|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии: a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона; b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона; c) взаимодействие 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона; при этом органический растворитель, используемый на стадиях а)-с), является одним и тем же и выбирается независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 2. Способ по п.1, при этом органическим растворителем, используемым на всех стадиях а)-с), является метил-трет-бутиловый эфир. 3. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом катализатор, используемый на стадии с), выбирают из группы, состоящей из Pd/C, Pd/SiO 2 , Pd/Al 2 O 3 , Pd/TRISOPERL ®) и сплава Ni. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом формальдегид, используемый на стадии b), используют в форме формалина. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом вторичный амин, используемый на стадии b), представляет собой N,N-дизамещенный амин. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом вторичный амин, используемый на стадии b), представляет собой диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, диэтаноламин, пиперидин, 1-метилпиперазин, пирролидин или морфолин. 7. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий стадию взаимодействия 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 8. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии: i) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона; ii) взаимодействие 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона; при этом органический растворитель, используемый на стадиях i) и ii), выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 9. Способ получения 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, включающий стадию взаимодействия 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 10. Способ получения 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии: гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона; взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона; при этом органический растворитель на обеих стадиях выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 11. Способ по любому из пп.8, 9 или 10, где вторичный амин представляет собой морфолин. 12. Способ по любому из пп.7-9 или 10, где 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинон представляет собой 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинон. 13. Способ получения 2,6-диметилгидро-п-бензохинона, включающий стадию гидрирования 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 14. Способ получения витамина Е, включающий по меньшей мере одну из стадий а)-с) по п.1 для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е. 15. Способ получения ацетата витамина Е, включающий по меньшей мере одну из стадий а)-с) по п.1 для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем превращают в ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который далее вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии: a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона; b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона; c) взаимодействие 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона; при этом органический растворитель, используемый на стадиях а)-с), является одним и тем же и выбирается независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 2. Способ по п.1, при этом органическим растворителем, используемым на всех стадиях а)-с), является метил-трет-бутиловый эфир. 3. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом катализатор, используемый на стадии с), выбирают из группы, состоящей из Pd/C, Pd/SiO 2 , Pd/Al 2 O 3 , Pd/TRISOPERL ®) и сплава Ni. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом формальдегид, используемый на стадии b), используют в форме формалина. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом вторичный амин, используемый на стадии b), представляет собой N,N-дизамещенный амин. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом вторичный амин, используемый на стадии b), представляет собой диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, диэтаноламин, пиперидин, 1-метилпиперазин, пирролидин или морфолин. 7. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий стадию взаимодействия 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 8. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии: i) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона; ii) взаимодействие 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона; при этом органический растворитель, используемый на стадиях i) и ii), выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 9. Способ получения 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, включающий стадию взаимодействия 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 10. Способ получения 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии: гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона; взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона; при этом органический растворитель на обеих стадиях выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 11. Способ по любому из пп.8, 9 или 10, где вторичный амин представляет собой морфолин. 12. Способ по любому из пп.7-9 или 10, где 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинон представляет собой 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинон. 13. Способ получения 2,6-диметилгидро-п-бензохинона, включающий стадию гидрирования 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. 14. Способ получения витамина Е, включающий по меньшей мере одну из стадий а)-с) по п.1 для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е. 15. Способ получения ацетата витамина Е, включающий по меньшей мере одну из стадий а)-с) по п.1 для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем превращают в ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который далее вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е.
Евразийское 027287 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201300276
(22) Дата подачи заявки 2011.08.25
(51) Int. Cl.
C07D 207/06 (2006.01) C07D 311/72 (2006.01) C07D 295/096 (2006.01)
C07C 37/00 (2006.01) C07C 37/07 (2006.01)
C07C 39/08 (2006.01) C07C 213/08 (2006.01)
C07C 215/50 (2006.01)
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3,5-ТРИМЕТИЛГИДРО-П-БЕНЗОХИНОНА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИТАМИНА Е И АЦЕТАТА ВИТАМИНА Е
(31) 10174083.5
(32) 2010.08.26
(33) EP
(43) 2013.08.30
(86) PCT/EP2011/064623
(87) WO 2012/025587 2012.03.01
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. (NL)
(72) Изобретатель:
Бонрат Вернер, Нечер Томас, Шуц Ян, Вустенберг Беттина (CH)
(74) Представитель:
Трошина Л.Ю. (RU)
(56) JP-A-2006249036
K. Sato et al.: Synthesis of Trimethylhydroquinone, Journal of Organic Chemistry, 1 January 1962 (1962-01-01), pages 1928-1929, XP55011556, Retrieved from the Internet: URL:http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jo 01042a524 [retrieved on 2011-11-08], the whole document
US-A-6066731
(57) Изобретение относится к способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему следующие стадии: a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона; b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(]Ч,]М-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона; c) взаимодействие 2,6-диметил-3-(]Ч,]М-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона; при этом органический растворитель на всех стадиях а)-с) выбирают независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. Предпочтительно органический растворитель, используемый на всех стадиях а)-с), представляет собой один и тот же растворитель. Так как полученный 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон может далее взаимодействовать с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола до витамина Е, изобретение также относится к способу получения витамина Е. Так как 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон можно сначала превратить в ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона перед тем, как указанный ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола до ацетата витамина Е, изобретение, кроме того, также относится к способу получения ацетата витамина Е. Изобретение также относится к способам получения промежуточных продуктов, используемых в синтезе 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, а именно способу получения 2,6-диметилгидро-п-бензохинона и способу получения 2,6-диметил-3-(^,]Ч-дизамещенного аминометил)гидро-п-бензохинона.
Область техники, к которой относится изобретение
Как известно, (весь-рац)-а-токоферол (или как его обычно называют на известном уровне техники, "с1,1-а-токоферол") представляет собой смесь четырех диастереомерных пар энантиомеров 2,5,7,8-тетраметил-2-(4',8',12'-триметилтридецил)-6-хроманола (а-токоферола), который является биологически наиболее активным и промышленно наиболее важным членом витаминов группы Е.
Предшествующий уровень техники
В литературе описаны многие способы получения "(1,1-а-токоферола" (называемого так в литературе, рассматриваемой в данном описании далее) посредством взаимодействия 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона (TMHQ) с изофитолом или фитолом в присутствии катализатора или каталитической системы и в растворителе или системе растворителей.
Одним из исходных материалов для получения 2,3,6-триметилфенола ("2,3,6-ТМР", исходное вещество для TMHQ) является м-крезол. Из-за ограниченной доступности и возрастающего спроса на м-крезол цены на м-крезол и 2,3,6-ТМР растут. Поэтому весьма желателен подход к TMHQ, независимый от м-крезола.
Одним из вариантов подхода к TMHQ без м-крезола могла быть последовательность реакций, начинающаяся с 2,6-диметил-п-бензохинона ("2,6-DMQ").
Гидрирование 2,6-DMQ до 2,6-диметилгидро-п-бензохинона ("2,6-DMHQ") является реакцией, известной из литературы. Существуют процедуры с использованием стехиометрических количеств восстановителей, таких как дитионит натрия № 28204)], в различных растворителях (см. Carpino Louie A., Trio-lo Salvatore A., Berglund Richard A., J. Org. Chem., 1989, 54(14), 3303-3310; He Li, Zhu Chenjiang, He Xia-openg, Tang Yanhui,Chen Guorong, Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2006, 37(5), 301-302 и CN 1699356A).
В современных способах синтеза описывается каталитическое гидрирование с использованием водорода в присутствии гетерогенного катализатора [например, Pd катализатор, метанол, комнатная температура], как заявляется в AU 2004 201149А1.
Уровень техники, наиболее приближенный к последовательности реакций от DMQ до TMHQ (см. фиг. 1), раскрывается в JP 2006-249036.
В такой последовательности реакций каждую из трех реакционных стадий осуществляют в различных растворителях. В случае гидрирования 2,6-DMQ до 2,6-DMHQ в качестве растворителей требуются спирты (изопропанол), сложные алкилэфиры (бутилацетат) или простые эфиры (диэтиловый эфир). Аминометилирование 2,6-DMHQ осуществляют в ароматических углеводородах, таких как толуол, бензол, этилбензол или ксилол. И наконец, описывается деэлиминирование в низших алифатических спиртах (метаноле, изопропаноле), сложных алкилэфирах (бутилацетате) или простых эфирах (тетрогидрофу-ране, диоксане). Такая процедура требует не только использования различных растворителей, но также технических операций для замены двух-трех растворителей (перегонки).
Для того чтобы обойти недостаток замен растворителей и достичь высокой селективности и выхода, исследовали, как осуществить насколько возможно реакционных стадий в последовательности реакций от 2,6-DMQ до TMHQ в одном и том же растворителе. Также проводили исследования по поиску растворителей, особенно подходящих для таких реакционных стадий. Обнаружено, что особенно подходящими для цели настоящего изобретения являются МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), метоксицик-лопентан, этил-трет-бутиловый эфир (ЕТВЕ) и трет-амилметиловый эфир. МТВЕ, ЕТВЕ и метоксицик-лопентан имеют то дополнительное преимущество с экономической точки зрения, что они являются дешевыми. ЕТВЕ, например, используют в качестве антидетонатора для биодизелльного топлива. МТВЕ имеет дополнительное преимущество в том, что с ним проще работать, поскольку он не образует перок-сиды.
Недостатками способов известного уровня техники также является то, что образуются в больших количествах как побочные продукты бисаддукты Манниха, такие как, например, 3,5-диметил-2,6-бисморфолинометилгидро-п-бензохинон. Такие побочные продукты должны быть удалены до того, как TMHQ можно вводить далее во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изо-фитола или фитола с образованием витамина Е, поскольку продукты дальнейших реакций значительно труднее удалять, чем сами бисаддукты Манниха. Благоприятно, что такие бисаддукты Манниха образуются в значительно меньшем количестве, когда используют растворители согласно настоящему изобретению.
Сущность изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему следующие стадии:
a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(^№дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона;
c) взаимодействие 2,6-диметил-3-(^^дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водоро-
дом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона;
при этом органический растворитель на всех стадиях а)-с) выбирают независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метокси-циклопентан и их любые смеси.
Предпочтительно органический растворитель на всех стадиях а)-с) является одним и тем же. Предпочтительнее таким органическим растворителем является метил-трет-бутиловый эфир.
Так как полученный 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон может далее взаимодействовать с изофито-лом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола до витамина Е, настоящее изобретение также относится к способу получения витамина Е, включающему по меньшей мере одну из стадий а)-с) по способу настоящего изобретения для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола для получения витамина Е согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Так как 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон можно сначала превратить в ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона перед тем, как указанный ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола до ацетата витамина Е согласно способам, известным специалистам в данной области техники, настоящее изобретение, кроме того, также относится к способу получения ацетата витамина Е, включающему по меньшей мере одну из стадий а)-с) по способу настоящего изобретения для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем превращают в ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола для получения витамина Е.
Так как отдельные стадии с использованием указанных растворителей ранее не описаны, настоящее изобретение также относится к
способу получения 2,6-диметилгидро-п-бензохинона, включающему стадию гидрирования 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
способу получения 2,6-диметил-3-^^-дизамещенньш аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона), включающему стадию взаимодействия 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином (предпочтительно с морфолином) и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминоме-тил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона), при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему стадию взаимодействия 2,6-диметил-3-(^№дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона) с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
а также способам, где две или три стадии осуществляют в указанных растворителя, т.е. к способу получения 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона), включающему следующие стадии:
гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином (предпочтительно морфо-
лином) и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-^^-
дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-
морфолинометилгидро-п-бензохинона);
при этом органический растворитель выбирают независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему следующие стадии:
i) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином (предпочтительно морфо-
лином) и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-^^-
дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-
морфолинометилгидро-п-бензохинона);
ii) взаимодействие 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона) с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель, используемый на стадиях i) и ii), выбирают независимо из группы,
i)
включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, ме-токсициклопентан и их любые смеси;
способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему следующие стадии:
a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином (предпочтительно мор-
фолином) и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(^№
дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-
морфолинометилгидро-п-бензохинона);
c) взаимодействие 2,6-диметил-3-^^-дизамещенн1> 1й аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона) с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона;
при этом органический растворитель, используемый на стадиях а) и с), выбирают независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
Также предпочтительно, что органический растворитель на двух стадиях является одним и тем же. Предпочтительнее указанный растворитель представляет собой метил-трет-бутиловый эфир.
Теперь отдельные стадии описываются подробнее ниже.
Основным преимуществом настоящего изобретения является то, что все стадии а)-с) можно выполнять в одном и том же растворителе, так что в замене растворителя нет необходимости. Даже нет необходимости отделять от используемого растворителя продукт реакции на стадии а) и стадии b); однако необязательно это можно осуществлять.
На стадии b) избыток реагентов Манниха можно отделить и использовать повторно. Это важно для рециркуляции в крупном масштабе во время обработки. В случае обработки одной возможностью является обработка водой, второй возможностью является перегонка, как описано в US 6066731, включенном в данное описание в качестве ссылки, см., в частности, колонку 5, строка 8 ff, и пример 6 в US 6066731. Тогда отгонку компонентов реагента Манниха (т.е. вторичного амина+формальдегида) предпочтительно сочетать с отгонкой растворителя.
Стадия а). Гидрирование 2.6-диметил-п-бензохинона (DMO) до 2,6-диметилгидро-п-бензохинона
(DMHCQ).
Катализируемое Pd гидрирование 2,6-DMQ можно, что неожиданно, успешно осуществлять с превосходным выходом в МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), метоксициклопентане, этил-трет-бутиловом эфире (ЕТВЕ), трет-амилметиловом эфире и их любых смесях, предпочтительнее в МТВЕ и ЕТВЕ и их любых смесях.
Количество используемого растворителя, а также чистота исходного материала (=DMQ) не являются критическими. Возможно работать даже с взвесью, содержащей исходный материал (=2,6-DMQ), растворитель и катализатор. Предпочтительно используют 1 л растворителя на 1-5 моль 2,6-DMQ.
Эффективными катализаторами для гидрирования 2,6-DMQ до 2,6-DMHQ являются катализаторы благородные металлы группы платины на носителях. Предпочтительно благородным металлом является Pd или Pt. Катализатор может быть нанесен на уголь или оксид, такой как диоксид кремния и оксид алюминия или их любая смесь, предпочтительно на оксид алюминия.
Нагрузка по металлу может составлять 1-10 мас.%, предпочтительно 3-6 мас.%, от носителя. Соотношение субстрат/катализатор (s/c) может находиться в интервале 20-5000, предпочтительно 40-1000.
Катализаторы благородные металлы, нанесенные на уголь, предпочтительно имеют площадь поверхности BET в интервале 800-1500 м2/г, предпочтительнее они имеют площадь поверхности BET в интервале 900-1200 м2/г. Наиболее предпочтительно 50% частиц таких катализаторов благородных металлов, нанесенных на уголь, также имеют размер < 20-50 мкм (т.е. так называемый размер частиц D50 <
20-50 мкм).
Катализаторы, нанесенные на оксид, такой как диоксид кремния и оксид алюминия или их любая смесь, предпочтительно имеют площадь поверхности BET в интервале 50-500 м2/г, предпочтительнее они имеют площадь поверхности BET в интервале 80-300 м2/г, наиболее предпочтительно представляют собой катализаторы "яичная скорлупа" с указанными площадями поверхности BET.
Катализатор "яичная скорлупа" в контексте настоящего изобретения представляет собой катализатор, в котором каталитически активный металл (Pd, Pt и т.д.) имеет неоднородное распределение на носителе и локализован, главным образом, на оболочке (shell) такого катализатора.
Гидрирование 2,6-DMQ можно выполнить при 100-12000 кПа (1-120 бар абс), предпочтительно при 200-1500 кПа (2-15 бар абс). Реакция протекает быстрее ( <1 ч) при давлении водорода 300 или 600 кПа (3 или 6 бар абс), но ее также можно выполнять при атмосферном давлении, однако, при более длительном времени реакции, например при времени реакции 16-20 ч, с 5% Pd/C (s/c 100) при 23 или 40°C.
Хорошее смешивание реакционной системы является критичным для того, чтобы обойти ограничение по переносу массы.
Реакцию можно выполнять при температуре в интервале 0-150°C, предпочтительно при температу
ре в интервале 10-90°C, особенно предпочтительными являются температуры в интервале 20-70°C.
Стадия b). Получение аддукта Манниха 2,6-диметилгидро-п-бензохинона Предпочтительно стадию b) осуществляют в том же растворителе, что и стадию а).
Используют следующие растворители: МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), метоксициклопентан, этил-трет-бутиловый эфир (ЕТВЕ), трет-амилметиловый эфир и их любые смеси, предпочтительно МТВЕ и трет-амилметиловый эфир и их любых смеси.
Количество предпочтительно используемого растворителя составляет 1 л на 1-5 моль 2,6-DMQ, предпочтительнее 1 л на 1-10 моль 2,6-DMQ.
Подходящими вторичными аминами являются ^^дизамещенные амины L-N(H)-L1, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные алкильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и N, алифатические разветвленные алкильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и N, арильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и N, или L и L1 могут образовывать алифатический N-содержащий циклоалкан, который необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как О и N.
Примерами вторичных аминов, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные алкильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и N, являются
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные C1-10-алкильные группы (предпочтительно C^-алкильные группы);
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные C1-10-алкильные группы (предпочтительно C1-6-алкильные группы), которые содержат одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно они содержат одну гидроксигруппу); указанные гидрокси-группы могут являться третичными, вторичными или первичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где L представляет собой алифатическую линейную C1-10-алкильную группу (предпочтительно C^-алкильную группу) и L1 представляет собой алифатическую линейную C1-10-алкильную группу (предпочтительно C^-алкильную группу), которая содержит одну или несколько гид-роксигрупп (предпочтительно она содержит одну гидроксигруппу); или наоборот; указанные гидрокси-группы могут являться третичными, вторичными или первичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные C1-10-алкильные группы (предпочтительно C^-алкильные группы), которые содержат одну или несколько аминогрупп (предпочтительно они содержат одну аминогруппу); указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где L представляет собой алифатическую линейную C1-10-алкильную группу (предпочтительно C^-алкильную группу) и L1 представляет собой алифатическую линейную C1-10-алкильную группу (предпочтительно ^^-алк^ьную группу), которая содержит одну или несколько аминогрупп (предпочтительно она содержит одну аминогруппу); или наоборот; указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где L представляет собой алифатическую линейную CMo-алкильную группу (предпочтительно C^-алкильную группу), которая содержит одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно она содержит одну гидроксигруппу), и L1 представляет собой алифатическую линейную C1-10-алкильную группу (предпочтительно ^^-алк^ьную группу), которая содержит одну или несколько аминогрупп (предпочтительно она содержит одну аминогруппу); или наоборот; указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные CMo-алкильные группы (предпочтительно C^-алкильные группы), которые содержат одну или несколько (предпочтительно одну) аминогрупп и одну или несколько (предпочтительно одну) гидро-ксигрупп; указанные амино- и гидроксигруппы могут являться, независимо одна от другой, третичными, вторичными или первичными, что частично иллюстрируется ниже на схемах 1-3.
Схема 1
HO-t^N-^im-OH Н
Предпочтительными примерами таких вторичных аминов являются диметиламин, диэтиламин, ди-этаноламин и ди-н-пропиламин.
Примерами вторичных аминов, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные алкильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и N, являются
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные C^o-алкильные группы (предпочтительно C^-алкильные группы);
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные C^o-алкильные группы (предпочтительно C^-алкильные группы), которые содержат одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно они содержат одну гидроксигруппу); указанные гидро-ксигруппы могут являться третичными, вторичными или первичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где L представляет собой алифатическую разветвленную C^o-алкильную группу (предпочтительно C^-алкильную группу) и L1 представляет собой алифатическую разветвленную C^o-алкильную группу (предпочтительно C^-алкильную группу), которая содержит одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно она содержит одну гидроксигруппу); или наоборот; указанные гидро-ксигруппы могут являться третичными, вторичными или первичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные C^o-алкильные группы (предпочтительно C^-алкильные группы), которые содержат одну
или несколько аминогрупп (предпочтительно они содержат одну аминогруппу); указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где L представляет собой алифатическую разветвленную C^o-алкильную группу (предпочтительно C^-алкильную группу) и L1 представляет собой алифатическую разветвленную C3-10-алкильную группу (предпочтительно О^-алкильную группу), которая содержит одну или несколько аминогрупп (предпочтительно она содержит одну аминогруппу); или наоборот; указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где L представляет собой алифатическую разветвленную C^o-алкильную группу (предпочтительно C^-алкильную группу), которая содержит одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно она содержат одну гидроксигруппу), и L1 представляет собой алифатическую разветвленную C^o-алкильную группу (предпочтительно C3-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько аминогрупп (предпочтительно она содержат одну аминогруппу); или наоборот; указанные гид-рокси- и аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными группами;
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные C^o-алкильные группы (предпочтительно C^-алкильные группы), которые содержат одну или несколько (предпочтительно одну) аминогрупп и одну или несколько (предпочтительно одну) гид-роксигрупп; указанные амино- и гидроксигруппы могут являться, независимо одна от другой, третичными, вторичными или первичными.
Формулы таких вторичных аминов аналогичны формулам, показанным выше на схемах 1-3.
Предпочтительным примером таких вторичных аминов является диизопропиламин.
Примерами вторичных аминов, где L и L1 могут образовывать алифатический N-содержащий цик-лоалкан, который может необязательно содержать дополнительные гетероатомы, такие как О и N, являются пиперидин, 1-метилпиперазин, пирролидин и морфолин.
Термин "вторичные амины" охватывает также ^^дизамещенные амины L-N(H)-L1, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп, которые могут необязательно содержать гетероатомы, такие как О и N, одну или несколько ненасыщенных разветвленных алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп, которые могут необязательно содержать гетероатомы, такие как О и N, или L и L1 могут образовывать ароматический N-содержащий гетероцикл, который может необязательно содержать дополнительные гетероа-томы, такие как О и N.
Примерами вторичных аминов, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп, которые могут необязательно содержать гетероатомы, такие как О и N, являются
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных C2-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно C3-6-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп);
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных C2-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно C3-6-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат гидроксигруппы; указанные гидроксигруппы могут являться первичными, вторичными или третичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных C2-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно C3-6-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат аминогруппы; указанные аминогруппы могут являться первичными, вторичными или третичными аминогруппами;
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных C2-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно C3-6-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат амино- и гидроксигруппы; указанные амино- и гидро-ксигруппы могут являться, независимо одна от другой, первичными, вторичными или третичными.
Формулы таких вторичных аминов аналогичны формулам, показанным выше на схемах 1-3.
Примерами вторичных аминов, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп, которые могут необязательно содержать гетероатомы, такие как О и N, являются
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных C3-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно C3-6-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп);
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных C3-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно C3-6-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат гидроксигруппы; указанные гидроксигруппы могут являться первичными, вторичными или третичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных C3-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно C3-6-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат аминогруппы; указанные аминогруппы могут
являться первичными, вторичными или третичными аминогруппами;
вторичные амины, где L и L1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных C3-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно C3-6-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат амино- и гидроксигруппы; указанные амино-и гидроксигруппы могут являться, независимо одна от другой, первичными, вторичными или третичными.
Формулы таких вторичных аминов аналогичны формулам, показанным выше на схемах 1-3.
Примерами вторичных аминов, где L и L1 могут образовывать ароматический N-содержащий гете-роцикл, который необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как О и N, являются пиридин, пиррол и имидазол.
Примерами вторичных аминов, где L представляет собой алифатическую линейную C1-10^ra№-ную группу или разветвленную C^o-алкильную группу и L1 представляет собой арильную группу, которые могут, необязательно, содержать гетероатомы, такие как О и N, являются, например, №метил-№ фениламин, №этил-№фениламин, ^метил^-пиридиламин и т.д.
Предпочтительно используют следующие вторичные амины: диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, диэтаноламин, пиперидин, 1-метилпиперазин, пирролидин и морфолин. Предпочтительнее используют морфолин и пиперидин. Наиболее предпочтительным является морфолин.
Эквиваленты реагента Манниха: 1,0-1,5 экв.; более широким интервалом являются 0,8-2,0 экв. на 1
моль 2,6-DMHQ.
Формальдегид, используемый на стадии b), можно использовать в форме газоообразного формальдегида, формалина (=37 мас.% раствор формальдегида), триоксана и параформальдегида, предпочтительно его используют в форме формалина, т.е. водного 37 мас.% раствора. Водный раствор формальдегида также может быть более концентрированным и более разбавленным, чем 37 мас.% раствор, его концентрация может находиться, например, в интервале 10-50, 25-50, 35-55 или 35-40 мас.%.
Формальдегид/формалин/параформальдегид предпочтительно используют в количестве 0,7-1,2 моль на 1 моль вторичного амина, предпочтительнее в количестве 0,9-1,1 моль на 1 моль вторичного амина, наиболее предпочтительно в эквивалентном количестве относительно количества вторичного амина.
Предпочтительно данную стадию осуществляют при температуре в интервале 20-80°C, предпочтительнее при температуре в интервале 23-60°C.
Реакцию можно осуществлять при повышенном давлении (атмосфера N2), но обычно в этом нет необходимости, так как реакция также хорошо протекает при атмосферном давлении.
Как правило, реакция протекает за время в интервале 2-48 ч, предпочтительно в интервале 6-24 ч.
Для более детального представления о данной стадии реакции см. US 6066731, включенный в данное описание в качестве ссылки, в частности колонки 2 и 3, а также примеры 1-3 и 8. Реагент Манниха также можно получить предварительно.
Стадия с). Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-^^-дизшещенный аминометил)гидро-п-бензохинона до 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона.
Предпочтительно стадию с) осуществляют в таком же растворителе, что и стадию b). Предпочтительнее стадию с) осуществляют в таком же растворителе, что и стадию а) и стадию b).
Используют следующие растворители: МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), метоксициклопентан, этил-трет-бутиловый эфир (ЕТВЕ) трет-амилметиловый эфир и их любые смеси, предпочтительно МТВЕ и трет-амилметиловый эфир и их любые смеси.
Обычно используют 1 л растворителя на 0,2-10 моль исходного материала (=дизамещенного 2,6-ди-метил-3-(^№дизамещенн1> 1й аминометил)гидро-п-бензохинона, предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона); предпочтительно используют 1 л растворителя на 0,3-5 моль исходного материала (=дизамещенного 2,6-диметил-3-^^-дизамещенн1> 1й аминометил)гидро-п-бензохинона, предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона).
Температура реакции.
Применимым для получения является интервал 120-200°C, более конкретным применимым температурным интервалом являются 140-180°C; наиболее предпочтительный температурный интервал составляет 150-170°C.
Давление водорода типично находится в интервале 500-10000 кПа (5-100 бар абс), предпочтительно в интервале 1500-5500 кПа (15-55 бар абс).
Реакция обычно протекает за время в интервале 2-10 ч, предпочтительно реакция завершается за время в интервале 4-6 ч.
Эффективными катализаторами для гидрогенолиза являются катализаторы благородные металлы на носителе из группы платиновых металлов, а также никель. Катализатор может быть нанесен на уголь или оксид, такой как оксид кремния и оксид алюминия или их любую смесь, а также на пористое стекло, такое как TRISOPERL(r).
Катализатор, используемый на стадии с), предпочтительно выбирают из группы, состоящей из
Pd/C, Pd/SiO2, Pd/Al2O3, Pd/TP (TP=TRISOPERL(r)) и Ra-Ni (=сплав Ni). Более предпочтительными катализаторами являются Pd/C, Pd/TP и Pd/SiO2. Наиболее предпочтительными катализаторами являются
Pd/C и Pd/TP.
Катализаторы благородные металлы (в частности, палладий), нанесенные на уголь, предпочтительно имеют площадь поверхности BET в интервале 800-1500 м2/г, предпочтительнее они имеют площадь поверхности BET в интервале 900-1200 м2/г. Наиболее предпочтительно 50% частиц таких катализаторов благородных металлов, нанесенных на уголь, также имеют размер < 20-50 мкм (т.е. так называемый размер частиц D50 < 20-50 мкм).
Катализаторы, нанесенные на оксид, такой как диоксид кремния и оксид алюминия или их любая смесь, предпочтительно имеют площадь поверхности BET в интервале 50-500 м2/г, предпочтительнее они имеют площадь поверхности BET в интервале 80-300 м2/г. Наиболее предпочтительными являются катализаторы "яичная скорлупа".
Предпочтительно на данной стадии массовое отношение благородного металла (Pd, Ni), содержащегося в таких катализаторах, к исходному материалу (=2,6-диметил-3-^^-дизамещенны1й аминоме-тил)гидро-п-бензохинону с предпочтением, указанным выше) составляет 1:(20-10000), предпочтительно 1:(50-1000), предпочтительнее примерно 1:200.
Теперь изобретение дополнительно поясняется следующими далее неограничительными примерами.
Осуществление изобретения
Примеры.
Используются аббревиатуры, указанные далее (см. также фиг. 2). МТВЕ=трет-бутилметиловый эфир, об/мин=число оборотов в 1 мин, мас.%=процент по массе,
DM-2-MHQ=диметил-2-морфолинометилхинон,
(2,6-)DMQ=2,6-диметилбензохинон (исходный материал для стадии а), его чистота не является критичной),
(2,6-)DMHQ=2, 6 -диметилгидро -п-бензохино н, 3,5-DM-2 -MQ=3, 5 -диметил-2 -морфолинометилхинон,
3,5-DM-2-MHQ=3,5-диметил-2-морфолинометилгидро-п-бензохинон (=2,6-диметил-3-морфолино-метилгидро-п-бензохинон),
3,5-DM-2,6-ВМНР=3,5-диметил-2,6-бисморфолинометилгидро-п-бензохинон,
3,5-DM-2,6-BMQ=3,5-диметил-2,6-бисморфолинометил-п-бензохинон,
TMHQ=2,3, 5 -триметилгидро-п-бензохинон,
TMQ=2,3,6-триметилбензохинон,
тетра-TMQ=2,3,5,6-тетраметилгидро-п-бензохинон,
8/е=отношение субстрат/катализатор,
бар абс=абсолютный бар.
Катализаторы.
Используют следующие катализаторы:
катализатор 5% Pd/C с площадью поверхности BET 1000 м2/г и следующим распределением частиц по размеру: 10% частиц < 6 мкм, 50% частиц < 28 мкм и 90% частиц < 79 мкм, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Evonik под торговым наименованием "Pd/C (5%) Е 101 N/D (Evonik)" ("катализатор А");
катализатор 10% Pd/C с площадью поверхности BET 1000 м2/г и объемом пор 1,1 мл/г, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Evonik под торговым наименованием "Pd/C (10%) Е 101 N/D (Evonik)" ("катализатор В");
катализатор 10% Pd/C "яичная скорлупа", как, например, катализатор, коммерчески доступный от Evonik под торговым наименованием "Pd/C (10%) Е 101 NN/D (Evonik)" ("катализатор С");
катализатор 5% Pd/SiO2 с площадью поверхности BET 275 м2/г, объемом пор 1,7 мл/г, объемом ме-зопор 0,66 мл/г и объемом макропор 1,04 мл/г, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Evonik под торговым наименованием "Pd/SiO2 (5%) E EXP/D (Evonik)" ("катализатор D");
катализатор 5% Pd/CaCO3 "яичная скорлупа" с площадью поверхности BET 8 м2/г, объемной плотностью 0,37 кг/л, в соответствии с чем 50% частиц имеют размер < 5 мкм, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Evonik под торговым наименованием "5% Pd/CaCO3 Е 407 R/D" ("катализатор Е"); 2
катализатор 5% Pd/Al2O3 "яичная скорлупа" с площадью поверхности BET 93 м2/г и объемом пор 0,3 мл/г, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Evonik под торговым наименованием "5% Pd/Al2O3 Е 213 R/D" ("катализатор F");
катализатор 5% Pt/C с площадью поверхности BET 100 м2/г, объемом микропор 0,35 мл/г, объемом мезопор 0,35 мл/г, объемом макропор 0,30 мл/г и объемом пор 1,0 мл/г, как, например, катализатор, ком
мерчески доступный от Evonik под торговым наименованием "5% Pt/C F 101 R/D" ("катализатор G");
катализатор никель Ренея, содержащий Ni в количестве в интервале 90-95 мас.% относительно общей массы катализатора, алюминий в количестве в интервале 5,5-8 мас.% относительно общей массы катализатора, железо в количестве в интервале < 0,4 мас.% относительно общей массы катализатора, и следующим распределением частиц по размеру: 10% частиц < 5-13 мкм, 50% частиц < 30-70 мкм и 90% частиц < 300 мкм, как, например, катализатор, коммерчески доступный под торговым наименованием "RaNi МС700 В.2063" ("катализатор Н");
катализатор 1% Pd/TP ("катализатор I"), получение которого описано ниже. 1% Pd/TP получают как описано далее.
Суспендируют 21 мг Pd(OAc)2 (0,09 ммоль) в 50 мл дихлорметана. Добавляют 1 г TRISOPERL(r), и растворитель удаляют (температура бани 40oC/давление 95 кПа (950 мбар абс), носитель, легированный Pd(OAc)2, прокаливают в течение 2 ч при 300°C в печи (предварительный нагрев печи до 300°C в течение 20 мин, 1000 Вт). Тогда нагрузка катализатора на носителе составляет са. 1 мас.% Pd, т.е. 10 мг Pd на 1 г носителя. TRISOPERL(r) от Schuller GmbH, Wertheim/Германия, представляет собой пористое кварцевое стекло со средним размером частиц в интервале 100-200 мкм, средним размером пор 54,47 нм, удельной поверхностью 93,72 м2/г и средним объемом пор 1255,5 мм /г.
Растворители.
Ацетонитрил, трет-амилметиловый эфир, трет-бутилэтиловый эфир, этилацетат, метанол, метокси-циклопентан, трет-бутилметиловый эфир, изопропанол и толуол все являются коммерчески доступными и используются как таковые.
2,6-Диметилгидрохинол, диэтаноламин, ди-н-пропиламин, пирролидин, 1-метилпиперазин, пиперидин, морфолин, раствор диметиламина (водн., 40%) и раствор формальдегида (водн., 37%) являются коммерчески доступными и используются после дополнительной очистки.
I) Гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона (DMO) до 2,6-диметилгидро-п-бензохинона (DMHQ).
Для гидрирования 2,6-DMQ до 2,6-DMHQ испытывают различные растворители с изменением катализатора (носителя), давления водорода и температуры. После реакции продукты извлекают, и определяют чистоту и выход DMHQ относительно DMQ методами ГХ и количественного 1Н-ЯМР.
Результаты и условия и параметры реакции суммируются в приведенных далее таблицах. Некоторые эксперименты описываются ниже подробнее.
Таблица 1
Гидрирование DMQ с использованием различных растворителей (температура 40°С, давление водорода 600 кПа (6 бар абс), катализатор 10% Pd/C, s/c 100)
Пример
Время
[час]
Растворитель
Селективность [по % площади на ГХ]
Выход [%]
1.1
1,5
МТВЕ
94,8
1.2
1,5
Метоксициклопентан
93,1
1.3
3,5
трет-Бутилэтиловый эфир
96,3
1.4
трет-Амилметиловый эфир
95,2
Подробное описание примера 1.3.
В 13-мл стеклянной колбе, продутой аргоном (3x600 кПа), растворяют 275 мг (2,0 ммоль) DMQ в 1,63 г (2,2 мл) трет-бутилметилового эфира. К раствору добавляют 20,0 мг (s/c 100) катализатора Pd/C (10 мас.% Pd относительно общей массы катализатора). Автоклав промывают водородом и нагревают до 40°C при перемешивании магнитной мешалкой (500 об/мин). По достижении указанной температуры реакции в автоклаве повышают давление водорода до 600 кПа (6 бар абс), и скорость перемешивания повышают до 1000 об/мин. Через 3,5 ч суспензию охлаждают до 23°C, и давление водорода сбрасывают. Суспензию фильтруют, и катализатор промывают 1 мл МТВЕ. Объединенные органические слои концентрируют при 40°C при пониженном давлении. Получают продукт реакции с выходом 88% и чистотой
91%. 100)
Исследование влияния давления водорода показывает, что при 600 кПа катализируемое Pd гидрирование 2,6-DMQ завершается с селективностью са. 97% при времени реакции в пределах 1 ч при 40°C. Подобный результат получают при давлении водорода 300 кПа. Когда гидрирование осуществляют при атмосферном давлении, реакция протекает медленнее, но через 20 ч достигается конверсия 99,6% с селективностью 96,2% (табл. 2).
Подробное описание примера 1.5.
В 30-мл стальном автоклаве, продутом аргоном (3x600 кПа) 154,2 г (1,1 ммоль) DMQ растворяют в 0,82 г (1,1 мл) МТВЕ. К раствору добавляют 12,4 мг (s/c 100) катализатора Pd/C (10 мас.% Pd относи
тельно общей массы катализатора). Автоклав промывают водородом и нагревают до 40°C при перемешивании магнитной мешалкой (500 об/мин). По достижении указанной температуры реакции в автоклаве повышают давление водорода до 600 кПа (6 бар абс), и скорость перемешивания повышают до 1000 об/мин. Через 1 ч скорость перемешивания снижают до 100 об/мин, суспензию охлаждают до 23°C, и давление водорода сбрасывают. Суспензию фильтруют через шприц-фильтр (0,45 мкм), катализатор промывают 5 мл МТВЕ, и объединенные органические слои концентрируют при 40°C при пониженном давлении. Получают продукт реакции с выходом 94% и чистотой 87%. Подробное описание примера 1.7.
В 50-мл круглодонной колбе в атмосфере аргона 4,6 г (29,8 ммоль) DMQ растворяют в 33 мл МТВЕ. К раствору добавляют 318 мг (s/c 100) катализатора Pd/C (10 мас.% Pd относительно общей массы катализатора), и атмосферу аргона заменяют на водород (три цикла). После этого реакционную смесь перемешивают (800 об/мин) в течение 16 ч при 40°C в атмосфере водорода (из баллона), Темную суспензию фильтруют, и катализатор промывают 10 мл МТВЕ. Органический слой концентрируют при 40°C при пониженном давлении, и твердый продукт реакции сушат в течение 1 ч при 1,5 кПа (15 мбар абс). Получают продукт реакции с выходом 92% и чистотой 90%.
С Pd/Al2O3 наблюдают несколько более высокие выход и селективность, чем с Pd/SiO2 с или Pd/C (табл. 4).
Пример 1.17.
В 2-литровом стальном автоклаве в атмосфере азота при 23°C 125,7 г (815 ммоль) DMQ растворяют в 910 мл трет-бутилметилового эфира (МТВЕ). К полученному раствору добавляют 8,64 г (s/c 100) катализатора Pd/C (10 мас.% Pd относительно общей массы катализатора. При перемешивании (газодиспер-гирующая мешалка, 1000 об/мин) в автоклаве повышают давление водорода до 600 кПа (6 бар абс). Во время такого процесса температура поднимается до 30°C. После прекращения экзотермической реакции реакционную смесь нагревают до 40°C. Через 75 мин катализатор отфильтровывают и промывают 140 мл МТВЕ. Объединенные эфирные слои концентрируют при пониженном давлении при 40°C, и твердый сырой продукт реакции сушат в течение 2 ч при 40°C. Получают не совсем белый кристаллический DMHQ с выходом 92% и чистотой 85%.
Большинство реакций осуществляют в масштабе 150-300 мг, эксперимент 1.17 показывает, что условия реакции скрининговых экспериментов также применимы для более крупного лабораторного масштаба (125 г). В данном случае гидрирование выполняют в 2-литровом стальном автоклаве. Для того чтобы гарантировать хороший перенос водорода в раствор, используют газоувлекающую мешалку. В такой ситуации продукт получают с хорошим выходом 92% и селективностью 95%.
II) Получение аддукта Манниха 2,6-диметилгидро-п-бензохинона.
Пример II. 1. Аминометилирование в трет-бутилметиловом эфире.
К суспензии DMHQ (20,8 г, 99,5 мас.%, 150,0 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (МТВЕ, 75 мл) при перемешивании в атмосфере аргона добавляют реагент Манниха (26,35 г, 225,0 ммоль, 1,5 мол.экв.), полученный из морфолина и параформальдегида согласно примеру 1 в US 6066731. Полученный коричневый раствор греют при 60°C (температура масляной бани 70°C) в течение 6 ч. В течение указанного времени коричневый раствор превращается в суспензию. Реакционную смесь охлаждают до 0°C на ледяной бане, бесцветное кристаллическое вещество отфильтровывают фильтрацией под разрежением (фритта Р3), дважды промывают, каждый раз 10 мл, холодного (0°C) МТВЕ и сушат в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре в высоком вакууме. Полученное бесцветное кристаллическое вещество (31,704 г) анализируют количественной ВЭЖХ. Маточную жидкость упаривают в вакууме (40°C, 2 кПа (20 мбар абс)) и затем сушат в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре в высоком вакууме. Темно-красное масло (11,369 г) анализируют количественной ВЭЖХ.
Выход согласно количественной ВЭЖХ (кристаллическое вещество+маточная жидкость): 91,3% 3,5-DM-2-MHQ, 1,0% 2,6-DMHQ, 0,5% 3.5-DM-2-MQ, 0,0% 2,6-DMQ, 0,0% 3,5-DM-2,6-BMHQ, 0,2% 3,5-
DM-2,6-BMQ.
Пример II.2. Аминометилирование в трет-бутилэтиловом эфире.
Выполняя эксперимент, описанный в примере II.1, с трет-бутилэтиловым эфиром в качестве растворителя получают следующие результаты:
выход согласно количественной ВЭЖХ (кристаллическое вещество+маточная жидкость): 85,1% 3,5-DM-2-MHQ, 0,7% 2,6-DMHQ, 0,4% 3,5-DM-2-MQ, 0,0% 2,6-DMQ, 0,0% 3,5-DM-2,6-BMHQ, 0,7% 3,5-
DM-2,6-BMQ.
Пример II.3. Аминометилирование в трет-амилметиловом эфире.
Выполняя эксперимент, описанный в примере II.1, с трет-амилметиловым эфиром в качестве растворителя получают следующие результаты:
выход согласно количественной ВЭЖХ (кристаллическое вещество+маточная жидкость): 89,5% 3,5-DM-2-MHQ, 0,7% 2,6-DMHQ, 1,9% 3,5-DM-2-MQ, 0,0% 2,6-DMQ, 0,0% 3,5-DM-2,6-BMHQ, 1,0% 3,5-
DM-2,6-BMQ.
Пример II.4. Аминометилирование в метилциклопентане.
Выполняя эксперимент, описанный в примере с метилциклопентаном в качестве растворителя, получают следующие результаты:
выход согласно количественной ВЭЖХ (кристаллическое вещество+маточная жидкость): 84,4%
3.5- DM-2-MHQ, 0,6% 2,6-DMHQ, 1,6% 3,5-DM-2-MQ, 0,0% 2,6-DMQ, 0,0% 3,5-DM-2,6-BMHQ, 1,2% 3,5-
DM-2,6-BMQ.
Пример для сравнения II-C1. Аминометилирование в толуоле.
К суспензии 2,6-диметилгидро-п-бензохинона (0,697 г, 99,1 мас.%, 5,0 ммоль) в толуоле (2,5 мл) при перемешивании в атмосфере аргона добавляют морфолин (0,528 г, 6,0 ммоль, 1,2 мол.экв.). После перемешивания в течение 10 мин добавляют в один прием раствор параформальдегида (37% в H2O, 0,487 г, 6,0 ммоль, 1,2 мол.экв.), и температура поднимается от 23 до 30°C. Затем полученную коричневую двухфазную смесь греют при 55°C (температура масляной бани 70°C) в течение 16 ч. После охлаждения до 30°C добавляют 10 мл H2O и 30 мл этилацетата. После разделения фаз водный слой экстрагируют 20 мл этилацетата, и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. После фильтрации, упаривания в вакууме (40°C/2 кПа (20 мбар абс) и дополнительной сушки (2 ч, высокий вакуум, комнатная температура) полученные 1,136 г красно-коричневого твердого вещества анализируют количественной ВЭЖХ.
Выход: 70,3% 3,5-DM-2-MHQ, 1,2% 2,6-DMHQ, 4,9% 3.5-DM-2-MQ, 0,1% 2,6-DMQ, 3,1% 3,5-DM-
2.6- BMHQ, 0,7% 3,5-DM-2,6-BMQ.
Аналитические данные для аддукта Манниха с морфолином.
^-ЯМР (300 МГц, (^-ДМСО): 5=6,35 (с, 1Н, СН), 3,55 (т, 4Н, J=4,52 Гц, СН2О), 3,53 (с, 2Н, Ar-CH2N) 2,40 (ушт, 4Н, J=4,52 Гц, CH2CH2N), 2,11 (с, 3H, СН3), 2,08 (с, 3H, СН3).
13С-ЯМР (75 МГц, (^-ДМСО): 5=149,7 (СОН), 145,2 (СОН), 125,1 (ССН3), 124,7 (CCH3), 118,2 (ССН2), 114,3 (СН), 66,2 (СН2О), 55,2 (Ar-CH2N), 52,6 (CH2CH2N), 16,8 (СН3), 12,3 (CH3).
ЖХ-МС (ES) m/z: 238 [М+Н+], 151 [М+Н+-морфолин].
ИК (ATR, см-1): 3348 (м, -ОН), 3011 (шир, Ar-H), 2956, 2933, (м, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-), 2848 (м, -NR3), 1470 (м), 1230 (с), 1009 (с).
Аналогичным образом синтезируют аддукты Манниха с пиперидином, 1-метилпиперазином, пир-ролидином, диэтаноламином, ди-н-пропиламином, диэтиламином или диметиламином, аналитические данные которых приводятся ниже.
Аналитические данные для аддукта Манниха с пиперидином.
^-ЯМР (300 МГц, d^^ra): 5=6,30 (с, 1Н, СН), 3,54 (с, 2Н, Ar-CH2N), 2,40 (уш, 2Н, CH2CH2N), 2,07 (с, 6Н, СН3), 1,50 (ушквин, 4Н, CH2CH2N), 1,42 (ушт, 2Н, CH2CH2CH2N).
13С-ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО): 5=150,4 (СОН), 145,0 (СОН), 124,5 (ССН3), 124,2 (CCH3), 118,0
(ССН2), 114,4 (СН), 56,7 (Ar-CH2N), 53,2 (CH2CH2N), 25,5 (CH2CH2N), 23,7 (CH2CH2CH2N), 16,8 (СН3),
12,2 (CH3).
ЖХ-МС (ES) m/z: 236 [М+Н+], 151 [М+Н+-пиперидин].
ИК (ATR, см-1): 3348 (м, -ОН), 3011 (шир, Ar-H), 2956, 2933, (м, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-), 2848 (м, -NR3), 1470 (м), 1230 (с), 1009 (с).
Аналитические данные для аддукта Манниха с 1-метилпиперазином.
^-ЯМР (300 МГц, d^^/ira): 5=6,32 (с, 1H, СН), 3,55 (с, 2Н, Ar-CH2N), 2,47-2,22 (уш, 8Н, NCH2CH2N), 2,15 (с, 3H, CH3), 2,08 (с, 3H, СН3), 2,07 (с, 3H, CH3N).
13С-ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО): 5=150,0 (СОН), 145,1 (СОН), 124,6 (ССН3), 124,6 (CCH3), 118,1
(ССН2), 114,4 (СН), 55,4 (Ar-CH2N), 54,7 (NCH2CH2N), 51,9 (NCH2CH2N), 45,6 (NCH3), 16,8 (CH3), 12,3
(CH3).
ЖХ-МС (ES) m/z: 251 [М+Н+], 151 [М+Н+-1-метилпиперазин].
Аналитические данные для аддукта Манниха с пирролидином.
1Н-ЯМР (300 МГц, (^-ДМСО): 5=6,30 (с, 1Н, СН), 3,72 (с, 2Н, Ar-CH2N), 2,53 (м, 4Н, CH2CH2N), 2,09 (с, 3H, СН3), 2,07 (с, 3H, СН3), 1,72 (м, 4Н, CH2CH2N).
13С-ЯМР (75 МГц, d^^ra): 5=150,3 (СОН), 144,9 (СОН), 124,4 (ССН3), 123,9 (CCH3), 119,0 (ССН2), 114,3 (СН), 53,3 (Ar-CH2N), 53,0 (CH2CH2N), 23,2 (CH2CH2N), 16,8 (CH3), 12,2 (CH3).
ЖХ-МС (ES) m/z: 222 [М+Н+], 151 [М+Н+-пирролидин].
Аналитические данные для аддукта Манниха с диэтаноламином.
13С-ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО): 5=150,5 (СОН), 145,0 (СОН), 124,5 (ССН3), 124,3 (CCH3), 119,1 (ССН2), 114,5 (СН), 58,4 (HOCH2CH2N или HOCH2CH2N), 55,7 (HOCH2CH2N или HOCH2CH2N), 53,1 (Ar-CH2N), 16,8 (СН3), 12,3 (СН3).
ЖХ-МС (ES) m/z: 256 [М+Н+], 151 [М+Н+-диэтаноламин].
ГХ-МС (EI) (силилированный) m/z: 528 [М++4 TMS - СН3], 440 [М++3 TMS - 2 СН3] 295 [М++2 TMS
- диэтаноламин].
Аналитические данные для аддукта Манниха с ди-н-пропиламином.
1Н-ЯМР (300 МГц, d^^ra): 5=6,29 (с, 1Н, СН), 3,63 (с, 2Н, Ar-CH2N), 2,38 (т, J=7,54 Гц, 4Н, CH3CH2CH2N), 2,07 (с, 3H, СН3), 1,45 (м, J=7,35 Гц, J=7,54 Гц, 4Н, CH3CH2CH2N), 0,81 (т, J=7,35 Гц, 4Н,
CH3CH2CH2N).
13С-ЯМР (75 МГц, d^^ra): 5=150,6 (СОН), 144,9 (СОН), 124,4 (ССН3), 124,1 (ССН3), 118,5 (ССН2), 114,4 (СН), 54,9 (CH2CH2CH2N), 53,1 (Ar-CH2N), 19,1 (CH2CH2CH2N), 16,8 (CH3), 12,1 (СН3), 11,7
(CH2CH2CH2N).
ГХ-МС (EI) (силилированный) m/z: 395 [М++2 TMS], 380 [М++2 TMS - CH3] 295 [М++2 TMS - ди-н-
пропиламин].
Аналитические данные для аддукта Манниха с диметиламином.
^-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): 5=6,32 (с, 1Н, СН), 3,49 (с, 2Н, Ar-CH2N), 2,19 (2, 6Н, NCH3), 2,08 (с,
3H, CH3), 2,07 (с, 3H, СН3).
ЖХ-МС (ES) m/z: 195 [М+], 150 [М++-диметиламин], 122,107,46 [H2NMe2+].
III) Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона до 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона.
Пример Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в трет-
бутилметиловом эфире.
A) В 100-мл стальном автоклаве в атмосфере азота 3,5-диметил-2-морфолинометилгидро-п-бензохинон (3,5-DM-2-MHQ, 3,256 г, 91,1 мас.%, 12,5 ммоль) и катализатор Pd/C (10%) (0,266 г, s/c 50) суспендируют в 30 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ). После промывания азотом три раза в автоклаве повышают давление водорода до 600 кПа (6 бар абс), затем давление сбрасывают, и смесь нагревают до 160°C в течение 30 мин при перемешивании (газодиспергирующая мешалка, 1000 об/мин). Когда температура реакции достигнута, давление Н2 в автоклаве повышают до 2200 кПа (22 бар абс). Через 5 ч катализатор отфильтровывают, исключая воздух, с использованием 0,45-мкм мембранного фильтра и промывают 6,5 мл МТВЕ. Объединенные темно-желтые эфирные слои промывают дважды водным 1 N раствором HCl (40 мл) и один раз Н2О (40 мл, полученный рН 2). Водные промывные жидкости повторно экстрагируют МТВЕ (40 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении (2 кПа (20 мбар абс)) при 40°C и дополнительно сушат в течение 1 ч при комнатной температуре, и получают 1,703 г не совсем белого кристаллического вещества, которое анализируют ВЭЖХ.
Выход согласно количественной ВЭЖХ: 82,3% TMHQ, 0,0% 3,5-DM-2-MHQ, 0,1% TMQ, 2,9% 2,6-DMHQ, 1,2% тетра-MHQ.
B) В 30-мл стальной автоклав загружают 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинон (300 мг, 99%), метил-трет-бутиловый эфир (3 мл) и Pd/C (30 мг, 5% палладия). Закрытый автоклав встряхивают при 140°C в течение 7 ч. Изначально устанавливают давление водорода 600 кПА (6 бар абс). Силили-руют небольшой образец для целей анализа. Согласно % площади ГХ выход 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона составляет 93,5% (конверсия 97,3%) относительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона.
Пример III.2. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в трет-бутилэтиловом эфире.
Осуществляя эксперимент, описанный в примере III.1, в 125-мл автоклаве с трет-бутилэтиловым эфиром в качестве растворителя (при 2900 кПа (29 бар абс) H2, время реакции 4 ч) получают следующие результаты:
выход: 67,0% TMHQ, 0,0% 3,5-DM-2-MHQ, 0,1% TMQ, 1,9% 2,6-DMHQ, 0,1% тетра-MHQ. Пример III.3. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в трет-амилметиловом эфире.
Осуществляя эксперимент, описанный в примере III.1, в 125-мл автоклаве с трет-амилметиловым эфиром в качестве растворителя (при 2700 (27 бар абс) кПа H2, время реакции 4 ч; не используют допол
нительный растворитель для промывки катализатора после фильтрации) получают следующие результаты:
выход: 80,1% TMHQ, 0,0% 3,5-DM-2-MHQ, 0,5% TMQ, 1,7% 2,6-DMHQ, 0,5% тетра-MHQ. Пример III.4. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в метоксицикло-пентане.
Осуществляя эксперимент, описанный в примере в 125-мл автоклаве с метоксициклопентаном в качестве растворителя (при 2400 кПа (24 бар абс) H2, время реакции 4 ч; не используют дополнительный растворитель для промывки катализатора после фильтрации) получают следующие результаты:
выход: 82,5% TMHQ, 0,0% 3.5-DM-2-MHQ, 0,1% TMQ, 1,5% 2,6-DMHQ, 0,1% тетра-MHQ.
Примеры III.5-III.14. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в трет-бутилметиловом эфире с различными катализаторами.
В стальной автоклав загружают метил-трет-бутиловый эфир, 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинон (10 мас.% в метил-трет-бутиловом эфире) и катализатор (10-50 мас.% относительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона). Закрытый автоклав встряхивают (250 об/мин) при 120-160°C в течение 7 ч. Изначально устанавливают давление водорода 600-1100 кПа (6-11 бар абс). Си-лилируют небольшой образец для анализа. Результаты суммированы ниже в таблице (по % площади ГХ="А%").
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии:
a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(^^дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона;
c) взаимодействие 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона;
при этом органический растворитель, используемый на стадиях а)-с), является одним и тем же и выбирается независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
2. Способ по п.1, при этом органическим растворителем, используемым на всех стадиях а)-с), является метил-трет-бутиловый эфир.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом катализатор, используемый на стадии с), выбирают из группы, состоящей из Pd/C, Pd/SiO2, Pd/Al2O3, Pd/TRISOPERL(r)) и сплава Ni.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом формальдегид, используемый на стадии b), используют в форме формалина.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом вторичный амин, используемый на стадии b), представляет собой ^№дизамещенный амин.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом вторичный амин, используемый на стадии b), представляет собой диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, диэтаноламин, пиперидин, 1-метилпиперазин, пирролидин или морфолин.
7. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий стадию взаимодействия 2,6-диметил-3-(^^дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет
2.
бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
8. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии:
i) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в орга-
ническом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-
бензохинона;
ii) взаимодействие 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водоро-
дом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-
триметилгидро-п-бензохинона;
при этом органический растворитель, используемый на стадиях i) и ii), выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метокси-циклопентан и их любые смеси.
9. Способ получения 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, включающий стадию взаимодействия 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
10. Способ получения 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии:
гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона;
при этом органический растворитель на обеих стадиях выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
11. Способ по любому из пп.8, 9 или 10, где вторичный амин представляет собой морфолин.
12. Способ по любому из пп.7-9 или 10, где 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинон представляет собой 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинон.
13. Способ получения 2,6-диметилгидро-п-бензохинона, включающий стадию гидрирования 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
14. Способ получения витамина Е, включающий по меньшей мере одну из стадий а)-с) по п.1 для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е.
15. Способ получения ацетата витамина Е, включающий по меньшей мере одну из стадий а)-с) по п.1 для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем превращают в ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который далее вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е.
11.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027287
- 1 -
(19)
027287
- 1 -
(19)
027287
- 2 -
(19)
027287
- 4 -
027287
- 15 -
|
