|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Лекарственная форма, содержащая в качестве активного ингредиента линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния, в которой маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции. 2. Лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая кросповидон. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, дополнительно содержащая второй активный ингредиент, предпочтительно, если вторым активным ингредиентом является метформингидрохлорид. 4. Лекарственная форма по п.1, содержащая ядро, состоящее из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона и стеарата магния. 5. Лекарственная форма по п.2, содержащая ядро, состоящее из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния. 6. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая покрытие. 7. Лекарственная форма по п.6, в которой покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и, необязательно, краситель. 8. Лекарственная форма по любому из пп.1-7, в которой линаглиптин содержится в виде аморфного линаглиптина, кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А, кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и/или кристаллического линаглиптина в полиморфной форме С. 9. Лекарственная форма по п.8, в которой линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В. 10. Лекарственная форма по п.8, в которой аморфный линаглиптин предпочтительно характеризуется спектром ИКФС, содержащим характеристические пики при 2923 ±2 см -1 , 1650 ±2 см -1 , 1568 ±2 см -1 , 1344 ±2 см -1 и 759 ±2 см -1 . 11. Способ приготовления лекарственной формы по любому из пп.1-9, включающий стадию влажного гранулирования. 12. Способ приготовления лекарственной формы по любому из пп.1-9 путем прямого прессования. 13. Контейнер, содержащий лекарственную форму по любому из пп.1-9, где контейнер изготовлен из материала, обладающего проницаемостью для водяного пара, измеренной в соответствии со стандартом DIN 53122, равной от 1,0 до 5000 г/м 2 /день. 14. Контейнер по п.13, который представляет собой блистерную упаковку, где блистерная упаковка изготовлена из поливинилхлорида, полистирола, полиамида, полиэтиленвинилацетата, целлофана и/или ацетата целлюлозы.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Лекарственная форма, содержащая в качестве активного ингредиента линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния, в которой маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции. 2. Лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая кросповидон. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, дополнительно содержащая второй активный ингредиент, предпочтительно, если вторым активным ингредиентом является метформингидрохлорид. 4. Лекарственная форма по п.1, содержащая ядро, состоящее из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона и стеарата магния. 5. Лекарственная форма по п.2, содержащая ядро, состоящее из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния. 6. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая покрытие. 7. Лекарственная форма по п.6, в которой покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и, необязательно, краситель. 8. Лекарственная форма по любому из пп.1-7, в которой линаглиптин содержится в виде аморфного линаглиптина, кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А, кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и/или кристаллического линаглиптина в полиморфной форме С. 9. Лекарственная форма по п.8, в которой линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В. 10. Лекарственная форма по п.8, в которой аморфный линаглиптин предпочтительно характеризуется спектром ИКФС, содержащим характеристические пики при 2923 ±2 см -1 , 1650 ±2 см -1 , 1568 ±2 см -1 , 1344 ±2 см -1 и 759 ±2 см -1 . 11. Способ приготовления лекарственной формы по любому из пп.1-9, включающий стадию влажного гранулирования. 12. Способ приготовления лекарственной формы по любому из пп.1-9 путем прямого прессования. 13. Контейнер, содержащий лекарственную форму по любому из пп.1-9, где контейнер изготовлен из материала, обладающего проницаемостью для водяного пара, измеренной в соответствии со стандартом DIN 53122, равной от 1,0 до 5000 г/м 2 /день. 14. Контейнер по п.13, который представляет собой блистерную упаковку, где блистерная упаковка изготовлена из поливинилхлорида, полистирола, полиамида, полиэтиленвинилацетата, целлофана и/или ацетата целлюлозы.
Евразийское 027274 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201500224
(22) Дата подачи заявки 2013.08.12
(51) Int. Cl.
A61K 9/20 (2006.01) A61K31/155 (2006.01) A61K31/522 (2006.01) A61P3/10 (2006.01)
(54)
СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 8-[(3К)-3-АМИНО-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-7-(2-БУТИН-1-ИЛ)-3,7-ДИГИДРО-3-МЕТИЛ-1-[(4-МЕТИЛ-2-ХИНАЗОЛИНИЛ)МЕТИЛ]-1Н-ПУРИН-2,6-ДИОН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ
(31) 12180257.3
(32) 2012.08.13
(33) EP
(43) 2015.07.30
(86) PCT/EP2013/066777
(87) WO 2014/026939 2014.02.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
САНДОЗ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Шварц Франц Кс., Анкер Георг, Бахер Йоханн, Хоттер Андреас (AT)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) US-A1-2010209506 WO-A1-2011138380 WO-A1-2007128724 WO-A2-2009121945 WO-A2-2011039367
(57) В изобретении описана стабильная фармацевтическая композиция, содержащая аморфный или кристаллический линаглиптин или фармацевтически приемлемую соль линаглиптина, маннит, коповидон и стеарат магния, способ приготовления стабильной фармацевтической композиции и контейнер, содержащий стабильную фармацевтическую композицию.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей 8-[(311)-3-амино-1 -пиперидинил] -7-(2-бутин-1 -ил)-3,7-дигидро-3 -метил- 1-[(4-метил-2-хиназолинил)метил]-1Н-пурин-2,6-дион (линаглиптин) или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния; способам приготовления стабильной фармацевтической композиции и контейнеру, содержащему стабильную фармацевтическую композицию.
Уровень техники
Линаглиптин (8-[(3R)-3 -амино-1 -пиперидинил] -7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3 -метил-1-[(4-метил-2-хиназолинил)метил]-1И-пурин-2,6-дион) действует как ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP IV), и его используют для лечения диабета типа 2 путем перорального введения один раз в сутки.
В WO 2004/018468 раскрыт линаглиптин, его соли, способы получения линаглиптина и его солей и применение линаглиптина и его солей для лечения заболеваний, таких как, например, диабет типа 1, диабет типа 2, ожирение, артрит и вызванный кальцитонином остеопороз.
В WO 2007/128721 описаны кристаллические формы А, В, С, D и Е линаглиптина и способы получения кристаллических форм. В WO 2007/128721 также раскрыто, что линаглиптин, полученный в соответствии с WO 2004/018468, представляет собой смесь кристаллической формы А и кристаллической формы В.
В WO 2007/128724 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение, являющееся ингибитором DPP IV, содержащее аминогруппу, или его соль, первый разбавитель, второй разбавитель, связующее, разрыхлитель и смазывающее вещество. По данным WO 2007/128724 обнаружено, что при использовании ингибиторов DPP IV, содержащих первичную или вторичную аминогруппу, вместе с целым рядом обычных инертных наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль кроскармелозы, винная кислота, лимонная кислота, глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза и мальтодекстрины, наблюдаются несовместимость, затруднения вследствие разложения и затруднения при экстракции. Хотя сами соединения являются чрезвычайно стабильными, предполагается, что они вступают в реакцию со многими инертными наполнителями, использующимися в твердых дозированных формах, и с примесями, содержащимися в инертных наполнителях, в особенности при непосредственном соприкосновении в таблетках и при больших значениях отношения количеств инертный наполнитель/лекарственное средство. Предполагается, что аминогруппа вступает в реакцию с восстанавливающими сахарами и с другими реакционноспособными карбонильными группами и с функциональными группами карбоновых кислот, образующихся, например, на поверхности микрокристаллической целлюлозы вследствие окисления. Эти затруднения впервые обнаружили при использовании диапазонов низких доз и они преодолены в соответствии с WO 2007/128724 с помощью описанной фармацевтической композиции, включающей ингибитор DPP IV, содержащий аминогруппу или его соль, первый разбавитель, второй разбавитель, связующее, разрыхлитель и смазывающее вещество.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно изобретению установлено, что фармацевтические композиции, описанные в WO 2007/128724, характеризуются низкой стабильностью во влажной среде, композиции, описанные в WO 2007/128724, обладают пониженной растворимостью после хранения во влажной среде. Такая пониженная растворимость существенно ухудшает биологическую доступность активного ингредиента. Соответственно, необходимо тщательно регулировать условия, при которых следует хранить эти композиции и обращаться с ними. Кроме того, композиции необходимо упаковывать во влагонепроницаемые контейнеры. Эти требования приводят к затруднениям, в особенности для стран с влажным климатом. Кроме того, эти требования делают производство препаратов, обращение с ними, их хранение и упаковку дорогостоящими и экономически непривлекательными в ряде стран.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - профили растворения фармацевтической композиции, предлагаемой в WO 2007/128724 (сравнительный пример 1), которую хранили при условиях защиты и при высокой влажности, и профили растворения фармацевтической композиции, предлагаемой в изобретении (пример 1), которую хранили при условиях защиты, при условиях окружающей среды и при условиях высокой влажности;
фиг. 2 - порошковая рентгенограмма (ПРРГ) аморфного линаглиптина, полученного в соответствии с примером 8;
фиг. 3 - инфракрасный Фурье-спектр (ИКФС) аморфного линаглиптина, полученного в соответствии с примером 8.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к фармацевтической композиции, которая является стабильной и обладает благоприятным профилем растворения после хранения во влажной среде. Таким образом, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить без регулирования влажности в производственных помещениях, с ней можно обращаться без соблюдения специальных мер предосторожности, ее можно упаковать с использованием недорогостоящих упаковочных материалов и ее можно применять без наложения ограничений в большом количестве стран независимо от климатических условий.
В частности, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно производить, хранить и с ней можно обращаться в стране, находящейся в климатических зонах Af или Am в соответствии с классификацией климатов Кеппена-Гейгера, без нанесения какого-либо ущерба фармацевтической эффективности фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния.
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния.
Коповидон представляет собой сополимер винилпирролидона с другими виниловыми производными. Предпочтительным коповидоном является сополимер винилпирролидона и винилацетата. Особенно предпочтительным коповидоном является сополимер винилпирролидона и винилацетата при отношении количеств, составляющем 60/40 мас.%. Примеры включают коллидон VA64, ковидон VA64, лувискол VA64 и пласдон S630. Предпочтительным примером является коллидон VA64.
Кросповидон представляет собой сшитый поливинилпирролидон. Он образуется при полимеризации винилпирролидона с образованием полимеров попкорновой или губчатой структуры. Примеры кро-сповидона включают коллидон CL, коллидон CL-M, поликовидон, полипласдон XL и полипласдон XL-10. Предпочтительным примером является полипласдон XL.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать дополнительные разбавители, такие как порошкообразная целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлоза, ксилит и/или предварительно желатинизированный крахмал.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать дополнительные связующие, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцел-люлоза, замещенная гидроксипропилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать дополнительные смазывающие вещества, такие как тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция и/или гидрированное касторовое масло.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать агент, придающий скользкость, например коллоидный диоксид кремния.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать краситель, например оксид железа(Ш).
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро, состоящее из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, копови-дона и стеарата магния.
Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, это ядро состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона и стеарата магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона и стеарата магния, и где покрытие содержит гидро-ксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк и диоксид титана.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона и стеарата магния, и где покрытие содержит гидро-ксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и краситель.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона и стеарата магния и где покрытие содержит гидро-ксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа(Ш).
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро, состоящее из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния.
Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, это ядро состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния и где покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк и диоксид титана.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро состоит из линаглиптина или его фарма
цевтически приемлемой соли, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния и где покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и краситель.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния и где покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа(Ш).
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме В.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме С.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит смесь кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, это ядро состоит из линаглиптина в аморфной форме, маннита, коповидона и стеарата магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, это ядро состоит из линаглиптина в аморфной форме, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, это ядро состоит из кристаллического линаглип-тина в полиморфной форме А, маннита, коповидона и стеарата магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, это ядро состоит из кристаллического линаглип-тина в полиморфной форме А, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит смесь кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В, маннит, коповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в изобретении, содержит смесь кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, это ядро состоит из смеси кристаллического ли-наглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В, манни-та, коповидона и стеарата магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, это ядро состоит из смеси кристаллического ли-наглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В, манни-та, коповидона, кросповидона и стеарата магния.
Линаглиптин можно получить способом, описанным в WO 2004/018468. Фармацевтически приемлемые соли линаглиптина можно получить в соответствии с WO 2004/018468 или WO 2010/072776. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью линаглиптина является бензоат в полиморфной форме II, который можно получить следующим образом: (а) линаглиптинбензоат (полученный в соответствии с WO 2010/072776) при нагревании, например при температуре, равной от 50 до 82°С, растворяют в ацетонитриле при концентрации, находящейся в диапазоне примерно от 10 до 20 г/л; (b) раствор необязательно фильтруют; (с) раствор охлаждают со скоростью, равной < -1°С/мин для инициирования кристаллизации при температуре, равной более 35°С; (d) полученные кристаллы выделяют; и (е)
кристаллы необязательно сушат.
Полиморфные формы линаглиптина А, В и С определены в WO 2007/128721 и их можно получить способом, описанным в WO 2007/128721, с использованием в качестве исходного вещества линаглипти-на, полученного способом, описанным в WO 2004/018468.
Линаглиптин, полученный способом, описанным в WO 2004/018468, представляет собой смесь полиморфных форм А и В.
Смесь кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В также можно получить путем смешивания кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А, полученного в соответствии с WO 2007/128721, с кристаллическим линаглипти-ном в полиморфной форме В, полученным в соответствии с WO 2007/128721.
Аморфный линаглиптин можно получить способом включающим стадии:
a) растворения линаглиптина в подходящем растворителе, и
b) выпаривания досуха раствора, полученного на стадии а).
На стадии а) описанного выше способа в качестве исходного вещества можно использовать кристаллический линаглиптин в любой форме, например кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, В, С, D или Е, описанный в WO 2007/128721, или их смеси. Наиболее предпочтительно использовать смесь кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В, полученную способом, описанным WO 2004/018468.
Подходящими растворителями, которые можно использовать на стадии а) описанного выше способа, являются, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, метилацетат, этилацетат, ацетон, изобутилметилкетон, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран и/или ацетонитрил, предпочтительным является дихлорметаном.
На стадии а) описанного выше способа готовят смесь линаглиптина и подходящего растворителя, предпочтительно при концентрации, при которой обеспечивается полное растворение всего исходного линаглиптина. Стадию растворения а) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне примерно от 25 до 80°С, более предпочтительно примерно от 25 до 60°С и наиболее предпочтительно примерно от 25 до 50°С. Необязательно можно провести дополнительную стадию фильтрования или обработку древесным углем, или обработку древесным углем и последующую стадию фильтрования.
Затем на стадии b) полученный раствор выпаривают досуха предпочтительно при пониженном давлении <900 мбар (таком как > 500 мбар и <900 мбар), более предпочтительно <800 мбар (таком как > 500 мбар и <800 мбар) и наиболее предпочтительно <600 мбар (таком как > 500 мбар и <600 мбар). Температура в ходе выпаривания может находиться в диапазоне примерно от 25 до 80°С, более предпочтительно примерно от 25 до 60°С и наиболее предпочтительно примерно от 25 до 50°С.
Затем полученное твердое вещество можно сушить, предпочтительно при пониженном давлении, таком как <500 мбар (таком как > 10 мбар и <500 мбар), более предпочтительно <100 мбар (таком как > 10 мбар и <100 мбар) и наиболее предпочтительно <50 мбар (таком как > 10 мбар и <50 мбар), при температуре, предпочтительно находящейся в диапазоне примерно от 20 до 80°С, более предпочтительно примерно от 20 до 60°С и наиболее предпочтительно примерно от 20 до 40°С, предпочтительно в течение 6 до 48 ч, более предпочтительно в течение от 12 до 36 ч, наиболее предпочтительно в течение от 18 до 24 ч.
Особенно предпочтительный способ получения аморфного линаглиптина включает:
a) растворение линаглиптина в дихлорметане при температуре, находящейся в диапазоне от 25 до
80°С,
b) выпаривание досуха раствора, полученного на стадии а), при температуре, находящейся в диапазоне от 25 до 80°С, при пониженном давлении <900 мбар (предпочтительно > 500 мбар и <900 мбар), и
c) необязательно, сушку продукта, полученного на стадии b), при температуре, находящейся в диапазоне от 25 до 80°С, при пониженном давлении, равном < 500 мбар (предпочтительно > 10 мбар и <500 мбар) в течение от 6 до 48 ч.
На ПРРГ линаглиптина наблюдается аморфное гало. Типичная рентгенограмма представлена на
фиг. 2.
Аморфный линаглиптин можно необязательно дополнительно охарактеризовать спектром ИКФС, содержащим характеристический пики при 2923+2 см-1, 1650+2 см-1, 1568+2 см-1, 1344+2 см-1 и 759±2 см-1. Более предпочтительно, если аморфный линаглиптин характеризуется спектром ИКФС, содержащим характеристический пики при 2923+2 см-1, 2851+2 см-1, 1698+2 см-1, 1650+2 см-1, 1615+2 см-1, 1568+2 см-1, 1508+2 см-1, 1434+2 см-1, 1398+2 см-1, 1344+2 см-1, 1282+2 см-1, 1128+2 см-1, 947+2 см-1, 759+2 см-1 и 613+2 см-1. Типичный спектр ИКФС представлен на фиг. 3.
Линаглиптин или его фармацевтически приемлемая соль может содержаться в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в количестве, составляющем от 0,1 до 100 мг (в пересчете на свободное основание в случае фармацевтически приемлемой соли). Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит 0,5, 1, 2,5, 5 или 10 мг линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли (в пересчете на свободное основание в случае
фармацевтически приемлемой соли).
Маннит предпочтительно содержится в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции, более предпочтительно от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции, наиболее предпочтительно от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции. Коповидон предпочтительно содержится в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в количестве, составляющем от 1 до 10 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции, более предпочтительно в количестве, составляющем от 1 до 5 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции. Кросповидон предпочтительно содержится в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в количестве, составляющем от 1 до 15 мас.%, более предпочтительно в количестве, составляющем от 1 до 5 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции. Стеарат магния предпочтительно содержится в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в количестве, составляющем от 0,3 до 5 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции, более предпочтительно в количестве, составляющем от 0,3 до 3 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, копо-видон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на
массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин, маннит, коповидон и стеарат магния, где линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин, маннит, коповидон и стеарат магния, где линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин, маннит, коповидон и стеарат магния, где линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме В, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме В, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в
пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме В, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме В, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме В, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме В, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме С, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме С, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме С, маннит, коповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме С, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 75,0 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме С, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 80 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме С, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния, где маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой капсулу, таблетку или таблетку с покрытием. Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой таблетку с покрытием.
Покрытие может содержать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк и диоксид титана. Покрытие необязательно может содержать краситель, такой как оксид железа(Ш).
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить способом, включающим стадию влажного гранулирования. Примеры влажного гранулирования включают влажное гранулирование в качающемся грануляторе, влажное гранулирование при большом сдвиговом усилии и гранулирование в псевдоожиженном слое. Предпочтительным является влажное гранулирование при большом сдвиговом усилии.
Предпочтительный способ приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, включает следующие стадии. Коповидон растворяют в воде или органическом растворителе (например, этаноле и/или изопропиловом спирте) или в смеси воды и органического растворителя (например, смеси вода/этанол или вода/изопропиловый спирт). Маннит смешивают с линаглиптином или его фармацевтически приемлемой солью и раствор коповидона добавляют к смеси, которую затем гранулируют, необязательно просеивают и сушат. К высушенному грануляту добавляют стеарат магния и необязательно кросповидон и компоненты перемешивают. В заключение смесь прессуют в таблетки.
Альтернативно, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить путем прямого прессования.
Предпочтительный способ приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, путем прямого прессования включает следующие стадии. Линаглиптин или его фар
мацевтически приемлемую соль, маннит и коповидон в сухом виде перемешивают, например во вращающемся барабанном смесителе. Смесь необязательно размалывают, например с помощью штифтовой мельницы. К размолотой смеси необязательно добавляют дополнительное количество маннита. Затем смесь прессуют, например с помощью вальцового пресса. Спрессованную смесь просеивают. Добавляют стеарат магния и необязательно кросповидон. После дополнительной стадии перемешивания, например во вращающемся барабанном смесителе, смесь прессуют в таблетки, например с помощью ротационного таблетирующего пресса Kilian.
Альтернативно, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно получить способом, включающим стадию помещения в капсулу порошка, содержащего линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон, стеарат магния и необязательно кроспови-дон. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, также можно получить способом, включающим стадию помещения в капсулу гранул, содержащих линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон, стеарат магния и необязательно кросповидон.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, необязательно содержит покрытие. Покрытие можно приготовить путем (i) суспендирования компонентов покрытия в воде, органическом растворителе (например, этаноле) или в смеси воды и органического растворителя (например, в смеси вода/этанол), (ii) нанесение покрытия из полученной таким образом суспензии на фармацевтическую композицию с использованием подходящего устройства для нанесения покрытия, например устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или барабанного устройства для нанесения покрытия, и (iii) сушки фармацевтической композиции с покрытием.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, копо-видон и стеарат магния и приготовлена путем прямого прессования.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро приготовлено путем прямого прессования и содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро приготовлено путем прямого прессования и содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния и где покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк и диоксид титана.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон и стеарат магния и приготовлена путем прямого прессования.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро приготовлено путем прямого прессования и содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро приготовлено путем прямого прессования и содержит линаглиптин в аморфной форме, маннит, коповидон и стеарат магния и где покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк и диоксид титана.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит смесь кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В, маннит, коповидон и стеарат магния и приготовлена путем прямого прессования.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро приготовлено путем прямого прессования и содержит смесь кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаг-липтина в полиморфной форме В, маннит, коповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро приготовлено путем прямого прессования и содержит смесь кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаг-липтина в полиморфной форме В, маннит, коповидон и стеарат магния и где покрытие содержит гидро-ксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк и диоксид титана.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон и стеарат магния и приготовлена путем прямого прессования.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро приготовлено путем прямого прессования и содержит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в изобретении, содержит ядро и покрытие, где ядро приготовлено путем прямого прессования и содер
жит кристаллический линаглиптин в полиморфной форме А, маннит, коповидон и стеарат магния и где покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк и диоксид титана.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к контейнеру, содержащему фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, где контейнер изготовлен из материала, обладающего проницаемостью для водяного пара, измеренной в соответствии со стандартом DIN 53122, равной от 1,0 г/м2/день до 5000 г/м2/день. Предпочтительным контейнером является блистерная упаковка, где блистерная упаковка изготовлена из поливинилхлорида, полистирола, полиамида, по-лиэтиленвинилацетата, целлофана и/или ацетата целлюлозы.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно применять для лечения метаболических нарушений, включая преддиабет, непереносимость глюкозы, паталогию содержания глюкозы в крови натощак, гипергликемию, сахарный диабет типа II, сахарный диабет типа I, гес-тациозный диабет, нарушения, связанные с сахарным диабетом типа II, сахарным диабетом типа I или гестациозным диабетом, такие как нарушения заживления ран, ожирение, диабетическая стопа, связанная с диабетом язва, диабетическая гиперлипидемия, диабетическая дислипидемия. Кроме того, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно применять для содействия трансплантации аллотрансплантата, в частности трансплантации островков Лангерганса или бета-клеток. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, также можно применять для лечения остеопороза, ревматоидного артрита, остеоартрита, нейротравматических заболеваний, боли, мигрени, акне, пролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз, гиперпролиферативных заболеваний, гипертрофии сердца, цирроза и фиброматоза.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, включающей активные ингредиенты, которые снижают содержание сахара в крови, активные ингредиенты, которые снижают содержание липидов в крови, активные ингредиенты, которые повышают содержание ЛВП (липопротеины высокой плотности) в крови, активные ингредиенты, которые снижают артериальное давление, активные ингредиенты, которые показаны для лечения ожирения, и активные ингредиенты, которые показаны для лечения атеросклероза.
Примеры дополнительных активных ингредиентов, которые снижают содержание сахара в крови, включают бигуаниды, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, аналоги GLP-1 или GLP-1, инсулин и аналоги инсулина.
Предпочтительным дополнительным активным ингредиентом является метформингидрохлорид.
В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, мет-формин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, метфор-мин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон, кросповидон и стеарат магния.
Примеры
Порошковую рентгенограмму (ПРРГ) получают с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO, снабженного тэта/тэта гониометром, работающим в режиме пропускания, источником излучения Cu-Ka12 (длина волны 0,15419 нм) с фокусирующим зеркалом и твердофазным детектором PIXcel. Рентгенограммы регистрируют при напряжении на трубке, равном 45 кВ, и силе тока на трубке, равной 40 мА, при длительности шага, равной 0,013° 2-тэта, длительности подсчета, составляющей 80 с за шаг (255 каналов), в диапазоне углов от 2 до 40° 2-тэта при условиях окружающей среды.
Инфракрасный Фурье-спектр (ИКФС) снимают в кювете MKII Golden Gate(tm) Single Reflection Diamond ATR (нарушенное полное отражение) с помощью спектрометра Bruker Tensor 27 FTIR при разрешении, равном 4 см-1, при условиях окружающей среды. Для получения спектра количество порошкообразного образца, помещающееся на кончике шпателя, помещают на поверхность алмаза. Затем образец припрессовывают к алмазу сапфировым стержнем и регистрируют спектр. Спектр алмаза без образца используют в качестве спектра фона. Типичная точность значений волновых чисел находится в диапазоне примерно +2 см-1. Таким образом пик в инфракрасном спектре, который появляется при 1716 см-1, может появиться в диапазоне от 1714 до 1718 см-1.
Температура окружающей среды означает температуру, находящуюся в диапазоне от 20 до 25°С.
Пример 1.
5,4 г коповидона (коллидон VA64, лувискол), 5,0 г линаглиптина в аморфной форме и 50,0 г манни-та в сухом виде перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин и получают премикс. Премикс размалывают с помощью штифтовой мельницы в течение примерно 10 мин. К премиксу добавляют 116,9 г маннита и перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Эту смесь прессуют с помощью вальцового пресса (пресс Alexander). Спрессованную смесь пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Добавляют 0,69 г стеарата магния и компоненты перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 1 мин. В заклю
чение смесь прессуют в ядра таблеток с помощью ротационного таблетирующего пресса Kilian.
2,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,25 г полиэтиленгликоля, 0,875 г талька, 1,25 г диоксида титана и 0,125 г оксида железа при температуре окружающей среды суспендируют в 25 г воды и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для нанесения покрытия с помощью барабанного устройства для нанесения покрытия до прироста массы, составляющего 5 мг/таблетка, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Каждая таблетка содержит 5 мг линаглиптина.
Пример 2.
1,38 г коповидона (коллидон VA64, лувискол) растворяют в 7,81 г воды. 1,28 г Линаглиптина в аморфной форме просеивают через сито с отверстиями размером 1 мм в смеситель (смеситель Diosna). 42,93 г маннита просеивают через сито с отверстиями размером 1 мм в смеситель, содержащий линаг-липтин. Соединения в сухом виде перемешивают в течение примерно 10 мин. К смеси в течение 15 мин добавляют раствор коповидона. Смесь гранулируют с использованием смесителя с большим сдвиговым усилием в течение от 3 до 10 мин и затем пропускают через сито с отверстиями размером 2 мм. Просеянный гранулят сушат в сушильном шкафу при 55°С до постоянной массы (потери при сушке: от 0,5 до 4 мас.%). Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями размером 1 мм. Добавляют 0,92 г кросповидона (полипласдон XL) и 0,69 г стеарата магния и компоненты перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 1 мин. В заключение смесь прессуют в ядра таблеток.
2,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,25 г полиэтиленгликоля, 0,875 г талька, 1,25 г диоксида титана и 0,125 г оксида железа при температуре окружающей среды суспендируют в 25 г воды и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для нанесения покрытия с помощью барабанного устройства для нанесения покрытия до прироста массы, составляющего 5 мг/таблетка, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Каждая таблетка содержит 5 мг линаглиптина.
Пример 3.
5.4 г коповидона (коллидон VA64, лувискол) растворяют в 40 г воды. 5,0 г линаглиптина в аморфной форме просеивают через сито с отверстиями размером 1 мм в смеситель (смеситель Diosna). 166,9 г Маннита просеивают через сито с отверстиями размером 1 мм в смеситель, содержащий линаглиптин. Соединения в сухом виде перемешивают в течение примерно 10 мин и получают премикс. К смеси в течение 15 мин добавляют раствор коповидона. Смесь гранулируют с использованием смесителя с большим сдвиговым усилием в течение от 3 до 10 мин и затем пропускают через сито с отверстиями размером 2 мм. Просеянный гранулят сушат в сушильном шкафу при 55°С до постоянной массы (потери при сушке: от 0,5 до 4 мас.%). Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Добавляют 0,69 г стеарата магния и компоненты перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 1 мин. В заключение смесь прессуют в ядра таблеток.
2.4 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,25 г полиэтиленгликоля, 0,875 г талька, 1,25 г диоксида титана и 0,125 г оксида железа при температуре окружающей среды суспендируют в 25 г воды и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для нанесения покрытия с помощью барабанного устройства для нанесения покрытия до прироста массы, составляющего 5 мг/таблетка, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Каждая таблетка содержит 5 мг линаглиптина. Пример 4.
5.4 г коповидона (коллидон VA64, лувискол) растворяют в 40 г воды. 5,0 г кристаллического линаг-липтина в полиморфной форме А просеивают через сито с отверстиями размером 1 мм в смеситель (смеситель Diosna). 166,9 г Маннита просеивают через сито с отверстиями размером 1 мм в смеситель, содержащий линаглиптин. Соединения в сухом виде перемешивают в течение примерно 10 мин и получают премикс. К смеси в течение 15 мин добавляют раствор коповидона. Смесь гранулируют с использованием смесителя с большим сдвиговым усилием в течение от 3 до 10 мин и затем пропускают через сито с отверстиями размером 2 мм. Просеянный гранулят сушат в сушильном шкафу при 55°С до постоянной массы (потери при сушке: от 0,5 до 4 мас.%). Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Добавляют 0,69 г стеарата магния и компоненты перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 1 мин. В заключение смесь прессуют в ядра таблеток.
2.4 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,25 г полиэтиленгликоля, 0,875 г талька, 1,25 г диоксида титана и 0,125 г оксида железа при температуре окружающей среды суспендируют в 25 г воды и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для нанесения покрытия с помощью барабанного устройства для нанесения покрытия до прироста массы, составляющего 3 мас.%, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Каждая таблетка содержит 5 мг линаглиптина. Пример 5.
5,4 г коповидона (коллидон VA64, лувискол), 2,5 г кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А, 2,5 г кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В и 50,0 г маннита в сухом виде перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин и получают премикс.
Премикс размалывают с помощью штифтовой мельницы в течение примерно 10 мин. К премиксу добавляют 116,9 г маннита и перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Эту смесь прессуют с помощью вальцового пресса (пресс Alexander). Спрессованную смесь пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Добавляют 0,69 г стеарата магния и компоненты перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 1 мин. В заключение смесь прессуют в ядра таблеток с помощью ротационного таблетирующего пресса Kilian.
2,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,25 г полиэтиленгликоля, 0,875 г талька, 1,25 г диоксида титана и 0,125 г оксида железа суспендируют в 25 г воды при температуре окружающей среды и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для нанесения покрытия с помощью барабанного устройства для нанесения покрытия до прироста массы, составляющего 5 мг/таблетка, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Каждая таблетка содержит 5 мг линаглиптина.
Пример 6.
5.4 г коповидона (коллидон VA64, лувискол), 5,0 г линаглиптина в аморфной форме и 50,0 г маннита в сухом виде перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин и получают премикс. Премикс размалывают с помощью штифтовой мельницы в течение примерно 10 мин. К премиксу добавляют 116,9 г маннита и перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Эту смесь прессуют с помощью вальцового пресса (пресс Alexander). Спрессованную смесь пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Добавляют 0,69 г стеарата магния и 3,6 г кросповидона и компоненты перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 1 мин. В заключение смесь прессуют в ядра таблеток с помощью ротационного таблетирующего пресса Kilian.
2.4 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,25 г полиэтиленгликоля, 0,875 г талька, 1,25 г диоксида титана и 0,125 г оксида железа суспендируют в 25 г воды при температуре окружающей среды и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для нанесения покрытия с помощью барабанного устройства для нанесения покрытия до прироста массы, составляющего 5 мг/таблетка, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Каждая таблетка содержит 5 мг линаглиптина. Пример 7.
5.4 г коповидона (коллидон VA64, лувискол), 5,0 г кристаллического линаглиптина в полиморфной форме С и 50,0 г маннита в сухом виде перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин и получают премикс. Премикс размалывают с помощью штифтовой мельницы в течение примерно 10 мин. К премиксу добавляют 116,9 г маннита и перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Эту смесь прессуют с помощью вальцового пресса (пресс Alexander). Спрессованную смесь пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Добавляют 0,69 г стеарата магния и компоненты перемешивают во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 1 мин. В заключение смесь прессуют в ядра таблеток с помощью ротационного таблетирую-щего пресса Kilian.
2.4 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,25 г полиэтиленгликоля, 0,875 г талька, 1,25 г диоксида титана и 0,125 г оксида железа суспендируют в 25 г воды при температуре окружающей среды и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для нанесения покрытия с помощью устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое до прироста массы, составляющего 5 мг/таблетка, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Каждая таблетка содержит 5 мг линаглиптина. Пример 8.
98,8 мг линаглиптина в полиморфной форме А при температуре окружающей среды растворяют в 5 мл дихлорметана. Прозрачный раствор выпаривают досуха при 40°С и давлении <800 мбар. Полученное твердое вещество сушат при температуре окружающей среды в вакууме ( <40 мбар) в течение примерно 21 ч и получают аморфный линаглиптин с количественным выходом.
Как можно видеть из фиг. 2, на ПРРГ полученного вещества наблюдается аморфное гало.
Аморфный линаглиптин, полученный в соответствии с примером 8, характеризуется спектром ИКФС, содержащим следующие пики:
Волновое число [см"1]
2923
1398
2851
1344
1698
1282
1650
1128
1615
947
1568
759
1508
613
1434
Сравнительный пример 1.
5.4 г коповидона при температуре окружающей среды растворяют в очищенной воде и получают жидкость для гранулирования. 5,0 г линаглиптина, 130,9 г маннита, 18,0 г предварительно желатинизи-рованного крахмала и 18,0 г кукурузного крахмала смешивают в смесителе и получают премикс. Пре-микс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем гранулируют с помощью смесителя с большим сдвиговым усилием. Гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем примерно при 60°С до обеспечения потерь при сушке, составляющих от 2 до 4 мас.%. Высушенный гранулят просеивают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. 2,7 г Стеарата магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм и добавляют к грануляту. Затем готовую смесь прессуют в ядра таблеток.
2.4 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,25 г полиэтиленгликоля, 0,875 г талька, 1,25 г диоксида титана и 0,125 г оксида железа при температуре окружающей среды суспендируют в смесителе в очищенной воде и получают суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для образования покрытия до прироста массы, составляющего 3%, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Исследуют стабильность композиций при хранении. Таблетки хранят при следующих условиях.
1. Условия защиты: таблетки хранят при температуре окружающей среды во влагонепроницаемых блистерных упаковках, содержащих разовую дозу, изготовленных из алюминия и смеси поливинилхло-рид/сополимер поливинилацетата с акрилатом.
2. Условия окружающей среды: таблетки хранят в закрытом стеклянном контейнере при относительной влажности, равной 50%, при температуре окружающей среды в течение 3 дней.
3. Условия высокой влажности: таблетки хранят в закрытом стеклянном контейнере при относительной влажности, равной 95%, при температуре окружающей среды в течение 3 дней.
Растворение таблеток исследуют с использованием лопастного аппарата, содержащего 6 одинаковых сосудов, и перемешивающего устройства, обеспечивающего одновременное исследование 6 таблеток (SOTAX AT 7). Измерения проводят при 37±0,5°С и при скорости вращения лопастей, равной 50±3 об/мин, в 900 мл 0,1н. раствора HCl, использующегося в качестве растворяющей среды (рН 1,2). Каждые 3 мин из каждого из сосудов отбирают образец. Образец отбирают из зоны, расположенной посередине между поверхностью растворяющей среды и верхней частью вращающихся лопастей, и на расстоянии, равном не менее 1 см от стенки сосуда. Образец впрыскивают в УФ-анализатор (Agilent 8453, Agilent Technologies) и определяют количество растворившегося активного ингредиента-линаглиптина. Количества линаглиптина, измеренные каждые 3 мин и выраженные в процентах [%] в пересчете на исходное количество линаглиптина, содержащегося в таблетке, использующейся для исследования растворения, приведены в представленной ниже таблице. Учтены изменения объема после отбора образца:
Выраженное в процентах растворение [%]
Пример 1
Сравнительный пример 1
Время [мин]
Условия защиты
Условия
окружающей
среды
Условия высокой влажности
Условия защиты
Условия высокой влажности
7,0
12,6
39,8
4,4
7,2
20,7
33,7
96,3
33,6
14,6
31,5
52,4
98,5
61,1
20,5
40,8
67,6
98,3
81,9
25,0
50,6
79,4
98,4
95,0
28,8
59,0
88,0
98,5
98,9
32,5
66,7
93,4
98,1
98,9
35,7
74,4
95,5
98,4
98,9
38,3
79,5
95,7
98,3
99,1
41,0
84,6
95,6
98,3
99,2
43,7
Зависимости растворения представлены на фиг. 1. Можно видеть, что фармацевтическая композиция, предлагаемая в WO 2007/128724 (сравнительный пример 1), быстро растворяется после хранения при условиях обеспечения влагонепроницаемости. Однако после хранения при относительной влажности, равной 95%, в течение 3 дней препарат растворяется медленнее и через 30 мин растворяется менее 50% препарата. Это означает, что через 30 мин для абсорбции доступна половина количества активного ингредиента. Поэтому биологическая доступность активного ингредиента гораздо ниже приемлемого уровня.
Из фиг. 1 также можно видеть, что фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, соответствующая примеру 1, неожиданно обладает совершенно другими характеристиками растворения по сравнению с фармацевтической композицией, предлагаемой в WO 2007/128724 (сравнительный пример 1). После хранения при условиях защиты растворение происходит медленно и через 30 мин составляет примерно 85%. После хранения при условиях окружающей среды фармацевтическая композиция, соответствующая примеру 1, обладает характеристиками растворения, сравнимыми с характеристиками растворения фармацевтической композиции, предлагаемой в WO 2007/128724 (сравнитель
ный пример 1) после ее хранения при отсутствии влаги. Это означает, что фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно хранить при условиях окружающей среды без использования какой-либо дорогостоящей влагонепроницаемой упаковки, тогда как для фармацевтической композиции, предлагаемой в WO 2007/128724, необходимо обеспечивать защиту от влаги. Кроме того, после хранения при относительной влажности, равной 95%, в течение 3 дней растворение фармацевтической композиции, соответствующей примеру 1, не ухудшается, а наоборот, неожиданно улучшается. Другими словами, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, при ее хранении при условиях высокой влажности обладает даже лучшей биологической доступностью по сравнению такой же фармацевтической композицией при ее хранении в сухих условиях. Более важным является тот факт, что растворение фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, не ухудшается, что является характерной особенностью фармацевтической композиции, предлагаемой в WO 2007/128724 (сравнительный пример 1). Таким образом, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, отличается высокой биологической доступностью и является эффективной для лечения указанных выше заболеваний, даже если ее изготавливают, обращаются с ней и/или ее хранят при условиях высокой влажности.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственная форма, содержащая в качестве активного ингредиента линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, коповидон и стеарат магния, в которой маннит содержится в количестве, составляющем от 90 до 95 мас.% в пересчете на массу фармацевтической композиции.
2. Лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая кросповидон.
3. Лекарственная форма по п.1 или 2, дополнительно содержащая второй активный ингредиент, предпочтительно, если вторым активным ингредиентом является метформингидрохлорид.
4. Лекарственная форма по п.1, содержащая ядро, состоящее из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона и стеарата магния.
5. Лекарственная форма по п.2, содержащая ядро, состоящее из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, маннита, коповидона, кросповидона и стеарата магния.
6. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая покрытие.
7. Лекарственная форма по п.6, в которой покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, по-лиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и, необязательно, краситель.
8. Лекарственная форма по любому из пп.1-7, в которой линаглиптин содержится в виде аморфного линаглиптина, кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А, кристаллического линаглипти-на в полиморфной форме В и/или кристаллического линаглиптина в полиморфной форме С.
9. Лекарственная форма по п.8, в которой линаглиптин содержится в виде смеси кристаллического линаглиптина в полиморфной форме А и кристаллического линаглиптина в полиморфной форме В.
10. Лекарственная форма по п.8, в которой аморфный линаглиптин предпочтительно характеризуется спектром ИКФС, содержащим характеристические пики при 2923+2 см-1, 1650+2 см-1, 1568+2 см-1, 1344+2 см-1 и 759+2 см-1.
11. Способ приготовления лекарственной формы по любому из пп.1-9, включающий стадию влажного гранулирования.
12. Способ приготовления лекарственной формы по любому из пп.1-9 путем прямого прессования.
13. Контейнер, содержащий лекарственную форму по любому из пп.1-9, где контейнер изготовлен из материала, обладающего проницаемостью для водяного пара, измеренной в соответствии со стандартом DIN 53122, равной от 1,0 до 5000 г/м2/день.
14. Контейнер по п.13, который представляет собой блистерную упаковку, где блистерная упаковка изготовлена из поливинилхлорида, полистирола, полиамида, полиэтиленвинилацетата, целлофана и/или ацетата целлюлозы.
10.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027274
- 1 -
(19)
027274
- 1 -
(19)
027274
- 1 -
(19)
027274
- 1 -
(19)
027274
- 1 -
(19)
027274
- 4 -
027274
- 14 -
|
