[RU]

1. Соединение, выбранное из метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноата; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-гидроксиметилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-3-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; [6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-ил]-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанона; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амида; 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; (S)-6-(3-хлорфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамида; (S)-6-(3-хлорфенил)-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамида; (S)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамида; (S)-6-(3-фторфенил)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида; (S)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-фторфенил)пиколинамида; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-метоксифенил)пиколинамида; (S)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амида;6-(4-хлор-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида.

2. Применение соединения по п.1 в качестве селективного агониста каннабиноидных рецепторов 2 (СВ2).

3. Фармацевтическая композиция для модулирования СВ2 рецепторов, содержащая соединение по п.1 и терапевтически инертный носитель.

4. Применение соединения по п.1 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.

5. Применение соединения по п.1 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.

6. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, выбранное из метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноата; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-гидроксиметилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-3-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; [6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-ил]-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанона; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амида; 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; (S)-6-(3-хлорфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамида; (S)-6-(3-хлорфенил)-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамида; (S)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамида; (S)-6-(3-фторфенил)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида; (S)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-фторфенил)пиколинамида; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-метоксифенил)пиколинамида; (S)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амида;6-(4-хлор-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида; 6-(3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида.

2. Применение соединения по п.1 в качестве селективного агониста каннабиноидных рецепторов 2 (СВ2).

3. Фармацевтическая композиция для модулирования СВ2 рецепторов, содержащая соединение по п.1 и терапевтически инертный носитель.

4. Применение соединения по п.1 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.

5. Применение соединения по п.1 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.

6. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.

---

Евразийское ои 027247 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201591527
(22) Дата подачи заявки 2012.06.07
(51) Int. Cl.
C07D 213/81 (2006.01) C07D 213/30 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 405/04 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) A61K31/4412 (2006.01) A61K31/4433 (2006.01) A61K31/5355 (2006.01)
A61K 31/541 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
(54) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА
(31) PCT/CN2011/075606
(32) 2011.06.10
(33) CN
(43) 2016.04.29
(62) 201391822; 2012.06.07
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Биссанц Катерина (FR), Гретер Уве (DE), Хебайзен Пауль (CH), Кимбара Ацуси (JP), Лю Цинпин (CN), Неттекофен Маттиас (DE), Прунотто Марко (CH), Рёфер Штефан (DE), Роджерс-Эванс Марк, Шульц-Гаш Танья (CH), Улльмер Кристоф (DE), Ван Чживэй, Ян Улунь (CN)
(74) Представитель:
Липатова И.И., Рыбаков В.М., Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина
В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(56) WO-A1-2008106692 WO-A1-2008000729 WO-A1-2005079802
(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I)
где R1-R4 такие, как определено в описании и формуле изобретения. Соединения формулы (I) могут применяться в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающего, в частности к соединениям, которые являются селективными агонистами каннабиноидных рецепторов 2. Соединения формулы (I) особенно полезны при лечении или профилактике, например, боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроз печени или опухоли.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)
(I)
где R1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, фенилалкил, галофенилалкил, фенилгидроксиалкил, фенилоксиалкил, фе-нилалкокси, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, 3-алкоксиазетидинил, тетрагидропиранилалкил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидротиопиранил 1,1-диоксид, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-4-ил, пиперидин-2-онил, тетрагидрофуранилалкокси, пиридинилалкок-си, алкилоксетанилалкокси, гидроксилгалоалкокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфонил, алкил-сульфанил или (гало)(галоалкил)фенил;
R2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гидрокси-циклоалкил, алкокси, галоалкокси, алкиламино, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиа-зетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксета-нил, алкилсульфонил, оксетанил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил, 3,3-дифтор-2-оксоазетидинил, оксоазети-динил или оксопирролидинил;
или R1 и R2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидрохинолинил или алкилтетрагидрохинолинил;
один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR5R6)m(CR7R8)n-R9;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, тиоморфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил или 1-гидрокси-алкилпирролидинил;
R5 и R6 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила, пиридазинила, галофенила, пиримидинила, алкилсульфанилалкила и алкилсульфонилалкила;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, тетра-гидропиранил или оксетанил;
R7 и R8 независимо выбраны из водорода, алкила и циклоалкила;
R9 представляет собой алкил, гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, ал-кил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропира-нил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидрокси-циклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, алкоксипириди-нил, пиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиалкилпиперидинил, изоксазолил, азетидин-карбонил, алкоксиалкиламинокарбонил, циклоалкил-алкиламинокарбонил, галоазетидинилкарбонил, алкилоксо-пирролидинил, 1Д-диоксотетрагидро-1Х6-тиофенил, 1Д-диоксотетрагидро-1Х6-тиофениламино, ами-но[1,2,4]оксадиазолил, 4-алкил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазолил, нитродиметил[1,2,5]оксадиа-золил, алкилсульфонил, алкил[1,2,4]тиазолил, гидроксиалкиламинокарбонил, оксотетрагидрофуранил, (циклоалкилалкил)(алкоксикарбонил)амино, 2-оксо[1,3]оксазинанил, галоалкил или гидроксипирроли-диниламинокарбонил;
m представляет собой 0 или 1;
n представляет собой 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемым солям или эфирам.
Каннабиноидные рецепторы являются классом рецепторов клеточной мембраны, относящимся к суперсемейству G-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время известно два подтипа, названных каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). СВ1 рецептор в основном экс-прессируется в центральной нервной системе (например, в миндалине мозжечка, гиппокампе) и в меньшем количестве в периферической нервной системе. СВ2, который кодируется геном CNR2, в основном экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Ashton, 1С. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A.M. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Wright, K.L. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 рецепторы также широко распространены в головном мозге,
где их обнаружили в основном в микроглие, а не в нейронах (Cabral, G. A. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецепторов СВ2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что некоторые из ранних соединений, как было показано, оказывают благотворное воздействие на доклинических моделях некоторых заболеваний человека, включая хроническую боль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J. Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регулирование костной массы (Bab, I. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G. A. et al. J. Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ишемические/реперфузионные повреждения (Pacher, P. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J. Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ишемическое/реперфузионное (E/R) повреждение является основной причиной повреждения тканей, происходящего в условиях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции и трансплантация органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточной оксигенации тканей. Ре-оксигенация, например, реперфузия, является основным лечением для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ из крови создает условия, при которых восстановление циркуляции приводит к дальнейшему повреждению тканей. Ущерб от реперфузионного повреждения является отчасти результатом воспалительной реакции поврежденных тканей. Белые клетки крови, собирающиеся в области по вновь возвращающейся крови, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение ткани. Восстановленный кровоток вновь вводит кислород в клетки, что повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC) отражает стратегию освоения эндогенных защитных возможностей организма от повреждений в результате ишемии и реперфузии. Она описывает интересный феномен, при котором временная несмертельная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду "летального" ишемического реперфу-зионного повреждения в удаленном органе или ткани. Реальный механизм, посредством которого временная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту в настоящее время неизвестно, хотя существует несколько гипотез.
Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, CGRP, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или какой-либо другой еще не идентифицированный гуморальный фактор), генерируемое в удаленном органе или ткани, попадает в кровь и активирует свой соответствующий рецептор в целевой ткани и тем самым мобилизует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, причастные к ишемическому прекондиционированию.
Последние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предотвращению реперфузионного повреждения посредством подавления воспалительного ответа (Pacher, P. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 25262). В частности, недавние исследования с использованием агонистов СВ2 продемонстрировали эффективность этой концепции для уменьшения I/R повреждений в сердце (Defer, N. et al. Faseb J. 2009, 23(7), 2120-30), мозге (Zhang, M. et al. J. Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печени (Batkai, S. et al. Faseb J. 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Более того, за последние несколько лет все большее количество литературы показывает, что СВ2 также может представлять интерес при субхронических и хронических условиях. Специфическая положительная регуляция СВ1 и СВ2, как было показано, ассоциирована, в животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y.Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85), с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.
Активация СВ2 рецепторов селективными агонистами СВ2, по сути, как было показано, оказывает антифиброзный эффект при диффузной системной склеродермии (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) и СВ2 рецепторы рассматривали как критическую цель при экспериментальном кожном фиброзе (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) и в патофизиологии печени, в том числе фиброгенезе, связанном с хроническими заболеваниями печени (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связываются с и модулируют СВ2 рецепторы и обладают сниженной активностью в отношении рецепторов СВ1.
В настоящем описании термин "алкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-6 атомами углерода и, более
конкретно, прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами прямоцепочечных или с разветвленной цепью Q-Q-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил, более конкретно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил.
Термин "циклоалкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает циклоал-кильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и цикло-гексил. Циклопропил, циклобутил и циклопентил являются конкретными примерами.
Термин "алкокси", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин "алкил" определен ранее, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопро-покси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси и этокси.
Термины "циклоалкилокси" или "циклоалкокси", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают группу формулы циклоалкил-О-, в которой термин "циклоалкил" определен ранее, такую как циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.
Термин "фенилокси", самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу фенил-О-.
Термин "окси", самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу -О-.
Термины "галоген" или "гало", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин "галоген", в сочетании с другой группой, обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенные одним-пятью атомами галогена, в частности, одним-тремя галогенами.
Термины "галоалкил", "галоциклоалкил" и "галоалкокси", самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу соответственно, замещенные по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенные от одного до пяти атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами. Конкретным "галогеналкилом" являются триф-торметил, трифторэтил и трифторпропил. Конкретным "галоалкокси" является трифторэтокси.
Термины "галофенил", "галопирролидинил", "галопиридинил" и "галоазетидинил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначают фенильную группу, пирролидинильную группу, пи-ридинильную группу и азетидинильную группу соответственно, замещенные по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещенные одним-тремя атомами галогена. Конкретным "галогенфени-лом" являются хлорфенил, фторфенил, дихлорфенил и хлорфторфенил. Конкретным "галопирролидини-лом "является дифторпирролидинил. Конкретным "галоазетидинилом" является дифторазетидинил.
Термины "гидроксил" или "гидрокси", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают группу -ОН.
Термин "карбонил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу
-С(О)-.
Термины "карбокси" или "карбоксил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означают группу -СООН.
Термин "амино", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает группу первичного амина (-NH2), аминогруппу вторичного амина (-NH-) или аминогруппу третичного амина (-N-). Термин "сульфонил", один или в комбинации, означает группу -SO2-. Термин "сульфанил", один или в комбинации, означает группу -SO-.
Термин " фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N- этилпипери-дин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений фор
мулы (I) являются соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), кар-бобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин "асимметричный атом углерода" означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где
R1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, гало-фенил, галоалкилфенил, фенилалкил, галофенилалкил, фенилгидроксиалкил, фенилоксиалкил, фенилал-кокси, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, 3-алкоксиазетидинил, тетрагидропиранилалкил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидротиопиранил 1,1-диоксид, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-4-ил, пиперидин-2-онил, тетрагидрофуранилалкокси или пиридини-лалкокси;
R2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гидрокси-циклоалкил, алкокси, галоалкокси, алкиламино, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил,оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиа-зетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксета-нил, алкилсульфонил или оксетанил;
или R1 и R2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидрохинолинил или алкилтетрагидрохинолинил;
один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR5R6)m(CR7R8)n-R9;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, тиоморфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил или 1-гидроксиалкилпирролидинил;
R5 и R6 независимо выбраны из водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и фенила;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или тетрагидропиранил;
R7 и R8 независимо выбраны из водорода, алкила и циклоалкила;
представляет собой, гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, ал-кил[1,2,4]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизокса-золил, аминокарбонил, морфолинил, алкиламинокарбонил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гид-роксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, алкоксипи-ридинил, пиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиалкилпиперидинил, изоксазолил или пипериди-нил;
m представляет собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры. Конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, га-лоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, галофенилалкил, галофенилокси, пипе-ридинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси или пиридинилалкокси.
Дополнительное конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, галофенил, галофенилалкил, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагид-ропиранилалкокси или тетрагидрофуранилалкокси.
Еще одно дополнительное конкретное воплощение изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой циклоалкилалкокси, галофенил, галофенилалкил, тетрагидропи-ранилметокси или тетрагидрофуранилалкокси.
Другим конкретным воплощением изобретения является соединение формулы (I), где R1 представ
ляет собой циклопропилметокси, хлорфенил, фторфенилметил, фторхлорфенил или тетрагидрофурани-лалкокси.
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, циклоал-кил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино или гидроксиоксетанил, является особенно интересующим.
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, гало-алкиламино, тетрагидропиранил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, галоазетиди-нил, тетрагидрофуранил или циклоалкиламино, является дополнительно особенно интересующим.
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород, метил, трифторметил, циклопропил, циклопентил, бис-(трифторэтил)амино, тетрагидропиранил, пирролидинил, метилпирролидинил, ди-фторпирролидинил, дифторазетидинил, тетрагидрофуранил или циклопропиламино, представляет собой конкретное воплощение настоящего изобретения.
Соединение формулы (I), где R1 и R2 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют диметилтетрагидрохинолинил, представляет собой дополнительное конкретное воплощение настоящего изобретения.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где R5 и R6 независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, трифторметила, циклопропила, циклопропилметила и фенила, или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил или тетрагидропиранил.
Изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), где R7 и R8 независимо выбраны из водорода и метила.
Изобретение дополнительно относится, в частности, к соединению формулы (I), где R9 представляет собой гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил, тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, алки-ламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкилизоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, алкилами-нокарбонил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил или пиперидинил.
Соединение формулы (I), где R9 представляет собой гидроксил, карбоксил, алкил[1,2,4]окса-диазолил, тиазолил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, алкоксиалкокси или пипериди-нил, представляет собой конкретное воплощение настоящего изобретения.
Соединение формулы (I), где R9 представляет собой гидроксил, метил[1,2,4]оксадиазолил, тиазо-лил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, метоксиметокси или пиперидинил, представляет собой другое конкретное воплощение настоящего изобретения.
Конкретные соединения настоящего изобретения выбраны из следующих:
метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат;
метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат;
6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат;
метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноат;
метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат;
2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-гидроксиметил-
3- метилбутил)амид;
(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-
4- ил)метанон;
(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-ил-метанон; 6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил- 1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амид; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламид; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-
ил)этил]амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид;
6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
[5-метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-ил-метанон;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-гидроксиметилпропил)амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-3-ил)амид;
(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)метанон;
6-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-
метилкарбамоилэтил)амид;
6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
(5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон;
5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоил-этил)амид;
6- (3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-
этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4]-
оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- (4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
[6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-
ил)метанон;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амид; 6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид;
5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]-оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-
этил)амид;
6- (3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3 -метил-1 -тиазол-2-ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил-
[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2-цикло-пропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(2 -оксопирролидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид; 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-1-метилэтил]амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3-метил-1-тиазол-2-ил-
бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-
этил)амид;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -метилкарбамоилэтил)-амид;
6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоилпропил)амид; 6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоил-пропил)амид;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-
[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6-(циклопропилметокси)-5 -(1,1 -диоксидо-1,2-изотиазолидин-2-ил)-N-[2-( 1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты (1 -метил-1 -метилкарбамоилэтил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
5- хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид;
6- циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -метилкарбамоилэтил)амид;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид;
6- (3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амид;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -
оксазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид; 6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-цикло-пропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-цикло-пропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-
этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-цикло-пропилэтил)амид;
5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3 -ил)этил] амид;
5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)-
амид;
5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропил-
этил)амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)-1, 1 -диметилэтил] амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -
[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 -
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиметилциклогексил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3 -хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид;
6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-
этил)амид;
6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид; 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-
этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбшоил-2-циклопропил-
этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1
карбамоил-3 -метилбутил)амид;
5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3-метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-
2- циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-цикло1гоопилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1 -
диметилэтил)амид;
5- циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((R)-2-циклопропил-2-
гидроксипропил)амид;
7,7-диметил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксамид;
N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксамид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-2-
илметил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)метанон;
6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)-1, 1 -диметилэтил] амид;
5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]-оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)амид;
5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)-
амид;
6- (3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид;
5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-
3- метилбутил)амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
N-(2-цианопропан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид;
(S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид;
N-(1-амино-2,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; N-( 1 -амино-2-метил-1 -оксобутан-2 -ил) -5 -циклопропил-6 -(циклопропилметокси)пиколинамид; 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-( 1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)циклобутил)-пиколинамид;
(S)-N-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; (R)-N-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; (R)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)пиколинамид; 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-(гидроксиметил)циклопентил)пиколинамид; 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил)пиколинамид;
5-бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид; N-(1-амино-2,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид; 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (4-карбамоилтетрагидро-пиран-4-ил)амид;
(S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид;
5-циклопропил-N-((S)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-N-((S)-4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-N-((S)-4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
N-((S)-1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5 -циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)-амид;
5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5 -циклопропил-N-( 1-(5 -метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)циклобутил)-6 -(пиридин-2 -илметокси) -пиколинамид;
5-циклопропил-N-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(циклопропилметокси)-пиколинамид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-1-гидроксиметил-1,2-диметилпропил)амид;
(S)-6-(3 -хлорфенил)-N-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(S)-6-(3 -хлорфенил)-N-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)пиколинамид;
(S)-5-циклопропил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(S)-5-циклопропил-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
5-циклопропил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид;
(S)-N-( 1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5 -циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид;
(S)-5-циклопропил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид;
5-циклопропил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(S)-5-циклопропил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамид;
(S)-N-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамид;
5- (3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-((S)-3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота;
(S)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-^(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(S)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-^(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(S)-6-(3-фторфенил)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(S)-N-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-(3 -(трифторметил)фенил)пиколинамид;
(S)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид;
(S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-фторфенил)пиколинамид;
(S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиколинамид;
(S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-метоксифенил)пиколинамид;
(S)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)пиколинамид;
(R)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)пиколинамид.
Дополнительные конкретные соединения формулы (I) выбраны из следующих:
6- циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)амид;
5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-
этил)амид;
5- циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3-метил-1-тиазол-2-ил-
бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид;
5- циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3-метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)-амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
(S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид;
(S)-N-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид;
N-((S)-1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2-ил)-5 -циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-1 -гидроксиметил-1,2-диметилпропил)амид;
(S)-5-циклопропил-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид;
(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(SR)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота;
(S)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к:
соединению формулы (I), где R1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, фенил, галофенил, галоалкилфенил, галофенилалкил, галофенилокси, пиперидинил-сульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, пиридинилал-кокси, гидроксигалоалкилокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где R1 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси, галофенил, галофенилалкил, алкоксифенил, галофенилокси, пиперидинилсульфонил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, гидроксигалоалкилокси, галофенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где R1 представляет собой циколалкилалкокси, галофенил, галофенилал-кил, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, галоалкокси, гидроксилгалоалкокси, гало-фенилгидроксиалкил, алкилсульфанил или алкилсульфонил;
соединению формулы (I), где R1 представляет собой циклопропилметокси, хлорфенил, фторфенил-метил, фторхлорфенил, тетрагидропиранилметокси, тетрагидрофуранилметокси, пентафторпропилокси, трифторгидроксибутилокси, фторфенилгидроксиметил, бутилсульфанил или бутилсульфонил;
соединению формулы (I), где R2 представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил, циклоал-кил, гидроксициклоалкил, алкокси, галоалкиламино, тетрагидропиранил, 1Н-пиразолил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, оксопирролидинил, галоазетидинил, гидроксиазетидинил, 1,1-диоксидо-2-изотиоазолидинил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино, гидроксиоксетанил или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где R2 представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, гало-алкиламино, тетрагидропиранил, пирролидинил, алкилпирролидинил, галопирролидинил, галоазетиди-нил, тетрагидрофуранил, циклоалкиламино или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где R2 представляет собой водород, метил, трифторметил, циклопропил, цциклопентил, бис-(трифторэтил)амино, тетрагидропиранил, пирролидинил, метилпирролидинил, ди-фторпирролидинил, дифторазетидинил, тетрагидрофуранил или циклопропиламино или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил;
соединению формулы (I), где R5 и R6 независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, трифторметила, циклопропила, циклопропилметила, фенила, фторфенила и пиридазинила, или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, тетрагидро-пиранил или циклопропил;
соединению формулы (I), где R9 представляет собой гидроксил, циано, карбоксил, алкоксикарбо-нил, алкил[1,2,4]оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, [1,3,4]оксадиазолил, циклоалкил, фенил, пиридинил,
тетрагидропиранил, алкил[1,2,4]тиадиазолил, алкиламинокарбонил, алкилтетрагидропиранил, алкили-зоксазолил, аминокарбонил, морфолинил, дигидрооксазолил, [1,2,4]оксадиазолил, гидроксициклоалкил, алкоксикарбонилциклоалкил, алкоксиалкокси, гидроксиалкилциклоалкил, пиперидинил, галоазетиди-нилкарбонил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил или алкил;
соединению формулы (I), где R9 представляет собой гидроксил, карбоксил, ал-кил[1,2,4]оксадиазолил, тиазолил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, алкоксиалкокси, пиперидинил, циано, пиридинил, галоазетидинилкарбонил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, алкокси-карбонил или алкил;
соединению формулы (I), где R9 представляет собой гидроксил, метил[1,2,4]оксадиазолил, тиазо-лил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, морфолинил, метоксиметокси пиперидинил, циано, пириди-нил, нитродиметил[1,2,5]оксадиазолил, диметиламинокарбонил, метоксикарбонил, №метил-№ этиламинокарбонил, дифторазетидинилкарбонил или метил;
соединению формулы (I), где m представляет собой 1;
соединению формулы (I), где n представляет собой 0.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5- циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
2-({5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил}амино)-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоилэтил)амид;
5- циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-метилкарбамоилфенил-метил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-диметилкарбамоил-фенилметил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-диметилкарбамоил-фенилметил)амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-диметилкарбамоил-3-метилбутил)амид;
6- (3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(6 -окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1 -азаспиро [3.3]гепт-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [цикло-пропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-3 -ил-этил)амид;
2-этил-2-{[6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}-бутановой кислоты метиловый эфир;
(S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-3,3-диметилбутановой кислоты метиловый эфир;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5-
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-3-метил-1-(5
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-3-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3 -ил)пропил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3 -ил)пропил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-цианометил-метил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1-циано-3-метилбутил)-амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-цианоциклопропил-метил)амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
5- циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановая кислота;
6- (тетрагидропиран-4-илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
2-этил-2-{[6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}бутановой кислоты этиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (диметилкар-бамоилфенилметил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоилэтил)амид;
2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
(S)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропио-новой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3-ил)метил]амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3-ил)метил]амид;
6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -диметил-карбамоил-1-этилпропил)амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-
диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид;
2-[(5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
6-(4-хлор-3 -фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
6-(3 -хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
(S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -циано-3 -
метилбутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [3-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -гидроксиметил- 1,3-диметилбутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(азетидин-1-карбонил)-1
этилпропил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -этил-1 -(2-
метоксиэтилкарбамоил)пропил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(этилметил-
карбамоил)пропил]амид;
6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-гидроксиметил-1,2-
диметилпропил)амид;
5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-
этил)амид;
5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-
ил)амид;
5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид; 5-бромо-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(циклопропилметил-карбамоил)-1-этилпропил]амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-пиридин-2-ил-
этил)амид;
6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 -карбонил) -1 -этилпропил] амид;
5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил) -6-(2,2,2 -трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-5 -оксопирролидин-3 -ил)амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановая кислота;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3-ил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты N-(1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3 -ил)-гидразид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4-метилтиазол-2-ил)этил]амид;
5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(5-амино [1,2,4]-оксадиазол-3 -ил)-1 -метилэтил] амид;
6- (2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоил-пропил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-
циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-карбамоилфенил-метил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-гидроксиметил-3-
метилбутил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-
ил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-
этил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2-ил-пропил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1-карбонил)-1-этилпропил]амид;
6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты №-(1Д-диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3-ил)-гидразид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(3 -амино [ 1,2,4]окса-диазол-5 -ил)-1 -метилэтил] амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-1-(3,3 -дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-1-(3,3 -дифторазетидин-1 -карбонил)-3 -метилбутил] амид;
2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
5-циклопропил-6-((R)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5- циклопропил-6-((R)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридин-2-ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 -карбонил) -1 -этилпропил] амид;
6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-3-метил-1-(5-
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
5 -циклопропил-6-(^) -3 -гидрокси-1 -трифторметилпропокси)пиридин-2 -карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5- циклопропил-6-((S)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3 -оксоазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридин-3 -ил-бутил)амид;
5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-
циклопропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-карбамоил-(4-фторфенил)метил]амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-карбамоил-(4-хлорфенил)метил]амид;
6- (2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид;
2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановая кислота;
6- циклопропилметокси-5-(3 -оксопирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-3-метил-1-(5-
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
(S)-2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4-метилпентановая кислота;
2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановая кислота;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1
пиримидин-2-ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -
циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3-метилсульфанилпропил)амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклоггоопил-1-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {^)-3-метил-1-[(7-нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3-метансульфонилпропил)амид;
5- циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид;
6- (3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
6-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метансульфонил-1,1 -диметилпропил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метилтиазол-2-ил)этил]амид;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
5- циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-
циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метилтиазол-2-ил)этил]амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -этил-1 -(2-
гидроксиэтилкарбамоил)пропил]амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-циклопропил-1-метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2-циклопропил-1-метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
2-{[5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2-оксо-тетрагидро-фуран-3 -ил)амид;
N'-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-N-циклопропилметилгидразин-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этил)амид;
(S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты трет-бутиловый эфир;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
5- циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метилоксетан-3-ил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-оксо[1,3]оксазинан-3
ил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-карбамоилцикло-пропилметил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-карбамоилцикло-пропилметил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-карбамоилциклопропилметил)амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-карбамоилциклопропилметил)амид;
6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -трифторметилциклопропил)амид;
(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(3-гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид;
(-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(3-гидроксипирролидин-1-илкарбамоил)этил]амид;
(+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-
циклопропил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
и (-)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоилэтил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-диметилкарбамоил-фенилметил)амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид;
2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир;
6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид;
2-этил-2-{[6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}бутановой кислоты метиловый эфир;
(S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-3,3-диметилбутановой кислоты метиловый эфир;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-(5-
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1-циано-3-
метилбутил)амид;
(S)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропио-новой кислоты метиловый эфир;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарба-моилпропил)амид;
6-(3 -хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -гидроксиметил- 1,3-диметилбутил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(этилметил-
карбамоил)пропил]амид;
6- (4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -гидроксиметил-1,2-
диметилпропил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 -карбонил) -1 -этилпропил] амид;
5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид;
5- циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1-карбонил)-1-этилпропил]амид;
5- циклопропил-6-((R)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
6- циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3 -дифторазетидин-1 -карбонил) -1 -этилпропил] амид;
6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
5-циклопропил-6-((S)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-1-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридин-3-ил-бутил)амид;
5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-
циклопропилэтил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-карбамоил-(4-фторфенил)метил]амид;
5- циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -
циклопропил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1 -метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {(S)-3 -метил-1-[(7-нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид;
5-циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид;
5- циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-
метилбутил)амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метилтиазол-2 -ил)этил] амид;
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3-метил-1-пиридазин-3 -ил-бутил)амид;
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-циклопропил-1-метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2-циклопропил-1-метил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид;
6- циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-3 -ил-этил)амид;
5- циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-карбамоилцикло-пропилметил)амид;
6- циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -трифторметилциклопропил)амид;
(+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-
циклопропил-1-(5 -метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены, например, общими способами синтеза, описанными ниже.
В следующих далее схемах и пояснениях, R1-R4 обладают значениями, если не указано иного, R1-R4, как определено выше.
Связывающими реагентами для взаимодействия соединений формулы II с кислотами формулы III являются, например, ^№-карбонилдиимидазол (CDI), ^№-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол
(НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 0-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). Конкретным связывающим реагентом является HBTU. Подходящие основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и, в частности, N-метилморфолин.
Синтез соединений общей формулы I может, например, быть выполнен в соответствии со следующими далее схемами.
Следуя способу в соответствии со схемой 1, соединение АА (X=Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R'=H, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene и соавт., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) может использоваться в качестве исходного вещества. АА является коммерчески доступным, описанным в литературе, может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом, может быть синтезировано, как описано на схемах 3 и 6 или как описано в экспериментальной части.
Соединение АС может быть получено из АА посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия а), в частности, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладш^Щчкэр!- (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофу-ран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий R1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АС при условиях, описанных в литературе, таких как, например, посредством реакции гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Сапонификация эфира общей формулы AC (R' Ф Н) с помощью способов, хорошо известных квалифицированному специалисту - с использованием, например, водных LiOH, NaOH или KOH в тетрагид-рофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температурах между 0°С и температуре кипения используемого растворителя - приводит к кислоте общей формулы II (стадия b).
Соединение I может быть получено из II и соответствующего амина или гидразина формулы III посредством реакций образования подходящей амидной связи (стадия с). Эти реакции изветны в уровне техники. Например, для проведения такой трансформации могут использоваться связывающие реагенты, такие как ^№-карбонилдиимидазол (CDI), ^№-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) и О-бензотриазол-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). Подходящим способом является, например, использование HBTU и основания, например, N-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Альтернативно, эфиры общей формулы АА (R' Ф Н) могут быть омылены с помощью способов, хорошо известных квалифицированному специалисту - с использованием, например, водных LiOH, NaOH или KOH в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температурах между 0°С и температуре кипения используемого растворителя - с получением кислот общей формулы AD (стадия b').
Соединения АЕ могут быть получены из AD и соответствующего амина или гидразина формулы III посредством реакций образования подходящей амидной связи (стадия с'). Эти реакции известны в уровне
техники. Например, для проведения такой трансформации могут использоваться связывающие реагенты, такие как ^№-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) и О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). Подходящим способом является, например, использование HBTU и основания, например, N-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Соединение I может быть получено из АЕ посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия а'), в частности, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(II)-dppf (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого кактриэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофу-ран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий R1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АЕ при условиях, описанных в литературе, таких как, например, посредством реакции гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности, при комнатной температуре.
Амины или гидразины III являются как коммерчески доступными, так и описанным в литературе, могут быть синтезированы квалифицированным в уровне техники специалистом или как описано в экспериментальной части.
Если одно из исходных соединений, соединения формул АА, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул АА-АЕ, II или III содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастере-омерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хро-матографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 2, соединение ВА (R-Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) может использоваться в качестве исходного вещества. ВА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Схема 2
II BD
Соединение ВВ может быть получено из ВА посредством окисления подходящим окислительным реагентом в условиях, известных квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия а), например, обработкой 3-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре.
Конверсия соединения ВВ в 6-хлоро или 6-бромо-пиколин АА' (X=Cl, Br) может быть достигнута, например, посредством обработки фосфорилтрихлоридом или трибромидом как при отсутствии допол
нительного растворителя, так и в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах между 20°С и точкой кипения растворителя, или в других условиях, известных из литературы (стадия b).
6-Хлор- или бромо-пиколин АА' (X=Cl, Br) может быть трансформирован в соединение BD посредством взаимодействия с подходящим замещенным первичным или вторичным спиртом ВС в присутствии основания, например, гидрида натрия, с или без инертного растворителя, например, диметилформа-мида, при температуре в диапазоне от комнатной до температуры кипения растворителя, в частности, при комнатной температуре (стадия с). Альтернативно, соединение АА' может быть конвертировано в аминопроизводные BD с помощью обработки амином ВС с помощью способов, широко известных в уровне техники (стадия с), например, с использованием катализируемой палладием реакции аминирова-ния с ацетатом палладия(П)/2-(бициклогексилфосфино)бифенилом в качестве каталитической системы в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при кипении с обратным холодильником.
Соединение BD может быть дальше трансформировано в соединение I посредством: i) сапонифика-ции (для соединений BD с R' Ф Н), как описано на стадии b схемы 1 (стадия d); ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Альтернативно, соединение АА' (R'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) может быть: i) конвертировано в его кислотные производные АА' (R'-Н), как описано на стадии b схемы 1; ii) трансформировано в соответствующий амид или гидразид посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; и iii) может взаимодействовать со спиртом ВС, как описано на стадии с с получением соединения I.
Если одно из исходных соединений, соединения формул ВА, ВС или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул ВА-BD, АА', II или III содержит хиральные центры, пико-лины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 3, соединение СА (R-Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) может использоваться в качестве исходного вещества. СА является коммерчески доступным (например, для R'-метил: 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир CAN 1214353-79-3), описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Схема 3
Соединение АА" может быть получено из СА посредством связывания замещенных арил, гетероа-рил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например, органотрифторборатной соли калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П)/бутил-1-адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(II)-dppf (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), и основания, такого кактриэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофу-ран, ацетонитрил или диметоксиэтан. Возможно, соединение СВ также может быть амином или амидом, которые связываются с СА посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий/диметил-бис-дифенилфосфиноксантен и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Альтернативно, соединение СВ также может быть сульфонамидом, который вступает в катализируемое медью (I) взаимодействие с СА с образованием АА" в соответствии с методиками, описанными в литературе, например, с использованием йодида меди (I) и 1,3-ди(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диона в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как, диметилформамид, при повышенных температурах, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно, алкенил-содержащий R2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АА" при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Соединение АА' может быть далее трансформировано в соединение I посредством: i) взаимодействия с соединением ВС с образованием соединения BD, как описано на стадии с схемы 2; ii) омыления, как описано на стадии b схемы 1; и iii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Более того, соединение СА может быть конвертировано в соединение СС посредством обработки соединением ВС, как описано на стадии с схемы 2 (стадия b).
Последующая трансформация соединения СС в соединение BD может быть достигнута, как описано для конверсии СА в АА" (стадия а).
Соединение BD может быть далее трансформировано в соединение I посредством: i) сапонифика-ции, как описано на стадии b схемы 1; ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Альтернативно, соединение СС (R'-метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) может быть i) конвертировано в его кислотные производные СС (R'-Н), как описано на стадии b схемы 1; ii) трансформировано в соответствующий амид или гидразид CD посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; iii) может взаимодействовать с СВ, как описано на стадии а с получением соединения I.
Более того, соединение I также может быть синтезировано с применением следующей последовательности реакций: i) сапонификация соединения СА (R'-метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) в его кислотное производное СС (R'-Н), как описано на стадии b схемы 1; ii) конверсия соответствующего амида или гидразида посредством обработки амином или гидразином III, как описано на стадии с схемы 1; iii) взаимодействие с соединением СВ, как описано на стадии а; и iv) взаимодействие с соединением ВС, как описано на стадии с. Необязательно, стадия iii) и стадия iv) могут быть поменяны местами.
Если одно из исходных соединений, соединения формул СА, СВ и ВС содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул СА, СВ или ВС содержит хиральные центры, пиколины формулы АА" и BD могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 4, соединение СС (R'-Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) может использоваться в
Соединение BD может быть получено из СС посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например органотрифторборатной соли калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П)/бутил-1-адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности, палладиевого катализатора, и более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(II)-dppf (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофу-ран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий R2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы BD при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Альтернативно, соединение СС может быть конвертировано в аминопроизводные BD посредством обработки амином ВС с помощью способов, широко известных в уровне техники (стадия b), например, с использованием катализируемого палладием аминирования с ацетатом палладия(П)/2-(бициклогексилфосфино)бифенилом, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при кипении с обратным холодильником или посредством использования трис-(дибензилиденацетон)дипалладий/rac-BIMAP (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в толуоле при 100°С. Возможно, соединение ВС также может быть амидом, который связывают с СС посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий/диметил-бис-дифенилфосфиноксантен, и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Соединение СС может, более того, взаимодействовать с кетоном DA ^2-алкил, циклоалкил или оксиоксетанил) с получением соединения BD, следуя методикам, известным квалифицированному в уровне техники специалисту, например: i) обработка n-бутиллитием в растворителе, таком как тетрагид-рофуран, при температуре -78°С; ii) добавление кетона DA или возможно другого подходящего электрофила при температурах между -78°С комнатной температурой (стадия с).
Соединение BD может быть далее трансформировано в соединение I посредством: i) сапонифика-ции, как описано на стадии b схемы 1; ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Если одно из исходных соединений, соединения формул СС, СВ, ВС или DA, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул СС, СВ, ВС или DA, содержит хиральные центры, пико-лины формулы BD могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые мо
гут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 5, соединение АА" (R'-Н) может использоваться в качестве исходного вещества. АА" является коммерчески доступным, описанным в литературе, может быть синтезировано, как описано на схеме 2 или посредством других способов, известных квалифицированным в области техники специалистам.
I II ED
Соединение ЕА может быть получено из АА" например, обработкой сульфитом натрия в смеси этанола и воды при температуре 180°С в закрытой пробирке или путем использования альтернативных условий, известных квалифицированным специалистам (стадия а).
Последующая этерификация ЕА в соединение ЕВ (R'-метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа (Р), как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) может быть выполнена, например, с использованием раствора хлороводорода в метаноле при комнатной температуре или посредством альтернативных способов, описанных, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition (стадия b).
Сульфоновая кислота ЕВ может быть конвертирована в сульфонамид ED, после предварительной активации, например, посредством тионилхлорида и ДМФ в инертном растворителе, таком как дихлор-метан, при температурах между 0°С и точкой кипения растворителя, в частности, при 40°С, с образованием соответствующего хлорида сульфоновой кислоты, посредством взаимодействия с подходящим амином ЕС ^-алкил, R1=алкил или R1 и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин), в частности, при комнатной температуре или путем использования любых других способов, известных квалифицированным специалистам (стадия с).
Соединение ED может быть далее трансформировано в соединение I посредством: i) сапонифика-ции, как описано на стадии b схемы 1 (стадия d); ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул АА", ЕС или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул АА", ЕА-ED, II или III содержит хиральные центры, пико-лины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 6, соединение FA (X=Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R'-Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) может использоваться в качестве исходного вещества. FA является коммерчески доступным,
Соединение ВА может быть получено из FA посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы СВ (стадия а), например органотрифторборатной соли калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П)/бутил-1-адамантилфосфин и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(II)-dppf (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого кактриэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофу-ран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, соединение СВ также может быть амином или амидом, который связывают с FA посредством способов, хорошо известных квалифицированным в области техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий/диметил-бис-дифенилфосфиноксантен и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно, алкенилсодержащий R2 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы ВА при условиях, описанных в литературе таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Соединение ВВ может быть получено из ВА посредством окисления подходящим окислительным реагентом как описано на стадии а схемы 2 (стадия b).
Конверсия соединения ВВ в 6-хлоро- или 6-бромо-пиколин АА' (X=Cl, Br) может быть проведена, как описано на стадии b схемы 2 (стадия с).
Соединение АС может быть получено из АА' посредством связывания замещенных арил, гетероа-рил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия d), в частности, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладие-вого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(II)-dppf (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого кактриэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тет-рагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно, алкенилсодержащий R1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы АС при условиях, описанных в литературе, таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Соединение АС может быть далее трансформировано в соединение I посредством: i) сапонифика-ции, как описано на стадии b схемы 1 (стадия е); ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия f).
Если одно из исходных соединений, соединения формул FA, CB, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул FA, СВ, ВА, ВВ, АА', АВ, АС, II или III содержит хираль-ные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиоме-ров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хи-ральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хи-ральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 7, соединение GA может использоваться в качестве исходного вещества. GA является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Схема 7
I II
Соединение GB может быть получено из GA посредством окисления подходящим окислительным реагентом в условиях, известных квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия а), например, обработкой 3-хлорпербензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре.
Конверсия соединения GB в 6-хлоро или 6-бромо соединение GC (X=Cl, Br) может быть достигнуто, например, посредством обработки фосфорилтрихлоридом или трибромидом как при отсутствии дополнительного растворителя, так и в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах между 20°С и точкой кипения растворителя или в других условиях, известных из литературы (стадия b).
Гидролиз соединения GC приводит к пиколину GD и может проводиться в кислотной или щелочной среде, известной квалифицированным специалистам, например, посредством обработки водным раствором гидроксида натрия при 100°С (стадия с).
Соединение II может быть получено из GD посредством связывания замещенных арил, гетероарил или алкинил металлических соединений формулы АВ (стадия d) как описано на стадии d схемы 6. Возможно, алкенилсодержащий R1 остаток может быть трансформирован в соответствующие родственные алкилы II при условиях, описанных в литературе таких как, например, реакция гидрогенизации с использованием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре. В случае, когда кислотная группа соединения GD несовместима с условиями, используемыми для введения группы R1, подходящие защитные группы, такие как эфирные защитные группы, например, метиловый эфир, могут быть введены перед стадией d и удалены на последующих стадиях синтеза. Введение и удаление защитных групп может проводиться подходящими способами, известными в уровне технике (более подробно см. T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition).
Дальнейшая конверсия соединения II в соединение I может проводиться в условиях образования амидной связи, как показано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул GA, АВ или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул GA-GD, АВ, II или III содержит хиральные центры, пико-лины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 8, соединение НА может использоваться в качестве исходного вещества ^10=водород или алкил; R11=водород или алкил). НА является коммерчески доступным, описанным в литературе или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Схема 8
Соединение НС может быть получено из НА с использованием способов, описанных в литературе, например, обработкой метилпропиолатом в аммиаке при повышенных температурах в автоклаве (стадия
а).
Конверсия соединения НС в HD может быть выполнена, например, с использованием ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температурах предпочтительно между -50°С и комнатной температурой или с использованием любого другого подходящего способа, известного квалифицированному в уровне техники специалисту (стадия b). Альтернативно, другие группы, отличные от трифторметансульфоната, подходящие для трансформации HD в НЕ могут быть введены, следуя методикам, описанными в литературе.
Соединение НЕ (R'-метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа) могут быть синтезированы из HD через катализируемое палладием карбонилирование с использованием палладиевого катализатора, такого как комплексы хлорид палладия(II)-dppf (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) в атмосфере угарного газа, предпочтительно при давлении 70 бар, в присутствии амина, такого как триэтиламин, в системе растворителей, состоящей, например, из метанола и этилацетата, при повышенных температурах (стадия с).
Соединение НЕ может быть далее трансформировано в соединение I посредством: i) сапонифика-ции, как описано на стадии b схемы 1 (стадия d); ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул НА или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул НА, НС-НЕ, II или III содержит хиральные центры, пико-лины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Следуя способу в соответствии со схемой 9, коммерчески доступный 5-бромо-6-метилпиридин-2-карбонитрил IA (CAN 1173897-86-3) может использоваться в качестве исходного вещества. На схеме 9 R1 представляет собой бензил или галобензил; R1 представляет собой фенил или галофенил.
Соединение 1B может быть получено из IA посредством обработки соединением СВ, как описано на стадии а схемы 6 (стадия а).
Дальнейшая трансформация 1B в 1С может быть достигнута посредством окисления подходящим окислительным реагентом, как описано на стадии а схемы 7 (стадия b).
Конверсия N-оксида IC в спирт ID может быть выполнена в условиях, хорошо известных квалифицированному в уровне техники специалисту, например, посредством взаимодействия с ангидридом три-фторуксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при комнатной температуре, и последующей обработкой основанием, таким как гидроксид натрия (стадия с).
Реакции конвертации спирта ID в соединение IE, содержащее уходящую группу (Y=Cl, Br или другая подходящая уходящая группа) хорошо описаны в литературе и известны квалифицированным в уровне техники специалистам (стадия d). Например спирт ID может быть трансформирован в соединение IE с Y=Br посредством взаимодействия с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах между 0°С и точкой кипения растворителя, предпочтительно при 40°С.
Конверсия соединения IE в соединение IF может, например, быть проведена посредством связывания подходяще замещенных арилметаллических соединений формулы АВ', в частности, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности, пал-ладиевого катализатора, и, более конкретно, смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или комплексов хлорид палладия(II)-dppa (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, такого как триэти-ламин, карбонат цезия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан (стадия е).
Нитрил IF может быть гидролизован до кислоты II с использованием способа, описанного на стадии с схемы 7 (стадия f).
Дальнейшая конверсия соединения II в соединение I может быть проведена в условиях образования амидной связи, как показано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных соединений, соединения формул IA, СВ, АВ' или III, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул IA-IF, СВ, АВ', II или III содержит хиральные центры, пи-колины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хроматографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Соединение I может быть дополнительно обработано для получения дополнительных соединений общей формулы I посредством известных в уровне техники способов. Некоторые примеры показаны на схеме 10. На схеме 10 R12 представляет собой изобутил, n представляет собой 0, 1 или 2.
Соединения общей формулы KB (подгруппа I) может быть получено из соединений общей формулы КА (другая подгруппа I) посредством окислительных способов, хорошо известных из уровня техники, например, посредством реакции окисления Сверна с использованием ДМСО и подходящего активирующего агента, как например, оксалилхлорид, в инертном растворителе, как например, дихлорметан, в при- 29
сутствии подходящего основания при температурах в диапазоне от -70°С до комнатной температуры.
Соединения общей формулы KD (подгруппа I) могут быть получены из соединений общей формулы КС (другая подгруппа I) посредством превращения спиртовой группы в азидную группу способами, известынми из уровня техники. Эта трансформация может, например, быть проведена посредством обработки раствором спирта в инертном растворителе, таком как ДМФ, с азидом натрия, трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода при повышенных температурах, как например 90°С. Дальнейшее превращение в соответствующий амин КЕ проводится восстановительными способами, хорошо известными из уровня техники, как например, восстановление борогидридом натрия в 2-пропаноле в присутствии 1,3-пропандитиола и триэтиламина при комнатных температурах. Амины KD могут быть далее трансформированы в соединения общей формулы KF, посредством взаимодействия с 7-нитро-2,1,3-бензооксадиазол-4-амином в инертном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от комнатной до точки кипения растворителя.
Схема 10
Л R "г^Ч^ R ~^ NO,
NH,
Если одно из исходных соединений, соединения формул KA или KC содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условия на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, известных из уровня техники.
Если одно или более соединений формул KA или KC содержит хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на свои антиподы через диастерео-мерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специфичными хро-матографическими способами, используя хиральный абсорбент или хиральный элюент.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему взаимодействие соединения формулы (А)
в присутствии NHR3R4, связывающего агента, образующего амидную связь, и основания, где R1- R4 такие, как определено выше.
Примерами связывающего агента, образующего амидную связь являются ^№-карбонилдиимидазол (CDI), ^№-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) и О-бензотриазол-^^№,№-тетраметилурония гексафтор-
фосфат (HBTU).
Примерами подходящих оснований являются основные третичные амины, такие как триэтиламин,
N-метилморфолин, ^^диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин.
Температура для реакции представляет собой, например, комнатную температуру.
Подходящим способом является, например, использование HBTU и основания, например, N-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотранс-плантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли является еще одним объектом настоящего изобретения.
Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики хронической боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли является еще одним объектом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), полученному в соответствии со способом согласно настоящему изобретению.
Способ лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической аллотрансплантатной нефропатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухоли, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) также является объектом настоящего изобретения.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, содержащим соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы (I) могут быть приготовлены путем смешивания при комнатной температуре, соответствующем рН и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, например, носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, в галенову форму введения. pH композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) готовится в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированно-го препарата или в виде водного раствора.
Композиции изготавливаются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматривающиеся в данном контексте включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими путями, в том числе перораль-но, местно (в том числе трансбуккально и подъязычно), ректально, вагинально, трансдермально, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрилегочно, внутрикожно, интратекально и эпидурально и интраназально, и, при желании для местного лечения, введение в очаг поражения. Парентеральные ин-фузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкож
ное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать обычные для фармацевтических препаратов компоненты, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты.
Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond С. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, кроющие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для обеспечения элегантной презентации препарата (например, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в изготовлении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).
Далее изобретение проиллюстрировано следующим примерами, которые не ограничивают его.
Примеры
Аббревиатуры.
МЕ=масс-спекрометрия; Е!=электронная бомбардировка; ISP=ионспрей, в соответствует ESI (электроспрей); ЯМР данные указаны в миллионных частях (5) в отношении внутреннего триметилсилана и относятся к пропускаемому сигналу дейтерия из стандартного растворителя ^6-ДМСО, если не указано иного); константа связывания (J) дана в Герцах, п^^ем^рат^т плавления; bp=температура кипения; DIEA=N-этил-N-изопропилпропан-2-амин; ДМФ=диметилформамид; ДМСО=диметилсульфоксид; dppf=1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен; HATU=2-(3Н-[1,2,3]триазол[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат(У); НВТи=0-бензотриазол-^^№,№-тетршетилурония гексафторфосфат; ВЭЖХ=ЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография; m-СРВА=мета-хлорпербензойная кислота; Rt=время задержки; ТВТи=0-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетршетилурония тетрафторборат; TEMP0=2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил радикал; ТГФ=тетрагидрофуран; ТСХ=тонкослойная хроматография.
Пример 1: метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
Раствор 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (CAN 863704-38-5, 0.2 ммоль), 2-метилаланин метилового эфира (0.2 ммоль) и HBTU (CAN 94790-37-1, 114 мг, 0.3 ммоль) в ДМФ (0.5 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом центрифугированием и очистили посредством флеш-хроматографии (силика-гель, 20 г, 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением требуемого продукта вместе с некоторым количеством примесей (73 мг, 116%) в виде светло-желтого масла; MS (LC/MS): 333.1 [М+Н].
Пример 2: метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(2-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 887982-21-0) и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 333.1 [М+Н].
Пример 3: 6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 135432-77-8) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 357.1 [М+Н].
Пример 4: метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат.
а) 5-Метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-хлор-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 1166828-13-2, 200 мг, 1.17 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (466 мг, 336 мкл, 4.66 ммоль) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (CAN 8332950-4, 887 мг, 870 мкл, 5.83 ммоль) встряхивали в закрытой пробирке в течение 2 дней при 140°С и затем в течение дополнительных 5 дней при 150°С. Коричневый раствор влили в 25 мл льда/0.1н. HCl и экстрагировали i-PrOAc (2x25 мл). Органические слои промыли льдом/солевым раствором (2x25 мл). Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (198 мг, 58%) в виде серо-белого осадка, содержащего следовые количества исходных соединений; MS (EI): m/e=233.9 [М-Н]-.
Ь) Метил 2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамидо)пропаноат
Раствор 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 128 мкмоль), 2-метилаланин метилового эфира гидрохлорид (23.5 мг, 153 мкмоль), HATU (CAN 148893-10-1,97.0 мг, 255 мкмоль) и DIEA (82.4 мг, 109 мкл, 638 мкмоль) в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением 53 мг желтого осадка. Этот осадок очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, 1:1 гептан/i-Pr0Ac) и элюировали с силикагеля с помощью i-Pr0Ac. Фильтрация через speedex и эвапорация при пониженном давлении дали соединение, указанное в заголовке (10 мг, 23%) в виде бесцветной жидкости; MS (EI): m/e=335.2 [М+Н]+.
Пример 5: метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноат.
а) 6-Хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
К смеси ацетата палладия(П) (17.9 мг, 79.8 мкмоль), бутил-1-адамантилфосфина (42.9 мг, 120 мкмоль), циклопропилтрифторбората калия (597 мг, 4.03 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12.0 ммоль) в атмосфере аргона добавили раствор 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (CAN 1214353-79-3, 1 г, 3.99 ммоль) в толуоле (25.2 мл) и воде (2.8 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 ч, разбавили водой (17.5 мл), влили в 100 мл льда/солевого раствора и экстрагировали i-PrOAc (2x100 мл). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением желтой жидкости. Этот неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии (70 г Si02, n-гептан/i-Pr0Ac 0-10% за 120 мин) с получением соединения, указанного в заголовке (497 мг, 59%), в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=212.0 [М+Н]+.
Раствор ацетат палладия(П) (4.24 мг, 18.9 мкмоль) и 2-(бициклогексилфосфино)бифенила (13.2 мг, 37.8 мкмоль) в диоксане (1.9 мл) в атмосфере аргона перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и последовательно добавили к суспензии 6-хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой ки-
Ь) 5-Циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
слоты метиловый эфир (100 мг, 472 мкмоль), 2,4-дихлоранилин (76.6 мг, 472 мкмоль) и карбонат калия (1.31 г, 9.45 ммоль) в диоксане (3.24 мл) в атмосфере аргона. Желтую суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в 20 мл льда/солевого раствора и экстрагировали i-PrOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли льдом/солевым раствором (1x50 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, 0 до 10% гептан/iPrOAc) с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг, 39%), в виде светло-коричневой жидкости; MS (EI): m/e=337.2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (62 мг, 184 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (9.3 мг, 221 мкмоль) в ТГФ (100 мкл) и воде (50 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в 1 М HCl/вода со льдом (1 x 20 мл) и экстрагировали i-PrOAc (2x 25 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг, 10%), в виде бесцветной жидкости, которая была достаточно чистой для использования на следующей реакционной стадии; MS (EI): m/e=323.3 [М+Н]+.
d) Метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 4b, используя 5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=422.1 [М+Н]+.
Пример 6: метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат.
а) 6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир синтезировали по аналогии с примером 5b, используя 6-хлор-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (CAN 178421-22-2) и 2,4-дихлоранилин в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=311.3 [М+Н]+.
b) 6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
6-(2,4-Дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту синтезировали по аналогии с примером 5 с, используя 6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир в качестве исходного соединения; MS (EI): m/e=297.2 [М+Н]+.
с) Метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 4b, используя 6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=396.0 [М+Н]+.
Пример 7: 2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый
эфир.
а) 6-Циклогексенилпиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 1190-87-4, 3 г, 6.4 моль), циклогексенилбороновой кислоты (CAN 21190-87-4, 0.89 г, 7.1 ммоль), 1,1'-бис-(дифенил-фосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (CAN 95464-05-4, 8 мг, 0.13 ммоль), карбоната калия (1.78 г, 12.9 ммоль) в H2O (30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). pH водного слоя довели до 5 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 3.94 ммоль, 61.2%) в виде желтого масла; MS (EI): m/e=204.2 [М+Н]+.
b) 6-Циклогексилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 6-циклогексенилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.8 г, 3.94 ммоль) в этаноле (50 мл) добавили 10% палладий на угле (20%, 0.16 г) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули водородом несколько раз. Смесь перемешивали под водородным баллоном при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, слой промыли этанолом и объединенные фильтраты сконцентрировали досуха. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (0.62 г, зеленое масло) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=206.2 [М+Н]+.
с) 2-[(6-Циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир
циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 305.1 [М+Н].
Пример 8: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид.
а) 2-(Бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановая кислота
К раствору 2-метиламино (CAN 62-57-7, 30.9 г, 0.3 моль) и гидроксида натрия (20 г, 0.5 моль) в воде (500 мл) добавили бензилхлорформиат (61.4 г, 0.36 моль) при температуре ледяной бани. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Получившийся раствор промыли этилацетатом (2x 80 мл), затем водный слой довели до pH 2 с помощью концентрированной соляной кислоты и раствор экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного целевого соединения (26 г, 36%), которое использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; MS: m/e 238.0 [М+Н]+.
Смесь 2-(бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (20 г, 0.084 моль), HATU (CAN 148893-10-1, 41.56 г, 0.11 моль) и N-метилморфолина (CAN 109-02-4, 25.54 г, 0.253 моль) в ДМФ (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили 2, 2-диметоксиэтанамин (CAN 22483-09-6, 9.75 г, 0.093 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. После эвапорации растворителей, остаток разбавили метиленхлоридом (500 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл). После разделения, органический слой промыли 5н. раствором лимонной кислоты (500 мл), солевым раствором (500 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло (27 г, 99%), которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7.36-7.33 (m, 5H), 6.44-6.38 (b, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 8H), 2.06-2.03 (m, 6H).
с) Бензил 2-метил-1-оксо-1-(2-оксоэтиламино)пропан-2-илкарбамат
К раствору бензил 1-(2,2-диметоксиэтиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (0.52 г, 1.6 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили 5 М соляную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ТСХ не показало завершение реакции. Добавили этилацетат (50 мл) и фазы разделили. Органический слой промыли солевым раствором (4x30 мл) до pH 6~7, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.445 г, 100%) в виде желтого масла, которое использовали сразу на следующей стадии без очистки; MS: m/e 279.1 [М+Н]+.
d) Бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамат
Раствор бензил 2-метил-1-оксо-1-(2-оксоэтиламино)пропан-2-илкарбамата (2.23 г, 8 ммоль) в мети-ленхлориде (50 мл) добавили свежеприготовленному раствору PPh3 (3.15 г, 12 ммоль), l2 (3.05 г, 12 ммоль ) и Et3N (2.43 г, 24 ммоль) в метиленхлориде (100 мл). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ТСХ не показало завершение реакции. Затем добавили воду (150 мл). Органический слой промыли 5% бисульфитом натрия (150 млх2), солевым раствором (150 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 25% этил-ацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.63 г, 30%), в виде бесцветного масла; MS: m/e 261.2 [М+Н]+.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7.57 (s, 1Н), 7.37-7.33 (т, 5Н), 7.05 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.74 (s, 6Н).
e) а,а-Диметил-2-оксазолметанамин
Смесь бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (0.63 г, 24 ммоль) и 10% палладия на угле (0.06 г) в этаноле (20 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции; её отфильтровали и сконцентрировали с получением желтого масла (0.1 г, 33%); MS: m/e 127.1 [М+Н]+.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7.58 (d, 1Н, J=0.6 Hz), 7.02 (s, 1H), 2.56 (bs, 4H), 1.59 (s, 6H).
f) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 341.9 [М+Н]+.
Пример 9: 2-{ [6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-
В атмосфере азота к раствору диизопропиламина (CAN 180-18-9, 2.42 г, 0.024 моль) в ТГФ (40 мл) добавили н-бутиллитий (10.4 мл, 2.5 М раствор в гексане, 26 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин при -50°С. Затем к вышеуказанному раствору по каплям добавили тетрагид-рофуран-4-он (CAN 29943-42-8, 2 г, 0.020 моль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин при -78°С. Затем к вышеуказанному раствору по каплям добавили трифтор^-фенил-^ (трифторметилсульфонил)метансульфонамид (CAN 37595-74-7, 7.85 г, 0.022 моль) в ТГФ (50 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли лимонной кислотой (50 мл) и раствором гидроксида (1н., 50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 1% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.7 г, 3 ммоль, 15.1%) в виде желтого масла.
1Н NMR (300 MHz, d^^/ira): 6.05-6.03 (т, 1Н), 4.17 (d, J=3 Hz, 2Н), 3.78 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.38 (f, J=3 Hz, 2H).
b) 2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
В атмосфере азота раствор 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила трифторметансульфоната (0.7 г, 3.0 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолана) (CAN 3183-34-3, 0.84 г, 3.3 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (CAN 95464-05-4, 0.05 г, 0.06 ммоль) и ацетата калия (0.89 г, 9.0 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Воду (50 мл) добавили в реакционную смесь, которую затем экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 9 г, 1% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.32 г, 2 ммоль, 50.5%) в виде бесцветного масла.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3): 5 6.53 (s, 1H), 4.20 (t, J=3 Hz, 2H), 3.76 (t, J=6 Hz, 2H), 2.24 (dd, J1=6 Hz, J2=6 Hz, 2H), 1.28 (s, 12H).
с) 5-Бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Смесь 5-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (CAN 29682-15-3, 50 г, 0.23 моль) и m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 г, 0.46 моль) в 400 мл безводного метиленхлорида нагревали до 60°С в течение 20 ч. После этого, смесь погасили насыщенным раствором сульфита натрия и экстрагировали эти-лацетатом (2x200 мл). Органический слой промыли солевым раствором (2x200 мл) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 300 г, с элюцией 15% этил-ацетатом в петролейном эфире) с получением коричневого масла. Коричневое масло, 5-бромо-2-(метоксикарбонил)пиридина 1-оксид (30 г, 0.13 моль) добавили в трихлорид фосфорила (CAN 10025-873, 80 мл) при 0°С в течение 1 ч, затем смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. После этого смесь эвапори-ровали досуха, остаток растворили в воде (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органический слой эвапорировали досуха с получением продукта в виде белого осадка (19 г, 59%); MS (EI):
m/e=249.9 [М+Н]+.
Гидрид натрия (4.83 г, 0.12 моль) добавили в циклопропанметанол (CAN 2516-33-8, 30 г) при 0°С и
d) 5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем в смесь добавили метил-5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (3 г, 12.75 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 2 ч. Затем смесь эвапорировали досуха, остаток растворили в 40 мл воды, довели до pH 4 с помощью соляной кислоты (3н.) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенный органический слой промыли водой (2x30 мл) и солевым раствором (2x50 мл), затем эвапорировали досуха с получением продукта в виде белого осадка (2.5 г, 76.7%); MS (EI): m/e=272.0 [М+Н]+.
е) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1.1 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (278 мг, 1.3 ммоль), 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (CAN 95464-05-4,45 мг, 0.06 ммоль) и карбоната натрия (964 мг, 9.1 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь влили в воду, экстрагировали этилацетатом (30 мл), pH водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли шесть раз солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г, 1 ммоль, 49.4%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=276.0 [М+Н]+.
f) 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 7b, соединение, указанное в заголовке, получили (0.15 г, 1 ммоль, 99%) в виде желтого осадка, используя в качестве исходного вещества 6-
(циклопропилметокси)-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту; MS (EI):
m/e=270.8 [М+Н]+.
g) 2-{[6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпро-пионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=377.2 [М+Н]+.
Пример 10: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9f) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=401.1 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=316.0 [М+Н]+.
Пример 12: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) трет-Бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (CAN: 30992-29-1, 20 г, 98 ммоль), ди-трет-бутил бикарбоната (CAN 24424-99-5, 27.67 г, 147 ммоль) и пиридина (4.6 мл) в ацето-нитриле (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Аммиак (10 мл) добавили по каплям в течение 20 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. После удаления большинства растворителя при пониженном давлении, осадок отфильтровали и промыли ацето-нитрилом. Осадок высушили досуха при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (17.5 г, 88%) в виде белого осадка; MS(EI): m/e=225.1 [M+Na]+.
b) трет-Бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат
К смеси трет-бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (10 г, 49 ммоль) в толуоле (200 мл) добавили реагент Лавессона (CAN 19172-47-5, 10 г, 25 ммоль). Суспензию нагревали до 90°С и перемешивали в течение 6 ч. После эвапорации растворителей, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 120 г) с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире с получением соединения, указанного в заголовке (6 г, 56%); MS: m/e 241.2 [M+Na]+.
с) а,а-Диметил-2-тиазолметанамин
Смесь трет-бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (5.31 г, 24 ммоль), 2-бромо-1,1-диметоксиэтан (CAN:7252-83-7, 5.11 г, 30 ммоль) и TsOH (0.49 г, 3ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 4 ч. После эвапорации растворителей, остаток разбавили этилацета-том (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (3x50 мл). Затем водную фазу лиофи-лизировали с получением соединения, указанного в заголовке в виде коричневого осадка (2.1 г, 65%); MS (LC/MS): 143.1 [М+Н]+.
d) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 358.0 [М+Н]+.
Пример 13: 2-{[6-циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир.
а) 6-Циклопропилметокси-5-(Ш-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 0.4 г, 1.5 ммоль), 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты (CAN 376584-63-3, 0.2 г, 1.8 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (CAN 95464-054, 60 мг, 0.07 ммоль) и карбоната натрия (1.3 г, 12 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водный слой довели до pH 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.23 г, 1 ммоль, 60.3%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=260.1 [М+Н]+.
b) 2-{[6-Циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропио-новой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 359.1 [М+Н]+.
Пример 14: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 600 мг, 2 ммоль), пирролидина (CAN 123-75-1, 1.57 г, 22 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (CAN 52409-22-0, 202 мг, 0.2 ммоль), rac-BINAP (CAN 76189-55-4, 275 мг, 0.4 ммоль) и Cs2CO3 (2.88 мг, 9 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали до 95°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Затем смесь разбавили метанолом (30 мл), отфильтровали и фильтрат эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого осадка (0.26 г, 45%); MS (LC/MS): 263.1 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-гидроксиметил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метил-1-пентанол (CAN 7533-40-6) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 362.2 [М+Н]+.
Пример 15: (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и 1,1-диоксид-тиоморфолин (CAN 39093-93-1) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 380.1 [М+Н]+.
Пример 16: (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-ил-метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и тиоморфолин (CAN 123-90-0) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 348.1 [М+Н]+.
Пример 17: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амид.
а) Бензил 1-(2-формилгидразинил)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь 2-(бензилоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (пример 8 а, 1.9 г, 8 ммоль), HA-TU (CAN 148893-10-1, 3.97 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (CAN 109-02-4, 2.43 г, 24 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавили гидразинкарбок-сальдегид (CAN 624-84-0, 0.53 г, 9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После эвапорации растворителей, остаток разбавили этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), соляной кислотой (30 мл, 1 М), солевым раствором (30 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало соединения, указанные в заголовке, в виде желтого масла (2.1 г, 94%); MS: m/e 280.1 [М+Н]+.
b) Бензил 2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-илкарбамат
К суспензии бензил 1-(2-формилгидразинил)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (0.9 г, 3 ммоль) и PPh3 (CAN 603-35-0, 1.268 г, 5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавили DIPEA (CAN 7087-68-5, 1.249 г, 10 ммоль) и гексахлорэтан (CAN 67-72-1, 0.991 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. После эвапорации растворителей, остаток разбавили этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Оставшийся остаток затем очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 30% чистота, 36%) в виде бесцветного масла, содержащего OPPh3 и PPh3; MS: m/e 262.2 [М+Н]+.
с) 1 -Метил-1 -[ 1,3,4] оксадиазо л-2-ил-этиламин
Раствор бензил 2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (1 г, 30% чистота) и 10% Pd/C (0.06 г) в этаноле (30 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации его сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который сразу использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки, но всё ещё содержащего OPPh3 и PPh3; MS: m/e 128.1 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и 1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этиламин в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 343.0 [М+Н]+.
d) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и циклогексанамин (CAN 108-91-8) в качестве исходных соединений; MS (EI) m/e: 315.1 [М+Н]+.
Пример 19: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и анилин (CAN 62-53-3) в качестве исходных соединений; MS (EI) m/e: 309.1 [М+Н]+.
Пример 20: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и 2-пиридинамин (CAN 504-29-0) в качестве исходных соединений; MS (EI) m/e: 310.0 [М+Н]+.
Пример 21: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и тетрагидро-2И-пиран-4-амин (CAN 38041-19-9) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 317.1 [М+Н]+.
Пример 22: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)этил]амид.
а) трет-Бутил-1 -(1 -(диметиламино)этилиденамино)-2-метил-1 -тиоксопропан-2-илкарбамат
Смесь трет-бутил 1-амино-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (пример 12b, 0.218 г, 1 ммоль) и 1Д-диметокси^^-диметилэтанамина (CAN 18871-66-4, 0.16 г, 1.2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем её сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки, (0.28 г, 98%) в виде желтого масла; MS (EI): m/e=288.2 [М+Н]+.
b) трет-Бутил 2-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пропан-2-илкарбамат
Смесь трет-бутил 1-(1-(диметиламино)этилиденамино)-2-метил-1-тиоксопропан-2-илкарбамата (2.9 г, 10 ммоль), гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (CAN 2950-43-8, 1.37 г, 12 ммоль), пиридина (1.6 г, 20.2 ммоль) и метанола (4 мл) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После эвапорации растворителей, остаток разбавили этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой промыли солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентриро-
Раствор трет-бутил 2-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пропан-2-илкарбамата (0.15 г, 0.58 ммоль) в насыщенном гидрохлориде в этилацетате (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x20 мл). Затем водную фазу с помощью раствора гидроксида натрия (2 М) довели до pH 9~10 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.08 г, 87%) в виде желтого масла; MS (EI): m/e=231.1 [М+Н]+.
d) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и 1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)этиламин в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 373.0 [М+Н].
Пример 23: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид.
а) 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-этилбутановая кислота
3-Аминопентан-3-карбоновую кислоту (CAN 2566-29-2, 2.0 г, 15.3 ммоль) смешали с диоксаном (100 мл) с получением бесцветной суспензии. Гидроксид натрия (22.7 мл, 22.7 ммоль, 1н) добавили по каплям при 0°С в течение 10 мин с получением бесцветного раствора. Ди-трет-бутил бикарбонат (CAN 24424-99-5, 6.7 г, 30.9 ммоль) добавили тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с получением бесцветной суспензии. Затем добавили диоксан (30 мл) (использование меньшего количества растворителя даст густую суспензию) и смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом до объема 50 мл и влили в 200 мл воды. Затем смесь промыли этилацетатом (3x80 мл). Водные слои объединили, добавили 2н. соляную кислоту для доведения рН до 2 и смесь экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (1.0 г, 28%).
b) трет-Бутил 3-(диметилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат
2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-этилбутановую кислоту (200 мг, 0.87 ммоль), HATU (CAN 148893-10-1, 660 мг, 1.74 ммоль) и триэтиламин (CAN 121-44-8, 260 мг, 2.61 ммоль) добавили к раствору диметиламина гидрохлорида (CAN 506-59-2, 117 мг, 1.74 ммоль) в ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь добавили к воде (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (120 мг, 53.7%); MS (EI): m/e=259.2 [М+Н]+.
трет-Бутил 3-(диметилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат (0.12 г, 0.47 ммоль) добавили к насыщенно-
с) 2-Амино-2-этил-1\Г^-диметилбутанамида гидрохлорид
му раствору гидрохлорида в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0.1 г); MS (EI): m/e=159.2 [М+Н]+.
d) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и 2-шино-2-этил-^^диметилбутирамид в качестве исходных соединений; MS (EI): 374.2 [М+Н]+.
Пример 24: 6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 7b) и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (EI): 288.3 [М+Н]+.
Пример 25: [5-метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-ил-метанон.
а) 5-Метил-2-пиридинкарбоновой кислоты 1-оксид
m-CPBA (CAN 937-14-4, 5.0 г, 29.2 ммоль) добавили к раствору 5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 4434-13-3, 2.0 г, 14.6 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, погасили насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого осадка, который промыли эфиром (5x20 мл) с получением продукта (0.9 г, 40.3%); MS (EI): m/e=154.1
[М+Н]+.
b) 6-Хлор-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
5-Метил-2-пиридинкарбоновой кислоты 1-оксид (0.9 г, 5.88 ммоль) добавили к фосфорилтрихлори-ду (30 мл). Смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. После этого смесь охладили до комнатной температуры, медленно добавили к воде со льдом и экстрагировали метиленхлоридом (4x 30 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (0.85 г, 84.3%); MS (EI): m/e=172.0 [М+Н]+.
с) 5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (0.85 г, 4.97 ммоль) и сульфит натрия (CAN 775783-7, 1.5 г, 11.9 ммоль) добавили к воде (3 мл) и этанолу (3 мл). Смесь нагревали до 180°С в течение 4 ч в закрытой пробирке. После этого смесь охладили до комнатной температуры и преципитировавшийся осадок удалили посредством фильтрации. Фильтрат сконцентрировали и добавили к воде (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x20 мл). Последовательно водную фазу довели до pH 2 с помощью 2н. соляной кислоты. Воду удалили под вакуумом с получением продукта в виде осадка (1.2 г); MS (EI): m/e=218.0 [М+Н]+.
К смеси 5-метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты (0.8 г, 3.69 ммоль) в метаноле (20 мл) до-
d) 5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
бавили 4н. хлороводород в диоксане (8 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворившийся осадок отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением продукта в виде желтого осадка 0.5 г; MS (EI): m/e=232.0 [М+Н]+.
е) 5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Метил-6-сульфопиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (340 мг, 1.47 ммоль), тионил-хлорид (CAN 7719-09-7, 1 мл) и 1 каплю ДМФ добавили к метиленхлориду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С. Смесь охладили до комнатной температуры и пиперидин (CAN 110-89-4, 1.0 г, 12 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавили к вышеуказанной смеси. Растворитель удалили под вакуумом и неочищенный продукт очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (53 мг, 12%); MS (EI): m/e=299.1 [М+Н]+.
f) 5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (53 мг, 0.178 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили к раствору моногидрата гидроксида лития (CAN 1310-66-3, 0.1 г, 2.38 ммоль) в воде (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удалили под вакуумом, добавили воду (10 мл) и рН довели до 3 с помощью 1н. соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x 10 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (36 мг, 71%); MS (EI): m/e=285.2 [М+Н]+.
g) [5-Метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-ил-метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-метил-6-(пиперидин-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновую кислоту и пиперидин (CAN 110-89-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): 352.2 [М+Н]+.
Пример 26: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и тетрагидро-2-метил-2H-пиран-4-амин (CAN 89584-06-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=331.1 [М+Н]+.
Пример 27: 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и 2-метилаланин метиловый эфир в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 362.2 [М+Н]+.
Пример 28: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амид.
а) 1-Метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этиламин
К раствору (Е)-ацетальдегидоксима (CAN 107-29-9, 1.0 г, 16.9 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-амина (CAN 2978-58-7, 1.4 г, 16.9 ммоль) и триэтиламина (CAN 121-44-8, 0.17 г, 1.69 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) при 0°С добавили 5% водный раствор гипохлорита натрия (5%, 42.6 г) в течение 3 ч. Реакционной смеси дали нагреться до 4°С и перемешивание продолжили в течение 5 ч. Органический слой отделили и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Объединенные метиленхлоридные экстракты промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл) и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удалили с получением желтого масла. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель 30 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого осадка (0.1 г, 4.2%); MS (EI): m/e=141.2 [М+Н]+.
b) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и 1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этиламин в качестве исходных соединений; MS (EI): 356.0 [М+Н]+.
Пример 29: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-гидроксиметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и 2-амино-2-этил-1-бутанол (CAN 1979252-0) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 333.1 [М+Н].
Пример 30: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-З-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и тетрагидро-2H-пиран-3-амин (CAN 120811-32-7) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 317.1 [М+Н].
Пример 31: (6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером используя 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонов( кислоты (пример 14 а) и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (CAN 174-78-7) в качестЕ исходных соединений; MS (EI): m/e=344.3 [М+Н]+.
Пример 32: 6-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(2-метилпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 0.4 г, 1.5 ммоль), 2-метилпирролидин (CAN 765-38-8, 188 мг, 2.2 ммоль), Я)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (CAN 76189-55-4, 183 мг, 0.3 ммоль), трис-(дибензилиден-ацетон)дипалладий (CAN 51364-51-3, 135 мг, 0.15 ммоль) и карбонат цезия (1.9 г, 6 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в воде (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл), рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силика-гель, 10 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г, 36.9%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=277.2 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 389.2 [М+Н]+.
Пример 33: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
а) трет-Бутил 2-цианопропан-2-илкарбамат
К раствору трет-бутил 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (пример 12 а, 12.5 г) и триэти-ламина (CAN 121-44-8,29 г) в метиленхлориде (150 мл) добавили по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (CAN 407-25-0, 27.2 г) при 0°С. Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. После этого смесь промыли водой, 5н. лимонной кислотой и солевым раствором, органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (11 г, 97%) в виде желтого осадка; MS: m/e=207.1 [M+Na]+.
b) (2)-трет-бутил 1-амино-1-(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамат
Карбонат калия (3.64 г) растворили в воде (12 мл) и добавили хлорид гирдроксиламмония (CAN: 5470-11-1, 1.7 г, ммоль). Раствор трет-бутил 2-цианопропан-2-илкарбамата (4.84 г, 26 ммоль) в этаноле (42 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток разбавили этилацетатом (20 мл). Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта (5 г, 87.6%) в виде желтого осадка; MS: m/e=218.2 [М+Н]+.
К раствору уксусной кислоты (1.8 г) в ДМФ (50 мл) добавили ^№-карбонилдиимидазол (CAN 53062-1, 4.865 г, ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. (2)-трет-бутил 1-амино-1-(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамат (6.07 г) добавили и реакционную смесь пере-
с) трет-Бутил 2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат
мешивали при 120°С в течение 10 ч. Удаление растворителя при пониженном давлении оставило желтое масло, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель 120 г, с элюцией 30% этил-ацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (5.38 г, 80%), в виде бесцветного масла; MS: m/e=264.1 [M+Na]+.
d) а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-З-метанамин
трет-Бутил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат (5.38 г) растворили в этилацета-те (30 мл), насыщенном гидрохлоридом, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (50 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x30 мл) и рН довели с помощью 1 М раствора гидроксида натрия до 9~10. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало соединение, указанное в заголовке (1.7 г, 54%), в виде бесцветного масла; MS: m/e 142.2 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 14 а) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 386.2 [M+H]+.
Пример 34: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1 -тиазо л-2 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 f) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 402.1
[М+Н]+.
Пример 35: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)амид.
а) 3-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота
3-Амино-3-метилбутановую кислоту (CAN 625-05-8, 2.0 г, 17 ммоль) смешали с диоксаном (60 мл) с получением бесцветной суспензии. 1н. раствор гидроксида натрия (17.0 мл, 17.0 ммоль) добавили по каплям при 0°С в течение 10 мин. Ди-трет-бутилбикарбонат (4.8 г, 22.2 ммоль) добавили тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с получением бесцветной суспензии. Затем добавили диоксан (30 мл) (использование меньшего количества растворителя даст густую суспензию) и смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом до объема 50 мл и влили в 200 мл воды. Затем смесь промыли этилацетатом (3x80 мл). Водные слои объединили, 2н. HCl добавили и после доведения рН до 2 смесь экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (2.7 г, 72.9%).
3-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (2.7 г, 12.4 ммоль), HBTU (CAN 9479037-1, 6.1 г, 16.1 ммоль) и триэтиламин (CAN 121-44-8, 2.5 г, 24.8 ммоль) добавили к раствору морфолина
Ь) трет-Бутил 2-метил-4-морфолино-4-оксобутан-2-илкарбамат
(CAN 110-91-8, 2.2 г, 24.8 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водный гидрохлорид (1н., 50 мл) добавили и смесь экстрагировали метиленхло-ридом. Органические экстракты промыли насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (2.1 г, 59%); MS (EI): m/e=287.1 [М+Н]+.
с) 3-Амино-3-метил-1-морфолинобутан-1-она гидрохлорид
CIH
трет-Бутил 2-метил-4-морфолино-4-оксобутан-2-илкарбамат (0.5 г, 1.7 ммоль) растворили в насыщенном растворе хлороводорода в этилацетате (20 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0.55 г), d) 1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропиламин
3-Амино-3-метил-1-морфолинобутан-1-он (0.55 г, 2.96 ммоль) и боргидрид в ТГФ (1 М, 6 мл, 6 ммоль) смешали вместе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавили другую порцию боргидрида в ТГФ (6 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительного дня. Метанол (5 мл) добавили и растворитель удалили под вакуумом. Воду (20 мл) добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). LC-MS показало наличие продукта в водной фазе, которую экстрагировали метиленхлоридом (2x 20 мл). Органические фазы объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта (0.09 г); MS (EI):
m/e=173.2 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и 1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропиламин в качестве исходных соединений, MS(EI): 417.2 [М+Н]+.
Пример 36: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амид.
а) 5-Метил-2-пиридинкарбонитрил
Раствор 2-фтор-5-метилпиридина (CAN: 2369-19-9, 10 г, 90 ммоль) и цианида натрия (8.8 г, 180 ммоль) в ДМСО (15 мл) нагревали до 150°С в течение 48 ч. Затем добавили воду, получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и объединенные экстракты промыли раствором гипохлорита натрия и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (3.2 г, 27 ммоль, 30.1%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=119.1 [М+Н]+.
b) 5 -Метил-1 -оксипиридин-2-карбонитрил
m-CPBA (CAN 937-14-4, 0.58 г, 3.4 ммоль) добавили по порциям к раствору 5-метил-2-пиридинкарбонитрила (3 г, 25 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи.
Затем реакционную смесь промыли раствором тиосульфата натрия (3x50 мл) и солевым раствором (3x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 35 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (2.6 г, 19 ммоль, 77.6%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=135.1
[М+Н]+.
с) 6-Хлор-5-метилпиколинонитрил
5-Метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил (2.6 г, 19 ммоль) добавили по порциям к оксихлориду фосфора (CAN 10025-87-3, 20 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч. Затем летучие компоненты удалили и оставшийся остаток нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и объединенные экстракты высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.6 г, 10 ммоль, 54.1%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=153.1 [М+Н]+.
d) 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (CAN 7646-69-7, 1.24 г, 37 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропанме-танола (CAN 2516-33-8, 20 мл) и реакционную смесь оставили взаимодействовать в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем 6-хлор-5-метилпиколинонитрил (1.1 г, 7.2 ммоль) добавили к вышеуказанной реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, погасили водой и эвапорировали. Остаток растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацета-том (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 25 г, 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 5 ммоль, 67%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=208.1 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамо-илэтил)амид
циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-шино-^2-диметилпропанамид (CAN 106914-07-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=318.1 [М+Н]+.
Пример 37: 6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид.
а) 6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота раствор 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты (CAN: 21190-87-4, 1 г, 4.9 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (пример 9-d, 1.1 г, 5.4 ммоль), 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (CAN 95464-05-4, 0.08 г, 0.1 ммоль) и карбоната калия (1.37 г, 10 ммоль) в воде (50 мл) перемешивали в течение 24 ч при 100°С. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл), рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилаце-татом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором ( 6x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 1.5 ммоль, 29.5%) в виде белого осадка;
MS (EI): m/e=206.1 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 7b, используя 6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 10% Pd/C в качестве исходных соединений;
MS (EI): m/e=208.1 [М+Н]+.
Ь) 6-(Тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 290.2 [М+Н]+.
Пример 38: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) (8)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь ^)-2-(трет-бутоксикарбонилшино)-3-цикло1гоопилпропановой кислоты (CAN 89483-06-7, 10 г, 44 ммоль), ди-трет-бутил бикарбоната (CAN:24424-99-5, 14.28 г, 66 ммоль) и пиридина (2.4 мл) в аце-тонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Аммиак (10 мл) добавили по каплям в течение 20 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. В процессе удаления большинства растворителя при пониженном давлении продукт преципитировался и осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом (20 мл). Осадок высушили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (7.73 г, 78%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=251.2
[M+Na]+.
Ь) (8)-трет-бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамат
К раствору ^)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (3.7 г, 16 ммоль) и триэтиламина (6.55 г, 65 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) по каплям добавили ангидрид трифторуксус-ной кислоты (6.81 г, 32 ммоль) при 0°С. Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь промыли водой (150 мл), лимонной кислотой (150 мл, 5 М) и солевым раствором (150 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (3.31 г, 97%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=233.1 [M+Na]+.
с) (8,2)-трет-бутил 1 -амино-3 -циклопропил-1 -(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат
Карбонат калия (2.18 г, 16 ммоль) растворили в воде (8 мл) и добавили гидроксиламина гидрохлорид (1.1 г, 16 ммоль). Раствор ^)-трет-бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамата (3.31 г, 16 ммоль) в этаноле (24 мл) добавили к ним и получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. После эвапорации растворителей, остаток растворили этилацетатом (20 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого осадка (3.61 г, 94%); MS (EI): m/e=244.2 [М+Н]+.
d) (8)-трет-бутил 2-циклопропил-1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)этилкарбамат
К раствору уксусной кислоты (0.224 г, 4 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили ^№-карбонилдиимидазол (0.6 г, 4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0.5 ч при комнатной температуре. ^,2)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат (0.84 г, 3 ммоль) добавили и смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После эвапорации растворителей, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.5 г; 54%) в виде желтого осадка; MS (EI):
m/e=290.1 [M+Na]+.
Раствор ^)-трет-бутил 2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамата (0.5 г, 2 ммоль) в насыщенной соляной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x20 мл) и довели с помощью 2 М раствора гидроксида натрия до pH 9~10. Её затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.25 г, 80%); MS (EI): m/e=168.2
[М+Н]+.
f) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и ^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=383.1 [М+Н]+.
Пример 3 9: (5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-( 1, 1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон.
а) 5-Циклопентенил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 1.0 г, 4 ммоль), 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (CAN 287944-10-9, 0.86 г, 4 ммоль), 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (CAN 9546405-4, 150 мг, 0.18 ммоль) и водного раствора карбоната натрия (2н., 16 мл) добавили к ДМФ (10 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи; затем раствор разбавили водой (15 мл), экстрагировали этил-ацетатом (30 мл), водный слой довели до pH 3.0 с помощью соляной кислоты (3н.) и экстрагировали этилацетатом (2x 50 мл).
Объединенные органические слои промыли водой (2x100 мл) и солевым раствором (80 мл) и эвапо-рировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (0.85 г, 89%) в виде белого осадка; MS
(LC/MS): 260.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-циклопентенил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (0.95 г, 4 ммоль), Pd/C (10% мас./мас., 0.2 г) в 30 мл этанола в атмосфере водорода перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и фильтрат эвапорировали досуха с получением продукта (0.76 г, 79%) в виде белого осадка. Продукт сразу использовали на следующей стадии; MS (LC/MS):
262.1 [М+Н]+.
с) (5-Циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1,1-диоксид-тиоморфолин (CAN 39093-93-1) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 379.2 [М+Н]+.
Пример 40: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 b) и 2-амино-^2-диметилпропанамид (CAN 106914-07-2) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 360.2 [М+Н]+.
Пример 41: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (пример 33 d, CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 357.1
[М+Н]+.
Пример 42: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-
иламид.
а) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 1.5 г, 5.5 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (CAN 411235-57-9, 0.57 г, 7 ммоль), диацетата палладия (CAN 3375-31-3, 62 мг, 0.28 ммоль), трициклогексилфосфина (CAN 2622-14-2, 154 мг, 0.1 ммоль) и фосфата калия (4.1 г, 19 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После этого смесь эвапорировали досуха, растворили в 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом (30 мл) и органический слой удалили. Водный слой довели до pH 3 и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), этот органический слой промыли водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, затем эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (си-ликагель, 10 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.96 г, 75%) в виде белого осадка; MS (LC/MS): 234.1 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (CAN 2213-436) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 316.2 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-^2-диметилпропанамид (CAN 106914-07-2) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 332.2 [М+Н]+.
Пример 44: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 358.1 [М+Н]+.
Пример 45: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 357.1
[М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 135432-77-8) и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=316.1 [М+Н]+.
Пример 47: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 d) и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=290.2 [М+Н]+.
Пример 48: [6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-ил]-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон.
а) 5-Циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (CAN 29682-15-3, 2.16 г, 0.01 моль), цик-лопропилбороновую кислоту (CAN 411235-57-9, 0.9 г, 0.01 моль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (CAN 52409-22-0, 0.2 г), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (CAN 161265-03-8, 0.3 г) и карбонат цезия (CAN 534-17-8, 3.3 г, 0.01 моль) добавили в 1.4-диоксан (40 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Последовательно, смесь отфильтровали и сконцентрировали.
Остаток влили в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (0.8 г, 45%); MS (EI): m/e=178.1 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.8 г, 5 ммоль) и m-CPBA (CAN 937-14-4, 1.2 г, 7 ммоль) добавили к метиленхлориду (15 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. Последовательно смесь сконцентрировали до неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, элюируя этилацетатом) с получением продукта (0.3 г, 34%); MS (EI): m/e=194.1 [М+Н]+.
с) 6-Бромо-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Циклопропил-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.3 г, 2 ммоль) добавили в оксибромид фосфора (CAN 7789-59-5, 5 г, 17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Последовательно, реакционный раствор влили в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, 20%, этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (0.1 г, 25%); MS: (EI) m/e 256.0 [М+Н]+.
d) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
6-Бромо-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.1 г, 0.4 ммоль), 3-хлорфенилбороновую кислоту (CAN 63503-60-6, 0.08 г, 0.5 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия(И)дихлорида метиленхлоридный аддукт (CAN 95464-05-4, 50 мг) и карбонат цезия (CAN 534-17-8, 0.2 г, 0.6 ммоль) добавили в 1,4-диоксан (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С. Последовательно, смесь сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением продукта (80 мг, 71%); MS: (EI) m/e 288.1
[М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновая кислота
6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (80 мг, 0.28 ммоль) и гидроксид натрия (CAN 1310-73-2, 30 мг,) добавили к воде (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем рН довели до 3 с помощью 1М соляной кислоты, смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), Органические фазы объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (60 мг, 78%); MS (EI): m/e=274.1 [М+Н]+.
ил)метанон
[6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-ил]-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту и 1,1-диоксид-тиоморфолин (CAN 39093-931) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): m/e 391.0 [М+Н]+.
Пример 49: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид.
а) 5-Метилпиридин-2-карбонитрил
2-Фтор-5-метилпиридин (CAN 2369-19-9, 50 г, 90 ммоль) и цианид натрия (CAN 143-33-9, 70 г, 1.43 моль) растворили в ДМСО (200 мл), смесь перемешивали в течение 3 дней при 150°С. Смесь охладили до комнатной температуры, добавили воду со льдом (200 мл) и получили продукт в виде красного осадка (26.5 г, 50%) посредством фильтрации и сушки; MS (EI): m/e=119.1 [М+Н]+.
b) 5 -Метил-1 -оксипиридин-2-карбонитрил
Пероксид водорода (CAN 7722-84-1, 30%, 30 мл) добавили к раствору 5-метилпиридин-2-карбонитрила (3.0 г, 25 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (3.0 г, 88%); MS (EI): m/e=135.1 [М+Н]+.
с) 6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбонитрил
5-Метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил (пример 36b, 1.5 г, 11 ммоль) и фосфора трибромид-оксид (CAN 7789-59-5, 10 г) смешали вместе. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Воду со льдом добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (1.0 г, 41.6%); MS (EI): m/e=197.0 [М+Н]+.
d) 6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
6-Бромо-5-метилпиридин-2-карбонитрил (1.0 г, 5.0 ммоль) добавили к раствору гидроксида натрия (0.3 г, 7 ммоль) в воде (20 мл), смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Впоследствии, смесь довели до pH 3 и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (0.7 г, 63.8%); MS (EI): m/e=216.0 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновая кислота
3-Хлорфенилбороновую кислоту (CAN 63503-60-6, 0.61 г, 3.9 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (CAN 95464-05-4, 53 мг, 0.065 ммоль) и карбонат калия (CAN 584-08-7, 0.54 г, 3.9 ммоль) добавили к раствору 6-бромо-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.7 г, 3.2 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь довели до pH 3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением продукта (0.55 г, 56.9%); MS (EI): m/e=248.1 [М+Н]+.
f) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 121151976-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): 356.1 [М+Н]+.
Пример 50: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 49 е) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): 372.0 [М+Н]+.
Пример 51: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): 371.1 [М+Н]+.
Пример 52: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-ил-амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е) и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (EI): 330.1 [М+Н]+.
Пример 53: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 b) и ^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 411.2 [М+Н]+.
Пример 54: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 b) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0, пример 33 d) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 385.2 [М+Н]+.
Пример 55: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-
циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 b) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 386.1 [М+Н]+.
Пример 56: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амид.
а) (8)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метилпентановая кислота
К смеси L-лейцина (CAN: 61-90-5, 8 г, 0.061 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавили водный раствор гидроксид натрия (1н., 8.5 мл) и ди-трет-бутил бикарбонат (17.5 г, 80 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. После эвапорации растворителей, остаток разбавили водой (50 мл) и промыли этилацета-том (2x50 мл). Водную фазу довели до pH 2~3 и затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (2x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением продукта (6.75 г, 48%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=232.2 [М+Н]+.
b) (8)-трет-бутил 1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-илкарбамат
Смесь ^)-2-(трет-бутоксикарбонилшино)-4-метилпентановой кислоты (1.8 г), ди-трет-бутил бикарбоната (CAN:24424-99-5, 12 ммоль) и пиридина (3 мл) в CH3CN (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Раствор гидроксида аммония (25-28% NH3, 15 мл) добавили по каплям в течение 30 мин. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение ночи. При удалении растворителей, продукт преципитировался, его собрали посредством фильтрации и высушили с получением требуемого соединения в виде белого осадка (1.55 г, 86%); MS (EI): m/e=253.2 [M+Na]+.
с) ((8)-3-метил-1-тиокарбамоилбутил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь ^)-трет-бутил 1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-илкарбамата (1.8 г, 8 ммоль) и реагента Ла-вессона (1.58 г, 4 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 2.5 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силика-гель, 30 г, этилацетат/МеОН, 20/1) с получением соединения, указанного в заголовке (1.38 г, 72%) в виде желтого осадка; MS: m/e 269.2 [М+Н]+.
Смесь (^)-3-метил-1-тиокарбамоилбутил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.38 г, 6 ммоль), 2-бромо-1,1-диметоксиэтана (CAN:7252-83-7, 1.14 г, 7 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 4. После эвапорации растворите-
d) (8)-а-(2-метилпропил)-2-тиазолметанамина ацетат
лей, остаток разбавили этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (3x20 мл) и лиофилизировали с получением коричневого осадка (0.6 г, 63%); MS: m/e 171.1 [М+Н+]. е) 6-(3-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и ^)-а-(2-метилпропил)-2-тиазолметанамин в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 386.1 [М+Н]+.
Пример 57: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 d) и ^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=357.2 [М+Н]+.
Пример 58: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) 5-Хлор-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 86873-60-1, 6.3 г, 0.04 моль) и m-CPBA (CAN 937-14-4, 20.7 г, 0.12 моль) в метиленхлориде (200 мл) перемешивали в течение ночи при 40°С. После эвапорации растворителей, неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (си-ликагель, 200 г, сначала петролейный эфир/этилацетат 4/1, затем метанол/этилацетат 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке (6.5 г, 94%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=174.0 [М+Н]+.
b) 6-Бромо-5-хлорпиридин-2-карбоновая кислота
5-Хлор-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (3.5 г, 20 ммоль) добавили в трибромид оксида фосфора (CAN 7789-59-5, 30 г) при 80°С, перемешивали в течение 2 ч. Смесь влили в воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удалили под вакуумом. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.12 г, 23%) в виде серого осадка; MS (EI): m/e=236.0 [М+Н]+.
с) 5-Хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота 6-бромо-5-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту (0.38 г, 1.6 ммоль), 3-хлорфенилбороновую кислоту (CAN 63503-60-6, 0.33 г, 2.1 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (CAN 95464-05-4, 30 мг) и карбонат цезия (CAN 534-17-8, 1.6 г, 4.8 ммоль) добавили в ДМФ (30 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После эвапорации растворителей, неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 12 г, сначала петролейный эфир/этилацетат 4/1, затем метанол/метиленхлорид 1/10) с получением соединения, указанного в заголовке (0.14 г, 32%) в виде коричневого осадка; MS (EI): m/e=268.0 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 392.0 [М+Н]+.
Пример 59: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) (8)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат
Смесь ^)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (пример 38 а, 6.7 г, 29 ммоль) и реагента Лавессона (CAN 19172-47-5, 6.06 г, 15 ммоль) в толуоле (60 мл) перемешивали при 90°С в течение 2.5 ч. После удаления растворителя под вакуумом, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 5% метанол в этилацетате) с получением соединения, указанного в заголовке (5.1 г, 71%) в виде желтого осадка; MS: m/e=267.1 [M+Na]+.
b) (8)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 56 d, соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, используя в качестве исходного соединения ^)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-тиоксопропан-2-илкарбамат (0.75 г, 31%); MS: m/e=169.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 f) и (S)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 428.2 [М+Н]+.
Пример 60: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и ^)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 b) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 384.1 [М+Н]+.
Пример 61: 6-циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид.
Раствор 4-хлорбутаноилхлорида (CAN 4635-59-0, 20 г, 140 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили по кап-
а) 4-Хлорбутанамид
лям к гидроксиду аммония (100 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь влили в воду, экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), органические слои объединили, промыли солевым раствором (6x30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали сразу на следующей стадии без очистки.
1H NMR ^6-ДМСО): 8 7.32 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 2.38 (t, J=7 Hz, 1H), 2.20 (t, J=7 Hz, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H).
b) Пирролидин-2-он
Раствор 4-хлорбутанамида (4.4 г, 36 ммоль) и трет-бутоксида калия (CAS 865-47-4, 8.1 г, 72 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрационный остаток промыли этилацетатом. Объединенные фильтраты сконцентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 100 г, 0 до 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (2.7 г) в виде бесцветного масла.
1H NMR ^6-ДМСО): 8 6.64 (s, 1H) 3.38 (t, J=6 Hz, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H).
с) 6-1Диклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота пирролидин-2-он (375 мг, 4.4 ммоль), диметил-бис-дифенилфосфиноксантен (CAS 161265-03-8, 127 мг, 2.4 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (CAS 51364-51-3, 67 мг, 0.1 ммоль) и карбонат цезия (CAS 534-17-8, 1.8 г, 6 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавили к раствору 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 1 г, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Водный слой довели до pH 2 с помощью водного раствора соляной кислоты (1н), получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (600 мг) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=277.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=358.2 [М+Н]+.
Пример 62: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 d) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=332.2 [М+Н]+.
Пример 63: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-1-метилэтил]амид.
а) 1-(4,5-Дигидро-оксазол-2-ил)-1-метилэтиламин
Смесь бензил 2-(оксазол-2-ил)пропан-2-илкарбамата (пример 8 d, 0.63 г) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.06 г) в этаноле (20 мл) заполнили водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции; смесь отфильтровали и сконцентрировали с получением продукта в виде желтого масла (0.1 г, 33%); MS (EI): m/e=129.1 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-1 -метилэтил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 14 а) и 1-(4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-1-метилэтиламин в качестве исходных соединений, MS(EI): m/e=373.2 [М+Н]+.
Пример 64: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 d) и ^)-а-(2-метилпропил)-2-тиазолметанамин (пример 56 d) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=360.2 [М+Н]+.
Пример 65: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 d) и ^)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 b) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 358.2 [М+Н]+.
Пример 66: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 350.1 [М+Н]+.
Пример 67: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и 2-амино-^2-диметилпропанамид (CAN 106914-07-2) в качестве исходных соединений; MS (EI) m/e: 372.1 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 1248077-05-5) и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 276.1 [М+Н].
Пример 69: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-
метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) 6-Хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота смесь метил 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с, 2 г, 8 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (CAN 288315-03-7, 1 г, 8 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (CAN 51364-51-3, 0.16 г, 0.16 ммоль), (Я)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (CAN 76189-55-4, 0.19 г, 0.32 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования, остаток разделили между водой (50 мл) и этилацетатом (40 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.44 г, 21%) в виде светло-желтого осадка; MS (EI): m/e=263.0 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
О F
Гидрид натрия (0.29 г, 8.4 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропилметанола (CAN 2516-33-8, 0.36 г, 5 ммоль) в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.44 г, 1.68 ммоль) добавили в смесь и получившийся раствор перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования, воду (20 мл) добавили к остатку и раствор подкислили с помощью водного растворя соляной кислоты (6н.), затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка. Остаток очистили с помощью препаративной ТСХ (с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.07 г, 14%); MS (EI):
m/e=285.1 [М+Н]+.
c) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=409.1 [М+Н]+.
Пример 70: 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
а) трет-Бутил 3-(метилкарбамоил)пентан-3-илкарбамат
Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этилбутановой кислоты (пример 23 а, 400 мг, 2 ммоль), HBTU (CAN 94790-37-1, 1.3 г, 3 ммоль), Et3N (0.7 г, 7 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 30 мин, затем в смесь добавили метанамина гидрохлорид (CAN 593-51-1, 260 мг, 6 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. После этого, раствор разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединенный органический слой промыли водой (3x50 мл) и солевым раствором (60 мл), затем эвапорировали досуха. Неочищенный продукт (0.18 г, 45%), полученный в виде светло-желтого осадка, сразу использовали на следующей стадии.
Ь) 2-Амино-2-этил^-метилбутирамид
Смесь трет-бутил 3-(метилкарбамоил)пентан-3-илкарбамата (0.18 г, 0.74 ммоль) в 10 мл насыщенного гидрохлорида в этилацетате перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем раствор эвапорировали досуха с получением продукта (80 мг, 75%) в виде светло-желтого осадка; MS (LC/MS): 145.2 [М+Н]+.
с) 6-(3-Хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49 е) и 2-шино-2-этил-^метилбутирамид в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 374.2 [М+Н]+.
Пример 71: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и 2-амино-2-этил^-метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=400.2 [М+Н]+.
Пример 72: 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид.
а) трет-Бутил 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат
К раствору (2)-трет-бутил 1-амино-1-(гидроксиимино)-2-метилпропан-2-илкарбамата (пример 33 b, 2 г, 9.2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили триэтоксиметан (CAN 122-51-0, 4.8 мл) и трифторуксус-ную кислоту (CAN 76-05-1, 0.1 мл). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь добавили к метанолу (10 мл) и воде (10 мл). После эвапорации растворителей, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 60 г, с элюцией от 30 до 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (0.668 г, 32%) MS (EI): m/e=250.1 [М+Н]+.
трет-Бутил 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-илкарбамат (0.668 г, 2.9 ммоль) растворили в этил-ацетате насыщенном гидрохлоридом (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Затем его сконцентрировали с получением продукта (0.45 г, 94%); MS (EI): m/e=128.2 [М+Н]+.
Ь) 1-Метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этиламина гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этиламин (CAN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=343.1 [М+Н]+.
Пример 73: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этиламин (CAN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS):
343.1 [М+Н].
Пример 74: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2-этил-№ метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): 360.2 [М+Н].
Пример 75: 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
К смеси азетидин-3-ола (CAN 45347-82-8, 200 мг, 3 ммоль), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталена (CAS 98327-87-8, 114 мг, 0.185 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (CAS 5136451-3, 85 мг, 0.1 ммоль) и карбоната цезия (CAS 534-17-8, 1.8 мг, 5.55 ммоль) в толуоле (8 мл) в атмосфере азота, добавили раствор 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 500 мг, 1.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (1x30 мл). Водный слой довели до pH 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации, осадок лиофилизировали. Неочищенный продукт очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 100% этилацетат в петролейном эфире) с получением требуемого продукта (180 мг) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=265.2 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 135432-77-8) и 2-амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=360.1 [М+Н]+.
Пример 77: 6-(циклопропилметокси)-5-( 1, 1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)^-[2-( 1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид.
a) З-Хлорпропан-1-сульфонамид
Газообразным аммиаком барботировали перемешанный раствор 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (CAN 1633-82-5, 10 г, 56 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Преципитат хлорида аммония удалили посредством фильтрации. Растворитель удалили при пониженном давлении, осадок очистили с помощью рекристаллизации из метиленхлорида с получением соединения, указанного в заголовке (7.9 г, 0.05 моль, 88.7%) в виде белого осадка.
1Н NMR (300 MHz, d6-ДМСО): 5 6.88 (s, 2Н), 3.75 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.11- 3.06 (m, 2H), 2.16-2.07 (m,
2H).
b) Изотиазолидин 1,1-диоксид
Натрий (1.6 г, 70 ммоль) добавили по порциям к этанолу (50 мл) при комнатной температуре. После завершения растворения натрия, добавили 3-хлорпропан-1-сульфонамид (7.9 г, 50 ммоль) к вышеупомянутому раствору. Реакционную смесь оставили взаимодействовать в течение 2 ч при 90°С. После этого реакционную смесь охладили, преципитат удалили посредством фильтрации, растворитель удалили при пониженном давлении, продукт растворили в этилацетате, преципитат удалили посредством фильтрации и растворитель удалили при пониженном давлении. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (3.2 г, желтое масло) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
1Н NMR (300 MHz, d^^ra): 5 6.70 (s, 1Н), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.28-2.19 (m,
2H).
с) 6-Хлор-5-(1Д-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с, 1д, 4 ммоль), изотиазолидин 1,1-диоксида (730 мг, 06 ммоль), йодида меди (I) (150 мг, 0.8 ммоль), 1,3-ди(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диона (CAN 10198-89-7, 180 мг, 0.8 ммоль) и карбоната калия (1.1 г, 8 ммоль) в ДМФ (20 мл) оставили взаимодействовать в течение 24 ч при 110°С. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 4 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.048 г, 1.6 ммоль, 41.4%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=291.0 [М+Н]+.
Гидрид натрия (0.029 г, 0.86 ммоль) добавили по порциям к раствору циклопропанметанола (CAN
d) 6-Циклопропилметокси-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
2516-33-8, 20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. 6-хлор-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.050 г, 0.17 ммоль) добавили и смесь нагревали до 100°С в течение ночи, погасили водой и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл). рН водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 4 г, 33% этилаце-тат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 0.08 ммоль, 46%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=313.1 [М+Н]+.
е) 6-(Циклопропилметокси)-5 -(1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)^-[2-( 1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=437.0
[М+Н]+.
Пример 78: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
а) 6-Хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота суспензию 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 9 с, 1.5 г, 6 ммоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (CAN 163457-23-6, 0.64 г, 6 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (CAN 51364-51-3, 120 мг, 0.12 ммоль), (R)-(+)-2,2'-6K> (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (CAN 76189-55-4, 150 мг, 0.24 ммоль) и карбоната цезия (3.9 г, 12 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования, остаток разделили между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (0.5 г, 30%) в виде светло-желтого осадка; MS (EI): m/e=277.0 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0.27 г, 8 ммоль) добавили по порциям к циклопропилметанолу (CAN 2516-33-8,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 6-Хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.45 г, 1.6 ммоль) добавили в смесь и получившийся раствор перемешивали в закрытой пробирке при 110°С в течение ночи. После концентрирования при пониженном давлении, воду (15 мл) добавили к остатку и раствор подкислили с помощью соляной кислоты (6н.). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением требуемого соединения, которое использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI):m/e=299.1 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-этил-N-метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=425.3 [М+Н]+.
Пример 79: [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 b) и 1,1-диоксид-тиоморфолин (CAN 39093-93-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=416.1
[М+Н]+.
Пример 80: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -метилкарбамоилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 b) и 2-амино-N,2-диметилпропанамид (CAN 106914-07-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=397.1
[М+Н]+.
Пример 81: 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)амид.
а) 5-Метокси-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 29082-92-6, 3 г, 20 ммоль) и m-CPBA (CAN 937-14-4, 8 г, 47 ммоль) в метиленхлориде(100 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (1.2 г, 36%); MS (EI): m/e=170.2 [М+Н]+.
b) 6-Бромо-5-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
5-Метокси-1-оксипиридин-2-карбоновой кислоты (1.2 г, 7 ммоль) добавили к оксибромиду фосфора (CAN 7789-59-5, 10 г) при 80°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь влили в воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 60 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 61%); MS (EI): m/e=232.0 [М+Н]+.
Смесь 6-бромо-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (0.3 г, 1 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (CAN 63503-60-6, 0.23 г, 1 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (CAN 52409-22-0, 0.12 г), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (CAN 161265-03-8, 0.15 г) и карбоната калия (0.21 г, 2 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Реакционную смесь отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 10% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 29%); MS (EI): m/e=264.0 [М+Н]+.
d) 6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)-
амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 2-амино-2-этил-№метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=390.2 [М+Н]+.
Пример 82: 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=388.0 [М+Н]+.
Пример 83: 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил-этил)амид.
а) 5,6-Дихлорпиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 86873-60-1, 9.8 г, 62 ммоль) и m-CPBA (CAN 937-14-4, 21.5 г, 0.124 моль) в метиленхлориде (100 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором сульфита натрия (70 мл), отфильтровали и экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Органический слой промыли водой (2x100 мл) и солевым раствором (100 мл) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 80 г, с элюцией 15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением бесцветного масла (3.3 г, 30%). Бесцветное масло, 5-хлор-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (1.2 г, 7 ммоль) добавили в POCl3 (10 г) при 0°С и смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь эвапорировали досуха. Остаток растворили в 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл), объединенный органический слой промыли водой (2x30 мл) и солевым раствором (30 мл), затем эвапориро-вали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (1 г, 75%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=191.9 [М+Н]+.
Ь) 5-Хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (CAN 7646-69-7, 60% мас./мас., 1.05 г, 26 ммоль) добавили к циклопропилметанолу
(CAN 2516-33-8, 7.5 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. 5,6-дихлорпиридин-2-карбоновую кислоту (1 г, 5 ммоль) добавили и смесь нагревали до 95°С в течение 3 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разбавили водой (10 мл) и довели до pH 3.0 с помощью соляной кислоты (3н.). Раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промыли водой (3x30 мл) и солевым раствором (2x40 мл) и эвапорировали досуха с получением неочищенного продукта (0.35 г, 25%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=228.1 [М+Н]+.
с) 5-Хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил этиламин (CAN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): m/e=337.1 [М+Н]+.
Пример 84: 6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 b) и 2-аминоциклогексанол (CAN 6850-38-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=303.2 [М+Н]+.
Пример 85: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 f) и 2-амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=404.2 [М+Н]+.
Пример 86: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 2-амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=411.1
[М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 2-амино-^2-диметилпропанамид (CAN 106914-07-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=383.1
Пример 87: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1 -метилкарбамоилэтил)амид
[М+Н]+.
Пример 88: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил этила-мин (CAN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=377.0 [М+Н]+.
Пример 89: 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]-оксадиазо л-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=387.0 [М+Н]+.
Пример 90: 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 81 с) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=372.1 [М+Н]+.
Пример 91: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарба-моилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и 2-амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=394.1 [М+Н]+.
Пример 92: 2-[(6-циклогексилпиридин-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 b) и метил 2-аминоциклогексан-1-карбоксилат (CAN 40015-88-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=345.2 [М+Н]+.
Пример 93: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 f) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=386.2
[М+Н]+.
Пример 94: 6-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид. а) 6-Циклопентенилпиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 21190-87-4, 0.375 г, 1.86 ммоль), 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (CAN 287944-10-9, 0.3 г, 1.6 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (CAN 95464-05-4, 0.06 г, 0.08 ммоль) и K2CO3 (0.642 г, 4.7 ммоль) в ДМФ (10 мл) и воде (1 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После фильтрации фильтрат сконцентрировали и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.08 г, 23%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=190.1
[М+Н]+.
b) 6-Циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-циклопентенилпиридин-2-карбоновой кислоты (0.08 г, 0.42 ммоль) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.04 г, 0.3 ммоль) в этаноле (10 мл) продули водородом под баллоном и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.08 г, 99%), который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=192.2 [М+Н]+.
с) 6-Циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту и 1-пиперидинамин (CAN 2213-43-6) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=274.1 [М+Н]+.
Пример 95: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=382.1 [М+Н]+.
Пример 96: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=397.1 [М+Н]+.
Пример 97: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) (8)-2-амино-3-циклопропанамида гидрохлорид
^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановую кислоту (CAN 89483-06-7, 1.2 г, 5 ммоль) растворили в этилацетате, насыщенном гидрохлоридом, (30 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=129.1 [М+Н]+.
b) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и ^)-2-амино-3-циклопропилпропанамида гидрохлорид в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=384.2 [М+Н]+.
Пример 98: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и ^)-2-амино-3-циклопропилпропанамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): m/e=344.3
[М+Н]+.
Пример 99: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-цикло пропил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и ^)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 b) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): m/e=384.3 [М+Н]+.
Пример 100: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (LC/MS): m/e=346.2 [М+Н]+.
Пример 101: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
а) 5-(2,5-Дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (а1) и 5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (а2)
Смесь 5-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (CAN 29682-15-3, 15 г, 69 ммоль), 2,5-дигидрофурана (CAN 36620-92-5, 48 г, 0.69 моль), диацетата палладия (CAN 3375-31-3, 0.8 г, 3.6 ммоль), ацетата натрия (6.9 г, 84 ммоль) и три-трет-бутилфосфина (CAN 13716-12-6, 10%, 14 г, 7 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при 120°С в закрытой пробирке в течение 2.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 5-(2,5-дигидрофуран-3-ил) -пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а1) и 5-(4,5-дигидрофуран-2-ил) -пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а2) (смесь, а1/а2=1/0.94 при УФ 254 нм, 10.8 г, 76%) в виде бесцветного масла; MS (EI): m/e=206.1 [М+Н]+.
b) 5-(Тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (b1) и 5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (Ь2)
К раствору 5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а1) и 5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (а2) (смесь из примера 101 а, 8 г, 39 ммоль) в метаноле (200 мл) добавили палладий на угле (10% мас./мас., 0.8 г). Смесь перемешивали под водородным баллоном в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования, неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией 30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (b1) и 5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (b2) (смесь, b1/b2=1/0.85 при УФ 254 нм, 7.8 г, 97%) в виде бесцветного масла; MS (EI): m/e=208.1
[М+Н]+.
с) 1-Окси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 1-окси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с2)
Смесь 5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (b1) и 5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (b2) (смесь из примера 101 b, 8 г, 39 ммоль) и m-CPBA (CAN 937-14-4, 13.3 г, 77 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. После концентрирования, неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100 г, с элюцией сначала 25% этилацетатом в петролейном эфире, затем 50% метанолом в этилацетате) с получением 1-окси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 1-окси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь, с1/с2=1/0.67 при УФ 254 нм, 8 г, 93%) в виде желтого масла; MS (EI):
m/e=224.1 [М+Н]+.
d) 6-Бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (d1) и 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (d2)
Оксибромид фосфора (CAN 7789-59-5, 11 г, 38 ммоль) добавили к раствору 1-окси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 1-окси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь из пример 101 с, 2.86 г, 13 ммоль) в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и влили в 100 мл метанол. После удаления растворителей эвапорацией, смесь разбавили этилацетатом и промыли H2O (2x100 мл). Органический слой эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40 г, петролейный эфир/этилацетат 3/1) с получением 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (d1) (185 г, 5%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=286.0 и также 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (d2) (0.138 г, 4%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=286.0 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор метил 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.185 г, 0.65 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (CAN 63503-60-6, 0.15 г, 0.96 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (CAN 95464-05-4, 20 мг) и карбоната цезия (CAN 534-17-8, 0.63 г, 2 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. После фильтрации реакционную смесь влили в воду (20 мл) и промыли этилаце-татом (2x 20 мл). Органический слой сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.75 г, 73%) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=318.1 [М+Н]+.
f) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.15 г, 0.5 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (CAN 1310-66-3, 88 мг, 2.1 ммоль) в ТГФЛ-^O 1/1 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления органического растворителя при пониженном давлении, водную фазу промыли этилацетатом (10 мл) и подкислили 1н. HCl до рН=3. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.12 г, 81%) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=304.1 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а-диметил-2-тиазолметанамин
g) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
(CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=428.1 [М+Н]+.
Пример 102: 6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой [ 1 -метил-1 -(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
кислоты
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=408.1 [М+Н]+.
Пример 103: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-2-цикло пропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (S)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=395.2 [М+Н]+.
Пример 104: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=376.0 [М+Н]+.
Пример 105: 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
С| 1 Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 58 с) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=380.0 [М+Н]+.
Пример 106: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
а) 5-Циклопентенилпиридин-2-карбоновая кислота
5-Бромопиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 30766-11-1, 3.4 г, 17 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (CAN 95464-05-4, 530
мг, 0.65 ммоль) и Cs2CO3 (6.3 г, 19 ммоль) добавили к раствору 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (CAN 287944-10-9, 2.5 г, 13 ммоль) в ДМФ (50 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивали при 150°С в течение ночи и сконцентрировали под вакуумом. Добавили воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 31%);
MS (EI): m/e=190.1 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
Суспензию 5-циклопентенилпиридин-2-карбоновой кислоты (2.0 г, 11 ммоль) и палладия на угле (10% мас./мас., 0.5 г) в метаноле (20 мл) в атмосфере водорода перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1.4 г, 72%); MS (EI): m/e=192.1 [М+Н]+.
с) 5-Циклопентил-1-оксипиридин-2-карбоновая кислота
О" о
m-CPBA (CAN 937-14-4, 4.5 г, 22 ммоль) добавили к раствору 5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1.4 г, 7.3 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, добавили насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x60 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 66%);
MS (EI): m/e=208.1 [М+Н]+.
d) 6-Бромо-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Циклопентил-1-оксипиридин-2-карбоновую кислоту (1.0 г, 4.8 ммоль) добавили к POBr3 (15 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Добавили воду со льдом и смесь экстрагировали метилен-хлоридом (3x50 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.6 г, 46%); MS (EI): m/e=270.1 [М+Н]+.
е) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновая кислота
6-Бромо-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.6 г, 2.1 ммоль), бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (CAN 95464-05-4, 90 мг, 0.11 ммоль) и карбонат калия (0.37 г, 2.68 ммоль) добавили к раствору 3-хлорфенилбороновой кислоты (CAN 63503-60-6, 0.42 г, 2.69 ммоль) в воде (20 мл) и ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Её рН довели до pH 3 с помощью разбавленной соляной кислоты. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x20 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (130 мг, 20%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=302.0
[М+Н]+.
f) 6-(3-Хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=425.2 [М+Н]+.
Пример 107: 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 b) и (S)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=372.3
[М+Н]+.
Пример 108: 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 83 b) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=351.1 [М+Н]+.
Пример 109: 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-хлор-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 83 b) и 2-амино-2-этил-N-метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=354.2 [М+Н]+.
Пример 110: 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 d) и (S)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=382.0
[М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопентил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39 b) и 2-амино-2-этил-N-метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=388.2 [М+Н]+.
Пример 112: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 78 b) и ^)-2-амино-3-цикло1гоопил1гоопионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=409.3 [М+Н]+.
Пример 113: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) 5-(Трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 80194-69-0, 3 г, 15.7 ммоль) и сернокислый дихлорид (0.1 мл) в метаноле (30 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Удаление растворителя дало неочищенное соединение, указанное в заголовке, которое очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (2.7 г, 84%) в виде белого осадка; MS (EI):
m/e=206.1 [М+Н]+.
Ь) 1-Окси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Смесь 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (2.7 г, 13 ммоль) и m-CPBA (CAN 937-14-4, 6.7 г, 39 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Удаление растворителя под вакуумом и очистка полученного остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 20% этилацетатом в петролейном эфире) дали соединение, указанное в заголовке (2.2 г, 76%) в виде светло-желтого осадка; MS (EI): m/e=222.1
[М+Н]+.
с) 6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1-Окси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (2.2 г, 10 ммоль) добавили по порциям к фосфорилтрихлориду (CAN 10025-87-3, 10 мл) при 0°С и получившуюся смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Удаление растворителя под вакуумом дало коричневое масло, которое
растворили в этилацетате (30 мл) и осторожно нейтрализовали водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением светло-коричневого осадка. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии (сили-кагель, 15 г, 3% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого соединения (1.5 г, 63%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=240.0 [М+Н]+.
d) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (1.1 г, 31.4 ммоль) добавили по порциям к циклопропилметанолу (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (1.5 г, 6.3 ммоль) добавили и получившийся раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавили воду (20 мл); раствор подкислили 6н. соляной кислотой и затем сконцентрировали с получением остатка, который разделили между водой (30 мл) и этилацетат (20 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного целевого соединения. Неочищенное целевое соединение очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 15% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.4 г, 85%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=262.0 [М+Н]+.
е) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту и ^)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=372.1
[М+Н]+.
Пример 114: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
a) 5-Бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карб оновой кислоты (пример 9 d, 0.4 г, 1.5
Раствор 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 0.4 г, 1.5 ммоль), йодометан (CAN 16519-98-5, 0.42 г, 3 ммоль), карбонат натрия (0.16 г, 1.5 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду влили в реакционный раствор и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 5% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г, 0.7 ммоль, 48%) в виде белого осадка;
MS (EI): m/e=286.0 [М+Н]+.
b) 6-(Циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (b1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (b2)
b)
Смесь 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.5 г, 1.7 ммоль), 2,5-дигидрофурана (CAN 1708-29-8, 1.2 г, 17 ммоль), ацетата палладия(П) (CAN 3375-31-3, 0.02 г, 0.09 ммоль), ацетата натрия (0.17 г, 2 ммоль) и три-трет-бутилфосфина (CAN 13716-12-6, 0.037 г, 0.2 ммоль) в ДМФ(10 мл) перемешивали при 120°С в течение 2.5 ч в атмосфере азота. Воду влили в реакционную смесь и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 5% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 6-(циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (b1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (b2) (смесь b1: b2=3:2, 0.38 г, 1.4 ммоль, 79%) в виде желтого масла; MS (EI): m/e=376.1 [М+Н]+.
с) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с2)
К раствору 6-(циклопропилметокси)-5-(2,5-дигидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (b1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (b2) (смесь из примера 114 b, 0.38 г, 1.38 ммоль) в EtOH (50 мл) добавили Pd/C (20%, 0.08 г) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули Н2 несколько раз. Смесь перемешивали под баллоном с Н2 при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, слой промыли EtOH и объединенные фильтраты сконцентрировали досуха. Неочищенный продукт 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (с2) (смесь, с1: с2=3:2, 0.36 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=278.1 [М+Н]+, Rt=1.71 мин.
d) 6-(Циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (d1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (d2)
Раствор 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (с2) (смесь из примера 114 с, 0.35 г, 1.3 ммоль) и гидроксида натрия (55 мг, 1.4 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь эвапорировали, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). pH водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили под вакуумом с получением 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (d1) и 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (d2) (смесь, d1: d2=3:2, 0.33 г, 1.3 ммоль, 100%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=264.2 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропил-метокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 d), и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=376.2 [М+Н]+.
Пример 115: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и 6-(циклопропил-метокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (смесь из примера 114 d), и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=376.2 [М+Н]+.
Пример 116: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 48 е) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=398.1 [М+Н]+.
Пример 117: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)-1,1 -диметилэтил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтиламин (CAN 947723-29-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=363.2 [М+Н]+.
Пример 118: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
F F
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и (2S)-2-амино-4
метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=374.1 [М+Н]+.
Пример 119: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и 1-метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил этиламин (CAN 1153757-41-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=371.2 [М+Н]+.
Пример 120: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=385.1
[М+Н]+.
Пример 121: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
F' I F
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=386.0 [М+Н]+.
Пример 122: 6-циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиметилциклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклогексилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 7 b) и 2-амино-циклогексанметанол (CAN 8985492-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=317.2 [М+Н]+.
Пример 123: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-
(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-
(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 d) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений;
MS (EI): m/e=387.2 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-
(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-
(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 d), и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=387.2 [М+Н]+.
Пример 125: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 6-бромо-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (смесь из примера 101 d, 0.296 г, 1 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (CAN 63503-60-6, 0.24 г, 1.5 ммоль), 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридного комплекса (CAN 95464-05-4, 34 мг) и карбоната цезия (CAN 534-17-8, 1 г, 3 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. После фильтрации реакционную смесь влили в 20 мл H2O и промыли этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 91%), в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=318.1 [М+Н]+.
b) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.3 г, 1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (CAN 1310-66-3, 130 мг, 3 ммоль) в !TO/H2O 1/1 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления органического растворителя при пониженном давлении водную фазу промыли этилацетатом (10 мл) и подкислили 1н. HCl до pH 3. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (2x 20 мл). Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0.28 г, 98%), в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=304.0
[М+Н]+.
с) 6-(3-Хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=427.1
[М+Н]+.
Пример 126: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 125 b) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=412.1 [М+Н]+.
Пример 127: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 125 b) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=428.1 [М+Н]+.
Пример 128: 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 106 е) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=426.1 [М+Н]+.
Пример 129: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и а,а-диметил-2-оксазолметанамин (CAN 1211519-76-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=370.1 [М+Н]+.
Пример 130: 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 36 d) и (S)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=318.2
[М+Н]+.
Пример 131: 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид
Хиральный
кислоты
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 75 а) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=377.2
[М+Н]+.
Пример 132: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=397.2
[М+Н]+.
Пример 133: 5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид.
а) 5-(1Диклопропиламино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Циклопропанамин (CAS 765-30-0, 158 мг, 2.8 ммоль), бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален (CAS 98327-87-8, 115 мг, 0.19 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (CAS 51364-51-3, 84 мг, 0.093 ммоль) и карбонат цезия (CAS 534-17-8, 1.8 г, 6.6 ммоль) добавили к раствору 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 114 а, 530 мг, 1.85 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С и сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). pH водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. HCl, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации, высушили под вакуумом и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (400 мг, 82%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=263.1 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(циклопропиламино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (400 мг, 1.53 ммоль), гидроксида натрия (244 мг, 6.1 ммоль) в 1T /H2O 1/1 (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Добавили воду и рН довели до 2 посредством добавления 1н. HCl. Экстракция этилацетатом (30 мл) сопровождалась последующей промывкой солевым раствором (6x30 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 50% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг, 92%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=249.3 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-
циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и (S)-2-амино-3-
циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=359.2
[М+Н]+.
Пример 134: 5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-
карбамоил-3 -метилбутил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 133 b) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=361.3 [М+Н]+.
кислоты
Пример 135: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой ((S)-1 -циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид.
а) (S)-Meraii 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноат
К смеси (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановой кислоты (CAN 89483-06-7, 6.792 г, 30 ммоль) и K2CO3 (8.173 г, 59 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавили Mel (10.37 г, 73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации фильтрат сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (6.44 г, 89%); MS (EI): m/e=266.2 [M+Na]+.
b) (8)-трет-бутил 1-циклопропил-З-гидрокси-З-метилбутан-2-илкарбамат
К раствору ^)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноата (0.972 г, 4 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили раствор MeMgBr в диэтиловом эфире (3 М, 3.34 мл, 10 ммоль) при 0°С. Получившуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Затем её погасили водой. Смесь разбавили этил-ацетатом (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой снова промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (0.8 г, 82%); MS (EI): m/e=266.2 [M+Na]+.
с) (S)-3 -амино-4-циклопропил-2-метилбутан-2-ол
Раствор ^)-трет-бутил 1-циклопропил-3-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамата (0.8 г, 3 ммоль) в этилацетате сделали насыщенным гидрохлоридом, (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После разбавления водой (20 мл), слои разделили и водную фазу промыли этилацетатом (20 мл). Затем её довели с помощью 1н. NaOH до pH 8~9 и экстрагировали метиленхлоридом (3x20 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (0.3 г, 64%); MS (EI): m/e=144.2
[M+Na]+.
d) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой цикло пропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид
Хиральный
кислоты
((S)-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (S)-3-амино-4-циклопропил-2-метилбутан-2-ол в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=410.2 [М+Н]+.
Пример 136: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-2 -цикло пропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-
(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-
(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 d), и (S)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=374.2 [М+Н]+.
Пример 137: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксициклогексил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 2-амино-циклогексанол (CAN 6850-38-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=382.2 [М+Н]+.
Пример 138: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений;
MS (EI): m/e=434.2 [М+Н]+.
Пример 139: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-циклопропилметил-2-гидрокси-2-метилпропил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (8)-3-амино-4-циклопропил-2-метилбутан-2-ол (пример 135 с) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=359.2 [М+Н]+.
Пример 140: 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 69 а, 0.3 г, 1.15 ммоль), 1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорида метиленхлоридный комплекс (CAN 72287-26-4, 47 мг, 0.058 ммоль) и карбонат цезия (CAN 534-17-8, 0.56 г, 1.72 ммоль) добавили к раствору 3-хлорфенилбороновой кислоты (CAN 63503-60-6, 0.27 г, 1.72 ммоль) в воде (20 мл) и ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Реакционную смесь довели до pH 3 и экстрагировали метиленхлоридом (3x20 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (110 мг, 30%); MS (EI): 325.0 [М+Н]+.
b) 6-(3-Хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
С1 / Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метил-пентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=437.2 [М+Н]+.
Пример 141: 6-циклопропилметокси-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-(циклопропилметокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и 6-(циклопропил-метокси)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (смесь из примера 114 d), и 2-амино-
2- метил-1-пропанол (CAN 124-68-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=335.1 [М+Н]+.
Пример 142: 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-
3- метилбутил)амид.
а) 5-Бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
NaH (2.26 г, 66 ммоль) добавили по порциям к раствору 2-метоксиэтанола (30 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 9 с, 3 г, 12 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (30 мл). pH водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты и получившуюся смесь экстрагировали этилацета-том (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли три раза солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали. Неочищенное соединение, указанное в заголовке (2.48 г, желтый осадок), использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=276.0
[М+Н]+.
Раствор 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2.48 г, 9 ммоль), йодометана (2.55 г, 18 ммоль) и карбоната натрия (0.106 г, 9 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли три раза солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50 г, 30% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (1.7 г, 6 ммоль, 65%), в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=290.0 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота раствор 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.2 г, 0.7 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (CAN 411235-57-9, 81 мг, 0.9 ммоль), ацетата палладия (CAN 3375-31-3, 8 мг, 0.037 ммоль), трициклогексилфосфина (CAN 2622-14-2, 0.021 г, 0.07 ммоль) и фосфата калия (0.54 г, 0.20 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (1 мл) нагревали до 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), промыли солевым раствором, высушили (сульфат натрия) и эвапорировали досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 5% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.16 г, 1 ммоль, 93%) в виде желтого масла; MS (EI): m/e=252.2 [М+Н]+.
d) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.16 г, 0.6 ммоль) и гидроксида натрия (31 мг, 0.7 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь эвапорировали, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). pH водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты, получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.11 г, 0.5 ммоль; 73%) в виде желтого масла; MS: m/e=238.1 [М+Н]+.
е) 5-Циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=350.2 [М+Н]+.
Пример 143: 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((Я)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид.
а) 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидро-Ш-хинолин-2-он
Раствор 3,3-диметилциклогексанона (10 г, 71.3 ммоль) и метилпропиолата (11.5 г, 136 ммоль) в аммиаке (390 мл, 2.73 моль) нагревали и перемешивали в автоклаве при 140°С в течение 16 ч. Автоклав охладили до комнатной температуры, реакционную смесь перенесли в 1 л круглодонную колбу и эвапо-рировали под вакуумом с получением твердого остатка, который очистили с помощью градиентной хроматографии на силикагеле посредством этилацетата в гептане с получением 7.0 г (55%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь УФ-пика/EIC) 85%, 178.1228 [М+Н]+.
Ь) Трифторметансульфоновой кислоты 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иловый эфир
7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-2-он (2.0 г, 11.3 ммоль) растворили в CH2Cl2 (50 мл). После добавления триэтиламина (1.37 г, 1.89 мл, 13.5 ммоль) смесь охладили до -45°С с перемешиванием. Трифторметансульфоновый ангидрид (4.78 г, 2.86 мл, 16.9 ммоль) медленно добавили в течение 10 мин при от -50 до -45°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при этой температуре. Охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре; влили в лед (50 мл) и перемешивали в течение 5 мин после добавления 20 мл 15% раствора NaOH. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (2x30 мл). Органические слои объединили, промыли 15%-NaOH (2x20 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Получившееся светло-коричневое масло очистили с помощью градиентной хроматографии на силикагеле посредством этил-ацетата в гептане с получением 3.3 г (94%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла; LC-MS (площадь УФ-пика/EIC) 100%, 310.0722 [М+Н]+.
с) 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Трифторметансульфоновой кислоты 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-иловый эфир (3.1 г, 10.0 ммоль) растворили в метаноле (45 мл) и этилацетате (45 мл). PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (311 мг, 381 мкмоль) и триэтиламин (1.52 г, 2.1 мл, 15.0 ммоль) добавили и смесь перемешивали в автоклаве при 110°С при давлении СО 70 бар в течение 24 ч. Растворители эвапорировали с получением красно-коричневого маслянистого остатка, который очистили с помощью градиентной хроматографии на сили-кагеле с помощью этилацетата в гептане. Хроматография дала 1.9 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка; LC-MS (площадь УФ-пика/EIC) 100%, 220.1335 [М+Н]+.
d) 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота
7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (1.88 г, 8.57 ммоль) растворили в ТГФ (30 мл) и воде (10 мл). Моногидрат гидроксида лития (616 мг, 25.7 ммоль) добавили при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при температуре кипения растворителя в течение 1 ч. Смесь охладили, подкислили 2н. HCl до pH 5 и экстрагировали эти-лацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перемешивали с этилацетатом (5 мл) при 40°С; н-гептан (10 мл) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 30 мин. Преципитат отфильтровали и высушили с получением 1.7 г (96%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка; MS (ISP): m/e 206.1
[М+Н]+.
е) 7,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты ((Я)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту и (аЯ)-а-(аминометил)-а-метилцикло-пропанметанол (CAN 912454-48-9) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/EIC)
99.3%, 303.2078 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту (пример 143 d) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/EIC) 100%, 329.1977 [М+Н]+.
Пример 145: N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту (пример 143 d) и 2-амино-2-метил-1-пропанол (CAN 124-68-5) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/EIC) 99.7%, 277.1910 [М+Н]+.
Пример 146: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (S)-2-циклопропил-1-тиазол-2-ил-этиламин (пример 59 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=435.1
[М+Н]+.
Пример 147: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и пири-дин-2-ил-метиламин (CAN 3731-51-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=375.2 [М+Н]+.
Пример 148: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 2-амино-2-метил-1-пропанол (CAN 124-68-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=356.2 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (S)-1-пирролидин-2-ил-метанол (CAN 23356-96-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=368.2
[М+Н]+.
Пример 150: 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота n-BuLi (3.23 мл, 5.6 ммоль) добавили по каплям к раствору 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 1.1 г, 4.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Затем раствор оксетан-3-она (CAN 6704-31-0, 0.73 г, 10 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и погасили водным раствором NH4Cl. pH довели до 2 с помощью конц. HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), органические слои объединили, промыли солевым раствором (2x50 мл) и высушили над Na2SO4. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт очистили с помощью хроматографии через силикагель, используя петролейный эфир/этилацетат=1/1, с получением соединения, указанного в заголовке (0.13 г, 30.8%) в виде желтого
осадка; MS (EI): m/e=266.1 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=378.2 [М+Н]+.
Пример 151: 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 101 f) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=427.1
[М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а) и 2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтиламин (CAN 947723-29-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=454.1 [М+Н]+.
Пример 153: 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142 d) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=361.1
[М+Н]+.
Пример 154: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-пропиламин (пример 35 d) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=388.3 [М+Н]+.
Пример 155: 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 5-Бромо-6-метилпиридин-2-карбонитрил
NaCN (4 г, 82 ммоль) добавили к раствору 3-бромо-6-фтор-2-метилпиридина (4 г, 21 ммоль) в ДМСО (100 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С, влили в H2O (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои высушили над Na2SO4, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, с элюцией 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.6 г, 15%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=197.0 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрил
5-Бромо-6-метилпиридин-2-карбонитрил (0.5 г, 2.5 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (CAN:411235-57-9,0.36 г, 4 ммоль), Pd2(dba)3 (CAN:411235-57-9,0.1 г, 0.2ммоль), xantphos (CAN:161265-03-8, 0.15 г, 0.26 ммоль) и Cs2CO3 (1.1 г, 3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (30 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С, отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5 г, с элюцией 10% этил-ацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 75%) в виде
желтого осадка; MS (EI): m/e=159.2 [М+Н]+.
Смесь 5-циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрила (0.2 г, 1.3 ммоль) и т-СРВА (0.5 г, 3 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г, 91%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=175.0 [М+Н]+.
d) 5-Циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрил
Ангидрид трифторуксусной кислоты (CAN 457-25-0, 1 мл) добавили к раствору 5-циклопропил-6-метил-1-оксипиридин-2-карбонитрила (0.2 г, 1.1 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем разделили между 6н. водн. NaOH (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Водную фазу промыли несколько раз CH2Cl2 и объединенные органические фракции высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении.
Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 1% метанолом в метиленхлориде) с получением соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 50%), в виде желтого масла; MS (EI): m/e=175.2 [М+Н]+.
е) 6-Бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил
Раствор 5-циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрила (0.1 г, 0.6 ммоль), CBr4 (0.8 г, 1.2 ммоль), PPh3 (0.3 г, 1.2 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 40°С. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.1 г, 74%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=236.9 [М+Н]+.
f) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрил
Смесь 6-бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрила (0.1 г, 0.4 ммоль), 4-фторбензилбороновой кислоты (CAN 1765-93-1, 0.1 г, 0.7 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (CAN 95464-05-4, 50 мг, 0.068 ммоль), Cs2CO3 (0.2 г, 0.6 ммоль) в 1.4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Смесь отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель, 3 г, с элюцией 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 75%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=253.2 [М+Н]+.
Раствор 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрила (0.08 г, 0.3 ммоль) и NaOH (0.05
g) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновая кислота
г, 1.2 ммоль) в H2O (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. рН довели до 3 с помощью 1 М HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), высушили над Na2SO4, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (0.06 г, 70%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=272.1 [М+Н]+.
h) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=384.2 [М+Н]+.
Пример 156: 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1 -тиазо л-2 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (CAN 1082393-38-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=449.1 [М+Н]+.
кислоты
Пример 157: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой [^)-2-цикло1гоопил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид.
а) (8)-трет-бутил 1-циклопропил-З-гидроксипропан-2-илкарбамат
NaBH4 (1.5 г, 39 ммоль) добавили по порциям к раствору ^)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропаноата (пример 135 а, 3.15 г, 13 ммоль) в МеОН (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. H2O (50 мл) добавили и образовался белый преципитат. Преципитат собрали посредством фильтрации и высушили с получением соединения, указанного в заголовке (1.84 г, 66%) в виде белого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=238.1 [M+Na]+.
Ь) (8)-трет-бутил 1 -циклопропил-3 -(2-метоксиэтокси)пропан-2-илкарбамат
NaH (70%, 0.504 г, 15 ммоль) добавили по порциям к раствору ^)-трет-бутил 1-циклопропил-3-гидроксипропан-2-илкарбамата (1.6 г, 7.5 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. 1-бромо-2-метоксиэтан (2.07 г, 15 ммоль) добавили и перемешивание продолжили в течение 2 ч. Реакцию погасили осторожным добавлением H2O (5 мл). После эвапорации растворителя остаток разбавили этилацетатом (20 мл) и H2O (20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (1.01 г, 50%); MS (EI): m/e=296.2 [M+Na]+.
с) (8)-1-циклопропил-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-амин
^)-трет-бутил 1-циклопропил-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-илкарбамат (1.01 г, 4 ммоль) растворили в смеси HCl/этилацетат (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь сконцентрировали с получением остатка, который растворили в H2O (10 мл) и затем
промыли этилацетатом (2x 10 мл). pH водного слоя довели до 9~10 с помощью 5н. раствора NaOH. После экстракции этилацетатом (3x20 мл) объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0.072 г, 11%), в виде желтого масла; MS (EI): m/e=174.2 [M+Na]+.
d) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (S)-2-циклопропил-1-(2-метоксиэтоксиметил)этиламин в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=440.1
[М+Н]+.
Пример 158: 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
а) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый
эфир
В атмосфере азота смесь 5-бромо-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 142 b, 0.42 г, 1.45 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (0.22 г, 1.74 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (CAN 51364-51-3, 27 мг, 0.03 ммоль), (Я)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (CAN 76189-55-4, 36 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (1.4 г, 4.35 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После эвапорации растворителей остаток разделили между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацета-том (2x 30 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением остатка, который очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8 г, 15% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, 68%) в виде белого осадка; MS (EI): m/e=303.1
[М+Н]+.
Ь) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.3 г, 1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.25 г, 6 ммоль) в 1T /H2O (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления органического растворителя, водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и затем подкислили 6н. соляной кислотой до рН 2 с образованием преципитата, который собрали посредством фильтрации и высушили при пониженном давлении с получением требуемого соединения (0.24 г, 84%) в виде серо-белого осадка, который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=289.1 [М+Н]+.
с) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и (28)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=401.1 [М+Н]+.
Пример 159: 5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропиламино-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 133 b) и 2-амино-2-метил-1-пропанол (CAN 124-68-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=401.1 [М+Н]+.
Пример 160: 6-циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
а) 6-Циклопропилметокси-5 -(1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота BuLi (0.58 мл, 0.89 ммоль) добавили по каплям к раствору 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 9 d, 0.2 г, 0.74 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем циклобутанон (CAN 1191-95-3, 1.11 мл, 1.47 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили к вышеупомянутому раствору при -78°С. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем погасили NH4Cl и рН довели до 2 посредством добавления 1н. HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл); органические слои объединили, промыли солевым раствором (2x10 мл) и высушили над Na2SO4. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=264.1 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=387.2
[М+Н]+.
Пример 161: 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 142 d) и (8)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=348.1 [М+Н]+.
Пример 162: 5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-цикло1гоопилэтил)амид.
а) 5-(бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере азота раствору 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 114 а, 1 г, 3.5 ммоль), бис-(2,2,2-трифторэтил)амина (1.90 г, 10 ммоль), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталена (CAN 98327-87-8, 0.435 г, 1 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (CAN 51364-51-3, 0.32 г, 0.35 ммоль) и карбоната цезия (CAN 534-178, 3.4 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл) дали взаимодействовать в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде, экстрагировали этилацетатом (50 мл), водный слой довели до рН 2 с помощью конц. HCl, затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), промыли солевым раствором (2x50 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 20% этилацетат в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.5 г, 29.7%) в виде желтого масла; MS: m/e=387.1 [М+Н]+.
b) 5-[бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-(бис-(2,2,2-трифторэтил)амино)-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (60 мг, 0.16 ммоль) и гидроксида натрия (9 мг, 0.23 ммоль) в этаноле (20 мл) оставили взаимодействовать в течение 2 ч при 90°С. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в воде и экстрагировали этилацетатом (10 мл). pH водного слоя довели до 2 посредством добавления 1н. соляной кислоты; водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), промыли солевым раствором (2x10 мл), высушили над Na2SO4 и эвапорировали досуха (0.03 г, неочищенный). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS: m/e=373.1
[М+Н]+.
с) 5-[бис-(2,2,2-Трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту и ^)-2-амино-3-циклопропилпропионамид (CAN 156077-93-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=483.1
[М+Н]+.
Пример 163: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=383.2 [М+Н]+.
Пример 164: 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 140 а) и (S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=474.1 [М+Н]+.
Пример 165: 5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 162b) и 2-амино-2-этил-М-метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=499.2
[М+Н]+.
Пример 166: 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (200 мг, 846 мкмоль; CAN 959958-25-9) и порошкообразный гидроксид калия (190 мг, 3.38 ммоль) объединили с ДМСО (1.93 мл) с получением бесцветного раствора, который перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре перед тем, как добавили тетрагид-ро-2-фуранметанол (130 мг, 123 мкл, 1.27 ммоль, CAN 97-99-4), и перемешивание продолжили в течение
1 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в смесь воды со льдом и 1 М NaOH, экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2x25 мл) и промыли лед-вода/солевой раствор. Водный фазы объединили, подкислили льдом/1н. HCl и экстрагировали изопропилацетатом (2x30 мл). Органические слои промыли лед-вода/солевой раствор (2x30 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (254 мг, 99%) в виде светло-коричневого масла; MS (ESI): 301.8 [М-Н]-.
b) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Ацетат палладия(П) (1.19 мг, 5.3 мкмоль), бутил-бис-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-фосфин (2.85 мг, 7.94 мкмоль, CAN 321921-71-5), циклопропилтрифторборат калия (39.6 мг, 267 мкмоль) и карбоната цезия (259 мг, 794 мкмоль) объединили с получением белого осадка. К этому раствору через крышку с диафрагмой добавили дегазированный раствор 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 265 мкмоль) в толуоле (2.02 мл)/воде (224 мкл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой (2 мл), влили в 20 мл вода со льдом/солевой раствор/1н. HCl, экстрагировали изо-пропилацетатом (2x 40 мл) и промыли 20 мл воды со льдом/солевым раствором. Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого маслянистого остатка, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, DCM/MeOH, 49:1). Соединение, указанное в заголовке (25 мг, 36%), выделили в виде светло-желтой жидкости; MS (ESI): 262.0
[М-Н]-.
b) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 b) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=387.0 [М+Н]+.
Пример 167: М-(2-цианопропан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2-метилпропаннитрил, (CAN 19355-69-2) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 89%, 300.1702 [М+Н]+.
Пример 168: (S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамид
Chiral
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (2S)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамид, (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI)
96%, 360.2272 [М+Н]+.
Пример 169: N-( 1 -амино-2,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-пиколинамид
циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2,3-диметилбутанамид (CAN 40963-14-2) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 96%, 346.2136 [М+Н]+.
Пример 170: N-( 1 -амино-2-метил-1 -оксобутан-2-ил)-5 -циклопропил-6-(циклопропилметокси)-пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2-метилбутанамид (CAN 59209-90-4) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 96%, 332.1982 [М+Н]+.
Пример 171: 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) цикло-бутил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутанамина гидрохлорид (1:1) (CAN 1170897-28-5) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 97.8%, 369.1914 [М+Н]+.
Пример 172: (S)-N-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-пиколинамид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (с^)-а-амино-бензолацетамида гидрохлорид (1:1) (CAN 60079-51-8) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 98%, 366.1814 [М+Н]+.
Пример 173: (R)-N-(2-амино-2-оксо-1-фенилэтил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (сЖ)-а-амино-бензолацетамида гидрохлорид (1:1) (CAN 63291-39-4) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 366.1808 [М+Н]+.
Пример 174: (R)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (2Я)-2-амино-4-метил-1-пентанол (CAN 53448-09-2) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 333.2165 [М+Н]+.
Пример 175: 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(1-(гидроксиметил)циклопентил)-пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 1-амино-циклопентанметанол (CAN 10316-79-7) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 331.2014 [М+Н]+.
Пример 176: 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил)пиколинамидинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и а,а,3-триметил-1,2,4-оксадиазол-5-метанамин (CAN 1248289-21-5) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 357.1921 [М+Н]+.
а) 5-Бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-l-карбамоил-3-метилбутил)амид
Пример 177: 5-бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (CAN 959958-25-9) и ДО)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=350.0 [М+Н]+.
b) 5-Бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
5-Бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид (50 мг, 143 мкмоль) растворили в ДМФ (0.5 мл) с получением бесцветного раствора. 4-фторфенол (19.3 мг, 172 мкмоль) и карбонат натрия (45.6 мг, 430 мкмоль) добавили последовательно с получением желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение выходных, охладили до комнатной температуры и влили в 40 мл воды. Смесь экстрагировали изопропилацетатом (2x40 мл), органические фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2.0 мм, изопропилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг, 38%) в виде бесцветного масла; MS (ESI): m/e=421.9 [М-Н]-.
Пример 178: N-( 1 -амино-2,4-диметил-1 -оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-2,4-диметилпентанамид (CAN 113509-60-7) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 360.2287 [М+Н]+.
Пример 179: N-( 1 -амино-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 2-амино-3,3-диметилбутанамида гидрохлорид (1:1) (CAN 359844-68-1) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 346.2113 [М+Н]+.
Пример 180: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (4-карбамоилтетрагидропиран-4-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 4-аминотетрагидро-2И-пиран-4-карбоксамид (CAN 1183378-09-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=360.1
[М+Н]+.
Пример 181: (S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (2S)-2-амино-N,4-диметилпентанамида моногидрохлорид (CAN 99145-71-8) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=360.1 [М+Н]+.
Пример 182: (S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=374.1 [М+Н]+.
Пример 183: 5-циклопропил-N-((S)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидро-фуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 b) и (2S)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамид, (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=390.4
[М+Н]+.
Пример 184: 5-циклопропил-N-((S)-4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-фуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 b) и (2S)-2-амино-N,4-диметилпентанамида моногидрохлорид (CAN 99145-71-8) в качестве исходных соединений;
MS (EI): m/e=390.0 [М+Н]+.
Пример 185: 5-циклопропил-N-((S)-4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-фуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 b) и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=404.1 [М+Н]+.
Пример 186: N-((S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 а) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=416.0 [М+Н]+.
b) N-((S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-пиколинамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 166 b, используя 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид (пример 186 а) и циклопропилтрифторборат калия в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e= 376.2 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 166 b, используя 5-бромо-6-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид (пример 177 b) и циклопропилтрифторбората калия в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=386.0 [М+Н]+.
Пример 188: 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2,2-диметил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 а) и (2S)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамид, (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=428.0 [М+Н]+.
Пример 189: 5-циклопропил-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид.
а) 5-Бромо-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9 d, используя 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту и 2-пиридинметанол (CAN 586-98-1) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 308.9876 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 42 а, используя 5-бромо-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и циклопропилбороновую кислоту (CAN 411235-57-9) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 271.1081 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутил)-6-(пиридин-2-илметокси)-пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту и 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклобутанамина гидрохлорид (1:1) (CAN 1170897-28-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=406.2 [М+Н]+.
Пример 190: 5-циклопропил-М-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-
(циклопропилметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=369.2 [М+Н]+.
Пример 191: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-1-гидроксиметил-1,2-диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и ^)-2-амино-2,3-диметилбутан-1-ол [CAN 155158-75-1] в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=333.2 [М+Н]+.
Пример 192: (S)-6-(3 -хлорфенил)-М-(3,3 -диметил-1 -(метиламине-)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамид
Chiral
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и (2S)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=360.0 [М+Н]+.
Пример 193: (8)-6-(3-хлорфенил)-М-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 863704-38-5) и ДО)-2-амино-^4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=374.1 [М+Н]+.
Пример 194: 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-
ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и 3-амино-3-метилбутан-1-ол (CAN 42514-50-1) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 319.1 [М+Н]+.
Пример 195: (S)-5-циклопропил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Q-^X, Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 b) и (2S)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=404.3 [М+Н]+.
Пример 196: ^)-5-цикло1гоопил^-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 b) и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=418.3 [М+Н]+.
Пример 197: (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопро-пил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью хиральной хроматографии из 5-циклопропил-N-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил)-6-(циклопропилметокси)пиколинамида (пример 190); MS (EI): m/e=369.2 [М+Н]+.
Пример 198: (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [циклопро-пил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Л. Хиральный
1 Q
Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью хиральной хроматографии из 5-циклопропил-N-(циклопропил(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(циклопропилметокси)пиколинамида (пример 190); MS (EI): m/e=369.2 [М+Н]+.
Пример 199: 5-циклопропил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид
циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 b) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=394.2 [М+Н]+.
Пример 200: (S)-N-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-5-циклопропил-6-(пиридин-2-
илметокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 b) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=383.2 [М+Н]+.
Пример 201: ^)-5-цикло1гоопил^-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиколинамид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 189 b) и (2S)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=397.2
[М+Н]+.
Пример 202: 5-циклопропил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 b) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=401.2 [М+Н]+.
Пример 203: (S)-5-циклопропил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 b) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 68751-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=404.2 [М+Н]+.
Пример 204: (S)-N-(3,3 -диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамид
Хиральный
фенилпиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 39774-28-2) и ДО)-2-амино-^3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=326.2 [М+Н]+.
Пример 205: (§)-1М-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-фенилпиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 39774-28-2) и ДО)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 68751-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=326.2 [М+Н]+.
Пример 206: 5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-^(^)-3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали посредством добавления 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (CAN 288315-03-7) к 5-бромо-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2-диметил-1-метилкарбшоил1гоопил)амиду (пример 188) по аналогии со способом, описанным в примере 69 а, MS(EI):m/e=441.0 [M+H]+.
Пример 207: 2-(6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-2-
этилбутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке может, например, быть синтезировано посредством: i) связывания 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 b) с 2-амино-2-этилбутановой кислоты метиловым эфиром (CAN 70974-26-4) по аналогии с примером 1; и ii) сапонификацией эфирной группы в условиях, аналогичных описанным в примере 48 е); MS (EI): m/e=396.1 [М-Н]-.
Пример 208: ^)-6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)^-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-! -о ксобутан-2-ил)пико линамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (2S)-2-амино-^3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=411.4 [М+Н]+.
Пример 209: (8)-6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)^-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-!-оксопентан-2-ил)пиколинамид
л | Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (2S)-2-амино-^4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=425.0 [М+Н]+.
Пример 210: (8)-6-(3-фторфенил)-М-(4-метил-1-(метиламино)-!-оксопентан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 887982-40-3) и ДО)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 344.1768 [М+Н]+.
Пример 211: ^)-№(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-(3 -(трифторметил)фенил)-пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 887982-06-1) и ДО)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 99.5%, 394.1734 [М+Н]+.
Пример 212: (S)-6-(3 -хлор-4-фторфенил)-^(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-
ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 1261922-29-5) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 97.8%, 378.1376
[М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 887982-40-3) и ДО)-2-амино-^3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 99.1%, 344.1774
[М+Н]+.
Пример 214: пиколинамид
^)-^(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3 -(трифторметил)фенил)-
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 887982-06-1) и ДО)-2-амино-^3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 99.0%, 394.1735 [М+Н]+.
Пример 215: (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-метоксифенил)пиколин-
амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 887982-11-8) и ДО)-2-амино-^3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 99.1%, 356.1961 [М+Н]+.
Пример 216: (S)-6-(3 -хлор-4-фторфенил)^-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 1261922-29-5) и ДО)-2-амино-^3,3-триметилбутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 98.4%, 378.1372 [М+Н]+.
Пример 217: (S)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)-пиколинамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и ^)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этиламин (CAN 336105-46-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=392.2
[М+Н]+.
Пример 218: (R)-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-N-(2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этил)-пиколинамид
F Хиральный
l-пиридин-З-ил-этиламин (CAN 1212813-98-3) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=392.2 [М+Н]+.
Пример 219: 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [цикло пропил-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 b) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламина (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=413.1 [М+Н]+.
Пример 220: 2-({5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил}-амино)-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-[бис-(2,2,2-трифторэтил)амино]-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 162 b) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 92398-54-4) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=500.1 [М+Н]+.
Пример 221: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [цикло пропил-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и цик-лопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для ^)-2-циклоггоопил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=420.0 [М+Н]+.
Пример 222: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-цикло пропил-1-диметилкарбамоилэтил)амид
a) (8)-трет-бутил 3 -циклопропил-1 -(диметиламино)-1 -оксопропан-2-илкарбамат
м о
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановую кислоту (CAN 89483-06-7) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=256.3 [М]+.
b) (S)-2-амино-3-циклопропил-N,N-диметилпропанамида гидрохлорид
Хиральный
4 М раствор HCl в диоксане (4.68 мл, 18.7 ммоль) добавили к раствору ^)-трет-бутил 3-циклопропил-1-(диметиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (1.2 г, 4.68 ммоль) в этаноле (10 мл). Через 16 ч перемешивания при комнатной температуре растворитель удалили при пониженном давлении. Оставшийся осадок разбавили диэтиловым эфиром (10 мл), отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром (3x5 мл) и высушили в течение 3 ч под вакуумом при 40°С с получением соединения, указанного в заголовке в виде серо-белого осадка (820 мг, 91%); MS (EI): m/e= 157.1 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоилэтил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и ^)-2-амино-3-циклоггоопил^^-диметилпропанамида гидрохлорид в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 372.2278 [М+Н]+.
Пример 223: 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (который может быть получен, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 b) и 2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамин (CAN 503173-14-6) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=436.1 [М+Н]+.
Пример 224: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 b) и 2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамина (CAN 503173-14-6) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=443.1 [М+Н]+.
Пример 225: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-метилкарбамоилфенилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (а!1)-а-амино-^ метилбензолацетамида гидрохлорид (1:1) (CAN 97549-10-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на колонке Chiralpak AD, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 380.1968 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=-6.0°.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (оЛ)-а-амино^Д^-диметилбензолацетамида гидрохлорид (1:1) (CAN 129157-29-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация, и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 394.2120 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=+44.4°.
Пример 227: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-диметилкарбамоилфенилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (сЖ)-а-амино-^^ диметилбензолацетамида гидрохлорид (1:1) (CAN 129157-29-5) в качестве исходных соединений. В течение синтеза произошла рацемизация и продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 394.2126 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=-44.9°.
Пример 228: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3-диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=402.1 [М+Н]+.
Пример 229: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [циклопро-пил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для ^)-2-цикло1гоопил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=397.0 [М+Н]+.
Пример 230: 6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3 -диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Хиральнь
а) 6-Хлор-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 125 b), используя метил 6-хлор-5-(трифторметил)пиколинат (пример 113 с) в качестве исходного соединения; MS (EI): m/e=223.9 [М-Н]-.
b) 6-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
6-Хлор-5-(трифторметил)пиколиновая кислота (330 мг, 1.46 ммоль) и порошкообразный гидроксид калия (328 мг, 5.85 ммоль) растворили в ДМСО (9 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин. при комнатной температуре. Добавили (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол (170 мг, 170 мкл, 1.46 ммоль; CAN 14774-37-9). Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со льдом/солевым раствором/1н. HCl (75 мл) и экстрагировали EtOAc (2x150 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (75 мл), высушили над Na2SO4. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке в виде серого осадка (385 мг, 86%) который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 304.0 [М-Н]-.
с) 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=446.4 [М+Н]+.
Пример 231: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-диметилкарбамоил-3 -метилбутил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (2S)-2-амино-N,N,4-триметилпентанамида гидрохлорид (1:1) (CAN 207595-81-1) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 374.2240 [М+Н]+.
Пример 232: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
а) 6-Бромопиридин-2-карбоновой ил)метил]амид [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 используя 6-бромо-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 21190-87-4) и циклопропил (5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен например, способом, аналогичным для ^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38е) в качестве исходных соединений LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 97%, 337.0289 [М+Н]+.
b) 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]окса-диазол-3-ил)метил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177b используя 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил [1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид (пример 232а) и Б-(3-хлор-4-фторфенил) бороновую кислоту (CAN 144432-85-9) в качестве исходных соединений; MS (EI) m/e=387.1 [М+Н]+.
Пример 233: 2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 166 b) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 92398-54-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=391.3 [М+Н]+.
Пример 234: 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3 -диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 32 а), используя 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (пример 9 d) и 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан, оксалатную соль (CAN 1359655-43-8) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=305.0 [М+Н]+.
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 125 b), используя 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир в качестве исходного соединения; MS (EI): m/e=289.0 [М-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)
3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=431.1 [М+Н]+.
Пример 235: 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 234 b) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=414.1 [М+Н]+.
Пример 236: 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(циклопропилметокси)-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 234 b) и циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламин (который может быть получен, например, способом, аналогичным для (S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина (пример 38 е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=426.0 [М+Н]+.
Пример 237: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((К)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-3 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (R)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-3-ил-этиламин (CAN 1212813-98-3) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=443.1 [М+Н]+.
Пример 238: 2-этил-2-{[6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-
карбонил]амино}бутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (пример 230 b) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 92398-54-4) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=433.5 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и гидрохлорид 3-метил-Ь-валина метиловый эфир (1:1) (CAN 63038-27-7) в качестве исходных соединений; MS (ESI) 361.3 [М+Н]+.
Пример 240: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-(трифторметил)-2-пиридинметанамин (CAN 503173-14-6) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. ^)-(-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 392.1950 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=-91.1°.
Пример 241: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153834-40-2) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 98.1%, 343.1767 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=-28.2°.
Пример 242: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-3-метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1155538-06-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 385.2234 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=+22.5°.
Пример 243: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-3-метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1155538-06-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 385.2234 [М+Н]+;
aD20 (МеОН)=-24.8°.
Пример 244: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пропил] амид
Хиральный
кислоты [(+)-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-этил-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (CAN 111997-68-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 98.5%, 357.1925 [М+Н]+;
20 CXD'
(МеОН)=+36.7°.
кислоты [(-)-1-(5-
Пример 245: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пропил] амид
Хиральнь
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-этил-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (CAN 111997-68-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD, используя гептан/8% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 357.1913 [М+Н]+;
(МеОН)=-35.1°.
Пример 246: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой цианометил-метил)амид
Хиральный
кислоты
((-)-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-амино-пропаннитрил моногидрохлорид (CAN 2134-48-7) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR, используя гептан/15% этанол в качестве элю-ента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 286.1552 [М+Н]+; aD20 (Ме-
ОН)=-9.6°.
Пример 247: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-1-циано-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-амино-4-метилпентаннитрил (CAN 65451-12-9) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR, используя гептан/15% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 328.2026 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=-8.0°.
Пример 248: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-цианоциклопропилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую
аналогии с примером 1, кислоту (пример 42а)
используя 5-и a-амино-
циклопропанацетонитрил (CAN 149357-92-6) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR, используя гептан/20% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 312.1706 [М+Н]+; aD20
(МеОН)=+9.0°.
Пример 249: 2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 92398-54-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=389.0
[М+Н]+.
а) 2-(5-Циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
Пример 250: 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Метил 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (60 мг, 154 мкмоль, пример 233) и гидрат гидроксида лития (7.74 мг, 184 мкмоль) растворили в смеси ТГФ (600 мкл) и воды (150 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Дополнительное количество гидроксида натрия (24.6 мг, 614 мкмоль) добавили и перемешивание продолжили при 70°С в течение дополнительных 3 дней. Смесь влили в воду со льдом/солевой раствор/1н. HCl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (25 мл) и высушили над Na2SO4. Концентрирование под вакуумом дало соединение, указанное в заголовке (49 мг, 85%), в виде светло-желтого воскообразного осадка. MS: 375.3 [М-
Н]-.
b) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и метанамина гидрохлорид в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=390.3 [М+Н]+.
Пример 251: 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-
этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-амино-2-этилбутановой кислоты этилового эфира гидрохлорид (1:1) (CAN 70974-26-4) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 361.2120 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и эти 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=403.4
[М+Н]+.
b) 2-[(6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилмасляная кислота.
Этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (62 мг, 154 мкмоль) растворили в смеси 1 М водного раствора гидроксида натрия (616 мкл, 616 мкмоль), ТГФ (600 мкл) и МеОН (600 мкл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней, влили в воду со льдом/солевой раствор/1н. HCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x 30 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл) и высушили над Na2SO4. Растворитель удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (58 мг, колич.), в виде светло-желтого осадка. MS: 373.1 [М-
Н]-.
а) 2-этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановая кислота
Пример 253: 6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 b), используя метил 2-этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколин-амидо)бутаноат (пример 238) в качестве исходного соединения; MS (EI): m/e=417.0 [М-Н]-.
b) 6-(Тетрагидропиран-4-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту и метана-мина гидрохлорид в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=432.3 [М+Н]+.
Пример 254: 2-этил-2-{ [6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]-амино}бутановой кислоты этиловый эфир
а) 6-((Тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 230 b), используя 6-хлор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и (тетрагидрофуран-2-ил)метанол (CAN 9799-4) в качестве исходных соединений. MS: 290.0 [М-Н]-.
b) 2-Этил-2-{[6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбонил]амино}-бутановой кислоты этиловый эфир.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=433.4 [М+Н]+.
Пример 255: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (диметилкарбамоилфенилметил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 2-амино-N,N-диметил-2-фенилацетамида гидрохлорид (CAN 1214036-19-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=445.1 [М+Н]+.
Пример 256: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2 -цикло пропил-1 -диметилкарбамоилэтил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (S)-2-амино-3-циклопропил-N,N-диметилпропанамида гидрохлорид (пример 222 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=423.0 [М+Н]+.
Пример 257: 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-
этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=375.0
[М+Н]+.
Пример 258: (8)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-амино]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (с^)-а-амино-циклопропанпропановой кислоты метилового эфира гидрохлорид (1:1) (CAN 206438-31-5) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 359.153 [М+Н]+.
Пример 259: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 b), используя метил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 249) в качестве исходного соединения; MS (EI): m/e=373.1 [М-Н]-.
b) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и метанамина гидрохлорид в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=388.0 [М+Н]+.
Пример 260: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, выделили с помощью хиральной хроматографии рацемата (пример 232) на Reprosil Chiral NR, используя гептан/30% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен; MS (EI) 387.4 [М+Н]+.
Пример 261: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)метил] амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили с помощью хиральной хроматографии рацемата (пример 232) на Reprosil Chiral NR, используя гептан/30% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер
был выделен; MS (EI) 387.3 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту (пример 253 а) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=463.4 [M+NH4]+.
Пример 263: 2-{[6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-
карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 234 b) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=432.3 [М+Н]+.
Пример 264: 6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1 -этилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-этил-2-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколинамидо)бутановую кислоту (пример 253 а) и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=432.1 [М+Н]+.
Пример 265: 2-[(5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9 d) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=415.0 [М+Н]+.
Пример 266: 2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 69 а, используя этил 2-(5-бромо-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 265) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (CAN 288315-03-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=426.0 [М+Н]+.
Пример 267: 6-(4-хлор-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
кислоты
[1-метил-1-(5-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-бромо-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 21190-87-4) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (1:1) (CAN 1240526-27-5) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 85%,
325.0293 [М+Н]+.
b) 6-(4-Хлор-3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177b, используя 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 267а) и В-(4-хлор-3-фторфенил)-бороновую кислоту (CAN 137504-86-0) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 375.1017 [М+Н]+.
Пример 268: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 267b, используя 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 267а) и В-(3-хлор-4-фторфенил)-бороновую кислоту (CAN 144432-85-9) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 91%, 375.1018 [М+Н]+.
Пример 269: 2-{ [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, выделили с менее чем 1% выходом в реакции объединения 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 69 b) и метил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 92398-54-4) в качестве исходных соединений по аналогии со способом, описанным в примере 1. Скорее всего 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота была загрязнена малым количеством 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; MS (EI): m/e=426.0 [М+Н]+.
Пример 270: (S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и L-лейцина метилового эфира гидрохлорид (1:1) (CAN 7517-19-3) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 361.2120 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 2-амино-4-метилпентаннитрила гидрохлорид (CAN 72177-82-3) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=379.1 [М+Н]+.
Пример 272: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [3 -метил-1 -(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1155538-06-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=436.0 [М+Н]+.
Пример 273: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -гидроксиметил-1,3 -диметилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 2-амино-2,4-диметилпентан-1-ол (CAN 13893-55-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=398.1
[М+Н]+.
Пример 274: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(азетидин-1-карбонил) -1 -этилпропил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 252 b), используя этил 2-(5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат (пример 257) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=347.1 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(азетидин-1-карбонил)-1-этилпропил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и азетидин (CAN 50329-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=386.0 [М+Н]+.
Пример 275: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой метоксиэтилкарбамоил)пропил] амид
кислоты [1-этил-1-(2-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и 2-метоксиэтанамин (CAN 109-85-3) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=404.4 [М+Н]+.
Пример 276: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(этилметилкарбамоил)пропил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и N-метилэтанамин (CAN 624-78-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=388.0 [М+Н]+.
Пример 277: 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-l-карбамоил-3-метилбутил)амид
Хиральный
а) 6-(4-Фторбензил)пиколиновая кислота
6-(4-Фторбензил)пиколинонитрил (24 мг, 113 мкмоль; CAN 1237431-32-1) и порошкообразный гид-роксид натрия (18.1 мг, 452 мкмоль) растворили в воде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2.5 ч. Дополнительное количество порошкообразного гидроксида натрия (18.1 мг, 452 мкмоль) добавили и нагревание продолжили в течение дополнительных 2.5 ч. Реакционную смесь влили в 25 мл лед/0.1н. HCl и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (25 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 80%), в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e= 230.1 [М-Н]-.
b) 6-(4-Фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4-фторбензил)пиколиновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=344.0 [М+Н]+.
Пример 278: 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((Я)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид
Хиральнь
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4-фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а) и (Я)-2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (CAN 1228565-87-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=390.1 [М+Н]+.
Пример 279: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-гидроксиметил-1,2-диметилпропил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (2S)-2-амино-2,3-диметил-1-бутанол (CAN 956102-64-0) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 333.2175 [М+Н]+.
Пример 280: 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
а) 5-Бромо-6-хлорпиколиновая кислота
В 500-мл двухгорлышковой круглодонной колбе, 3-бромо-2-хлор-6-метилпиридин (CAN 185017-725) (4.0 г, 19.4 ммоль) суспендировали в H2O (160 мл) с получением бесцветной суспензии. При перемешивании добавили додецилсульфат натрия (64 мг, 222 мкмоль) и KMnO4 (9.19 г, 58.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охладили до КТ и 100 мл раствора NaHSO3 (40%) добавили по каплям при охлаждении на ледяной ванне (обесцвечивание). Образовался белый преципитат и смесь перемешивали дополнительные 30 мин. Реакционную смесь подкислили 120 мл 2н. HCl с последующей экстракцией этилацетатом (2x 200 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением белого осадка, содержащего смесь исходных соединений и продукта. Осадок растворили в 50 мл ТВМЕ/ТГФ 9:1 и при перемешивании добавили 15 мл 2н NaOH с образованием суспензии. Суспензию затем экстрагировали 100 мл воды. Водный слой промыли 50 мл ТВМЕ. Водный слой подкислили 20 мл 2н. HCl и затем экстрагировали смесью ТВМЕ/ТГФ 9:1 (2x50 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом досуха с получением соединения, указанного в заголовке (1.8 г, 39%) в виде белого осадка; MS (LC/MS): 235.9 [М-Н]+.
b) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-бромо-6-хлорпиколиновой кислоты (пример 280а) (0.75 г, 3.17 ммоль) в безводном ДМФ (18 мл) в атмосфере аргона добавили по порциям (3-метилоксетан-3-ил)метанол (389 мг, 3.81 ммоль) и NaH (279 мг, 6.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до прекращения образования газа. Реакционную смесь затем перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и раствор влили в разделительную воронку с 10 мл водного раствора 1.0 М HCl. После экстракции органическую фазу собрали и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Na2SO4 и эвапорировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (260 мг, 27%); MS (EI): m/e=302.0 [М+Н]+.
с) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
К раствору 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 280b) (30 мг, 100 мкмоль) в безводном ДМФ (1 мл) добавили 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид (29.1 мг, 105 мкмоль) и основание Хунига (52.4 мкл, 300 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, с последующим добавлением а,а-диметил-2-тиазолметанамина (пример 12с) (14.2мг, 100 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и наблюдали за ней с помощью LC-MS. После завершения реакции, очистку сразу закончили с помощью препаративной ВЭЖХ без какой-либо обработки с получением соединения,
указанного в заголовке (9.8мг, 23%); MS (EI): m/e=425.9 [М+Н]+.
Раствор н-бутиллития в гексанах (1.6 М, 2.5 мл, 3.99 ммоль) добавили по каплям к раствору тиазола (364 мг, 4.23 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С. Получившуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С перед тем, как раствор 2-метил-п-(оксетан-3-илиден)пропан-2-сульфинамида (CAN 1158098-73-7) (500 мг, 2.85 ммоль) в тетрагидрофуране (3.5 мл) добавили по каплям при -78°С.
Реакционный раствор перемешивали в течение дополнительных 30 мин при -78°С перед тем как нагрели до 22°С и затем погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь затем разделили между водой и этилацетатом. Водный слой затем экстрагировали этил-ацетатом и органические слои объединили. Объединенные слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и промытый раствор высушили над безводным сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (40% этилацетат-гексаны, с градиентом до 100% этилацетата, затем промыли 10% метанол-дихлорметан) с получением соединения, указанного в заголовке (495 мг, 67%); MS (EI): m/e=261.0 [М+Н]+.
Ь) 3-(Тиазол-2-ил)оксетан-3-амина гидрохлорид
4.0 М раствор соляной кислоты (117 мкл, 467 мкмоль) в диоксане добавили к раствору 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амида (пример 281а) (81 мг, 311 мкмоль) в метаноле (0.5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин перед удалением растворителей при пониженном давлении. Получившийся белый осадок тритурировали с диэтиловым эфиром и отфильтровали. Осадок затем промыли диэтиловым эфиром и высушили в сильном вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (42 мг, 70%) в виде белого осадка.; MS (EI): m/e=157.1
[М+Н]+.
с) 5-Бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 280b) и 3-(тиазол-2-ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 281b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=440.4
[М+Н]+.
а) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Пример 282: 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3 -ил)амид
В 25 мл круглодонной колбе 5-бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (433 мг, 1.83 ммоль) и порошкообразный гидроксид калия (411 мг, 7.32 ммоль) объединили с ДМСО (1.9 мл) с получением бесцветного раствора, который перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавили 2,2,2-трифторэтанол (275 мг, 198 мкл, 2.75 ммоль, экв.: 1.5). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Поскольку взаимодействие завершилось, 0.75 дополнительных эквивалентов 2,2,2-трифторэтанола добавили и реакционную смесь перемешивали 48 ч при комнатной температу
ре. Реакционную смесь влили в 1 М HCl/вода со льдом (1x20 мл), экстрагировали iPrOAc (2x25 мл). Органические слои высушили над Na2SO4 и отфильтровали, удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка после рекристаллизации из CH2Cl2 и гептана (409 мг, 1.36 ммоль, 74.4% выход); MS (EI): m/e=299.9 [М+Н]+.
b) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-тиазол-2-ил-оксетан-3-ил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282а) и 3-(тиазол-2-ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 2811) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=438.0 [М+Н]+.
Пример 283: 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор- 1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282а) и 2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамин (CAN 35272-15-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=460.4 [М+Н]+.
Пример 284: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(циклопропилметилкарбамоил)-1-этилпропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и цикло-пропилметанамин (CAN 2516-47-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=400.1 [М+Н]+.
Пример 285: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а,а-диметил-2-пиридинметанамин (CAN 52568-28-2) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 352.2021 [М+Н]+.
Пример 286: 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-3,3-диметил-1-метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(4-фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а) и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=372.0 [М+Н]+.
Пример 287: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3-дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид
циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (CAN 288315-03-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=422.0 [М+Н]+.
а) 5-Бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Пример 288: 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 282а) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (пример 12с) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=424.3 [М+Н]+.
b) 5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид.
К раствору 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида (пример 288а) (63.6мг, 150 мкмоль) в безводном толуоле (1 мл) добавили 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (21.4 мг, 165 мкмоль), BINAP (9.34 мг, 15.0 мкмоль), Pd(OAc)2 (3.37 мг, 15.0 мкмоль) и Cs2CO3 (122 мг, 375 мкмоль).Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи и реакцию контролировали с помощью LC-MS. Летучие компоненты выпарили, остаток перерастворили в ДМФ и сразу очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 48 мкмоль, 32%); MS (EI): m/e=437.4 [М+Н]+.
Пример 289: 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 32 а, используя 2-[(5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 265) и пирролидин (CAN 123-75-1) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=404.4 [М+Н]+.
Пример 290: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-5 -оксопирро лидин-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 4-амино-1-метилпирролидин-2-она гидрохлорид (CAN 1228838-07-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=381.3 [М+Н]+.
Пример 291: 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилмасляная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 252 b, 2-[(6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбонил)амино]-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 289) обработали гид-роксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. MS: 376.3
[М+Н]+.
Пример 292: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,1 -диоксотетрагидро-1 Х6-тиофен-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 1,1-диоксидотетрагидротиен-3-иламин (CAN 6338-70-1) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=402.1 [М+Н]+.
Пример 293: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты N'-(1,1 -диоксотетрагидро- 1Х6-тиофен-3 -ил)-гидразид
6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (10 мг, 35.2 мкмоль, пример 69 b), 3-сульфанилгидразина гидрохлорид (6.34 мг, 42.2 мкмоль; CAN 1004-15-5), 1-гидроксибензотриазола гидрат (10.8 мг, 70.4 мкмоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (12.1 мг, 70.4 мкмоль) и №этил-^изопропилпропан-2-амин (18.2 мг, 24.6 мкл, 141 мкмоль) растворили в ДМФ (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в 1 М HCl/лед-вода (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом (2x25 мл), высушили над Na2SO4 и растворитель удалили при пониженном давлении с получением 23 мг неочищенного продукта, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1.0 мм, гептан/EtOAc 2:1, элюция EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг, 34%) в виде бесцветного масла; MS (EI): m/e=417.3 [М+Н]+.
Пример 294: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4-метилтиазо л-2 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а,а,5-триметил-2-тиазолметанамин (CAN 1155530-59-8) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 97%, 372.1742 [М+Н]+.
Пример 295: 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 288b, используя 5-бромо-6-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид (пример 281с) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=439.3
[М+Н]+.
К бесцветному раствору [1-(№гидроксикарбамидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (CAN 1251430-04-2, 5.9 г, 27.2 ммоль) в ДМФ (11.8 мл) и в атмосфере инертного газа добавили 1-пиперидинкарбонитрил (CAN 1530-87-6) при перемешивании (3.29 г, 3.46 мл, 29.9 ммоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали в течение 2.5 ч при 130°С. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду со льдом (400 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл), органические фазы промыли водой со льдом (200 мл), объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/п-гептан в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка (5.0 г, 76%); LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 83%, 243.1453 [М+Н]+.
Ь) 3-(1-Амино-1-метилэтил)[1,2,4]оксадиазол-5-иламина гидрохлорид (1:1)
К раствору [1-(5-амино[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.6 г, 6.6 ммоль) в этаноле (30 мл) добавили HCl в диоксане (4 М, 6.6 мл, 26.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и высушили в глубоком вакууме при 40°С в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке в виде серо-белого осадка (1.2 г, колич.); LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 99.9%, 143.0927
[М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(5-амино[1,2,4]-оксадиазол-3 -ил)-1 -метилэтил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 3-(1-амино-1-метилэтил)[1,2,4]оксадиазол-5-иламина гидрохлорид (1:1) (пример 296b) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 98%, 358.1879 [М+Н]+.
а) 5-Бромо-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Пример 297: 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид
5-Бромо-6-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 959958-25-9; 0.6 г, 2.54 ммоль) и трет-бутоксид калия (712 мг, 6.34 ммоль) объединили с ДМФ (30 мл) и ТГФ (10 мл) с получением желтой суспензии. К этой суспензии добавили 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол (CAN 422-05-9; 3.01 г, 2 мл, 20.1 ммоль) и смесь нагревали до 140°С в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в этилацетат (75 мл) и объединенную смесь промыли холодной 1 М HCl (1x10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 20 г, 0 до 100% этилацетат в гептане) и затем очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0.176 г, 20%) в виде серо-белого осадка; MS (EI) 350.1 [М+Н]+.
b) 6-(2,2,3,3,3-Пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-
пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Ацетат палладия(П) (2.44 мг, 10.9 мкмоль), бутил-бис-(трицикло[3.3.1.13'7]дец-1-ил)-фосфин, (5.8 мг, 16.3 мкмоль), (Х-4)-циклопропилтрифтор-борат(1-) калия (1:1) (80 мг, 543 мкмоль) и карбонат цезия (531 мг, 1.63 ммоль) объединили с получением а белого осадка. К этому осадку через крышку с диафрагмой добавили раствор 5-бромо-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (190 мг, 543 мкмоль) в толуоле (4.8 мл) и воде (532 мкл) (откачанной и продутой аргоном). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой (20 мл), влили в смесь вода со льдом/солевой раствор/1н. HCl (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органические фазы промыли 200 мл воды со льдом/солевой раствор, объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, этилаце-тат) с получением 195 мг смеси 1/1 обоих продуктов в виде желтого осадка, который использовали без дополнительной очистки, с) 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297b) и 2-амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70b) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 398.1488 [М+Н]+.
Пример 298: 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297b) и 2-амино-2-этил^-метилбутирамид (пример 70b) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 97%, 438.1810 [М+Н]+.
Пример 299: 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3 -диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297b) и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 452.1962 [М+Н]+.
Р i^P Хиральный
Пример 300: 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-цикло пропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя смесь 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 297b) и ^)-2-циклопропил-1-5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38е) в качестве исходных соединений, продукт выделили с помощью препаративной ВЭЖХ; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 461.1607 [М+Н]+.
Пример 301: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-карбамоилфенилметил)амид
Хиральный
В 150 мл круглодонной колбе, Pd(OAc)2 (15.7 мг, 70.0 мкмоль), бутил-1-адамантилфосфин (37.6 мг, 105 мкмоль), циклопропилтрифторборат калия (523 мг, 3.53 ммоль), карбонат цезия (3.42 г, 10.5 ммоль) и 5-бромо-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновую кислоту (пример 282а) (1.05 г, 3.5 ммоль) объединили. Из колбы откачали воздух под вакуумом и продули аргоном три раза, с последующим добавлением смеси толуола (25 мл)^^ (3 мл) через крышку с диафрагмой. Реакционную смесь нагревали до 120°С, перемешивали в течение 20 ч и затем охладили до комнатной температуры. Летучие компоненты эвапориро-вали под вакуумом и остаток перерастворили в этилацетате и экстрагировали 1М HCl (12.5 мл). Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 5% МеОН в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (530 мг, 58%); MS (EI): m/e=262.2 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-
карбамоилфенилметил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и ^)-2-амино-2-фенилацетамида гидрохлорид (CAN 60079-51-8) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=394.1
[М+Н]+.
Пример 302: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1 -пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и 2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамин (CAN 35272-15-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=420.1 [М+Н]+.
Пример 303: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-гидроксиметил-3 -метилбутил)амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и L-лейцинол (CAN 17016-87-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=361.3 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и 3-(тиазол-2-ил)оксетан-3-амина гидрохлорид (пример 281b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=400.1
[М+Н]+.
Пример 305: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 280с, используя 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) и а,а-диметил-2-тиазолметанамин (пример 12с) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=386.3 [М+Н]+.
а) (Е)-N-(2,2-Диметилпропилиден) -2-метилпропан-2-сульфинамид
Пример 306: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1 -тиазо л-2 -ил-пропил)амид
К раствору пивальальдегида (2 г, 2.56 мл, 23.2 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл) в атмосфере аргона добавили 2-метилпропан-2-сульфинамид (3.38 г, 27.9 ммоль) и этоксид титана (IV) (6.36 г, 5.84 мл, 27.9 ммоль) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и погасили медленным добавлением воды, при этом перемешивая реакционную смесь до образования преципитата. Реакционную смесь затем отфильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали водой, органическую фазу собрали, высушили над Na2SO4 и эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (3.6 г, 82%) в виде неочищенного масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии; MS (EI): m/e=190.3 [М+Н]+.
b) ]М-(2,2-диметил-1 -(тиазол-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору тиазола (247 мг, 206 мкл, 2.91 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона при -73°С медленно добавили 1.6М раствор BuLi в гексане (1.82 мл, 2.91 ммоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин и добавили раствор (B)-N-(2,2-диметилпропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 306а) (500 мг, 2.64 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин, затем охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию погасили добавлением нескольких капель воды, реакционную смесь влили в этилацетат и раствор затем экстрагировали водным NaHCO3 1M. Органическую фазу собрали, высушили над Na2SO4 и эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (666 мг, 92%) в виде неочищенного темно-оранжевого масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=275.2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-тиазол-2-ил-пропил)амид.
К раствору N-(2,2-диметил-1-(тиазол-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 306с) (666 мг, 2.43 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили раствор 4.0М HCl в диоксане (3.03 мл, 12.1 ммоль) с получением светло-красного раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем
реакционную смесь эвапорировали досуха. Неочищенный осадок тритурировали в диэтиловом эфире, отфильтровали и высушили в сильном вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (346 мг, 69%) в виде серо-белого осадка, который использовали для синтеза соединения, указанного в заголовке по аналогии с примером 280с, используя 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 301а) в качестве исходного соединения; MS (EI): m/e=414.3 [М+Н]+.
а) 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановая кислота
Пример 307: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -(3,3 -дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид
По аналогии со способом, описанным в примере 252 b), 2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир (пример 266) обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. MS: 396.2 [М-Н]-.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-1-этилпропил]амид.
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту и 3,3-дифторазетидин (CAN 679431-528) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=471.4 [М-Н]-.
Пример 308: 6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты №-(1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофен-3 -ил)-гидразид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(4-фторбензил)пиколиновую кислоту (пример 277 а) и 3-сульфанилгидразина гидрохлорид (CAN 1004-15-5) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=364.1 [М+Н]+.
Пример 309: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3-амино [1,2,4] оксадиазо л-5 -ил)-1 -метилэтил] амид
/ ° Н O-N
К бесцветному раствору ^[(1Д-диметилэтокси)карбонил]-2-метилаланина (CAN 30992-29-1; 1.0 г, 4.92 ммоль) в ДМФ (24 мл) добавили (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (3.07 г, 5.9 ммоль) и DIEA (1.72 мл, 4.9 ммоль) и получившийся бледно-желтый раствор перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин при комнатной температуре. Эту смесь добавили по каплям в течение 40 мин к суспензии моногидрата гидроксигуанидинсульфата (3.93 г, 14.8 ммоль), DIEA (2.6 мл, 7.4 ммоль), молекулярным ситам (4А, 2 г) в ДМФ (35 мл) в атмосфере аргона, температура не превышала 25°С. После завершения добавления дополнительное количество молекулярных сит 2 г добавили и реакционную смесь (бледно-желтую суспензию) перемешивали в течение 1.5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре, затем перемешивали при 130°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через Celite(r). Фильтрат сконцентрировали под вакуумом (HV насос) и остаток перемешивали интенсивно с 2-метокси-2-метилпропаном (40 мл) и 1н. NaOH (40 мл) в течение
20 ч. Фазы разделили; водную фазу промыли 2-метокси-2-метилпропаном (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 50 г, 0 до 100% EtOAc в гекса-нах) с получением соединения, указанного в заголовке (106 мг, 8.9%), которое использовали без дополнительной очистки.
Ь) 5-(1-Амино-1-метилэтил)[1,2,4]оксадиазол-3-иламина гидрохлорид (1:1)
К раствору [1-(3-амино[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (100 мг, 0.41 ммоль) в этаноле (2 мл) добавили HCl в диоксане (4 М, 0.41 мл, 1.65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и высушили в глубоком вакууме при 40°С в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка (75 мг, колич.); LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) nd, 143.0928
[М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3-
амино[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 5-(1-амино-1-метилэтил)[1,2,4]оксадиазол-3-иламина гидрохлорид (1:1) (пример 309b) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 358.1872 [М+Н]+.
Пример 310: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-1 -(3,3 -дифторазетидин-1 -карбонил)-2,2-диметилпропил]амид
Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 b) и ^)-метил 2-амино-3,3-диметилбутаноата гидрохлорид (CAN 63038-27-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=412.3 [М+Н]+.
b) ^)-2-(6-(цикло1гоопилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-3,3-
диметилбутановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), ^)-метил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-3,3-диметилбутаноат подвергли сапонификации с гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=396.1 [М-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-1-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (S)-2-(6-(циклопропилметокси) -5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-3,3-диметилбутановую кислоту и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (CAN 288315-03-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=473.0 [М+Н]+.
Пример 311: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-1 -(3,3 -дифторазетидин-1 -карбонил)-3 -мети лбутил] амид
а) (S)-этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-4-
метилпентаноат
J: Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 b) и ^)-этил 2-амино-4-метилпентаноата гидрохлорид (CAN 2743-40-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=426.3 [М+Н]+.
b) (S)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), ^)-этил 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=396.3 [М-Н]-.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-1-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя (S)-2-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-4-метилпентановую кислоту и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (CAN 288315-03-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=473.3
[М+Н]+.
Пример 312: 2-[(6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-2-
этилбутановой кислоты этиловый эфир
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 113 d) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 1135219-29-2) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=403.4 [М+Н]+.
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 1211530-95-8; 100 мг, 506 мкмоль), (Я)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (219 мг, 1.52 ммоль) и трет-бутоксид калия (114 мг, 1.01 ммоль) объединили с ДМФ (2 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 М HCl (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (12 мг, 7.8%), и его региоизомера; MS (EI) 304.2 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-((К)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 313а) и 2-амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70b) в качестве исходных соединений; MS (EI) 432.4
[М+Н]+.
Пример 314: 5-циклопропил-6-((К)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 1211530-95-8; 100 мг, 506 мкмоль), (Я)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (219 мг, 1.52 ммоль) и трет-бутоксид калия (114 мг, 1.01 ммоль) объединили с ДМФ (2 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 М HCl (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 75 мл). Фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке
(8 мг, 5.2%) и его региоизомера; MS (EI) 304.2 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-((Я)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-((Я)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 314а) и 2-амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70b) в качестве исходных соединений; MS (EI) 432.4
[М+Н]+.
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 b) и 3-метил-1-(пиридин-2-ил)бутан-1-амин (CAN 825647-69-6) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=431.4 [М+Н]+.
Пример 316: 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты [1-(3,3-дифторазетидин-1 -карбонил)-1 -этилпропил] амид
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 2-[(6-циклопропилметокси-5-трифтор-метилпиридин-2-карбонил)амино]-2-этилмасляную кислоту (пример 252 b) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (CAN 288315-03-7) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=450.0 [М+Н]+.
а) Метил 6-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиколинат
ОН О
Пример 317: 6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
Суспензию (6-бромпиридин-2-ил)(4-фторфенил)метанола (1 г, 3.54 ммоль; CAN 875562-77-9), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорида дихлорметанового комплекса (174 мг, 0.06 экв; CAN 95464-05-4) и триэтиламина (464 мг, 639 мкл, 4.6 ммоль) в метаноле (10 мл) встряхивали в автоклаве при давлении угарного газа 70 бар и 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили посредством флеш-хроматографии (си-ликагель, 70 г, 20 до 60% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (853 мг, 92%), в виде бледно-желтого масла; MS (EI): m/e=262.0 [М+Н]+.
b) 6-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), метил 6-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиколинат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=246.1 [М-Н]-.
с) 6-[(4-Фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=360.1 [М+Н]+.
Пример 318: 6-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-3-метил-1-(5
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиколиновую кислоту и (8)-5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (который получили из (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты (CAN 13139-15-6) способом, аналогичным описанному в примере 38 а до е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=399.2 [М+Н]+.
Пример 319: 5-циклопропил-6-((S)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
F Хиральный
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 1211530-95-8; 180 мг, 901 мкмоль), ^)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (394 мг, 2.73 ммоль) и трет-бутоксид калия (307 мг, 2.73 ммоль) объединили с ДМФ (3 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 48 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 М HCl (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг, 5.4%) и его региоизомера; MS (EI) 304.2 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-((S)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-((S)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 319а) и 2-амино-2-этил-^метилбутирамид (пример 70b) в качестве исходных соединений; MS (EI) 432.4
[М+Н]+.
Пример 320: 5-циклопропил-6-((S)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
6-Хлор-5-циклопропил-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 1211530-95-8; 180 мг, 901 мкмоль), ^)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол (394 мг, 2.73 ммоль) и трет-бутоксид калия (307 мг, 2.73 ммоль) объединили с ДМФ (3 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 48 ч. После охлаждения смесь влили в холодную 1 М HCl (15 мл) и экстрагировали этил-ацетатом (2x 75 мл). Фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг, 8.3%), и его региоизомера; MS (EI) 304.2 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-((S)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-((S)-3-гидрокси-1-трифторметилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 320а) и 2-амино-2-этил-№метилбутирамид (пример 70b) в качестве исходных соединений; MS (EI) 432.4
[М+Н]+.
а) 3 -Метил-1 -(пиридазин-3 -ил)бутан-1 -амин
Пример 321: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид
Суспензию 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-она (0.85 г, 5.2 ммоль; CAN 138835-88-8), цианобо-рогидрида натрия (1.2 г, 19.2 ммоль) и ацетата аммония (1.28 г, 16.6 ммоль) в метаноле (11.1 мл) нагревали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и оставшееся масло разделили между EtOAc и 1 М водным раствором HCl. Водный слой подщелачили с помощью 10% водного раствора NaOH и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над Na2SO4. Фильтрация и эвапорация дали соединение, указанное в заголовке (233 мг, 27%), в виде коричневого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии; MS (EI): m/e=166.2 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)амид.
По аналогии со способом, описанным в примере 293, 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 b) и 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=432.4 [М+Н]+.
а) 5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Пример 322: 6-циклопропилметокси-5-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 9d) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (пример 33d) в качестве исходных соединений; MS (EI) 455.1 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
5-Бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5 -
метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (150 мг, 380 мкмоль) растворили в толуоле (6.0 мл) с получением бесцветного раствора. Этот раствор дегазировали по потоком азота в течение 5 мин. Карбонат цезия (371
мг, 1.14 ммоль), Pd2(dba)3CHCl3 (39.3 мг, 38.0 мкмоль), [rac]-BINAP (47.3 мг, 75.9 мкмоль) и 3-азетидинола гидрохлорид (1:1) (CAN 18621-18-6; 49.9 мг, 455 мкмоль) добавили и смесь нагревали в течение 18 ч в микроволновой печи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили этилацетатом (5 мл) и водой (3 мл), отфильтровали через Celite(r) и слой фильтра промыли водой (10 мл) и этилацетатом (30 мл). Фазы разделили и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 54%) в виде желтого осадка; NMR согласовывался.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
К раствору оксалилхлорида (14.4 мг, 9.94 мкл, 114 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавили при перемешивании ДМСО (17.7 мг, 16.1 мкл, 227 мкмоль) в дихлорметане (0.5 мл) при -60°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при -60 до -50°С. Раствор 6-циклопропилметокси-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида (40 мг, 103 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавили при -50°С в течение 2 мин. Перемешивание продолжили в течение 1 ч при -60 до -50°С. После этого добавили триэтиламин (52.2 мг, 72.0 мкл, 516 мкмоль) и реакционной смеси дали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч при комнатной температуре. Добавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Органические фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (34 мг, 85%), в виде серо-белого осадка; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 92%, 386.1820 [М+Н]+.
Пример 323: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-циклопропил-а,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1155536-64-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Lux 5u Amylose-2 с использованием смеси гептан/15% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 383.2090 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=+49.3°.
кислоты
[(-)-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-циклопропил-а,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1155536-64-3) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Lux 5u Amylose-2 с использованием смеси гептан/15% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 383.2082 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=-44.7°.
Пример 325: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метил-1 -пиридин-3 -ил-бутил)амид
По аналогии со способом, описанным в примере дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 69 b) и
293, 6-(циклопропилметокси)-5 -(3,33 -метил-1 -(пиридин-3 -ил)бутан-1 -амин
(CAN 938459-12-2) конденсировали с образованием соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=431.5 [М+Н]+.
Пример 326: 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-2-циклопропилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и ^)-2-амино-3-циклопропанамида гидрохлорид (пример 97 а) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=382.1
[М+Н]+.
Пример 327: 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и ^)-2-циклопропил-1-5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=421.1
[М+Н]+.
Пример 328: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-карбамоил-(4-фторфенил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (с^)-а-амино-4-фтор-бензолацетамид (CAN 785041-04-5) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 384.1716 [М+Н]+.
Пример 329: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-карбамоил-(4-хлорфенил)метил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (с^)-а-амино-4-хлор-бензолацетамид (CAN 488836-04-0) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 95%, 400.1434 [М+Н]+.
Смесь 6-(изобутилтио)пиколинонитрила (109 мг, 567 мкмоль; CAN 1342094-07-8) и 3-хлорпероксибензоевой кислоты (293 мг, 1.7 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, погасили водным раствором Na2S2O3 и разбавили дихлорметаном. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NaHCO3, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (126 мг, 99%) в виде белого осадка, который был достаточно чистым для использования на следующей стадии; MS (EI): m/e=225.1 [М+Н]+.
b) 6-(Изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Суспензию 6-(изобутилсульфонил)пиколинонитрила (126 мг, 562 мкмоль) и порошкообразного гидроксида натрия (89.9 мг, 2.25 ммоль) в воде (15 мл) нагревали до 90°С в течение 24 ч, влили в воду со льдом/0.1н. водынй раствор HCl (1:1) и экстрагировали 3 раза EtOAc. Органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (1:1), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (116 мг, 85%), в виде белого осадка который был достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии; MS (EI): m/e=241.9 [М-Н]-.
с) 6-(2-Метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=356.2 [М+Н]+.
Пример 331: 6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту (CAN 1247607-03-9) и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 68751-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=324.2 [М+Н]+.
Пример 332: 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и ^)-2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (CAN 336105-45-4) в качестве исходных соединений; MS (EI):
m/e=430.3 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=413.1
[М+Н]+.
b) 2-{ [5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 252 b), этил 2-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколинамидо)-2-этилбутаноат обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. MS: 383.3 [М-Н]-.
Пример 334: 6-циклопропилметокси-5-(3-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
а) 6-Циклопропилметокси-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 322b, используя 5-бромо-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 322а) и (3S)-3-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-пирролидин (CAN 20711336-8) в качестве исходных соединений. Защитную группу удалили с помощью тетрабутиламмония фторида в ТГФ; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 402.2134 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-(3-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 322с, используя 6-циклопропилметокси-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 334а) в качестве исходного соединения; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 400.1987 [М+Н]+.
Пример 335: 6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-3-метил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)бутил] амид
¦ 0_/ Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 330 b) и (8)-5-метил-а-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-метанамина гидрохлорид (который получили из (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентановой кислоты (CAN 13139-15-6) способом, аналогичным описанному в примере 38а)-е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=395.2 [М+Н]+.
Пример 336: (S)-2-{ [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4-
метилпентановая кислота
a) (S)-этил 2-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 155 г) и ^)-этил 2-амино-4-метилпентаноата гидрохлорид (CAN 2743-40-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=413.2 [М+Н]+.
b) (S)-2-{[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]амино}-4-метилпентановая кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 5 с), ^)-этил 2-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколинамидо)-4-метилпентаноат сапонифицировали гидроксидом лития с получением соединения, указанного в заголовке; MS (EI): m/e=385.2 [М+Н]+.
Пример 337: 2-{[5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которая может быть получена, например, способом, аналогичным для 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 166 b) и этил 2-амино-2-этилбутаноата гидрохлорид (CAN 1135219-29-2) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=419.3 [М+Н]+.
b) 2-{[5-Циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота.
По аналогии со способом, описанным в примере 252 b), этил 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутаноат обработали гидроксидом натрия с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. MS: 389.3 [М-Н]-.
К бесцветному раствору [1-(№гидроксикарбамидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (CAN 1251430-04-2, 1.0 г, 4.6 ммоль) в ДМФ (7.5 мл) добавили пиридин (455 мг, 465 мкл, 5.75 ммоль). Смесь охладили до 0°С и добавили метилхлорформиат (478 мг, 392 мкл, 5.06 ммоль) одной порцией. Смеси дали нагреться и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 90 мин. Растворители удалили под вакуумом и остаток разделили между этилацетатом (30 мл) и водой (15 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл), органические фазы объединили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток (1.2 г белого осадка) смешали с пиридином (5 мл) и перемешивали в течение 3 ч при температуре кипения растворителя. Пиридин удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 89%) в виде серо-белого осадка; LC-MS (ESI) 242.1151 (М-Н)-.
b) [1-Метил-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К бесцветному раствору [1-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.5 г, 6.17 ммоль) в ТГФ (30.0 мл) добавили метанол (296 мг, 374 мкл, 9.25 ммоль) и трифенилфосфин (1.94 г, 7.4 ммоль). Смесь охладили до 0-5°С и диизопропилазодикарбок-силат (1.5 г, 1.46 мл, 7.4 ммоль) добавили медленно за 20 мин при макс: 5°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0-5°С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удалили под вакуумом и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 70 г, 0 до 100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.4 г, 89%) в виде белого осадка; GC-MS (EI) 98%, 257.0 (М)+.
c) 3-(1-Амино-1-метилэтил)-4-метил-4Н[1,2,4]оксадиазол-5-она гидрохлорид (1:1)
у / CIH N~o
К раствору [1-метил-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.45 г, 5.64 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили 4M-HC1 в диоксане (5.64 мл, 22.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор сконцентрировали под вакуумом до объема 5 мл. При перемешивании диэтиловый эфир (15 мл) добавили по каплям в течение периода 30 мин и перемешивание продолжили в течение дополнительных 30 мин. Преципитат выделили посредством фильтрации, промыли диэтиловым эфиром (3x1 мл) и высушили под вакуумом, с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, 95%) в виде белого осадка; GC-MS (EI) 157.0 (М)+.
d) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(4-метил-5-
оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 3-(1-амино-1-метилэтил)-4-метил-4Н[1,2,4]оксадиазол-5-она гидрохлорид (1:1) (пример 338с) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 99%, 373.1870 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 3-метил-1-(пиримидин-2-ил)бутан-1-амин (CAN 1178500-15-6) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=432.4 [М+Н]+.
Пример 340: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -цикло пропил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и а-циклопропил-а,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1155536-64-3) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=434.5 [М+Н]+.
а) 2-Амино-З -циклопропил-2-метилпропионитрил
Пример 341: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-цикло пропил-1 -метил-1 -(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
К раствору 1-циклопропилпропан-2-она (1.0 г, 10.2 ммоль; CAN 4160-75-2) и водного аммиака (25% в воде, 15 мл) в EtOH (10 мл) добавили хлорид аммония (1.63 г, 30.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавили по порциям цианид калия (900 мг, 15.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Воду со льдом (50 мл) добавили и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические фазы промыли водой со льдом, объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 63%) в виде желтого масла.
1H NMR (ДМСО, 400 MHz): 0.14-0.16 (d, 6.4 Hz, 2H); 0.45-0.49 (d, 6.4 Hz, 2H); 0.78-0.85 (m, 1H); 1.39 (s, 3Н); 1.46-1.51 (m, 1H); 1.53-1.63 (m, 1H); 2.52 (br s, 2H).
b) (Цианоциклопропилметил-метил-метил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
1 о
К раствору 2-амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрила (0.8 г, 6.45 ммоль) и диизопропилэти-ламина (3.36 мл, 19.8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили ди-трет-бутил бикарбонат (2.38 мл, 9.76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Органическую фазу промыли водой со льдом, солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 100 г, 1:9 этилацетат/н-гексан) с по
лучением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 66%) в виде светло-желтой жидкости.
1H NMR (ДМСО, 400 MHz): 0.12-0.21 (m, 2H); 0.46-0.48 (m, 2H); 0.72-0.77 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.55 (s, 3H); 1.66-1.68 (dd, 13.8 Hz & 7.2 Hz, 1H); 1.82-1.87 (dd, 13.8 Hz & 7.2 Hz, 1H); 7.47 (br s, 1H).
с) [2-Циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Бикарбонат натрия (0.204 г, 2.9 ммоль) растворили в EtOH (10 мл) и воде (10 мл). Гидроксиламина гидрохлорид (0.204 г, 2.9 ммоль) добавили при 25°С. Раствор (цианоциклопропилметил-метил-метил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3) (0.7 г, 2.67 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. После эвапорации растворителей, остаток растворили в этилацетате (30 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (Combi-Flash, 40 г, 5:95 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (0.45 г, 65%) в виде белого осадка; LC-MS (ELSD площадь пика, ESI) 100%, 258.2 [М+Н]+.
d) [2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Раствор [2-циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (300 мг, 1.16 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 5 ч. После эвапорации растворителей, остаток растворили в H2O (20 мл) и защелачили с помощью водного раствора NaHCO3 (pH~7-8). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл).Объединенные органические слои промыли водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 ячейка, 20 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.15 г; 46%) в виде бесцветного тягучего осадка.
1H NMR (ДМСО, 400 MHz): 0.012-0.014 (m, 2H); 0.31-0.38 (m, 2H); 0.56-0.58 (m, 1H); 1.32 (s, 9H); 1.55 (s, 3Н); 1.69-1.98 (brs, 2H); 2.56 (s, 3Н), 7.19 (brs, 1H).
e) 2-Циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этиламин гидрохлорид
К раствору [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0.4 г, 1.43 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили соляную кислоту (4н. в диоксане, 3.5 мл, 14.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0.25 г, 81%) в виде светло-желтого осадка.
1H NMR (ДМСО, 400 MHz): 0.010-0.02 (m, 2H); 0.38-0.42 (m, 2H); 0.61-0.63 (m, 1Н); 1.67 (s, 3Н); 1.78-1.91 (m, 2H); 2.66 (s, 3Н); 8.89 (br s, 3Н).
f) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламина гидрохлорид в качестве исходных
соединений; MS (EI): m/e=448.5 [М+Н]+.
кислоты
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (2S)-2-амино-4-(метилтио)-бутанамид, моногидрохлорид (CAN 14510-08-1) в качестве исходных соединений^ (EI): m/e=415.16 [М+Н]+.
Пример 343: 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амид
^ л Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-бромо-2-пиридинкарбоновую кислоту (CAN 21190-87-4) и ^)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38е) в качестве исходных соединений; MS (EI) 353.0 [М+Н]+.
b) 6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177b, используя 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 343а) и В-(3-хлор-4-фторфенил)-бороновую кислоту (CAN 144432-85-9) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 401.1179 [М+Н]+.
Пример 344: 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {(S)-3-метил-1-[(7-нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид
Хиральнь
К бесцветному раствору 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амида (пример 14b; 231 мг, 639 мкмоль) в ДМФ (25.6 мл) и CCl4 (6.4 мл) добавили азид натрия (49.9 мг, 767 мкмоль) и трифенилфосфин (352 мг, 1.34 ммоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили под вакуумом. Остаток разделили между водой и этилацетатом; органические фазы промыли солевым раствором, объединили, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток, коричневый воскообразный осадок, очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, 0 до 60% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в
заголовке (110 мг, 45%), в виде белого осадка; MS (ESI) 387.3 [М+Н]+.
b) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-аминометил-3 -метилбутил)амид
6-Циклопропилметокси-5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -азидометил-3 -метилбутил)амид (107 мг, 277 мкмоль) смешали с 2-пропанолом (725 мкл) с получением серо-белой суспензии. К этой суспензии добавили триэтиламин (56.0 мг, 77.2 мкл, 554 мкмоль), 1,3-пропандитиол (3.00 мг, 2.8 мкл, 27.7 мкмоль) и борогидрид натрия (15.7 мг, 415 мкмоль). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие компоненты удалили под вакуумом и остаток перемешивали с 10% раствором лимонной кислоты (5 мл) и смесью этилацетат/гептан (5 мл, 1:1). Водный слой довели с помощью 2н. NaOH до рН 12 и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг, 32%) в виде бесцветного вязкого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии; MS (ESI) 361.3 [М+Н]+.
с) 6-Циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты {^)-3-метил-1-[(7-нитродиметил[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)метил]бутил}амид.
К бесцветному раствору 6-циклопропилметокси-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-шинометил-3-метилбутил)амида (30 мг, 83.2 мкмоль) в ТГФ (555 мкл) добавили 7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол-4-амин (CAN 10199-91-4, 19.9 мг, 100 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, с последующим перемешиванием при температуре кипения растворителя с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь влили в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промыли солевым раствором; и водные фазы экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Черный твердый остаток очистили посредством флеш-хроматографии (основной силикагель, 10 г, 0 до 100% этилацетат в смеси 1:1 дихлорметана и гептана) с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 57%) в виде коричневого осадка; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 524.2609 [М+Н]+.
Пример 345: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метансульфонилпропил)амид
(S)-N-( 1 -амино-4-(метилтио)-1 -оксобутан-2-ил)-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамид (10 мг, 24.1 мкмоль; пример 342) растворили в дихлорметане (200 мкл). Желтый раствор охладили до 0°С. Добавили 3-хлорбензопероксикарбоновую кислоту (8.33 мг, 48.3 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. Влили в лед с водой/насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Экстракт промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл). Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органические слои объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого осакдка, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, EtOAc, элюция дихлормета-ном/EtOAc 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (11 мг, 37%) в виде белого масла; MS (EI): m/e=447.4 [М+Н]+.
а) 5-Бромо-6-(изобутилтио)пиколиновая кислота
Пример 346: 5-циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (2 г, 8.46 ммоль; CAN 959958-25-9), 2-метилпропан-1-тиол (915 мг, 1.1 мл, 10.2 ммоль) и карбонат цезия (6.89 г, 21.1 ммоль) суспендировали в ДМСО (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С и перемешивали в течение 1 дня и влили в воду со льдом/1н. HCl (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x250 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом/солевым раствором (100 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (2.49 г, 51%) в виде оранжевого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (EI): m/e=288.4 [М-Н]-.
b) Метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат
5-Бромо-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту (500 мг, 1.72 ммоль) растворили в метаноле (5 мл) с получением желтого раствора. Добавили серную кислоту (169 мг, 92.3 мкл, 1.72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 дня. Реакционную смесь охладили до 0°С и влили в воду со льдом/солевой раствор (25 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x40 мл) и промыли водой со льдом/солевым раствором (20 мл). Органические слои объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. Масло очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 5 г, 0 до 15% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (205 мг, 39%) в виде бесцветного масла; MS (EI):
m/e=306.3 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(изобутилтио)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 5 а), используя метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат в качестве исходного соединения; MS (EI): m/e=252.4 [М+Н]+.
d) 5-Циклопропил-6-изобутилсульфанилпиридин-2-карбоновой кислоты (^)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=364.5 [М+Н]+.
Пример 347: 6-(3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 177b, используя 6-бромо-пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (пример 343а) и В-(3-фторфенил)-бороновую кислоту (CAN 768-35-4) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 99%, 367.1571 [М+Н]+.
Пример 348: 6-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
343а) и В-(4-фтор-3-(трифторметил)-фенил)-бороновую кислоту (CAN 182344-23-6) в качестве исходных соединений, LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 435.1442 [М+Н]+.
Пример 349: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (3-метансу льфонил-1,1 -диметилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-метил-4-(метилсульфонил)-2-бутанамин (CAN 1250515-16-2) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 95%, 381.1843 [М+Н]+.
Пример 350: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(5-метилтиазо л-2 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а,а,5-триметил-2-тиазолметанамин (CAN 1155530-59-8) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 94%, 372.1743 [М+Н]+.
а) Метил 5-бромо-6-(изобутилсульфонил)пиколинат
Пример 351: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
Метил 5-бромо-6-(изобутилтио)пиколинат (30 мг, 98.6 мкмоль, пример 346 b) растворили в дихлор-метане (1 мл). Раствор охладили до 0°С. Добавили 3-хлорпербензоевую кислоту (34.0 мг, 197 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со льдом (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Экстракт промыли 10% водным раствором Na2O3S2 (15 мл). Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промыли водным 10% раствором гидрокарбоната натрия, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде белого осадка. Фильтрация через силикагель (3 г, гептан/EtOAc 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (19 мг, 70%) в виде белого масла; MS (EI):
m/e=338.3 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии со способом, описанным в примере 5 а), используя метил 5-бромо-6-(изобутилсульфонил)пиколинат в качестве исходного соединения; MS (EI):
m/e=284.3 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту и ^)-2-амино-4-метилпентанамида гидрохлорид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=395.5 [М+Н]+.
Пример 352: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 351 b) и (S)-2-циклопропил-1-5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 38е) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=433.2 [М+Н]+.
Пример 353: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5 -метилтиазо л-2 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69b) и а,а,5-триметил-2-тиазолметанамин (CAN 1155530-59-8) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 422.4588 [М+Н]+.
Пример 354: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин (пример 321 а) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR с использованием смеси гептана, этанола и 2-пропанола в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен; MS (EI): m/e=432.5 [М+Н]+.
Пример 355: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин (пример 321 а) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR ч использованием смеси гептана, этанола и 2-пропанола в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен; MS (EI): m/e=432.5 [М+Н]+.
Пример 356: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [1-этил-1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пропил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 274 а) и 2- 157
(триметилсилилокси)этанамин (CAN 5804-92-2)-в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=390.5
[М+Н]+.
а) 2-Амино-З -циклопропил-2-метилпропионитрил
Пример 357: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-цикло пропил-1 -метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
К раствору 1-циклопропилпропан-2-она (CAN 4160-75-2; 1.0 г, 10.2 ммоль) и водного аммиака (25% в воде, 10 мл) в этаноле (10 мл) добавили хлорид аммония (1.63 г, 30.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавили по порциям цианид калия (1 г, 15.30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавили воду со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические фазы промыли водой со льдом, объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.8 г, 62.99%) в виде желтого масла.
NMR (400 MHz, ДМСО) 5=2.52 (bds, 2Н); 1.6-1.5 (m, 1Н); 1.49-1.4 (m, 1Н); 1.39 (s, 3Н); 0.85-0.75 (m, 1Н); 0.49-0.44 (m, 2Н); 0.16-0.14 (m, 2Н).
b) (1-Циано-2-циклопропил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 2-амино-3-циклопропил-2-метилпропионитрила (1.0 г, 6.4 ммоль) и триэтиламина (3.36 мл, 19.8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили ди-трет-бутил бикарбонат (CAN 24424-99-5, 2.38 мл, 9.47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Органическую фазу промыли водой со льдом, солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 50 г, 1:9 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (1.2 г, 66%) в виде светло-желтой жидкости; LC-MS (площадь УФ-пика, ESI) 83%, 225.14 [М+Н].
с) [2-Циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Бикарбонат натрия (247.52 мг, 2.94 ммоль) растворили в воде (2 мл) и добавили гидроксиламина гидрохлорид (204.747 мг, 2.94 ммоль). Раствор (1-циано-2-циклопропил-1-метилэтил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (600 мг, 2.69 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили и получившуюся реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. После эвапорации растворителей, остаток растворили этилацетатом (20 мл) и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 25 г, 3:7 этилацетат/н-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (450 мг, 66%) в виде белого осадка; LC-MS (площадь УФ-пика, ESI) 100%, 258.4
[М+Н].
d) 2-Циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Раствор [2-циклопропил-1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (300 мг, 1.16 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После эвапорации растворителей, остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, с элюцией 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в заголовке (0.2 г; 61%) в виде бесцветной вязкой жидкости; LC-MS (площадь УФ-пика, ESI) 90%, 282.2 [М+Н].
е) 2-Циклопропил-1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этиламин
К раствору 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0.2 г, 0.7 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили соляную кислоту (4н. в диоксане, 0.87 мл, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавили воду (20 мл). Водную фазу промыли этилацетатом (2x20 мл) и довели с помощью 2 М раствора гидроксида натрия до pH 9~10. Затем его экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (0.1 г, 78%); LC-MS (площадь УФ-пика, ESI) 80%, 182.0
[М+Н].
f) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 357е) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR с использованием смеси гептан/10% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 397.2230 [М+Н]+; aD20 (MeOH)=+25.7°.
Пример 358: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-2-цикло пропил-1 -метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 357е) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Reprosil Chiral NR с использованием смеси гептан/10% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 397.2244 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=-22.3°.
Пример 359: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и трет-бутиламин (CAN 75-64-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=340.5 [М+Н]+.
Пример 360: 2-{ [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбонил]амино}-2-этилбутановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 b) и 2-амино-2-этилмасляной кислоты этиловый эфир (CAN 189631-96-7) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=425.4
[М+Н]+.
Пример 361: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3,3 -диметил-1 -метилкарбамоилбутил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 b) и (2S)-2-амино-N,4,4-триметилпентанамид (CAN 1160161-70-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=424.6 [М+Н]+.
Пример 362: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-оксотетрагидрофуран-3 -ил)амид
л О |-\ Хиральный
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и (3S)-3-аминодигидро-2(3Н)-фуранон (CAN 2185-02-6) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 317.1500 [М+Н]+.
Пример 363: №-(5-цикло1гоопил-6-цикло1гоопилметоксипиридин-2-карбонил)-^
циклопропилметилгидразинкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 1-(циклопропилметил)-гидразинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (CAN 1314973-05-1) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 402.2375 [М+Н]+.
Пример 364: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2,2-диметил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 b) и (2S)-2-амино-N,3,3-триметил- бутанамид (CAN 89226-12-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=410.6 [М+Н]+.
Пример 365: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2,2,2-трифтор-1 -пиридин-3 -ил-этил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 b) и ^)-2,2,2-трифтор-1-(пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (CAN 336105-46-5) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=442.4 [М+Н]+.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и L-лейцина 1,1-диметилэтилового эфира гидрохлорид (1:1) (CAN 2748-02-9) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 98.7%, 403.2599 [М+Н]+.
Пример 367: 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1 -метилкарбамоилпропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351 b) и 2-амино-2-этил-№ метилбутирамид (пример 70 b) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=410.21 [M+H]+.
Пример 368: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42 а) и трет-бутиламин (CAN 75-64-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=289.4 [M+H]+.
Пример 369: 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5-циклопропил-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиколинамидо)-2-этилбутановую кислоту (пример 166 b) и трет-бутиламин (CAN 75-64-9) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=319.4 [М+Н]+.
Пример 370: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3 -метилоксетан-3 -ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и (3-метилоксетан-3-ил)амин (CAN 874473-14-0) в качестве исходных соединений.
Пример 371: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-оксо [ 1,3 ]оксазинан-3 -ил)амид
циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и 3-аминотетрагидро-2H-1,3-оксазин-2-он (CAN 54924-47-9) в качестве исходных соединений; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 98.7%, 332.1612 [М+Н]+.
а) 5-Бромо-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
Пример 372: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3 -метилбутил)амид
5-Бромо-6-хлорпиколиновую кислоту (5 г, 21.1 ммоль; CAN 959958-25-9 ) растворили в ДМСО (100 мл) с получением бесцветного раствора. К этому раствору добавили гидроксид калия (4.75 г, 84.6 ммоль). Реакционная смесь превратилась в белую суспензию, которую перемешивали в течение 15 мин. Затем добавили 1,1,1-трифторпропан-2-ол (2.41 г, 1.92 мл, 21.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, влили в воду со льдом/1н. HCl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x400 мл). Органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (200 мл), объединили и высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (6.9 г, колич.) в виде оранжевого осадка; MS (EI): m/e=312.3 [М-Н]-.
b) 5-Циклопропил-6-(1ДД-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бромо-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (2 г, 6.37 ммоль), циклопропил-трифторборат калия (952 мг, 6.43 ммоль), карбонат цезия (6.22 г, 19.1 ммоль) и ацетат палладия(П) (28.6 мг, 127 мкмоль) суспендировали в толуоле (55 мл) и воде (6.11 мл) в атмосфере аргона. Добавили бутил-1-адамантилфосфин (68.5 мг, 191 мкмоль), реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 1 дня, влили в воду со льдом/1н. HCl (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2x300 мл). Объединенные органические слои промыли водой со льдом/солевым раствором (150 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.38 г, 79%) в виде желтого осадка; MS (EI): m/e=276.2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-3-метилбутил)амид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту и (2S)-2-амино-4-метилпентанамид (CAN 687-51-4) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=388.4 [М+Н]+.
Пример 373: 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1 -(5 -метил [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (пример 372 b) и а,а,5-триметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1153831-97-0) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=399.5
[М+Н]+.
кислоты
((+)-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-амино-циклопропанацетамид (CAN 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD с использованием смеси гептан/20% 2-пропанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 97.7%, 330.1804 [М+Н]+; aD20
(MeOH)=+43.3°.
Пример 375: 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-карбамоилциклопропилметил)амид
Хиральнь
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 42а) и а-амино-циклопропанацетамид (CAN 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD с использованием смеси гептан/20% 2-пропанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 330.1806 [М+Н]+; aD20
(МеОН)=-40.1°.
Пример 376: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((+)-карбамоилциклопропилметил)амид
Хиральнь
с примером 1, используя кислоту (пример 69b) и
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновую амино-циклопропанацетамид (CAN 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD с использованием смеси гептан/40% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 381.1739 [М+Н]+; aD20
(МеОН)=+35.0°.
Пример 377: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((-)-карбамоилциклопропилметил)амид
Хиральный
NH"
с примером 1, используя кислоту (пример 69b) и
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую амино-циклопропанацетамид (CAN 1100749-41-4) в качестве исходных соединений. Продукт выделили с помощью хиральной хроматографии на Chiralpak AD с использованием смеси гептан/40% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 381.1734 [М+Н]+; aD20
(МеОН)=-23.5°.
Пример 378: 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 69 b) и 1-(трифторметил)циклопропанамин (CAN 112738-68-8) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=392.4 [М+Н]+.
Пример 379: (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [(S)-2-цикло пропил-1 -(3 -гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид
(S)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты метиловый эфир (пример 258, 42 мг, 117 мкмоль) растворили в ТГФ (2 мл). После добавления воды (0.66 мл) и моногидрата гидроксида лития (14.8 мг, 352 мкмоль) смесь нагревали и перемешивали в течение 3 ч при температуре кипения растворителей с обратным холодильником. Смесь охладили до комнатной температуры, добавиливоду (7 мл) и смесь подкислили с помощью 1н. HCl. Смесь затем экстрагировали этилацетатом (14 и 7 мл), органические слои промыли солевым раствором (10 мл), объединили, высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (36 мг, колич) в виде белого осадка; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 345.1814 [М+Н]+.
b) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-((RS)-3 -гидроксипирро лидин-1 -илкарбамоил)этил] амид
К раствору (S)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-
карбонил)амино]пропионовой кислоты (100 мг, 0.29 ммоль) в ДМФ (3 мл), добавили TBTU (103 мг, 0.319 ммоль), DIEA (249 мкл, 1.45 ммоль) и в конце 1-амино-3-пирролидинол (CAN 887591-10-8, 30 мг, 0.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, 0 до 20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде эпимерной смеси продутов, (90 мг, 72%) в виде белой пены; LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 96%, 429.2493 [М+Н]+.
с) (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты [^)-2-циклопропил-1-(3 -гидроксипирролидин-1 -илкарбамоил)этил] амид.
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 379 b на Chiralpak AD с использованием смеси гептан/20% этанол в качестве элюента. (+)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 429.2495 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=+54.4°.
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 379 b на Chiralpak AD с использованием смеси гептан/20% этанол в качестве элюента. (-)-энантиомер был выделен. LC-MS (площадь УФ-пика/ESI) 100%, 429.2503 [М+Н]+; aD20 (МеОН)=-50.2°.
Пример 381: (+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 351b) и а-циклопропил-а,5-диметил-1,2,4-оксадиазол-3-метанамин (CAN 1155536-64-3) в качестве исходных соединений; MS (EI): m/e=433.4 [М+Н]+.
b) (+)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид.
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 381 а), (+)-энантиомер был выделен; MS (EI): m/e=433.4 [М+Н]+.
Пример 382: (-)-5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-цикло пропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид
Соединение, указанное в заголовке, выделили посредством хиральной хроматографии примера 381 а), (-)-энантиомер был выделен; MS (EI): m/e=433.4 [М+Н]+. Пример 383.
Фармакологические тесты.
Следующие тесты проводились для определения активности соединений формулы I. Анализ связывания радиолиганда.
Аффинность соединений настоящего изобретения в отношении каннабиноидных рецепторов СВ1 определяли с использованием рекомендуемого количества перпаратов мембран (PerkinElmer) клеток почек эмбриона человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы человека CNR1 или CNR2 в сочетании с 1.5 или 2.6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Perkin Elmer) в качестве радиолиганда, соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Tris, 5 мМ MgCl2, 2.5 нМ ЭДТА и 0.5% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ1 рецепторов и 50 мМ Tris, 5 мМ MgCl2, 2.5 мМ ЭГТА и 0.1% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ2 рецепторов) в общем объеме 0.2 мл в течение 1 ч при 30°С со встряхиванием. Реакцию остановили быстрой фильтрацией через микрофильтровальные планшеты покрытые 0.5% полиэтиленимином (UniFilter GF/B фильтровальный паншет; Packard). Связавшуюся радиоактивность анализировали для Ki с использованием нелинейного регрессионного анализа (Activity Base, ID Business Solution, Limited), с определением Kd значений для [3Н]СР55,940 из экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) показали прекрасную афин
ность в отношении СВ2 рецепторов.
Соединения формулы (I) обладают активностью по вышеуказанному анализу (Ki) между 0.5 и 10 мкМ. Конкретные соединения формулы (I) обладают активностью в вышеуказанном анализе (Ki) между 0.5 нМ и 3 мкМ. Другие конкретные соединения формулы (I) обладают активностью в вышеуказанном анализе (Ki) между 0.5 и 100 нМ.
цАМФ анализ.
Клетки СНО, экспрессирующие СВ1 или СВ2 рецепторы человека засеяли за 17-24 ч до эксперимента в размере 50.000 клеток на лунку в черные 96 леночные планшеты с плоским прозрачным дном (Corning Costar #3904) в среде DMEM (Invitrogen No. 31331), поддержанной 1хНТ, с 10% фетальной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% CO2 и 37°С в инкубаторе с контролем влажности. Среду роста заменили нв бикарбонатный буфер Кребса-Рингера с 1 мМ IBMX и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавили до конечного анализируемого объема 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя cAMP-Nano-TRF набор для детекции (Roche Diagnostics) анализ остановили добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Tris, NaCl, 1.5% Triton Х100, 2.5% NP40, 10% NaN3) и 50 мкл раствора для детекции (20 мкМ mAb Alexa700-cAMP 1:1, и 48 мкМ Ruthenium-2-AHA-cAMP) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Разрешенный во времени перенос энергии измеряли с помощью TRF-ридера (Evotec Technologies GmbH), оснащенного ND:YAG лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды при волне возбуждения при 355 нм и и эмиссии с задержкой в 100 нс и промежутком 100 нс, общим временем экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм), соответственно. FRET сигнал рассчитывался следущим образом: FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645) с Р=Ru730-B730/Ru645-B645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой контрольные буферы при 730 и 645 нм, соответственно, содержание цАМФ определяли по функции стандартной кривой, охватывающей от 10 мкМ до 0.13 нМ сАМФ.
Значения ЕС50 определяли с использованием анализа Activity Base (ID Business Solution, Limited). Значения ЕС50 для широкого диапазона агонистов каннабиноида согласно данному анализу для рефе-ренсных соединений согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе.
В вышеуказанном анализе, соединения настоящего изобретения обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 10 мкМ. Конкретные соединения по настоящему изобретению обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 1 мкМ. Другие конкретные соединения по настоящему изобретению обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 100 нМ. Они показали по меньшей мере 10-кратную селективность по сравнению с рецепторами СВ1 человека в обоих типах анализа, как в радиолигандном анализе, так и в анализе цАМФ, или в одном из указанных анализов.
Результаты, полученные для соединений по изобретению, даны в следующей таблице.
Пример
СВ2 человека ECso [мкМ]
СВ1 человека ЕС5о [мкМ]
0.0685
0.0577
0.3408
> 10
0.0772
0.4345
0.376
0.0321
0.0996
> 10
0.0558
> 10
0.0883
> 10
0.0636
> 10
0.1051
> 10
0.4265
> 10
0.003
> 10
0.0959
> 10
0.0166
> 10
0.5662
> 10
0.097
> 10
0.4146
> 10
0.2616
> 10
0.2202
> 10
0.6349
> 10
0.0482
> 10
0.0156
> 10
0.2913
> 10
0.6908
> 10
0.0046
> 10
0.5637
> 10
0.3239
> 10
0.6577
> 10
0.4232
> 10
0.00155
1.3911
0.0231
> 10
0.0537
> 10
0.0071
> 10
0.9735
> 10
0.6249
> 10
0.0997
> 10
0.3033
> 10
0.0308
> 10
0.0999
> 10
1.4776
> 10
0.2749
> 10
0.0135
1.6148
0.0871
1.0649
0.2904
> 10
0.1384
> 10
0.4768
> 10
0.3078
> 10
0.1329
1.4886
0.1273
> 10
0.3215
> 10
0.0457
> 10
0.0114
2.1582
0.0317
1.3873
0.1733
> 10
0.3192
> 10
0.1038
1.1053
0.0325
> 10
0.0622
> 10
1.4785
> 10
0.0115
0.5608
0.1123
> 10
0.0189
1.4641
0.0338
> 10
0.2158
> 10
0.7971
> 10
0.4287
> 10
0.006
0.3797
0.0574
> 10
0.0612
> 10
0.0328
> 10
0.0407
1.3184
0.0089
> 10
0.0152
> 10
0.1847
> 10
1.4028
> 10
0.0046
> 10
2.0386
> 10
0.1338
0.0058
0.4167
> 10
0.1403
2.2935
0.347
> 10
0.2918
> 10
0.1862
> 10
0.0331
> 10
0.4763
> 10
0.3558
> 10
0.1187
1.362
0.2173
> 10
0.632
> 10
0.3203
> 10
0.1201
> 10
0.1294
> 10
0.0839
> 10
0.0958
1.441
0.5079
> 10
0.0276
> 10
0.0597
> 10
100
0.0012
0.8013
101
0.1023
> 10
102
0.0627
> 10
103
0.007
> 10
104
0.5166
> 10
105
0.2079
> 10
106
0.215
> 10
107
0.0107
1.4572
108
0.1903
> 10
109
0.178
> 10
110
0.2243
> 10
111
0.0069
> 10
112
0.0154
> 10
113
0.1995
> 10
114
0.0057
0.7032
115
0.0066
0.9529
116
0.0859
1.4461
117
0.3501
> 10
118
0.0134
1.5526
119
0.2271
> 10
120
0.2594
> 10
121
0.111
1.3529
122
0.1576
> 10
123
0.02
> 10
124
0.0792
> 10
125
0.2088
> 10
126
0.2396
> 10
127
0.2237
> 10
128
0.2401
> 10
129
0.1841
> 10
130
0.05
> 10
131
0.0784
> 10
132
0.0008
1.1323
133
0.0377
> 10
134
0.0051
0.1507
135
0.0382
> 10
136
0.0654
> 10
137
0.211
> 10
138
0.0267
> 10
139
0.1131
> 10
140
0.3046
> 10
141
0.4591
> 10
142
0.0144
> 10
143
0.41
> 10
144
0.0228
0.7392
145
0.2894
> 10
146
0.0366
> 10
147
0.9219
> 10
148
0.0841
> 10
149
0.1745
> 10
150
0.1568
> 10
151
0.3509
> 10
152
0.442
> 10
153
0.2929
> 10
154
0.1498
> 10
155
0.0007
0.1226
156
0.334
> 10
157
0.0274
> 10
158
0.0229
> 10
159
0.7805
> 10
160
0.1238
> 10
161
0.1241
> 10
162
0.0544
0.6741
163
0.0145
> 10
164
0.2488
> 10
165
0.0072
1.2015
166
0.0305
> 10
167
0.2055
> 10
168
0.0006
0.3126
169
0.1825
> 10
170
0.1939
> 10
171
0.0468
> 10
172
0.0101
> 10
173
0.0231
> 10
174
0.032
> 10
175
0.0478
> 10
176
0.1142
> 10
177
0.1958
> 10
178
0.0422
> 10
179
0.0038
0.5142
180
0.4226
> 10
181
0.0013
0.2306
182
0.0017
> 10
183
0.004
0.1021
184
0.0039
> 10
185
0.0075
> 10
186
0.0011
1.488
187
0.0522
> 10
188
0.005
0.3752
189
0.3807
> 10
190
0.0204
> 10
191
0.0577
> 10
192
0.0642
1.5353
193
0.0994
> 10
194
0.0991
> 10
195
0.0014
0.2059
196
0.0103
> 10
197
0.0332
> 10
198
0.0068
> 10
199
0.151
> 10
200
0.0233
> 10
201
0.0267
> 10
202
0.0236
0.6151
203
0.0027
0.0749
204
0.0132
0.7372
205
0.0578
> 10
206
0.025
> 10
207
0.0144
> 10
208
0.0089
> 10
209
0.0025
> 10
210
0.062
> 10
211
0.0571
> 10
212
0.0134
> 10
213
0.0128
0.3611
214
0.0537
1.6276
215
0.1254
> 10
216
0.0027
0.1156
217
0.0411
> 10
218
0.0241
> 10
219
0.0108
2.1419
220
0.0016
0.1287
221
0.0128
222
0.0032
> 10
223
0.0109
0.655
224
0.0222
0.6475
225
0.0484
> 10
226
0.0199
> 10
227
0.0408
> 10
228
0.0168
> 10
229
0.0524
> 10
230
0.0294
1.5912
231
0.0014
0.6781
232
0.015
1.6326
233
0.0001
0.071
234
0.0083
> 10
235
0.0413
> 10
236
0.0365
> 10
237
0.0975
> 10
238
0.0004
0.1462
239
0.0011
0.0919
240
0.0661
> 10
241
0.0491
> 10
242
0.0012
> 10
243
0.0221
0.8302
244
0.0141
> 10
245
0.0205
> 10
246
0.215
2.4723
247
0.0056
> 10
248
0.051
> 10
249
0.0022
> 10
250
0.0095
> 10
251
0.0014
0.0906
252
0.5521
> 10
253
0.0143
> 10
254
0.0023
0.5184
255
0.0613
> 10
256
0.0093
> 10
257
0.0023
0.3469
258
0.0071
> 10
259
0.0051
> 10
260
0.0249
> 10
261
0.0101
0.26
262
0.0748
> 10
263
0.0045
> 10
264
0.0027
0.6019
265
0.0028
> 10
266
0.002
1.2977
267
0.0264
> 10
268
0.0087
0.3369
269
0.0473
> 10
270
0.0013
0.0914
271
0.0079
> 10
272
0.0043
> 10
273
0.0054
1.2462
274
0.0016
0.3514
275
0.0518
> 10
276
0.0246
> 10
0.0166
1.6984
lib
0.0202
0.3571
279
0.023
> 10
280
0.1178
1.4926
281
0.4473
> 10
282
0.3679
> 10
283
0.1086
> 10
284
0.027
> 10
285
0.0316
0.7034
286
0.0082
1.8658
287
0.0036
> 10
288
0.1633
> 10
289
0.0014
0.2343
290
0.846
> 10
291
0.4134
> 10
292
0.8739
> 10
293
0.7905
> 10
294
0.1121
> 10
295
0.2593
> 10
296
0.0608
> 10
297
0.9624
> 10
298
0.0142
> 10
299
0.0276
0.6032
300
0.0318
> 10
301
0.1297
> 10
302
0.5874
> 10
303
0.038
> 10
304
0.1354
> 10
305
0.0503
> 10
306
0.1383
> 10
307
0.0047
> 10
308
0.5798
> 10
309
0.1764
> 10
310
0.0147
> 10
311
0.0084
> 10
312
0.0024
> 10
313
0.9812
> 10
314
0.0161
1.2573
315
0.1906
2.3204
316
0.0031
> 10
317
0.0242
> 10
318
0.0251
> 10
319
0.3444
> 10
320
0.0044
0.3227
321
0.0189
> 10
322
0.4242
> 10
323
0.0009
0.181
324
0.0041
> 10
325
0.0175
> 10
326
0.0002
0.059
327
0.0011
0.0136
328
0.0039
> 10
329
0.0211
> 10
330
0.8692
> 10
331
0.0166
> 10
332
0.0045
0.091
333
0.008
0.081
334
0.1082
> 10
335
0.9622
> 10
336
0.239
> 10
337
0.0345
0.475
338
0.5343
> 10
339
0.0649
> 10
340
0.0057
> 10
341
0.0084
> 10
342
0.0028
> 10
343
0.0035
> 10
344
0.0256
> 10
345
0.2952
> 10
346
0.011
> 10
347
0.05
> 10
348
0.0246
> 10
349
0.4766
> 10
350
0.0036
> 10
351
0.0399
> 10
352
0.1891
> 10
353
0.0049
> 10
354
0.0149
> 10
355
0.0801
> 10
356
0.0052
> 10
357
0.0015
0.1994
358
0.0049
0.4889
359
0.0069
> 10
360
0.0024
0.0885
361
0.0425
> 10
362
0.4412
> 10
363
0.038
> 10
364
0.0129
> 10
365
0.0139
> 10
366
0.0264
> 10
367
0.1954
> 10
368
0.0263
> 10
369
0.012
> 10
370
0.0964
> 10
371
0.4362
> 10
372
0.0534
> 10
373
0.1267
> 10
374
0.0281
> 10
375
0.3577
> 10
376
0.0595
> 10
377
0.1777
> 10
378
0.0064
> 10
379
0.0264
> 10
380
0.5841
> 10
381
0.0114
0.2403
382
0.0508
> 10
Анализ транслокации р-аррестина PathHunter(tm) (DiscoveRx).
Клеточная линия PathHunter(tm) р-arrestin CHO-K1 CNR1 (каталожный номер #93-0200С2) и клеточная линия р-arrestin CHO-K1 CNR2 (каталожный номер #93-0706С2) были приобретены в DiscoveRx Corporation. Клеточная линия была создана для экспрессии ЕА фрагмента р-галактозидазы, слитого с р-аррестином и ProLink комплиментарного пептида, слитого с целевым рецептором. PathHunter(tm) белковый анализ комплиментации (DiscoveRx Corporation #93-0001) выполнили в соответствии с протоколом производителя. Планшеты для анализа засеяли с содержанием 7500 (CNR1) и 10000 (CNR2) клеток в 384-луночные планшеты (Corning Costar #3707, белые, прозрачное дно) в 20 мкл реагента для посева клеток 2 (Discoverx #93-0563R2A). После инкубации при 37°С (5% CO2, 95% относительная влажность) в течение ночи, 5 мкл теститруемого соединения добавили (конечная концентрация ДМСО 1%) и инкубацию продолжили при 30°С в течение 90 мин. Затем добавили реагент для детекции (12 мкл) и инкубацию про
должили при комнатной температуре в течение 60 мин. Планшеты анализировали на хемилюминесцент-ный сигнал с использованием ридера Victor 3V (Perkin Elmer). Пример А.
Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом.
Ингредиенты
таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1)
10.0 мг
200.0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
23.5 мг
43.5 мг
Гидратированная лактоза
60.0 мг
70.0 мг
Повидон КЗО
12.5 мг
15.0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия
12.5 мг
17.0 мг
Стеарат магния
1.5 мг
4.5 мг
(Вес ядра)
120.0 мг
350.0 мг
Оболочка:
Гидрокеипропипметилцеллюлоза
3.5 мг
7.0 мг
Полиэтиленгликоль 6000
0.8 мг
1.6 мг
Тальк
1.3 мг
2.6 мг
Оксид железа (желтый)
0.8 мг
1.6 мг
Диоксид титана
0.8 мг
1.6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с карбоксиметилкрах-малом натрия и стеаратом магния и прессуют с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют с помощью водного раствора/суспензии упомянутого выше пленочной оболочки.
Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом.
Ингредиенты
На капсулу
Соединение формулы (I)
25.0 мг
Лактоза
150.0 мг
Кукурузный крахмал
20.0 мг
Тальк
5.0 мг
Компоненты просеивают, смешивают и ими наполняют капсулы размера 2. Пример С.
Растворы для инъекций могут обладать следующим составом.
Соединение формулы (I)
3.0 мг
Полиэтиленгликоль 400
150.0 мг
Уксусная кислота
до рН 5.0
Водя для инъекционных растворов
до 1.0 мл
Активный ингредиент растворили в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН довели до 5,0 посредством добавления уксусной кислоты. Объем довели до 1,0 мл посредством добавления остаточного количества воды. Раствор отфильтровали, разлили в пузырьки с помощью соответствующего оборудования и стерилизовали.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из
метил 2-(6-(3-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноата; метил 2-(6-(2-хлорфенил)пиколинамидо)-2-метилпропаноата;
6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
метил 2-(5-циклопропил-6-(2,4-дихлорфениламино)пиколинамидо)-2-метилпропаноата;
метил 2-(6-(2,4-дихлорфениламино)-5-метилпиколинамидо)-2-метилпропаноата;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амида;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амида;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,3,4] оксадиазол-2-ил-этил)амида;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклогексиламида;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты фениламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-2-иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-ил)амида;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-
ил)этил]амида;
6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-диметилкарбамоил-1-этилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метилтетрагидропиран-4-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [1-метил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)этил]амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-гидроксиметилпропил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-3-ил)амида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1 -(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1-иламида; [6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-ил] -(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанона;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида; 6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида; 6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламида; 6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-3-метил-1-тиазол-2-ил-бутил)амида;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амида;
6- (3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((8)-2-циклопропил-1 -тиазол-2-ил-этил)амида;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты пиперидин-1 -иламида;
6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -
метилкарбамоилэтил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1-метилкарбамоилпропил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -
метилкарбамоилпропил)амида;
6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амида;
6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-метилкарбамоилпропил)амида;
6-(3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1-этил-1-
метилкарбамоилпропил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -тиазол-2-ил-этил)амида;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-,2,4]оксадиазол-3 -ил-этил)амида;
6- (3-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1 -оксазол-2-ил-этил)амида;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -этил-1 -метилкарбамоилпропил)амида;
6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-ил-
этил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-2-
циклопропилэтил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-
этил)амида;
5-хлор-6-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида;
5- хлор-6-(3 -хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амида;
6- (3 -хлорфенил)-5 -циклопентилпиридин-2 -карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5 -
метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-оксазол-2-ил-этил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-
этил)амида;
6-(3-хлорфенил)-5-циклопентилпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1 -карбамоил-3 -метилбутил)амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1 -(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил] амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метоксиэтокси)-1, 1 -диметилэтил] амида;
6-(3 -хлорфенил)-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -метил-1-тиазол-2-ил-этил)амида;
6-(3-хлорфенил)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
(S)-6-(3 -хлорфенил)-Ы-(3,3-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксобутан-2-ил)пиколинамида;
(S)-6-(3 -хлорфенил)-Ы-(4,4-диметил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)пиколинамида;
(8)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-фенилпиколинамида;
(8)-Ы-(4-метил-1 -(метиламино)-1 -оксопентан-2-ил)-6-фенилпиколинамида;
(8)-6-(3-фторфенил)-М-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида;
(8)-6-(3-хлор-4-фторфенил)-М-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)пиколинамида;
(8)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-фторфенил)пиколинамида;
(8)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6-(3-метоксифенил)пиколинамида;
(8)-6-(3 -хлор-4-фторфенил)-М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)пиколинамида;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [циклопропил-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амида;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(-)-циклопропил-(5-
метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)метил]амида;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(+)-циклопропил-(5-
метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)метил]амида;
6-(4-хлор-3 -фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
6-(3 -хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [ 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-
метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил]амида;
6-(3-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амида.
2. Применение соединения по п.1 в качестве селективного агониста каннабиноидных рецепторов 2 (СВ2).
3. Фармацевтическая композиция для модулирования СВ2 рецепторов, содержащая соединение по п.1 и терапевтически инертный носитель.
4. Применение соединения по п.1 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.
5. Применение соединения по п.1 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической неф-ропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей.
6. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, регулирования костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, тепловой травмы, жжения, гипертрофированных рубцов, келоидных рубцов, гингивитной пирексии, цирроза печени или опухолей, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027247
027247
- 1 -
- 1 -
027247
027247
- 1 -
- 1 -
027247
027247
- 1 -
- 1 -
027247
027247
- 1 -
- 1 -
027247
027247
- 1 -
- 1 -
027247
027247
- 1 -
- 1 -
027247
027247
- 4 -
- 3 -
027247
027247
- 28 -
027247
027247
- 30 -
027247
027247
- 30 -
027247
027247
- 31 -
- 31 -
027247
027247
- 38 -
027247
027247
027247
027247
- 43 -
- 43 -
027247
027247
- 45 -
027247
027247
- 48 -
- 48 -
027247
027247
- 51 -
027247
027247
- 54 -
- 54 -
027247
027247
- 57 -
027247
027247
- 60 -
- 60 -
027247
027247
- 66 -
027247
027247
- 69 -
- 69 -
027247
027247
- 74 -
027247
027247
- 77 -
- 77 -
027247
027247
- 93 -
027247
027247
- 96 -
- 96 -
027247
027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-
- 101 -
- 100 -
027247
027247
- 103 -
- 103 -
027247
027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-
- 108 -
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-
- 108 -
027247
027247
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-
- 109 -
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1, используя 6-
- 109 -
027247
027247
- 110 -
- 110 -
027247
027247
119
- 118 -
027247
027247
- 121 -
- 121 -
027247
027247
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 2-(5-
- 131 -
- 130 -
027247
027247
- 133 -
- 133 -
027247
027247
135
- 134 -
027247
027247
- 137 -
- 137 -
027247
027247
- 145 -
- 145 -
027247
027247
- 145 -
- 145 -
027247
027247
155
- 154 -
027247
027247
027247
027247
159
- 158 -
027247
027247
- 161 -
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1, используя 5-
- 162 -
027247
027247
- 164 -
- 164 -
027247
027247
- 164 -
- 164 -
027247
027247
- 168 -
- 168 -
027247
027247
- 175 -
- 175 -