EA 027280B1 20170731

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000027280b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная или таутомерная форма, где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C ₁ -C ₃ алкила, CN, CFH ₂ , CF ₂ H и CF ₃ ; R ₁ представляет собой водород; R ₂ представляет собой C ₁ -C ₆ алкил, C ₁ -C ₆ алкенил, C ₁ -C ₆ алкил-R ₅ , C(=O)-R ₅ , CFH ₂ , CF ₂ H, CF ₃ , дигидроинденильный или тетрагидронафталенильный фрагмент, необязательно замещенный OH, или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, где каждый из 3-7-членного насыщенного кольца, C ₁ -C ₆ алкил-R ₅ или C ₁ -C ₆ алкила замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C ₁ -C ₄ алкилокси, C ₁ -C ₄ алкилоксикарбонила, оксо, С(=О)-C ₁ -C ₃ алкила, C ₁ -C ₄ алкила, CN, CFH ₂ , CF ₂ H и CF ₃ ; или R ₁ и R ₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-10-членное бициклическое или мостиковое кольцо или 5-7-членное насыщенное кольцо, при этом такой фрагмент бициклического, мостикового или насыщенного кольца необязательно содержит один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, и где 5-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C ₁ -C ₄ алкилоксикарбонила, оксо, С(=О)-C ₁ -C ₃ алкила, C ₁ -C ₄ алкила, CN, CFH ₂ , CF ₂ H и CF ₃ ; каждый R ₄ независимо выбран из водорода, галогена, C ₁ -C ₄ алкилокси, C ₁ -C ₄ алкила, C ₁ -C ₄ алкенила, OH, CN, CFH ₂ , CF ₂ H, CF ₃ , HC ≡C и 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O и N, где C ₁ -C ₄ алкил необязательно замещен OH и где по меньшей мере один R ₄ представляет собой фтор, а другой R ₄ выбран из группы, состоящей из C ₁ -C ₃ алкила, C ₁ -C ₃ алкенила, CHF ₂ или циклопропила; R ₅ представляет собой C ₁ -C ₆ алкил, CFH ₂ , CF ₂ H, CF ₃ , фенил, пиридил или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C ₁ -C ₄ алкилокси, C ₁ -C ₄ алкилоксикарбонила, оксо, С(=О)-C ₁ -C ₃ алкила, C ₁ -C ₄ алкила, OH, CN, CFH ₂ , CF ₂ H и CF ₃ .

2. Соединение по п.1, где один R ₄ представляет собой фтор, а другой R ₄ выбран из группы, состоящей из метила или CHF ₂ , и где указанный фтор находится в пара-положении, а указанный метил или CHF ₂ находится в мета-положении относительно азота(*).

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R ₂ представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C ₁ -C ₄ алкилокси, C ₁ -C ₄ алкилоксикарбонила, С(=О)-C ₁ -C ₃ алкила, C ₁ -C ₄ алкила, CN, CFH ₂ , CF ₂ H и CF ₃ .

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ₂ представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C ₁ -C ₄ алкилоксикарбонила, С(=О)-C ₁ -C ₃ алкила, C ₁ -C ₄ алкила, CN, CFH ₂ , CF ₂ H и CF ₃ .

5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C ₁ -C ₃ алкила, CN, CFH ₂ , CF ₂ H и CF ₃ .

6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представлено формулой (Ib) где R ₁ , R ₂ , R ₄ определены в любом из предыдущих пунктов и R ₃ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C ₁ -C ₃ алкила, CN, CFH ₂ , CF ₂ H и CF ₃ .

7. Соединение по любому из пп.1-3, которое представлено формулой (Id) где R ₁ , R ₂ , R ₄ определены в любом из предыдущих пунктов и R ₃ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C ₁ -C ₃ алкилa, CN, CFH ₂ , CF ₂ H, CF ₃ .

8. Соединение по п.5 или 6, где R ₃ представляет собой водород.

9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представлено формулой (Ic) где R ₁ , R ₂ , R ₄ определены в любом из предыдущих пунктов.

10. Применение соединения по любому из предыдущих пунктов в предупреждении или лечении инфекции HBV у млекопитающего.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать HBV, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Композиция, содержащая: (а) соединение формулы (I) по любому из пп.1-8 и (b) ингибитор HBV, выбранный из интерферона- α (IFN- α), пегилированного интерферона- α, 3ТС и адефовира, причем указанная композиция пригодна в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых HBV.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

8. Соединение по п.5 или 6, где R ₃ представляет собой водород.

Евразийское ои 027280 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201590450
(22) Дата подачи заявки 2013.08.28
(51) Int. Cl.
A61K31/18 (2006.01) A61K31/337 (2006.01) A61K 31/341 (2006.01) A61K 31/351 (2006.01) A61K31/4164 (2006.01) A61K31/426 (2006.01)
A61K 31/44 (2006.01)
A61K31/4453 (2006.01) A61K31/4468 (2006.01) A61P31/20 (2006.01) C07D 309/14 (2006.01) C07D 233/42 (2006.01)
C07C 311/16 (2006.01) C07C 311/20 (2006.01) C07C 311/51 (2006.01)
C07D 277/16 (2006.01)
(54)
(31) 12182076.5; 12185055.6; 12190837.0; 13157230.7; 13169574.4
(32) 2012.08.28; 2012.09.19; 2012.10.31; 2013.02.28; 2013.05.28
(33) EP
(43) 2015.07.30
(86) PCT/EP2013/067829
(87) WO 2014/033176 2014.03.06 (71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЯНССЕН САЙЕНСИЗ АЙРЛЭНД ЮСи (IE)
(72)
Изобретатель:
Вандик Коэн, Ласт Стефан Жюльен, Ромбу Герт, Версхюэрен Вим Гастон, Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар (BE)
(74)
Представитель: Медведев В.Н. (RU)
(56)
US-A1-2011009622
LAMBENG ET AL.: "Arylsulfonamides as a new class of cannabinoid CB1 receptor ligands: Identification of a lead and initial SAR studies", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, GB, vol. 17, no. 1, 22 December 2006 (2006-12-22), pages 272-277, XP005812156, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/ J.BMCL.2006.09.049, table 3; compound 18
US-A1-2010016310
WO-A2-02064618
US-A1-2005239833
NAM DOO KIM ET AL.: "Discovery of novel HCV polymerase inhibitors using pharmacophore-based virtual screening", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, GB, vol. 21, no. 11, 4 April 2011 (2011-04-04) , pages 3329-3334, XP028211474, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/J.BMCL.2011.04.010 [retrieved on 2011-04-09] table 1; compounds 14, 15
MAI S. MABROUK: "Discovering best candidates for Hepatocellular Carcinoma (HCC) by in-silico techniques and tools", INT. J. BIOINFORMATICS RESEARCH AND PPLICATIONS, vol. 8, no. 1/2, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 141-152, XP055059465, page 148; figures 5, 6 tables 3, 4
ZHANG XIAOQIAN ET AL.: "A potent small molecule inhibits polyglutamine aggregation in Huntington's disease neurons and suppresses neurodegeneration in vivo",
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, US,
vol. 102, no. 3, 18 January 2005 (2005-01-18), pages 92-897, XP009116402, ISSN: 0027-8424, DOI: 10.1073/ PNAS.0408936102, page 894; figure 2A; compound C2
D. CAI ET AL.: "Identification of Disubstituted Sulfonamide Compounds as Specific Inhibitors of Hepatitis В Virus Covalently Closed Circular DNA Formation",
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
vol. 56, no. 8, 1 August 2012 (2012-08-01), pages
4277-4288, XP055059505, ISSN: 0066-4804, DOI:
10.1128/AAC.00473-12, the whole document
WO-A1-2013006394 WO-A1-2013096744
(57) Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита В. Ингибиторы репликации HBV формулы (I), в том числе их стереохимические изомерные формы, а также их соли, гидраты, сольваты, где В, R1, R2 и R4 имеют значения, определенные в настоящем документе. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, содержащих их фармацевтических композиций, а также к их
применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами HBV в терапии, активной в отношении HBV
Предпосылки изобретения
Вирус гепатита В (HBV) представляет собой оболочечный вирус из семейства гепаднавирусов (Hepadnaviridae) с частично двухцепочечной ДНК (dsDNA). Его геном содержит 4 перекрывающиеся рамки считывания: прекоровый/коровый ген; ген полимеразы; гены L, М и S, которые кодируют 3 белка оболочки; и ген X.
При инфицировании геном с частично двухцепочечной ДНК (релаксированной кольцевой ДНК; rcDNA) превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA) в ядре клетки-хозяина, и транскрибируются вирусные мРНК. Сразу после заключения в капсид прегеномная РНК (pgRNA), которая также кодирует коровый белок и Pol, служит в качестве матрицы для обратной транскрипции, которая восстанавливает геном с частично dsDNA (rcDNA) в нуклеокапсиде.
HBV вызывал эпидемии кое-где в Азии и Африке, и он является эндемичным в Китае. HBV инфицировано приблизительно 2 млрд людей по всему миру, из которых у приблизительно 350 млн людей развились хронические инфекции. Вирус вызывает заболевание гепатит В, и хроническая инфекция связана с сильно возрастающим риском развития цирроза и печеночно-клеточного рака.
Передача вируса гепатита В происходит в результате контакта с инфицированной кровью или биологическими жидкостями, при этом вирусная ДНК была обнаружена в слюне, слезах и моче хронических носителей с высоким титром ДНК в сыворотке крови.
Эффективная и хорошо переносимая вакцина существует, но прямые методы лечения в настоящее время ограничены применением интерферона и следующих противовирусных средств: тенофовир, лами-вудин, адефовир, энтекавир и телбивудин.
Кроме того, гетероарилдигидропиримидины (НАР) идентифицировали как класс ингибиторов HBV в тканевой культуре и в животных моделях (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).
WO2013/006394, опубликованная 10 января 2013 г., и WO2013/096744, опубликованная 27 июня 2013 г., относятся к подклассам сульфамоил-ариламидов, активных в отношении HBV.
Среди проблем, с которыми можно встретиться при использовании противовирусных препаратов против HBV прямого действия, выделяют токсичность, мутагенность, недостаточную селективность, слабую эффективность, слабую биодоступность и сложность синтеза.
Существует потребность в дополнительных ингибиторах HBV, которые могут преодолеть по меньшей мере один из этих недостатков или которые обладают дополнительными преимуществами, такими как повышенная эффективность или увеличенное окно безопасности.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
Г^С^ О R2-N
* (I) (
или их стереоизомеру или таутомерной форме, где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, 01-03алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород или Ci-^алкил;
R2 представляет собой ^-^алкал, ^^^^^^1, CI-C^KIUI-R5, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3, дигид-роинденильный или тетрагидронафталенильный фрагмент, необязательно замещенный ОН, или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо, CI-C^MM-R5 или Q-C^KIUI необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ^-0^^^)^^ C1-^алкилоксикарбонила, оксо, C(=O)-Ci-C^Kmm, ^-^алкала, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-10-членное бицикли-ческое или мостиковое кольцо или 5-7-членное насыщенное кольцо, при этом такой фрагмент бицикли-ческого, мостикового или насыщенного кольца необязательно содержит один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-^алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, C(=O)-Ci-C^Kmm, ^-^алкила ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, ^-^алкилокси, C1-C4алкила, C1-C4алкенила, ОН, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O и
N, при этом такой ^-^алюш необязательно замещен ОН;
R5 представляет собой Q-^алкил, CFH2, CF2H, CF3, фенил, пиридил или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C^K(tm)KOT, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, C(=O)-C1-C3алкила, ^-^алтала, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата, предпочтительно, для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, у млекопитающего.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) и другого ингибитора HBV.
Определения
Термин "C^^ram" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где п представляет собой число в диапазоне от 1 до 3. В случае, если C^^ram присоединен к еще одному радикалу, он относится к формуле CnH2n. C^^ra^^re группы содержат от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода. ^^алюш включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-3 атомами углерода и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил и изопропил.
C1-4^KM как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы, определенные для C1-3алкила и бутила и т.п.
C^^KM как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для C^z^^um и пентила, гексила, 2-метилбутила и т.п.
С1-4алкенил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью в любом возможном положении. Примерами таких алкенилов являются этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил. ^^алкето как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью.
Термин "C1-3алкилокси" как группа или часть группы означает радикал, характеризующийся формулой -ORc, где Rc представляет собой ^^алюш. Неограничивающие примеры подходящих C1-3-алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси и изопропилокси.
Термины оксо, C(=O) или карбонил относятся к группе, состоящей из атома углерода, присоединенного двойной связью к атому кислорода.
Используемый в настоящем документе термин "3-7-членное насыщенное кольцо" означает насыщенный циклический углеводород с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода и является обобщением для цикло-пропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.
Такое насыщенное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, О и S, в частности, из N и О. Примеры включают в себя оксетан, азетидин, тетрагидро-2Н-пиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил и пирролидинил. Предпочтительным является насыщенный циклический углеводород с 3 или 4 атомами углерода и 1 атомом кислорода. Примеры включают в себя оксетан и тетрагидрофуранил.
Используемый в настоящем документе термин моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо ("арил") означает ароматический циклический углеводород с 5 или 6 атомами углерода. Предпочтительным примером арильной группы является фенил.
Такое насыщенное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N ("гетероарил"). Для целей настоящего изобретения гетероарильная группа только до некоторой степени должна носить ароматический характер. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают, без ограничений, пиридинил, пирида-зинил, пиримидил, пиразил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изоксазолил и оксазолил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими подходящими заместителями.
Используемый в настоящем документе термин 6-10-членное бициклическое кольцо обозначает насыщенное бициклическое кольцо с 6-7-8-9 или 10 атомами. Такое насыщенное бициклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, О и S, в частности, из N и О.
Примерами такого 6-10-членного бициклического кольца, используемого в настоящем документе,
6-окса-2-азаспиро[3.4]октановый фрагмент, включающий в себя группу структурной формулы
2-окса-6-азаспиро[3.3]гептильный фрагмент, включающий в себя группу структурной формулы
или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептильный фрагмент структурной формулы
являются 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децильный фрагмент, включающий в себя группу структурной формулы
Используемый в настоящем документе термин 6-10-членное мостиковое кольцо означает насыщенное мостиковое кольцо с 6-7-8-9 или 10 атомами. Такое насыщенное бициклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, О и S, в частности из N и О. Примером такого 6-10-членного мостиково-го кольца, используемого в настоящем документе, является -оксабицикло[2.2.1]гептан, представленный структурой
Используемый в настоящем документе дигидроинденильный фрагмент представляет собой группу структурной формулы
Такой дигидроинденильный фрагмент необязательно может быть замещен OH. Один пример, используемый в настоящем документе, 2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инденильного фрагмента обозначает группу структурной формулы
Если не указано, для любого из вышеуказанных фрагментов присоединение к основной структуре
Используемый в настоящем документе тетрагидронафталенильный фрагмент представляет собой группу структурной формулы
может осуществляться в любом месте такого фрагмента при условии его химической стабильности.
Следует отметить, что в рамках определений, используемых во всем описании, могут существовать различные изомеры разнообразных гетероциклов. Например, пирролил может представлять собой 1Н-пирролил или 2Н-пирролил.
Термин галоген является общим названием фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор.
Также следует отметить, что положения радикала на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, могут находиться в любом месте на таком фрагменте при условии, что он будет химически стабильным. К примеру, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Положения, указанные на фениле (например, орто, мета и/или пара), указываются относительно связи, присоединяющей фенил к основной структуре. Примером положения R4 является любое расположение, указанное относительно азота (*), соединенного с основной структурой
(Формула (Г)
Если какая-либо переменная (например, галоген или ^^алкал) встречается более одного раза в каком-либо компоненте, каждое определение является независимым.
В случае терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, где проти-воион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также находить применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы солей присоединения, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению, можно беспрепятственно получать с помощью соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенво-дородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; гемисер-ная, азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, энантовая, капроновая, никотиновая, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты.
И наоборот, формы солей присоединения кислоты можно превращать путем обработки с помощью соответствующего основания в форму свободного основания.
Термин "соли" также включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению. Примеры таких форм представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в своих таутомерных формах, например, таутомерными формами амидных (-C(=O)-NH-) групп являются иминоспирты (-C(OH)=N-). Подразумевается, что таутомерные формы, хотя они явно и не указаны в представленных в настоящем документе структурных формулах, включены в объем настоящего изобретения.
Термин "стереохимически изомерные формы" соединений по настоящему изобретению, используемый в настоящем документе выше, определяет все возможные соединения, составленные из одних тех же атомов, связанных с помощью такой же последовательности связей, но имеющие разные пространственные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения по настоящему изобретению. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, упомянутых в настоящем документе, определяются как изомеры, по сути не содержащие другие энантиомерные или диасте-реомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин "стереоизомерно чистый" относится к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизо-мерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 до 100%, еще
более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94 до 100%, и наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" следует понимать подобным образом, но в таком случае в отношении соответственно энантиомерного избытка и диастереомерного избытка смеси, представляющей интерес.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению можно получать путем применения методик, известных в данной области техники. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга при помощи селективной кристаллизации их диастереомер-ных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В качестве альтернативы, энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с использованием хи-ральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если необходим конкретный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы формулы (I) можно получать в отдельности традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография.
Подразумевается, что настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Подробное описание изобретения
Во всех случаях использования в настоящем документе далее термин "соединения формулы (I)"
или "соединения по настоящему соединению", или подобный термин, как подразумевается, включает соединения общих формул (I), (I*), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), соли, стереоизомерные формы и рацемические смеси или их любые подгруппы.
Соединения для применения в предотвращении или лечении инфекции HBV у млекопитающего раскрываются как соединения per se и не ограничиваются этим применением, если не ограничено формулой изобретения.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
или их стереоизомеру или таутомерной форме, где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, Q-^алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород или Q-^алкил;
R2 представляет собой ^-^алкил, C1-C6алкенил, CI-C^KUI-R5, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3, дигид-ро-инденильный или тетрагидронафталенильный фрагмент, необязательно замещенный OH, или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо, CI-C^MM-R5 или Q-C^Kffii необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-^алкилоксикарбонила, оксо, C(=O)-Ci-C^Kmm, Ci-C^Kam, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-10-членное бицикли-ческое или мостиковое кольцо или 5-7-членное насыщенное кольцо, при этом такой фрагмент бицикли-ческого, мостикового или насыщенного кольца необязательно содержит один или несколько дополни
тельных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-^алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, C^O^C^C^Kmra, C^C^Kmra, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, ^-^алкила, C1-C4алкенила, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O и N, при этом такой ^-^алкил необязательно замещен OH;
R5 представляет собой ^-^алкил, CFH2, CF2H, CF3, фенил, пиридил или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, C^O^Q-C^Kmra, Cl-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В первом аспекте настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I)
или его стереоизомеру или таутомерной форме, где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, Q-C^Kmra, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород или Q-^алкил;
R2 представляет собой Q-C^KIUI, ^-^алкеюш, Q-C^KIUI-R^ C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3, 2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инденильный фрагмент или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо, ^-^алкил^ или ^-^алкал необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, C(=O)-C1-^алкила, C^C^umm, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децильный фрагмент, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептильный фрагмент или 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, C(=O)-C1-C3алкила, CrC^Kmm, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C^C^Kmrn, C1-C4алкенила, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O и N, при этом такой ^-^алкил необязательно замещен OH;
R5 представляет собой CFH2, CF2H, CF3, фенил, пиридил или 3-7-членное насыщенное
кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, C^O^CrC^Kmm, C1-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном варианте осуществления по меньшей мере один R4 представляет собой фтор, а другой R4 выбран из группы, состоящей из ^-^алкала, C1-C3алкенила, CHF2 или циклопропила.
В дополнительном варианте осуществления один R4 представляет собой фтор, а другой R4 выбран из группы, состоящей из метила или CHF2, предпочтительно из метила, и где указанный фтор находится в пара-положении, а указанный метил или CHF2 находится в мета-положении относительно азота(*), как указано в формуле (I*) ниже.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где по меньшей мере один R4 представляет собой фтор, а другой R4 выбран из группы, состоящей из C1-C^KM^ C1-C3алкенила, CHF2 или циклопропила; более предпочтительно один R4 представляет собой фтор, а другой R4 выбран из группы, состоящей из метила или CHF2, и где указанный фтор находится в пара-положении, а указанный метил или CHF2 находится в мета-положении относительно азота(*), и R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее углерод и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, C^O^Ci-C^Kmra, ^-^алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В еще одном варианте осуществления раскрываются соединения, где один R4 в пара-положении представляет собой фтор, а другой R4 в мета-положении представляет собой метил, и такое соединение не является
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения формулы (I), где R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, C(=O)-Ci-C^Kmm, C1-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3. Предпочтительным заместителем для такого 4-7-членного насыщенного кольца, содержащего атом углерода и один или несколько атомов кислорода, является Q-G^KLTC. В дополнительном варианте осуществления насыщенным кольцом является 4-, 5- или 6-членное кольцо.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения формулы (I), где R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов азота, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, C^O^Ci-C^Kmra, Ci-C^Kmra, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3. В дополнительном варианте осуществления R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-^алкилоксикарбонила, C^O^CI-C^KM^ C1-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3, при этом такое соединение не является
Предпочтительно, любой необязательный заместитель на таком 3-7-, 4-7- и 5-7-членном насыщенном кольце, 6-10-членном бициклическом или мостиковом кольце, Ci-C^Kmi-R5 или C1-C6алкиле независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, OH, Q-C^Kmrn и CF3, наиболее предпочтительно, из группы, состоящей из водорода, Q-C^Kmrn, фтора и CF3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения формулы (I), где В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-
где R1, R2, R4 определены в любом из описанных вариантов осуществления, a R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, Q-C^KIUI, CN, CFH2, CF2H, CF3. В предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фтор или водород, более предпочтительно водород.
В еще одном дополнительном варианте осуществления соединения представлены формулой (1с)
где R1, R2 и R4 определены в любом из описанных вариантов осуществления.
В одном дополнительном варианте осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением представлены формулой (Id)
где R1, R2 и R4 определены в любом из описанных вариантов осуществления, a R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, ^-^алкил, CN, CFH2, CF2H, CF3.
В предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением предусматриваются для применения в предотвращении или лечении инфекции HBV у млекопитающего.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой (I)
или его стереоизомеру или таутомерной форме, где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, CrC^Kmra, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород или ^-^алтал;
R2 представляет собой Q-C^KIUI, CrC^Km[-R5, бензил, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо или CI-C^KM необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C(=O)-C1-^алкила, CrC^K^a OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют фрагмент 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] или 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими замес
тителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C^O^C^C^Kmra, C1-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N;
R5 представляет собой ^-^алкил, CFH2, CF2H, CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C^O^Q-C^Kmra, ^-^алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату. Эти соединения особенно приемлемы для применения в предупреждении или лечении инфекции HBV у млекопитающего.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
или его стереоизомеру или таутомерной форме, где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ^-^алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород или ^-^алкил;
R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C(=O)-C1-C3алкила, ^-^алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I)
или его стереоизомеру или таутомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ^-^алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород или ^-^алкил;
R2 представляет собой Q-C^KIUI, С1-C3алкил-R5, бензил, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо или ^-^алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкилокси, оксо, C(=O)-C1-С3алкила, CrC^K^a OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют фрагмент 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] или 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C^O^C^C^Kmra, Q-C^Kmra, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, ^-^алкила, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N;
R5 представляет собой ^-^алкил, CFH2, CF2H, CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необяза
тельно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы,
состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, CrC^KmroKra, оксо, C^O^CrC^Kmra, ^-^алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3.
Один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой (la),
где R1, R2, В определены выше, и каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-^алкилокси, CrC^Kmm, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O и N.
В одном варианте осуществления R2 представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, CrC^KmroKCT, оксо, C^O^CrC^Kmm, CrC^Kmm, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В еще одном варианте осуществления R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C^O^CrC^Kmm, C1-^алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В другом варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C(=O)-CrC^Kmia, CrC^Kmm, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В выбранных соединениях в соответствии с настоящим изобретением или в соединениях для применения в предупреждении или лечении инфекции HBV у млекопитающего по меньшей мере один R4 представляет собой фтор, ^-С^лютл, CHF2 или циклопропил.
Предпочтительно по меньшей мере один R4 представляет собой метил, изопропил или циклопро-пил. В другом варианте осуществления один R4 представляет собой метил, изопропил или циклопропил, а другой R4 представляет собой фтор или водород. R4 предпочтительно находится в мета- и/или пара-положении (положение определяется от -N~).
Один конкретный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где один R4 в пара-положении представляет собой фтор, а другой R4 в мета-положении представляет собой фтор или метил (положение определяется от -N~).
где R1, R2, R4 определены выше, a R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, C^C^KM, CN, CFH2, CF2H, CF3. В предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фтор или во-
дород.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I)
Один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой (lb)
или его стереоизомеру или таутомерной форме, где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород или C1-C3алкил;
R2 представляет собой CI-C^KM-R6 или 4-7-членное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C(=O)-Ci-C^Kmra, Q-C^Kmra, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, Ci-C^Kmm, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N;
R6 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-^алкилокси, оксо, C(=O)-Ci-C^Kmra, Q-C^Kmm, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой (1а)
где R1, R2, В определены выше и каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-^алкилокси, Ci-C^Kmm, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O и N.
В одном варианте осуществления R2 представляет собой CI-C^KM-R6 или 4-7-членное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C(=O)-Ci-C^Kmm, C1-C4алкила, OH,
CN, CFH2, CF2H и CF3.
В предпочтительном варианте осуществления в соединениях в соответствии с настоящим изобретением В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-^алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В выбранных соединениях в соответствии с настоящим изобретением по меньшей мере один R4 представляет собой фтор, CI-C^KM, CHF2 или циклопропил. Предпочтительно по меньшей мере один R4 представляет собой метил, изопропил или циклопропил. В другом варианте осуществления один R4 представляет собой метил, изопропил или циклопропил, а другой R4 представляет собой фтор или водород. R4 предпочтительно находится в мета- и/или пара-положении.
Один конкретный вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где один R4 в пара-положении представляет собой фтор, а другой R4 в мета-положении представляет собой фтор или метил.
где R1 представляет собой водород или Q-C3^Kmi;
R2 представляет собой CI-C^KM-R6 или 4-7-членное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, со-
Один дополнительный вариант осуществления соединений в соответствии с настоящим изобретением относится к соединениям формулы (lb)
стоящей из O или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, 01-04алкилокси, оксо, C(=O)-Cl-Cзалкила, Cl-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, Ci-C^Mum, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N;
R6 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-^алкилокси, оксо, C(=O)-C1-C3алкила, C1-C4алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, Ci-^алкил, CN, CFH2, CF2H, CF3. В предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фтор или водород.
В одном варианте осуществления R6 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и одного или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, оксо, C^O^Ci-C^ram, ^-^алкала, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3.
Следующие комбинации каких-либо дополнительных или предпочтительных вариантов осуществления также охватываются объемом настоящего изобретения.
Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соединения или их стереоизомер или таутомерная форма с формулой или ссылкой на формулу, выбранную из следующих таблиц.
№ соед.
№ соед.
№ соед.
№ соед.
№ соед.
№ соед.
№ соед.
№ соед.
120
146
172
196
222
121
147
173
197
223
122
148
174
198
224
123
149
175
199
225
124
150
176
200
226
125
151
177
201
227
100
126
152
178
202
228
101
127
153
179
203
229
102
128
154
180
204
230
103
129
155
181
205
231
104
130
156
182
206
232
105
131
157
183
207
233
106
132
158
184
208
234
107
133
159
184а
209
235
108
134
160
184Ь
210
236
109
135
161
185
211
237
136
162
186
212
238
111
137
163
187
213
239
112
138
164
188
214
240
113
139
165
189
215
241
114
140
166
190
216
242
115
141
167
191
217
243
116
142
168
192
218
117
143
169
193
219
118
144
170
194
220
119
145
171
195
221
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Профилактически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для предупреждения инфекции, вызываемой HBV, у субъектов, подвергающихся риску инфицирования. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для стабилизации инфекции, вызываемой HBV, для ослабления инфекции, вызываемой HBV, или для устранения инфекции, вызываемой HBV, у инфицированных субъектов. В следующем дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном документе, который включает тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически или профилактически эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в данном документе.
Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве
активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых применяются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального применения носитель будет, как правило, по меньшей мере в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены путем пероральной ингаляции или инсуффляции в форме раствора, суспензии или сухого порошка с использованием любой системы доставки, известной в данной области техники.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.
Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации HBV, и их можно применять в лечении и профилактике инфекции, вызываемой HBV, или заболеваний, ассоциированных с HBV. Последние включают в себя прогрессирующие фиброз, воспаление и некроз печени, ведущие к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и печеночно-клеточную карциному.
Благодаря их противовирусным свойствам, в частности, их свойствам, направленным против HBV, соединения формулы (I) или любая их подгруппа являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации HBV, и их можно применять, в частности, в лечении теплокровных животных, в частности людей, инфицированных HBV, и в профилактике инфекций, вызываемых HBV. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, в частности, человека, инфицированного HBV или с риском инфекции HBV, при этом указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Соединения формулы (I), определенные в настоящем документе, таким образом, могут быть использованы в качестве медицинского препарата, в частности, в качестве медицинского препарата для лечения или предотвращения инфекции HBV. Указанное применение в качестве медицинского препарата или способ лечения включают систематическое введение субъектам, инфицированным HBV, или субъектам, восприимчивым к инфекции, вызываемой HBV, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с инфекцией, вызываемой HBV, или количества, эффективного для предупреждения инфекции, вызываемой HBV.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением в изготовлении лекарства для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой HBV.
В общем предполагается, что противовирусное эффективное ежесуточное количество должно составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг или от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы при подходящих интервалах в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 2 до приблизительно 50 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения формулы (I) или любой его подгруппе, как определено в настоящем документе, с другим средством против HBV. Термин "комбинация" может относиться к продукту или набору, содержащему (а) соединение формулы (I), определенное выше, и (b) по меньшей мере одно другое соединение, способное лечить инфекцию HBV (в настоящем документе обозначенное средством против HBV), в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых HBV. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с одним средством против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с двумя средствами против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с тремя средствами против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с четырьмя средствами против HBV.
Комбинацию известных ранее средств против HBV, таких как интерферон-а (IFN-а), пегилирован-ный интерферон-а, 3ТС, адефовир или их комбинация, и соединения формулы (I) или его любой подгруппы можно применять в качестве медицинского препарата в комбинированной терапии.
Общий синтез
Соединение формулы (I) может быть синтезировано, как описано в общих схемах 1-7.
Хлорид карбоновой кислоты общей формулы II может селективно реагировать с анилином общей формулы III, например, в органическом растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA ^^-диизопропилэтиламин), или, в качестве другого примера, при добавлении анилина III в нагреваемом с обратным холодильником толуоловом растворе соединения II, в результате чего образуется соединение IV. Оставшаяся функциональная группа хлорида сульфоновой кислоты в соединении IV затем реагирует с амином общей формулы V, в результате чего образуется соединение общей формулы (I). В качестве альтернативы, соединение общей формулы (I) может быть получено, как описано на схеме 2. В данном случае хлорид сульфоновой кислоты VI реагирует с амином общей формулы V, например, в органическом растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA, или, в качестве другого примера, в присутствии Na2CO3 в смеси H2O/THF. Образованное соединение VII соединяется с анилином общей формулы III в присутствии активирующего реагента, такого как, например, HATU, и органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA.
Схема 1
Общий синтез соединений формул IX и X описан на схеме 3. Промежуточное соединение IV реагирует с аммиаком с образованием соединения формулы VIII. Затем это промежуточное соединение может быть преобразовано в соединение формулы IX путем реагирования с карбонилхлоридом, например, цик-логексанкарбонилхлоридом, в присутствии SiO2 и H2SO4 при нагревании с обратным холодильником в CHCl3. Затем соединение общей формулы IX может быть преобразовано в соединение формулы X. В случае, если R1 эквивалентно Me, это может быть выполнено путем реагирования IX с TMSCHN2 в MeOH/CH2Cl2.
В другом примере соединение IV может реагировать с аминокислотой XI в присутствии основания, такого как NaOH, с образованием соединения XII, как описано на схеме 4. Затем это промежуточное соединение XII необязательно может быть циклизировано в соединение XIII, например, путем нагревания с уксусным ангидридом и КОАс в толуоле, или превращения карбоновой кислоты в хлорангидрид с последующей циклизацией в присутствии основания, такого как триэтиламин. Приемлемыми примерами аминокислот структуры XI являются производные 5-аминопентановой кислоты или 4-аминобутановой кислоты.
Путь синтеза соединений общей формулы XVI описан на схеме 5. Аминоэтаноловое производное XIV, полученное, как описано на схеме 1 для соединений общей формулы (I), преобразуется в азириди-новое производное XV путем обработки диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилатом и PPh3 в THF. Азиридин общей формулы XV реагирует с нуклеофилом Nu с образованием соединения общей формулы XVI. Примерами таких нуклеофилов (Nu) являются без ограничения морфолин и 1-метилпиперазин. Примерами соединения, синтезированного согласно способу, описанному на схеме 5, являются соединения 116 и 117.
Схема 6
Альтернативный способ синтеза соединений общей формулы VII осуществляется с помощью сложного эфира XVII, как описано на схеме 6. Реакция XVII с амином V, например, в органическом растворителе, таком как CH2Cl2 или THF, в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин или DIPEA, с последующим гидролизом сложного эфира, например, с LiOH в THF/H2O, а затем с ацидификацией, дает в результате соединение общей формулы VII. Соединение общей формулы VII, полученное согласно схеме 2 или схеме 6, может быть преобразовано в хлорангидрид формулы XIX, например, путем обработки оксалилхлоридом или тионилхлоридом. Соединение общей формулы XIX затем может быть преобразовано в
Возможные пути синтеза для соединений общей формулы XVII или VI описаны на схеме 7 и далее проиллюстрированы в экспериментальном разделе. Хлорсульфонирование карбоновых кислот XXI или сложных эфиров карбоновых кислот XX может давать в результате соединения общей формулы VI или XVII, соответственно, например, путем обработки хлорсульфоновой кислоты (например, как в обзоре Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, vol. 56, Iss. 1-4, 1991). В качестве альтернативы, соединения общей формулы XXV или XXIV могут быть превращены в соединение общей формулы XVII и VI, соответственно, путем превращения в соответствующие соли диазония (например, с помощью NaNO2/HCl), с последующим превращением соли диазония в сульфонилхлорид (например, с помощью SO2/CuCl) (например, как описано в Organic Process Research & Development, 13(5), 875-879; 2009). В качестве альтернативы, соединения общей формулы XXII и XXIII (с R7, представляющим собой Н, бензил или метил) могут быть превращены в соединение общей формулы XVII и VI, соответственно, например, путем обработки Cl2 или N-хлорсукцинимидом в AcOH/H2O.
Заместители, представленные R4, в этом разделе общего синтеза должны включать в себя любой заместитель или реакционно-способные частицы, которые приемлемы для преобразования в любой заместитель R4 в соответствии с настоящим изобретением без излишних затруднений для специалиста в данной области.
Соединения, конкретно не описанные в нижеприведенном разделе синтеза соединений, могут быть синтезированы согласно вышеприведенным схемам 1-7 и приобретаются коммерческим путем.
Синтез соединений
Способы LC-MS.
Способ А. Подвижная фаза А: Н2О (0,1% TFA; В: CH3CN (0,05% TFA). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0,0 [100/0] - 1 [100/0] - 5 [40/60] - 7,5 [40/60] - 8,0 [100/0]; поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°C, YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 мм 5 мкм.
Способ В. Подвижная фаза А: Н2О (0,1% TFA; В: CH3CN (0,05% TFA). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0,0 [90/10] - 0,8 [90/10] - 4,5 [20/80] - 7,5 [20/80] -8,0 [90/10]; поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°C, YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 мм 5 мкм
Способ С. Подвижная фаза А: Н2О (0,1% TFA); В: CH3CN (0,05% TFA). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0,0 [90/10] - 0,8 [90/10] - 4,5 [20/80] - 7,5 [20/80]; 9,5 [90/10], поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°C; Agilent TC-C18, 50x2,1 мм, 5 мкм.
Способ D. подвижная фаза А: Н2О (0,05% NH3H2O); В: CH3CN, время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0,0 [100/0] - 1 [100/0] - 5 [40/60] - 7,5 [40/60] - 8 [100/0], поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 40°C, XBridge Shield-RP18, 50x2,1 мм, 5 мкм.
Способ Е. Подвижная фаза А: Н2О (0,1% TFA; В: CH3CN (0,05% TFA). Время остановки: 10 мин; время перерыва: 0,5 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0 [100/0] - 1 [100/0] - 5 [40/60] - 7,5 [15/85] - 9,5 [100/10]; поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°C, Agilent TC-C18, 50x2,1 мм, 5 мкм.
Способ F. Измерение в ходе LC проводили с использованием системы Acquity UPLC (Waters) с нагревателем колонки (установленным на 55°C). Обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) с гибридом
мостиковым этилсилоксаном/диоксидом кремния (ВЕН) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в смеси Н20/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) применяли для выполнения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин при удерживании в течение 0,3 минуты. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ G. Измерение в ходе LC проводили с использованием Acquity UPLC (Waters) с нагревателем колонки (установленным на 55°C). Обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке Acquity UPLC HSS ТЗ (1,8 мкм, 2,1x100 мм; Waters Acquity) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (А: 10 мМ ацетат аммония в смеси Н2(/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 100% А и 0% В до 5% А и 95% В за 2,1 мин и вслед за этим до0% А и 100% В за 0,9 мин, до 5% А и 95% В за 0,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 1 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ Н. Обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Atlantis C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) с объемной скоростью потока 1,6 мл/мин. Нагреватель колонки устанавливали на 45°C. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% метанол + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиную кислоту в Н20/метанол 95/5) применяли для соблюдения условия градиента от 100% В до 5% В + 95% А за 9 мин и поддерживали эти условия в течение 3 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ио-
низации.
Соединения 21, 49-55, 57-62 приобретали у Aurora Fine Chemicals.
3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (207 мг, 1 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли 4-фторанилин (111 мг, 1,0 ммоль) и триэтиламин (112 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (2 мл) к смеси при 0°C. Затем смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. К этой реакционной смеси, содержащей 3-(4-фторфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид, при 0°C добавляли раствор триэтиламина (121 мг, 1,2 ммоль) и 4-аминотетрагидропирана (88 мг, 0,861 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии; колонка: Phenomenex Synergi C18 150x20 ммх5 мкм.
Способ: А: Н2О+0,1% TFA В: MeCN). Фракции продукта собирали, и органический растворитель выпаривали. Фракцию нейтрализовали насыщенным NaHC03. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали с получением в результате соединения 1 (85,4 мг); способ A; Rt: 4,88 мин, масса/заряд: 379,2 (М+Н)+, точная масса: 378,1.
Способ В; Rt: 4,27 мин, масса/заряд: 363,1 (М+Н)+, точная масса: 362,1.
Способ A; Rt: 4,64 мин, масса/заряд: 351,1 (М+Н)+, точная масса: 350,1.
Способ A; Rt: 4,87 мин, масса/заряд: 365,1 (М+Н)+, точная масса: 364,1.
Следующие соединения получали подобно соединению 1 с использованием соответствующих аминов вместо 4-аминотетрагидропирана:
Соединение 79
Способ A; Rt: 5,39 мин, масса/заряд: 365,2 (М+Н)+, точная масса: 364,1.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 м.д. 8,37 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,16 (1Н, уш.с), 8,11 (1Н, дм, J=8,0 Гц), 8,05 (1Н, дм, J=8,0 Гц), 7,57-7,70 (3Н, м), 7,08 (2Н, т, J=8,7 Гц), 4,78 (1Н, с), 1,55 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 1,18 (6Н, с), 0,84 (ЗН, т, J=7,5 Гц).
Соединение 83
Способ A; Rt: 4,20 мин, масса/заряд: 415,0 (M+Na)+, Точная масса: 392,1.
Очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 1/1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 8 м.д. 10,57 (1Н, уш.с), 8,33-8,47 (1Н, м), 8,19 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 8,06 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 7,72-7,85 (3Н, м), 7,66-7,73 (1Н, уш.с), 7,12-7,31 (2Н, м), 3,42-3,58 (4Н, м), 1,71-1,92 (2Н, м), 1,27-1,50 (2Н, м), 1,06 (ЗН, с).
но о f^VF
Соединение 87
Способ В; Rt: 3,94 мин, масса/заряд: 363,1 (М+Н)+, точная масса: 362,1.
Очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 25 до 55%, объем/объем).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 8 м.д. 0,34-0,42 (м, 2Н), 0,46-0,54 (м, 2Н), 0,75 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,28 (кв., J=7,3 Гц, 2Н), 7,15-7,25 (м, 2Н) 7,67-7,83 (м, 3H), 7,97 (д, J=8,3 Гц; 1Н), 8,14-8,25 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 10,55 (с, Ш).
Соединение 89
Способ Е; Rt: 4,83 мин, масса/заряд: 379,1 (М+Н)+, точная масса: 378,1; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), 8 м.д. 10,60 (с, 1Н), 8,48 (уш.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,74-7,87 (м, 3H), 7,23 (т, J=9, 0 Гц, 2Н), 4,51(д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,20(д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,84 (кв., J=7,3 Гц, 2Н), 0, 64 (т, J=7,3 Гц, 3H). Получали подобно тому, как описано для соединения 1, с использованием 3-этилоксетан-3-амина вместо 4-аминотетрагидропирана. Синтез 3-этилоксетан-3-амина: 3-этилоксетан-3-карбоновую кислоту (3,0 г, 23,1 ммоль), DPPA (дифенилфосфорилазид, 7,61 г, 27,7 ммоль), триэтиламин (3,0 г, 23,1 ммоль) и BnOH (2,99 г, 27,7 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл). Смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли дихлорметан (50 мл). Смесь промывали с помощью 1 н HCl (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над NaS04. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 60/40) с образованием бензил-3-этилоксетан-3-илкарбамата (4,0 г). К раствору бензил-3-этилоксетан-3-илкарбамата (2,0 г, 8,5 ммоль) и циклогекса-1,4-диена (1,02 г, 12,75 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd-C (10%, 0,2 г) в N2. Смесь перемешивали с продуванием H2 при 25°C в течение 4 ч. После фильтрации фильтрат концентрировали с образованием 3-этилоксетан-3-амина (860 мг), который использовали как есть в следующей реакции.
Синтез соединения 6.
К раствору 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (1 г, 4,53 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 5°C последовательно каплями добавляли циклогексанамин (0,899 г, 9,06 ммоль) и триэтиламин (1,38 г, 13,60 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали с помощью 1 н HCl (50 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали с образованием 3-(N-циклогексилсульфамоил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (1,2 г), которую использовали на следующем этапе без очистки. К раствору 3-^-циклогексилсульфамоил)бензойной кислоты (1,2 г, 4,24 ммоль) в DMF (15 мл) при 5°C последовательно добавляли 4-фторанилин (0,52 г, 4,66 ммоль) и DIPEA (1,64 г, 12,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем добавляли HATU (1,93 г, 5,08 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли водный NaHCO3 (50 мл), а затем EtOAc (50 мл). Органический слой промывали с помощью HCl (5%; 50 мл) и солевого раствора. Органический слой сушили с помощью MgSO4 и концентрировали с образованием остатка. Полученный остаток очищали с помощью хроматографической колонки с сили-кагелем (петролейный эфир:EtOAc=2:1) с образованием соединения 6 в виде белого твердого вещества (850 мг). Способ В; Rt: 4,50 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Синтез соединения 7.
Соединение 7
К 5-(хлорсульфонил)-2-фторбензойной кислоте (10 г, 41,91 ммоль) в EtOAc (150 мл) добавляли циклогексанамин (12,47 г, 125,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и промывали с помощью 1 н HCl (100 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали с образованием 5-^-циклогексилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (10,9 г), которую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. В раствор 5-^-циклогексилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты (1 г, 3,32 ммоль) в DMF (15 мл) последовательно добавляли 3-(трифторметил)анилин (0,54 г, 3,32 ммоль) и DIPEA (1,29 г, 9,96 ммоль) при 5°C. Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем добавляли HATU (1,51 г, 3,98 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли водный NaHCO3 (50 мл), а затем EtOAc (50 мл). Органический слой промывали с помощью HCl (5%) и солевого раствора. Органический слой сушили с помощью MgSO4, концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали препаративной HPLC с образованием соединения 7 (902 мг) в виде белого твердого вещества. Способ В; Rt: 4,85 мин, масса/заряд: 445,2 (М+Н)+, точная масса: 444,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 10,94 (1Н, уш.с), 8,15-8,22 (1Н, м), 8,12 (1Н, дд, J=6,5, 2,5 Гц), 8,03 (1Н, ддд, J=9,0, 4,5, 2,5 Гц), 7,88-7,97 (1Н, м), 7,83 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,58-7,67 (2Н, м), 7,46-7,54 (1Н, м), 2,90-3,07 (1Н, м), 1,51-1,67 (4Н, м), 1,38-1,51 (1Н, м), 0,96-1,27 (5Н, м).
Примеры соединений, полученных подобно соединению 7, с использованием соответствующих анилинов вместо 3-(трифторметил)анилина:
Соединение 19
Способ С; Rt: 4,17 мин, масса/заряд: 377,1 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 10,68 (1Н, уш.с), 8,08 (1Н, дд, J=6,0, 2,5 Гц), 8,01 (1Н, ддд, J=8,5, 4,5, 2,5 Гц), 7,83 (1Н, уш.с), 7,70-7,77 (2Н, м), 7,60 (1Н, кажущийся т, J=9,0 Гц), 7,18-7,27 (2Н, м), 2,90-3,07 (1Н, м), 1,53-1,67 (4Н, м), 1,40-1,53 (1Н, м), 0,96-1,25 (5Н, м). Способ С; Rt: 4,21 мин, масса/заряд: 395,1 (М+Н)+, точная масса: 394,1.
Соединение 8
К раствору ^)-тетрагидрофуран-3-амина (0,87 г, 9,97 ммоль) в THF (20 мл) добавляли водный гид-роксид натрия (4 мл, 5 н) на ледяной бане, а затем 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (2,2 г, 9,97 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Водный слой доводили до pH=3 с помощью водн. HCl (2 н), а затем полученную в результате смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме с образованием соединения (R)-3-(N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (900 мг). К раствору соединения (R)-3-(N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (0,80 г, 2,95 ммоль), 4-фторанилина (0,39 г, 3,54 ммоль) и HATU (3,36 г, 8,85 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), охлажденному на ледяной бане в атмосфере N2, добавляли DIPEA (0,57 г, 0,44 ммоль). Полученную в результате смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (15 мл) и промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора (10 мл). После сушки над безводным MgSO4 растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в H2O: от 40 до 80%, объем/объем; 0,05% TFA в качестве дополнения). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой доводили до pH=7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма OH), фильтровали и лиофилизировали. Затем полученный остаток очищали препаративной SFC (колонка: Chiralpak AD-3 150x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: 40% метанол (0,05% диэтиламин) в СО2. Скорость потока: 2,5 мл/мин) с образованием соединения 8 (370 мг), способ A; Rt: 4,6 мин, масса/заряд: 365,2 (М+Н)+, точная масса: 364,1; [a]20D=-13, 60 (с=0,11, MeOH).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 10,57 (1Н, уш.с), 8,34-8,40 (1Н, м), 8,18-8,27 (1Н, м), 8,09 (1Н, уш.с), 7,99-8,06 (1Н, м), 7,74-7,84 (3H, м), 7,13-7,33 (2Н, м), 3,64-3,83 (2Н, м), 3,50-3,64 (2Н, м), 3,35-3,39 (Ш, м), 1,80-1,99 (Ш, м), 1, 51-1, 68 (Ш, м).
Соединение 9
В охлажденную на льду смесь ^)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорида (0,500 г, 4,41 ммоль) и NaOH (0,485 г, 12,138 ммоль) в Н2О (5 мл) и THF (5 мл) несколькими порциями добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (0,893 г, 4,406 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью Н2О (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл). Значение pH водного слоя доводили до 3 путем добавления 1 н HCl, а затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с образованием ^)-3-(№(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (0,60 г). В охлажденную на льду смесь ^)-3-(№(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (60 0 мг, 2,212 ммоль), 4-фторанилина (270 мг, 2,433 ммоль) и HATU (1,01 г, 2,654 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (1,15 мл, 6,636 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (10 мл), солевого раствора и сушили над NaSO4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 10/90). Чистые фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме. Затем остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О от 40 до 80%, объем/объем; 0,06% NH4HCO3 в качестве дополнения). Чистые фракции собирали, и летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой лиофилизировали досуха с образованием соединения 9 (0,48 г). Способ A; Rt: 4,6 мин, масса/заряд: 365,2 (М+Н)+, точная масса: 364,1; [a]20D=+15,56 (с 0,10, MeOH).
!Н ЯМР (400 МГц, 80°C, ДМСО-с16) 5 м.д. 10,35 (1Н, уш.с), 8,32-8,48 (1Н, м), 8,15-8,32 (1Н, м), 8,03 (1Н, уш.с), 7,83-7,94 (1Н, м), 7,68-7,83 (3Н, м), 7,06-7,31 (2Н, м), 3,70-3,87 (2Н, м), 3,51-3,70 (2Н, м), 3,323,48 (1Н, м), 1,85-2,04 (1Н, м), 1,59-1,78 (1Н, м).
Соединения, полученные подобно описанному для соединения 8 и 9 из соответствующих аминов вместо тетрагидрофуран-3-амина.
Но о i^YF
Соединение 10
Способ В; Rt: 4,24 мин, масса/заряд: 365,2 (М+Н)+, точная масса: 364,1.
Соединение 76
С использованием 1-метилциклопентанамина вместо тетрагидрофуран-3-амина очищали с использованием Gemini 250x20 ммх5 мкм (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 40 до 70%, объем/объем). Способ В; Rt: 4,24 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Синтез 3-(№циклопентилсульфамоил)бензойной кислоты
В охлажденную на льду смесь циклопентанамина (1,93 г, 22,66 ммоль) и раствора NaOH (1,81 г, 45,32 ммоль) в Н2О (25 мл) и THF (25 мл) порциями добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (5,0 г, 22,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл). Водный слой отделяли и регулировали до pH=2 с помощью 4 н HCl и экстрагировали с помощью дихлорметана (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(N-циклопентилсульфамоил)бензойной кислоты (4,5 г).
н о о rr^VF
Соединение 11
В охлажденную на льду смесь 3-(№циклопентилсульфамоил)бензойной кислоты (250 мг, 0,928 ммоль), 4-фтор-3-метиланилина (116,2 мг, 0,928 ммоль), HATU (388,2 мг, 1,021 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли DIPEA (359,8 мг, 2,784 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (10 мл), солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: пет-ролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 10/90). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли в вакууме. Затем остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О от 45 до 75%, об./об.; 0,01% HCl в качестве дополнения). Чистые фракции собирали, и летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой доводили до pH=7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма OH), фильтровали и лиофилизировали досуха с получением соединения 11 (170,0 мг). Способ В; Rt: 4,31 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 м.д. 10,47 (1Н, уш.с), 8,33-8,35 (1Н, м), 8,17 (1Н, дм, J=8,0), 7,98 (1Н, дм, J=8,0), 7,78 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,74 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,62-7,68 (1Н, м), 7,53-7,61 (1Н, м), 7,13 (1Н, т, J=9,0 Гц), 3,37-3,48 (1Н, м), 2,23 (3H, д, J=1,8 Гц), 1,44-1,69 (4Н, м), 1,12-1,45 (4Н, м).
Полученное подобно соединению 11, исходя из соответствующих анилинов вместо 4-фтор-3-метиланилина:
Н о О rfS
Соединение 12
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 10,60 (1Н, уш.с), 8,36 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,19 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 8,02 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 7,81 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,78 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,55 (1Н, дм, J=11,0 Гц), 7,38-7,46 (1Н, м), 6,82 (1Н, дм, J=9,5 Гц), 3,41-3,54 (1Н, м), 2,34 (3H, с), 1,45-1,70 (4Н, м), 1,19-1,45 (4Н, м); Способ В; Rt: 4,41 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петро-лейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Способ В; Rt: 4,41 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Соединение 14
Способ В; Rt: 4,34 мин, масса/заряд: 381,2 (М+Н)+, точная масса: 380,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,20-1,44 (м, 4Н), 1,44-1,68 (м, 4Н), 3,44 (секст, J=6,8 Гц, 1Н), 7,45 (дт, J=10,6, 9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,60 (м, 1Н), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,93 (ддд, J=13,2, 7,5, 2,5 Гц, Ш), 8,02 (д, J=7,8 Гц, Ш), 8,19 (д, J=7,7 Гц, Ш), 8,35 (т, J=l,7 Гц, Ш), 10,70 (с, Ш).
н о
<УУ,
Соединение 15
Способ В; Rt: 4,43 мин, масса/заряд: 381,2 (М+Н)+, точная масса: 380,1.
н о
Соединение
очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Phenomenex Synergi 200 ммх77 мм, 10 мкм; подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 45% до 75%). Способ A; Rt: 5,87 мин, масса/заряд: 413,2 (М+Н)+, точная масса: 412,1.
Соединение 16
Раствор 3-(№циклопентилсульфамоил)бензойной кислоты (500 мг, 1,73 ммоль) в оксалилдихлориде (10 мл) перемешивали при 45°C в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный 3-(N-циклопентилсульфамоил)бензоилхлорид (600 мг) использовали как есть на следующем этапе. В охлажденную на льду смесь 3-(№циклопентилсульфамоил)бензоилхлорида (600 мг, 1,74 ммоль) и 4-амино-2-метилбензонитрила (230 мг, 1,74 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли пиридин (10 мл) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в H2O: от 50 до 80%, объем/объем; 0,05% TFA в качестве дополнения). Чистые фракции собирали, и летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой доводили до pH=7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма OH), фильтровали и лиофилизировали с образованием соединения 16 (250 мг). Способ В; Rt: 4,23 мин, масса/заряд: 384,2 (М+Н)+, точная масса: 383,1.
Соединение
Получали подобно тому, как описано для соединения 16 с использованием 3-аминобензонитрила вместо 4-амино-2-метилбензонитрила. Способ A; Rt: 5,24 мин, масса/заряд: 370,2 (М+Н)+, точная масса:
369,1.
Соединение 17
К раствору соединения 2,4-дихлор-5-(пиперидин-1-илсульфонил)бензойной кислоты (1,0 г, 2,96 ммоль), м-толуидина (0,38 г, 3,55 ммоль) и HATU (1,69 г, 4,44 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли DIPEA (1,15 г, 8,88 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (15 мл) и промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора (10 мл), сушили над безводным MgSO4, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Чистые фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 17 (0,65 г). Способ В; Rt: 4,70 мин, масса/заряд: 427,1 (М+Н)+, точная масса: 426,1.
Соединение 46
К раствору 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (1,10 г, 4.97 ммоль) в THF (60 мл) добавляли гид-роксид натрия (воды., 2 мл, 5 н) на ледяной бане, а затем добавляли N-метилциклопентанамин (0,50 г, 4,97 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Водный слой доводили до pH=3 с помощью HCl (2 н) и экстрагировали с помощью EtOAc (3х50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме с образованием 3-(N-циклопентил-№метилсульфамоил)бензойной кислоты (0,8 г). К раствору 3-(№циклопентил-^ метилсульфамоил)бензойной кислоты (0,80 г, 2,82 ммоль), 4-фторанилина (0,31 г, 2,82 ммоль) и HATU (1,61 г, 4,24 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли DIPEA (1,09 г, 8,47 ммоль) в атмосфере N2.
Полученную в результате смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (15 мл) и промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора (10 мл), сушили над безводным MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О: от 30% до 80%, объем/объем; 0,05% TFA в качестве дополнения). Чистые фракции собирали, и летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой доводили до pH=7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма OH), фильтровали и лиофилизировали досуха с образованием соединения 46 (0,73 г). Способ В; Rt: 4,43 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Соединение 56
4-Фторанилин (0,93 г, 8,366 ммоль) и DIPEA (2,91 мл, 16,732 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл). Одной порцией добавляли 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорид (2 г, 8,366 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь (40 мл), содержащую 3-(4-фторфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид, использовали для следующего этапа без дополнитель
ной очистки. Добавляли аммиак (2,52 г, 18 ммоль, 25-28 вес.%) к раствору 3-(4-фторфенил-карбамоил)бензол-1-сульфонилхлорида (полученного, как описано выше, 6 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°C. В реакционную смесь добавляли 1 н HCl (30 мл) и летучие вещества частично удаляли в вакууме. Образованный осадок фильтровали и выпаривали вместе с толуолом (10 мл) с образованием №(4-фторфенил)-3-сульфамоилбензамида (1,6 г). Раствор N-(4-фторфенил)-3-сульфамоилбензамида (1,8 г, 6,12 ммоль) и циклогексанкарбонилхлорида (1,79 г, 12,23 ммоль) в хлороформе (40 мл) с SiO2 (180 мг) и H2SO4 (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан (20 мл), и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали водой (10 мл) и сушили над NaSO4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Затем полученный продукт (1,2 г, чистота 95%) промывали с помощью метил-трет-бутилового эфира (10 мл) с образованием соединения 56 (500 мг, чистота 99,7%). Способ А; Rt: 5,51 мин, масса/заряд: 405,2 (М+Н)+, точная масса: 404,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 12,16 (1Н, уш.с), 10,62 (1Н, уш.с), 8,41 (1Н, т, J=2,0 Гц), 8,27 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 8,09 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 7,73-7,82 (3H, м), 7,07-7,33 (2Н, м), 2,11-2,31 (1Н, м), 1,43-1,80 (5Н, м), 0,94-1,32 (5Н, м).
Соединение 48
Соединение 56 (600 мг) растворяли в CH2Cl2 (6 мл) и каплями добавляли MeOH (2 мл) и TMSCHN2 (3,7 мл, 7,415 ммоль, 2M в гексане) при 20°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°C. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент элюента: петролей-ный эфир:этилацетат от 100:0 до 70:30), в результате чего получали остаток (0,41 г). Затем полученный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 20 до 50%, объем/объем). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли в вакууме.
Осадок фильтровали, и остаточную воду удаляли лиофилизацией с образованием соединения 48 (300 мг). Способ В; Rt: 4,60 мин, масса/заряд: 419,2 (М+Н)+, точная масса: 418,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 10,62 (1Н, уш.с), 8,40-8,45 (1Н, м), 8,28 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 8,13 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 7,66-7,95 (3H, м), 7,07-7,33 (2Н, м), 3,40 (3H, с), 2,73-2,92 (1Н, м), 1,42-1,77 (5Н, м), 0,90-1,35 (5Н, м).
Соединение 63
Смесь этил-2-(хлорсульфонил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1 г, 4,19 ммоль), Et5N (1,27 г, 12,55 ммоль) и циклогексанамина (0,62 3 г, 6,2 8 ммоль) в THF (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной HPLC (колонка: С18; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, объем/объем); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 25-55%, 30 мин) с образованием этил-2-^-циклогексилсульфамоил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,6 г) в виде светло-желтого твердого вещества. К раствору этил-2-(№ циклогексилсульфамоил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,6 г, 1,99 ммоль) в EtOH-H2O (3/1; 20 мл) добавляли LiOH (0,145 г, 6,055 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью HCl (2 м), разбавляли водой, а затем экстрагировали в EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с образованием 2-(N-циклогексилсульфамоил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (400 мг) в виде белого твердого вещества. Смесь 2-(N-циклогексилсульфамоил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,3 г, 1,098 ммоль), анилина (0,102 г, 1,098 ммоль), DIPEA (0,284 г, 2,196 ммоль) и HATU (0,501 г, 1,317 ммоль) в DMF (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь очищали препаративной HPLC (колонка: YMC 150x30 мм.
Подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, объем/объем); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: 40-70%, 8 мин) с образованием соединения 63 (218 мг). Способ В; Rt: 3,98 мин, масса/заряд: 349,2 (М+Н)+, точная масса: 348,1.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-с!4) 5 м.д. 1,26 (с, 5Н), 1,51-1,62 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 4Н), 3,23-3,29 (м, Ш), 7,10-7,18 (м, Ш), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,86 (с, Ш).
Смесь этил-2-(хлорсульфонил)тиазол-4-карбоксилата (3 г, 11,73 ммоль), Et5N (3,56 г, 35,2 ммоль) и циклогексанамина (1,75 г, 17,65 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной HPLC с образованием этил-2-(№ циклогексилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилата (2 г) в виде белого твердого вещества. В раствор этил-2-(№циклогексилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилата (2 г) в EtOH-THF (1/1, 60 мл) добавляли LiOH (0,451 г, 18,83 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью HCl (2 м), разбавляли водой, а затем экстрагировали в EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием 2-(№циклогексилсульфамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты (1,7 г) в виде белого твердого вещества. Смесь 2-(N-циклогексилсульфамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты (1 г), анилина (0,321 г, 3,44 ммоль), DIPEA (1,33 г, 10,29 ммоль) и HATU (1,57 г, 4,13 ммоль) в DMF (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной HPLC (колонка: SYNERGI 250x50 10 мкм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, объем/объем); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 35-65%, 30 мин) с образованием соединения 64 (895 мг) в виде белого твердого вещества. Способ В; Rt: 4,45 мин, масса/заряд: 366,1 (М+Н)+, точная масса: 365,1.
Смесь 6-хлор^-фенилпиколинамида (4 г, 17,19 ммоль), фенилметантиола (3,23 г, 25,79 ммоль) и K2CO3 (4,75 г, 34,38 ммоль) в DMF перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (150 мл) и промывали с помощью солевого раствора (2x200 мл). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 6-(бензилтио)-№ фенилпиколинамида (2,8 г). Добавляли N-хлорсукцинимид (3,42 г, 25,6 ммоль) к смеси 6-(бензилтио)-№ фенилпиколинамида (2 г, 6,24 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) и воде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (100 мл). После промывания водой добавляли органический слой к смеси циклогексанамина (12,4 г, 125 ммоль) и Et5N (50 мл) в CH2Cl2 (200 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали с помощью NH4Cl (насыщенного), солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной HPLC (колонка: Synergi 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, объем/объем); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: 46-76% (растворитель В), 8 мин) с образованием соединения 65 (330 мг). Способ В; Rt: 4,46 мин, масса/заряд: 360,2 (М+Н)+, точная масса: 359,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 м.д. 1,00-1,31 (м, 5Н), 1,34-1,47 (м, 1Н), 1,51-1,71 (м, 4Н), 3,02-3,13 (м, 1Н), 7,15-7,21 (м, 1Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,82-7,88 (м, 2Н), 8,15 (дд, J=6,3, 2,5 Гц, 1Н), 8,23-8,28 (м, Ш), 8,29-8,36 (м, 2Н), 10,47 (с, Ш).
Соединение 66
Смесь 2-хлор-№фенилизоникотинамида (2 г, 8,6 ммоль), фенилметантиола (2,11 г, 17 ммоль) и K2CO3 (2,35 г, 17 ммоль) в DMF перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с образованием 2-(бензилтио)-№фенилизоникотинамида (1,7 г). N-хлорсукцинимид (2,56 г, 19,2 ммоль) добавляли к смеси 2-(бензилтио)-№фенилизоникотинамида (1,5 г, 4,68 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (20 мл). После промывания водой добавляли органический слой в смесь цик-логексанамина (4,641 г, 46,8 ммоль) и Et3N (10 мл, 71,74 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали с помощью NH4Cl (насыщенного), солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной HPLC (колонка: С18-10 мкм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, объем/объем); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 40-70% (растворитель В), 25 мин) с образованием соединения 66 (250 мг). Способ В; Rt: 4,22 мин, масса/заряд: 360,2 (М+Н)+, точная масса: 359,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 м.д. 0,96-1,08 (м, 1Н), 1,08-1,24 (м, 4Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,53-1,67 (м, 4Н), 3,11-3,22 (м, 1Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,97 (уш.с, 1Н), 8,12
2-Хлор-N-циклогексилпиридин-4-сульфонамид (540 мг, 1,965 ммоль), PdCl2dppf (100 мг, 0,137 ммоль) и Et5N (5,89 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при 50°C в течение 18 ч в атмосфере СО (50 фунтов на квадратный дюйм). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток (700 мг), содержащий метил 4-(№циклогексилсульфамоил)пиколинат, использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. K2CO3 (421 мг, 3,05 ммоль) добавляли к смеси метил 4-(N-циклогексилсульфамоил)пиколината в метаноле и воде. Смесь перемешивали при 20°C в течение 18 ч. Растворитель удаляли, остаток разбавляли водой (50 мл) и промывали с помощью EtOAc (2x50 мл). Затем водный слой подкисляли до pH=3 с помощью 1 М HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с образованием 4-(№циклогексилсульфамоил)пиколиновой кислоты (380 мг). Затем добавляли HATU (0,76 г, 2,0 ммоль) в смесь 4-(№циклогексилсульфамоил)пиколиновой кислоты (380 мг, 1,34 ммоль), анилина (251 мг, 2,7 ммоль) и DIPEA (0,517 г, 4,0 ммоль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc в петролейном эфире) с образованием соединения 67 в виде белого твердого вещества (330 мг). Способ В; Rt: 4,58 мин, масса/заряд: 360,2 (М+Н)+, точная масса: 359,1.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 0,93-1,26 (м, 5Н) 1,37-1,50 (м, 1Н) 1,50-1,69 (м, 4Н) 2,98-3,12 (м, 1Н) 7,15 (т, J=7,2 Гц, 1Н) 7,32-7,45 (м, 2Н) 7,86-7,97 (м, 2Н) 8,03 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1Н) 8,25 (д, J=7,3 Гц, Ш) 8,47 (д, J=l,5 Гц, Ш) 9,00 (д, J=5,0 Гц, Ш) 10,78 (с, Ш).
Тионилхлорид (10 мл, 137 ммоль) каплями добавляли в воду (60 мл) при 0-5°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли CuCl (40 мг, 0,4 ммоль) и смесь (смесь А) охлаждали до -5°C. К смеси 5-аминоникотиновой кислоты в конц. HCl (35 мл) добавляли раствор NaNO2 (2,76 г, 40 ммоль) в воде (40 мл) при -5°C - 0°C (смесь В). Порциями добавляли смесь В к смеси А за 30 мин, поддерживая температуру при -5°C -0°C. После перемешивания при 0°C в течение 1 ч твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме с образованием 5-(хлорсульфонил)никотиновой кислоты (1,05 г). Смесь 5-(хлорсульфонил)никотиновой кислоты (1 г, 4,5 ммоль), циклогексанамина (0,893 г, 9 ммоль) и Et5N (1,37 ммоль, 13,5 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью HPLC (колонка: С18-10 мкм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, объем/объем); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 30-60% (растворитель В), 30 мин) с образованием 5-(№циклогексилсульфамоил)никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (1 г). Добавляли HATU (2,6 г, 7 ммоль) в смесь 5-(№циклогексил-сульфамоил)никотиновой кислоты (1 г, 3,5 ммоль), анилина (3 91 мг, 4,2 ммоль) и DIPEA (1,36 г, 10,5 ммоль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в петролейном эфире) с образованием соединения 68 (708 мг) в виде белого твердого вещества. Способ В; Rt: 4,58 мин, масса/заряд: 360,2 (М+Н)+, точная масса: 359,1.
Соединение 69
В охлажденный на льду раствор 5-аминопентановой кислоты (1,2 г, 3,44 ммоль) и 1 н NaOH (8 мл) в THF (16 мл) добавляли 3-(4-фторфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид (0,444 г, 3,78 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью 1 н HCl (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силика
геле (градиент элюента: петролейный эфир: этилацетат: от 100:0 до 65:35) с образованием 5-(3-(4-фторфенилкарбамоил)фенилсульфонамидо)пентановой кислоты (0,9 г). Смесь 5-(3-(4-фторфенил-карбамоил)фенилсульфонамидо)пентановой кислоты (400 мг, 0,913 ммоль), уксусного ангидрида (0,466 г, 4,57 ммоль) и AcOK (1,79 г, 18,3 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревали микроволновым излучением при 150°C в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: CH3CN в H2O (0,05% HCl) от 0 до 35%, объем/объем). Чистые фракции собирали и регулировали до pH=7 с помощью анионообменной смолы Amberlite IRA-900 (OH). Смолу отфильтровывали и фильтрат лиофилизировали досуха с образованием соединения 69 (200 мг). Способ A; Rt: 4,97 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 1,78-1,87 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 2,44 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,95 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 7,08 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 7,55-7,70 (м, 3H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,26 (уш.с, Ш), 8,49 (с, Ш).
Соединение 70
В охлажденную на льду смесь ^)-бутан-2-амина (0,500 г, 6,837 ммоль) и NaOH (0,547 г, 13,67 ммоль) в Н2О (15 мл) и THF (15 мл) порциями добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (1,508 г, 6,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью H2O (15 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (15 мл). Водный слой отделяли и pH доводили до 3 с помощью 1 н HCl и экстрагировали с помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с образованием ^)-3-(№втор-бутилсульфамоил)бензойной кислоты (0,73 г). В охлажденную на льду смесь ^)-3-(№втор-бутилсульфамоил) бензойной кислоты (730 мг), 4-фторанилина (347 мг, 3,121 ммоль), HATU (1,294 г, 3,404 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (1,48 мл, 8,51 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (10 мл), солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 55/45). Чистые фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем отделения с помощью SFC (Chiralcel OJ, 20 мкм; Supercritical CO2: MeOH (0,2% ди-этиламин)). Чистые фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 70 (300 мг). Способ A; Rt: 5,25 мин, масса/заряд: 351,2 (М+Н)+, точная масса: 350,1. [ос]2(^=-(с=0,2, MeOH). [a]20D=-9,9 (с 0,435% вес/объем, DMF); колонка: Chiralpak AD-3 150x4,6 мм I.D., 3 мкм; подвижная фаза: метанол (0,05% диэтиламина) в СО2 от 5% до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; Rt: 7,58 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) 5 м.д. 0,70 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,30 (квинт., J=7,2 Гц, 2Н), 3,01-3,18 (м, 1Н), 7,21 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (уш.д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,36 (с, Ш), 10,55 (с, 1Н).
Соединение 71
Получали подобно описанному для соединения 70, исходя из ^)-бутан-2-амина вместо ^)-бутан-2-амина. Способ В; Rt: 4,03 мин, масса/заряд: 351,2 (М+Н)+, точная масса: 350,1. ([a]2°D=+(c=0,2, MeOH). [a]2V+9,49 (с 0,611% вес/объем, DMF), колонка: Chiralpak AD-3 150x4,6 мм I.D., 3 мкм; подвижная фаза: метанол (0,05% диэтиламина) в СО2 от 5% до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; Rt: 7,73 мин [а]20589=+9,49° (с 0,61% вес/об., МеОН).
н0 о r^Sr"F Соединение 72
3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (1200 мг, 5,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор 4-фтор-3-метиланилина (62 5 мг, 5,0 ммоль) и триэтиламина (60 6 мг, 6,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли в смесь при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. В вышеупомянутую реакционную смесь добавляли раствор триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) и ^)-тетрагидрофуран-3-амина (460,0 мг, 5,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (элюент: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 25 до 55, объем/объем). Чистые фракции собирали, и органический раство
ритель выпаривали. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 до pH=7-8. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с образованием соединения 72 (620 мг). Способ A; Rt: 4,88 мин, масса/заряд: 379,2 (М+Н)+, точная масса: 378,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 1,56-1,65 (м, 1Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 2,22-2,28 (м, 3H), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,52-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=7,8 Гц, Ш), 8,37 (с, Ш), 10,49 (с, Ш).
Соединение 85
Получали подобно тому, как описано для соединения 72, с использованием 1-этилциклопропанамина гидрохлорида вместо ^)-тетрагидрофуран-3-амина. Соединение 85 очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на RP-18 (элюент: CH3CN в H2O (0,5% NH4HCO3) от 43% до 73%, объем/объем). Способ В; Rt: 4,17 мин, масса/заряд: 377,1 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 0,35-0,45 (м, 2Н), 0,49-0,58 (м, 2Н), 0,77 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,31 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3H), 7,15 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н) 7,69 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,8 Гц, Ш), 7,98 (д, J=7,8 Гц, Ш), 8,16-8,25 (м, 2Н), 8,35 (с, Ш), 10,50 (с, Ш).
Соединение 86
Получали подобно тому, как описано для соединения 72, с использованием 2-метилбутан-2-амингидрохлорида вместо ^)-тетрагидрофуран-3-амина. Очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в воде от 47 до 77%, объем/объем). Способ D; Rt: 5,97 мин, масса/заряд: 379,1 (М+Н)+, точная масса: 378,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), 5 0,73 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,02 (с, 6Н), 1,44 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,23 (д, J=1,0 Гц, 3H), 7,12 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,64-7,77 (м, 2Н), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Альтернативный синтез соединения 7.
Смесь 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (4,61 г, 19,28 ммоль) в толуоле (45 мл) нагревали с обратным холодильником в медленном потоке азота. 4-Фтор-3-метиланилин (2,19 г, 17,53 ммоль) в толуоле (15 мл) каплями добавляли в нагреваемый с обратным холодильником раствор. После добавления смесь нагревали с обратным холодильником еще 30 мин. Далее смесь охлаждали до комнатной температуры, и каплями добавляли смесь ^)-3-аминотетрагидрофурантозилата (5 г, 19,28 ммоль) и диизопропилэтил-амина (15 мл) в толуоле (15 мл) и CH2Cl2 (10 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную в результате смесь промывали с помощью HCl (2x100 мл, 1 М, водн.), воды (2x100 мл) и NaHCO3 (2x100 мл, насыщ. водн.). Органический слой сушили на MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле (CH2Cl2-MeOH 100:0-95:5) с получением 3-(4-фтор-3-метилфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорида (1,07 г) при элюировании CH2Cl2, а затем соединения 72 (2,85 г) в виде белого твердого вещества после удаления растворителя (сушкой в вакуумной печи при 55°C в течение 20 ч). ([a]20D=-5,21 (с 0,67% вес/объем, MeOH), способ F; Rt: 0,88 мин, масса/заряд: 379,1 (М+Н)+, точная масса: 378,1. Соединение кристаллизовали из CH2Cl2: DSC (от 30 до 300°C при 10°С/мин): 149°С. [a]20D=+3,21 (с 0,65% вес/объем, DMF).
н о о r^Y"F
Соединение 73
В охлажденный на льду раствор 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (50,0 г, 226,6 ммоль) в этил-ацетате (1000 мл) одной порцией добавляли изопропиламин (67,0 г, 1,13 моль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью 1 н HCl (500 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (2x500 мл).
Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (400 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(N-изопропилсульфамоил)бензойной кислоты (46 г). В охлажденную на льду смесь 3-(N-изопропилсульфамоил)бензойной кислоты (7,0 г, 28,77 ммоль), 4-фтор-3-метиланилина (3,6 г, 28,77 ммоль) и DIPEA (18,6 г, 143,91 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) добавляли HATU (12,0 г, 31,56 ммоль) в атмо
сфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (30 мл), солевого раствора (20 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на SYNERGI 250x50 10 мкм (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% TFA) от 35 до 65%, объем/объем). Чистые фракции собирали и регулировали до pH=7 с помощью анионообменной смолы Amberlite IRA-900 (OH). Смолу отфильтровывали. Фильтрат лиофилизировали досуха с образованием соединения 73 (7,5 г). Способ В; Rt: 3,44 мин, масса/заряд: 351,1 (М+Н)+, точная масса: 350,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 10,49 (1Н, уш.с), 8,36 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,19 (1Н, ддд, J=7,8, 1,5, 1,0 Гц), 8,01 (1Н, ддд, J=7,8, 1,5, 1,0 Гц), 7,76 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=7,0, 3,0 Гц), 7,75 (1Н, уш.с), 7,59 (1Н, ддд, J=9,0, 4,5, 3,0 Гц), 7,15 (1Н, т, J=9,0 Гц), 3,14-3,33 (1Н, м), 2,25 (3H, д, J=1,5 Гц), 0,96 (6Н, д, J=6,5 Гц).
Соединение 74
Получали подобно тому, как описано для соединения 73, с использованием 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо 4-фтор-3-метиланилина. Очищали с помощью HPLC Synergi 150x30 ммх5 мкм (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% HCl) от 45% до 75%, объем/объем). Способ A; Rt: 5,62 мин, масса/заряд: 405,2 (М+Н)+, точная масса: 404,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 10,82 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,17-8,30 (2Н, м), 8,07-8,17 (1Н, м), 8,03 (1Н, д, J=7,8), 7,73-7,83 (2Н, м), 7,55 (1Н, т, J=10,0 Гц), 3,20-3,33 (1Н, м), 0,95 (6Н, д, J=6,5 Гц).
Соединение 84
Смесь N-(3-бром-4-фторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (полученного подобно тому, как описано для соединения 73, с использованием 3-бром-4-фторанилина вместо 4-фтор-3-метиланилина и очищенного препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% NH4HCO3) от 40 до 70%, объем/объем); 700 мг, 1,69 ммоль), циклопропилбороно-вой кислоты (0,22 г, 2,529 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,20 г, 0,169 ммоль) и Na2CO3 (1,43 г, 13,49 ммоль) в воде (7 мл), EtOH (7 мл) и толуоле (7 мл) нагревали микроволновым излучением в течение 40 мин при 100°C в N2. Реакционную смесь фильтровали через целит. В фильтрат добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 20 до 50%, объем/объем). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой доводили до pH=7 насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали с помощью этилацетата (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток затем очищали сверхкритической жидкостной хроматографией (колонка: Chiralpak AD-3 150x4,6 мм I.D., 3 мкм; подвижная фаза: метанол (0,05% диэтиламина) в СО2 от 5 до 40%. Скорость потока: 2,5 мл/мин). Чистые фракции собирали, и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в воде (5 мл) и лиофилизировали досуха с образованием соединения 84 (35 мг). Способ В; Rt: 4,18 мин, масса/заряд: 377,1 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 8,34 (с, 1Н), 8,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,97-8,07 (м, 2Н), 7,65 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,46 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 1Н), 7,01 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,44-3,58 (м, Ш), 2,04-2,16 (м, Ш), 1,10 (д, J=6,5 Гц, 6Н), 0,96-1,06 (м, 2Н), 0,71-0,82 (м, 2Н).
Соединение 88
Получали подобно тому, как описано для соединения 73, с использованием 3,4-дифторанилина вместо 4-фтор-3-метиланилина. Способ Е; Rt: 5,31 мин, масса/заряд: 355,1 (М+Н)+, точная масса: 354,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 10,71 (с, 1Н), 8,36 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,988,08 (м, 1Н), 7,94 (ддд, J=13,2, 7,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,71-7,83 (м, 2Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,42-7,51 (м, 1Н), 3,213,29 (м, 1Н), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 6Н).
Соединение 90
3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (1200 мг, 5,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор 3,4-дифторанилина (650 мг, 5,0 ммоль) и триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли в смесь при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. В полученную реакционную смесь добавляли раствор триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) и ^)-тетрагидрофуран-3-амина (460,0 мг, 5,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на RP-18 (элюент: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 30 до 60%, объем/объем). Чистые фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 до pH=7-8. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с образованием соединения 90 (710 мг). Способ A; Rt: 4,16 мин, масса/заряд: 383,0 (М+Н)+, точная масса: 382,1;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) 5 м.д. 1,54-1,63 (м, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 3,32-3,38 (м, 1Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 3,63-3,77 (м, 2Н), 7,45 (дт, J=10,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,92 (ддд, J=13,3, 7,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н). SFC: Колонка: Chiralcel OJ-H 250x4,6 мм I.D., 5 мкм; поток: 2,35 мл/мин; подвижная фаза: метанол (0,05% диэтиламин) в С02 от 5 до 40%; Rt: 5,61 мин [a]20D=+3,21 (с 0,624% вес/объем, DMF).
о н
Соединение 91
N-(3-Бром-4-фторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамид (1,5 г, 3,61 ммоль), этинилтриме-тилсилан (1,77 г, 18,06 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (0,127 г, 0,181 ммоль) и йодид меди (34,4 мг, 0,181 ммоль) растворяли в диизопропиламине (10 мл). Смесь перемешивали при 80°C в автоклаве в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли дихлорметан (30 мл). Смесь промывали водой (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над NaSO4.
Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на си-ликагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 60/40) с образованием №(4-фтор-3-((триметилсилил)этинил)фенил)-3-(N-изопропилсульфамоил) бензамида (0,8 г). №(4-Фтор-3-((триметилсилил)этинил)фенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамид (0,8 г, 1,66 ммоль) и TFA (4 мл) растворяли в водном CH2Cl2 (16 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 75/25) с образованием соединения 91 (220 мг). Способ A; Rt: 5,12 мин, масса/заряд: 361,3 (М+Н)+, точная масса: 360,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 10,60 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,18 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,00 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,97 (1Н, дд, J=6,5, 3,0 Гц), 7,77-7,84 (1Н, м), 7,70-7,79 (2Н, м), 7,32 (1Н, т, J=9,0 Гц), 4,52 (1Н, с), 3,22-3,31 (1Н, м), 0, 94 (6Н, д, J=6,5 Гц).
N-(4-Фтор-3-((триметилсилил)этинил)фенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамид (0,8 г, 1,66 ммоль) и TFA (4 мл) растворяли в водном CH2Cl2 (16 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь концентрировали с образованием неочищенного №(3-этинил-4-фторфенил)-3-^-изопропил-сульфамоил)бензамида, который использовали как есть на следующем этапе (650 мг). В раствор N-(3-этинил-4-фторфенил)-3-^-изопропилсульфамоил) бензамида (0,6 г) в MeOH (20 мл) добавляли Pd-C (10%, 0,2 г) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов на квадратный дюйм) при 25°C в течение 4 ч. После фильтрации на целите растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой С-18 (элюент: CH3CN в H2O (0,05% HCl) от 42 до 72%, объем/объем). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой доводили до РН=7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма OH), фильтровали и лиофилизировали досуха с образованием соединения 92 (160 мг). Способ В; Rt: 4,13 мин, масса/заряд: 365,3 (М+Н)+, точная масса: 364,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 10,48 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,18 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,99 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,70-7,78 (2Н, м), 7,65-7,70 (1Н, м), 7,57-7,65 (1Н, м), 7,13 (1Н, т, J=9,0 Гц), 3,21-3,32
(Ш, м), 2,62 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 1,18 (ЗН, т, J=7,5 Гц), 0,94 (6Н, д, J=6,5 Гц).
В раствор 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (0,50 г, 2,09 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли DIPEA (1,35 г, 10,45 ммоль), а затем медленно добавляли 4-фтор-3-метиланилин (0,25 г, 1,99 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 0,5 ч, добавляли 3-этилоксетан-3-амин (0,21 г, 2,09 ммоль). Через 1 ч полученную в результате смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (15 мл), промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора (10 мл) и сушили над безводным MgSO4. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20) с образованием соединения 93 (70 мг). Способ В; Rt: 3,79 мин, масса/заряд: 393,3 (М+Н)+, точная масса: 392,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 10,50 (1Н, с), 8,47 (1Н, уш.с), 8,38 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,22 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,03 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,78 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=7,5, 2,5 Гц), 7,56-7,64 (1Н, м), 7,15 (1Н, т, J=9,0 Гц), 4,51 (2Н, д, J=6,5 Гц), 4,19 (2Н, д, J=6,5 Гц), 2,25 (3H, д, J=1,5 Гц), 1,84 (2Н, кв., J=7,0 Гц), 0,64 (ЗН, т, J=7,0 Гц).
3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (1200 мг, 5,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор 4-фтор-3-метиланилина (62 5 мг, 5,0 ммоль) и триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли в смесь при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь использовали для следующего этапа без дополнительной очистки (неочищенную, 30 мл). В вышеупомянутую реакционную смесь добавляли раствор триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) и 1-метилциклопропанамина (425,0 мг, 5,9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (элюент: CH3CN в воде от 40 до 70%, объем/объем). Чистые фракции собирали, и органический растворитель выпаривали. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 до pH=7-8. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с образованием соединения 94 (3 65 мг). Способ В; Rt: 3,40 мин, масса/заряд: 363,0 (М+Н)+, точная масса: 362,1;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 10,49 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,17-8,23 (2Н, м), 7,99 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,76 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=7,0, 2,5 Гц), 7,56-7,62 (1Н, м), 7,14 (1Н, т, J=9,0 Гц), 2,25 (ЗН, д, J=l,5 Гц), 1,06 (ЗН, с), 0,58-0,63 (2Н, м), 0,37-0,42 (2Н, м).
Смесь N-(3-бром-4-фторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (800 мг, 1,93 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (0,65 г, 3,8 5 ммоль), Pd(PPh3)4 (111 мг, 0,096 ммоль) и K2CO3 (0,53 г, 3,85 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) нагревали микроволновым излучением в течение 110 мин при 120°C в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью этилацетата (20 мл) и катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли воду (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой С-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 40 до 70%, объем/объем). Чистые фракции собирали, и органический растворитель удаляли в вакууме. Водный слой лиофилизировали досуха с образованием №(4-фтор-3-(проп-1 -ен-2-ил)фенил)-3-(^изопропилсульфамоил)бензамида (300 мг). №(4-Фтор-3-(проп-1 -ен-2-ил)фенил)-3-(^изопропилсульфамоил)бензамид (180 мг) и Pd/C(wet) (20 мг) перемешивали в метаноле (4 мл) в атмосфере водорода при 25°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат выпаривали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Летучие вещества удаляли в вакууме с получением в результате соединения 95 (175 мг). Способ В; Rt: 4,33 мин, масса/заряд: 379,3 (М+Н)+, точная масса: 378,1.
3-(Дифторметил)-4-фторанилин (1,20 г, 7,448 ммоль), 3-(№изопропилсульфамоил)бензойную кислоту (0,90 г, 3,699 ммоль) и DIPEA (1,93 мл, 11,10 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли HATU (1,41 г, 3,699 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь разводили CH2Cl2 (10 мл) и Н2О (10 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (10 мл) и солевого раствора (10 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой С-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1%, NH4HCO3) от 45 до 75%, объем/объем). Чистые фракции собирали и органический растворитель удаляли в вакууме. Водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 96 (0,885 г). Способ A; Rt: 5,16 мин, масса/заряд: 387,3 (М+Н)+, точная масса:
386,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 10,72 (1Н, с), 8,38 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,21 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,068,13 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,92-8,00 (1Н, м), 7,72-7,82 (2Н, м), 7,40 (1Н, т, J=9,5 Гц), 7,25 (1Н, т, J=55 Гц), 3,23-3,32 (Ш, м), 0,95 (6Н, д, J=6,5 Гц).
В 3-(4-фтор-3-метилфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре каплями добавляли раствор диизопропилэтиламина (0,657 мл, 141,6 ммоль) и 3-метил-3-оксетанамина гидрохлорида (207 мг, 1,68 ммоль) в толуоле (5 мл) и дихлорметане (10 мл). Через 2 ч реакционную смесь промывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты (2x10 мл, насыщенного NaHCO3 (2x10 мл) и солевого раствора (2x10 мл). Органический слой сушили на MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, пока не оставался только толуол. Образовавшийся белый осадок фильтровали и повторно кристаллизовали из диизопропилового эфира и ацетонитрила. Кристаллы сушили в вакуумной печи при 55°C в течение 20 ч с получением соединения 97 (361 мг) в виде белого твердого вещества. Способ F; Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 379,0 (М+Н)+, точная масса: 378,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 1,41 (с, 3H), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 4,14 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,52-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,99-8,06 (м, Ш), 8,20 (д, J=8,0 Гц, Ш), 8,37 (т, J=l,5 Гц, Ш), 8,50 (уш.с, Ш), 10,48 (с, Ш).
В 3-(4-фтор-3-метилфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре каплями добавляли раствор диизопропилэтиламина (0,657 мл, 141,6 ммоль) и ^)-(-)-2-аминобутана (130 мг, 1,83 ммоль) в толуоле (5 мл) и дихлорметане (10 мл). Через 2 ч реакционную смесь промывали с помощью 1 М водной HCl (2x10 мл), NaHCO3 (2x10 мл) и солевого раствора (2x10 мл). Органический слой сушили на MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, пока не оставался только толуол.
Образовавшийся белый осадок фильтровали, повторно кристаллизовали (диизопропиловый эфир и ацетонитрил) и сушили в вакууме при 55°C в течение 20 ч с образованием соединения 98 (257 мг) в виде белого твердого вещества. Способ F; Rt: 1,04 мин, масса/заряд: 382,1 (M+NH4)+, точная масса: 364,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 0,71 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,31 (квинт., J=7,5 Гц, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,05-3,18 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9, 0 Гц, 1Н), 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 7,75 (т, J=8,0 Гц, Ш), 8,00 (д, J=8,0 Гц, Ш), 8,18 (д, J=8,0 Гц, Ш), 8,36 (т, J=l,5 Гц, Ш), 10,46 (с, Ш).
Смесь 3-(№изопропилсульфамоил)бензойной кислоты (2,3 г, 9,615 ммоль), 3-бром-4,5-дифторанилина (2 г, 9,615 ммоль) и DIPEA (5 мл) в CH2Cl2 (30 мл) охлаждали до 0°C и добавляли HATU (4,39 г, 11,538 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°C. Смесь промывали с помощью 1 н HCl (30 мл) и солевого раствора (30 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30) с образованием неочищенного №(3-бром-4,5-дифторфенил)-3-(^изопропил-сульфамоил)бензамида (4 г). Смесь N-(3-бром-4,5-дифторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (1 г, 2,308 ммоль), метилбороновой кислоты (1 г, 4,616 ммоль), Cs2CO3 (2,26 г, 6,924 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (95 мг, 0,231 ммоль) и трис(дибен-зилиденацетон)дипалладия (0) (0,21 г, 0,231 ммоль) в диоксане (15 мл) нагревали микроволновым излу
чением в течение 40 мин при 120°C в атмосфере N2. После охлаждения смесь фильтровали через целит, и фильтрат выпаривали досуха.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30), а затем очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой С-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 38 до 68%, объем/объем). Чистые фракции собирали и половину летучих веществ удаляли в вакууме. Смесь доводили до pH=7 с помощью анионообменной смолы Amberlite IRA-900 (OH) и смолу отфильтровывали. Органический растворитель концентрировали в вакууме, и водный слой лиофилизировали досуха. Затем полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролей-ный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30) с получением соединения 99 (190 мг). Способ A; Rt: 6,09 мин, масса/заряд: 369,2 (М+Н)+, точная масса: 368,1.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 8,35 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,09-8,17 (2Н, м), 8,04 (1Н, дт, J=8,0, 1,5 Гц), 7,66 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,54 (1Н, ддд, J=11,5, 6,5, 3,0 Гц), 7,14-7,22 (1Н, м), 4,72 (1Н, д, J=8,0 Гц), 3,43-3,60 (Ш, м), 2,32 (ЗН, д, J=2,0 Гц), 1,10 (6Н, д, J=6,5 Гц).
Соединение 100
5-(Хлорсульфонил)-2-фторбензойную кислоту (7 г, 29,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (70 мл). Добавляли DMF (0,7 мл), а затем каплями добавляли оксалилхлорид (4,46 г, 35,16 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°C.
Смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный 5-(хлорсульфонил)-2-фторбензоилхлорид растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор 3,4-дифторанилина (3,6 г, 27,87 ммоль) и DIPEA (4,6 г, 35,20 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли в смесь при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и использовали непосредственно на следующем этапе. В вышеупомянутую реакционную смесь добавляли раствор ^)-(-)-2-аминобутана (2,2 г, 29,34 ммоль) и добавляли DIPEA (4,6 г, 35,20 ммоль) в дихлор-метане (60 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (элюент: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 25 до 55%, объем/объем). Чистые фракции собирали, и органический растворитель выпаривали. Водный раствор доводили до pH=7 насыщенным водным NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в воде (10 мл) и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 100 (4,7 г). Способ В; Rt: 4,70 мин, масса/заряд: 387,2 (М+Н)+, точная масса: 386,1.
Соединение 101
(8)-Тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид (5,17 г, 42 ммоль) и NaOH (5 г, 126 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и H2O (50 мл). 5-(Хлорсульфонил)-2-фторбензойную кислоту (10 г, 42 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Смесь промывали с помощью этилацетата (3x20 мл). Водный слой отделяли и регулировали до pH=3 с помощью 1 н HCl. Водный слой экстрагировали этил-ацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением (8)-2-фтор-5-^-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (2,1 г). (8)-2-Фтор-5-^-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфа-моил)бензойную кислоту (1 г, 3,457 ммоль), 3,4-дифторанилин (0,53 г, 4,15 ммоль) и триэтиламин (0,7 г, 6,9 ммоль) растворяли в DMF (400 мл) и добавляли HATU (1,57 г, 4,15 ммоль) при 0°C. Далее смесь перемешивали при 20°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением соединения 101 (0,8 г). Способ В; Rt: 4,15 мин, масса/заряд: 401,3 (М+Н)+, точная масса: 400,1.
Синтез 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты.
(38)-Тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид (5,6 г, 45,3 ммоль) и NaOH (5,2 г, 130 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и Н2О (50 мл). 3-(Хлорсульфонил)бензойную кислоту (10 г, 45,325 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Водный слой отделяли и pH доводили до 2 с помощью 1 н HCl. Смесь промывали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (11,2
г).
Смесь (8)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорида (11,2 г, 90,7 ммоль) и NEt3 (50,5 мл, 362,6 ммоль) в сухом CH2Cl2 (400 мл) перемешивали в течение 5 мин при 20°C.
Добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (20 г, 90,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 20°C. Реакционную смесь промывали с помощью 1 н HCl (100 мл), водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме с получением 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (16,3 г). 3-[[(38)-Тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойную кислоту (3 г, 11,058 ммоль), 3-(дифторметил)-4-фторанилин (2,1 г, 13,3 ммоль) и триэтиламин (3,3 г, 33 ммоль) растворяли в DMF (400 мл). PyBrOP (132705-51-2, 6,2 г, 13,3 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 30 до 60%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли в вакууме, и образованный осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Полученный остаток суспендировали в воде (5 мл) и лиофилизировали досуха с получением соединения 102 (2,3 г). Способ A; Rt: 5,32 мин, масса/заряд: 415,2 (М+Н)+, точная масса: 414,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,53-1,68 (м, 1Н) 1,82-1,99 (м, 1Н) 3,27-3,42 (м, 1Н) 3,51-3,90 (м, 4Н) 7,26 (т, J=55 Гц, 1Н) 7,36-7,51 (м, 1Н) 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1Н) 7,92-8,00 (м, 1Н) 8,01-8,08 (м, 1Н) 8,088,15 (м, 2Н) 8,25 (д, J=7,8 Гц, Ш) 8,40 (с, Ш) 10,75 (с, Ш).
Соединение
3-[[(38)-Тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойную кислоту (400 мг, 1,47 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Добавляли (COCl)2 (223 мг, 1,76 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток выпаривали вместе с толуолом (2x10 мл) с получением неочищенного 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бен-зоилхлорида (400 мг). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без очистки. 3-[[(38)-Тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензоилхлорид (200 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли 4-фтор-3-метоксианилин (78 мг, 0,552 ммоль) и триэтиламин (167 мг, 165 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, промывали с помощью H2O (5 мл) и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 30 до 60%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли в вакууме. Полученный осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Остаток суспендировали в воде (5 мл), лиофи-лизировали досуха с получением соединения 103 (140 мг). Способ A; Rt: 4,98 мин, масса/заряд: 395,2 (М+Н)+, точная масса: 394,1.
Получали подобно тому, как описано для соединения 103.
н0 о ^ ^
Соединение 104
Способ A; Rt: 5,17 мин, масса/заряд: 397,3 (М+Н)+, точная масса: 396,1.
Соединение 105
Способ A; Rt: 5,10 мин, масса/заряд: 389,1 (М+Н)+, точная масса: 390,2.
Но о F> ^V"F
Соединение 106
Способ A; Rt: 5,18 мин, масса/заряд: 397,2 (М+Н)+, точная масса: 396,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 1,54-1,69 (м, 1Н) 1,82-1,98 (м, 1Н) 2,24 (с, 3H) 3,35-3,40 (м, 1Н) 3,52-3,66 (м, 2Н) 3,66-3,83 (м, 2Н) 7,32 (т, J=10,0 Гц, 1Н) 7,49 (т, J=8,5 Гц, 1Н) 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н) 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 8,07-8,18 (м, 1Н) 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 10,40 (уш.с, 1Н).
3-[[(38)-Тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойную кислоту (270 мг, 1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). В смесь добавляли 3-метил-4-метоксианилин (165 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламин (145 мг, 1,4 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 5 мин. Добавляли HATU (456 мг, 1,2 моль), а затем смесь перемешивали при 20°C в течение 8 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Phenomenex Syn-ergi C18 150x20 ммх5 мкм. Способ: А: Н2О+0,1% TFA В: MeCN от 30% до 60% В в А). Собирали фракции продукта, и органический растворитель выпаривали в вакууме. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали с помощью дихлорметана (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 107 (135 мг). Способ A; Rt: 5,24 мин, масса/заряд: 391,3 (М+Н)+, точная масса: 390,1.
Соединение 108
5-Амино-2-фтор-фенол (234 мг, 1,84 ммоль) и 3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту (500 мг, 1,84 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл). Добавляли PyBrOP (132705-51-2, 1030 мг, 2,21 ммоль), а затем каплями добавляли DIPEA (714 мг, 5,53 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°C. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (15 мл), насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,05% NH4HCO3) от 29% до 39%). Чистые фракции собирали, а летучие вещества удаляли в вакууме. Остаточный водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 108 (60 мг). Способ A; Rt: 4,47 мин, масса/заряд: 381,2 (М+Н)+, точная масса: 380,1.
Получали подобно тому, как описано для соединения 108, с использованием 4-фтор-3-метокси-анилина вместо 5-амино-2-фторфенола. Способ A; Rt: 5,03 мин, масса/заряд: 395,2 (М+Н)+, точная масса: 394,1.
Добавляли DIPEA (2,85 г, 22,08 ммоль) в раствор 3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (3,0 г, 11,06 ммоль) и HATU (4,20 г, 11,05 ммоль) в DMF (100 мл) при 25°C. Через 30 мин в раствор добавляли 3-бром-4-фторанилин (2,1 г, 11,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир:этилацетат: от 10:1 до 5:1). Чистые фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме с получением №(3-бром-4-фторфенил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензамида (соединения 160, 2,5 г). Смесь №(3-бром-4-фторфенил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензамида (0,3 г, 0,68 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (54,2 мг, 0,35 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (50 мг, 0,068 ммоль), КОАс (108 мг, 1,1 ммоль) и Na2CO3 (100 мг, 0,94 ммоль) в CH3CN (10 мл) и Н2О (2 мл) нагревали микроволновым излучением в течение 30 мин при 130°C в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтровальный осадок промывали с помощью этилацетата (2x10 мл). Органический слой отделяли от фильтрата, промывали с помощью солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% NH3H2O) от 30% до 80%, объем/объем). Чистые фракции собирали, а летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой лиофилизировали досуха с получением в результате соединения 110 (70 мг). Способ В; Rt: 4,19 мин, масса/заряд: 391,3 (М+Н)+, точная масса: 390,1.
Соединение 111
3-[(3-Метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту (3 г, 11,06 ммоль), метил 5-амино-2-фтор-бензоат (2,33 г, 13,2 ммоль) и DIPEA (2,84 г, 22 ммоль) растворяли в DMF (40 мл). HATU (5,02 г, 13,2 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением метил-2-фтор-5-[[3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензо-ил]амино]бензоата (2,3 г). Метил-2-фтор-5-[[3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензоил]ами-но]бензоат (0, 3 г, 0,71 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и этаноле (5 мл). Добавляли NaBH4 (53 мг, 1,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°C. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 34 до 64%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли в вакууме. Осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Остаток суспендировали в воде (5 мл), и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 111 (22 0 мг). Способ A; Rt: 4,34 мин, масса/заряд: 395,3 (М+Н)+, точная масса: 394,1.
(2-Фтор-5-нитрофенил)метанол (4,3 г, 25,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Каплями в смесь добавляли диэтиламиносеры трифторид (4,5 г, 27,9 ммоль) при -30°C. Смесь перемешивали при 10°C в течение 4 ч. В смесь добавляли метанол (10 мл), а затем смесь перемешивали при 10°C в течение 30 мин. Смесь промывали с помощью солевого раствора (30 мл) и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 1-фтор-2-(фторметил)-4-нитробензола (3,9 г). Смесь 1-фтор-2-(фторметил)-4-нитро-бензола (3,1 г, 17,9 ммоль), железа (4,0 г, 71,6 ммоль) и метанола (30 мл) перемешивали при 65° в течение 8 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-фтор-3-(фторметил)анилина (1,5 г). 3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (300 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламин (150 мг, 1,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). В смесь добавляли 4-фтор-3-(фторметил)анилин (175 мг, 1,22 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 10°C в течение 30 мин. Смесь использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. Добавляли триэтиламин (152 мг, 1,5 ммоль) и 3-метил-3-оксетанамин (131 мг, 1,5 ммоль) в полученную выше реакционную смесь при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (колонка: Gemini 250x20 ммх5 мкм. А: Н2О+0,1% TFA В: MeCN. 27-57% В в А). Собирали фракции продукта, и органический растворитель удаляли в вакууме. Фракцию нейтрализовали насыщенным NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x20 мл), и объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 127 (91,1 мг). Способ A; Rt: 4,95 мин, масса/заряд: 397,3 (М+Н)+, точная масса: 396,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,41 (с, 3H) 4,14 (д, J=6,3 Гц, 2Н) 4,56 (д, J=6,3 Гц, 2Н) 5,52 (д, J=48 Гц, 2Н) 7,31 (т, J=9,4 Гц, 1Н) 7,72-7,89 (м, 2Н) 7,92-7,97 (м, 1Н) 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 8,23 (д, J=7,8 Гц, Ш) 8,39 (с, Ш) 8, 55 (с, Ш) 10,67 (с, Ш).
Соединение 112
Соединение 123 (255 мг, 0,592 ммоль) и Pd/C (50 мг) перемешивали в метаноле (25 мл) в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, и полученный остаток сушили в вакууме при 50°С с получением соединения 112 в виде бесцветной смолы (174 мг). Способ G; Rt: 1,57 мин, масса/заряд: 397,1 (М+Н)+, точная масса: 396,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,91-2,04 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н) , 3,55-3,79 (м, 3H), 3,80-3,91 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,45-7,57 (м, 2Н), 7,64 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,85-8,02 (м, 2Н), 8,40 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Соединение 113
3-Метилоксетан-3-амина гидрохлорид (210 мг, 1,7 ммоль) и NaOH (204 мг, 5, 1 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) и Н2О (5 мл). 5-Хлорсульфонил-2-метил-бензойную кислоту (4 00 мг, 1,7 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Водный слой отделяли и регулировали до pH=3 с помощью водн. HCl (1 н). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x100
мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением 2-метил-5-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (250 мг). 2-Метил-5-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфа-моил]бензойную кислоту (250 мг, 0,876 ммоль), 3-(дифторметил)-4-фтор-анилин (178 мг, 1,1 ммоль) и DIPEA (232 мг, 1,8 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). Добавляли HATU (399 мг, 1,05 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 34 до 64%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли в вакууме, и образованный осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Остаток суспендировали в воде (5 мл), и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 113 (220 мг). Способ A; Rt: 5,28 мин, масса/заряд: 429,3 (М+Н)+, точная масса: 428,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,44 (с, 3H) 2,47 (с, 3H) 4,15 (д, J=6,3 Гц, 2Н) 4,57 (д, J=6,0 Гц, 2Н) 7,24 (т, J=54,5 Гц, 1Н) 7,40 (т, J=9,5 Гц, 1Н) 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 7,71-7,98 (м, 3H) 8,09 (д, J=4,3 Гц, Ш) 8,37 (уш.с, Ш) 10,74 (уш.с, Ш).
Получали подобно тому, как описано для соединения 127, с использованием 4-фтор-2,3-диметил-анилина вместо 4-фтор-3-(фторметил)анилина. Способ A; Rt: 4,98 мин, масса/заряд: 393,3 (М+Н)+, точная масса: 392,1.
3-(Изопропилсульфамоил)бензойную кислоту (190 мг, 0,78 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). В смесь добавляли 3-фтор-4-метоксианилин (139 мг, 0,94 ммоль) и триэтиламин (112 мг, 1 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 5 мин. В смесь добавляли HATU (358 мг, 0,94 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 8 ч. Растворитель удаляли вакууме, и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Phenomenex Synergi C18 150x20 ммх5 мкм. Способ: А: Н2О+0,1% TFA В: MeCN 30-60% В в А). Фракции продукта собирали, и органический растворитель выпаривали. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с образованием соединения 114 (135 мг). Способ A; Rt: 5,60 мин, масса/заряд: 367,2 (М+Н)+, точная масса: 366,1.
Каплями добавляли 4-фтор-3-метиланилин (9,04 г, 72,2 ммоль) в раствор 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (19,0 г, 79,47 ммоль) в толуоле (300 мл) при 110°C. Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч и обеспечивали охлаждение до 20°C в течение ночи. Осадок фильтровали и повторно кристаллизовали из сухого толуола с получением 3-[(4-фтор-3-метил-фенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (20 г). Каплями добавляли 3-[(4-фтор-3-метил-фенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (15 г, 45,77 ммоль) при 0°C в раствор 2-аминопропан-1-ола (3,437 г, 45,77 ммоль) и триэтиламина (6,946 г) в THF (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем обеспечивали нагревание до 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 1 н HCl (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петро-лейный эфир/этилацетат от 100/1 до 50/50) с получением №(4-фтор-3-метилфенил)-3-[(2-гидрокси-1-метил-этил)сульфамоил]бензамида (15,6 г). Каплями добавляли диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилат (4,91 г, 28,19 ммоль) в раствор №(4-фтор-3-метилфенил)-3-[(2-гидрокси-1 -метилэтил)сульфамоил]бензамида (7,8 г, 21,29 ммоль) и PPh3 (6,14 г, 23,41 ммоль) в THF (500 мл) при -70°C в аргоне. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем обеспечивали нагревание до 20°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью 1 н HCl (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (4x400 мл), и объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на си-ликагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 60/40) с получением №(4-фтор-3-метил-фенил)-3-(2-метилазиридин-1-ил)сульфонилбензамида (6,5 г). Смесь №(4-фтор-3-метилфенил)-3-(2-метилазиридин-1-ил)сульфонилбензамида (300 мг, 0,861 ммоль) и 1-метилпиперазина (862 мг, 8,61 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали микроволновым излучением при 150°C в течение 30 мин. Лету
чие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 1/100). Чистые фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: Luna 150x30 ммх5 мкм, подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% NH4HCO3) от 44 до 74%). Чистые фракции собирали, концентрировали в вакууме, и остаточный водный раствор лиофилизировали досуха с получением соединения 116 (2 50 мг). Способ A; Rt: 4,26 мин, масса/заряд: 449,4 (М+Н)+, точная масса: 448,2.
Соединение 117
Получали подобно тому, как описано для соединения 116, с использованием морфолина вместо 1-метилпиперазина. Способ A; Rt: 4,45 мин, масса/заряд: 436,3 (М+Н)+, точная масса: 435,2.
Соединение 118
В перемешиваемый раствор 3,4-дифтор-2-метиланилина (369 мг, 2,6 ммоль), 3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (700 мг, 2,58 ммоль) и ^^диизопропил-этиламина (1,35 мл, 7,74 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Pybrop (132705-51-2, 1,82 г, 3,9 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при 18°C. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли этилацетат (15 мл) и органический слой промывали с помощью 1 н HCl (15 мл) и насыщенного водного NaHCO3 (15 мл). После сушки над Na2SO4 и концентрации в вакууме неочищенный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% NH3H2O) от 37 до 37%, объем/объем). Чистые фракции собирали, а летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 118 (238 мг). Способ D; Rt: 5,01 мин, масса/заряд: 396,9 (М+Н)+, точная масса: 396,1.
н0 о rfV^
Соединение 119
Получали подобно тому, как описано для соединения 127, с использованием 4-фтор-2,5-диметил-анилина вместо 4-фтор-3-(фторметил)анилина и DIPEA вместо NEt3. Способ A; Rt: 5,27 мин, масса/заряд: 393,3 (М+Н)+, точная масса: 392,1.
Но о
(Л /гг4"
Соединение 120
Смесь 1-(2-пиридил)пропан-2-амина (207,8 мг, 1,53 ммоль) и DIPEA (0,532 мл, 3,05 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл). Порциями добавляли 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамо-ил]бензолсульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь промывали с помощью насыщенной лимонной кислоты (10 мл), насыщенного водного NaHCO3 (10 мл), солевого раствора и сушили над NaSO4. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 1/100). Чистые фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество суспендировали в воде (10 мл) и ацетонитриле (10 мл), и раствор лиофилизировали досуха с получением соединения 120 (550 мг). Способ В; Rt: 3,36 мин, масса/заряд: 428,3 (М+Н)+, точная масса:
427,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3H) 2,26 (д, J=1,5 Гц, 3H) 2,69 (дд, J=13,6, 7,3 Гц, 1Н) 2,80 (дд, J=13,6, 7,0 Гц, 1Н) 3,64-3,74 (м, 1Н) 7,08-7,19 (м, 3H) 7,55-7,64 (м, 2Н) 7,64-7,71 (м, 2Н) 7,84-7,89 (м, Ш) 7,89-7,95 (м, Ш) 8,12-8,17 (м, Ш) 8,25 (т, J=l,5 Гц, Ш) 8,32-8,36 (м, Ш) 10,45 (с, Ш).
Соединение 224 получали подобно тому, как описано для соединения 223, с использованием 1-(4-пиридил)пропан-2-амина вместо 1-(2-пиридил)пропан-2-амина. Соединение 224 очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Luna 150x0 ммх4 мкм, подвижная фаза: CH3CN в воде (0,05% NH4HCO3) от 40% до 70%).
Способ A; Rt: 4,6 мин, масса/заряд: 428,3 (М+Н) , точная масса: 427,1.
Синтез 5-хлорсульфонил-2-метил-бензоилхлорида и 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4-метил-бензолсульфонилхлорида 5-(Хлорсульфонил)-2-метилбензойную кислоту (10 г, 42,61 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл). Добавляли ^^диметилформамид (166 мкл, 2,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота.
Оксалилхлорид (18,3 мл, 213 ммоль) добавляли четырьмя порциями в течение одного часа.
Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме и дважды выпаривали вместе с толуолом (2x100 мл) с получением 5-хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорида в виде желтого масла, которое использовали как есть. 5-Хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорид (10,7 г, 42,3 ммоль) растворяли в толуоле (220 мл) и нагревали его с обратным холодильником и перемешивали в медленном потоке азота.
Каплями добавляли 4-фтор-3-метиланилин (4,76 г, 38,1 ммоль) в толуоле (80 мл) с использованием шприцевого насоса (0,8 мл/мин). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом продолжали нагревание. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Получали осадок и собирали на стеклянном фильтре. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 55°C с получением 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4-метилбензолсульфонилхлорида (10,4 г) в виде твердого вещества, который использовали как есть на следующем этапе.
н0 о riiir"F
Соединение 121
Раствор ^)-3-аминотетрагидрофурантозилата (0,76 г, 2,93 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,26 мл, 7,31 ммоль) в дихлорметане (10 мл) каплями добавляли в раствор 3-[(4-фтор-3-метил-фенил)карбамоил]-4-метилбензолсульфонилхлорида (1 г, 2,93 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь гасили с использованием HCl (воды/14,6 мл, 14,6 ммоль). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюирования: EtOAc-гептан 0:100-100:0).
Желаемые фракции концентрировали в вакууме и сушили в вакууме при 55°C с получением соединения 121 в виде ярко-белого твердого вещества. Способ F; Rt: 0,09 мин, масса/заряд: 393,2 (М+Н)+, точная масса: 392,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,58-1,69 (м, 1Н), 1,85-1,98 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,3 Гц, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,38 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,66-3,76 (м, 2Н), 7,13 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,66 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, Ш), 7,75-7,87 (м, 2Н), 7,96 (уш.с, Ш), 10,46 (с, Ш).
Соединение 122
Раствор 3-метил-3-оксетанамина гидрохлорида (0,4 г, 3,22 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,26 мл, 7,31 ммоль) в дихлорметане (10 мл) каплями добавляли в раствор 3-[(4-фтор-3-метил-фенил)карбамоил]-4-метилбензолсульфонилхлорида (1 г, 2,93 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь гасили с использованием HCl (водн./14,63 мл, 14,63 ммоль). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали при помощи дихлорметана (2x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии (градиент элюирования: EtOAc-гептан 0:100-100:0). Желаемые фракции концентрировали в вакууме и сушили в вакуумной печи при 55°C с получением соединения 122 в виде ярко-белого твердого вещества. Способ F; Rt: 0,90 мин, масса/заряд: 410,2 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,43 (с, 3H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,44 (с, 3H), 4,14 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,13 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,42-7,57 (м, 2Н), 7,59-7,71 (м, 1Н), 7,74-7,90 (м, 2Н), 8,36 (с, Ш), 10,46 (с, Ш).
Н О F О Соединение 123 С|
Соединение 123 получали подобно тому, как описано для соединения 121, исходя из 5-хлор-3-хлорсульфонил-2-фтор-бензойной кислоты (коммерчески доступной от Enamine EN300-35191) через 5-хлор-3-хлорсульфонил-2-фторбензоилхлорид. (1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-0) 5 м.д. 8,23 (дд, J=5,4, 2,8 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=5,5, 2,6 Гц, 1Н)). После колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюирования: EtOAc-гептан 10:90-100:0) соединение 123 кристаллизовали путем добавления Н2О в горячий
iPrOH раствор соединения 123 с получением соединения 123 в виде белого твердого вещества (3153 мг). Способ G; Rt: 1,81 мин, масса/заряд: 431,0 (М+Н)+, точная масса: 430,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,65-1,79 (м, 1Н), 1,93-2,06 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,44 (дд, J=9,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,62 (тд, J=8,0, 5,9 Гц, 1Н), 3,69 (дд, J=8,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,71-3,79 (м, 1Н), 3,84-3,98 (м, 1Н), 7,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н), 7,61 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=5,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=5,2, 2,8 Гц, Ш), 8,57 (д, J=6,8 Гц, Ш), 10,68 (с, Ш).
Соединение 125 (167 мг, 0,371 ммоль) и P0/C (25 мг) перемешивали в метаноле (19 мл) в атмосфере водорода в течение 80 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, MeOH с 0,2% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали с получением соединения 124 (67 мг). Способ G; Rt: 1,61 мин, масса/заряд: 430,0 (M+NH4)+, точная масса: 412,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,68-1,83 (м, 1Н), 1,89-2,03 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,45 (дд, J=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,56-3,69 (м, 2Н), 3,70-3,86 (м, 2Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н), 7,607,69 (м, 2Н), 7,82 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, Ш), 8,09 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, Ш), 8,34 (с, Ш), 10,62 (с, Ш).
Соединени
Соединение 125 получали подобно тому, как описано для соединения 126, исходя из 2,6-дихлор-3-хлорсульфонил-бензойной кислоты вместо 3-хлорсульфонил-2-метил-бензойной кислоты. Способ G; Rt: 1,77 мин, масса/заряд: 464,0 (M+NH4) , точная масса: 44 6,0.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-0) 5 м.д. 1,75-1,86 (м, 1Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,30 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,57-3,65 (м, 1Н), 3,66-3,76 (м, 2Н), 3,82-3,95 (м, 2Н), 5,45 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,01 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,307,38 (м, Ш), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,83 (с, Ш), 8,05 (д, J=8,6 Гц, Ш).
3-Хлорсульфонил-2-метилбензойную кислоту (коммерчески доступную от Enamine EN300-109516; 508,4 мг, 2,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли DMF (1 каплю) и оксалилхлорид (1375 мг, 10,83 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь концентрировали с получением 3-хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорида в виде желтого масла (554 мг), которое использовали как есть на следующем этапе. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-0) 5 м.д. 2,92-3,01 (м, 3H), 7,60 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,27-8,41 (м, 2Н). Каплями добавляли 4-фтор-3-метиланилин (227 мг, 1,98 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл), за 5 мин к раствору 3-хлорсульфонил-2-метил-бензоилхлорида (550 мг, 2,17 ммоль) в толуоле (50 мл) при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждали на ледяной бане. Добавляли раствор ^)-3-аминотетрагидрофурантозилата (564 мг, 2,17 ммоль) и DIPEA (0,85 мл, 4,94 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную в результате смесь промывали с помощью HCl (2x100 мл/1 М воды.), воды (2x100 мл) и NaHCO3 (2x100 мл/насыщ. водн). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силика-геле (CH2Cl2-MeOH 100:0-90:10) и повторно очищали с применением градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали и сушили в течение ночи в вакууме при 50°C с получением соединения 126 в виде бесцветного масла (16,6 мг). Способ G; Rt: 1,65 мин, масса/заряд: 393,1 (М+Н)+, точная масса: 392,1.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-0) 5 м.д. 1,73-1,87 (м, 1Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 2,30 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,69 (с, 3H), 3,54-3,63 (м, 1Н), 3,65-3,78 (м, 2Н), 3,83-3,97 (м, 2Н), 4,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,01 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,31-7,44 (м, 2Н), 7,51 (дд, J=6,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,58-7,69 (м, 2Н), 8,06 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н).
Процедура S1. Раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,50 г, 1,52 ммоль, 1 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли в колбу, содержащую амин (1,1 экв.). Добавляли DIPEA (657 мкл, 3,81 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси добавляли 1 М HCl (5 мл).
Процедура S2. Пробирку загружали 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонил-хлоридом (250 мг, 0,76 ммоль) и добавляли амин (1,1 экв.) и CH2Cl2 (5 мл). Раствор перемешивали, добавляли DIPEA (329 мкл, 1,9 ммоль, 2,5 экв.), а затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли HCl (1 М водн./5 мл) и смесь перемешивали еще 5 мин.
Процедура S3. В раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,50 г, 1,52 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (657 мкл, 3,81 ммоль, 2,5 экв.) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли амин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси добавляли 1 М HCl (5 мл).
Процедура S4. 3-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (250 мг, 0,76 ммоль) и DIPEA (329 мкл, 1,9 ммоль, 2,5 экв.), растворенный в CH2Cl2 (5 мл), добавляли в пробирку, содержащую амин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 1 М HCl (5 мл).
Обработка W1. Получали осадок. Осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакуумной печи при 55°C.
Обработка W2. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента гептан-EtOAc в качестве элюента.
Обработка W3. Слои разделяли, и органический слой загружали в колонку с силикагелем для очистки (с градиентом элюирования: CH2Cl2-метанол:100:0-97:3).
Обработка W4. Органический слой отделяли и загружали в колонку с силикагелем. Смесь очищали с использованием градиента элюирования от гептана до ЕЮ Ас.
Соединение 128
Синтез согласно процедуре S4 с 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-амином в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 422,1 (M+NH4)+, точная масса: 404,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-оУ 5 м.д. 1,22-1,48 (м, 5Н), 1,68 (дд, J=12,5, 7,9 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,25-3,29 (м, 1Н), 4,14 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,44 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,74-7,80 (м, 1Н), 7,86 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,98-8,03 (м, 1Н), 8,20 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, Ш), 8,35 (т, J=l,5 Гц, Ш), 10,46 (с, Ш).
Соединение 129
Синтез согласно процедуре S3 с R-(+)-3-аминотетрагидрофурантолуол-4-сульфонатом в качестве амина, обработка W2.
Способ F; Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 396,1 (M+NH4)+, точная масса: 378,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) м.д. 1,56-1,65 (м, 1Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,36 (дд, J=9,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,52-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,567,62 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,99-8,05 (м, 1Н), 8,08 (уш.с, 1Н), 8,20-8,23(м, Ш), 8,37 (т, J=l,7 Гц, Ш), 10,47 (с, Ш), [a]20D=+5,8 (с 0,61 вес./об.%, МеОН).
Способ F; Rt: 0,95 мин, масса/заряд: 424,2 (M+NH4)+, точная масса: 406,1.
Синтез согласно процедуре S3 с рацемическим транс-2-аминоциклогексанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W2.
Синтез согласно процедуре S3 с (^^)-транс-2-аминоциклогексанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W2.
Способ F; Rt: 0,95 мин, масса/заряд: 424,2 (M+NH4)+, точная масса: 406,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,01-1,23 (м, 4Н), 1,41-1,58 (м, 2Н), 1,59-1,70 (м, 1Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,3 Гц, 3H), 2,77-2,90 (м, 1Н), 3,15-3,27 (м, 1Н), 4,50 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,72 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,39 (с, Ш), 10,43 (с, Ш).
Соединение 132
Синтез согласно процедуре S3 с рацемическим цис-2-аминоциклогексанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W2. Способ F; Rt: 0,96 мин, масса/заряд: 424,1 (M+NH4)+, точная масса: 406,1.
!И ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 м.д. 1,01-1,26 (м, 4Н), 1,26-1,36 (м, 1Н), 1,38-1,62 (м, 3H), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,03-3,14 (м, 1Н), 3,57 (уш.с, 1Н), 4,52 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,05 (дт, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,14-8,19 (м, 1Н), 8,39 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S3 с транс-4-аминоциклогексанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W2.
Способ F; Rt: 0,84 мин, масса/заряд: 424,2 (M+NH4)+, точная масса: 406,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,01-1,31 (м, 4Н), 1,57 (д, J=10,3 Гц, 2Н), 1,69 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,84-3,01 (м, 1Н), 3,22-3,29 (м, 1Н), 4,46 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,53-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 8,18 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Соединение 134
N /°
Способ F; Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 424,2 (M+NH4)+, точная масса: 406,1.
Синтез согласно процедуре S3 с 3-аминоциклогексанолом в качестве амина, обработка W2.
Соединение 134 разделяли на изомеры препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Daicel IC 20x250 мм), подвижная фаза: CO2, iPrOH с 0,4% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали с получением 134а, 134b, 134c, 134d. Колонки SFC: ID-H 250 ммх4,6 мм; поток: 3 мл/мин, подвижная фаза: 25% iPrOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 18,0 мин.
Температура: 30°C; Rt: 134а (10,0 мин), 134b (11,1 мин), 134с (13,6 мин), 134d (14,7 мин). Цис: энан-тиомеры 134а и 134b N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1R,3S)-3-гидроксициклогексил]суль-фамоил]бензамида или N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1S,3R)-3-гидроксициклогексил]сульфамоил]бенза-мида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОчУ 5 м.д. 0,84-1,14 (м, 4Н), 1,48-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,72 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,26 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,93-3,07 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,58 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (уш.с, 1Н), 7,96-8,06 (м, 1Н), 8,13-8,24 (м, 1Н), 8,38 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н), Транс: энантиомеры 134с и 134d ^(4-фтор-3-метил-фенил)-3-[[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]сульфамоил]бензамида или ^(4-фтор-3-метил-фенил)-3-[[(1 S,3 S)-3 -гидроксициклогексил] сульфамоил] бензамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 м.д. 1,08-1,20 (м, 1Н), 1,25-1,42 (м, 4Н), 1,42-1,58 (м, 3H), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,36-3,45 (м, 1Н), 3,71-3,89 (м, 1Н), 4,38 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,51 (уш.с, 1Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,73-7,78 (м, 1Н), 7,97-8,05 (м, 1Н), 8,19 (дт, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (уш.с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S3 с 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаном в качестве амина, обработка W2. Способ F; Rt: 0,91 мин, масса/заряд: 389,1 (М-Н)-, точная масса: 390,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 2,26 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,95 (с, 4Н), 4,44 (с, 4Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,85 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (дт, J=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,288,38 (м, 2Н), 10,51 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S1 с (Ж^)-(+)-цис-1-аминоиндан-2-олом в качестве амина, обработка W1. Способ G; Rt: 1,79 мин, масса/заряд: 439,0 (М-Н)-, точная масса: 440,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,72 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 2,93 (дд, J=16,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,15 (кв.д, J=4,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,69 (дд, J=8,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,96 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 3H), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=9, 0 Гц, 1Н), 8,15 (дт, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,21 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,48 (т, J=1,7 Гц, 1Н),
10,44 (с, 1Н)
Синтез согласно процедуре S4 с (1Б,211)-2-аминотетралин-1-ола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 472,2 (M+NH4)+, точная масса: 454,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) б м.д. 1,35-1,46 (м, 1Н), 1,96 (кв.д, J=11,8, 6,2 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 2,62 (ддд, J=17,2, 10,9, 6,3 Гц, 1Н), 2,70-2,82 (м, 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 4,39 (уш.с, 1Н), 5,29 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=6, 8 Гц, 1Н), 7,09-7,24 (м, 4Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,06-8,13 (м, 1Н), 8,19 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,43 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н), [а]2°о=:+66° (с 0,55% вес/объем, DMF). DSC (от 30 до 300°С при 10°С/мин): 170°С.
Синтез согласно процедуре S1 с транс-(^^)-2-аминоциклопентанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 0,88 мин, масса/заряд: 410,4 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) б м.д. 1,16-1,29 (м, 1Н), 1,29-1,40 (м, 1Н), 1,50 (квинт., J=7,4 Гц, 2Н), 1,61-1,78 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,16-3,26 (м, 1Н), 3,74-3,82 (м, 1Н), 4,67 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,98-8,04 (м, 1Н), 8,18 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, Ш), 8,36 (т, J=l,7 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S1 с цис-(Ж^)-2-аминоциклопентанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 410,1 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ б м.д. 1,25-1,51 (м, 4Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,213,28 (м, 1Н), 3,72-3,79 (м, 1Н), 4,63 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,06 (дт, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,40 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н).
Соединение
Синтез согласно процедуре S2 с цис-(1S,2R)-2-аминоциклопентанола гидрохлоридом в качестве амина.
Образовавшийся осадок собирали на стеклянном фильтре и промывали CH2Cl2 (2x5 мл). Затем осадок очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюирования: EtOAc-гептан 0:100-100:0). Сушили в вакууме при 55°C с получением соединения 172 в виде ярко-белого порошка. Способ G; Rt: 1,65 мин, масса/заряд: 392,9 (М+Н)+, точная масса: 392,1. DSC (от 30 до 300°C при 10°С/мин): 145°С.
Синтез согласно процедуре S1 с 1,1-диоксотиолан-3-амина гидрохлоридом в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 0,85 мин, масса/заряд: 444,2 (M+NH4)+, точная масса: 426,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ б м.д. 1,90-2,04 (м, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,81 (дд, J=13,4, 7,0 Гц, 1Н), 3,08 (ддд, J=13,1, 9,1, 7,5 Гц, 1Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 3,94-4,06 (м, 1Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01-8,07 (м, 1Н), 8,23 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,38 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (уш.с, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S4 с 2-аминоиндан-1-ола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 0,98 и 1,01 мин, масса/заряд: 458,1 (M+NH4)+, точная масса: 440,1. Соединение 141 разделяли на изомеры препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralcel Diacel OD 20x250 мм), подвижная фаза: CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. SFC, колонка: OD-H (Diacel) 250 ммх4,6 мм.
Поток: 5 мл/мин, подвижная фаза: 30% MeOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 4,00 мин, до 50% за 1 мин и с удержанием 2,00 мин при 50%. Температура: 40°C. Rt: 141а (1,8 мин), 141b (2,1 мин), 141с (2,5 мин), 141d (2,7 мин).
141а, 141с: N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1S,2S)-1-гидроксииндан-2-ил]сульфамоил]бензамид или N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1R,2R)-1-гидроксииндан-2-ил]сульфамоил]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМС(М6) 5 м.д. 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 2,43-2,55 (м, 1Н), 2,83 (дд, J=15,7, 7,8 Гц, 1Н), 3,59-3,70 (м, 1Н), 4,83 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,58 (уш.с, 1Н), 7,03-7,27 (м, 5Н), 7,56-7,65 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,05-8,11 (м, 1Н), 8,16 (уш.с, 1Н), 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,43 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (уш.с, 1Н). Способ F; Rt: 0,98 масса/заряд: 458,3 (M+NH4)+, точная масса: 440,1.
141b, 141d: N-(4-фтор-3-метил-фенил)-3-[[(1R,2S)-1-гидроксииндан-2-ил]сульфамоил]бензамид или N-(4-фтор-3-метил-фенил)-3-[[(lS,2R)-1-гидроксииндан-2-ил]сульфамоил]бензамид.
1Н ЯМР (600 МГц, ацетонч!6, -14°C) 5 м.д. 2,25 (д, J=1,9 Гц, 3H), 2,80-2,90 (м, 2Н), 3,94-3,99 (м, 1Н), 4,72 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=5, 0 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 7,21 (тд, J=7,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,74 (дт, J=6,8, 3,1 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,19 (ддд, J=7,8, 1,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,27 (ддт, J=7,8, 1,8, 0,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,54 (кв., J=1,6 Гц, Ш), 10,09 (с, Ш) Способ F; Rt: 1,00 масса/заряд: 458,2 (M+NH4)+, точная масса: 440,1.
Соединение 142
Синтез согласно процедуре S4 с (1R,2R)-2-амино-1-фенилпропан-1-олом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,00 мин, масса/заряд: 460,1 (M+NH4)+, точная масса: 442,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,25 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,37-3,46 (м, 1Н), 4,56 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,41 (уш.с, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,23-7,32 (м, 4Н), 7,49 (уш.с, 1Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 8,15 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,31 (т, J=1,5 Гц, Ш), 10,42 (с, Ш).
Соединение
Синтез согласно процедуре S1 с (Ж,28)-(-)-норэфедрином в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 1,01 мин, масса/заряд: 460,1 (M+NH4)+, точная масса: 442,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,33-3,37 (м, 1Н), 4,48 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,42 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,10-7,27 (м, 6Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,91 (дт, J=8,2, 1,2 Гц, Ш), 8,12-8,18 (м, Ш), 8,30 (т, J=l,7 Гц, Ш), 10,42 (с, Ш).
Синтез согласно процедуре S1 с (1S,2R)-(+)-норэфедрином в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 1,01 мин, масса/заряд: 460,2 (M+NH4)+, точная масса: 442,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 0,79 (д, J=6, 8 Гц, 3H), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,32-3,38 (м, 1Н), 4,48 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,42 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,10-7,27 (м, 6Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 2Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,89-7,94 (м, 1Н), 8,15 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,30 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,42 (с, 1Н).
После завершения синтеза согласно процедуре S4 с 3-аминоциклопентанолом в качестве амина реакционную смесь непосредственно загружали в колонку с силикагелем для очистки с использованием градиента гептан-EtOAc с получением соединения 145 как 83 (145а, 145b): 17 (145с, 145d) смеси диасте
реомеров. Способ F; Rt: 0,82 и 0,86 мин, масса/заряд: 410,2 (M+NH4)+, точная масса: 392,1. Соединение 145 разделяли на изомеры препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: CO2, MeOH с 0,4% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH, снова выпаривали с получением соединения 145а (238 мг) и 145b (236 мг) и смеси соединений 145с и 145d. Затем смесь 145с и 145d очищали препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, EtOH с 0,4% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали с получением 145с (29 мг) и 145d (27 мг). 145а и 145b: №(4-фтор-3-метил-фенил)-3-[[( 1 R,3 S)-3 -гидроксициклопентил] сульфамоил] бензамид или №(4-фтор-3 -метил-фенил)-3-[[(1 S,3R)-3 -гидроксициклопентил] сульфамоил] бензамид.
Способ F; Rt: 0,85 мин, масса/заряд: 410,2 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 м.д. 1,21 (ддд, J=13,3, 7,8, 6,1 Гц, 1Н), 1,36-1,64 (м, 4Н), 1,84-1,95 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,1 Гц, 3H), 3,37-3,47 (м, 1Н), 3,85-3,96 (м, 1Н), 4,25-5,00 (1Н, уш.с), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,35-7,75 (1Н, уш.с), 7,54-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 10,46 (уш.с, 1Н).
145с и 145d: N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]сульфамоил]бензамид или №(4-фтор-3-метил-фенил) -3-[[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]сульфамоил]бензамид. Способ F; Rt: 0,82 мин, масса/заряд: 410,2 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,17-1,35 (м, 2Н), 1,41 (ддд, J=13,4, 8,0, 5,7 Гц, 1Н), 1,56 (ддд, J=13,2, 7,3, 2,6 Гц, 1Н), 1,69-1,83 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,59-3,72 (м, 1Н), 3,99-4,09 (м, 1Н), 4,43 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,73-7,84 (м, 2Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 8,20 (дт, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,48 (уш.с, 1Н) 145а: [a]20D=+5,2° (с 0,56% вес/объем, DMF); 145b: [a]20D=-5,4° (с 0,60% вес/объем, DMF); 145с: [a]20D=-3,5° (с 0,46% вес/объем, DMF); 145d: [a]20D=+2,5° (с 0,44% вес/объем, DMF).
Соединение 146
После завершения синтеза согласно процедуре S2 с 6-окса-2-азаспиро[3.4]октаноксалатом в качестве амина реакционную смесь непосредственно загружали в колонку с силикагелем для очистки с использованием градиента гептан-EtOAc с получением соединения 146. Способ F; Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 422,3 (M+NH4)+, точная масса: 404,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) м.д. 1,81 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,26 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,46 (с, 2Н), 3,57 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,72-3,80 (м, 4Н), 7,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=7,8 Гц, Ш), 8,04 (дт, J=8,0, 1,3 Гц, Ш), 8,32-8,41 (м, 2Н), 10,53 (с, Ш).
Соединение 147
После завершения синтеза согласно процедуре S2 с 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептаном в качестве амина реакционную смесь непосредственно загружали в колонку с силикагелем для очистки с использованием градиента гептан-EtOAc с получением соединения 147. Способ F; Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 408,2 (M+NH4)+, точная масса: 390,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,53 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,73 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 4,53 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 5,01 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,82 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,05-8,11 (м, 1Н), 8,29 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,40 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,51 (с, Ш).
Соединение 148
Синтез согласно процедуре S4 с ^)-(+)-1-циклогексилэтиламином в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,23 мин, масса/заряд: 436,2 (M+NH4)+, точная масса: 418,2.
Но о (^r^V
Соединение 149 F
Синтез согласно процедуре S4 с 4,4-дифторциклогексиламином в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,06 мин, масса/заряд: 444,5 (M+NH4)+, точная масса: 426,1.
Синтез согласно процедуре S4 с 3-бутен-2-амина гидрохлоридом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,01 мин, масса/заряд: 380,3 (M+NH4)+, точная масса: 362,1.
!И ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 8 м.д. 1,03 (д, J=6, 8 Гц, 3H), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,74-3,87 (м, 1Н), 4,87 (дт, J=10,5, 1,4 Гц, 1Н), 5,00 (дт, J=17,3, 1,4 Гц, 1Н), 5,61 (ддд, J=17,3, 10,5, 6,1 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,968,01 (м, Ш), 8,18 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,35 (т, 3=1,7 Гц, 1Н), 10,45 (с, Ш).
Соединение 151
Синтез согласно процедуре S4 (перемешивали в течение 20 ч вместо 3 ч) с ^)-(+)-2-амино-3-метилбутаном в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,11 мин, масса/заряд: 396,2 (M+NH^)+, точная масса: 378,1.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 м.д. 0,81 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 0,95 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,57-1,67 (м, 1Н), 2,28 (д, J=1,8, 3H), 3,13-3,28 (м, 1Н), 4,85 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=9, 0 Гц, 1Н), 7,36-7,46 (м, 1Н), 7,49-7,57 (м, 1Н), 7,61 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,00 (дт, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,12 (дт, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,39 (т, J=l,9 Гц, 1Н).
Соединение 152
Синтез согласно процедуре S4 (перемешивали в течение 20 ч вместо 3 ч) с (1R)-1-циклопропилэтиламином в качестве амина, обработка W4.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 м.д. -0,05-0,05 (м, 1Н), 0,09-0,16 (м, 1Н), 0,20-0,36 (м, 1Н), 0,380,51 (м, 1Н), 0,69-0,81 (м, 1Н), 1,13 (д, J=6, 6 Гц, 3H), 2,27 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,63-2,85 (м, 1Н), 5,10 (д, J=6, 8 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,37-7,45 (м, 1Н), 7,52 (дд, J=6, 6, 2,4 Гц, 1Н), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,988,02 (м, 1Н), 8,08-8,13 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,38 (т, J=1,7 Гц, 1Н). Способ F; Rt: 1,07 мин, масса/заряд: 394,2 (M+NH)+, точная масса: 376,1.
Синтез согласно процедуре S4 (перемешивали в течение 20 ч вместо 3 ч) с (1R)-1-циклопропилэтиламином в качестве амина, обработка W4. Полученный остаток повторно кристаллизовали из диизопропилового эфира/ацетонитрила. Осадок собирали и сушили в вакууме при 55°C с получением соединения 174.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 м.д. -0,11-0,01 (м, 1Н), 0,07-0,23 (м, 2Н), 0,29-0,38 (м, 1Н), 0,70-0,82 (м, 1Н), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,21-2,30 (м, 3H), 2,66 (квинт., J=6,8 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,567,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (уш.с, 1Н), 7,93-8,07 (м, 1Н), 8,18 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=l,7 Гц, 1Н), 10,46 (уш.с, 1Н).
Соединение 153
Синтез согласно процедуре S4 (перемешивали в течение 20 ч вместо 3 ч) с 3-амино-1-фенилбутаном в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,19 мин, масса/заряд: 458,2 (M+NH^)+, точная масса:
440,2.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 м.д. 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,62-1,76 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,44-2,64 (м, 2Н), 3,30-3,43 (м, 1Н), 5,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,00-7,04 (м, 2Н), 7,09-7,17 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,50 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,57 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,95 (м, J=7,8, Ш), 8,10 (м, J=7,8 Гц, 1Н), 8,25 (с, Ш), 8,37 (т, J=l,5 Гц, Ш).
Соединение 154
3-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) и DIPEA (657 мкл, 3,8 ммоль, 2,5 экв.), растворенный в CH2Cl2 (15 мл), добавляли в пробирку, содержащую 3-амино-1-Вос-3-метилазетидин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Добавляли 1 М HCl (5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Органический слой отделяли и загружали в колонку с сили-
Получали подобно тому, как описано для соединения 154, с использованием 1-Вос-3-аминопиперидина вместо 3-амино-1-Вос-3-метилазетидина. Способ F; Rt: 1,13 мин, масса/заряд: 492,1 (М+Н)+, точная масса: 491,2.
Соединение 156
Получали подобно тому, как описано для соединения 154, с использованием (+/-)-3-амино-1-№Вос-пирролидина вместо 3-амино-1-Вос-3-метилазетидина. Способ F; Rt: 1,08 мин, масса/заряд: 478,2 (М+Н)+, точная масса: 477,2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 м.д. 1,36 (с, 9Н), 1,71-1,92 (м, 1Н), 1,92-2,15 (м, 1Н), 2,28 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,10-3,24 (м, 1Н), 3,24-3,44 (м, 3H), 3,81-3,94 (м, 1Н), 5,50-6,00 (м, 1Н), 6,98 (т, J=9, 0 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 1Н), 7,52-7,71 (м, 2Н), 7,93-8,03 (м, 1Н), 8,04-8,17 (м, 1Н), 8,31 (уш.с, 1Н), 8,45-8,88 (м, 1Н).
Соединение 157
Соединение 154 (721 мг, 1,51 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли HCl (6 М в iPrOH, 2,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, и летучие вещества удаляли в вакууме с получением N-(4-фтор-3 -метил-фенил)-3 - [(3 -метилазетидин-3 -ил)сульфамоил] бензамида гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,57 г). К N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[(3-метилазетидин-3-ил)сульфамоил]бензамида гидрохлориду (150 мг) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли DIPEA (263 мкл, 1,5 ммоль) и метилхлорформиат (44 мкл, 0,57 ммоль). Смесь концентрировали в медленном потоке азота при 55°C, пока не оставалось только 2 мл. Этот остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюирования: EtOAc-гептан 0:100-100:0). Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении, и полученный продукт сушили в вакуумной печи при 55°C с получением соединения 157 (74,2 мг) в виде ярко-белого порошка. Способ F; Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 436,1 (М+Н)+, точная масса: 435,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 8 м.д. 1,36 (с, 3H), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,56-3,68 (м, 2Н), 3,83-3,93 (м, 2Н), 7,14 (т, J =9,2 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,01 (м, J=7,9 Гц, 1Н), 8,21 (м, J=7,9 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 8,48 (уш.с, 1Н), 10,49 (с, Ш).
Соединение 158
Получали подобно тому, как описано для соединения 157, исходя из соединения 156 вместо соединения 154, через промежуточное соединение ^(4-фтор-3-метилфенил)-3-(пирролидин-3-илсульфамоил)бензамида гидрохлорид. Способ F; Rt: 0,91 мин, масса/заряд: 436,2 (М+Н)+, точная масса:
435,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 м.д. 1,61-1,77 (м, 1Н), 1,80-1,98 (м,1Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,003,12 (м, 1Н), 3,14-3,27 (м, 1Н), 3,26-3,39 (м, 2Н), 3,50-3,58 (м, 3H), 3,67-3,76 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,97-8,04 (м, 1Н), 8,04-8,18 (м, 1Н), 8,18-8,25 (м, 1Н), 8,37 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Соединение 159
Получали подобно тому, как описано для соединения 157, исходя из соединения 155 вместо соединения 154, через промежуточное соединение ^(4-фтор-3-метилфенил)-3-(3-пиперидил-сульфамоил)бензамида гидрохлорид. Способ F; Rt: 0,96 мин, масса/заряд: 467,1 (M+NH4)+, точная масса: 449,1. Рацемическую смесь соединения 159 разделяли препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Daicel IC 20x250 мм), подвижная фаза: CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в метаноле и снова выпаривали с получением энантиомера 159а и 159b.
Колонки: ID-H (Daicel) 250 ммх4,6 мм; поток: 3 мл/мин; подвижная фаза: 20% EtOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 15,00 мин; температура: 30°C; Rt: 9,6 мин (159а), Rt 11,0 мин (159b).
Способ В; Rt: 4 мин, масса/заряд: 443,1 (М+Н)+, точная масса: 442,0.
!И ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 м.д. 1,41 (с, 3H) 4,14 (д, J=6,3 Гц, 2Н) 4,56 (д, J=6,0 Гц, 2Н) 7,42 (т, J=8,8 Гц, 1Н) 7,74-7,82 (м, 2Н) 8,04 (с, 1Н) 8,15-8,24 (м, 2Н) 8,37 (т, J=1,5 Гц, 1Н) 8,54 (уш.с, 1Н) 10,67 (уш.с, Ш).
1-Пиридин-4-ил-этиламин (220 мг, 1,8 ммоль) и 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамо-ил]бензолсульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл). Добавляли DIPEA (6,2 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Смесь промывали водой (20 мл), и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над NaSO4. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 30 до 60%).
Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли в вакууме, и образованный осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Полученный остаток суспендировали в воде (5 мл) и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 161 (410 мг). Способ A; Rt: 4,34 мин, масса/заряд: 414,3 (М+Н)+, точная масса:
413,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 м.д. 1,23 (д, J=7,0 Гц, 3H) 2,26 (д, J=1,5 Гц, 3H) 4,34-4,50 (м, 1Н) 7,15 (т, J=9,3 Гц, 1Н) 7,20-7,24 (м, 2Н) 7,56-7,66 (м, 2Н) 7,68 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1Н) 7,86 (м, J=7,8 Гц, 1Н) 8,13 (м, J=7,8 Гц, Ш) 8,26 (т, J=l,3 Гц, Ш) 8,32-8,39 (м, 2Н) 8,55 (д, J=8,3 Гц, Ш) 10,41 (с, Ш).
Получали подобно тому, как описано для пиридил)этанамина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. (М+Н)+, точная масса: 413,1.
соединения 161, с использованием Способ D; Rt: 5,16 мин, масса/заряд:
1-(3-
414,3
Получали подобно тому, как описано для пиридил)этанамина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. (М+Н)+, точная масса: 413,1.
использованием
Способ A; Rt: 4,60 мин, масса/заряд: 414,3
Получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием 1-(1-метил-4-пиперидил)этанамина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. Способ В; Rt: 3,35 мин, масса/заряд: 434,4 (М+Н)+, точная масса: 433,2.
Получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием 4-морфолинобутан-2-амина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. Способ В; Rt: 3,33 мин, масса/заряд: 450,3 (М+Н)+, точная масса: 449,2.
Получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием (Я)-1-фенилэтанамина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. Неочищенное соединение очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Luna 150x30 ммх5 мкм, подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% NH4HCO3) от 40 до 70%, скорость потока: 35 мл/мин). Способ В; Rt: 4,45 мин, масса/заряд: 413,3 (М+Н)+, точная масса: 412,1. [a]20D:+55° (с 0,12 вес/объем, метанол).
Соединение 167
Получали подобно тому, как описано для соединения 166, с использованием (8)-1-фенилэтанамина вместо да-1-фенилэтанамина. Способ В; Rt: 4,45 мин, масса/заряд: 413,3 (М+Н)+, точная масса: 412,1. [a]20D:-57° (с 0,12 вес/объем, метанол).
Соединение 168
Синтез согласно процедуре S4 (время реакции 20 ч вместо 3 ч) с 2-аминоинданом в качестве амина, обработка W4. Полученный остаток повторно кристаллизовали из диизопропилового эфи-ра/ацетонитрила с получением соединения 168. Способ F; Rt: 1,14 мин, масса/заряд: 442,2 (M+NH4)+, точная масса: 424,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-оУ 5 м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,72 (дд, J=15,6, 7,0 Гц, 2Н), 2,96 (дд, J=15,8, 7,5 Гц, 2Н), 3,95 (кв., J=7,3 Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 5Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, Ш), 8,03-8,12 (м, Ш), 8,13-8,28 (м, 2Н), 8,41 (т, J=l,7 Гц, Ш), 10,49 (уш.с, Ш).
Соединение 169
Получали подобно тому, как описано для соединения 166, с использованием 1-фенилпропан-2-амина вместо да-1-фенилэтанамина. Способ В; Rt: 4,60 мин, масса/заряд: 427,3 (М+Н)+, точная масса: 426,1.
Используемый амин
Синтеза/ обработки процедура
Способ LC-MS
Rt (минуты)
[M+NH4] + или [M+H] +
Точная масса
170
2-циклопропилэтанамин
S4/W4
8, 63
377, 1
376, 1
171
4-аминотетрагидрофуран-З-ол
S4/W4
0,79
412, 1
394, 1
175
(1R,2R)-1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ол
S4VW4
0, 97
458, 1
440, 1
176
(IS,2S)-1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ол
S4*/W4
1,01
458, 1
440, 1
177
"он
(IS,2R)-(-)-цис-1-амино-2-инданол
S4*/W4
0, 97
458, 4
440, 1
178
X и
(1R,2R)-2-аминотетралин-1-ола гидрохлорид
S4*/W4
1,01
472, 2
454, 1
179
4-амино-1-метил-пирролидин-2-он
S4*/W4
0, 81
406, 1
405, 1
180
5-амино-1-метил-пиперидин-2-он
S4*/W4
0, 81
420, 2
419, 1
181
3-амино-1-ме тилпирролидин-2-он
S4/W4
0, 84
423, 1
405, 1
182
N-'
Вое
3-амино-l-N-boc-азетидин
S4*/W4
1,06
481,2
463, 2
183
F^HV
1-(трифторметил)-циклопропанамин
S4VW4
1, 03
434, 1
416, 1
S4*: время реакции 20 часов вместо 3 часов
Соединение 175. !H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 2,62 (дд, J=15,7, 6,5 Гц, 1Н), 3,07 (дд, J=15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,11 (квинт., J=6,2 Гц, 1Н), 4,50 (дд, J=7,9, 6,2 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,06-7,24 (м, 4Н), 7,55-7,65 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,05-8,15 (м, 1Н), 8,19-8,26 (м, 1Н), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,47 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Соединение 178. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16) 5 м.д. 1,51-1,72 (м, 1Н), 1,86-1,99 (м, 1Н), 2,22-2,31 (м, 3H), 2,60-2,74 (м, 1Н), 2,74-2,85 (м, 1Н), 3,26-3,41 (м, 1Н), 4,38 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 5,32-5,39 (м, 1Н),
6.96- 7,09 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 3H), 7,28-7,37 (м, 1Н), 7,51-7,65 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,727,82 (м, 2Н), 8,05-8,12 (м, 1Н), 8,17-8,24 (м, 1Н), 8,43 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Соединение 179. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16) 5 м.д. 1,99 (дд, J=5,1, 16,7 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,35 (дд, J=8,4, 16,7 Гц, 1Н), 2,66 (с, 3H), 3,10 (дд, J=10,1, 4,6 Гц, 1Н), 3,47 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1Н), 3,80-3,92 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,53-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,74-7,86 (м, 1Н),
7.97- 8,08 (м, 1Н), 8,15-8,32 (м, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н). Рацемическую смесь соединения 179 разделяли на энантиомеры 179а и 179b препаративной SFC (стационарная фаза:
Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, iPrOH с 0,4% iPrNH2). Собранные фракции концентрировали в вакууме с получением соединения 179а и 179b. Колонки: AD-H (diacel) 250 ммх4,6 мм; поток: 5 мл/мин; подвижная фаза: 30% iPrOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 4,00 мин, до 50% за 1 мин и с удержанием 2,00 мин при 50%; температура: 40°C; Rt: 2,2 мин (179а); 2,9 мин (179b). 179а: +6,1° (589 нм, конц. 0,6225 вес/об.%, MeOH, 20°C). 179b: -6,1° (589 нм, конц. 0,506% вес/об., MeOH, 20°C).
Соединение 180. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,55-1,79 (м, 2Н), 2,01-2,36 (м, 5Н), 2,68 (с, 3H), 3,06 (дд, J=12,3, 6,8 Гц, 1Н), 3,25-3,30 (м, 1Н), 3,46-3,58 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,52-7,63 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01-8,09 (м, 1Н), 8,11-8,27 (м, 2Н), 8,39 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Соединение 181. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,59 (дкв., J=12,4, 9,3 Гц, 1Н), 1,93-2,16 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 2,69 (с, 3H), 3,06-3,24 (м, 2Н), 4,00 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,547,64 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,99-8,09 (м, 1Н), 8,25 (уш.с, 1Н), 8,11-8,20 (м, 1Н), 8,44 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,42 (с, 1Н).
Соединение 182. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,12-1,52 (м, 9Н), 2,26 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,403,60 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 2Н), 4,02-4,19 (м, 1Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,70 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (м, J=8,1 Гц, 1Н), 8,26 (м, J=7,9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J=1,0 Гц, 1Н), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,50 (с, 1Н).
Соединение 183. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 1,19-1,43 (м, 4Н), 2,28 (д, J=1,8 Гц, 3H), 5,74 (уш.с, 1Н), 6,99 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (м, J=8,4, 3,7 Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 1Н), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,88 (уш.с, Ш), 8,03 (м, J=8,l Гц, Ш), 8,10 (м, J=7,9 Гц, Ш), 8,29-8,38 (м, Ш).
Соединение 184
Синтез согласно процедуре S4 с 3-аминоциклобутанолом в качестве амина, время реакции 1 ч вместо 3 ч, обработка W4. Способ F; Rt: 0,81 мин, масса/заряд: 396,2 (M+NH4)+, точная масса: 378,1. SFC: Колонки: Diacel AD-H (250 ммх4,6 мм); поток: 5 мл/мин; подвижная фаза: 30% MeOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 4,00 мин, до 50% за 1 мин и с удержанием 2,00 мин при 50%; температура: 40°C; Rt: 184а (2,5 мин), 184b (3,4 мин). Диастереомерную смесь соединения 184 разделяли на диастереоизоме-ры (препаративная SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: CO2, MeOH с 0,4% iPrNH2). Полученные фракции концентрировали при пониженном давлении и сушили в
Соединение
!И ЯМР (600 МГц, ДМСО-ёб) 5 м.д. 1,84-1,91 (м, 2Н), 1,92-1,98 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,77 (квинт., J=6,9 Гц, 1Н), 4,10-4,14 (м, 1Н), 4,93 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, J=8,8, 4,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=7,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (ддд, J=7,8, 1,9, 1,1 Гц, 1Н), 8,06 (уш.с, Ш), 8,20 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, Ш), 8,33 (т, J=l,8 Гц, Ш), 10,49 (уш.с, Ш).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-с*6) 5 м.д. 1,54-1,60 (м, 2Н), 2,19-2,24 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,093,19 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 1Н), 5,00 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, J=8,5, 4,5, 2,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,97 (ддд, J=7,8, 1,9, 1,0 Гц, 1Н), 8,02 (уш.с, 1Н), 8,19 (ддд, J=7,8, 1,8, 1,1 Гц, Ш), 8,34 (т, J=l,6 Гц, Ш), 10,48 (с, Ш).
Соединение 185
Получали подобно тому, как описано для соединения 157, исходя из соединения 182 вместо соединения 154, через промежуточное соединение 3-(азетидин-3-илсульфамоил)-^(4-фтор-3-метил-фенил)бензамида гидрохлорид. Способ F; Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 439,2 (M+NH4)+, точная масса: 421,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,45-3,60 (м, 5Н), 3,85-4,05 (м, 2Н), 4,07-4,17 (м, 1Н), 7,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,53-7,64 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,94-8,03 (м, 1Н), 8,23 (м, J=7,9 Гц, Ш), 8,33 (т, J=l,7 Гц, Ш), 8,44-8,63 (уш.с, Ш), 10,49 (с, Ш).
3-(Изопропилсульфамоил)бензойную кислоту (250 мг, 1,03 ммоль), 4-фтор-3,5-диметил-анилин (157 мг, 1,13 ммоль) и DIPEA (398 мг, 3,08 ммоль) смешивали в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли HATU (430 мг, 1,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc (100 мл) и смесь промывали с помощью 1 М HCl, насыщ. NaHCO3 и солевого раствора. После сушки над MgSO4 и выпаривания досуха в вакууме полученный остаток кристаллизовали из MeOH (10 мл) с получением белого твердого вещества (216 мг). Способ F; Rt: 1,04 мин, масса/заряд: 382,2 (M+NH4)+, точная масса: 364,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 м.д. 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 2,23 (д, J=2,0 Гц, 6Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 7,48 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 7,66-7,80 (м, 2Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 8,18 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,35 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,37 (с, Ш).
Раствор 2-фтор-6-метилбензойной кислоты (10 г, 0,0649 моль) в НОАс (300 мл) перемешивали на водяной бане, содержащей куски льда. При ~15°C каплями добавляли HNO3 (65%, 32,7 мл). После добавления медленно добавляли Н2О (30 мл). После добавления каплями добавляли Бг2 (3,7 мл). Каплями добавляли раствор нитрата серебра (14,33 г, 0,0844 моль) в Н2О (100 мл) за 30 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч 30 мин. Реакционную смесь выливали в Н2О (850 мл) и добавляли EtOAc (300 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Оба верхних жидких слоя декантировали с остатка. Отделенный водный слой объединяли с остатком и экстрагировали с помощью EtOAc. Оба верхних жидких слоя декантировали с остатка. Отделенный водный слой объединяли с остатком и снова экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, промывали с помощью насыщенного NaCl и сушили с помощью Na2SO4, отфильтровывали, выпаривали и выпаривали вместе с толуолом. Полученный твердый остаток перемешивали в небольшом количестве диизопропилового эфира, отфильтровывали, промывали с помощью диизопропилового эфира с получением 3-бром-6-фтор-2-метилбензойной кислоты (4 г). Фильтрат выпаривали. Остаток перемеши
вали в гептане, отфильтровывали, промывали с помощью гептанов (3х) и сушили при 50°C в вакууме с получением смеси бром-6-фтор-2-метилбензойной кислоты и 2-фтор-6-метилбензойной кислоты (12 г, соотношение 1/0,4). 3-Бром-6-фтор-2-метилбензойную кислоту (4 г, 0,0172 моль) порциями добавляли к перемешиваемой хлорсульфоновой кислоте (25 мл). Полученный раствор перемешивали при 115°C в течение 2 ч, оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение ночи и далее перемешивали при 115°C еще 3 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью комнатной температуры и каплями добавляли к перемешиваемой смеси колотого льда (150 г) и Н2О (50 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили с помощью Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенной смеси, содержащей 5-бром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензойную кислоту (4,4 г) (Na2CO3, 1,407 г, 0,0133 моль), которую растворяли в воде (25 мл). Добавляли раствор ^)-3-аминотетрагидрофурана (2,312 г, 0,0265 моль) в THF (20 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. Каплями добавляли раствор неочищенной 5-бром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензойной кислоты (4,4 г) в THF (30 мл) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, пока не оставалось -35 мл, затем оставляли отстаиваться в течение 70 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью Н2О (2х). Фильтрат промывали с помощью Et2O. Отделенный водный слой подкисляли с 1 н HCl (30 мл), и продукт экстрагировали с помощью 2-MeTHF. Отделенный водный слой дополнительно подкисляли до pH~2 и экстрагировали с помощью 2-MeTHF. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили с помощью Na2SO4 и фильтровали с получением неочищенной 5-бром-2-фтор-6-метил-3-[[^)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (6,5 г). В перемешиваемый раствор неочищенной 5-бром-2-фтор-6-метил-3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (1,3 г) в CH3CN (30 мл) в атмосфере N2 последовательно добавляли триэтиламин (1,42 мл, 0,0102 моль), 3,4-дифторанилин (0,446 мл, 4,42 ммоль) и HATU (1,55 г, 4,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества выпаривали, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-EtOAc 100/0-0/100] с получением соединения 187 (0,45 г). Затем неочищенную фракцию очищали препаративной HPLC (стационарная фаза: RP XBridge Prep С18 OBD-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с дополнительным образованием соединения 187 (0,048 г).
Способ F; Rt: 1,06 мин, масса/заряд: 491,0 (М-Н)-, точная масса: 492,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,66-1,76 (м, 1Н), 1,94-2,05 (м, 1Н), 2,41 (с, 3H), 3,43 (дд, J=8,9,
4.5 Гц, 1Н), 3,58-3,65 (м, 1Н), 3,68 (дд, J=8,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,71-3,78 (м, 1Н), 3,83-3,92 (м, 1Н), 7,36-7,42 (м, Ш), 7,43-7,52 (м, Ш), 7,85 (ддд, J=12,8, 7,5, 2,4 Гц, Ш), 8,02 (д, J=6,8 Гц, Ш), 8,55 (с, Ш), 11,09 (с, Ш).
Соединение 188
н 1АН
Соединение 187 (0,45 г, 0,912 ммоль) растворяли в MeOH (20 мл) и THF (30 мл). В полученный раствор добавляли триэтиламин (0,254 мл, 1,82 ммоль) и смесь перемешивали с 10% Pd/C (0,2 г) в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 3 часа катализатор отфильтровывали через дикалит и промывали с помощью MeOH (3х) и THF (1 х). Летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток растворяли в горячем MeOH (10 мл) и добавляли горячую Н2О (10 мл). Объем концентрировали до ~15 мл и оставляли отстаиваться в течение 1 часа. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали с помощью Н2О (3х) и сушили при 50°C в вакууме с получением соединения 188 (245 мг). Способ F; Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 413,2 (М-Н)-, точная масса: 414,1,
19F ЯМР (377 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. -143,7 - -143,2 (м, 1F), -137,1 - -136,5 (м, 1F), -114,8 (д, J=7,9 Гц, 1F). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,66-1,77 (м, 1Н), 1,91-2,03 (м, 1Н), 2,39 (с, 3H), 3,43 (дд, J=9,0,
4.6 Гц, 1Н), 3,57-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,77, (м, 1Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,52 (м, 2Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, Ш), 7,87 (ддд, J=12,9, 7,5, 2,1 Гц, Ш), 8,32 (уш.с, Ш), 11,00 (с, Ш).
Соединение 189
н IXй
Соединение 189 получали подобно тому, как описано для соединения 188, с использованием 4-фтор-3-метиланилина вместо 3,4-дифторанилина. Способ F; Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 409,2 (М-Н)-, точная масса: 410,1.
19F ЯМР (377 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. -122,40 (дтд, J=9,3, 4,6, 4,6, 2,1 Гц, 1F), -114,96 (д, J=7,2 Гц, 1F). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,67-1,77 (м, 1Н), 1,92-2,03 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,43 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,58-3,64 (м, 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,70-3,77 (м, 1Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 7,14
Na2CO3 (1,60 г, 0,0151 моль) растворяли в воде (25 мл). Добавляли раствор 3-метилоксетан-3-амина (2,63 г, 0,0302 моль) в THF (20 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. Каплями добавляли раствор неочищенной 5-бром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензойной кислоты (5 г) в THF (30 мл) при 0°C. После добавления реакционную смесь энергично перемешивали при 0°C в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Органические летучие вещества выпаривали, а оставшиеся ~30 мл промывали с помощью Et2O (50 мл). Отделенный водный слой подкисляли с 1 н HCl (40 мл), и продукт экстрагировали с помощью 2-MeTHF (2х). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили с помощью Na2SO4, отфильтровывали, выпаривали и выпаривали вместе с CH3CN с получением неочищенной 5-бром-2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (3,6 г). В раствор неочищенной 5-бром-2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (0,72 г, 0,00188 моль) в CH3CN (15 мл) в атмосфере N2 последовательно добавляли NEt3 (0,786 мл, 0,00565 моль), 4-фтор-3-метиланилин (0,313 г, 0,00245 моль) и HATU (0,86 г, 0,00226 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли еще 4-фтор-3-метиланилин (0,1 г) и HATU (0,3 г) и реакцию продолжали в течение 20 ч. Летучие вещества выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-EtOAc 100/0-0/100). Желаемые фракции объединяли и выпаривали. Остаток перемешивали в ди-изопропиловом эфире, отфильтровывали, промывали с помощью диизопропилового эфира (3х) и сушили при 50°C с получением соединения 190 (0,38 г), масса/заряд: 486,9 (М-Н)-, точная масса: 488,0.
19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-ф,) 5 м.д. -122,15 - -121,89 (м, 1F), -116,05 (д, J=6,4 Гц, 1F).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) 5 м.д. 1,47 (с, 3H), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 2,40 (с, 3H), 4,22 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,16 (дд, J=9,2 Гц, 1Н), 7,44-7,51 (м, 1Н), 7,61 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 8,86 (уш.с, 1Н), 10,81 (с, 1Н).
Синтез 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты
Раствор 5-бром-2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (0,9 г) и триэтиламина (0,98 мл, 7,1 ммоль) в MeOH (30 мл) перемешивали с Pd/C 10% (0,1 г) при комнатной температуре в атмосфере водорода. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и выпаривали вместе с CH3CN. Полученный остаток, содержащий 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту, использовали как есть. Способ F; Rt: 0,38 мин, масса/заряд: 302,0 (М-Н)"точная масса: 303,1.
Соединение 191
и Н
Триэтиламин (0,206 мл, 0,00149 моль) добавляли в перемешиваемую смесь 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (0,15 г, 0,000495 моль) и CH3CN (10 мл) в атмосфере N2. В полученный раствор добавляли HATU (0,207 г, 0,545 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли 5-амино-2-фторбензонитрил (79,9 мг, 0,569 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем реакцию продолжали при 50°C в течение 4 ч. Летучие вещества выпаривали, и полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (2,5 мл) и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-EtOAc 100/0-0/100), а затем очищали с CH2Cl2-MeOH 100/0-98/2 в качестве элюента. Желаемые фракции объединяли, выпаривали, а затем выпаривали вместе с EtOAc.
Далее остаток сушили при 50°C в вакууме с получением соединения 191 (63 мг). Способ F; Rt: 0,88 мин, масса/заряд: 420,1 (М-Н)-, точная масса: 421,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 м.д. 1,46 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 4,19 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,80 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,96 (ддд, J=9,1, 4,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=5,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 11,16 (с, 1Н). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. -115,10 (д, J=7,9 Гц, 1F), -113,61 (дт, J=8,9, 5,2 Гц, 1F).
Синтез 3-хлор-4,5-дифторанилина
3-Хлор-4,5-дифторбензойную кислоту (коммерчески доступную от Astatech, 25,5 г, 0,132 моль) растворяли в трет-бутиловом спирте (200 мл) при 50°C. Добавляли Et5N (20,2 мл, 0,146 моль). Медленно добавляли дифенилфосфорилазид (30,0 мл, 0,139 моль), а реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривали и выпаривали вместе с EtOAc. Остаток перемешивали в Et2O (300 мл)/насыщ. NaHCO3 (300 мл)/Н2О (50 мл) в течение 15 мин. Отделен
ный органический слой сушили с помощью MgSO4, отфильтровывали и выпаривали. Твердый остаток перемешивали в диизопропиловом эфире (20 мл), отфильтровывали, промывали с помощью диизопропи-лового эфира (3х) и сушили при 50°C с получением трет-бутил-№(3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамата (8,5 г). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в CH2Cl2 (20 мл)+гептаны (20 мл), отфильтровывали, промывали с помощью QH^C^-гептан 1/1 (2х) и гептанов (2х) и сушили при 50°C в вакууме, с получением еще трет-бутил-№(3-хлор-4,5-дифторфенил) карбамата, 11,8 г. Трет-бутил-№(3-хлор-4,5-дифторфенил) карбамат (8,5 г, 0,0322 моль) порциями добавляли к перемешиваемой HCl (40 мл, 0,16 моль, 4M В диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем оставляли отстаиваться в течение 65 ч. Перемешивание продолжали еще 2 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали с помощью диоксана (4х) и сушили при 50°C в вакууме с получением 3-хлор-4,5-дифтор-анилина гидрохлорида (5,95 г). Смесь 3-хлор-4,5-дифторанилина гидрохлорида (1 г, 0,005 моль), NaOH (1M в Н2О, 10 мл, 0,01 моль) и толуола (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Отделенный органический слой сушили с помощью MgSO4, отфильтровывали и выпаривали. Полученный 3-хлор-4,5-дифторанилин (0,81 г) использовали как есть.
Соединение 192 получали подобно тому, как описано для соединения 191, с использованием 3-хлор-4,5-дифтор-анилина гидрохлорида вместо 5-амино-2-фторбензонитрила.
19F ЯМР (377 МГц, ДМСО^) 5 м.д. -144,93 (уш.с, 1F), -134,02 - -133,17 (м, 1F), -115,09 (д, J=7,9 Гц, 1F). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 м.д. 1,45 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 4,18 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,71-7,83 (м, 3H), 8,64 (уш.с, 1Н), 11,14 (уш.с, 1Н). Способ F; Rt: 1,05 мин, масса/заряд: 447,1 (М-Н)", точная масса: 448,0.
Соединение 193
Оксалилхлорид (12,3 мл, 0,143 моль) каплями добавляли в перемешиваемый раствор 5-бром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензойной кислоты (9,5 г) и DMF (0,111 мл) в CH2Cl2 (100 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме и выпаривали вместе с толуолом. Полученный остаток, содержащий 5-бром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензоилхлорид, использовали, как есть. Раствор 5-бром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензоилхлорида (1,75 г) в толуоле (20 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в потоке N2. Каплями добавляли раствор 3-хлор-4,5-дифторанилина (0,818 г, 0,005 моль) в толуоле (10 мл). После добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, затем обеспечивали достижение комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение 18 ч. Осадок (0,51 г) отфильтровывали, промывали с помощью толуола (2х) и сушили при 50°C в вакууме. ^)-1Л,1-Трифтор-2-пропиламин (0,181 г, 0,0016 моль) растворяли в CH3CN (5 мл) в атмосфере N2. Добавляли 5-бром-3-[(3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамоил]-2-фтор-4-метилбензолсульфо-нилхлорид (0,51 г), а затем DIPEA (0,4 61 мл, 0,00267 моль). Смесь перемешивали в запечатанной пробирке при 80°C в течение 20 ч. Реакционной смеси позволяли достигнуть комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2 (2 мл) и очищали с помощью хроматографии на силикагеле [гептан-EtOAc 100/0-0/100]. Фракции, содержащие желаемое соединение, объединяли и выпаривали, а также выпаривали вместе с EtOH с получением неочищенного 5-бром-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метил-3-[[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]сульфамоил]бензамида (0,12 г). К раствору 5-бром-№(3-хлор-4,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метил-3-[[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]бензамида (0,1 г) в EtOH (11 мл) добавляли Н2О (3,5 мл), затем водн. насыщ. раствор K2CO3 (1,25 мл), а потом тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (26,1 мг, 0,023 ммоль). Смесь перемешивали 150°C микроволновым излучением в течение 45 мин. Реакционную смесь объединяли с подобной реакционной смесью, исходя из 20 мг 5-бром-№(3-хлор-4,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метил-3-[[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]бензамида, обеспечивали достижение комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение 15 мин. Верхний слой выделяли посредством разделительной воронки и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-EtOAc 100/0-0/100, также CH2Cl2-MeOH 100/0-98/2), а затем отделяли препаративной HPLC (стационарная фаза: RP Vydac Denali C18-10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, CH3CN) с получением соединения 193 (11,4 мг). Способ F; Rt: 1,17 мин, масса/заряд: 473,0 (М-Н)-, точная масса: 474,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 м.д. 1,17 (д, J=6, 8 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 4,00-4,15 (м, 1Н), 7,35 (д,
J=8,4 Гц, 1Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 7,82 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 9,00 (уш.с, 1Н), 11,13 (с, 1Н). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-(16) 8 м.д. -145,3 - -144,5 (м, 1F), -134,4 - -132,8 (м, 1F), -114,9 (уш.с, 1F), -76,0 (д, 1=1,2 Гц, 3F).
Соединение ;
2-Фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту (0,15 г, 0,473 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и триэтиламине (0,2 мл) и добавляли HATU (233 мг, 0,61 ммоль) к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли 3,4-дифторанилин (123 мг, 0,945 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью Me-THF (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора, сушили (NaSO4) и концентрировали. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат в гептане от 0 до 100% и метанол в дихлорметане от 0 до 2%) с получением соединения 194 (79 мг) в виде белого порошка, который сушили в вакуумной печи в течение ночи.
Способ F; Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 413,2 (М-Н)-, точная масса: 414,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) 5 м.д. 1,45 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 4,18 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,51 (м, 2Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,87 (ддд, J=12,9, 7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,64 (уш.с, Ш), 11,00 (с, Ш).
Соединение 195
Соединение 195 (98 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 194, с использованием 3-хлор-4-фторанилина вместо 3,4-дифторанилина. Способ F; Rt: 0,99 мин, масса/заряд: 429,1 (М-Н-)-, точная масса: 430,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) 5 м.д. 1,45 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 4,18 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,60 (ддд, J=9,0, 4,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=6,8, 2,6 Гц, Ш), 8,63 (уш.с, Ш), 10,99 (с, Ш).
Карбонат натрия (2,07 г, 19,48 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (30 мл). К нему добавляли ^)-3-аминотетрагидрофуран (3,4 г, 38,97 ммоль) за один раз, а затем THF (30 мл). Полученный раствор перемешивали и охлаждали на ледяной бане. 3-(Хлорсульфонил)-2,6-дифторбензойную кислоту (5 г, 19,48 ммоль) растворяли в THF (40 мл) и каплями добавляли ее в перемешиваемый раствор. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом продолжали охлаждение. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме, пока не оставалась только вода. Добавляли воду (20 мл) и смесь подкисляли с помощью HCl (1 М/водн.; 40 мл). Экстрагировали ее с использованием Me-THF (3х50 мл). Объединенные органические фракции промывали с помощью солевого раствора (50 мл), сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,6-дифтор-3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты в виде желтого порошка (5,9 г). Способ F, Rt: 0,33 мин, масса/заряд: 306,0 (М-Н)-, точная масса: 307,0. 2,6-Дифтор-3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойную кислоту (1 г, 2,99 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Добавляли HATU (1,42 г, 3,74 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (1,55 мл, 8,98 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 3,4-дифторанилин (0,77 г, 5,99 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч, а затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с использованием Me-THF (3х 50 мл). Объединенные органические фракции промывали с помощью солевого раствора, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования гептан-EtOAc (100:0-0:100). Желаемые фракции концентрировали в вакууме и сушили в вакуумной печи при 55°C в течение 24 ч с получением соединения 196. Способ F, Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 417,1 (М-Н)-, точная масса: 418,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,64-1,79 (м, 1Н), 1,92-2,07 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,56-3,79 (м, 3H), 3,80-3,92 (м, 1Н), 7,32-7,43 (м, 1Н), 7,44-7,54 (м, 2Н), 7,84 (ддд, J=12,7, 7,4, 2,5 Гц, 1Н), 8,01 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,49 (уш.с, 1Н), 11,21 (уш.с, 1Н).
4-Фтор-3-метиланилин использовали в качестве анилина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 1,64-1,76 (м, 1Н), 1,91-2,05 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,42 (дд, J=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,56-3,78 (м, 3H), 3,79-3,88 (м, 1Н), 7,16 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (м, 2Н), 7,60 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,97 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,49 (уш.с, 1Н), 10,93 (с, 1Н). Способ F, Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 413,2 (М-Н)", точная масса: 414,1.
Соединение 198
3-Бром-4-фторанилин использовали в качестве анилина. Способ G, Rt: 1,74 мин, масса/заряд: 478,8 (М-Н)-, точная масса: 480,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,67-1,77 (м, 1Н), 1,93-2,05 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,57-3,78 (м, 3H), 3,80-3,89 (м, 1Н), 7,43 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 7,49 (м, J=8,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, J=9,0, 4,4, 2,6 Гц, Ш), 8,00 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, Ш), 8,11 (дд, J=6,3, 2,5 Гц, Ш), 8,49 (уш.с, Ш), 11,19 (уш.с, Ш).
Соединение 199
5-Амино-2-фторбензонитрил использовали в качестве анилина. Способ G, Rt: 1,56 мин, масса/заряд: 423,9 (М-Н)-, точная масса: 425,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,94-2,06 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,57-3,78 (м, 3H), 3,80-3,91 (м, 1Н), 7,49 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,59 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,94 (ддд, J=9,2, 4,8, 2,6 Гц, Ш), 8,02 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, Ш), 8,19 (дд, J=5,7, 2,9 Гц, Ш), 8,50 (уш.с, Ш), 11,37 (уш.с, Ш).
Соединение 200
4-Фтор-3-(трифторметил)анилин использовали в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,02 мин, масса/заряд: 467,1 (М-Н)-, точная масса: 468,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,72 (ддт, J=12,6, 7,2, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,93-2,08 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,58-3,79 (м, 3H), 3,80-3,91 (м, 1Н), 7,49 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=9,7 Гц, 1Н), 7,93 (с, Ш), 8,02 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, Ш), 8,16 (дд, J=6,4, 2,6 Гц, Ш), 8,50 (уш.с, Ш), 11,35 (уш.с, Ш).
3-Хлор-4-фторанилин использовали в качестве анилина.
Способ F, Rt: 0,97 мин, масса/заряд: 433,1 (М-Н)-, точная масса: 434,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,72 (ддт, J=12,5, 7,2, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,92-2,12 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,55-3,79 (м, 3H), 3,80-3,91 (м, 1Н), 7,35-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,67 (м, 1Н), 7,90-8,12 (м, 2Н), 8,49 (уш.с, 1Н), 11,20 (уш.с,
1Н).
Соединения 202 и 203 получали подобно тому, как описано для соединения 196 с использованием изопропиламина вместо (8)-3-аминотетрагидрофурана и для соединения 203 с использованием 3-(трифторметил)анилина вместо 3,4-дифторанилина.
Способ G, Rt: 1,80 мин, масса/заряд: 388,9 (М-Н)-, точная масса: 390,1.
ХИ ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 м.д. 1,03 (д, J=6,6 Гц, 8Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 7,36-7,53 (м, 3H), 7,84 (ддд, J=12,7, 7,4, 2,5 Гц, Ш), 8,00 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, Ш), 8,09 (уш.с, Ш), 11,20 (уш.с, Ш).
Соединение 203
Н о F О
Способ G, Rt: 1,82 мин, масса/заряд: 421,1 (М-Н)-, точная масса: 422,1. 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 м.д. 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 7,47 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,01 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 11,32 (с, Ш).
Соединение 204
н \ J\ н
Соединение 204 (0,19 г) получали, исходя из соединения 190 (0,34 г), подобно тому, как описано для превращения соединения 187 в соединение 188. Соединение 204 кристаллизовали из Et2O, отфильтровывали, промывали с помощью 3х Et2O и сушили при 50°C в вакууме.
Способ F; Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 409,1 (М-Н)-, точная масса: 410,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,46 (с, 3И), 2,24 (д, J=1,8 Гц, 3И), 2,38 (с, 3И), 4,18 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,14 (дд, J=9,1 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 7,63 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, Ш), 7,77 (т, J=7,9 Гц, Ш), 8,61 (уш.с, Ш), 10,72 (с, Ш).
3-(Трет-бутилсульфамоил)-2-фтор-6-метил-бензойную кислоту получали подобно тому, как описано для 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты, с использованием трет-бутиламина вместо 3-метилоксетан-3-амина. Соединение 205 получали подобно тому, как описано для соединения 194, с использованием 4-фтор-3-метиланилина вместо 3,4-дифторанилина, и исходя из 3-(трет-бутилсульфамоил)-2-фтор- 6-метилбензойной кислоты вместо 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты. Способ F; Rt: 1,08 мин, масса/заряд: 395,2 (М-Н)-, точная масса:
396,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,16 (с, 9Н), 2,24 (д, J=1,8 Гц, 3И), 2,37 (с, 3И), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (ддд, J=9,0, 4,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,73-7,84 (м, 2Н), 10,70 (уш.с, Ш).
Соединение 206 получали подобно тому, как описано для соединения 194, исходя из 3-(трет-бутилсульфамоил)-2-фтор-6-метил-бензойной кислоты вместо 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты. Способ F; Rt: 1,08 мин, масса/заряд: 399,1 (М-Н)-, точная масса:
400,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,16 (с, 9Н), 2,31 (с, 3И), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,51 (м, 2Н), 7,76-7,82 (м, 2Н), 7,88 (ддд, J=13,0, 7,5, 2,4 Гц, 1Н), 10,97 (уш.с, 1Н).
Синтез 6-хлор-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты и 2-хлор-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты 2-Хлор-6-фторбензойную кислоту (2 г, 11,46 ммоль) обрабатывали хлорсульфоновой кислотой (10 мл, 150,44 ммоль), нагревали ее до 100°C и перемешивали в течение 5 ч. Полученную в результате смесь охлаждали до комнатной температуры и каплями добавляли в воду со льдом (1 л). Затем ее экстрагировали с использованием дихлорметана (2x500 мл). Объединенные органические фракции сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смеси изомеров 2-хлор-3-хлорсульфонил-6-фторбензойной кислоты и 6-хлор-3-хлорсульфонил-2-фторбензойной кислоты (3,1 г) в виде светло-желтого порошка, который использовали как есть. Способ F, Rt: 0,47 мин и 0,49 мин, масса/заряд: 270,9 (М-Н)-, точная масса: 271,9. Карбонат на- 57
трия (1,21 г, 11,4 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (22 мл). Туда добавляли 3-метил-3-оксетанамин (1,19 г, 13,68 ммоль) за один раз, а затем THF (20 мл). Полученный раствор перемешивали и охлаждали на ледяной бане. Смесь изомеров 2-хлор-3-хлорсульфонил-6-фторбензойной кислоты и 6-хлор-3-хлорсульфонил-2-фторбензойной кислоты (3,1 г, 11,4 ммоль) растворяли в THF (30 мл) и каплями добавляли ее в перемешиваемый раствор. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом продолжали охлаждение. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме, пока не оставалась только вода.
Затем добавляли воду (20 мл) и смесь подкисляли с помощью HCl (46 мл, 1 М/водн.). Экстрагировали ее с использованием Ме-THF (3x50 мл). Объединенные органические фракции сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, и изомеры разделяли с использованием препаративной HPLC (стационарная фаза: Uptisphere C18 ODB - 10 мкм, 200 г, 5 см, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH), с получением 6-хлор-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты в виде белого порошка. Способ G, Rt: 0,40 мин, масса/заряд: 322,0 (М-Н)-, точная масса: 323,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) м.д. 1,42 (с, 3H), 4,15 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=5,9 Гц, 13Н), 7,29 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,36-7,73 (м, 5Н);
и 2-хлор-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты в виде белого порошка. Способ G, Rt: 0,34 мин, масса/заряд: 321,9 (М-Н)-, точная масса: 323,0.
Соединения 207-210 получали подобно тому, как описано для соединения 196, с использованием 6-хлор-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты вместо 2,6-дифтор-3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты и соответствующего анилина вместо 3,4-дифторанилина.
С использованием 5-амино-2-фторбензонитрила в качестве анилина. Способ F, Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 440,0 (М-Н)-, точная масса: 441,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 м.д. 1,46 (с, 2Н), 4,21 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,59 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,89-7,99 (м, 2Н), 8,18 (дд, J=5,6, 2,8 Гц, 1Н), 8,93 (уш.с, 1Н), 11,37 (уш.с, Ш).
С использованием 4-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,06 мин, масса/заряд: 483 (М-Н)-, точная масса: 484,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,46 (с, 2Н), 4,20 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,58 (т, J=9,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,94 (м, J=8,1, 8,1 Гц, 2Н), 8,07-8,25 (м, 1Н), 8,91 (уш.с, 1Н), 11,34 (уш.с, Ш).
Соединение 209
С использованием 3,4-дифтор-5-метил-анилина в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 447,1 (М-Н)-, точная масса: 448,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 м.д. 1,45 (с, 3H), 2,30 (д, J=2,0 Гц, 3H), 4,20 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,32 (м, J=5,9 Гц, 1Н), 7,54-7,69 (м, 2Н), 7,91 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 8,92 (уш.с, 1Н), 11,09 (уш.с,
1Н).
С использованием 3-хлор-4,5-дифторанилина гидрохлорида в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,07 мин, масса/заряд: 467,0 (М-Н)-, точная масса: 468,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,45 (с, 3H), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,60 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,6 Гц, Ш), 7,67-7,79 (м, 2Н), 7,93 (т, J=8,l Гц, Ш), 9,08 (уш.с, Ш), 11,34 (уш.с, Ш).
Соединение 211
Соединение 211 получали подобно тому, как описано для соединения 196, с использованием 2-хлор-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты вместо 2,6-дифтор-3-[[^)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты. Способ F, Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 433,1 (М-Н)-, точная масса: 434,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,46 (с, 3H), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,307,43 (м, 1Н), 7,43-7,54 (м, 1Н), 7,61 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,84 (ддд, J=12,7, 7,4, 2,3 Гц, 1Н), 8,17 (дд, J=9,0, 5,9 Гц, 1Н), 8,75 (уш.с, 1Н), 11,18 (уш.с, 1Н).
2-Бром-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту и 6-бром-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту получали подобно тому, как описано для 2-хлор-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты и 6-хлор-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты, исходя из 2-бром-6-фторбензойной кислоты вместо 2-хлор-6-фторбензойной кислоты.
Соединение 212 получали подобно тому, как описано для соединения 196, с использованием 2-бром-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты вместо 2,6-дифтор-3-[[^)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты и 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо 3,4-дифторанилина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,48 (с, 3H), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,64 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,57 (т, J=9,7 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (дт, J=8,4, 3,7 Гц, 1Н), 8,08-8,31 (м, 2Н), 8,70 (уш.с, 1Н), 11,29 (уш.с, 1Н).
Соединения 213-216 получали подобно тому, как описано для соединения 196, с использованием 6-бром-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты вместо 2,6-дифтор-3-[[^)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты и соответствующего анилина вместо 3,4-дифторанилина.
С использованием 4-фтор-3-метиланилина в качестве анилина. Способ F, Rt: 0,99 мин, масса/заряд: 473,0 (М-Н)-, точная масса: 474,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,46 (с, 3H), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 4,20 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,16 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,42-7,52 (м, 1Н), 7,60 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,68-7,93 (м, 2Н), 8,65 (уш.с, 1Н), 10,82 (уш.с, 1Н).
С использованием 5-амино-2-фторбензонитрила в качестве анилина. Способ F, Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 484,0 (М-Н)-, точная масса: 485,0.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёв) 5 м.д. 1,39-1,55 (м, 3H), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,59 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,77-7,89 (м, 2Н), 7,95 (ддд, J=9,2, 4,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,18 (дд, J=5,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,90 (уш.с, Ш), 11,34 (уш.с, Ш).
С использованием 4-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве анилина. Способ F,Rt: 1,07 мин, масса/заряд: 527,0 (М-Н)-, точная масса: 528,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,46 (с, 3H), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,58 (т, J=9,8 Гц, 1Н), 7,74-7,89 (м, 2Н), 7,90-7,98 (м, 1Н), 8,16 (дд, J=6,3, 2,5 Гц, 1Н), 8,84 (уш.с, 1Н), 11,31 (уш.с, Ш).
Соединение 216
С использованием 3,4-дифтор-5-метиланилина в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 491,0 (М-Н)-, точная масса: 492,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,46 (с, 3H), 2,30 (д, J=1,8 Гц, 3H), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,32 (м, J=5,7 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, J=12,3, 6,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,72-7,89 (м, 2Н), 8,86 (уш.с, 1Н), 11,07 (уш.с, Ш).
Соединение 217
Раствор 3-(дифторметил)-4-фтор-анилина (1,02 мл, 8,58 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) каплями добавляли (за 15 мин) в нагреваемый с обратным холодильником раствор 5-хлор-3-хлорсульфонил-2-фтор-бензоилхлорида (2500 мг, 8,576 ммоль) в сухом толуоле (100 мл). После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры в атмосфере азота при перемешивании. Коричневый раствор, содержащий 5-хлор-3-[[3-(дифторметил)-4-фторфенил]карбамоил]-2-фтор-бензолсульфонилхлорид, использовали без дополнительной очистки.
3-Метил-3-оксетанамин (580 мг, 6,66 ммоль) каплями добавляли к вышеупомянутому раствору при комнатной температуре. Затем Et3N (2,10 мл, 15,14 ммоль) каплями добавляли в реакционную смесь, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель выпаривали, и остаток помещали в EtOAc. Добавляли HCl (0,5 н, 30 мл) в реакционную смесь и слои разделяли. Органический слой снова промывали с помощью NaOH (0,5 н, 30 мл).
Органический слой сушили на MgSO4 и выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2:MeOH 100:0^95:5) с получением соединения 217 (1,8 г).
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 1,45 (с, 3H) 4,23 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 4,63 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 7,27 (т, J=54,3 Гц, 1Н) 7,43 (т, J=9,7 Гц, 1Н) 7,83 (дт, J=8,1, 4,0 Гц, 1Н) 7,95 (дд, J=5,9, 2,6 Гц, 1Н) 8,04 (дд, J=6,0, 2,4 Гц, 1Н) 8,13 (дд, J=5,3, 2,7 Гц, 1Н) 8,98 (с, 1Н) 10,98 (с, 1Н).
Pd/C (10%) (716 мг) суспендировали в растворе соединения 217 (345 мг, 0,673 ммоль) и Et3N (0,467 мл) в MeOH (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до абсорбирования одного эквивалента водорода. Реакционную смесь фильтровали на декалите, и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH 100:0^95:5) с получением соединения 218 (206 мг) в виде белого твердого вещества, сушили в вакууме при 50°C.
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,44 (с, 3H), 4,19 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,63 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,26 (т, J=54,3 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,1, 3,7 Гц, 1Н), 7,93-8,01 (м, 2Н), 8,06 (дд, J=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н). Способ F, Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 431,1 (М-Н)-, точная масса: 432,1.
Соединение 219 (82 8 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 217 и 218, с использованием 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо 3-(дифторметил)-4-фторанилина. Способ F, Rt: 1,00 мин, масса/заряд: 449,1 (М-Н)-, точная масса: 450,1.
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,44 (с, 3H), 4,19 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,53 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,57 (т, J=9,9 Гц, Ш), 7,94-8,02 (м, ЗН), 8,20 (дд, J=6,4, 2,7 Гц, Ш), 8,78 (с, Ш), 11,02 (с, Ш).
Соединение 220 получали подобно тому, как описано для соединения 217 и 218, с использованием ^)-3-аминотетрагидрофурана вместо 3-метил-3-оксетанамина. Способ F, Rt: 0,90 мин, масса/заряд: 431,1 (М-Н)-, точная масса: 432,1.
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,66-1,77 (м, 1Н), 1,91-2,03 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=8,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,57-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,78 (м, 1Н), 3,79-3,90 (м, 1Н), 7,26 (т, J=54,2 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,81-7,88 (м, 1Н), 7,94-8,00 (м, 2Н), 8,07 (дд, J=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 10,92
(с, 1Н).
Соединение 221
Соединение 221 получали подобно тому, как описано для соединения 217 и 218, с использованием 2-метилпропан-2-амина вместо 3-метил-3-оксетанамина и 4-фтор-3-метил-анилина вместо 3-(дифторметил)-4-фтор-анилина. Способ F, Rt: 1,06 мин, масса/заряд: 381,2 (М-Н)-, точная масса: 382,1.
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1,15 (с, 9Н), 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3H), 7,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,43-7,55 (м, 1Н), 7,65 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,87 (ддд, J=7,8, 6,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,90-7,99 (м, 1Н), 10,63 (с, 1Н).
Соединение 243 получали подобно тому, как описано для соединения 217 и 218, с использованием трет-бутиламина вместо 3-метил-3-оксетанамина. Способ G, Rt: 1,76 мин, масса/заряд: 417,1 (М-Н)-, точная масса: 418,1.
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 1,15 (с, 9Н), 7,41 (т, J=9,7 Гц, 1Н), 7,26 (т, J=54,5 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,85 (ддд, J=8,6, 4,4, 3,1 Гц, 1H), 7,88-8,01 (м, 3H), 8,08 (дд, J=6,2, 2,6 Гц, 1Н), 10,90 (с, Ш).
Соединение 222
Соединение 222 получали подобно тому, как описано для соединения 221, с использованием 3-метил-3-оксетанамина вместо 2-метилпропан-2-амина. Способ F, Rt: 0,91 мин, масса/заряд: 395,1 (М-Н)-, точная масса: 396,1.
1Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 1,44 (с, 3H), 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3H), 4,19 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н) , 7,15 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 7,46-7,55 (м, 2Н), 7,63 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,88-7,99 (м, 2Н), 8,75 (с, Ш), 10,65 (с, Ш).
Соединение 223
3-Метилоксолан-3-амина гидрохлорид (165,9 мг, 1,21 ммоль) добавляли в раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (499 мг, 1,096 ммоль) в сухом CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре. Затем Et5N (381 мкл) каплями добавляли в реакционную смесь и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (250 мл).
Добавляли HCl 0,5 н (50 мл) и слои разделяли. Органический слой снова промывали с помощью NaOH 0,5 н (30 мл). Органический слой сушили на MgSO4 и выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH 100:0^95:5) и препаративной HPLC (стационарная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH) с получением соединения 223 (257 мг) в виде белого твердого вещества после сушки в вакууме при 50°C. Способ F, Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 391,2 (М-Н)-, точная масса: 392,1.
1Н ЯМР (360 МГц, ДМСО^6) м.д. 1,17 (с, 3H) 1,72 (дт, J=12,8, 7,7 Гц, 1Н), 2,14 (ддд, J=12,8, 7,1, 6,0 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,61-3,77 (м, 3H), 7,15 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,10 (уш.с, 1Н), 8,18 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, Ш), 8,39 (т, J=l,6 Гц, Ш), 10,49 (уш.с, Ш).
Соединение 225
3-[(4-Фтор-3-метил-фенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (0,5 г, 1,53 ммоль) и (R)-1,1,1-трифтор-2-пропиламин (0,38 г, 3,36 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Затем добавляли диизо-пропилэтиламин (0,66 мл, 3,81 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение двух часов. Затем добавляли 1 М HCl (5 мл) и органический слой отделяли, загружали на оксид кремния и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc (100:0-0:100). Желаемые фракции концентрировали в вакууме и сушили в вакуумной печи при 55°C в течение 24 ч с получением соединения 225 (233 мг) в виде белого порошка. Способ F, Rt: 1,05 мин, масса/заряд: 403,1 (М-Н)-, точная масса: 404,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1,01 (д, J=6, 8 Гц, 3H), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 4,06-4,22 (м, 1Н),
7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,51-7,63 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,00-8,10 (м, Ш), 8,16-8,28 (м, Ш), 8,40 (т, J=l,7 Гц, Ш), 8,66 (уш.с, Ш), 10,46 (с, Ш).
Соединение 226
Соединение 226 (416 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 225, с использованием (8)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина вместо (Я)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина. Способ F, Rt: 1,05 мин, масса/заряд: 403,1 (М-Н)", точная масса: 404,1.
Соединение 227
Соединение 227 (444 мг) получали подобно тому, как описано в процедуре синтеза S3 (с использованием 2,2-дифторэтиламина в качестве амина), обработка W4. Способ F, Rt: 0,93 мин. масса/заряд: 371,1 (М-Н)-, точная масса: 372,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,26 (тд, J=15,8, 3,7 Гц, 2Н), 6,00 (тт, J=55,2, 3,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,52-7,62 (м, 1Н), 7,63-7,70 (м, 1Н), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,968,06 (м, Ш), 8,14-8,25 (м, Ш), 8,30-8,45 (м, 2Н), 10,46 (с, Ш).
Соединение 228
Соединение 228 (238 мг) получали подобно тому, как описано в процедуре синтеза S3 (с использованием 2,2-дифторэтиламина в качестве амина), обработка W4, с последующей препаративной HPLC (SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH). Способ F, Rt: 0,97 мин, масса/заряд: 389,1 (М-Н)-, точная масса: 390,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,74 (кв., J=9,5 Гц, 2Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,48-7,62 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,94-8,10 (м, 1Н), 8,20 (м, J=8,1 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=l,7 Гц, Ш), 8,49-9,15 (уш.с, Ш), 10,45 (с, Ш).
Соединение 243 (239 мг) получали подобно процедуре синтеза S2 (с использованием 3,3-дифтор-циклопентанамина в качестве амина), обработка W4. Способ F, Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 411,2 (М-Н)-, точная масса: 412,1.
2-Метил-3-фуранкарбоновую кислоту (4,2 г, 32,6 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (100 мл) и охлаждали на ледяной бане до -5°C. Затем каплями добавляли хлорсульфоновую кислоту (10,85 мл, 163,2 ммоль) со
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16) 5 м.д. 1,50-1,165 (м, 1Н), 1,81-2,04 (м, 3H), 2,04-2,23 (м, 2Н), 2,25 (с, 3H), 3,63-3,76 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,59 (дт, J=8,1, 3,9 Гц, 1Н), 7,65-7,72 (м, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=6, 8 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
скоростью 0,250 мл/мин. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили на льду и экстрагировали с помощью 2-MeTHF. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением неочищенной 5-хлорсульфонил-2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты (420 мг) в виде коричневого масла. 5-Хлорсульфонил-2-метил-фуран-3-карбоновую кислоту (420 мг) растворяли в CH2Cl2 (10 мл). Добавляли основание Хунига (0,64 мл, 3,74 ммоль) и изопропиламин (0,478 мл, 5,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток использовали как есть на следующем этапе. Вышеупомянутый остаток растворяли в CH2Cl2 (20 мл), добавляли 4-фтор-3-метиланилин (228 мг, 1,82 ммоль), HATU (830 мг, 2,18 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (0,94 мл, 5,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали на оксиде кремния с использованием градиента гептан-EtOAc с получением соединения 230 (174 мг) в виде белого порошка. Способ F, Rt: 1,00 мин, масса/заряд: 353,1 (М-Н)-, точная масса: 354,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 м.д. 1,03 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 2,23 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 3,35-3,43 (м, 1Н), 7,11 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=7,9, 4,0 Гц, 1Н), 7,59-7,69 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 9,87 (с, Ш).
Соединение 231 н °
3-Метил-3-оксетанамина гидрохлорид (302,6 мг, 2,45 ммоль) и основание Хунига (1,15 мл, 6,68 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (2 мл), добавляли в раствор метил-5-(хлорсульфонил)-2-фуроата (Thermo Scientific, 500 мг, 2,23 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток использовали как есть.
Остаток растворяли в THF (10 мл). LiOH (60,2 мг, 2,514 ммоль) растворяли в Н2О (1 мл), добавляли в реакционную смесь, добавляли MeOH (1 мл) и перемешивали ее в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде (25 мл). Добавляли 1 М HCl (2,5 мл), а затем добавляли 2-MeTHF (50 мл). Водный слой удаляли, а органический слой промывали с помощью солевого раствора (50 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением масла, которое использовали как есть на следующем этапе. Масло и HATU (573 мг, 1,51 ммоль) перемешивали в CH2Cl2 (5 мл) и добавляли 4-фтор-3-метиланилин (157,3 мг, 1,2б ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (0,65 мл, 3,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали на оксиде кремния с использованием градиента гептан-EtOAc с последующей препаративной HPLC (стационарная фаза: RP Vydac Denali C18-10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Эту фракцию растирали в MeOH (4 мл), фильтровали и сушили в печи с получением соединения 231 (305 мг) в виде белого твердого вещества. Способ F, Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 367,1 (М-Н)-, точная масса: 368,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,53 (с, 3H), 2,24 (д, J=1,8 Гц, 3H), 4,21 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 7,60 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н).
Соединения 232-239 получали путем медленного добавления анилина в нагреваемый с обратным холодильником толуоловый раствор производного 3-хлорсульфонилбензоилхлорида с последующей реакцией с амином в присутствии основания, такого как NEt3 или DIPEA, как описано выше.
^-ЯМР
соединения
ХН ЯМР (360 МГц, ДМСО-de) 5 м.д. 10,67 (с, 1Н) (
8,57 (с, 1Н) , 7, 96-7, 88 (м, 2Н) , 7, 84-7, 79 (м(
1Н), 7,62 (дд, J=2,6, 7,0 Гц, 1Н) , 7, 54-7, 46 (м(
232
1Н), 7,15 (т, J=9,l Гц, 1Н) , 4,56 (д, J=6,2 Гц,
2Н), 4,17 (д, J=6,2 Гц, 2Н) , 2,24 (д, J=l,8 Гц,
ЗН), 1,43 (с, ЗН)
ХН ЯМР (3 60 МГц, дм
CO-d6) 5
м.д
• 1,44 (с,
ЗН)
4, 18
(д,
J=6,6 Гц, 2Н)
4,57 (д,
5,0Гц, 2Н)
7, 57
(т,
233
J=9,
9 Гц, 1Н) 7,85
(д, J=8,
4 Ги
, 1Н) 7,91
-7, 98
(м,
2Н)
8,02 (д, J=2,2
Гц, 1Н) 8,
20 (дд, J
= 6,2,
2,6
ГЦ,
1Н) 8,58 (с, 1Н) 11,06
(с,
1Н)
ХН ЯМР (3 60 МГц, ХЛОРОФОРМ-
d) 5 м.д. 1,64 (с,
ЗН)
4,37
(д, J=6,5r4, 2Н) 4,66
(Д,
J=6,5 Гц,
2Н)
5, 74
(с,
1Н) 7,09-7,24
(м, 2Н)
7, 59
(Д, J=8,
2 Гц,
1Н)
234
7,70
(ддд, J=ll,8,
7,0, 2,4
Гц, 1Н) 7,88
(дд,
J=8,
4, 2,2 Гц, 1Н)
8,19 (д,
J=2
,2 Гц, 1Н)
8,30
(с,
1Н)
ХН ЯМР (3 60 МГц, ДМСО-de) 5
м.д
• 1,44 (с,
ЗН)
4,18
(Д,
J=6,2 Гц, 2Н) 4,57 (д,
J=6
,2 Гц, 2Н)
7,26
(т,
235
J=54
,2 Гц, 1Н) 7,36-7,46
(м,
1Н) 7,84
(д, J
-8,4
ГЦ,
2Н) 7,91 (д, J=
=2,2 Гц,
1Н)
8,00 (д,
J=2, 2
ГЦ,
1Н)
8,03-8,10 (м, 1Н) 8,58
(с,
1Н) 10,95
(с, 1Н)
ХН ЯМР (4 00 МГц,
ДМСО-de)
м.д. 1,57
-1,70
(м,
1Н) ,
1,87-2,04 (м,
1Н) , 2
(Д, J=1,0
Гц,
ЗН) ,
3, 38
(м, 1Н) , 3, 54
-3,81 (1
л, 4Н) , 7, 15
(т, J
= 9, 1
236
Гц,
1Н) , 7, 47-7, 56 (м, 1Н) ,
7,57-7,72
(м,
2Н) ,
7, 95
-8,20 (ддд, J=8
,6, 4,6,
2,4
Гц, 1Н),
8,06-
8, 19
(м,
2Н), 10,60 (с,
1Н)
ХН ЯМР (4 00 МГц,
ДМСО-de)
м.д. 1,60
-1,70
(м,
1Н) ,
1,89-2,00 (м,
1Н) , 2
(Д, J=l,6
Гц,
ЗН) ,
3,38
(дд, J=8,9, 4
,4 Гц, 1Н),
3,55-3,62
(м,
1Н) ,
3, 63
-3, 67 (м, 1Н) ,
3,68-3
(м, 1Н),
3,73-
3, 80
237
(м,
1Н), 7,14 (т, J=9,3 Гц,
1Н)
, 7,49 (ддд, J=
8,9,
4,4,
2,8 Гц, 1Н) ,
7,63 (дд, J
-6,9, 2,4
гц,
1Н) ,
7, 80
(дд, J=8,3, 2
,2 Гц, 1Н),
7,89 (д,
J=2, 4
ГЦ,
1Н) ,
7,97 (д, J=8
, 5 Гц,
1Н) ,
8,12 (уш.с,
1Н) ,
10,63 (с, 1Н)
ХН ЯМР (3 60 МГц, ДМСО-de) 5
м.д
. 1,42 (с,
ЗН)
2,46
(с,
ЗН) 4,14 (д, J=
=6,2 Гц,
2Н)
4,56 (д,
J=6, 2
Гц,
238
2Н)
7,51-7,59 (м, 2Н) 7,84
(дд,
J=8,l, 1,
8 Гц,
1Н)
7,89
(д, J=l,8 Гц,
1Н) 7,95
-8,02 (м, 1Н)
8,24
(дд,
J=6,
6, 2, 6 Гц, 1Н)
8,42 (с,
1Н)
10,87 (с,
1Н)
ХН ЯМР (4 00 МГц,
ДМСО-de)
м.д. 1,65
-1,74
(м,
1Н) ,
1,90-2,00 (м,
1Н) , 2
,25
(Д, J=l,5
ГЦ,
ЗН) ,
3,41
(дд, J=8,9, 4
,7 Гц, 1Н),
3,57-3,77
(м,
ЗН) ,
239
3, 83
-3,91 (м, 1Н),
7,14 (дд, J
= 9,2 Гц, 1Н) , 7
,54-
7, 61
(м, 1Н) , 7, 61-
7,69 (м,
2Н)
, 8,29 (ддд, J=
8,5,
4,6,
2,3 Гц, 1Н),
8,40 (дд, J=7,0, 2,2
Гц,
1Н) ,
8,44
(уш.с, 1Н), 10
,47 (с,
1Н)
Дифференциальная сканирующая калориметрия От 30 до 300°C при 10°С/мин: соединение 232: Пик при 169,6°C.
Оптическое вращение соединение 236: [a]20D=-5,83 (с 0,67% вес/объем, МеОН).
Соединение 240
SOCl2 (20,1 мл, 277,2 ммоль) медленно добавляли в воду (125 мл), охлаждали до 5°C, поддерживая
температуру от 4 до 7°C (добавление занимало приблизительно 1,5 ч).
Затем раствор выдерживали при перемешивании в течение ночи, при этом температуре позволяли медленно достичь комнатной температуры. Затем в раствор добавляли хлорид меди(1) (76,6 мг, 0,774 ммоль) и охлаждали его до -10°C (баня с сухим льдом/ацетоном) (с получением раствора А). В другую колбу, охлажденную до 0°C, каплями добавляли HCl (37% в H2O, 65 мл) к 3-амино-5-фторбензойной кислоте (10 г, 64,46 ммоль), выдерживали температуру ниже 20°C. Эту взвесь охлаждали до -10°C (баня с сухим льдом/ацетоном) и очень медленно во взвесь добавляли раствор нитрита натрия (4,803 г, 69,62 ммоль) в H2O (20 мл) (1 капля/5 с), поддерживая температуру ниже -5°C.
После добавления обеспечивали нагревание оранжевой смеси до -2°C в течение 5 мин, затем обратно охлаждали до -15°C (раствор В). Затем порциями добавляли раствор В (пластиковой пипеткой) в раствор А, охлаждали до -10°C. После добавления (~30 мин) реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Полученное оранжевое твердое вещество фильтровали и промывали водой (2x25 мл) с получением 3-хлорсульфонил-5-фторбензойной кислоты в виде оранжевого твердого вещества (сушили при 35°C в вакууме). Медленно добавляли Et3N (1,22 мл, 8,8 ммоль) в раствор 3-хлорсульфонил-5-фтор-бензойной кислоты (525 мг, 2,2 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл). Затем изопропиламин (198 мкл, 2,42 ммоль) каплями добавляли при комнатной температуре в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Коричневую реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и воды. Добавляли HCl 1 н до pH 2. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический слой сушили на MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 3-фтор-5-(изопропилсульфамоил)бензойной кислоты в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. HATU (356,7 мг, 0,94 ммоль) добавляли в раствор неочищенной 3-фтор-5-(изопропилсульфамоил)бензойной кислоты (190 мг), 4-фтор-3-метиланилина (78,3 мг, 0,625 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (326,8 мкл, 1,88 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2, промывали с помощью HCl 0,5 н, фильтровали на Extrelut NT3 и выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Grace Resolv 12 g, элюент: CH2Cl2:MeOH 100:0-95:5) с получением соединения 240 (136 мг) в виде белого твердого вещества, сушили при 50°C в вакууме.
Способ G, Rt: 1,87 мин, масса/заряд: 366,9 (М-Н)-, точная масса: 368,1.
1Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-с!6) 5 м.д. 0,97 (д, J=6,2 Гц, 6Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,30-3,39 (м, 1Н), 7,16 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=7,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,83 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=7,0 Гц, Ш), 8,08 (дт, J=9,3, 1,7 Гц, Ш), 8,22 (с, Ш), 10,52 (с, Ш).
Соединение 241
Соединение 241 получали подобно тому, как описано для соединения 240, с использованием (S)-3-аминотетрагидрофурантозилата вместо изопропиламина. Способ G, Rt: 1,70 мин, масса/заряд: 394,9 (М-Н)-, точная масса: 396,1.
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-С6) 5 м.д. 1,55-1,67 (м, 1Н), 1,93 (дкв., J=12,8, 7,4 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,37 (дд, J=9,0, 4,2 Гц, 1Н), 3,55-3,75 (м, 3H), 3,75-3,85 (м, 1Н), 7,16 (т, J=9,1 Гц, 1Н) , 7,56-7,62 (м, Ш), 7,67 (дд, J=7,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,82-7,88 (м, Ш), 8,08-8,13 (м, Ш), 8,20-8,25 (м, 2Н), 10,53 (с, Ш).
Соединение 242
Соединение 237 (4 00 мг, 0,8 7 ммоль) растворяли в смеси DMF (2,5 мл) и N-метилпирролидина (0,12 мл), содержащей йодид меди(1) (45,43 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-дифтор-2-фторсульфонилуксусной кислоты сложный метиловый эфир (0,21 г, 1,09 ммоль).
Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли излишек 2,2-дифтор-2-фторсульфонилуксусной кислоты сложного метилового эфира (0,21 г, 1,09 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) добавляли в реакционную смесь. Затем ее экстрагирова
ли с использованием EtOAc (3x15 мл). Объединенные экстракты высушивали на Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на оксиде кремния (градиент элюирования: этилацетат:гептан от 0 до 100%). Все желаемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а затем сушили при 50°C в вакуумной печи в течение ночи с получением соединения 242 (314 мг) в виде белого порошка. Способ G, Rt: 1,73 мин, масса/заряд: 445,0 (М-Н)-, точная масса: 446,1.
Биологические примеры - активность против HBV соединений формулы (I).
Активность против HBV измеряли с применением стабильно трансфицированной клеточной линии, HepG2.2.15. Описано, что эта клеточная линия секретирует относительно постоянные высокие уровни вирионных частиц HBV, которые, как было показано, вызывают как острую, так и хроническую инфекцию и заболевание у шимпанзе.
Для анализа в отношении противовирусной активности клетки обрабатывали дважды в течение трех дней с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 6 дней обработки противовирусную активность определяли путем количественного подсчета очищенной ДНК HBV от секретированных вирионов с применением PCR в реальном времени и HBV-специфичного набора праймеров и зонда.
Цитотоксичность соединений тестировали на клетках HepG2 с применением CellTiter-Blue, при таком же времени инкубации и диапазоне доз, что и в анализе с HepG2.2.15.
Активность против HBV также измеряли с применением клеточной линии HepG2.117, стабильно индуцибельно продуцирующей HBV клеточной линии, которая реплицирует HBV в отсутствии докси-циклина (система Tet-off). Для анализа в отношении противовирусной активности индуцировали репликацию HBV с последующей обработкой с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 3 дней обработки противовирусную активность определяли путем количественного подсчета внутриклеточной ДНК HBV с применением PCR в реальном времени и HBV-специфичного набора праймеров и зонда.
Цитотоксичность соединений тестировали с применением клеток HepG2, инкубируемых в течение 4 дней в присутствии соединений. Жизнеспособность клеток оценивали с использованием анализа с ре-зазурином. Результаты представлены в табл. 1.
4V?
1.18
2.03
> 100
0.54
1.36
> 100
0.75
3.63
40.3
0.10
0.42
19.6
0.11
1.51
13.3
Ay?
1.18
2.03
> 100
а'/сг1"-0"
0.54
1.36
> 100
0.75
3.63
40.3
0.10
0.42
19.6
0.11
1.51
13.3
1.99
15.31
13.8
0.09
0.36
11.7
0.28
0.78
10.1
1.21
2.8
10.3
0.56
2.65
> 100
Чу?
0.78
51.6
1.30
> 50
0.66
42.5
0.60
> 25
0.50
> 25
1.00
79.6
0.60
27.2
0.76
41.1
0 / 0^
о jj Т н
0.52
> 25
с > <. .iC <'
"У || !
0.66
17.0
1.30
19.6
, т :jl
ХХС°
СГ ^С1
0.79
> 25
О,, J0
0.80
> 25
1.02
> 6.25
, % XX/
о i х^
1.04
> 25
1.13
> 25
1.24
2.28
52.5
1.39
> 25
о < * о..
1.67
> 25
2.23
16.4
Ч-NH
Х^Х ° /=\ // Р
Ху~Г^ XJ
CI о-
2.59
9.9
4.58
> 25
0XVX
3.56
> 25
4.18
> 25
4.50
2.70
70.4
4.53
3.03
97.0
5.02
2.99
> 100
а^г^У о
<6.25
18.4
15.54
22.10
y о/ХХ й
6.77
4.68
> 100
XI/ s X)
d f J] H '
7.10
6.29
> 100
% X) л
ГуХ r XX
°\X F
8.49
10.95
> 100
YcXo
11.64
37.2
> 25
15.13
36.3
> 25
> 25
A'/~X /\ ,F
O-j xX)
<*xy"
26.49
11.08
> 100
r T t о F
59.33
16.03
> 100
2.61
11.09
23.8
0.74
0.96
57.5
/Х^Д о XX 0
2.92
1.88
97.2
УХ"
13.4
9.15
> 100
F XX
NH Н
0 Ух\ Ту
45.9
15.80
11.3
^Ix V'w-y °^f^ysX XX
3.98
9.44
20.8
x Jlly
0ХЛ HNXX
1.94
2.44
> 50
'00°
0.36
0.44
> 50
0/ (/rF
Сл й
1.63
1.55
> 50
3.06
3.26
> 100
./ .oO-
jy тXI
1.64
5.45
> 100
15.53
12.74
52.1
14.62
19.94
62.5
12.79
19.27
46.7
Yy%y"yQ
0.85
0.67
29.1
7.07
15.44
35.7
7.06
10.07
> 50
9.94
21.12
> 100
7.83
> 25
ОУ:р~Р
10.76
> 25
35.3
ОУХ/Р
4.27
14.49
> 100
11.10
18.55
> 100
с/^/Р
18.60
> 25
68.0
3.90
10.38
> 25
0.34
0.89
> 25
^УхУ'Р
0.75
8.63
> 25
0.12
0.37
> 25
0.073
0.15
> 25
0.64
0.53
> 25
0.39
0.82
> 25
с^уА'
0.72
2.5
> 25
0.27
0.43
> 25
0.90
0.65
> 25
AX'
0.96
1.69
> 25
aVA
8.4
17.9
> 25
XViX;
0.24
0.81
15.3
1.20
3.13
> 25
1.04
1.23
> 25
0.32
0.91
> 25
wyA
0.05
0.38
> 25
0.14
0.11
> 25
0.41
0.89
> 25
0.21
0.40
> 25
0.54
0.72
> 25
0.38
0.51
> 25
^IXNH 0^ н
0.53
0.77
> 25
X^^NH о Н
cAqXY
0.31
2.59
> 25
0.07
0.22
> 25
0.15
0.23
> 25
1.4
2.79
> 25
F-УХнН О Н
F о^гу% Г
0.10
0.29
> 25
Аи?й
0.12
0.37
> 25
0.10
0.31
> 25
0.09
0.46
> 25
100
0.13
0.43
> 25
101
0.43
1.51
> 25
102
0.18
0.33
> 25
103
2.33
2.66
> 25
104
0.29
0.78
> 25
105
0.81
0.98
> 25
106
2.22
3.30
> 25
107
7.82
13.82
> 25
108
7.20
9.27
> 25
109
1.23
2.53
> 25
110
0.66
0.85
> 25
111
4.48
1.48
> 25
0-wX
112
0.03
0.14
> 25
113
0.15
0.18
> 25
114
1.35
3.15
> 25
115
2.74
1.65
> 25
116
1.94
0.90
> 25
117
0.88
0.50
> 25
118
3.63
1.91
> 25
119
3.06
1.91
> 25
120
0.53
0.51
> 25
121
0.16
0.13
> 25
122
0.13
0.18
> 25
123
0.15
0.3
> 25
124
0.33
0.68
> 25
125
1.44
1.15
> 25
126
1.38
0.89
> 25
127
0.23
0.58
> 25
128
0.23
0.54
> 25
129
0.35
0.78
> 25
130
0.88
1.03
> 25
131
2.63
1.74
> 25
132
0.59
0.73
> 25
133
0.60
1.69
> 25
134
0.18
0.57
> 25
134a
0.66
0.72
134b
0.57
0.20
134c
0.49
0.38
134d
0.25
1.22
135
0.56
0.36
> 25
136
0.47
0.81
> 25
oi'/x/A
137
0.66
0.92
23.7
138
1.28
2.27
> 25
139
1.00
1.75
> 25
XJVX/Y
140
1.10
1.12
> 25
141
0.36
0.60
> 25
141a
0.70
1.65
> 25
141b
0.27
0.23
> 25
141c
0.17
0.29
> 25
141d
0.56
1.14
> 25
142
0.14
0.56
> 25
о%АА'
143
0.91
2.66
> 25
144
0.13
0.24
> 25
145
0.22
0.27
> 25
145a
0.14
0.21
> 25
145b
0.44
0.58
> 25
145c
0.34
0.34
> 25
145d
0.40
0.64
> 25
146
0.45
0.42
> 25
147
0.26
0.15
> 25
А/^А
148
0.90
3.11
18.2
149
0.22
0.73
20.8
-r'/AA
150
0.10
0.73
> 25
A^A'
151
0.66
2.74
> 25
152
<0.1
0.57
> 25
Ay^xx
153
0.22
0.25
> 25
155
0.36
0.81
> 25
156
0.19
0.21
> 25
157
0.13
0.23
> 25
158
0.15
0.50
> 25
159
0.15
0.30
> 25
159a
0.17
0.86
159b
0.16
0.23
160
0.20
0.69
> 25
161
0.20
0.35
> 25
N f
162
0.17
1.26
> 25
163
0.53
8.53
> 25
164
3.71
0.97
> 25
165
0.71
0.36
> 25
166
0.19
2.39
14.6
167
0.62
9.84
> 25
168
0.27
0.37
11.8
169
0.24
1.41
14.9
170
0.26
0.45
> 25
X!> VA
171
0.79
4.39
> 25
172
0.26
0.61
> 25
173
0.37
0.36
> 25
174
0.47
2.84
> 25
175
0.23
0.15
> 25
176
0.62
0.56
> 25
177
0.77
0.72
> 25
178
0.75
2.54
> 25
179
0.21
0.44
> 25
179а
0.38
0.25
> 25
179b
1.11
1.84
> 25
180
0.76
1.30
> 25
181
2.59
2.04
> 25
Вое \^
182
0.31
0.88
> 25
183
0.08
0.84
> 25
184
0.15
0.40
> 25
184а
0.31
0.77
> 25
184b
0.30
0.33
> 25
185
0.22
0.62
> 25
Y/^уД'
186
0.20
1.34
> 25
187
0.95
> 25
188
0.24
> 25
" XX"
189
0.35
> 25
190
0.27
> 25
191
0.33
0.36
> 25
192
0.19
> 25
193
0.10
13.5
194
0.38
0.31
> 25
/ °\\//° | H|| Cl
S> UX 0
195
0.27
0.18
> 25
196
0.13
0.07
> 25
\^ 9 NH к-У 0
197
0.09
> 25
198
0.15
> 25
199
0.43
> 25
¦-TV- О-Г'О
200
0.45
> 25
201
0.06
0.06
> 25
202
0.11
> 25
203
0.24
16.7
204
0.09
> 25
205
0.35
> 25
OOF HN-X^p
206
0.64
> 25
207
> 25
208
> 25
209
0.15
> 25
0 Us/
210
0.46
> 25
H 0 C, HN^^F
^"?XX"
211
0.65
> 25
212
7.3
> 25
XX'
H 0 F HN^^
213
0.28
> 25
H 0 F HN > ^
W ¦
214
> 25
J04
215
> 25
H 0 F HN^^4-
216
0.29
> 25
217
0.20
0.60
> 25
218
0.12
0.10
> 25
о f 1 H
•^•-Yxxi.
F^KF
219
0.46
> 25
А\9хД,
220
0.11
0.09
> 25
ArYx^,
221
0.13
> 25
222
0.05
0.10
> 25
223
0.21
> 25
224
0.16
0.76
> 25
225
0.09
1.34
> 25
226
0.27
1.9
> 25
227
0.16
0.71
> 25
228
0.17
1.19
> 25
229
0.20
0.49
> 25
230
0.73
1.52
> 25
231
0.21
0.32
> 25
232
0.31
> 25
233
> 25
234
0.72
0.34
> 25
235
0.83
0.33
> 25
236
0.48
1.58
> 25
237
0.43
0.13
> 25
238
0.61
0.50
> 25
(SJ*N N
239
0.48
0.53
> 25
240
0.40
2.86
> 25
241
0.38
1.79
> 25
242
1.91
1.80
> 25
или его стереоизомерная или таутомерная форма,
где В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-Cзалкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой Q-^алкил, ^-^алкенил, C1-C6алкил-R5, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3, дигид-роинденильный или тетрагидронафталенильный фрагмент, необязательно замещенный OH, или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, где каждый из 3-7-членного насыщенного кольца, C1-C^Krni-R5 или C1-C6алкила замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, С(=О)-C1-C3алкила, ^-^алкила CN, CFH2, CF2H и CF3; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-10-членное бицикличе-ское или мостиковое кольцо или 5-7-членное насыщенное кольцо, при этом такой фрагмент бицикличе-ского, мостикового или насыщенного кольца необязательно содержит один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, и где 5-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, С^О^^-^алкила, ^^алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкила, C1-C4алкенила, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C и 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O и N, где Q-G^KIUI необязательно замещен OH и где по меньшей мере один R4 представляет собой фтор, а другой R4 выбран из группы, состоящей из ^-^алкила, C1-C3алкенила, CHF2 или циклопропила;
R5 представляет собой Q-^алкил, CFH2, CF2H, CF3, фенил, пиридил или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ^-^алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, оксо, С(=О)-C1-C3алкила, C1-^алкила, OH, CN, CFH2, CF2H и CF3.
2. Соединение по п.1, где один R4 представляет собой фтор, а другой R4 выбран из группы, состоящей из метила или CHF2, и где указанный фтор находится в пара-положении, а указанный метил или CHF2 находится в мета-положении относительно азота(*).
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкилокси, C1-C4алкилоксикарбонила, С^О^^-^алкила, ^-^алкила CN, CFH2, CF2H и CF3.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкилоксикарбонила, С(=О)-C1-C3алкила, C1-C4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Q-^алкила CN, CFH2, CF2H и CF3.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представлено формулой (lb)
где Rb R2, R определены в любом из предыдущих пунктов и R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, 01-03алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
7. Соединение по любому из пп.1-3, которое представлено формулой (Id)
где R1, R2, R4 определены в любом из предыдущих пунктов и R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3aлкилa, CN, CFH2, CF2H, CF3.
8. Соединение по п.5 или 6, где R3 представляет собой водород.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представлено формулой (1с)
где R1, R2, R4 определены в любом из предыдущих пунктов.
10. Применение соединения по любому из предыдущих пунктов в предупреждении или лечении инфекции HBV у млекопитающего.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать HBV, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Композиция, содержащая:
(a) соединение формулы (I) по любому из пп.1-8 и
(b) ингибитор HBV, выбранный из интерферона-а (IFN-а), пегилированного интерферона-a, 3ТС и адефовира,
причем указанная композиция пригодна в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых HBV.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027280
027280
- 4 -
- 1 -
027280
027280
- 22 -
- 22 -
027280
027280
- 22 -
- 22 -
027280
027280
- 22 -
- 22 -
027280
027280
- 22 -
- 22 -
027280
027280
- 30 -
027280
027280
- 33 -
- 33 -
027280
027280
- 40 -
027280
027280
- 42 -
027280
027280
- 42 -
027280
027280
- 43 -
- 43 -
027280
Соединение 150
027280
- 46 -
- 45 -
027280
Соединение 160
027280
Соединение 160
- 48 -
- 48 -
027280
027280
- 49 -
- 49 -
027280
027280
Соединение 202
- 56 -
027280
Соединение 210
027280
Соединение 210
- 59 -
- 59 -
027280
Соединение 214
027280
Соединение 214
- 60 -
- 60 -
027280
Соединение 243
027280
- 62 -
- 61 -
027280
027280
- 64 -
- 64 -
027280
027280
- 65 -
- 65 -
027280
027280
- 66 -
- 66 -
027280
027280
- 69 -
- 69 -
027280
027280
- 92 -
- 92 -