (s, ЗН), 1.42 (t, 1=7.10Гц, 3 Н)
312
1 -(2-метоксиэтил)-6-
(2-метокси-
5 метилфенил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
307,2
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.46 (br. s, 1 Н), 7.27-7.31 (m, 1 Н), 7.03 (d, J=1.83 Гц, 1 Н), 6.86 (d, J=8.20 Гц, 1 Н), 5.81 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.62-4.72 (т, 1 Н), 3.84-3.93 (т, 1 Н), 3.82 (s, 3 Н), 3.72 (ddd, J=10.19, 7.90, 5.72 Гц, 1 Н), 3.44 (ddd, J=10.19, 6.30, 4.12 Гц, 1Н), 3.14 (s, 3 Н), 2.34 (s, 3 Н)
313
6-(6-этоксипиридин-
3-ил)-1-(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
308,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.60 (br. s., 1 Н), 8.13 (d, 1=2.29Гц, 1 Н), 7.57 (dd, J=8.47, 2.06 Гц, 1Н), 6.82 (d, J=8.70 Гц, 1 Н), 5.84 (s, 1 Н), 4.42 (q, J=7.02 Гц, 2 Н), 4.37 (br. s, 2 Н), 3.68 (t, J=5.04 Гц, 2 Н), 3.23 (s, ЗН), 1.43 (t, J=6.87 Гц, 3 Н)
314
2'-(диметиламино)-3-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3 -д игидро-4,5 '-бипиримид ин-6-(Ш)-он
308,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.83 (br. s., 1 Н), 8.30 (s, 2 Н), 5.83 (d, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.43
317
6-(5-фтор-2-
311,1
ХН ЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-1 -(2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.58 (br. s, 1 Н), 7.17 (ddd, J=9.05,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.90, 3.21 Гц, 1 Н), 6.98 (dd, J=7.79, 3.21 Гц, 1 Н), 6.89 (dd, 1=9.16,4.12Гц, 1 Н), 5.79 (d, 1=2.29Гц, 1 Н), 4.65-4.75 (m, 1 Н), 3.82 (s, ЗН), 3.72-3.80 (ш, 2 Н), 3.37-3.43 (ш, 1 Н), 3.16 (s, 3 Н)
318
6-(4-фтор-2-
311,2
ХН ЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-1 -(2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.58 (br. s., 1 Н), 7.21 (dd, J=8.24, 6.41
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Гц, 1 Н), 6.78 (ddd, J=8.20, 8.20, 2.30 Гц, 1 Н), 6.71 (dd, J=10.53, 2.29 Гц, 1 Н), 5.79 (s, 1 Н), 4.65-4.75 (m, 1 Н), 3.85 (s, 3 Н), 3.69-3.83 (m, 2Н), 3.38-3.47 (m, 1 Н), 3.16 (s, 2 Н)
319
1 -(2-метоксиэтил)-6-
313,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(1 -нафтил)-2-тиоксо-
МЕТАНОЛ^З) 5 м.д.
2,3-
дигидропиримидин-
8.07 (dd, J=6.87, 2.75 Гц, 1 Н), 7.98 - 8.04
4(1Н)-он
(m, 1 Н), 7.66-7.71 (ш, 1 Н), 7.58-7.66 (ш, 4 Н), 5.92 (s, 1 Н), 4.50-
4.60 (m, 1Н), 3.70-
3.80 (m, 1Н), 3.59-
3.67 (m, 1Н), 3.43
(ddd, J=10.42, 6.07,
4.58 Гц, 1 Н), 2.98 (s,
ЗН)
320
1 -(2-метоксиэтил)-6-
314,1
ХН ЯМР (400 МГц,
хинолин-3 -ил-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-
м.д. 9.99 (br. s., 1 Н),
дигидропиримидин-
8.89 (d, J=2.29 Гц, 1
4(1Н)-он
Н), 8.17-8.23 (m, 2Н), 7.91 (dd, J=8.01, 1.14 Гц, 1 Н), 7.87 (ddd, J=8.59, 6.98, 1.37 Гц, 1 Н), 7.69 (ddd, J=8.24, 6.87, 1.37 Гц, 1 Н), 5.95 (d, J=0.92 Гц, 1 Н), 4.36-4.46 (ш, 2Н), 3.68 (t, J=4.81 Гц, 2 Н), 3.21 (s, ЗН)
321
1 -(2-метоксиэтил)-6-
314,1
ХН ЯМР (400 МГц,
хинолин-5 -ил-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 10.50 (br. s., 1 Н), 9.02 (dd, J=4.12, 1.60
4(1Н)-он
Гц, 1 Н), 8.28 (d, J=8.47 Гц, 1 Н), 8.02 (d, J=8.47 Гц, 1 Н), 7.81 (dd, J=8.47, 7.33 Гц, 1 Н), 7.56 (dd, J=7.10, 0.69 Гц, 1 Н), 7.51 (dd, J=8.59, 4.24 Гц, 1 Н), 5.96 (d, 1=1.37Гц, 1Н), 4.45
(dt, J=14.14, 4.84 Гц, 1
Н), 3.83 3.98 (m, 1 Н),
3.60 (ddd, J=10.48,
6.35, 4.69 Гц, 1 Н),
3.49 (dt, J=10.30, 4.92
Гц, 1 Н), 3.02 (s, 3 Н)
322
1 -(2-метоксиэтил)-6-
314,1
'НЯМР (400 МГц,
ХИНОЛИН-8-ИЛ-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
м.д. 9.82 (br. s., 1 Н), 8.95 (dd, J=4.12, 1.83
4(1Н)-он
Гц, 1 Н), 8.25 (dd, J=8.47, 1.60 Гц, 1 Н), 8.01 (dd, J=8.24, 1.37 Гц, 1 Н), 7.74 (dd, J=6.87, 1.37 Гц, 1 Н), 7.66 (dd, J=8.24, 6.87 Гц, 1 Н), 7.52 (dd, J=8.24, 4.12 Гц, 1 Н), 5.93 (d, Г=2.29Гц, 1 Н), 4.65 (ddd, J=13.74, 5.04, 3.66 Гц, 1 Н), 3.75 (ddd, J=10.30, 8.24, 5.50 Гц, 1 Н), 3.65 (ddd, J=13.97, 8.24, 5.72 Гц, 1 Н), 3.36 (ddd, J=10.30, 5.50, 3.66 Гц, 1 Н), 3.07 (s, 3 Н)
323
6-( 1 -бензотиен-2-ил)-
319,4
'НЯМР (400 МГц,
1 -(2-метоксиэтил)-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
тиоксо-2,3-
м.д. 9.81 (br. s., 1 Н),
г1 43
дигидропиримидин-
7.80-7.92 (ш, 2 Н),
4(1Н)-он
7.51 (s, 1 Н), 7.42-7.48
(m, 2Н), 6.10 (d, J=2.29 Гц, 1Н), 4.57 (t, Г=5.50Гц, 2Н), 3.74 (t, Г=5.50Гц, 2 Н), 3.26 (s, 3 Н)
324
6-( 1 -бензотиен-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
319,4
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.88 (br. s., 1 Н), 7.87-7.98 (m, 1 Н), 7.67 (s, 1 Н), 7.52-7.60 (m, 1 Н), 7.41-7.51 (ш, 2 Н), 5.98 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.66 (dt, J=13.97, 4.10 Гц, 1 Н), 3.92-4.07 (m, 1 Н), 3.69-3.82 (m, 1 Н), 3.41-3.50 (m, 1 Н), 3.11 (s, ЗН)
325
NFTjj 0
jxr-
3 - [3 -(2-метоксиэтил)-
6-ОКСО-2-ТИОКСО-
1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-4-ил] -N-метилбензамид
320,1
ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАЖХМ) 5 м.д. 7.89-7.99 (m, 1 Н), 7.86 (s, 1 Н), 7.54-7.65 (m, 2Н), 5.81 (s, 1 Н), 4.36 (br. s., 2Н), 3.60 (t, 1=5.50Гц, 2Н), 3.11 (s, ЗН), 2.92 (s, 3 Н)
326
fix)
6-(2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-6-ил)-
1 -(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
321,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.49 (br. s., 1 Н), 6.94 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.87 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 6.80 (dd, J=8.24,
2.29 Гц, 1Н), 5.82 (d,
J=2.29 Гц, 1 Н), 4.42
(t, J=5.27 Гц, 2Н),
4.27-4.35 (m, 4Н),
3.65 (t, J=5.72 Гц, 2
Н), 3 .22 (s, 3 Н)
327
6-(4-
321,2
ХН ЯМР (400 МГц,
изопропоксифенил)-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.59 (br. s., 1 Н), 7.25 (d, 1=9.16Гц, 2
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 6.95 (d, J=8.70 Гц, 2Н), 5.83 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.62 (spt, J=6.00 Гц, 1 Н), 4.42 (t, Г=5.50Гц, 2Н), 3.64 (t, J=5.72 Гц, 2 Н), 3.18-3.21 (ш, ЗН), 1.38 (d, 1=6.41Гц, 6 Н)
328
I 1
6-(2-
321,2
ХН ЯМР (400 МГц,
АЛЛ
изопропоксифенил)-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 10.13 (br. s., 1 Н), 7.45 (ddd, J=8.00,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.80, 1.60 Гц, 1 Н), 7.23 (dd, J=7.56, 1.60 Гц, 1 Н), 7.02 (ddd, J=7.80, 7.70, 0.92 Гц, 1 Н), 6.95 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 5.82 (s, 1 Н), 4.74 (ddd, J=13.74, 5.04, 3.66 Гц, 1 Н), 4.62 (spt, J=6.00 Гц, 1 Н), 3.86 (ddd, J=13.85,
7.90, 6.18 Гц, 1 Н), 3.71 (ddd, J=10.08, 8.24, 5.50 Гц, 1 Н), 3.45 (ddd, J=10.08, 6.18, 3.89 Гц, 1 Н), 3.13 (s, ЗН), 1.35 (d, J=5.95 Гц, 3 Н), 1.28 (d, J=5.95 Гц, 3 Н)
329
NHA CA
6-(2,3-
диметоксифенил)-1 -
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
323,1
ХНЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.48 (br. s., 1 Н), 7.15 (dd, Г=8.20Гц, 1 Н), 7.06 (dd, J=8.24, 1.37 Гц, 1 Н), 6.83 (dd, J=7.79, 1.37 Гц, 1 Н), 5.85 (d, J=2.75 Гц, 1 Н), 4.67 (dt, J=13.74, 4.58 Гц, 1Н), 3.92 (s, ЗН), 3.86-4.00 (m, 1 Н), 3.82 (s, 3 Н), 3.72 (ddd, J=10.30, 8.01, 5.95 Гц, 1 Н), 3.44 (ddd, J=10.30, 6.18, 4.12 Гц, 1 Н), 3.14 (s, 3 Н)
330
6-(3,5-
диметоксифенил)-1 -
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
323,1
ХНЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 10.17 (br. s., 1 Н), 6.55 (t, J=2.30 Гц, 1 Н), 6.48 (d, J=2.30 Гц, 2Н), 5.88 (d, J=1.84 Гц, 1 Н), 4.39 (t, J=5.51 Гц, 2Н), 3.82
(s, 6Н), 3.68 (t, J=5.51 Гц, 2Н), 3 .22 (s, 3 Н)
331
/° 1
6-(3,4-
диметоксифенил)-1 -
(2-метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
323,1
'НЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 10.27 (br. s., 1 Н), 6.85-6.98 (ш, 3 Н), 5.88 (s, 1 Н), 4.33-4.49 (m, 2Н), 3.94 (s, ЗН), 3.91 (s, 3 Н), 3.63-3.75 (m, 2Н), 3.22 (s, ЗН)
332
NHA (Л
6-(2,6-
диметоксипиридин-
3-ил)-1-(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
324,1
ХНЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.77 (br. s., 1 Н), 7.43 (d, J=7.79 Гц, 1 Н), 6.42 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 5.79 (s, 1 Н), 4.75 (ddd, J=13.60, 3.50, 3.50 Гц, 1 Н), 3.98 (s, 3 Н), 3.97 (s, 3 Н), 3.85 (ddd, J=13.74, 8.70, 5.50 Гц, 1 Н), 3.77 (ddd, J=9.20, 9.20, 4.10 Гц, 1 Н), 3.43 (ddd, J=9.60, 4.60, 4.60 Гц, 1 Н), 3.18 (s, 3 Н)
333
NHA (A ^0 Cl
6-(5-хлор-2-
метоксифенил)-1 -(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
327,1
ХНЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^З) 5 м.д. 7.51 (dd, J=8.70, 2.75 Гц, 1 Н), 7.35 (d, J=2.75 Гц, 1 Н), 7.13 (d, 1=9.16Гц, 1 Н), 5.77 (s, 1 Н), 4.67-4.76
(m, 1 Н), 3.89 (s, 3 Н),
3.73-3.81 (m, 2Н),
3.38-3.45 (m, 1 Н),
3.12 (s, ЗН)
334
6-(2-хлор-4-
327,1
ХН ЯМР (400 МГц,
SAAyL
метоксифенил)-1 -(2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метоксиэтил)-2-
м.д. 10.18 (br. s., 1 Н),
тиоксо-2,3-
7.26 (d, J=8.70 Гц, 1
/° 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 7.00 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 6.92 (dd, J=8.93, 2.06 Гц, 1Н), 5.84 (s, 1 Н), 4.64-4.78 (m, 1 Н), 3.87 (s, 3 Н), 3.763.85 (m, 2Н), 3.393.52 (m, 1Н), 3.19 (s, ЗН)
335
6-(4-хлор-2-
327,1
ХН ЯМР (400 МГц,
Ухх
метоксифенил)-1 -(2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метоксиэтил)-2-
м.д. 9.96 (br. s., 1 Н),
тиоксо-2,3-
7.17 (d, 1=7.79Гц, 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 7.06 (dd, J=8.24, 1.83 Гц, 1Н), 6.97 (d, 1=1.37Гц, 1 Н), 5.79 (s, 1 Н), 4.64-4.77 (ш, 1Н), 3.86 (s, 1Н), 3.72-3.82 (ш, 2 Н), 3.36-3.47 (m, 1 Н), 3.16 (s, ЗН)
336
4-[3-(2-метоксиэтил)-
334,2
ХН ЯМР (400 МГц,
6-ОКСО-2-ТИОКСО-
METAHOЛ-dЗ) 5 м.д.
1,2,3,6-тетрагидро-
7.53-7.60 (ш, 4 Н),
пиримидин-4-ил] -
5.82 (s, 1 Н), 4.40 (t,
N,N-
J=5.27 Гц, 2 Н), 3.62
диметилбензамид
(t, Г=5.50Гц, 2Н), 3.14 (s, ЗН), 3.13 (s, 3 Н), 3.03 (s, 3 Н)
337
6-(5-изопропил-2-
335,2
ХН ЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-1 -(2-
МЕТАНОЛ-ёЗ) 5 м.д.
метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-
7.37 (dd, J=8.59, 2.18 Гц, 1Н), 7.16 (d,
дигидропиримидин-4(1Н)-он
J=2.29 Гц, 1 Н), 7.03 (d, J=8.70 Гц, 1 Н), 5.72 (s, 1 Н), 4.69 (dt, J=13.80, 4.89 Гц, 1 Н), 3.83 (s, ЗН), 3.76-3.82 (m, 1 Н), 3.66 (ddd, J=10.19, 7.79, 6.07 Гц, 1 Н), 3.41 (ddd, J=10.25, 6.24, 4.12 Гц, 1Н), 3.06 (s, ЗН), 2.90 (spt, 1=7.10Гц, 1 Н), 1.24 (dd, J=6.87, 2.98 Гц, 6 Н)
338
6- [б-(диметиламино)-
337,2
ХН ЯМР (400 МГц,
4-метоксипиридин-З -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
ил]-1-(2-
м.д. 9.61 (br. s., 1 Н),
метоксиэтил)-2-
7.90 (s, 1 Н), 7.27 (s, 1
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
Н), 5.91 (s, 1 Н), 4.78 (dt, J=14.08, 3.72 Гц, 1 Н), 3.87 (s, 3 Н), 3.82 (dt, J=13.74, 6.41Гц, 1 Н), 3.67-3.76 (m, 1Н), 3.42-3.51 (т, 1 Н), 3.21 (s, ЗН), 3.16 (s, 6 Н)
339
1 -(2-метоксиэтил)-6-
343,4
'НЯМР (400 МГц,
(2-метокси-1 -
ХЛОРОФОРМ-d) 5
нафтил)-2-тиоксо-
9.58 (s, Ш), 8.02 (d,
2,3-
Ш), 7.82 (d, Ш),
/° 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.50-7.58 (m, 2Н), 7.39-7.43 (dd, Ш), 7.31 (d, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.26-4.33 (т, Ш), 4.02-4.11 (т, Ш), 3.97 (s, ЗН), 3.513.57 (т, Ш), 3.313.39 (т, Ш), 2.88 (s, ЗН)
340
1 -(2-метоксиэтил)-2-
347,1
ХНЯМР (400 МГц,
AjTyY:
ТИОКСО-6-[3-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
(трифторметокси)-фенил]-2,3-
м.д. 9.56 (br. s., ОН), 7.53 (dd, J=7.80, 7.80
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Гц, 1 Н), 7.37 (d, J=9.16T4, 1 Н), 7.257.31 (т, 2Н), 5.84 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.34 (br. s, 2 Н), 3.66 (br. s, 2Н), 3.20 (s, 3 Н)
341
1 -(2-метоксиэтил)-6-
347,5
ХНЯМР (400 МГц,
NHA CA
(З-метокси-5,6,7,8-
МЕТАНОЛ^З) 5 м.д.
тетрагидро-нафталин-2-ил)-2-
6.96 (s, Н), 4.60-4.72 (m, 1 Н), 3.86 (dt,
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
J=14.03, 7.30 Гц, 1 Н), 3.81 (s, 3 Н), 3.67 (ddd, J=10.30, 7.56, 6.41 Гц, 1 Н), 3.41 (ddd, J=10.36, 6.35, 4.12 Гц, 1 Н), 3.07 (s,
3 Н), 2.82 (br. s., 2 Н), 2.72 (br. s., 2 Н), 1.751.86 (ш, 4 Н)
342
1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-6-(3,4,5-триметоксифенил)-2,3-
дигидропиримидин-4(1Н)-он
353,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.91 (br. s., 1 Н), 6.59 (s, 2Н), 5.88 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.39 (t, 1=5.50Гц, 2Н), 3.92 (s, ЗН), 3.88 (s, 6 Н), 3.73(t, J=5.27 Гц, 2 Н), 3.24 (s, ЗН)
343
1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-6-(2,3,4-триметоксифенил)-2,3-
дигидропиримидин-4(1Н)-он
353,1
ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.49 (br. s., 1 Н), 6.92 (d, J=8.70 Гц, 1 Н), 6.73 (d, J=8.70 Гц, 1 Н), 5.83 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.62-4.71 (ш, 1 Н), 3.93-3.98 (m, 1 Н), 3.92 (s, 3 Н), 3.90 (s, ЗН), 3.89 (s, ЗН), 3.73 (ddd, J=10.08, 8.01, 5.72 Гц, 1 Н), 3.46 (ddd, J=10.08, 6.18, 3.89 Гц, 1 Н), 3.17 (s, ЗН)
344
6-(4-фтор-5-
изопропил-2-
метоксифенил)-1 -(2-
метоксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
353,1
ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^З) 5 м.д. 7.23 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 6.87 (d, J=12.14 Гц, 1 Н), 5.72 (s, 1 Н), 4.69 (dt, J=13.45, 4.15
4(1Н)-он
Гц, 1Н), 3.84 (s, ЗН), 3.64-3.81 (m, 2Н), 3.40 (ddd, J=9.79, 5.55, 3.66 Гц, 1 Н), 3.19 (spt, 1=7.10Гц, 1 Н), 3.10 (s, 3 Н), 1.24 (d, 1=6.87Гц, 6Н)
345
1 -(2-метоксиэтил)-6-
358,2
ХН ЯМР (400 МГц,
(8-метокси-2-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
метилхинолин-5-ил)-2-тиоксо-2,3-
м.д. 9.86 (br. s., 1 Н), 7.84 (d, J=8.70 Гц, 1
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Н), 7.42 (d, J=8.70 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=8.24 Гц, 1 Н), 5.95 (d, J=2.29 Гц, 1 Н), 4.49 (dt, J=14.08, 5.09 Гц, 1 Н), 4.15 (s, ЗН), 3.854.00 (m, 1Н), 3.61 (ddd, J=10.99, 6.87, 4.58 Гц, 1Н), 3.49 (dt, J=10.30, 5.38 Гц, 1 Н), 3.04 (s, ЗН), 2.84 (s, 3 Н)
346
6-[5-фтор-2-
365,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(трифторметокси)-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
фенил]-1-(2-метоксиэтил)-2-
м.д. 9.58 (br. s., 1 Н), 7.31-7.39 (m, 1 Н),
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
7.26-7.29 (m, 1 Н), 7.15 (dd, J=7.90, 3.09 Гц, 1 Н), 5.83 (d, J=2.52 Гц, 1 Н), 4.68 (dt, J=14.20, 3.32 Гц, 1 Н), 3.88 (td, J=9.85,
3.66 Гц, 1 Н), 3.72 (ddd, J=13.91, 9.45, 3.89 Гц, 1 Н), 3.39 (dt, J=10.36, 3.75 Гц, 1 Н), 3.19 (s, ЗН)
347
SANA^^
4-[3-(2-метоксиэтил)-
6-ОКСО-2-ТИОКСО-
1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-4-ил] -Тч^ТЧ-диметилбензол-сульфонамид
370,1
ХНЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 9.84 (br. s., 1 Н), 7.90 (d, 1=6.87Гц, 2 Н), 7.56 (d, J=6.87 Гц, 2Н), 5.84 (s, 1 Н), 4.32 (br. s., 2 Н), 3.66 (t, 1=4.35Гц, 2Н), 3.20 (s, 3 Н), 2.81 (s, 6 Н)
348
3 - [3 -(2-метоксиэтил)-
6-ОКСО-2-ТИОКСО-
1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-4-ил] -Тч^ТЧ-диметилбензол-сульфонамид
370,1
ХНЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 м.д. 10.14 (br. s., 1 Н), 7.91 (ddd, J=8.24, 1.80, 1.50 Гц, 1 Н),
7.84 (dd, J=1.60, 1.60
Гц, 1 Н), 7.69 (dd,
J=7.80, 7.80 Гц, 1 Н),
7.59 (ddd, J=7.80,
1.40, 1.40 Гц, 1 Н),
5.85 (d, J=1.83 Гц, 1
Н), 4.31 (br. s, 2 Н),
3.67 (br. s., 2 Н), 3.21
(s, 3 Н), 2.77 (s, 6 Н)
Дополнения к разделу I. Путь синтеза из бета-кетоэфира Е. Путь синтеза из эфира. Подготовительный пример 19.
дареда-Бутил-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-оксопропаноат В раствор трет-бутилацетата (7,96 г, 68,5 ммоль) в безводном THF (100 мл) добавляли свежеприготовленный литий-диизопропиламин (37 мл, 1,85 М в THF) по каплям в течение 15 мин при -78°С и эту смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли 2Н-бензо[е][1,4]диоксепин-5(3Н)-он (10,2 г, 62,3 ммоль) в виде раствора в THF (50 мл) при -78°С и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 77,9%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
МС (ЭРИ+) 303,2 [M+Na]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDQ3) 5 7.85 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1Н), 7.50 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.8 Гц, 1Н), 7.05 (td, J=7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.16-4.20 (m, 2Н), 4.01 (d, J=4.3 Гц, 2Н), 3.90 (s, 2Н), 2.79 (br. s, 1Н), 1.33 (s, 9Н).
Подготовительный пример 20.
Этил-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-оксопропаноат
трет-Бутил-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-оксопропаноат (2,0 г, 7,14 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 90 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением желтого масла. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (30-40% EtOAc:петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 21.
(2)-Этил-3-((2-амино-2-оксоэтил)амино)-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)акрилат В раствор этил-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-оксопропаноата (2 г, 7,94 ммоль) и гидрохлорида глицинамида (3,5 г, 31,7 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (3,21 г, 31,7 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали при 40°С в течение 20 мин. Добавляли уксусную кислоту (1,9 г, 31,7 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество промывали EtOAc (20 мл) и остаток сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки. Пример 349.
2-(6-(2-(2-Гидроксиэтокси)фенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-
ил)ацетамид
В раствор (2)-этил-3-((2-амино-2-оксоэтил)амино)-3-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)акрилата (1,0 г, 3,25 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли триметилсилилизотиоцианат (1,7 г, 12,9 ммоль) и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в колбу, содержащую воду, и экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией (2-5% MeOH:CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 31,7%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ЭРИ+) 343,9 [M+Na]+.
1H ЯМР (DMSO-d6) 5 12.77 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.31 15 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.02 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 5.74-5.82 (m, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.00-4.16 (m, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.65 (q, J=4.4 Гц, 2H).
(2)-Метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-((2-этокси-2-оксоэтил)амино)акрилат В раствор метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-оксопропаноата (5,0 г, 21 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли гидрохлорид метилового эфира глицина (10,5 г, 83,9 ммоль), затем добавляли уксусную кислоту (1,20 мл, 21 ммоль) и триэтиламин (8,5 г, 83,9 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в CH2Cl2 (10 мл), фильтровали через слой силикагеля, элюируя 15-35% EtOAc в гептанах, и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 69%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭРИ+) 324,3 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 8.95 (br. s., 1Н), 7.14 (d, J=10.57 Гц, 1H), 6.49 (dd, J=8.28, 2.07 Гц, 1H), 6.46 (d, J=2.07, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.16 (q, J=7.80 Гц, 2H), 3.83 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 1.24 (t, J=7.80 Гц, 3 H).
Подготовительный пример 23.
Этил-2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-д игидропиримидин-1 (2Н)-
ил)ацетат
В раствор (2)-метил-3-(2,4-диметоксифенил)-3-((2-этокси-2оксоэтил)амино)акрилата (4,68 г, 15,1 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (38 мл) добавляли (триметилсилил)изотиоцианат (12,9 мл, 90,8 ммоль). Полученный раствор продували азотом 3 раза и смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением красного твердого вещества. Этот остаток суспендировали в смеси 3: 1 гептан/EtOAc (200 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и растирали с CH2Cl2 (100 мл), концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,42 г, 87%) в виде розового твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ЭРИ+) 351,5 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 9.91 (br s, 1Н) 7.13 (d, J=6.12 Гц, 1H) 6.54 (s, 1Н) 6.51 (d, J=6.12 Гц, 1H) 5.86 (s, 1Н) 5.44-5.40 (m, 1Н) 4.25-4.20 (m, 1Н) 4.16-4.06 (m, 2Н), 3.86 (s, 3Н) 3.83 (s, 3Н), 1.20 (t, J=6.12
Гц, 3 H).
Подготовительный пример 24.
2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил)уксусная
кислота
В раствор этил-2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-
ил)ацетата (6,8 г, 20,3 ммоль) в метаноле (34 мл) добавляли 6н. водный NaOH (16,9 мл) и этот раствор перемешивали при 35°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (100 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2x200 мл) и подкисляли концентрированной HCl до рН примерно 2. Полученный кислотный водный раствор экстрагировали EtOAc (3x200 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 6,53 г (99%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭРИ+) 323,2 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 7.16 (d, J=8.86 Гц, 1Н), 6.67 (s, 1H), 6.64 (d, J=8.86 Гц, 1Н), 5.79 (s, 1H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3Н). Подготовительный пример 25.
да/?еда-Бутил-(2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
1(2Н)-ил)ацетамидо)этил)карбамат
В раствор 2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)уксусной кислоты (40 г, 124 ммоль) в DMF (300 мл) добавляли трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (40 г, 250 ммоль) и пиридин (30 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор охлаждали до 0°С продували азотом 3 раза. Через 10 мин по каплям добавляли 50% раствор Т3Р в DMF (109 мл) при 0°С и перемешивание продолжали в течение 1 ч, после чего баню вода/лед удаляли и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакционный раствор медленно вливали в перемешиваемый водный раствор HCl (2500 мл, 0,5 М) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и остаток на фильтре промывали 0,5 М раствором HCl (500 мл), затем водой (500 мл). Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 20 ч с получением 54,6 г светло-бежевого порошка. Это твердое вещество суспендировали в EtOAc (500 мл), нагревали до 70°С в потоке азота при перемешивании в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество отфильтровывали, остаток на фильтре промывали холодным (0°С) EtOAc (100 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 9 ч с получением 49,0 г не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в аце-тонитриле (300 мл) и перемешивали при 70°С в потоке азота в течение 18 ч. Смесь охлаждали до 0°С и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным ацетонитрилом (50 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 8 ч с получением 46,5 г не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в EtOAc (350 мл), нагревали до 70°С в потоке азота при перемешивании в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество отфильтровывали, остаток на фильтре промывали холодным (0°С) EtOAc (50 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 9 ч с получением указанного в заголовке соединения (45,4 г, 78,8%) в виде не совсем белого порошка.
МС (ЭРИ+) 465,3 [М+1]+.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 8.99 (br. s., 1Н), 7.16 (d, J=7.65 Гц, 1H), 6.65 (s, 1Н), 6.62 (d, J=7.65 Гц, 1H), 5.78 (s, 1Н), 5.51-5.41 (m, 1Н), 4.22-4.14 (m, 1Н), 3.87 (s, 3Н), 3.85 (s, 3Н), 3.19-3.11 (m, 2Н), 3.06-3.00
(m, 2Н), 1.42 (s, 9Н).
Пример 241.
Гидрохлорид М-(2-аминоэтил)-2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримид ин-1 (2Н)-ил)ацетамида
В холодный (0°С) этанол (21,5 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли ацетилхлорид (1,55 мл) в
течение 5 мин и эту реакционную смесь затем нагревали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутил-(2-(2-(6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)ацетамидо)этил)карбамат (1,0 г, 2,15 ммоль), после чего смесь нагревали до 50° С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле (10 мл), нагревали до 75°С в течение 20 мин, добавляли EtOAc (20 мл) и нагревание продолжали в течение еще 20 мин. Смесь оставляли медленно охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч. Полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакуумном шкафе при 70°С в течение 20 ч с получением указанного в заголовке соединения (751 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭРИ+) 365,2 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-D6) 5 12.81 (br. s., 1H), 8.26 (br. s., 1Н), 8.01 (br. s., 2Н), 7.08 (d, J=7.91 Гц, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.62 (d, J=7.91 Гц, 1Н), 5.78 (s, 1Н), 5.41-5.35 (m, 1Н), 4.07-4.02 (m, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.83 (s, 3Н), 3.20-3.16 15 (m, 2Н), 2.74-2.64 (m, 2Н).
Раздел IV. Путь синтеза из гуанидина.
Пример 350.
Метил-[амино( { 3 - [6-(5 -хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] пропил } амино)метилиден] карбамат
В раствор 1-(3-аминопропил)-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере 6; 50 мг, 0,14 ммоль) и метил-[амино(1Н-пиразол-1-ил)метилиден]карбамата (28 мг, 0,16 ммоль) в DMF (0,46 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,024 мл, 0,14 ммоль) при комнатной температуре и эту смесь перемешивали в течение 72 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в DMSO (0,9 мл) и очищали методом масс-направленной автоматизированной очистки с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг).
МС (ЭРИ+) 425,9 [М+1]+.
Время удерживания: 1,54 мин; Метод: XBridge C18 5 мкм 4,6x50 мм, от 95%H2O/5%MeCN до 5%Н2О/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5%H2O/95%MeCN до 5,0 мин. (0,03% NH4OH). Скорость потока: 2 мл/мин.
Подготовительный пример 26.
3,3 - Дифторазетидин-1 -карбонитрил
Суспензию гидрохлорида 3,3-дифторазетидина (600 мг, 4,63 ммоль) в DCM (15,4 мл) обрабатывали триэтиламином (1,48 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали цианбромидом (3М в DCM, 2,01 мл, 6,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и DCM (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (490 мг, 89%).
1H ЯМР (500 МГц, CDQ3) 5 4.52 (t, 4H).
Подготовительный пример 27.
Смесь 3,3-дифторазетидин-1-карбонитрила (135 мг, 1,14 ммоль) и бензотриазола (136 мг, 1,14 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,2 мл) нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение 30 мин. Вставляли иглу, чтобы способствовать выпариванию растворителя, и смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. По-
лученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2x3 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (160 мг,
51%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Гц), 8.15 (d, 1H, J = 8.4 Гц), 7.92 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 8.4 Гц), 7.52 (t, 1H, J = 8.4 Гц), 4.64 (t, 4H, J = 12.8 Гц).
Пример 351.
В смесь 1-(3-аминопропил)-6-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере 6; 50 мг, 0,14 ммоль) и 1-(1H-бензотриазол-1-ил)-1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанимина (47,5 мг, 0,174 ммоль) в DMF (0,46 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,35 ммоль) в атмосфере азота и нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 4н. HCl в диоксане (0,25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с гептанами (3x10 мл). Остаток растворяли в воде (1 мл) и очищали хроматографией среднего давления с обращением фазы (С18) (от 100:0 до 70:30 вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (22 мг, 33%).
МС (ЭРИ+) 428,2 [М+1]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 7.36 (ddd, 1H, J = 9.1, 8.2, 3.2 Гц), 7.21-7.24 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.6 (br s, 1H), 4.45 (td, 4H, J = 11.4, 4.7 Гц), 3.92 (s, 3Н), 3.80 (br s, 1H), 3.12 (td, 2H, J = 6.0, 2.4 Гц), 2.00-2.05 (m,
1H), 1.72-1.82 (m, 1H).
Соединения примеров, указанных в табл. 6 (дополнения к табл. 2), были получены из соответствующей карбоновой кислоты с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из карбоновой кислоты, с последующим использованием других способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кетоэфира, а также стандартными способами и методами, известными специалистам в данной области.
Гц, Ш) 4.28 (br. s.,
1Н)3.84 (s, ЗН)
3.65 (br. s., Ш)
2.752.78 (ш, ЗН)
2.71 (tt, J=12.7, 6.3
Гц, 2Н) 1.71-1.81
(m, Ш) 1.56-1.66
(m, Ш)
354
1 -(2-аминоэтил)-6-( 1 -бензотиофен-2-ил)-2-
305,0
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO- d6). 5 м.д.
тиоксо-2,3-
8.09 (br. s., 1Н),
^ 43
дигидропиримидин-
8.01 (br. s., ЗН),
NH2
4(1Н)-он
7.98 (br. s., Ш), 7.79 (s, Ш), 7.49 (br. s.,2H), 6.12 (s, Ш), 4.50 (br. s., 2H), 3.12 (br. s., 2H)
355
6-(3,4-
309,1
lH ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-1 -(2-
DMSO-d6) 5 м.д.
гидpoкcиэтил)-2-тиoкco-2,3-
7.12 (d, 1=1.8Гц, Ш), 7.05 (d, J=8.3
он о '
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Гц, Ш), 7.01 (dd, J=8.1, 1.9 Гц, Ш), 5.74 (s, Ш), 4.72 (t, Т=5.7Гц, Ш), 4.19 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.81 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 3.57 (q, J=6.1 Гц, 2H)
356
6-(2,3 -дигидро-1,4-
бензодиоксин-6-ил)-1 -
(2-гидроксиэтил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
307,1
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO- d6). 5 м.д. 7.02 (d, 1=1.8Гц, Ш), 6.94-6.97 (ш, Ш), 6.92 (dd, J=8.3, 1.8 Гц, Ш), 5.70 (s, Ш), 4.72 (t, J=5.7 Гц, Ш), 4.25-4.33 (m, 4Н), 4.17 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.55 (q, 1=6.1Гц, 2Н)
357
1 -(2-аминоэтил)-6-(2,3 -
306,0
ХН ЯМР (400 МГц,
дигидро-1,4-
DMSO- d6). 5 м.д.
бензодиоксин-6-ил)-2-тиоксо-2,3-
7.89-8.01 (ш, ЗН), 7.07 (d, 1=1.8Гц,
NH2
дигидропиридин-4(1Н)-он
Ш), 6.92-7.02 (ш, 2Н), 5.75 (s, Ш), 3 4.34 (br. s., 2Н), 4.30 (br. s., 4Н), 2.91-2.98 (m, 2Н)
358
2-[6-(2,3-дигидро-1,4-
320,0
2,039 мин
бензодиоксин-6-ил)-4-
Symmetry-C18
оксо2-тиоксо-3,4-
2,1x50 мм 3,5 мкм;
дигидропиримидин-
подвижная фаза-
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
А=0,1 %FAB MeCN,B=0,l%FA в воде; время (мин)/%
В=0/90,0,5/90, 2/55, 3/55, 3,5/10, 6,5/10, 7/90; скорость потока: 0,5мл/мин, температура
колонки=40°С;
разбавитель: ACN
359
ABS о
6-(5-хлор-2-
343,0
2,018 мин AQUITY
метоксифенил)- 1-[(2S)-2,3-дигидро-
ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм;
ксипропил] -2-тиоксо-
подвижная фаза: А-
J 1
2,3-дигидро-пиримидин-4(1Н)-он
0,1% FA в MeCN, В-0,1%ГАвводе; Т/%В (мин): 0/90, 0,7/90, 2/55, 3/55, 3,8/5, 5,8/5,6/90; скорость потока: 0,5мл/мин, разбавитель: ACN, температура: 40°С
360
1 -(2-аминоэтил)-6-(3,4-
308,1
ХН ЯМР (600МГц,
диметоксифенил)-2-
DMSO-d6) 5 м.д.
тиоксо-2,3-
8.44 (br. s., 4Н),
дигидропиримидин-
7.17 (d, Т=1.3Гц,
NH2 ^0 1
4(1Н)-он
Ш), 7.09-7.05 (ш, Ш), 7.05-6.96 (ш, Ш), 5.78 (s, Ш), 4.36 (br. s., 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.79 (s, ЗН), 2.97 (t, J=7.2 Гц, 2Н)
361
ABS о
l-[(2S)-2-
326,1
4,82 мин XBridge
аминопропил] -6-(5 -
С-18 4,6x150 мм,
хлор2-метоксифенил)-
3,5 мкм; мобильная
HO^J IJ
2-тиоксо-2,3-
фаза: A=MeCN; В =
NH2 Cl
дигидропиримидин-4(1Н)-он
5 мМ
ацетат аммония в воде; время (мин)
%OF В: 0/95, 1/95,
3/5, 10/5, 10,05/95;
скорость потока:
0,8 мл/мин;
разбавитель: ACN
362
1 -(2-аминоэтил)-6-( 1,3-
305,1
^ЯМРрМЗО-
бензотиазол-7-ил)-2-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
d6) 5 м.д. 9.53 (s, Ш), 8.28 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, Ш), 7.80-
NH2
4(1Н)-он
8.10 (ш, ЗН), 7.687.77 (m, 2Н), 6.07 (s, Ш), 4.44-4.54 (m, Ш), 4.02 (br. s., Ш), 2.92-2.98 (т, Ш), 2.83-2.91 (т, Ш)
363
2-[6-(2,3-дигидро-1,4-
319,8
ХН ЯМР (400 МГц,
бензод иоксин-5 -ил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
12.84 (br. s., Ш),
дигидропиримидин-
7.32 (s, Ш), 7.02
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
(dd, J=8.5, 1.5 Гц, 2Н), 6.91 (t, J=7.8 Гц, Ш), 6.70-6.76 (т, 1=1.5Гц, Ш), 5.83 (s, Ш), 5.42 (br. s, Ш), 4.26-4.38 (т, 4Н), 3.93-4.07 (т, J=7.0 Гц, Ш)
364
2-[6-(2,3-дигидро-1-
304,1
ХН ЯМР (400 МГц,
бензофуран-7-ил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
уЛ/
оксо-2-тиоксо-3,4-
12.80 (br. s., Ш),
дигидропиримидин-
7.38 (d, J=7.5 Гц,
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
2Н), 7.00 (d, J=8.5
Гц, 2Н), 6.87-6.95
(m, Ш), 5.81 (s,
Ш), 5.38-5.53 (ш,
Ш), 4.61 (t, J=8.8
Гц, 2Н), 3.98-4.11
(m, Ш), 3.24 (t,
J=9.0 Гц, ЗН)
365
2-{6-[2-
307,8
ХН ЯМР (400 МГц,
NH^ X
AAA
(метилсульфанил)-
МЕТАНОЛ-сИ) 5
фенил]-4-оксо-2-
м.д. 7.48-7.55 (ш,
тиоксо-3,4-
Ш), 7.43 (d, J=8.0
NH2
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил } ацетамид
Гц, Ш), 7.22-7.32 (m, 2Н), 5.81 (s, Ш), 5.54 (d, J=17.1 Гц, Ш), 3.97 (d, J=18.1 Гц, Ш), 2.54 (s, ЗН)
366
1 -(2-гидроксиэтил)-6-
264,7
1Я ЯМР (400 МГц,
мгЛ он
АЛА
(2-гидроксифенил)-2-
DMSO-d6) 5 м.д.
тиоксо-2,3-
12.71 (br. s., Ш),
? u
дигидропиримидин-
10.25 (s, Ш), 7.30-
4(1Н)-он
7.42 (m, Ш), 7.25 (d, J=7.5 Гц, Ш), 6.86-7.00 (m, 2Н), 5.71 (s, Ш), 4.72 (t, Т=5.5Гц, Ш), 4.514.63 (m, Ш), 3.603.74 (m, Ш), 3.433.55 (ш, Т=6.0Гц, 2Н)
367
2-[4-оксо-6-(хинолин-
313,1
ХН ЯМР (400 МГц,
5-ил)-2-тиоксо-3,4-
DMSO-d6) 5 м.д.
дигидропиримидин-
12.75-13.08 (m, Ш),
1 (2Н)-ил] ацетамид
9.00 (d, J=2.5 Гц,
NH2
Ш), 8.35 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.18 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.827.91 (m, Ш), 7.62 (br. s., 2Н), 7.22 (s, Ш), 6.98 (br. s., Ш), 6.00 (s, Ш)
368
2-[6-(2-
277,8
ХН ЯМР (400 МГц,
мгА он
гидроксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
10.37 (br. s., Ш),
дигидропиримидин-
7.37 (br. s., Ш),
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.30-7.36 (m, J=7.8, 7.8 Гц, Ш), 7.09 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, Ш), 6.98 (br. s., Ш), 6.96 (d, J=8.5 Гц, Ш), 6.84-6.90 (m, Ш), 5.76 (s, Ш), 5.43 (br. s., Ш), 3.94 (br. s., Ш), 3.16 (d, J=5.0 Гц, Ш)
369
Тч[-(2-аминоэтил)-2-[6-
369,2
ХН ЯМР (400МГц,
(5-хлор-2-
DMSO-d6) 5 м.д.
метоксифенил)-4-оксо-
12.93 (br. s., Ш),
2-тиоксо-3,4-
8.24 (br. s., Ш),
NH С1
дигидропиримидин-
7.88 (br. s., ЗН),
H2N
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.57 (d, J=9.0 Гц, Ш), 7.28-7.10 (ш,
2Н), 5.93 (s, Ш),
5.43 (d, J=14.1 Гц,
Ш), 4.05-3.92 (гл,
Ш), 3.85 (s, ЗН),
3.16 (d, Т=4.5Гц,
2Н), 2.76-2.61 (т,
2Н)
370
Тч[-(2-аминоэтил)-2-[6-
365,2
ХНЯМР (400 МГц,
(2,5 -д иметоксифенил)-
DMSO-d6) 5 м.д.
4-оксо-2-тиоксо-3,4-
12.89 (s, Ш), 8.18
дигидропиримидин-
(t, J=5.5 Гц, Ш),
NH /0
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.82 (br. s., ЗН),
H2N
7.01-7.16 (т, 2Н), 6.75 (s, Ш), 5.86 (d, 1=2.0Гц, Ш), 5.255.53 (т, Ш), 4.02 (d, Т=17.1Гц, Ш), 3.78 (s, ЗН), 3.73 (br. s., ЗН), 3.103.20 (m, 2Н), 2.592.75 (m, 2Н)
371
Тч[-(2-аминоэтил)-2- [6-
353,1
0,849 мин ЖХ/МС-
XXX
(5-фтор-2-
С (4#-302) Ultimate
метоксифенил)-4-оксо-
ХВ-С18 2,1x30 мм.
2-тиоксо-3,4-
Подвижная фаза: от
NH F
дигидропиримидин-
0MeCN(0,l%TFA)
H2N
1 (2Н)-ил] ацетамид
вводе (0,1%TFA) до 60 % MeCN (0,1%ТГА)вводе (0,1%TFA)
372
Тч[-(2-аминоэтил)-2-[6-
335,1
1Я ЯМР (400 МГц,
АХХ
(2-метоксифенил)-4-
МЕТАНОЛ-сИ) 5
оксо-2-тиоксо-3,4-
м.д. 8.28 (t, J=5.5
дигидропиримидин-
Гц, Ш), 7.51-7.59
1 (2Н)-ил] ацетамид
(ш, Ш), 7.27 (dd,
J=7.5, 1.5 Гц, Ш), 7.16 (d, 1=8.5Гц, Ш), 7.01-7.10 (т, Ш), 5.84 (s, Ш), 5.45 (d, 1=15.1Гц, Ш), 4.23 (d, J=16.1 Гц, Ш), 3.90 (s, ЗН), 3.35-3.45 (т, Ш), 3.23-3.29 (т, Ш), 2.873.00 (т, 2Н)
373
Тч[-(2-аминоэтил)-2-[6-
349,1
ХН ЯМР (400 МГц,
(2-метокси-5-
METAH(M-d4) 5
метилфенил)-4-оксо-2-
м.д. 7.34 (dd, J=8.5,
0^ I
тиоксо-3,4-
1.5 Гц, Ш), 7.07 (d,
NH '
дигидропиримидин-
J=2.0 Гц, Ш), 7.03
1 (2Н)-ил] ацетамид
(d, J=8.5 Гц, Ш), 5.81 (s, Ш), 5.44 (d, J=14.1 Гц, Ш), 4.26 (d, 1=17.1Гц, Ш), 3.86 (s, ЗН), 3.333.43 (т, Ш), 3.243.29 (т, Ш), 2.85-3.00 (т, 2Н), 2.30 (s, ЗН)
374
6-(5-фтор-2-
324,1
ХН ЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-1 - [3 -
метанол-с13): 8 м.д.
(метиламино)пропил] -2-тиоксо-2,3-
7.33 (td, J=8.03, 3.01 Гц, Ш), 7.26-
дигидропиримидин-4(1Н)-он
7.17 (m, 2Н), 5.84 (s, Ш), 4.66-4.50 (br s, Ш), 3.89 (s, ЗН), 3.85-3.73 (brm, Ш), 2.86 (t, J=7.53 Гц, 2Н), 2.62 (s, ЗН), 2.15-2.00 (ш, Ш), 1.96-1.81 (ш, Ш)
375
1-{3-[6-(5-фтор-2-
366,1
ХН ЯМР (400 МГц,
XXX
метоксифенил)-4-оксо-
DMSO- d6): 5 м.д.
2-тиоксо-3,4-
12.82 (s, Ш), 7.43-
NH2 {
дигидропиримидин-
7.35 (m, 2Н), 7.23-
1 (2Н)-ил] пропил } -1 -метилгуанидин
7.17 (m, Ш), 7.177.06 (br m, 4Н), 5.86 (d, J=2.01 Гц, Ш), 4.45-4.31 (br s, Ш), 3.82 (s, ЗН), 3.673.54 (brm, Ш), 3.19-3.12 (br m, 2H), 2.75-2.65 (m 3H), 1.91-1.73 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H)
376
Тч[-карбамимидоил-2-
367,9
1Н ЯМР (400 МГц,
[6-(5-хлор-2-
DMSO-d6) 5 м.д.
метоксифенил)-4-оксо-
13.08 (s, 1 Н), 11.64
2-тиоксо-3,4-
(br s, 1Н), 8.19 (br
HN^j^NH Cl
NH2
дигидропиримидин-
s,4H), 7.61 (dd,
1 (2Н)-ил] ацетамид
J=9.03, 2.51Гц, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 Н), 7.22 (d, J=9.03 Гц, Ш), 6.00 (s, 1 Н), 5.15 (br s, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 3.83 (s, 3 H)
377
2-[6-(5-хлор-2-
312,0
ХНЯМР(400 МГц,
NirN OH
AAA
гидроксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
ОКСО-2-ТИОКСО-
12.80 (br. s., 1H),
дигидропиримидин-
10.64 (br. s., 1H),
NH2 Cl
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.34-7.42 (m, 2H), 7.10 (d, Т=9.5Гц, 3,42H), 6.95 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H)
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 7 (дополнения к табл. 3), были получены из соответствующего метилкетона с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из метилкетона, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кетоэфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
Ш), 4.01 (d, J=5.5
Гц, 2Н), 3.84-3.95
(m, Ш), 3.70 (s,
ЗН), 3.62 (t, J=5.0
Гц, 2Н)
381
1-{2-[(2-аминоэтил)-
351,1
0,77 мин Waters
амино]этил } -6-(2,4-
AcqityHSS
диметоксифенил)-2-
ТЗ, 2,1x50 мм, С18,
тиоксо-2,3-
1,7 мкм; А: 0,1%
NH '
дигидропиримидин-
муравьиной
H2N
4(1Н)-он
кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,1%) муравьиной кислоты в MeCN А: 0,1%) амииака в воде; подвижная фаза В: 0,1% аммиака в MeCN. Скорость потока: 1,25 мл/мин
382
U AF
1 -(2-аминоэтил)-2-
331,9
3,41 мин Waters
Nl/Ч O^F
тиоксо-6-[2-
symmetry 2,1x50 мм
(трифторметокси)-фенил]-2,3-
5 мкм. Подвижная фаза: от 0% MeCN
NH2
дигидропиримидин-4(1Н)-он
вводе (0,1%TFA) до 30% MeCN в воде (0,1%TFA)
383
6-(2,4-
351,9
'НЯМР (400 МГц,
NHA (A
диметоксифенил)-1 -
DMSO-d6) 5 м.д.
{2-[(2-
8.68 (br. s., 2Н),
гидроксиэтил)-
7.30 (d, J=8.8T4,
NH '
амино]этил}-2-
Ш), 7.107.21 (m,
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
Ш), 6.70-6.75 (m, Ш), 6.63-6.69 (m, Ш), 5.76 (s, Ш), 5.18 (br. s., Ш), 4.69 (br. s., Ш), 3.99 (br. s., 1H), 3.85-3.81 (m, 6H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.55 (t, Т=5.0Гц, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 2.973.01 (m, 1H) 2.84 (br. s., 2H)
384
2-[6-(3-
292,0
3,661 мин
метоксифенил)-4-
XBRJDGE-C18
оксо-2-тиоксо-3,4-
4,6x75 мм 3,5 мкм.
дигидропиримидин-
Подвижная фаза-
NH2 0^
1 (2Н)-ил] ацетамид
A= 0,1% FA в MeCN, B=0,1%FA в воде; время (мин)/% В= 0/90, 0,8/90, 1,8/55, 3/5, 6,5/5, 7/90. Скорость потока: 0,8 мл/мин, температура колонки=40°С; разбавитель: ACN
385
2-[6-(2,4-
365,4
1Я ЯМР (400 МГц,
NHA (A
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
METAHOJI-d4) 5 м.д. 7.98 (br. s., Ш)
дигидропиримидин-
7.15 (d, 1=8.5Гц,
NH '
1(2H)-M]-N-(2-
Ш) 6.65 (d, J=2.0
гидроксиэтил)ацетам ид
Гц, Ш) 6.60 (dd, J=8.5, 2.0 Гц, Ш) 5.77 (s, 1Н)5.50(Ьг. s., Ш) 4.20 (d, J=15.1 Гц, 1H)3.87 (s, 3H)3.85 (s, 3H) 3.41-3.53 (m, 2H) 3.14-3.22 (m, 2H)
386
2-[6-(2,6-
321,8
ХНЯМР(400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
12.75 (br. s., 1H)
"yJ JX
дигидропиримидин-
7.45 (t, J=8.5 Гц,
NH2 1
1 (2Н)-ил] ацетамид
1H)7.13 (br. s., 1H) 6.92 (s, 1H) 6.77 (d, Т=8.0Гц, 2H)5.76 (s,lH) 4.33-4.80 (m, 2H)3.74 (s,lH)
387
2-{6-[4-(2-
352,1
ХНЯМР(400 МГц,
NHA гидроксиэтокси)-2-
DMSO-d6) 5 м.д.
метоксифенил] -4-
12.76 (s, 1H), 7.31
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br. s., 1H), 7.06 (d,
NH2
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил } ацетамид
J=8.5 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.60 (dd, т=8.5,2.0Гц, 1H), 5.74 (d, J=2.5 Гц, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 4.04 (t, J=5.0
Гц, 2Н), 3.89 (br. s.,
1Н), 3.82 (s, ЗН),
3.72 (t, Т=4.8Гц,
2Н)
388
ABS °
2-[6-(2,4-
391,2
0,965 мин ЖХ/МС-
диметоксифенил)-4-
AI (4#-302)
оксо-2-тиоксо-3,4-
Ultimate ХВ-С18
дигидропиримидин-
2,1x30 мм
l(2H)-mi]-N-[(3R)-
Подвижная фаза: от
пирролидин-3-ил] ацетамид
0% MeCN (0,1%ТГА)вводе (0,1%ТГА)до 60 %MeCN(0,l%TFA) вводе (0,1%TFA)
389
ABS jf
l-{2-[(3R)-3-
413,2
0,972 мин ЖХ/МС-
AAA
аминопирролид ин-1 -
AI (4#-302)
ил] -2-оксоэтил } -6-
Ultimate ХВ-С 18
у A
(2,4-
2,1x30 мм
диметоксифенил)-2-
Подвижная фаза: от
H2N
тиоксо-2,3-
0% MeCN
дигидропиримидин-4(1Н)-он
(0,1%ТГА)вводе (0,1%ТГА)до 60% MeCN (0,1%TFA)B воде (0,1%TFA)
390
№(2-аминоэтил)-2-
379,0
LU ЯМР (400 МГц,
SAAA,
[6-(2,4-
МЕТАНОЛ- d4) 5
диметоксифенил)-4-
м.д. 7.17 (d, J=8.5
У xx
оксо-2-тиоксо-3,4-
Гц, Ш), 6.68 (s,
дигидропиримидин-
Ш), 6.60 (d, J=7.5
1(2Н)-ил]-№
Гц, Ш), 5.80 (s,
метилацетамид
Ш), 5.65 (d, J=17.1 Гц, Ш), 4.33 (d, Т=16.6Гц, Ш), 3.88
Ш), 3.83 (s, ЗН),
3.81 (s, ЗН), 2.95 (d,
J=18.1 Гц, 2Н), 2.70
(br. s., 6Н)
393
ABS P
2-[6-(2,4-
391,2
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
METAHOJI-d4) 5
оксо-2-тиоксо-3,4-
м.д. 7.16 (dd, J=8.3,
дигидропиримидин-
5.3 Гц, Ш), 6.67 (s,
l(2H)-mi]-N-[(3S)-
Ш), 6.61 (dt, J=8.5,
пирролидин-3-
2.3 Гц, Ш), 5.79 (s,
ил] ацетамид
Ш), 5.395.62 (ш, Ш), 4.16-4.34 (ш, 2Н), 3.88 (d, J=3.5 Гц, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.49-3.37 (ш, 2Н), 3.09-3.17 (ш, Ш), 2.953.02 (ш, Ш), 2.14-2.32 (т, Ш), 1.80-1.98 (т, Ш)
394
ABS О
N-[(2S)-1-
379,2
хНЯМР(400МГц,
аминопропан-2-ил] -
METAHOJI-d4,
2-[6-(2,4-
ротамерная смесь)
диметоксифенил)-4-
5 м.д. 7.20 (d, J=8.0
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н) -ил] ацетамид
Гц, 0.4H)7.14(d, J=8.5 Гц, 0.6Н) 6.67 (d, J=2.0 Гц, Ш) 6.61 (td, J=2.3, 8.5 Гц, 1H)5.81 (s, 0.6Н), 5.79 (s, 0.4H) 5.63 (d, Т=15.6Гц, Ш) 5.35-5.27 (m, Ш) 4.35-4.27 (m,
0.4Н) 4.20 (d,
1=16.6Гц, 0.6Н)
4.05-3.94 (m, Ш)
3.89 (s, 2Н), 3.87 (s,
1Н)3.85 (d, J=1.5
Гц, ЗН) 3.04-2.92
(m, 0.7Н) 2.89-2.77
(m, 1.3Н) 1.19 (d,
Т=6.5Гц, Ш) 1.05
(d, J=7.0 Гц, 2Н)
395
ABS °
N-[(2R)-2-
379,2
ХН ЯМР (400 МГц,
аминопропил]-2-[6-
METAHOJI-d4) 5
(2,4-
м.д. 7.22 (t, J=8.3
диметоксифенил)-4-
Гц, Ш), 6.72 (s,
оксо-2-тиоксо-3,4-
Ш), 6.66 (d, J=8.5
H,lA
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
Гц, Ш), 5.86 (s, Ш), 5.37-5.64 (ш, Ш), 4.35 (d, J=15.1 Гц, Ш), 3.93 (d, J=2.5 Гц, ЗН), 3.90(s, ЗН), 3.343.47 (т, ЗН), 1.25 (dd, J=13.3, 5.8 Гц, ЗН)
396
ABS °
N-[(2S)-2-
379,2
ХН ЯМР (400 МГц,
аминопропил] -2 [6-
DMSO-d6) 5 м.д.
(2,4-
12.81 (br. s., Ш),
диметоксифенил)-4-
8.24 (d, J=3.0T4,
оксо-2-тиоксо-3,4-
Ш), 7.97 (br. s.,
н2> Г
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил]ацетамид
ЗН), 7.07 (dd, J=l 1.8, 8.3 Гц, Ш), 6.65-6.73 (т, Ш), 6.59 (ddd, J=8.4, 4.1,
2.0 Гц, Ш), 5.78 (d,
1=2.0Гц, Ш), 5.28-
5.50 (m, Ш), 4.06
(d, 1=15.6Гц, Ш),
3.83 (d, 1=2.5Гц,
ЗН), 3.81 (s, 2Н),
3.21 (d, 1=6.5Гц,
Ш), 2.93-3.09 (ш,
2Н), 0.93-1.06 (ш,
ЗН)
397
6-(2,4-
391,2
0,879 мин Xtimate
XXX
диметоксифенил)-1 -
С18, 2,1x30 мм, 3
[2-ОКСО-2-
мкм
(пиперазин-1-
Подвижная фаза: от
(Л 1
ил)этил] -2-тиоксо-
0% MeCN в воде
2,3-дигидро-
(0,0685% TFA в
пиримидин-4(1Н)-он
воде) до 60%) MeCN в воде (0,0685% TFA в воде)
398
ABS 0
l-{2-[(3S)-3-
413,0
0,988 мин ЖХ/МС-
XXX
аминопирролид ин-1 -
AI (4#-302) Xtimate
ил] -2-оксоэтил } -6-
С18, 2,1x30 мм, 3
0 1
(2,4-
диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-
мкм Подвижная фаза: от 0% MeCN (0,1%ТГА)вводе
H2N
дигидропиримидин-4(1Н)-он
(0,1%ТГА)до 60% MeCN (0,1%TFA)B воде (0,1%TFA)
399
ABS 0
N-[2-({[6-(2,4-
436,0
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
8.33 (s, 1Н)8.12(Ьг.
дигидропиримидин-
s., Ш) 8.06 (br. s.,
1 (2Н)-ил] ацетил } -амино)этил]-Г-
Ш) 7.07 (d, J=8.5 Гц, Ш) 6.68 (d,
аланинамид
J=2.5 Гц, Ш) 6.56-
NH2
6.63 (m, Ш) 5.77 (s, Ш), 5.38 (br. s., 1H) 4.22 (br., 3H)3.97 (d, 1=13.6Гц, 1H) 3.823.88 (m, 3H) 3.81 (s, 3H)3.37-3.48 (m, 1H)2.99 (br. s., 4H) 1.17 (d, J=7.0 Гц, ЗН)
400
2-[6-(2,4-
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
393,2
ХНЯМР
(METAHOJI-d4, ротамерная смесь)
дигидропиримидин-
5 м.д. 7.18 (d, J=8.5
1 (2Н)-ил] -N-метил-Тч[-[2(метиламино)-
Гц, 0.6H)7.13(d, J=8.5 Гц, 0.4H) 6.67
этил]-ацетамид
(d, J=2.0 Гц, Ш) 6.56-6.63 (m, Ш) 5.74-5.81 (m, Ш) 5.66 (d, 1=16.6Гц, Ш) 4.23-4.38 (m, Ш) 3.87-4.00 (m, ЗН)3.80 (s, ЗН) 3.53 (dt, J=13.6, 6.8 Гц, 0.6H) 3.34-3.40 (m, 0.4H) 3.14-3.27 (m, 1H) 2.93 (s, 2H)
2.84 (s, 1Н)2.57-
2.73 (m, 2Н) 2.38 (s,
2Н) 2.33 (s, Ш)
401
ABS °
N-[(2R)-1-
379,1
ХН ЯМР (400МГц,
аминопропан-2-ил] -
METAHOJI-d4,
2-[6-(2,4-
ротамерная смесь)
диметоксифенил)-4-
5 м.д. 7.20 (d, J=8.0
. NH
оксо-2-тиоксо-3,4-
r4,0.4H)7.14(d,
H2> T
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
J=8.5 Гц, 0.6H) 6.67 (d, J=2.0 Гц, Ш) 6.61 (td, J=2.3, 8.5 Гц, 1H)5.81 (s, 0.6H) 5.79 (s, 0.4H) 5.63 (d, Т=15.6Гц, 1H) 5.35-5.27 (m, 1H) 4.35-4.27 (m, 0.4H) 4.20 (d, Т=16.6Гц, 0.6H) 4.053.94 (m, 1H) 3.89 (s, 2H)3.87 (s, 1H)3.85 (d, J=1.5 Гц, ЗН) 3.04-2.92 (m, 0.7H) 2.89-2.77 (m, 1.3H) 1.19 (d, Т=6.5Гц, Ш) 1.05 (d, J=7.0 Гц, 2H)
402
1 -(3 -аминопропил)-6-
352,2
XH ЯМР (400 МГц,
[242-
DMSO-d6) 5 м.д.
гидроксиэтокси)-4-метоксифенил] -2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
12.75 (s, 1H), 7.73 (br s, 3 H), 7.28 (d, J=8.03 Гц, 1H), 6.72 (d, Т=2.51Гц, 1H), 6.64 (dd, J=8.53,
403
2.51 Гц, Ш), 5.77-
5.73 (m, Ш), 4.40 (
br s, Ш), 4.10 (t,
J=5.02 Гц, 2Н), 3.82
(s, ЗН), 3.75-3.66 (br
s, Ш), 3.64 (t,
J=5.02 Гц, 2Н),
2.50-2.51 (m, 2Н),
1.90-1.78 (т, Ш),
1.78-1.66 (т, Ш)
1-(3-{6-[2-(2-
394,1
ХН ЯМР (400 МГц,
гидроксиэтокси)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
метоксифенил] -4-
12.70 (s, Ш), 7.35
оксо-2-тиоксо-3,4-
(t, J=6.02 Гц, Ш),
дигидропиримидин-
7.25 (d, J=8.53 Гц,
1(2Н)-ил}пропил)-
Ш), 7.22-6.74 (br s,
гуанидин
4Н), 6.71 (d, J=2.51
Гц, Ш), 6.62 (dd,
J=8.03, 2.51Гц,
1Н), 5.73 (d, J=2.01
Гц, Ш), 4.87 (br s,
Ш), 4.39 (br s, Ш),
4.15-4.02 (т, 2Н),
3.82 (s, ЗН),3.60-
3.74 (т, ЗН), 2.98-
2.93 (т, 2Н),
1.851.68 (т, Ш),
1.66-1.51 (т, Ш)
406
sXjyK,
1 -(3 -аминопропил)-6-
[5-фтор-2-(2-
гидроксиэтокси)-
фенил]-2-тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
340,1
ХНЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 8 м.д. 7.31 (td, J=9.03, 3.01 Гц, Ш), 7.257.18 (m, 2Н), 5.85 (s, 1 Н), 4.574.44 ( br s, Ш), 4.033.90 (br m, 2Н), 3.97-3.96 (m, Ш), 3.84 (t, J=4.02 Гц, 2Н), 2.79 (t, J=8.03 Гц, 2Н), 2.13-2.00 (m, Ш), 1.95-1.82 (m, Ш)
407
NH f Af
1-(3-{6-[5-фтор-2-(2-
гидроксиэтокси)-
фенил]-4-оксо-2-
тиоксо-3,4-
дигидропиримидин-
1(2Н)-ил}пропил)-
гуанидин
382,1
ХНЯМР (400 МГц, Метанол^) 8 м.д. 7.30 (td, J=9.03, 3.01 Гц, Ш), 7.257.15 (m, 2Н), 5.84 (s, Ш), 4.60-4.46 (br m, Ш), 4.194.10 (m, 2Н), 3.96-3.79 (m, ЗН), 3.10-3.01 (m, 2Н), 2.061.93 (m, Ш), 1.83-1.68 (m, Ш)
408
NHA (A
? A
3-[6-(2,4-
диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]-пропаннитрил
318,1
ХНЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 8 м.д. 9.57 (br s, Ш), 7.22 (d, J= 8.53 Гц, Ш), 6.62 (dd, J= 8.53, 2.51Гц, Ш), 6.55 (d, J=2.51 Гц,
Ш), 5.85 (d, J= 2.51
Гц, Ш), 4.67-4.53
(brm, Ш), 4,19-
4.05 (brm, Ш), 3.89
(s, ЗН), 3.86 (s, ЗН),
3.19-3.06 (m, Ш),
2.71-2.63 (т, Ш)
409
6-[2-(2-
338,9
ХН ЯМР (400 МГц,
AAA
гидроксиэтокси)-4-
DMSO-d6). 5 м.д.
метоксифенил] -1 -(2-
12.65 (s, 1 Н), 7.22 (
гидpoкcиэтил)-2-
br s, 1Н), 6.78-6.53
он 1
тиoкco-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
(br т, 2Н), 5.68 (br s, Ш), 4.90-4.78 (br т, Ш), 4.72-4.62 (brm, Ш), 4.594.42 (brm, Ш), 4.19-3.97 (br т, 2Н), 3.81 (br s, ЗН), 3.64 (br s, ЗН)
410
2-[6-(4-
314,1
40,905 мин
метоксифенил)-4-
ЖХ/МС-С (4#-302)
оксо-2-тиоксо-3,4-
Ultimate ХВ-С 18
дигидропиримидин-
2,1x30 мм
NH, 1
1 (2Н)-ил] ацетамид
Подвижная фаза: от 0MeCN(0,l%TFA) вводе (0,1%TFA) до 60 % MeCN (0,1%TFA) (0,1%ТГА)вводе
411
6-[5-фтор-2-(2-
326,8
1Я ЯМР (400 МГц,
гидроксиэтокси)-
метанол-с14) 8 м.д.
ч/Ч,
фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-
7.25 (td, J=9.03, 3.01 Гц, Ш), 7.19-
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
7.13 (m, 2Н), 5.80 (s, Ш), 4.76-4.65 (m, Ш), 4.61 (br s, Ш), 4.16-4.09 (ш, 2Н), 3.88 3.78 (т, ЗН), 3.66-3.60 (т, Ш)
412
2-{6-[5-фтор-2-(2-
362,1
ХН ЯМР (400 МГц,
гидроксиэтокси)-
метанол^4) 8 м.д.
фенил]-4-оксо-2-
7.25 (td, J= 9.03,
тиоксо-3,4-
3.01, Ш), 7.15 (dd,
NH2
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил } ацетамид
J=9.03, 4.02 Гц, Ш), 7.06 (dd, J= 8.03, 3.01 Гц, Ш), 5.84 (s, ЗН), 5.675.42 (br s, 1Н), 4.374.18 (br s, 1H), 4.14 (t, Т=4.52Гц, 2H), 3.83 (t, J=4.02 Гц, 2H)
413
6-[4-фтор-2-(2-
327,2
XH ЯМР (400 МГц,
гидроксиэтокси)-
DMSOd6) 8 м.д.
фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-
12.71 (s, 1H), 7.397.33 (m, 1H), 7.12
тиоксо-2,3-
дигидропиримидин-
4(1Н)-он
(dd, J= 11.54,2.01 Гц, 1H), 6.90 (td, J=8.53, 2.51Гц, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.73 (d, J=2.01 Гц,
Ш), 4.97-4.79 (br s,
Ш), 4.77-4.62 (br s,
Ш), 4.534.43 (m,
Ш), 4.16-4.04 (m,
2Н), 3.64 (brt,
J=4.52 Гц, 2H),
3.61-3.49 (m, 2Н)
414
2-{6-[4-фтор-2-(2-
362,2
LU ЯМР (400 МГц,
гидроксиэтокси)-
DMSO-d6) 5 м.д.
фенил]-4-оксо-2-
12.80 (s, Ш), 7.33
тиоксо-3,4-
(br s, Ш), 7.24-7.17
NH2
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил } ацетамид
(m, Ш), 7.12 (d, J=11.54 Гц, Ш), 7.01 (br s, Ш), 6.916.83 (m, Ш), 5.79 (s, Ш), 5.525.22 (br s, 1H), 4.974.81 (brm, 1H), 4.17-4.05 (br m, 2H), 4.02-3.85 (br s, 1H), 3.69-3.60 (br m, 2H)
415
1М-(2-аминоэтил)-2 { 6-
383,2
ХНЯМР(400 МГц,
[4-фтор-2-(2-
метанол^) 8 м.д.
гидроксиэтокси)-
8.338.24 (m, 1H),
фенил]-4-оксо2-
7.33-7.27 (m, 1H),
тиоксо-3,4-
7.00 (dd, J= 10.90,
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил } ацетамид
1.71 Гц, 1H), 6.81 (td, J=8.03, 2.01 Гц, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.52-5.39 (br m, 1H), 4.374.26 (br m, 1H), 4.23-4.12 (m,
2Н), 3.85 (brt,
J=4.02 Гц, 2Н),
3.47-3.35 (m, 2Н),
3.00-2.91 (m, 2Н)
416
2-[6-(2,3-
322,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2- тиоксо-3,4-
12.77 (br. s., Ш),
дигидропиримидин-
7.26 (br. s., Ш),
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.17-7.23 (m, Ш), 7.08-7.17 (m, Ш), 6.93 (br. s., Ш), 6.75 (d, J=7.5 Гц, Ш), 5.75 (br. s., Ш), 5.42 (br. s., Ш), 4.11 (br. s., Ш), 3.85 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН)
417
2-[6-(4-хлор-2-
326,2
ХНЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
12.81 (br. s., Ш),
кАс1
дигидропиримидин-
7.34 (br. s., Ш),
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
7.28 (s, Ш), 7.157.20 (m, Ш), 7.107.14 (m, Ш), 7.04 (br. s., Ш), 5.83 (s, Ш), 5.43 (br. s., Ш), 3.86 (s, 4Н)
418
2-[6-(2-метокси-4-
306,0
ХН ЯМР (400 МГц,
метилфенил)-4-оксо-
DMSO-d6) 5 м.д.
2-тиоксо-3,4-
12.78 (br. s., Ш),
ХХ\
дигидропиримидин-
7.04 (d, J=7.5 Гц,
NH2
1 (2Н)-ил] ацетамид
Ш), 7.00 (s, 2Н), 6.85 (d, J=7.5 Гц,
Ш), 5.75 (s, Ш),
5.35 (br. s., Ш),
3.86-3.94 (m, Ш),
3.82 (s, ЗН), 2.36 (s,
ЗН)
419
1-{2-[6-(5-фтор-2-
354,2
1Я ЯМР (400 МГц,
метоксифенил)-4-
METAHOJI-d4) 5
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
м.д. 8.45 (br. s., Ш), 7.30 (td, J=8.5, 3.0
1(2Н)-ил]этокси}-
Гц, Ш), 7.10-7.24
гуанидин
(m, 2Н), 5.83 (s, Ш), 4.73-4.83 (ш, Ш), 3.97-4.16 (ш, ЗН), 3 .89 (s, ЗН)
420
2-{6-[2-(2-
374,0
ХН ЯМР (400 МГц,
sAAJ
гидроксиэтокси)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
метоксифенил] -4-
12.72 (br. s., Ш),
оксо-2-тиоксо-3,4-
7.32 (br. s., Ш),
NH2
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил } ацетамид
7.09 (d, J=8.0 Гц, Ш), 6.97 (br. s., Ш), 6.69 (br. s., Ш), 6.60 (d, J=9.0 Гц, Ш), 5.74 (d, 1=11.0Гц, Ш), 5.32 (br. s., Ш), 4.84 (br. s., Ш), 4.08 (d, 1=4.0Гц, 2Н), 3.97 (br. s., Ш), 3.80 (s, ЗН), 3.64 (br. s., 2Н)
готовительных примерах в разделе Путь синтеза из арилгалогенида, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
Таблица 8
Примеры соединений, полученных путем синтеза из арилгалогенида
При-
Структура
Название
Набл.
*Н ЯМР
мер
соединения
масса
спектральные
данные или ЖХВД время удерживания и условия
422
2-{6-[5-(2-
352,0
'НЯМР (400 МГц,
8А,АА,
гидроксиэтокси)-2-
МЕТАНОЛ-сИ) 5
метоксифенил] -4-
м.д. 7.09-7.18 (ш,
оксо-2-тиоксо-3,4-
Ш), 7.03-7.09 (ш,
NH2 (X /\
^ОН
дигидропиримидин-
1Н), 6.88 (d, J=3.0
1 (2Н)-ил } ацетамид
Гц, Ш), 5.81 (s, Ш), 5.46-5.63 (ш, Ш), 4.17 (br. s., Ш), 4.00 (d, J=3.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 5Н)
423
NH2 О
2-{4-[3-(2-
аминоэтил)-6-оксо-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-4-ил] -3 -метоксифенокси } -ацетамид
351,2
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 12.85 (s, Ш) 8.06 (br s, ЗН) 7.69 (s, Ш) 7.48 (s, Ш) 7.30 (d, J=8.53 Гц, Ш) 6.82 (d, J=2.01 Гц) Ш) 6.67 (dd, J=8.53, 2.01 Гц, Ш) 5.75 (s, 1Н)4.71-4.60 (br s, 1Н)4.51 (s, 2Н) 3.94-3.81 (ш, 4Н) 2.95-2.80 (ш, 2Н)
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 9, были получены из соответствующего арилового эфира или лактона с образованием промежуточного бета-кето-эфира, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь синтеза из эфира, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
426
2-{6-[5-хлор2-(2-
378,1
1Я ЯМР (400 МГц,
гидроксиэтокси)-
DMSO-d6) 5 м.д.
фенил]-4-оксо-2-
12.84 (br. s, Ш),
тиоксо-3,4-
7.54 (dd, J=9.0, 3.0
NH2 a
дигидропиримидин-1 (2Н)- ил} ацетамид
Гц, Ш), 7.35 (s, Ш), 7.21 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.09 (s, Ш), 5.87 (s, Ш), 5.37 (br. s., Ш), 4.86 (t, J=5.3 Гц, Ш), 4.04-4.13 (т, 2Н), 3.95 (br. s., Ш), 3.58-3.70 (т, 2Н)
427
1 -(2-аминоэтил)-6- [5 -
341,9
ХН ЯМР (400 МГц,
хлор-2-(2-
METAHOJI-d4) 5
гидроксиэтокси)-фенил] -2-тиоксо-2,3 -
м.д. 8.49 (br. s., Ш) 7.56 (dd, J=9.3, 2.3
NH2 a
дигидропиримидин-4(1Н)-он
Гц, Ш) 7.45 (d, J=2.5 Гц, Ш) 7.22 (d, J=9.0 Гц, Ш) 5.87 (s, Ш) 4.62 (br. s.,2H) 4.12-4.30 (т, ЗН)3.85 (br. s., 2Н) 3.14-3.25 (т, Ш) 3.04-3.13 (т, J=8.0 Гц, Ш)
428
N-(2-aMHH03THJi)-2- { 6-
365,1
ХН ЯМР (400 МГц,
[2-(2-гидроксиэтокси)-
METAHOJI-d4) 5
фенил]-4-оксо-2-
м.д. 8.28 (t, J=5.8
тиоксо-3,4-
Гц, Ш) 7.48-7.55
дигидропиримидин-
(т, Ш) 7.27 (dd,
H2N
1 (2Н)- ил } ацетамид
J=7.5, 1.5 Гц, Ш)
7.16 (d, 1=8.0Гц, Ш) 7.06 (td, J=7.5, 1.0 Гц, 1Н)5.85 (s, Ш), 5.44 (br. s., Ш) 4.31 (d, 1=15.1Гц, Ш) 4.13-4.20 (т, 2Н)3.85 (ddd, J=5.4, 3.9, 2.3 Гц, 2Н) 3.333.40 (т, 2H)2.92(t, J=5.8 Гц, 2Н)
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 10, были получены из соответствующей тиоурацил
Примеры из раздела Путь амидного сочетания
карбоновой кислоты, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе Путь амидного сочетания, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
3.86 (s, 6Н)
432
N-(l-aMHHO-2-
392,9
1Я ЯМР (400 МГц,
8ААкА,
метшшропан-2-ил)-
DMSOd6) 5 м.д.
2-[6-(2,4-
12.81 (br s, Ш), 7.81
диметоксифенил)-4-
(s, 1Н),7.79-7.63 (br
оксо-2-тиоксо-3,4-
s, ЗН), 7.08 (d, J=8.03
дигидропиримидин-
Гц, Ш), 6.70 (s, Ш),
1 (2Н)-ил] ацетамид
6.61 (d, J= 8.50 Гц, Ш), 5.77 (s, Ш), 5.42 (br s, Ш), 4.05 (br s, Ш), 3.83 (s, ЗН), 3.81 (s, ЗН), 2.94 (s, 2Н), 1.13 (s, ЗН), 1.09 (s, ЗН)
433
ABS О
N-[(2R,3R)-3-
393,1
0,931 мин Xtimate
XXX
аминобутан-2-ил] -2-
С18 2,1x30 мм Змкм
[6-(2,4-
Подвижная фаза: от
диметоксифенил)-4-
0%MeCN (0,1%
оксо-2-тиоксо-3,4-
TFA) в воде (0,1%
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
TFA) до 60% MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1% TFА)
434
2-[6-(2,4-
349,9
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
оксо-2-тиоксо-3,4-
м.д. 9.75 (br, Ш),
дигидропиримидин-
7.20 (d, J=8.53 Гц,
l(2H)-mi]-N-
этилацетамид
Ш), 6.55 (dd, J= 8.53, 2.51Гц, Ш), 6.49 (d, Т=2.51Гц, 1Н),5.87 (s, Ш), 5.62 (br, Ш), 5.12 (br, Ш), 4.25 (br, Ш), 3.85(s, 3 Н),3.81 (s,
ЗН), 3.36-3.24 (m, 1
Н), 3.24-3.14 (ш,
Ш), 1.10 (t, J=7.53
Гц, ЗН)
435
2-[6-(2,4-
364,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
оксо-2-тиоксо-3,4-
м.д. 9.61 (br, Ш),
V А
дигидропиримидин-
7.21 (d, J=8.53 Гц,
1(2Н)-ил]-пропилацетамид
Ш), 6.54 (dd, J=8.53, 2.51Гц, 1Н), 6.49 (d, J=2.51 Гц, Ш), 5.87 (s, Ш), 5.64 (br, Ш), 5.15 (br, Ш), 4.26 (br, Ш), 3.85 (s, 3 Н),3.81 (s, ЗН), 3.303.18 (m, 1 Н),3.15-3.04 (m, Ш), 1.48 (q, J=7.03, 2 Н), 0.88 (t, J=7.03 Гц, 3 Н)
436
2-[6-(2,4-
402,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
ХЛОРОФОРМ-d) 5
оксо-2-тиоксо-3,4-
м.д. 9.59 (br, Ш),
дигидропиримидин-
7.22 (d, J=8.53 Гц,
f 1
l(2H)-mi]-N-(2-
метоксиэтил)-
ацетамид
Ш), 6.54 (dd, J=8.53, 2.51, Ш), 6.49 (d, J=2.51 Гц, Ш), 5.99 (br s, Ш), 5.86 (s, Ш), 5.18 (brs, Ш), 4.22 (br s, Ш), 3.85 (s, ЗН), 3 .82 (s, ЗН) 3.51-3.38 (m, 3 H), 3.36-3.28 (m, 4H)
437
N-(mpcmc-3-
391,2
1Я ЯМР (400 МГц,
аминоциклобутил)-
МЕТАНОЛ-сЙ) 5
2-[6-(2,4-
м.д. 7.13 (d, J=8.53
диметоксифенил)-4-
Гц, Ш), 6.67 (d,
H2N"
оксо-2-тиоксо-3,4-
J=2.01 Гц, Ш), 6.59
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
(dd, J= 8.53, 2.01 Гц, Ш), 5.78 (s, Ш), 5.68-5.43 (br s, Ш), 4.38-4.27 (m, Ш), 4.27-4.13 (brm, Ш), 3.88 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.83-3.73 (ш, Ш), 2.50-2.33 (ш, ЗН), 2.32-2.22 (ш, Ш)
438
1Ч-(азетид ин-3 -ил)-2-
377,1
ХН ЯМР (400 МГц,
[6-(2,4-
METAH(M-d4) 5
диметоксифенил)-4-
м.д. 8.71 (d, J=6.02
V A
оксо-2-тиоксо-3,4-
Гц, Ш), 7.15 (d,
дигидропиримидин-
J=8.53 Гц, Ш), 6.69-
1 (2Н)-ил] ацетамид
6.65 (m, Ш), 6.60 (dd, J=8.53, 2.01 Гц, Ш), 5.80 (s, Ш), 5.54 (br s, Ш), 4.594.48 (m, Ш), 4.274.15 (ш, ЗН), 4.133.98 (m, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН)
439
N-[(lS,2S)-2-
391,1
0,903 мин Xtimate
аминоцикл обутил ] -
С18 2,1x30 мм 3 мкм
2-[6-(2,4-
Подвижная фаза: от
диметоксифенил)-4-
0% MeCN в воде
оксо-2-тиоксо-3,4-
(0,0685% TFA в
дигидропиримидин-
воде) до 60% MeCN
1 (2Н)-ил] ацетамид
в воде (0,0685% TFA в воде)
440
N-{2-[6-(2,4-
378,9
ХН ЯМР (400 МГц,
XXX.
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
12.90 (s, 0.33Н),
дигидропиримидин-
12.75 (s, 0.66Н), 8.02
ЧА\
1(2Н)-ил]этил}-М-
(br s, ЗН), 7.33 (d,
н2> г
метилглицинамид
J=8.53 Гц, 0.33H), 7.30 (d, J=8.53 Гц, 0.66H), 6.72-6.66 (m, 2H), 5.83 (s, 0.33H), 5.73 (s, 0.66H), 4.664.44 (brm, 1H), 3.863.81 (m, 6H), 3.79-3.64(m, 3H), 3.623.51 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.40 (s, 1H)
441
ABS °
N-[(lR,2R)-2-
391,2
0,897 мин Xtimate
аминоцикл обутил ] -
C18, 2,1x30 ммЗ
2-[6-(2,4-
мкм Подвижная
диметоксифенил)-4-
фаза: от 0% MeCN
NH2
оксо-2-тиоксо-3,4-
(0,1%
дигидропиримидин-
TFA) в воде (0,1%
1 (2Н)-ил] ацетамид
TFA) до 60% MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1% TFA)
442
N-(3 -аминопропил)-
379,1
ХН ЯМР (400 МГц,
XXX
2-[6-(2,4-
МЕТАНОЛ-сИ) 5
диметоксифенил)-4-
м.д. 8.25 (t, 0.5Н),
оксо-2-тиоксо-3,4-
7.17 (d, Т=8.53Гц, 1
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
Н), 6.66 (d, J=2.01 Гц, 1 Н), 6.61 (dd,
NH2
J=8.53, 2.01 Гц, Ш), 5.80 (s, Ш), 5.36 (br s, Ш), 4.19-4.35 (ш, Ш), 3.89 (s, ЗН),3.87 (s, ЗН), 3.213.05 (ш, 2Н), 2.98-2.90 (ш, 2Н), 1.85-1.75 (ш, 2Н).
443
N-(3-aMHHO-2,2-
437,1
0,888 мин Xtimate
XXX
д ифторпропил)-2- [6-
С18 2,1x30 мм 3 мкм
(2,4-
Подвижная фаза: от
диметоксифенил)-4-
0% MeCN в воде
NH '
оксо-2-тиоксо-3,4-
(0,1%ТГАвводе) до
дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
60% MeCN в воде (0,1%ТГАвводе)
444
М-(2-аминоэтил)-3 -
379,1
ХН ЯМР (400 МГц,
ААХ
[6-(2,4-
METAH(M-d4) 5
диметоксифенил)-4-
м.д. 7.23 (d, J=8.53
i 1
оксо-2-тиоксо-3,4-
Гц, Ш), 6.68 (d,
дигидропиримидин-1(2Н)-
J=2.01 Гц, Ш), 6.65 (dd, J=8.53, 2.01 Гц,
NH2
ил] пропанамид
Ш), 5.75 (s, Ш), 4.81-4.70 (br s, Ш), 4.07-3.95 (brm, Ш), 3.88 (s, ЗН), 3.87 (s, Ш), 3.93-3.32 (т, 2Н), 3.01-2.95 (т,
2Н), 2.70-2.48 (ш,
2Н), 1.40-1.35 (т,
2Н)
445
К-{2-[(циклопропил-
419,1
ХН ЯМР (400 МГц,
метил)-амино]этил } -
МЕТАНОЛ-сИ) 5
2-[6-(2,4-
м.д. 8.42-8.35 (ш,
диметоксифенил)-4-
Ш), 7.52-7.45 (ш, 0.5
NH 1
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил] ацетамид
Н), 7.30-7.33 (ш, 0.5Н), 7.18 (d, J=8.53 Гц, Ш), 6.69-6.66 (m, Ш), 6.64-6.60 (m, Ш), 5.82 (s, Ш), 5.49 (s, Ш), 5.445.28 (br s, Ш), 4.354.22 (brm, Ш), 3.88 (s, ЗН), 3.85 (s, Ш), 3.54-3.42 (m, 1Н), 3.15-2.99 (m, 2Н), 2.95-2.86 (m, 2Н), 1.12-1.01 (т, Ш), 0.73-0.66 (т, 2Н), 0.43-0.37 (т, 2Н)
446
N-карбамимидоил-З -
377,9
ХН ЯМР (400 МГц,
[6-(2,4-
DMSO-d6) 5 м.д.
диметоксифенил)-4-
12.81 (s, Ш), 11.82
оксо-2-тиоксо-3,4-
(br s, Ш) 8.51-7.95
дигидропиримидин-
(br т, 4Н) 7.27 (d,
1(2Н)-ил]-пропанамид
J=8.53 Гц, Ш) 6.69 (d, J=2.01 Гц, 1Н) 6.63 (dd, J=8.53, 2.01 Гц, Ш) 5.76 (d, J=2.01 Гц, 1Н)4.57-4.41 (brm, Ш)
4.033.90 (ЬгтДН)
3.86-3.78 (т, 6Н)
2.82-2.71 (т, 2Н).
Соединения примеров, указанных ниже в табл. 11, были получены из соответствующих тиоураци-ламинов, как описано выше в Подготовительных примерах в разделе IV. Путь синтеза из гуанидина, с последующим использованием способов, описанных в разделе I. Путь синтеза из бета-кето-эфира, а также стандартных способов и методов, известных специалистам в данной области.
448
1-(2-{6-[5-хлор-2-(2-
383,9
1,31 мин Atlantis
8АкЛуА
гидроксиэтокси)фени
dC18 5мкм 4,6x50
л] -4-ОКСО-2-ТИОКСО-3,4-дигидро-
мм, от 95%Н20/5% MeCN линейно до
NH ci
HjN^^NH
пиримидин-1(2Н)-
5%Н20/95% MeCN
ил } этил)гу анид ин
за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% муравьиной кислоты). Скорость потока: 2 мл/мин.
449
1-{3-[6-(5-хлор-2-
395,9
1,62 мин Atlantis
метоксифенил)-4-
dC18 5 мкм 4,6x50
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
мм, от 95%Н20/5% MeCN линейно до
J "
1 (2Н)-ил] пропил} -2-
5%Н20/95% MeCN
HN^^NH
этилгуанидин
за 4,0 мин, выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05% трифторуксусной кислоты). Скорость потока: 2 мл/мин.
450
М-{3-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
422,0
2,02 мин Atlantis dC18 5мкм 4,6x50 мм, от 95%Н20/5% MeCN линейно до
1 (2Н)-ил] пропил } -
5%Н20/95% MeCN
пирролидин-1-
за 4,0 мин,
карбоксамид
выдержка при 5%H20/95%MeCN до 5,0 мин (0,05%
трифторуксусной
кислоты).
Скорость потока: 2
мл/мин.
451
1-{3-[6-(5-хлор-2-
446,2
ХН ЯМР (500 МГц,
J "
метоксифенил)-4-
МЕТАНОЛ-сИ) 5
оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-
м.д. 7.58 (m, 2Н), 7.43 (m, 2Н), 7.31 (br
1 (2Н)-ил] пропил } -3 -
s, Ш), 7.20 (d, J = 8.8
HN-ANH
(2,2-дифторпропил)-
Гц, Ш), 5.84 (s, 2Н),
гуанидин
4.56 (br s, Ш), 3.92 (s, ЗН), 3.81 (br s, Ш), 3.62 (td, J = 14.0, 6.4 Гц, 2Н), 3.15 (q, J = 6.8 Гц, 2Н), 1.95-2.03 (т, Ш), 1.75-1.85 (т, Ш), 1.67 (t, J= 18.2 Гц, ЗН)
452
1 -карбамимид оил-3 -
393,1
1,002 мин Xtimate
XXX
{2-[6-(2,4-
С18 2,1x30 мм, 3
диметоксифенил)-4-
мкм Подвижная
оксо-2-тиоксо-3,4-
фаза: от 0% MeCN
H2N^^NH NH
дигидропиримидин-
(0,1% TFA) в воде
1(2Н)-ил]этил}-
(0,1% TFА) до 60%
мочевина
MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1%TFA)
453
2-{3-[6-(2,4-
400,1
ХН ЯМР (400 МГц,
диметоксифенил)-4-
DMSO-d6) 5 м.д.
оксо-2-тиоксо-3,4-
12.96 (s, 1Н), 7.81-
дигидропиримидин-1(2Н)-ил]-2,2-
7.72 (m, 1 Н), 7.597.24 (br s, 4Н), 7.23-
H2N^^NH2
дифторпропил}-
7.16 (т, 2Н), 6.70-
гуанидин
6.67 (т, 1 Н), 6.64 (dd, J=8.53,2.01 Гц, Ш), 5.82 (d, J=1.51 Гц, 1 Н), 5.79-5.61 (т, 1 Н), 3.89-3.80 (т, 6Н), 3.75-3.62 (т, 2 Н)
Все публикации, в том числе, без ограничения, выданные патенты, патентные заявки и журнальные статьи, процитированные в этом патенте, во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки.
Хотя изобретение описано выше со ссылкой на раскрытые воплощения, специалисты в данной области должно быть понятно, что конкретные подробно описанные воплощения являются только иллюстрацией изобретения. Следует иметь в виду, что без отклонения от замысла изобретения могут быть произведены различные модификации.
Формула I
или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, простой эфир или амид, где R1 представляет собой пяти-шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; и
указанный R1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо циано, галогеном, гидроксилом, амино, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкилом, гидрокси(С2-С4)алкокси, карба-моил(С1-С4)алкокси, амино(С2-С4)алкокси, циано(С1-С4)алкилом, моно-N- или ди-К,К-(С1-С4)алкиламино, аминокарбонилом, моно-N- или ди-^^^-С^алкиламинокарбонилом, (С1-С4)алкилтио, аминосульфонилом, (С1-С4)алкилсульфинилом, (С1-С4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди^^-(С^ С4)алкиламиносульфонилом, где любой (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси возможно может быть моно-, ди- или тризамещен фтором; или где R1 возможно замещен пяти-шестичленным ароматическим кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода;
R2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
а) могут быть разветвленными,
б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из
атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
д) возможно могут быть монозамещены оксо,
и где цепь атомов углерода возможно монозамещена Z;
где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное трех-семичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода;
указанный Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилкарбонилом, аминотиоксо, амино(С1-С6)алкилкарбонилом, гидроксилом, диаминометиленом, карбамоилом или (С1-С6)алкокси, и где указанный (С1-С6)алкильный или (С1-С6)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя галогенами, и где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-Сб)алкоксильный заместитель возможно замещен также одним-тремя гидрокси; при условии, что R1 не является фенилом и R2 не является (С1-С6)алкилом.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пиридинил, пиримиди-нил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, имидазолинил, циклопентил, цик-логексил, пирролил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; и указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо циано, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, трифтор(С1-С4)алкилом, трифтор(С1-С4)алкокси или галогеном.
3. Соединение по п.2, где R2 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырнадцатичленную прямую цепь атомов углерода, где атомы углерода, иные, чем соединительный атом углерода:
а) могут быть разветвленными,
б) возможно могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из
атомов кислорода, серы и азота, где указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,
в) возможно могут быть моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном,
г) возможно могут быть монозамещены гидрокси и
д) возможно могут быть монозамещены оксо; или
представляет собой фуранил(С1-С4)алкил, триазолил(С1-С4)алкил, пиридинил(С1-С4)алкил, пира-зинил(С1-С4)алкил, пиридазинил(С1-С4)алкил, пиримидинил(С1-С4)алкил, имидазолил(С1-С4)алкил или пирролидинил(С1-С4)алкил, причем кольца в указанных R2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галогеном.
4. Соединение по п.3, где
R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирими-динил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индо-лил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
R2 представляет собой (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С4)алкил, моно- или ди-
гидрокси(С2-С6)алкил, амино(С2-С4)алкил, диаминометиленамино(С2-С4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-
С4)алкиламино(С2-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбонилокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-
С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, карбамоиламино(С2-С4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-
С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-
С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, (С1-
С4)алкоксикарбониламино(С2-С4)алкил, (С1-С4)алкилсульфониламино(С2-С4)алкил, (С1-
С4)алкиламиносульфонил(С1-С4)алкил, аминосульфонил(С1-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или (С1 -С4)алкилтиоалкил(С1 -С4).
5. Соединение по п.4, где
R1 представляет собой фенил и указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэток-си, метилом, метокси, фтором или хлором;
R2 представляет собой диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, гидрокси(С2-С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или амино(С2-С4)алкил.
6. Соединение по п.3, где
R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирими-динил, пиридазинил, пиразинил, имидазолинил, фуранил, циклопентил, циклогексил, пирролил, индо-лил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил; указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, циано, трифторметилом, трифторметокси или галогеном;
представляет собой триазолил(С1-С4)алкил, пиридинил(С1-С4)алкил, пиразинил(С1-С4)алкил, пи-ридазинил(С1-С4)алкил, пиримидинил(С1-С4)алкил, имидазолил(С1-С4)алкил или пирролидинил(С1-С4)алкил, причем кольца в указанных R2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галогеном.
7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил и указанный R1 моно-, ди-, тризамещен независимо гидроксиэтокси, метилом, метокси, фтором или хлором.
8. Соединение по п.1, где R2 представляет собой гидрокси(С2-С4)алкил, диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил или амино(С2-С4)алкил.
9. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (С1-С4)алкил, моно- или дизамещенный независимо амино, карбамоилом, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино(С1-С4)алкилкарбониламино, амино(С2-С4)алкилкарбамоилом, (С1-С4)алкилкарбониламино или диаминометиленамино.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
6-(2,4-диметоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
1- (2-аминоэтил)-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
2- [6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 2-[6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 1-(2-аминоэтил)-2-тиоксо-6-(2,4,5-триметоксифенил)-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
1- (3-аминопропил)-6-(2-метокси-5-метилфенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он; N-{2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]этил}глицинамид;
2- {3-[6-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропил}гуанидин; 1-[(28)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
4(1Н)-он;
1-[(2R)-3-амино-2-гидроксипропил]-6-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
N-(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или
1-(2-аминоэтил)-6-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение 2-(6-(2,5-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-
ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение 2-(6-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-
ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение, имеющее формулу
14. Соединение, имеющее формулу
15. Соединение по п.4, где
R1 представляет собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензо[Ь]тиофенил, бензотиазолил, бензо[Ь]фуранил или тиофенил, указанный R1 моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксиэток-си, метилом, метокси, фтором или хлором;
R2 представляет собой диаминометиленамино(С2-С4)алкил, карбамоил(С1-С4)алкил, гидрокси(С2-С4)алкил, амино(С2-С4)алкилкарбамоил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С1-С4)алкилкарбониламино(С2-С4)алкил, амино(С3-С4)гидроксиалкил или амино(С2-С4)алкил.
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид; 2-[6-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1- [(2R)-2-аминопропил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он;
2- [6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или 2-[6-(1Н-индол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-
ил}ацетамид;
N-(2-аминоэтил)-2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил}ацетамид;
6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-
4(1Н)-он;
6-[5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он или
2-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил]-4-оксо-2-тиоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}ацетамид.
18. Соединение ^(2-аминоэтил)-2-[6-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-3,4-
дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов миелопероксидазы, со-
19. Соединение, имеющее формулу
держащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
21. Способ лечения сердечно-сосудистых состояний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его сложного эфира, простого эфира или амида, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного сложного эфира, простого эфира или амида.
22. Способ по п.21, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, периферическое артериальное заболевание, легочную ги-пертензию или васкулит.
23. Способ по п.21, где млекопитающее имеет нестабильную стенокардию или испытало инфаркт миокарда.
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для соединения Примера 1
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для соединения Примера 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
зоо (tm)! ?
027324
- 1 -
(19)
027324
- 1 -
(19)
027324
- 2 -
(19)
027324
- 4 -
027324
- 23 -
027324
- 34 -
027324
- 35 -
027324
- 37 -
027324
- 55 -
027324
- 102 -
027324
- 103 -
027324
- 148 -
027324
- 149 -
027324
- 150 -
027324
- 151 -
027324
- 179 -
027324
- 185 -
027324
- 195 -
027324
- 196 -
027324
- 215 -
027324
- 216 -
027324
- 217 -
027324
- 219 -
027324
- 225 -
027324
- 226 -
027324
- 228 -