|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Водная композиция для амнионной инфузии, промывания полостей тела и/или промывания частей тела, покрытых оболочкой, по существу, состоящая из: (а) воды, ионов натрия, ионов калия, ионов кальция, хлоридных ионов и гидрокарбонатных ионов; где осмолярность композиции находится в диапазоне от 240,0 до менее 308,0 мосм/л, концентрация соли лактата в композиции составляет от 0,0 до 20,0 ммоль/л и концентрация хлоридных ионов в композиции находится в интервале от 100,0 до 120,0 ммоль/л; концентрация ионов натрия находится в интервале от 130 до 145 ммоль/л; концентрация ионов калия находится в интервале от 3,5 до 4,5 ммоль/л; концентрация ионов кальция находится в интервале от 1,0 до 2,5 ммоль/л; концентрация гидрокарбонатных ионов находится в интервале от 5 до 100 ммоль/л, причем композиция не содержит амнионных клеток. 2. Водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из ионов магния, мочевины, мочевой кислоты, фосфат-ионов, глюкозы, солей цитрата, ионов меди, ионов селена, ионов цинка, фосфолипидов, липидов, поверхностно-активных белков и белков. 3. Водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фосфолипид. 4. Водная композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один поверхностно-активный белок. 5. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что весовая доля фосфатидилхолина в расчете на все липиды больше 50,0 вес.%. 7. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит сфингомиелин. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что весовое отношение фосфолипидов к сфингомиелину больше 1,5. 9. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что весовая доля поверхностно-активных белков в расчете на полный вес композиции больше 1,0 мг/л. 10. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что весовая доля всех фосфолипидов в расчете на полный вес композиции выше 120,0 мг/л. 11. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что осмолярность композиция лежит в интервале от 240,0 до 300,0 мосм/л. 12. Водная композиция для непрерывной амниоинфузии, содержащая осмотически активные частицы и не содержащая амниотических клеток, где осмолярность композиции находится в диапазоне от 240,0 до менее чем 308,0 мосм/л, концентрация хлоридных ионов в композиции находится в интервале от 100,0 до 120,0 ммоль/л; концентрация ионов натрия находится в интервале от 130 до 145 ммоль/л; концентрация ионов калия находится в интервале от 3,5 до 4,5 ммоль/л; концентрация ионов кальция находится в интервале от 1,0 до 2,5 ммоль/л и концентрация гидрокарбонатных ионов находится в интервале от 5 до 100 ммоль/л. 13. Применение композиции по любому из пп.1-12 для амнионной инфузии. 14. Применение по п.13 для непрерывной амнионной инфузии. 15. Применение композиции по любому из пп.1-12 для лечения преждевременного разрыва плодного пузыря.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Водная композиция для амнионной инфузии, промывания полостей тела и/или промывания частей тела, покрытых оболочкой, по существу, состоящая из: (а) воды, ионов натрия, ионов калия, ионов кальция, хлоридных ионов и гидрокарбонатных ионов; где осмолярность композиции находится в диапазоне от 240,0 до менее 308,0 мосм/л, концентрация соли лактата в композиции составляет от 0,0 до 20,0 ммоль/л и концентрация хлоридных ионов в композиции находится в интервале от 100,0 до 120,0 ммоль/л; концентрация ионов натрия находится в интервале от 130 до 145 ммоль/л; концентрация ионов калия находится в интервале от 3,5 до 4,5 ммоль/л; концентрация ионов кальция находится в интервале от 1,0 до 2,5 ммоль/л; концентрация гидрокарбонатных ионов находится в интервале от 5 до 100 ммоль/л, причем композиция не содержит амнионных клеток. 2. Водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из ионов магния, мочевины, мочевой кислоты, фосфат-ионов, глюкозы, солей цитрата, ионов меди, ионов селена, ионов цинка, фосфолипидов, липидов, поверхностно-активных белков и белков. 3. Водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фосфолипид. 4. Водная композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один поверхностно-активный белок. 5. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что весовая доля фосфатидилхолина в расчете на все липиды больше 50,0 вес.%. 7. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит сфингомиелин. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что весовое отношение фосфолипидов к сфингомиелину больше 1,5. 9. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что весовая доля поверхностно-активных белков в расчете на полный вес композиции больше 1,0 мг/л. 10. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что весовая доля всех фосфолипидов в расчете на полный вес композиции выше 120,0 мг/л. 11. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что осмолярность композиция лежит в интервале от 240,0 до 300,0 мосм/л. 12. Водная композиция для непрерывной амниоинфузии, содержащая осмотически активные частицы и не содержащая амниотических клеток, где осмолярность композиции находится в диапазоне от 240,0 до менее чем 308,0 мосм/л, концентрация хлоридных ионов в композиции находится в интервале от 100,0 до 120,0 ммоль/л; концентрация ионов натрия находится в интервале от 130 до 145 ммоль/л; концентрация ионов калия находится в интервале от 3,5 до 4,5 ммоль/л; концентрация ионов кальция находится в интервале от 1,0 до 2,5 ммоль/л и концентрация гидрокарбонатных ионов находится в интервале от 5 до 100 ммоль/л. 13. Применение композиции по любому из пп.1-12 для амнионной инфузии. 14. Применение по п.13 для непрерывной амнионной инфузии. 15. Применение композиции по любому из пп.1-12 для лечения преждевременного разрыва плодного пузыря.
Евразийское 027317 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201391006
(22) Дата подачи заявки 2012.01.04
(51) Int. Cl.
A61P 43/00 (2006.01) A61K33/14 (2006.01) A61K31/685 (2006.01) A61K31/688 (2006.01)
(54) ГИПОТОНИЧЕСКАЯ ВОДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПОНИЖЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ ХЛОРА И С ИЛИ БЕЗ ФОСФОЛИПИДОВ
(31) 11000044.5
(32) 2011.01.05
(33) EP
(43) 2013.11.29
(86) PCT/EP2012/000029
(87) WO 2012/093087 2012.07.12 (71)(72)(73) Заявитель, изобретатель и патентовладелец:
ЧИРИКОВ МИХАЭЛЬ (DE)
(74) Представитель:
BRACE R.A. ET AL.: "Amniotic fluid responses to amnio-infusion of amniotic
Медведев В.Н. (RU)
(56)
volume
fluid versus lactated Ringer's solution in fetal sheep", JOURNAL OF THE SOCIETY FOR GYNECOLOGIC INVESTIGATION, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 6, 1 September 2004 (2004-09-01), pages 363-368, XP004550634, ISSN: 1071-5576, DOI:10.1016/JJSGI.2004.02.006, cited in the application, Materials and Methods; page
364
CORPENING JAMES W. ET AL.:
"Ingested bovine amniotic fluid enhances morphine antinociception in rats", PHYSIOLOGY AND
BEHAVIOR, vol. 70, no. 1-2, July 2000 (2000-07), pages 15-18, XP002638933, ISSN: 0031-9384, abstract, 2. Method; page 16
DOI SHIGEHARU ET AL.: "Effect
of maternal hydration on oligohydramnios: A comparison of three volume expansion methods",
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, vol. 92, no. 4 PART 1, October 1998 (1998-10), pages 525-529,
XP002638934, ISSN: 0029-7844, page 526, paragraph
EP-A1-1719517 EP-A1-0998916
TCHIRIKOV MICHAEL ET AL.: "Long-
term amnioinfusion through a subcutaneously implanted amniotic fluid replacement port system for treatment of PPROM in humans", EUROPEAN JOURNAL OF OBSTETRICS, GYNECOLOGY, AND REPRODUCTIVE BIOLOGY SEP 2010
LNKD- PUBMED:20488612, vol. 152, no.
1, September 2010 (2010-09), pages 30-33, XP002638935, ISSN: 1872-7654, cited in the
application, the whole document
unknown: "Ringerlosung", Wikipedia 12 May 2008 (2008-05-12), XP002672067, Retrieved from the Internet: URL:http://de.wikipedia.org/wiki/ Ringer1%C3%B6sung, [retrieved on 2012-03-22],
table
(57) Изобретение относится к водной композиции для применения в процессе хирургического или терапевтического лечения организма человека или животного или в процессе диагностики, проводимом над организмом человека или животного, причем композиция содержит осмотически активные частицы и менее 70 мкл-1 амнионных клеток, причем осмолярность композиции лежит в интервале от 240,0 до менее 308,0 мосм/л и концентрация хлоридных ионов в композиции составляет не более 130,0 ммоль/л. Далее, изобретение относится к водной композиции для применения при амнионной инфузии, причем композиция содержит менее 70 мл-1 амнионных клеток и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.
Настоящее изобретение относится к гипотонической водной композиции с пониженным содержанием хлора с или без фосфолипидов для применения в процессе хирургического или терапевтического лечения организма человека или животного или в процессе диагностики, который проводится на организме человека или животного. При этом на первом плане стоит, в частности, назначение водной композиции для применения в процессе терапевтического лечения организма человека, прежде всего в качестве замены околоплодных вод (амниотической жидкости), в частности, путем восстановления околоплодных вод (амнионная инфузия), предпочтительно при преждевременном разрыве плодного пузыря.
Преждевременный разрыв плодного пузыря (Preterm Premature Rupture Of Membranes, PPROM) является одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности. Он случается в 3% всех случаев беременности и ответственен за треть всех преждевременных родов (Mercer B.M. Preterm premature rupture of the membranes. Obstet Gynecol 2003; 101: 178-193). Важными факторами риска PPROM являются инфекции (Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371: 75-84), Polyhydramnion (Simhan H.N., Canavan T.P. Preterm premature rupture of membranes: diagnosis, evaluation and management strategies. BJOG 2005; 112: 32-37), инвазивная прена-тальная диагностика (Van Kamp I.L., Klumper F.J., Oepkes D., et al. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to material red-cell alloimmunization. Am J. Obstet Gynecol 2005; 192: 171177) и фетоскопические вмешательства (Gratacos E., Deprest J. Current experience with fetoscopy and the Eurofoetus Registry for fetoscopic procedures. Eur J. Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 92: 151-159). При возникновении гипоплазии легких риск перинатальной смертности составляет около 80%.
Терапевтические меры для лечения PPROM имеют целью восстановление и поддержание нормального объема жидкости в амниотической полости. Для повышения индекса амниотической жидкости (AFI) непрерывно увеличивают объем жидкости в амниотической полости путем амнионной инфузии (Tan L.K. et al. Test amnioinfusion to determine suitability for serail therapeutic amnioinfusion in midtrimester premature rupture of membranes. Fetal Diagn Ther 2003; 18: 183-189; Tranquillli A.L. et al. Transabdominal amnioinfusion in preterm premature rupture of membranes: a randomised controlled trial. BJOG 2005; 112: 759763; Hsu T.L. et al. The experience of amnioinfusion for oligohydramnios during the early second trimester. Taiwan J. Obstet Gynecol 2007; 46 (4)).
Для наполнения объема жидкости в амниотической полости обычно применяется изотонический солевой раствор, чтобы по возможности избежать повреждения плода. В качестве изотонического солевого раствора тестировались, наряду с прочими, физиологический раствор поваренной соли (0,9 вес.% NaCl; осмолярность: 308 мосм/л), раствор Рингера, лактатный раствор Рингера и ацетатный раствор Рин-гера.
Инфузионный раствор Рингера содержит
8,60 г/л (147 ммоль/л) NaCl,
0,30 г/л (4,0 ммоль/л) KCl и
0,33 г/л (2,2 ммоль/л) CaCl2.
Лактатный раствор Рингера содержит
5,9-6,1 г/л (125-134 ммоль/л) NaCl,
0,3-0,4 г/л (4,0-5,4 ммоль/л) KCl,
0,22-0,29 г/л (0,9-2,0 ммоль/л) CaCl2x2H2O и
2,8-3,45 г/л (25-31 ммоль/л) CH3CHOHCOONa.
Его теоретическая осмолярность составляет от 262 до 293 мосм/л.
Ацетатный раствор Рингера содержит
6,00 г/л (130 ммоль/л) NaCl,
0,40 г/л (5,4 ммоль/л) KCl,
0,134 г/л (0,9 ммоль/л) CaCl2x2H2O,
0,203 г/л (1,0 ммоль/л) MgCl2x6H2O,
3,70 г/л (27 ммоль/л) CH3COONax3H2O.
Его теоретическая осмолярность составляет 276 мосм/л.
При этом в большинстве случаев подходящим оказался физиологический раствор поваренной соли.
Однако известные до сих пор способы восстановления амниотической жидкости для лечения PPROM не могут считаться удовлетворительными, так как залитая снаружи жидкость (изотонический солевой раствор) очень быстро снова вытекает из матки, из-за чего эффект амнионной инфузии сильно снижается. Известные способы относились, например, к окклюзии цервикального канала фибрингелем (Zamlynski J., Bodzek P., Olejek A., Grettka K., Manka G. Results of amnioinfusion in pregnancies with oligohydramnios and non-ruptured fetal membranes. Med Wieku Rozwoj 2003; 7: 187-194) или инфузии жидкости через трансцервикальный катетер (Machalski T., Sikora J., Bakon I., Magnucki J., Grzesiak-Kubica E., Szkodny E. Short-term and long-term fetal heart rate variability after amnioinfusion treatment of oligohydram-nios complicated pregnancy. Ginekol Pol 2001; 72: 1107-11111).
Также и повторные чрезбрюшинные амнионные инфузии физиологическим раствором поваренной соли для лечения PPROM обнаруживают при обработке в пределах 6 ч после потери жидкости лишь ми
нимальные преимущества (De Santis M., Scavo M., Noia G., Masini L., Piersigilli F., Romagnoli C., Caruso A. Transabdominal amnioinfusion treatment of severe oligohydramnios in preterm premature rupture of membranes at less than 26 gestational weeks. Fetal Diagn Ther 2003; 18: 412-417; Ogunyemi D., Thompson W. A case controlled study of serial transabdominal amnioinfusions in the management of second trimester oligohy-dramnios due to premature rupture of membranes. Eur J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002; 102: 167-172).
На этом фоне предлагалась длительная амнионная инфузия физиологическим раствором поваренной соли путем имплантированной под кожу инфузионной системы для замены околоплодных вод для лечения PPROM у человека. Этот метод позволяет продлить беременность на несколько недель, предотвращая гироплазию легкого (Tchirikov M., Steetskamp J., Hohmann M., Koelbl H. Long-term amnioinfusion through a subcutaneously implanted amniotic fluid replacement port system for treatment of PPROM in humans.
Eur J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 152: 30-33).
Публиковались также исследования о составе околоплодных вод. Исходят из того, что содержащиеся в человеческих околоплодных водах фосфолипиды ответственны за созревание легких эмбриона (Lohninger A., Salzer H., Simbruner G., Husslein Р., Martin G. Relationship among human amniotic fluid di-palmitoyl lecithin, postpartum respiratory compliance and neonatal respiratory distress syndrome. Clin. Chem. 1983; 29: 650-655; Almog R., Anderson-Samsonoff C., Berns D.S., Saulsbery R. A methodology for determination of phospholipids. Analytical Biochemistry 1990; 188: 237-242). Соответствующие препараты на основе фосфолипидов из говяжьих легких уже давно имеются в продаже для лечения недоношенных с синдромом кислородного голодания (ALVEOFACT(r), SURVANTA(r)).
ALVEOFACT(r) содержит, в расчете на 1,2 мл, 50,76-60 мг фосфолипидной фракции из говяжьих легких (ПАВ; соответственно 50 мг всех фосфолипидов), а также хлорид натрия и гидрокарбонат натрия (Фармацевтический список 2000).
SURVANTA(r) содержит, в расчете на 8 мл, 72,8-211,2 мг фосфолипидной фракции из говяжьих легких, 18,4-157,6 мг 1,2-дипальмитол-sn-глицеро(3)фосфохолина, 1,4-11,1 мг пальмитиновой кислоты, 2,2-10,5 мг глицеринтрипальмитата (соответствует 50 мг всех фосфолипидов), а также хлорид натрия и гидрокарбонат натрия или соляную кислоту (Фармацевтический список 2000).
Кроме того, было установлено, что концентрация поверхностно-активных белков изменяется при внутриамниотической инфекции (Chaiworapongsa T., Hong J.S., Hull W.M., Romero R., Whitsett J.A. Am-niotic fluid concentration of surfactant proteins in intra-amniotic infection. J. Matern Fetal Neonatal Med. 2008; 21: 663-670) и падает при нормальных родах в ожидаемый срок наступления родов (Chaiworapongsa T., Hong J.S., Hull W.M., Kim C.J., Gomez R., Mazor M., Romero R., Whitsett J.A. The concentration of surfactant protein-A in amniotic fluid decreases in spontaneous human parturition atterm. J. Matern Fetal Neonatal Med.
2008; 21: 652-659).
Кроме того, собственные исследования показали, что осмолярность, т.е. число осмотически активных частиц на литр раствора, в человеческих околоплодных водах ниже, чем в физиологическом растворе поваренной соли (308 мосм/л). К тому же концентрация хлоридных ионов в околоплодных водах заметно ниже, чем в физиологическом растворе поваренной соли.
На этом фоне следует исходить из того, что амнионная инфузия, в частности длительная амнионная инфузия физиологического раствора поваренной соли, как это в настоящее время предпочитается согласно уровню техники, вредна для плода по нескольким причинам.
Во-первых, в результате введения инфузионного раствора со слишком высокой осмолярностью повышается осмолярность околоплодных вод, которые постоянно выпиваются плодом и снова выделяются. Это, особенно при длительном введении инфузионного раствора, может вызвать повреждение органов плода, прежде всего его кожи, глаз и органов пищеварения, в частности его почек. Кроме того, следует опасаться изменения программы развития плода, что может привести в дальнейшей жизни к гипертонии, хотя это из-за нехватки соответствующих данных до сих пор еще не было описано.
Это же справедливо к введению инфузионного раствора со слишком высокой концентрацией хло-ридных ионов. Это повышает концентрацию хлоридных ионов в околоплодных водах, которые постоянно выпиваются плодом и снова выделяются. Это, особенно при длительном введении инфузионного раствора, может вызвать повреждение органов плода, прежде всего его кожи, глаз и органов пищеварения, в частности его почек. Кроме того, следует опасаться изменения программы развития плода, что может привести в дальнейшей жизни к гипертонии, хотя это из-за нехватки соответствующих данных до сих пор еще не было описано.
Кроме того, в результате введения инфузионного раствора, который не содержит фосфолипидов, снижается концентрация фосфолипидов в околоплодных водах, находящихся в постоянном контакте с легочными альвеолами плода. Это может, особенно при длительном введении инфузионного раствора, привести к вымыванию фосфолипидов из легочных альвеол плода и тем самым ведет к замедлению созревания легких плода. Шансы на выживание такого плода тем самым заметно снижаются.
Кроме того, в результате введения инфузионного раствора, который не содержит поверхностно-активных белков, снижается концентрация поверхностно-активных белков в околоплодных водах. Это может, особенно при длительном введении инфузионного раствора, привести к повреждению органов
плода.
Из уровня техники известны также фетоскопические операции, при которых открывают амнион, околоплодные воды, по меньшей мере, частично удаляют, плод оперируют, амнион снова закрывают и отобранные околоплодные воды, по меньшей мере, частично снова вводят в амниотическую полость.
По медицинским и этическим причинам применение изъятых таким способом околоплодных вод для лечения PPROM у других пациенток невозможно. Во-первых, околоплодные воды после операции нужны прооперированному плоду, чтобы повысить его шансы на выживание. Кроме того, изъятые околоплодные воды содержат остатки ткани и значительные количества ДНК прооперированного плода (J. Clin Endocrinol Metab 2000; 85:214-8 "Large amounts of cell-free fetal DNA are present in amniotic fluid"). Околоплодные воды могут, например, содержать в 1 мм3 778 фетальных клеток и больше. Эти остатки ткани и это большое количество ДНК могут у другого плода или его матери привести к нежелательным реакциям на генетическом материале и/или к инфекциям.
По аналогичным причинам использование околоплодных вод животных для лечения PPROM у человека также невозможно без опасений. Во-первых, из-за содержащихся в этих околоплодных водах остатков ткани и большого количества ДНК эмбриона животного следует опасаться нежелательных реакций плода и/или матери на генетически чуждом материале и/или инфекций. Кроме того, в известных случаях имеется опасность образования химер в результате смешения генетической информации, что в большинстве стран запрещено законом.
Публикация Brace R.A. et al. Amniotic fluid volume responses to amnio-infusion of amniotic fluid versus lactated Ringer's solution in fetal sheep. J. Soc Gynecol Investig. 2004, 11(6): 363-368 описывает амнионную инфузию околоплодных вод у беременных овец, причем используемые околоплодные воды сначала были изъяты у других овец.
Однако при использовании околоплодных вод овец при амнионной инфузии у других млекопитающих, в частности у людей, имеется большой риск, что наследственный материал животного, например ДНК овцы, встроится в ДНК плода и приведет к образованию так называемых химер. Поэтому применение околоплодных вод животных при амнионной инфузии у другого млекопитающего, в частности человека, неразумно, тем более что получение химер в большинстве стран наказуемо.
Кроме того, применение околоплодных вод овец при длительной амнионной инфузии вследствие PPROM у других млекопитающих, в частности людей, что в рамках настоящего изобретения стоит на первом плане, было бы неразумным. Так, человеческий эмбрион выпивает в день от 200 до 700 мл околоплодных вод, и кожа, а также слизистые оболочки плода частично проницаемы для окружающих околоплодных вод. При PPROM требуется ежесуточно вводить около 2 литров околоплодных вод в течение месяцев. Если всерьез вознамериться отбирать для этих целей такое большое количество околоплодных вод у животных, то возникает опасность, что в некоторых случаях инфекция перейдет напрямую от животного к плоду, а также к беременным. Следует опасаться, в частности, инфекций, как, например, перенос прионов, чего нельзя полностью избежать стерилизацией околоплодных вод животного.
Независимо от этого, концентрация ионов натрия (121,4 ммоль/л) и концентрация ионов кальция (0,75 ммоль/л) в околоплодных водах овец значительно ниже, чем в человеческих околоплодных водах (Gesteland K.M. et al. Intramembranous solute and water fluxes during high intramembranous absorption rates in fetal sheep with and without lung liquid diversion. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2009 85.el-85.е6; ROSS MG et al. Amniotic fluid ionic concentration in response to chronic fetal vasopressin infusion. American Physiological Society 1985 E287-E291).
Публикация Corpening J.W. et al. "Ingested bovine amniotic fluid enhances morphine antinociception in rats", Physiology & Behavior 2000 (70) 15-18, относится к введению околоплодных вод коров крысам.
Однако при применении околоплодных вод коров при амнионной инфузии у других млекопитающих, как, например, крысы, имеется существенный риск, что генетический материал коровы встроится в ДНК эмбриона, и будут образованы так называемые химеры. Поэтому применение околоплодных вод коров при амнионной инфузии у других млекопитающих, в частности человека, неразумно, тем более что получение химер в большинстве стран наказуемо.
Публикация Doi S. et al. Effect of Maternal Hydration on Oligohydramnios: A Comparison of Three Volume Expansion Methods. Obstetrics & Gynecology 1998, 92 (4), 525-529, исследует влияние внутривенного введения изотонической жидкости или гипотонической жидкости, а также перорального введения воды на индекс амниотической жидкости (AFI) у женщин. В качестве гипотоничесокго раствора использовался раствор Рингера. Он имеет слишком высокую концентрацию хлоридных ионов со связанными с этим недостатками (см. выше).
Патентная заявка ЕР 1719517А1 относится к искусственному физиологическому раствору поваренной соли с осмолярностью в диапазоне от 260 до 320 мосм/л, который предпочтительно содержит не более 200 ммоль/л хлоридных ионов. Однако концентрация хлоридных ионов намного выше, чем требуется. Что касается недостатков слишком высокой концентрации хлоридных ионов, см. приведенные выше комментарии.
Патентная заявка ЕР 0998916А1 относится к медицинским композициям для применения через слизистую оболочку. Композиции должны иметь осмолярность меньше 290 мосм/л. Однако единственный
пример с осмолярностью в требуемой области имеет слишком высокую концентрацию хлоридных ионов. Что касается недостатков слишком высокой концентрации хлоридных ионов, см. опять же приведенные выше комментарии.
Поэтому, принимая во внимание уровень техники, задачей настоящего изобретения является создать лучшие возможности лечения пациенток с преждевременным разрывом плодного пузыря (PPROM). Желательным было бы, в частности, найти решение, устраняющее недостатки и проблемы прежних способов амнионной инфузии. Так, требуется, прежде всего, указать пути, как по возможности избежать рисков для здоровья плода, в частности риска преждевременных родов. Далее, было желательно как можно более быстрое и как можно лучшее созревание легких, чтобы повысить шансы плода на выживаемость, даже при преждевременных родах. Кроме того, по возможности должно предотвращаться повреждение органов плода, прежде всего его кожи, глаз и органов пищеварения, в частности почек. В этой связи было также важным избежать по возможности изменения программы развития плода. Наконец, решение согласно изобретению должно быть реализуемым сравнительно простым и недорогим способом и не вызывать сомнений с моральной, этической и правовой точек зрения.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения, эта, а также другие задачи, которые естественным образом выявляются из обсужденного в данной заявке контекста, решены неизвестной до настоящего времени водной композицией для медицинского назначения с отличительными признаками п. 1 формулы изобретения.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, эта, а также другие задачи, которые естественно выявляются из обсуждавшихся в данной заявке связей, решены неизвестной до настоящего времени водной композицией для медицинского назначения с отличительными признаками п.5 формулы изобретения
Отсылающие к п.1 или 5 зависимые пункты описывают особенно предпочтительные формы осуществления водной композиции. Кроме того, особенно предпочтительные рецептуры для получения композиции по изобретению заявлены в независимых пунктах формулы.
Как разработка до сих пор неизвестной водной композиции для медицинского назначения, которая содержит осмотически активные частицы и менее 70 мкл-1 амнионных клеток, причем осмолярность композиции лежит в интервале от 240,0 до менее 308,0 мосм/л, и концентрация хлоридных ионов в композиция составляет максимум 130,0 ммоль/л, так и разработка прежде неизвестной водной композиции для применения при амнионной инфузии, которая содержит менее 70 мкл-1 амнионных клеток и содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, позволяет лучше лечить пациенток с преждевременным разрывом плодного пузыря (PPROM).
При этом устраняются, в частности, недостатки и проблемы прежних способов амнионной инфу-зии. Так, показаны возможности, как избежать рисков для здоровья плода, в частности риска преждевременных родов. Далее, в частности, в варианте согласно п.5 гарантируется сравнительное быстрое и хорошее созревание легких, которое, в свою очередь, заметно повышает шансы на выживаемость плода, даже при преждевременных родах. Кроме того, в частности, согласно варианту по п.1, наилучшим образом предотвращается повреждение органов плода, прежде всего его кожи, глаз и органов пищеварения, в частности почек. Риск изменения программы развития плода, в частности, в варианте по п.1 максимально возможно снижается. Наконец, решение согласно изобретению может быть реализовано сравнительно простым и недорогим способом и не вызывает никаких сомнений с моральной, этической и правовой точки зрения.
Настоящее изобретение относится, согласно первому аспекту, к водной композиции для применения в процессе хирургического или терапевтического лечения организма человека или животного или в процессе диагностики, проводимом над организмом человека или животного. При этом на первом плане стоит способ терапевтического лечения, в частности, организма человека. Особенно предпочтительной сферой применения является амнионная инфузия, прежде всего долговременная амнионная инфузия, предпочтительно у человека, в частности, для лечения пациенток с преждевременным разрывом плодного пузыря (PPROM), прежде всего беременных на втором триместре (13-24 недели) и третьем триместре (25-40 недели), в частности с 16 по 34 недели.
Далее, композицию по изобретению применяют для всех медицинских назначений, где используется предпочтительно гипотоническая водная композиция. Особенно предпочтительные области применения включают промывание полостей тела, предпочтительно промывание гнойных полостей, в частности, в легком, например в рамках бронхоальвеолярного лаважа, а также промывание частей тела, покрытых оболочкой, в частности слизистой оболочкой. При этом особенно выгодно применение композиции по изобретению для лечения грудных младенцев и малолетних детей в возрасте менее 3 лет, предпочтительно менее 2 лет, целесообразно менее 1 года, особенно предпочтительно менее 6 месяцев, в частности менее 3 месяцев.
Осмолярность этой композиции согласно изобретению меньше, чем у физиологического раствора поваренной соли, то есть меньше 308,0 мосм/л. Предпочтительно она меньше 307,0 мосм/л, целесообразно меньше 305,0 мосм/л, особенно предпочтительно меньше 303,0 мосм/л, целесообразно не выше 300,0 мосм/л, благоприятно не выше 290,0 мосм/л, в частности составляет не более 280,0 мосм/л.
Далее, осмолярность этой композиции согласно изобретению составляет по меньшей мере 240,0 мосм/л, предпочтительно по меньшей мере 250,0 мосм/л, в частности по меньшей мере 260,0 мосм/л, чтобы по возможности избежать лизиса клеток.
Особенно предпочтительно осмолярность этой композиции согласно изобретению лежит в интервале от 240,0 до 300,0 мосм/л, предпочтительно от 250,0 до 290,0 мосм/л, в частности от 260,0 до 280,0 мосм/л.
Концентрация хлоридных ионов в этой композиции согласно изобретению составляет максимум 130,0 ммоль/л, то есть она ниже, чем у физиологического раствора поваренной соли, а также у вышеуказанных растворов Рингера. Предпочтительно она меньше 130,0 ммоль/л, особенно предпочтительно меньше 125,0 ммоль/л, в частности составляет максимум 120,0 ммоль/л.
Далее, концентрация хлоридных ионов в этой композиции согласно изобретению благоприятно составляет по меньшей мере 90,0 ммоль/л, предпочтительно по меньшей мере 100,0 ммоль/л, в частности по меньшей мере 105,0 ммоль/л.
Особенно предпочтительно концентрация хлоридных ионов в этой композиции согласно изобретению лежит в интервале от 100,0 до 120,0 ммоль/л, в частности от 105,0 до 115,0 ммоль/л.
Концентрация ионов натрия в этой композиции согласно изобретению предпочтительно ниже, чем у физиологического раствора поваренной соли и, следовательно, предпочтительно ниже 154,0 ммоль/л. Предпочтительно она ниже 150,0 ммоль/л, в частности не превышает 145,0 ммоль/л. С другой стороны, она предпочтительно выше 125,0 ммоль/л, предпочтительно составляет по меньшей мере 130,0 ммоль/л и целесообразно лежит в интервале от 130,0 до 145,0 ммоль/л, в частности от 130,0 до 140,0 ммоль/л.
Концентрация ионов калия в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 3,5 до 5,2 ммоль/л, в частности от 3,5 до 4,5 ммоль/л.
Концентрация ионов кальция в этой композиции согласно изобретению целесообразно ниже 8,0 ммоль/л, предпочтительно ниже 6,0 ммоль/л, особенно предпочтительно ниже 4,0 ммоль/л и предпочтительно лежит в интервале от 1,0 до 3,0 ммоль, предпочтительно от 1,0 до 2,5 ммоль/л, в частности от 1,5 до менее 2,3 ммоль/л.
Концентрация ионов магния в этой композиции согласно изобретению лежит в интервале от 0,0 до 2,0 ммоль/л, предпочтительно от 0,1 до 1,5 ммоль/л, особенно предпочтительно от 0,1 до 1,0 ммоль/л, в частности от 0,1 до менее 0,8 ммоль/л.
Концентрация мочевины в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 10,0 мг/дл.
Концентрация мочевой кислоты в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 5,0 мг/дл.
Концентрация фосфатных ионов в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 8,0 мг/дл, в частности от 0,1 до 7,0 мг/дл.
Концентрация глюкозы в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 340,0 мг/дл. Предпочтительно она ниже 300,0 мг/дл, благоприятно ниже 200,0 мг/дл, целесообразно ниже 100,0 мг/дл, в частности ниже 60,0 мг/дл. В рамках одной в высшей степени предпочтительной формы осуществления настоящего изобретения композиция содержит менее 50,0 мг/дл, благоприятно менее 25,0 мг/дл, целесообразно менее 10,0 мг/дл, в частности совсем не содержит глюкозы.
Концентрация лактатных солей в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 20,0 ммоль/л.
Концентрация цитратных солей в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 100,0 мг/л.
Концентрация гидрокарбонатных ионов в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 5,0 до 100,0 ммоль/л, предпочтительно от 5,0 до 50,0 ммоль/л, благоприятно от 5,0 до менее 24,0 ммоль/л, в частности от 10,0 до 20,0 ммоль/л.
Суммарная концентрация белка в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 10,0 г/л.
Концентрация альбумина в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 5,0 г/дл, в частности от 0,0 до менее 2,0 г/дл.
Концентрация ионов меди в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 150,0 мкг/дл, предпочтительно от 1,0 до 100,0 мкг/дл, в частности от 5,0 до 50,0 мкг/дл.
Концентрация ионов селена в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 50,0 мкг/дл, предпочтительно от 1,0 до 25,0 мкг/дл, в частности от 2,0 до 15,0 мкг/дл.
Концентрация ионов цинка в этой композиции согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 30,0 мкг/дл, предпочтительно от 5,0 до 25,0 мкг/дл, в частности от 10,0 до 24,0 мкг/дл.
В рамках настоящего изобретения было установлено, что добавка по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества в водные композиции по изобретению особенно выгодна, в частности, для созревания легких плода при амнионной инфузии.
В соответствии с этим настоящее изобретение испрашивает защиту на водную композицию для применения при амнионной инфузии, содержащую менее 70 мкл-1 амнионных клеток и по меньшей мере
одно поверхностно-активное вещество, в частности по меньшей мере один фосфолипид и/или по меньшей мере один поверхностно-активный белок. Что касается предпочтительных сфер применения этой композиции, ее предпочтительных компонентов, предпочтительных концентраций этих компонентов и осмолярности, в принципе справедливо сказанное выше и в дальнейшем, с тем исключением, что вышеуказанная осмолярность и вышеуказанная концентрация хлоридных ионов в этих обстоятельствах не обязательно должны соблюдаться.
Композиция согласно изобретению п.1 формулы изобретения целесообразно содержит также по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.
Термин "поверхностно-активное вещество" означает в рамках настоящего изобретения ПАВы, которые должны находиться в легких человека. Они образованы обычно из специализированных легочных клеток (пневмоциты типа II) и включают, в частности, фосфолипиды и поверхностно-активные белки.
В рамках первой, особенно предпочтительной формы осуществления настоящего изобретения, композиция согласно п.1 формулы изобретения содержит по меньшей мере один фосфолипид. В рамках второй особенно предпочтительной формы осуществления настоящего изобретения, композиция по п.1 содержит по меньшей мере один поверхностно-активный белок. В рамках следующей особенно предпочтительной формы осуществления настоящего изобретения, композиция по п.1 содержит по меньшей мере один фосфолипид и по меньшей мере один поверхностно-активный белок.
Согласно изобретению особенно предпочтительные фосфолипиды (фосфатиды) включают жиропо-добные триглицериды, которые содержат две длинноцепочечные жирные кислоты и остаток фосфорной кислоты, с которым предпочтительно соединено еще основание. В высшей степени предпочтительны такие соединения, которые встречаются в животных и растительных клетках, прежде всего в головном мозге, в сердце, в печени, в яичном желтке, а также в соевых бобах.
Для целей настоящего изобретения в высшей степени предпочтительные фосфолипиды включают О-фосфатидилэтаноламин и О-фосфатидилхолин. При этом на стереохимию этих соединений не накладывается никаких особых ограничений. Однако особенно благоприятно применение 1-sn-фосфатидилэтаноламина и 3-sn-фосфатидилхолина, в частности 2,3-диацил-sn-глицеро-1-фосфоэтаноламина (называвшегося раньше кефалином) и 1,2-диацил-sn-глицеро-3-фосфохолина (называвшегося раньше лецитином). При этом особенно подходящим оказалось использование 0-фосфатидилхолина, предпочтительно 3-sn-фосфатидилхолина, в частности 1,2-диацил-sn-глицеро-3-фосфохолина, причем особенно предпочтительны дипальмитоитфосфатидиллхолины.
Следующим классом фосфолипидов, особенно предпочтительных согласно изобретению, являются сфинголипиды. К ним относятся, в частности, соединения, у которых глицерин заменен на ненасыщенный аминоспирт, предпочтительно сфингозин. Сфингозинфосфаты обычно называют также сфингомие-лином.
В рамках особенно предпочтительного варианта настоящего изобретения композиции согласно изобретению содержат смесь фосфатидов, которые помимо по меньшей мере одного фосфолипида содержат одну или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, особенно предпочтительно содержат пальмитиновую, стеариновую, масляную, линолевую и/или линоленовую кислоту.
Весовое отношение фосфолипида к поверхностно-активному белку в композициях согласно изобретению благоприятно лежит в интервале от 5:1 до 15:1, предпочтительно от 8:1 до 12:1, в частности от
9:1 до 11:1.
Для целей настоящего изобретения особенно предпочтительные поверхностно-активные белки включают биофизические поверхностно-активные белки, в частности поверхностно-активный белок В и поверхностно-активный белок С, иммунологические поверхностно-активные белки, в частности поверхностно-активный белок А и поверхностно-активный белок D, а также регуляторные поверхностно-активные белки.
Концентрация всех липидов в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 2000,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 1500,0 мг/л, особенно предпочтительно от 25,0 до 1000,0 мг/л, в частности от 50,0 до 500,0 мг/л.
Концентрация фосфатидилхолина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 1000,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 500,0 мг/л, особенно предпочтительно от 10,0 до 250,0 мг/л, в частности от 50,0 до 150,0 мг/л. Весовая доля фосфатидилхолина, в расчете на все липи-ды, предпочтительно выше 50,0 вес.%, предпочтительно выше 70,0 вес.% и в высшей степени предпочтительно составляет от 75,0 до 85,0 вес.%.
Концентрация дипальмитоилфосфатидилхолина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 600,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 400,0 мг/л, особенно предпочтительно от 10,0 до 250,0 мг/л, в частности от 20,0 до 150,0 мг/л. Весовая доля дипальмитоилфосфати-дилхолина, в расчете на фосфатидилхолин, предпочтительно лежит в интервале от 36,0 до 60,0 вес.%.
Концентрация пальмитоилмиристолфосфатидилхолина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 200,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 100,0 мг/л, особенно предпочтительно от 2,0 до 50,0 мг/л, в частности от 2,5 до 10,0 мг/л.
Концентрация фосфатидилглицерина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит
в интервале от 0,0 до 200,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 100,0 мг/л, особенно предпочтительно от 2,0 до 50,0 мг/л, в частности от 5,0 до 20,0 мг/л. Весовая доля фосфатидилглицерина, в расчете на фосфати-дилхолин, предпочтительно лежит в интервале от 5,0 до 20,0 вес.%, в частности от 10,0 до 15,0 вес.%.
Концентрация фосфатидилэтаноламина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 100,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 50,0 мг/л, особенно предпочтительно от 2,0 до 25,0 мг/л, в частности от 3,0 до 10,0 мг/л. Весовая доля фосфатидилэтаноламина, в расчете на фос-фатидилхолин, предпочтительно лежит в интервале от 1,0 до 10,0 вес.%, в частности от 3,0 до 7,0 вес.%.
Концентрация фосфатидилинозитола в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 70,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 50,0 мг/л, особенно предпочтительно от 1,5 до 25,0 мг/л, в частности от 2,0 до 10,0 мг/л. Весовая доля фосфатидилинозитола, в расчете на фосфатидил-холин, предпочтительно лежит в интервале от 1,0 до 10,0 вес.%, в частности от 2,0 до 6,0 вес.%.
Концентрация фосфатидилсерина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 50,0 мг/л, предпочтительно от 0,1 до 25,0 мг/л, особенно предпочтительно от 0,2 до 10,0 мг/л, в частности от 0,5 до 5,0 мг/л. Весовая доля фосфатидилсерина, в расчете на фосфатидилхолин, предпочтительно лежит в интервале от 0,1 до 10,0 вес.%, в частности от 0,5 до 2,5 вес.%.
Концентрация сфингомиелина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 1000,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 500,0 мг/л, особенно предпочтительно от 5,0 до 100,0 мг/л, в частности от 10,0 до 40,0 мг/л. Целесообразно подбирать ее по аналогии с естественными околоплодными водами к возрасту плода, причем для более ранних эмбрионов выбирают более низкую концентрацию, а для более зрелых эмбрионов - более высокую концентрацию.
Концентрация лизофосфолипида в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 10,0 мг/л, предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/л, особенно предпочтительно от 0,2 до 2,5 мг/л, в частности от 0,3 до 1,0 мг/л. Весовая доля лизофосфолипида, в расчете на фосфатидилхолин, предпочтительно лежит в интервале от 0,1 до 5,0 вес.% и предпочтительно меньше 1,0 вес.%.
Весовое отношение лецитина к сфингомиелину в композициях согласно изобретению предпочтительно выше 1,5, предпочтительно выше 1,75, в частности выше 2,0.
Концентрация холестерина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 100,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 50,0 мг/л, особенно предпочтительно от 2,0 до 25,0 мг/л, в частности от 3,0 до 10,0 мг/л. Весовая доля холестерина, в расчете на все липиды, предпочтительно лежит в интервале от 1,0 до 2 0,0 вес.%, в частности от 5,0 до 10,0 вес.%.
Концентрация поверхностно-активного белка А в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 500,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 100,0 мг/л, особенно предпочтительно от 2,0 до 50,0 мг/л, в частности от 3,0 до 10,0 мг/л.
Концентрация поверхностно-активного белка В в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 100,0 мг/л, предпочтительно от 0,1 до 50,0 мг/л, особенно предпочтительно от 0,2 до 10,0 мг/л, в частности от 0,3 до 2,0 мг/л.
Концентрация поверхностно-активного белка D в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 1000,0 мкг/л, предпочтительно от 1,0 до 500,0 мг/л, особенно предпочтительно от 2,0 до 100,0 мг/л, в частности от 3,0 до 25,0 мг/л.
Величина рН композиций согласно изобретению, измеренная при 20°С, предпочтительно лежит в интервале от 6,5 до 9,0, предпочтительно от 7,0 до 8,6, в частности от 7,5 до 8,5.
Концентрация апопротеина В в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 1,0 г/л, предпочтительно от 0,01 до 0,5 г/л, особенно предпочтительно от 0,02 до 0,3 г/л, в частности от 0,05 до 0,2 г/л.
Концентрация липопротеина в композициях согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 1000,0 мг/л, предпочтительно от 1,0 до 500,0 мг/л, особенно предпочтительно от 5,0 до 250,0 мг/л, в частности от 50,0 до 125,0 мг/л.
В рамках одного особенно предпочтительного варианта композиции согласно изобретению используют для того, чтобы ускорить созревание легких плода, чтобы еще больше повысить его шансы на выживание, в частности, при преждевременных родах. С этой целью повышают концентрацию в околоплодных водах по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, предпочтительно по меньшей мере одного фосфолипида и/или по меньшей мере одного поверхностно-активного белка, в частности по меньшей мере одного фосфолипида. Это можно реализовать, в частности, путем амнионной инфу-зии водной композиции, которая содержит более высокую концентрацию по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, чем естественные околоплодные воды.
Особенно хорошо показали себя в этой связи композиции с суммарным содержанием липидов больше 120,0 мг/л, предпочтительно больше 140,0 мг/л, особенно предпочтительно больше 160,0 мг/л, благоприятно больше 175,0 мг/л, выгоднее больше 200,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно больше 250,0 мг/л, в частности больше 400,0 мг/л.
Концентрация фосфатидилхолина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 120,0 мг/л, предпочтительно выше 140,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 160,0 мг/л, благоприятно выше 175,0 мг/л, выгоднее выше 200,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 250,0 мг/л, в частности
выше 400,0 мг/л.
Концентрация дипальмитоилфосфатидилхолина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 50,0 мг/л, предпочтительно выше 60,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 75,0 мг/л, благоприятно выше 100,0 мг/л, выгоднее выше 125,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 150,0 мг/л, в частности выше 200,0 мг/л.
Концентрация пальмитоилмиристолфосфатидилхолина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 7,0 мг/л, предпочтительно выше 10,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 15,0 мг/л, благоприятно выше 20,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 25,0 мг/л, в частности выше 30,0 мг/л.
Концентрация фосфатидилглицерина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 12,0 мг/л, предпочтительно выше 15,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 20,0 мг/л, благоприятно выше 25,0 мг/л, выгоднее выше 30,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 40,0 мг/л, в частности выше 50,0 мг/л.
Концентрация фосфатидилэтаноламина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 6,0 мг/л, предпочтительно выше 8,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 10,0 мг/л, благоприятно выше 12,5 мг/л, выгоднее выше 15,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 17,5 мг/л, в частности выше 20,0 мг/л.
Концентрация фосфатидилинозитола в предпочтительных композициях предпочтительно выше 6,0 мг/л, предпочтительно выше 8,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 10,0 мг/л, благоприятно выше 12,5 мг/л, выгоднее выше 15,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 17,5 мг/л, в частности составляет по меньшей мере 20,0 мг/л.
Концентрация фосфатидилсерина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 1,5 мг/л, предпочтительно выше 1,75 мг/л, особенно предпочтительно выше 2,0 мг/л, благоприятно выше 3,0 мг/л, выгоднее выше 4,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 5,0 мг/л, в частности выше 6,0 мг/л.
Концентрация сфингомиелина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 10,0 мг/л, предпочтительно выше 25,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 40,0 мг/л, благоприятно выше 50,0 мг/л, выгоднее выше 60,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 75,0 мг/л, в частности выше 400 мг/л.
Концентрация лизофосфолипида в предпочтительных композициях предпочтительно выше 0,6 мг/л, предпочтительно выше 0,8 мг/л, особенно предпочтительно выше 1,0 мг/л, благоприятно выше 1,2 5 мг/л, выгоднее выше 1,5 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 1,75 мг/л, в частности выше 2,0 мг/л.
Концентрация холестерина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 6,0 мг/л, предпочтительно выше 8,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 10,0 мг/л, благоприятно выше 12,5 мг/л, выгоднее выше 15,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 20,0 мг/л, в частности по меньшей мере 25,0 мг/л.
Концентрация поверхностно-активного белка А в предпочтительных композициях предпочтительно выше 6,0 мг/л, предпочтительно выше 8,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 10,0 мг/л, благоприятно выше 12,5 мг/л, выгоднее выше 15,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 20,0 мг/л, в частности выше 25,0 мг/л.
Концентрация поверхностно-активного белка В в предпочтительных композициях предпочтительно выше 0,6 мг/л, предпочтительно выше 0,8 мг/л, особенно предпочтительно выше 1,0 мг/л, благоприятно выше 1,25 мг/л, выгоднее выше 1,5 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 2,0 мг/л, в частности выше 2,5 мг/л.
Концентрация поверхностно-активного белка D в предпочтительных композициях предпочтительно выше 12,0 мг/л, предпочтительно выше 15, 0 мг/л, особенно предпочтительно выше 20,0 мг/л, благоприятно выше 25,0 мг/л, выгоднее выше 30,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 40,0 мг/л, в частности выше 50,0 мг/л.
Концентрация апопротеина В в предпочтительных композициях предпочтительно выше 0,15 мг/л, предпочтительно выше 0,175 мг/л, особенно предпочтительно выше 0,20 мг/л, благоприятно выше 0,25 мг/л, выгоднее выше 0,30 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 0,40 мг/л, в частности выше 0,55 мг/л.
Концентрация липопротеина в предпочтительных композициях предпочтительно выше 85,0 мг/л, предпочтительно выше 90,0 мг/л, особенно предпочтительно выше 100,0 мг/л, благоприятно выше 125,0 мг/л, выгоднее выше 175,0 мг/л, в высшей степени предпочтительно выше 250,0 мг/л, в частности выше
400,0 мг/л.
Кроме того, композиции согласно изобретению содержат воду. Ее доля составляет предпочтительно по меньшей мере 50,0 вес.%, предпочтительно по меньшей мере 70,0 вес.%, в частности по меньшей мере 90,0 вес.%, каждый раз в расчете на полный вес композиции. В рамках одного особенно предпочтительного варианта настоящего изобретения композиции согласно изобретению не содержат никаких других растворителей.
Доля следующих компонентов, отличных от указанных в настоящей заявке существенных и факультативных компонентов, предпочтительно меньше 5,0 вес.%, предпочтительно меньше 2,5 вес.%, особенно предпочтительно меньше 1,0 вес.%, в частности меньше 0,5 вес.%, каждый раз в расчете на полный вес композиции. В рамках одного особенно выгодного варианта настоящего изобретения композиции согласно изобретению состоят исключительно из явно названных в настоящей заявке существенных и факультативных компонентов.
В рамках настоящего изобретения композиции содержат менее 70 мкл-1, предпочтительно менее 50 мкл-1, предпочтительно менее 25 мкл-1, благоприятно менее 10 мкл-1, особенно предпочтительно менее 5,0 мкл-1, в высшей степени предпочтительно менее 1,0 мкл-1 амнионных клеток, в частности совсем не содержат.
Кроме того, композиции согласно изобретению предпочтительно содержат менее 750 мкл-1, выгоднее менее 500 мкл-1, предпочтительно менее 250 мкл-1, благоприятно менее 100 мкл-1, особенно предпочтительно менее 50,0 мкл-1, в высшей степени предпочтительно менее 25,0 мкл-1, еще более предпочтительно менее 10,0 мкл-1, целесообразно менее 1,0 мкл-1 фетальных клеток, в частности совсем не содержат.
Кроме того, композиции согласно изобретению предпочтительно содержат менее 70 мкл-1, выгоднее менее 50 мкл-1, предпочтительно менее 25 мкл-1, благоприятно менее 10 мкл-1, особенно предпочтительно менее 5,0 мкл-1, в высшей степени предпочтительно менее 1,0 мкл-1 трофоплазматических клеток, в частности совсем не содержат.
Далее, композиции согласно изобретению предпочтительно содержат менее 70 мкл-1, выгоднее менее 50 мкл-1, предпочтительно менее 25 мкл-1, благоприятно менее 10 мкл-1, особенно предпочтительно менее 5,0 мкл-1, в высшей степени предпочтительно менее 1,0 мкл-1 живых клеток, в частности совсем не содержат.
Далее, композиции согласно изобретению предпочтительно содержат менее 70 мкл-1, выгоднее менее 50 мкл-1, предпочтительно менее 25 мкл-1, благоприятно менее 10 мкл-1, особенно предпочтительно менее 5,0 мкл-1, в высшей степени предпочтительно менее 1,0 мкл-1 стволовых клеток, в частности совсем не содержат.
Кроме того, композиции согласно изобретению предпочтительно содержат менее 100 нг/л, выгоднее менее 50 нг/л, предпочтительно менее 1 нг/л, благоприятно менее 500 пг/л, особенно предпочтительно менее 100 пг/л, в высшей степени предпочтительно менее 30 пг/л, внеклеточной фетальной ДНК, в частности совсем не содержат.
В рамках одного в высшей степени предпочтительного варианта настоящего изобретения композиции не содержат остатков человеческой ткани и предпочтительно также остатков тканей животных, в частности не содержат никаких инфекционных компонентов и никаких ДНК человека или животных. Особенно предпочтительно они не содержат также инфекционных животных компонентов и животной
ДНК.
Далее, композиции согласно изобретению предпочтительно являются стерильными и предпочтительно не содержат никаких способных к размножению микробов, в частности микроорганизмов или вирусов. Этого можно достичь или гарантировать обычными процессами стерилизации.
Кроме того, композиции согласно изобретению предпочтительно не содержат пирогенов. Под пи-рогенами понимаются вещества, которые обладают воспалительным действием. Сюда относятся, в частности, вещества, которые при парентеральном введении могут вызвать повышенную температуру, в частности эндотоксины, грамотрицательные бактерии, компоненты грамположительных бактерий, вирусные пирогены, пирогены как компоненты грибков, пирогенны небиологического происхождения.
Получение композиции согласно изобретению можно проводить известными способами путем смешения компонентов в соответствующих количествах. Альтернативно, возможно также растворение композиции, которая содержит желательные компоненты в желательных количественных соотношениях, в воде или разбавление водных концентратов до желаемой концентрации.
В остальном нужно позаботиться о как можно более стерильном приготовлении водных композиций, чтобы полученные композиции и после длительного хранения, например один год или больше, по возможности не содержали способных к размножению микробов, в частности микроорганизмов и вирусов.
Введение водных композиций согласно изобретению можно проводить однократно, периодически, а также непрерывно, причем преимущества настоящего изобретения будут наблюдаться, в частности, при непрерывном введении.
В остальном введение может проводиться известным образом. В этой связи, чтобы избежать повторений, относительно известных способов амнионной инфузии (с изотоническим раствором соли, в частности с физиологическим раствором поваренной соли) сошлемся, в частности, на указанные во введении публикации.
Для непрерывной амнионной инфузии рекомендуется применение инфузионной системы, в частности имплантированной под кожу инфузионной системы для замены околоплодных вод.
Соответствующие инфузионные системы описаны в литературе (Tchirikov M., Steetskamp J., Hoh
mann M., Koelbl H. Long-term amnioinfusion through a subcutaneously implanted amniotic fluid replacement port system for treatment of PPROM in humans. Eur J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 152: 30-33) и в патенте WO2011154128, содержание которых настоящим явно введено ссылкой.
Скорость инфузии при непрерывной амнионной инфузии предпочтительно выше 1,0 мл/ч, предпочтительно выше 10,0 мл/ч, особенно предпочтительно выше 50,0 мл/ч, в частности выше 75,0 мл/ч. Кроме того, она предпочтительно ниже 1000,0 мл/ч, предпочтительно ниже 500,0 мл/ч, особенно предпочтительно ниже 250 мл/ч, в частности ниже 125,0 мл/ч.
На длительность непрерывной амнионной инфузии в принципе не накладывается никаких ограничений. Однако преимущества настоящего изобретения проявляются особенно при длительном введении композиции согласно изобретению. Особенно выгоден способ непрерывной амнионной инфузии согласно изобретению продолжительностью по меньшей мере 30 мин, предпочтительно по меньшей мере 1 ч, целесообразно по меньшей мере 2 ч, благоприятно по меньшей мере 4 ч, особенно предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 24 ч, выгоднее по меньшей мере 3 дня, предпочтительно по меньшей мере одна неделя, в высшей степени предпочтительно по меньшей мере 3 недели, в частности по меньшей мере 6 недель. При этом возможны случайные перерывы в непрерывном введении. Однако целесообразно, чтобы они длились не больше 100% времени, предпочтительно не больше 50% времени, прошедшего с последнего перерыва.
В случае, когда композиции согласно изобретению являются не полностью гомогенными и, например, находятся в виде водных суспензий или эмульсий, их готовят по возможности свежими, т.е. непосредственно перед их применением. Соответственно их препаративные формы, содержащие отдельные компоненты водных композиций согласно изобретению по меньшей мере в двух разных фракциях, в рамках настоящего изобретения также подлежат защите.
В рамках одного особенно предпочтительного варианта настоящего изобретения концентрации компонентов композиций во время их предпочтительно непрерывного введения изменяются со временем, чтобы учесть фактический возраст эмбриона. Так, при необходимости может повышаться концентрация поверхностно-активных веществ, в частности концентрация фосфолипида, чтобы ускорить созревание легких. Кроме того, можно повышать концентрацию одного или нескольких поверхностно-активных белков, чтобы способствовать созреванию легких.
Композиция согласно первому аспекту настоящего изобретения может с выгодой применяться не только при амнионной инфузии. Другие области применения этой композиции по изобретению охватывают, в частности, все медицинские назначения, где используется предпочтительно гипотоническая водная композиция с фосфолипидами. Особенно предпочтительные области применения включают промывание полостей тела, предпочтительно промывание гнойных полостей, в частности, в легком, например в рамках бронхоальвеолярного лаважа, а также промывание частей тела, покрытых оболочкой, в частности слизистой оболочкой.
Ниже настоящее изобретение подробнее поясняется на примерах и сравнительных примерах, не ограничивая этим идеи изобретения. Примеры 1-4.
В таблице в качестве примеров указаны особенно подходящие для целей настоящего изобретения водные композиции для амнионной инфузии, в частности для непрерывной амнионной инфузии.
медь [мкг/дл]
0-150
селен [мкг/дл]
0-50
<13, 3
<13, 3
<13, 3
цинк [мкг/дл]
0-30
10-24
10-24
10-24
Фракции поверхностно-активного вещества
липиды, всего [мг/л]
0-2000
100-339
100-339
500-1695
фосфатидилхолин (PC) [мг/л] (предпочтительно 80S от всех липидов)
0-1000
4 65
дипальмитоилфосфатидилхоли н [мг/л] (предпочтительно 36%-60% от PC)
0-600
235
пальмитоилмиристолфосфатид илхолин [мг/л]
0-200
6, 2
6, 2
фосфатидилглицерин [мг/л] (предпочтительно 12% от PC)
0-200
фосфатидилэтаноламин [мг/л] (предпочтительно 5%
от PC)
0-100
4,5
4,5
22, 5
фосфатидилинозитол [мг/л] (предпочтительно 4% от PC)
0-70
фосфатидилсерин [мг/л] (предпочтительно 1,5% от PC)
0-50
1,4
1,4
сфингомиелин [мг/л] (предпочтительно 1% от PC)
0-1000
10-40
50-100
лизофосфолипид [мг/л] (предпочтительно <1% от PC)
0-10
0,5
0, 5
2,5
Отношение L/S
> 1, 5
> 2, 0
> 2, 0
> 2, 0
холестерин [мг/л] (предпочтительно 5%-10% от всех липидов)
0-100
поверхностно-активный белок А [мг/л]
0-500
5, 6
5, 6
поверхностно-активный белок В [мг/л]
0-100
0,54
0,54
2,7
поверхностно-активный белок D [мкг/л]
0-1000
11, 8
11, 8
апопротеин В г/л
0-1
0,12
0, 12
0,6
липопротеин мг/л
0-1000
84,53
84, 53
422
вода
остальное
остальное
остальное
остальное
7-8,6
8,35
8, 35
8,35
амнионные клетки [мкл]
0, 0
0,0
0, 0
0,0
фетальные клетки [мкл]
0,0
0,0
0, 0
0,0
трофоплазматические клетки [мкл]
0, 0
0,0
0, 0
0,0
живые клетки [мкл]
0, 0
0,0
0, 0
0,0
стволовые клетки [мкл]
0,0
0,0
0, 0
0,0
фетальная ДНК [пг/л]
0, 0
0,0
0, 0
0,0
нефетальная ДНК [пг/л]
<30
<30
<30
<30
Концентрация глюкозы в примерах согласно изобретению предпочтительно лежит в интервале от 0,0 до 340,0 мг/дл. Предпочтительно она ниже 300,0 мг/дл, благоприятно ниже 200,0 мг/дл, целесообразно ниже 100,0 мг/дл, в частности ниже 60,0 мг/дл. В рамках одной в высшей степени предпочтительной формы осуществления настоящего изобретения, в примерах содержится менее 50,0 мг/дл, благоприятно менее 25,0 мг/дл, целесообразно менее 10,0 мг/дл глюкозы, в частности глюкоза отсутствует.
Сравнительный пример 1.
После непрерывной амнионной инфузии 2000 мл физиологического раствора поваренной соли за 24 ч через инфузионную систему при PPROM случился инцидент: у здоровой пациентки развивался гипертонус, который нужно было быстро лечить назначением сильных внутривенных лекарств. Исходили из того, что это явление обусловлено повышением ангиотензина II в результате активации системы RAAS плода содержащим соль раствором NaCl. На мать неблагоприятно повлияли вазоактивные вещества плода через плаценту.
Сравнительный пример 2.
При непрерывной амнионной инфузии стерофундина со скоростью 2000 мл/24 ч через инфузион-ную систему произошло заметное усиление диуреза у матери. Плод выпивает жидкость, которая проводится дальше через плаценту к матери и выделяется через почки матери. Вследствие этого эффект лава-жа при PPROM при внутриматочном введении раствора стерофундина существенно снижается.
Пример 5.
Непрерывная амнионная инфузия 2000 мл примера 4/24 протекала без проблем. Раствор очень хорошо переносился и не давал никаких осложнений. Беременность этим способом удалось заметно продлить, так что риск преждевременных родов заметно снизился. Повреждение органов плода, прежде всего его кожи, глаз и органов пищеварения, в частности его почек, не было установлено.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Водная композиция для амнионной инфузии, промывания полостей тела и/или промывания частей тела, покрытых оболочкой, по существу, состоящая из:
(а) воды, ионов натрия, ионов калия, ионов кальция, хлоридных ионов и гидрокарбонатных ионов;
где осмолярность композиции находится в диапазоне от 240,0 до менее 308,0 мосм/л,
концентрация соли лактата в композиции составляет от 0,0 до 20,0 ммоль/л и
концентрация хлоридных ионов в композиции находится в интервале от 100,0 до 120,0 ммоль/л;
концентрация ионов натрия находится в интервале от 130 до 145 ммоль/л;
концентрация ионов калия находится в интервале от 3,5 до 4,5 ммоль/л;
концентрация ионов кальция находится в интервале от 1,0 до 2,5 ммоль/л;
концентрация гидрокарбонатных ионов находится в интервале от 5 до 100 ммоль/л,
причем композиция не содержит амнионных клеток.
2. Водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из ионов магния, мочевины, мочевой кислоты, фосфат-ионов, глюкозы, солей цитрата, ионов меди, ионов селена, ионов цинка, фосфолипидов, липидов, поверхностно-активных белков и белков.
3. Водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фосфо-липид.
4. Водная композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один поверхностно-активный белок.
5. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что весовая доля фосфатидилхолина в расчете на все ли-пиды больше 50,0 вес.%.
7. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит сфингомиелин.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что весовое отношение фосфолипидов к сфингомиелину больше 1,5.
9. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что весовая доля поверхностно-активных белков в расчете на полный вес композиции больше 1,0 мг/л.
10. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что весовая доля всех фосфолипидов в расчете на полный вес композиции выше 120,0 мг/л.
11. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что осмо-лярность композиция лежит в интервале от 240,0 до 300,0 мосм/л.
12. Водная композиция для непрерывной амниоинфузии, содержащая осмотически активные частицы и не содержащая амниотических клеток, где осмолярность композиции находится в диапазоне от 240,0 до менее чем 308,0 мосм/л, концентрация хлоридных ионов в композиции находится в интервале от 100,0 до 120,0 ммоль/л; концентрация ионов натрия находится в интервале от 130 до 145 ммоль/л; кон
10.
центрация ионов калия находится в интервале от 3,5 до 4,5 ммоль/л; концентрация ионов кальция находится в интервале от 1,0 до 2,5 ммоль/л и концентрация гидрокарбонатных ионов находится в интервале от 5 до 100 ммоль/л.
13. Применение композиции по любому из пп.1-12 для амнионной инфузии.
14. Применение по п.13 для непрерывной амнионной инфузии.
15. Применение композиции по любому из пп.1-12 для лечения преждевременного разрыва плодного пузыря.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027317
- 1 -
(19)
027317
- 1 -
(19)
027317
- 1 -
(19)
027317
- 4 -
(19)
027317
- 11 -
027317
- 12 -
|
