EA 027277B1 20170731

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000027277b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, или изотопно меченое производное: в которой n означает 0 или 1; R _a и R _b , каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C ₁ -C ₄ -алкильную группу; R ₁ представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной C ₁ -C ₃ -алкильной группы; R ₂ и R ₃ , каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C ₁ -C ₃ -алкильную группу; а) R ₄ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C ₁ -C ₃ -алкильную группу, -(CH ₂ ) _0-3 -S-(CH ₂ ) _0-3 -(фенильную группу) или -(CH ₂ ) _0-3 -O-(CH ₂ ) _0-3 -(фенильную группу); R ₆ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную C ₁ -C ₃ -алкильную группу или -S-фенильную группу; R ₅ представляет собой фрагмент формул (II-1), (II-2) или (II-3): в которых R ₉ , R ₁₁ , R ₁₃ , R ₁₄ и R ₁₅ , каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH ₂ или линейную или разветвленную C ₁ -C ₄ -алкильную группу; R ₁₀ и R ₁₂ , каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C ₁ -C ₆ -алкильной группы, C ₁ -C ₄ -галогеналкильной группы, линейной или разветвленной C ₁ -C ₆ -гидроксиалкильной группы, -(CH ₂ ) _0-3 -(фенильной) группы, -(CH ₂ ) _0-3 -(морфолинильной) группы, -(CH ₂ ) _0-3 -(пиперидинил)-N(C ₁ -C ₃ -алкильной) ₂ группы, -(CH ₂ ) _0-3 -(оксазолильной) группы, группы -(CH ₂ ) _0-3 -(оксадиазолил)-R', -О-(C ₁ -C ₃ -алкильной) группы, -О-(C ₁ -C ₃ -галогеналкильной) группы, -(CH ₂ ) _0-3 -O-(CH ₂ ) _0-3 -N(C ₁ -C ₃ -алкильной) ₂ группы, группы -C(O), группы -NH ₂ , -NH(C ₁ -C ₃ -алкильной) группы, -N(C ₁ -C ₃ -алкильной) ₂ группы, группы -(CH ₂ ) _0-3 -C(O)OH, -C(O)-N(C ₁ -C ₃ -алкильной) ₂ группы, -C(O)-NH-(фенильной) группы, группы -NH-C(O)-NH ₂ -, -NH-C(O)-NH-(пиридиновой) группы, -NH-C(O)-(фенильной) группы, группы -N(CH ₃ )-S(O) ₂ -CH ₃ , группы -NH-S(O) ₂ -(CH ₂ ) _0-3 -R", группы -S(O) ₂ R", или -S(O) ₂ NH(C ₁ -C ₃ -алкильной) группы; где R' представляет собой линейную или разветвленную C ₁ -C ₄ -алкильную группу или группу -NH ₂ и R" представляет собой гидроксильную группу, C ₁ -C ₄ -галогеналкильную группу, C ₁ -C ₄ -алкоксигруппу, линейную или разветвленную C ₁ -C ₄ -алкильную группу, группу -NH ₂ , -N(C ₁ -C ₃ -алкильную) ₂ группу, фенильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; каждая фенильная группа независимо не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, C ₁ -C ₄ -галогеналкильной группы, C ₁ -C ₄ -алкоксигруппы, линейной или разветвленной C ₁ -C ₄ -алкильной группы, C ₁ -C ₄ -галогеналкильной группы или линейной или разветвленной C ₁ -C ₆ -гидроксиалкильной группы; L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -S-, группы -SO ₂ -, группы -C(O)-NH-(CH ₂ ) _0-3 , группы -(CH ₂ ) _0-3 -C(O)-O-(CH ₂ ) _0-3 или группы -(CH ₂ ) _1-3 ; Y представляет собой группу -NH-; или b) R ₄ представляет собой -(CH ₂ ) _0-3 -S-(CH ₂ ) _0-3 -(фенильную группу) или -(CH ₂ ) _0-3 -O-(CH ₂ ) _0-3 -(фенильную группу); R ₆ представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную C ₁ -C ₃ -алкильную группу; R ₅ представляет собой фрагмент формулы (II-1) или (II-5): в которых R ₉ , R ₁₁ и R ₁₅ , каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH ₂ или линейную или разветвленную C ₁ -C ₄ -алкильную группу; R ₁₀ представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C ₁ -C ₄ -алкильной группы; L представляет собой прямую связь; Y представляет собой группу -NH-; или с) R ₄ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C ₁ -C ₃ -алкильную группу; R ₆ представляет собой -(CH ₂ ) _0-3 -S-(CH ₂ ) _0-3 -(фенильную группу), -(CH ₂ ) _0-3 -O-(CH ₂ ) _0-3 -(фенильную группу), -(CH ₂ ) _0-3 -(фенильную группу) или C ₂ -C ₄ -алкинильную группу, где фенильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C ₁ -C ₃ -алкильной группы или C ₁ -C ₃ -алкоксигруппы, -NH-(CH ₂ ) _0-3 -N(C ₁ -C ₃ -алкильной) ₂ группы или -(CH ₂ ) _0-3 -C(O)-(CH ₂ ) _0-3 -(пиперазинил)-(линейной или разветвленной C ₁ -C ₄ -алкильной) группы; R ₅ представляет собой фрагмент формулы (II-1) или (II-5): в которых R ₉ , R ₁₁ и R ₁₅ , каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH ₂ или линейную или разветвленную C ₁ -C ₄ -алкильную группу; R ₁₀ представляет собой фенильную группу, где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C ₁ -C ₄ -алкильной группы; L представляет собой прямую связь; Y представляет собой группу -NH-.

2. Соединение по п.1, которое является одним из следующих соединений: (S)-2-(1-(6-амино-5-(1H-тетразол-5-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-2-(1-(6-амино-5-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-(6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(5-(4-амино-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-4-амино-6-((1-(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((2',6-диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил; (S)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-амино-6-((3-(бензилтио)-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-4-амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-3-феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойная кислота; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил; (S)-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенил-5-(фенилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-3-гидроксифенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат; (S)-2-(1-((5-(2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(2-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-2-(1-((5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он; (S)-2-(1-((5-(4-фтор-2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(3-гидроксибензил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-((3-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(2-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((5-(3-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-4-амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; 2-((1S)-1-((5-(2-фтор-6-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;(S)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(5-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-5-метил-2-(1-((6-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((2-бутил-6-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((2,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-5-метил-3-фенил-2-(1-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-5-метил-2-(1-((2-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-5-метил-2-(1-((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(1Н-индол-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-((3-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(2,4-дигидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; N'-[3-метокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-февил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид; (S)-4-амино-6-((1-(5-(3-гидроксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-N-бензил-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид; (S)-N-(3-(диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-метил-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-4-амино-6-((1-(5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-N-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид; (S)-4-амино-N-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-4-амино-N-(3-фтор-5-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-5-метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; 2-((1S)-1-((6-амино-5-(1H-индол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-амино-N-(3-гидроксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-N-((1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид; (S)-4-амино-N-(2-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][l,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)метансульфонамид; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамид; (S)-4-амино-6-((1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-1-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина; (S)-N-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-((4-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-амино-N-(3,5-дигидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(3-амино-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-2-(1-((5-(3-хлор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-N-(5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)бутан-1-сульфонамид; (S)-4-гидрокси-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид; (S)-4-метокси-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид; (S)-4-амино-N-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(5-(трифгорметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-амино-N-(4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-гидроксифенил)-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-3-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-2-(1-((5-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(5-гидроксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-гидрокси-N-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-амино-6-((1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил; (S)-2-(1-((5-((5-фтор-2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид; (S)-5-метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-метил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид; (S)-2-(1-((5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(2-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; N-[3-гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид; (S)-5-метил-2-(1-((5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-5-метил-3-фенил-2-(1-((5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-3-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил; (S)-3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил; (S)-2-(1-((6-амино-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(диметиламино)-N-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид; (S)-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((5-(1-(2-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидрокси-N,N-диметилбензамид; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-N-(3-гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1-(4-фторфенил)метансульфонамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид; (S)-2-(1-((5-(1-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-N-(4-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((5-(1-((3-гидроксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-N-(3-гидроксифенил)бензамид; 2-(((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(4-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1-((2-фтор-4-гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; N-(3-(4-амино-6-(((5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)метил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-1-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина; 2-(((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-1-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина; (S)-3-(метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат; (S)-3-гидрокси-N-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид; (S)-3-гидрокси-N,N-диметил-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензамид; (S)-N-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамид; (S)-N-метил-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2.3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-морфолинофенил)метансульфонамид; N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил]сульфамид; (S)-N-(2-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-5-метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; N'-[3-гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид; (S)-N-(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид; (S)-N-(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-N-(3-циано-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-3-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат; (S)-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)сульфонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-2-(1-((5-(2-аминопиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-4-(N-метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат; (S)-2-(1-((5-(3-гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-2-(1-((5-(3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-N-(4-метил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-N-(3-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид; (S)-4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-N-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид; (S)-2-(1-((6-амино-5-(1-((4-гидроксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(6-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид; (S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид; (S)-4-метоксибензил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат; (S)-1-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевина; (S)-2-(1-((6-амино-5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-дигидроксибензолсульфонамид; (S)-1-(2-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)мочевина; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид; (S)-N,N-диметил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)бензамид; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид; (S)-4-амино-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид; N-[3-фтор-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид; (S)-N-(4-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид; (S)-2-(1-((5-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-5-метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид; (S)-1-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)мочевина; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метоксибензамид; (S)-N-(3-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид; (S)-1-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)мочевина; (S)-N-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-гидроксибензамид; (S)-N-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид; (S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метилфенил)метансульфонамид; (S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид; (S)-N-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид; N'-[3-гидрокси-4-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, или изотопно меченое производное.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 2 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
027277
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201500426
(22) Дата подачи заявки
2013.10.15
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) A61K31/53 (2006.01) A61P11/00 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛЛОТРИАЗИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K
(31) 12382399.9; 61/718,782
(32) 2012.10.16; 2012.10.26
(33) EP; US
(43) 2015.10.30
(вв) PCT/EP2013/071551
(87) WO 2014/060432 2014.04.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АЛЬМИРАЛЬ, С.А. (ES)
(72) Изобретатель:
Эрра-Сола Монтсеррат, Карраскаль-Риера Марта, Тальтавуль-Моль Хоан, Катурла-Хавалойес Хуан-Франсиско, Берналь-Анчуэла Франсиско-Хавьер, Пахес-Сантакана Льуис-Микель, Мир-Сепеда Марта, Касальс-Коль Гаспар, Эрнандес-Оласагарре Мария-Бегонья (ES)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) WO-A1-2011058109 WO-A1-2010111432 WO-A1-2012146666
I ^
I (57) Раскрываются новые производные пирролотриазинона, которые обладают химической структурой,
I описывающейся формулой (I)
а также способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии в качестве ингибиторов фосфоинозитид 3-киназ (PI3K).
При активации клеток внеклеточными стимулами инициируются внутриклеточные каскады передачи сигналов, включая регуляцию вторичных мессенджеров, которые в конечном счете вызывают ответ клетки на стимулы. Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) входят в число ферментов, участвующих в ранних проявлениях сигналов в ответ на большое количество стимулов различного типа. PI3K фосфорилируют 3-гидроксигруппу инозитного кольца фосфатидилинозита (PtdIns), PtdIns-4-фосфата (PtdIns4P) и PtdIns-4,5-бифосфата (PtdIns(4,5)P2). Образовавшиеся 3-фосфоинозитиды опосредуют надлежащую локализацию и последующую активацию целого ряда расположенных в прямом направлении эффекторных белков, которые связываются с липидами посредством конкретных последовательностей для связывания липидов, таких как гомологичный плекстрину (PH) домен (Vanhaesebroeck В, 2010, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5:11381-6).
Семейство PI3K подразделяется на 3 различных класса (PI3K класса I, класса II и класса III), которые различаются по предпочтительности по отношению к субстрату и структурным характеристикам.
Лучше всего изучены PI3K класса I, обладающие предпочтительностью по отношению к субстрату PtdIns-(4,5)P2. Этот класс включает 4 различные изоформы, которые изначально дополнительно подразделяли на изоформы класса IA (p110a, p110b, p110d), связывающиеся с регуляторной субъединицей типа р85, и класса IB (p110g), которые регулируются субъединицами p101 и р87. Тогда как изоформы р110а (PI3Ka или PI3Ka) и p110b (PI3Kb или PI3KP) экспрессируются повсеместно, p110g (PI3Kg или PI3Ky) и в особенности p110d (PDKd или PI3K5) обладают более ограниченными характеристиками экспрессии и, видимо, играют главную роль в лейкоцитах (Kok K., Trends Biochem. Science, 34:115-127, 2009).
И PI3Kd, и PI3Kg участвуют в активации иммунных клеток в ответ на большое количество различного рода стимулов. Показано, что фармакологическое ингибирование или генетический недостаток активной p110d подавляют пролиферацию T-клеток и продуцирование цитокина in vitro в ответ на различные стимулы, такие как антитела к CD3, антитела к CD3/CD28, суперантиген или антиген (Ji H., Blood 2007; Okkenhaug K., Science, 2002; Garcon F., 2009; Soond D.R., Blood 2010; Herman SEM, Blood June 3, 2010; William O., Chemistry & Biology 17, 2010), и подавляют индуцированное конканавалином А и антителами к CD3 продуцирование цитокина, а также антиген-зависимое удерживание в тканях in vivo (Soond D.R., Blood 2010; Jarmin SJ, JCI 2008). Кроме того, функция В-клеток критическим образом зависит от функциональной активности PI3Kd, о чем свидетельствует подавление пролиферации В-клеток и выделение цитокина in vitro в ответ на антитела к IgM (Bilancio A., Blood, 107, 2006), агонисты Toll-подобного рецептора, такие как LPS (липополисахарид) и олигодезоксинуклеотиды (Dil N., Mol. Immunol. 46, 2009), или нарушение способности стимуляции антиген-специфичных T-клеток (Al-Alwan M., JI 2007) при отсутствии функциональной p110d или фармакологического ингибирования. В исследованиях in vivo у мышей с дефицитом PI3Kg при иммунизации обнаруживается подавление продуцирования антител (Garcon F., 2009; Durand С.А., JI 2009). В других исследованиях продемонстрирована важная роль PI3Kd в подавлении апоптоза T-клеток и дифференциации ТН17 (Haylock-Jacobs S., J. Autoimmun
2010).
Кроме того, в клетках мышей с дезактивированной PI3Kd или при фармакологическом ингибирова-нии PI3Kd ослабляется дегрануляция мастоцитов (Ali K., Nature, 431:1007-1011, 2004; Ali K., Journal of Immunology, 180:2538-2544, 2008) и при фармакологическом ингибировании PI3Kd подавляется активация базофилов с помощью рецептора FcE (Lannutti B.J., Blood Oct. 2010).
Касательно функции нейтрофилов, данные исследования миграции под агарозой свидетельствуют о том, что ингибирование PI3Kd подавляет миграцию нейтрофилов мышей к fMLP вследствие подавления поляризации клеток и направленного движения (Sadhu С., JI 170, 2003), и у нейтрофилов мышей с дефицитом PI3Kd или нейтрофилов, обработанных ингибитором, наблюдается небольшое (25%) снижение хемотаксиса по отношению к LTB4 in vitro, тогда как in vivo накопление в легких в ответ на LPS уменьшается более чем на 80%, что указывает на то, что PI3Kd играет важную роль в клетках эндотелия, содействуя трансэндотелиальной миграции PMN (полиморфно-ядерный нейтрофил) (Puri K.D., Blood 103, 2004). Более того, вызванная TNF инфильтрация нейтрофилов в воздушный карман у мышей и выделение эластазы частично подавляются с помощью селективного ингибитора PI3Kd (Sadhu С., Biochem. Biophys. Res. Comm. 308, 2003). Кроме того, опосредуемый с помощью TNF прайминг окислительного бурста с помощью нейтрофилов человека зависит от активности PI3Kd (Condliffe A.M., Blood, 106, 2005).
В отличие от PI3Kd, которая играет центральную роль в активации лимфоцитов, PI3Kg, видимо, главным образом воздействует на хемотаксис различных иммунных клеток, индуцированный различными медиаторами и хемокинами (Martin A.L., JI 180, 2008; Thomas M.S., J. Leukoc. Biol. 84, 2008; Jarmin S.J., JCI 2008; Matthew T., Immunology, 126, 2008), а также на дегрануляцию и окислительный бурст естественных иммунных клеток, индуцированный опосредуемыми с помощью GPCR стимулами, такими как fMLP, IL-8 или С5а (Condliffe A.M., Blood, 106, 2005; Yum H.K., JI 167, 2001; Pinho V., JI 179,
2007).
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что селективное фармакологическое ингибиро-вание PI3Kd или совместное фармакологическое ингибирование PI3Kd/PI3Kg представляет собой перспективный подход для лечения различных заболеваний, таких как респираторные заболевания (астма,
хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или аутоимун-ные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, миастения гравис, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет 1-го типа, псориаз, акродерматит, ангиодермит, атопиче-ский дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, буллезный пемфигоид, склеродермию, дерматомиозит, и т.д.), сердечно-сосудистые заболевания; вирусная инфекция; нарушения метаболизма/эндокринной функции; неврологические нарушения и боль (такая, как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (МПН); рак и гематологические злокачественные опухоли, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких; меланома; нейроэндокринный рак; рак центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак костей; саркома мягких тканей; хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелобластный лейкоз; кожная T-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные состояния кожи, включая, но не ограничиваясь перечисленным, базальноклеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК)).
Имеется значительное количество экспериментальных данных, подтверждающих эту точку зрения. В моделях на грызунах для аллергического воспаления легких генетическая или фармакологическая инактивация PI3Kd или совместное ингибирование PI3Kd/g уменьшают приток клеток, образование слизи, продуцирование цитокина и гиперреактивность дыхательных путей (Nashed et al., 2007, Eur. J. Immunol. 37:416; Lee et al., 2006, FASEB J. 20:455 & Lee K.S. et al., 2006, J. Allergy Clin. Immunol. 118:403; Doukas J., JPET 2009; 328:758; Par S.J., ERJ 2010). Кроме того, путем ингибирования PI3Kd блокируется вызванная с помощью LPS инфильтрация легких нейтрофилами (Puri KD, Blood 2004; 103:3448) и с помощью двойного ингибитора PI3Kd/g ослабляется воспаление, вызванное с помощью LPS или воздействием табачного дыма (Doukas J., JPET 2009; 328:758). Кроме того, PI3Kd, видимо, участвует в снижении чувствительности к лечению кортикостероидами при окислительном стрессе и хроническом обструктив-ном заболевании легких (ХОЗЛ). Это предположение основано на данных о том, что вызванное табачным дымом воспаление реагирует на лечение будезонидом, тогда как у мышей дикого типа или мышей с дефицитом PI3Kg развивается устойчивость к лечению кортикостероидами (Marwick J.A., JRCCM 179:542-548, 2009). Подобные результаты получены с использованием селективного ингибитора PI3Kd (To Y., AJRCCM, 182:897-904, 2010). Кроме того, возникновение устойчивости к кортикостероидам при окислительном стрессе in vitro предупреждается путем ингибирования PI3Kd (To Y., AJRCCM, 2010). У страдающих от ХОЗЛ пациентов в макрофагах легких усилено экспрессирование PI3Kd и фосфорилиро-вание его расположенного в прямом направлении эффектора Akt, и неселективное ингибирование PI3K или селективное ингибирование PI3Kd восстанавливает нарушенное ингибирующее воздействие декса-метазона в РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) страдающих от ХОЗЛ пациентов (То Y., AJRCCM, 182:897-904, 2010; Marwick J.A., JACI, 125:1146-53, 2010).
Кроме того, в модели для контактной гиперчувствительности оказалось эффективным ингибирова-ние PI3Kd (Soond D.R., Blood Jan, 2010). В модели для экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита дефицит PI3Kd или фармакологическое ингибирование PI3Kd приводят к ослаблению активации и функции T-клеток и уменьшению количества T-клеток в ЦНС (центральная нервная система), что свидетельствует о полезном лечебном воздействии ингибитора PI3Kd при рассеянном склерозе и других опосредуемых с помощью Th17 аутоиммунных заболеваниях (Haylock-Jacobs S., J. Autoimmun 2010). С этим согласуется тот факт, что генетический недостаток или фармакологическое ингибирование PI3Kd уменьшает эрозию суставов в модели на мышах для воспалительного артрита (Randis T.M., Eur. J.
Immunol. 38, 2008).
Что касается метаболических заболеваний, сверхэкспрессирование PI3Kd, видимо, вызывает чрезмерное сокращение сосудов и ингибирование PI3Kd нормализует ответ, проявляющийся в сокращении сосудов, в модели на мышах для диабета 1-го типа, что свидетельствует о том, что блокирование PI3Kd может оказаться эффективным при лечении нарушения функции сосудов у страдающих от диабета пациентов (Pinho J.F., Br. J. Pharmacol. 161, 2010).
Также имеется значительное количество экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что генетическая или фармакологическая инактивация PI3Kd или совместное ингибирование PI3Kd/g являются эффективными для лечения раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, лейкозы, такие как хронический лимфолейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз,
T-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром или миелопролиферативные заболевания. В связи с этим показано, что селективный ингибитор PI3Kd CAL-101 оказывает антипролиферативное воздействие на различные опухолевые клетки in vitro и является эффективным для страдающих от рака пациентов с нарушенной регуляцией активности PI3Kd, таких как страдающих от хронического лимфолейкоза (Hermann S.E., Blood, 116:2078-88, 2010; Lannutti B.J., Blood. Oct. 2010).
Состояния, при которых направленное воздействие на путь PI3K или модулирование киназ PI3, в особенности PI3Kd или PI3Kd/g, представляется терапевтически полезным для лечения или предупреждения заболеваний, включают респираторные заболевания (астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или аутоиммунно-опосредованные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, миастения гравис, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет 1-го типа, псориаз, акродерматит, ангиодермит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, склеродермия, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, буллезный пем-фигоид), сердечно-сосудистые заболевания; вирусную инфекцию; нарушения метаболизма/эндокринной функции; неврологические нарушения и боль (такую как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (МПН); рак и гематологические злокачественные опухоли, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких; мелано-ма; нейроэндокринный рак; рак центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак костей; саркома мягких тканей; хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелобластный лейкоз; кожная T-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные состояния кожи, включая, но не ограничиваясь перечисленным, базальноклеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК)).
Принимая во внимание многочисленные состояния, на которые, как предполагается, оказывает благоприятное воздействие лечение, включающее модулирование пути PI3K или модулирование киназ PI3, сразу становится очевидным, что новые соединения, которые модулируют пути РОК, и применение таких соединений должны(о) обеспечить существенные терапевтические преимущества для широкого круга пациентов.
Таким образом, обеспечиваются новые производные пирролотриазинона для применения для лечения состояний, при которых может быть терапевтически пригодным направленное воздействие на путь PI3K или ингибирование киназ PI3.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются сильными ингибиторами PI3K, в частности PI3Kd, или совместными ингибиторами PI3Kd/g. Это свойство делает их полезными для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, таких как респираторные заболевания (астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или ау-тоимунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, миастения гра-вис, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Ше-грена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет 1-го типа, псориаз, акродерматит, ангиодермит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, склеродермия, кожный васкулит, кожная красная волчанка, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз), сердечно-сосудистые заболевания; вирусная инфекция; нарушения метаболизма/эндокринной функции; неврологические нарушения и боль (такая, как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластический синдром; миелопро-лиферативные нарушения (такие как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миело-фиброз); рак и гематологические злокачественные опухоли, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак лег
ких; меланома; нейроэндокринный рак; рак центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак костей; саркома мягких тканей; хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелобластный лейкоз; кожная T-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные состояния кожи, включая, но не ограничиваясь перечисленным, базальноклеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК)).
Соединения, описанные в настоящем изобретении, в частности, полезны для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, таких как неопластические заболевания (например, лейкоз, лимфомы, солидные опухоли); отторжение трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (например, реакция "трансплантат против хозяина"); аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет 1-го типа, кожный васкулит, кожная красная волчанка, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз; респираторные воспалительные заболевания (например, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз); воспалительные заболевания кожи (например, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема или псориаз); предраковые и злокачественные состояния кожи (например, базальноклеточная карцинома (БКК), плоскоклеточная карцинома (ПКК) или старческий кератоз (СК)); неврологические нарушения и боль (такая, как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль).
Соединения, описанные в настоящем изобретении, в частности, полезны для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, выбранных из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, сар-коидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, ба-зальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Было обнаружено, что определенные производные пирролотриазинона являются новыми и сильными ингибиторами PI3K и, следовательно, могут применяться для лечения или предупреждения указанных заболеваний.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или N-оксиду, или изотопно меченому производному:
(I)
в которой n представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R1 представляет собой C3-C10-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, фениль-ную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, C1-C4-алкоксигруппу, группу -NH2, группу -N(CH3)H или группу -N(CH3)2;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу,
Q-C/ггидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу;
а) Рм представляет собой атом водорода, Q-C/галкоксигруппу, Q-C/ггалогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, Q-C-7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1 -C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-C/галкоксигруппы, цианогруппы, C^C/гциклоалкильной группы, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, Q-C/j-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или Q-Q-алкоксигруппы;
R представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную Q-Q-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; группу -(CH2)0-3NR7R8; -(CH2)1-3-O-C1-C4-алкильную группу); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4-алкильную группу); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу); группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; группу -(CH2)0-3-C(O)OH; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-^^^-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C^C/галкинильную группу или линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-C/галкоксигруппы, цианогруппы или C^C/рциклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы, Q-C/ггалогеналкильной группы, Q-C/ггидроксиалкильной группы или Q-C/галкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (II-1), (П-2), (П-З) или (П-4):
формула (11-1) формула (II-2) формула (И-З) формула (II-4)
в которых R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(CH2)0-3CN, группу -(CH2)0-3NR'R" или линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, Q-C/галкокси группу, CrC/ггидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную CrC/галкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы, Q-C/j-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C^C-7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, группы -(CH2)1-3CN, группы -(CH2V3-OR' группы -C(O), группы -(CH2)0-3NR'R", группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN, группы -(CH2V3-C(O)OH, группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группы -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" или группы -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, Q-C/ггалогеналкильную группу, Q-C/галкоксигруппу,
Q-Q-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или фениль-ную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1 -C4-гидроксиалкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-алкоксигруппы, C3-C4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -(CH2)0-3NR'-, группы -C(O)-NR'-, группы -(CH2)0-3NR'-C(O)-, группы -C(O)-3-, группы -О-QO)- или группы -(CH2)1-4; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную Q-Ci-алкильную группу;
Y представляет собой группу -NR'-; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; или
b) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(ОгЦо^^фенильную группу), -(ОгЦо^-^-Ы-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную Q-Q-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; группу -(CH2)0-3NR7R8; -(CH2)l-з-O-Cl-C4-алкильную группу); -(CH2)о-з-OC(O)-(Cl-C4-алкильную группу); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу); группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; группу -(CH2)0-3-C(O)OH; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(ОгЦо^^фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(ОгЦо^^фенильную группу); -(ОгЦо^-^-Ы-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(ОгУо^-^-Ы-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C2-C4-алкинильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-Czi-алкоксигруппы, цианогруппы или C3-C4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, Q-Czi-галогеналкильной группы, Q-Czi-гидроксиалкильной группы или Q-Ci-алкоксигруппы;
формула (II-5) формула (П-6)
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше; или
с) R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу,
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
CrQ-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы, C^Q-циклоалкильной группы, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или CrQ-алкоксигруппы;
R представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(ОгУо^-^енильную группу); -(ОгУо^-^-М-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C^Q-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или Q-Q-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
формула (П-5) формула (II-6)
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше.
Изобретение также обеспечивает способы синтеза и промежуточные соединения, описанные в настоящей заявке, которые являются полезными для получения указанных соединений.
Изобретение также относится к соединению настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для применения для лечения организма человека или животного путем терапии.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухо
лей, ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (PC), амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), кистозного фиброза (КФ), идиопатического фиброза легких, саркоидоза, атопического дерматита, аллергического ринита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) и старческого кератоза (СК).
Изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше.
Изобретение также обеспечивает способ лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше.
Изобретение также обеспечивает комбинированный продукт, содержащий (i) соединение настоящего изобретения, как описано в настоящем документе; и (ii) одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (PC), амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпи-дермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), кистозного фиброза (КФ), идиопатического фиброза легких, саркоидоза, атопического дерматита, аллергического ринита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) и старческого кератоза (СК).
Используемый в настоящем описании термин "Q-Q^caur" охватывает линейные или разветвленные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, и-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил,
1.2-диметилпропил, н-гексил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил,
1.3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и изогексил.
Когда упомянуто, что алкильный радикал может быть необязательно замещен, он включает линейный или разветвленный алкильный радикал, согласно вышеприведенному определению, который может быть не замещен или замещен в любом положении одним или несколькими заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями. Когда присутствуют два или большее число заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или разными.
Используемый в настоящем описании термин "C1-C4-галогеналкильная группа" означает алкильную группу, например Q-C/t-или C1-C2-алкильную группу, которая присоединена к одному или нескольким, предпочтительно 1, 2 или 3, атомам галогена. Предпочтительно указанную галогеналкильную группу выбирают из -CCl3, -CHF2 и -CF3.
Используемый в настоящем описании термин "Q-Czi-гидроксиалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1, гидроксиль-ными радикалами. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Используемый в настоящем описании термин "Q-Ci-алкокси (или алкилокси)" охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых содержит алкильные части из 1-4 атомов углерода.
Используемый в настоящем описании термин "C^Qo-циклоалкил" охватывает насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические радикалы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Необязательно замещенный C^Qo-циклоалкильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Когда Q-C^-циклоалкильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители мо
гут быть одинаковыми или разными. Типично, заместители на C^C^-циклоалкильной группе сами не замещены. Полициклические циклоалкильные радикалы содержат два или большее число конденсированных циклоалкильных групп, предпочтительно две циклоалкильные группы. Типично, полициклические циклоалкильные радикалы выбирают из декагидронафтильной (декалильной), бицик-ло[2.2.2]октильной, адамантильной, камфильной или борнильной группы.
Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, цикло-пентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил.
Используемый в настоящем описании термин "Q-C^-циклоалкенил" охватывает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. C3-C10-циклоалкенильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Когда C3-C10-циклоалкенильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Типично, заместители на циклоалкенильной группе сами не замещены.
Примеры включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил и циклодеценил.
Используемый в настоящем описании термин C^Q/t-арильный радикал охватывает типично C6-C14, более предпочтительно Q-оноциклический или бициклический арильный радикал, такой как фенил, нафтил, антранил и фенантрил. Фенил является предпочтительным. Указанный необязательно замещенный C6-C14-арильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Когда C6-C14-арильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иное, заместители на C6-C14-арильной группе типично сами являются незамещенными.
Используемый в настоящем описании термин 5-14-членный гетероарильный радикал охватывает типично 5-14-членную кольцевую систему, предпочтительно 5-10-членную кольцевую систему, более предпочтительно 5-6-членную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно гетероаромати-ческое кольцо и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N. 5-14-Членный гетероарильный радикал может быть одним кольцом или двумя конденсированными кольцами, где по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом.
Указанный необязательно замещенный 5-14-членный гетероарильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Когда 5-14-членный гетероарильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иное, заместители на 5-14-членном гетероарильном радикале типично сами являются незамещенными.
Примеры включают такие радикалы, как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, бензофуранил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиа-золил, тиадиазолил, тиенил, пирролил, бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохино-лил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолизинил, циннолинил, триазолил, ин-долизинил, индолинил, изоиндолинил, изоиндолил, имидазолидинил, птеридинил, тиантренил, пиразо-лил, 2Н-пиразоло[3,4ч1]пиримидинил, Ш-пиразоло[3,4ч1]пиримидинил, тиено[2,3^]пиримидинил и различные пирролопиридильные радикалы.
Используемый в настоящем описании термин 5-14-членный гетероциклильный радикал охватывает типично неароматическую, насыщенную или ненасыщенную Q-CM-карбоциклическую кольцевую систему, предпочтительно C5-C10-карбоциклическую кольцевую систему, более предпочтительно C^Q-карбоциклическую кольцевую систему, в которой один или несколько, например 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из N, О и S. Гетероцик-лильный радикал может быть одним кольцом или двумя конденсированными кольцами, где по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом. Когда 5-14-членный гетероциклильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.
Указанный необязательно замещенный 5-14-членный гетероциклильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Типично, заместители на 5-14-членном гетероциклильном радикале сами не замещены.
Примеры 5-14-членных гетероциклильных радикалов включают пиперидил, пирролидил, пирроли-нил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, пиразолинил, пиразолидинил, хинуклиди-нил, триазолил, пиразолил, тетразолил, имидазолидинил, имидазолил, оксиранил, тииранил, азиридинил, оксетанил, тиетанил, азетидинил, 4,5-дигидрооксазолил, 2-бензофуран-1(3Н)-он, 1,3-диоксол-2-он, тетра-гидрофуранил, 3-азатетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопира-нил, 1,4-азатианил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил, 1,4-диазепанил, тропанил, (1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, 5,6-дигидро-2Н-пиранил, 2Н-пиранил, 2,3-гидробензофуранил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, изоиндолинил и индолинил.
В случаях, когда 5-14-членный гетероциклильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.
Используемый в настоящем описании термин бициклическая N-содержащая гетероарильная группа означает Q-Qo-членную кольцевую систему, в которой два кольца конденсированы, и в которой по меньшей мере в одном кольце один из атомов углерода заменен на атом N, и, необязательно, в которой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, дополнительных атома углерода любого из колец, которые образуют группу, заменены на атомы N.
Примеры включают индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пирроло[2,3-Ь]ПИРИДИНИЛ, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, ПИРРОЛО[3,2-Ь]ПИРИДИНИЛ, имида-ЗО[4,5-Ь]ПИРИДИНИЛ, имидазо[4,5-с]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, изоиндолинил, индазолил, пуринил, индолинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-с]пиримидинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, азахиназолинил, хинок-салинил, фталазинил, нафтиридинил, пиридо[3,2чГ]пиримидинил, пиридо[4,3чГ]пиримидинил, пири-до[3,4чГ]пиримидинил, пиридо[2,3чГ]пиримидинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, пиридо[2,3-b]пиразинил, пиридоРД-^пиразинил, пиримидо[5,4-с1]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил и пи-римидо [4,5-d] пиримидинил.
При использовании в настоящем описании некоторые из атомов, радикалов, фрагментов, цепей и циклов, присутствующих в общих структурах изобретения, являются "необязательно замещены". Это означает, что эти атомы, радикалы, фрагменты, цепи и циклы могут быть либо не замещены, либо замещены в любом положении одним или несколькими, например 1, 2, 3 или 4, заместителями, так что атомы водорода, присоединенные к незамещенным атомам, радикалам, фрагментам, цепям и циклам, заменены химически приемлемыми атомами, радикалами, фрагментами, цепями и циклами. Если присутствуют два или большее количество заместителей, то все заместители могут быть одинаковыми или разными. Заместители типично сами являются незамещенными.
Используемый в настоящем описании термин атом галогена охватывает атомы хлора, фтора, брома и йода. Атом галогена типично является атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно хлора или фтора. Термин галоген при использовании в качестве префикса обладает таким же значением.
Также в объем изобретения включены изомеры, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, изотопы, сольваты и пролекарства соединений формулы (I). Любая ссылка на соединение формулы (I) во всем объеме настоящего описания включает ссылку на любой изомер, полиморф, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, изотоп, сольват или пролекарство такого соединения формулы (I).
Изомеры.
Соединения, содержащие один или несколько хиральных центров, можно использовать в энантио-мерно или диастереоизомерно чистой форме, в форме рацемических смесей и в форме смесей, обогащенных одним или несколькими стереоизомерами. Соединения формулы (I), как описано и заявлено, охватывают рацемические формы соединений, а также индивидуальные энантиомеры, диастереоизоме-ры, и обогащенные стереоизомерами смеси.
Обычные методики получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из пригодных оптически чистых предшественников или разделение рацемата с помощью, например, хи-ральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно ввести в реакцию с пригодным оптически активным соединением, например со спиртом, или, в случае если соединение содержит кислотный или основный фрагмент, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную смесь диасте-реоизомеров можно разделить с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации и один или оба диастереоизомера превратить в соответствующий чистый энантиомер (энантиомеры) по методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники. Хиральные соединения настоящего изобретения (и их хиральные предшественники) можно получить в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с использованием подвижной фазы, содержащей углеводород, обычно гептан или гексан, с добавлением от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь. Смеси стереоизомеров можно разделить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники. См., например, публикацию "Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994).
Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие вследствие затрудненного вращения вокруг одинарных связей, причем стерический барьер вращения является достаточно высоким для того, чтобы конформационные изомеры можно было разделить. В публикации Oki (Oki, M.; Topics in Stereochemistry, 1983, 1) атропоизомеры определены как конформационные изомеры, которые превращаются друг в друга с периодом полупревращения, равным более 1000 с при определенной температуре. В объем настоящего изобретения, такой как описанный и заявленный, входят рацемические формы соединений, а также отдельные атропоизомеры (атропоизомер "в основном не содержащий" его соответствующий энантиомер) и обогащенные стереоизомерами смеси, т.е. смеси атропоизомеров.
Атропоизомеры можно разделить по методикам хирального разделения, таким как селективная кристаллизация. При атропоэнантиоселективном или атропоселективном синтезе один атропоизомер образуется за счет другого. Атропоселективный синтез можно провести с использованием хиральных вспомогательных веществ, таких как катализатор Кори-Бакши-Шибата (КБШ) (асимметричный катализатор, полученный из пролина), использующийся в полном синтезе книфолона, или по методикам, основанным на термодинамическом равновесии, когда реакция изомеризации приводит к преобладанию одного изомера над другим.
Соединения формулы (I) могут демонстрировать явления таутомерии и структурной изомерии. Тау-томеры существуют в виде смесей набора таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все тау-томеры соединений формулы (I).
Полиморфы.
Соединения формулы (I) могут существовать в различных физических формах, т.е. в аморфных и кристаллических формах.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут обладать способностью к кристаллизации в более чем одной форме, свойством, которое известно как полиморфизм. Полиморфы можно распознать исходя из различных физических свойств, хорошо известных в данной области техники, таких как рентгеновская дифракционная картина, температура плавления или растворимость. В объем изобретения включены все физические формы соединений формулы (I), в том числе все их полиморфные формы ("полиморфы") или аморфные формы.
Фармацевтически приемлемые соли.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной из основания или кислоты, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль охватывает соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают и неорганические кислоты, например, хлористо-водородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромисто-водородную, йодисто-водородную и азотную кислоту, и органические кислоты, например, лимонную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, слизевую, аскорбиновую, щавелевую, пантотеновую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансуль-фоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, ксинафоевую (1-гидрокси-2-нафтойную), нападисиловую (1,5-нафталиндисульфоновую) кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются соли, полученные из фумаровой, бромисто-водородной, хлористо-водородной, уксусной, серной, метансульфоновой, ксинафоевой и винной кислоты.
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(И), калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия.
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая алкиламины, арилалкиламины, гетероциклиламины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, ^№-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изо-пропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Другими предпочтительными солями в соответствии с изобретением являются четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (X-) связан с положительным зарядом атома N. X- может являться анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фу-марат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- предпочтительно является анионом, выбранным из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно, если X- означает хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.
N-оксиды.
При использовании в настоящем изобретении N-оксид образуют из основных третичных аминных или иминных групп, присутствующих в молекуле, с помощью обычного окислительного реагента. Изотопы.
Изобретение также включает изотопно меченые производные соединений настоящего изобретения, в которых один или несколько атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, пригодных для включения в соединения настоящего
изобретения, включают изотопы водорода, например, 2Н и 3Н, углерода, например 11С, 13С и 14С, хлора, например 36Cl, фтора, например 18F, йода, например 123I и 125I, азота, например 13N и 15N, кислорода, на-
1517 18 35
пример O, O и O, и серы, например S. Некоторые изотопно меченые соединения настоящего изобретения, например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, 3Н, и углерод-14, 14С, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их введения и простых средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенную длительность полувыведения in vivo или возможность использования меньших доз, и поэтому при некоторых обстоятельствах они могут быть предпочтительными. Замещение изото-
11 18 15 13
пами, испускающими позитроны, такими как С, F, O и N, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Изотопно меченые производные соединений настоящего изобретения обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в настоящем документе, с использованием подходящего изотопно меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Предпочтительные изотопно меченые производные включают дейтерированные производные соединений настоящего изобретения. Используемый в настоящем описании термин дейтерированное производное включает соединения настоящего изобретения, в которых в определенном положении по меньшей мере один атом водорода заменен на дейтерий. Дейтерий (D или 2Н) является стабильным изотопом водорода, содержание которого в природе составляет 0,015 мол.%.
Сольваты.
Соединения настоящего изобретения могут существовать и в несольватированной, и в сольватиро-ванной формах. Термин "сольват" используется в настоящем описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение изобретения и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя. Термин гидрат используется, когда указанным растворителем является вода. Примеры сольватированных форм включают, но не ограничиваются перечисленным, соединения настоящего изобретения, связанные с водой, ацетоном, дихлорметаном, 2-пропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом (ДМСО), этилацетатом, уксусной кислотой, этаноламином, или их смеси. В частности, предполагается, что в настоящем изобретении одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений настоящего изобретения, так, что образуется гидрат.
Кроме того, в частности, предполагается, что в настоящем изобретении более чем одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений настоящего изобретения так, что образуется дигидрат. Кроме того, в частности, предполагается, что в настоящем изобретении менее чем одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений настоящего изобретения, так, что образуется полугидрат. Кроме того, сольваты настоящего изобретения рассматриваются как сольва-ты соединений настоящего изобретения, которые сохраняют биологическую эффективность несольвати-рованных форм соединений.
Пролекарства.
Пролекарства соединений, описанных в настоящем изобретении, также входят в объем настоящего изобретения. Так, некоторые производные соединений настоящего изобретения, которые сами могут обладать низкой фармакологической активностью или не обладать фармакологической активностью, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединения настоящего изобретения, обладающие необходимой активностью, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются "пролекарствами". Дополнительная информация об использовании пролекарств приведена в публикациях Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Пролекарства в соответствии с изобретением можно получить, например, путем замены подходящих функциональных групп, содержащихся в соединениях настоящего изобретения, определенными фрагментами, известными специалистам в данной области техники как "профрагменты", описанные, например, в публикации Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Используемый в настоящем описании термин "ингибитор PI3Kd" обычно относится к соединению, которое ингибирует активность изоформы PI3Kd более эффективно, чем активность других изоформ семейства PI3K.
Используемый в настоящем описании термин "ингибитор PI3Kd/g" обычно относится к соединению, которое ингибирует активность и изоформы PI3Kd, и изоформы PI3Kg более эффективно, чем активность других изоформ семейства PI3K.
Относительную эффективность соединений, как ингибиторов ферментативной активности (или другой биологической активности), можно определить путем измерения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность в заранее заданной степени, и последующего сравнения результатов. Обычно предпочтительной мерой эффективности является концентрация, при которой по данным
биохимического исследования ингибируется 50% активности, т.е. 50% ингибирующая концентрация или "IC50". Значения IC50 можно определить по обычным методикам, известным в данной области техники. Обычно IC50 можно определить путем измерения активности определенного фермента в присутствии исследуемого ингибитора в определенном диапазоне концентраций. Затем строят зависимость экспериментально полученных значений активности фермента от использующихся концентраций ингибитора. Концентрация ингибитора, при которой активность фермента составляет 50% (от активности при отсутствии какого-либо ингибитора), принимают за значение IC50.
Соответственно, ингибитор PI3Kd, альтернативно, можно понимать как относящийся к соединению, которое по данным исследования PI3K с помощью HTRF обладает 50% ингибирующей концентрацией (IC50) по отношению к PI3Kd, составляющей по меньшей мере менее чем примерно 100 мкМ, предпочтительно менее чем примерно 50 мкМ, более предпочтительно менее чем примерно 20 мкМ, еще более предпочтительно менее чем примерно 10 мкМ (как описано в публикации Gray et al., Anal. Biochem., 2003; 313: 234-45).
Типично в соединении формулы (I) Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1 -Ci-галогеналкильную группу, C1 -Q-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную Q-Czi-алкильную группу.
Предпочтительно Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную Q-Ci-алкильную группу. Более предпочтительно Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.
Типично n представляет собой 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.
Типично в соединении формулы (I) R1 представляет собой C^Qo-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, фенильную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N; где циклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, циано-группы, линейной или разветвленной Q-Czi-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы.
Предпочтительно R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы.
Предпочтительно, когда R1 представляет собой фенильную группу, указанная фенильная группа непосредственно присоединена к пирролотриазиноновой группе. Иными словами, линкер -(Ra-C-Rb)n- не присутствует.
Типично в соединении формулы (I) R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидро-ксильную группу, C1-C3-алкоксигруппу, линейную или разветвленную ^-^^лсильную группу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу или группу -NH2.
Предпочтительно R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или линейную или разветвленную Q-Czi-алкильную группу. Более предпочтительно, R2 представляет собой атом водорода.
Типично в соединении формулы (I) R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидро-ксильную группу, C1-C3-алкоксигруппу, линейную или разветвленную Q-Czi-алкильную группу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу или группу -NH2.
Предпочтительно R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу. Более предпочтительно R2 представляет собой атом водорода.
Типично в соединении формулы (I) R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1 -C4-галогеналкильную группу, C1 -C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную Q-Czi-алкильную группу.
Предпочтительно в соединении формулы (I) R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную Q-Czi-алкильную группу.
Типично в соединении формулы (I) R4, R5 и R6 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов:
а) R4 представляет собой атом водорода, Q-Ci-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, Q-Q-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(ОгУо^-^-Ы-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы, Q-C/ггалогеналкильной группы, Q-C/ггидроксиалкильной группы или CrQ-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бицикли-ческую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C^C/ралкинильную группу или линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или C^C/гциклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы, Q-C/ггалогеналкильной группы, Q-C/ггидроксиалкильной группы или Q-C/галкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З) или (П-4):
в которых R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(CH2)0-3CN, группу -(CH2)0-3NR'R" или линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, Q-C/галкоксигруппу, Q-C/ггидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную CrC/галкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-C/ггидроксиалкильной группы, C3-C7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, группы -(CH2)1-3CN, группы -(CH2V3-OR', группы -C(O), группы -(CH2)0-3NR'R", группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN, группы -(CH2V3-C(O)OH, группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R', группа! -(CH^-C^HCH^b-NR'R", группы -(CH2V3NR'-S(O)2R" или группы -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, Q-C/ггалогеналкильную группу, CrC/галкоксигруппу, Q-C/ггидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу или фениль-ную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, Q-C/ггидроксиалкильной группы, Q-C/ргалогеналкильной группы, Q-C/галкоксигруппы, C3-C4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -(CH2)0-3NR'-, группы -C(O)-NR'-, группы -(CH2V3NR'-C(O)-, группы -QO)^, группы -О-QO)- или группы -(CH2)1-4; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную Q-C/ралкильную группу, и R'" представляет собой линейную или разветвленную Q-C/ралкильную группу;
Y представляет собой группу -NR'-; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную Q-C/ралкильную группу; или
b) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей
мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(Ог^у^^енильную группу), -(?гУо^-^-Ы-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, Q-Q-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы или C1 -C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу;
C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную Q-Q-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-Q-ажоксигруппы, цианогруппы или C^Q-циклоалкильной группы; R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше; или с) R4 представляет собой атом водорода, Q-Ci-алкоксигруппу, Q-Ci-галогеналкильную группу, Q-Czi-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы или C1 -Czi-алкоксигруппы;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(агУо^^^агУо^-^-Ы-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C^Czi-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Ci-алкильной группы, Q-Czi-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше.
В отдельном варианте осуществления в соединении формулы (I) R4 представляет собой атом водорода, Q-Czi-алкоксигруппу, Q-Ci-галогеналкильную группу, Q-Czi-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(?^("-(фенильную группу), -(?гУо^-^-Ы-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, Q-Q-галогеналкильной группы, Q-Czi-гидроксиалкильной группы или C1 -C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бицикличе-скую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или би-циклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C^Czi-алкинильную группу или линейную или разветвленную C1 -Ci-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-Ci-алкоксигруппы, цианогруппы или C^Czi-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, циа-ногруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, Q-Q-галогеналкильной группы, Q-Czi-гидроксиалкильной группы, Q-Q-алкоксигруппы, группы -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или -(CH2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксиль-ной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы;
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В другом отдельном варианте осуществления в соединении формулы (I)
R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или Q-Q-циклоалкильной группы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В другом отдельном варианте осуществления в соединении формулы (I)
R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или
CrQ-алкоксигруппы;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C^Q-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, циа-ногруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, CrQ-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы, Q-Q-алкоксигруппы, группы -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или -(CH2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксиль-ной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, Q-Q-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которой R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) R4, R5 и R6 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов:
а) R4 представляет собой атом водорода, CrQ-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, Q-Q-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную Q-С^алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-Q-алкоксигруппы, цианогруппы, Q-Q-циклоалкильной группы, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, Q-Q-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или CrQ-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; Q-Q-алкоксигруппу; Q-Q-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную Q-Q-гидроксиалкильную группу; Q-C-гциклоалкильную группу; группу -(CH2)0-3NR7R8; -(CH2)1-3-O-C1-C4-алкильную группу); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4-алкильную группу); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу); группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; группу -(CH2)0-3-C(O)OH; -(CH2)o-з-S-(CH2)o-з-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, со
держащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-з-O-(CH2)0-з-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C2-C4-алкинильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или C3-C4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Сф-алкильной группы, Q-Сф-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З) или (П-4):
в которых R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(CH2)0-3CN, группу -(CH2)0-3NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, Q-Сф-алкоксигруппу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, Q-C-7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, группы -(CH2)1-3CN, группы
-(CH2)0-3-OR', группы -C(O), группы -(CH2)0-3NR'R", группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN, группы -(CH2)0-3-C(O)OH, группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группы
-(CH2)0-3NR'-S(O)2R" или группы -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, Q-Q-галогеналкильную группу, Q-Сф-алкоксигруппу, Q-Сф-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Сгалкоксигруппы, Q-Сф-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной Q-Сф-алкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -(CH2)0-3NR'-, группы -C(O)-NR'-, группы -(CH2)0-3NR'-C(O)-, группы -C(O)-O-, группы -O-C(O)- или группы -(CH2)1-4; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y представляет собой группу -NR'-; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; или
b) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Сггидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; Q-Сф-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную
Q-Q-гидроксиалкильную группу; C^Q-циклоалкильную группу; группу -(CH2)0-3NR7R8; -(CH2)l-з-O-Cl-C4-алкильную группу); -(CH2)o-з-OC(O)-(Cl-C4-алкильную группу); -(CH.2)o-3-C(O)O-(Cl-C4-алкильную группу); группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; группу -(CH2)0-3-C(O)OH; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или би-циклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C2-C4-алкинильную группу или линейную или разветвленную C1 -C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или C3-C4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше; или с) R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C^Q-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1 -C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1 -C4-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C2-C4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы, Q-C/ггалогеналкильной группы, Q-C/ггидроксиалкильной группы или Q-C/галкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше.
В этом варианте осуществления особенно предпочтительно, когда в соединении формулы (I)
R4 представляет собой атом водорода, CrC/галкоксигруппу, Q-C/ггалогеналкильную группу, CrC/ггидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/ралкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или CrQ-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или би-циклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бицикли-ческую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C^C/ралкинильную группу или линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-C/галкоксигруппы, цианогруппы или C^C/гциклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы, Q-C/ггалогеналкильной группы, Q-C/ггидроксиалкильной группы или Q-C/галкоксигруппы; и
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В этом варианте осуществления также особенно предпочтительно, когда в соединении формулы (I) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими замес-
тителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Сф-алкильной группы, Q-Сф-галогеналкильной группы, Q-Сф-гидроксиалкильной группы или Q-Сф-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу;
Q-Сгалкоксигруппу; Q-Сггалогеналкильную группу; линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу; C^C-гциклоалкильную группу; или линейную или разветвленную
C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими за-
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В другом отдельном варианте осуществления в соединении формулы (I)
R4 представляет собой атом водорода, Q-Сф-алкоксигруппу, Q-Сф-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, Q-C-^циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильну группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную Q-Сф-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими замес-
тителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Сф-алкильной группы, Q-Сф-галогеналкильной группы, Q-Сф-гидроксиалкильной группы или Q-Сф-алкоксигруппы;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14
членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(СТ-Уо^-^-М-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(СТ-Уо^-^-М-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C2-C4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. Типично в соединении формулы (I) n представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R1 представляет собой C3-C10-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, фенильную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где циклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидро-ксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-C3-алкоксигруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу или группу -NH2;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; и
а) R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C 1-СТ4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или би-циклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбран
ный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую
гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C^Q-алкинильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или Q-Q-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, циа-ногруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, CrQ-гидроксиалкильной группы, CrQ-алкоксигруппы, группы -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или -(CH2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, CrQ-галогеналкильной группы, CrQ-гидроксиалкильной группы, CrQ-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З) или (П-4):
в которых R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(CH2)0-3CN, группу -(CH2)0-3NR'R" или линейную или разветвленную CrQ-алкильную группу; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, CrQ-алкоксигруппу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими замес-
тителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветв-
ленной C1-C6-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, линейной или разветвленной
C1-C6 гидроксиалкильной группы, C3-C7-циклоалкильной группы, -(CH2)0-3-(фенильной группы),
-(CH2)0-3-(5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбран-
ный из O, S и N), -(CH2)0-3-(5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один
гетероатом, выбранный из O, S и N), группы -(CH2)1-3CN, группы -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R' группы
-C(O), группы -(CH2)0-3NR'R", группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN, группы -(CH2)0-3-C(O)OH, группы
-(CH2)o-3-C(O)-(CH2)o-3-R', группы -(CH2)o-3-C(O)-(CH2)o-3-NR'R", группы -(C^bNR'-QOHC^b-
NR'R", группы -(CH2)o-3NR'-C(O)-(CH2)o-3-R", группы -(CH2)o-3NR'-S(O)2-(CH2)o-3-R", группы
-(CH2)o-3NR'-SO2-(CH2)o-3-NR'R", группы -(CH2)o-3-S(O)2-(CH2)o-3-R" или группы
-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"; где фенильная, гетероциклильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, CrQ-алкоксигруппы, группы -NH2, -NH(C1-C4-алкильной) группы, -N(C1-C4-алкильной)2 группы, или линейной или разветвленной C1-C6 гидроксиалкильной группы; и где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, CrQ-галогеналкильную группу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, -N(C1-C4-алкильную) группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидро-ксильной группы, цианогруппы, CrQ-гидроксиалкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, CrQ-алкоксигруппы, C3-C4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -(CH2)o-3-SO2-(CH2)o-3, группы -(CH2)o-3-SO2-NR'-(CH2)o-3, группы -(CH2)o-3NR'-(CH2)o-3-, группы -C(O)-(CH2)0-3, группы -C(O)-NR'-(CH2)o-3, группы -(CH2)o-3NR'-C(O)-(CH2)o-3, группы
-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3, группы -(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3 или группы -(CH2)1-4; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную CrC/галкильную группу;
Y представляет собой группу -NR'-; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу; или
b) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы, Q-C/ггалогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или CrC/галкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; CrC/галкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную CrC/ггидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную CrC/галкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-C/галкоксигруппы, цианогруппы или C3-C4-циклоалкильной группы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше; или с) R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, Q-C/ргалогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную Q-C/галкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-C/галкильной группы, Q-C/ггалогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или CrC/галкоксигруппы;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C^C/галкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, C^Q-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы, группы -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или -(CH2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксиль-ной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C^Q-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
формула (П-5) формула (II-6)
в которых R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше.
Типично в соединении формулы (I) L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -(CH2)o-3-SO2-(CH2)o-3, группы -(CH2)o-3-SO2-NR'-(CH2)o-3, группы -(C^bNR'-^b-, группы -C(O)-(CH2)0-3, группы -C(O)-NR'-(CH2)o-3, группы -(CH20-3NR'-C(O)-(CH2)o-3, группы -(CH2V3-C(O)-O-(CH2)0-3, группы -(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3 или группы -(CH2)1-4; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу.
Предпочтительно L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -SO2-, группы -NH-, группы -C(O)-NR'-(CH2)0-3, группы -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 или группы -(CH2)1-4.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -(CH2)0-3NR'-, группы -C(O)-NR'-, группы -(CH2)0-3NR'-C(O)-, группы -СТ^-О-, группы -О-^O)- или группы -(CH2)1-4; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу.
В этом варианте осуществления предпочтительно, когда L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -NH- или группы -(CH2)1-4.
Типично в соединении формулы (I) Y представляет собой группу -NR'-; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу.
Предпочтительно Y представляет собой группу -NH-.
Когда R' и/или R" присоединены к атому азота, предпочтительно R' и/или R" не представляют собой гидроксильную группу или алкоксигруппу.
Когда любой из указанных выше фрагментов представляет собой -(CH2)0-3-C(O)-R8 или -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R', предпочтительно, когда R8 и R' не представляют собой атомы водорода, если отсутствует алкиленовый промежуточный фрагмент.
В одном отдельном варианте осуществления в соединении формулы (I)
n представляет собой 0, 1 или 2;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную CrQ-алкильную группу;
R1 представляет собой C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C^Q-гидроксиалкильной группы, Q-Q-циклоалкильной группы, группы -(CH2)o-3OR8, группы -(CH2)o-3NR7R8, группы -C(O)-(CH2)o-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)o-3-NR7R8;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-7-членную ге-тероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -^-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную Q-Q-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N);
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -^-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2) или (П-З):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n означает 0 или 1;
R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу);
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или -S-фенильную группу;
в которых R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2) или (П-З):
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, линейной или разветвленной C1-C6 гидроксиалкильной группы, -(CH2)0-3-(фенильной) группы, -(CH2)0-3-(морфолинильной) группы, -(CH2)0-3-(пиперидинил)-N(C1-C3-алкильной)2 группы, -(CH2)0-3-(оксазолильной) группы, группы -(CH2)0-3-(оксадиазолил)-R', -O-(C1-C3-алкильной) группы, -O-(C1-C3-галогеналкильной) группы, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3-алкильной)2 группы, группы -C(O), группы -NH2, -NH(C1-C3-алкильной) группы, -N(C1-C3-алкильной)2 группы, группы -(CH2)0-3-C(O)OH, -C(O)-N(C1-C3-алкильной)2 группы, -C(O)-NH-(фенильной) группы, группы -NH-C(O)-NH2-, -NH-c(o)-NH-(пиридиновой) группы, -NH-C(O)-(фенильной) группы, группы -N(CH3)-S(O)2-CH3, группы -NH-S(O)2-(CH2)0-3-R", группы -S(O)2R" или -S(O)2NH(C1-C3-алкильной) группы; где R' представляет собой линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или группу -NH2, и где R" представляет собой гидроксильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-алкоксигруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, группу -NH2, -N(C1-C3-алкильную)2 группу, фенильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; и где каждая фенильная группа независимо не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, или линейной или разветвленной C1-C6 гидроксиалкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -S-, группы -SO2-, группы -C(O)-NH-(CH2)o-3, группы -(CH2)o-3-C(O)-O-(CH2)o-3 или группы -(CH2)l-3; Y представляет собой группу -NH-.
В одном отдельном варианте осуществления в соединении формулы (I) n представляет собой 0, 1 или 2;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R1 представляет собой C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы -(CH2)o-3OR8, группы -(CH2)o-3NR7R8, группы -C(O)-(CH2)o-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)o-3-NR7R8;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -СТ4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную Q-Q-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигрупIIы, цианогруппы или C^Q-циклоалкильной группы;
в которых R9, R10, R12, R11, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n означает 0 или 1;
R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу);
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1) или (П-5):
в которых R9, R11 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; R10 представляет собой фенильную группу,
где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C1 -Q-алкильной группы; L представляет собой прямую связь; Y представляет собой группу -NH-.
В одном отдельном варианте осуществления в соединении формулы (I) n представляет собой 0, 1 или 2;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R1 представляет собой C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы -(CH2)0-3OR8, группы -(CH2)0-3NR7R8, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы
-C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(СТ-Уо^-^-М-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C2-C4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, циа-ногруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы, группы -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или -(CH2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n означает 0 или 1;
R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(фенильную группу), или C2-C4-алкинильную группу; где фенильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы или C1-C3-алкоксигруппы, -NH-(CH2)0-3-N(C1-C3-алкильной)2 группы, или -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(пиперазинил)-(линейной или разветвленной C1-C4-алкильной)группы;
формула (11-1) формула (II-5)
в которых R9, R11 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; R10 представляет собой фенильную группу,
где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной CrC/галкильной группы; L представляет собой прямую связь; Y представляет собой группу -NH-.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I), в которой n означает 0 или 1;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
а) R4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу);
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или -S-фенильную группу;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2) или (П-З):
формула (П-1) формула (II-2) формула (П-З)
в которых R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, линейной или разветвленной С1-С6-гидроксиалкильной группы, -(CH2)0-3-(фенильной) группы, -(CH2)0-3-(морфолинильной) группы, -(CH2)0-3-(пиперидинил)-N(C1-C3-алкильной)2 группы, -(CH2)0-3-(оксазолильной) группы, группы -(CH2)0-3-(оксадиазолил)-R', -O-(C1-C3-алкильной) группы, -O-(C1-C3-галогеналкильной) группы, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3-алкильной)2 группы, группы -C(O), группы -NH2, -NH(C1-C3-алкильной) группы, -N(C1-C3-алкильной)2 группы, группы -(CH2)0-3-C(O)OH, -C(O)-N(C1-C3-алкильной)2 группы, -C(O)-NH-(фенильной) группы, группы -NH-C(O)-NH2-, -NH-C(O)-NH-(пиридиновой) группы, -NH-C(O)-(фенильной) группы, группы -N(CH3)-S(O)2-CH3, группы -NH-S(O)2-(CH2)0-3-R", группы -S(O)2R", или -S(O)2NH(C1-C3-алкильной) группы; где R' представляет собой линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или группу -NH2, и где R" представляет собой гидроксильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-алкоксигруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, группу -NH2, -N(C1-C3-алкильную)2 группу, фенильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; и где каждая фенильная группа независимо не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, или линейной или разветвленной C1-C6-гидроксиалкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -S-, группы -SO2-, группы
-C(O)-NH-(CH2)0-3, группы -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 или группы -(CH2)1-3;
Y представляет собой группу -NH-, или
b) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу);
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1) или (П-5):
формула (11-1) формула (П-5) в которых R9, R11 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; R10 представляет собой фенильную группу,
где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C1 -Q-алкильной группы; L представляет собой прямую связь; Y представляет собой группу -NH-, или
с) R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную Q-Q-алкильную группу;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(фенильную группу), или C2-C4-алкинильную группу; где фенильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы или C1-C3-алкоксигруппы, -NH-(CH2)0-3-N(C1-C3-алкильной)2 группы, или -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(пиперазинил)-(линейной или разветвленной C1-C4-алкильной)группы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1) или (П-5):
формула (11-1) формула (П-5)
в которых R9, R11 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; R10 представляет собой фенильную группу,
где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы; L представляет собой прямую связь; Y представляет собой группу -NH-.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) n представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R1 представляет собой Q-Qo-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, фениль-ную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где циклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидро-ксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы,
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, Q-Q-гидроксиалкильную группу, C^Q-циклоалкильную группу, C1-C4-алкоксигруппу, группу -NH2, группу -N(CH3)H или группу -N(CH3)2;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, Q-Q-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
а) R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или би-циклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1 -^-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную Q-Q-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; группу -(CH2)0-3NR7R8; -(CH2)l-з-O-Cl-C4-алкильную группу); -(CH2)o-з-OC(O)-(Cl-C4-алкильную группу); -(CH2)o-3-C(O)O-(Cl-C4-алкильную группу); группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; группу -(CH2)0-3-C(O)OH; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C^Q-алкинильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или C3-C4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З) или (П-4):
в которых R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(CH2)0-3CN, группу -(CH2)0-3NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы,
C^Q-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, группы -(CH2)1-3CN, группы
-(CH2)0-3-OR', группы -C(O), группы -(CH2)0-3NR'R", группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN, группы -(CH2)0-3-C(O)OH, группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R', группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группы -(CH2)0-3NR'-
S(O)2R" или группы -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, Q-Q-алкоксигруппу, Q-Q-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или фениль-ную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1 -Q-гидроксиалкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-алкокси группы, C3-C4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной алкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -(CH2)0-3NR'-, группы -C(O)-NR'-, группы -(CH2)o-3NR'-C(O)-, группы -C(O)-O, группы -O-C(O)- или группы -(CH2)l-4; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y представляет собой группу -NR'-; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; или
b) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную Q-Q-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; группу -(CH2)0-3NR7R8; -(CH2)1-3-O-C1-C4-алкильную группу); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4-алкильную группу); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу); группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; группу -(CH2)0-3-C(O)OH; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C^Q-алкинильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или C3-C4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше; или с) R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, Q-Сггалогеналкильную группу, Q-Сф-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-Сф-алкоксигруппы, цианогруппы, Q-Сф-циклоалкильной группы, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, Q-Сггалогеналкильной группы, Q-Сггидроксиалкильной группы или C1 -Сф-алкоксигруппы;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C2-C4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Сф-алкильной группы, Q-Сф-галогеналкильной группы, Q-Сф-гидроксиалкильной группы или Q-Сф-алкоксигруппы;
формула (II-5) формула (II-6)
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда в соединении формулы (I) n представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ra и IR,, каждый независимо, представляют собой атом водорода, CrQ-галогеналкильную группу, Q-Q-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную Q-Q-алкильную группу;
R1 представляет собой C3-C10-циклоалкильную группу, Q-Cw-циклоалкенильную группу, фенильную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где циклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидро-ксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Cj-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C^^-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-C3-алкоксигруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, Q-Q-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу или группу -NH2;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, CrQ-галогеналкильную группу, Q-Q-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную Q-Q-алкильную группу;
а) R4 представляет собой атом водорода, CrQ-алкоксигруппу, CrQ-галогеналкильную группу, CrQ-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, Q-Q-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или CrQ-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бицикличе-скую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или би-циклическую гетероарильную группу, содержащую по
меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бицикли-ческую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); C2-C4-алкинильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкиль-ная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Q-Q-алкоксигруппы, цианогруппы или C^Q-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, ли-
где R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом
водорода, группу -(CH2)0-3CN, группу -(CH2)0-3NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, Q-Q-алкоксигруппу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C3-C7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, группы -(CH2)1-3CN, группы
-(CH2)0-3-OR' группы -C(O), группы -(CH2)0-3NR'R", группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN, группы -(CH2)0-3-C(O)OH, группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R', группы -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группы -(CH2)0-3NR'-
S(O)2R" или группы -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"; где R' и R", каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или фениль-ную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1 -C4-гидроксиалкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-алкоксигруппы, C3-C4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -S-, группы -(CH2)0-3NR'-, группы -C(O)-NR'-, группы -(CH2)o-3NR'-C(O)-, группы -C(O)-O-, группы -O-C(O)- или группы -(CH2)l-4; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и R'" представляет собой линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y представляет собой группу -NR'-; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; или
b) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, Q-Q-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1 -^-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или C3-C4-циклоалкильной группы;
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше; или с) R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы или C1 -^-алкоксигруппы;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C2-C4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, Q-Q-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
формула (II-5) формула (II-6)
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n представляет собой 0, 1 или 2;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R1 представляет собой C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы -(CH2)0-3OR8, группы -(CH2)0-3NR7R8, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероа-рильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N);
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2) или (П-З):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные в п.1. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n означает 0 или 1;
R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу);
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или -S-фенильную группу;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2) или (П-З):
формула (П-1) формула (П-2) формула (П-З)
в которых R9, R11, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2 или линейную или разветвленную CrGj-алкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу, 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N,
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной CrC/галкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, -O-(C1-C3-алкильной) группы, группы -C(O), группы -NH2, группы -(CH2)0-3-C(O)OH или группы -(CH2)0-3NR'-S(O)2R", где каждый n' и n означает 0, 1 или 2; и где R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу и где R" представляет собой линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы или линейной или разветвленной CrC/галкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -S-, группы -C(O)-NH-, группы -C(O)-O- или группы -(CH2)1-3;
Y представляет собой группу -NH-.
В особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n представляет собой 0, 1 или 2;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную CrC/галкильную группу;
R1 представляет собой C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной CrGj-алкильной группы, CrC/ггалогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы -(CH2)0-3OR8, группы -(CH2)0-3NR7R8, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную CrC/галкильную группу;
R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один ге-тероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3(фенильную группу), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N),
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, CrC/ггидроксиалкильной группы или C1-C4-алкоксигруппы;
R6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы или C3-C4-циклоалкильной группы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n означает 0 или 1;
R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу);
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1) или (П-5):
формула (11-1) формула (И-5)
в которых R9, R11 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; R10 представляет собой фенильную группу,
где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы; L представляет собой прямую связь; Y представляет собой группу -NH-.
В особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n представляет собой 0, 1 или 2;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную CrQ-алкильную группу;
R1 представляет собой C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, C1-C4-галогеналкильной группы, C1-C4-гидроксиалкильной группы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы -(CH2)0-3OR8, группы -(CH2)0-3NR7R8, группы -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную CrC/галкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, CrQ-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную CrQ-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-C4-циклоалкильной группы, группы
-C(O)-(CH2)o-3-R8 или группы -C(O)-(CH2)o-3-NR7R8;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(фенильную группу); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из O, S и N); -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероцик-лильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N) или C^Q-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной CrC/галкильной группы, CrC/ггалогеналкильной группы, CrQ-гидроксиалкильной группы или CpQ-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L и Y принимают значения, определенные выше. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) n означает 0 или 1;
R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу); причем фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной C1-C3-алкильной группы или C1-C3-алкоксигруппы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1) или (П-5):
где R9, R11 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH2 или линейную или разветвленную CrQ-алкильную группу; R10 представляет собой фенильную группу,
где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома га-
логена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной Q-Q-алкильной группы; L представляет собой прямую связь; Y представляет собой группу -NH-.
Отдельные индивидуальные соединения настоящего изобретения включают:
(S)-2-( 1 -(6-амино-5-( 1 Я-тетразол-5 -ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3 -фенилпирроло[ 1,2-/| [ 1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f\[ 1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -/] [1,2,4]триазин-4(3//)-он;
(S)-2-{ 1 -((6-амино-5-( 1 Я-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -J] [1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5^-2-(1-((6-амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1//-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-/1[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(^-2-(1-(6-амино-5-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-(6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло [ 1,2~J][ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-Н-(5-(4-амино-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
(5^-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f\ [ 1,2,4]триазин-4(3//)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -J] [ 1,2,4]триазин-4(3#)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-/|[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-4-амино-6-((1-(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f\[ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(^-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3 -ил)метансульфонамид;
(^)-2-(1-((6-амино-5-(1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((2',6-диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-2-(1-((6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
^-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-6-((3-(бензилтио)-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(19)-4-амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)-3-феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(3^-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойную кислоту;
^-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид;
(5^)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(ф-4-амино-6-((3 -(бензилокси)-1 -(5 -метил-4-оксо-З -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
^-2-(1-((6-амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
С5> 2-(1-((5-(2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^-2-(1-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенил-5-(фенилтио)пирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
fiS^-3-гидроксифенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(Б)-бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-карбоксилат;
С.^-2-(1-((5-(2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^)-2-(1-((5-(2-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил) 5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(Х)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(^-2-(1-((5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-7//-пирроло[2,3- ^-2-(1-((5-(4-фтор-2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((6-амино-5-((3-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-Ы-(2-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,Ь 1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид;
(^-2-(1-((5-(3-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
^-4-амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(^-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
2-((18)-1-((5-(2-фтор-6-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-2-(1-((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(Х)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)бензо[(1]оксазол-2(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(5-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-5-метил-2-(1-((6-метилтиено[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(2|)-2-(1-((2-бутил-6-метилтиено[2,3-'1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5|)-2-(1-((2,6-диметилтиено[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-5-метил-3-фенил-2-(1-(тиено[2,3-с1]пиримидин-4-иламино)этил)пирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он
(^)-5-метил-2-(1-((2-метилтиено[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(Х)-5-метил-2-(1-((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(1Н-индол-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((6-амино-5-(3-гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-Ы-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(Х)-2-(1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5|)-2-(1-((5-((3-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
('5)-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(2,4-дигидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
Ы'-[3-метокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино} -7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)фенил]-НЫ-диметилсульфамид;
(5)-4-амино-6-((1-(5-(3-гидроксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-N-6emnn-4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-карбоксамид:
(5)-К-(3-(диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
С5)-2-(1-((6-амино-5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5|)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-М-(3-метил-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^-5-метил-3-фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1 -fj [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-4-амино-6-((1-(5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(3^)-М-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-карбоксамид;
(^-4-амино-М-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(^-4-амино-М-(3-фтор-5-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(^)-5-метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
2-((18)-1-((6-амино-5-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-4-амино-М-(3-гидроксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(5^)-Н-((Ш-пиразол-4-ил)метил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-карбоксамид;
(5^-4-амино-К-(2-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(^-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)метансульфонамид;
^-Н-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1,1,1 -трифторметансульфонамид;
(^)-4-амино-6-((1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5 карбонитрил;
(57-1-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-5-ил)фенил)мочевину;
(5^-М-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^)-2-(1-((5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((5-((4-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-4-амино-Ы-(3,5-дигидроксифенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(Sj-4-aMHHO-N-(5-карбамоил-2-гидроксифенил)-6-(( 1-(5-метил-4-оксо-З-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-2-( 1 -((5 -(1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3 -(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(3-амино-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)^-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(^-Ы-(3-гидрокси-5-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)метансульфонамид;
(5^-2-(1-((5-(3-хлор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид;
(^-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^-2-(1-((5-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(S)-N-(5 -(4-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-З -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид;
^^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)бутан-1-сульфонамид;
(^)-4-гидрокси-Ы-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(^-4-метокси-М-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-4-амино-М-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(^-2-(1-((6-амино-5-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-Н-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5 -(1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-4-амино-Ы-(4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-гидроксифенил)-6-((1-(8-метил-1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-3-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
3-((^-1-((6-амино-5-((^)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-8-метил-2-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-1 (2Н)-он;
(^)-2-(1-((5-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5|)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид;
(^)-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^-2-(1-((6-амино-5-(5-гидроксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-гидрокси-Н-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
С5)-Н-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-4-амино-6-(( 1 -(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-6-оксогекс-1 -ин-1 -ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(^-2-(1-((5-((5-фтор-2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(^-5-метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5|)-2-(1-((6-амино-5-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(S)-2-(l -((5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-Ы-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1Н-индол 6-ил)метансульфонамид;
(S)-2-{ 1 -((6-амино-5 -(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-М-метил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
(5^)-2-(1-((5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1 -fj [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(S)-2-{\-((5-( 1 -(3-гидроксипропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(^-2-(1-((6-амино-5-(2-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
М-[3-гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид;
(^-5-метил-2-(1 -((5-(1 -(2-морфолиноэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(Sj-5-метил-З -фенил-2-( 1 -((5-( 1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол'-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
С^-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^)-3-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)бензонитрил;
(^-3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)бензонитрил;
(^-2-(1-((6-амино-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(диметиламино)-Н-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид;
(^-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(З)-трет-бутил 4-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат;
(5^)-Н-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5^-2-(1-((5-(1-(2-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидрокси-НН-диметилбензамид;
(5^-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^)-Ы-(3-гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
^-2-(1-((5-(1-(2-гидроксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-К-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1 -(4-фторфенил)метансульфонамид;
(5У-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-(4-(пиперазин-1 -ил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((5-(1-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
fS)-N-(3 -(4-амино-6-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-З -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(Х)-К-(4-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2 ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид;
(^-К-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)метансульфонамид;
(^)-2-(1-((5-(1-((3-гидроксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-Н-(3-гидроксифенил)бензамид;
2-(((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-Ы-(4-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^)-2-(1-((6-амино-5-(1-((2-фтор-4-гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси-1 Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
Ы-(3-(4-амино-6-(((5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)метил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^-1-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(пиридин-4 ил)мочевину;
2-(((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
С5)-1-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-ил)фенил)мочевину;
(5|)-3-(метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат;
(Х)-Н-(3-гидрокси-5-(4-((3-гидрокси-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(Х)-3-гидрокси-Н-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
(^-3-гидрокси-КЫ-диметил-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-5-ил)бензамид;
(5)-М-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
^-М-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-6-ил)метансульфонамид;
(^-Н-метил-Ы-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-N-(3-(4-((l -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-5-морфолинофенил)метансульфонамид;
N-[4-(4- {[(IS)-1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -fj [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино} -7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил]сульфамид;
(Х)-К-(2-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 -((4-метоксифенил)сульфонил)-1 Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазиН' 4(ЗН)-он;
^-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(5)-5-метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
Ы'-[3-гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино} -7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5 -ил)фенил] -N, N-диметил сульфамид;
f5)-N-(6-(4-aMHHO-6-(( 1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1 Н-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид;
(5|)-М-(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1 Н-индол-4-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^)-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(5^-Ы-(3-циано-5-(4-(( 1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
("5)-2-(1-((6-амино-5-(1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^)-3-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
(5)-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)сульфонил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4 ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(3j-N-(3-(4-aMHHO-6-(( 1 -(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(5^)-2-(1-((5-(2-аминопиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 -((4-метоксифенил)сульфонил)-1 Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-4-(Ы-метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
(^-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)фенил метансульфонат;
^-2-(1-((5-(3-гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
С5> 2-(1-((5-(3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-Ы-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^)-Ы-(4-метил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-К-(3-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид;
(^-4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-К-(4-(К-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-2-(l -((6-амино-5-( 1 -((4-гидроксифенил)сульфонил)-1 Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(S)-N-(6-(4-((\-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
(^-N-(4-(4-((l -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)пиридин-2 ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид;
(5|)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
fS^-4-метоксибензил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
(^)-1-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевину;
(5^-2-(1-((6-амино-5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(^)-Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-дигидроксибензолсульфонамид;
(S)-\ -(2-метокси-5-(4-((1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)мочевину;
(^)-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-H, N-диметил-З -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)бензамид;
(^)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид;
(^)-4-амино-Н-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
Ы-[3-фтор-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид;
(^)-Ы-(4-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид;
С^)-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-{ 1 -((5-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил)пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-5-метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
fiS)-N-(3-(4-aMHHO-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид;
(^-1-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)мочевину;
(5^)-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метоксибензамид;
(^-М-(3-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^-1-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1 Н-индол-6-ил)мочевину;
(5|)-Н-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
^-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-гидроксибензамид;
^-Ы-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(5^-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
(^)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метилфенил)метансульфонамид;
^-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
(^-М-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид;
М'-[3-гидрокси-4-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-
дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-
(1]пиримидин-5-ил)фенил]-НН-диметилсульфамид; или их фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды, или изотопно меченые производные.
Примерами предпочтительных соединений являются:
(^-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-
ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
("5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
(^)-Н-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4 фторбензолсульфонамид;
(^)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][152,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(1^-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-4-амино-Ы-(3-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(5^-2-(1-((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^)-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^)-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-Н-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5^-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][152,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
Ы'-[3-метокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино} -7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-5-ил)фенил]-Ы,Н-диметил сульфамид;
(^-Ы-(3-(диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^-М-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(^)-М-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид;
(5^-Н-(3-гидрокси-5-(4-(( 1 -(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1 -(4-фторфенил)метансульфонамид;
Н-[4-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил]сульфамид;
(^)-Н-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3 -ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
^-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)фенил метансульфонат;
(5^)-Н-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^)-4-амино-М-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(5^)-5-метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Я[1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
С5)-Ы-(3-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^)-Н-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(^)-М-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(5^)-Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
или их фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды, или изотопно меченые производные.
В одном варианте осуществления отдельные индивидуальные соединения настоящего изобретения включают:
(5> 2-(1-(6-амино-5-(1Я-тетразол-5-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(^-2-(1-(6-амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-4(3//)-он;
^-2-(1-(6-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5> 2-(1-(6-амино-5-(1Я-пиразол-4-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2т/7[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(S)-2-( 1 -(6-амино-5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-1 Я-пиразол-4-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(^-2-(1-(6-амино-5-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[ 1,2-f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-(6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-/7[1 Д,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-Ы-(5-(4-амино-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
(^)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазин-4(3//)-°н;
(5> -2-(1-((6-амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -/] [1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5|)-4-амино-6-((1-(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -J] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
С5^)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
(S) -2-( 1 -((6-амино-5 -(1 Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((2',6-диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -fj [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(^)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-4-амино-6-((3-(бензилтио)-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(2> )-4-амино-6-(( 1 -(4-оксо-З -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин 2-ил)-3-феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(5^-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойная кислота;
(5^)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид;
С5^)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
С5^-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(5^-2-(1-((6-амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -fj [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^)-2-(1-((5-(2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^)-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
fS> N-(5-(4-aMHHO-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(5^)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенил-5-(фенилтио)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
fSj-3-гидроксифенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(ф-бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-карбоксилат;
(^-2-(1-((5-(2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^)-2-(1-((5-(2-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(^-2-(1-((5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-7//-пирроло[2,3-сГ|пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-/|[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(^-2-(1-((5-(4-фтор-2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5|)-2-(1-((6-амино-5-((3-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-М-(2-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид;
(5|)-2-(1-((5-(3-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(^-4-амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(5|)-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
2-((18)-1-((5-(2-фтор-6-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(2> )-2-(1-((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(Х)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5у)-5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)бензо[(1]оксазол-2(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((5-(5-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-5-метил-2-(1-((6-метилтиено[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -fj [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((2-бутил-6-метилтиено[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-2-(1-((2,6-диметилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-5-метил-3-фенил-2-(1-(тиено[2,3-с1]пиримидин-4-иламино)этил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
¦/5> )-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он
(^-5-метил-2-(1-((2-метилтиено[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-5-метил-2-(1-((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((5-(1Н-индол-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((6-амино-5-(3-гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-К-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5> -2-(1-((5-(2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-А[1,254]триазин-4(ЗН)-он;
С5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(3|)-2-(1-((5-((3-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-2-(1-((5-(2,4-дигидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^)-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он; ^-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-
дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-
карбонитрил;
или их фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды, или изотопно меченые производные.
Примерами предпочтительных соединений в этом варианте осуществления являются: (^)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-
ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5> -2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3 -ил)метансульфонамид;
(^-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид;
(5^-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(^-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
^-4-амино-Ы-(3-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(^)-2-(1-((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
^-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-Н-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
С5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(^-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
или их фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды, или изотопно меченые производные.
Изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (PC), амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), кистозного фиброза (КФ), идиопатического фиброза легких, саркоидоза, атопического дерматита, аллергического ринита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) и старческого кератоза (СК).
Изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше.
Изобретение также обеспечивает способ лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PDK), в частности, где патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, как описано в настоящем документе.
Используемый в настоящем описании термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для осуществления лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.
Используемый в настоящем описании термин "лечение" относится к лечению заболевания или медицинского состояния у пациента-человека, которое включает:
(a) предупреждение возникновения заболевания или медицинского состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;
(b) облегчение протекания заболевания или медицинского состояния, т.е. стимулирование регрессии заболевания или медицинского состояния у пациента;
(c) подавление заболевания или медицинского состояния, т.е. замедление развития заболевание или медицинского состояния у пациента; или
(d) ослабление симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента.
Соединения настоящего изобретения можно получить с использованием методов и методик, описанных в настоящем изобретении, или с использованием подобных методов и методик. Следует понимать, что, если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут изменяться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации.
Кроме того, как должно быть понятно специалистам в данной области техники, для предупреждения нежелательных реакций по определенным функциональным группам, может потребоваться использование обычных защитных групп. Выбор пригодной защитной группы для конкретной функциональной группы, а также пригодных условий введения и удаления защитной группы, хорошо известен в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в публикации T.W. Greene и G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, и в цитированной в ней литературе.
Термин "аминозащитная группа" относится к защитной группе, пригодной для предупреждения нежелательных реакций по азоту аминогрупп. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, формильные; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), тритил (Tr), и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и т.п.
Термин "гидроксизащитная группа" относится к защитной группе, пригодной для предупреждения нежелательных реакций по гидроксильной группе. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, алкильные группы, такие как метил, этил, и трет-бутил; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Bn), n-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm), и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и т.п.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы (I) могут быть получены с помощью пути синтеза, представленного на схеме 1, из соединений формулы (III), в которой группа Z1 представляет собой группу -NR'-; в которой R' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (III) путем обработки соединениями формулы (П-1а), (П-2а), (II-За), (П-4а), (П-5а), (П-6а), где Z2 представляет собой галоген, в присутствии пригодного основания, такого как карбонат калия, диизопропилэтиламин или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, ^^диметилформамид или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 160°С, с использованием или без использования микроволнового излучения и с использованием или без использования каталитического количества фторида цезия.
Соединения формулы (II) могут быть либо приобретены, либо получены, как показано на схеме 8, из соединений формулы (XX-1), (ХХ-2), (ХХ-3), где Z3 означает галоген или карбоновую кислоту, следуя стандартным методам, описанным ниже, с использованием или без использования защитных групп.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить с помощью двухстадийного синтеза из соединений формулы (V-1), (V-2), (V-3). В таких случаях соединения формулы (V) могут быть получены по реакции соединений формулы (III) с соединениями формулы (IV-1), (IV-2), (IV-3), где Z2 представляет собой галоген, в присутствии пригодного основания, такого как карбонат калия, диизопропилэтиламин или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, ^^диметилформамид или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 160°C, с использованием или без использования микроволнового излучения, и с использованием или без использования каталитического количества фторида цезия.
В отдельном случае соединений общей формулы (I), в которой L представляет собой прямую связь или группу -(CH2)1-4, соединения формулы (I) можно получить с помощью двухстадийного синтеза из соединений формулы (V-1), (V-2), (V-3), где Z3 представляет собой галоген, по реакции с соответствующими бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот с использованием стандартных условий сочетания Сузуки.
В отдельном случае соединений общей формулы (I), в которой L представляет собой линкер, выбранный из группы -О-, -S-, -NH-, соединения могут быть получены из соединений формулы (V-1), (V-2), (V-3) по реакции с соответствующим анилином или тиофенолом или фенолом с использованием методов сочетания, включающих катализ медью или палладием, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
Бороновые кислоты или их сложные эфиры, анилины, тиофенолы или фенолы могут быть приобретены или получены с помощью стандартных методов, и могут быть использованы в защищенной форме для предупреждения протекания нежелательных реакций по определенным функциональным группам. В этих случаях, на пригодной стадии синтеза можно использовать стандартные методы удаления таких защитных групп. Многочисленные защитные группы, их введение и их удаление описаны в публикации T.W. Greene и G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 и в цитированной в ней литературе.
В отдельном случае соединений общей формулы (I), в которой группа L представляет собой группу -C(O)-NR'- или группу -С(0)-О-; где R' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; такие соединения можно получить из соединений формулы (V-1) (V-2) (V-3), где Z3 представляет собой карбоновую кислоту, путем получения соответствующего амида или сложного эфира посредством обработки карбоновой кислоты активирующим агентом с использованием методов и условий, хорошо описанных в литературе, например, с использованием Т3Р(r), EDC или HATU в качестве активирующего агента, в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат или дихлорметан, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 80°С.
Формула (V-3)
Соединения общей формулы (III) можно получить непосредственно из соединений формулы (VII), как это представлено на схеме 2, путем обработки соединений формулы (VII) подходящими хлорангид-ридами кислот формулы (VIII) в растворителе, таком как уксусная кислота, или, альтернативно, в толуоле или ксилоле, в присутствии п-толуолсульфоната пиридиния при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150°С с использованием или без использования микроволнового излучения.
Альтернативно, соединения формулы (III) можно получить в две стадии из соединений формулы (VII), выделяя промежуточные амиды формулы (VI).
Соединения формулы (VII) можно превратить в амиды формулы (VI) путем обработки карбоновы-ми кислотами формулы (IX) в присутствии активирующего агента с использованием методов и условий, хорошо описанных в литературе, например, с использованием Т3Р(r), EDC HCl или HATU в качестве активирующего агента, в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан или смеси таких растворителей, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 80°С.
Альтернативно, амиды формулы (VI) могут быть получены из соединений формулы (VII) путем обработки хлорангидридами кислот формулы (VIII) при комнатной температуре в пригодном растворителе,
таком как уксусная кислота или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в пригодном растворителе, таком как дихлорметан.
На второй стадии соединения формулы (VI) могут дать соединения формулы (III) путем обработки фосфороксихлоридом при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 100°С, с обработкой или без последующей обработки раствором основания, такого как аммиак, пирролидин, пиперидин или карбонат калия, в растворителе, таком как метанол, этилацетат или ^^диметилформамид, при температуре между комнатной температуры и 100°С. Альтернативно, можно использовать п-толуолсульфонат пиридиния в толуоле или ксилоле в качестве растворителя при температуре между 80 и 130°С.
Альтернативно, соединения формулы (VI) могут дать соединения формулы (III) путем обработки соединений формулы (VI) комплексом, получающимся при обработки трифенилфосфина бромом в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмирования, с обработкой или без последующей обработки основанием, таким как аммиак, пирролидин, пиперидин или карбонат калия, или нуклеофилом, таким как метантиолат натрия, в растворителе, таком как метанол, этилацетат или ^^диметилформамид, при температуре между комнатной температуры и 100°С.
Схема 2
Хлорангидриды кислот формулы (VIII) и карбоновые кислоты формулы (IX) могут быть использованы в защищенной форме для предупреждения протекания нежелательных реакций по определенным функциональным группам. В этих случаях, на пригодной стадии синтеза можно использовать стандартные методы удаления таких защитных групп. Многочисленные защитные группы, их введение и их удаление описаны в публикации ^W. Greene и G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 и в цитированной в ней литературе.
Соединения формулы (VII) можно получить из карбоновых кислот формулы (XII) следуя схеме реакций, описанной на схеме 3.
Карбоновые кислоты (XII) можно активировать любым активирующим реагентом, описанным в литературе, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, фосфороксихлорид, EDC HCl, HATU или Т3Р(r), и обработать аминами формулы (XI) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при необходимости, в пригодном растворителе, таком как диоксан, дихлорметан, ^^диметилформамид или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от 0°С до температуры дефлегмирования, с получением амидов формулы (X).
Затем амиды формулы (X) можно аминировать по атому азота в положении 1 любыми аминирую-щими реагентами, описанными в литературе, такими как О-(мезитиленсульфонил)гидроксиламин, О-(п-нитробензоил)гидроксиламин, О-(дифенилфосфинил)гидроксиламин, 0-(2,4-динитрофенил)-гидроксиламин, гидроксиламин-О-сульфоновая кислота, с использованием пригодного основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, гидрид натрия или бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как ^№-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, при температурах в диапазоне от -78 до 100°С. Альтернативно, реакцию аминирования можно провести в двухфазной системе с использованием водного раствора аммиака, гидроксида натрия, хлорида аммония и гипохлорита натрия, и пригодного органического растворителя, такого как диалкиловые эфиры, и с добавлением катализатора межфазного переноса, такого как Aliquat 336(r), при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.
Соединения (XII) могут быть либо доступными для приобретения соединениями, либо могут быть получены с помощью схемы синтеза, представленной на схеме 4. В отдельном случае, когда R5 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, соединения (XIIa) можно получить, как это представлено на схеме 4, из бромпиррола формулы (XIV)2 по реакции сочетания Сузуки - с соответствующим алкилом или циклоалкилбороновыми кислотами в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфан)палладий(0), и подходящего основания, такого как карбонат калия, и в пригодном растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 60 до 150°С. Соединения формулы (XIIa) можно получить путем одновременного расщепления сульфоновой и сложноэфирной группы соединений формулы (XIII) с помощью основания, такого как гидроксид лития, в пригодном растворителе или смеси растворителей, таких как вода или тет-рагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 220°С, с использованием или без использования микроволнового излучения. Альтернативно, расщепление сульфоновой и сложно-эфирной группы соединений формулы (XIII) можно осуществить последовательно путем обработки соединений (XIII) фторидом тетрабутиламмония в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмирования, и последующего гидролиза сложноэфирной группы с помощью любого из методов, хорошо известных в литературе.
Схема 4
Формула (XIIa)
Формула (XIV) Формула (XIII)
В отдельном случае, когда R6 представляет собой водород или С3-С7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу и R2 независимо представляет собой водород или С3-С7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, соединения формулы (Ха) можно получить, как это представлено на схеме 5, из пирролов формулы (XVI). Пирролы формулы (XVI) можно подвергнуть реакции с 2,2,2-трихлорацетилхлоридом в пригодном растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмирования, получая кетоны формулы (XV). Эти промежуточные соединения формулы (XV) можно подвергнуть реакции с соответствующими аминами формулы (XI) с растворителем или без него, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150°С, с получением соединений формулы (Ха).
Схема 5
Формула (XVI) Формула (XV) Формула (Ха)
Альтернативно, соединения общей формулы (VI) могут быть получены с помощью пути синтеза, представленного на схеме 6. Таким образом, соединения формулы (VI) можно получить из соединений формулы (XVII), причем соединения формулы (XVII) можно обрабатывать соответствующими аминами формулы (XI) в присутствии или отсутствии пригодного основания, такого как гексаметилдисилазид натрия или кислота Льюиса, такая как триметилалюминий, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150°С, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или ди-хлорметан.
Соединения формулы (XVII) можно получить с помощью описанных ранее методов сочетания из соединений формулы (XVIII). Соединения формулы (XVIII) можно получить путем аминирования соединений формулы (XIX) уже описанными методами.
Схема 6
Формула (VI)
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы (IIIb) также можно синтезировать из соединений формулы (IIIa), как показано на схеме 7, с помощью общего метода, описанного ниже.
Схема 7
В отдельном случае, когда R6 означает трифторметильную группу, атом брома соединения формулы (IIIa) можно сперва превратить в атом йода путем обработки соединения (IIIa) йодидом натрия в присутствии катализаторов, таких как йодид медиД), и хелатообразующим амином, таким как транс-1,2-бис-(метиламино)циклогексан, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в диапазоне от 60°С до температуры дефлегмирования. Затем путем обработки йодсодержащего промежуточного соединения метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом или любым другим триф-торметилирующим реагентом с использованием пригодного катализатора, такого как йодид меди([), в присутствии или отсутствие хелатообразующего агента, такого как гексаметилфосфорамид, и в подходящем растворителе, таком как ^№-диметилформамид, получают соединения формулы (IIIb).
В отдельном случае, когда R6 означает алкильную или циклоалкильную группу или ароматическое или гетероароматическое кольцо, соединения формулы (IIIb) могут быть получены из соединений формулы (IIIa) с помощью стандартных реакций сочетания Сузуки или Стилла с соответствующей бороно-вой кислотой или оловоорганическим соединением в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфан)палладий(0) или ацетат палладия с использованием или без использования подходящего основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, и в пригодном растворителе, таком как толуол или диоксан или ^№диметилформамид, при температурах в диапазоне от 60 до 150°С.
В отдельном случае, когда R6 означает фтор, соединения формулы (IIIb) могут быть получены из соединений формулы (IIIa) путем обработки агентом литирования, таким как n-BuLi, в непротонном растворителе, таком как гексаны, и при температуре между -78 и 0°С, и последующей обработки пригодным источником фтора, таким как №фтор-№(фенилсульфонил)бензолсульфонамид, при температуре между -78°С и комнатной температурой.
В отдельном случае соединений формулы (IIIb), в которой R6 означает водород, соединения альтернативно можно получить путем гидрогенолиза соединений формулы (IIIa), используя подходящий катализатор, такой как 10% палладий на угле, в пригодном растворителе, таком как алкиловый спирт, в атмо
сфере водорода при давлении в диапазоне от атмосферного давления до 60 фунтов/кв. дюйм, и при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 60°С.
В отдельном случае соединений формулы (IIIb), в которой R6 означает тиофенол, соединения формулы (IIIa) можно превратить сперва в йодсодержащее промежуточное соединение, следуя общим методам, описанным ранее. Йодсодержащее промежуточное соединение затем можно подвергнуть реакции с соответствующим тиофенолом в присутствии йодида меди (I) и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФА, и при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150°С.
В отдельном случае соединений формулы (IIIb), в которой R6 означает С2-С4-алкинильную группу, где алкинильная группа не замещена или замещена, как описано в п.1, соединения формулы (IIIb) можно получить с помощью реакции соединений формулы (IIIa) с соответствующим алкиновым производным в присутствии палладиевого катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и йодид меди(!), в пригодном растворителе, таком как диэтиламин, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 100°С.
В заключение, соединения формулы (II) можно получить из соединений формулы (XX), как показано на схеме 8, следуя различным общим методам, непосредственно описанным для каждого отдельного случая R6.
Схема 8
Примеры
Общие положения.
Синтезы соединений настоящего изобретения и промежуточных соединений для использования в синтезах проиллюстрированы с помощью приведенных ниже примеров (1-239) (включая примеры синтеза (синтезы 1-259)), и приведены для того, чтобы предоставить специалисту в данной области техники достаточно ясное и полное разъяснение настоящего изобретения, однако их не следует рассматривать в качестве ограничивающих важные аспекты его объекта, представленного в предыдущих частях настоящего описания.
Реагенты, исходные вещества и растворители приобретали у коммерческих поставщиков и использовали в том виде, в котором они были получены. Концентрирование или упаривание относится к упариванию в вакууме с использованием роторного испарителя Buchi.
Продукты реакций при необходимости очищали с помощью флэш-хроматографии или хроматографии с обращенной фазой в автоматических системах очистки Biotage SP1(r) или Isolera(r).
Очистку с помощью хроматографии с обращенной фазой осуществляли в автоматической системе очистки Biotage SP1(r), снабженной колонкой С18, и с использованием градиента вода-ацетонитрил/MeOH (1:1) (для обеих фаз с добавлением 0,1% об./об. формиата аммония) - от 0 до 100% ацетонитрила/MeOH (1:1) в количестве, составляющем 40 объемов колонки. Условие "забуферены му
равьиной кислотой" относится к использованию 0,1% об./об. муравьиной кислоты в обеих фазах. Подходящие фракции собирали и растворители упаривали при пониженном давлении и/или лиофилизировали.
Препаративную ВЭЖХ-МС проводили с использованием прибора Waters, снабженного инжектором/устройством сбора фракций 2767, насосом для подачи двух компонентов в градиентном режиме 2525, детектором ФДМ 2996, насосом 515, использующимся в качестве подкачивающего насоса, и масс-спектрометрическим детектором ZQ4000.
ВЭЖХ хроматографическое разделение осуществляли с использованием системы Waters 2795, снабженной колонкой Symmetry С18 (2,1x50 мм, 3,5 мкм) для методов А, В и С и колонкой Symmetry С18 (2,1x100 мм, 3,5 мкм) для метода D. Подвижными фазами являлись (В): муравьиная кислота (0,4 мл), аммиак (0,1 мл), метанол (500 мл) и ацетонитрил (500 мл) и (А): муравьиная кислота (0,5 мл), аммиак (0,125 мл) и вода (1000 мл), причем градиенты определены в следующей таблице для каждого используемого метода.
Метод
Время хроматогра-фирования
0% В
от 0 до 95% В
95% В
5 мин
0,2 мин
3 мин
0,8 мин
9 мин
0,5 мин
6,5 мин
1 мин
15 мин
0 мин
10,5 мин
1,5 мин
30 мин
0 мин
20 мин
4 мин
Скорость потока составляла 0,8 мл/мин для метода А и 0,4 мл/мин для методов В, С и D. Инжектируемый объем составлял 5 микролитров. В качестве УФ детектора использовали диодную матрицу Waters 2996. Хроматограммы регистрировали при 210 или 254 нМ. Масс-спектры продуктов хроматографи-рования снимали с использованием ионизации электрораспылением в режиме положительных и отрицательных ионов на детекторах Micromass ZMD или Waters ZQ в сочетании с ВЭЖХ.
СВЭЖХ хроматографическое разделение осуществляли с использованием СВЭЖХ системы Waters Acquity в сочетании с масс-спектрометрическим детектором SQD. Система была снабжена колонкой ACQUITY UPLC ВЕН С-18 (2,1x50 мм, 1,7 мкм). Подвижной фазой являлась смесь муравьиной кислоты (0,4 мл), аммиака (0,1 мл), метанола (500 мл) и ацетонитрила (500 мл) (В), и муравьиной кислоты (0,5 мл), аммиака (0,125 мл) и воды (1000 мл) (А). Использовали градиентный режим от 0 до 95% В. Время хроматографирования составляло 3 или 5 мин. Инжектируемый объем составлял 0,5 мкл. Хрома-тограммы регистрировали при 210 или 254 нМ. Масс-спектры продуктов хроматографирования снимали с использованием ионизации электрораспылением в режиме положительных и отрицательных ионов.
Спектры ядерного магнитного резонанса 1Н снимали на спектрометре Varian Mercury plus, работающем при частоте 400 МГц для получения спектров 1Н. Образцы растворяли в указанном дейтериро-ванном растворителе. В качестве стандарта использовали тетраметилсилан.
Сокращения: ДМФА
дмсо-аб
CDC13
CD30D
ЯМР
dd td br
q t
MCHP ч
мин
NMM
ДМФА
ДХМ
AcOEt
ДМСО
EDCHC1
ТГФ
TEA
DIEA
HOBt
MeOH
DPPONH2
DAST
PPTS
Pd(PPh3)4
HMPA
TT (r)
Целит BINAP T3P(r)
HATU
Фунтов/кв. дюйм
Диметилформамид
Дейтерированный диметилсульфоксид Дейтерированный хлороформ
Дейтерированный метанол Ядерный магнитный резонанс Синглет Дублет
Дублет дублетов
Триплет дублетов
Широкий
Квартет
Триплет
Мультиплет
Масс-спектрометрия низкого разрешения Час
Минута
N-Метилморфолин
N, N-Диметилформамид
Дихлорметан, метиленхлорид
Этилацетат
Диметилсульфоксид
Хлорид 3 -((этилимино)метиленамино)-Н N-
диметилпропан-1 -аминия
Тетрагидрофуран
Триэтиламин
Диизопропилэтиламин
1 -Гидроксибензотриазол гидрат
Метанол
Амид .Р^-дифенилфосфиновой кислоты Трифторид диэтиламиносеры Пиридиния и-толуолсульфонат Тетракис(трифенилфосфан)палладий(0) Гексаметилфосфорамид Диатомовая земля
2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил
2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-
2,4,6-триоксид
Гексафторфосфат 2-( 1 Н-7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония Фунтов на квадратный дюйм
Синтез 1.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-I][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
^)-трет-Бутил 1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-2-ил)этилкарбамат (2,73 г, 1,70 моль) растворяли в 10 мл диоксана. Добавляли раствор хлористоводородной кислоты (4 М в диоксане, 8,50 мл, 34 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу подщелачивали 2н. гидроксидом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органику промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 0,72 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 333, 335 (М+1)+.
Синтез 2.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Ц)-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (0,72 г, 2,16 моль) обрабатывали 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амином (1,55 г, 4,31 моль), фторидом цезия (0,66 г, 4,34 моль) и М,]Ч-диизопропилэтиламином (1,88 мл, 10,79 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 70% гексана-этилацетат) с получением 0,39 г (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 552,554 (М+1)+.
Синтез 3.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Ц|-он (90 мг, 0,16 моль) обрабатывали (3-фтор-4-гидроксифенил)бороновой кислотой (38 мг, 0,24 моль), комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (22 мг, 0,02 моль) и раствором карбоната натрия (2 М, 317 мкл, 0,73 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 150 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 536, 538 (М+1)+.
Синтез 4.
1 -Амино-3 -метил-М-фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
a) 3-Метил-Ш-пиррол-2-карбоновая кислота
Метил 3-метил-Ш-пиррол-2-карбоксилат (10 г, 0,07 моль, приобретен у Aurora Building Blocks, ссылочный номер А00,567,027) растворяли в 200 мл метанола и добавляли раствор гидроксида натрия (2н., 108 мл, 0,22 моль). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток подкисляли до pH 2-3 с помощью 2н. хлористо-водородной кислоты. Наблюдали образование белого осадка, который отфильтровывали и промывали холодной водой. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 6,97 г (выход 77%) целевого соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 126 (M+1)+.
b) 3 -Метил-1Ч-фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
3-Метил-Ш-пиррол-2-карбоновую кислоту (6,97 г, 0,06 моль) растворяли в 150 мл дихлорметана и 1 мл диметилформамида. По каплям в течение 60 мин добавляли оксалилхлорид (7,26 мл, 0,08 моль), растворенный в 50 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха и повторно растворяли в 150 мл дихлорметана. По каплям добавляли раствор анилина (5,71 г, 0,06 моль) и М^-диизопропилэтиламина (14,5 мл, 0,08 моль) в 50 мл дихлорме-тана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Смесь последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки Isolera(r) (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 6,66 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
MCHP (m/z): 201 (М+1)+.
c) 1 -Амино-3 -метил-1Ч-фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
В трехгорлую колбу помещали водный раствор гидроксида натрия (32%, 95 мл, 665 ммоль), раствор гидроксида аммония (8 М, 31 мл, 250 ммоль), хлорид аммония (10,7 г, 200 ммоль) и Aliquat 336 (1,34 г, 3,3 ммоль). После этого добавляли раствор 3-метил-М-фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамида (6,6 г, 33,2 ммоль) в 140 мл диэтилового эфира и 70 мл метил-трет-бутилового эфира и смесь охлаждали до 0°С, получая суспензию. Затем, к этой суспензии в течение 60 мин по каплям при энергичном перемешивании добавляли 10% водный раствор гипохлорита натрия (10%, 224 мл, 300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь разбавляли этилаце-татом до тех пор, пока не наблюдали суспендированное вещество. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при понижен
ном давлении с получением 7,54 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 216 (М+1)+.
Синтез 5.
^)-трет-Бутил (1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)этил)карбамат.
a) (S)-трет-Бутнл (1 -((3 -метил-2-(фенилкарбамоил)-Ш-пиррол-1 -ил)амино)-1 -оксопропан-2-
ил)карбамат.
1-Амино-3-метил-N-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (5,30 г, 24,62 ммоль) растворяли в 35 мл эти-лацетата и добавляли ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (6,50 г, 34,35 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли ^^диизопропилэтиламин (19,8 мл, 113,68 ммоль). После 15 мин перемешивания, поддерживая температуру реакционной смеси на отметке 0°С, по каплям добавляли Т3Р(r) (50% в этилацетате, 14,3 мл, 48,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (3,25 г, 17,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По каплям при 0°С добавляли дополнительные количества ^^диизопропилэтиламина (20 мл, 114 ммоль) и Т3Р(r) (50% в этилацетате, 14,3 мл, 48,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки Isolera(r) (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 7,15 г (выход 75%) целевого продукта в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 387 (М+1)+.
b) ^)-трет-Бутил (1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-
ил)этил)карбамат.
Трифенилфосфин (6,8 г, 25,93 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана. По каплям добавляли бром (1,33 мл, 25,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триэтиламин (10,3 мл, 73,9 ммоль) и ^)-трет-бутил (1-((3-метил-2-(фенилкарбамоил)-Ш-пиррол-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (7,15 г, 18,5 ммоль), суспендированный в 100 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха и повторно растворяли в реакторе высокого давления в растворе аммиака (7 М в метаноле, 350 мл, 2415 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 32 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы очистки Isolera(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 0,95 г (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
MCHP (m/z): 367 (М+1)+.
Синтез 6.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-трет-Бутил (1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)этил)карбамат (950 мг, 2,58 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли трифторуксусную кислоту (993 мкл, 12,89 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и распределяли между этилацетатом и бикарбонатом калия. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,55 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Чистота
97%.
MCHP (m/z): 269 (М+1)+. Синтез 7.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (0,55 г, 2,05 ммоль) обрабатывали 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амином (1 г, 3,29 моль), фторидом цезия (0,62 г, 4,08 ммоль), ^^диизоггоопилэтиламином (1,79 мл, 10,28 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 0,59 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 488 (М+1)+.
Синтез 8.
1 -Амино -N-фенил-Ш -пиррол-2 -карбоксамид.
a) №Фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
Продукт получали, следуя экспериментальному методу, описанному в синтезе 4b, исходя из 10,0 г (90,0 ммоль) Ш-пиррол-2-карбоновой кислоты (приобретена у Aldrich(r), кат. номер Р7,360-9) и 9,22 г (99,0 ммоль) анилина. Получали 13,0 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества.
MCHP (m/z): 187 (M+1)+.
b) 1 -Амино-^фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 12,9 г (69,8 ммоль) №фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамида, следуя экспериментальной методике, описанной в синтезе 4с. Получали 10,3 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 202 (М+1)+.
Синтез 9.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
a) ^)-трет-Бутил 1-оксо-1-(2-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-иламино)пропан-2-илкарбамат.
2,00 г (9,94 ммоль) 1-шино-^фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамида растворяли в 50 мл диметилфор-мамида. К этому раствору добавляли 2,07 г (10,94 ммоль) ^)-2-(трет-бутоксикарбонилшино)пропановой кислоты (приобретена у Aldrich(r), кат. номер 13,451-1) и 2,10 г (10,95 ммоль) EDC-HCl, и получающуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем упаривали в вакууме, остаток переносили в этилацетат и промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% метанола-дихлорметан). Получали 2,21 г (выход 60%) конечного продукта в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 373 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(H)-он.
2,21 г (5,93 ммоль) ^)-трет-бутил 1-оксо-1-(2-(фенилкарбамоил)-Ш-пиррол-1-иламино)пропан-2-илкарбамата обрабатывали 27 мл фосфороксихлорида при 80°С в течение 6 ч и затем его упаривали в вакууме до тех пор, пока не образовалось темное твердое вещество. Этот остаток растворяли в хлороформе и затем обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия. После перемешивания смеси в течение 1 ч два слоя разделяли и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали в вакууме. Остаток затем обрабатывали в закупоренном сосуде 30 мл 7 М метанольного раствора аммиака при 80°С в течение ночи. Растворитель затем упаривали, и продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. MCHP (m/z): 255 (M+1)+.
Синтез 10.
1-Амино-3-бром-^фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
a) 3-Бром^-фенил-1-(фенилсульфонил)-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
В трехгорлой круглодонной колбе в 80 мл толуола в инертной атмосфере растворяли анилин (1,57 мл, 17,20 ммоль). К этому раствору добавляли триметилалюминий (7,82 мл, 15,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После этого добавляли раствор метил 3-бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пиррол-2-карбоксилата (2,0 г, 5,81 ммоль) в 20 мл толуола и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Затем смеси давали охладиться до комнатной температуры, и добавляли 20-30 мл воды и 0,5 М водный раствор дигидрата динатрийтартрата для гидролиза непро-реагировавшего триметилалюминия. После перемешивания в течение некоторого времени два слоя разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую смесь промывали таким же 0,5 М водным раствором дигидрата динатрийтартрата (200 мл), водой и солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением 2,7 г остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 405, 407 (М+1)+.
b) 3 -Бром-^фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
К раствору 3-бром^-фенил-1-(фенилсульфонил)-Ш-пиррол-2-карбоксамида (2,70 г сырого вещества) в 50 мл метанола добавляли 15 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В конце этого периода исходное вещество не обнаруживалось и реакционную смесь обрабатывали следующим путем: метанол упаривали и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали несколько раз водой. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 1,14 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 265, 267 (М+1)+.
c) 1-Амино-3-бром-^фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид.
Данное соединение получали исходя из 3-бром^-фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамида (1,11 г, 4,19 ммоль) и следуя экспериментальной методике, описанной в синтезе 4с, причем получали 0,78 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 280, 282 (М+1)+.
Синтез 11.
^)-трет-Бутил 1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-2-ил)этилкарбамат.
a) (S)-трет-Бутил 1 -(3 -бром-2-(фенилкарбамоил)-Ш-пиррол-1 -иламино)-1 -оксопропан-2-илкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали следуя экспериментальной методике, описанной в синтезе 9а, из 810 мг (2,89 ммоль) 1-амино-3-бром-^фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамида и 656 мг (3,47 ммоль) ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (приобретена у Aldrich). Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в смеси гексан-этилацетат с получением 670 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 306, 308 (М+1)+.
b) ^)-трет-Бутил 1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-2-ил)этилкарбамат.
Данное соединение получали исходя из ^)-трет-бутил 1-(3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (670 мг, 1,48 ммоль) и следуя экспериментальной методике, описанной в синтезе 5b. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии в смеси гексан-этилацетат с получением 500 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 433, 435 (М+1)+.
Синтез 12.
6-Хлор-5-йодпиримидин-4-амин.
К раствору 3,03 г (23,39 ммоль) 6-хлорпиримидин-4-амина в 60 мл диметилформамида по каплям добавляли раствор монохлорида иода (2,34 мл, 46,70 ммоль) в 40 мл диметилформамида. Затем смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и 4% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 20% метанола-дихлорметан) с получением 4,28 г (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 256 (М+1)+.
Синтез 13.
(S)-2-(1-(6-Амино-5-йодпиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
460 мг (1,81 ммоль) (S)-2-(1-аминоэтил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она, 924 мг (3,62 ммоль) 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амина и 550 мг (3,62 ммоль) йодида цезия суспендировали в 10 мл трет-бутанола. Добавляли 1,58 мл (9,07 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 140°С в закупоренном сосуде в течение 40 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этил-ацетатом, и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) с получением 481 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 474 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,84 (s, 1H), 7,58-7,34 (m, 5H), 7,31 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,01-4,94 (m, 1H), 1,41 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Синтез 14.
2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанол.
4-(4,4,5,5-Тетршетил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (1,00 г, 5,15 ммоль) и карбонат цезия (5,04 г, 15,47 ммоль) суспендировали в 10 мл диметилформамида. Добавляли 2-бромэтанол (0,73 мл, 10,30 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительные количества карбоната цезия (5,04 г, 15,47 ммоль) и 2-бромэтанола (0,73 мл, 10,30 ммоль) и смесь оставляли при 70°С в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали с получением 770 мг (выход 63%) желтоватого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 239 (M+1)+.
Синтез 15.
N-(2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
a) 2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин. 5-Бром-2-метоксипиридин-3-амин (1,73 г, 6,82 ммоль) растворяли в 50 мл диоксана. Добавляли
бис-(пинаколато)дибор (4,4 г, 17,33 ммоль) и ацетат калия (2,5 г, 25,47 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. Затем в атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,9 г, 0,16 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и фильтровали через набивку целита. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 1,43 г продукта. Это твердое вещество растирали с гексаном, отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 0,94 г (выход 55%) целевого продукта в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 251 (M+1)+.
b) N-(2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (940 мг, 3,76 моль) растворяли в 20 мл пиридина. Смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон и охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (600 мкл, 7,75 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали и остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полутвердое вещество кристаллизовали из диэтилового эфира и изо-пропилового эфира с получением твердого вещества, которое отфильтровывали и сушили в печи с получением 720 мг (выход 58%) конечного соединения в виде смеси бороновой кислоты и бороната. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 329 (М+1)+. Синтез 16.
Метил 3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат.
Метил 3-бром-5-гидроксибензоат (1 г, 4,33 ммоль) растворяли в 40 мл диоксана. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (2,2 г, 8,66 ммоль) и ацетат калия (1,27 г, 12,94 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,18 г, 0,22 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 1 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 279 (М+1)+.
Синтез 17.
^)-Метил 3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензоат.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,16 ммоль) и метил 3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (64 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана в сосуде для микроволновой печи. Добавляли раствор карбоната натрия (2 М, 365 мкл, 0,73 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. Добавляли комплекс хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(П) - динорбор-нилфосфин (5 мг, 0,01 ммоль) и смесь подвергали еще трем циклам вакуум-аргон. Реакционную смесь затем нагревали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 5 ч. Добавляли дополнительные количества комплекса хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(П) - динорборнилфос-фин (5 мг, 0,01 ммоль) и карбоната натрия (2 М, 365 мкл, 0,73 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 35 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 512 (M+1)+.
Синтез 18.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (200 мг, 0,3 ммоль) обрабатывали (3,4-дифтор-5-метоксифенил)бороновой кислотой (93 мг, 0,49 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - ди-хлорметан (29 мг, 0,03 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (2 М, 492 мкл, 0,98 ммоль) в диок
сане. Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и нагревали при 100°С в течение ночи. Растворитель охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 87 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 504 (М+1)+.
Синтез 19.
Метил 3 -бром-Ш-пиррол-2-карбоксилат.
Метил 3-бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пиррол-2-карбоксилат (6,59 г, 19,15 ммоль) растворяли в 132 мл безводного метанола в атмосфере азота и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилат натрия (1,55 г, 28,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали этилаце-татом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 3,32 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 204, 206 (М+1)+.
Синтез 20.
Метил 1 -амино-3 -бром-Ш-пиррол-2-карбоксилат.
Метил 3-бром-Ш-пиррол-2-карбоксилат (1,74 г, 8,53 ммоль) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (32%, 25 мл, 172,3 ммоль), раствором гидроксида аммония (8 М, 8 мл, 63,5 ммоль), хлоридом аммония (2,74 г, 51,2 ммоль), Aliquat 336 (312 мкл, 0,68 ммоль) и 10% водным раствором гипохло-рита натрия (10%, 56 мл, 75,4 ммоль) в соответствии с методом синтеза 4с с получением 600 мг (выход 23%) указанного в заголовке продукта. Чистота 70%.
MCHP (m/z): 219, 221 (М+1)+.
Синтез 21.
(8)-Метил 1 -(4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-3 -бром-Ш-пиррол-2-карбоксилат.
Метил 1-амино-3-бром-Ш-пиррол-2-карбоксилат (2,83 г, 12,92 ммоль) обрабатывали (8)-4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислотой (4 г, 12,93 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (7,4 мл, 42,6 ммоль) и Т3Р(r) (50% в этилацетате, 10,8 мл, 18,14 ммоль) в соответствии с методом синтеза 5а с получением 6,77 г (выход 84%) целевого соединения. Чистота 81%.
MCHP (m/z): 510, 512 (М+1)+.
Синтез 22.
(8)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1 -((3 -бром-2-((3,5-дифторфенил)карбамоил)-Ш-пиррол-1 -
ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)карбамат.
(8)-Метил 1 -(4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-3 -бром-Ш-пиррол-2-карбоксилат (4 г, 7,84 ммоль) обрабатывали 3,5-дифторанилином (5,06 г, 39,19 ммоль) и триметилалю-минием (2 М в толуоле, 19,6 мл, 39,18 ммоль) в соответствии с методом синтеза 10а. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 2,18 г (выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 88%.
MCHP (m/z): 607 (M+1)+.
Синтез 23.
^)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат.
Трифенилфосфин (1,29 г, 4,92 ммоль) растворяли в 21 мл безводного дихлорметана. В атмосфере аргона по каплям добавляли бром (253 мкл, 4,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триэтиламин (1,96 мл, 4 ммоль) и ^)-трет-бутил (4-(бензилокси)-1 -((3 -бром-2-((3,5-дифторфенил)карбамоил)-Ш-пиррол-1-ил)амино)-1 -оксобутан-2-ил)карбамат (2,15 г, 3,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь выливали в 75 мл 4% водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток повторно растворяли в 19 мл тетрагидрофура-на и 2 мл дихлорметана и, в атмосфере аргона, добавляли метантиолят натрия и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в 4% водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы очистки Isolera(r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 1,66 г (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 589, 591 (М+1)+.
Синтез 24.
^)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-циано-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат.
В реакционном сосуде ^)-трет-бутил (3-(бензилокси)-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (0,81 г, 1,37 ммоль) растворяли в 32 мл диме-тилформамида. В атмосфере аргона добавляли дицианоцинк (0,4 г, 3,49 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,64 г, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Сырую смесь фильтровали через набивку целита и промывали несколько раз этилацетатом. Объединенные фильтраты упаривали и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 0,58 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 536 (М+1)+.
Синтез 25.
(S)-2-( 1 -Амино-3 -(бензилокси)пропил)-3 -(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-5 -карбонитрил.
(S)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-циано-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (50 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали раствором хлористоводородной кислоты в диоксане (4 М, 350 мкл, 1,4 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 42 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 436 (М+1)+.
Синтез 26.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил.
(S)-2-(1-Амино-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-5-карбонитрил (51 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амином (50 мг, 0,2 ммоль), фторидом цезия (55 мг, 0,36 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (170 мкл, 0,98 ммоль) в соответствии с методом синтеза 13. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 12 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 655 (М+1)+.
Синтез 27.
^)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1 -оксо-1 -((2-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1 -ил)амино)бутан-2-ил)карбамат.
1-Амино-N-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (0,65 г, 3,23 ммоль) обрабатывали ^)-4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислотой (1 г, 3,23 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (1,9 мл, 10,66 ммоль) и Т3Р(r) (50% в этилацетате, 2,7 мл, 4,52 ммоль) в соответствии с методом синтеза 5а с получением 1,57 г (выход 98%) целевого соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 493 (М+1)+.
Синтез 28.
(S)-трет-Бутил (3 -(бензилокси)-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)пропил)карбамат.
(S)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1 -оксо-1 -((2-(фенилкарбамоил)-Ш-пиррол-1 -ил)амино)бутан-2-ил)карбамат (1,57 г, 3,19 ммоль) обрабатывали трифенилфосфином (1,17 г, 4,46 ммоль), бромом (229 мкл, 4,47 ммоль), триэтиламином (1,78 мл, 12,77 ммоль) и раствором аммиака (7 М в метаноле, 150 мл, 1000 ммоль) в соответствии с методом синтеза 5b. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 0,81 г (53,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 475 (М+1)+.
Синтез 29.
^)-трет-Бутил (3-гидрокси-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат.
(S)-трет-Бутил (3 -(бензилокси)-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)пропил)карбамат (0,65 г, 1,37 ммоль) растворяли в 33 мл метанола. Добавляли палладий на угле (10%, 0,65 г, 6,11 ммоль) и смесь гидрировали при давлении 30 фунтов/кв. дюйм в течение ночи. Сырую смесь фильтровали через набивку целита, промывая несколько раз этилацетатом. Объединенные фильтраты упаривали с получением 0,52 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 385 (М+1)+.
Синтез 30.
^)-трет-Бутил (3 -бром-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)пропил)карбамат.
Трифенилфосфин (170 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 2 мл безводного дихлорметана. В атмосфере аргона по каплям добавляли бром (32 мкл, 0,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триэтиламин (247 мкл, 1,77 ммоль) и ^)-трет-бутил (3-гидрокси-1-(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (170 мг, 0,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 147 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Чистота 100%.
MCHP (m/z): 447, 449 (М+1)+. Синтез 31.
^)-трет-Бутил (1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-3-феноксипропил)карбамат.
Фенол (6 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 450 мкл ^^диметилформамида. Добавляли карбонат калия (6 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли ^)-трет-бутил (3-бром-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (45 мг, 0,03 ммоль) и йодид калия (1 мг, 0,001 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Смесь выливали в 4% водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацета-том. Объединенные органические фазы промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 8 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 461 (М+1)+.
Синтез 32.
(S)-2-(1-Амино-3-феноксипропил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
^)-трет-Бутил (1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-3-феноксипропил)карбамат (8 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 109 мкл, 0,43 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 6 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 361 (М+1)+.
Синтез 33.
^)-трет-Бутил (3 -(бензилтио)-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)пропил)карбамат.
^)-трет-Бутил (3 -бром-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)пропил)карбамат (45 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали бензилгидросульфидом (7 мкл, 0,06 ммоль) и карбонатом калия (6 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 31. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 12 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. Чистота 70%.
MCHP (m/z): 491 (М+1)+.
Синтез 34.
(S)-2-(1-Амино-3-(бензилтио)пропил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
^)-трет-Бутил (3 -(бензилтио)-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)пропил)карбамат (12 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диок-сане (4 М, 92 мкл, 0,37 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 10 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 391 (М+1)+.
Синтез 35.
4-Фтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (200 мг, 0,8 ммоль) обрабатывали 4-фторбензолсульфонилхлоридом (311 мг, 1,6 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 124 мг (выход 37,5%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 88%.
MCHP (m/z): 409 (М+1)+.
Синтез 36.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (300 мг, 1,12 ммоль) обрабатывали 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амином (373 мг, 1,79 ммоль), фторидом цезия (340 мг, 2,24 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (0,974 мл, 5,59 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 0,26 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 440, 442 (М+1)+.
Синтез 37.
4-Метокси-№(2-метокси-5 -(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3 -ил)бензолсульфонамид.
2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (200 мг, 0,8 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (331 мг, 1,6 ммоль) в соответствии с методом синтеза 15b с получением 270 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 421 (M+1)+.
Синтез 38.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали 4-метокси-^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (149 мг, 0,34 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 511 мкл, 1,02 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (28 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 82 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 654 (М+1)+.
Синтез 39.
(S)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-
он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (400 мг, 1,49 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-йодпиримидином (538 мг, 2,24 ммоль), фторидом цезия (453 мг, 2,98 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (1,3 мл, 7,46 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 230 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 473 (М+1)+.
Синтез 40.
4-Хлор-5 -йодпиримидин.
a) 5-Йодпиримидин-4(3H)-он.
Пиримидин-4(3H)-он (1 г, 10,41 ммоль) растворяли в 10 мл воды. Добавляли гидроксид натрия (0,54 г, 13,50 ммоль) и йод (2,64 г, 10,40 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали водой. Образовавшееся твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 1,01 г (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 223 (М+1)+.
b) 4-Хлор-5-йодпиримидин.
Оксалилхлорид (1,27 мл, 14,61 ммоль) по каплям добавляли в 707 мл диметилформамида и 20 мл дихлорэтана. Добавляли 5-йодпиримидин-4(3H)-он (1 г, 4,55 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь растворяли в дихлорметане, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,91 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 241 (М+1)+.
Синтез 41.
(S)-2-(1-((5-(2,4-Диметоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-^пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3Ц|-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (2,4-диметоксифенил)бороновой кислотой (147 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (24 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 20% дихлорметана-этилацетат) с получением 95 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения. Чистота
MCHP (m/z): 652 (М+1)+.
Синтез 42.
1-(2-Гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевина.
1-(5-Бром-2-гидроксифенил)мочевину (300 мг, 1,30 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (430 мг, 1,69 ммоль), ацетатом калия (382 мг, 2,99 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(И) - дихлорметан (318 мг, 0,39 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 16. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 38 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 82%.
Синтез 43.
^)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
^)-трет-Бутил (1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (1 г, 2,31 ммоль) растворяли в 25 мл безводного диоксана в сосуде Шленка. В атмосфере аргона добавляли йодид натрия (1,38 г, 3,9 ммоль), йодид меди(1) (0,13 г, 0,68 ммоль) и транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,2 г, 1,41 ммоль) и смесь дополнительно подвергали трем циклам вакуум-аргон. Реакционный сосуд закупоривали и смесь нагревали при 120°С в течение 7 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали 1 н. хлористо-водородной кислотой, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 1,43 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 68%.
MCHP (m/z): 481 (M+1)+.
Синтез 44.
^)-трет-Бутил (1-(4-оксо-3-фенил-5-(фенилтио)-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
^)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (700 мг, 1,46 ммоль) растворяли в 50 мл диметилформамида в реакторе высокого давления. В атмосфере аргона добавляли фенилгидросульфид (241 мг, 2,19 ммоль), карбонат калия (302 мг, 2,19 ммоль) и йодид меди(1) (416 мг, 2,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки Isolera(r) с получением 190 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 463 (М+1)+.
Синтез 45.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенил-5-(фенилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3R)-он.
^)-трет-Бутил (1-(4-оксо-3-фенил-5-(фенилтио)-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (190 мг, 0,41 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (316 мкл, 4,10 ммоль) в соответствии с методом синтеза 6 с получением 142 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 363 (М+1)+.
Синтез 46.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенил-5-(фенилтио)пирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -Аминоэтил)-3 -фенил-5 -(фенилтио)пирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (142 мг, 0,39 ммоль) обрабатывали 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амином (245 мг, 1,18 ммоль), фторидом цезия (178 мг, 1,17 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (341 мкл, 1,96 моль) в соответствии с синтезом 13 с получением 0,23 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 534, 536 (М+1)+.
Синтез 47.
Этил 2-циано-3,3-бис-(метилтио)акрилат.
Из натрия (3,4 г) и этанола (50 мл) приготовляли раствор этанолята натрия. В трехгорлую колбу помещали 500 мл раствора этанолята натрия и по каплям добавляли этил 2-цианоацетат (9 мл, 0,08 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. По каплям добавляли сероуглерод (4,5 мл, 0,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем при 0°С по каплям добавляли диметилсульфат (14 мл, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливали в 300 мл воды и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полутвердое вещество несколько раз растирали с
гексаном с получением 9,2 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого полутвердого вещества.
MCHP (m/z): 218 (M+1)+.
Синтез 48.
(Е)-Этил 2-циано-3 -((4-метоксибензил)амино)-3 -(метилтио)акрилат.
Этил 2-циано-3,3-бис-(метилтио)акрилат (3,8 г, 17,49 ммоль) растворяли в 70 мл этанола и добавляли (4-метоксифенил)метанамин (2,88 г, 20,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель упаривали с получением 6,5 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Чистота 80%.
MCHP (m/z): 307 (М+1)+.
Синтез 49.
(Е)-Этил 3-((Е)-(аминометилен)амино)-2-циано-3-((4-метоксибензил)амино)акрилат.
(Е)-Этил 2-циано-3-((4-метоксибензил)амино)-3-(метилтио)акрилат растворяли в 65 мл этанола. Добавляли ^^диизопропилэтиламин (13 мл, 74,44 ммоль) и гидрохлорид формамидина (2,12 г, 26,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель концентрировали и остаток непосредственно очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 0,96 г (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Чистота 85%.
MCHP (m/z): 303 (M+1)+.
Синтез 50.
Этил 4-хлор-6-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
(Е)-Этил 3-((Е)-(аминометилен)амино)-2-циано-3-((4-метоксибензил)амино)акрилат (1,24 г, 3,49 ммоль) растворяли в 23 мл хлористо-водородной кислоты (4 М в диоксане, 90,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в 400 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 25% гексана-этилацетат) с получением 376 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 322 (M+1)+.
Синтез 51.
^)-Этил 4-((4-метоксибензил)амино)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
(S)-2-( 1 -Аминоэтил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он обрабатывали этил 4-хлор-6-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-5-карбоксилатом (6 мг, 0,02 ммоль), ^^диизоггоопилэтиламином (16 мкл, 0,09 ммоль) и этанолом в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 17. Растворитель концентрировали, и твердое вещество суспендировали в этаноле и отфильтровывали. Полученное белое твердое вещество промывали эфиром и сушили в печи с получением 281 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 554 (М+1)+.
Синтез 52.
^)-4-((4-Метоксибензил)амино)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновая кислота.
^)-Этил 4-((4-метоксибензил)амино)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (281 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 2 мл этанола и 3 мл тетрагидрофурана. Добавляли гидроксид лития (213 мг, 50,8 ммоль) в 3 мл воды и смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество гидроксида лития (213 мг, 50,8 ммоль) в 3 мл воды и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение еще 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли до pH 5 с помощью 5 н. хлористо-водородной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и органику промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 300 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 526 (М+1)+.
(S)-4-((4-Метоксибензил)амино)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1^[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (300 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 7 мл диметилформамида. Добавляли ^^диизопропилэтиламин (150 мкл, 1,10 ммоль) и HATU (400 мг, 1,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 3-метоксианилин (95 мкл, 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Получали полутвердое вещество, которое очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 265 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 631 (M+1)+.
Синтез 54.
(S)-4-Амино-N-(3-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-((4-Метоксибензил)амино)-N-(3-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (120 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Трифторуксусную кислоту упаривали, и сырой продукт распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 27 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 511 (M+1)+. Синтез 55.
^)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1-((3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)карбамат.
^)-Метил 1-(4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-3-бром-1H-пиррол-2-карбоксилат (1 г, 1,96 ммоль) обрабатывали анилином (893 мкл, 9,8 ммоль) и триметилалюминием (2 М в толуоле, 4,9 мл, 9,8 ммоль) в соответствии с методом синтеза 10а. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 0,71 г (выход 63 %) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 572 (М+1)+.
Синтез 56.
^)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат.
^)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1-((3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)карбамат (0,7 г, 1,22 ммоль) обрабатывали трифенилфосфином (0,45 г, 1,72 ммоль), бромом (88 мкл, 1,72 ммоль), триэтиламином (683 мкл, 4,90 ммоль) и метантиолятом натрия (0,17 г, 2,45 ммоль) в соответствии с методом синтеза 23. Остаток очищали с использованием системы очистки Isolera(r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 0,61 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 554 (М+1)+.
Синтез 57.
^)-трет-Бутил (3 -(бензилокси)-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат.
(S)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (0,6 г, 1,08 ммоль) растворяли в 36 мл безводного диметилформамида в реакторе высокого давления. В атмосфере аргона добавляли 2,4,6-триметилбороксин (1,36 мл, 9,76 ммоль), карбонат калия (3 г, 21,68 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,13 г, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч и затем охлаждали и фильтровали через набивку целита, промывая несколько раз этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали водой, насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 0,45 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 489 (М+1)+.
Синтез 58.
(S)-2-( 1 -Амино-3 -(бензилокси)пропил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-трет-Бутил(3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (30 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в ди-оксане (4 М, 230 мкл, 0,92 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 24 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 389 (М+1)+.
Синтез 59.
5-Бром-4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин.
4- Хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (2 г, 13,02 ммоль) растворяли в 20 мл диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли N-бромсукцинимид (2,55 г, 14,33 ммоль). Реакционну ю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь выливали в воду, и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой. Полученное желтое твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 2,77 г (выход 91,5%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 232 (М+1)+. Синтез 60.
5- Бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,205 г, 5,13 ммоль) суспендировали в 5 мл диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем охлаждали до 0°C на ледяной бане. По каплям добавляли 5-бром-4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1 г, 4,30 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин. При той же температуре по каплям добавляли [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (0,9 г, 5,4 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 1,18 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 362, 364 (М+1)+. Синтез 61.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (330 мг, 1,08 ммоль) обрабатывали 5-бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (430 мг, 1,19 ммоль), фторидом цезия (33 мг, 0,22 ммоль), ^^диизоггоопилэтиламином (1,1 мл, 6,49 моль) и 1-бутанолом в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 0,24 г (выход 38%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 594 (М+1)+.
Синтез 62.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (110 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 1,32 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,33 мл воды. В атмосфере аргона добавляли (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновую кислоту (69 мг, 0,44 ммоль), карбонат натрия (47 мг, 0,44 ммоль) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (13 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали водой. Ор
ганику промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гек-сана-этилацетат) с получением 61 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 626 (М+1)+.
Синтез 63.
(S)-2-(1-((5-(2-Гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (68 мкл, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 52 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 608 (М+1)+.
Синтез 64.
(S)-2-(1-((5-(4-Гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (4-гидроксифенил)бороновой кислотой (45 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и ди-хлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 48 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 608 (М+1)+.
Синтез 65.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (57 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали (Ш-пиразол-4-ил)бороновой кислотой (64 мг, 0,58 ммоль), карбонатом натрия (65 мг, 0,61 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (33 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 23 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 582 (М+1)+.
Синтез 66.
(S)-2-(1-((5-(2-Метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (2-метоксифенил)бороновой кислотой (49 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и ди-хлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 76 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 622 (М+1)+.
Синтез 67.
(S)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислотой (69 мг, 0,4 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,4 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 40% гекса-на-этилацетат) с получением 91 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения. Чистота 91%.
MCHP (m/z): 640 (М+1)+.
Синтез 68.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3Ц|-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (3-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислотой (69 мг, 0,4 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,4 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с мето
дом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% дихлорметана-этилацетат) с получением 79 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 640 (М+1)+. Синтез 69.
2-((1S)-1-((5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (2-фтор-6-метоксифенил)бороновой кислотой (137 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (24 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% дихлорметана-этилацетат) с получением 50 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения. Чистота
87%.
MCHP (m/z): 640 (M+1)+. Синтез 70.
Бензил 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат.
В трехгорлом реакторе 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d|пиримидин (1 г, 3,58 ммоль) растворяли в 36 мл тетрагидрофурана. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям в течение 15 мин добавляли раствор бутиллития (2,5 М в гексане, 3,20 мл, 8 ммоль) в 10 мл растворителя. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли бензилхлорформиат (570 мкл, 3,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь упаривали. Сырой продукт распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 490 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 288 (М+1)+.
Синтез 71.
(S)-2-(1-((5-(2-Фторфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (60 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали (2-фторфенил)бороновой кислотой (34 мг, 0,24 ммоль), карбонатом натрия (25 мг, 0,24 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (7 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 34 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 610 (M+1)+.
Синтез 72.
(S)-2-(1-((5-(3-Метоксибензил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (140 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-(3-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (100 мг, 0,17 ммоль), карбонатом цезия (164 мг, 0,50 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'- бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - ди-хлорметан (14 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 55 мг указанного в заголовке соединения. Чистота 50%.
MCHP (m/z): 636 (М+1)+.
Синтез 73.
(S)-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамидом (132 мг, 0,4 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,41 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 83 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 716 (M+1)+.
Синтез 74.
(S)-2-(1-((5-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амином (101 мг, 0,4 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,41 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 63 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 638 (М+1)+.
Синтез 75.
(S)-2-(1-((5-(1H-Индазол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазолом (78 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,41 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 44 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота
83%.
MCHP (m/z): 632 (М+1)+. Синтез 76.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло(2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом (78 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,41 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (12 мг, 0,02 ммоль) в 1,5 мл диметилфор-мамида в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 130°C в течение ночи. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 39 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 582 (М+1)+. Синтез 77.
(S)-2-(1-((5-(5-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (5-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислотой (55 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (10 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 55 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
MCHP (m/z): 640 (М+1)+.
Синтез 78.
(S)-2-(1-((5-(6-Метоксипиридин-2-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (190 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (24 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% дихлорметана-этилацетат) с получением 61 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения. Чистота 63,2%.
MCHP (m/z): 623 (М+1)+.
Синтез 79.
(S)-2-(1-((5-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (60 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали (2-метокси-5-метилфенил)бороновой кислотой (42 мг, 0,25 ммоль), карбонатом натрия (26 мг, 0,25 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (8 мг, 0,11 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 45 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
MCHP (m/z): 636 (М+1)+.
Синтез 80.
(S)-2-(1-((5-(1H-Индол-7-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (Ш-индол-7-ил)бороновой кислотой (65 мг, 0,28 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,40 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 25% гексана-этилацетат) с получением 91 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
MCHP (m/z): 631 (M+1)+.
Синтез 81.
(S)-N-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (90 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали (3-(метилсульфонамидо)фенил)бороновой кислотой (216 мг, 0,73 ммоль), карбонатом натрия (77 мг, 0,73 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (22 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 25% дихлорметана-этилацетат) с получением 79 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения. Чистота
95%.
MCHP (m/z): 685 (М+1)+. Синтез 82.
(S)-2-( 1 -((6-Бромтиено [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-А[1,2,4]триазин-4(3Ц|-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (219 мг, 0,72 ммоль) обрабатывали 6-бром-4-хлортиено[2,3^]пиримидином (179 мг, 0,72 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (751 мкл, 4,31 ммоль) и трет-бутанолом в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 148 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 481, 483 (М+1)+.
Синтез 83.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -метоксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (250 мг, 0,57 ммоль) обрабатывали 2-(3-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (211 мг, 0,85 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 1,28 мл, 2,56 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (70 мг, 0,09 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 70 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 482 (М+1)+. Синтез 84.
(S)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-3-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (60 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали (2-гидрокси-3-метоксифенил)бороновой кислотой (41 мг, 0,24 ммоль), карбонатом натрия (26 мг, 0,25 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (7 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 71 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения. Чистота 71%.
MCHP (m/z): 638 (М+1)+.
Синтез 85.
5-Бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 172 мг, 4,3 ммоль) суспендировали в 5 мл ди-метилформамида. Смесь перемешивали в течение 10 мин и охлаждали до 0°C на ледяной бане. По каплям добавляли 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1 г, 3,58 ммоль), растворенный в 5 мл диме-тилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин. При той же температуре по каплям добавляли [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (0,8 мл, 4,52 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество промывали гексаном, отфильтровывали и сушили в печи с получением 1,1 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 410 (М+1)+.
Синтез 86.
4- Хлор-5-((3-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин.
5- Бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (300 мг, 0,74 ммоль) растворяли в 3 мл диметилформамида. Добавляли 3-Метоксибензолтиол (140 мг, 1,10 ммоль), йодид меди(1) (205 мг, 1,1 ммоль) и карбонат калия (152 мг, 1,1 ммоль). Реакционный сосуд закупоривали и подвергали трем циклам вакуум-азот. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 5 ч. Смесь выливали в смесь вода-лед и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 128 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 83%.
MCHP (m/z): 422 (M+1)+. Синтез 87.
(S)-2-(1-((5-((3-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (60 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-((3-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (109 мг, 0,26 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (195 мкл, 1,12 ммоль), фторидом цезия (41 мг, 0,27 ммоль) и трет-бутанолом в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 51 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 654 (M+1)+.
Синтез 88.
(S)-2-(1-((5-(2-Метокси-5-(трифторметил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (2-метокси-5-(трифторметил)фенил)бороновой кислотой (89 мг, 0,40 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,40 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% дихлорметана-этилацетат) с получением 99 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
Чистота 100%.
MCHP (m/z): 690 (М+1)+.
Синтез 89.
^)-трет-Бутил (1 -(5-((3 -метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-
f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(S)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (500 мг, 1,04 ммоль) обрабатывали 3-метоксибензолтиолом (219 мг, 1,56 ммоль), карбонатом калия (216 мг, 1,56 ммоль) и йодидом меди(1) (297 мг, 1,56 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки Isolera(r) с получением 154 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 493 (М+1)+. Синтез 90.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-((3-метоксифенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
^)-трет-Бутил (1 -(5-((3 -метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-
f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (154 мг, 0,31 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (240 мкл, 3,12 ммоль) в соответствии с методом синтеза 6 с получением 103 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 92%.
MCHP (m/z): 393 (М+1)+.
Синтез 91.
4-Амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонитрил (4,8 г, 27,59 моль) суспендировали в 30 мл диоксана и смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. По каплям в течение 20 мин добавляли раствор аммиака (7н. в метаноле, 20 мл, 140 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Растворитель упаривали, и сырой продукт повторно растворяли в тетрагидрофуране. Наблюдали образование осадка, который отфильтровывали и промывали дополнительным количеством тетрагидрофурана. Органику упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью системы очистки SP1 (r) (20-80% гексана-этилацетат) с получением 2,38 г (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 155 (М+1)+.
Синтез 92.
^)-4-Амино-6-((1-(5-((3-метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-((3-метоксифенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (103 мг, 0,24 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (55 мг, 0,36 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (126 мкл, 0,72 ммоль) и трет-бутанолом в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 70 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 511 (М+1)+.
Синтез 93.
^)-трет-Бутил (1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(S)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (250 мг, 0,52 ммоль) обрабатывали 2-меркаптофенолом (80 мкл, 0,80 ммоль), карбонатом калия (110 мг, 0,8 ммоль) и йодидом меди(1) (150 мг, 0,79 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (0-25% гексана-этилацетат) с получением 252 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
MCHP (m/z): 479 (М+1)+.
Синтез 94.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-((2-гидроксифенил)тио)-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
^)-трет-Бутил (1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (252 мг, 0,33 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 2 мл, 8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 193 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 379 (М+1)+.
Синтез 95.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом (44 мг, 0,21 ммоль), карбонатом натрия (22 мг, 0,21 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (6 мг, 0,01 ммоль) в соот
ветствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 37 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения.
Чистота 100%.
MCHP (m/z): 596 (М+1)+.
Синтез 96.
^)-трет-Бутил (1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(S)-трет-Бутил 1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этилкарбамат (150 мг, 0,35 ммоль) обрабатывали 2-(3-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (205 мг, 0,25 ммоль), карбонатом цезия (2 М, 519 мкл, 1,04 ммоль) и комплексом ди-хлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 129 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 84%.
MCHP (m/z): 475 (М+1)+.
Синтез 97.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-(3-метоксибензил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
^)-трет-Бутил (1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (129 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диокса-не (4 М, 2 мл, 8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 120 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде хлористо-водородной соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 375 (М+1)+.
Синтез 98.
(S)-2-(1-((5-(1H-Индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетршетил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индолом (196 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (24 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 30% дихлорметана-этилацетат) с получением 75 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения. Чистота 89%.
MCHP (m/z): 631 (M+1)+.
Синтез 99.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (220 мг, 0,45 ммоль) и метил 3-фтор-4-метоксибензолтиол (107 мг, 0,68 ммоль) растворяли в 10 мл диметилформамида в сосуде для микроволновой печи. Добавляли карбонат калия (94 мг, 0,68 ммоль) и йодид меди(1) (129 мг, 0,68 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 2н. HCl, 4% раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток (0,26 г, 87%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 78%.
MCHP (m/z): 518 (M+1)+.
Синтез 100.
^)-трет-Бутил (1 -(5-((3 -фтор-4-метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-
f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(S)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (286 мг, 0,60 ммоль) обрабатывали 3-фтор-4-метоксибензолтиолом (141 мг, 0,89 ммоль), карбонатом калия (123 мг, 0,89 ммоль) и йодидом меди(1) (170 мг, 0,89 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (0-25% гексана-этилацетат) с получением 226 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
MCHP (m/z): 511 (M+1)+.
Синтез 101.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-
он.
^)-трет-Бутил (1 -(5-((3 -фтор-4-метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-
f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (226 мг, 0,44 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 2,2 мл, 8,8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 293 мг (чистота 95%, выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде хлористо-водородной соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 448 (М+1)+.
Синтез 102.
^)-4-Амино-6-(( 1 -(5-((3 -фтор-4-метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (203 мг, 0,43 ммоль), 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил (102 мг, 0,66 ммоль) и DIEA (230 мкл, 1,32 ммоль) в 10 мл трет-BuOH нагревали при 80°С в течение 72 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток (158 мг, выход 35%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 50%.
MCHP (m/z): 529 (М+1)+.
Синтез 103.
4-Амино-6-бром-Ы-(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-5 -карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-М-(3-фтор-4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (890 мг, 4,21 ммоль, получен в соответствии с E.V.Tarasov et al., Synlett 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли TEA (587 мкл, 4,21 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-фтор-4-метоксианилин (594 мг, 4,21 ммоль), растворенный в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (0-40% гексана-этилацетат) с получением 720 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
MCHP (m/z): 317 (M+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-М-(3-фтор-4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-М-(3-фтор-4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (720 мг, 2,28 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,63 мл, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч и в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток (675 мг, 100%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 298 (М+1)+.
c) 4-Амино-6-бром-Ы-(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-5 -карбоксамид.
4-Амино-6-хлор-М-(3-фтор-4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (675 мг, 2,28 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 6,80 мл, 6,80 ммоль), используя дихлорметан (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Твердый остаток (280 мг, выход 38%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 328 (М+1)+.
Синтез 104.
4-Амино-6-бром-М-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-М-(3-фтор-5-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (590 мг, 2,79 ммоль, получен в соответствии с E.V.Tarasov и др., Synlett 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли TEA (389 мкл, 2,79 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-фтор-5-метоксианилин (394 мг, 2,79 ммоль), растворенный в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (800 мг, чистота 56%, выход 51%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 317 (M+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-М-(3-фтор-5-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-М-(3-фтор-5-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (800 мг, 1,42 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1 мл, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч и в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток (458 мг, 100%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 298 (М+1)+.
c) 4-Амино-6-бром-М-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4-Амино-6-хлор-№(3-фтор-5-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (458 мг, 1,54 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 0,46 мл, 4,6 ммоль), используя дихлорметан (7 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Твердый остаток (394 мг, выход 71%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 91%.
MCHP (m/z): 328 (М+1)+.
Синтез 105.
М-(3-Гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
№(3-Бром-5-гидроксифенил)метансульфонамид (0,87 г, 3,27 ммоль, получен, как описано в C.Cannizzaro et al., US7417055 В2 20080826) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1,25 г, 4,90 ммоль), ацетатом калия (0,96 г, 9,81 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (0,27 г, 0,33 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 16. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (0-100% гексана-этилацетат) с получением 390 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 312 (M-1)-.
Синтез 106.
(S)-2-( 1 -Аминоэтил)-5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
a) ^)-трет-Бутил (1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-
дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(S)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (560 мг, 0,87 ммоль) обрабатывали 2-(2-(диметиламино)этиламино)бензолтиолом (258 мг, 1,31 ммоль), карбонатом калия (181 мг, 1,31 ммоль) и йодидом меди(1) (250 мг, 1,31 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (0-100% гексана-этилацетат) с получением 432 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
MCHP (m/z): 550 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-Аминоэтил)-5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
^)-трет-Бутил (1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (432 мг, 0,79 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 3,9 мл, 15,76 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 267 мг (чистота 90%, выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде хлористо-водородной соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 486 (М+1)+. Синтез 107.
(S)-4-Амино-N-(3,5-диметоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор^-(3,5-диметоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (590 мг, 2,79 ммоль, получен в соответствии с E.V. Tarasov и др., Synlett 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли TEA (283 мкл, 2,03 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3,5-диметоксианилин (312 мг, 2,04 ммоль), растворенный в 3 мл дихлорметана, и смесь перемешивали в течение 60 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (684 мг, чистота 62%, выход 64%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 329 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор^-(3,5-диметоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-N-(3,5-диметоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (684 мг, 1,21 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (0,86 мл, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч и в течение ночи при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом эту органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением масла в качестве остатка (575 мг, чистота 66%, выход 100%), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 310 (М+1)+.
c) (S)-4-Амино-N-(3,5-диметоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H-он (200 мг, 0,75 ммоль), 4-шино-6-хлор^-(3,5-диметоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (575 мг, 1,23 ммоль), DIEA (650 мкл,
3,73 ммоль) и фторид цезия (227 мг, 1,49 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (7 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 120°C в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток (720 мг, чистота 33%, выход 58%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. MCHP (m/z): 542 (М+1)+.
Синтез 108.
(S)-4-Амино-N-(5-карбамоил-2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
a) N-(5-Карбамоил-2-метоксифенил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (430 мг, 2,03 ммоль, получен в соответствии с E.V.Tarasov et al., Synlett 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли TEA (283 мкл, 2,03 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-амино-4-метоксибензамид (338 мг, 2,03 ммоль), растворенный в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 60 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (366 мг, чистота 93%, выход 66%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 329 (М+1)+.
b) 4-Амино-N-(5-карбамоил-2-метоксифенил)-6-дихлорпиримидин-5-карбоксамид.
N-(5-Карбамоил-2-метоксифенил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксамид (490 мг, 1,44 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,03 мл, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч и в течение ночи при комнатной температуре. После разбавления дихлорметаном эту органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества в виде остатка (216 мг, чистота 95%, выход 44%), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 323 (М+1)+.
c) (S)-Амино-(5-карбамоил-2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-
дигидропирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (125 мг, 0,44 ммоль), 4-амино-N-(5-карбамоил-2-метоксифенил)-6-хлорпиримидин-5-карбоксамид (216 мг, 0,67 ммоль), DIEA (385 мкл, 2,21 ммоль) и фторид цезия (134 мг, 0,88 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (7 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 120°C в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этилаце-татом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток (400 мг, чистота 49%, выход 80%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 555 (М+1)+.
Синтез 109 4-Амино-6-хлор-N-(3-морфолинопропил)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-N-(3-морфолинопропил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (600 мг, 2,84 ммоль, получен в соответствии с E.V.Tarasov et al., Synlett 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли TEA (395 мкл, 2,83 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-морфолинопропан-1-амин (410 мг, 2,84 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (1,13 г, чистота 87%, выход 100%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 320 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-N-(3-морфолинопропил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-N-(3-морфолинопропил)пиримидин-5-карбоксамид (1,13 г, 3,08 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (2,2 мл, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и 4 ч при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом эту органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением масла, которое отбрасывали. Водную фазу нейтрализовали 2н. HCl, экстрагировали ДХМ, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали. Получали масло (450 мг, чистота 70%, выход 34%), которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 301 (М+1)+.
Синтез 110.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
a) 4-Метокси-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (450 мг, 2,05 ммоль, получен, как описано в Wing Kin Chow et al., Chemistry, A European Journal, 2011, 17(25), 6913-6917) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (850 мг, 4,11 ммоль) в соответствии с методом, описанным в
синтезе 15b, с получением 788 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота
99%.
MCHP (m/z): 390 (М+1)+.
b) (S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (215 мг, 0,49 ммоль) обрабатывали 4-метокси^-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (291 мг, 0,75 ммоль), карбонатом натрия (159 мг, 3,08 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (29 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 145 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 623 (М+1)+.
Синтез 111.
4-Амино-6-бром-№(3 -гидрокси-4-(оксазол-5 -ил)фенил)пиримидин-5 -карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (600 мг, 2,84 ммоль, получен в соответствии с E.V.Tarasov et al., Synlett 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли TEA (395 мкл,
2.83 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)анилин (540 мг,
2.84 ммоль, получен в соответствии с S.H. Watterson et al., Bio. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 2879-2882) в
5 мл ДХМ и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлормета-
ном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упа-
ривали. Сырой продукт (844 мг, чистота 87%, выход 71%) использовали на следующей стадии синтеза
без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 366 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид. 4,6-Дихлор-N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (844 мг, 2,01 ммоль)
растворяли в диоксане (10 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,44 мл, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин и 4 ч при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом эту органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества в виде остатка (788 мг, чистота 86%, выход 98%), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. MCHP (m/z): 355 (М+1)+.
c) 4-Амино-6-бром-N-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид. 4-Амино-6-хлор-]№(3 -метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (788 мг,
1,74 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 11,8 мл, 11,8 ммоль) с дихлормета-ном (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. В данных реакционных условиях атом хлора замещался атомом брома. Твердый остаток (220 мг, выход 33%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 377 (М+1)+.
Синтез 112.
(S)-4-Амино-N-(3-метоксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-N-(3-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (587 мг, 2,78 ммоль, получен в соответствии с E.V.Tarasov et al., Synlett 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли TEA (400 мкл, 2,87 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли (3-метоксифенил)метанамин (379 мг, 2,76 ммоль) в 3 мл ДХМ и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 10 до 30% гексана-этилацетат) с получением 534 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 313 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор^-(3-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор^-(3-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид (523 мг, 1,68 ммоль) растворяли в диок-сане (8 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,2 мл, 8,40 ммоль, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток суспендировали в этилацетате и отфильтровывали, промывая несколько раз этилацетатом. Органику упаривали при пониженном давлении с получением конечного соединения в виде твердого вещества (424 мг, чистота 97%, выход 84%), которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 293 (M+1)+.
с) ^)-4-Амино-№(3 -метоксибензил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-
Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксшид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (92 мг, 0,34 ммоль), 4-амино-6-хлор^-(3-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид (100 мг, 0,34 ммоль), DIEA (360 мкл, 2,07 ммоль) и фторид цезия (157 мг, 1,03 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 40% дихлорметана-этилацетат) с получением 106 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 525 (М+1)+.
Синтез 113.
(S)-4-Амино-N-(2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксшид.
a) 4,6-Дихлор^-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (587 мг, 2,78 ммоль, получен в соответствии с E.V.Tarasov et al., Synlett 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли TEA (400 мкл, 2,87 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 2-метоксианилин (340 мг, 2,76 ммоль) в 3 мл ДХМ и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 10 до 40% гексана-этилацетат) с получением 630 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 299 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-N-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-N-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (506 мг, 1,70 ммоль) растворяли в диок-сане (8 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,25 мл, 8,75 ммоль, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток суспендировали в этилацетате и отфильтровывали, промывая последовательно этилацетатом. Растворитель фильтрата упаривали при пониженном давлении с получением конечного соединения в виде твердого вещества (454 мг, чистота 93%, выход 89%), которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 279 (М+1)+.
c) (S)-4-Амино-N-(2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-
Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксшид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(5H)-он (97 мг, 0,36 ммоль), 4-амино-6-хлор^-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (100 мг, 0,36 ммоль), DIEA (400 мкл, 2,3 ммоль) и фторид цезия (166 мг, 1,09 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь нагревали при 150°C в микроволновой печи в течение 35 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 30 до 70% дихлорметана-этилацетат) с получением 67 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 511 (М+1)+.
Синтез 114.
^)^-(3-Метоксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (15 мг, 0,06 ммоль), 4-хлор^-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (14 мг, 0,05 ммоль, получен в соответствии с R. Tadiparthi и др., международная заявка РСТ, 2007031829, 22 Mar 2007), DIEA (50 мкл, 0,29 ммоль) и фторид цезия (17 мг, 0,11 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (2 мл) и смесь нагревали при 120°C в запаянной трубке в течение 18 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1(r) (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 6 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 496 (М+1)+.
Синтез 115.
(S)-4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновая кислота.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(5H)-он (270 мг, 0,89 ммоль),
4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (190 мг, 0,88 ммоль, получена в соответствии с Lan, Ruoxi и др., межд. заявка РСТ (2013), WO 2013040059 А1 20130321), DIEA (1,54 мл, 8,84 ммоль) и фторид цезия (403 мг, 2,65 ммоль) суспендировали в этаноле (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 70% этилацетата-метанол) с получением 106 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 90%.
MCHP (m/z): 406 (М+1)+.
Синтез 116.
5-Амино-2-(3-(диметиламино)пропокси)фенол.
a) 3-(2-Метокси-4-нитрофенокси)-N,N-диметилпропан-1-амин.
3-(Диметиламино)пропан-1-ол (1 г, 10,6 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (20 мл) и добавляли гидрид натрия (0,42 г, 10,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли 1-хлор-2-метокси-4-нитробензол (1 г, 5,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния и фильтровали. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 85% этилацетата-метанол) с получением 480 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
MCHP (m/z): 255 (М+1)+.
b) 2-(3-(Диметиламино)пропокси)-5-нитрофенол.
3-(2-Метокси-4-нитрофенокси)-N,N-диметилпропан-1-амин (480 мг, 1,89 ммоль) нагревали при 100°C в течение ночи в 3 мл бромисто-водородной кислоты (48% в воде). После этого при комнатной температуре добавляли 4% раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получали 0,22 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота: 91%.
MCHP (m/z): 241 (М+1)+.
c) 5-Амино-2-(3-(диметиламино)пропокси)фенол.
2- (3-(Диметиламино)пропокси)-5-нитрофенол (220 мг 0,92 ммоль), хлорид аммония (232 мг, 4,34 ммоль) и порошкообразное железо (242 мг, 4,33 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл) и воде (10 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали до pH 6 карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получали 75 мг (выход 24%, чистота 61%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 211 (М+1)+. Синтез 117.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
a) №(3-Бром-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
3- Амино-5-бромфенол (0,75 г, 3,99 ммоль, получен в соответствии с WO 2011/119704 А1, 20110929) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (1,61 г, 7,79 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 1,24 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 89%.
MCHP (m/z): 359 (М+1)+.
b) N-(3-Гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-
метоксибензолсульфонамид.
№(3-Бром-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид (1,21 г, 3,38 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,29 г, 5,08 ммоль), ацетат калия (0,99 г, 10,12 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,28 г, 0,34 ммоль) суспендировали в диоксане (30 мл) и смесь нагревали до 140°С в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 0,33 г указанного в заголовке соединения в виде масла, (выход 19%). Чистота: 80%.
MCHP (m/z): 406 (М+1)+.
c) (S-N-(3 -(4-Амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (70 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали №(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамидом (87 мг, 0,21 ммоль), 2 М карбонатом натрия
(216 мкл, 0,43 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (8 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 25 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 639 (М+1)+.
Синтез 118.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (65 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали 4-метокси-^(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (87 мг, 0,22 ммоль, получен из 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинамина, описанного в WO 2009/155527 А2, 20091223, и 4-метоксибензол-1-сульфонилхлорида в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b), 2 M карбонатом натрия (221 мкл, 0,44 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 92 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 53%.
MCHP (m/z): 624 (М+1)+.
Синтез 119.
2,4-Дифтор-N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
a) N-(3-Бром-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
3- Амино-5-бромфенол (600 мг, 2,87 ммоль, получен в соответствии с WO 2011/119704 А1 20110929) обрабатывали 2,4-дифторбензол-1-сульфонилхлоридом (386 мкл, 2,87 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 1,27 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 70%.
MCHP (m/z): 365 (М+1)+.
b) 2,4-Дифтор-N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-
бензолсульфонамид.
№(3-Бром-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид (1,23 г, 3,38 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,72 г, 6,77 ммоль), ацетат калия (1,0 г, 10,19 ммоль), дифенилфосфи-но)ферроцен (0,19 г, 0,34 ммоль) и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (0,28 г, 0,34 ммоль) суспендировали в диоксане (50 мл) и нагревали в течение ночи при 100°C. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 1,09 г указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 67%). Чистота: 88%.
MCHP (m/z): 406 (М+1)+. Синтез 120.
2,4-Дифтор-^(3 -гидрокси-5 -(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3 -ил)бензолсульфонамид.
a) №(5-Бромпиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
5-Бромпиридин-3-амин (500 мг, 2,89 ммоль) обрабатывали 2,4-дифторбензол-1-сульфонилхлоридом (390 мкл, 2,90 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 1,03 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 74%.
MCHP (m/z): 350 (М+1)+.
b) 2,4-Дифтор-N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-
ил)бензолсульфонамид.
№(3-Бромпиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид (705 мг, 2,02 ммоль), бис-(пинаколато)-дибор (780 мг, 3,07 ммоль), ацетат калия (115 мг, 1,17 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (740 мг, 0,91 ммоль) суспендировали в диок-сане (5 мл), и нагревали в течение ночи при 100°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан (30 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и эту операцию повторяли с органической фазой (еще 30 мл гексана добавляли после упаривания), с получением 1,12 г (выход 97%, чистота 40%) продукта, который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 397 (М+1)+.
Синтез 121.
4- Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
a) N-(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
5- Бром-2-хлорпиридин-3-амин (1 г, 4,82 ммоль) растворяли в ТГФ (5,5 мл) и по каплям добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида натрия (1 M в ТГФ, 14,5 мл, 14,5 ммоль). Через 10 мин добавляли 4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (3 г, 14,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение
5-
2 ч. Затем добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1(r) (от 0 до 10% дихлорметана-этилацетат) с получением 1,49 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%. MCHP (m/z): 378 (М+1)+.
b) №(5-Бром-2-хлорпиридин-3 -ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
№(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (1,49 г, 3,95 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 20 мл, 20 ммоль) с дихлорметаном (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 30% дихлорметана-этилацетат) с получением 0,6 г (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 364 (М+1)+.
c) №(5-Бром-2-метоксипиридин-3 -ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
№(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид (587 мг, 1,61 ммоль) и метилат натрия (25% в метаноле, 10 мл, 43,73 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (х 3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 475 мг (выход 82%, чистота 100%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 360 (М+1)+.
d) 4-Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-
ил)бензолсульфонамид.
№(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид (475 мг, 1,32 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (437 мг, 1,72 ммоль), ацетат калия (390 мг, 3,97 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (81 мг, 0,10 ммоль) суспендировали в диок-сане (14 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Органику промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1(r) (от 0 до 30% дихлорметана-этилацетат) с получением 272 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 407 (М+1)+.
Синтез 122.
(S)-2-(1-(5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (370 мг, 1,46 ммоль) обрабатывали 5-бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (793 мг, 2,19 ммоль), фторидом цезия (120 мг, 0,79 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (2,3 мл, 13,20 моль) и трет-бутанолом (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 0,61 г (выход 72%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 581 (М+1)+.
Синтез 123.
(S)-N-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (160 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (220 мг, 0,70 ммоль), карбонатом натрия (86,3 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (81,8 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 160 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
MCHP (m/z): 687 (М+1)+.
Синтез 124.
4-Фтор-N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид. a) №(3-Бром-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид.
3-Амино-5-бромфенол (300 мг, 1,4 ммоль, получен в соответствии с WO 2011/119704 А1, 20110929) обрабатывали 4-фторбензол-1-сульфонилхлоридом (326 мг, 1,68 ммоль) в соответствии с методом, опи
санным в синтезе 15b, с получением 507 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 70%.
MCHP (m/z): 347 (М+1)+.
b) 4-Фтор-N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
№(3-Бром-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид (507 мг, 1,46 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (558 мг, 2,20 ммоль), ацетат калия (435 мг, 4,43 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (121 мг, 0,15 ммоль) суспендировали в диоксане (14 мл) и нагревали до 100°C в течение 4,5 ч. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 50% дихлорметана-этилацетат) с получением 349 мг указанного в заголовке соединения в виде масла
(выход 60%). Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 394 (М+1)+. Синтез 125.
N-(3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,312-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
a) №(3-Бром-5-фторфенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
3-Бром-5-фторанилин (500 мг, 2,63 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (572 мг, 2,77 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 832 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 70%.
MCHP (m/z): 361 (М+1)+.
b) №(3-Бром-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
N-(3-Бром-5-фторфенил)-4-метоксибензолсульфонамид (507 мг, 1,41 ммоль) обрабатывали трибро-мидом бора (1 M в дихлорметане, 7,0 мл, 7 ммоль), используя дихлорметан (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 40% дихлорметана-этилацетат) с получением 480 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 347 (М+1)+.
c) N-(3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-гидроксибензол-
сульфонамид.
№(3-Бром-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид (480 мг, 1,39 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (532 мг, 2,09 ммоль), ацетат калия (412 мг, 4,2 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (115 мг, 0,14 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и нагревали до 100°C в течение 2 ч. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 50% дихлорметана-этилацетат) с получением 348 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 64%). Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 394 (М+1)+.
Синтез 126.
(S)-(4-(4-((1-(4-Оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (125 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7H-индол-6-ил)метансульфонамидом (187 мг, 0,56 ммоль, получен из N-(4-бром)-7H-индол-6-ил)метансульфонамида, который описан в WO 2009/147188 А1, 20091210, и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с синтезом 119b), карбонатом натрия (60 мг, /0,57 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (50 мг, 0,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 152 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
Чистота 98%.
MCHP (m/z): 710 (M+1)+. Синтез 127.
(S)-N-(4-Гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенилбороновой кислотой (95 мг, 0,41 ммоль, описана в WO 2012013727 А1 20120202), карбонатом натрия (52 мг, 0,49 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (41 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 102 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 701 (М+1)+. Синтез 128.
(S)-3-(Метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил метан-сульфонат.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (170 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали 3-(метилсульфонамидо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил метансульфонатом (230 мг, 0,73 ммоль, получен из соединения, указанного в заголовке синтеза 105, и метансульфонилхлорида в соответствии с синтезом 37), карбонатом натрия (95 мг, 3,06 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (70 мг, 0,09 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 82 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 765 (М+1)+.
Синтез 129.
(S)-N-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали N-(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (67 мг, 0,21 ммоль, описан в WO 2004/052847 А2, 20040624), карбонатом натрия (23 мг, 0,22 ммоль) и дихлори-дом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (21 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 36 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 703 (М+1)+.
Синтез 130.
^)^-Метил-№(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (131 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали N-метил-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (170 мг, 0,55 ммоль, получен в соответствии с WO 2006015829 А1, 20060216), карбонатом натрия (62 мг, 0,58 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (55 мг, 0,07 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 143 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения. Чистота
99%.
MCHP (m/z): 699 (М+1)+. Синтез 131.
(S)-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-морфолинофенил)метансульфонамид.
a) 3-Йод-5-морфолиноанилин 4-(3-Йод-5-нитрофенил)морфолин (200 мг, 0,60 ммоль, получен в соответствии с WO 2008/104754 А1, 20080904) и порошкообразное железо (142 мг, 2,54 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл) и уксусной кислоте (240 мкл, 4,20 ммоль) и нагревали в течение 3 ч при 95°C. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали до pH 6 карбонатом натрия и экстрагировали эти-лацетатом (х3). Органическую фазу промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получали 179 мг (выход 81%, чистота 82%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 305 (М+1)+.
b) №(3-Йод-5-морфолинофенил)метансульфонамид.
3-Йод-5-морфолиноанилин (279 мг, 0,76 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (82 мкл, 1,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 305 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 383 (М+1)+.
c) N-(3-Морфолино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
№(3-Йод-5-морфолинофенил)метансульфонамид (139 мг, 0,33 ммоль), бис-(пинаколато)дибор
(134,4 мг, 0,53 ммоль), ацетат калия (108 мг, 1,1 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (27,4 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в диоксане
(5 мл) и перемешивали при 90°C в течение 48 ч. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 44 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 35%). Чистота: 100%. MCHP (m/z): 394 (М+1)+.
d) (S)-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-5-ил)-5 -морфолинофенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (45 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали N-(3-морфолино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (44 мг, 0,12 ммоль), карбонатом натрия (22 мг, 0,21 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (21 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 27 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения. Чистота 70%.
MCHP (m/z): 770 (М+1)+.
Синтез 132.
№(2-Гидрокси-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (61 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали N-(2-гидрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (200 мг, 0,26 ммоль, получен из №(3-бром-2-гидроксифенил)-метансульфонамида и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с синтезом 19b), карбонатом натрия (27 мг, 0,25 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (25 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 12 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 701 (М+1)+.
Синтез 133.
N-(2-Этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
a) №(5-Бром-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
№(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид (264 мг, 0,55 ммоль) и этилат натрия (21% в этаноле, 10 мл, 27 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 90 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (х 3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 211 мг (выход 94%, чистота 91%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 374 (М+1)+.
b) N-(2-Этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензол-
сульфонамид.
№(5-Бром-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид (211 мг, 0,51 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (210 мг, 1,60 ммоль), ацетат калия (172 мг, 1,75 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (45 мг, 0,06 ммоль) суспендировали в диок-сане (7 мл) и перемешивали в течение ночи при 90°C. После фильтрования реакционной смеси через целит(r) и упаривания растворителя при пониженном давлении, получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 116 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 67%.
MCHP (m/z): 421 (М+1)+.
Синтез 134.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид. a) №(5-Бром-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
5-Бром-2-этил-3-пиридинамин (285 мг, 1,42 ммоль, получен в соответствии с WO 2008/157191 А2 20081224) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (323 мг, 1,56 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 461 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 85%.
MCHP (m/z): 372 (М+1)+.
b) N-(2-Этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-метоксибензол-сульфонамид.
№(5-Бром-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (461 мг, 1,06 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (400 мг, 1,58 ммоль), ацетат калия (310 мг, 3,16 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (40 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 246 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 56%). Чистота: 99%.
MCHP (m/z): 419 (М+1)+.
c) (S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (180 мг, 0,41 ммоль) обрабатывали ^(2-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамидом (250 мг, 0,60 ммоль), 2 М карбонатом цезия (410 мкл, 0,82 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 146 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 652 (М+1)+.
Синтез 135.
(S)-N-(3-Циано-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (138 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали N-(3-циано-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (545 мг, 0,62 ммоль, получен из ^(3-бром-5-цианофенил)метансульфонамида, описанного в WO 2009/015369 А2, 20090129, и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с синтезом 119b), карбонатом натрия (58 мг, 0,55 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (61 мг, 0,07 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1(r) (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 145 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 710 (М+1)+.
Синтез 136.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (150 мг, 0,35 ммоль) обрабатывали 4-метокси^-(3-(4,4,5,5-тетршетил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (205 мг, 0,53 ммоль), 2 М карбонатом цезия (360 мкл, 0,72 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (28 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 126 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 609 (М+1)+.
Синтез 137.
(S)-3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)фенил метансульфонат.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (170 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали 3-(метилсульфонамидо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил метансульфонатом (300 мг, 0,67 ммоль, получен из соединения, указанного в заголовке синтеза 105, и метансульфонилхло-рида в соответствии с синтезом 37), 2 М карбонатом цезия (450 мкл, 0,90 ммоль) и комплексом дихлорид
бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (50 мг, 0,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 169 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота
87%.
MCHP (m/z): 779 (М+1)+.
Синтез 138.
(S)-N-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (170 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали N-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (190 мг, 0,58 ммоль, описан в WO 2012015723 А1, 20120202), карбонатом натрия (100 мг, 0,94 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (50 мг, 0,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 159 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения. Чистота 91%.
MCHP (m/z): 715 (M+1)+.
Синтез 139.
4- Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбензолсульфонамид.
a) N-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
5- Бром-2-метоксипиридин-3-амин (1,08 г, 5,32 ммоль) растворяли в ТГФ (2,5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида натрия (1 M в ТГФ, 8 мл, 8 ммоль). Через 10 мин добавляли 4-гидрокси-3-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,65 г, 5,91 ммоль, получен в соответствии с JP 47015818 В4, 19720511) в ТГФ (3 мл) и реакционной смеси давали достичь комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (х 3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1(r) (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 230 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 374 (M+1)+.
b) 4-Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-
метилбензолсульфонамид.
N-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид (230 мг, 0,62 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (205 мг, 0,81 ммоль), ацетат калия (182 мг, 1,85 ммоль) и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (40 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в диок-сане (7 мл) и перемешивали при 100°C в течение 3 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворители упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 10% дихлорметана-этилацетат) с получением 180 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 407 (М+1)+.
Синтез 140.
(5-(Дифторметокси)пиридин-3 -ил)бороновая кислота.
a) 5-Бромпиридин-3-ол.
3-Бром-5-метоксипиридин (5 г, 26 ммоль) обрабатывали бромоводородом (48% в воде, 90 мл, 795 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 дней. Ее затем выливали в смесь лед-вода и обрабатывали 8н. NaOH до pH 6. Белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 35°С с помощью Р2О5 с получением 3,7 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
Чистота 97%.
MCHP (m/z): 175 (М+1)+.
b) 3-Бром-5-(дифторметокси)пиридин.
Смесь 5-бромпиридин-3-ола (3,7 г, 21 ммоль) и карбоната калия (8,8 г, 64 ммоль) в ДМФА (50 мл) обрабатывали 2-хлор-2,2-дифторуксусной кислотой (2,16 мл, 25 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли дополнительные количества карбоната калия (4,4 г, 32 ммоль) и 2-хлор-2,2-дифторуксусной кислоты (1,08 мл, 12,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли воду и этилацетат и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1(r) (от 0 до 15% в 25 ОК, гек-сан-этилацетат) с получением 0,81 г (выход 17%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 225 (М+1)+.
с) (5-(Дифторметокси)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
3-Бром-5-(дифторметокси)пиридин (813 мг, 3,63 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,84 г, 7,25 ммоль), ацетат калия (1,07 г, 11 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (296 мг, 0,36 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (201 мг, 0,36 ммоль) суспендировали в диоксане (35 мл) и перемешивали при 90°C в течение ночи. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 495 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 191 (М+1)+.
Синтез 141.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-3 -фенилпирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-4(3Ц)-он.
a) (S)-трет-Бутил (1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-
дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
Смесь (S)-трет-бутил(1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамата (140 мг, 0,32 ммоль), 1-(4-изопропилпиперазин-1-ил)гекс-5-ин-1-она (88 мг, 0,36 ммоль), хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (23 мг, 0,03 ммоль) и йодида меди (6 мг, 0,03 ммоль) в диэтиламине (6 мл) нагревали при 60°C в течение 3 дней. Растворитель удаляли, и сырое вещество очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 134 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 575 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-Аминоэтил)-5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-3-
фенилпирролоРД-гЩ^^триазин^^Цьон.
^)-трет-Бутил (1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (134 мг, 0,23 ммоль) растворяли в хлороводоро-де (4 М в диоксане, 2,5 мл, 10 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и к сырому продукту добавляли трет-бутанол и DIEA и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Растворители удаляли и этот сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 10%.
MCHP (m/z): 475 (М+1)+.
Синтез 142.
1 -(4-Изопропилпиперазин-1 -ил)гекс-5-ин-1 -он.
1-Изопропилпиперазин (228 мг, 1,78 ммоль) добавляли к смеси гекс-5-иновой кислоты (200 мг, 1,78 ммоль), гидрохлорида ^(3-диметиламино1фопил)-№-этилкарбодиимида (393 мг, 2,05 ммоль) и ^№диметилпиридин-4-амина (10 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С, и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 100 мл дихлорметана и промывали 4% раствором бикарбоната натрия. Затем к органической фазе добавляли 0,5н. раствор хло-роводорода. Водную фазу отделяли и нейтрализовали 2н. раствором NaOH и обрабатывали этилацета-том. Этилацетатную фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 152 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 223 (М+1)+.
Синтез 143.
3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-гетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
a) 3-Бром-5-гидроксибензальдегид.
3-Бром-5-метоксибензальдегид (1 г, 4,65 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана. По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 23 мл, 23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Добавляли смесь этилового эфира и диизопропилового эфира и осадок отфильтровывали с получением 1,1 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 200 (M-1)-.
b) 3-Бром-5-(дифторметил)фенол.
Смесь 3-бром-5-гидроксибензальдегида (1,1 г, 3,37 ммоль) и DAST (2,45 мл, 18,7 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) нагревали при 40°C в сосуде высокого давления в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 1,13 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде темного масла. Этот сырой продукт использовали
на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 44%. MCHP (m/z): 224 (М+1)+.
c) 3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
3-Бром-5-(дифторметил)фенол (300 мг, 1,35 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,37 г, 5,39 ммоль), ацетат калия (660 мг, 6,73 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (165 мг, 0,2 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (112 мг, 0,2 ммоль) суспендировали в диоксане (12 мл) и нагревали до 90°C в течение ночи. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацето-нитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 363 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде смеси боронатного эфира и бороновой кислоты. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 271 (М+1)+.
Синтез 144.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(5H)-
он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (1,2 г, 4,72 ммоль) обрабатывали 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амином (2 г, 9,6 ммоль), фторидом цезия (1,44 г, 9,48 ммоль) и ^^диизоггоопилэтиламином (4,2 мл, 24,11 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки Isolera(r) (от 0 до 50% дихлорметана-этилацетат) с получением 1,43 г (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 426, 428 (М+1)+.
Синтез 145.
Бензил ((5-бром-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)метил)карбамат.
a) Бензил (2-((3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат.
DIEA (10,5 мл, 60 ммоль) добавляли при 0°С в смесь 1-амино-3-бром-N-фенил-7H-пиррол-2-карбоксамида (5,1 г, 18 ммоль) и 2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (5,33 г, 25 ммоль) в безводном этилацетате (100 мл). Через 15 мин медленно добавляли раствор Т3Р(r) (50% AcOEt, 15 мл) и смесь перемешивали 20 мин при 0°C, и затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительные количества DIEA (5 мл, 30 ммоль), 2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (2,66 г, 25 ммоль) и раствора Т3Р(r) (50% AcOEt, 7 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество этилацетата, и сырую реакционную смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки Isolera(r) (0-40% гексана-AcOEt) с получением 7,81 г (выход 41%) конечного продукта с чистотой 45%, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 472 (М+1)+.
b) Бензил ((5-бром-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)метил)карбамат.
К раствору бензил (2-((3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (7,81 г, чистота 45%, 7,48 ммоль) в толуоле (80 мл) в реакторе, оборудованном дистиллятором Дина-Старка, добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (1,88 г, 7,48 г) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 3 дней. Сырую смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 7,39 г (выход 100%) конечного продукта в виде темного масла. Расчетная чистота 46%. Этот сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 454 (М+1)+.
Синтез 146.
2-(((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-4(5Ц)-он.
а) 2-(Аминометил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он.
Бензил ((5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1;][1,2,4]триазин-2-ил)метил)карбамат (2,7 г, 5,96 ммоль) растворяли в 95 мл безводного диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли 2,4,6-триметилбороксин (7,48 мл, 53,6 ммоль), карбонат калия (16,5 г, 119,38 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,69 г, 0,6 ммоль). Смесь нагревали при 125°C в течение ночи. Смеси давали охладиться и фильтровали через набивку целита, промывая несколько раз этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 420 мг (выход 30%) конечного продукта. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 255 (M+1)+.
b) 2-(((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-
f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он.
2- (Аминометил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (420 мг, 0,97 ммоль) обрабатывали 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амином (304 мг, 1,46 ммоль), фторидом цезия (222 мг, 1,46 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (0,508 мл, 2,92 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 394 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 426, 428 (М+1)+. Синтез 147.
3- (Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
a) 6-Бром-1-((2-фтор-4-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-Ш-индол.
6-Бром-4-метокси-Ш-индол (300 мг, 1,63 ммоль) и гидросульфат тетрабутиламмония (67 мг, 0,2 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и гидроксиде натрия (8 н., 5 мл, 39 ммоль). Через 10 мин добавляли 2-фтор-4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (447 мг, 1,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки Isolera(r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 550 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения. Чистота 69%.
MCHP (m/z): 414, 416 (М+1)+.
b) 1-((2-Фтор-4-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)-Ш-индол.
6-Бром-1-((2-фтор-4-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-Ш-индол (150 мг, 0,36 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (183 мг, 0,72 ммоль), ацетат калия (106 мг, 1,09 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (14 мг, 0,05 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (10 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 303 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 462 (M+1)+.
c) 3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
1-((2-Фтор-4-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)-1H-индол (100 г, 0,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). По каплям добавляли раствор триб-ромида бора (1 M в дихлорметане, 1,08 мл, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 23 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения. Чистота
99%.
MCHP (m/z): 350 (M-1)-. Синтез 148.
(3-(4-Гидроксифенилсульфонамидо)фенил)бороновая кислота.
4- Метокси-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид (168 мг, 0,43 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 4,32 мл, 4,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 30 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 294 (M-1)-. Синтез 149.
1-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина.
Смесь 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (100 мг, 0,42 ммоль) и 4-изоцианатопиридина (56 мг, 0,47 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 193 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Этот сырой продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Чистота 77%.
MCHP (m/z): 358 (М+1)+.
Синтез 150.
2,4-Дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
2- Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (200 мг, 0,8 ммоль) обрабатывали 2,4-дифторбензол-1-сульфонилхлоридом (220 мкл, 1,6 ммоль) в соответствии с методом синтеза 15b с получением 287 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота
78%.
MCHP (m/z): 427 (М+1)+. Синтез 151.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид.
a) 2,4-Диметокси-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
3- (4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (450 мг, 2,05 ммоль, получен, как описано в Wing Kin Chow и др., Chemistry, A European Journal, 2011, 17(25), 6913-6917) обрабатывали 2,4-диметоксибензол-1-сульфонилхлоридом (850 мг, 3,5 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 568 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота
99%.
MCHP (m/z): 420 (М+1)+.
b) (S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-
ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали 2,4-диметокси^-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (191 мг, 0,45 ммоль), 2н. карбонатом цезия (340 мкл, 3,08 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (20 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 108 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 653 (М+1)+.
Синтез 152.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
a) №(5-Бром-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
5-Бром-^-этилпиридин-2,3-диамин (290 мг, 1,34 ммоль, приобретен у Aurora Building Blocks, ссылочный номер А01,414,067) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (280 мг, 1,35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 180 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 387 (М+1)+.
b) N-(2-(Этиламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-
метоксибензолсульфонамид.
№(5-Бром-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (176 мг, 0,46 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (180 мг, 0,71 ммоль), ацетат калия (135 мг, 1,38 ммоль) и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (20 мг, 0,02 ммоль) суспендировали в диок-сане (3 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацето-нитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 72 мг (выход 24%) конечного продукта. Чистота 65%.
MCHP (m/z): 434 (М+1)+.
c) (S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-
ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-^^Д^триазин^^Щ-он (25 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали 6-(этиламино)-5-(4-метоксифенилсульфонамидо)пиридин-3-илбороновой кислотой (30 мг, 0,09 ммоль), 2 М карбонатом цезия (60 мкл, 0,12 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (3 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 18 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 667 (М+1)+.
Синтез 153.
^)-^№Диметил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)бензамид.
a) 3-Бром-5-(метилсульфонамидо)бензойная кислота.
3-Амино-5-бромбензойную кислоту (1 г, 4,63 ммоль, получена в соответствии с ЕР 2394998 А1, 20111214) суспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия (6,4 мл). По каплям добавляли сульфонилхлорид (0,54 мл, 6,94 ммоль) при 0°C. Через 2 ч перемешивания при этой температуре к реакционной смеси по каплям добавляли концентрированную HCl до pH 7 и полученный раствор непосредственно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1(r) (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 360 мг конечного соединения в виде белого твердого вещества. Чистота: 99%.
MCHP (m/z): 323 (М+1)+.
b) 3 -Бром-^^диметил-5 -(метилсульфонамидо)бензамид.
К смеси 3-бром-5-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (360 мг, 1,22 ммоль), HATU (490 мг, 1,29 ммоль) и DIEA (260 мкл, 1,49 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли диметиламин (3,10 мл, 6,20 ммоль, 2н. в ТГФ), и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 30 мл дихлорметана и смесь промывали 4% бикарбонатом натрия. Водную фазу далее экстрагировали этилацетатом. Органику промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1(r) (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 325 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 322 (М+1)+.
c) N,N-Диметил-3-(метилсульфонамидо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
3- Бром-^№диметил-5-(метилсульфоншидо)бензамид (325 мг, 1,01 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (335 мг, 1,32 ммоль), ацетат калия (300 мг, 3,06 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (65 мг, 0,08 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 40% дихлорметана-этилацетат) с получением 262 мг (выход 70%) конечного продукта. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 369 (М+1)+.
d) (S)-N,N-Диметил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-
ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-
(метилсульфонамидо)бензамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (170 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали N,N-диметил-3-(метилсульфонамидо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (262 мг, 0,71 ммоль), карбонатом натрия (75 мг, 0,71 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (74 мг, 0,09 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% ди-хлорметана-этилацетат) с получением 233 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения. Чистота
92%.
MCHP (m/z): 756 (М+1)+. Синтез 154.
4- Гидрокси-3-метил-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
a) №(3-Бромфенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
5- Бромпиридин-3-амин (400 мг, 2,33 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-3-метилбензол-1-сульфонилхлоридом (506 мг, 2,45 ммоль, получен, как описано в JP 47015818 В4, 19720511) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 582 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 340 (M-1)-.
b) 4-Гидрокси-3-метил-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)фенил)бензолсульфонамид.
№(3-Бромфенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид (582 мг, 1,70 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (561 мг, 2,21 ммоль), ацетат калия (294 мг, 5,1 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (108 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в диок-сане (17 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан (30 мл). Осадок отфильтровывали и эту операцию повторяли с органической фазой (после упаривания добавляли еще 30 мл гексана), с получением 630 мг (выход 66%, чистота 93%) продукта, который использовали на следующей
стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 388 (M-1)-.
Синтез 155.
N-(2-Этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
a) 5-Бром-2-этокси-3-нитропиридин.
5-Бром-2-хлор-3-нитропиридин (1 г, 4,21 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и по каплям добавляли раствор этилата натрия (21% мас./об. в EtOH, 1,5 мл, 4,63 ммоль). После того как добавление было завершено, растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт (805 мг, выход 77%) был достаточно чистым для выполнения следующей стадии синтеза. Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 248 (M+1)+.
b) 5-Бром-2-этоксипиридин-3-амин.
5-Бром-2-этокси-3-нитропиридин (805 мг, 3,26 ммоль), хлорид аммония (732 мг, 13,68 ммоль) и порошкообразное железо (764 мг, 13,68 ммоль) суспендировали в EtOH (3,4 мл) и воде (3,4 мл) и смесь перемешивали в течение 90 мин при 100°C. После разбавления с помощью EtOH реакционную смесь фильтровали через целит. Растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь нейтрализовали до pH 6 карбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получали 708 мг (выход 83%, чистота 92%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 263 (М+1)+.
c) №(5-Бром-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
5-Бром-2-этоксипиридин-3-амин (506 мг, 2,33 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-3-метилбензол-1-сульфонилхлоридом (506 мг, 2,45 ммоль, получен, как описано в JP 47015818 В4, 19720511) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 902 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 387 (M-1)-.
d) N-(2-Этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-
метилбензолсульфонамид.
N-(5-Бром-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид (631 мг, 1,63 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (538 мг, 2,12 ммоль), ацетат калия (480 мг, 4,89 ммоль) и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (104 мг, 0,12 ммоль) суспендировали в диок-сане (16 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Органику промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1(r) (от 0 до 30% дихлорметана-этилацетат) с получением 309 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 93%.
MCHP (m/z): 433 (M-1)-.
Синтез 156.
2-(3-Фтор-5-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
1- (Бромметил)-3-фтор-5-метоксибензол (250 мг, 1,14 ммоль) растворяли в 3,4 мл трет-бутанола и 308 мкл воды. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (348 мг, 1,37 ммоль), тетрафторборат ди-трет-бутил(метил)фосфония (8 мг, 0,03 ммоль) и средний фосфат калия (485 мг, 2,28 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (10 мг, 0,01 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали этил-ацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 269 мг (выход 68%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
MCHP (m/z): 267 (M+1)+. Синтез 157.
2- (3-Метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
1-(Бромметил)-3-метоксибензол (140 мкл, 1,00 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (305 мг, 1,20 ммоль), тетрафторборатом ди-трет-бутил(метил)фосфония (7 мг, 0,03 ммоль), средним фосфатом калия (424 мг, 2,00 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (5 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 156, с получением 164 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
MCHP (m/z): 249 (М+1)+. Синтез 158.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-метоксибензил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (93 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 2-(3-фтор-5-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (130 мг, 0,38 ммоль), карбонатом натрия (40 мг, 0,38 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (11 мг, 0,02 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (1,1 мл) и воды (0,3 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 14 мг (выход 9%, чистота 68%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 654 (М+1)+. Синтез 159.
^)-5-Метил-3 -фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(5H)-он.
a) 4-Хлор-5-(фенилэтинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (50 мг,
0,12 ммоль) растворяли в 140 мкл тетрагидрофурана и 160 мкл триэтиламина. Добавляли этинилбензол (16 мкл, 0,15 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (9 мг, 0,01 ммоль) и йодид медиД) (5 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 4% водный раствор бикарбоната натрия, и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 45 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения. MCHP (m/z): 384 (M+1)+.
b) (S)-5-Метил-3-фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-
пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)шино)этил)пирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
Хлорид ^)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (36 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (45 мг, 0,12 ммоль), фторидом цезия (7 мг, 0,05 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (247 мкл, 1,42 ммоль) и трет-бутанолом (720 мкл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 13, но перемешивая реакционную смесь при 100°C в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 9 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 616 (М+1)+.
Синтез 160.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (101 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (8 мг, 0,01 ммоль), используя 1,2-диметоксиэтан (0,96 мл) и воду (0,24 мл) в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 46 мг (выход 37%, чистота 76%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 701 (М+1)+.
Синтез 161.
(S)-2-(1-((5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (101 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (8 мг, 0,01 ммоль), используя 1,2-диметоксиэтан (0,96 мл) и воду (0,24 мл) в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 63 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 638 (М+1)+.
Синтез 162.
(S)-2-(1-((5-((2-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
a) 4-Хлор-5-((2-метоксифенил)тио)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (110 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали 2-метоксибензолтиолом (49 мкл, 0,40 ммоль), йодидом медиД) (77 мг, 0,40 ммоль) и карбонатом калия (74 мг, 0,54 ммоль) в 2,2 мл диметилформамида в соответствии с методом, описанным в синтезе 86, но нагревая реакционную смесь при 50°C в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 69 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 423 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((2-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
Хлорид ^)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (50 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-((2-метоксифенил)тио)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (69 мг, 0,16 ммоль), фторидом цезия (10 мг, 0,07 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (171 мкл, 0,98 ммоль) и трет-бутанолом (1 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 87, но перемешивая реакционную смесь при 125°C в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 57 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 654 (М+1)+.
Синтез 163.
(S)-2-(1-((5-((4-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Цьон.
a) 4-Хлор-5-((4-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (110 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензолтиолом (50 мкл, 0,40 ммоль), йодидом медиД) (77 мг, 0,40 ммоль) и карбонатом калия (74 мг, 0,54 ммоль) в 2,2 мл диметилформамида в соответствии с методом, описанным в синтезе 86, но перемешивая реакционную смесь при 50°C в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 57 мг (выход 43%, чистота 85%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 423 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((4-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
Хлорид ^)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (35 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-((4-метоксифенил)тио)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (57 мг, 0,11 ммоль), фторидом цезия (7 мг, 0,05 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (120 мкл, 0,89 ммоль) и трет-бутанолом (0,70 мл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 13, но перемешивая реакционную смесь при 125°C в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 65 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 654 (М+1)+.
Синтез 164.
(S)2-(1-((5-(3-Хлор-2-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 2-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (52 мг, 0,30 ммоль), карбонатом натрия (32 мг, 0,30 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлор-метан (9 мг, 0,01 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (900 мкл) и воде (225 мкл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 58 мг (выход 55%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 643 (М+1)+.
Синтез 165.
(S)-N-(5-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (75 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 1,9 мл ^^диметилформамида. Добавляли №(5-(4,4,5,5-тетршетил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-
3- ил)метансульфонамид (225 мг, 0,76 ммоль) и карбонат натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (44 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 53 мг (выход 45%, чистота 73%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 686 (М+1)+. Синтез 166.
(S)-4-Метокси-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали
4- метокси-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (236 мг, 0,61 ммоль), карбонатом натрия (64 мг, 0,61 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (18 мг, 0,03 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл) и воде (0,30 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 82 мг (выход 81%, чистота 73%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 777 (М+1)+. Синтез 167.
1-((4-Метоксифенил)сульфонил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол.
a) 6-Бром-1-((4-метоксифенил)сульфонил)-Ш-индазол.
6-Бром-Ш-индазол (500 мг, 2,54 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (576 мг, 2,79 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 820 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
MCHP (m/z): 467, 469 (М+1)+.
b) 1-((4-Метоксифенил)сульфонил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол. 6-Бром-1-((4-метоксифенил)сульфонил)-Ш-индазол (720 мг, 1,76 ммоль), бис-(пинаколато)дибор
(896 мг, 3,53 ммоль), ацетат калия (519 мг, 5,29 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (144 мг, 0,18 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (97 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в диоксане (12 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 925 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота: 70%.
MCHP (m/z): 333 (М+1)+.
Синтез 168.
4-Метокси-N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-4-ил)бензолсульфонамид а) 6-Бром-Ш-индол-4-амин.
6-Бром-4-нитро-Ш-индол (1 г, 4,15 ммоль) обрабатывали порошком железа (1,16 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час сырую смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли смесь раствора бикарбоната натрия (4%) и этилацетата, и получающуюся смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 1,05 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 83%.
MCHP (m/z): 211, 213 (М+1)+.
b) №(6-Бром-Ш-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
6-Бром-Ш-индол-4-амин (500 мг, 1,97 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (446 мг, 2,16 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 890 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 87%.
MCHP (m/z): 467, 469 (М+1)+.
c) 4-Метокси-N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-4-
ил)бензолсульфонамид.
№(6-Бром-Ш-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (790 мг, 1,80 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (915 мг, 3,53 ммоль), ацетат калия (519 мг, 3,61 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (147 мг, 0,18 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (99 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и переме
шивали в течение ночи при 120°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 241 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 85%.
MCHP (m/z): 429 (М+1)+.
Синтез 169.
N-(6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-4-ил)-4-метокси бензолсульфонамид.
a) 6-Хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,17 г, 6,61 ммоль) суспендировали в 30 мл диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 15 мин и охлаждали до 0°C на ледяной бане. По каплям добавляли 6-хлор-4-нитро-Ш-индол (1 г, 5,09 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин. При той же температуре по каплям добавляли [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (1,1 г, 6,61 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этил-ацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,82 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 325, 327 (M-1)-.
b) 6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-индол-4-амин.
6-Хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол (1,82 г, 5,35 ммоль) обрабатывали порошком железа (1,49 г, 27 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч сырую смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли смесь 4% раствора бикарбоната натрия и этилацетата, и получающуюся смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 1,76 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота
85%.
MCHP (m/z): 297, 299 (М+1)+.
c) N-(6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-4-ил)-4-метокси бензолсульфонамид. 6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-4-амин (880 мг, 2,52 ммоль) обрабатывали 4-
метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (572 мг, 2,77 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 1,48 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85%.
MCHP (m/z): 467, 469 (М+1)+.
Синтез 170.
(S)-N-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
a) 4-Метокси-N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1H-индол-4-ил)бензолсульфонамид.
N-(6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-4-ил)-4-метокси бензолсульфонамид (600 мг, 1,09 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (554 мг, 2,18 ммоль), ацетат калия (321 мг, 3,28 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (89 мг, 0,11 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (104 мг, 0,22 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 120°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% гекса-на-этилацетат) с получением 560 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85%.
MCHP (m/z): 558 (М+1)+.
b) (S)-N-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4-метокси^-(6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)бензолсульфонамид (194 мг, 0,30 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (18 мг, 0,02 ммоль) и 227 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 75% гексана-этилацетат) с получением 115 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 792 (М+1)+. Синтез 171.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (70 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамидом (229 мг, 0,57 ммоль), карбонатом натрия (60 мг, 0,57 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (17 мг, 0,02 ммоль) и 1,12 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,28 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 40 мг (выход 33%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 793 (М+1)+.
Синтез 172.
(S)-2-(1-((5-((5-Фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
a) 4-Хлор-5-((5-фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (200 мг, 0,49 ммоль), 5-фтор-2-метоксибензолтиол (96 мкл, 0,73 ммоль), йодид меди(1) (139 мг, 0,73 ммоль), карбонат калия (135 мг, 0,98 ммоль) и 2 мл диметилформамида в качестве растворителя подвергали реакции в соответствии с синтезом 86, но нагревая реакционную смесь при 50°C в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 56 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 423 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((5-Фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
Хлорид (S)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (39 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-((5-фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидином (56 мг, 0,13 ммоль), фторидом цезия (8 мг, 0,05 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (201 мкл, 1,15 ммоль) и трет-бутанолом (0,78 мл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 13, но нагревая реакционную смесь при 125°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 63 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 672 (М+1)+.
Синтез 173.
^)^-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (3-(№метилсульфамоил)фенил)бороновой кислотой (68 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (33 мг, 0,32 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (17 мг, 0,02 ммоль) и 1,12 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,28 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 40 мг (выход 33%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 685 (М+1)+.
Синтез 174.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он. а) 3-Амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
3-Амино-5-бромфенол (0,75 г, 3,99 ммоль, полученный, как описано в патенте С. Cannizzaro et al., US 7417055 В2 20080826), растворяли в 19 мл 1,4-диоксана. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (1,52 г, 5,99 ммоль) и ацетат калия (1,17 г, 11,96 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,33 г, 0,40 ммоль). Смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, и фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу экстрагировали, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 0,61 г (выход 63%) указанного в
заголовке соединения.
MCHP (m/z): 236 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ ^^три^ин^^^-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1;][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (0,53 г, 0,89 ммоль) обрабатывали 3-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (0,52 г, 2,22 ммоль), карбонатом натрия (0,24 г, 2,22 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - ди-хлорметан (0,22 г, 0,27 ммоль) и 22 мл 1,2-диметоксиэтана и 5 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 0,36 г (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 622 (М+1)+.
Синтез 175.
N-[3-Гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 0,75 мл тетрагидрофурана. Добавляли пиридин (10 мкл, 0,12 ммоль) и сульфа-моилхлорид (11 мг, 0,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 38 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 702 (М+1)+.
Синтез 176.
N-(3, 5 -Дигидроксифенил)метансульфонамид.
a) N-(3, 5 -Диметоксифенил)метансульфонамид.
3,5-Диметоксианилин (1 г, 6,53 ммоль) растворяли в пиридине (48 мл) и обрабатывали метансуль-фонилхлоридом (0,56 мл, 7,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метансульфонилхлорид (0,28 мл, 3,59 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли с получением 1,7 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде темного масла. Чистота 89%.
MCHP (m/z): 232 (М+1)+.
b) №(3,5-Дигидроксифенил)метансульфонамид.
№(3,5-Диметоксифенил)метансульфонамид (1,7 г, 6,53 ммоль) растворяли в дихлорметане (28 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 33 мл, 33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли трибромид бора (1 M в ди-хлорметане, 10 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 344 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 202 (M-1)-.
Синтез 177.
3-Гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
a) 3-Гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат. №(3,5-Дигидроксифенил)метансульфонамид (260 мг, 1,28 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране
(5 мл) и добавляли триэтиламин (214 мкл, 1,52 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (298 мг, 1,40 ммоль, получен в соответствии с E.V. Tarasov и др., Synlett 2000, 5, 625-626). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 280 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%. MCHP (m/z): 379 (М+1)+.
b) 3-Гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат. 3-Гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат (110 мг,
0,29 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (0,86 мл, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°С и в течение ночи при комнатной темпера
туре. После разбавления этилацетатом эту органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением масла в качестве остатка (148 мг, чистота 49%, выход 70%), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 359 (М+1)+.
Синтез 178.
(S)-3 -Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (3-циано-5-метоксифенил)бороновой кислотой (74 мг, 0,42 ммоль), карбонатом натрия (45 мг, 0,42 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (41 мг, 0,05 ммоль) и 4 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 54 мг (выход 43%, чистота 87%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 647 (М+1)+.
Синтез 179.
^)-2-(Диметиламино)-^(3 -гидрокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он (75 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 3,75 мл тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (50 мкл, 0,36 ммоль) и 2-хлорэтансульфонилхлорид (15 мкл, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2 М диметиламин в тетрагидрофуране (301 мкл, 0,60 ммоль) и смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 30% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 15 мг (выход 13%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 758 (M+1)+.
Синтез 180.
(S)-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-^:|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (94 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (33 мг, 0,32 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроценпалладия(П) - дихлорметан (31 мг, 0,04 ммоль) и 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,75 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 65 мг (выход 62%, чистота 82%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 685 (М+1)+.
Синтез 181.
(S)-1-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина.
К суспензии (S)-2-(1-((5-(3-амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4(3Н)-она (50 мг, 0,08 ммоль) в 403 мкл воды и 208 мкл уксусной кислоты добавляли изоцианат калия (10 мг, 0,12 ммоль) Смесь нагревали при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 18 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 666 (М+1)+.
Синтез 182.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(1H-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Л[1,2,4]триазин-4(3Ц)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (120 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (Ш-индол-6-ил)бороновую кислоту (65 мг, 0,41 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - ди-хлорметан (22 мг, 0,03 ммоль) и 272 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 50 до 100% гексана-этилацетат) с получением 125 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 477 (M-1)-.
Синтез 183.
4-Гидрокси-^метилбензолсульфонамид.
a) 4-Метокси-^метилбензолсульфонамид.
4-Метоксибензол-1-сульфонилхлорид (1 г, 4,84 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и обрабатывали метанамином (9,7 мл, 19,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой продукт отфильтровывали и промывали дихлорметаном с получением 1,02 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 202 (М+1)+.
b) 4-Гидрокси-N-метилбензолсульфонамид.
4-Метокси-N-метилбензолсульфонамид (1,02 г, 4,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 14,5 мл, 14,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 650 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 186 (M-1)-.
Синтез 184.
4-^Метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
a) 4-№Метилсульфамоил)фенил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат.
4-Гидрокси-N-метилбензолсульфонамид (650 мг, 3,47 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (18 мл) и добавляли триэтиламин (1,06 мл, 7,61 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (808 мг, 3,82 ммоль, получен в соответствии с E.V. Tarasov и др., Synlett, 2000, 5, 625-626). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 1,4 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Чистота 82%.
MCHP (m/z): 363 (М+1)+.
b) 4-N-Метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
4-(N-Метилсульфамоил)фенил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат (1,4 г, 3,18 ммоль) растворяли в диоксане (16 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (2,27 мл, 7н. в MeOH) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли и добавляли этилацетат. Твердый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением 750 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 343 (М+1)+.
Синтез 185.
4-Амино-6-хлор-N-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид. a) 4,6-Дихлор-N-(4-N-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4-Амино-^метилбензолсульфонамид (244 мг, 1,31 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и добавляли триэтиламин (402 мкл, 2,88 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (300 мг, 1,42 ммоль, получен в соответствии с E.V. Tarasov и др., Synlett, 2000, 5, 625-626). Через 2 ч добавляли дополнительные количества триэтиламина (202 мкл, 1,44 ммоль) и 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (150 мг, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорме-таном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 60% гексана-этилацетат), используя систему очистки SP1 (r) с получением 238 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
Чистота 100%.
MCHP (m/z): 362 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-N-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-N-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (238 мг, 0,66 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (0,47 мл, 7н. в MeOH, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли этилацетат. Твердый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением 181 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 342 (М+1)+.
Синтез 186.
(S)-N-(6-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-4-ил)метансульфонамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (88 мг, 0,15 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-4-ил)метансульфонамид (55 мг, 0,16 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (52 мг, 0,04 ммоль) и 187 мкл 2 M водного раствора карбоната натрия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°C в течение 6 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 37 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 724 (М+1)+.
Синтез 187.
N-(6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-4-ил)метансульфонамид.
a) №(6-Бром-Ш-индол-4-ил)метансульфонамид.
6-Бром-1H-индол-4-амин (500 мг, 1,97 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (167 мкл, 2,16 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 580 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения. Чистота 89%.
MCHP (m/z): 287, 289 (М+1)+.
b) N-(6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-4-ил)метансульфонамид. N-(6-Бром-1H-индол-4-ил)метансульфонамид (580 мг, 1,79 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (906 мг,
3,57 ммоль), ацетат калия (525 мг, 5,36 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (145 мг, 0,18 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (99 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в диоксане (8 мл) и нагревали при 120°C в течение 48 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% гексана-этилацетат) с получением 65 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 95%.
MCHP (m/z): 337 (М+1)+. Синтез 188.
4-Метоксибензил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
a) 4-Метоксибензил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат.
(4-Метоксифенил)метанол (356 мг, 2,58 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли триэтиламин (790 мкл, 5,67 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (600 мг, 2,84 ммоль, получен в соответствии с E.V.Tarasov et al., Synlett 2000, 5, 625626) в тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 732 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 84%.
СВЭЖХ 3 мин: в.у. 1,78 мин.
b) 4-Метоксибензил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
4-Метоксибензил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат (732 мг, 1,97 ммоль) растворяли в диоксане (14 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (1,41 мл, 7н. в MeOH, 9,87 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли с получением 691 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 79%.
MCHP (m/z): 294 (М+1)+.
Синтез 189.
3-Гидрокси-N,N-диметил-5-(4-(((5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-
2- ил)метил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали
3- гидрокси-N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (92 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (33 мг, 0,32 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (31 мг, 0,04 ммоль) и 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,75 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 44 мг (выход 46%, чистота 89%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 679 (М+1)+. Синтез 190.
N'-[3-Гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он (71 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали пиридином (30 мкл, 0,36 ммоль), диметилсульфамоилхлоридом (31 мкл, 0,28 ммоль) и 1,1 мл тетрагидрофурана в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но нагревая при 70°C в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 8 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 730 (М+1)+. Синтез 191.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
a) 3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин.
3-Бром-5-метоксианилин (0,90 г, 4,45 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1,70 г, 6,69 ммоль), ацетатом калия (1,31 г, 13,35 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,36 г, 0,44 ммоль) и 24 мл 1,4-диоксана в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 0,69 г (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 250 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1;][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (0,25 г, 0,42 ммоль) обрабатывали 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (0,26 г, 1,05 ммоль), карбонатом натрия (0,11 г, 1,05 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (0,10 г, 0,13 ммоль) и 10,6 мл 1,2-диметоксиэтана и 2,4 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% н-гексана-этилацетат) с получением 0,15 г (выход 54%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 637 (М+1)+. Синтез 192.
(S)-N-(3-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали пиридином (22 мкл, 0,27 ммоль), метансульфонилхлоридом (18 мкл, 0,23 ммоль) и 0,75 мл тетрагидрофурана в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но нагревая при 45°C в течение 48 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 70% гексана-этилацетат) с получением 42 мг (выход 67%, чистота 89%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 715 (М+1)+.
Синтез 193.
(S)-1-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)мочевина.
К суспензии (S)-2-(1-((5-(6-амино-1H-индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4(3H)-она (50 мг, 0,08 ммоль) в 403 мкл воды и 208 мкл уксусной кислоты добавляли изоцианат калия (17 мг, 0,21 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 181. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 40 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 689 (M+1)+.
Синтез 194.
(S)-N-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид.
a) 3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин.
3-Бром-5-фторанилин (0,90 г, 4,74 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1,80 г, 7,09 ммоль), ацетатом калия (1,39 г, 14,20 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,39 г, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 0,84 г (выход 68%, чистота 91%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 238 (М+1)+.
b) N-(3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид. 3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (250 мг, 1,05 ммоль) обрабатывали
2-метоксиэтансульфонилхлоридом (326 мг, 2,06 ммоль) и 1 мл пиридина в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, но перемешивая смесь при 45°C в течение 3 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 80 мг (выход 17%, чистота 81%) указанного в заголовке соединения. MCHP (m/z): 360 (M+1)+.
c) (S)-N-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-
метоксиэтансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1;][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (53 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали N-(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамидом (80 мг, 0,22 ммоль), карбонатом натрия (24 мг, 0,22 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (22 мг, 0,03 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и воде (0,5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 70% н-гексана-этилацетат) с получением 59 мг (выход 69%, чистота 78%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 747 (M+1)+.
Синтез 195.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-амино-5-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (150 мг, 0,34 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (86 мг, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (27 мг, 0,03 ммоль) и 340 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этил ацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя системы очистки SP1 (r) с получением 87 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 483 (М+1)+.
Синтез 196 (5-(4-Гидроксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота. a) №(5-Бромпиридин-3-ил)-4-метоксибензамид.
5-Бромпиридин-3-амин (1,2 г, 6,94 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). Сперва добавляли диизопропилэтиламин (1,45 мл, 8,32 ммоль), а затем раствор 4-метоксибензоилхлорида (1,18 г, 6,92 ммоль) в дихлорметане (20 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 2,12 г (выход
80%) указанного в заголовке соединения. Чистота 78%.
MCHP (m/z): 307, 309 (М+1)+.
b) (5-(4-Метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
№(5-Бромпиридин-3-ил)-4-метоксибензамид (2,18 г, 7,06 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5,6 г, 22 ммоль), ацетат калия (2,7 г, 27,55 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (680 мг, 0,83 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (460 мг, 0,83 ммоль) суспендировали в диоксане (50 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 2,12 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота (СВЭЖХ 92%, расчетная 71%).
MCHP (m/z): 273 (М+1)+.
c) (5-(4-Гидроксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
(5-(4-Метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (300 мг, 0,79 ммоль) растворяли в ди-хлорметане (15 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 3,93 мл, 3,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 225 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 257 (M-1)-.
Синтез 197.
N'-[3-Метокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид.
(E)-2-( 1 -((5-(3 -Амино-5 -метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали диметилсульфамоилхлоридом (25 мкл, 0,23 ммоль) и 200 мкл пиридина в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, но перемешивая смесь при 45°C в течение 48 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 30 мг (выход 44%, чистота 85%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 744 (М+1)+.
Синтез 198.
(3-(Метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота.
a) №(3-Бром-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид.
3-Бром-5-(трифторметил)анилин (1 г, 4,17 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (480 мкл, 6,25 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 1,35 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 318, 320 (М+1)+.
b) (3-(Метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота.
№(3-Бром-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид (1,33 г, 4,06 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (4,12 г, 16,22 ммоль), ацетат калия (2 г, 20,38 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (500 мг, 0,61 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (340 мг, 0,61 ммоль) суспендировали в диоксане (35 мл) и перемешивали при 90°C в течение 48 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 6,39 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде смеси (3-(метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты и №(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамида, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1:1). Расчетная чистота: 24%.
MCHP (m/z): 284, 366 (М+1)+.
Синтез 199.
3-Бром-5-(дифторметил)анилин.
a) 1-Бром-3-(дифторметил)-5-нитробензол.
Смесь 3-бром-5-нитробензальдегида (850 мг, 3,70 ммоль) и DAST (2,42 мл, 18,47 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) перемешивали при 40°C в течение ночи в сосуде высокого давления. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 944 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 252, 254 (М+1)+.
b) 3-Бром-5-(дифторметил)анилин.
1-Бром-3-(дифторметил)-5-нитробензол (944 мг, 3,60 ммоль) обрабатывали порошком железа (804 мг, 23,43 ммоль) в смеси уксусной кислоты (1,35 мл) и этанола (25 мл) и перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Сырую смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли смесь 4% раствора бикарбоната натрия и этилацетата, и получающуюся смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 855 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 222, 224 (М+1)+.
Синтез 200.
N-(3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
a) №(3-Бром-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид.
3-Бром-5-(дифторметил)анилин (876 мг, 3,95 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (458 мкл, 5,92 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 1,24 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 300, 302 (М+1)+.
b) N-(3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) метансульфонамид. №(3-Бром-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид (1,24 г, 3,95 ммоль), бис-(пинаколато)дибор
(4 г, 15,75 ммоль), ацетат калия (1,94 г, 19,77 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (480 мг, 0,59 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (330 мг, 0,59 ммоль) суспендировали в диоксане (30 мл) и перемешивали при 90°С в течение 48 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 6,69 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде смеси (3-(метилсульфонамидо)-5-(дифторметил)фенил)бороновой кислоты и ^(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамида, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Расчетная чистота: 20%. MCHP (m/z): 284, 366 (М+1)+.
Синтез 201.
(5-(3-Метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
a) №(5-Бромпиридин-3 -ил)-3 -метоксибензамид.
5-Бромпиридин-3-амин (1,5 г, 8,67 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл). Сперва добавляли диизопропилэтиламин (1,81 мл, 10,39 ммоль), а затем раствор 3-метоксибензоилхлорида (1,18 мл, 8,66 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Спустя 1 час при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 3,07 г (выход 89%) указанного в заголовке соединения. Чистота 77%.
MCHP (m/z): 307, 309 (М+1)+.
b) (5-(3-Метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
№(5-Бромпиридин-3-ил)-3-метоксибензамид (3,07 г, 7,71 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5,88 г, 23,16 ммоль), ацетат калия (3,79 г, 38,62 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (950 мг, 1,16 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (640 мг, 1,16 ммоль) суспендировали в диоксане (60 мл) и перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 1 г (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 273 (М+1)+. Синтез 202.
N-(3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метан сульфонамид.
a) №(3-Бром-5-(метил)фенил)метансульфонамид.
3-Бром-5-(метил)анилин (2 г, 10,75 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (915 мкл, 11,82 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 2,82 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 262, 264 (М+1)+.
b) N-(3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метан сульфонамид. №(3-Бром-5-(метил)фенил)метансульфонамид (1 г, 3,79 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,92 г,
7,57 ммоль), ацетат калия (1,11 г, 11,36 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (310 мг, 0,38 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (210 мг, 0,381 ммоль) суспендировали в диоксане (37 мл) и перемешивали при 120°C в течение 24 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при
пониженном давлении с получением 2,6 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота
(СВЭЖХ 86%, расчетная 46%).
MCHP (m/z): 310 (M-1)-. Синтез 203.
N-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид.
a) №(4-Бром-Ш-индол-6-ил)метансульфонамид.
4-Бром-1H-индол-6-амин (200 мг, 0,81 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (66 мкл, 0,85 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b.
Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (ДХМ-MeOH) с получением 226 мг (выход 97%, чистота 100%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 289, 291 (М+1)+.
b) N-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид. N-(4-Бром-1H-индол-6-ил)метансульфонамид (226 мг, 0,78 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (398 мг,
1,57 ммоль), ацетат калия (235 мг, 2,4 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (32 мг, 0,04 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (21 мг, 0,04 ммоль) суспендировали в 6 мл диоксана и перемешивали в течение ночи при 120°C. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (гексан-этилацетат) с получением 222 мг (выход 78%, чистота 92%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 337 (М+1)+.
Синтез 204.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1;][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (101 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамидом (147 мг, 0,44 ммоль), карбонатом натрия (45 мг, 0,43 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (41 мг, 0,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) и воде (1 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 89 мг (выход 50%, чистота 69%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 724 (М+1)+.
Синтез 205.
(S)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоновая кислота.
a) ^)-Бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1;|[1,2,4]триазин-2-
ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (418 мг, 1,56 ммоль) и бензил 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат (500 мг, 1,74 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (8 мл) и добавляли DIEA (2 мл, 11,45 ммоль). После перемешивания смеси при 80°С в течение 12ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде, подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали с помощью AcOEt (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 560 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 520 (M+1)+.
b) (S)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-^:|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-
пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоновая кислота.
^)-Бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1;][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат (560 мг, 1,08 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и гидрировали в аппарате Парра при давлении 25 фунтов/кв. дюйм в присутствии 10% Pd/C. После завершения реакции смесь фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 376 мг (выход 79%) конечного соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 430 (М+1)+.
Синтез 206.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-(5-(1H-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[1,2-^:|[1,2,4]триазин-4(3H)-он (30 мг, 0,05 ммоль) и 2-бромэтанол (15 мкл, 0,21 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и добавляли карбонат цезия (102 мг, 0,31 ммоль). После перемешивания смеси при 75°C в течение 12 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде, подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток (33 мг, чистота 93%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 626 (М+1)+.
Синтез 207.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (43 мг, 0,07 ммоль) и хлоргид-рат 2-хлор^^-диметилэтанамина (43 мг, 0,30 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли карбонат цезия (240 мг, 0,74 ммоль). После перемешивания смеси при 75°C в течение 3,5 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 3% дихлорметана-метанол) с получением 31 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 653 (М+1)+.
Синтез 208.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (60 мг, 0,1 ммоль) обрабатывали 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазолом (52 мг, 0,25 ммоль), тетракис-трифенилфосфинпалладием (35 мг, 0,03 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (2 М, 125 мкл, 0,25 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее выливали на лед, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-диэтиловый эфир) с получением 31 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 597 (М+1)+.
Синтез 209.
(S)-2-(1-((5-1-(2-Гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-(1H-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3ч1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (38 мг, 0,07 ммоль) и 2-бромэтанол (15 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и добавляли карбонат цезия (102 мг, 0,31 ммоль). После перемешивания смеси при 75°C в течение 2 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде, подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (х 3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток (31 мг, чистота 96%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 626 (М+1)+.
Синтез 210.
(S)-2-(1-((5-(1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (120 мг, 0,2 ммоль) обрабатывали 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (180 мг, 0,49 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладием (72 мг, 0,06 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (2 М, 250 мкл, 0,5 ммоль) в ДМФА (3 мл). Реакционную смесь подвергали цик
лам вакуум-аргон и перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 50% гексана-диэтиловый эфир) с получением 124 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 85%.
MCHP (m/z): 755 (М+1)+.
Синтез 211.
(S)-2-(1-((5-(1-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (70 мг, 0,09 ммоль) и 3-бром-2,2-диметилпропан-1-ол (30 мкл, 0,24 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли карбонат цезия (200 мг, 0,61 ммоль). После перемешивания смеси при 80°C в течение 8 ч и последующего добавления 3-бром-2,2-диметилпропан-1-ола до тех пор, пока реакция не была завершена, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде, подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 4 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 80%.
MCHP (m/z): 668 (М+1)+.
Синтез 212.
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -((3 -Метоксифенил)сульфонил)-1H-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло [2,1 -л] [ 1,2,4]триазин-4(ЗЛГ)-он.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (30 мг, 0,05 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл), и раствор перемешивали при 50°C в течение 30 мин. После этого при комнатной температуре добавляли по каплям 3-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (90 мкл, 0,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Сырую смесь выливали на лед, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х 3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток (48,5 мг, чистота 91%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 752 (М+1)+.
Синтез 213 (S)-2-(1-((5-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (103 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-d]пиридином (103 мг, 0,42 ммоль), карбонатом натрия (51 мг, 0,48 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (43 мг, 0,05 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) и воде (1 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 55 мг (выход 48%, чистота 96%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 632 (М+1)+.
Синтез 214.
(S)-N-(3 -Метил-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (200 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали ^(3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метан сульфонамидом (160 мг, 0,51 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (20 мг, 0,02 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (260 мкл, 0,5 ммоль) и 4 мл ^^диметилформамида в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°C в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 110 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения. Чистота 80%.
MCHP (m/z): 346 (М+1)+.
Синтез 215.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2, 1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (200 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали (3-(морфолиносульфонил)фенил)бороновой кислотой (140 мг, 0,52 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (195 мг, 0,5 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (260 мкл, 0,5 ммоль) и 5 мл ^^диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°C в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 90 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения. Чистота 80%.
MCHP (m/z): 742 (М+1)+.
Синтез 216.
N-(4-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
4-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (500 мг, 2,14 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (162 мкл, 2,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 550 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 312 (М+1)+.
Синтез 217.
^)^-(4-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (120 мг, 0,2 ммоль) обрабатывали N-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (100 мг, 0,32 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (30 мг, 0,03 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) и 5 мл ^^диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°C в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 50 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 699 (M+1)+.
Синтез 218.
(S)-2-(1-((5-((3-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
a) 3-(4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)анилин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (400 мг,
0,98 ммоль) обрабатывали 3-аминобензолтиолом (120 мг, 0,96 ммоль), йодидом меди(1) (300 мг, 1,58 ммоль), карбонатом калия (300 мг, 2,17 ммоль) и 8 мл ^^диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с синтезом 86. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 100 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%. MCHP (m/z): 408 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((3-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
3-((4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)анилин (100 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали хлоридом ^)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (67 мг, 0,25 ммоль), фторидом цезия (15 мг, 0,10 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (400 мкл, 2,3 ммоль) и трет-бутанопом (0,78 мл) в соответствии с синтезом 163. Остаток (100 мг, чистота 80%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 639 (М+1)+.
Синтез 219.
(S)-N-(3-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-((3-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он (100 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (10 мкл, 0,14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 20 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения. Чистота
98%.
MCHP (m/z): 718 (М+1)+.
Синтез 220.
(S)-2-(1-((5-((4-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
a) 4-((4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)анилин
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (400 мг,
0,98 ммоль) обрабатывали 4-аминобензолтиолом (130 мг, 1,04 ммоль), йодидом меди(1) (400 мг, 2,1 ммоль) и карбонатом калия (300 мг, 2,17 ммоль) в ^^диметилформамиде (8 мл) в соответствии с синтезом 86, но перемешивая смесь при 100°C в течение 2 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 350 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85%.
MCHP (m/z): 408 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((4-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
4-((4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)анилин (350 мг, 0,73 ммоль) обрабатывали хлоридом ^)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (215 мг, 0,80 ммоль), фторидом цезия (11 мг, 0,07 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (318 мкл, 1,83 ммоль) и трет-бутанолом (4 мл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 163. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 200 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 468 (М+1)+.
Синтез 221.
(S)-(4-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4] триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-((4-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (10 мкл, 0,14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b. Остаток (15 мг, чистота 85%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 718 (М+1)+.
Синтез 222.
1-(Метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин.
a) 4-Бром-1 -(метилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-d]пиридин.
4-Бром-1H-пирроло[2,3-d]пиридин (250 мг, 1,27 ммоль) растворяли в 5 мл ^^диметилформамида. Медленно добавляли гидрид натрия и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли метансульфо-нилхлорид (66 мкл, 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток (200 мг) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 275, 277 (М+1)+.
b) 1-(Метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-
Ь]ШГОИДИН.
4-Бром-1-(метилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-d]пиридин (200 мг, 0,73 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (275 мг, 1,08 ммоль), ацетатом калия (220 мг, 2,2 ммоль) и комплексом дихло-рид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (20 мг, 0,034 ммоль) в диоксане (7 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 100 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 323 (М+1)+.
Синтез 223.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][l,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (150 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали 1-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-d]пиридином (100 мг, 0,31 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (15 мг, 0,01 ммоль) и 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) в ^^диметилформамиде (5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°C в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 90 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 710 (M+1)+. Синтез 224.
N-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-6-ил)метансульфонамид.
a) №(4-Бром-Ш-индазол-6-ил)метансульфонамид.
4-Бром-1H-индазол-6-амин (500 мг, 2,36 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (130 мкл, 1,68 ммоль) и триэтиламином (49 мкл, 3,55 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) с получением 300 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения. Чистота 80%.
MCHP (m/z): 489 (М+1)+.
b) N-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-6-ил)метансульфонамид. №(4-Бром-Ш-индазол-6-ил)метансульфонамид (300 мг, 1,03 ммоль) обрабатывали
бис-(пинаколато)дибором (525 мг, 2,07 ммоль), ацетатом калия (300 мг, 3,06 ммоль), комплексом дихло-рид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (40 мг, 0,05 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценом (30 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 203. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 50 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 349 (М+1)+.
Синтез 225.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-6-ил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (25 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-6-ил)метансульфонамидом (35 мг, 0,10 ммоль), карбонатом натрия (11 мг, 0,10 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (10 мг, 0,01 ммоль) и 2 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 13 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 726 (М+1)+. Синтез 226.
2-Метил-5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол.
a) 3-Бромбензогидразид.
Метил 3-бромбензоат (2 г, 9,3 ммоль) растворяли в 25 мл этанола. Добавляли гидразингидрат (4,5 мл, 92,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и наблюдали образование белого твердого вещества. Это твердое вещество промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 1,8 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 216 (М+1)+.
b) 2-(3-Бромфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол.
В сосуде высокого давления суспендировали 3-бромбензогидразид (1,8 г, 8,37 ммоль) в 14 мл уксусной кислоты. Добавляли 1,1,1-триэтоксиэтан (4,6 мл, 25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 3 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и сырую смесь промывали бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в дихлорметане, концентрировали при пониженном давлении и наблюдали осаждение твердого вещества. Это твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С с получением 670 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 240 (М+1)+.
c) 2-Метил-5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол. 2-(3-Бромфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (670 мг, 2,80 ммоль) обрабатывали
бис-(пинаколато)дибором (1 г, 4,2 ммоль), ацетатом калия (825 мг, 8,41 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (115 мг, 0,14 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценом (78 мг, 0,14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 203. Сырой продукт очищали с помощью системы очистки SP1(r) (гексан-этилацетат) с получением 350 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 287 (М+1)+.
Синтез 227.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][l,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-метил-5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазолом (96 мг, 0,34 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) в ^^диметилформамиде (5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°C в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 90 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 674 (М+1)+.
Синтез 228.
(S)-3-Метокси-N-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-
2- ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали
3- метокси-N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамидом (72 мг, 0,22 ммоль), карбонатом натрия (23 мг, 0,22 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (21 мг, 0,03 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,60 мл) и воде (0,40 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 46 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 715 (M+1)+. Синтез 229.
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил]сульфамид
a) 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-6-амин.
4-Бром-Ш-индол-6-амин (300 мг, 1,42 ммоль) растворяли в 3,4 мл трет-бутанола и 308 мкл воды. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (348 мг, 1,37 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (39 мг, 0,07 ммоль) и ацетат калия (417 мг, 4,25 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлор-метан (58 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 4% водный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% дихлор-метана - диэтиловый эфир) с получением 110 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 259 (М+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(6-Амино-1H-индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1;][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (125 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-6-амином (110 мг, 0,43 ммоль), карбонатом натрия (55 мг, 0,52 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (52 мг, 0,06 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5,0 мл) и воде (0,125 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 84 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 646 (М+1)+.
c) N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-
ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-
ил]сульфамид.
(S)-2-(1-((5-(6-Амино-1H-индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он (84 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали пиридином (15 мкл, 0,18 ммоль) и сульфамоилхлоридом (18 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но перемешивая смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 47 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 725 (М+1)+.
Синтез 230.
(S)-1-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)мочевина.
a) (S)-2-(1-((5-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-
пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1;][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (200 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амином (202 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (31 мг, 0,04 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3,6 мл) и воде (0,40 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 93 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 638 (М+1)+.
b) (S)-1 -(2-Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-
ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-
ил)мочевина.
К суспензии (Е)-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (92 мг, 0,14 ммоль) в воде (0,75 мл) и уксусной кислоте (1,2 мл) добавляли изоцианат калия (20 мг, 0,25 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 181. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 61 мг (выход 53%, чистота 86%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 681 (М+1)+.
Синтез 231.
N-[3 -Фтор-5 -(4-{ [(1 S)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид.
a) (S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-фторфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (250 мг, 0,42 ммоль) обрабатывали 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (250 мг, 1,05 ммоль), карбонатом натрия (110 мг, 1,05 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (100 мг, 0,12 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (10,6 мл) и воды (2,4 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 70% н-гексана-этилацетат) с получением 170 мг (выход 53%, чистота 82%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 625 (М+1)+.
b) N-[3-Фтор-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-
ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-
ил)фенил]сульфамид.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-фторфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он (40 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали пиридином (20 мкл, 0,25 ммоль) и сульфамоилхлоридом (24 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но перемешивая смесь при комнатной температуре в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали (46 мг, выход 93%) без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 704 (М+1)+.
Синтез 232.
(S)-2-(1-((5-(4-Амино-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (400 мг, 0,67 ммоль) растворяли в 6 мл ^^диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли 3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (490 мг, 1,77 ммоль, чистота 90%), 2 М водный раствор карбоната натрия (0,81 мл, 1,62 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (233 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали водой. Органику промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 383 мг (выход 81%) ука-
занного в заголовке соединения. MCHP (m/z): 637 (М+1)+. Синтез 233.
(S)-N-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-(4-Амино-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали пиридином (19 мкл, 0,23 ммоль) и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонилхлоридом (31 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но перемешивая смесь при 50°C в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали (54 мг, выход 68%, чистота 80%) без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 800 (М+1)+.
Синтез 234.
N'-[3-Метокси-4-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид.
(S)-2-(1-((5-(4-Амино-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали пиридином (19 мкл, 0,23 ммоль) и диметилсульфамоилхлоридом (23 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но перемешивая смесь при 50°C в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали (76 мг, выход 74%, чистота 57%) без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 744 (М+1)+.
Синтез 235.
(S)-1-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина.
К суспензии (S)-2-(1-((5-(4-амино-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4(3H)-она (50 мг, 0,08 ммоль) в воде (0,40 мл) и уксусной кислоте (0,20 мл) добавляли изоцианат калия (19 мг, 0,23 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 181, но перемешивая смесь при 60°C в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% н-гексана -этилацетат) с получением 34 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 680 (М+1)+.
Синтез 236.
(S)-N-(3-(Диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
a) 3 -Иод-^^диметил-5 -нитроанилин.
1-Фтор-3-йод-5-нитробензол (500 мг, 1,87 ммоль) и карбонат калия (260 мг, 1,88 ммоль) суспендировали в ДМСО (7 мл) и добавляли диметиламин (2 М в ТГФ, 3 мл, 6 ммоль). Пробирку закупоривали в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение 15 мин при 125°C в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 30% гек-сана-этилацетат) с получением 320 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 293 (М+1)+.
b) N,N-Диметил-3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин. 3-Йод^^-диметил-5-нитроанилин (380 мг, 1,3 ммоль) растворяли в 8 мл ДМФА. Добавляли
бис-(пинаколато)дибор (496 мг, 1,95 ммоль) и ацетат калия (638 мг, 6,5 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,11 г, 0,16 ммоль). Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 356 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 293 (М+1)+.
c) N1,N1-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,3-диамин. N,N-Диметил-3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (356 мг, 1,22 ммоль)
растворяли в 50 мл этилацетата. Эту смесь гидрировали в аппарате H-Cube(r), используя 10% палладий на угле в качестве катализатора при давлении 2-3 бар. Растворитель упаривали с получением 324 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%. MCHP (m/z): 263 (М+1)+.
d) N-(3-(Диметиламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид. N1'N1-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,3-диамин (324 мг,
1,24 моль) растворяли в 11 мл пиридина. Смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон и охлаждали до 0°C на ледяной бане. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (110 мкл, 1,42 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали и остаток распределяли между ди-хлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полутвердое вещество кристаллизовали из гексана с получением твердого вещества, которое отфильтровывали и сушили в печи с получением 365 мг (выход 87%) конечного соединения в виде смеси бороновой кислоты и боронатного эфира. Чистота 100%. MCHP (m/z): 341 (М+1)+.
e) (S)-N-(3 -(Диметиламино)-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-
f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-
ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали N-(3-(диметиламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (145 мг, 0,43 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (42 мг, 0,05 ммоль) и карбонатом натрия (45 мг, 0,42 ммоль) в DME (1,6 мл) и воде (0,4 мл). Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и перемешивали при 70°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед-вода, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (x 3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 10% гексана-этилацетат) с получением 89,5 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
MCHP (m/z): 728 (М+1)+.
Синтез 237.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-((3 -гидрокси-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
a) (S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-3 -гидроксипропил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Хлорид (S)-3 -гидрокси-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f)[ 1,2,4]триазин-2-ил)пропан-1-аминия (228 мг, 0,68 ммоль) обрабатывали 5-бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (495 мг, 1,36 ммоль), фторидом цезия (41 мг, 0,27 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (1,60 мл, 9,19 ммоль) в трет-бутаноле (5,0 мл) в соответствии с синтезом 13, но перемешивая реакционную смесь при 100°С в течение 96 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 249 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 625 (М+1)+.
b) (S)-(3 -Гидрокси-5 -(4-((3 -гидрокси-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-3-гидроксипропил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (85 мг, 0,21 ммоль), карбонатом натрия (23 мг, 0,22 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (21 мг, 0,03 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,6 мл) и воде (0,40 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 35 мг (выход 39%, чистота 65%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 731 (М+1)+.
Синтез 238.
^)-5-Метил-2-( 1 -((5-( 1 -метил-3 -(трифторметил)-Ш-пиразол-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-ГШ,2,4]триазин-4(3Ц)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразолом (58 мг, 0,21 ммоль), карбонатом натрия (22 мг, 0,21 ммоль), и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (6 мг, 0,01 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл) и воде (0,50 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% дихлорметана -диэтиловый эфир) с получением 38 мг (выход 45%, чистота 66%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 664 (M+1)+.
Синтез 239.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-(Ш-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3ч1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ^^диметилформамиде (2,0 мл). Добавляли 1-(хлорметил)-2-метоксибензол (43 мл, 0,27 ммоль) и карбонат цезия (200 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода, подщелачивали до pH 10 карбонатом натрия и дважды экстрагировали этилаце-татом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 86 мг (выход 83%, чистота 93%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 702 (М+1)+.
Синтез 240.
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Метоксифенил)-Ш-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-(Ш-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3ч1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (88 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ^^диметилформамиде (1,5 мл). Добавляли (3-метоксифенил)бороновую кислоту (46 мг, 0,30 ммоль), ацетат меди(11) (4 мг, 0,02 ммоль) и пиридин (28 мкл, 0,34 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 96 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода, подщелачивали до pH 10 карбонатом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 9 мг (выход 9%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 688 (М+1)+.
Синтез 241.
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин.
4-Бромпиридин-2-амин (500 мг, 2,89 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (2 г, 7,8 ммоль), ацетатом калия (1 г, 10,2 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (480 мг, 0,59 ммоль) в диоксане (7 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Наблюдали образование черного масла, после чего сырую смесь фильтровали, промывая дополнительным количеством этилацетата. Фильтрат концентрировали и выполняли осаждение гексаном с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 94%) в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 221 (М+1)+.
Синтез 242.
(S)-2-(1-((5-(2-Аминопиридин-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^триазин^^Щ-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (250 мг, 0,42 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (200 мг, 0,91 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (90 мг, 0,08 ммоль), и 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) в ^^диметилформамиде (5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, нагревая смесь при 100°C в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 100 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 608 (М+1)+.
Синтез 243.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-(2-Аминопиридин-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метансульфонилхлоридом (26 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламином (36 мкл, 0,26 ммоль) в пиридине (2 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 55 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 770 (М+1)+.
Синтез 244.
3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолю
a) 3-Бром-5-гидроксибензогидразид.
Метил 3-бром-5-гидроксибензоат (1 г, 4,33 ммоль) обрабатывали гидразингидратом (1 мл, 20,5 ммоль) и ацетонитрилом (5 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 226а, с получением 0,8 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 80%.
MCHP (m/z): 232 (М+1)+.
b) 3-Бром-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол Бром-5-гидроксибензогидразид (400 мг,
1,73 ммоль) обрабатывали 1,1,1-триэтоксиэтаном (842 мг, 5,19 ммоль) и уксусной кислотой (7 мл) в каче-
стве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 226b. Остаток очищали с использова-
нием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 290 мг указанного в заголовке соедине-
ния в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 256 (М+1)+.
c) 3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
3-Бром-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол (150 мг, 0,59 ммоль) обрабатывали
бис-(пинаколато)дибором (300 мг, 1,18 ммоль), ацетатом калия (180 мг, 1,83 ммоль), комплексом дихло-рид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (49 мг, 0,06 ммоль) и диоксаном (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а, с получением 200 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 80%.
MCHP (m/z): 303 (М+1)+.
Синтез 245.
(S)-2-(1-((5-(3-Гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (250 мг, 0,42 ммоль) обрабатывали 3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (200 мг, 0,66 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (40 мг, 0,03 ммоль) и 2 М водным раствором карбоната натрия (500 мкл, 4,7 ммоль) в ^^диметилформамиде (5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°C в течение 48 ч. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 50 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 690 (М+1)+.
Синтез 246.
3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
a) 3-(5 -Амино -1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5 -бромфенол.
3-Бром-5-гидроксибензогидразид (400 мг, 1,04 ммоль) суспендировали в 5 мл диоксана. Добавляли бромциан (110 мг, 1,04 ммоль) и бикарбонат натрия (4%, 1 мл, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и повторно растворяли в этилацетате. Органику промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Из полученного масла указанное в заголовке соединение осаждали гексаном и отфильтровывали, получая 126 мг (выход 43%) продукта. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 257 (М+1)+.
b) 3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол. 3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-бромфенол (126 мг, 0,49 ммоль) обрабатывали
бис-(пинаколато)дибором (350 мг, 1,38 ммоль), ацетатом калия (50 мг, 0,51 ммоль), комплексом дихло-рид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (0,4 мг, 0,4 ммоль) и диоксаном (10 мл) в
качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а, с получением 200 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 85%.
Синтез 247.
(S)-2-(1-((5-(3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (250 мг, 0,42 ммоль) обрабатывали 3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (200 мг, 0,66 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (40 мг, 0,03 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (300 мкл, 2,83 ммоль) и 5 мл ^^диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, нагревая смесь при 100°C в течение 48 ч. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 40 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 691 (М+1)+.
Синтез 248.
(2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)бороновая кислота.
a) 1 -(4-Бромпиридин-2-ил)^^-диметилпиперидин-4-амин.
В сосуде высокого давления растворяли 4-бром-2-фторпиридин (1 г, 5,68 ммоль) и ^№диметилпиперидин-4-амин (1,1 г, 8,58 ммоль) в ДМСО (7 мл). Добавляли карбонат калия (2,4 г, 17,36 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Органику объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,55 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 285 (М+1)+.
b) (2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)бороновая кислота.
В сосуде Шленка 1-(4-бромпиридин-2-ил)^^-диметилпиперидин-4-амин (1,55 г, 5,45 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1,65 г, 6,50 ммоль), ацетатом калия (1,6 г, 16,3 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (0,22 мг, 0,24 ммоль) и диок-саном (20 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а, с получением 1,71 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 250 (М+1)+.
Синтез 249.
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали (2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислотой (43 мг, 0,17 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (15 мг, 0,01 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) и 5 мл ^^диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°C в течение ночи. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) (гексан-этилацетат) с получением 60 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения. Чистота 75%.
MCHP (m/z): 719 (M+1)+.
Синтез 250.
№(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид.
a) №(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензамид.
5-Бром-2-хлорпиридин-3-амин (1,5 г, 7,23 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). Сперва добавляли диизопропилэтиламин (1,52 мл, 8,67 ммоль), а затем раствор 3-метоксибензоилхлорида (1,08 мл, 7,95 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Спустя 1 час при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 2,8 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения. Чистота 81%.
MCHP (m/z): 341, 343 (М+1)+.
b) №(5-Бром-2-хлорпиридин-3 -ил)-4-гидроксибензамид.
№(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензамид (1,4 г, чистота 81%, 3,32 ммоль) растворяли в 80 мл дихлорметана. По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 16,6 мл, 16,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь раз
бавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 1,2 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. Чистота 91%.
MCHP (m/z): 325, 327 (M-1)-.
Синтез 251.
4-Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензамид.
a) №(5-Бром-2-метоксипиридин-3 -ил)-4-гидроксибензамид.
N-(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид (600 мг, 1,83 ммоль) суспендировали в 25% растворе метилата натрия в метаноле (12 мл, 55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Растворитель удаляли, и сырую смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали и отбрасывали, а значение pH фильтрата доводили до 7 путем добавления 2н. хлористо-водородной кислоты. Осадок затем отфильтровывали и промывали водой и очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 25% гексана-этилацетат) с получением 74 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения. Чистота 62%.
MCHP (m/z): 323, 325 (М+1)+.
b) 4-Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-
ил)бензамид.
N-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид (74 мг, 0,22 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (174 мг, 0,66 ммоль), ацетат калия (112 мг, 1,14 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,03 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (19 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и нагревали до 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 397 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 45%.
MCHP (m/z): 371 (М+1)+. Синтез 252.
№(3-Амино-5-метоксифенил)метансульфонамид.
a) №(3-Метокси-5-нитрофенил)метансульфонамид.
3- Метокси-5-нитроанилин (2 г, 11,89 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (1,01 мл, 13,08 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 3 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 245 (M-1)-.
b) N-(3-Амино-5-метоксифенил)метансульфонамид.
N-(3-Метокси-5-нитрофенил)метансульфонамид (3 г, 11,82 ммоль) обрабатывали порошком железа (3,3 г, 59,09 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) и перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Сырую смесь затем фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли смесь 4% раствора бикарбоната натрия и этилацетата, и получающуюся смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 2,53 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 87%.
MCHP (m/z): 217 (М+1)+.
Синтез 253.
4- Амино-6-хлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
№(3-Амино-5-метоксифенил)метансульфонамид (1 г, чистота 87%, 4,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (36 мл) и добавляли триэтиламин (1,35 мл, 9,65 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (1,52 г, чистота 67%, 4,82 ммоль, получен в соответствии с Е.У.ТагаБОУ и др., Synlett 2000, 5, 625-626) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 40% гексана-этилацетат), используя систему очистки Isolera(r) с получением 617 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения в виде красноватого масла. Чистота
73%.
MCHP (m/z): 392 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (617 мг, чистота 73%, 1,14 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (819 мкл, 7н. в MeOH, 5,7 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли этилацетат. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением 660 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очист
ки. Чистота 65%.
MCHP (m/z): 372, 373 (М+1)+.
Синтез 254 N-(3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-1-сульфонамид.
3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (822 мг, 3,29 ммоль), обрабатывали 1-бутансульфонилхлоридом (638 мкл, 4,93 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 1,1 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 370 (М+1)+.
Синтез 255.
1- (4-Фторфенил)-N-(3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (822 мг, 3,29 ммоль), обрабатывали (4-фторфенил)метансульфонилхлоридом (1,03 мл, 4,93 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15b, с получением 1,26 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 422 (М+1)+.
Синтез 256.
2- Фтор-4-гидрокси-N-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
a) №(5-Бромпиридин-3-ил)-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид.
5-Бромпиридин-3-амин (500 мг, 2,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (14 мл) и добавляли пиридин (4 мл). К этой смеси по каплям добавляли 2-фтор-4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (1 г, 4,45 ммоль) и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% ДХМ/AcOEt) с получением 792 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 362 (М+1)+.
b) №(5-Бромпиридин-3 -ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид.
№(5-Бромпиридин-3-ил)-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид (692 мг, 1,92 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл), реакционную колбу закупоривали, и в атмосфере аргона по каплям добавляли трибромид бора (5 мл, 1 М раствор в ДХМ). После перемешивания в течение ночи при нагревании с обратным холодильником, добавляли дополнительное количество трибромида бора (5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения на ледяной бане по каплям добавляли метанол и растворители упаривали при пониженном давлении. Смесь выливали на лед и экстрагировали этилацета-том. Получающийся органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 5% ДХМ/MeOH) с получением 414 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 348 (М+1)+.
c) 2-Фтор-4-гидрокси-N-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-
ил)бензолсульфонамид.
N-(5-Бромпиридин-3-ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид (414 мг, 1,19 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (335 мг, 1,32 ммоль) и ацетат калия (325 мг, 3,31 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс ди-хлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (50 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Диоксан упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и осажденные соли отделяли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан. Указанное в заголовке соединение (385 мг, выход 82%) отфильтровывали и использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 395 (М+1)+. Синтез 257.
(S)-N-(3-Метокси-5-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метансульфонамид.
а) (S)-2-(1-((5-(1-(3-Амино-5-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-(Ш-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (67 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (57 мг, 0,23 ммоль), Cu(AcO)2 (32 мг, 0,18 ммоль) и пиридином (20 мкл, 0,25 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и перемешивали при 100°C в условиях микроволнового облучения в течение 2 ч.
Добавляли дополнительные количества пиридина и Cu(AcO)2 и реакционную смесь перемешивали при 100°C до тех пор, пока реакция не закончилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед-вода, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток (15,3 мг, выход 14%, чистота 75%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. MCHP (m/z): 704 (М+1)+.
b) (S)-N-(3 -Метокси-5 -(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Амино-5-метоксифенил)-1H-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (15,3 мг, 0,02 моль) растворяли в 2 мл пиридина и триэтиламине (5 мкл, 0,04 моль). Смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон и охлаждали до 0°C на ледяной бане. По каплям добавляли метансульфонил-хлорид (2 мкл, 0,03 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 16,6 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения. Чистота 72%.
MCHP (m/z): 781 (M+1)+.
Синтез 258.
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(Диметиламино)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (43 мг, 0,07 ммоль) и 3-хлор-^№диметилпропан-1-амин (47 мг, 0,39 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли карбонат цезия (240 мг, 0,74 ммоль). После перемешивания смеси при 75°C в течение 3,5 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном (х 3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 50 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 69%.
MCHP (m/z): 668 (М+1)+.
Синтез 259.
(S)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (110 мг, 0,43 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-йодпиримидином (166 мг, 0,69 ммоль), фторидом цезия (131 мг, 0,86 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (377 мкл, 2,16 ммоль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 30 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 86%.
MCHP (m/z): 459 (М+1)+.
Пример 1.
(S)-2-( 1 -(6-Амино-5-(Ш-тетразол-5-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3 -фенилпирроло [1,2-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он.
162 мг (0,44 ммоль) (S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила (синтезирован, как описано в Eur. Pat. Appl., 2518070, 31 Oct 2012) растворяли в смеси 4 мл толуола и 1 мл диметилформамида. Добавляли 179 мг (0,87 ммоль) ази-дотриметилстаннана и смесь перемешивали при 110°C в атмосфере азота в течение 20 ч. Добавляли дополнительные 179 мг (0,87 ммоль) азидотриметилстаннана и 4 мл диметилформамида, и нагревание продолжали в течение еще 24 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между 2 М водным раствором гидроксида натрия и этилацетатом. Органический слой еще два раза экстрагировали гидроксидом натрия и объединенные водные растворы подкисляли 5 М водным раствором HCl. Продукт трижды экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические растворы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло энергично перемешивали в 5 мл диэтилового эфира до тех пор, пока не образовалось твердое вещество. Продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, и 10 мг (выход 6%) указанного в заголовке соединения выделяли в виде желтоватого твердого вещества.
MCHP (m/z): 414 (M-1)-.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 10,53 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,73-7,36 (m, 5Н), 6,95 (dd, 1Н), 6,59 (dd, 1Н), 5,13-4,65 (m, 1Н), 1,51 (d, 3Н).
Пример 2.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-Л[1,2,4]триазин-4(3Ц)-он.
60 мг (0,07 ммоль) (Е)-2-(1-((6-амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она, 43 мг (0,11 ммоль) 2-(трибутилстаннил)тиазола, 2,0 мг (0,01 ммоль) хлорида бис-трифенилфосфинпалладия(П), 4,4 мг (0,02 ммоль) йодида меди (I) и 32 мкл (0,23 ммоль) триэтиламина в диметилформамиде (1,5 мл) нагревали до 120°C в течение 20 мин при микроволновом облучении в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит(r) и промывали метанолом. Растворитель фильтратов упаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли. Продукт очищали сперва с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от WW^ters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка WW^ters XBridge С18 OBD, смесь элюентов А/В, градиент от 50% В до 65% В за 10 мин) с получением 4 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 431 (M+1)+.
Пример 3.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(6-аминопиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-Л[1,2,4]триазин-4(3Ц)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (100 мг, 0,21 ммоль) в диоксане добавляли 70 мг (0,32 ммоль) 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина, 19 мг (0,02 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан и 317 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали сперва с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 15% MeOH/ДХМ) и затем с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от Waters(r), вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 28 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 440 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,51-7,36 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,61-6,52 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,59 (d, 1Н), 5,51 (s, 2Н), 4,81-4,72 (m, 1Н), 1,23 (d, 3Н). Пример 4.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя экспериментальной методике, описанной в примере 3, из 100 мг (0,21 ммоль) ^)-2-(1-((6-амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она и 62 мг (0,32 ммоль) 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч, и затем добавляли избыток 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (62 мг), палладиевый катализатор (19 мг) и водный раствор карбоната натрия (320 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение еще 24 ч. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 15% дихлорметана-метанол) с получением 25 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 414 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 13,10 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,517,33 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,58 (d, 2H), 4,78-4,67 (m, 1Н), 1,24 (d, 3Н). Пример 5.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя экспериментальной методике, описанной в примере 3, из 100 мг (0,21 ммоль) ^)-2-(1-((6-амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она и 76 мг (0,32 ммоль) 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-ил)этанола. Через 18 ч нагревания добавляли избыток 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-ил)этанола (76 мг), палладиевый катализатор (19 мг) и водный раствор карбоната натрия (317 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение еще 24 ч. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 15% дихлорметана-метанол) с получением 46 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 458 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,79 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,53-7,38 (m, 6H), 6,91 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,69 (d, 3H), 4,86 (t, 1H), 4,79-4,68 (m, 1Н), 4,19 (t, 2H), 3,79 (q, 2H), 1,25 (d, 3Н).
Пример 6.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (134 мг, 0,28 моль) обрабатывали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (94 мг, 0,43 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) -дихлорметан (25 мг, 0,03 моль) и карбонатом натрия (2 М, 425 мкл, 0,85 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 26 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 440 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,59 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,46 (ddt, J=12,0, 9,0, 5,8 Гц, 5Н), 7,34 (s, 1H), 6,91 (dd, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,68 (s, 2Н), 6,58 (dd, J=4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,47 (s, 2H), 5,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,83-4,69 (m, 1Н), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 7.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-(6-Амино-5-йодпиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он и 3-фтор-5-гидроксифенилбороновую кислоту (34 мг, 0,22 ммоль) перемешивали при 80°C, следуя экспериментальной методике, описанной в примере 3. Получали 5 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 458 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 8,12 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 3Н), 7,54-7,49 (m, 2Н), 7,29 (dd, J=5,5, 2,8 Гц, 2Н), 6,56 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 5,01-4,86 (m, 1Н), 4,77 (m, 2Н), 4,10 (s, 3Н), 3,09 (s, 3Н), 1,24 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 8.
^)^-(5-(4-Амино-6-(( 1 -(5-бром-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (90 мг, 0,16 ммоль) и N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид (80 мг, 0,24 ммоль) перемешивали при 80°C, следуя экспериментальной методике, описанной в примере 3. Получали 10 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 627 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 7,52 (d, J=12,4 Гц, 3Н), 7,34 (dd, J=2,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,61 (s, 1Н), 6,51 (d, J=29,5 Гц, 2Н), 5,28 (s, 1H), 4,90 (dd, J=89,5, 45,0 Гц, 4Н), 1,28 (d, J=29,3 Гц, 3Н).
Пример 9.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (150 мг, 0,28 моль) растворяли в 10 мл метанола и 2 мл ди-метилформамида. В атмосфере азота добавляли триэтиламин и палладий на угле и смесь подвергали действию водорода при давлении 30 фунтов/кв. дюйм в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора и смесь гидрировали при давлении 30 фунтов/кв. дюйм в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r), и затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 5 мг (4%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 458 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,08 (s, 1H), 7,63-7,47 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,05 (dd, J=4,3, 1,6 Гц, 2Н), 6,53 (dd, J=4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,01 (s, 1H), 4,85 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 10.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали (4-гидроксифенил)бороновой кислотой (21 мг, 0,15 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,46 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 5 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 454 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,04 (s, 1H), 7,59-7,42 (m, 4H), 7,28 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,13 (d, J=2,6 Гц, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,31 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 5,10-4,72 (m, 3H), 2,66 (d, J=22,3 Гц, 3Н), 2,49 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,24 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 11.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (24 мг, 0,15 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорме-тан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,46 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 17 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 472 (M+1)+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,45 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,59-7,42 (m, 3H), 7,28 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,13 (d, J=2,6 Гц, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,31 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,10-4,72 (m, 3H), 2,66 (d, J=22,3 Гц, 2Н), 2,49 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,24 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 12.
(S)-4-Амино-6-((1-(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
^)-4-Амино-6-((1-(5-((3-метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (70 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трибро-мидом бора (1 M в дихлорметане, 411 мкл, 0,41 ммоль) с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 33 мг (выход 49%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 497 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,60 (s, 1H), 7,75 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 7,67 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,54-7,38 (m, 2Н), 7,31 (d, J=11,7 Гц, 3Н), 7,22 (s, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 6,76-6,57 (m, 3Н), 6,46 (s, 1Н), 5,03-4,79 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Пример 13.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирролоРД-ЕЩ^^триазин^рЩ-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали (3-фтор-4-гидроксифенил)бороновой кислотой (24 мг, 0,15 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорме-тан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,46 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 4 мг (выход 9%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 472 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,06 (s, 1H), 7,64-7,42 (m, 4H), 7,29 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=67,0 Гц, 3H), 6,32 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,67 (s, 2H), 1,23 (t, J=7,2 Гц,
3Н).
Пример 14.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали №(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамидом (51 мг, 0,16 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,46 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 8 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 562 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,61-7,44 (m, 4H), 7,29 (ddd, J=5,0, 3,0, 1,4 Гц, 1H), 6,31 (dd, J=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 5,04-4,90 (m, 1H), 4,81 (d, J=26,9 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,49 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 2,10-1,78 (m, 3Н), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 15.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(Ш-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали (Ш-индол-6-ил)бороновой кислотой (23 мг,
0,14 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,43 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 7 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 477 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,52 (s, 1H), 8,03 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=24,4, 8,0 Гц, 1H), 7,597,40 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (dd, J=10,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,08-6,95 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,29 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,21-4,87 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 2,47 (d, J=1,8 Гц, 3Н), 1,22 (dd, J=10,2, 6,1 Гц, 3Н).
Пример 16.
(S)-2-(1-((2',6-Диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-
f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)пиримидин-2-амином (34 мг, 0,15 ммоль), комплексом дихлорид
1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,43 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 13 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 455 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,31 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,63-7,43 (m, 4H), 7,29 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,30 (s, 1H), 5,39 (d, J=23,1 Гц, 2Н), 5,12-4,80 (m, 2Н), 4,63 (d, J=22,9 Гц, 2Н), 2,48 (s, 3Н), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 17.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3 -(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-5-карбонитрил.
В реакционном сосуде (S)-2-(1-амино-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дшидропирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-5-карбонитрил (42 мг, 0,1 ммоль) и 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил (16 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 1-бутаноле (840 мкл) в атмосфере аргона. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (76 мкл, 0,87 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. После этого добавляли дополнительное количество ^^диизопропилэтиламина (76 мкл, 0,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Сырую смесь упаривали, и продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 34 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота
97%.
MCHP (m/z): 554 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,86 (d, J=3,0, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,35-7,14 (m, 10H), 5,18-5,06 (m, 1H), 4,31 (m, 2Н), 3,52-3,36 (m, 2Н), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 1H).
Пример 18.
(S)-2-( 1 -((5-(3 -Фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (30 мг, 0,07 моль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (15 мг, 0,10 ммоль), комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (87 мг, 0,1 ммоль) и карбонатом натрия (2 М, 147 мкл, 0,29 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 15 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 443 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,96 (s, 1H), 8,50 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,55 (ddd, J=7,7, 4,6, 2,0 Гц, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,07 (td, J=4,1, 1,7 Гц, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,65-6,61 (m, 1H), 6,57-6,52 (m, 1H), 5,99 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 5,21-5,02 (m, 1H), 1,68 (d, J=36,6 Гц, 3Н), 1,34 (t, J=5,1 Гц, 3Н).
Пример 19.
(S)-4-Амино-6-((3-(бензилтио)-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(S)-2-( 1 -Амино-3 -(бензилтио)пропил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1 Д^триазин^^Щ-он (10 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (4 мг, 0,03 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (24 мкл, 0,14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 17. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 8 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота
90%.
MCHP (m/z): 509 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,04 (s, 1Н), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,31-7,15 (m, 6H), 7,127,05 (m, 1H), 6,61-6,54 (m, 1H), 5,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,34 (bs, 2H), 5,28-5,19 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,432,32 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H).
Пример 20.
(S)-4-Амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-3-феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(S)-2-(1-Амино-3-феноксипропил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (6 мг, 0,02 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (16 мкл, 0,09 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 17. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% дихлорметана-ацетонитрил) с получением 4 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 89%.
MCHP (m/z): 479 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,84 (s, 1Н), 7,75 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (m, 1Н), 7,54-7,36 (m, 7Н), 7,27-7,18 (m, 2Н), 6,98-6,93 (m, 1Н), 6,91-6,84 (m, 1Н), 6,77-6,71 (m, 2Н), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,07-4,96 (m, 1H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 1Н), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1Н).
Пример 21.
(S)-3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойная кислота.
^)-Метил 3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензоат (35 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофу-рана. Добавляли гидроксид лития в 5 мл воды и смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. Растворитель упаривали и остаток повторно растворяли в дихлорметане. Водную фазу подкисляли 2н. хлористоводородной кислотой. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 25 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 498 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,37 (s, 3Н), 7,81 (s, 1H), 7,56-7,18 (m, 8H), 6,93 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,85 (dd, J=16,3, 9,7 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,23-1,05 (m, 3H). Пример 22.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 4-фтор-^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (124 мг, 0,27 ммоль), раствором карбоната натрия (2 М, 365 мкл, 0,73 ммоль) и комплексом хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(11) -динорборнилфосфин (5 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 17. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 5 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 642 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,11 (s, 1Н), 7,90 (s, 4H), 7,53 (dt, J=9,5, 8,0 Гц, 4H), 7,30 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,31 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 4,96 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 23.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (87 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана. По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М, 520 мкл, 0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По каплям добавляли дополнительное количество триб-ромида (1 M в дихлорметане, 260 мкл, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 25 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 490 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,51 (bs, 1Н), 7,75 (s, 1H), 7,53-7,32 (m, 6Н), 6,61 (bs, 2Н), 6,39 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,69 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,86-4,71 (m, 1H), 2,37 (s, 3Н), 1,22 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 24.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил (12 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (4,5 мг, 0,03 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 55 мкл, 0,11 ммоль) и комплексом хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(11) - динорборнилфосфин (2 мг, 0,001 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 17. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 2 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 639 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 0,86 (dd, J=2,15, 0,98 Гц, 3Н), 1,72-1,80 (m, 1Н), 1,81-1,94 (m, 2Н), 2,04-2,21 (m, 2Н), 4,07-4,18 (m, 1Н), 4,29 (s, 1Н), 4,96-5,14 (m, 1Н), 5,62-5,74 (m, 1Н), 5,73-5,87 (m, 1Н), 6,49-6,61 (m, 1Н), 7,11-7,37 (m, 6Н), 7,37-7,47 (m, 1Н), 7,62-7,86 (m, 3Н), 8,23-8,39 (m, 1Н).
Пример 25.
^)-4-Амино-6-((3 -(бензилокси)-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(S)-2-( 1 -Амино-3 -(бензилокси)пропил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он (24 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (10 мг, 0,06 ммоль) и ^^диизоггоопилэтиламином (59 мкл, 0,34 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 17. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 21 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 507 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,46-7,20 (m, 10Н), 7,17-7,12 (m, 2Н), 6,41 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 4,97-4,87 (m, 1Н), 4,29 (s, 2Н), 3,43-3,34 (m, 2Н), 2,39 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H).
Пример 26.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (260 мг, 0,59 ммоль) обрабатывали (3,5-дифтор-4-гидроксифенил)бороновой кислотой (154 мг, 0,89 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 1,33 мл, 2,66 ммоль) и комплексом хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(11) - динорборнилфосфин (17 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 17. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 44 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 490 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,11 (s, 1H), 7,63-7,44 (m, 3H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,39-6,30 (m, 1H), 5,05-4,89 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,25 (dd, J=6,9, 3,0 Гц, 3Н).
Пример 27.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (37 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 740 мкл трифторуксусной кислоты в атмосфере аргона и перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Растворитель упаривали, и сырой продукт повторно растворяли в 370 мкл метанола, добавляли раствор аммиака (7н. в метаноле, 740 мкл, 5,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток суспендировали в 5 мл воды и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 27 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,96 (s, 1H), 10,16 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65-7,48 (m, 5Н), 7,34 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,88-6,75 (m, 2Н), 6,67-6,57 (m, 1Н), 6,41 (d, J=2,6, 1H), 6,11 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 4,92-4,79 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 28.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали (3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)бороновой кислотой (70 мг, 0,34 ммоль), карбонатом натрия (108 мг, 1,02 ммоль) и комплексом хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(11) - динорборнилфосфин (6 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 17. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 30 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 522 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,28 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57-7,32 (m, 6Н), 6,96 (d, J=58,4 Гц, 3Н), 6,40 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,78-5,55 (m, 3Н), 4,88-4,69 (m, 1H), 2,36 (s, 3Н), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Пример 29.
(S)-2-( 1 -((5-(2-Гидроксифенил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(S)-2-(1-((5-(2-Гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-^:)[1,2,4]триазин-4(3H)-он (52 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,04 мл, 13,50 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,04 мл, 7,28 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 478 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,75 (s, 1Н), 9,86 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62-7,47 (m, 5H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,12 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,40 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,79-4,67 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример 30.
(S)-2-( 1 -((5-(4-Гидроксифенил)-7H-пирроло [2,3-!]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(4-Гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (48 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (960 мкл, 12,46 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 960 мкл, 6,72 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 26 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 478 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,77 (bs, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64-7,47 (m, 5Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,41 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 5,92 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,89-4,76 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 31.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали (3-хлор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (59 мг, 0,34 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 510 мкл, 1,02 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 15 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 488 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,07 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55-7,31 (m, 6H), 6,81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,40 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,63 (d, J=7,8 Гц, 3Н), 4,91-4,68 (m, 1H), 2,35 (d, J=15,2 Гц, 3Н), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 32.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f)[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (82 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали раствором трибромида бора (1 M в дихлорметане, 190 мкл, 0,19 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 37 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
MCHP (m/z): 640 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,11 (s, 1Н), 7,85 (s, 2H), 7,68-7,46 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,31 (s, 1H), 4,82 (d, J=43,5 Гц, 4H), 3,79 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,69 (s, 2H), 1,27-1,23 (m, 3H).
Пример 33.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (23 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (460 мкл, 5,97 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 460 мкл, 3,22 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 12 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 452 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 13,15 (bs, 1Н), 11,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,48 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,15 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,43 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,17 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 4,89-4,79 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 34.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенил-5-(фенилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенил-5-(фенилтио)пирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (230 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (68 мг, 0,44 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 660 мкл, 1,32 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (36 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 4 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 91%.
MCHP (m/z): 566 (М+1)+.
Пример 35.
(S)-2-( 1 -((5-(3 -Фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он (115 мг, 0,24 ммоль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (57 мг, 0,37 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 548 мкл, 1,10 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 60 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 457 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,22 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,70 (dt, J=10,4, 2,2 Гц, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H), 6,34 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,09 (dq, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 36.
(S)-4-Амино-N-(3-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-Амино-N-(3-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (27 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трибро-мидом бора (1 M в дихлорметане, 160 мкл, 0,16 ммоль) в дихлорметане в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 6 мг (выход 23%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 457 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,99 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,62-7,44 (m, 5H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 1H), 6,71-6,53 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,15-4,94 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,35
(d, 3H).
Пример 37.
^)-Бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (56 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали бензил 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилатом (70 мг, 0,24 ммоль), фторидом цезия (14 мг, 0,09 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (163 мкл, 0,94 моль) в соответствии с синтезом 13 с получением 27 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 520 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 11,62 (s, 1H), 8,90 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55-7,27 (m, 10H), 6,31 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,10 (p, J=6,8 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,8 Гц, 3Н). Пример 38.
(S)-2-(1-((5-(2-Метоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(2-Метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d|пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-^:)[1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 34 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 492 (М+1)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 11,81 (bs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,61-7,42 (m, 6H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,297,23 (m, 2H), 7,13 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,41 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,02 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,794,68 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 39.
(S)-2-(1-((5-(2-Фторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(2-Фторфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (35 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (600 мкл, 7,79 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 600 мкл, 4,2 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 15 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 89%.
MCHP (m/z): 480 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,98 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 7,64-7,37 (m, 5H), 7,35-7,18 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,30 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 5,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,12 (dq, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 40.
^)-4-Амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-(3-метоксибензил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (120 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (49 мг, 0,32 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (152 мкл, 0,87 ммоль) в трет-бутаноле в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 82 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 493 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,40 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 4,27 (s, 2Н), 4,97-5,09 (m, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 5,79 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 6,33 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 6,67-6,76 (m, 1Н), 6,82-6,87 (m, 1Н), 6,90 (dd, J=7,23, 1,37 Гц, 1Н), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,27 (d, J=2,74 Гц, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,487,59 (m, 3H), 8,07 (s, 1H).
Пример 41.
(S)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-!]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3Ц)-он (65 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 1,3 мл дихлорметана и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли трибромид бора (1 M в дихлорметане, 1 мл, 1,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 4% раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Органику объединяли, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшееся белое твердое вещество повторно растворяли в 650 мкл безводного метанола и добавляли раствор аммиака (7 М в метаноле, 1,3 мл, 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали досуха, суспендировали в воде и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 10% гексана-этилацетат) с получением 27 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 11,74 (s, 1H), 10,37 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60-7,44 (m, 5Н), 7,28-7,21 (m, 1Н), 7,18 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,85-6,66 (m, 2Н), 6,40 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,19 (bs, 1H), 4,77-4,64 (m, 1Н), 2,36 (s, 3Н), 1,24 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 42.
(S)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-метоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(S)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он (21 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (420 мкл, 5,45 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 420 мкл, 2,94 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 10 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 510 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,82 (bs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64-7,46 (m, 5Н), 7,38-7,17 (m, 3Н), 7,13 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,96-6,83 (m, 1H), 6,44 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 5,88 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 4,82-4,65 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,27 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 43.
(S)-2-(1-((5-(3-Гидроксибензил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(3-Метоксибензил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-^:)[1,2,4]триазин-4(3H)-он (55 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1,7 мл, 1,7 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 16 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 492 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,71 (s, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,34 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,12 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,05 (dd, J=41,2, 16,7 Гц, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 44.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-((3-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали 3-меркаптофенолом (39 мг, 0,31 ммоль), карбонатом калия (128 мг, 0,93 ммоль) и йодидом меди(1) (59 мг, 0,31 ммоль) в сосуде для микроволновой печи с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 30 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 486 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,57 (s, 1H), 7,53-7,35 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,82 (ddd, J=7,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,66 (ddd, J=8,1, 2,4, 0,9 Гц, 1H), 6,44-6,37 (m, 1H), 6,32 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 6,24 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,90 (dq, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,31-1,27 (m, 3H).
Пример 45.
(S)-N-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
(S)-N-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид (82,5 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл, 18,17 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,4 мл, 9,8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 586 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,97 (s, 1Н), 9,36 (bs, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,39-7,18 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,94 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,96-4,61 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример 46.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-2-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-!]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ ^^триазин^^Щ-он (79 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1,23 мл, 1,23 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,6 мл, 11,2 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 45 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота
99%.
MCHP (m/z): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМООЧ16) 5 11,82 (s, 1H), 9,86 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61-7,45 (m, 5Н), 7,31-7,21 (m, 1Н), 7,19 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,98-6,83 (m, 1Н), 6,39 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,15 (bs, 1Н), 4,80-4,67 (m, 1Н), 2,36 (s, 3Н), 1,24 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 47.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали №(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (92 мг, 0,31 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 462 мкл, 0,92 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 20 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 531 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,07 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,2 Гц, 5Н), 7,38-7,20 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 6,31 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 4,92 (dd, J=31,2, 24,6 Гц, 2Н), 4,54 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,6 Гц, 3Н). Пример 48.
(S)-4-Амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-((2-гидроксифенил)тио)-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (183 мг, 0,36 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (84 мг, 0,54 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (380 мкл, 2,18 ммоль) в трет-бутаноле в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 69 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 497 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 3Н), 7,20 (s, 2H), 7,15-7,03 (m, 2Н), 6,88 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,80-6,71 (m, 1Н), 6,25 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,88 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 1,36 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 49.
(S)-2-(1-((5-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4(3H)-он (63 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл, 18,17 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,4 мл, 9,8 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 43 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 508 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,84 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64-7,47 (m, 6H), 7,32 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,02 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,894,70 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 50.
2-((1S)-1 -((5-(2-Фтор-6-гидроксифенил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
2-((1S)-1-((5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 680 мкл, 0,68 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 12 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,81 (bs, 1H), 10,14 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61-7,40 (m, 5Н), 7,367,07 (m, 3Н), 6,97-6,65 (m, 2Н), 6,39 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 5,96 (bs, 1Н), 4,83-4,64 (m, 1Н), 2,35 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 51.
(S)-2-(1-((5-(6-Метоксипиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(6-Метоксипиридин-2-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ ^^триазин^^Щ-он (17 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (340 мкл, 4,41 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 340 мкл, 2,38 ммоль) в 370 мкл метанола в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 5 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 493 (М+1)+.
Пример 52 (S)-2-(1-((5-(1H-Индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-
3- фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1H-Индазол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-
4- ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл, 18,17 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,4 мл, 9,8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 15 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 502 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 10,40 (bs, 1Н), 9,86 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,32 (m, 4H), 7,00 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,28 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,72 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,05 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3H).
Пример 53.
(S)-2-( 1 -((5-(Ш-Пиразол-3 -ил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-(Ш-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3ч1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (39 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл, 18,17 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,4 мл, 9,8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 18 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 452 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 12,87 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 10,24 (d, J=6,2 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,857,74 (m, 1H), 7,70-7,36 (m, 7H), 6,68 (t, J=2,1 Гц, 1H), 6,35 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,91-4,49 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 54.
(S)-5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (35 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали 1-(2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевиной (38 мг, 0,11 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 34 мкл, 0,07 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 17 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 495 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,81 (d, J=15,0 Гц, 1Н), 7,67-7,26 (m, 7H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,41 (d, J=19,8 Гц, 1H), 5,57 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 2,38 (d, J=12,6 Гц, 3Н), 1,22 (dd, J=16,9, 6,7 Гц, 3Н). Пример 55.
(S)-2-(1-((5-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(5-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (55 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1 мл, 1 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 20 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
MCHP (m/z): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,81 (bs, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,60-7,43 (m, 5Н), 7,23 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,13-6,95 (m, 3Н), 6,42 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,39 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 4,794,66 (m, 1Н), 2,36 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 56.
^)-5-Метил-2-( 1 -((6-метилтиено [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Бромтиено [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 3 мл диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли карбонат калия (287 мг, 2,08 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль) и триметилбороксин (130 мкл, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Сырую смесь выливали в 25 мл насыщенного раствора хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) посредством хроматографии с обращенной фазой, получая 26 мг (выход 60%) желтого твердого вещества в качестве указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 417 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,32 (s, 1H), 7,62-7,46 (m, 4H), 7,39-7,29 (m, 1Н), 7,22 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 6,33 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,60 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,24-5,08 (m, 1H), 2,58 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 1,45 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 57.
(S)-2-( 1 -((2-Бутил-6-метилтиено [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Бром-2-бутилтиено [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (получен в качестве побочного продукта в синтезе 82, 53 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали карбонатом калия (273 мг, 1,97 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (11 мг, 0,01 ммоль) и триметилбороксином (124 мкл, 0,89 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 56. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 17 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 86%.
MCHP (m/z): 473 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,96 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,57-7,40 (m, 4H), 7,39-7,32 (m, 1Н), 7,30 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,25-7,17 (m, 1Н), 6,39 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 4,87-4,77 (m, 1Н), 2,63-2,53 (m, 2Н), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,56-1,45 (m, 2Н), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22-1,13 (m, 2Н), 0,77 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 58.
(S)-2-( 1 -((2,6-Диметилтиено [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Бром-2-метилтиено [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (получен в качестве побочного продукта в синтезе 82, 53 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали карбонатом калия (273 мг, 1,97 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (11 мг, 0,01 ммоль) и триметилбороксином (124 мкл, 0,89 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 56. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 24 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 431 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,13 (s, 1H), 7,58-7,41 (m, 4H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,66 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,07-4,95 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,43 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 59.
^)-5-Метил-3 -фенил-2-( 1 -(тиено [2,3-1]пиримидин-4-иламино)этил)пирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 4-хлортиено[2,3-1]пиримидином (31 мг, 0,18 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (171 мкл, 0,98 ммоль) в 1-бутаноле в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 37 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 403 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,29 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,19 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,51 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 1Н), 7,30-7,24 (m, 1Н), 7,12-7,04 (m, 1Н), 6,42 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,95-4,84 (m, 1Н), 2,39 (s, 3Н), 1,45 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 60.
(S)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-5-метилфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он (45 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1,6 мл, 1,6 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,6 мл, 11,2 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 23,6 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 492 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,74 (bs, 1Н), 9,59 (bs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62-7,47 (m, 5H), 7,27 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,16-7,01 (m, 3H), 6,96-6,87 (m, 1H), 6,40 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,36 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,82-4,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 61.
^)-5-Метил-2-( 1 -((2-метилтиено [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 4-хлор-2-метилтиено[2,3-1]пиримидином (45 мг, 0,25 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (257 мкл, 1,48 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r)посредством хроматографии с обращенной фазой, получая 27 мг
(выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%. MCHP (m/z): 417 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,15 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,58-7,47 (m, 3Н), 7,45 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (m, 2Н), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,41 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 5,05-4,95 (m, 1Н), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 62.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(6-Метоксипиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (22 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 440 мкл ацетонитрила. Добавляли йодид натрия (35 мг, 0,24 ммоль) и хлортриметилсилан (30 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 8 ч. Смесь выливали в 10 мл раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 10% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 4 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 479 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,18 (bs, 1Н), 10,61 (bs, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,98-7,89 (m, 1Н), 7,707,31 (m, 9Н), 6,50 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,35 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 4,73-4,57 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 1,52 (d, J=6,7 Гц,
3Н).
Пример 63.
(S)-2-(1-((5-(1H-Индол-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1H-Индол-7-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (91 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,82 мл, 23,62 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,82 мл, 12,74 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 8 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 501 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,97 (bs, 1H), 10,98 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,68-7,61 (m, 1Н), 7,607,46 (m, 5Н), 7,37 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (m, 1Н), 7,19-7,11 (m, 3Н), 6,56-6,48 (m, 1Н), 6,37 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,71 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4,78-4,65 (m, 1Н), 2,35 (s, 3Н), 1,25 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример 64.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -метоксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (70 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 436 мкл, 0,44 ммоль) с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 37 мг (выход 54%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 468 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,92 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 5H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,83 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,31 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,14 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,01-4,80 (m, 3H), 3,71-3,58 (m, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,52-2,43 (m, 3H), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 65.
(S)-N-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-аГ|пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (79 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,58 мл, 20,51 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,58 мл, 11,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 555 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,89 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 5Н), 7,45-7,34 (m, 2Н), 7,327,21 (m, 2Н), 7,21-7,09 (m, 2Н), 6,38 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,98 (bs, 1Н), 4,87-4,75 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 4Н), 2,37 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 66.
(S)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(2-Метокси-5-(трифторметил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4(3H)-он
(99 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1,4 мл, 1,44 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,98 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 8 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота
95%.
MCHP (m/z): 546 (М+1)+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-16) 5 11,83 (bs, 1H), 10,89 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65-7,42 (m, 6H), 7,306,99 (m, 4H), 6,38 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,03 (bs, 1H), 4,79-4,61 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,6 Гц, 3Н). Пример 67.
(S)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-3-метоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-3-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ ^^три^ин^^^-он (71 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25,96 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 19,5 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
MCHP (m/z): 508 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,75 (bs, 1H), 8,90 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,59-7,47 (m, 5Н), 7,22 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,13-7,02 (m, 2Н), 6,94-6,85 (m, 2Н), 6,41 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,26 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 4,82-4,64 (m, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример 68.
(S)-2-( 1 -((5-((3 -Гидроксифенил)тио)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-((3-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (36,4 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1 мл, 1 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3 мл, 21 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 21 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения. Чистота 88%.
MCHP (m/z): 510 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,23 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (s, 1Н), 7,58-7,35 (m, 4Н), 7,34 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1Н), 6,67-6,56 (m, 2Н), 6,51-6,43 (m, 2Н), 6,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,84-4,71 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 69.
(S)-2-(1-((5-((3-Метоксифенил)тио)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-((3-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ ^^три^ин^^^-он (10,2 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 19,5 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 524 (М+1)+.
Пример 70.
(S)-2-(1-((5-(1H-Индол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-1H-Индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (75 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,50 мл, 19,47 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,50 мл, 10,50 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 19,5 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 501 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,89 (bs, 1H), 11,32 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,60-7,46 (m, 6Н), 7,417,36 (m, 1Н), 7,33-7,28 (m, 1Н), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,13 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 6,44-6,39 (m, 1Н), 6,37 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,89 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,77-4,66 (m, 1H), 2,35 (s, 3Н), 1,13 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 71.
(S)-2-(1-((5-(2,4-Дигидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(2,4-Диметоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он (95 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1,46 мл, 14,6 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,96 мл, 13,72 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 15 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 494 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,60 (bs, 1H), 9,67 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61-7,47 (m, 5Н), 7,29 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,05-6,96 (m, 2Н), 6,55-6,48 (m, 1Н), 6,41 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,37-6,31 (m, 2Н), 4,79-4,67 (m, 1H), 2,38 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 72.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (37 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 25 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 466 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,75 (bs, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,627,50 (m, 5Н), 7,45 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,12 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,90-4,78 (m, 1H), 3,92 (s, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 73.
N'-[3-Метокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } ^^пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] -N,N-диметилсульфамид.
N'-[3-Метокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид (30 мг, 0,03 ммоль, чистота 85%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (600 мкл, 7,79 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 600 мкл, 4,20 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 15% дихлор-метана - 2-пропанол) с получением 23 мг (выход 93%, чистота 85%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 614 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,88 (bs, 1H), 9,99 (bs, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,61-7,46 (m, 5Н), 7,25-7,19 (m, 2Н), 6,88-6,72 (m, 3Н), 6,38 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,04 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,85-4,72 (m, 1Н), 3,77 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 2,35 (s, 3Н), 1,30 (d, 1=6,6Гц, 3Н).
Пример 74.
^)-4-Амино-6-((1-(5-(3-гидроксибензил)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
^)-4-Амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (72 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 580 мкл, 0,58 ммоль) с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 27 мг (выход 39%) продукта в виде твердого вещества. Чистота
98%.
MCHP (m/z): 479 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,05 (s, 1H), 7,50 (dd, J=18,0, 5,5 Гц, 3Н), 7,42 (d, J=6,5 Гц, 1H), 7,35-7,23 (m, 2H), 7,10 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,62 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,34 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,85 (d, J=7,6 Гц, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,09-4,95 (m, 1H), 4,21 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 1,39 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 75.
(S)-Бензил-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-5-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), бензиламин (20 мг, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и раствор перемешивали в течение 30 мин. Реакционную колбу затем закупоривали и по каплям добавляли Т3Р(r) (50% в ДМФА, 50 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода и экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 5% ДХМ/MeOH) с получением 17 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 519 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,11 (s, 1Н), 9,86 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8,94 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 3Н), 7,48-7,30 (m, 7Н), 7,29-7,20 (m, 1H), 6,37 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,73 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 4,51 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,41 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 76.
(S)-N-(3-(Диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3 -(Диметиламино)-5 -(4-( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [ 1,2-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (89,5 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3 мл, 215 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 56 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 598 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 10,09 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 7,62-7,41 (m, 4H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,73-6,64 (m, 3H), 6,28 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,10 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,08 (p, J=6,7 Гц, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример 77.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (233 мг, 0,45 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1,35 мл, 1,35 ммоль) с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 40 мг (выход 18%) продукта в виде твердого вещества. Чистота
99%.
MCHP (m/z): 504 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,04 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,41 (dd, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,13 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,96-6,82 (m, 3H), 6,31 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1H), 6,22 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,94 (dq, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,33 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 78.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-гидроксибензил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]трйазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-метоксибензил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (3 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 148 мкл, 0,15 ммоль) в дихлорметане (280 мкл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 280 мкл, 1,96 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% дихлорметана -этилацетат) с получением 3 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 510 (M+1)+.
Пример 79.
(S)-N-(3 -Метил-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3 -Метил-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (110мг, 0,16 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 90 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 25 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 569 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,35 (d, J=6,64 Гц, 2Н), 2,44 (s, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 3,07 (s, 3Н), 3,49 (q, J=7,03 Гц, 1Н), 5,05-5,15 (m, 1Н), 5,84 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 6,31 (d, J=3,13 Гц, 1Н), 6,81 (s, 1Н), 7,06 (s, 1Н), 7,09 (d, J=2,34 Гц, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 7,29-7,35 (m, J=7,03, 1,95 Гц, 1Н), 7,49-7,58 (m, 3Н), 8,27 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).
Пример 80.
^)-5-Метил-3 -фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
^)-5-Метил-3 -фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (9 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (180 мкл, 2,34 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 180 мкл, 1,26 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% н-гексана-этилацетат) с получением 7 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 486 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,18 (bs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60-7,34 (m, 11H), 6,90 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,65 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,32 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,04-4,94 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,43 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 81.
^)-4-Амино-6-(( 1 -(5-((3 -фтор-4-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил
(S)-4-Амино-6-(1-(5-(3-фтор-4-метоксифенилтио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (158 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали трибро-мидом бора (1 M в дихлорметане, 0,9 мл, 0,9 ммоль) в дихлорметане в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 42 мг (выход 27%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 516 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 10,18 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,8 Гц, 2Н), 7,53-7,40 (m, 2H), 7,377,28 (m, 3Н), 7,26-7,16 (m, 3Н), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 6,20 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 5,014,59 (m, 1Н), 1,35 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 82.
^)^-(3-Гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-5-карбоновую кислоту (25 мг, 0,06 ммоль), 3-аминофенол (7 мг, 0,07 ммоль) и диизопропилэтиламин (41 мкл, 0,23 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Реакционную колбу затем закупоривали и по каплям добавляли Т3Р(r) (50% в ДМФА, 140 мкл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1(r) (от 0 до 5% ДХМ/MeOH) с получением 2 мг (выход 6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 521 (М+1)+.
Пример 83.
(S)-4-Амино-N-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,37 ммоль), 4-амино-6-бром-N-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (183 мг, 0,56 ммоль), DIEA (325 мкл, 1,87 ммоль) и фторид цезия (113 мг, 0,74 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 120°C в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этил-ацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 15 мг (выход 8%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 515 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (dd, J=12,2, 2,5 Гц, 1H), 7,64-7,49 (m, 4H), 7,33 (dd, J=10,1, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 6,99 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 6,52 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,31 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 5,93 (d, J=10,4 Гц, 2H), 5,21-5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 84.
^)-4-Амино-№(3 -фтор-5-гидроксифенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,37 ммоль), 4-амино-6-бром^-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (183 мг, 0,56 ммоль), DIEA (325 мкл, 1,87 ммоль) и фторид цезия (113 мг, 0,74 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 120°C в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этил-ацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 15 мг (выход 8%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 515 (M+1)+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,11 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,61-7,47 (m, 4H), 7,35 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,00 (dd, J=11,9, 7,9 Гц, 2Н), 6,45 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,40-6,35 (m, 1H), 6,31 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,22-4,96 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,54-2,39 (m, 3H), 1,37 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 85.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (90 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 91 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с помощью
хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 19 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%. MCHP (m/z): 611 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,10-1,31 (m, 2Н), 1,36 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,40-2,52 (m, 2Н), 3,00-3,12 (m, 3Н), 3,68-3,83 (m, 3Н), 5,00-5,18 (m, 1H) 5,54 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 6,28 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 7,29-7,36 (m, 1Н), 7,49-7,59 (m, 3Н), 7,71 (t, J=7,62 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=7,42 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1H) 8,32 (s, 1H) 9,65 (s, 1H).
Пример 86.
2-((1S)-1 -((6-Амино-5 -(Ш-индол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (140 мг, 0,32 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индолом (116 мг, 0,48 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 715 мкл, 1,43 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (40 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 6 мг (выход 4%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 478 (М+1)+.
Пример 87.
^)-4-Амино-№(3 -гидроксибензил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-Амино-N-(3-метоксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (103 мг, 0,20 ммоль) обрабатывали трибро-мидом бора (1 М в дихлорметане, 0,85 мл, 0,85 ммоль) в дихлорметане (8 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 37 мг (выход 36%) продукта в виде твердого вещества. Чистота
98%.
MCHP (m/z): 511 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,87-7,67 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 2H), 7,01 (dd, J=2,5, 0,7 Гц, 1Н), 6,92 (t, J=2,3 Гц, 1Н), 6,81 (dd, J=2,1, 0,7 Гц, 1Н), 6,41 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 1,30 (s, J=2,5 Гц, 12Н). Пример 88.
^)-^((Ш-Пиразол-4-ил)метил)-4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,12 ммоль), (1Н-пиразол-4-ил)метанамин (11 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламин (163 мкл, 0,94 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Реакционную колбу затем закупоривали и по каплям добавляли Т3Р(r) (50% в ДМФА, 270 мкл, 0,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода и экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1(r) (от 0 до 10% ДХМ/MeOH) с получением 1,5 мг (выход 2%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 509 (М+1)+.
Пример 89.
(S)-4-Амино-N-(2-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-Амино-N-(2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (72 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трибро-мидом бора (1 M в дихлорметане, 0,43 мл, 0,43 ммоль) в дихлорметане (8 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 40 до 100% гексана-этилацетат) с получением 24 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 497 (M+1)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,88 (s, 1H), 7,83 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,60-7,44 (m, 4H), 7,44-7,37 (m, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,04 (ddd, J=8,1, 7,4, 1,6 Гц, 1H), 6,94-6,80 (m, 2H), 6,35 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,92 (q, J=6,8 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 90.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)метансульфонамид.
(S)-2-( 1 -(6-Амино-5-бромпиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (125 мг, 0,28 моль) обрабатывали №(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2
диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (133 мг, 0,42 ммоль), тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (16 мг, 0,01 моль) и карбонатом натрия (2 М, 427 мкл, 0,85 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 50 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 548 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,73 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,65-7,26 (m, 6Н), 6,74-6,64 (m, 1H), 6,48 (d, J=17,6 Гц, 1Н), 6,39 (dd, J=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 6,30 (s, 1H), 5,53 (d, J=20,9 Гц, 3H), 4,74 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,37 (d, J=5,1 Гц, 3H), 1,26-1,09 (m, 3H).
Пример 91.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5 -ил)-2 -метоксипиридин-3 -ил)-1,1,1 -трифторметансульфонамид.
(S)-2-( 1 -(6-Амино-5-бромпиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (125 мг, 0,28 моль) обрабатывали 1,1,1-трифтор-^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамидом (145 мг, 0,38 ммоль, описан в заявке (2012), WO 2012087938 А1 20120628), тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (15 мг, 0,01 моль) и карбонатом натрия (2 М, 427 мкл, 0,85 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 25 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 617 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 5H), 7,19 (d, J=61,5 Гц, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,23 (bs, 2H), 4,93 (bs, 2H), 3,93 (bs, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). Пример 92.
(S)-4-Амино-6-((1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(S)-2-( 1 -Аминоэтил)-5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (267 мг, 0,54 ммоль), 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил (123 мг, 0,81 ммоль) и DIEA (280 мкл, 1,61 ммоль) в 10 мл трет-BuOH перемешивали в течение ночи при 80°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 20% ДХМ-MeOH) с получением 9 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 568 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,08 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 7,45 (dt, J=4,9, 2,2 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J=11,8, 4,4 Гц, 2H), 6,10 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,74 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,03 (dq, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 3,26 (d, J=4,8 Гц, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,37 (t, J=13,2 Гц, 3Н).
Пример 93.
(S)-1-(3-Гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина.
(S)-1-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевину (34 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1,5 мл, 1,5 ммоль) в дихлор-метане (1,0 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 3 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 536 (М+1)+.
Пример 94.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (40 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (920 мкл, 11,94 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 920 мкл, 6,44 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 6% дихлорме-тана - 2-пропанол) с получением 24 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 571 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,83 (bs, 1Н), 9,75 (bs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 6H), 7,29 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,77-6,69 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,37 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,05 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,85-4,74 (m, J=6,6 Гц, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 95.
(S)-2-(1-((5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он (63 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,26 мл, 16,36 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,26 мл, 8,82 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 6% н-гексана - этилацетат) с получением 23 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 508 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,77 (bs, 1H), 9,21 (bs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,65-7,48 (m, 5Н), 7,24 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,18 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,10 (s, 1H), 6,91 (s, 2Н), 6,40 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,10 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,87-4,74 (m, 1Н), 3,85 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,29 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 96.
(S)-2-(1-((5-((2-Гидроксифенил)тио)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-((2-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d|пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (57 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 872 мкл, 0,87 ммоль) в дихлорметане (1,14 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,14 мл, 7,98 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% ди-хлорметана - этилацетат) с получением 23 мг (выход 47%, чистота 90%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 510 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 12,17 (bs, 1H), 10,19 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 5Н), 7,27 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,95-6,86 (m, 2Н), 6,82 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,64 (d, J=4,1 Гц, 2Н), 6,38 (d, J=2,6, 1Н), 4,81-4,70 (m, 1Н), 2,37 (s, 3H), 1,17 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 97.
(S)-2-(1-((5-((4-Гидроксифенил)тио)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-((4-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][ ^^три^ин^^^-он (65 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 894 мкл, 0,99 ммоль) в дихлорметане (1,3 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,3 мл, 9,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% дихлор-метана - этилацетат) с получением 24 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 510 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,12 (bs, 1Н), 9,52 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62-7,30 (m, 6H), 7,22 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,66-6,55 (m, 2H), 6,46-6,38 (m, 1H), 4,88-4,71 (m, J=14,1, 7,4 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 98.
(S)-4-Амино-N-(3,5-дигидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-Амино-N-(3,5-диметоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (720 мг, чистота 33%, 0,43 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 2,60 мл, 2,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 36 мг (выход 3%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 514 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,69 (s, 1H), 9,05 (s, 2Н), 8,21 (s, 2H), 7,87 (s, 1Н), 7,50 (d, J=14,6 Гц, 4Н), 6,67 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,96 (s, 1Н), 4,71 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,33 (d, J=6,6 Гц,
3Н).
Пример 99.
(S)-4-Амино-N-(5-карбамоил-2-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-Амино-N-(5-карбамоил-2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (400 мг, чистота 49%, 0,35 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1,1 мл, 1 ммоль) в дихлорметане (8 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 10 мг (выход 5%) продукта в виде
твердого вещества. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 541 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,61 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,857,68 (m, 2Н), 7,60-7,40 (m, 7Н), 7,14 (d, J=14,3 Гц, 2Н), 6,97-6,78 (m, 3Н), 6,38 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4,80-4,59 (m, 1H), 2,38 (s, 3Н), l,34(d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 100.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4(3H)-он (33 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,5 мл, 19,47 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22 мг (выход 84%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,76 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93 (d, J=0,4 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,65-7,51 (m, 5Н), 7,45 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 6,40 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 6,12 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,97 (t, J=5,3 Гц, 1Н), 4,85-4,76 (m, 1Н), 4,22 (td, J=5,6, 3,9 Гц, 2Н), 3,79 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,31 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 101.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (36 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (720 мкл, 9,35 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 720 мкл, 6,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% дихлорметана-метанол) с получением 22 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 493 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,69 (bs, 1H), 9,11 (bs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,61-7,47 (m, 5Н), 7,40 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,35 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,31 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,16-6,12 (m, 1Н), 6,116,07 (m, 1H), 6,07-6,04 (m, 1Н), 5,09 (bs, 2Н), 4,80-4,69 (m, 1H), 2,35 (s, 3Н), 1,30 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 102.
^)^-(3-Гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)^-(3-Метоксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (80 мг, чистота 72%, 0,12 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 0,6 мл, 0,6 ммоль) в дихлорметане (2 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 10% ДХМ-MeOH) с получением 8 мг (выход 14%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 482 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (dd, J=6,9, 2,3 Гц, 1H), 7,36 (ddt, J=4,3, 3,0, 1,7 Гц, 4H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,13 (ddd, J=8,7, 4,5, 2,3 Гц, 2Н), 7,05 (dt, J=8,5, 5,3 Гц, 1Н), 6,97 (ddd, J=8,1, 2,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,87 (s, 1H), 6,51 (ddd, J=8,1, 2,4, 1,0 Гц, 1Н), 6,29 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,95 (q, J=6,7 Гц, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,6 Гц, 1H), 2,36 (s, 2H), 1,38 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 103.
(S)-(3 -Гидрокси-5-(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-Метокси-5-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метансульфонамид (15 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1 мл, 1 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 10 мл, 70 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 4,2 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
MCHP (m/z): 638 (М+1)+.
Пример 104.
(S)-2-(1-((5-(3-Хлор-2-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(3-Хлор-2-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-7][1,2,4]триазин-4(3H)-он (58 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,20 мл, 15,58 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,20 мл, 8,40 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с
использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 5% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 8 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения. MCHP (m/z): 512 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,84 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63-7,39 (m, 7Н), 7,31-7,13 (m, 2Н), 6,96 (bs, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,94 (bs, 1H), 4,86-4,67 (m, 1Н), 2,37 (s, 3Н), 1,25 (d, J=6,3 Гц, 3Н). Пример 105.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (84 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4-гидрокси-№(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензамид (85 мг, 0,23 ммоль), комплекс ди-хлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (16 мг, 0,02 ммоль) и 191 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 65% гексана-этилацетат) с получением 25 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 604 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,20 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 7,51-7,28 (m, 7Н), 6,86 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,33 (s, 1H), 5,75 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,80 (q, 1H), 4,01 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 106.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид (145 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 0,7 мл, 0,7 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 40 мг (выход 28%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 609 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 10,39 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (s, 2Н), 7,45 (d, J=8,6 Гц, 7Н), 7,12 (s, 2H), 6,81 (d, J=7,7 Гц, 3Н), 6,39 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,37 (s, 3Н), 1,15 (d, J=5,6 Гц, 3Н).
Пример 107.
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-(Диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1 Д^триазин^^Щ-он (30 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,5 мл, 19,47 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 17 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 523 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,75 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1Н), 7,62-7,50 (m, 4Н), 7,47 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,92-4,76 (m, 1Н), 4,27 (m, 2Н), 2,70 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,16 (s, 6H), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 108.
(S)-N-(5-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
(S)-N-(5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-
ил)метансульфонамид (53 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,05 мл, 13,63 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,05 мл, 7,35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 10% дихлор-метана - 2-пропанол) с получением 22 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения. MCHP (m/z): 556 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,05 (bs, 1H), 10,12 (bs, 1H), 8,55-8,49 (m, 1Н), 8,45-8,40 (m, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,58-7,43 (m, 5Н), 7,42 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,42-6,35 (m, 1Н), 6,13 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,93-4,81 (m, 1Н), 3,08 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,32 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 109.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5 -ил)-5 -метоксифенил)бутан-1 -сульфонамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (120 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли №(3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-1-сульфонамид (121 мг, 0,33 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (22 мг, 0,03 ммоль) и 273 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 130 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота
100%.
MCHP (m/z): 603 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54-7,19 (m, 7H), 6,77 (s, 2H), 6,36 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,70-5,41 (m, 2H), 4,75 (q, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,17-2,98 (m, 2H), 2,33 (d, J=13,3 Гц, 3Н), 1,681,50 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, J=14,9, 7,7 Гц, 2Н), 0,86- 0,63 (m, 3Н).
Пример 110.
^)-4-Гидрокси-№(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид.
(S)-4-Метокси-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d|пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид (57 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 536 мкл, 0,54 ммоль) в дихлорметане (1,15 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,15 мл, 6,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 6% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 25 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 623 (М+1)+.
Пример 111.
(S)-4-Метокси-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид.
(S)-4-Метокси-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид (25 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (500 мкл, 6,49 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 500 мкл, 3,50 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% н-гексана - этилацетат) с получением 13 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 647 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,87 (bs, 1H), 10,31 (bs, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 2Н), 7,597,44 (m, 5Н), 7,33 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 4Н), 7,02-6,94 (m, 2Н), 6,35 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,81 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,83-4,71 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 112.
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(Диметиламино)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(Диметиламино)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5 мл, 35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 12 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 538 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO 5 11,73 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, J=0,6 Гц, 1H), 7,68 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (m, 4H), 7,44 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,39 (dd, J=2,6, 0,7 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 4,83 (р, J=6,4 Гц, 1Н), 4,18 (td, J=6,9, 2,5 Гц, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,22 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,11 (s, 6Н), 1,99-1,89 (m, 2Н), 1,28 (d, J=6,6 Гц, 3Н)
Пример 113.
(S)-4-Амино-N-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,37 ммоль), 4-амино-6-бром-N-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (220 мг, 0,58 ммоль), DIEA (325 мкл, 1,87 ммоль) и фторид цезия (113 мг, 0,74 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 120°C в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очища
ли с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 3 мг (выход 1%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 564 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,15 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (dd, J=18,5, 9,6 Гц, 3H), 7,52 (ddt, J=8,6, 6,0, 3,9 Гц, 4H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,03-6,85 (m, 1H), 6,68 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,00 (d, J=1,3 Гц, 2H), 5,17-4,97 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,47 (s, 2H), 2,42 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 1,37 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 114.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (83 мг, 0,19 ммоль) обрабатывали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридином (130 мг, 0,47 ммоль, получен в соответствии с J. Aebi и др., US 20090048238 19 Feb 2009), карбонатом натрия (2 М, 350 мкл, 0,70 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (15 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 37 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 507 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,00 (s, 1Н), 8,88 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63-7,45 (m, 4H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,31 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,00 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,73 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,21 (dd, J=6,9, 1,2 Гц, 3Н).
Пример 115.
(S)-N-(3-(2-(Диметиламино)этокси)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (6 мг, 0,01 ммоль) растворяли в 120 мкл ^^диметилформамида. Добавляли карбонат натрия (8 мг, 0,07 ммоль) и хлорид 2-хлор-^^диметилэтанаминия (4 мг, 0,03 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 100% дихлорметана-дихлорметан/2-пропанол 85:15) с получением 4 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 642 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,90 (bs, 1H), 9,98 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,58-7,44 (m, 5Н), 7,31-7,25 (m, 2Н), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1Н), 6,85-6,79 (m, 1Н), 6,35 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 5,93 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,90-4,79 (m, 1Н), 3,68 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3,01 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,27 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,07 (s, 6H), 1,29 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 116.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (70 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-
2- ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанолом (66 мг, 0,28 ммоль, получен в соответствии с Perry, Benjamin Garfleld; Sabin, Verity Margaret из межд. заявки РСТ (2009), WO 2009122148 Al 20091008), карбонатом натрия (2 М, 565 мкл, 1,13 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (13 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 5 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
MCHP (m/z): 472 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,02 (s, 1H), 7,65 (t, J=2,1 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,57-7,44 (m, 4H), 7,28 (dt, J=3,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (t, J=3,1 Гц, 1H), 6,35-6,25 (m, 1H), 5,13-4,90 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,39-4,33 (m, 2H), 4,25 (dd, J=9,2, 4,5 Гц, 1H), 4,11 (dd, J=9,7, 4,7 Гц, 2Н), 4,02 (dd, J=8,8, 3,9 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,27 (t, J=5,3 Гц, 3Н).
Пример 117.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-
3- фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (82 мг, 0,19 ммоль) обрабатывали 3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенилбороновой кислотой (124 мг, 0,56 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 375 мкл, 0,75 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (15 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 52 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 538 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,17 (s, 1H) 7,78 (s, 1H), 7,50-7,25 (m, 6Н), 6,69 (d, J=0,9 Гц, 3Н), 6,42-6,31 (m, 1Н), 5,67-5,49 (m, 3Н), 4,75 (р, J=6,7 Гц, 1Н), 2,35 (s, 3Н), 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Пример 118.
(S)-4-Амино-N-(4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-гидроксифенил)-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-3 -ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-4-Амино-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-3-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 3 мл диметилформа-мида. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (43 мкл, 0,25 ммоль) и HATU (85 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 5-амино-2-(3-(диметиламино)пропокси)фенол (75 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органику промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полутвердое вещество очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 19 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 598 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,76 (s, 1Н), 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,65-7,44 (m, 4H), 7,32 (dt, J=12,2, 6,0 Гц, 1Н), 7,14 (ddd, J=22,1, 14,0, 2,5 Гц, 3Н), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,30 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,08 (dd, J=14,3, 7,3 Гц, 1H), 4,06-3,99 (m, 3H), 2,99 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 2,61 (d, J=5,9 Гц, 6H), 2,50 (d, J=15,5 Гц, 3H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,38 (t, J=9,3 Гц, 3H).
Пример 119.
3 -((S)-1 -((6-Амино-5-((E)-3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-8-метил^-фенилпирролоРД-Л^^^триазин-ЩЦьон.
(S)-4-Амино-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-3-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 3 мл диметилформа-мида. Добавляли ^^диизопропилэтиламин (86 мкл, 0,49 ммоль) и HATU (85 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли ^)-пирролидин-3-ол (HCl, 22 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полутвердое вещество очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 20 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 475 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,80 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 7,58-7,26 (m, 6H), 6,37 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,25 (d, J=15,1 Гц, 1H), 3,57 (dd, J=19,3, 8,2 Гц, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,33 (d, J=20,5 Гц, 3H), 1,84 (d, J=71,7 Гц, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,09 (s, 1H).
Пример 120.
(S)-2-(1-((5-(5-(Этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К суспензии (S)-4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль) и N-этилгидразинкарботиоамида (21 мг, 0,18 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана добавляли оксихлорид фосфо-ра(\0 (12,5 мкл, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток выливали в воду и этилацетат. Смесь подщелачивали до pH 10 карбонатом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток осаждали, испльзуя диэтиловый эфир, отфильтровывали, промывали холодным диэтиловым эфиром и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 14 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 513 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,08 (s, 1Н), 9,99 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,82 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (m, 3Н), 7,45 (dd, J=6,4, 3,5 Гц, 2Н), 6,36 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,78-4,66 (m, 1Н), 3,40-3,32 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,40 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,20 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 121.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (81 мг, 0,18 ммоль) обрабатывали 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (237 мг, 0,93 ммоль, получен в соответствии с WO 2012/087237), карбонатом натрия (2 М, 700 мкл, 1,40 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (20 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 3 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 489 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,88 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,28 (d, J=17,1 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,72 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), l,21 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 122.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (70 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали 1ДД-трифтор-№(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (124 мг, 0,22 ммоль, получен в соответствии с WO 2012013727 А1 20120202), карбонатом натрия (2 М, 215 мкл, 0,43 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (8,3 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 35 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 585 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,95 (s, 1H), 7,61-7,26 (m, 7H), 7,14 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 6,92 (s, 2Н), 6,37 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,18 (s, 3Н), 4,86 (s, 1H), 2,34 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 3Н). Пример 123.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f)[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид (25 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 118 мкл, 0,12 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 10 мг (выход 38%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 625 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,86 (s, 2H), 7,46 (ddd, J=84,3, 45,5, 37,9 Гц, 8Н), 6,92-6,19 (m, 7Н), 4,88 (dd, J=9,7, 4,0 Гц, 1Н), 4,80 (s, 1H), 2,72-2,58 (m, 2Н), 2,43 (d, J=4,0 Гц, 3Н), 1,25 (t, J=11,7 Гц, 3Н). Пример 124.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(5-гидроксипиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (183 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (462 мкл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ол (102 мг, 0,46 ммоль), комплекс дихлорид (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этил-ацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 100% гексана/AcOEt, 0-8% AcOEt/MeOH) с получением 56 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 441 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 59,98 (s, 1Н), 8,11 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,46-7,27 (m, 5Н), 6,97 (s, 1H), 6,36 (dd, J=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 5,68 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,59 (s, 1Н), 4,76 (q, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 1,21-1,16 (m, 2Н).
Пример 125.
^)-4-Гидрокси-№(3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид (40 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 388 мкл, 0,39 ммоль) в дихлорметане (800 мкл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 800 мкл, 5,60 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 10% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 3 мг (выход 11%, чистота 88%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 649 (М+1)+.
Пример 126.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (132 мг, 0,11 ммоль) обра
батывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 337 мкл, 0,34 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 10 мг (выход 15%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 610 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,41-8,09 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (dd, J=19,8, 10,3 Гц, 2H), 7,58-7,28 (m, 6H), 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,36 (t, J=9,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=13,5, 6,7 Гц, 2H), 3,32-3,28 (m, 4H), 2,482,37 (m, 3H), 2,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,34-1,18 (m, 3H).
Пример 127.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (75 мг, 0,17 ммоль) в диоксане добавляли 48 мг (0,26 ммоль) (5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)бороновой кислоты, 13 мг (0,02 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан и 170 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 100% гексана/AcOEt, 0-8% AcOEt/MeOH) с получением 70 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 505 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,20 (d, 3Н), 2,27-2,38 (m, 3Н), 4,76 (q, 1Н), 5,71-5,81 (m, 2Н), 5,92 (d, 1Н), 6,32-6,39 (m, 1Н), 7,27-7,52 (m, 7Н), 7,76-7,84 (m, 1Н), 8,21-8,30 (m, 1Н), 8,41-8,50 (m, 1Н). Пример 128.
(S)-4-Амино-6-((1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
К раствору (S)-2-( 1 -аминоэтил)-5 -(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (120 мг, чистота 10%, 0,03 ммоль) и 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила (6 мг, 0,04 ммоль) в трет-бутаноле (3 мл) добавляли DIEA (44 мкл, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гек-сана/AcOEt, 0-8% AcOEt/MeOH) с получением 4 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 593 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,03 (d, 6Н), 1,40 (d, J=7,03 Гц, 3Н), 1,85-1,94 (m, 2Н), 2,34 (t, 2Н), 2,51 (t, 4Н), 2,56-2,63 (m, 2Н), 3,45-3,74 (m, J=46,89 Гц, 4Н), 4,93-5,04 (m, 1Н), 5,35 (s, 2Н), 5,72 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 6,57 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,26-7,27 (m, 1Н), 7,30 (d, J=7,42 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (m, 1Н), 7,477,63 (m, 3Н), 8,07 (s, 1H).
Пример 129.
(S)-2-(1-((5-((5-Фтор-2-гидроксифенил)тио)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-((5-Фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (63 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 938 мкл, 0,94 ммоль) в дихлорметане (1,30 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,30 мл, 9,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 10% ди-хлорметана - 2-пропанол) с получением 33 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 528 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,22 (bs, 1H), 10,25 (bs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 1Н), 7,557,34 (m, 5Н), 7,22 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,83-6,66 (m, 3Н), 6,36 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,27 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 4,844,67 (m, 1Н), 2,35 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 130.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (80 мг, 0,18 ммоль) обрабатывали 2,4-дифтор^-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (180 мг, 0,37 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 200 мкл, 0,40 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом,
описанным в примере 3, с получением 10 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения. Чистота
94%.
MCHP (m/z): 645 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,81 (d, J=15,4 Гц, 1Н), 7,72-7,60 (m, 1H), 7,60-7,30 (m, 7H), 7,25 (s, 1H), 7,11-6,92 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,61 (dd, J=39,0, 22,2 Гц, 2H), 6,38 (d, J=16,7 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 131.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (31 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22,5 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
MCHP (m/z): 467 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 12,10 (s, 1Н), 8,10 (m, 1Н), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 3Н), 7,42 (m, 3Н), 7,23 (s, 1Н), 6,80 (m, 1Н), 6,38 (m, 1Н), 4,94-4,84 (m, 1Н), 2,44 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,41 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Пример 132.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
Смесь (S)-2-( 1 -((6-амино-5-(5 -гидроксипиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (49 мг, 0,11 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-йодэтана (13 мкл, 0,13 ммоль) и карбоната калия (30 мг, 0,22 ммоль) в ^^диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 120°C при микроволновом облучении в течение 2 ч. Добавляли дополнительные количества 1,1,1-трифтор-2-йодэтана (13 мкл, 0,13 ммоль) и карбоната калия (15 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°C при микроволновом облучении в течение 2 ч. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 32 мг (выход 55%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 537 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,37 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1Н), 7,49-7,33 (m, 7Н), 6,36 (dd, J=2,6, 0,6 Гц, 1H), 5,80 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5,73 (s, 2Н), 4,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,75 (q, 1H), 2,34 (s, 3Н), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 133.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1 Д^триазин^^Щ-он (30 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23,8 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,69 (s, 1H), 10,11 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,68 (m, 1Н), 7,59 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,52 (m, 2Н), 7,47 (m, 1Н), 7,45-7,35 (m, 2Н), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,38 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 4,89 (m, 1Н), 4,80 (m, 1Н), 3,97 (m, 2Н), 3,68-3,56 (m, 2Н), 2,37 (s, 3H), 1,46 (d,
J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 134.
(S)-2-(1-((5-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали гидразинкарботиоа-мидом (20 мг, 0,22 ммоль) и оксихлоридом фосфора(\0 (12,5 мкл, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 120, но перемешивая реакционную смесь в течение ночи при 110°C. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (обращенная фаза, от 0 до 100% воды -метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 11 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 485 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,40 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 9,98 (d, J=6,5 Гц, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,05 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,40-6,30 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,40 (dd, J=6,7, 4,3 Гц, 3Н).
Пример 135.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (65 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (91 мг, 0,15 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоль) и 147 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 48 мг (выход 64%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 504 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,18 (d, J=4,69 Гц, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 4,77 (q, 1Н), 5,44-5,60 (m, 2Н), 6,38 (s, 1Н), 6,67-6,88 (m, 2Н), 6,94 (s, 1H), 7,27-7,53 (m, 4Н), 7,80 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). Пример 136.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид (87 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,5 мл, 32 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,25 мл, 17 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 60 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 594 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,00-1,08 (m, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,93 (s, 3Н), 4,72 (t, 1Н), 5,83 (d, J=7,03 Гц, 1Н), 6,31-6,39 (m, J=2,34 Гц, 2Н), 6,96 (s, 1Н), 7,13 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,34 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,47-7,58 (m, 5Н), 8,14 (s, 1Н), 9,55 (s, 1Н), 11,28 (s, 1Н), 11,90 (s, 1Н).
Пример 137.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (70 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (53 мг, 0,24 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоль) и 159 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 72 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 537 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,25 (d, J=3,52 Гц, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 4,09 (s, 3Н), 4,50 (s, 2Н), 4,93 (d, J=8,99 Гц, 1Н), 5,03 (q, J=7,03 Гц, 1Н), 6,34 (d, J=1,95 Гц, 1Н), 6,98-77,11 (m, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,30 (d, J=6,64 Гц, 1Н), 7,34-7,45 (m, 1Н), 7,47-7,64 (m, 4Н), 8,13 (s, 1H).
Пример 138.
^)^-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид.
^)^-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид (76 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,52 мл, 18,73 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,52 мл, 10,64 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% дихлор-метана - 2-пропанол) с получением 34 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 555 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,03 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 1Н), 7,87-7,76 (m, 3Н), 7,72 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 7,60-7,45 (m, 5Н), 7,42 (s, 1H), 7,21 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,35 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,84 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,87-4,76 (m, 1Н), 2,44 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 1,30 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 139.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пирроло[2,3-d]пиридин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1H-Пирроло[2,3-d]пиридин-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он (51 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 50% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 18 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 502 (М+1)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,1 (m, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 3,04-3,11 (m, 1Н), 4,80-4,91 (m, 1Н), 5,95 (d, J=5,86 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 6,49 (s, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 7,26-7,33 (m, J=1,56 Гц, 1Н), 7,49-7,61 (m, 3Н), 8,05-8,17 (m, 2Н), 8,43 (s, 1Н), 11,86 (d, J=20,71 Гц, 2Н).
Пример 140.
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (124 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 48 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения. Чистота
99%.
MCHP (m/z): 510 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,74 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61-7,49 (m, 5Н), 7,44 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,40 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,03 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,89-4,78 (m, 1Н), 4,61 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 4,23 (m, 2Н), 3,42 (q, J=6,1 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 2,03-1,90 (m, 2Н), 1,29 (d, J=6,6 Гц,
3Н).
Пример 141.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -(6-Амино-5-бромпиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [1,2-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,11 моль) обрабатывали 2,4-дифтор-№(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (140 мг, 0,35 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (10 мг, 0,01 моль) и карбонатом цезия (2 М, 180 мкл, 0,36 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 38 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 630 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,38 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (dd, J=14,1, 8,1 Гц, 1H), 7,84-7,59 (m, 1H), 7,59-7,39 (m, 5H), 7,36-7,25 (m, 1H), 7,24-7,04 (m, 1H), 6,92 (dt, J=18,1, 7,8 Гц, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,96 (q, J=6,3 Гц, 1Н), 4,71 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример 142.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(2-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (40 мг, 0,07 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 223 мкл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество трибромида бора (1 M в дихлорметане, 223 мкл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще одной ночи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 8 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 523 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,21 (d, 3Н), 2,33-2,39 (s, 3Н), 4,79 (q, 1Н), 5,79-5,87 (s, 2Н), 6,05 (d, 1H) 6,37 (d, 1H) 6,67-6,77 (s, 1H) 6,98-7,09 (d, 1Н), 7,27-7,48 (m, 5Н), 7,74-7,81 (s, 1H).
Пример 143.
N-[3-Гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } -7H-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] сульфамид.
N-[3-Гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид (38 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (760 мкл, 9,86 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 780 мкл, 5,32 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 15% дихлорметана -2-пропанол) с получением 20 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 572 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,81 (bs, 1H), 9,58 (bs, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,60-7,46 (m, 5Н), 7,33 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,19 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,77-6,72 (m, 1Н), 6,68-6,62 (m, 1Н), 6,56-6,50 (m, 1H), 6,36 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,12 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,80-4,69 (m, 1Н), 2,36 (s, 3Н), 1,31 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 144.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-(Ш-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3ч1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,07 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин (30 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли карбонат цезия (240 мг, 0,74 ммоль). После нагревания смеси при 80°С в течение 2 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 49 мг промежуточного соединения, которое обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 14 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 565 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,68 (s, 1Н), 10,04 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,74 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (m, 3Н), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 1Н), 6,61 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,40 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,91-4,83 (m, 1H), 4,12 -4,02 (m, 2H), 3,48 (t, J=4,6 Гц, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,37 (s, 3Н), 2,27 (m, 2H), 1,48 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 145.
(S)-5-Метил-3-фенил-2-(1-((5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-(Ш-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3ч1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,07 ммоль) и
1.1.1- трифтор-2-йодэтан (36 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли карбонат цезия (140 мг, 0,43 ммоль). После перемешивания смеси при 80°C в течение 2 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток (54 мг) обрабатывали триф-торуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 10 мл, 70 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 4,6 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 534 (M+1)+. Пример 146.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -(6-Амино-5-бромпиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали 2-фтор-4-гидрокси-^(5-(4,4,5,5-тетраметил-
1.3.2- диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (145 мг, 0,37 ммоль), PdCl2dppf-CH2Cl2 (10 мг, 0,01 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (2 М, 180 мкл, 0,36 ммоль) в ДМФА (3 мл). Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и растворители упаривали при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (х 3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 12 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 95%.
MCHP (m/z): 628 (М+1)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,33 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,57-7,34 (m, 6H), 7,29 (br s, 1H), 6,63 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,52 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 6,34 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4,94 (q, J=6,7 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 147.
(S)-3 -Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил
(S)-3 -Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил (24 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (480 мкл, 6,23 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 480 мкл, 3,36 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 11 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 517 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,05 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,62-7,46 (m, 8H), 7,43 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,02 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,89-4,77 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 148.
(S)-3 -Гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил.
(S)-3 -Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил (34 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 526 мкл, 0,53 ммоль) в ди-хлорметане (680 мкл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 680 мкл, 4,76 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 19 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 503 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,17 (s, 1H), 7,62-7,48 (m, 5H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,39 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,97 (d, J=7,4 Гц, 1H), 4,90-4,79 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 149.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (60 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли 2-(трифторметил)пиридин-4-илбороновую кислоту (39 мг, 0,20 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (11 мг, 0,01 ммоль) и 204 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1(r) (от 0 до 70% гексана/AcOEt в 25 ОК, 70% AcOEt в 10 ОК) с получением 33 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 507 (М+1)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,81 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 6,37 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,07 (d, J=7,4 Гц, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,80 (q, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 150.
^)-2-(Диметиламино)-^(3 -гидрокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид.
^)-2-(Диметиламино)-^(3 -гидрокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид (15 мг, 0,02 ммоль, чистота 77%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (300 мкл, 3,89 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 300 мкл, 2,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 40% дихлорметана-метанол) с получением 5 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 628 (М+1)+.
Пример 151.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-5-Метил-2-( 1 -((5-( 1 -метил-3 -(трифторметил)-Ш-пиразол-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (38 мг, 0,04 ммоль, чистота 66%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (760 мкл, 9,86 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 760 мкл, 5,32 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 14 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 534 (М+1)+.
Пример 152.
^)-трет-Бутил 4-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (70 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)бороновую кислоту (73 мг, 0,24 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоль) и 159 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 75 мг (выход 74%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 622 (М+1)+.
Пример 153.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (65 мг, 0,08 ммоль, чистота 82%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,30 мл, 16,87 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,30 мл, 8,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 31 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 555 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,84 (bs, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,59-7,45 (m, 7Н), 7,31 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,22 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,78 (bs, 1Н), 6,37 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,87 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,90-4,77 (m, 1Н), 2,99 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 154.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d|пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (16 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (500 мкл, 6,49 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 500 мкл, 3,50 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 12 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 572 (М+1)+.
Пример 155.
(S)-2-(1-((5-(1-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d|пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (4 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5 мл, 35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 3,2 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота
85%.
MCHP (m/z): 538 (М+1)+.
Пример 156.
(S)-3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидрокси-N,N-диметилбензамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (70,5 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 3-гидрокси^^-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (113 мг, 0,39 ммоль, получен из 3-бром-5-гидрокси-N,N-диметилбензамида, как описано в WO 2009077385 А1 20090625, и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с методом, описанным в синтезе 119b), карбонатом натрия (40,55 мг, 0,38 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (39,2 мг, 0,05 ммоль) в воде (1,7 мл) и диметоксиэтане (6,5 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 40,7 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 90%.
MCHP (m/z): 525 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,05 (d, J=14,8 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=23,2 Гц, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93-6,82 (m, 1H), 6,74 (d, J=26,0 Гц, 1H), 6,25 (d, J=34,0 Гц, 1H), 5,01 (d, J=31,3 Гц, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,15 (d, J=9,3 Гц, 3H), 3,01 (s, 2H), 2,46 (d, J=7,3 Гц, 3Н), 1,35 (d, J=8,2 Гц, 2H), 1,21 (dd, J=21,4, 6,4 Гц, 3Н).
Пример 157.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (70 мг, 0,17 ммоль, получен из бис-(пинаколато)дибора в соответствии с методом, описанным в синтезе 119b), карбонатом цезия (2 М, 120 мкл, 0,24 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (10 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 37 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 640 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,93-7,84 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,58-7,42 (m, 6H), 7,39 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,34 (s, 1H), 4,93 (q, J=6,4 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 158.
(S)-N-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (160 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (4,1 мл, 53,22 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 4,1 мл, 28,7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 34 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 557 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,10 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,63-7,39 (m, 6H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (dd, J=4,4, 1,7 Гц, 1H), 6,94-6,73 (m, 3H), 6,58 (dd, J=4,4, 2,7 Гц, 1H), 5,08 (q, J=6,6 Гц, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 159.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4] триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(1-(2-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4(3H)-он (53 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 750 мкл, 0,75 ммоль) в ди-хлорметане (1,0 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 750 мкл, 5,25 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 20 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 558 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,70 (s, 1Н), 10,02 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 9,80 (s, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,48 (m, 3Н), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 2Н), 7,11-7,01 (m, 1Н), 6,85 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 6,70-6,66 (m, 1Н), 6,65 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,31 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,17 (d, J=3,5 Гц, 2Н), 4,73 (p, J=7,0 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 160.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1-(4-фторфенил)метансульфонамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (120 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1-(4-фторфенил)-№(3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид (138 мг, 0,33 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (22 мг, 0,03 ммоль) и 273 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 155 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Чистота 98%.
MCHP (m/z): 655 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,90 (s, 1H), 7,54-7,25 (m, 10H), 7,21-7,04 (m, J=8,2 Гц, 3Н), 6,87-6,71 (m, J=2,1 Гц, 2Н), 4,74 (q, 1H), 4,48 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,20 (d, J=6,4 Гц, 3Н). Пример 161.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали 4-фтор^-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (69 мг, 0,18 ммоль), карбонатом цезия (2 М, 180 мкл, 0,36 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлор-метан (10 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 42 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 627 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9,46-9,35 (m, 3Н), 9,18-8,62 (m, 8H), 8,30 (d, J=11,7 Гц, 1Н), 8,16 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,81 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Пример 162.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(4-(пиперазин-1 -ил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-трет-Бутил 4-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (75 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 2 мл диоксана. Добавляли раствор хлористо-водородной кислоты (4 М в диоксане, 30 мкл, 0,12 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с получением 12 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 522 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,14 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,84 (t, 4Н), 3,11 (t, J=4,69 Гц, 4Н), 4,68 (q, 1Н), 5,24 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 5,40 (s, 2Н), 6,35 (d, J=2,34 Гц, 1Н), 6,98-7,19 (m, J=1,95 Гц, 4Н), 7,36 (d, J=2,34 Гц, 1Н), 7,38-7,50 (m, 4Н), 7,79 (s, 1H) 8,23 (s, 1H).
Пример 163.
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Гидроксифенил)-Ш-пиразол-3 -ил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Метоксифенил)-Ш-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [1 Д^триазин^^Щ-он (9 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 1 мл, 1,00 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (обращенная фаза, от 0 до 100% воды -метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 4 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 544 (М+1)+.
Пример 164.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (30 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали №(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамидом (42 мг, 0,11 ммоль), карбонатом цезия (2 М, 120 мкл, 0,24 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (8 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 22 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 627 (М+1)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,84 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,58-7,40 (m, 4Н), 7,36 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31-6,60 (m, 6H), 6,34 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 4,87 (q, J=6,5 Гц, 1Н), 2,42 (s, 3Н), 1,23 (d, J=6,7 Гц,
3Н).
Пример 165.
(S)-N-(4-(4-((1-(4-Оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f1[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид.
(S)-N-(4-(4-((1-(4-Оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f1[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид (152 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 12,9 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5 мл, 35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 580 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,04 (s, 1Н), 7,56-7,21 (m, 8H), 7,19 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,01 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,54 (dd, J=4,4, 2,7 Гц, 1H), 6,36-6,30 (m, 1H), 4,93 (q, J=6,6 Гц, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 166.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f)[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)метансульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (30 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали №(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (34 мг, 0,11 ммоль, получен, как описано в WO 2004/052847 А2 20040624), карбонатом цезия (2 М, 110 мкл, 0,22 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (6 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 22 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 549 (M+1)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,86 (s, 1H), 7,68-7,43 (m, 4H), 7,43-7,23 (m, 2Н), 6,99 (dd, J=94,2, 48,7 Гц, 3Н), 6,35 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,92 (q, J=6,7 Гц, 1Н), 3,02 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 1,28 (d, J=6,8 Гц,
3Н).
Пример 167.
(S)-2-(1-((5-(1-((3-Гидроксифенил)сульфонил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -((3 -Метоксифенил)сульфонил)-1H-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (48,5 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 0,75 мл, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5 мл, 35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 6,7 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 608 (М+1)+.
Пример 168.
(S)-3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-N-(3-гидроксифенил)бензамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (55 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали №(3-гидроксифенил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (106 мг, 0,31 ммоль, получен из 3-бром-№(3-гидроксифенил)бензамида и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с синтезом 119b), карбонатом натрия (40 мг, 0,38 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - ди-хлорметан (6 мг, 0,01 ммоль) в воде (1 мл) и диметоксиэтане (3 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 11 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 573 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,70 (s, 1H), 8,01-7,64 (m, 3H), 7,58-7,31 (m, 7H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,20 (s, 3H), 4,88 (q, J=6,8 Гц, 1H), 2,38 (d, J=29,5 Гц, 3H), 1,19 (s, 3H).
Пример 169.
2-(((6-Амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору 2-(((6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (50 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (5-(дифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (31 мг, 0,18 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (9 мг, 0,01 ммоль) и 117 мкл 2 М водного рас
твора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 33 мг (выход 59%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 100%. MCHP (m/z): 475 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2,35 (s, 3Н), 3,99 (d, J=5,08 Гц, 2Н), 5,81-5,87 (m, 1Н), 5,91 (s, 2Н), 6,37 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,03-7,22 (m, 1Н), 7,31-7,36 (m, 2Н), 7,38 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (m, 3Н), 7,82 (s, 1H), 7,87 (s, 1Н), 8,56 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Пример 170.
(S)-N-(4-Гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S))-N-(4-Гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (102 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,7 мл, 35,05 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2,7 мл, 19 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 26 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 571 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,06 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,23 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J=7,5, 2,3 Гц, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,91 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,43-6,28 (m, 1H), 4,95 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 1,35 (d, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 171.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(1-((2-фтор-4-гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси-1H-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1 Д^триазин^^Щ-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (28 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (1-((2-фтор-4-гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси-Ш-индол-6-ил)бороновую кислоту (22 мг, 0,06 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (5 мг, 0,01 ммоль) и 63 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 8 мг (выход 19%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 665 (M-1)-.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,51-8,33 (m, 1H), 7,96-7,79 (m, 2H), 7,54 (t, J=20,5 Гц, 6H), 7,37 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,34 (d, J=17,3 Гц, 2H), 4,64-4,55 (m, 1H), 2,42 (d, J=13,2 Гц, 3Н), 1,28 (s, 1H), 1,21 (t, J=7,6 Гц, 3Н). Наблюдали смесь атропоизомеров.
Пример 172.
N-(3 -(4-Амино-6-(((5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)метил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
К раствору 2-(((6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (32 мг, 0,08 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (3-(4-гидроксифенилсульфонамидо)фенил)бороновую кислоту (26 мг, 0,09 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(Н) - дихлорметан (6 мг, 0,01 ммоль) и 75 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1(r) с получением 36 мг (выход 80%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 595 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 2,36 (s, 3Н), 5,43 (s, 2Н), 6,37 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=8,21 Гц, 2Н), 6,92 (d, J=7,42 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1H) 7,13 (d, J=8,99 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=2,34 Гц, 1Н), 7,33-7,39 (m, 3Н), 7,42-7,52 (m, 3Н), 7,55 (d, J=8,21 Гц, 2Н), 7,83 (s, 1H) 8,23 (s, 1H).
Пример 173.
^)-1-(4-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина.
К раствору (E)-2-( 1 -((6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (40 мг, 0,09 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевину (62 мг, 0,14 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (7,5 мг, 0,01 ммоль) и 136 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение
18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 25 мг (выход 45%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 591 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,48 (s, 1Н), 8,85 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,37 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 2Н), 8,28 (dd, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 7H), 7,16-6,95 (m, 2Н), 6,36 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,60 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,73 (q, 1H), 2,32 (d, J=13,9 Гц, 3Н), 1,20 (t, J=6,0 Гц, 3Н).
Пример 174.
2-(((6-Амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору 2-(((6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (70 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (67 мг, 0,25 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (13 мг, 0,02 ммоль) и 246 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 34 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 4690 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53-7,41 (m, 3Н), 7,37 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 6,96-6,94 (m, 1Н), 6,88-6,85 (m, 1Н), 6,81 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,62 (s, 2Н), 5,51 (dd, J=5,1 Гц, 1Н), 3,98 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3Н).
Пример 175.
(S)-1-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d)пиримидин-5-ил)фенил)мочевина.
(S)-1-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевину (18 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (360 мкл,4,07 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 360 мкл, 2,52 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 13 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 536 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,79 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 9,49 (s, 1H), 8,54 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,617,45 (m, 5Н), 7,30 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,02-6,94 (m, 2Н), 6,49-6,41 (m, 1H), 6,34 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,19 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,78 (bs, 2H), 4,81-4,69 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 176.
(S)-3-(Метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат.
(S)-3-(Метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил метан-сульфонат (82 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл, 39 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2,5 мл, 18 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 635 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,10 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 4H), 7,38 (ddd, J=3,5, 2,3, 1,6 Гц, 2H), 7,28 (dd, J=2,2, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (t, J=2,1 Гц, 1Н), 6,99 (dd, J=4,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,57 (dd, J=4,4, 2,7 Гц, 1Н), 5,12 (q, J=6,6 Гц, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 177.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-((3 -гидрокси-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3 -Гидрокси-5-(4-((3 -гидрокси-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (35 мг, 0,03 ммоль, чистота 65%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 11 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 601 (М+1)+.
Пример 178.
(S)-3-Гидрокси-N-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид.
(S)-3-Метокси-N-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид (45 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 2,0 мл, 2,00 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 8 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 571 (М+1)+.
Пример 179.
(S)-3 -Гидрокси-^^диметил-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримид ин-5-ил)бензамид.
(S)-3 -Гидрокси-^^диметил-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензамид (44 мг, 0,06 ммоль, чистота 89%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (880 мкл, 11,42 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 880 мкл, 6,16 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 15% дихлор-метана - 2-пропанол) с получением 27 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 549 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,90 (bs, 1Н), 9,93 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 5Н), 7,29 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,00-6,91 (m, J=4,1, 1,7 Гц, 2Н), 6,78-6,72 (m, J=2,2, 1,5 Гц, 1H), 6,36 (dd, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 5,92 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 4,87-4,75 (m, 1Н), 2,92 (s, 6Н), 2,34 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,7 Гц, 2Н).
Пример 180.
^)-(3-Фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (36 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 573 (М+1)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 11,04 (br. s, 1H), 9,20 (br. s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,60-7,42 (m, 3Н), 7,38 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (m, 2Н), 7,05 (s, 1H), 6,26 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,84 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,17 (р, J=6,7 Гц, 1Н), 3,03 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,29 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 181.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-6-ил)метансульфонамид.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-6-ил)метансульфонамид (13 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 117 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 7 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 595 (М+1)+.
Пример 182.
(S)-Метил-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-Метил-N-(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d|пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (143 мг, 0,20 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,8 мл, 49 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3,8 мл, 27 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 103 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 569 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,15 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,71-7,38 (m, 9Н), 7,35 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,37 (dd, J=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 5,88 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,85 (р, J=6,6 Гц, 1H), 3,30-3,27 (m, 3Н), 2,97 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 1,29 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 183.
(S)-N-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-морфолинофенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-5-ил)-5 -
морфолинофенил)метансульфонамид (27 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,45 мл, 5,84 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 0,45 мл, 3,15 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 11 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 640 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,22-7,95 (m, 1H), 7,74-7,31 (m, 6H), 7,23 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,98-6,78 (m, 2H), 6,36 (dt, J=14,9, 7,5 Гц, 1Н), 5,09-4,94 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,80-3,67 (m, 3H), 3,25-3,08 (m, 3H), 3,08-2,83 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,36 (dd, J=7,3, 4,1 Гц, 3Н), 1,32-1,26 (m, 2H), 1,23 (dd, J=9,5, 4,7 Гц, 1Н), 0,90 (dd, J=12,8, 5,7 Гц, 1Н).
Пример 184.
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } ^^пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)-Ш-индол-6-ил] сульфамид.
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил]сульфамид (48 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Указанное в заголовке соединение получали (33 мг, выход 80%) без дополнительной очистки.
MCHP (m/z): 595 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,86 (bs, 1H), 11,16 (bs, 1H), 9,24 (bs, 1H), 8,14 (s, 1Н), 7,58-7,44 (m, 7Н), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1Н), 7,22 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,93 (bs, 2Н), 6,32 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 5,84 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 4,68-4,57 (m, 1Н), 2,33 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 185.
(S)-N-(2-Гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
N-(2-Гидрокси-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (12 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 4 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 571 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,11 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,58-7,45 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=0,6 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,09 (dd, J=9,3, 6,3 Гц, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,33 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 5,97 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,02 (d, J=6,7 Гц, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,27 (d, J=8,6 Гц, 3Н).
Пример 186.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1H-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 1-((4-метоксифенил)сульфонил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол (201 мг, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (18 мг, 0,02 ммоль) и 227 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 50 до 75% гексана-этилацетат) с получением 97 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 648 (M-1)-.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,21 (d, J=6,25 Гц, 3Н), 2,32-2,39 (m, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 4,85 (q, 1Н), 5,59-5,66 (m, 2Н), 5,78 (s, 1Н), 6,36 (s, 1H), 6,96-7,04 (m, 1Н), 7,09-7,14 (m, 1Н), 7,33-7,50 (m, 5Н), 7,79 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,64 Гц, 2Н), 8,09 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Пример 187.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (54 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали №(2-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамидом (116 мг, 0,18 ммоль), карбонатом натрия (30 мг, 0,28 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) -дихлорметан (32 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 22 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 654 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,88 (m, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65-7,42 (m, 7H), 7,38 (dd, J=7,6, 1,2 Гц, 2H), 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,33 (m, 1H), 4,23 (q, J=6,9 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 188.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (90 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 100 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 15 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 544 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,17-1,24 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 2,56 (s, 3Н), 5,07-5,18 (m, 1H), 5,76 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 6,27 (d, J=1,95 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=1,95 Гц, 1Н), 7,29-7,34 (m, 1Н), 7,51-7,59 (m, 3Н), 7,66 (t, J=7,62 Гц, 1H), 7,78 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 8,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Пример 189.
N'-[3-Гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } ^^пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] -N,N-диметилсульфамид.
N'-[3-Гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид (8 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (160 мкл, 2,08 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 160 мкл, 1,12 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% дихлорметана -2-пропанол) с получением 6 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 600 (М+1)+.
Пример 190.
(S)-N-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1H-индол-4-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (80 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4-метокси^-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индол-4-ил)бензолсульфонамид (137 мг, 0,27 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 ммоль) и 182 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 50 до 100% гексана-этилацетат) с получением 27 мг (выход 21%, чистота 95%) и 98 мг (выход 72%, чистота 88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MCHP (m/z): 662 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16 при 80°С) 5 м.д. 1,16 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 4,77 (q, J=8,21 Гц, 1H), 5,04-5,11 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 6,33 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 6,67 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,99 Гц, 2Н), 7,22 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (m, 1Н), 7,36-7,52 (m, 4Н), 7,67 (d, J=8,60 Гц, 2Н), 7,86 (s, 1H), 9,74 (s, 1H). При комнатной температуре наблюдали смесь атропоизомеров.
Пример 191.
(S)-N-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1H-индол-4-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-N-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (56 мг, 0,07 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 707 мкл, 0,71 ммоль) и реакционную смесь перемешива
ли при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол и растворители удаляли. Затем добавляли аммиак (7н. в метаноле) (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) с получением 6 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 648 (М+1)+.
Пример 192.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (146 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 700 мкл, 0,70 ммоль) в дихлорметане (1 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1(r) с получением 31 мг (выход 22%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 638 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,20 (bs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59-7,49 (m, 4H), 7,49-7,33 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 6,38-6,28 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,66 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,10 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 193.
(S)-N-(3-Циано-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-Циано-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (145 мг, 0,20 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,8 мл,
49 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3,8 мл, 27 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 78 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 580 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,07 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 10,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,647,37 (m, 7Н), 7,27 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,11 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 4,81 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 3,12 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 1,35 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,23 (s, 1H).
Пример 194.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-(1H-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (77 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали гидрохлоридом пиридина (2,7 г, 115 ммоль) и нагревали при 180°C в течение 2 ч. Добавляли воду и этил-ацетат и органическую фазу промывали водой и солевым раствором и затем концентрировали. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 75% гексана-этилацетат) с получением 12 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 478 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,18 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,28-2,39 (m, 3Н), 4,81 (q, 1H), 5,71-5,77 (m, 2Н), 6,36 (d, J=1,95 Гц, 1H), 7,30-7,52 (m, 7Н), 7,87 (s, 1H), 8,05-8,14 (m, 1Н), 13,09 (d, 1H). Пример 195.
^)-3-Гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (81 мг, 0,27 ммоль), 3-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат (104 мг, 0,29 ммоль), DIEA (323 мкл, 1,85 ммоль) и фторид цезия (121 мг, 0,80 ммоль) суспендировали в трет-бутаиоле (8 мл) и смесь нагревали при 70°C в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1(r) с получением
50 мг (выход 31%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 591 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,90 (s, 1Н), 8,58 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,58-7,40 (m, 5Н), 7,35 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,63 (dd, J=2,0 Гц, 1Н), 6,50 (dd, J=2,0 Гц, 1Н), 6,41-6,33 (m, 2Н), 4,82 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 3,00 (s, 3H), 2,36 (d, J=5,5 Гц, 3Н), 1,32 (d, J=8,0 Гц, 3Н).
Пример 196.
(S)-2-(1-((5-((2-Гидроксифенил)сульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-((2-Гидроксифенил)тио)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (5,6 мг, 0,01 ммоль) растворяли в 2 мл ^^диметилформамида. Смесь охлаждали на ледяной бане, и по каплям добавляли Оксон(r) (18 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество Оксона(r) (9 мг, 0,015 ммоль) и смесь нагревали при 30°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1(r) с получением 2 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 542 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 0,80- 0,92 (m, 1Н), 1,52 (s, 3H), 1,54 (s, 3Н), 5,13-5,19 (m, 1H), 6,33 (d, J=2,34 Гц, 1Н), 6,90 (t, J=7,62 Гц, 1Н), 6,96 (d, J=8,21 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (d, J=7,42 Гц, 1H), 7,397,60 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,21 Гц, 1H), 7,98 (d, J=7,42 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H).
Пример 197.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид (126 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 0,62 мл, 0,62 ммоль) с дихлорметаном (1,5 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) с получением 47 мг (выход 38%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 595 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,87 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,58-7,34 (m, 8H), 7,32-7,04 (m, 3Н), 6,98 (s, 2H), 6,76 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 6,62-6,47 (m, 1H), 4,99-4,89 (m, 3H), 1,26 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Пример 198.
(S)-2-(1-((5-(2-Аминопиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
Указанное в заголовке соединение выделяли (20 мг) в качестве побочного продукта в эксперименте, описанном в примере 210. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 478 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,37 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,13 (s, 2H), 3,50 (s, 1Н), 5,04-5,21 (m, 3Н), 6,09 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 6,32 (d, J=2,34 Гц, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 6,90 (d, J=5,08 Гц, 1Н), 7,14-7,22 (m, 2Н), 7,327,38 (m, 1H), 7,46-7,62 (m, 4Н), 8,13 (d, J=5,08 Гц, 1Н), 8,27 (d, 1H), 10,81 (d, 1H).
Пример 199.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1H-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
((S)-2-( 1 -((6-Амино-5 -(Ш-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (126 мг, 0,26 ммоль) добавляли к суспензии гидрида натрия (14 мг, 0,37 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°C. Через 30 мин по каплям добавляли 4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид. Через 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч сырую смесь выливали на смесь льда и воды. Добавляли этилацетат и органическую фазу промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки SP1 (r) (50-100% гексана/этилацетат) с получением 75 мг (выход 42%) продукта. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 648 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,18 (d, 3H), 2,26-2,40 (m, 3H), 3,70-3,80 (m, 3Н), 4,76 (q, 1Н), 5,36-5,49 (m, 2Н), 5,54 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,85 (d, 1Н), 6,96-7,08 (m, 2Н), 7,33-7,55 (m, 5Н), 7,66-7,73 (m,
1H), 7,76-7,85 (m, 2Н), 7,93-8,03 (m, 2Н). Пример 200.
^)-4-№Метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (81 мг, 0,27 ммоль), 4-(№метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат (135 мг, 0,39 ммоль), DIEA (344 мкл, 1,97 ммоль) и фторид цезия (150 мг, 0,99 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь нагревали при 80°C в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хромато
графии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) с получением 27 мг (выход 14%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 575 (M+1)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,57 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,55-7,42 (m, 8H), 7,35 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,36 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 4,84 (q, 1H), 2,43 (d, J=5,0 Гц, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,7 Гц, 2Н).
Пример 201.
(S)-3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)фенил метансульфонат.
(S)-3 -(Метилсульфонамидо)-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат (169 мг, 0,19 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (4,7 мл, 61 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 4,0 мл, 17 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 102 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 649 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,01 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 10,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64-7,49 (m, 3H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,28 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,16 (t, J=2,1 Гц, 1Н), 6,35 (dd, J=2,6, 0,6 Гц, 1H), 6,00 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,82 (p, J=6,6 Гц, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 202 (S)-2-(1-((5-(3-Гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f] [ ^^три^ин^^^-он.
(S)-2-(1-((5-(3-Гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (50 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3 мл, 135 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от ДХМ до ДХМ-изопропиловый спирт 15%) с получением 10 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 560 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,29 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 3,26-3,29 (m, 3Н), 3,36-3,40 (m, 3Н), 4,80-4,87 (m, 1Н), 6,01 (d, J=7,42 Гц, 1Н), 6,35 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 6Н), 8,16 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
Пример 203.
(S)-2-(1-((5-(3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (40 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 59 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1(r) с получением 5 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 561 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,30 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,33-2,39 (m, 3Н), 3,28 (s, 3Н), 3,37-3,41 (m, 3Н), 4,81 (q, J=6,77 Гц, 1Н), 6,03 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 6,35 (d, J=3,13 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=1,95 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,19 (s, 2Н), 7,26 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2Н), 7,50-7,60 (m, 5Н), 8,17 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
Пример 204.
(S)-N-(3-Гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (159 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлормета-не, 0,61 мл, 0,61 ммоль) в дихлорметане (1 мл) в качестве растворителя, и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 4 мл, 28 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 53 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 571 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,69 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,05 (s, 1Н), 7,65-7,37 (m, 5Н), 7,29 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,76 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,33 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,75 (р, J=6,4 Гц, 1Н), 2,99 (s, 3H), 2,36 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 205.
^)^-(4-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(4-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (50 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 117 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 30 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 569 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,18 (d, 3Н), 2,11-2,24 (m, J=21,49 Гц, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,88-3,00 (m, 3Н), 4,73-4,81 (m, 1Н), 5,45 (d, J=7,03 Гц, 1Н), 6,40 (s, 1Н), 7,12-7,21 (m, J=2,74 Гц, 3Н), 7,29 (dd, J=8,21, 2,34 Гц, 1Н), 7,34-7,44 (m, J=2,74 Гц, 1Н), 7,48-7,59 (m, 5Н), 8,12 (s, 1H), 9,74 (s, 1H).
Пример 206.
(S)-N-(3-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид (10 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 14 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 59 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 3 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 587 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,17 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 2,79 (s, 3Н), 4,75-4,85 (m, 1Н), 6,40 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 6,63 (d, J=8,21 Гц, 1H), 6,87 (d, J=7,82 Гц, 1H), 6,90-6,96 (m, 1Н), 7,06 (t, J=7,82 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,38 (t, J=7,42 Гц, 1Н), 7,42-7,57 (m, 4Н), 7,63 (d, J=1,95 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 12,26 (s, 1H).
Пример 207.
(S)-4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-N-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,33 ммоль), 4-амино-6-хлор^-(4-^-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (123 мг, 0,36 ммоль), DIEA (344 мкл, 1,97 ммоль) и фторид цезия (150 мг, 0,99 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь нагревали при 80°C в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) с получением 47 мг (выход 23%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 94%.
MCHP (m/z): 574 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,39 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,68 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,52-7,41 (m, 5Н), 7,37 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 6,36 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,63 (q, J=6,6 Гц, 1Н), 2,37 (s, 2H), 2,36 (s, 2Н), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 2Н).
Пример 208.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-( 1 -((4-гидроксифенил)сульфонил)-Ш-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1H-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,14 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли по каплям раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 952 мкл, 0,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли по каплям раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 1,4 мл, 1,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) с получением 53 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения. Чистота
99%.
MCHP (m/z): 633 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,12-1,25 (m, 3Н), 2,27-2,40 (m, 3Н), 4,61-4,84 (m, 1Н), 5,35-5,51 (m, 3Н), 6,26-6,42 (m, 1Н), 6,78-6,89 (m, 3Н), 6,94-7,23 (m, 1Н), 7,26-7,61 (m, 6Н), 7,63-7,95 (m, 5Н), 7,948,17 (m, 1Н).
Пример 209.
(S)-N-(6-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-4-ил)метансульфонамид.
(S)-N-(6-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-4-ил)метансульфонамид (37 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 17 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
MCHP (m/z): 594 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,79 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 11,30 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,12 (s, 1Н), 7,597,41 (m, 5Н), 7,39-7,34 (m, 1Н), 7,31 (s, 1H), 7,20 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,88-6,83 (m, 1Н), 6,54 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,25 (dd, J=2,7, 0,5 Гц, 1Н), 6,08 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 4,77 (q, 1H), 2,97-2,92 (m, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 210.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метансульфонамид.
(S)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метансульфонамид (55 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 91 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 5 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 640 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,33-1,52 (m, 4H), 1,88 (d, J=12,50 Гц, 2Н), 2,22-2,39 (m, 2Н), 2,46 (s, 3Н), 3,19 (d, J=5,86 Гц, 2Н), 3,38 (t, J=11,53 Гц, 2Н), 3,85-3,98 (m, 2Н), 5,09-5,22 (m, 1H), 5,85 (d, J=7,03 Гц, 1Н), 6,25 (s, 1Н), 7,12 (d, J=2,34 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=5,86 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (m, 2Н), 7,47 (s, 1Н), 7,51-7,59 (m, 3Н), 8,26 (d, J=5,86 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1H), 11,11-11,23 (m, 1H).
Пример 211.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-d][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (63 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбензолсульфонамидом (90 мг, 0,21 ммоль), 2 М карбонатом цезия (430 мкл, 0,86 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-
бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 48 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения.
Чистота 100%.
MCHP (m/z): 654 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,89 (s, 2H), 7,83-7,64 (m, 1H), 7,65-7,41 (m, 7H), 7,38 (d, J=1,1 Гц, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,98-4,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 4Н).
Пример 212.
^)-4-Метоксибензил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (515 мг, 0,27 ммоль), 4-метоксибензил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат (691 мг, 1,86 ммоль), DIEA (1,77 мл, 10,16 ммоль) и фторид цезия (770 мг, 5,07 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (50 мл) и смесь нагревали при 80°C в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% гексана-этилацетат), используя систему очистки SP1 (r) с получением 459 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 526 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,45 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,52-7,21 (m, 12H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,39 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,27 (d, J=5,4 Гц, 2H), 4,73 (q, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 213.
^)-1-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевина.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-амино-5-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (87 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в смеси воды (1,5 мл) и уксусной кислоты (1,5 мл) и охлаждали на ледяной бане до 0°С. Эту смесь обрабатывали раствором изо-цианата калия (29 мг, 0,36 ммоль) в воде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Сырую смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% гексана-этилацетат), используя систему очистки SP1(r) с получением 54 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 526 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,16 (d, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 3,65-3,82 (m, 3Н), 4,72 (q, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,41-6,76 (m, 1Н), 6,98-7,09 (m, 1Н), 7,13-7,36 (m, 1H), 7,36-7,53 (m, 5Н), 7,81 (s, 1H), 8,57-8,70 (m, 1Н).
Пример 214.
(S)-2-(1-((6-Амино-5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (3-(морфолиносульфонил)фенил)бороновую кислоту (54 мг, 0,2 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (11 мг, 0,01 ммоль) и 133 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 50 до 100% гексана-этилацетат) с получением 58 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 587 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1,18 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,31-2,37 (m, 3Н), 2,96 (t, J=3,91 Гц, 4Н), 3,60 (t, J=4,30 Гц, 4Н), 4,78 (q, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,79 (d, J=7,42 Гц, 1H), 6,36 (d, J=2,74 Гц, 1H), 7,36-7,48 (m, 6H), 7,67-7,79 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 1H), 8,18 (s, 1H).
Пример 215.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (150 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали 2,4-дифтор-^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (280 мг, 0,51 ммоль), 2 М карбонатом цезия (350 мкл, 0,70 ммоль) и комплексом дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 117 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
MCHP (m/z): 660 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,27 (s, 1H), 7,73 (q, J=8,6 Гц, 3Н), 7,58-7,19 (m, 9H), 7,10 (s, 1H), 6,36 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,6 Гц,
3Н).
Пример 216.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-дигидроксибензолсульфонамид.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f)[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид (108 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 0,90 мл, 0,9 ммоль) с дихлорметаном (20 мл) в качестве растворителя при 100°C в течение 2 ч в условиях микроволнового облучения. После упаривания растворителя и обычной обработки этилацетатом и водой остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки SP1 (r) с получением 48 мг (выход 55%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 655 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,84 (s, 1H), 7,58-7,28 (m, 8H), 7,28-6,87 (m, 3Н), 6,36 (s, 1H), 6,26 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,20 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 4,57 (br. s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 217.
(S)-1-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)мочевина
(S)-1-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)мочевину (60 мг, 0,08 ммоль, чистота 86%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,0 мл, 26,0 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 18 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 551 (M+1)+. Пример 218.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (18 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорметане, 0,1 мл, 0,10 ммоль) с дихлорметаном (1 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 6 мг (выход 32%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 93%.
MCHP (m/z): 653 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,79 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 7,54 (dd, J=19,8, 8,3 Гц, 4Н), 7,48-7,26 (m, 6Н), 6,79 (d, J=8,7 Гц, 3Н), 6,34 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 4,58 (s, 1H), 3,45-3,24 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,16 (t, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 219.
^)-^№Диметил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)бензамид.
^)-^№Диметил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)бензамид (215 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,0 мл, 39 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3,0 мл, 21 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 144 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 626 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,11 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 4Н), 7,43-7,39 (m, 1Н), 7,39 (t, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (dd, J=2,1, 1,4 Гц, 1H), 7,23 (t, J=1,2 Гц, 2Н), 6,35 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,06 (q, J=6,7 Гц, 1H), 3,08 (s, 3Н), 3,04 (s, 3Н), 2,99 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 1,37 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 220.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (5-(4-гидроксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (88 мг, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) и 227 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 29 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 96%.
MCHP (m/z): 574 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 7,41 (dt, J=25,3, 8,4 Гц, 6Н), 6,87 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,34 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,81 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,65 (s, 2H), 4,81 (q, 1H), 2,34 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 221.
(S)-4-Амино-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(S)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (117 мг, 0,38 ммоль), 4-амино-6-хлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (266 мг, чистота 65%, 0,46 ммоль), DIEA (404 мкл, 2,32 ммоль) и фторид цезия (175 мг, 1,14 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (12 мл) и смесь нагревали при 80°C в запаянной трубке в течение 3 дней. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток
очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 54 мг (выход 23%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 97%. MCHP (m/z): 604 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 10,00 (s, 1Н), 9,78-9,51 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54-7,41 (m, 4H), 7,38 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=1,8 Гц, 1Н), 7,11 (dd, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,48 (dd, J=2,1 Гц, 1Н), 6,36 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 4,61 (q, J=6,9 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 222.
№[3-Фтор-5-(4-{[(^)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } ^^пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] сульфамид.
№[3-Фтор-5-(4-{[(^)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид (46 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,0 мл, 26,0 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 10 мл, 70,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 20 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 574 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 11,95 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,67-7,44 (m, 5Н), 7,32 (s, 3Н), 7,22 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1H), 6,97 (t, J=10,0 Гц, 2Н), 6,36 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,99 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 4,91-4,67 (m, 1Н), 2,35 (s, 3Н), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 223.
(S)-N-(4-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(4-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид (15 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 120 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 5 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
MCHP (m/z): 587 (М+1)-.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,38 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 2,88 (s, 3Н), 5,08 (q, J=8,79, 6,84 Гц, 1Н), 6,39-6,42 (m, 1Н), 6,59 (d, J=8,60 Гц, 1Н), 6,65 (d, J=9,77 Гц, 1Н), 6,86-6,91 (m, 2Н), 7,08-7,13 (m, 3Н), 7,21-7,25 (m, 2Н), 7,31-7,39 (m, 3Н), 7,46-7,53 (m, 1Н), 8,08 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).
Пример 224.
(S)-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (3-(метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (529 мг, чистота 24%, 0,45 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) и 284 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 80% гексана-этилацетат), используя систему очистки SP1 (r) с получением 52 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 599 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,24 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57-7,25 (m, 6Н), 6,37 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,81 (q, 1H), 3,06 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Пример 225.
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (12 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 60 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 5 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 589 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 м.д. 1,25-1,38 (m, 4Н), 1,69-1,83 (m, 1H) 2,02-2,08 (m, 1Н), 2,13-2,23 (m, 5Н), 2,28-2,39 (m, 4Н), 2,61-2,82 (m, 3Н), 4,42 (t, 2Н), 4,70-4,92 (m, 1Н), 6,15 (d, J=7,03 Гц, 1Н), 6,38 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=5,08 Гц, 1Н), 6,86-6,92 (m, 1Н), 7,17-7,25 (m, 1Н), 7,40-7,63 (m, 6Н), 8,09-8,21 (m,
3Н), 12,01 (s, 1H). Пример 226.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3H)-он.
(S)-5-Метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-d]пиридин-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (30 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 60 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Чистота 98%.
MCHP (m/z): 580 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,30 (d, J=6,64 Гц, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 5,08-5,17 (m, 1Н), 5,76 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=3,91 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=2,74 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (m, 2Н), 7,46-7,51 (m, J=5,08 Гц, 2Н), 7,51-7,59 (m, 3Н), 7,71 (d, J=4,30 Гц, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 8,62 (d, J=5,08 Гц, 1Н), 11,05 (s, 1Н).
Пример 227.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (3-(метилсульфонамидо)-5-(дифторметил)фенил)бороновую кислоту (598 мг, чистота 20%, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) и 284 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 85% гексана-этилацетат), используя систему очистки SP1 (r) с получением 22 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 581 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 7,41 (dt, J=25,3, 8,4 Гц, 6Н), 6,87 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,34 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,81 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,65 (s, 2H), 4,81 (q, 1H), 2,34 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 228.
^)-1-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)мочевина.
^)-1-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевину (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорме-тане (1,5 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 285 мкл, 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ди-хлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 27 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 513 (M+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,43 (d, J=29,9 Гц, 1H), 8,51 (d, J=18,1 Гц, 1H), 7,83 (s, 1Н), 7,54-7,28 (m, 5Н), 6,90 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,54 (s, 1H), 6,33 (d, J=24,7 Гц, 1Н), 6,09 (s, 1H), 5,81 (d, J=16,5 Гц, 2Н), 5,66 (s, 2H), 4,89-4,64 (m, 1Н), 2,88-1,86 (m, 19Н), 2,35 (s, 3Н), 1,20 (d, J=10,2 Гц, 3Н).
Пример 229.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метоксибензамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (5-(3-метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (120 мг, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) и 148 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% гексана-этилацетат), используя систему очистки SP1 (r) с получением 113 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 588 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,50 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60-7,26 (m, J=31,6, 7,3 Гц, 11Н), 7,16 (dd, J=15,8, 14,1 Гц, 1Н), 6,34 (s, 1H), 5,84 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5,66 (s, 2H), 4,82 (q, 1H), 3,81 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 230.
(S)-N-(3-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (42 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (840 мкл, 10,80 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 840 мкл, 5,88 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% дихлор-метана - 2-пропанол) с получением 28 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 585 (М+1)+.
Пример 231.
(S)-1-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)мочевина.
(S)-1-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индол-6-ил)мочевину (40 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (800 мкл, 10,38 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 800 мкл, 5,60 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 20% дихлорметана-метанол) с получением 26 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 559 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,83 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (s, 1Н), 7,59-7,43 (m, 5Н), 7,25 (s, 1H), 7,21-7,17 (m, 1Н), 7,14 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,09 (d, 1=2,0Гц, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 6,92 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 6,31 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,96 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,72 (s, 2Н), 4,66 (m, 1H), 2,32 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 232.
(S)-N-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид.
(S)-N-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид (29 мг, 0,03 ммоль, чистота 78%) обрабатывали трибромидом бора (1 M в ди-хлорметане, 303 мкл, 0,30 ммоль) с дихлорметаном (580 мкл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23, и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 600 мкл, 4,20 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 15 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 603 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,97 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 5Н), 7,33 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,13-6,96 (m, 3Н), 6,36 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,87-4,76 (m, 1Н), 3,73 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 1,32 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 233.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-гидроксибензамид.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f)[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метоксибензамид (95 мг, 0,16 ммоль) растворяли в ди-хлорметане (3 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 M в дихлорметане, 480 мкл, 0,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество раствора трибромида бора (1 M в дихлорметане, 240 мкл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли дихлорме-таном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки SP1 (r) с получением 45 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
MCHP (m/z): 574 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,45 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (s, 1Н), 7,517,26 (m, 9Н), 6,98 (d, 1Н), 6,34 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 5,83 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,65 (s, 2H), 4,81 (q, 1H), 2,32 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 234.
(S)-N-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид.
(S)-N-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид (30 мг, 0,03 ммоль, чистота 78%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (600 мкл, 7,79 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 600 мкл, 4,20 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 14 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 617 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,96 (bs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,58-7,45 (m, 5Н), 7,32 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,22 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,11-6,95 (m, 3Н), 6,37 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,00 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,87-4,77 (m, 1Н), 3,62 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,41 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,13 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 1,31 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 235.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-
f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-3-метил-№(3-(4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (133 мг, 0,34 ммоль), 2 М карбона-
том цезия (340 мкл, 0,68 ммоль) и комплексом дихлорид
1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с ме-
тодом, описанным в примере 3, с получением 76 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. Чи-
стота 98%.
MCHP (m/z): 623 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,86 (s, 1H), 7,47-7,25 (m, 10Н), 7,27 (s, 1H), 7,25-6,90 (m, 4H), 6,71 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,35 (bs, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,5 Гц, 3Н). Пример 236.
(S)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метилфенил)метансульфонамид.
К раствору (S)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f1[1,2,4]триазин-4(3H)-она (60 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли №(3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метан сульфонамид (141 мг, чистота 45%, 0,20 ммоль), комплекс дихлорид 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (11 мг, 0,01 ммоль) и 136 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% гексана-этилацетат), используя систему очистки SP1 (r) с получением 42 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
MCHP (m/z): 545 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,73 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55-7,27 (m, J=10,4, 8,3 Гц, 5Н), 7,01 (s, 1Н), 6,93-6,64 (m, J=42,9 Гц, 1Н), 6,37 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,65-5,36 (m, 3H), 4,73 (q, 1H), 3,02 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 237.
(S)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
(S)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали ^(2-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамидом (149 мг, 0,34 ммоль), 2 М карбонатом цезия (340 мкл, 0,68 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 47 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения. Чистота
85%.
MCHP (m/z): 668 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,89 (s, 1H), 7,85-7,60 (m, 2Н), 7,60-7,44 (m, 6Н), 7,44-7,33 (m, 3Н), 6,72 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,32 (s, 1H), 4,24 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,42 (s, J=11,6 Гц, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,29 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 238.
(S)-N-(3-Гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метансульфонамид.
(S)-N-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метансульфонамид (50 мг, 0,05 ммоль, чистота 80%) обрабатывали трибро-мидом бора (1 M в дихлорметане, 2,0 мл, 2,0 ммоль) с дихлорметаном (1,0 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23, и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1(r) (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - ацетонитрил/метанол 1:1) с получением 6 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
MCHP (m/z): 655 (М+1)+.
Пример 239.
N'-[3-Гидрокси-4-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-NN-диметилсульфамид.
N'-[3-Метокси-4-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]-N,N-диметилсульфамид (73 мг, 0,06 ммоль, чистота 57%) обрабатывали трибромидом бора (1 M в дихлорме-тане, 2,0 мл, 2,0 ммоль) с дихлорметаном (1,0 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23, и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки SP1 (r) (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - ацетонитрил/метанол 1:1) с получением 1 мг (выход 2%) указанного в заголовке соединения. MCHP (m/z): 600 (M+1)+.
Ссылки
1. Tehrani, А.К.; Borremans D.; De Kimpe N. Tetrahedron, 1999, 55, 4133-4152.
2. Ohta, Т.; Fukuda, Т.; Ishibashi, F., Iwao, M. J. Org. Chem. 2009, 74, 8143-8153.
3. Leroy, J.; Porthiel, E.; Bondon, A. Tetrahedron, 2002, 58, 6713-6722.
Фармакологическая активность Исследование ингибирования ферментов PI3K а, в, 5 и у.
Способность соединений ингибировать PI3Ka (PI3Ka), PI3KP (PI3Kb), PI3K5 (PI3Kd) и PI3Ky (PI3Kg) изучали с использованием исследования PI3K с помощью анализа HTRF(tm) без использования клеток (Millipore, ref. #33-017).
Набор HTRF для исследования киназы PI-3 (ref. #33-037) и различные рекомбинантные изоформы PI3K (ref. #14-602, ref. #14-603, ref.#14-604, ref.#15-558 для альфа, бета, дельта и гамма соответственно) приобретали у фирмы Millipore (экспрессированы в клетках насекомых). АТФ приобретали у фирмы Sigma Aldrich (ref. #A7699).
Соединения предварительно инкубировали с ферментом в течение 30 мин перед началом каталитической реакции. [PIP2] использовали на уровне его значения Km. [АТФ] использовали при концентрации 15 мкМ для всех изоформ по техническим причинам (значения Km варьировались между 10 и 20 мкМ, в зависимости от изоформы). Время анализа и значение [фермент] оптимизировали для работы в линейном диапазоне. Останавливающие смеси и смеси для детектирования использовали как указано в наборе Millipore для исследования киназы PI-3.
Окончательные условия анализа
PI3K
Время реакции (мин)
[Ферм.] (нМ)
[АТФ] (мкМ)
[PIP2] (мкМ)
Время предварительной инкубации (мин)
Считывание (часы)
АЛЬФА
0,30
1 - 18
БЕТА
0,75
1 - 18
ДЕЛЬТА
0,35
1 - 18
ГАММА
2,5
1 - 18
Время реакции и концентрация фермента в анализе будет варьироваться для каждой загрузки. Данные всех экспериментов анализировали с использованием программного обеспечения Activity Base от IDBS и 4-параметрического логарифмического уравнения. Результаты приведены в следующей таблице.
Пример
ICso PI3Kd по данным
исследования с помощью HTRF (нМ)
0,8
0,4
0,3
0,6
0,3
104
106
0,4
107
114
0,5
116
119
156
120
0,4
125
0,7
127
0,4
128
130
132
137
139
0,2
140
0,2
144
145
0,2
147
0,4
150
151
152
100
155
0,3
156
157
0,2
159
162
132
163
0,2
165
168
169
171
175
0,3
176
181
186
0,4
187
0,7
188
0,4
190
0,8
195
0,2
199
209
0,2
218
219
0,3
225
0,4
239
Из табл. 1 можно видеть, что соединения формулы (I) являются сильными ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы дельта (PI3kd). Предпочтительные соединения настоящего изобретения обладают значением IC50 для ингибирования PI3Kd (установлено согласно вышеприведенному определению), составляющим менее чем 10 мкМ (10,000 нМ), предпочтительно менее чем 1 мкМ (1,000 нМ), еще более предпочтительно менее чем 0,2 мкМ (200 нМ), наиболее предпочтительно менее чем 0,05 мкМ (50 нМ).
Изобретение также относится к соединению настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для применения для лечения организма человека или животного путем терапии. Соединения настоящего изобретения, предназначенные для фармацевтического применения, можно использовать в виде кристаллического или аморфного продуктов, или их смесей. Их можно получить, например, в виде твердой прессованной массы, порошка или пленки с помощью способов, таких как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, сушка распылением или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать сушку СВЧ-нагревом или радиочастотную сушку.
Комбинации.
Производные пирролотриазинона, определенные в настоящем изобретении, также можно комбинировать с другими активными соединениями для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования PI3K.
Комбинации настоящего изобретения необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей.
В частности, комбинации настоящего изобретения необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения неопластических заболеваний (например, лейкоза, лимфом, солидных опухолей); отторжения трансплантата, трансплантата костного мозга (например, реакция "трансплантат против хозяина"); аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита и заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз; респираторных воспалительных заболеваний (например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза); воспалительных заболеваний кожи (например, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы или псориаза); предраковых и злокачественных состояний кожи (например, базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) или старческого кератоза (СК)); неврологических нарушений и боли (такой как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль).
Предпочтительно комбинации настоящего изобретения необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения неопластических заболеваний, лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, бул-лезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, комбинации настоящего изобретения необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения неопластических заболеваний, лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Комбинации настоящего изобретения содержат (i) соединение изобретения согласно вышеприведенному определению и (ii) другое соединение, выбранное из группы, состоящей из агониста аденозина A2A, средства для лечения сердечно-сосудистых нарушений, средства для лечения диабета, и средства для лечения заболевания печени, противоаллергического средства, противохолинергического средства, противовоспалительного средства, противоинфекционного средства, р2-адренергического агониста, ингибитора хемотактического рецептора - гомологической молекулы, экспрессирующегося в клетках ТН2 (CRTH2), химиотерапевтического средства, кортикостероида, ингибитора IKKp/IKBKB (IkB киназа бета
или IKK2), иммуносупрессанта, ингибитора Янус-киназы (JAK), ингибитора митоген-активируемой про-теинкиназы р38 (p38 MAPK) местного действия, ингибитора фосфодиэстеразы (PDE) IV, и ингибитора тирозинкиназы селезенки (Syk), для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения организма человека или животного.
В отдельном варианте осуществления комбинации настоящего изобретения могут необязательно содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, выбранных из следующего перечня:
(a) Ингибиторы дигидрофолатредуктазы, такие как метотрексат или CH-1504.
(b) Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH), такие как лефлуномид, терифлуномид или соединения, описанные в заявках на международные патенты № WO 2008/077639 и WO 2009/021696.
(c) Иммуномодуляторы, такие как глатирамерацетат (копаксон), лахинимод или имихимод.
(d) Ингибиторы синтеза и репарации ДНК, такие как митоксантрон или кладрибин.
(e) Иммуносупрессанты, такие как имуран (азатиоприн) или пуринэтол (6-меркаптопурин 6-МР).
(f) Антитела к альфа-4-интегрину, такие как натализумаб (тисабри).
(g) Антагонисты альфа-4-интегрина, такие как R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, фиратеграст
или ТМС-2003.
(h) Кортикоиды и глюкокортикоиды, такие как преднизон или метилпреднизолон, флутиказон, мо-метазон, будезонид, циклезонид или бета-метазон.
(i) Эфиры фумаровой кислоты, такие как BG-12.
(j) Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-альфа (антитела к TNF-альфа), такие как инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумабпегол.
(k) Растворимые антагонисты фактора некроза опухоли-альфа (TNF-альфа), такие как этанерцепт.
(I) Моноклональные антитела к CD20 (лимфоцитарный белок), такие как ритуксимаб, окрелизумаб, офатумумаб или TRU-015.
(m) Моноклональные антитела к CD52 (лимфоцитарный белок), такие как алемтузумаб. (n) Антитела к CD25 (лимфоцитарный белок), такие как даклизумаб. (o) Антитела к CD88 (лимфоцитарный белок), такие как экулизумаб или пекселизумаб. (p) Антитела к рецептору интерлейкина 6 (IL-6R), такие как тоцилизумаб.
(q) Антитела к рецептору интерлейкина 12 (IL-12R)/рецептору интерлейкина 23 (IL-23R), такие как устекинумаб.
(r) Ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин А или такролимус.
(s) Ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH), такие как микофенолятмофетил, риба-ривин, мизорибин или микофеноловая кислота.
(t) Агонисты канабиноидного рецептора, такие как сативекс.
(u) Антагонисты хемокина CCR1, такие как MLN-3897 или PS-031291.
(v) Антагонисты хемокина CCR2, такие как INCB-8696.
(w) Ингибиторы активации фактора некроза каппа-В (NF-каппа-В или NFKB), такие как сульфаса-лазин, игуратимод или MLN-0415.
(х) Агонисты аденозина A2A, такие как ATL-313, ATL-146e, CGS-21680, регаденозон или UK-432,097.
(у) Агонисты сфингозин-1-фосфатного рецептора (S1P), такие как финголимод, BAF-312 или
АСТ128800.
(z) Ингибиторы сфингозин-1-лиазы (S1P), такие как LX2931.
(аа) Ингибиторы тирозинкиназы селезенки (Syk), такие как R-112.
(bb) Ингибиторы протеинкиназы (PKC), такие как NVP-AEB071.
(ее) Антихолинергические средства, такие как тиотропий или аклидиний.
(dd) Бета-адренергические агонисты, такие как формотерол, индакатерол или LAS 100977 (абедите-
рол).
(ее) МАВА (молекулы, обладающие двойной активностью: бета-адренергические агонисты и антагонисты мускаринового рецептора).
(ff) Антагонисты гистаминового рецептора 1 (H1), такие как азеластин или эбастин.
(gg) Антагонисты цистеинил-лейкотриенового рецептора (CysLT), такие как монтелукаст.
(hh) Стабилизаторы мастоцитов, такие как недокромил или хромогликат.
(ii) Ингибиторы активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP), такие как МК886 или BAY X 1005. (j) Ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO), такие как WY-50295T.
(kk) Ингибиторы хемотактического рецептора-гомологической молекулы, экспрессирующегося в клетках ТН2 (CRTH2), такие как ОС-459, AZD-1981, АСТ-129968, QAV-680.
(II) Производные витамина D, такие как кальципотриол (даивонекс).
(mm) Противовоспалительные средства, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС) или селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как ацекло-фенак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, априкоксиб, целекоксиб, цимикоксиб, деракоксиб, эторикок-сиб, лумиракоксиб, парекоксиб-натрий, рофекоксиб, селенококсиб-1 или валдекоксиб.
(nn) Противоаллергические средства.
(оо) Противовирусные средства.
(рр) Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) III.
(qq) Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) IV, такие как рофлумиласт или GRC-4039.
(rr) Двойные ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) III/IV.
(ss) Производные ксантина, такие как теофиллин или теобромин.
(tt) Ингибиторы активированной митогеном протеинкиназы p38 (p38 MAPK), такие как ARRY-797.
(uu) Ингибитор активированной митогеном регулирующей внеклеточный сигнал киназы киназы (MEK), такой как ARRY-142886 или ARRY-438162.
(vv) Ингибиторы киназы Janus (JAK), такие как тофацитиниб (ранее известный как тасотициниб или СР-690550), выпускающийся фирмой Pfizer, и INCB-18424, выпускающийся фирмой Incyte.
(ww) Интерфероны, включая интерферон бета 1а, такой как авонекс, выпускающийся фирмой Biogen Idee, цинновекс, выпускающийся фирмой CinnaGen, и ребиф, выпускающийся фирмой EMD Serono, и интерферон бета 1b, такой как бетаферон, выпускающийся фирмой Schering, и бетасерон, выпускающийся фирмой Berlex.
(xx) Интерферон альфа, такой как сумиферон МР.
(yy) Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), такие как эрлотиниб, трастузу-маб, герцептин, авастин, соединения платины (цисплатин, карбоплатин) или темозоламид.
(zz) Противоопухолевые средства, такие как доцетаксел, эстрамустин, антрациклины, (доксоруби-цин (адриамицин), эпирубицин (элленс) и липосомальный доксорубицин (доксил)), таксаны (доцетаксел (таксотер), паклитаксел (таксол) и связанный с белком паклитаксел (абраксан)), циклофосфамид (циток-сан), капецитабин (кселода), 5-фторурацил (5 FU), гемцитабин (гемзар) или винорелбин (навелбин).
Конкретными примерами подходящих кортикоидов и глюкокортикоидов, которые можно комбинировать с ингибиторами PI3K настоящего изобретения, являются преднизолон, метилпреднизолон, декса-метазон, дексаметазонципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредонацетат, будезонид, беклометазон-дипропионат, гидрокортизон, триамцинолонацетонид, флуоцинолонацетонид, флуоцинонид, клокорто-лонпивалат, метилпреднизолонацепонат, дексаметазонпальмитоат, типредан, гидрокортизонацепонат, предникарбат, алклометазондипропионат, галометазон, метилпреднизолонсулептанат, мометазонфуроат, римексолон, преднизолонфарнезилат, циклезонид, бутиксокортпропионат, R.PR-106541, депродонпро-пионат, флутиказонпропионат, флутиказонфуроат, галобетазолпропионат, лотепреднолэтабонат, бетаме-тазонбутират-пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазонфосфат натрия, триамцинолон, бетамета-зон-17-валерат, бетаметазон, бетаметазондипропионат, гидрокортизонацетат, гидрокортизонсукцинат натрия, преднизолонфосфат натрия и гидрокортизонпробутат.
Конкретными примерами подходящих ингибиторов киназы Syk, которые можно комбинировать с ингибиторами PI3K настоящего изобретения, являются
фосфаматиниб (выпускающийся фирмой Rigel),
R-348 (выпускающийся фирмой Rigel),
R-343 (выпускающийся фирмой Rigel),
R-112 (выпускающийся фирмой Rigel),
пицеатаннол,
2-(2-аминоэтиламино)-4-[3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-5-карбоксамид, R-091 (выпускающийся фирмой Rigel),
6-[5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино]-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-онбензолсульфонат (R-406, выпускающийся фирмой Rigel), 1-(2,4,6-тригидроксифенил)-2-(4-метоксифенил)этан-1-он,
N-[4-[6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-2-иламино]фенил]-N-метилацетамид (QAB-205, выпускающийся фирмой Novartis),
дигидрохлорид 2-[7-(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5 -иламино]пиридин-3 -
карбоксамида (BAY-61-3606, выпускающийся фирмой Bayer) и AVE-0950 (выпускающийся фирмой Sanofl-Aventis).
Конкретными примерами подходящих антагонистов М3 (антихолинергетиков), которые можно комбинировать с ингибиторами PI3K настоящего изобретения, являются соли тиотропия, соли окситро-пия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли тропия, замифенацин, реватропат, эс-патропат, бромид даротропия, CI-923, NPC-14695, ВЕА-2108, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности, соли аклидиния, более предпочтительно бромид аклидиния), соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли эндо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-карбоновой кислоты (DAU-5884), 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-циклобутил-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-он (NPC-14695), №[1-(6-аминопиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]-2^)-[3,3-дифтор-1(R)-циклопентил]-2-гидрокси-2-фенилацетамид (J-104135), 2^)-1щклопентил-2-гидрокси-N-[1-[4(S)-метилгексил]пиперидин-4-ил]-2-фенилацетамид (J-106366), 2(R)-циклопентил-2-гидрокси-N-[1-(4-метил-3-пентенил)-4-пиперидинил]-2-фенилацетамид (J-104129), 1-[4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил]-2(R)-[3,3-дифторциклопент-1(R)-ил]-2-гидрокси-2-фенилэтан-1-он (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1
(циклогексилметил)пиперидин-3(R)-илметил]карбамоил]этил]карбамоилметил]-3,3,3-трифенил-пропионамид (Banyu CPTP), 4-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутиниловый эфир 2^)-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (Ranbaxy 364057), йодид 3(R)-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-[2-оксо-2-(3-тиенил)этил]пирролидиния, трифторацетат N-[1-(3-гидроксибензил)-1-метилпиперидиний-3(S)-ил]-N-[N-[4-(изопропоксикарбонил)фенил]карбамоил]-L-тирозинамида, UCB-101333, выпускающийся фирмой Merck OrM3, соли 7-эндо-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3.1.0(2,4)]нонана, йодид 3(R)-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-(2-фенилэтил)пирролидиния, бромид транс-4-[2-[гидрокси-2,2-(дитиен-2-ил)ацетокси]-1-метил-1-(2-феноксиэтил)пиперидиния, выпускающийся фирмой Novartis (412682), соли 7-(2,2-дифенилпропионилокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло-[3,3.1.0*2,4*]нонана, соли 7-гидрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3-1.0*2,4*]нонанового эфира 9-метил-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты, все необязательно в виде своих рацематов, своих энантиомеров, своих диастереоизомеров и их смесей и необязательно в виде своих фармакологически совместимых солей присоединения с кислотами. Из солей предпочтительными являются хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонаты.
Конкретными примерами подходящих бета-адренергических агонистов (Р2-агонистов), которые можно комбинировать с ингибиторами PI3K настоящего изобретения, являются тербуталинсульфат, эформотеролфумарат, формотеролфумарат, бамбутерол, ибутерол, изопреналингидрохлорид, допекса-мин, метапротенерол, тулобутерол, прокатеролгидрохлорид, сибенадетгидрохлорид, мабутеролгидро-хлорид, албутеролсульфат, салбутамолсульфат, салмефамол, салметеролксинафоат, кармотеролгидро-хлорид, да-албутеролгидрохлорид, левалбутеролгидрохлорид; левосалбутамолгидрохлорид; (-)-салбутамолгидрохлорид, формотерол, (R,R)-формотеролтартрат; арформотеролтартрат, сульфонтерол, бедорадринсульфат, индакатерол, трантинтеролгидрохлорид, милветеролгидрохлорид, олодатерол, фе-нотеролгидробромид, римотеролгидробромид, репротеролгидрохлорид, вилантерол, броксатерол, пирбу-теролгидрохлорид, бутолтеролмезилат, кленбутеролгидрохлорид, AZD-3199, GSK-159802; GSK-597901, GSK-678007, GSK-961081; 4-[2-[3 -(1Н-бензимидазол-1-ил)-1, 1 -диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил] -2-(4-метоксибензиламино)фенол, 1-[2Н-5 -гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил] -2-[3 -(4^^-диметил-аминофенил)-2-метил-2-пропиламино] этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-диметоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-
2- [3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, KUL-1248, HOKU-81, SM-110444, RP-58802B, LAS 100977 (абедитерол) и соединения, описанные в заявках на патенты РСТ № WO 2007/124898, WO 2006/122788A1, WO 2008/046598, WO 2008|095720, WO 2009/068177 и
WO 2010/072354.
Конкретными примерами подходящих противоаллергических средств, которые можно комбинировать с ингибиторами PI3K настоящего изобретения, являются антигистамины (например, метаперилен, меквитазин, азеластингидрохлорид, акривастин, эмедастиндифумарат, эмедастинфумарат, лоратадин, ципрогептадингидрохлорид, дифенгидрамингидрохлорид, доксепингидрохлорид, прометазингидрохло-рид, левокарбастингидрохлорид, дезлоратадин, циннаризин, сетастингидрохлорид, мизоластин, эбастин, цетиризингидрохлорид,эпинастингидрохлорид,олопатадингидрохлорид, бепотастинбезилат, трипроли-дингидрохлорид, рупатадинфумарат, фексофенадингидрохлорид, левоцетиридиндигидрохлорид, кетоти-фен, азатидинмалеат, диметинденмалеат, клемастинфумарат, алкафтадин, биластин, вапитадингидрохло-рид, AZD-1744, GSK-1004723D, GSK-835726 или SUN-1334R
Конкретными примерами подходящих ингибиторов фосфодиэстеразы IV (PDE IV), которые можно комбинировать с ингибиторами PDK настоящего изобретения, являются бенафентриндималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверингидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, тетомиласт, филаминаст, ^)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (CDP-840), №(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-
3- ил]-2-оксоацетамид (GSK-842470), 9-(2-фторбензил)-Ж-метил-2-(трифторметил)аденин (NCS-613), N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид (D-4418), гидрохлорид 3-[3-(цикло-пентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурина (V-11294A), гидрохлорид 6-[3-(N,N-диметилкарбамоил)фенилсульфонил]-4-(3-метоксифениламино)-8-метилхинолин-3-карбоксамида (GSK-256066), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он (Т-440), (-)-транс-2-[3'-[3-(N-циклопропилкарбамоил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1-ил]-3-фторбифенил-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота, MN-0873, CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, 5^)-[3-(циклопентил-окси)-4-метоксифенил]-3(S)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он (IPL-455903), ONO-6126 (Eur. Respir. J. 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) и соединения, заявленные в заявках на патенты РСТ № WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693, WO 2005/123692 и WO 2010/069504.
Конкретными примерами подходящих иммуносупрессантов, которые можно комбинировать с ингибиторами PI3K настоящего изобретения, являются пимекролимус, такролимус, циклоспорин А, лефлу
номид, терифлуномид, видофлюдимус, лахинимод, метотрексат, 5-фторурацил (5-FU), средства против TNF и соединения, описанные в заявках на патенты РСТ № WO 2008/077639, WO 2009/021696, WO 2009/153043, и WO 2010/083975 (в частности, производные амино(изо)никотиновой кислоты, выбранные из группы, состоящей из 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновой кислоты и 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты; и производные азабифениламинобензойной кислоты, выбранные из группы, состоящей из 5-циклопропил-2-(2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-иламино)бензойной кислоты, 5-циклопропил-2-((2-(2-(трифторметил)фенил)пиримидин-5-ил)амино)-бензойной кислоты и 5-метил-2-((6-(2,3-дифторфенил)пиридин-3-ил)амино)бензойной кислоты).
Конкретными примерами подходящих противоинфекционных средств, которые можно комбинировать с ингибиторами PI3K настоящего изобретения, являются акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адхамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галару-бицин, идарубицин, митомицин С, мупироцин, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирару-бицин, ребеккамицин, ретапамулин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, амфотерицин В, бифоназол, каспофунгин, клотримазол, эхинокандин В, эконазол, флуконазол, флуцитозин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, позаконазол, равуконазол, тербинафин, тиоконазол, вориконазол и их комбинации.
Особенно предпочтительные комбинированные продукты в соответствии с настоящим изобретени-
ем содержат соединение формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного или нескольких
дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из мометазонфуроата, цик-
лезонида, будезонида, флутиказонпропионата, флутиказонфуроата, бетаметазонвалерата, клобетазолпро-
пионата, солей тиотропия, солей гликопиррония, солей 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-
феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности, солей аклидиния, предпочтительно бромида
аклидиния), солей 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана,
формотерола, салметерола, индакатерола, кармотерола, LAS 100977 (абедитерола), соединений, описан-
ных в заявках на патенты РСТ № WO 2008/077639, WO 2009/021696, WO 2009/153043 и WO 2010/083975
(в частности, производных амино(изо)никотиновой кислоты, выбранных из группы, состоящей из
2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, 2-(3,5-дифтор-3'-
метоксибифенил-4-иламино)никотиновой кислоты и 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-
иламино)никотиновой кислоты; и производных азабифениламинобензойной кислоты, выбранных из группы, состоящей из 5-циклопропил-2-(2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-иламино)бензойной кислоты, 5-циклопропил-2-((2-(2-(трифторметил)фенил)пиримидин-5-ил)амино)бензойной кислоты и 5-метил-2-((6-(2,3-дифторфенил)пиридин-3-ил)амино)бензойной кислоты), метаперилена, цетиризина, лоратадина, эбастина, дезлоратадина, фексофенадина, азеластина, левокарбастина, олопатадина, монтелукаста, пи-мекролимуса, такролимуса, мупироцина, ретапамулина, клотримазола, кетоконазола и тербинафина.
Соединения формулы (I) и комбинации настоящего изобретения можно применять при лечении респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лим-фом и солидных опухолей, где полагают, что применение ингибитора PI3K окажет благоприятное воздействие, например лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, псориаз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному и старческий кератоз.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозно-го фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Активные соединения в комбинированном продукте могут вводиться вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного введения одним и тем же или разными путями.
Предполагается, что все активные агенты могли бы быть введены в одно и то же время или с небольшим промежутком. Альтернативно, один или два активных агента можно вводить утром, а дру-гой(ие) - позже в тот же день. Или, по другому сценарию, один или два активных агента могли бы быть введены два раза в день, а другой(ие) - один раз в день, либо в одно и то же время, что и дозирование активных агентов, вводимых два раза в день, либо раздельно. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все активные агенты могли бы быть введены вместе в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все активные агенты могли бы быть введены в виде смеси.
Изобретение также относится к комбинированному продукту соединений настоящего изобретения вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоино-зитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; ми-елопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоците-мия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопати-ческого фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозно-го фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Изобретение также охватывает применение комбинации соединений настоящего изобретения вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами для изготовления состава или лекарственного средства для лечения этих заболеваний.
Изобретение также обеспечивает способ лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозно-го фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карци
номы и старческого кератоза.
Активные соединения в комбинации настоящего изобретения могут вводиться любым пригодным путем, в зависимости от природы нарушения, подлежащего лечению, например, перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, пастилок, препаратов с контролируемым высвобождением, быстрорастворимых препаратов, и т.д.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей, и т.д.); путем инъекции (подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной и т.д.) или путем ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).
Активные соединения в комбинации, т.е. производные пирролотриазинона настоящего изобретения и другие необязательные активные соединения, могут вводиться вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного введения одним и тем же или разными путями.
Одно из выполнений настоящего изобретения представляет собой набор частей, содержащий производное имидазопиридина настоящего изобретения вместе с инструкциями для одновременного, сопутствующего, раздельного или последовательного применения в комбинации с другим активным соединением, пригодным для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; ми-елодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полици-темия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфи-гоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозно-го фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Другое выполнение настоящего изобретения представляет собой пакет, содержащий производное имидазопиридина настоящего изобретения и другое активное соединение, пригодное для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечно-сосудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; ми-елопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоците-мия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопати-ческого фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозно-го фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединения настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтическая композиция относится к смеси одного или нескольких соединений, описанных в настоящем изобретении, или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей, сольватов, N-оксидов, стереоизомеров, дейтерированных производных или их пролекарств, с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
Назначением фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм.
Используемое в настоящем описании выражение "физиологически/фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель" относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения в организме и не подавляет биологическую активность и свойств вводимого соединения.
Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), такого как описанные ранее.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям настоящего изобретения для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ин-гибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластическо-го синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциаль-ная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозно-го фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза. Изобретение также охватывает применение фармацевтической композиции настоящего изобретения для изготовления лекарственного средства для лечения этих заболеваний.
Изобретение также обеспечивает способ лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (PI3K), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза; более того, в частности, патологическое со
стояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза; включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции изобретения.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат, в качестве активного компонента, по меньшей мере, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как носитель или разбавитель. Активный компонент может составлять от 0,001 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 90 мас.%, в пересчете на композицию, в зависимости от природы состава и того, необходимо ли проводить дополнительное разведение до применения. Предпочтительно композиции приготовляют в форме, пригодной для перорального, ингаляционного, местного, назального, ректального, подкожного введения или введения путем инъекции.
Фармацевтические композиции, пригодные для доставки соединений настоящего изобретения и методики их приготовления должны быть очевидны для специалистов в данной области техники. Такие композиции и методики их приготовления можно найти, например, в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001.
Фармацевтически приемлемые наполнители, которые смешивают с активным соединением или солями такого соединения с образованием композиций настоящего изобретения, сами по себе хорошо известны, и выбор используемых реальных наполнителей зависит, среди прочего, от намеченного способа введения композиций. Примеры наполнителей включают, но не ограничиваются перечисленным, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Дополнительные пригодные носители для составов соединений настоящего изобретения могут быть найдены в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001.
i) Пероральное введение.
Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально (пероральное введение; per os (лат.)). Пероральное введение включает проглатывание, вследствие чего соединение всасывается в кишечнике и доставляется в печень по кровотоку в системе воротной вены (печеночный пресистемный метаболизм) и в заключение поступает в желудочно-кишечный (ЖК) тракт.
Композиции для перорального введения могут находиться в форме таблеток, таблеток пролонгированного действия, сублингвальных таблеток, капсул, аэрозолей для ингаляции, растворов для ингаляции, сухих порошков для ингаляции или жидких препаратов, таких как микстуры, эликсиры, сиропы или суспензии, все содержащие соединение настоящего изобретения; такие препараты можно изготовить методами, хорошо известным в данной области техники. Активный компонент также может представлять собой болюс, электуарий или пасту.
В случаях когда композиция представляет собой таблетку, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно использующийся для приготовления твердых составов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, камедь акации, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу.
Таблетку можно изготовить путем прессования или формования, необязательно с добавлением одного или нескольких вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине прессования активного компонента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим веществом.
Формованные таблетки можно изготовить путем проводимого в пригодной машине формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно могут быть нанесены покрытие или насечки и их можно изготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного компонента.
Для дозированных форм в виде таблеток, в зависимости от дозы, количество лекарственного средства может составлять от 1 до 80 мас.% от массы дозированной формы, чаще от 5 до 60 мас.% от массы дозированной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натриевую соль гликолята крахмала, натриевую соль карбок-симетилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармелозы, крос-повидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно количество разрыхлителя составляет от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% от массы дозированной формы.
Связующие обычно используют для придания составу таблетки когезионных характеристик. Пригодные связующие включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылительной сушкой моногидрат, безводная и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат гидрофосфата кальция. Таблетки также необязательно могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и средства, придающие скользкость, такие как диоксид кремния и тальк. Если они содержатся, то количество поверхностно-активных веществ обычно составляет от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки, и количество средств, придающих скользкость, обычно составляет от 0,2 до 1 мас.% от массы таблетки.
Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия. Смазывающие вещества обычно содержатся в количестве, составляющем от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки. Другие обычно использующиеся компоненты включают антиокси-данты, красители, отдушки, консерванты и средства, маскирующие вкус.
Типичные таблетки содержат не более чем примерно 80 мас.% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества. Из смесей для таблеток можно получить таблетки путем прямого или вальцового прессования. Альтернативно, перед проведением таблетирования смеси для таблеток или части смесей можно подвергнуть мокрому, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, замораживанию расплава или экструзии. Конечный состав может содержать один или несколько слоев и может содержать или не содержать покрытие; или быть капсулированным.
Составы таблеток подробно описаны в публикации "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980.
Если композиция представляет собой твердую желатиновую капсулу, то подходящей является любая стандартная методика капсулирования с использованием указанных выше носителей. В случаях, когда композиция представляет собой мягкую желатиновую капсулу, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно применяющийся для приготовления дисперсий или суспензий, например, водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, и их помещают в мягкую желатиновую капсулу.
Твердые составы для перорального введения можно приготовить в виде препаратов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения.
Пригодные составы модифицированного высвобождения описаны в патенте US № 6106864. Подробное описание других подходящих препаратов высвобождения, таких как высокоактивные дисперсии и осмотические и содержащие покрытие частицы, приведено в публикации Verma и др., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для обеспечения регулируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Раскрытия этих публикаций во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и типично включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Растворы могут являться водными растворами растворимой соли или другого производного активного соединения, например, совместно с сахарозой для образования сиропа. Суспензии могут включать нерастворимое активное соединение настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с водой совместно с суспендирующим агентом или ароматизирующими агентом. Жидкие составы также можно приготовить путем восстановления твердого вещества, например, из пакетика-саше.
ii) Введение через слизистую оболочку полости рта.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить через слизистую оболочку полости рта. При введении через слизистую оболочку полости рта доставку лекарственных средств делят на 3 категории: (а) сублингвальная доставка, которая представляет собой системную доставку лекарственных средств через слизистую оболочку, выстилающую дно полости рта; (b) трансбуккальная доставка, которая представляет собой введение лекарственного средства через слизистую оболочку, выстилающую щеки (слизистая оболочка щеки); и (с) местная доставка, которая представляет собой доставку лекарственного средства в полость рта.
Фармацевтические продукты, вводимые через слизистую оболочку полости рта, могут быть приготовлены с использованием адгезивных к слизистой оболочке составов быстрорастворимых таблеток или твердых пастилок, которые могут быть приготовлены вместе с одним или несколькими адгезивными к слизистой оболочке (биоадгезивными) полимерами (такими как гидроксипропилцеллюлоза, поливинил
пирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтил-целлюлоза, поливиниловый спирт, полиизобутилен или полиизопрен); и усилителями проницаемости слизистой оболочки полости рта (такими как бутанол, масляная кислота, пропранолол, лаурилсульфат натрия и другие).
iii) Ингаляционное введение.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить путем ингаляции, типично в форме сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой, или в виде смеси с частицами компонентов, например, в виде смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхо-лин) с помощью сухого порошкового ингалятора или в виде распыляемого аэрозоля с помощью находящегося под давлением контейнера, насоса, разбрызгивателя, атомизатора (предпочтительно атомизатора с использованием электрогидродинамического устройства для получения мелкодисперсного тумана) или распылителя с добавлением или без добавления подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для внутриназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин.
Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или картриджах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно составы содержат порошкообразную смесь для ингаляции соединения настоящего изобретения, и подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы. Каждая капсула или картридж обычно может содержать 0,001-50 мг, более предпочтительно 0,01-5 мг активного компонента или эквивалентного количества его фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно, активный компонент (компоненты) может содержаться без инертных наполнителей.
Упаковка состава может быть пригодной для выдачи одной или нескольких доз. В случае выдачи нескольких доз, состав может быть предварительно дозирован или дозироваться во время использования. В связи с этим ингаляторы для сухих порошков разделяют на три группы: (а) содержащие одну разовую дозу, (b) содержащие несколько разовых доз и (с) многодозовые устройства.
В случае ингаляторов первого типа разовые дозы отвешены и помещены изготовителем в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой твердые желатиновые капсулы. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробочки или упаковки и вставить в приемную часть ингалятора. Затем капсулу необходимо вскрыть или прорезать с помощью стержней или режущих пластин, чтобы во время ингаляции часть вдыхаемого потока воздуха прошла через капсулу и захватила порошок или вывела порошок из капсулы через эти отверстия за счет центробежной силы. После ингаляции пустую капсулу следует удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки и удаления капсулы ингалятор необходимо разбирать и для некоторых пациентов эта операция может быть затруднительной и неприятной.
Другими недостатками, связанными с использованием твердых желатиновых капсул для ингаляции порошков, являются (а) плохая защита от поступления влаги из воздуха окружающей среды, (b) трудность вскрытия или разрезания капсулы, если она ранее находилась в среде с предельными значениями относительной влажности, что приводит к ее разрушению или растрескиванию, и (с) возможное вдыхание кусочков капсулы. Кроме того, для ряда ингаляторов, в которых используются капсулы, имеются данные о неполном извлечении содержимого последних (например, Nielsen и др., 1997).
Некоторые капсульные ингаляторы содержат магазин, из которого отдельные капсулы можно направить в приемную часть ингалятора, в которой происходит вскрытие и извлечение средства, как это описано в WO 92/03175. Другие капсульные ингаляторы содержат поворачивающиеся магазины с камерами для капсул, которые для извлечения дозы можно расположить на пути потока воздуха (например, WO 91/02558 и GB 2242134). Вместе с блистерными ингаляторами они относятся к типу ингаляторов, содержащих несколько разовых доз, в которых содержится ограниченное количество разовых доз, закрепленных на диске или ленте.
Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от воздействия влаги, чем капсульные ингаляторы. Порошок становится доступным после прорезания защитного слоя или фольги блистера или отслаивания защитной фольги. Если вместо диска используют блистерную ленту, то количество доз можно увеличить, но пациенту неудобно заменять использованную ленту. Поэтому такие устройства часто являются одноразовыми и содержат дозирующую систему и устройство для перемещения ленты и вскрытия сегментов блистера.
Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренные количества порошкообразного состава. Они содержат относительно большой контейнер и дозирующее устройство, которым управляет пациент. Контейнер содержит много доз, которые по отдельности отделяются от массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные дозирующие устройства, включая вращающиеся мембраны (описаны, например, в ЕР0069715) или диски (описаны, например, в GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (описаны, например, в ЕР 0166294; GB 2165159 и
WO 92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (описаны, например, в WO 92/00771), все они содержат полости, которые должны заполниться порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах имеются скользящие мерные заслонки (описаны, например, в US 5201308 и WO 97/00703) или мерные плунжеры с центральными или периферийными углублениями для отбора определенного объема порошка из контейнера в раздаточную камеру или в воздуховод (описаны, например, в ЕР 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928), или скользящие мерные заслонки, такие как Genuair(r) (ранее называвшиеся Novolizer SD2FL), которые описаны в следующих заявках на патенты № WO 97/000703, WO 03/000325
и WO 2006/008027.
Одной из главных задач при конструировании многодозовых ингаляторов является воспроизводимое дозирование.
Порошкообразный состав должен обладать хорошей и стабильной сыпучестью, поскольку заполнение отмеряющих дозы емкостей или полостей происходит в основном под действием силы тяжести.
Для перезаправляемых однодозовых и многодозовых ингаляторов точность и воспроизводимость дозирования может быть гарантирована изготовителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз и количество заправок для загрузки препарата обычно меньше.
Поскольку в многодозовых устройствах вдуваемый поток воздуха часто проходит через отмеряющую дозу полость и поскольку в массивных и жестких измеряющих системах многодозовых ингаляторов этот вдуваемый поток воздуха не обеспечивает перемешивания, порошкообразная масса просто извлекается из полости и при ее выбросе происходит лишь незначительная дезагломерация.
Поэтому необходимы независимые средства дезагломерации. Однако на практике они не всегда включены в конструкцию ингалятора. Вследствие наличия в многодозовых устройствах большого количества доз средства дезагломерации должны свести к минимуму налипание порошка на внутренние стенки воздуховодов и/или должна быть возможной регулярная очистка этих частей без влияния на дозы, оставшиеся в устройстве. В некоторых многодозовых ингаляторах используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, которые можно заменить после выдачи установленного количества доз (описаны, например, в WO 97/000703). Для таких многодозовых ингаляторов многократного применения, в которых используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, требования по исключению накопления лекарственного средства являются даже более строгими.
Наряду с введением с помощью ингаляторов для сухих порошков, композиции настоящего изобретения можно вводить с помощью аэрозолей, с использованием газов-пропеллентов или с помощью так называемых атомизаторов, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при высоком давлении, так что образуется воздушная дисперсия вдыхаемых частиц. Преимуществом этих атомизаторов является то, что при использовании газов-пропеллентов из них можно выдать все содержимое. Таким атомизатором является Respimat(r), который описан, например, в заявках на патент РСТ № WO 91/14468 и WO 97/12687, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Распыляемые композиции для местного введения в легкие путем ингаляции можно, например, приготовить в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, вводимых из устройств, находящихся под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, пригодные для ингаляции, могут представлять собой суспензию или раствор и обычно содержат активный компонент (компоненты) и подходящий пропеллент, такой как фтороуглерод или содержащий водород хлорфтороуглерод, или их смеси, предпочтительно гидрофто-ралканы, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, предпочтительно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. В качестве пропеллента также можно использовать диоксид углерода или другой подходящий газ.
Аэрозольная композиция может не содержать инертные наполнители или может необязательно содержать дополнительные инертные наполнители, использующиеся при приготовлении состава, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества (например, олеиновую кислоту или лецитин) и вспомогательные растворители (например, этанол). Составы под давлением обычно держат в емкости (например, алюминиевой емкости), закрытой клапаном (например, дозирующим клапаном) и снабженным пусковым устройством с мундштуком.
Предпочтительно, чтобы лекарственные средства, предназначенные для введения путем ингаляции, обладали определенным размером частиц. Размер частиц, оптимальный для введения путем ингаляции в бронхи, обычно равен 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы размером более 20 мкм обычно являются слишком крупными для введения в мелкие воздушные пути. Для образования частиц такой величины размер полученных частиц активного компонента можно уменьшить обычным образом, например, путем микронизации. Необходимую фракцию можно отделить путем воздушной сепарации или просеивания. Предпочтительно, чтобы частицы были кристаллическими.
Хорошей воспроизводимости дозы микронизированных порошков добиться затруднительно вследствие их плохой сыпучести и чрезвычайно высокой склонности к агломерации. Для повышения эффек
тивности сухих порошкообразных композиций необходимо, чтобы частицы внутри ингалятора были крупными, но становились мелкими при попадании в дыхательные пути. Для этого обычно используют инертный наполнитель, такой как лактоза или глюкоза. Размер частиц инертного наполнителя обычно намного больше, чем у частиц вдыхаемого лекарственного средства настоящего изобретения. Если инертным наполнителем является лактоза, то обычно она будет содержаться в виде размолотой лактозы, предпочтительно в виде кристаллического моногидрата альфа-лактозы.
Находящиеся под давлением аэрозольные композиции обычно помещают в емкости, снабженные клапаном, предпочтительно дозирующим клапаном. Емкости необязательно могут быть покрыты пластмассой, например, полимером фторированного углеводорода, как это описано в WO 96/32150. Емкости снабжены пусковым устройством для трансбуккального введения.
iv) Введение через слизистую оболочку полости носа.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить через слизистую оболочку полости носа.
Типичные композиции, предназначенные для введения через слизистую оболочку полости носа, обычно вводят с помощью дозирующего распыляющего насоса, и они находятся в форме раствора или суспензии в инертной среде для лекарственного средства, такой как вода, необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями, такими как буферы, противомикробные средства, агенты для регулирования тоничности и агенты, меняющие вязкость.
v) Парентеральное введение.
Соединения настоящего изобретения можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Пригодные пути парентерального введения включают внутривенное, внутриартери-альное, внутрибрюшинное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, надчревное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Пригодные устройства для парентерального введения включают устройства для введения с иглой (включая устройства для введения с микроиглой), шприцы без иглы и устройства для вливания.
Парентеральные составы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать инертные наполнители, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно, обеспечивающие значение pH, равное от 3 до 9), но для некоторых случаев применения может быть более предпочтительно, если композиции приготовлены в виде стерильных неводных растворов или в виде высушенных форм для применения в сочетании с подходящей средой для лекарственного средства, такой как стерильная апирогенная вода.
Приготовление парентеральных составов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко осуществить с помощью обычных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Растворимость соединений настоящего изобретения, использующихся для приготовления парентеральных растворов, можно увеличить путем использования подходящих методик приготовления составов, таких как введение улучшающих растворимость агентов.
Составы для парентерального введения можно приготовить в виде составов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения. Так, соединения настоящего изобретения можно приготовить в виде твердого вещества, полужидкого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированной формы-депо, обеспечивающей модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают стенты с покрытием из лекарственного средства и микросферы сополимера гликолевой и молочной кислоты.
vi) Местное введение.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить местно в кожу или слизистую оболочку, т.е. кожно или чрескожно. Типичные составы, которые используют для этой цели, включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, порошки для опудривания, повязки, пенки, пленки, чрескожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкое вазелиновое масло, белое вазелиновое масло, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно добавить средства, повышающие проницаемость; см., например, публикацию J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Другие средства местного введения включают доставку с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и введение путем инъекции с использованием микроиглы или без использования иглы.
Составы для местного введения можно приготовить в виде препаратов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения.
vii) Ректальное/внутривагинальное введение.
Соединения настоящего изобретения можно вводить ректально или вагинально, например, в виде суппозитория, пессария или клизмы. Обычной основой для суппозитория является масло какао, но, если
это является подходящим, можно использовать различные альтернативные материалы. Составы для ректального/вагинального введения можно приготовить в виде препаратов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения.
viii) Введение в глаза.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, обладающем необходимым значением pH стерильном физиологическом растворе. Другие составы, подходящие для введения в глаза или в уши включают мази, биологически разлагающиеся (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и биологически не разлагающиеся (например, силикон) имплантаты, пластинки, линзы и системы, содержащие частицы или везикулы, такие как ниосомы или липосомы. Вместе с консервантом, таким как бензалконийхлорид, можно добавлять полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметил-целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, геллановая камедь. Такие составы также можно вводить путем ионтофореза.
Составы для введения в глаза/уши можно приготовить в виде препаратов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения.
ix) Другие методики.
Соединения настоящего изобретения можно объединять с растворимыми высокомолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его пригодные производные, или с содержащими полиэти-ленгликоль полимерами, с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, улучшения их биологической доступности и/или стабильности при использовании в любом из описанных выше режимов введения.
Количество вводимого активного соединения зависит от подвергающегося лечению субъекта, тяжести нарушения или патологического состояния, скорости введения, характера соединения и решения лечащего врача. Однако эффективная доза обычно находится в диапазоне, составляющем от 0,01 до 3000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг активного компонента или эквивалентного количества его фармацевтически приемлемой соли в сутки. Суточную дозу можно вводить в виде одной или нескольких доз, предпочтительно от 1 до 4 доз в сутки.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно готовят в форме, пригодной для перорального, ингаляционного или местного введения, особенно предпочтительным является пероральное и ингаляционное введение.
Фармацевтические составы обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике.
Предпочтительно, если композиция представляет собой разовую дозированную форму, например, таблетку, капсулу или дозирующее аэрозольное устройство, так чтобы пациент мог ввести разовую дозу.
Разумеется, количество каждого активного соединения, которое необходимо для обеспечения терапевтического эффекта, меняется в зависимости от конкретного активного соединения, пути введения, подвергающегося лечению субъекта и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболевания.
Представленные ниже препаративные формы приведены в качестве примеров составов: Примеры составов
Пример состава 1 (пероральная суспензия)
Компонент
Количество
Активное соединение
3 мг
Лимонная кислота
0,5 г
Хлорид натрия
2,0 г
Метилпарабен
0,1 г
Кристаллический сахар
25 г
Сорбит (70% раствор)
11 г
Вигум К
1,0 г
Отдушка
0,02 г
Краситель
0,5 мг
Дистиллированная вода
в количестве, достаточном до 100 мл
Во всех примерах составов активное соединение представляет собой ^)-2-(1-(6-амино-5-(Ш-тетразол-5-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он.
Модификации, которые не влияют, не преобразуют, не изменяют или не модифицируют основные аспекты описанных соединений, комбинаций или фармацевтических композиций, включены в объем настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, или изотопно меченое производное:
в которой n означает 0 или 1;
Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
R1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
а) R4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу);
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу или -S-фенильную группу;
R5 представляет собой фрагмент формул (П-1), (П-2) или (П-З):
в которых R9, Rn, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -NH2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
R10 и R12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, линейной или разветвленной С1-С6-гидроксиалкильной группы, -^^^^-(фенильной) группы, -(CH2)0-3-(морфолинильной) группы, -(CH2)0-3-(пиперидинил)-N(C1-C3-алкильной)2 группы, -(CH2)0-3-(оксазолильной) группы, группы -(CH2)0-3-(оксадиазолил)-R', -О-(С1-С3-алкильной) группы, -О-(С1-С3-галогеналкильной) группы, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3-алкильной)2 группы, группы -C(O), группы -NH2, -NH(C1-C3-алкильной) группы, -N(C1-C3-алкильной)2 группы, группы -(CH2)0-3-C(O)OH, -C(O)-N(C1-C3-алкильной)2 группы, -C(O)-NH-(фенильной) группы, группы -NH-C(O)-NH2-, -NH-C(O)-NH-(пиридиновой) группы, -NH-C(O)-(фенильной) группы, группы -N(CH3)-S(O)2-CH3, группы -NH-S(O)2-(CH2)0-3-R", группы -S(O)2R", или -S(O)2NH(C1-C3-алкильной) группы; где R' представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу или группу -NH2 и R" представляет собой гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, группу -NH2, -N(C1-C3-алкильную)2 группу, фенильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; каждая фенильная группа независимо не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы или линейной или разветвленной С1-С6-гидроксиалкильной группы;
L представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -S-, группы -SO2-, группы -C(O)-NH-(CH2)0-3, группы -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 или группы -(CH)^; Y представляет собой группу -NH-; или
b) R4 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу) или -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу);
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1) или (П-5):
(М-1) (И-5)
в которых R9, R11 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
R10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
L представляет собой прямую связь;
Y представляет собой группу -NH-; или
с) R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
R6 представляет собой -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(фенильную группу), -(CH2)0-3-(фенильную группу) или С2-С4-алкинильную группу, где фенильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы или С1-С3-алкоксигруппы, -NH-(CH2)0-3-N(C1-C3-алкильной)2 группы или -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(пиперазинил)-(линейной или разветвленной С1-С4-алкильной) группы;
R5 представляет собой фрагмент формулы (II-1) или (II-5):
(11-1) (II-5)
в которых R9, R11 и R15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -NH2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
R10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
L представляет собой прямую связь;
Y представляет собой группу -NH-.
2. Соединение по п.1, которое является одним из следующих соединений:
(S)-2-( 1 -(6-амино-5-( 1 H-тетразол-5 -ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3 -фенилпирроло[1,2-f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(3Ц)-он;
(S)-2-(1-(6-амино-5-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(5-(4-амино-6-( 1 -(5-бром-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(3Ц)-он;
(S)-4-амино-6-(( 1 -(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -^[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(5-(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((2',6-диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амино-6-((3-(бензилтио)-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
^)-4-амино-6-(( 1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)-3 -феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -Я[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойная кислота;
^)-^(5-(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3
фенилпирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((5-(2-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((5-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2Д-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-(3 -фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенил-5 -(фенилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((5-(3 -фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-А[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-3 -гидроксифенил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-
f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
^)-бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;
(S)-2-(1-((5-(2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((5-(2-фторфенил)-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2Д-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-((5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-((5-(4-фтор-2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(3-гидроксибензил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-((3 -гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
^)^-(2-метокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((5-(3-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
^)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-4-амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((1S)-1 -((5-(2-фтор-6-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2Д-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2Д-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((5-(1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2Д-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2
ил)этил)шино)пиримидин-5-ил)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(5-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-5-метил-2-( 1 -((6-метилтиено [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-А[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((2-бутил-6-метилтиено [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((2,6-диметилтиено [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-5-метил-3 -фенил-2-( 1 -(тиено [2,3^]пиримидин-4-иламино)этил)пирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-
4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
^)-5-метил-2-( 1 -((2-метилтиено [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-5-метил-2-(1-((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(1Н-индол-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-(3 -гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-( 1 -((5-((3 -гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-((3-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(2,4-дигидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
N'-[3 -метокси-5-(4-{ [(1S)-1 -(5-метил-4-оксо-3 -февил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] - ^^диметилсульфамид;
(S)-4-амино-6-((1-(5-(3-гидроксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-N-бензил-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-N-(3 -(диметиламино)-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(3 -метил-5-(4-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-4-амино-6-((1-(5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-N-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-4-амино-N-(3 -фтор-4-гидроксифенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-4-амино-N-(3 -фтор-5-гидроксифенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-5-метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4
ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((1S)-1 -((6-амино-5-(1H-индол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-А[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амино-N-(3-гидроксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-N-((1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;
^)-4-шино^-(2-гидроксифенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][l,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)метансульфонамид;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5 -ил)-2 -метоксипиридин-3 -ил)-1,1,1 -трифторметансульфонамид;
(S)-4-амино-6-((1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-1-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина;
(S)-N-(3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-((4-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амино-N-(3,5-дигидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(3-амино-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-2-(1-((5-(3-хлор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-N-(5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5 -ил)-5 -метоксифенил)бутан-1 -сульфонамид;
^)-4-гидрокси-№(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(S)-4-метокси-N-(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(S)-4-амино-N-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(5-(трифгорметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(3 -(2-(диметиламино)этокси)-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амино-N-(4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-гидроксифенил)-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-3 -ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-2-(1-((5-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-^[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3
фенилпирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
^)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(5-гидроксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-гидрокси-N-(3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амино-6-((1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-((5-((5-фтор-2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
^)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(S)-5-метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-(1-((5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(2-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
N-[3 -гидрокси-5-(4-{ [(1S)-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] сульфамид;
^)-5-метил-2-( 1 -((5-( 1 -(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-5-метил-3-фенил-2-(1-((5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-3 -метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил;
(S)-3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(диметиламино)-N-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид;
(S)-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)
7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-метоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидрокси-N,N-диметилбензамид;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-N-(3-гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-гидроксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
^)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1-(4-фторфенил)метансульфонамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид;
(S)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-N-(4-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((5-(1-((3-гидроксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-N-(3-гидроксифенил)бензамид;
2-(((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(4-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(1-((2-фтор-4-гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
N-(3-(4-амино-6-(((5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)метил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-1-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина;
2-(((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-1-(3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина;
(S)-3-(метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат;
(S)-3 -гидрокси-№метил-4-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3 -гидрокси-N,N-диметил-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензамид;
(S)-N-(3 -фтор-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамид;
(S)-N-метил-N-(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло [2. 3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-морфолинофенил)метансульфонамид;
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)-1Н-индол-6-ил] сульфамид;
(S)-N-(2-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4
ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-5-метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
N'-[3-гидрокси-5-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] - ^^диметилсульфамид;
(S)-N-(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид;
(S)-N-(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-N-(3 -циано-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-(1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-А[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-3 -гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-
дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
(S)-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)сульфонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
(S)-2-(1-((5-(2-аминопиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-(N-метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
(S)-2-(1-((5-(3-гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-((5-(3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-N-(4-метил-3 -(4-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-N-(3-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид;
(S)-4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-N-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 -((4-гидроксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(6-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
(S)-4-метоксибензил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-
f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
(S)-1-(3 -(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевина;
(S)-2-(1-((6-амино-5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-дигидроксибензолсульфонамид;
(S)-1-(2-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)мочевина;
^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2
ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
^)-^№диметил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)бензамид;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид;
(S)-4-амино-N-(3 -метокси-5 -(метилсульфонамидо)фенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
N-[3 -фтор-5-(4-{ [(1 S)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] сульфамид;
(S)-N-(4-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид;
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-5-метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид;
(S)-1-(3 -(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)мочевина;
(S)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метоксибензамид;
(S)-N-(3 -метокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(S)-1-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)мочевина;
(S)-N-(3 -фтор-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-гидроксибензамид;
(S)-N-(3 -фтор-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
(S)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метилфенил)метансульфонамид;
^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
(S)-N-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид;
N'-[3-гидрокси-4-(4-{[(1S)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил)фенил] -N,N-диметилсульфамид,
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, или изотопно меченое производное.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 2 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027277
027277
- 1 -
- 1 -
027277
027277
- 1 -
- 1 -
027277
027277
- 1 -
- 1 -
027277
027277
- 1 -
- 1 -
027277
027277
- 1 -
- 1 -
027277
027277
- 4 -
- 3 -
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
- 16 -
- 16 -
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З) или (П-4):
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З) или (П-4):
- 17 -
- 17 -
027277
027277
- 18 -
- 18 -
027277
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З) или (П-4):
- 21 -
- 22 -
027277
027277
- 24 -
- 24 -
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
027277
- 29 -
- 28 -
027277
R.5 представляет собой фрагмент формулы (П-1) или (П-5):
027277
R.5 представляет собой фрагмент формулы (П-1) или (П-5):
- 31 -
- 31 -
027277
027277
- 32 -
- 32 -
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
- 35 -
- 35 -
027277
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
- 37 -
- 36 -
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
027277
R5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-З), (П-4), (П-5) или (П-6):
- 39 -
- 39 -
027277
027277
- 40 -
- 40 -
027277
027277
- 43 -
- 43 -
027277
027277
- 45 -
- 45 -
027277
027277
- 61 -
- 61 -
027277
027277
- 62 -
- 62 -
027277
027277
- 64 -
- 64 -
027277
027277
- 66 -
- 66 -
027277
027277
- 69 -
- 69 -
027277
027277
- 79 -
- 79 -
027277
027277
- 80 -
- 80 -
87%.
027277
027277
- 89 -
- 88 -
027277
027277
- 91 -
- 91 -
027277
027277
- 202 -
- 202 -
027277
027277
- 203 -
- 203 -