|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (IC)  или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, где указанный побочный эффект представляет собой феномен истощения эффекта дозы. 3. Способ по п.1, где указанный побочный эффект представляет собой флуктуацию "включения-выключения". 4. Применение производного тиазола, представленного формулой (IC)  или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина. 5. Применение по п.4, где указанный побочный эффект представляет собой феномен истощения эффекта дозы. 6. Применение по п.4, где указанный побочный эффект представляет собой флуктуацию "включения-выключения".
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (IC) или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, где указанный побочный эффект представляет собой феномен истощения эффекта дозы. 3. Способ по п.1, где указанный побочный эффект представляет собой флуктуацию "включения-выключения". 4. Применение производного тиазола, представленного формулой (IC) или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина. 5. Применение по п.4, где указанный побочный эффект представляет собой феномен истощения эффекта дозы. 6. Применение по п.4, где указанный побочный эффект представляет собой флуктуацию "включения-выключения".
Евразийское 027308 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201171305
(22) Дата подачи заявки 2010.04.28
(51) Int. Cl.
C07D 417/14 (2006.01) A61K31/435 (2006.01) A61K31/4355 (2006.01) A61K 31/436 (2006.01) A61K31/4365 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01) A61K31/4709 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 25/14 (2006.01) A61P 25/16 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01) C07D 491/048 (2006.01)
C07D 491/052 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01)
(54) ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРИ МОТОРНЫХ НАРУШЕНИЯХ
(31) 2009-109434
(32) 2009.04.28
(33) JP
(43) 2012.05.30
(86) PCT/JP2010/057563
(87) WO 2010/126082 2010.11.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
КИОВА ХАККО КИРИН КО., ЛТД. (JP)
(72) Изобретатель:
Уесака Нориаки, Савада Такаси, Канда Томоюки (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2005063743 WO-A1-2007015528 JP-A-2005523898
Etsuro MATSUBARA et al., "Parkinson's Disease Chiryoyaku", Japanese Journal of Clinical Medicine, 2002, vol. 60, no. 2, pages 112-116
Akihisa MORI, "Adenosine A2A Kikkoyaku no KG Parkinson's Disease Sayo", Folia Pharmacologica
Japonica, 2007, vol. 129, no. 5, pages 390, 391
(57) Представлен способ лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (1С) или его фармацевтически приемлемой соли. Представлено применение производного тиазола, представленного формулой (1С) или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики нарушения движений, средству для лечения и/или профилактики болезни Паркинсона и т.п.
Уровень техники
Болезнь Паркинсона представляет собой заболевание головного мозга, которое характеризуется тремором, брадикинезией, затруднениями в ходьбе и координированном движении, и т.п. Указанная болезнь ассоциирована с повреждением отдела головного мозга, который управляет движениями мышц. Как правило, первым симптомом болезни Паркинсона является тремор конечностей (тряска или дрожание), особенно когда тело находится в покое. Тремор часто начинается в одной половине тела и часто проявляется в одной из рук. Другие распространенные симптомы включают медленное движение (бра-дикинезия), неспособность к движению (акинезия), оцепенелость туловища и конечностей, шаркающая походка и сутулая осанка, и т.п. Пациенты с болезнью Паркинсона обладают слабой мимикой и склонны говорить тихо. Болезнь Паркинсона может являться причиной вторичных симптомов, таких как депрессия, тревога, изменение личности, когнитивное нарушение, деменция, нарушения сна, нарушения речи или половая дисфункция. Лекарственная терапия болезни Паркинсона, применяемая в настоящее время в клинике, в основном регулирует симптомы паркинсонизма путем регуляции дисбаланса нейромедиато-ров. Пациенты с ранней стадией болезни Паркинсона обычно хорошо поддаются симптоматической терапии путем дофамин-заместительной терапии; однако с развитием болезни недееспособность увеличивается.
Хотя доступное в настоящее время медикаментозное лечение болезни Паркинсона обеспечивает адекватный контроль за симптомами в течение нескольких лет, тем не менее, у многих пациентов развивается моторные флуктуации и дискинезии, которые снижают клиническое улучшение (The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med.), vol. 342, p. 1484 (2000) и т.п.).
Хотя с момента открытия L-DOPA прошло более тридцати лет, он все еще является наилучшим средством для лечения болезни Паркинсона. На ранних стадиях болезни Паркинсона пациенты, как правило, обладают хорошим ответом на L-DOPA. Однако с прогрессированием болезни L-DOPA становится менее действенным. Это не связано с потерей эффективности L-DOPA, а скорее связано, например, с развитием двигательных осложнений, таких как ухудшение состояния к концу действия дозы или неблагоприятные флуктуации двигательной реакции, включая "феномен истощения эффекта дозы", "флуктуации включения-выключения" и дискинезии.
"Флуктуации включения-выключения" представляют собой событие, при котором терапевтический эффект лечения (состояние "включения", в течение которого пациенты относительно свободны от симптомов болезни Паркинсона) внезапно и неприемлемо исчезает и возникает паркинсоническое состояние (состояние "выключения"). Такое состояние возникает, когда пациенты с болезнью Паркинсона получают терапию L-DOPA и подвергаются воздействию L-DOPA в количестве, достаточном для проявления эффективности. Однако даже в случае проявления таких симптомов эффект лечения может внезапно восстановиться.
"Феномен истощения эффекта дозы" представляет собой феномен, при котором у пациентов с болезнью Паркинсона снижается продолжительность действия L-DOPA, хотя они получают терапию L-DOPA и подвергаются воздействию L-DOPA в количестве, достаточном для проявления эффективности. Феномен характеризуется постепенным повторным появлением состояния "выключения" и укорочением состояния "включения". То есть, он относится к феномену, при котором продолжительность терапевтического эффекта L-DOPA постепенно становится короче (продолжительность терапевтического эффекта после введения L-DOPA становится короче), что исключительно заметно на поздней стадии заболевания у пациентов с болезнью Паркинсона, получающих терапию L-DOPA.
Дискинезия может быть грубо разделена на сходные с хореей симптомы (гиперактивное, бесцельное, подобное на танец движение) и дистонию (длительное аномальное сокращение мышц). В 1974 г. Duvoisin первым сконцентрировался на исследовании указанных аномальных непреднамеренных движений и обнаружил, что у половины или более пациентов с болезнью Паркинсона дискинезия развивается в пределах 6 месяцев терапии. С увеличением продолжительности лечения увеличивается как частота, так и тяжесть дискинезии. В исследовании потенциального эффекта возможных нейропротекторов при болезни Паркинсона (испытание DATATOP) индуцированная L-DOPA дискинезия наблюдалась у 20-30% пациентов, которые получали лечение L-DOPA в среднем в течение 20,5 месяцев. В конечном итоге, большинство пациентов, получавших лечение L-DOPA, испытывали дискинезию; у 80% пациентов дис-кинезия развивалась в пределах 5 лет (Annals of Neurology (Ann. Neurol.), vol. 39, p. 37 (1966); The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med. ), vol. 342, p. 1484 (2000)). Большинство дискинезии возникает, когда L-DOPA или другой агонист дофаминового рецептора находятся в головном мозге в концентрации, значительной для гиперчувствительных дофаминовых рецепторов в путамене (дискинезия в пиковой дозе). Однако дискинезия также проявляется, если концентрация дофамина низка (off-дистония), или на стадии, при которой концентрация дофамина повышается или падает (бифазная дискинезия).
С другой стороны, известно, что аденозин широко распространен по всему телу и проявляет целый ряд физиологических эффектов на центральную нервную систему, сердечную мышцу, почки, гладкую
мускулатуру и т.п., опосредованно через его рецепторы (см. непатентный документ 1), и что его антагонист применим для терапии и/или профилактики различных заболеваний.
Например, известно, что антагонисты A1-аденозиновых рецепторов облегчают дефекацию (The Japanese Journal of Pharmacology (Jpn. J. Pharmacol.), Vol. 68, p. 119 (1995)). Кроме того, известно, что А2А-аденозиновые рецепторы особенно задействованы в центральной нервной системе, и известно, что антагонисты A^-аденозиновых рецепторов применимы, например, в качестве терапевтических средств при болезни Паркинсона и т.п. (см. непатентный документ 2), терапевтических средств при нарушении сна (см. Nature Neuroscience, p. 858 (2005); патентный документ 1) и т.п. Существует много сообщений, касающихся взаимосвязи аденозиновых рецепторов и болезни Паркинсона (см., например, непатентные документы 3 и 4).
Кроме того, известны (i) способ снижения или супрессии побочных эффектов терапии L-DOPA, (ii) способ лечения путем снижения дозы L-DOPA при терапии L-DOPA, (iii) способ увеличения длительности эффективного лечения болезни Паркинсона при терапии L-DOPA, (iv) способ лечения нарушения движений, и т.п., причем в каждом используется антагонист A^-аденозиновых рецепторов (см. патентный документ 2). Если быть точнее, то известно, что нарушения движений, такие как тремор, брадикине-зия, нарушение ходьбы, акинезия, и т.п., могут быть супрессированы путем введения пациентам с болезнью Паркинсона антагониста A^-аденозиновых рецепторов, представленного формулой (А), и L-DOPA, и что антагонист A^-аденозиновых рецепторов, представленный формулой (А), супрессирует дискине-зию, развившуюся после введения L-DOPA, и т.п. Также известно, что антагонист A^-аденозиновых рецепторов, представленный формулой (А), проявляет антипаркинсонический эффект у обработанных МРТР обыкновенных игрунок (см. непатентный документ 5), не вызывает дискинезию (см. непатентный документ 6) и не вызывает дискинезию, но усиливает антипаркинсонический эффект при использовании в комбинации с L-DOPA и/или агонистом дофамина (см. непатентный документ 7).
С другой стороны, например, известно, что соединения, представленные формулами (IA), (IB), (IC), (ID) и т.п., обладают сродством к A^-аденозиновым рецепторам и обладают терапевтическим эффектом при болезни Паркинсона (см. патентный документ 3). Более того, известны производные тиазола, обладающие антагонистической активностью в отношении A^-аденозиновых рецепторов (см. патентный документ 4). Также известно, что указанные соединения применимы в качестве средства для лечения и/или профилактики нарушения сна (см. патентный документ 1), средства для лечения и/или профилактики мигрени (см. патентный документ 5), ингибитора толерантности к анальгетикам (см. патентный документ 6) и т.п.
[Патентный документ 1] [Патентный документ 2] [Патентный документ 3] [Патентный документ 4] [Патентный документ 5] [Патентный документ 6]
[Непатентный документ [Непатентный документ [Непатентный документ [Непатентный документ [Непатентный документ [Непатентный документ
Перечень предшествующих документов Патентные документы
WO 2007/015528 WO 2003/063876 WO 2005/063743
WO 2006/137527
WO 2010/010908
WO 2009/145289
Непатентные документы
1] Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, p. 247
2] Progress in Neurobiology, 2007, vol. 83, p. 332
3] Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, p.845
4] Current Pharmaceutical Design, 2008, vol. 14, p.1475
5] Neurology, 1999, vol. 52, p. 1673
6] Annals of Neurology, 1998, vol. 43, p.507
[Непатентный документ 7] Experimental Neurology, 1999, vol. 162, p.321
Краткое описание сущности изобретения Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении способа лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина.
Средства решения задач
Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина, где указанный способ включает введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (1С)
или его фармацевтически приемлемой соли.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является применение производного тиазола, представленного формулой (1С)
или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина.
Указанный выше побочный эффект может представлять собой феномен истощения эффекта дозы либо флуктуацию "включения-выключения".
Эффект настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина, включающему введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (IC) или его фармацевтически приемлемой соли, а также к применение производного тиазола, представленного формулой (IC) или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агони-стом дофамина.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен эффект соединения (IC) на балл нарушения двигательной способности в Тестовом примере 3. Вертикальная ось представляет балл нарушения двигательной способности, и горизонтальная ось представляет время (мин) после введения, о представляет комбинацию растворителя и L-DOPA, и • представляет комбинацию соединения (IC) и L-DOPA.
На фиг. 2 представлен эффект соединения (IC) на максимальное действие (минимальный балл нарушения двигательной способности) в Тестовом примере 3. Вертикальная ось представляет минимальный балл нарушения двигательной способности, и горизонтальная ось представляет дозировку L-DOPA. о представляет комбинацию растворителя и L-DOPA, и • представляет комбинацию соединения (IC) и L-
DOPA.
Способ осуществления настоящего изобретения
Нарушение движений представляет собой неврологическое состояние, характеризуемое нарушением регуляции моторики, таким как недостаточность или отсутствие движения, экстрапирамидный синдром, и т.п., гиперподвижность (например, дистония, дискинезия, поздняя дискинезия, тремор, хорея, баллизм, акатизия, атетоз, брадикинезия, нарушение походки, застывание, ригидность, постуральная неустойчивость, миоклония, тики или синдром Туретта, нарушение постурального рефлекса, и т.п.) и т.п.
Нарушение движений в термине "средство для лечения и/или профилактики нарушения движений" по настоящему изобретению означает упомянутое выше нарушение движений, и предпочтительно означает, например, нарушение регуляции моторики, такое как экстрапирамидный синдром, и т.п., тремор, хорея, атетоз, брадикинезия, нарушение походки, дистония, дискинезия, поздняя дискинезия, нарушение постурального рефлекса, и т.п. Поэтому средство для лечения и/или профилактики нарушения движений по настоящему изобретению может лечить и/или предотвращать или снижать или супрессировать указанные заболевания и/или симптомы (например, нарушение регуляции моторики, такое как экстрапирамидный синдром и т.п., тремор, хорея, атетоз, брадикинезия, нарушение походки, дистония, дискинезия,
поздняя дискинезия, нарушение постурального рефлекса и т.п., предпочтительно, например, экстрапирамидный синдром, брадикинезия, нарушение походки, дистония, дискинезия, поздняя дискинезия, нарушение постурального рефлекса и т.п., и более предпочтительно экстрапирамидный синдром, брадикинезия, нарушение походки, дистония, дискинезия, поздняя дискинезия и т.п.).
Нарушение движений в термине "средство для лечения и/или профилактики нарушения движений" по настоящему изобретению также охватывает побочные эффекты терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина (например, двигательные осложнения, такие как феномен истощения эффекта дозы, флуктуации включения-выключения, дискинезия и т.п.).
Известно, что хотя L-DOPA обеспечивает устойчивые и быстрые терапевтические эффекты при болезни Паркинсона, с течением времени появляются тяжелые и неприятные побочные реакции, такие как феномен истощения эффекта дозы, флуктуации включения-выключения, дискинезия и т.п. (Marsden et al., "Fluctuations in disability in Parkinson's disease: clinical aspects" In: Marsden, CD, Fahn S., eds. Movement disorders. New York: Butterworth Scientific, p. 96-122 (1982)). Также известно, что введение только L-DOPA вызывает побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, анорексия и т.п.
Агонист дофамина также может вызывать дискинезию.
Применение агониста дофамина зачастую ограничено вследствие психоневрологических побочных эффектов, в частности галлюцинаций и психоза. Хотя агонист дофамина и обеспечивает преимущества при применении в качестве вспомогательного средства в терапии L-DOPA, в силу этого регуляция двигательного осложнения, вызванного L-DOPA, является чрезвычайно сложной или даже невозможной, о чем упоминалось ранее (Olanow, Watts and Kollereds., An Algorithm (Decision Tree) for the Management of Parkinson's Disease: Treatment Guidelines, Neurology 56, Suppl. 5 (2001)). Кроме того, сообщалось, что избыточная дневная сонливость, ассоциированная с болезнью Паркинсона, может усугубляться L-DOPA и/или агонистом дофамина (Neurology, vol. 67, p. 853 (2006)).
Побочные эффекты терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина в настоящем изобретении относятся к упомянутым выше побочным эффектам, которые проявляются при лечении и/или профилактике болезни Паркинсона, и т.п., с использованием L-DOPA и/или агониста дофамина. Например, они включают двигательные осложнения, такие как феномен истощения эффекта дозы, флуктуации включения-выключения, дискинезия, и т.п., тошноту, рвоту, анорексию, галлюцинации и психологический симптом, избыточную дневную сонливость, предпочтительно, двигательные осложнения, такие как феномен истощения эффекта дозы, флуктуации включения-выключения, дискинезия, и т.п., и т.п. То есть, средство для лечения и/или профилактики нарушения движений по настоящему изобретению может снижать или супрессировать побочный эффект, возникающий при введении L-DOPA и/или агониста дофамина, в частности двигательное осложнение, такое как феномен истощения эффекта дозы, флуктуации включения-выключения, дискинезия и т.п., тошноту, рвоту, анорексию, галлюцинации и психологический симптом, избыточную дневную сонливость, предпочтительно двигательные осложнения, такие как феномен истощения эффекта дозы, флуктуации включения-выключения, дискинезия и т.п., более предпочтительно симптом, такой как феномен истощения эффекта дозы, дискинезия и т.п.
С прогрессированием болезни Паркинсона погибает больше дофаминовых клеток, и оставшиеся клетки не способны запасать дофамин в количестве, достаточном для поддержания его эффекта при терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина. В результате продолжительность действия с каждой дозой снижается и пациенты нуждаются в более высоких или более частых дозах. Спустя 2-5 лет до 50-75% пациентов испытывают флуктуации ответа, на L-DOPA, например продолжительности действия, и т.п. Наряду с флуктуациями у пациентов развиваются феномен истощения эффекта дозы, флуктуации включения-выключения, дискинезия (непроизвольное движение) и т.п., которые сопровождают флуктуации продолжительности действия. Таким образом, продолжение терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина может быть затруднено вследствие появления таких побочных эффектов и т.п. Поэтому средство для лечения и/или профилактики нарушения движений по настоящему изобретению может продлевать эффективное время лечения L-DOPA и/или агонистом дофамина путем снижения или супрессии упомянутых выше побочных эффектов. В частности, средство для лечения и/или профилактики нарушения движений по настоящему изобретению может эффективно супрессировать феномен истощения эффекта дозы и т.п., которые являются проблемой при терапии L-DOPA пациентов с болезнью Паркинсона на развернутой стадии.
L-DOPA, используемый в упомянутой выше терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина, может содержать L-DOPA или его соль, гидрат, пролекарство, и т.п., в качестве действующего ингредиента, и его примеры включают препараты, содержащие указанные вещества в качестве действующего ингредиента, и т.п. Примеры имеющихся на рынке продуктов включают Menesit (зарегистрированная торговая марка), ЕС Doparl (зарегистрированная торговая марка), Doparl (зарегистрированная торговая марка), Madopar (зарегистрированная торговая марка), и т.п. Агонист дофамина может содержать агонист дофамина или его соль, гидрат, пролекарство, и т.п., в качестве действующего ингредиента, и его примеры включают препараты, содержащие прамипексол, талипексол, ропинирол, каберголин, перголид и т.п., или их гидрохлорид, мезилат или пролекарство и т.п., в качестве действующего ингредиента, и т.п. Примеры имеющихся на рынке продуктов включают Domin (зарегистрированная торговая марка), Permax
(зарегистрированная торговая марка), Cabaser (зарегистрированная торговая марка) и т.п.
Соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению представляет собой соединение, обладающее сильной антагонистической активностью в отношении A2A-аденозиновых рецепторов из числа различных подтипов аденозиновых рецепторов (например, аденози-новых A1, A2A, A2B и А3 рецепторов).
Соответственно, соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению представляет собой соединение, обладающее высоким сродством к A^-аденозиновым рецепторам. Кроме того, соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению представляет собой соединение, обладающее селективным сродством к A^-аденозиновым рецепторам из числа различных подтипов аденозиновых рецепторов. Сродство к аденозиновым рецепторам может быть определено традиционным способом, например, в соответствии со способом Тестового примера 1, который будет приведен ниже, или в соответствии со способами, описанными, например, в документах [например, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355(1), p. 59 (1987); Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355(2), p. 204 (1987); Br. J. Pharmacol. 117(8), p. 1645 (1996) и т.п.].
Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают, например, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли металлов, соли аммония, аддитивные соли органических аминов, аддитивные соли аминокислот и т.п. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения (I) включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромат, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензо-ат, метансульфонат и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соль алюминия; соль цинка и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых аммонийных солей включают соли аммония, тетраметиламмония и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей органических аминов включают аддитивные соли морфолина, пиперидина и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей аминокислот включают аддитивные соли лизина, глицина, фенилаланина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.
Соединение (IC) может быть получено в соответствии с известным способом, например, способом, описанным в WO 2005/063743, и т.п.
|Г°) [Го
VMH J. R1COOH или R1COX _ VV-MH
S^"2 + СЬ) (Ю) руЧ^^
О о 0
(la) (I)
где значения R1 и R2 определены выше, а X представляет собой атом хлора, атом брома и т.п.
В частности, как показано на представленной выше схеме, соединение (I) может быть получено, например, путем осуществления взаимодействия соединения (Ia), описанного в WO 2005/063743, предпочтительно с 0,5-5 экв. соединения (Ib) в растворителе, таком как метанол, дихлорметан, хлороформ, толуол, этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), ^^диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA), пиридин, вода или их смесь и т.п., предпочтительно в присутствии 1-5 экв. конденсирующего агента, такого как 1,3-дициклогексанкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и т.п., при необходимости предпочтительно в присутствии 15 экв. моногидрата 1-гидроксибензотриазола (HOBt), 4-диметиламинопиридина (DMAP) и т.п., при температуре от -20°С до точки кипения применяемого растворителя, в течение 5 мин - 72 ч.
В качестве альтернативы, соединение (IC) также может быть получено, например, путем осуществления взаимодействия соединения (Ia), описанного в WO 2005/063743, предпочтительно с 1-10 экв. соединения (Ic) без растворителя или в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, этилацетат, ацетонитрил, THF, DMF, DMA, пиридин и т.п., при необходимости в присутствии предпочтительно 1-10 экв. основания, такого как карбонат калия, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин (DMAP) и т.п., при температуре от -20 до 150°С, в течение 5 мин - 72 ч.
Если соединение (IC) получено в форме соли, то для получения соли соединения (IC) она может быть очищена в неизмененном виде. Кроме того, если соединение получено в свободной форме, то соединение может быть растворено или суспендировано в приемлемом растворителе с последующим добавлением кислоты или основания с образованием соли. Далее полученная соль может быть выделена и очищена.
Соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться в составе фармацевтических препаратов. Указанные фармацевтические препараты приготавливают путем смешивания активного ингредиента с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (например, разбавители, растворители, наполнители и т.п.) и затем обрабатывают смесь любым способом, хорошо известным в области фармацевтики.
Что касается пути введения, то для лечения предпочтительно выбирать наиболее эффективный путь введения. Примеры пути введения включают пероральное введение и парентеральное введение, напри
мер, такое как внутривенное или чрескожное введение, и т.п.
Примеры лекарственных форм включают таблетки, инъекционные препараты, препараты для наружного применения и т.п.
Подходящие лекарственные формы для перорального введения, например таблетки, могут быть приготовлены с использованием наполнителей, таких как лактоза, разрыхлителей, таких как крахмал, смазок, таких как стеарат магния, или связующих веществ, таких как гидроксипропилцеллюлоза, и т.п.
Подходящие лекарственные формы для парентерального введения, например инъекционные препараты, могут быть приготовлены с использованием разбавителей или растворителей, таких как солевой раствор, раствор глюкозы или смеси солевого раствора и раствора глюкозы, и т.п. Лекарственная форма, подходящая для препаратов для наружного применения, особо не ограничена и включает, например, мазь, крем, линимент, лосьон, горячий компресс, пластырь, ленту и т.п. Например, мазь, крем и т.п., могут быть получены, например, путем растворения или смешивания/диспергирования активного ингредиента в основе, такой как белый вазелин и т.п.
Доза и кратность введения соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли варьируют в зависимости от эффективности, дозы и/или формы введения, возраста и веса пациентов, свойств или тяжести подлежащих лечению симптомов и т.п. Для обычного перорального введения взрослому однократно или несколькими порциями в сутки вводят 0,001-1000 мг, предпочтительно 0,05-100 мг. Для парентерального введения, такого как внутривенное введение и т.п., взрослому однократно или несколькими порциями в сутки обычно вводят 0,001-1000 мг, предпочтительно 0,01-100 мг. Для чрескожного введения однократно или несколько раз в сутки обычно наносят препарат для наружного применения, содержащий 0,001-10% соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Однако указанные дозы и кратности введения варьируют в зависимости от различных вышеупомянутых условий.
Подходящие лекарственные формы для перорального введения, например таблетки, могут быть приготовлены с использованием наполнителей, таких как лактоза, разрыхлителей, таких как крахмал, смазок, таких как стеарат магния, связующих веществ, таких как гидроксипропилцеллюлоза, и т.п.
Подходящие лекарственные формы для парентерального введения, например инъекционные препараты, могут быть приготовлены с использованием разбавителей или растворителей, таких как солевой раствор, раствор глюкозы или смеси солевого раствора и раствора глюкозы и т.п. Лекарственная форма, подходящая для препаратов для наружного применения, особо не ограничена и включает, например, мазь, крем, линимент, лосьон, горячий компресс, пластырь, ленту и т.п. Например, мазь, крем и т.п., могут быть получены путем, например, растворения или смешивания/диспергирования активного ингредиента в основе, такой как белый вазелин и т.п.
Далее терапевтический эффект соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли демонстрируется в последующих тестовых примерах в сравнении с другими близкими по структуре соединениями.
Тестовый пример 1. Связывание аденозинового рецептора (1) Тест связывания A^-аденозинового рецептора
Тест может быть выполнен, например, по методу Varani et al. (British Journal of Pharmacology, 1996, 117, p. 1693).
В частности, например, в клетках HEK-293 экспрессируются рекомбинантные рецепторы человека. Клеточные мембраны экспрессирующих рецепторы клеток собирают и готовят суспензию клеточных мембран. После разбавления трис(гидроксиметил)аминометангидрохлоридным (Трис-HCl) буфером в суспензию клеточных мембран добавляют меченный тритием CGS-21680 (3Н-2-[пара-(2-карбоксиэтил)фенэтиламино]-5'-(№этилкарбоксамидо)аденозин: 50 ммоль/л) и раствор тестируемого соединения (раствор тестируемого соединения в диметилсульфоксиде) для связывания с рецепторами. По окончании реакции смесь подвергают быстрому вакуумному фильтрованию с использованием стек-ловолоконной фильтровальной бумаги и измеряют радиоактивность стекловолоконной фильтровальной бумаги. Таким способом может быть определена степень ингибирования тестируемым соединением связывания A^-аденозинового рецептора человека (3H-CGS21680 связывания).
Тест также может быть выполнен по методу Bruns et al. (Molecular Pharmacology, vol. 29, p. 331,
1986).
В частности, например, полосатое тело крыс суспендируют в 50 мл охлажденного льдом Трис-HCl буфера (50 ммоль/л, рН 7,7) с использованием гомогенизатора Polytron, и центрифугируют суспензию. Полученный в результате осадок повторно суспендируют путем добавления к нему Трис-HCl буфера (50 ммоль/л) с последующим центрифугированием тем же способом. Полученный конечный осадок суспендируют в Трис-HCl буфере (50 ммоль/л) [содержащем хлорид магния (10 ммоль/л) и аденозиндезаминазу (0,02 единицы/мг ткани)] с получением суспензии с концентрацией ткани 5 мг (сырая масса)/мл. Добавляют меченный тритием CGS-21680 (конечная концентрация 6,0 ммоль/л) и раствор тестируемого соединения (раствор тестируемого соединения в диметилсульфоксиде, разбавленный Трис-HCl буфером). Смесь выдерживают при 25°С в течение 120 мин с последующим быстрым вакуумным фильтрованием с использованием стекловолоконной фильтровальной бумаги, а затем немедленно промывают охлажденным льдом Трис-HCl буфером (50 ммоль/л). Затем стекловолоконную фильтровальную бумагу помеща
ют в сосуд и добавляют MicroScinti (PKI). Затем с помощью TopCount (PerkinElmer) измеряют радиоактивность, посредством чего может быть определена степень ингибирования связывания A2A-аденозинового рецептора крыс (3^CGS21680 связывания) тестируемым соединением.
Степень ингибирования может быть рассчитана в соответствии со следующим уравнением:
Степень ингибирования (%): .
^ Общая величина связывания ¦ величина неспецифического связывания
В уравнении общая величина связывания означает связанную радиоактивность 3H-CGS21680 в отсутствие тестируемого соединения. Величина неспецифического связывания означает связанную радиоактивность 3H-CGS21680 в присутствии 50 мкмоль/л 5'-^этилкарбоксамидаденозина (NECA) или 100 мкмоль/л циклопентиладенозина (СРА). Величина связывания в присутствии лекарственного средства означает связанную радиоактивность ^-CGS21680 в присутствии тестируемого соединения.
В вышеупомянутом тесте степень ингибирования для А2A-аденозинового рецептора при различных концентрациях тестируемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли и концентрация тестируемого соединения, при которой тестируемое соединение ингибирует связывание на 50% (IC50), могут быть рассчитаны путем соответствующей корректировки концентрации тестируемого соединения.
Константа ингибирования (значение Ki) тестируемого соединения для связывания A2A-аденозинового рецептора может быть рассчитана в соответствии со следующим уравнением:
Ki = IC50/ (1+L/Kd)
В уравнении L означает концентрацию 3H-CGJS21680, использованного в тесте, a Kd представляет собой константу диссоциации 3H-CGS21680, использованного в тесте.
Вместо 3H-CGS21680 может быть использован 3H-SCH58261 (3H-5 -амино-7-(2-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин) и т.п.
(2) Тест связывания A1-аденозинового рецептора
Константа ингибирования (значение Ki) тестируемого соединения для аденозинового рецептора A1 может быть рассчитана тем же способом, что и в (1), с использованием материалов, указанных ниже.
В частности, например, используют мембраны клетск СНО, экспрессирующих A1 рецептор человека, а в качестве меченого соединения, например, меченный тритием DPCPX (1,3-дипропил-8-циклопентилксантин). Величина неспецифического связывания может быть определена измерением связанной радиоактивности 3H-DPCPX в присутствии, например, 100 мкмоль/л R(-)-PIA((-)-N6-2-фенилизопропиладенозина). Таким способом может быть подтверждено сродство тестируемого соединения к A1-аденозинозиновым рецепторам человека.
В качестве альтернативы, например, используют мембрану клеток, экспрессирующих A1 рецептор крысы (PerkinElmer), а в качестве меченого соединения используют, например, меченный тритием СНА (^-циклогексиладенозин). Для измерения величины неспецифического связывания радиоактивность связанного 3Н-СНА измеряют в присутствии, например, 10 мкмоль/л DPCPX, и может быть подтверждено сродство тестируемого соединения к A1-аденозиновому рецептору крысы.
С помощью описанных выше тестов (1) и (2) может быть подтверждено селективное сродство производного тиазола или его фармацевтически приемлемой соли, используемых по настоящему изобретению, к A^-аденозиновому рецептору.
(3) Сродство соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли к аденозиновым рецепторам
Ниже представлены некоторые значения сродства соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли к A1-аденозиновому рецептору и A^-аденозиновому рецептору. Следует отметить, что приведенные ниже результаты теста представляют собой результаты, измеренные MDS Pharma Services Inc. В соответствии с описанными выше методами.
Таблица 1. Сродство к аденозиновым рецепторам
соединения
Степень ингибирования связывания А2д-аденозинового рецептора человека (связывание 3Н-CGS21680)*
Степень ингибирования связывания Ai-аденозинового рецептора человека (связывание 3H-DPCPX)*
(IA)
92%
14%
(IB)
98%
(1С)
88%
29%
(ID)
100%
28%
* Степень ингибирования при 100 нмоль/л соединения. Тестовый пример 2
Активность связывания аденозинового рецептора (2) Тем же способом, что и в описанном выше тестовом примере 1, было подтверждено сродство соединения (IE)-(IAA) к аденозиновому рецептору (результаты теста представляют собой результаты, измеренные Ricerca Biosciences, LLC в соответствии с описанными выше методами).
Таблица 2. Сродство к аденозиновым рецепторам
соединения
Степень ингибирования связывания Ai-аденозинового рецептора человека (связывание 3Н-DPCPX)*
Описанные выше тесты подтвердили, что соединение (I) проявляет селективное сродство к A2A-аденозиновому рецептору. Тестовый пример 3.
Терапевтический эффект сочетания L-DOPA и производного тиазола по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли на игрунке обыкновенной, у которой развился симптом болезни Паркинсона при применении 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР).
Болезнь Паркинсона представляет собой заболевание, обусловленное прогрессирующей дегенерацией и потерей дофаминергических нейронов в черном веществе и полосатом теле.
У приматов применение МРТР, который является дофаминовым нейротоксином, вызывает селективную дегенерацию и потерю дофаминергических нейронов в черном веществе и полосатом теле, а также вызывает симптомы акинезии, мышечной ригидности и т.п. Обработанные МРТР приматы представляют собой известную модель болезни Паркинсона [Proceedings of the National Academy of Science USA, vol. 80, p. 4546 (1983)]. Кроме того, игрунка обыкновенная принадлежит к Haplorhini и, как известно, проявляет симптомы болезни Паркинсона при применении МРТР подобно другим представителям Haplorhini [Neuroscience Letter, vol. 57, p.37 (1985)]. В спину игрунке обыкновенной (CLEA Japan, Inc.) подкожно вводили 2 мг/кг МРТР (Sigma-Aldrich Co. Ltd.) один раз в сутки в течение 5 суток и дополнительно вводили подкожно в спину 1-2 мг/кг МРТР один раз или дважды приблизительно через 3 недели после первого введения для проявления у обыкновенной игрунки хронических симптомов паркинсонизма (более низкая двигательная активность, брадикинезия, нарушение походки, нарушения позы, раско-ординированность движений, пониженное издавание звуков и т.п.) (обработанная МРТР игрунка), и использовали игрунку для теста. Симптомы паркинсонизма оценивали с использованием индекса, ранее описанного в сообщении [Annales of Neurology, vol. 43, p. 507 (1998)]. Пункты обследования и баллы представлены в таблице 3. Все соединения использовали в виде суспензии в 0,5% МС400, 10% водном растворе сахарозы. Для предварительной адаптации к окружающим условиям испытуемое животное по
мещали в клетку для наблюдения (с аппаратом измерения двигательной активности) за одни сутки до введения тестируемого соединения. За симптомами болезни Паркинсона постоянно наблюдали через зеркало односторонней видимости и определяли балл функциональных нарушений каждые 10 мин в течение 6 ч.
Таблица 3. Шкала оценки функциональных нарушений, используемая для игрунки обыкновенной
Пункты
балл
Активность
Нормальная
Пониженная
Сонливость
Контроль передвижения
Присутствует
Пониженный
Отсутствует
Мигание внимания
Нормальное
Аномальное
Положение тела
Нормальное
Аномалия туловища, верхней конечности, нижней конечности, хвоста: каждая 1 балл
Сильно аномальное
Равновесие/ Координация
Нормальное
Ухудшенное
Нестабильное
Падения
Реакция на возбудитель
Нормальная
Пониженная
Замедленная
Отсутствует
Издавание звуков
Нормальное
Пониженное
Отсутствует
Двигательную активность измеряли автоматически с использованием компьютера измеряющим аппаратом с фотоэлементом. После введения 2,5, 5,0, 7,5 и 10,0 мг/кг L-DOPA (каждая дозировка содержит 1/4 количества ингибитора допадекарбоксилазы (бензеразида гидрохлорида)) симптомы паркинсонизма у обработанной МРТР игрунки уменьшались с увеличением дозировки. Одновременно перорально вводили 1 мг/кг соединения (IC) и L-DOPA. Сочетанное введение соединения (IC) (1 мг/кг) с различными дозами L-DOPA (2,5, 5,0, 7,5 и 10,0 мг/кг: каждая содержит 1/4 количества бензеразида гидрохлорида) увеличивало продолжительность антипаркинсонического действия L-DOPA, a также усиливало максимальные эффекты L-DOPA, введенного отдельно. Динамика влияния на балл двигательных нарушений при одновременном сочетанном пероральном введении 1 мг/кг соединения (IC) и 10 мг/кг L-DOPA представлена на фиг. 1. При одновременном сочетанном пероральном введении 1 мг/кг соединения (IC) и 10 мг/кг L-DOPA время манифестации действия (по времени) увеличилось по сравнению с применением только 10 мг/кг L-DOPA. Кроме того, на фиг. 2 представлены максимальные значения улучшения балла двигательных нарушений при одновременном сочетанном пероральном введении 1 мг/кг соединения (IC) и каждой дозировки L-DOPA (2,5, 5,0, 7,5 и 10,0 мг/кг: каждая содержит 1/4 количества бензеразида гидрохлорида) и при применении только L-DOPA. При одновременном сочетанном пероральном введении 1 мг/кг соединения (IC) и каждой дозировки L-DOPA интенсивность максимальных эффектов улучшения от каждой дозировки L-DOPA повышалась.
Результаты описанного выше теста позволяют предположить, что соединение (I) усиливает терапевтический эффект L-DOPA при болезни Паркинсона и увеличивает длительность терапевтического эффекта L-DOPA при болезни Паркинсона.
Тестовый пример 4. Терапевтический эффект сочетания L-DOPA и производного тиазола или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению на обработанную МРТР игрунку обыкновенную с развившимся двигательным осложнением
Игрунке обыкновенной, у которой способом, описанным в тестовом примере 3, путем применения МРТР вызвали хронические симптомы паркинсонизма (обработанная МРТР игрунка), через зонд дважды в сутки с интервалами приблизительно 6 ч вводили 10 мг/кг L-DOPA (содержит 2,5 мг/кг бензеразида гидрохлорида). Для индукции у обработанной МРТР игрунки (помимо симптомов паркинсонизма) двигательного нарушения (симптом дискинезии, явление истощения эффекта дозы, флуктуация "включения-выключения" и т.п.) повторно в течение более 3 недель вводили L-DOPA, и использовали игрунку для теста. Симптомы паркинсонизма оценивали с использованием оценочной шкалы, ранее описанной в сообщении [Annales of Neurology, vol. 43, p. 507 (1998)], как и в Тестовом примере 2. Двигательную активность измеряли автоматически с использованием компьютера измеряющим аппаратом с фотоэлементом. Все соединения использовали в виде суспензии в 0,5% МС400, 10% водном растворе сахарозы. Для предварительной адаптации к окружающим условиям испытуемое животное помещали в клетку для наблюдения (с аппаратом измерения двигательной активности) за одни сутки до введения тестируемого соединения. За симптомами болезни Паркинсона постоянно наблюдали через зеркало односторонней видимости и определяли балл функциональных нарушений каждые 10 мин в течение 6 ч. После введения 2,5 или 10 мг/кг L-DOPA (содержит 2,5 или 0,625 мг/кг бензеразида гидрохлорида) симптомы паркинсонизма у обработанной МРТР игрунки уменьшались с увеличением дозировки. Одновременно с помощью зонда сочетанно вводили 1 мг/кг соединения (IC) и 2,5 мг/кг L-DOPA. В результате наблюдали увеличение длительности (по времени) антипаркинсонической активности L-DOPA (приблизительно 50 мин при применении только 2,5 мг/кг L-DOPA, приблизительно 150 мин при сочетанном введении 1 мг/кг соеди
нения (IC)) и усиление эффективности (минимальный балл функциональных нарушений 5,33 ±0,80 при применении только 2,5 мг/кг L-DOPA, 3,83±0,17 при сочетанном введении 1 мг/кг соединения (IC)).
Результаты описанного выше тестового примера 4 позволяют предположить, что соединение (I) оказывает супрессирующий эффект на явление истощения эффекта дозы, который является побочным эффектом L-DOPA.
Тестовый пример 5. Влияние сочетания L-DOPA и производного тиазола или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению на дискинезию у обработанной МРТР игрунки обыкновенной с развившимся двигательным осложнением
Игрунке обыкновенной, у которой способом, описанным в тестовом примере 3, путем применения МРТР вызвали хронические симптомы паркинсонизма (обработанная МРТР игрунка), дважды в сутки с интервалами приблизительно 6 часов вводили 10 мг/кг L-DOPA (содержит 2,5 мг/кг бензеразида гидрохлорида). Для индукции у обработанной МРТР игрунки (помимо симптомов паркинсонизма) двигательного нарушения (симптом дискинезии, явление истощения эффекта дозы, флуктуация "включения-выключения" и т.п.) повторно в течение более 3 недель вводили L-DOPA, и использовали игрунку для теста. Тяжесть дискинезии оценивали с использованием оценочной шкалы, ранее описанной в сообщении [Annales of Neurology, vol. 43, p. 507 (1998)], как в тестовом примере 2. Оцениваемые пункты и баллы представлены в табл. 4. Все соединения использовали в виде суспензии в 0,5% МС400, 10% водном растворе сахарозы. Для предварительной адаптации к окружающим условиям испытуемое животное помещали в клетку для наблюдения (с аппаратом измерения двигательной активности) за одни сутки до введения тестируемого соединения. За симптомами болезни Паркинсона постоянно наблюдали через зеркало односторонней видимости и определяли балл функциональных нарушений каждые 10 мин в течение 6 ч.
Таблица 4. Оценочная шкала дискинезии, использованная для игрунки обыкновенной
Оцениваемый пункт
Балл
Дискинезия
отсутствует
Кратковременные и необычные дискинетические позы
слабые
Более заметные аномальные движения, но сильно не влияющие на нормальное поведение
умеренные
Длительное проявление аномального поведения с влиянием на нормальное поведение
заметное
Преимущественное проявление аномального поведения и отсутствие нормального перемещения у животного
тяжелое
Двигательную активность измеряли автоматически с использованием компьютера измеряющим аппаратом с фотоэлементом. При введении 1,25, 2,5, 5,0, 7,5 и 10 мг/кг L-DOPA (каждая дозировка содержит 0,3125, 0,625, 1,25, 1,875 и 2,5 мг/кг бензеразида гидрохлорида, соответственно) у обработанной МРТР игрунки с повышением дозы L-DOPA была индуцирована дискинезия. Одновременно перорально вводили сочетание 1 мг/кг соединения (IC) и L-DOPA. Сочетанное введение 1 мг/кг соединения (IC) с каждой из дозировок L-DOPA (1,25, 2,5, 5,0, 7,5 и 10,0 мг/кг: каждая содержит 1/4 количества бензерази-да гидрохлорида) не усиливало тяжесть дискинезии, что имело место при введении каждой дозировки L-DOPA отдельно. При отдельном введении от 0,1 до 10 мг/кг соединения (IC) дискинезия не возникала.
Результаты описанного выше теста позволяют предположить, что соединение (I) не усиливает дис-кинезию, которая является побочным эффектом L-DOPA. Результаты тестовых примеров 3-5 позволяют предположить, что сочетанное применение L-DOPA и производного тиазола, такого как соединение (I) и т.п., не усиливает дискинезию, которая является побочным эффектом L-DOPA, но усиливает терапевтический эффект L-DOPA при болезни Паркинсона (усиливает и пролонгирует эффект L-DOPA).
Результаты приведенных выше тестовых примеров 3-5 позволяют предположить, что введение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли супрессирует или снижает побочные эффекты (например, явление истощения эффекта дозы, флуктуацию "включения-выключения", дискинезию и т.п.) терапии болезни Паркинсона и т.п. L-DOPA и/или агонистом дофамина. В частности, соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль считаются эффективными для ослабления явления истощения эффекта дозы при терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина.
Более того, сочетанное применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и L-DOPA считается эффективным лечением симптомов паркинсонизма (двигательных нарушений, связанных с брадикинезией, нарушением походки, акинезией и т.п.). Более того, если соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в сочетании с L-DOPA, то положительный эффект в отношении симптомов паркинсонизма и на двигательную активность становится сильнее, чем эффект применения только L-DOPA. Таким образом, сочетанное применение соединения (I) или его фармацевтиче
ски приемлемой соли и L-DOPA может позволить снизить дозу L-DOPA, необходимую для достижения того же уровня улучшения, что и при применении только L-DOPA, и может супрессировать или задерживать проявление побочных эффектов со стороны системы кровообращения и пищеварительной системы, в также возникновение дискинезии и двигательного осложнения, вызываемых L-DOPA.
Последующее более детально описывает настоящее изобретение посредством примеров. Тем не менее, следует отметить, что объем настоящего изобретения не ограничивается последующими примерами.
Пример 1.
Таблетки со следующим составом приготавливают в соответствии с общепринятым способом. Соединение (IA) (40 г), лактозу (286,8 г) и картофельный крахмал (60 г) смешивают, а затем добавляют к ним 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (120 г). Полученную смесь замешивают в соответствии с общепринятым способом, гранулируют и высушивают с формированием гранул для таблетиро-вания. После добавления к ним 1,2 г стеарата магния и последующего перемешивания смесь штампуют на таблетирующей машине со штампом диаметром 8 мм (Модель RT-15; Kikusui) с получением таблеток (содержащих 20 мг активного ингредиента на таблетку).
Таблица 5
2 00 мг
Пример 3.
Таблетки со следующим составом приготавливают тем же способом, что и в примере 1.
Таблица 7
Состав
Пример 4.
Таблетки со следующим составом приготавливают в соответствии с общепринятым способом. Соединение (IA) (40 г), L-DOPA (40 г), лактозу (246,8 г) и картофельный крахмал (60 г) смешивают, а затем добавляют к ним 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (120 г). Полученную смесь замешивают в соответствии с общепринятым способом, гранулируют и высушивают с формированием гранул для таблетирования. После добавления к ним 1,2 г стеарата магния и последующего перемешивания смесь штампуют на таблетирующей машине со штампом диаметром 8 мм (Модель RT-15; Kikusui) с получением таблеток (содержащих соединение (IA) (20 мг) и L-DOPA (20 мг) на таблетку).
Пример 5.
Таблетки со следующим составом приготавливают тем же способом, что и в примере 4.
Таблица 9
Пример 6.
Таблетки со следующим составом приготавливают тем же способом, что и в примере 4.
Таблица 10
Состав
Соединение (1С)
2 0 мг
L-DOPA
2 0 мг
Лактоза
123,4 мг
Картофельный крахмал
3 0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
6 мг
Стеарат магния
0, 6 мг
20 0 мг
Пример 7.
Инъекционные препараты со следующим составом приготавливают в соответствии с общепринятым способом. Соединение (IA) (1 г) добавляют к дистиллированной воде для инъекций с последующим перемешиванием. После корректировки рН смеси до 7 путем добавления к ней соляной кислоты и водного раствора гидроксида натрия, общий объем доводят до 1000 мл добавлением дистиллированной воды для инъекций. Полученной смесью асептически наполняют стеклянные ампулы порциями по 2 мл с получением инъекционных препаратов (содержащих 2 мг активного ингредиента на ампулу).
Таблица 11 Состав
Соединение (IA) Соляная кислота
Водный раствор гидроксида натрия
Пример 8.
Инъекционные препараты со следующим составом приготавливают тем же способом, что и в примере 7.
Таблица 12
Состав
Соединение (IB) Соляная кислота
Водный раствор гидроксида натрия
2 мг
Надлежащее количество Надлежащее количество
Дистиллированная вода для инъекций Надлежащее количество
2,00 мл
Пример 9. Инъекционные препараты со следующим составом приготавливают тем же способом, что и в примере 7.
2 мг
Надлежащее количество Надлежащее количество Надлежащее количество
Таблица 13
Состав
L-DOPA
Соляная кислота
Водный раствор гидроксида натрия Дистиллированная вода для инъекций
2,00 мл
Пример 10.
Инъекционные препараты со следующим составом приготавливают в соответствии с общепринятым способом. Соединение (IA) (1 г) и L-DOPA (1 г) добавляют к дистиллированной воде для инъекций с последующим перемешиванием. После корректировки рН смеси до 7 путем добавления к ней соляной кислоты и водного раствора гидроксида натрия, общий объем доводят до 1000 мл добавлением дистиллированной воды для инъекций. Полученной смесью асептически наполняют стеклянные ампулы порциями по 2 мл с получением инъекционных препаратов (содержащих соединение (IA) (2 мг) и L-DOPA (2 мг) на ампулу).
Таблица 14
Состав
Соединение (IA) L-DOPA
Соляная кислота
Водный раствор гидроксида натрия Дистиллированная вода для инъекций
2 мг
2 мг
Надлежащее количество Надлежащее количество Надлежащее количество
2,00 мл
Пример 11.
Инъекции со следующим составом приготавливают тем же способом, что и в примере 10.
Таблица 15
Состав
Пример 12.
N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил)-6-винилпиридин-3-карбоксамид (Соединение IE) Стадия 1.
Метил-6-хлорникотинат (1,51 г, 8,79 ммоль) растворяли в DMF (35 мл), добавляли винилтрибути-лолово (3,32 мл, 11,4 ммоль), дихлорбис(три-орто-толилфосфин)палладий (206 мг, 0,262 ммоль) и хлорид лития (554 мг, 13,1 ммоль) и перемешивали смесь при 100°С в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли к ней водный раствор фторида калия. Смесь фильтровали через целит и промывали остаток этилацетатом. К полученному фильтрату добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 70/30) с получением метил-6-винилникотината (1,22 г, 85%) в виде бесцветного прозрачного масла.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 3,95 (с, 3Н), 5,63 (дд, J=1,l, 10,8 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J=1,l, 17,4 Гц, 1Н), 6,87 (дд, J=10,8, 17,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,25 (дд, J=2,l, 8,2 Гц, 1Н), 9,15-9,18 (м, 1Н).
Метил-6-винилникотинат (491 мг, 2,97 ммоль), полученный выше, растворяли в 50% водном растворе метанола (8 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (276 мг, 6,57 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли 3 моль/л соляную кислоту (3 мл) и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрации с получением 6-винилникотиновой кислоты (309 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (ДМСО-с16, 5 м.д.): 5,61 (дд, J=1,5, 10,8 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=1,5, 17,4 Гц, 1Н), 6,89 (дд, J=10,8, 17,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1Н), 9,01 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 13,35 (ушир. с, 1Н).
Стадия 3.
2-Амино-4-(2-фурил) тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетон (301 мг, 1,08 ммоль), описанный в WO 2005/063743, растворяли в DMF (1,5 мл), добавляли EDC гидрохлорид (412 мг, 2,15 ммоль), DMAP (66 мг, 0,54 ммоль) и 6-винилникотиновую кислоту (306 мг, 1,65 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение 5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 50/50) и перекристаллизовывали из этанола/воды с получением Соединения IE (1,22 г, 85%) в виде белых кристаллов.
1И-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,11-3,25 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=3,l, 11,4, 11.4 Гц, 2Н), 4,024,11 (м, 2Н), 5,71 (дд, J=0,8, 10,7 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=0,8, 17,5 Гц, 1Н), 6,57 (дд, J=1,7, 3,8 Гц, 1Н), 6,90 (дд, J=10,7, 17,5 Гц, 1Н), 7,51 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=0,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 8,21 (дд, J=2,4, 8,2 Гц, 1Н), 9,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,84 (ушир. с, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [М+Н]+410.
Пример 13. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-2-(пиридин-3-ил)ацетамид (Соединение IF)
2-Амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетон (105 мг, 0,377 ммоль), описанный в WO 2005/063743, растворяли в DMF (2,0 мл), добавляли EDC гидрохлорид (421 мг, 2,20 ммоль), HOBt моногидрат (340 мг, 2,21 ммоль) и гидрохлорид 3-пиридилуксусной кислоты (370 мг, 2,14 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли к ней воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 50/50) и перекристаллизовывали из этанола/воды с получением Соединения IF (112 мг, 75%) в виде белых кристаллов.
1И-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,05-3,16 (м, 1Н), 3,45 (ддд, J=2,8, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,97-4,06 (м, 2Н), 6,54 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,52-7,54 (м, 1Н), 7,627,68 (м, 2Н), 8,55-8,64 (м, 2Н), 9,21 (с, 1Н). МС (ХИАД) m/z: [M+H]+ 398.
Пример 14. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид (СоединениеIG)
Соединение IG (86,0 мг, 65%) получали в виде бледно-коричневых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (100 мг, 0,360 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и пиррол-2-карбоновой кислоты (240 мг, 2,18 ммоль) тем же способом, что и описанный в примере 13.
1Н-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,08-3,24 (м, 1Н), 3,47 (ддд, J=2,7, 11,5, 11,5 Гц, 2Н), 4,004,09 (м, 2Н), 6,34-6,36 (м, 1Н), 6,56 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 6,86-6,88 (м, 1Н), 7,06-7,10 (м, 1Н), 7,55-7,57 (м, 1Н), 7,71 (дд, J=0,7, 3,7 Гц, 1Н), 9,49 (ушир. с, 1Н), 9,65 (ушир. с, 1Н). МС (ХИАД) m/z: [М+Н]+ 372.
Пример 15. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид (Соединение IH)
Соединение IH (97,6 мг, 63%) получали в виде молочно-белых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидролиран-4-ил=кетона (102 мг, 0,367 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и индол-4-карбоновой кислоты (331 мг, 2,05 ммоль) тем же способом, что и описанный в примере 13.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,17-3,28 (м, 1Н), 3,50 (ДДД, J=3,0, 11,2, 11,2 Гц, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 6,58 (дд, J=1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,58-7,60 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=4,2, 7,7 Гц, 2Н), 7,76 (дд, J=0,7, 3,5 Гц, 1Н), 8,46 (ушир.с, 1Н), 9.70 (ушир.с, 1Н). МС(ХИАД) m/z:
[М+Н]+ 422.
Пример 16. №[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил] -2-(морфолин-4-илме-тил)пиридин-4-карбоксамид (Соединение II) Стадия 1.
2-Амино-4-(2-фурил) тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=:кетон (2,00 г, 7,19 ммоль), описанный в WO 2005/063743, растворяли в DMF (35 мл), добавляли EDC гидрохлорид (5,50 г, 28,6 ммоль), HOBt моногидрат (4,40 г, 28,8 ммоль) и 2-(хлорметил)изоникотиновую кислоту (4,93 г, 28,7 ммоль), полученную способом, описанным в WO 03/043636, и перемешивали смесь при 80°С в течение ночи. Смесь оставляли
охлаждаться до комнатной температуры и добавляли к ней воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 50/50) с получением 2-(хлорметил)^-[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамида (700 мг, 23%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,84-1,97 (м, 4Н), 3,12-3,23 (м, 1Н), 3,46-3,57 (м, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,52 (дд, J=3,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=5,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=3,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,92-7,95 (м, 1Н), 8,79 (дд, J=5,1, 0,7 Гц, 1Н).
Стадия 2.
2-(Хлорметил)-N-[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамид (70,0 мг, 0,162 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в ацетонитриле (2,0 мл), затем добавляли морфолин (70,0 мкл, 2,15 ммоль) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли к ней воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 95/5) и повторно смешивали с гексаном/этилацетатом с получением Соединения II (54,6 мг, 71%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,51-2,59 (м, 4Н), 3,10-3,24 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=3,0, 11,3, 11,3 Гц, 2Н), 3,75-3,82 (м, 6Н), 4,01-4,13 (м, 2Н), 6,59 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=0,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=1,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=0,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,93-7,95 (м, 1Н), 8,82 (дд, J=0,7, 5,1 Гц, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 483.
Пример 17. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-2-метоксиметилпиридин-
4- карбоксамид (Соединение IJ)
При охлаждении на льду 60% гидрид натрия (10,0 мг, 0,250 ммоль) растворяли в DMF (1,0 мл), по каплям медленно добавляли к нему метанол (110 мкл, 2,72 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 10 мин. Затем по каплям медленно добавляли 2-(хлорметил)-№[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамид (81,0 мг, 0,189 ммоль), полученный на стадии 1 примера 16 и растворенный в DMF (1,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5ч. К смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 50/50) и перекристаллизовы-вали из этанола/воды с получением Соединения IJ (45,0 мг, 56%) в виде белых кристаллов.
1H-HMP (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,14-3,23 (м, 1Н), 3,52 (ддд, J=3,0, 11,2, 11,2 Гц, 2Н), 3,53 (с, 3Н), 4,02-4,18 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,52 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=1,3, 5,1 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,77 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 10,41 (ушир. с, 1Н). МС (ХИАД) m/z:
[М+Н]+ 428.
Пример 18. 2-Этоксиметил-N-[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамид (Соединение IK)
Соединение IK (47,0 мг, 57%) получали в виде белых кристаллов из 2-(хлорметил)-^[4-(2-фурил)-
5- (тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамида (80,0 мг, 0,185 ммоль) и этанола (200 мкл, 3,54 ммоль) тем же способом, что и описанный в примере 17.
1H-HMP (CDCl3, 5 м.д.): 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,11-3,28 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=3,2, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 3,72 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 4,00-4,12 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,58 (дд, J=1,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=0,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=1,7, 5,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=0,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=0,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 9,95 (ушир. с, 1Н). МС(ХИАД) m/z: [M+H]+ 442.
Пример 19. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-2-иэопропоксиметил-пиридин-4-карбоксамид (Соединение IL)
Соединение IL (30,2 мг, 36%) получали в виде белых кристаллов из 2-(хлорметил)-^[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамида (80,1 мг, 0,185 ммоль) и 2-пропанола (350 мкл, 4,60 ммоль) тем же способом, что и описанный в примере 17.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6Н), 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=2,8, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 3,78-3,86 (кв.кв., J=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,01-4,11 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,58 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=0,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=1,5, 5,1 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=0,4, 3,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,79 (дд, J=0,4, 5,1 Гц, 1Н), 9,91 (ушир. с, 1Н). МС(ХИАД) m/z: [M+H]+ 456.
Пример 20. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]фуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (Соединение IM)
2-Амино-4-(2-фурил) тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетон (125 мг, 0,450 ммоль), описанный в WO 2005/063743, растворяли в DMF (2,2 мл), добавляли EDC гидрохлорид (173 мг, 0,900 ммоль), HOBt
моногидрат (138 мг, 0,900 ммоль) и фуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновую кислоту (147 мг, 0,900 ммоль), полученную способом, описанным в Tetrahedron Letters, vol. 35, p. 9355 (1994), и перемешивали смесь при 50°С в течение 2 ч, а затем при 70°С в течение 1 ч. К смеси добавляли EDC гидрохлорид (173 мг, 0,900 ммоль), HOBt моногидрат (138 мг, 0,900 ммоль) и фуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновую кислоту (147 мг, 0,900 ммоль) и перемешивали смесь при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь добавляли к воде/насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия (1/1), выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Полученное твердое вещество очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 50/50) и перекристаллизовывали из этанола/воды с получением Соединения IM (81,2 мг, 43%).
^-ЯМР (ДМСО-dfo 5 м.д.): 1,56-1,77 (м, 4Н), 3,16-3,26 (м, 1Н), 3,37-3,47 (м, 2Н), 3,87-3,92 (м, 2Н), 6,71 (дд, J=1,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=0,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=0,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,04 (д, J=2,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z: [M+H]+ 424.
Пример 21. №[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил] -2-(пиридин-2-ил)ацетамид (Соединение IN)
Соединение IN (125 мг, 58%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (154 мг, 0,553 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и гидрохлорида 2-пиридилуксусной кислоты (196 мг, 1,13 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера
12.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,78-1,95 (м, 4Н), 3,01-3,21 (м, 1Н), 3,47 (ддд, J=2,6, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 3,984,09 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 6,57 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,59 (дд, J=0,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=0,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, J=1,8, 7,7, 7,7 Гц, 1Н), 8,69-8,73 (м, 1Н), 12,09 (ушир. с, 1Н). МС (ХИАД)
m/z: [M+H]+ 398.
Пример 22. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-6-метоксипиридин-3-карбоксамид (Соединение 10)
Соединение 10 (121 мг, 54%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (150 мг, 0,539 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и 6-метоксиникотиновой кислоты (101 мг, 0,659 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
1Н-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,10-3,25 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=2,9, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,044,11 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 6,55 (дд, J=1,7, 3,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,57 (м, 1Н), 7,83 (дд, J=0,6, 3,5 Гц, 1Н), 8,10 (дд, J=2,6, 8,8 Гц, 1Н), 8,77 (дд, J=0,6, 2,6 Гц, 1Н), 9,93 (ушир. с, 1Н). МС (ХИАД)
m/z: [M+H]+ 414.
Пример 23. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]хинолин-3-карбоксамид (Соединение IP)
Соединение IP (178 мг, 76%) получали в виде бледно-желтых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (151 мг, 0,543 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и хинолин-3-карбоновой кислоты (142 мг, 0,820 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,52 (ддд, J=2,9, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,064,10 (м, 2Н), 6,47 (дд, J=1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=0,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,66-7,74 (м, 2Н), 7,87-7,95 (м, 2Н), 8,20 (дд, J=0,9, 8,4 Гц, 1Н), 8,71 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 9,43 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 10,55 (с, 1Н). МС (ХИАД) m/z:
[M+H]+ 434.
Пример 24. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-5,6-диметилпиридин-3-карбоксамид (Соединение IQ) Стадия 1.
5,6-Диметилпиридин-3-карбонитрил (502 мг, 3,79 ммоль), полученный способом, описанным в J. Heterocyclic Chem., vol. 24, p. 351 (1987), суспендировали в 70% водном этаноле (4,5 мл), добавляли гид-роксид натрия (444 мг, 11,1 ммоль) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали на льду до 0°С и добавляли к ней 6 моль/л соляную кислоту (1,9 мл). Смесь концентрировали в условиях пониженного давления и суспендировали полученный остаток в хлороформе/метаноле. Органическую соль удаляли путем фильтрации и концентрировали полученный фильтрат в условиях пониженного давления с получением 5,6-диметилпиридин-3-карбоновой кислоты (569 мг, 99%) в виде бледно-розового неочищенного твердого вещества.
1H-HMP (ДМСО-dfe 5 м.д.): 2,23 (с, 3Н), 2,39 (с, 3H), 7,83 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
Стадия 2.
Соединение IQ (112 мг, 49%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (151 мг, 0,550 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и полученной выше 5,6-диметилпиридин-3-карбоновой кислоты (166 мг, 1,10 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 3,12-3,23 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=2,9, 11,3, 11,3 Гц, 2Н), 4,04-4,09 (м, 2Н), 6,49 (дд, J=2,0, 3,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд,
J=0,5, 3,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 412.
Пример 25. 5-Этил-N-[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-3-карбоксамид (Соединение IR)
Соединение IR (145 мг, 65%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (151 мг, 0,543 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и 5-этилникотиновой кислоты (128 мг, 0,814 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
1H-HMP (CDCl3, 5 м.д.): 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,83-2,01 (м, 4Н), 2,77 (кв., J=7,6 Гц, 2Н), 3,11-3,26 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=2,9, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,01-4,11 (м, 2Н), 6,54 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,51-7,53 (м, 1Н), 7,80 (дд, J=0,7, 3,6 Гц, 1Н), 8,03-8,06 (м, 1Н), 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,99 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 10,24 (ушир.с, 1Н), МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 412.
Пример 26. №[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил] -7,8-дигидро-5Н-пира-но[4,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид (Соединение IS)
Стадия 1.
Гидрид натрия (2,06 г, 51,5 ммоль) суспендировали в диэтиловом эфире (40 мл) и при -5°С медленно добавляли метанол (2,1 мл, 51,8 ммоль). К смеси добавляли этанол (6 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли смесь тетрагидро-4Е-пиран-4-она (4,61 мл, 49,9 ммоль) и этилформиата (4,11 мл, 51,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали полученный продукт водой (30 мл) (водный раствор
А).
Затем к упомянутому выше водному раствору А добавляли водный раствор пиперидина/уксусной кислоты, полученный путем растворения уксусной кислоты в воде (1,5 мл) в воде (3,5 мл) и добавления к ней пиперидина (2,6 мл), и 2-цианацетамид (4,62 г, 54,9 ммоль) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. К смеси добавляли уксусную кислоту (3,6 мл) и после охлаждения до 0°С собирали выпавшее Е осадок твердое вещество путем фильтрации с получением 2-оксо-1,5, 7, 8-тетрагидро-2Н-пирано [4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (1,72 г, 20%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 2,89 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,99 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н).
МС(ХИАД) m/z: [M-H]-175.
Стадия 2.
2-Оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2Н-пирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил (2,50 г, 14,4 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в фосфорилхлориде (20 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, медленно добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия при 0°С, а затем экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 50/50) с получением 2-хлор-7,8-дигидро~5Н-пирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (1,85 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
1H-HMP (CDCl3, 5 м.д.): 3,07 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,75-4,76 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н). Стадия 3.
2-Хлор-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил (1,77 г, 9,09 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в этаноле (30 мл), добавляли уксусную кислоту (9 мл) и цинк (2,60 г) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 50/50) с получением 7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (1,06 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 3,10 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 7,59 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=1,7 Гц, 1Н). МС (ХИАД) m/z: [M+H]+ 161. Стадия 4.
7,8-Дигидро-5Н-пирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбоновую кислоту (318 мг, 47%) получали в виде белого твердого вещества из полученного выше 7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (609 мг, 3,80 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 24.
^-ЯМР (ДМСО-dfe 5 м.д.): 2,86 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,95 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 7,80 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=1,7 Гц, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M-H]- 178.
Стадия 5.
Соединение IS (178 мг, 74%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (152 мг, 0,546 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и полученной выше 7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (432 мг, 2,00 ммоль) тем же спосо
бом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
1Н-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,10 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=2,8, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,03-4,14 (м, 4Н), 4,79 (с, 2Н), 6,50 (дд, J=1,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=0,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=0,6, 3,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 10,58 (с, 1Н). МС (ИЭР) m/z:
[M+H]+ 440.
Пример 27. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-5Н-цикло-пента[Ь]пиридин-3-карбоксамид (Соединение IT) Стадия 1.
6,7-Дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-3-карбонитрил (901 мг, 6,25 ммоль), полученный способом, описанным в J. Heterocyclic Chem., vol. 24, p. 351 (1987), суспендировали в 6 моль/л соляной кислоте (9 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали на льду до 0°С и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрации с получением гидрохлорида 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (543 мг, 44%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-dfe 5 м.д.): 2,16 (тт, J=7,4, 7,8 Гц, 2Н), 3,02 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н).
Стадия 2.
Соединение IT (134 мг, 58%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (152 мг, 0,546 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и полученного выше гидрохлорида 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (165 мг, 0,827 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,78-2,01 (м, 4Н), 2,16-2,28 (м, 2Н), 3,01 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 3,11-3,25 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=3,0, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 6,52 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=0,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=0,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,95-8,00 (м, 1Н), 8,87-8,91 (м, 1Н), 10,20 (ушир. с, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 424.
Пример 28. N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-1Н-индол-2-карбоксамид (Соединение IU)
Соединение IU (97,5 мг, 63%) получали в виде бледно-коричневых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (102 мг, 0,366 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и индол-2-карбоновой кислоты (350 мг, 2,17 ммоль) тем же способом, что и описанный в примере 13.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,10-3,24 (м, 1Н), 3,50 (ддд, J=2,7, 11,5, 11,5 Гц, 2Н), 4,014,11 (м, 2Н), 6,59 (дд, J=1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=0,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,60 (дд, J=0,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,72-7,77 (м, 1Н), 7,83 (дд, J=0,7, 3,5 Гц, 1Н), 9,21 (ушир. с, 1Н), 9,66 (ушир. с, 1Н). МС (ХИАД) m/z: [M+H]+ 422.
Пример 29. 6-Этил-N-[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-3-карбо-ксамид (Соединение IV)
Соединение IE (90,0 мг, 0,220 ммоль), полученное в примере 12, растворяли в этаноле (10 мл) в атмосфере аргона, добавляли 10% палладированный уголь (10%-Pd/C; содержащий воду) (88,9 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат = 30/70) и перекристал-лизовывали из этанола/воды с получением Соединения IV (70,0 мг, 77%) в виде белых кристаллов.
1H-HMP (CDCl3, 5 м.д.): 1,36 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,94 (кв., J=7,6 Гц, 2Н), 3,11-3,27 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=3,0, 11,3, 11,3 Гц, 2Н), 3,99-4,13 (м, 2Н), 6,54 (дд, J=1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=0,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=0,7, 3,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 10,13 (ушир. с, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 412.
Пример 30. №[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил] -6-пропилпиридин-3 -карбоксамид (Соединение IW)
Стадия 1.
Метил-6-(1-пропенил)никотинат (327 мг, 37%) получали в виде бесцветного прозрачного масла из метил-6-хлорникотината (862 мг, 6,48 ммоль) и аллилтрибутилолова (2,20 мл, 7,09 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 12.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,97 (дд, J=1,7, 6,8 Гц, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,55 (д.кв., J=1,7, 15,7 Гц, 1Н), 6,92 (д.кв., J=6,8, 15,7 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 8,19 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1Н), 9,11 (дд, J=0,5, 2,2 Гц, 1Н).
Стадия 2.
6-(1-Пропенил)никотиновую кислоту (251 мг, 84%) получали в виде молочно-белых кристаллов из полученного выше метил-6-(1-пропенил)никотината (326 мг, 1,84 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12.
^-ЯМР (ДМСО-dfe 5 м.д.): 1,91 (дд, J=1,8, 6,8 Гц, 3Н), 6,58 (д.кв., J=1,8, 15,5 Гц, 1Н), 6,91 (д.кв., J=6,8, 15,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=0,5, 8,3 Гц, 1Н), 8,15 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1Н), 8,95 (дд, J=0,5, 2,2 Гц, 1Н), 13,24 (ушир. с, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 164.
N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-6-(1-пропенил)пиридин-3-карбокса-мид (125 мг, 33%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (257 мг, 0,908 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и полученной выше 6-(1-пропенил)никотиновой кислоты (251 мг, 1,26 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
1Н-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,82-1,96 (м, 4Н), 2,01 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 3Н), 3,12-3,23 (м, 1Н), 3,52 (ддд, J=3,0, 11,2, 11,2 Гц, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 6,54-6,62 (м, 2Н), 7,00 (дд, J=6,8, 15,5 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=0,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, J-2,4, 8,3 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 10,00 (ушир. с, 1Н), МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 424.
Стадия 4.
Указанное в заголовке Соединение IW (96,0 мг, 76%) получали в виде белых кристаллов из полученного выше ^[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил] -6-( 1 -пропенил)пиридин-3 -карбоксамида (125 мг, 0,296 ммоль) тем же способом, что и описанный в примере 29.
1Н-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,75-1,97 (м, 6Н), 2,88 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=3,l, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 6,55 (дд, J=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,53-7,55 (м, 1Н), 7,81 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, J=2,5, 8,2 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,l Гц, 1Н), 10,14 (с, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 426.
Пример 31.
N-[4-(2-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-b]пи-ридин-3-карбоксамид (Соединение IX) Стадия 1.
2-Оксо-1,5,7,8-тетрагидро-5Н-тиопирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил (3,06 г, 37%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества из тетрагидро-4Н-тиопиран-4-она (5,00 г, 43,0 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 26.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 2,93 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,11 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 13,4 (ушир. с, 1Н).
Стадия 2.
2-Хлор-7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил (1,75 г, 58%) получали из полученного выше 2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-5Н-тиопирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (2,78 г, 14,4 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 26.
1Н-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 3,01 (т, J=6,l Гц, 2Н), 3,27 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н).
Стадия 3.
7,8-Дигидро-5Н-тиопирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил (804 мг, 55%) получали из полученного выше 2-хлор-7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (1,75 г, 8,31 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 26.
1H-HMP (CDCl3, 5 м.д.): 3,04 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,30 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 7,68 (д, J=2, 0 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н).
Стадия 4.
Гидрохлорид 7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (901 мг, 78%) получали из полученного выше 7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (374 мг, 4,96 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 27.
^-ЯМР (ДМСО-dfo 5 м.д.): 3,01 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,24 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 8,27-8,36 (м, 1Н), 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]- 194.
Стадия 5.
Соединение IX (79,0 мг, 68%) получали в виде бледно-коричневых кристаллов из 2-амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (70,7 мг, 0,254 ммоль), описанного в WO 2005/063743, и полученного выше гидрохлорида 7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (90,9 мг, 0,3 92 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,81-2,01 (м, 4Н), 3,05 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 3,33 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,51 (ддд, J=2,9, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,03-4,10 (м, 2Н), 6,53 (дд, J=1,8, 3,5 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=0,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=0,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,94-7,96 (м, 1Н), 8,95 (д, J=2,2 Гц, 1Н). МС(ИЭР) m/z:
[M+H]+ 456.
Пример 32. 5-Ацетил-N-[4-(2-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-6-метил-пиридин-3-карбоксамид (Соединение IY) Стадия 1.
5-Ацетил-6-метилпиридин-3-карбоновую кислоту (462 мг, колич.) получали в виде желтого твердого вещества из этил-5-ацетил-6-метилпиридин-3-карбоксилата (561 мг, 2,71 ммоль), полученного способом, описанным в Synthesis, vol. 5, p. 400 (1986), тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера
12.
1H ЯМР (ДМСО-dfe 5 м.д.): 2,63 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н).
2-Амино-4-(2-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетон (71,2 мг, 0,256 ммоль), описанный в WO 2005/063743, растворяли в DMF (0,5 мл), добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РуВОР) (262 мг, 0,510 ммоль), диизопропилэтиламин (DIPEA) (150 мкл, 0,860 ммоль) и полученную выше 5-ацетил-6-метилпиридин-3-карбоновую кислоту (93,2 мг, 0,520 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 50/50) и повторно смешивали с этанолом/водой с получением Соединения IY (87,4 мг, 77%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
^-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,81-2,01 (м, 4Н), 2,67 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 3,13-3,23 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=2,9, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,03-4,10 (м, 2Н), 6,56 (дд, J=1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=0,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=0,6, 3,5 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2,4 Гц, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 440.
Пример 33. 5-Этил-N-[4-(3-фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]пиридин-3-карбо-ксамид (Соединение IZ)
Соединение IZ (177 мг, 79%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(3-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (151 мг, 0,541 ммоль), полученного способом, описанным в WO2005/063743, и 5-этилникотиновой кислоты (249 мг, 1,64 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
1Н-ЯМР (CDCl3, 5 м.д.): 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,80 (кв., J=7,6 Гц, 2Н), 3,11-3,18 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=2,8, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,01-4,10 (м, 2Н), 7,01 (дд, J=0,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 8,10-8,13 (м, 1Н), 8,63 (дд, J=0,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,71-8,76 (м, 1Н), 9,02-9,05 (м, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+
412.
Пример 34. N-[4-(3-Фурил)-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-5Н-цикло-пента[Ь]пиридин-3-карбоксамид (Соединение IAA)
Соединение IAA (71,1 мг, 39%) получали в виде белых кристаллов из 2-амино-4-(3-фурил)тиазол-5-ил=тетрагидропиран-4-ил=кетона (120 мг, 0,432 ммоль) и гидрохлорида 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (172 мг, 0,870 ммоль) тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 12.
1Н-ЯМР (CDCb, 5 м.д.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,18-2,30 (м, 2Н), 3,03-3,20 (м, 5Н), 3,52 (ддд, J=2,9, 11,3, 11,3 Гц, 2Н), 4,01-4,10 (м, 2Н), 7,03 (дд, J=0,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=1,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,08-8,10 (м, 1Н), 8,68-8,70 (м, 1Н), 8,95-8,97 (м, 1Н). МС(ИЭР) m/z: [M+H]+ 424.
Справочный пример 1.
Соединения (IA)-(ID) получали в соответствии со способом, описанным в WO 2005/063743.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение может быть использовано для лечения и/или профилактики, например, нарушений движений (в частности, например, экстрапирамидального синдрома, побочных эффектов терапии L-DOPA и/или агонистами дофамина, и т.п.), или для лечения и/или профилактики болезни Паркин-сона.
Пояснение условных обозначений
о комбинация растворителя и L-DOPA • комбинация соединения (IC) и L-DOPA
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (IC)
(1С)
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где указанный побочный эффект представляет собой феномен истощения эффекта
дозы.
3. Способ по п.1, где указанный побочный эффект представляет собой флуктуацию "включения-выключения".
4. Применение производного тиазола, представленного формулой (IC)
(1С)
или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения и/или профилактики нарушения движений, представляющего собой побочный эффект терапии L-DOPA и/или агонистом дофамина.
5. Применение по п.4, где указанный побочный эффект представляет собой феномен истощения эффекта дозы.
6. Применение по п.4, где указанный побочный эффект представляет собой флуктуацию "включения-выключения" .
и 1 - .-^ .
Ш В
pre 20 4" 60 80 Ш 120 140 Ш 180 2Й0 Ш 240 3*0 300 ЪШ 340 360 Фиг. 1
Si 1
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027308
027308
- 1 -
- 1 -
(19)
027308
027308
- 1 -
- 1 -
(19)
027308
027308
- 1 -
- 1 -
(19)
027308
027308
- 4 -
- 3 -
(19)
027308
027308
- 2 -
- 2 -
027308
027308
- 3 -
- 3 -
027308
027308
- 8 -
- 8 -
027308
027308
- 8 -
- 8 -
027308
027308
- 12 -
- 12 -
027308
027308
- 12 -
- 12 -
027308
027308
Стадия 2.
- 13 -
- 14 -
027308
027308
Стадия 2.
- 13 -
- 14 -
027308
027308
Стадия 2.
- 13 -
- 14 -
027308
027308
Стадия 2.
- 13 -
- 14 -
027308
027308
- 16 -
- 16 -
027308
Стадия 3.
027308
Стадия 3.
- 19 -
- 19 -
027308
Стадия 2.
027308
Стадия 2.
- 20 -
- 20 -
027308
027308
- 21 -
- 21 -
027308
027308
- 21 -
- 21 -
|
