[RU]

1. Соединение формулы (I) его таутомер или стереоизомерная форма, где R ¹ представляет собой водород, С _1-4 алкил или Ar, но при условии, что R ¹ представляет собой С _1-4 алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь; R ² представляет собой водород, фенил, цикло-С _3-7 алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С _1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C _1-4 алкилокси и NR ⁷ R ⁸ ; Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С _1-4 алкильными заместителями; L представляет собой ковалентную связь, -(СН ₂ ) _m-n -Y-(CH ₂ ) _n -, 1,2-циклопропандиил, C _1-6 алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С _1-4 алкилокси-С _1-4 алкила, или C _1-6 алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С _2-6 алкандиилом; m равняется 3, 4, 5, 6 или 7; n равняется 1, 2 или 3; Y представляет собой О; Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[b]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar ² , R ⁰ , С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С _1-4 алкилокси и цикло-С _3-7 алкила, и С _1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С _3-7 алкила; Ar ² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями; R ³ представляет собой водород, галоген или С _1-4 алкил; R ⁴ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁵ представляет собой водород или С _1-4 алкил; X представляет собой CR ⁶ или N; R ⁶ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁷ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁸ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С _3-7 алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где R ² представляет собой водород, фенил, цикло-С _3-7 алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С _1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C _1-4 алкилокси и NR ⁷ R ⁸ ; m равняется 3; n равняется 2; Y представляет собой О; R ³ представляет собой водород или галоген; R ⁴ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁸ представляет собой С _1-4 алкил; R ⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С _3-7 алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими С _1-4 алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена.

3. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ представляет собой Ar.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой СН.

5. Соединение по любому из пп.1, где n равняется 1 или 2.

6. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой Ar; R ² представляет собой водород или С _1-4 алкил; Z представляет собой метилен; L представляет собой C _1-6 алкандиил; Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar ² , R ⁰ , С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С _1-4 алкилокси и цикло-С _3-7 алкила, и С _1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С _3-7 алкила; Ar ² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями; R ³ представляет собой водород; R ⁴ представляет собой С _1-4 алкил; R ⁵ представляет собой водород; X представляет собой СН; R ⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С _3-7 алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C _1-6 алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С _1-4 алкилокси-С _1-4 алкила, или C _1-6 алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С _2-6 алкандиилом.

8. Соединение по любому из пп.1-5, где L представляет собой ковалентную связь или C _1-6 алкандиил; R ¹ представляет собой Ar; Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar ² , R ⁰ , С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С _1-4 алкилокси и цикло-С _3-7 алкила, и С _1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С _3-7 алкила.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R ² представляет собой С _1-4 алкил, a L представляет собой C _1-6 алкандиил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где положение R ³ является фиксированным, как показано в формуле (I-х)

11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из 2-[1-[1-этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R), 2-[1-(5-хлор-1-этил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R), их таутомеров и стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного препарата, модулирующего активность γ-сукретазы.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 при лечении или предупреждении заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, умеренного когнитивного нарушения, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.

15. Применение соединения по п.14, где заболеванием является болезнь Альцгеймера.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) его таутомер или стереоизомерная форма, где R ¹ представляет собой водород, С _1-4 алкил или Ar, но при условии, что R ¹ представляет собой С _1-4 алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь; R ² представляет собой водород, фенил, цикло-С _3-7 алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С _1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C _1-4 алкилокси и NR ⁷ R ⁸ ; Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С _1-4 алкильными заместителями; L представляет собой ковалентную связь, -(СН ₂ ) _m-n -Y-(CH ₂ ) _n -, 1,2-циклопропандиил, C _1-6 алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С _1-4 алкилокси-С _1-4 алкила, или C _1-6 алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С _2-6 алкандиилом; m равняется 3, 4, 5, 6 или 7; n равняется 1, 2 или 3; Y представляет собой О; Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[b]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar ² , R ⁰ , С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С _1-4 алкилокси и цикло-С _3-7 алкила, и С _1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С _3-7 алкила; Ar ² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями; R ³ представляет собой водород, галоген или С _1-4 алкил; R ⁴ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁵ представляет собой водород или С _1-4 алкил; X представляет собой CR ⁶ или N; R ⁶ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁷ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁸ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С _3-7 алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где R ² представляет собой водород, фенил, цикло-С _3-7 алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С _1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C _1-4 алкилокси и NR ⁷ R ⁸ ; m равняется 3; n равняется 2; Y представляет собой О; R ³ представляет собой водород или галоген; R ⁴ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ⁸ представляет собой С _1-4 алкил; R ⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С _3-7 алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими С _1-4 алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена.

3. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ представляет собой Ar.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой СН.

5. Соединение по любому из пп.1, где n равняется 1 или 2.

6. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой Ar; R ² представляет собой водород или С _1-4 алкил; Z представляет собой метилен; L представляет собой C _1-6 алкандиил; Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar ² , R ⁰ , С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С _1-4 алкилокси и цикло-С _3-7 алкила, и С _1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С _3-7 алкила; Ar ² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями; R ³ представляет собой водород; R ⁴ представляет собой С _1-4 алкил; R ⁵ представляет собой водород; X представляет собой СН; R ⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С _3-7 алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C _1-6 алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С _1-4 алкилокси-С _1-4 алкила, или C _1-6 алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С _2-6 алкандиилом.

8. Соединение по любому из пп.1-5, где L представляет собой ковалентную связь или C _1-6 алкандиил; R ¹ представляет собой Ar; Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar ² , R ⁰ , С _1-4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С _1-4 алкилокси и цикло-С _3-7 алкила, и С _1-4 алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С _3-7 алкила.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R ² представляет собой С _1-4 алкил, a L представляет собой C _1-6 алкандиил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где положение R ³ является фиксированным, как показано в формуле (I-х)

11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из 2-[1-[1-этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R), 2-[1-(5-хлор-1-этил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R), их таутомеров и стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного препарата, модулирующего активность γ-сукретазы.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 при лечении или предупреждении заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, умеренного когнитивного нарушения, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.

15. Применение соединения по п.14, где заболеванием является болезнь Альцгеймера.

---

Евразийское 027242 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201492112
(22) Дата подачи заявки 2013.05.16
(51) Int. Cl.
C07D 471/04 (2006.01) A61K31/5513 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,4-ДИГИДРО-2H-ПИРИДО[1,2-a]ПИРАЗИН-1,6-ДИОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ (В ТОМ ЧИСЛЕ) БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
(31) 12168186.0; 12195875.5; 12197010.7; 13159178.6
(32) 2012.05.16; 2012.12.06; 2012.12.13;
2013.03.14
(33) EP
(43) 2015.04.30
(86) PCT/IB2013/054014
(87) WO 2013/171712 2013.11.21 (71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US); ЦЕЛЛЬЗОМ ЛИМИТИД (GB)
(72) Изобретатель:
Ромбаутс Фредерик Ян Рита (BE), Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES), Гейсен Хенрикус Якобус Мария, Макдональд Грегор Джеймс, Бишофф Франсуа Поль (BE), Алонсо-де Диего Серхио-Алвар (ES), Велтер Адриана Ингрид, Ван Росбрук Ив Эмиль
Мария (BE)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2010070008 WO-A2-2007105053
(57) Изобретение относится к новым замещенным 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дионовым производным формулы (I)
где R1, R2, R3, R4, R5, Z и X имеют значение, определенное в формуле изобретения. Соединения в соответствии с изобретением применимы в качестве модуляторов гамма-секретазы. Изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым замещенным 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дионовым производным, применимым в качестве модуляторов гамма-секретазы. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Предпосылки изобретения
Болезнь Альцгеймера (AD) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, обусловленным потерей памяти, когнитивности и стабильности поведения. AD поражает 6-10% населения старше 65 лет и до 50% старше 85 лет. Она является основной причиной деменции и является третьей основной причиной смертности после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Пока не существует эффективного лечения AD. Общие связанные с AD расходы в США ежегодно превышают 100 млрд долларов.
AD имеет непростую этиологию, в то же время ее связывают с определенными факторами риска, в том числе с (1) возрастом, (2) семейным анамнезом и (3) травмой головы; другие факторы включают в себя окружающие токсины и низкий уровень образования. Конкретные нейропатологические поражения в лимбической доле и коре головного мозга включают в себя внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка, и внеклеточное отложение фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидных бляшек). Главными компонентами амилоидных бляшек являются амилоидные бета (А-бета, Abeta или АР) пептиды различной длины. Полагают, что их вариант, который является Ар1-42-пептидом (Abeta-42), представляет собой главный причинный фактор амилоидного образования. Другим вариантом является Ар1-40-пептид (Abeta-40). Ap является протеоли-тическим продуктом белка-предшественника, бета-амилоидного белка-предшественника (beta-APP или АРР).
Семейные, с ранним началом аутосомно-доминантные формы AD связаны с миссенс-мутациями в Р-амилоидном белке-предшественнике (Р-АРР или АРР) и в пресенилиновых белках 1 и 2. У некоторых пациентов формы AD с поздним началом коррелировали со специфичным аллелем гена аполипопротеи-на Е (ApoE), а позже обнаружили мутацию в альфа-2-макроглобулине, что может иметь отношение по меньшей мере к 30% больных AD. Несмотря на эту гетерогенность, при всех формах AD наблюдаются подобные патологические проявления. Генетический анализ обеспечил оптимальные идеи для логического подхода к лечению AD. Все мутации, обнаруженные на сегодняшний день, влияют на количественное или качественное продуцирование амилоидогенных пептидов, известных как Abeta-пептиды (АР), а именно Ар42, и обеспечивают сильную поддержку "гипотезе амилоидного каскада" AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell, 120, 545). Вероятная связь между образованием Ар-пептида и патологией AD подчеркивает необходимость лучшего понимания механизма продуцирования АР и гарантирует строгий терапевтический подход к модуляции уровней АР.
Высвобождение АР-пептидов модулируется по меньшей мере двумя протеолитическими активностями, называемыми р- и у-секретазным расщеплением на N-конце (связь Met-Asp) и С-конце (остатки 37-42) Ар-пептида соответственно. Существуют данные, что в секреторном пути р-секретаза расщепляет первой, что приводит к секреции s-APPM (sP) и сохранению 11-кДа связанного с мембраной карбокси-концевого фрагмента (CTF). Полагают, что последний приводит к образованию Ар-пептидов после расщепления у-секретазой. Количество более длинной изоформы Ар42 селективно повышается у пациентов, несущих определенные мутации в области конкретного гена, кодирующего конкретный белок (пресени-лин), и эти мутации коррелировали с рано наступающей семейной AD. Поэтому Ар42, как полагают многие исследователи, является главной причиной патогенеза AD.
Теперь стало понятно, что активность у-секретазы не может быть отнесена к одному белку, но на самом деле, связана со сборкой различных белков.
Гамма-(у)-секретазная активность имеет отношение к мультибелковому комплексу, содержащему по меньшей мере четыре компонента: пресенилиновый (PS) гетеродимер, никастрин, aph-1 и pen-2. PS гетеродимер состоит из амино- и карбоксиконцевых фрагментов PS, образованных путем эндопротеолиза белка-предшественника. На границе этого гетеродимера находятся два аспартата каталитического сайта. Недавно подтвердили, что никастрин служит субстратным рецептором для гамма-секретазы. Функции других членов гамма-секретазы не известны, но все они необходимы для активности (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
Таким образом, хотя молекулярный механизм второго этапа расщепления до сих пор остается неясен, у-секретазный комплекс стал одной из главных мишеней в поиске соединений для лечения AD.
Были предложены различные стратегии для нацеливания на у-секретазу при AD, от нацеливания непосредственно на каталитический сайт, до разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности у-секретазы (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Следовательно, был описан ряд соединений, которые нацелены на секретазы (Lamer, 2004. Secreta
ses as therapeutics targets in AD: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
Действительно, этот вывод был подтвержден биохимическими исследованиями, в которых было показано влияние некоторых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) на у-секретазу (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенциальными ограничениями по использованию NSAID для профилактики или лечения AD являются их активность ингибирования ферментов циклооксигеназ (COX), что может приводить к нежелательным побочным эффектам, а также их низкое проникновение в ЦНС (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Совсем недавно NSAID - R-флурбипрофен, энантиомер, не проявляющий Сох-ингибиторную активность и связанный с желудочной токсичностью, не прошел главную III фазу испытания, поскольку это лекарственное средство существенно не улучшает мыслительную способность или способность пациентов выполнять ежедневные действия по сравнению с пациентами на плацебо.
В WO 2010/100606 раскрываются фенилимидазолы и фенилтриазолы для применения в качестве модуляторов гамма-секретазы.
US20090062529 относится к полициклическим соединениям, действующим как терапевтические или профилактические средства против заболевания, вызванного Ар.
WO 2010/070008 относится к новым замещенным бициклическим имидазольным производным, применимым в качестве модуляторов у-секретазы.
WO 2010/089292 относится к новым замещенным бициклическим гетероциклическим соединениям, применимым в качестве модуляторов у-секретазы.
WO 2011/006903 относится к новым замещенным триазольным и имидазольным производным, применимым в качестве модуляторов у-секретазы.
WO 2012/131539 относится к новым бициклическим пиридинонам, применимым в качестве проникающих в головной мозг модуляторов у-секретазы.
Существует острая потребность в новых соединениях, которые модулируют активность у-секретазы, тем самым, открывая новые возможности лечения AD. Целью настоящего изобретения является преодоление или облегчение по меньшей мере одного из недостатков уровня техники или обеспечение выгодной альтернативы. Соединения в соответствии с настоящим изобретением или часть соединений в соответствии с настоящим изобретением могут обладать улучшенными свойствами метаболической стабильности, улучшенной доступностью для головного мозга, улучшенной растворимостью или пониженным ингибированием CYP по сравнению с соединениями, раскрытыми в уровне техники. Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений.
Краткое описание изобретения
Было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением применимы в качестве модуляторов у-секретазы. Соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть применимы при лечении или предупреждении AD.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
их таутомерам и стереоизомерным формам,
где R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С1-4алкилокси и NR7R8;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, -(QrbJm^-Y^CH^-, 1,2-циклопропандиил, ^^^1011^1, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или ^^^imPiM, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом;
m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;
n равняется 1, 2 или 3;
Y представляет собой О или NH;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместите
лями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3 7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям.
Выяснили, что соединения в соответствии с настоящим изобретением модулируют активность у-секретазы in vitro и in vivo и поэтому могут быть применимыми при лечении или предупреждении AD, травматического повреждения головного мозга (TBI), деменции боксеров, умеренного когнитивного нарушения (MCI), старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом; предпочтительно AD и других расстройств с бета-амилоидной патологией (например, глаукомы).
Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) следует, что они могут быть приемлемыми для применения в качестве лекарственного препарата.
Более конкретно, соединения могут быть приемлемыми при лечении или предупреждении AD, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (I), их тауто-меров и стереоизомерных форм, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для изготовления лекарственного препарата для модуляции активности у-секретазы.
Далее будет описано настоящее изобретение. В следующих параграфах более подробно определяются различные аспекты настоящего изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с каким-либо другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с каким-либо другим признаком или признаками, указанными как являющиеся предпочтительным или преимущественным.
Подробное описание
При описании соединений в соответствии с настоящим изобретением применяемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.
Всякий раз, когда радикал или группа определяются как "необязательно замещенные" в настоящем изобретении, это означает, что указанные радикал или группа являются незамещенными или замещенными. Например, если Ar определяется как "Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила", это означает, что
"Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила; или
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила; причем указанная кольцевая система замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила".
В случаях применения термина "замещенный" в настоящем изобретении это означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 4 атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода на атоме или радикале, обозначенном выражением с использованием "замещенный", замещаются выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение дает химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до применяемой степени чистоты из реакционной смеси и составление терапевтического средства.
Термин "галоген" как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста.
Термин "С1-4алкил" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n представляет собой число в диапазоне от 1 до 4; С1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода; C1-4алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе применяется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа.
С1-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, таким образом, включает такие как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-этил, бутил и их изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п.
Термин "С1-4алкилокси" как группа или часть группы означает радикал, характеризующийся формулой -ORb, где Rb представляет собой С1-4алкил. Неограничивающие примеры приемлемого C1-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
Термин "цикло-С3-7алкил" отдельно или в комбинации означает циклический насыщенный углеводородный радикал с 3-7 атомами углерода. Неограничивающие примеры приемлемого цикло-С3-7алкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "^^^1011^1" как группа или часть группы означает двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метилен или метандиил, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил или этилиден, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, пентан-1,1-диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил
и т.п.
Термин "С2-6алкандиил" как группа или часть группы означает двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 2-6 атомами углерода, такие как, например, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил или этилиден, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, пентан-1,1-диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и т.п.; в частности, "С2-6алкандиил" как группа или часть группы означает этан-1,2-диил.
Подобным образом, термин "C1-3алкандиил" как группа или часть группы означает двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-3 атомами углерода.
Химические названия соединений в соответствии с настоящим изобретением были составлены согласно правилам номенклатуры, принятой Chemical Abstracts Service, с помощью номенклатурного программного обеспечения Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Labs Release 12.00 Product version 12.01; Build 33104, 27 May 2009). В случае таутомерных форм составляли название представленной тау-томерной формы. Следует понимать, что другая не показанная таутомерная форма также включена в
Всякий раз, когда переменная L представляет собой (CH2)m-n-Y-(CH2)n-, то это означает, что -(CH2)m-n- присоединяется к R1, а -(СН2)П- присоединяется через атом азота к остальной части молекулы. Это иллюстрируется формулой (Г)
объем настоящего изобретения.
Выше и далее термин "соединение формулы (I)" означает включение его таутомеров и стереоизо-мерных форм, а также их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединения формулы (I) и его таутомеры или в виде чистого стереоизомера, или в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные изображения. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Заместители на двухвалентных циклических (частично) замещенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в трансконфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или трансконфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это химически возможно.
Абсолютная конфигурация определяется согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется или как R, или как S. Выделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически чистый, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит (S) изомер; если соединение формулы (I), указано, например, как Е, то это означает, что соединение практически не содержит Z изомер; если соединение формулы (I) указано, например, как цис, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Для указания стереохимии в соединениях формулы (I), где L представляет собой СН(СН3) или СН(СН2СН3), использовали следующую нумерацию для обозначения стереоцентров диастереомеров:
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя они явно и не указаны в приведенной выше формуле, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Для терапевтического применения соли соединения формулы (I) являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевают, что фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, упоминаемые ранее или далее в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные кислотно- и основно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли традиционно можно получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромоводород-ная кислота, серная, азотная, фосфорная и другие кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандикислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандикислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метан-сульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и другие кислоты. И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем обработки соответствующим основанием в свободную основную форму.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы солей присоединения нетоксичного металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифа
тическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропила-мин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, N-метил-D-глюкаминовые, гидрабамино-вые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Наоборот, солевую форму можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения формулы (I), полученные с помощью описанных ниже способов, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным из уровня техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если необходим конкретный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.
В рамках данного изобретения предусматривают, что соединение в соответствии с настоящим изобретением, в сущности, содержит все комбинации изотопов его химических элементов. В рамках данного изобретения химический элемент, в частности при упоминании в отношении соединения в соответствии с формулой (I), включает все изотопы и смеси изотопов данного элемента. Например, при упоминании водорода следует понимать, что он означает 1Н, 2Н, 3Н и их смеси.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, следовательно, в сущности, включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивное соединение, также называемое меченным радиоактивным изотопом соединением, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были заменены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином "меченное радиоактивным изотопом соединение" понимают любое соединение формулы (I), которое содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитрон- или гамма-активными радиоактивными изотопами. Для методик связывания с радио-лигандом 3Н-атом или 125!-атом является предпочтительным атомом для вставки. Для визуализации наиболее часто используемыми позитронно-активными (PET) радиоактивными изотопами являются 11С, 18F, 15O и 13N, все из которых созданы ускорителем и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов настолько коротки, возможно лишь их использование в учреждениях, в которых есть ускоритель частиц в месте их получения, таким образом ограничивая их применение. Наиболее широко используемыми среди них являются 18F, 99mTc, 201Tl и 123I. Манипуляция с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и встраивание в молекулу известны специалистам в данной области.
В частности, радиоактивный атом выбран из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, 11С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br.
Применяемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают объекты во множественном числе, если в контексте явно не указано иное. Например, "соединение" означает одно соединение или более чем одно соединение.
Следует понимать, что используемый в настоящем описании термин "соединения формулы (I)" или "соединение формулы (I)" также охватывает их таутомеры и стереоизомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
Описанные выше и другие применяемые в данном описании термины хорошо понятны специалистам в данной области.
Далее будут изложены предпочтительные признаки соединений в соответствии с настоящим изобретением.
их таутомерам и стереоизомерным формам,
где R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, С1-4алкилокси и NR7R8;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, -(Qi^^-Y^CH^-, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом;
m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;
n равняется 1, 2 или 3;
Y представляет собой О или NH;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С1-4алкилокси и NR7R8;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[b]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С1-4алкилокси и NR7R8;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены C2-6алкандиилом; в частности L представляет собой C1-6алкандиил;
Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 представляет собой Ar;
R2 представляет собой водород или метил, в частности метил; Z представляет собой метилен;
L представляет собой ковалентную связь или C1-6алкандиил;
Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями, и С1-4алкилокси, необязательно
замещенный одним или несколькими галогенами-заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; Ar2 представляет собой фенил; представляет собой водород;
представляет собой метил;
представляет собой водород; X представляет собой СН,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
представляет собой метил;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, -(Qi^^-Y^CH^-, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены C2-6алкандиилом;
m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;
n равняется 1, 2 или 3, в частности n равняется 1 или 2;
Y представляет собой О или NH;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3 7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
представляет собой метил; Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями; L представляет собой этилиден; m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;
n равняется 1, 2 или 3, в частности n равняется 1 или 2;
Y представляет собой О или NH;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместите
лями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3 7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С1-4алкилокси и NR7R8;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, -(QrbJm^-Y^CH^-, 1,2-циклопропандиил, C^^rai^^T, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены C2-6алкандиилом;
m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;
n равняется 1 или 2;
Y представляет собой О или NH;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
представляет собой водород;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, -(QrbJm^-Y^CH^-, 1,2-циклопропандиил, C^^rai^^T, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или С1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены C2-6алкандиилом;
m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;
n равняется 1 или 2;
Y представляет собой О или NH;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-4алкилокси и NR7R8;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, -(Qi^^-Y^CH^-, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом;
m равняется 3;
n равняется 2;
Y представляет собой О;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо вы
бран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3 7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими C1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой водород, трет-бутил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой трет-бутил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
R2 представляет собой водород, фенил, циклопропил, тетрагидро-2Н-пиранил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-4алкилокси и NR7R8;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя метиловыми заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, -(Qi^^-Y^CH^-, 1,2-циклопропандиил,
C1-3алкандиил, необязательно замещенный одним или
несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила,
или ^^кандши, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены
О^алкандиилом;
m равняется 3;
n равняется 2;
Y представляет собой О;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила,
бензо[Ъ]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-
бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Br, Cl, F, Ar2, R0,
С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, С1-4алкилокси и циклопропила, и
С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или
несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F и циклопропила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями F;
представляет собой водород или Cl; R4 представляет собой водород, Cl, метил или этил; R5 представляет собой водород или С1-4алкил; X представляет собой CR6 или N;
представляет собой водород или метил; представляет собой водород или метил;
представляет собой метил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими C1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которых применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(a) R1 представляет собой Ar;
(b) R2 представляет собой фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-
тиопиранил, пиперидинил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместите-
лями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, С1-4алкилокси и
NR7R8;
(c) Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил;
(d) L представляет собой -(Qrym^-Y^CH^-, С1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила;
(e) m равняется 3, 4, 5 или 6;
(f) n равняется 1;
(g) Y представляет собой О;
(h) Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1 -4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;
(i) Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителя-
ми, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязатель-
но замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
(j) R3 представляет собой водород; (k) R4 представляет собой С1-4алкил; (l) R5 представляет собой водород; (m) X представляет собой CR6; (n) R6 представляет собой водород; (о) R7 представляет собой С1-4алкил; (р) R8 представляет собой С1-4алкил;
(q) R0 представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или C^z^^um, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R0 представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими C1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена;
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R8 представляет собой С1-4алкил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как упомянуто в каком-либо из других вариантов осуществления, где R2 представляет собой фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С1-4алкилокси и NR7R8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R2 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C^z^M^^m и NR7R8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R2 представляет собой С1-4алкил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R2 представляет собой метил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R2 пред
ставляет собой Н.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R3 представляет собой водород или галоген.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как упомянуто в каком-либо из других вариантов осуществления, где Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, где метилен необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где m равняется 3, 4, 5 или 6; в частности 3, 4 или 5; более конкретно, 3 или 4; еще более конкретно, 3.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где n равняется 1 или 2; в частности 2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R1 представляет собой Ar.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где m равняется 3 или 4, и где n равняется 1 или 2; более конкретно, где m равняется 3 и n равняется 2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где Y представляет собой О.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или С1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где
Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный, как определено в любом другом варианте осуществления;
L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где
L представляет собой ковалентную связь или C1-6алкандиил;
R1 представляет собой Ar;
Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила.
их таутомеры и стереоизомерные формы,
где все заместители имеют то же значение, что определено в любом из вышеупомянутых вариантов осуществления,
и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
Представляющая интерес группа соединений содержит такие соединения формулы (I), где положение R3 фиксировано, как показано в (1-х)
их таутомеры и стереоизомерные формы,
где все заместители имеют то же значение, что определено в любом из вышеупомянутых и нижеупомянутых вариантов осуществления,
и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
Представляющая интерес группа соединений содержит такие соединения формулы (I), где положение R3 фиксировано, как показано в (I-xl)
их таутомеры и стереоизомерные формы,
где все заместители имеют то же значение, что определено в любом из вышеупомянутых и нижеупомянутых вариантов осуществления,
и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 представляет собой Ar; R2 представляет собой водород или С1-4алкил; Z представляет собой метилен;
L представляет собой C1-6алкандиил, в частности метилен;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1 -4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
представляет собой водород;
представляет собой С1-4алкил;
представляет собой водород; X представляет собой СН;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила;
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена; в частности, R0 представляет собой пи-перидинил,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 представляет собой Ar;
R2 представляет собой С1-4алкил; в частности метил; Z представляет собой метилен;
L представляет собой C1-6алкандиил, в частности метилен;
Ar представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена;
представляет собой водород; R4 представляет собой С1-4алкил, в частности метил;
представляет собой водород; X представляет собой СН,
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где L представляет собой C1-6алкандиил; в частности L представляет собой метилен или этилиден; более конкретно, L представляет собой этилиден.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где L представляет собой метилен.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R2 представляет собой метил и L представляет собой этилиден или метилен; в частности R2 представляет собой метил и L представляет собой этилиден.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где R2 представляет собой С1-4алкил и L представляет собой C1-6алкандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где L представляет собой ковалентную связь, -(Qi^^-Y^CH^-, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, замещенный одним или несколькими заместителями выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или ^^алкан^ои, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены C2-6алкандиилом; в частности, где L представляет собой ковалентную связь, -(СН2)Щ-П^-(СН2)П-, 1,2-циклопропандиил, или ^^алка^дии, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены C2-6алкандиилом; более конкретно, где L представляет собой ковалентную связь, -(Qry^-Y-^H^-, или 1,2-циклопропандиил.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как упомянуто в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из индолила, оксазолила, бен-зо[Ь]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила, и нафталенила; причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1 -4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar представляет собой индолил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как упомянуто в каком-либо из других вариантов осуществления, где R2 представляет собой фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, пиперидинил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С1-4алкилокси и NR7R8.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где
представляет собой метил; L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил необязательно за
мещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где одна или несколько из следующих гетероциклических групп в определении Ar являются ограниченными:
индолил ограничивается индол-3-илом,
оксазолил ограничивается 2-оксазолилом,
бензо[Ь]тиенил ограничивается бензо[Ь]тиен-3-илом,
1.3- бензодиоксолил ограничивается 1,3-бензодиоксол-5-илом,
1.4- бензодиоксанил ограничивается бензодиоксан-2-илом,
3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинил ограничивается 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-илом, пиридил ограничивается 2-пиридинилом или 4-пиридинилом, инданил ограничивается индан-1-илом или индан-2-илом, нафталенил ограничивается 2-нафталенилом;
следует понимать, что любая из этих гетероциклических групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где одна или несколько из следующих гетероциклических групп в определении R2 являются ограниченными:
тетрагидро-2Н-пиранил ограничивается тетрагидро-2Н-пиран-4-илом,
тетрагидро-2Н-тиопиранил ограничивается тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илом,
пиперидинил ограничивается 1-пиперидинилом или 4-пиперидинилом;
следует понимать, что любая из этих гетероциклических групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где одна или несколько из следующих гетероциклических групп в определении R0 являются ограниченными:
пиперидинил ограничивается 1-пиперидинилом,
морфолинил ограничивается 1-морфолинилом,
пиразолил ограничивается 1-пиразолилом,
пирролидинил ограничивается 1-пирролидинилом;
следует понимать, что любая из этих гетероциклических групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в каком-либо из других вариантов осуществления, где одна или несколько из следующих гетероциклических групп в определениях Ar, R2 и R0 являются ограниченными, как указано в 3 вышеупомянутых вариантах осуществления.
В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей:
2-([1,1 '-бифенил] -3 -илметил)-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-2-[(3-метоксифенил)метил]-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-2-[(3 -метоксифенил)метил] -7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(фенилметил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, 2-[(3,4-дихлорфенил)метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(трифторметокси)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[1-[3-(трифторметил)фенил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[1-[3-(трифторметил)фенил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (R или S; энантиомер A (SFC-MS)),
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[1-[3-(трифторметил)фенил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (S или R; энантиомер В (SFC-MS)),
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[1-(4-хлорфенил)циклопропил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
2-[[1-(4-хлорфенил)циклопропил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(фенилметил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-8-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-пиридо[1,2-а][1,4]диазепин-1,7-дион,
2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-8-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)-пиридо[1,2-а][1,4]диазепин-1,7-дион,
2-[2-(4-хлорфенил)этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-
дион,
(38)-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(3,4-дихлорфенил)метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[4'-фтор-2'-(трифторметил) [1,1 '-бифенил] -3 -ил]метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-(2-циклопропилэтил)-3,4-дигидро-7-(2-пропил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-
дион,
2-(циклопропилметил)-3,4-дигидро-7-(2-пропил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-
дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[(2-метилфенил)метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-
дион,
2-[(4-фтор-2-метилфенил)метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
2-[[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(2-метилфенил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(3 -циклопропилфенил)метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(4-морфолинил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
2-(4-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-
дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3 -(1 -пиперидинил)фенил]метил] -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[2-(1-пиперидинил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион-2-[2-фтор-3 -(трифторметил)фенил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-
2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин- 1,6-дион-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-[2-метил-3 -(трифторметил)фенил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[2-метил-3 -(1-пиперидинил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-[[4-метил-3 -(1 -пиперидинил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[(2-метилфенил)-метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(3,4-дихлорфенил)метил] -3,4-дигидро-3 -(1 -метилэтил)-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[2-(4-хлорфенил)циклопропил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (TRANS),
(3R)-3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3 -(1 -пиперидинил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[4-метил-3-(1-пиперидинил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[4-метил-3-(1-пиперидинил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-([1,1 '-бифенил] -3 -илметил)-3,4-дигидро-7-(1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-([1,1 '-бифенил] -3 -илметил)-3,4-дигидро-7-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин
1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-([1,1'-бифенил]-3-илметил)-7-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-([1,1 '-бифенил] -3 -илметил)-9-хлор-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
(3R)-2-[(3-хлорфенил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
(3R)-2-[(3-хлорфенил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
2-[2-[(4-хлорфенил)метокси]этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-(2-циклогексилэтил)-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-
дион,
2-[(3 -хлорфенил)метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-
дион,
(3R)-3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[1 -(2-метилфенил)циклопропил]метил] -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]метил]-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил)метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(3-хлор-2-фторфенил)метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(трифторметокси)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[(6-метил-2-нафталенил)метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(3 -хлор-2-фторфенил)метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3-(1,1-диметилэтил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-2-[[4-метокси-3 -(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[5-(4-хлорфенил)-2-оксазолил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-(4,4-диметилпентил)-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-
дион,
3,4-дигидро-2-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1 -(2,3-дихлорфенил)этил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1 -(3,4-дихлорфенил)этил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3 -фенил-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3 -циклопропил-2-[(3,4-дихлорфенил)метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н
пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3 -метил-5 -(трифторметил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин- 1,6-дион,
2-[2,3 -дигидро -4 -(трифторметил) -1Н -инден-1 -ил] -3,4 -дигидро-7 -(4 -метил- 1Н-имидазол-1 -ил) -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-2-[[3 -метокси-5-(трифторметил)фенил]метил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3S)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-(метоксиметил)-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3 -хлор-5 -(трифторметил)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-3,4-дигидро-2-[[4-метокси-3 -(трифторметил)фенил]метил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-[1 -(2,3-дихлорфенил)этил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (R или S),
2-[1 -(2,3-дихлорфенил)этил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (S или R),
2-[1 -(3,4-дихлорфенил)этил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (R или S),
2-[1 -(3,4-дихлорфенил)этил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион (S или R),
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3-этил-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3-этил-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-метил-5-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(3,4-дихлорфенил)метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[1,2,3,4-тетрагидро-7-(трифторметил)-1-нафталенил]-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[1,2,3,4-тетрагидро-5-(трифторметил)-1-нафталенил]-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]фенилметил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,4-бис-(трифторметил)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-этил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-3-метил-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-этил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-3-метил-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-8-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-пиридо [1,2-а][1,4]диазепин- 1,7-дион,
(3S)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3S)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-этил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-3-(метоксиметил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3S)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-этил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-3-(гидроксиметил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3-[(диметиламино)метил]-7-(4-этил-1Н-имидазол-1-ил) -3,4 -дигидро -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
(3S)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-(гидроксиметил)-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[3,5-бис -(трифторметил) фенил] (тетрагидро -2Н -пиран-4 -ил)метил] -3,4 -дигидро -7-(4 -метил- 1Н-имидазо л-1 -ил) -2Н -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3,4-диметил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (CIS),
2-[(2,3-дихлорфенил)метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин
1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-[(метиламино)-метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-2-[[3-(1-метилэтокси)-5-(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-2-[[3-(1-метилэтокси)-5-(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[2-метил-5-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[2-метил-5-(трифторметил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин- 1,6^roaHCl,
(3R)-2-[2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[4-хлор-3 -(1 -пиперидинил)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-2-[[3-(этоксиметил)-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3-(этоксиметил)-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(1-пиперидинил)-5-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(1-пиперидинил)-5-(трифторметил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин- 1,6-дион.HCl,
(3R)-3,4-дигидро-2-[[4-метокси-2-метил-5 -(1 -метилэтил)фенил]метил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазо л-1 -ил) -2Н -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-3,4-дигидро-2-[[4-метокси-2-метил-5 -(1 -метилэтил)фенил]метил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
2-[1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил] -2-метоксиэтил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3,4-диметил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (CIS A (SFC-MS)),
2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3,4-диметил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (CIS В (SFC-MS)),
(3R)-2-[[2-хлор-5-(4-метил-1-пиперидинил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[2-хлор-5 -(4-метил-1 -пиперидинил)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[2 -хлор -5-[4 -(трифторметил) -1 -пиперидинил] фенил] метил] -3,4 -дигидро -3 -метил-7 -(4 -метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[2-хлор-5-[4-(трифторметил)-1-пиперидинил]фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[2-хлор-5-( 1 -пирролидинил)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-2-[[2-хлор-5-( 1 -пирролидинил)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3-(циклопропилметил)-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3-(циклопропилметил)-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
2-[1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н
пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R) (диастереомер A (SFC-MS)),
2-[1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R) (диастереомер В (SFC-MS)),
(3R)-2-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[4-метил-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[4-метил-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1 ^^ro^HCl,
(3R)-2-[(3 -бромбензо [Ь]тиен-5-ил)метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3-циклопропил-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3-циклопропил-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
2-[[1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]циклопропил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-хлор-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-3-метил-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-1-метилэтил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(1-пиперидинил)-4-(трифторметил)фенил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион, соль HCl,
2-[[1-[2-хлор-3 -(трифторметил)фенил]циклопропил]метил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-[2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]пропил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1-[2-фтор-5 -(трифторметил)фенил]этил] -3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-(1-гидроксиэтил)-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин- 1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[(5-хлорбензо[b]тиен-3-ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[[1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]циклобутил]метил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[4-хлор-2-фтор-5-(1-метилэтокси)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3,8-диметил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-2-[[3-(1-метилэтокси)-5-(трифторметил)фенил]метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-9-хлор-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-9-фтор-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-8-бром-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-2-[2-[3-(1-метилэтокси)-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1RS, 3R),
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(трифторметил)-5-[2-(трифторметил)-4-морфолинил] фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион, соль HCl,
(3R)-2-[[3 -бром-5 -(трифторметокси)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]циклопропил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-8-хлор-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н
имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-2-[1-[3 -метокси-5-(трифторметил)фенил]этил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R).HCl,
3,4-дигидро-2-[1-[3 -метокси-5-(трифторметил)фенил]этил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R).HCl,
3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-[1-[3 -(трифторметокси)фенил] этил] -2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R).HCl,
3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-[1-[3 -(трифторметокси)фенил] этил] -2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R).HCl,
(3R)-2-[[3 -бром-5 -(трифторметил)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
2-[1-[3-этокси-5-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R).HCl,
2-[1-[3-этокси-5-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R).HCl,
3,4-дигидро-2-[1-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]пропил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R).HCl,
3,4-дигидро-2-[1-[3 -метокси-5-(трифторметил)фенил] пропил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R).HCl,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(трифторметокси)-5-(трифторметил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1 ^^ro^HCl,
(3R)-2-[[3 -фтор-5 -(трифторметокси)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[(5-хлор-1Н-индол-3-ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1-[3-(циклопропилметил)-5-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R).HCl,
2-[1-[3-(циклопропилметил)-5-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R).HCl,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[3-(2,2,2-трифторэтил)-5-(трифторметил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин- 1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[(3,4-дифторфенил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-2-[(3 -метоксифенил)метил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(3,5-дихлорфенил)метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1-[3 -хлор-5 -(трифторметил)фенил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R; диастереомер A (SFC-MS)),
2-[1-[3 -хлор-5 -(трифторметил)фенил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-
дион (1R или 1S, 3R; диастереомер В (SFC-MS));
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-2-[[2-(1-метилэтокси)-6-(трифторметил)-4-пиридинил]метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
2-[1-[3 -фтор-5 -(трифторметокси)фенил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R).HCl,
2-[1-[3 -фтор-5 -(трифторметокси)фенил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R).HCl,
(3R)-2-[(6-бром-1Н-индол-3 -ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(фенилметил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(6-бром-1-метил-1Н-индол-3 -ил)метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(2-фенилэтил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1-[3-фтор-5-(трифторметокси)фенил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1RS, 3R).HCl,
2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (R или S; энантиомер A (SFC-MS)),
2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (S или R; энантиомер В (SFC-MS)),
2-[2,3-дигидро-6-(трифторметил)-1Н-инден-1 -ил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[2,3-дигидро-6-(трифторметил)-1Н-инден-1 -ил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1 -(5-хлор-6-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1-(5-хлор-6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[1-(5-хлор-6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1-(5-хлор-6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[1 -(5-хлор-1 -этил-6-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
(3R)-2-[[6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-3-ил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-2-[(7-йод-1Н-индол-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1 -(5-хлор-1 -этил-6-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[1-[5-хлор-6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-3-ил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1-[5-хлор-6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-3-ил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
(3R)-2-[(5-хлор-6-фтор-1Н-индол-3 -ил)метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-2-[(5-хлор-6-фтор-1 -метил-1Н-индол-3 -ил)метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазо л-1 -ил) -2Н -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3R)-2-[(6-бром-1-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил) -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-[1-(5-хлор-6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (R или S; энантиомер A (SFC-MS)),
2-[1-(5-хлор-6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (S или R; энантиомер В (SFC-MS)),
2-[1-(5-хлор-6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (R или S; энантиомер A (SFC-MS)),
2-[1-(5-хлор-6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (S или R; энантиомер В (SFC-MS)),
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[2-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[1,2-диметил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил] метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[1-этил-2-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-2-[(5-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-2-[(6-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[6-(трифторметил)-lH-индол-3-ил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1-(3,5-дихлорфенил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1-(3,5-дихлорфенил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
(3R)-2-[2-(5-хлор-2-метоксифенил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[2-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[2-(2,3-дихлорфенил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[2-(2,5-дихлорфенил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[2-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[1-метил-6-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[1-этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[1-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-2-[[5-метокси-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-3-ил]метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1 -(5-хлор-7-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1 -(5-хлор-7-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[1-(5-хлор-7-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
(3R)-2-[[1-этил-6-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1-(5-хлор-7-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1-(3,5-дихлорфенил)этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (S или R; энантиомер A (SFC-MS)),
2-[1-(3,5-дихлорфенил)этил]-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (R или S; энантиомер В (SFC-MS)),
2-[1 -(5-хлор-1 -этил-7-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1 -(5-хлор-1 -этил-7-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[1-[1 -этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1-[1 -этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-[1-[1 -метил-5 -(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-[1-[1 -метил-5 -(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[1-[5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[1-[5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
(3R)-2-[[7-фтор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[7-фтор-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[6-фтор-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(5-бром-6-фтор-1Н-индол-3 -ил)метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[6-фтор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(5-бром-6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[1-[6-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1-[1 -этил-6-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
(3R)-2-[3 -(циклопропилметокси)-4-метилбензил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро -2Н -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион^О,
(3R)-2-[3 -(циклопропилметокси)-4-метилбензил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро -2Н -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
(3R)-2-[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-7-(1Н-имидазол-1-ил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
(3R)-2-[(5-циклопропил-6-фтор-1-метил-1Н-индол-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-[1-(5-хлор-1-этил-1Н-индол-3-ил)этил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[1 -(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
2-[1 -(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-{1-[1-этил-6-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил}-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
(3R)-2-[(5-циклопропил-1-метил-1Н-индол-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро -2Н -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
(3R)-2-[(5-циклопропил-1-этил-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро -2Н -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
2-[1-(5-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[1-(5-хлор-1-этил-1Н-индол-3-ил)этил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S, 3R),
(3R)-2-[(1-этил-5-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(6-хлор-1 -этил-5-метокси-1Н-индол-3 -ил)метил] -3 -
метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-{[5-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]метил}-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-{ [ 1 -метил-5-(трифторметокси)-1Н-индол-3 -ил]метил}-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион. HCl,
(3R)-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-{ [ 1 -метил-5-(трифторметокси)-1Н-индол-3 -ил]метил}-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(5,6-дихлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(5,6-дихлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[1 -(5-хлор-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3 -ил)этил] -3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
(3R)-2-{[5-фтор-7-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-{ [5-фтор-1 -метил-6-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(5,7-дихлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(5,7-дихлор-1Н-индол-3 -ил)метил]-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-{ [5-фтор-1 -метил-7-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-{[5-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-3-ил] метил}-3,4-дигидро -2Н -пиридо [1,2-а]пиразин-1,6-дио н,
2-{[6-фтор-1-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]метил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро -2H -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
2-{[1-этил-6-фтор-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]метил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро -2H -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
2-{1-[6-фтор-1-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S; энантиомер A (SFC-MS)),
2-{1-[6-фтор-1-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R; энантиомер В (SFC-MS)),
2-{1-[6-фтор-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S; энантиомер A (SFC-MS)),
2-{1-[6-фтор-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R; энантиомер В (SFC-MS)),
(3R)-2-[(6-хлор-5-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[(5-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(5,6-дихлор-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[(5-циклопропил-1Н-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3H)-2-[(5-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро -2H-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
(3H)-2-{ [4-фтор-1 -метил-5-(трифторметил)-Ш-индол-3 -ил]метил} -3 -метил-7-(4-метил-Ш-имидазо л-1 -ил) -3,4 -дигидро -2H-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-2-{1-[1-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S; энантиомер A (SFC-MS)),
7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-2-{1-[1-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R; энантиомер В (SFC-MS)),
2-{1-[1-этил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S; энантиомер A (SFC-MS)),
2-{1-[1-этил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R; энантиомер В (SFC-MS)),
2-[1-(5-хлор-6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-{1-[5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил}-3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-2-{1-[6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-[(5,6-дихлор-1H-индол-3 -ил)метил]-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
2-{[6-фтор-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]метил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-{1-[6-фтор-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-{1-[6-фтор-1-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро -2H -пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-2-{1-[1-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-3,4-дигидро-2H-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-{1-[1-этил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этил}-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
(3H)-2-{[5-фтор-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]метил}-3-метил-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3, 4 -дигидро -2H -пиридо [1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
(3R)-2-{[4-фтор-5-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]метил}-3-метил-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3, 4 -дигидро -2H -пиридо [1,2-а] пиразин-1,6-дио н,
(3R)-2-[(5-хлор-4-фтор-1H-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дион,
2-[1-(5-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)этил]-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1R или 1S; энантиомер A (SFC-MS)),
2-[1-(5-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)этил]-7-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R; энантиомер В (SFC-MS)),
их таутомеры и стереоизомерные формы, и их свободные основания, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей
(3R)-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3-этил-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-2-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)
2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[4-метил-3 -(1-пиперидинил)фенил]метил] -2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
(3R)-3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[4-метил-3 -(1-пиперидинил) фенил] метил] -2Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1, 6 -дио н,
2-([1,1 '-бифенил] -3 -илметил)-3,4-дигидро-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион и
(3R)-2-[[3-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фенил]метил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-1,6-дион.HCl,
их таутомеры и стереоизомерные формы и их свободные основания, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
В варианте осуществления соединением формулы (I) является (3R)-2-[[3,5-6K> (трифторметил)фенил]метил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2Н-пиридо [1,2-а]пиразин-1,6-дион.
В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей
2-[1-[1 -этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
2-[1 -(5-хлор-1-этил-7-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
их таутомеры и стереоизомерные формы и их свободные основания, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей
2-[1-(5-хлор-1-этил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион (1S или 1R, 3R),
(3R)-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[[1-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]метил]-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-дион,
их таутомеры и стереоизомерные формы и их свободные основания, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
Предполагается, что все возможные комбинации вышеупомянутых представляющих интерес вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.
Получение соединений.
Настоящее изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I), промежуточных соединений и их подгрупп. В описанных реакциях может потребоваться защита реакционноспо-собных функциональных групп, например гидрокси-, амино- или карбоксигрупп, при этом они желательны в конечном продукте, во избежание нежелательного участия их в реакциях. Традиционные защитные группы могут быть использованы согласно стандартной методике, например, см. T.W. Greene и P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.
Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получить при помощи последовательности этапов, описанных ниже и описанных в конкретных примерах. Обычно их можно получать из исходных материалов, которые либо являются коммерчески доступными, либо получены при помощи стандартных способов, очевидных для специалистов в данной области. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также можно получать с использованием стандартных способов синтеза, которые обычно используются специалистами в области, связанной с органической химией.
Специалисту будет понятно, что в некоторых реакциях может быть использовано нагревание микроволнами вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.
Ниже показано общее получение в некоторых типичных примерах. Все переменные определены, как упомянуто выше, если не указано иное.
Схема 1.
Экспериментальная процедура 1.
Промежуточное соединение формулы (III), где все переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, могут быть получены путем нуклеофильного замещения с помощью промежуточного соединения формулы (II-а) на соответствующем электрофиле, таком как, например, ал-килгалогенид, таком как, например, алкилйодид, способами, известными специалисту в данной области, такие как, например, нагревание с обратным холодильником смеси нуклеофила и электрофила в присутствии или при отсутствии растворителя. Инертная атмосфера может увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (III) может быть получено путем восстановительного аминирования, исходя из соответствующего аминоспирта (II-b), в присутствии желаемого карбонильного соединения, такого как, например, кетон или альдегид. Как правило, реакция может быть осуществлена в присутствии приемлемого растворителя, такого как MeOH (метанол), и восстанавливающего средства, такого как NaBH4 (борогидрид натрия) или NaCNBH3 (цианоборогидрид натрия). Предварительное перемешивание смеси в отсутствие восстанавливающего средства при нагревании, а затем добавление восстанавливающего средства при более низкой температуре может увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (III) может быть получено манипуляцией любого приемлемого предшественника с помощью способов, известных специалистам в данной области, таких как восстановление соответствующей ос-аминокислоты, например, с использованием боран-метилсульфида в присутствии приемлемого растворителя, такого как THF (тетрагидрофуран). Предварительное охлаждение реакционной смеси с последующим нагреванием после добавления всех реагентов может увеличить выход реакции.
Экспериментальная процедура 2.
Промежуточное соединение формулы (V), где все переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено путем защиты спиртовой функциональной группы промежуточного соединения (III). Защита, например, может представлять собой силилирование, которое может быть выполнено в присутствии приемлемого растворителя, такого как DCM (дихлорметан), добавки, такой как имидазол, и силилирующего средства, такого как TBSCl (трет-бутилдиметилсилилхлорид) или TMSCl (триметилсилилхлорид), согласно стандартным условиям, известным специалистам в данной области.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (V) может быть получено путем восстановительного аминирования соответствующего амина (II-а) карбонильным промежуточным соединением, таким как (IV), где, например, PG (защитной группой) может быть трет-бутилдиметилсилил. Типичные условия предусматривают перемешивание реагентов в приемлемом растворителе, таком как DCE (1,2-дихлорэтан), в присутствии восстанавливающего средства, такого как NaBH(OAc)3 (триацетоксибо
рогидрид натрия). Специалисту в данной области будет известно, что промежуточное соединение (V) также можно получать с помощью стандартных условий восстановительного аминирования, исходя из промежуточного соединения структуры (II-b), где R представляет собой желаемую защитную группу
(PG).
Экспериментальная процедура 3. Промежуточное соединение формулы (VII), где PG представляет собой защитную группу;
а все остальные переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено путем ацилирования промежуточного соединения (V) промежуточным соединением структуры (VI);
представляет собой водород или бром;
R10 представляет собой гидроксил или хлор.
Структура (VI) таким образом, называется (VI-а), если R10 представляет собой гидроксил, и (VI-b), если R10 представляет собой хлор. Ацилирование с использованием промежуточного соединения (VI-а) может быть выполнено, например, при классических условиях пептидного синтеза. Как правило, реакция требует перемешивания исходных материалов (V) и (VI-а) в присутствии основания, такого как DIPEA (диизопропилэтиламин), и реагента для связывания пептидов, такого как HBTU (О-бензотриазол-^^№,№-тетраметил-урония-гексафтор-фосфат), в приемлемом растворителе, таком как DMF ^^-диметилформамид).
В качестве альтернативы ацилирование может быть достигнуто путем реагирования промежуточного соединения (V) с промежуточным соединением формулы (VI-b). Реакция может быть выполнена, например, путем перемешивания исходных материалов в присутствии основания, такого как DIPEA, в приемлемом растворителе, таком как DMF.
Экспериментальная процедура 4.
Промежуточное соединение формулы (VIII), где
представляет собой водород или бром;
а все остальные переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено путем снятия защиты с промежуточного соединения (VII), способами, известными специалистам в данной области. В случае силильной защитной группы, например, стандартным способом можно обрабатывать промежуточное соединение (VII), растворенное в приемлемом растворителе, таком как THF, с помощью источника фторида, такого как TBAF (тетрабутиламмония фторид).
В качестве альтернативы промежуточное соединение формулы (VIII) может быть получено путем непосредственного ацилирования приемлемого аминоспирта структуры (III) кислотой структуры (VI-а). Реакция может быть выполнена, например, при условиях пептидного присоединения, в присутствии основания, такого как DIPEA, и реагента для связывания пептидов, такого как HBTU, в приемлемом растворителе, таком как DMF.
Схема 2.
Экспериментальная процедура 5. Промежуточное соединение формулы (IX), где
представляет собой водород или бром;
а все остальные переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено путем дебензилирования промежуточного соединения (VIII) с использованием стандартных способов, известных специалистам в данной области. Например, бензилирование может быть достигнуто путем перемешивания раствора промежуточного соединения (VIII) в приемлемом растворителе, таком как MeOH или MeOH/THF, и в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как 10% Pd/C (палладий на угле), в атмосфере водорода.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (IX) может быть получено амидным синтезом, исходя из приемлемого сложного эфира, такого как промежуточное соединение (XI), где R11 представляет собой, например, метильную группу. Типичные условия предусматривают перемешивание раствора сложного эфира в приемлемом растворителе, таком как MeOH, в присутствии желаемого аминоспирта структуры (III) при нагревании с обратным холодильником.
В качестве альтернативы из промежуточного соединения (XI) может быть получено промежуточное соединение (IX) с использованием 2-этапного способа. Сначала сложный эфир (XI) может быть омылен с получением промежуточного соединения (XII), где M представляет собой метал. Реакция может быть выполнена, например, путем добавления гидроксида, такого как LiOH (гидроксид лития), к раствору сложного эфира (XI) в приемлемом полярном растворителе или в смеси смешиваемых растворителей, один из которых является высоко полярным, такой как THF и вода. Нагревание реакционной смеси может увеличить выход реакции. На втором этапе промежуточное соединение (XII) может реагировать с аминоспиртом структуры (III) с получением промежуточного соединения (IX). Как правило, могут быть применены условия пептидного связывания, такие как перемешивание исходного материала, растворенного в приемлемом растворителе, таком как DMF, в присутствии средства для связывания пептидов, та
кого как HBTU. Специалисту в данной области будет понятно, что если в смеси присутствует основание, такое как DIPEA, то реакция непосредственно дает циклизированное промежуточное соединение (XVII). Нагревание реакционной смеси может увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (IX) может быть получено, исходя из кислоты (X) с использованием, например, стандартных условий пептидного связывания, таких как перемешивание промежуточного соединения (X) и желаемый аминоспирт (III), растворенный в приемлемом растворителе, таком как DMF, в присутствии реагента для связывания пептидов, такого как HBTU.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (IX) может быть получено с использованием 3-этапного синтеза, исходя из промежуточного соединения (VIII). Сначала свободную спиртовую функциональную группу можно защитить с использованием стандартных способов защиты, таких как, например, ацилирование до сложного эфира. Типичными условиями могут быть, например, обработка промежуточного соединения (VIII) приемлемым ацилирующим средством, таким как комбинация ангидрида уксусной кислоты и DMAP (диметиламинопиридина), в присутствии основания, такого как Et3N (триэтиламин), в приемлемом инертном растворителе, таком как DCM. Далее полученное таким образом промежуточное соединение (XIII) можно подвергать дебензилированию с использованием стандартных способов снятия защиты, таких как перемешивание в приемлемом растворителе, таком как MeOH, в атмосфере водорода в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как 10% Pd/C. Наконец, пиридо-новое промежуточное соединение (XIV) может быть превращено в промежуточное соединение (IX) с использованием одного из доступных способов снятия защиты для выбранной защитной группы. В случае защиты спирта как сложного эфира омыление с использованием основания, такого как NaOH (гидро-ксид натрия), в приемлемом растворителе, таком как MeOH, может дать желаемый свободный спирт (IX). Специалисту в данной области будет понятно, что этот способ эффективен, если спиртовая функциональная группа, присутствующая в промежуточном соединении (VIII), будет подвергнута условиям дебензилирования.
Экспериментальная процедура 6.
Промежуточное соединение формулы (XVII), где R9 представляет собой водород или бром; а все остальные переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено путем внутримолекулярной циклизации, например, с применением условий Мицунобу к промежуточному соединению (IX).
Реакция может быть выполнена путем обработки раствора промежуточного соединения (IX) в приемлемом инертном и сухом растворителе, таком как THF, с частицами азадикарбоксилата, такого как DIAD (диизопропилазодикарбоксилат), в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, в инертной атмосфере. Может быть использовано предварительное охлаждение раствора.
В качестве альтернативы, исходя из промежуточного соединения (VIII) может быть использован трехэтапный способ. Сначала свободную гидроксильную функциональную группу в промежуточном соединении (VIII) можно превратить в приемлемую уходящую группу. Например, промежуточное соединение (XV-a), где LG = хлор, может быть получено при мягких условиях путем растворения промежуточного соединения (VIII) в приемлемом растворителе, таком как DCM, и обработки его хлорирующим средством, таким как тионилхлорид. Предварительное охлаждение раствора перед добавлением хлорирующего средства может повысить выход реакции. Затем промежуточное соединение (XV) можно подвергнуть дебензилированию с получением промежуточного соединения (XVI) с использованием стандартных способов, соответствующих присутствию уходящей группы. В случае промежуточного соединения (XV-a), например, дебензилирование может быть достигнуто обработкой промежуточного соединения, растворенного в приемлемом и инертном растворителе, таком как DCM, с кислотой Льюиса, такой как BBr3 (трибромид бора). Предварительное охлаждение реакционной смеси перед добавлением кислоты Льюиса может увеличить выход реакции. Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых случаях, если R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный С1-4алкилокси, и/или Y представляет собой О, можно попробовать использовать альтернативные способы во избежание побочных реакций. Наконец, промежуточное соединение (XVI) может быть обработано до промежуточного соединения (XVII) с использованием стандартных условий замещения. Например, исходя из промежуточного соединения (XVI-a), в котором LG = хлор, закрытие кольца может быть достигнуто обработкой субстрата, растворенного в приемлемом растворителе, таком как DMF, основанием, таким как NaH (гидрид натрия). Предварительное охлаждение реакционной смеси и уровень растворения, достаточно высокий для предотвращения межмолекулярных реакций, может увеличить выход реакции.
Схема 3.
Экспериментальная процедура 7.
Промежуточное соединение формулы (XVIII-b), где все переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено из промежуточного соединения структуры (XVII-b), где все переменные определены, как упомянуто выше, за исключением радикала -L-R1, определенного для структуры (XVII-b), в качестве любого вида защитной группы, приемлемой для амидного азота, такой как без ограничения бензильная группа (L = СН2, R1 = фенил) или группа РМВ (р-метоксибензил, L = СН2, R1 = р-метоксифенил). Промежуточное соединение (XVII-b) может быть превращено в промежуточное соединение (XVIII-b) с помощью способов снятия защиты, известных специалистам в данной области. Например, если L = CH2, R1 = фенил, снятие защиты может быть достигнуто путем обработки промежуточного соединения (XVII-b), растворенного в приемлемом растворителе, таком как сухой толуол, сильной кислотой, такой как TfOH (трифторметансульфоновая кислота). Нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции.
Экспериментальная процедура 8.
Промежуточное соединение формулы (XVII-b), где все переменные определяются, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено из промежуточного соединения (XVIII-b) посредством какой-либо манипуляции, известной специалисту в данной области, для функционализации амидного азота. Представлены два общих примера.
Пример 1.
Если R1 представляет собой Ar; L представляет собой ковалентную связь; функционализация может быть достигнута, например, посредством катализируемого медью связывания C-N. Можно использовать стандартные условия, такие как перемешивание смеси промежуточного соединения (XVIII-b), растворенного в приемлемом растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как K3PO4 (фосфат калия), лиганда, такого как ^№-диметил-1,2-циклогександиамин, арилгалогенида и медного катализатора, такого как CuI. Дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как N2 или аргон, и нагревание реакционной смеси до высоких температур, таких как температура флегмы, могут увеличить выход реакции.
Пример 2.
Если L представляет собой переменные, описанные в объеме настоящего изобретения, за исключением L, являющегося ковалентной связью, если R1 представляет собой Ar; а также за исключением m и n, одновременно имеющих значение 3; то функционализация может быть достигнута, например, путем обработки промежуточного соединения (XVIII-b), растворенного в приемлемом и инертном растворителе, таком как DMF, основанием, таким как NaH, с последующим добавлением электрофила. Предварительное охлаждение реакционной смеси может увеличить выход реакции.
Экспериментальная процедура 9.
Промежуточное соединение формулы (XVIII-a), где все переменные определяются, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено из промежуточного соединения структуры (XVII-a), где все переменные определяются, как упомянуто выше, за исключением радикала -L-R1, определенного для структуры (XVII-a), как любого вида защитной группы, приемлемой для амидного азота, такой как без ограничения бензильная группа (L = СН2, R1 = фенил) или группа РМВ (р-метоксибензил, L = СН2, R1 = р-метоксифенил).
Промежуточное соединение (XVII-a) может быть превращено в промежуточное соединение (XVIII-a) с помощью способов снятия защиты, известных специалистам в данной области. Например,
если L = СН2, R1 = фенил, снятие защиты может быть достигнуто путем обработки промежуточного соединения (XVII-a), растворенного в приемлемом растворителе, таком как сухой толуол, сильной кислотой, такой как TfOH. Нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы промежуточное соединение формулы (XVIII-a) может быть получено исходя из промежуточного соединения формулы (XVIII-b) посредством прямого бромирования. Могут быть использованы различные бромирующие средства. Например, реакция может быть выполнена путем растворения промежуточного соединения (XVIII-b) в смеси растворителей, таких как DCM/AcOH (уксусная кислота), и добавления брома в смесь, или путем добавления NBS (N-бромсукцинимида) в раствор промежуточного соединения (XVIII-b) в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил. Реакционная смесь может быть перемешана при нагревании и в инертной атмосфере.
Экспериментальная процедура 10.
Промежуточное соединение формулы (XVII-a), где все переменные определяются, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено из промежуточного соединения (XVIII-a) посредством какой-либо манипуляции, известной специалисту в данной области, для функционализации амидного азота. Представлены два общих примера.
Пример 1.
Если L представляет собой переменные, описанные в объеме настоящего изобретения, за исключением L, являющегося ковалентной связью, если R1 представляет собой Ar; а также за исключением m и п одновременно имеющих значение 3; то функционализация может быть достигнута, например, путем обработки промежуточного соединения (XVIII-a), растворенного в приемлемом и инертном растворителе, таком как DMF, основанием, таким как NaH, с последующим добавлением электрофила. Предварительное охлаждение реакционной смеси может увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (XVII-a) может быть получено прямым бро-мированием промежуточного соединения (XVII-b), например путем добавления брома в раствор промежуточного соединения (XVII-b), растворенного в смеси растворителей, таких как DCM/AcOH.
I !
Экспериментальные процедуры Схема 4
Схема 4.
Экспериментальная процедура 11.
Соединение формулы (I), где все переменные определяются, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено, например, посредством катализируемого медью связывания C-N. Стандартные условия предусматривают перемешивание промежуточного соединения (XVII-a) в присутствии медного катализатора, такого как CuI, основания, такого как Cs2CO3 (карбонат цезия), партнера связывания, такого как, например, 4-метилимидазол, и лиганда, такого как ^№-диметил-1,2-циклогександиамин, в приемлемом растворителе, таком как DMF. Дегазирование реакционной смеси
инертным газом, таким как N2 или аргон, и нагревание реакционной смеси до высоких температур, таких как температура флегмы, могут увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы соединение формулы (I), где R5 ограничивается водородом, может быть получено посредством катализируемого палладием связывания C-N. Как правило, промежуточное соединение формулы (XVII-a) перемешивают и нагревают в присутствии основания, такого как K3PO4, источника палладия, такого как Pd2(dba)3 (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда, такого как 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, и желаемого имидазола в присутствии растворителя или смеси растворителей, таких как толуол/диоксан.
Предварительное смешивание катализатора и лиганда с последующим нагреванием перед добавлением остальных реагентов, дегазирование раствора и нагревание может увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы соединение формулы (I) может быть получено путем пятиэтапного синтеза.
На первом этапе промежуточное соединение (XVII-a) может быть превращено в промежуточное соединение (XX), где PG представляет собой одно- или двухвалентную защитную группу азота. Например, если PG = ацетил, то реакция может быть выполнена с использованием известных методов амидного связывания. Например, можно осуществлять реагирование ацетамида с промежуточным соединением (XVII-a) в присутствии основания, такого как K3PO4, источника палладия, такого как Pd2(dba)3, лиганда, такого как (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис-[дифенилфосфин] (ксантофос), в приемлемом растворителе, таком как сухой THF. Дегазирование реакционной смеси при обработке инертным газом, таким как N2 или аргон, безводные условия и применение высоких температур, таких как температура флегмы, могут увеличить выход реакции. На втором этапе промежуточное соединение (XX) может быть превращено в свободное аминовое промежуточное соединение (XXI) с использованием любого способа снятия защиты, допустимого для других функциональных групп, имеющихся в молекуле. Например, если PG в промежуточном соединении (XX) = ацетил, то может быть использован кислотный гидролиз с использованием, например, HCl (хлористо-водородная кислота), в приемлемом растворителе, таком как MeOH. На третьем этапе аминогруппа в промежуточном соединении (XXI) может быть ацилирована с получением промежуточного соединения (XXII). Например, если R5 в соединении (XVII) представляет собой водород, то формилирование промежуточного соединения (XXI) может быть выполнено путем добавления к промежуточному соединению (XXI), растворенному в приемлемом инертном растворителе, таком как THF, формилирующего средства, такого как смесь ангидрида уксусной кислоты и муравьиной кислоты. Перемешивание реакционной смеси при нагревании может увеличить выход реакции. На четвертом этапе промежуточное соединение (XXII) может быть превращено в предшественник циклизации (XXIII) методами, известными специалистам в данной области и в зависимости от желаемых функциональных групп X и R4. Например, если в соединении (XVII) X = СН и R4 = алкил, то реакция может быть выполнена путем добавления желаемого а-галогенкетона, такого как, например, 1-бром-2-бутанон, к смеси промежуточного соединения (XXII) и основания, такого как K2CO3, в приемлемом растворителе, таком как DMF. Если галоген в а-галогенкетоне является отличным от йода, то реакция может быть улучшена посредством in-situ реакции Финкелыптейна, выполняемой путем добавления соли йода, такой как KI, к реакционной смеси. Наконец, промежуточное соединение (XXIII) может быть превращено в соединение (I) посредством классического имидазольного синтеза.
Дикетопредшественник (XXIII) может быть циклизирован в желаемое соединение (I) в присутствии источника азота, такого как аммония ацетат, и кислоты, такой как AcOH. Нагревание реакционной смеси до температуры флегмы может увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы, если радикал -L-R1 в соединении (I) соответствует любому виду защитной группы, приемлемой для амидного азота, такой как без ограничения бензильная группа (L = СН2, R1 = фенил) или группа РМВ (п-метоксибензил, L = СН2, R1 = п-метоксифенил), то соединение может быть далее превращено путем двухэтапного способа с созданием других структур, которые могут быть описаны общей формулой (I). На первом этапе соединение (I) может быть превращено в промежуточное соединение (XXIV) посредством способов снятия защиты, известных специалистам в данной области. Например, если L = СН2, R1 = р-метоксифенил, то снятие защиты может быть достигнуто обработкой соединения (I), растворенного в приемлемом растворителе, таком как сухой толуол, сильной кислотой, такой как TfOH. Нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. На втором этапе промежуточное соединение (XXIV) может быть превращено в соединение общей формулы (I), посредством известных способов N-функционализации.
Например, если L является одной из переменных, описанных выше; за исключением L, являющегося ковалентной связью, если R1 представляет собой Ar; а также за исключением m и п, одновременно имеющих значение 3; то можно обрабатывать промежуточное соединение (XXIV), растворенное в приемлемом и инертном растворителе, таком как DMF, основанием, таким как NaH, а затем электрофилом. Предварительное охлаждение реакционной смеси и безводные условия могут увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (XVII-a), где R3 ограничивается галогеном (галоген = Cl, Br, I), в настоящем документе названное промежуточным соединением (XVII-b), может быть получено, исходя из промежуточного соединения (XVII-a), где R3 ограничивается водородом, в на
стоящем документе названного (XVII-a1), путем реакции галогенирования. Например, если галоген представляет собой Cl в промежуточном соединении (XVII-b), то реакция может быть выполнена путем обработки промежуточного соединения (XVII-a1), растворенного в приемлемом растворителе, таком как DMF, источником хлора, таким как NCS (N-хлорсукцинимид).
Схема 4а
(XVII-b)
В качестве альтернативы соединение формулы (I), несущее группу R1, которое можно подвергать дальнейшей манипуляции, может быть превращено в другие соединения, описываемые общей формулой (I), посредством одной или нескольких последовательных химических трансформаций, известных специалистам в данной области. Например, если R1 = индол, то индольный азот можно подвергать метилированию, например, путем обработки соединения, растворенного в приемлемом и инертном растворителе, таком как DMF, основанием, таким как NaH, а затем метилирующим средством, таким как йодметан. Предварительное охлаждение реакционной смеси и безводные условия могут увеличить выход реакции.
Экспериментальные процедуры Схема 5
Схема 5.
Экспериментальная процедура 12.
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный гидроксилом; а все остальные переменные определяются, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, в настоящем документе названное соединением формулы (XXV), может быть получено из соединения структуры (I), где R2 ограничивается С1-4алкилом, замещенным защитной группой гидроксила, такой как, например, метоксигруппа (PG = метил), в настоящем документе названного соединением (I-а). Превращение эфира в спирт может быть достигнуто, например, путем обработки соединения (I-а), растворенного в приемлемом растворителе, таком как DCM, кислотой Льюиса, такой как BBr3. Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых случаях, если R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный C1-4алкилокси, и/или Y представляет собой O, то следует избегать PG = алкил из-за возможности побочных реакций при снятии защитной группы.
Экспериментальная процедура 13.
Промежуточное соединение структуры (XXVI), где R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный уходящей группой; а все остальные переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено, исходя из соединения (XXV) посредством превращения гидроксиль-ной группы в уходящую группу, для чего доступны различные методы, известные специалисту в данной области.
Например, если LG = Ms (мезилат), то промежуточное соединение (XXVI) может быть получено путем обработки соединения (XXV), растворенного в приемлемом растворителе, таком как DCM, основанием, таким как DIPEA, и приемлемым мезилирующим средством, таким как метансульфонилхлорид. Предварительное охлаждение раствора соединения (XXV) перед добавлением других реагентов может увеличить выход реакции.
Экспериментальная процедура 14.
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный NR7R8; а все остальные переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, в настоящем документе названного соединением (I-b), может быть получено, исходя из промежуточного соединения (XXVI) с помощью нуклеофильного замещения с использованием моно- или двузамещенного амина.
Например, если R7 = R8 = метил в соединении (I-b), то реакция может быть выполнена путем добавления диметиламина в раствор промежуточного соединения (XXVI), растворенного в приемлемом растворителе, таком как DMF. Предварительное охлаждение реакционной смеси перед добавлением с последующим нагреванием после завершения добавления может увеличить выход реакции.
Т, i, Т, i,
R R R R
(1-е)
(XXXI)
Схема 6.
Экспериментальная процедура 15.
Соединение формулы (I-d), где R3 представляет собой фтор, хлор или бром; а все остальные переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено путем многоэтапного синтеза, исходя из коммерчески доступного 2,6-дихлор-4-метоксипиридина (XXVII).
На первом этапе один из атомов хлора может быть подвергнут замещению алкоксигруппой согласно условиям, известным специалистам в данной области, таким как обработка замещенного пиридина (XXVII), растворенного в приемлемом инертном растворителе, таком как THF, в присутствии основания, такого как NaH, с приемлемым электрофилом. PG должна быть фрагментом, который далее может быть удален простыми манипуляциями, такими как, например, бензильная или п-метоксибензильная группа. Затем полученное таким образом промежуточное соединение (XXVIII) может быть превращено в промежуточное соединение (XXIX), где М представляет собой метал, например, посредством реакции перекрестного сочетания, с получением соответствующего 2-винилпиридина, затем заново внедренная двойная связь может быть окислена, например, с использованием перманганата калия, с получением карбоксильной функциональной группы. Затем соль (XXIX) можно подвергать серии реакций при условиях, подобных описанным на схеме 2, с получением бициклического скелета (XXX), который можно подвергать селективному галогенированию с использованием, например, NIS (N-йодсукцинимида), с получением промежуточного соединения (XXXI), где галогеном является представитель группы галогенов, предпочтительно йод. Затем при условиях, описанных на схеме 4, промежуточное соединение (XXXI) может быть превращено в соединение (I-c). Затем окончательно метокси-фрагмент соединения (I-c) может быть замещен с получением соединения (I-d) с использованием приемлемого оксихлорида галогена, такого как POCl3 (оксихлорид фосфора), в присутствии приемлемого инертного растворителя, такого как ацетонит-
рил.
Схема 7.
Экспериментальная процедура 16. Соединение формулы (I-е), где
R12 описывает паттерн заместителей, предусмотренных на индолильном кольце, как определено объемом настоящего изобретения, или группы, из которых предусмотренные заместители могут быть получены посредством простых манипуляций, таких как, например, реакции перекрестного сочетания или реакции дегалогенирования;
L1 представляет собой СН2 или СН(СН3);
а все остальные переменные определены, как предусмотрено объемом настоящего изобретения, может быть получено путем многоэтапного синтеза, исходя из индола (XXXII), который может быть коммерчески доступен или получен способами, известными специалистам в данной области.
На первом этапе индол (XXXII) может быть функционализирован в положении 3 с помощью карбонильной группы посредством способов, отмеченных в литературе, таких как, например, реакция Виль-смейера-Хаака, с получением промежуточного соединения (XXXIII). Затем индольный азот промежуточного соединения (XXXIII) может быть защищен защитной группой, такой как трет-бутоксикарбонил, при условиях, известных специалистам в данной области, с получением промежуточного соединения (XXXIV).
Затем карбонильная группа в промежуточном соединении (XXXIV) может быть восстановлена до соответствующего спирта путем обработки ее восстанавливающим средством, таким как, например,
NaBH4, в присутствии приемлемого растворителя, такого как, например, MeOH, с получением промежуточного соединения (XXXV). Спиртовая группа в промежуточном соединении (XXXV) затем может быть превращена в уходящую группу путем реакции, для которой доступны различные методы, известные специалистам в данной области. Например, если LG = Ms (мезилат), то промежуточное соединение
(XXXVII) может быть получено путем обработки промежуточного соединения (XXXV), растворенного в
приемлемом растворителе, таком как DCM, основанием, таким как DIPEA, и приемлемым мезилирую-
щим средством, таким как метансульфонилхлорид. В качестве альтернативы, если LG = Cl, то промежу-
точное соединение (XXXVII) может быть получено путем обработки промежуточного соединения
(XXXV) , растворенного в приемлемом растворителе, таком как DCM, в присутствии хлорирующего средства, такого как тионилхлорид. Предварительное охлаждение реакционной смеси может увеличить выход реакции.
В качестве альтернативы промежуточное соединение (XXXIV) может быть обработано металлорга-ническими частицами, такими как, например, метилмагния хлорид, в присутствии приемлемого растворителя, такого как THF, с превращением карбонильного соединения в промежуточное соединение
(XXXVI) . Предварительное охлаждение реакционной смеси может увеличить выход реакции. Спиртовая группа в промежуточном соединении (XXXVI) затем может быть превращена в уходящую группу путем реакции, для которой доступны различные методы, известные специалистам в данной области. Например, если LG = Ms (мезилат), то промежуточное соединение (XXXVIII) может быть получено путем обработки промежуточного соединения (XXXVI), растворенного в приемлемом растворителе, таком как DCM, основанием, таким как DIPEA, и приемлемым мезилирующим средством, таким как метансульфо-нилхлорид. В качестве альтернативы, если LG = Cl, то промежуточное соединение (XXXVIII) может быть получено путем обработки промежуточного соединения (XXXVI), растворенного в приемлемом растворителе, таком как DCM, в присутствии хлорирующего средства, такого как тионилхлорид. Предварительное охлаждение реакционной смеси может увеличить выход реакции.
Промежуточное соединение (XXXIX) может быть получено реагированием промежуточного соединения (XXIV), где R3 представляет собой Н, с приемлемым промежуточным соединением (XXXVII) или
(XXXVIII) в зависимости от того, какой L1 желателен в конечном соединении. Стандартные реакционные
условия будут предусматривать применение основания, такого как NaH, в присутствии приемлемого
инертного растворителя, такого как DMF. Предварительное охлаждение реакционной смеси может уве-
личить выход реакции.
Наконец, защищенное промежуточное соединение (XXXIX) может быть превращено в конечное соединение (I-е) посредством стандартных условий снятия защиты. Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточное соединение (XXXIX), если R12 описывает группы, из которых заместители на индолильном кольце, предусмотренные объемом, могут быть получены посредством простых манипуляций, обычно является промежуточным соединением выбора для выполнения необходимых манипуляций.
Исходные материалы могут быть получены коммерчески или могут быть получены специалистами в данной области.
Для получения форм соли HCl соединений могут быть использованы некоторые процедуры, известные специалистам данной области техники. При типичной процедуре, например, свободное основание может быть растворено в DIPE или Et2O, а затем каплями может быть добавлен 6н. раствор HCl в 2-пропаноле или 1н. раствор HCl в Et2O. Смесь, как правило, перемешивают в течение 10 мин, после чего можно отфильтровать продукт. Соль HCl обычно сушат под вакуумом.
Если необходимо или желательно, могут быть выполнены любой один или несколько из следующих дополнительных этапов в любом порядке.
Соединения формулы (I) и любая их подгруппа могут быть превращены в следующие соединения формулы (I) и любую их подгруппу с использованием процедур, известных в уровне техники.
Специалисту в данной области будет понятно, что в вышеописанных процессах функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировании защитными группами. В случае блокировки функциональных групп промежуточных соединений защитными группами, с них может быть снята защита после реакционного этапа.
Во всех этих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, которые в общем являются известными в уровне техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры можно выделить при помощи хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы, такой как, например, Chiralpak(r) AD (3,5-диметилфенилкарбамат амилозы) или Chiralpak(r) AS, причем обе приобретены у Daicel Chemical Industries, Ltd в Японии, или с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC).
Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особо применимыми при получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются применимыми при получении соединений формулы (I) с
соответствующей конфигурацией.
Фармакология
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению модулируют активность у-секретазы. Поэтому соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть применимыми в лечении или предупреждении AD, TBI, деменции боксеров, MCI, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом; предпочтительно AD.
Поэтому соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть применимыми в лечении или предупреждении болезни или состояния, выбранных из группы, состоящей из AD, TBI, деменции боксеров, MCI, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна де-менции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.
Используемый в настоящем документе термин "модуляция активности у-секретазы" относится к эффекту процессирования АРР у-секретазным комплексом. Предпочтительно он относится к эффекту, при котором общая скорость процессирования АРР остается, по существу, как без применения указанных соединений, но при котором относительные количества процессированных продуктов изменены, более предпочтительно таким образом, что снижается количество продуцированного Ар42-пептида. Например, могут быть получены различные частицы Abeta (например, Abeta-38 или другие частица Abeta-пептида с более короткой аминокислотной последовательностью вместо Abeta-42), или изменяются относительные количества продуктов (например, изменяется соотношение Abeta-40 к Abeta-42, предпочтительно повышается).
Ранее было показано, что у-секретазный комплекс также вовлекается в процессирование Notch-белка. Notch является сигнальным белком, который играет важную роль в процессах развития (например, рассматриваемых в Schweisguth F. (2004), Curr. Biol. 14, R129). Что касается использования модуляторов у-секретазы в терапии, кажется, особенно предпочтительно не мешать активности процессирования Notch у-секретазы, чтобы избежать предполагаемых нежелательных побочных эффектов. Тогда как ингибиторы у-секретазы показывают побочные эффекты из-за сопутствующего ингибирования процесси-рования Notch, модуляторы у-секретазы могут обладать преимуществом селективного снижения продуцирования высоко агрегируемых и нейротоксичных форм Ар, т.е. Ар42, без снижения продуцирования более мелких менее агрегируемых форм Ар, т.е. Ар38, а также без сопутствующего ингибирования про-цессирования Notch. Таким образом, предпочтительными являются соединения, которые не оказывают влияние на активность процессирования Notch у-секретазного комплекса.
Используемый в настоящем документе термин "лечение" предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания, а также его сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), их таутомерам и сте-реоизомерным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания, а также к их сольватам для применения в модуляции активности у-секретазы.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), их таутомерам и сте-реоизомерным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания, а также к их сольватам для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из AD, TBI, деменции боксеров, MCI, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.
В варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием предпочтительно является AD.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), их таутомерам и сте-реоизомерным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания, а также к их сольватам для применения в лечении указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), их таутомерам и сте-реоизомерным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания, а также к их сольватам для применения в предупреждении указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), их таутомерам и сте-реоизомерным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания, а также к их сольватам для лечения или предупреждения, в частности, лечения опосредованных у-секретазой заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), их таутомерам и сте-реоизомерным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания, а
также к их сольватам для изготовления лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (I), их тауто-меров и стереоизомерных форм, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для изготовления лекарственного препарата для модуляции активности у-секретазы.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (I), их тауто-меров и стереоизомерных форм, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения любых болезненных состояний, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (I), их тауто-меров и стереоизомерных форм, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для изготовления лекарственного препарата для лечения любых болезненных состояний, упомянутых выше.
В настоящем изобретении особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа со значением IC50 для ингибирования продуцирования Ар42-пептида менее 1000 нМ, предпочтительно менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ, еще более предпочтительно менее 20 нМ, как определено приемлемым анализом, таким как анализ, используемый в нижеприведенных примерах.
Соединения формулы (I) можно вводить млекопитающим, преимущественно людям, для лечения или профилактики любого из заболеваний, упомянутых выше.
Ввиду применимости соединений формулы (I) представлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих любым из заболеваний, указанных выше, или способ предупреждения у теплокровных животных, включая людей, любого из заболеваний, указанных выше.
Указанные способы предусматривают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его таутомеров и сте-реоизомерных форм, а также фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и его сольвата теплокровным животным, включая людей.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для модуляции активности у-секретазы, что приводит к снижению относительного количества продуцируемых Ар42-пептидов.
Преимущество соединений или части соединений в соответствии с настоящим изобретением может заключаться в усилении ими проницаемости ЦНС.
Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 г до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, конкретнее от 0,01 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, различным в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также определенного расстройства или заболевания, лечение которого осуществляется.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме приема от одного до четырех раз в день. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составлены до введения. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных методик с применением известных и общедоступных ингредиентов.
Соединения по настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I) и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в пероральных дозированных составах.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно обеспечивать его в виде фармацевтической композиции.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не вредны для пациентов, их получающих.
Для облегчения введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности соединения формулы (I), их таутомеры и стереоизомерные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания, а также их сольваты или какая-либо их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения в качестве активного ингредиента объединяется в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единой лекарственной форме, приемлемой, в частности, для введения перо-рально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как воски, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие, средства, улучшающие распадаемость, и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения, таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными пероральными единичными лекарственными формами, при этом в таком случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени содержать стерильную воду, хотя может содержать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данных целей являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения необходимых композиций. Данные композиции могут вводиться различными путями, например, такими как через трансдермальный пластырь, точечно, в виде мази. Аддитивные соли кислоты или основания соединений формулы (I), вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты, являются более приемлемыми при получении водных композиций.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., и их отдельное кратное количество.
Поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением являются эффективными при пе-роральном введении соединениями, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может быть удобно использовать а-, р- или у-циклодекстрины или их производные, в частности замещенные гидроксиалкилом циклодекстрины, например, 2-гидроксипропил-р-циклодекстрин или сульфобутил-р-циклодекстрин. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтических
композициях.
В зависимости от режима введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% соединения формулы (I) и от 1 до 99,95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, все процентные соотношения берутся, исходя из общего веса композиции.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры
В данном описании приняты следующие обозначения: "DCM" означает дихлорметан; "MeOH" означает метанол;
"LCMS" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию;
"HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию;
"раст." означает раствор;
"насыщ." означает насыщенный;
"водн." означает водный;
"к.т." означает комнатную температуру;
"CO" означает монооксид углерода;
"AcOH" означает уксусную кислоту;
"TFA" означает трифторуксусную кислоту;
"т.п." означает точку плавления;
"N2" означает азот;
"RP" означает обращенную фазу;
"мин" означает минуту(ы);
"ч" означает час(ы);
"EtOAc" означает этилацетат;
"Et3N" означает триэтиламин;
"EtOH" означает этанол;
"экв." означает эквивалент;
"р.с." означает реакционную смесь(и);
"DIPE" означает диизопропиловый эфир;
"THF" означает тетрагидрофуран;
"DMF" означает ^^диметилформамид;
'iPrOH" означает 2-пропанол;
"NH3'' означает аммоний;
"SFC" означает сверхкритическую жидкостную хроматографию;
"TBAF" означает тетрабутиламмония фторид;
"OR" означает оптическое вращение;
"DIPEA" означает диизопропилэтиламин;
"TfOH" означает трифторметансульфоновую кислоту;
"об./об." означает объем/объем %;
"Et2O" означает диэтиловый эфир;
"Cs2CO3" означает карбонат цезия;
"DIAD" означает диизопропилазодикарбоксилат;
"DMAP" означает 4-диметиламино-пиридин;
"HBTU" означает O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония-гексафтор-фосфат; "CO2" означает диоксид углерода; "iPrNH2" означает изопропиламин;
"EDTA" означает этилендиаминтетрауксусную кислоту;
"HCl" означает хлористо-водородную кислоту;
"K2CO3" означает карбонат калия;
"K3PO4" означает фосфат калия;
"KOH" означает гидроксид калия;
"MgSO4" означает сульфат магния;
"Na2SO4" означает сульфат натрия;
"NaBH4" означает борогидрид натрия;
"LiAlH4" означает лития-алюминия гидрид;
"NaHCO3" означает гидрокарбонат натрия;
"NaOH" означает гидроксид натрия;
"MgCO3" означает карбонат магния;
"NCS" означает N-хлорсукцинимид;
"NIS" означает N-йодсукцинимид;
"NH4Cl" означает аммония хлорид; "NaCNBH3" означает цианоборогидрид натрия; "Pd/C" означает палладий на угле;
"Pd2(dba)3" означает трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0); "PdCl2(dppf) " означает [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(И); "ксантофос" означает 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен; "RuPhos" означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил; "Pd(OAc)2" означает ацетат палладия(П);
"X-Phos" означает 2-дициклогексил-фосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил; "dppf" означает 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен; "EDTA" означает этилендиаминтетрауксусную кислоту; "TBSC1" означает трет-бутилдиметилсилилхлорид; "tBuOH" означает трет-бутанол;
"вес./об. %" означает процентное отношение веса к объему; "MsCl" означает метансульфонилхлорид;
"TLC" означает тонкослойную хроматографию, а "ТРР" означает трифенилфосфин. А. Получение промежуточных соединений. Пример А1.
а) Получение промежуточного соединения 1
3,5-бис-(Трифторметил)бензальдегид (1,7 мл, 10,2 ммоль) растворяли в MeOH (51 мл), затем добавляли ^)-(-)-2-амино-1-бутанол (1,05 мл, 11,22 ммоль) и NaHCO3 (0,7 г, 20,4 ммоль). Р.с. перемешивали при 80°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до 25°C. Порциями добавляли NaBH4 (0,386 г, 10,2 ммоль) при поддерживании температуры 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем гасили с помощью 2н. HCl (pH 1) и NaHCO3 (pH 7-8). MeOH выпаривали в вакууме, затем добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества. Неочищенное промежуточное соединение 1 (R-энантиомер) использовали как есть на следующем этапе (количественный выход).
Ь) Получение промежуточного соединения 2
К суспензии промежуточного соединения 1 (неочищенный материал, 10,2 ммоль) и имидазола (2,1 г, 30,6 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TBSCl (1,6 г, 10,71 ммоль) и р.с. перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли DCM и органический слой промывали водн. насыщ. NaHCO3, затем собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 2 (R-энантиомера) в виде бесцветного масла (3,7 г, 84%).
с) Получение промежуточного соединения 3
HBTU (4,2 г, 11,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-(бензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,97 г, 8,61 ммоль), DIPEA (1,93 мл, 11,2 ммоль) и промежуточного соединения 2 (3,7 г, 8,61 ммоль) в DMF (40 мл). Р.с. перемешивали при к.т. в течение ночи, затем водн. насыщ. NaHCO3 добавляли и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 3 в виде масла (4,42 г, 80%; R-энантиомер).
TBAF (3,3 г, 10,34 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 3 (4,42 г, 6,9 ммоль) в THF (21 мл). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4> фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 4 в виде бесцветного масла (2,4 г, 66%; R-энантиомер).
e) Получение промежуточного соединения 5
F3C I НО НО
10% Pd/C (0,240 г) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (2,4 г, 4,56 ммоль) в MeOH (14 мл) при 0°C. Смесь гидрогенизировали (атмосферное давление) при к.т. в течение 2 ч. Катализатор фильтровали через диатомовую землю и растворитель выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла. Неочищенный продукт использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
f) Получение промежуточного соединения 6
DIAD (1,3 мл, 6,84 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (неочищенный материал, 4,56 ммоль) и ТРР (1,8 г, 6,84 ммоль) в сухом THF (14 мл) в N2 при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 6 (количественный выход; R-энантиомер).
g) Получение промежуточного соединения 7
Бром (0,280 мл, 5,4 7 ммоль) медленно каплями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 6 (4,56 ммоль) в DCM/AcOH 4:1 (40 мл) в N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем разбавляли водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 7 в виде масла (1,26 г, 55%; R-энантиомер).
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 8
I но
Растворяли п-анисовый альдегид (7,4 мл, 61 ммоль) в MeOH (300 мл), затем добавляли D-аланинол (5,0 г, 66 ммоль) и NaHCO3 (10,2 г, 121 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Затем р.с. охлаждали до 25°C. NaBH4 (2,3 г, 61 ммоль) порциями добавляли при поддерживании температуры ниже 25°C. Смесь перемешивали при 25°C еще 1 ч, затем гасили с помощью 2н. HCl (pH 1) и NaHCO3 (pH 7-8). MeOH выпаривали в вакууме, затем добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с получением промежуточного
HBTU (2,15 г, 5,67 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-(бензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 г, 4,36 ммоль), DIPEA (0,98 мл, 5,68 ммоль) и промежуточного соединения 8 (0,8 52 г, 4,36 ммоль) в DMF (12 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли насыщ. водн. NaHCO3 и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 9 в виде масла (1,51 г, 85%; R-энантиомер).
с) Получение промежуточного соединения 10
10% Pd/C (0,187 г) добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (1,87 г, 4,60 ммоль) в MeOH (20 мл) при 0°C. Смесь гидрогенизировали (атмосферное давление) при к.т. в течение 6 ч. Катализатор фильтровали через диатомовую землю и растворитель выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла. Неочищенное промежуточное соединение 10 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
d) Получение промежуточного соединения 11
DIAD (1,36 мл, 6,90 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 10 (неочищенный материал, 4,60 ммоль) и ТРР (1,8 г, 6,86 ммоль) в сухом THF (20 мл) в N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 11 в виде белого твердого вещества (927 мг, 68% за два этапа; R-энантиомер).
е) Получение промежуточного соединения 12
Гидроксид лития моногидрат (0,766 г, 18,25 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору метил 3-бром-2-гидрокси-6-пиридинкарбоксилата (3,85 г, 16,6 ммоль) в смесь THF (66 мл) и воды (17 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч, затем растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение 12 сушили в вакууме и использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
1) Получение промежуточного соединения 13
Бром (0,17 мл, 3,32 ммоль) медленно каплями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 11 (0,825 г, 2,76 ммоль) в DCM/AcOH 4:1 (15 мл) в N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем разбавляли водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 13 в виде масла (530 мг, 51%; R-энантиомер).
f1) Альтернативное получение промежуточного соединения 13 HBTU (16,2 г, 42,66 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12 (неочищенный материал, 28,44 ммоль), промежуточного соединения 8 (5,55 г, 28,44 ммоль) и DIPEA (7,3 мл, 42 ммоль) в DMF (24 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч, затем добавляли дополнительно 0,5 экв. HBTU и DIPEA. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, затем выливали в водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 13 в виде масла (7,03 г, 65% за два этапа; R-энантиомер).
g) Получение промежуточного соединения 14
Трифторметансульфоновую кислоту (0,5 мл, 5,62 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 13 (0,53 г, 1,4 ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, затем разбавляли с NaOH 1 M до pH 8 и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/DCM 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 14 в виде твердого вещества в количественном выходе (R-энантиомер).
h) Получение промежуточного соединения 15
Промежуточное соединение 14 (1,58 г, 6,14 ммоль) и гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,270 г, 6,76 ммоль) растворяли в DMF (18 мл) при 0°C, затем добавляли 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромид (1,24 мл, 6,76 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-70/30). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 15 в виде масла (2,8 г, 94%; R-энантиомер).
i) Получение промежуточного соединения 16
K3PO4 (0,721 г, 3,40 ммоль), Pd2(dba)3 (0,062 г, 0,07 ммоль) и ксантфос (0,068 г, 0,12 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 15 (0,821 г, 1,70 ммоль) в сухом THF (5 мл) при к.т., при этом N2 барботировали через раствор. Через 10 мин добавляли ацетамид (0,11 г, 1,86 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. еще 10 мин, затем нагревали в течение 3 ч при 90°C. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т., насыщ. водн. NaHCO3 и EtOAc добавляли, фазы разделяли и водн. фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-70/30). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 16 в виде светло-коричневого твердого вещества (0,708 г, 90%; R-энантиомер).
1) Получение промежуточного соединения 17
HCl (6н. в iPrOH, 0,853 мл, 5,12 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 16 (0,787 г, 1,71 ммоль) в MeOH (10 мл) при к.т. Р.с. перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель выпаривали и добавляли насыщ. водн. NaHCO3 и EtOAc. Фазы разделяли и водн. фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение 17 использовали как есть в последующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
Ангидрид уксусной кислоты (0,614 мл, 6,50 ммоль) каплями добавляли в муравьиную кислоту (0,967 мл, 25,65 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. К этому раствору каплями добавляли промежуточное соединение 17 (1,71 ммоль, неочищенный материал) в THF (10 мл). Затем р.с. перемешивали 16 ч при 60°C. После этого реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc, фазы разделяли, водн. фазу еще раз экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение 18 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
п) Получение промежуточного соединения 19
1-Бром-2-бутанон (0,436 мл, 4,27 ммоль) каплями добавляли к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 18 (1,71 ммоль, неочищенный материал), K2CO3 (0,827 г, 5,99 ммоль) и йодида калия (28 мг, 0,17 ммоль) в DMF (5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 16 ч при той же температуре, затем добавляли воду и EtOAc и фазы разделяли. Водн. фазу еще раз экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение 19 использовали как есть в последующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
Пример A3.
а) Получение промежуточного соединения 20
К суспензии 4-метил-3-пиперидин-1-ил-бензойной кислоты (2,46 г, 11,2 ммоль) в сухом THF (22 мл) добавляли боран-метилсульфид (2М в THF, 11,2 мл, 22,4 ммоль) при 0°C. Р.с. нагревали при 50°C в течение ночи, затем охлаждали. Осторожно добавляли водн. насыщ. NaHCO3. Р.с. экстрагировали DCM. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 20 в виде масла (2,3 г,
94%).
Ь) Получение промежуточного соединения 21
Тионилхлорид (0,497 мл, 0,81 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 20 (0,7 г, 3,4 ммоль) в DCM (12 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение 21 использовали как есть в следующем реакционном этапе в виде белого твердого вещества (количественный выход).
с) Получение промежуточного соединения 22
Промежуточное соединение 14 (0,3 г, 1,17 ммоль) и гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,094 г, 2,34 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) при 0°C, затем добавляли промежуточное соединение 21 (неочищенный материал, 1,28 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/10020/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 22 в виде масла (0,219 г, 42%; R-энантиомер).
3,4-Дихлорбензальдегид (10 г, 57,142 ммоль) растворяли в MeOH (300 мл), затем добавляли D-аланинол (4,7 г, 62,85 ммоль) и NaHCO3 (9,599 г, 114,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 8 0°C в течение 2 ч. Затем р.с. охлаждали до 25°C. NaBH4 (2,171 г, 57,142 ммоль) порциями добавляли при поддерживании температуры ниже 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем гасили водой (100 мл). MeOH выпаривали в вакууме, затем остаток экстрагировали DCM (3x100 мл). Органические слои собирали, промывали водой (50 мл) и выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 23 (13 г, 97%; R-энантиомер).
Ь) Получение промежуточного соединения 24
HBTU (1,07 г, 2,83 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-бензилокси-2-пиридинкарбоновой кислоты (0,5 г, 2,18 ммоль), DIPEA (0,407 мл, 2,83 ммоль) и промежуточного соединения 23 (0,511 г, 2,18 ммоль) в DMF (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. 4 ч. Добавляли насыщ. водн. NaHCO3, а затем экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 24 в виде масла (0,690 г, 71%; R-энантиомер).
с) Получение промежуточного соединения 25
Ангидрид уксусной кислоты (0,176 мл, 1,86 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 24 (0,69 г, 1,55 ммоль), Et3N (0,32 3 мл, 2,32 ммоль) и DMAP (1 мг, 0,01 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Осторожно добавляли водн. насыщ. Добавляли NaHCO3 и смесь экстрагировали DCM. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-30/70). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 25 в виде бесцветного масла (0,5 г, 6 6%; R-энантиомер).
d) Получение промежуточного соединения 26
Добавляли 10% Pd/C (0,05 г) к раствору промежуточного соединения 25 (0,5 г, 1,02 ммоль) в MeOH (5 мл). Смесь гидрогенизировали (атмосферное давление) при к.т. в течение 6 ч. Катализатор фильтровали через диатомовую землю и растворитель выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла. Неочищенное промежуточное соединение 26 использовали как есть в следующем этапе (количественный выход; R-энантиомер).
Добавляли NaOH 1 M (1,12 мл, 1,12 ммоль) к раствору промежуточного соединения 26 (неочищенный материал, 1,02 ммоль) в MeOH (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. Осторожно добавляли водн. насыщ. NaHCO3 и водн. слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение 27 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
f) Получение промежуточного соединения 28
DIAD (0,303 мл, 1,53 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 27 (неочищенный материал, 1,02 ммоль) и ТРР (0,401 г, 1,53 ммоль) в сухом THF (5 мл) в N2 при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 28 в виде масла (0,226 г, 66% за 3 этапа; R-энантиомер).
g) Получение промежуточного соединения 29
Бром (0,041 мл, 0,8 ммоль) медленно каплями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 28 (0,226 г, 0,67 ммоль) в 5 мл DCM/AcOH 4:1 в N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/DCM 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 29 в виде бесцветного масла (0,193 г, 69%; R-энантиомер).
g1) Альтернативное получение промежуточного соединения 29.
HBTU (8,2 г, 21,58 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12 (неочищенный материал, 16,6 ммоль), промежуточного соединения 23 (3,89 г, 16,6 ммоль) и DIPEA (4,3 мл, 24,9 ммоль) в DMF (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч, затем добавляли дополнительно 0,5 экв. HBTU и DIPEA. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, затем выливали в водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/DCM 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 29 в виде бледно-желтого твердого вещества (1,89 г, 27% за два этапа; R-энантиомер).
Пример А5.
а) Получение промежуточного соединения 30
Добавляли N-бензилэтаноламин (26,3 мл, 182,84 ммоль) в смесь метил-2-гидрокси-6-пиридинкарбоксилата (14 г, 91,42 ммоль) и MeOH (92 мл). Р.с. перемешивали при нагревании с обратным холодильником, растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 30 (23,2 г, 93%).
DIAD (19,05 мл, 96,117 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 30 (17,449 г, 64,078 ммоль) и ТРР (25,211 г, 96,117 ммоль) в сухом THF (193 мл) в N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/DCM 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 31 в виде белого твердого вещества (количественный выход).
с) Получение промежуточного соединения 32
Бром (0,665 мл, 12,96 ммоль) медленно каплями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 31 (2,75 г, 10,8 ммоль) в DCM/AcOH 4:1 (50 мл) в N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем разбавляли водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/DCM 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 32 в виде желтого твердого вещества (количественный выход).
d) Получение промежуточного соединения 33
Трифторметансульфоновую кислоту (5,05 г, 15,15 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 32 (5,4 мл, 60,6 ммоль) в сухом толуоле (50 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч, затем разбавляли насыщ. NH3 и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-6/94). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 33 в виде белого твердого вещества (количественный выход).
е) Получение промежуточного соединения 34
Промежуточное соединение 33 (0,57 г, 2,34 ммоль) и гидрид натрия (60% в виде дисперсии в минеральном масле, 0,103 г, 2,57 ммоль) растворяли в DMF (15 мл) при 0°C, затем добавляли 3-фенилбензилбромид (0,58 г, 2,34 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50).
Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 34 в виде белого твердого вещества (0,653 г, 98%). Пример А6.
а) Получение промежуточного соединения 35
K3PO4 (0,731 г, 3,44 ммоль), Pd2(dba)3 (63 мг, 0,06 ммоль) и ксантфос (69 мг, 0,12 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 13 (0,65 г, 1,72 ммоль) в сухом THF (5 мл) при к. т., при этом через смесь барботировали N2. Через 10 мин добавляли ацетамид (0,112 г, 1,89 ммоль) и смесь перемешивали еще 10 мин, затем перемешивали в течение 3 ч при 90°C в закрытом сосуде. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли насыщ. NaHCO3 и EtOAc. Фазы разделяли, водный
фазу еще раз экстрагировали EtOAc, объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-90/10). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 35 в виде светло-желтой пены (0,335 г, 56%; R-энантиомер). Ь) Получение промежуточного соединения 36
HCl (6н. в 2-пропаноле, 0,471 мл, 2,82 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 35 (0,335 г, 0,94 ммоль) в MeOH (5 мл) при к.т. и смесь перемешивали в течение ночи. Затем растворители выпаривали, добавляли насыщ. NaHCO3 и EtOAc, фазы разделяли, водную фазу еще раз экстрагировали и объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение 36 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
с) Получение промежуточного соединения 37
Ангидрид уксусной кислоты (0,339 мл, 3,58 ммоль) каплями добавляли в муравьиную кислоту (0,533 мл, 14,13 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. К этому раствор каплями добавляли промежуточное соединение 36 (неочищенный материал, 0,94 ммоль) в THF (6 мл). Р.с. перемешивали 16 ч при 60°C, затем добавляли воду и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу еще раз экстрагировали. Объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение 37 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
d) Получение промежуточного соединения 38
Хлорацетон (0,188 мл, 2,35 ммоль) каплями добавляли к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 37 (неочищенный материал, 0,94 ммоль), K2CO3 (0,456 г, 3,29 ммоль) и KI (16 мг, 0,09 ммоль) в DMF (3 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 16 ч, затем добавляли воду и EtOAc. Фазы разделяли и водн. фазу еще раз экстрагировали. Объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение 38 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
е) Получение промежуточного соединения 39
NH4OAc (0,362 г, 4,70 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 38 (неочищенный материал, 0,94 ммоль) в AcOH (2 мл) при к.т. и смесь перемешивали в течение 1 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и выливали в воду при 0°C. Медленно добавляли 50% NaOH до основного рН. Продукт экстрагировали EtOAc (х2). Объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM-MeOH (9:1, об./об.)/DCM 0/100100/0). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 39 в виде вязкого коричневого масла (0,2 г, 57% за 4 этапа; R-энантиомер).
TfOH (0,186 мл, 2,11 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 39 (0,2 г, 0,52 ммоль) в сухом толуоле (2,5 мл) при к.т. и смесь перемешивали в течение 2 ч при нагрева-
f) Получение промежуточного соединения 40
нии с обратным холодильником. Затем растворитель выпаривали. NaOH 1 M добавляли до pH 8 и растворители выпаривали. Неочищенный материал растирали с DCM-MeOH (9:1, об./об.), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное промежуточное соединение 40 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
f1) Альтернативное получение промежуточного соединения 40 В первом сосуде, оснащенном магнитной мешалкой и завинчивающейся крышкой с мембраной, раствор Pd2(dba)3 (55 мг, 0,06 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (60 мг, 0,125 ммоль) в диоксане (1,45 мл) и толуоле (7,1 мл) продували N2, а затем перемешивали при 120°C в течение 3 мин. Второй сосуд, оснащенный магнитной мешалкой и завинчивающейся крышкой с мембраной, загружали 4-метилимидазолом (452 мг, 5,5 ммоль) и K3PO4 (2,12 г, 10 ммоль), затем промежуточным соединением 14 (1,312 г, 5 ммоль) и также продували N2. Предварительно перемешанный раствор катализатора добавляли шприцем во второй сосуд. Р.с. нагревали при 120°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли с DCM, промывали солевым раствором и нейтрализовали с помощью NH4Cl. Растворители выпаривали досуха, затем остаток растворяли в MeOH и добавляли оксид кремния для очистки продукта (оксид кремния; оксид кремния MeOH/DCM 5/95-20/80). Фракции собирали с получением промежуточного соединения 40 (1,33 г, 98%; R-энантиомер).
Пример А7.
а) Получение промежуточного соединения 41
NCS (195 мг, 1,46 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 34 (0,5 г, 1,22 ммоль) в DMF (5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при 65°C. Добавляли насыщ. водн. NaHCO3 и EtOAc, фазы разделяли и водн. фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенный органический материал сушили на MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 41 в виде светло-желтой
пены (451 мг, 83%).
Пример А8.
а) Получение промежуточного соединения 42
Трифторметансульфоновую кислоту (4,2 мл, 47,19 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 31 (3 г, 11,79 ммоль) в сухом толуоле (33 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи, затем разбавляли с NaOH 1 M до pH 8 и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 42 в виде желтого твердого вещества (1,58 г, 81%).
Ь) Получение промежуточного соединения 43
CuI (0,495 г, 2,6 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 42 (0,855 г, 5,2 ммоль), 5-фтор-2-йодтолуола (1,6 г, 6,77 ммоль), ^№-диметил-1,2-этан-диамина (0,56 мл, 5,2 ммоль) и K3PO4 (2,2 г, 10,4 ммоль) в DMF (15 мл), при этом реакционную смесь дегазировали путем барботирования N2 через раствор. Затем смесь нагревали при 100°C в течение 6 ч. Добавляли воду и водн. слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-100/0). Желаемые фракции концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 43 в виде коричневого твердого вещества (0,848 г, 60%).
Исходя из 2-(о-толиламино)этанола, получали промежуточное соединение 44 процедурами, аналогичными приведенным для синтеза промежуточного соединения 4. Ь) Получение промежуточного соединения 45
Тионилхлорид (1,08 мл, 14,9 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 44 (2,7 г, 7,44 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли DCM и органический слой промывали водн. насыщ. NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение 45 (масло) использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход).
с) Получение промежуточного соединения 46
Трибромид бора (1,4 мл, 14,88 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 45 (неочищенный материал, 7,44 ммоль) в DCM (21 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем добавляли DCM и насыщ. водн. NaHCO3. Водн. слой экстрагировали DCM, органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное промежуточное соединение 46 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход).
d) Получение промежуточного соединения 47
NaH (60% в минеральном масле, 0,327 г, 8,2 ммоль) порциями добавляли к раствору проме5куточно-го соединения 46 (неочищенный материал, 7,44 ммоль) в DMF (21 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли EtOAc и воду, органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 47 в виде белого твердого вещества (1,24 г, 59%).
Пример А10.
а) Получение промежуточного соединения 48
Раствор 2-(бензиламино)-2-(оксан-4-ил)ацетонитрила (6,05 г, 26,28 ммоль) в AcOH (5 мл) и HCl 37% (50 мл) перемешивали при 95°C в течение 4 дней. Смесь охлаждали и растворители выпаривали в вакууме. Черный неочищенный материал растирали с ацетоном с получением белого твердого вещества, которое отбрасывали. Ацетоновый раствор концентрировали в вакууме и остаток растирали с DIPE и гептаном. Вязкое твердое вещество фильтровали и промывали с Et2O, DCM и ацетоном. Полученное в результате промежуточное соединение 48 (бежевое твердое вещество) сушили в вакууме и использовали как есть в следующем реакционном этапе (3,77 г, 57%).
К суспензии промежуточного соединения 48 (3,77 г, 13,21 ммоль) в THF (21 мл) добавляли Et3N и боран-метилсульфид (2 М, 19,81 мл, 39,63 ммоль) при 0°C. Р.с. нагревали до 50°C в течение 36 ч, затем охлаждали. Осторожно добавляли водн. насыщ. NaHCO3, реакционную смесь экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный материал использовали как есть для следующего реакционного этапа (количественный выход).
с) Получение промежуточного соединения 50
Исходя из промежуточного соединения 49, получали промежуточное соединение 50 по аналогии с процедурами, приведенными для синтеза промежуточного соединения 6. d) Получение промежуточного соединения 51
NaH (60% в минеральном масле, 0,053 г, 1,32 ммоль) и промежуточное соединение 50 (0,3 г, 1,20 ммоль) растворяли в DMF (12 мл) при 0°C. Затем добавляли 3,4-дихлорбензилбромид (0,217 мл, 1,45 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли EtOAc и воду, органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 51 в виде масла (0,345 г, 71%).
Пример A11.
а) Получение промежуточного соединения 52
Смесь 2-йодэтанола (0,296 мл, 3,8 ммоль) и 2-метил-3-трифторметил-анилина (1 г, 5,7 ммоль) нагревали при 90°C в атмосфере N2 в течение 6 ч. Полученное в результате твердое вещество растворяли в EtOAc и промывали 2М водн. раствором NaOH. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 52 в виде масла (0,711 г, 85%).
Исходя из промежуточного соединения 52, получали промежуточное соединение 53 по аналогии с процедурами, приведенными для синтеза промежуточного соединения 2.
Ь) Получение промежуточного соединения 53
Тионилхлорид (0,417 мл, 4,86 ммоль) добавляли к раствору 6-(бензилокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (0,724 г, 3,24 ммоль) и каплю DMF в DCM (15 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное промежуточное соединение 54 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход).
d) Получение промежуточного соединения 55
Промежуточное соединение 53 (неочищенный материал, 3,24 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 54 (неочищенный материал, 3,24 ммоль) и DIPEA (0,726 мл, 4,212 ммоль) в DMF (12 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем добавляли водн. насыщ. NaHCO3, смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/10015/85). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 55 в виде масла (0,920 г, 52% за два этапа).
Пример А12.
а) Получение промежуточного соединения 56
Исходя из 2',3'-дихлорацетофенона и этаноламина, получали промежуточное соединение 56 процедурой, аналогичной приведенной для синтеза промежуточного соединения 7. Пример А13.
а) Получение промежуточного соединения 57
Исходя из 3',4'-дихлорацетофенона и этаноламина, получали промежуточное соединение 57 процедурой, аналогичной приведенной для синтеза промежуточного соединения 7. Пример А14.
а) Получение промежуточного соединения 58
Исходя из промежуточного соединения 33, получали промежуточное соединение 58 по аналогии с процедурами, приведенными для синтеза промежуточного соединения 34. Промежуточное соединение
58 получали в виде неочищенного материала и использовали как есть в синтезе соединений 11а и 11b. Пример А15.
а) Получение промежуточного соединения 59
Исходя из 3-амино-2-бутанола (смесь R, R и S,S) и 3,5-бис-(трифторметил)бензальдегида, получали промежуточное соединение 59 (цис) по аналогии с процедурами, приведенными для синтеза промежуточного соединения 13.
Et3N (4,24 мл, 30,51 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (6 г, 30,51 ммоль) в tBuOH (91,5 мл) при к.т. Добавляли дифенилфосфорилазид (6,6 мл, 30,51 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Р.с. медленно нагревали при 80°C и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-15/85). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 60 (транс) в виде белого твердого вещества (2,6 г, 32%).
Ь) Получение промежуточного соединения 61
Промежуточное соединение 60 (2,6 г, 9,7 ммоль) и HCl (5-6н. в 2-пропаноле, 9,7 мл) растворяли в диоксане (9,7 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли насыщ. водн. NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное промежуточное соединение 61 (транс) использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход).
с) Получение промежуточного соединения 62
Триацетоксиборгидрид натрия (2,5 г, 11,64 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 61 (неочищенный материал, 9,7 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилокси-ацетальдегида (2,03 мл, 10,67 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Неочищенный продукт растворяли с помощью DCM и промывали водн. насыщ. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/DCM 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 62 (транс) в виде бесцветного масла (1,4 г, 44%).
Пример А17.
а) Получение промежуточного соединения 63
Смесь 5-бром-2-фторбензотрифторида (4 г, 16,46 ммоль), 3-формил-фенилбороновой кислоты (2,96 г, 19,75 ммоль), PdCl2(dppf)) (0,602 г, 0,823 ммоль) и K2CO3 (7,571 г, 32,92 ммоль) в диоксане/воде 5:1 (50 мл) дегазировали в течение нескольких минут с помощью N2. Затем р.с. нагревали при 80°C в течение 5 ч. Диоксан удаляли в вакууме и остаток экстрагировали DCM. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/петролейный эфир 0/100-1/15). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения 63 (3,4 г, 77%).
Раствор промежуточного соединения 63 (3,4 г, 12,687 ммоль) и MeOH (100 мл), перемешивали и охлаждали до 0°C. Добавляли NaBH4 (1,04 г, 27,374 ммоль) и перемешивание продолжали при 0°C в течение 10 мин, затем р.с. нагревали до к.т. в течение 2 ч. После этого добавляли 1 мл воды и смесь выпаривали. Добавляли 40 мл насыщ. водн. NaHCO3, раствор промывали с помощью DCM, органический слой собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением промежуточного соединения 64 (3,2 г, 93%).
с) Получение промежуточного соединения 65
Раствор промежуточного соединения 64 (2 г, 7,407 ммоль) в DCM (70 мл) охлаждали до 10°C и каплями добавляли трибромид фосфора (4 г, 14,814 ммоль). Р.с. перемешивали при -20°C в течение 3 ч. После этого реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали 1 час, затем гасили водой (50 мл) и медленно доводили до рН 8 с помощью твердого K2CO3. Слои разделяли и водн. слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением промежуточного соединения 65 в виде прозрачного масла (1,73 г, 70% выход).
Пример А18.
Пример А19.
а) Получение промежуточного соединения 68
Согласно процедуре, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 21 получали следующие соединения из коммерчески доступных соответствующих кислот.
3,5-бис-(Трифторметил)бромбензол (2,1 мл, 10,51 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору магния (0,3 г, 11,39 ммоль) в THF в атмосфере N2. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, затем добавляли к перемешиваемому раствору 4-формилтетра-гидропирана (1 г, 8,76 ммоль) в THF в атмосфере N2 при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем добавляли водн. насыщ. NH4Cl и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 68 в виде масла (1,67 г, 58%).
DIAD (1,5 мл, 7,62 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 68 (1,67 г, 5,08 ммоль), фталемида (0,812 г, 5,6 ммоль) и ТРР (2 г, 7,62 ммоль) в сухом THF и в N2 при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, затем растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 69 в виде масла (1,41 г, 61%).
с) Получение промежуточного соединения 70
Гидразина гидрата (64%, 0,734 мл, 15,41 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 69 (1,41 г, 3,08 ммоль) в EtOH (9 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч, затем разбавляли с помощью NaOH 1 M и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение 70 использовали как есть в реакционном этапе (количественный выход).
Пример А20.
а) Получение промежуточного соединения 71.
4-Хлорбензойную кислоту (1,58 г, 10,09 ммоль) растворяли в DCM (10 мл). Медленно добавляли оксалилхлорид (1,30 мл, 15,13 ммоль) при к.т. и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем р.с. концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (50 мл), затем добавляли триметилсилилдиазометан (2 М в гексане, 5,55 мл, 11,10 ммоль) при 0°C, а затем Et3N. Смесь перемешивали при 0°C в течение 24 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-25/75) с получением промежуточного соединения 71 (0,503 г, 28%).
Ь1) Получение промежуточного соединения 72
Промежуточное соединение 71 (0,503 г, 2,78 ммоль) добавляли небольшими порциями в раствор хлорацетонитрила (11,2 мл, 177 ммоль) и эфирата трифторида бора (0,560 мл, 9,5 ммоль) при -5°C при перемешивании. Реакция протекала при энергичном выделении газообразного N2 и давала серый осадок. После прекращения выделения N2 р.с. охлаждали до -15°C до завершения осаждения. Осадок отделяли фильтрацией, промывали с помощью Et2O, нейтрализовали водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали Et2O (x 2). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 72 (0,602 г, 95%).
Пример А21.
а) Получение промежуточного соединения 73
Тионилхлорид (1,394 мл, 19,109 ммоль) добавляли в раствор (Я)-амино-циклопропил-уксусной кислоты (1 г, 8,686 ммоль) в MeOH (26 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Добавляли толуол и смесь опять концентрировали досуха с получением бесцветного масла, содержащего промежуточное соединение 73, используемое в следующем реакционном этапе без дополнительной очистки (количественный выход; R-энантиомер).
Смесь 3,4-дихлорбензоилхлорида (2,001 г, 9,55 ммоль) в DCM медленно каплями добавляли к раствору промежуточного соединения 73 (неочищенный материал, 8,686 ммоль) и Et3N (3,632 мл, 26,058 ммоль) в DCM (26 мл, общее количество). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч. Неочищенную р.с. разбавляли водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 74 в виде белого твердого вещества (1,136 г, 44%; R-энантиомер).
с) Получение промежуточного соединения 75
LiAlH4 (0,143 г, 3,760 ммоль) порциями добавляли в смесь промежуточного соединения 74 (1,136 г, 3,760 ммоль) в сухом THF (11,4 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, затем добавляли 0,5 экв. LiAlH4. Смесь перемешивали при 0°C и порциями добавляли MgSO4 с водой при 0°C. Смесь фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный материал использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; R-энантиомер).
d) Получение промежуточного соединения 76
Боран-диметилсульфид (2 М в THF, 4,7 мл, 9,4 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 75 (неочищенный материал, 3,760 ммоль) в сухом THF (5,7 мл) при 0°C. Р.с. нагревали при 60°C в течение 16 ч, затем охлаждали. Осторожно добавляли водн. насыщ. NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гексан 0/100-30/70). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 76 в виде масла (98%; R-энантиомер).
Пример А22.
а) Получение промежуточного соединения 77
DIPEA (4,87 мл, 27,9 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раств. 1-(4-хлорфенил)-1-циклопропанметанола (1,7 г, 9,3 ммоль) в DCM (23 мл). Метансульфонилхлорид (0,72 мл, 9,3 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали в течение 1 ч, при этом обеспечивали достижение реакционной смесью к.т. Р.с. гасили с помощью водн. насыщ. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение 77 использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход) с использованием процедуры, аналогичной приведенной для синтеза промежуточного соединения 77, исходя из соответствующих известных или коммерчески доступных спиртов, с последующим получением промежуточных соединений:
DIAD (2,885 мл, 14,555 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-гидрокси-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1,2 г, 5,822 ммоль), iPrOH (0,981 мл, 12,808 ммоль) и ТРР (3,82 г, 14,555 ммоль) в сухом THF (25 мл) в N2 при 5°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-10/90). Желаемые фракции концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (1,55 г, 91%).
Ь) Получение промежуточного соединения 89
NaOH 1 M (8,01 мл, 8,01 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 88 (1,55 г, 5,340 ммоль) в MeOH (10 мл). Смесь перемешивали при 55°C в течение 12 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Смесь разбавляли водой и подкисляли с помощью 2н. HCl до pH 2 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение 89 использовали как есть для следующего реакционного этапа (1,280 г, 95%).
с) Получение промежуточного соединения 90
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 21, получали промежуточное соединение 90, исходя из промежуточного соединения 89. Пример А24.
а) Получение промежуточного соединения 91
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 20 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 91, исходя из коммерчески доступной кислоты.
Пример А25.
а) Получение промежуточного соединения 92
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 21, получали промежуточное соединение 92, исходя из известного спирта (69%). Ь) Получение промежуточного соединения 93
RuPhos (78 мг, 0,168 ммоль), Pd2(dba)3 (77 мг, 0,084 ммоль), K2CO3 (454 мг, 3,36 ммоль) и цикло-пропилтрифторборат калия (297 мг, 2,01 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 92 (424 мг, 1,678 ммоль) в толуоле (19 мл) и воде (1 мл) при к.т. при барботировании N2
через смесь. Затем реакционную смесь перемешивали 15 ч при 120°C. После охлаждения до к.т. добавляли насыщ. NaHCO3 и EtOAc. Водн. фазу экстрагировали EtOAc. Объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 93 в виде масла (110 мг, 25%, 63% чистота). с) Получение промежуточного соединения 94
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 89, 64 и 77, получали промежуточное соединение 94, исходя из промежуточного соединения 93. Пример А26.
а) Получение промежуточного соединения 95
Бром (0,16 мл, 3,11 ммоль) добавляли к раствору 1-бензотиофен-5-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,8 ммоль) в AcOH (15 мл). Затем раствор перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли дополнительный бром и раствор перемешивали при к.т. еще в течение 16 ч. Затем раствор выливали в воду (90 мл) при интенсивном перемешивании и полученные в результате твердые вещества собирали фильтрованием с отсасыванием, промывали водой и сушили, с получением промежуточного соединения 95 в количественном выходе.
Ь) Получение промежуточного соединения 96
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточные соединения 64 и 77, получали промежуточное соединение 96, исходя из промежуточного соединения 95. Пример А27.
а) Получение промежуточного соединения 97
NaHCO3 (0,889 г, 10,59 ммоль) добавляли к раств. метил-3-бром-5-(трифторметил)бензоата (1 г, 3,53 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,334 г, 3,89 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (144 мг, 0,177 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (3 мл) при барботировании N2 через смесь. Раствор перемешивали при 100°C в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-40/60). Фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 97 (0,35 г, 41%).
Ь) Получение промежуточного соединения 98
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 94, получали промежуточное соединение 98, исходя из промежуточного соединения 97. Пример А28.
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 21, получали
а) Получение промежуточного соединения 99
Этилйодид (0,5 мл, 6,12 ммоль) добавляли в смесь 3-бром-5-(трифтор-метил)бензилового спирта (1,3 г, 5,10 ммоль), гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,23 г, 5,61 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем разбавляли насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали раствором NaHCO3, сушили (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 100 (1 г, 69%).
Ь) Получение промежуточного соединения 101
Бутиллитий (1,6 М в гексанах, 2,65 мл, 4,24 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 100 (1 г, 3,53 ммоль) в сухом THF (8 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем добавляли избыток CO2 и обеспечивали нагревание смеси до к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем промывали 1н HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-30/70) с получением промежуточного соединения 101 (0,285 г, 73%).
с) Получение промежуточного соединения 102
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 20 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 102, исходя из промежуточного соединения 101.
Пример A30.
Получение промежуточного соединения 103
DIPEA (0,034 мл, 0,196 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору соединения 13 (приблизительно 0,098 ммоль) в DCM (5 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (0,009 мл, 0,118 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч при этом позволяли реакционной смеси достичь к.т. Затем р.с. гасили насыщ. водн. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал использовали как есть в следующем реакционном этапе (количественный выход; S-энантиомер).
Пример А31.
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 15, исходя из промежуточного соединения 14 и промежуточного соединения 85, получали неочищенную смесь. Затем неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния;
Получение промежуточных соединений 104 и 105:
EtOAc/гептан 0/100-20/80), с получением промежуточного соединения 104 и промежуточного соединения 105.
Пример A32.
По луче ние промежуточного соединения 106
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 64 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 106, исходя из коммерчески доступного альдегида.
Пример А33.
а) Получение промежуточного соединения 155
DIAD (0,86 мл, 4,34 ммоль) каплями добавляли к раствору метил-2-гидрокси-6-(трифторметил)изоникотината (640 мг, 2,894 ммоль), iPrOH (191 мг, 3,183 ммоль) и ТРР (1,14 г, 4,341 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C, при этом N2 барботировали через раствор. Р.с. перемешивали в течение ночи при к.т., затем растворитель выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-90/10). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 155 в виде желтого масла
(759 мг, 99%).
Ь) Получение промежуточного соединения 107
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 90, получали промежуточное соединение 107, исходя из промежуточного соединения 155. Пример A34.
а) Получение промежуточного соединения 108
К смеси 3-метокси-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (2 г, 9,09 ммоль) и Cs2CO3 (11,85 г, 36,387 ммоль), растворенной в диоксане (50 мл), добавляли Pd2(dba)3 (416 мг, 0,45 ммоль) и ксантфос (894 мг, 1,546 ммоль) при барботировании N2 через раствор. Затем добавляли 2-йод-1,1,1-трифторэтан (1,7 92 мл, 18,19 ммоль). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 1 мин, затем добавляли воду (3 мл). Далее смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. После охлаждения р.с. экстрагировали EtOAc и воды. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-95/5). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 108 (1,53 г, 49%, 75% чистота).
Ь) Получение промежуточного соединения 109
Трибромид бора (2,254 мл, 23,40 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 108 (1,51 г, 5,849 ммоль) в DCM (10 мл) при 5°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч в N2, затем ее разбавляли с DCM и промывали насыщ. водн. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-70/30). Желаемые фракции собирали и
Трифторметансульфоновый ангидрид (0,958 мл, 5,77 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 109 (1,17 г, 4,809 ммоль), Et3N (0,869 мл, 6,25 ммоль) и DMAP (58 мг, 0,48 ммоль) в DCM (25 мл) при -15°C. Раствор перемешивали при -15°C в течение 30 мин, а затем нагревали до к.т. за 2 ч. Затем р.с. выливали в насыщ. раств. NH4Cl, фазы разделяли и водн. слой экстрагировали (х2) с DCM. Объединенные органические фракции промывали, сушили над MgSO4 и фильтровали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексане/EtOAc 100/0-90/10). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 110 в виде бесцветного масла (1,21 г, 66%, 95% чистота).
d) Получение промежуточного соединения 111
Смесь промежуточного соединения 110 (580 мг, 1,542 ммоль), Pd(OAc)2 (7 мг, 0,03 ммоль), dppf (34 мг, 0,06 ммоль), Et3N (0,6 мл, 4,626 ммоль), EtOH (10 мл) и диоксана (10 мл) нагревали в атмосфере CO (6 атм) при 95°C в течение 18 ч, затем р.с. разбавляли водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-80/20). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 111 в виде бесцветного масла (372 мг, 79%).
е) Получение промежуточного соединения 112
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 89, промежуточного соединения 76 и промежуточного соединения 21, получали промежуточное соединение 112, исходя из промежуточного соединения 111.
Пример A35.
а) Получение промежуточного соединения 113
Метилмагния бромид (6,546 мл, 9,16 ммоль) добавляли к раствору 3-(циклопропилметил)-5-(трифторметил)бензонитрила (688 мг, 3,06 ммоль) в толуоле (9 мл). Р.с. перемешивали при 80°C в течение 1 ч, затем обрабатывали 10% водн. HCl и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Фазы разделяли и водн. слой промывали с EtOAc и доводили основных условий насыщ. водн. NaHCO3. Полученную в результате взвесь экстрагировали EtOAc и органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-85/15). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 113 (533 мг, 72%) в виде бесцветного масла.
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 64 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 114, исходя из промежуточного соединения 113.
Ь) Получение промежуточного соединения 114
Пример A36.
Получение промежуточного соединения 115
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 21, получали промежуточное соединение 115, исходя из коммерчески доступного спирта. Пример A37.
а) Получение промежуточного соединения 116
HBTU (3,411 г, 8,994 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору 3-метокси-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1,32 г, 5,996 ммоль), N-метоксиметиламина гидрохлорида (0,702 г, 7,20 ммоль) и DIPEA (3 мл, 18 ммоль) в DMF (18 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч, затем выливали в насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-80/20). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 116 в виде
масла (1,459 г, 92%, 92% чистота).
Ь) Получение промежуточного соединения 117
Этилмагния хлорид (4,158 мл, 8,315 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 116 (1,459 г, 5,543 ммоль) в THF (16,6 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-70/30). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 117 в виде белого твердого вещества (1,155 г, 89%, 94% чистота).
с) Получение промежуточного соединения 118
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 64 и
промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 118, исходя из промежуточного
соединения 117. С использованием процедуры, аналогичной приведенной для синтеза промежуточного
соединения 118, исходя из соответствующих известных или коммерчески доступных кислот далее полу-
чали промежуточные соединения:
Добавляли 2-(трифторметил)морфолин гидрохлорид (0,2 г, 1,044 ммоль) к перемешиваемому раствору метил 3-бром-5-(трифторметил)бензоата (0,246 г, 0,87 ммоль), X-phos (0,037 г, 0,078 ммоль), Pd2(dba)3 (0,03 г, 0,035 ммоль) и Cs2CO3 (0,85 г, 2,61 ммоль) в толуоле (10 мл) при барботировании N2 через раствор. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°C в запечатанной пробирке, затем добавляли воду и EtOAc. Водн. фазу еще раз экстрагировали EtOAc, затем объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-90/10). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 123 в виде липкого желтого масла (50 мг, 17%).
Ь) Получение промежуточного соединения 124
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 89, промежуточного соединения 76 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 124, исходя из промежуточного соединения 123.
Пример A39.
а) Получение промежуточного соединения 126
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 76 и промежуточного соединения 21, получали промежуточное соединение 126, исходя из коммерчески доступной кислоты.
Ь) Получение промежуточного соединения 127
Цианид натрия (0,417 г, 8,518 ммоль) каплями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 126 (1,435 г, 5,679 ммоль) в DMF (25 мл) при 0°C в атмосфере N2. Р.с. перемешивали в течение 16 ч при к.т., затем добавляли водн. насыщ. NaHCO3 и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-60/40). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 127 в виде бесцветного масла (702 мг, 51%).
с) Получение промежуточного соединения 128
KOH (5 М, 17,3 мл, 86,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 127 (702 мг, 2,886 ммоль) в EtOH (8,6 мл). Смесь перемешивали при 95°C в течение 16 ч, затем обеспечивали охлаждение до к.т., подкисляли концентрированной HCl при охлаждении льдом и экстрагиро
вали EtOAc. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал использовали как есть для следующего реакционного этапа и выходом считали количественный выход.
d) Получение промежуточного соединения 129
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 76 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 129, исходя из промежуточного соединения 128.
Пример А40.
Получение промежуточного соединения 130
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 129, получали промежуточное соединение 130, исходя из коммерчески доступного нитрила. Пример А41.
а) Получение промежуточного соединения 131
2,2,2-Трифторэтилперфторбутилсульфонат (0,636 мл, 2,725 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-гидрокси-5-трифторметилбензойной кислоты метилового сложного эфира (500 мг, 2,271 ммоль) и Cs2CO3 (1,48 г, 4,542 ммоль) в DMF (11 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением масла, которое использовали без дополнительной очистки в следующем этапе.
b) Получение промежуточного соединения 132
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 89, промежуточного соединения 76 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 132, исходя из промежуточного соединения 131.
Пример А42.
а) Получение промежуточного соединения 134
NaOH 50% (7,832 г, 97,0 ммоль) каплями добавляли к смеси 2-хлор-3-(трифторметил)фенилацетонитрила (2 г, 9,108 ммоль), 1-бром-2-хлорэтана (2,65 мл, 31,85 ммоль) и бен-зилтриэтиламмония хлорида (622 мг, 2,7 3 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи, затем добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 5% водн. HCl, затем сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-80/20). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 134 (1,52 г, 68%).
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 128, промежуточного соединения 76 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 135, исходя из промежуточного соединения 134.
Пример А43.
а) Получение промежуточного соединения 136
Метил йодид (0,374 мл, 6,013 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-3-броманил-4-(трифторметил)бензоата (1,348 г, 5,11 ммоль) и K2CO3 (2,77 г, 20,043 ммоль) в DMF (15 мл) при к.т. и смесь перемешивали в течение 5 ч при той же температуре. Затем добавляли воду и EtOAc. Водн. фазу еще раз экстрагировали. Объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-95/5). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 136 в виде светло-коричневого масла (количественный выход).
Ь) Получение промежуточного соединения 137
Пиперидин (0,748 мл, 7,568 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 136 (1,785 г, 6,306 ммоль), X-Phos (0,271 г, 0,568 ммоль), Pd2(dba)3 (0,231 г, 0,252 ммоль) и Cs2CO3 (4,11 г, 12,613 ммоль) в толуоле (20 мл) при барботировании N2 через смесь. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C в запечатанной пробирке. Затем добавляли воду и EtOAc. Водную фазу еще раз экстрагировали, затем объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептан/EtOAc 100/100-95/5). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением в виде светло-желтого твердого вещества (3,623 г, 80%, 50% чистота).
с) Получение промежуточного соединения 138
Согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза промежуточного соединения 89, промежуточного соединения 76 и промежуточного соединения 77, получали промежуточное соединение 138, исходя из промежуточного соединения 137.
Пример А44.
а) Получение промежуточного соединения 139
Selectfluor(tm) (896 мг, 2,528 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (500 мг, 1,945 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Затем растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией ((оксид кремния; DCM/MeOH 100/0-90/10). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 139 (295 мг, 55%).
Пример А45.
Согласно процедуре, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 21, далее получали промежуточные соединения из коммерчески доступных соответствующих спиртов:
Структура
Номер гром. соед.
140
142
-А,
156
Пример А46. а) Получение промежуточного соединения 141
Исходя из промежуточного соединения 140 и промежуточного соединения 40, получали промежуточное соединение 141 (R-энантиомер) процедурой, аналогичной приведенной для синтеза промежуточного соединения 34. Также восстанавливали фракцию, содержащую соответствующее со снятой ВОС-защитой соединение.
Пример А47.
а) Получение промежуточного соединения 145
NaH (60% в минеральном масле, 124 мг, 3,09 ммоль) добавляли в раствор 4-метоксибензилового спирта (0,427 г, 3,09 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C. Обеспечивали нагревание смеси до к.т. и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2,6-дихлор-4-метоксипиридин (0,5 г, 2,809 ммоль) и р.с. нагревали при 100°C в запечатанной пробирке в течение 18 ч, затем обеспечивали охлаждение до к.т. Растворитель выпаривали досуха, остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 145 в виде бесцветного масла (0,7 г, 89%).
Ь) Получение промежуточного соединения 146
Добавляли пинаколиновый сложный эфир винилбороновой кислоты (4,9 мл, 28,6 ммоль) к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 145 (4 г, 14,3 ммоль), Pd(OAc)2 (482 мг, 2,145 ммоль), S-Phos (1,761 г, 4,29 ммоль) и K3PO4 (9,106 г, 42,9 ммоль) в смеси диоксана (40 мл) и EtOH (4 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч, затем фильтровали через целит и фильтрат разбавляли водой, и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 146 в виде бесцветного масла, которое затвер-
Перманганат калия (5,659 г, 35,811 ммоль) порциями добавляли к охлажденному раствору (0°C) промежуточного соединения 146 (3,47 г, 12,79 ммоль) в ацетоне (24 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин перед обеспечением нагревания до к.т. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, затем еще добавляли перманганат калия (0,6 экв.) при 0°C и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток растирали с Et2O, твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 147 в виде белого твердого вещества. Продукт использовали в следующем этапе без дополнительной очистки (3,6 г).
d) Получение промежуточного соединения 148
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 1, получали промежуточное соединение 148, исходя из коммерчески доступного альдегида (80%). е) Получение промежуточного соединения 149
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 3, получали промежуточное соединение 149, исходя из промежуточного соединения 147 и промежуточного соединения 148 (74%).
f) Получение промежуточного соединения 150
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 5, получали промежуточное соединение 150, исходя из промежуточного соединения 149 (94%). g) Получение промежуточного соединения 151
TFA (0,979 мл, 12,795 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 151 (975 мг, 2,245 ммоль) и NIS (556 мг, 2,469 ммоль) в ацетонитриле (9,7 мл) и р.с. перемешивали при к.т. в течение
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 6, получали промежуточное соединение 151, исходя из промежуточного соединения 150 (82%). h) Получение промежуточного соединения 152
2 ч. Реакцию гасили небольшим количеством Na2SO3, разбавляли DCM и насыщ. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/EtOAc 100/0-90/10). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 152 в виде белого твердого вещества (1 г, 80%). i) Получение промежуточного соединения 158
Исходя из промежуточного соединения 152 получали промежуточное соединение 158 по аналогии с процедурой В3.а1, приведенной для синтеза соединения 3 (75%, R-энантиомер). Пример А48.
Получение промежуточного соединения 153
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 69 и промежуточного соединения 70, получали промежуточное соединение 153, исходя из коммерчески доступного спирта.
Пример А49.
Получение промежуточного соединения 154
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 69 и промежуточного соединения 70, получали промежуточное соединение 154, исходя из коммерчески доступного спирта.
Пример А50.
а) Получение промежуточного соединения 157
Смесь оксалилхлорида (0,145 мл, 1,719 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при -78°C. Каплями добавляли DMSO (0,182 мл) и смесь перемешивали при -7 8°C в течение 10 мин. Раствор соединения 45 (410 мг, 0,819 ммоль) в DCM (10 мл) каплями добавляли и смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. Каплями добавляли DIPEA (1,41 мл, 8,19 ммоль) и обеспечивали достижение смесью к.т. при перемешивании. Р.с. промывали водой, сушили на MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/MeOH 100/0-95/5). Чистые фракции выпаривали с получением оранжевого масла (370 мг, 91%).
Пример А51.
а) Получение промежуточного соединения 159
Хлор-дифтор-уксусной кислоты метиловый сложный эфир (1,38 мл, 13,082 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 1-бром-3-йод-5-трифторметоксибензола (2 г, 5,451 ммоль), фторида калия (38 0 мг, 6,541 ммоль) и йодида меди (1,38 г, 6,541 ммоль) в DMF (20 мл) в запечатанной пробирке и в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 120°C в течение 18 ч, затем ее разбавляли водой и экстрагировали Et2O. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; пентан). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме (200 мбар) с получением бесцветного масла (1,41 г, 83%, летучее соединение).
Промежуточное соединение 159 (1,41 г, 4,563 ммоль) растворяли в THF (15 мл). Раствор охлаждали до -78°C в N2 и каплями добавляли бутиллитий (1,6 М в гексанах, 3,1 мл, 5 ммоль) за 15 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. Затем добавляли CO2 (1,98 г, 45 ммоль) при той же температуре. Обеспечивали нагревание полученного в результате раствора до к.т. в течение 3 ч. Добавляли воду и 1н. HCl и смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением бежевого твердого вещества (1,25 г, 38%).
с) Получение промежуточного соединения 161
Согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза промежуточного соединения 20, получали промежуточное соединение 161 исходя из промежуточного соединения 160 (65%). Пример А52.
а) Получение промежуточного соединения 162
Оксихлорид фосфора (144 мкл, 1,55 ммоль) каплями добавляли при 5°C к DMF (1,71 мл) и далее смесь перемешивали в течение 5 мин при 5°C, а затем при к.т. в течение 45 мин. Затем р.с. снова охлаждали до 5°C и порциями добавляли 2-метил-5-(трифторметил)-Ш-индол (220 мг, 1,11 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 5°C и при к.т. в течение 45 мин, затем ее осторожно выливали в лед и раствор нейтрализовали (pH 7) добавлением насыщ. раств. NaHCO3. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного материала, который использовали в дальнейшем этапе без дополнительной очистки (320 мг).
Ь) Получение промежуточного соединения 163
Промежуточное соединение 162 (250 мг, неочищенный материал) растворяли в THF (20 мл). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (293 мг, 1,34 ммоль) и DMAP (1 мг, 11 мкмоль). Р.с. перемешивали в течение 1 ч при к.т., затем добавляли насыщ. раств. NaHCO3. Добавляли DCM и отделяли органический слой. Органический слой сушили с MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением неочищенного промежуточного соединения 163 в виде коричневого твердого вещества (225 мг). Неочищенный материал использовали как есть в следующей реакции.
с) Получение промежуточного соединения 164
Промежуточное соединение 163 (225 мг) растворяли в MeOH (4,3 мл) и р.с. охлаждали до 0°C с использованием ледяной бани. Затем добавляли NaBH4 (52 мг, 1,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т., затем ее добавляли к смеси DCM и насыщ. раств. NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпа
ривали в вакууме с получением коричневого кристаллического неочищенного материала (216 мг), который использовали без дополнительной очистки для последующей реакции. d) Получение промежуточного соединения 165
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 21, получали промежуточное соединение 165, исходя из промежуточного соединения 164. е) Получение промежуточного соединения 166
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 47, получали промежуточное соединение 166, исходя из промежуточного соединения 165 и промежуточного соединения 40.
Пример А53.
Синтезировали следующие промежуточные соединения согласно последовательности синтеза, аналогичной приведенной в примере А52. Для получения некоторых промежуточных соединений из нижеприведенной таблицы нужно было выполнить только часть последовательности синтеза в А52, например, если одно из промежуточных соединений в последовательности было коммерчески доступным, или в случае, если из литературы было хорошо известно более эффективное получение промежуточного соединения в последовательности.
Структура
Номер промежуточного соединения
Исходный материал
Г~€Л
РзСттл
167
168
169
181
^он
183
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 47, получали промежуточное соединение 175, исходя из промежуточного соединения 169 и промежуточного соединения 40.
Пример А55.
а) Получение промежуточного соединения 170
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 163, получали промежуточное соединение 170, исходя из коммерчески доступного 5-хлор-6-фтор-1Н-индол-3 -карбальдегида.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 170 (6,34 г, 21,30 ммоль) в THF (60 мл) при 0-5°C добавляли метилмагния хлорид (3М в THF, 7,81 мл, 23,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 30 мин, а затем нагревали до к.т. Затем р.с. гасили водой. THF выпаривали и продукт экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/MeOH 100/098/2). Чистые фракции выпаривали и продукт кристаллизовали из DIPE. Кристаллы отфильтровывали и сушили с получением промежуточного соединения 171 (6,68 г, количественный выход).
с) Получение промежуточного соединения 172
Промежуточное соединение 171 (2 г, 6,38 ммоль) перемешивали в DCM (122 мл). Добавляли MsCl (1,46 г, 12,75 ммоль), а затем Et3N (1,29 г, 12,75 ммоль). Р.с. перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем добавляли насыщ. раств. NaHCO3 и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, выпаривали и совместно выпаривали с толуолом с получением неочищенного материала, содержащего промежуточное соединение 172, которое использовали без дополнительной очистки для следующей реакции (2,5 г).
d) Получение промежуточного соединения 173
Промежуточное соединение 173 получали согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 40.
е) Получение промежуточного соединения 174
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 47, получали промежуточное соединение 174, исходя из промежуточного соединения 172 и промежуточного соединения 173.
f) Получение промежуточного соединения 176
соединения 47, получали промежуточное соединение 174, исходя из промежуточного соединения 172 и промежуточного соединения 40. Пример А56.
а) Получение промежуточного соединения 177
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 164, исходя из промежуточного соединения 170 получали промежуточное соединение 177. Ь) Получение промежуточного соединения 178
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 172, исходя из промежуточного соединения 177 получали промежуточное соединение 178, с) Получение промежуточного соединения 179
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 47, получали промежуточное соединение 179, исходя из промежуточного соединения 178 и промежуточного соединения 40.
Пример А57.
а) Получение промежуточного соединения 180
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 47, получали промежуточное соединение 180, исходя из промежуточного соединения 168 и промежуточного соединения 40.
Пример А58.
а) Получение промежуточного соединения 182
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 47, получали промежуточное соединение 180, исходя из промежуточного соединения 181 и промежуточного соединения 40.
Пример А59.
а) Получение промежуточного соединения 184
6-(Трифторметил)индан-1-ол (420 мг, 2,08 ммоль) растворяли в тионилхлориде (4,2 мл), перемешивали при к.т. в течение 5 ч, а затем выпаривали досуха и повторно растворяли в ^^диметилацетамиде (8 мл). Добавляли D-аланинол (0,32 мл, 4,16 ммоль) и DIPEA (1,03 мл) и р.с. перемешивали в течение ночи при 70°C. Затем р.с. гасили с помощью насыщ. водн. NaHCO3 и промывали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали досуха с получением неочищенного материала, который очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-0/100) с получением промежуточного соединения 184 (185 мг, 34%).
Ь) Получение промежуточного соединения 185
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 184 (185 мг, 0,71 ммоль) в DCM (9,4 мл) добавляли имидазол (97 мг, 1,43 ммоль), а затем TBSC1 (161 мг, 1,07 ммоль). Р.с. перемешивали в течение ночи при к.т. Затем добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водный слой вновь экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением неочищенного материала, который очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-70/30) с получением промежуточного соединения 185 (274 мг).
с) Получение промежуточного соединения 186
О Г rv.
к 1
?-N
' R
N {
Промежуточное соединение 54 (374 мг, неочищенный материал) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли 1-мл порциями к раствору промежуточного соединения 185 (141 мг, 0,38 ммоль), DIPEA (0,65 мл, 3,78 ммоль) и DMAP (231 мг, 1,89 ммоль) в ацетонитриле (3,5 мл) при 70°C. Р.с. перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 90 мин, затем в течение ночи при 70°C. Затем обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. и обрабатывали водн. NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением неочищенного материала, который очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-50/50). После выпаривания растворителя получали промежуточное соединение 186 (109 мг).
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 4, получали промежуточное соединение 187, исходя из промежуточного соединения 186. е) Получение промежуточного соединения 188
Добавляли 10% Pd/C (27 мг) к раствору промежуточного соединения 187 (115 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (8,45 мл) при к.т. и р.с. гидрогенизировали (атмосферное давление) в течение 2 ч при к.т. Катализатор фильтровали через Dicalite(r) и фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенного промежуточного соединения 188, которое использовали без дополнительной очистки для последующей реакции
(90 мг).
Промежуточное соединение 188 (90 мг, 0,24 ммоль) и ТРР (87 мг, 0,33 ммоль) перемешивали в THF (3 мл) при к. т., а затем DIAD (64 мкл, 0,33 ммоль) каплями добавляли через шприц. Р.с. перемешивали в течение ночи при к.т., затем ее выпаривали досуха с получением неочищенного материала, который растворяли в небольшом количестве DCM и очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 95/5-0/100) с получением промежуточного соединения 189 (45 мг; фракция также содержала трифенилфосфина оксид) и промежуточного соединения 190 (19 мг). Промежуточные соединения 189 и 190 использовали как есть в следующих реакционных этапах без дополнительно очистки.
g) Получение промежуточного соединения 191
Бром (4 мкл, 0,08 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 189 (25 мг, неочищенный материал) в DCM (0,6 мл) и AcOH (0,14 мл). Р.с. перемешивали в течение ночи при к.т., а затем ее разбавляли с DCM и промывали насыщ. NaHCO3. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали досуха с получением неочищенного материала, который очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-0/100). После сбора фракций и выпаривания растворителя получали промежуточное соединение 191 (16 мг, 79% LC-MS чистота, 42%).
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 191, получали промежуточное соединение 192, исходя из промежуточного соединения 190. Пример А60.
а) Получение промежуточного соединения 199
Каплями добавляли оксихлорид фосфора (703 мкл, 7,56 ммоль) при 5°C к DMF (8,36 мл), затем смесь перемешивали в течение 5 мин при 5°C, а потом при к.т. в течение 45 мин. После этого р.с. снова охлаждали до 5°C и порциями добавляли 5-трифторметилиндол (1 г, 5,40 ммоль). Р.с. перемешивали еще 5 мин при 5°C, при к.т. в течение 45 мин и при 60°C в течение 1 ч, затем ее осторожно выливали в лед и раствор нейтрализовали (pH 7) путем добавления насыщ. NaHCO3. Часть продукта осаждали и отфильтровали с получением первой партии промежуточного соединения 199. Водный фильтрат экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4 и удаляли растворитель в вакууме с получением маслянистого остатка, из которого осаждали продукт при растирании с водой. Фильтрованием осадка получали вторую партию промежуточного соединения 199. Две партии сушили в вакуумной печи и использовали как есть в последующем реакционном этапе (1 г, 87%).
Ь) Получение промежуточного соединения 200
Промежуточное соединение 199 (1 г, 4,69 ммоль) растворяли в THF (5 мл). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,251 г, 5,73 ммоль), а затем DMAP (5,73 мг, 0,05 ммоль). Р.с. перемешивали в течение 1 ч при к.т., пока анализ LC-MS не показал полное превращение. Затем добавляли насыщ. раств. NaHCO3. Большую часть продукта осаждали, отфильтровывали и сушили в вакуумной печи. DCM добавляли к фильтрату и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток объединяли с высушенным осадком и выпаривали совместно с толуолом (х2) с получением неочищенного материала, который использовали без дополнительной очистки для последующего реакционного этапа (1,41 г, 96%).
с) Получение промежуточного соединения 201
Метилмагния бромид (3 М в THF, 8,62 мл, 25,86 ммоль) добавляли к промежуточному соединению 200 (1,62 г, 5,17 ммоль) в THF (17,3 мл) при 0°C. Через 30 мин добавляли еще 4 экв. метилмагния бромида при -78°C. Через 30 мин р.с. гасили при 0°C с NH4Cl, доводили до к.т. и выливали в EtOAc/воду. Органический слой отделяли, водн. фазу экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного материала, который использовали без дополнительной очистки в последующем реакционном этапе (1,85 г).
Промежуточное соединение 201 (1,12 г, 3,40 ммоль) перемешивали в DCM (9,5 мл) и охлаждали до0°С Затем добавляли Et3N (0,71 мл, 5,10 ммоль), а потом метансульфонилхлорид (0,40 мл, 5,10 ммоль). Через 20 мин анализ LC-MS показывал завершение реакции. Затем добавляли насыщ. раств. NaHCO3 и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, выпаривали и совместно выпаривали с толуолом с получением неочищенного материала, который использовали без дополнительной очистки в последующем реакционном этапе (1,2 г).
е) Получение промежуточного соединения 203
Промежуточное соединение 40 (0,659 г, 2,55 ммоль) перемешивали в DMF (200 мл) в атмосфере N2. Добавляли NaH (60% в минеральном масле, 122 мг, 3,06 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Промежуточное соединение 202 (1,2 г, неочищенный материал) растворяли в небольшом количестве DMF и каплями добавляли при 0°C в р.с. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем добавляли воду, водн. слой экстрагировали EtOAc (х 2), органические слои собирали, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением неочищенного материала, который использовали без дополнительной очистки в последующем реакционном этапе.
Пример А61.
а) Получение промежуточного соединения 204
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 202, получали промежуточное соединение 204, исходя из коммерчески доступного 5-хлор-7-фториндола.
Пример А62.
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 47, исходя из промежуточного соединения 14 и соответствующего мезилата, получали следующие промежуточные соединения:
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 172, получали промежуточное соединение 210, исходя из коммерчески доступного 6-трифторметил-Ш-индол-3-карбоксальдегида.
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 203, получали промежуточное соединение 211, исходя из промежуточного соединения 210.
Ь) Получение промежуточного соединения 211
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 203, получали промежуточное соединение 213, исходя из промежуточного соединения 40 и промежуточного соединения 212. Промежуточное соединение 213 получали вместе с примесями и использовали как есть в следующем реакционном этапе (см. В37).
Пример А65.
а) Получение промежуточного соединения 218
2-Фтор-6-йод-4-(трифторметил)бензоламин (4,1 г, 13,44 ммоль) перемешивали в THF (29 мл) в N2. Добавляли бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (511 мг, 0,73 ммоль), Cul (277 мг, 1,46 ммоль), Et3N (29 мл, 210,01 ммоль) и триметилсилилацетилен (1,584 г, 16,13 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли EtOAc и смесь фильтровали через Dicalite(r). Фильтрат выпаривали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептан/EtOAC 100/0-99/1) с получением промежуточного соединения 218 (2,77 г, 75%).
Ь) Получение промежуточного соединения 219
Промежуточное соединение 218 (2,75 г, 10,03 ммоль), K2CO3 (1,37 г, 10,03 ммоль) и MeOH (60 мл) перемешивали в течение 30 мин. Твердый K2CO3 отфильтровывали через Dicalite(r) и фильтрат выпаривали с получением промежуточного соединения 219 (2,04 г, количественный выход).
с) Получение промежуточного соединения 220
Промежуточное соединение 219 (2,04 г, 10,02 ммоль), трет-бутоксид калия (2,25 г, 20,04 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (30 мл) перемешивали при к.т. в течение 24 ч в N2. Добавляли воду и HCl (1н..) до кислого рН, а затем продукт экстрагировали DIPE. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептан/EtOAc 100/0-99/1) с получением промежуточного соединения 220 (1,15 г, 56%).
Согласно процедуре синтеза, подобной описанной в примере А52, получали промежуточное соединение 221, исходя из промежуточного соединения 220 и промежуточного соединения 40.
d) Получение промежуточного соединения 221
Пример А66.
а) Получение промежуточного соединения 222
Г т ° °
... у Вг
Дигидропиран (0,655 мл, 7,162 ммоль) и р-толуолсульфоновую кислоту (56,7 мг, 0,298 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-4-метилбензиловый спирт (1,2 г, 5,9 68 ммоль) в DCM (30 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т., затем разбавляли с DCM, промывали насыщ. NaHCO3 (х2), сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-80/20). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (1,4 г, 82%).
Ь) Получение промежуточного соединения 223
. . п
Г if 0 0 I
В сосуде к раствору промежуточного соединения 222 (1,4 г, 4,909 ммоль) в циклопропанметаноле (5 мл) добавляли K3PO4 (2,085 г, 9,82 ммоль), 8-гидроксихинолин (71 мг, 0,491 ммоль) и CuI (187 мг, 0,982 ммоль), при этом смесь дегазировали барботированием N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 10 ч, затем разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-90/10). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 223 (1,15 г).
с) Получение промежуточного соединения 224
HCl (1 М, 0,208 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 223 (1,15 г) в MeOH (6 мл) при к.т. и смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Затем растворители выпаривали, добавляли насыщ. NaHCO3 и продукт экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гептаны/EtOAc 100/0-30/70). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением липкого желтого масла (200 мг).
d) Получение промежуточного соединения 225
" т
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 21, получали промежуточное соединение 225, исходя из промежуточного соединения 224. Пример А67.
Синтезировали следующие промежуточные соединения согласно последовательности синтеза, аналогичной приведенной в примере А60. Для получения некоторых промежуточных соединений из нижеприведенной таблицы нужно было выполнить только часть последовательности синтеза в А60, например, если одно из промежуточных соединений в последовательности было коммерчески доступным, или в случае, если из литературы было хорошо известно более эффективное получение промежуточного соединения в последовательности. Разделение на диастереоизомеры, если не указано иное, осуществляли стандартной колоночной флэш-хроматографией.
Структура
Номер промежуточного соединения
Исходные материалы
226
скоГ
Промежуточное соединение 40
227
Промежуточное соединение 40
228
атгГ
Промежуточное соединение 40
243
FsCTY>
Промежуточное соединение 173
244
Промежуточное соединение 202
Промежуточное соединение 173
^YYct3
245
Промежуточное соединение 210
Промежуточное соединение 173
262*
Промежуточное соединение 173
*Реакция протекала в присутствии 0,7 экв. 18-кроун-6. Пример А68.
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 47, получали следующие промежуточные соединения:
230
4ГХХВг
N 0
Промежуточное соединение 229
Промежуточное соединение 40
233
N 0
Промежуточное соединение 232
Промежуточное соединение 40
235
V 0
Промежуточное соединение 234
Промежуточное соединение 40
Промежуточное соединение 239
Промежуточное соединение 40
Промежуточное соединение 212
Промежуточное соединение 173
Пробирку для использования под давлением загружали промежуточным соединением 230 (780 мг, 1,377 ммоль), циклопропилбороновой кислотой (154 мг, 1,798 ммоль), трициклогексилфосфином (39 мг, 0,139 ммоль) и толуолом (7 мл). Затем добавляли Pd(OAc)2 (32 мг, 0,07 ммоль) и измельченный K3PO4 (1,023 г, 4,819 ммоль). Наконец, добавляли воду (0,4 мл), пробирку закрывали и помещали в предварительно нагретую до 120°C масляную баню и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Р.с. охлаждали и разбавляли водой (30 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали толуола (50 мл). Объединенные органические слои обрабатывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/MeOH 100/0-98/2) с получением промежуточного соединения 231 (410 мг, 56%).
Пример А70.
Синтезировали следующие промежуточные соединения согласно последовательности синтеза, аналогичной приведенной в примере А56. Для получения некоторых промежуточных соединений из нижеприведенной таблицы нужно было выполнить только часть последовательности синтеза в А56, например, если одно из промежуточных соединений в последовательности было коммерчески доступным, или в случае, если из литературы было хорошо известно более эффективное получение промежуточного соединения в последовательности.
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 2, получали промежуточное соединение 247, исходя из промежуточного соединения 246 (0,57 г). с) Получение промежуточного соединения 248
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 6, получали промежуточное соединение 248, исходя из метил-5-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилата и бензилового спирта (6,942 г, количественный выход).
d) Получение промежуточного соединения 249
С использованием условий эксперимента, аналогичных приведенным для синтеза промежуточного соединения 128, получали промежуточное соединение 249, исходя из промежуточного соединения 248
(2,94 г).
е) Получение промежуточного соединения 250
CF3
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 3, получали промежуточное соединение 250, исходя из промежуточного соединения 247 и промежуточного соединения 249 (571 мг).
f) Получение промежуточного соединения 251
CF3
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 34, получали промежуточное соединение 251, исходя из промежуточного соединения 250 (130 г). g) Получение промежуточного соединения 252
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 46,
F3C
Согласно процедуре синтеза, подобной приведенной для синтеза промежуточного соединения 6, получали промежуточное соединение 253, исходя из промежуточного соединения 252 (45 г). Пример А72.
а) Получение промежуточного соединения 254
NO,
(Трифторметил)триметилсилан (5,807 мл, 39,285 ммоль) добавляли в перемешиваемую суспензию 1-йод-2-фтор-4-метил-5-нитро-бензола (5,52 г, 19,642 ммоль), йодида меди (5,611 г, 29,464 ммоль) и фторида калия (2,282 г, 39,285 ммоль) в сухом DMF (75 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при 70°C. Обеспечивали протекание реакции в течение ночи, затем охлаждали, разбавляли с EtOAc, промывали насыщ. NH4Cl, водой и солевым раствором. Водн. фазу фильтровали через целит, поскольку некоторые нерастворимые соли, образовывали эмульсию, с фильтра собирали некоторую дополнительную орг. фазу. Орг. фазу собирали, сушили и растворитель выпаривали. Остаток адсорбировали на оксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с получением оранжевого масла. Материал использовали как есть в последующем реакционном этапе (3,18 г, 73%).
Ь) Получение промежуточного соединения 255
N02 '
^^Диметилформамиддиметилацеталь (9,359 мл, 70,453 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 254 (3,144 г, 14,091 ммоль) в сухом DMF (11 мл) и р.с. перемешивали при 100°C. Сразу после добавления реакционная смесь из красной становилась темно-зеленой. Через 1 ч GC-MS продемонстрировала полное превращение в желаемый продукт. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси, затем выливали в воду; образовывался темно-красный осадок, который сушили в вакууме при 40°C в течение ночи, а затем в вакууме при к.т. в течение выходных. Материал использовали без дополнительной очистки для последующей реакции (3,344 г, 85%).
c) Получение промежуточного соединения 256
I I >
Согласно процедуре синтеза, подобной описанной в примере А52, получали промежуточное соединение 257 исходя из промежуточного соединения 256 и промежуточного соединения 40.
Промежуточное соединение 255 (3,344 г, 12,02 ммоль), гель оксида кремния (1,45 г) и порошок железа (3,393 г, 132,371 ммоль) в толуоле (49 мл) и AcOH (30 мл) нагревали при 90°C в течение 90 мин, затем смесь охлаждали до к.т., разбавляли с EtOAc и фильтровали с помощью геля оксида кремния. Фильтрат выпаривали и полученный в результате остаток растворяли в DCM и промывали с насыщ. NaHCO3, затем водой и солевым раствором. Орг. слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением темного масла, используемого без дальнейшей обработки в последующем реакционном этапе (2,587 г, количественный выход).
d) Получение промежуточного соединения 257
К раствору 3-фтор-2-йод-4-(трифторметил)бензоламина (1,933 г, 6,337 ммоль) и 2-(2-этоксиэтенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,632 г, 8,238 ммоль) в DMF (13 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (0,798 г, 19,011 ммоль) при барботировании N2 через реакционную смесь. Pd(dppf)Cl2 (0,155 г, 0,190 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и орг. фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-80/20). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта (1,249 г, 79%).
Ь) Получение промежуточного соединения 259
Промежуточное соединение 258 (1,249 г, 5,012 ммоль) растворяли в AcOH (28,6 мл) в запечатанной пробирке. Затем полученную в результате смесь нагревали при температуре флегмы (125°C) в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток AcOH удаляли азеотропным выпариванием с толуолом. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; гексан/EtOAc 100/0-70/30). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта (840 мг, 83%).
В. Получение конечных соединений. Пример В1.
а) Получение соединения 1
CuI (0,096 г, 0,506 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 7 (1,26 г, 2,53 ммоль), Cs2CO3 (2,1 г, 6,32 ммоль), 4-метилимидазола (0,415 г, 5,06 ммоль) и ^№-диметил-1,2-циклогександиамина (0,080 мл, 0,506 ммоль) в DMF (25 мл), при этом реакционную смесь дегазировали барботированием N2 через раствор. Смесь нагревали при 106°C в течение ночи. Затем добавляли воду и водн. слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и добавляли 4н. HCl (1 экв.). Получали чистое соединение 1 (R-энантиомер) после повторной кристаллизации из DIPE (0,177 г, 13%).
Пример В2.
а) Получение соединения 2
CuI (0,118 г, 0,62 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 29 (1,293 г, 3,1 ммоль), 4-метилимидазола (0,255 г, 3,1 ммоль), Cs2CO3 (2,12 г, 6,51 ммоль) и ^№-диметил-1,2-циклогександиамина (0,098 мл, 0,62 ммоль) в DMF (15 мл), при этом реакционную смесь дегазировали барботированием N2 через раствор. Затем смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Добавляли воду и водн. слой экстрагировали EtOAc. Фазы разделяли и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением соединения 2 (0,750 г, 58%; R-энантиомер).
CuI (0,221 г, 1,16 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 15 (2,8 г, 5,8 ммоль), Cs2CO3 (4,7 г, 14,5 ммоль), 4-метилимидазола (0,952 г, 11,6 ммоль) и ^№-диметил-1,2-циклогександиамина (0,183 мл, 1,16 ммоль) в DMF (58 мл), при этом реакционную смесь дегазировали барботированием N2 через раствор. Смесь нагревали при 106°C в течение ночи. Затем добавляли воду и водн. слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением соединения 3 (0,604 г, 21%; R-энантиомер).
a1) Альтернативное получение соединения 3.
В первом сосуде, оснащенном магнитной мешалкой и завинчивающейся крышкой с мембраной, раствор Pd2(dba)3 (6 мг, 0,006 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (6 мг, 0,0125 ммоль) в диоксане (0,17 мл) и толуоле (0,83 мл) продували N2, а затем перемешивали при 120°C в течение 3 мин. Второй сосуд, оснащенный магнитной мешалкой и завинчивающейся крышкой с мембраной, загружали 4-метил-имидазолом (45 мг, 0,55 ммоль) и K3PO4 (213 мг, 1 ммоль), затем промежуточным соединением 15 (242 мг, 0,5 ммоль) и также продували N2. Предварительно перемешанный раствор катализатора добавляли шприцем во второй сосуд. Р.с. нагревали при 120°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния MeOH/DCM 0/100-3/97). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением соединения 3 (17 0 мг, 7 0%; R-энантиомер).
Пример В4.
а) Получение соединения 4
CuI (0,041 г, 0,21 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 22 (0,476 г, 1,07 ммоль), Cs2CO3 (0,871 г, 2,68 ммоль), 4-метилимидазола (0,176 г, 2,16 ммоль) и ^№-диметил-1,2-циклогександиамина (0,038 мл, 0,214 ммоль) в DMF (5 мл), при этом реакционную смесь дегазировали барботированием N2 через раствор. Смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Затем добавляли воду и водн. слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Продукт растворяли в EtOAc (0,5 мл) и добавляли HCl 4 М (1,0 экв.). Чистое соединение 4 получали после повторной кристаллизации из DIPE (127 мг, 25%; R-энантиомер).
Пример В5.
а) Получение соединения 5
CuI (0,102 г, 0,538 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 34 (1,1 г, 2,69 ммоль), Cs2CO3 (1,84 г, 5,65 ммоль), 4-метилимидазола (0,22 г, 2,69 ммоль) и ^№-диметил-1,2-циклогександиамина (0,085 мл, 0,538 ммоль) в DMF (10 мл), при этом реакционную смесь дегазировали барботированием N2 через раствор. Смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Затем добавляли воду и водн. слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением соединения 5 (0,5 г, 45%).
NaH (60% в минеральном масле, 0,036 г, 0,91 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 40 (неочищенный материал, 0,83 ммоль) в DMF (2,5 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли промежуточное соединение 99 (неочищенный материал, 0,8 3 ммоль). Р.с. перемешивали в течение 4 ч при к. т., затем ее гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM-MeOH (9:1, об./об.)/DCM, 0/10035/65). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Продукт (0,07 г) растворяли в EtOAc (2 мл), затем добавляли 4 М HCl в диоксане с получением хлористо-водородной соли. Растворитель выпаривали и продукт растирали с DIPE с получением соединения 6 в виде светло-коричневого твердого вещества (0,048 г, 69% за два этапа; R-энантиомер).
Пример В7.
а) Получение соединения 7
Ацетат аммония (659 мг, 8,55 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 19 (1,71 ммоль, неочищенный материал) в AcOH (3,5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 1 ч при нагревании с обратным холодильником, затем охлаждали до к.т. и выливали в лед/воду. Медленно добавляли 50% водн. NaOH до основного рН. Продукт экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc/гептан 0/100-90/10). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Продукт растворяли в EtOAc, затем добавляли 4 М HCl в диоксане с получением соли HCl. Растворитель выпаривали и продукт растирали с DIPE с получением соединения 7 в виде белого твердого вещества (35% за 4 этапа; R-энантиомер).
Пример В8.
а) Получение соединения 8
Диметиламин (40% раствор в воде, 0,062 мл, 0,49 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 103 (неочищенный материал, 0,098 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, затем дополнительно добавляли 5 экв. диметиламина. Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с DIPE с получением соединения 8 (0,010 г, 19% за два этапа; R-энантиомер).
Пример В9.
а) Получение соединений 9 (рацемическая смесь), 9а (R- или S-энантиомер) и 9b (S- или R-энантиомер)
CuI (0,120 г, 0,633 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 57 (1,316 г, 3,163 ммоль), Cs2CO3 (2,576 г, 7,907 ммоль), 4-метилимидазола (0,519 г, 6,325 ммоль) и ^№-диметил-1,2-циклогександиамина (0,1 мл, 0,633 ммоль) в сухом DMF (30 мл), при этом реакционную смесь дегазировали барботированием N2 через раствор. Затем смесь нагревали при 110°C в течение 24 ч. Добавляли воду и водн. слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH в DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Получали чистое соединение 9 после повторной кристаллизации из 5% EtOAc в DIPE (435 мг, 33%, рац.), а затем разделяли на его энантиомеры препаративной SFC (Chiralpak Diacel OJ 20x250 мм; подвижная фаза (CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2)). Собирали фракции, содержащие разделенные энантиомеры, выпаривали, снова растворяли в MeOH и растворитель снова выпаривали с получением желаемых чистых соединений. Выход: 165 мг соединения 9а (40%; R или S-энантиомер) и 161 мг соединения 9b (39%; S- или R-энантиомер).
Пример В10.
а) Получение соединений 10 (рацемическая смесь), 10а (R- или S-энантиомер) и 10b (S- или R-энантиомер)
CuI (73 мг, 0,384 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 56 (0,8 г, 1,92 ммоль), Cs2CO3 (1,56 г, 4,8 ммоль), 4-метилимидазола (0,315 г, 3,84 ммоль) и ^№-диметил-1,2-циклогександиамина (0,06 мл, 0,384 ммоль) в сухом DMF (19 мл), при этом реакционную смесь дегазировали барботированием N2 через раствор. Смесь нагревали при 106°C в течение ночи. Затем добавляли воду и водн. слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH в DCM 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Получали чистое соединение 10 (рацемическое) после повторной кристаллизации из DIPE (138 мг, 17%, рац.), а затем разделяли на его энантиомеры препаративной SFC (Chiralcel Diacel OD 20х250 мм; подвижная фаза (CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2)). Собирали фракции, содержащие разделенные энантиомеры, выпаривали, снова растворяли в MeOH и растворитель снова выпаривали с получением желаемых чистых соединений. Выход: 46 мг соединения 10а (39%; R- или S-энантиомер) и 49 мг соединения 10b (41%; S- или R-энантиомер).
Пример В11.
а) Получение соединений 11 (рацемическое), 11а (R- или S-энантиомер) и 11b (S- или R-энантиомер)
4-Метилимидазол (246 мг, 3 ммоль), йодид меди (38 мг, 0,2 ммоль) и Cs2CO3 (977 мг, 3 ммоль) добавляли в неочищенную р. с, содержащую промежуточное соединение 58 (неочищенный материал, 1 ммоль в 20 мл DMF). N2 барботировали через смесь в течение 5 мин перед нагреванием ее в закрытой колбе при 110°C в атмосфере N2 в течение 48 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разделяли между DCM (50 мл) и водой (50 мл). Поскольку водная фаза была мутной, добавляли EDTA (5,6 г, 15 ммоль) и двухфазную смесь встряхивали в течение 5 мин до тех пор, пока водн. фаза не становилась прозрачной. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением рацемического соединения 11 в виде коричневого масла, которое разделяли на энантиомеры препаративной HPLC (Chiralpak Diacel OD 20x250 мм, подвижная фаза (24% MeOH с 0,2% iPrNH2/76% CO2, выдержанная 12,0 мин, затем 24-50% MeOH с 0,2% iPrNH2 при 15% скорости и выдержанная 2,0 мин при 50%)). Выход: 112 мг соединения 11а (бежевое твердое вещество, 27%; R- или S-энантиомер; энантиомер A (SFC-MS)) и 109 мг соединения 11b (бежевое твердое вещество, 26%; S- или R-энантиомер; энантиомер
В (SFC-MS)).
Исходя из ^)-2-амино-3-метокси-1-пропанола и 3,5-бис-(трифторметил)бензальдегида получали соединение 12 (S-энантиомер) по аналогии с процедурами, приведенными для синтеза соединения 7. Пример В13.
а) Получение соединения 13
Трибромид бора (0,093 мл, 0,98 ммоль) добавляли в раствор соединения 12 (0,052 г, 0,098 мл) в DCM (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч, затем добавляли насыщ. водн. NaHCO3. Продукт экстрагировали DCM (х 2), объединенный органический материал сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением соединения 13 (S-энантиомер).
Пример В14.
а) Получение соединений 14 (рацемическое), 14а (цис А) и 14Ь (цис В)
Исходя из промежуточного соединения 59, получали соединение 14 согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 7. Затем смесь разделяли на энантиомеры препаративной SFC (Chiralpak Diacel OD 20x250 мм, подвижная фаза (CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2)). Выход: 23 мг соединения 14а (49%; R, S- или S, R-энантиомер; цис А) и 19 мг соединения 14b (40%; S,R- или R,S-энантиомер; цис В).
Пример В15.
а) Получение соединения 111
Исходя из промежуточного соединения 104, получали соединение 111 (R/R- или S-диастереоизомер) аналогично процедуре В3.а1, приведенной для синтеза соединения 3. Затем продукт растворяли в EtOAc и обрабатывали небольшим избытком HCl (4 М в диоксане) с получением хлористоводородной соли (.HCl). Затем растворитель выпаривали и остаток растирали с DIPE с получением белого твердого вещества (38%) (1R- или 1S,3R; диастереомер A (SFC-MS)).
Пример В16.
а) Получение соединения 112
Исходя из промежуточного соединения 105, получали соединение 112 аналогично процедуре В3.а1, приведенной для синтеза соединения 3. Затем продукт растворяли в EtOAc и обрабатывали небольшим избытком HCl (4 М в диоксане) с получением хлористо-водородной соли (.HCl). Затем растворитель выпаривали и остаток растирали с DIPE с получением белого твердого вещества (43%) (1S или 1R, 3R; диа-
стереомер В (SFC-MS)).
Промежуточное соединение 141 (470 мг, 0,83 ммоль) растворяли в DCM (9,4 мл) при к.т. в атмосфере N2. Добавляли TFA (1 мл, 13,067 ммоль) и р.с. перемешивали в течение ночи при к.т., затем каплями добавляли к смеси DCM/NaHCO3 (насыщ. водн.) и перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного материала, который суспендировали в DIPE при перемешивании. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме при 45°C с получением соединения 125 (351 мг, 58%; R-энантиомер).
Пример В18.
а) Получение соединения 177
Соединение 125 (17 0 мг, 0,365 ммоль) растворяли в DMF (13 мл) в атмосфере N2, затем добавляли NaH (60% в минеральном масле, 17 мг, 0,413 ммоль). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли метилйодид (0,025 мл, 0,402 ммоль). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество метилйодида (15 мкл; 0,65 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще 11 мкл метилйодида (11 мкл; 0,5 экв.) и р.с. перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли 14 мг NaH (0,95 экв.) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси еще 3 ч, затем растворитель выпаривали и р.с. каплями добавляли к смеси DCM и воды и обеспечивали перемешивание смеси в течение 20 мин. Затем органический слой разделяли, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного материала, который очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; MeOH/DCM 0/100-5/95): Желаемые фракции собирали, растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в DIPE, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°C в течение ночи с получением соединения 177 (69 мг, 40%; R-энантиомер).
Пример В19.
а) Получение соединения 179
Исходя из промежуточного соединения 142 и промежуточного соединения 40, получали соединение 179 (R-энантиомер) процедурой, аналогичной приведенной для синтеза промежуточного соединения 34. Форму со снятой защитой получали в виде отдельного продукта после колоночной флэш-хроматографии (25%; R-энантиомер).
Пример В20.
а) Получение соединений 175, 127 и 126
Исходя из промежуточного соединения 40 и промежуточного соединения 106, получали соединение 175 согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 6, в присутствии 1 экв. бромида лития. Затем смесь разделяли на диастереоизомеры колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/EtOAc 100/0-20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Разделенные диастереоизомеры растворяли в DCM добавляли и 4 М HCl в диоксане (1 экв.) с получением соли HCl. Растворитель выпаривали и продукты растирали с Et2O. Выход: 75 мг соединения 127 (8%; R, S- или R,R-диастереоизомер, содержащий 4% соединения 126) и 27 мг соединения 126 (3%; R,R- или R, S -диастереоизомер).
Исходя из промежуточного соединения 40 и промежуточного соединения 143, получали смесь соединения 130 и соединения 129 в виде формы соли HCl согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 6 (пример В6), в присутствии 1 экв. бромида лития. Затем смесь разделяли на диа-стереоизомеры препаративной SFC (Chiralpak Diacel AD 30x250 мм, подвижная фаза (CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2)). Выход: 105 мг соединения 130 (23%; 1S или 1R,3R; диастереомер A (SFC-MS)) и 182 мг соединения 129 (41%; 1R или 1S, 3R; диастереомер В (SFC-MS)).
Пример В22.
а) Получение соединения 150
Оксихлорид фосфора (1 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 158 (45 мг, 0,0875 ммоль) в ацетонитриле (0,9 мл). Смесь нагревали при 90°C в запечатанной пробирке в течение 18 ч, затем еще добавляли оксихлорид фосфора (1 экв.) и смесь нагревали при 90°C в течение 18 ч. Еще добавляли экв. оксихлорид фосфора и реакционную смесь нагревали при 90°C еще 18 ч, затем разбавляли с DCM и промывали насыщ. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; EtOAc). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Выход: 21 мг соединения 150 (46%, R-энантиомер).
Пример В23.
а) Получение соединения 167
Метилмагния бромид (1,6 М в THF, 0,85 мл, 1,184 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 157 (370 мг, 0,7 42 ммоль) в сухом THF (15 мл) в N2 при 5°C. Смесь перемешивали при 5°C в течение 3 ч, затем порциями добавляли дополнительный метилмагния бромид (0,37 мл, 0,519 ммоль) в N2 при 5°C. Р.с. перемешивали при к.т. в течение ночи, затем ее разбавляли насыщ. NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/MeOH 100/0-95/5). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Продукт дважды очищали хроматографией с обращенной фазой с использованием (81% воды с 0,1% TFA/19% MeCN-MeOH-45% воды с 0,1% TFA/55% MeCN-MeOH), а затем (75% воды (25 мМ NH4HCO3)/25% MeCN-MeOH-0% воды (25 мМ NH4HCO3)
/100% MeCN-MeOH). Выход: 9 мг соединения 167 (2%). Пример В24.
а) Получение соединения 181
При к.т. и в атмосфере N2 добавляли NaH (60% в минеральном масле, 9 мг, 0,22 ммоль) в раствор соединения 180 (94 мг, 0,2 ммоль) в DMF (3,2 мл). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 15 мин, затем добавляли метилйодид (14 мкл, 0,22 ммоль). Р.с. перемешивали в течение 90 мин, затем добавляли 3 капли воды. DMF удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM и органический слой промывали водой, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из Et2O. Кристаллы от-
Исходя из промежуточного соединения 174, смесь соединения 183 и соединения 184 получали согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 125 (пример В17). Затем смесь разделяли на энантиомеры препаративной SFC (Chiralcel Diacel OD 20x250 мм, подвижная фаза (CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2)). Выход: 93 мг соединения 183 (9%; R или S; энантиомер A (SFC-MS)) и 90 мг соединения 184 (8%; S или R; энантиомер В (SFC-MS)).
Пример В26.
а) Получение соединений 185 и 186
Смесь соединений 183 и 184 (см. В25.а) обрабатывали согласно способу синтеза, подобному описанному для синтеза соединения 181 (пример В24) с получением смеси соединения 185 и соединения 186. Затем смесь разделяли на энантиомеры препаративной SFC (Chiralcel Diacel OD 20x250 мм, подвижная фаза (CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2)). Выход: 139 мг соединения 185 (38%; R или S; энантиомер A (SFC-MS)) и 135 мг соединения 186 (37%; S или R; энантиомер В (SFC-MS)).
Пример В27.
а) Получение соединения 198
Исходя из промежуточного соединения 167 получали соединение 198 согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 6 (пример В6).
Пример В28.
а) Получение соединения 199
Соединение 125 (125 мг, 0,27 ммоль) растворяли в DCM (6 мл). Раствор перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли фенилбороновую кислоту (66 мг, 0,54 ммоль), ацетат меди (97 мг, 0,54 ммоль), молекулярные сита, пиридин (45 мкл, 0,56 ммоль) и Et3N (75 мкл, 0,54 ммоль) и р.с. перемешивали в течение ночи при к.т. После ночи добавляли 2 экв. фенилбороновой кислоты и 2 экв. ацетата меди. Р.с. снова перемешивали в течение ночи при к.т. После этого реакционную смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли оду и солевой раствор и все растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc, фильтровали и фильтрат промывали солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения (95 мг), которое очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/MeOH 100/0-50/50). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали с получением соединения 199 (16 мг, 11%).
Исходя из промежуточного соединения 183 получали соединение 203 согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 6 (пример В6). Пример В30.
а) Получение соединения 204
В первом сосуде, оснащенном магнитной мешалкой и завинчивающейся крышкой с мембраной, раствор Pd2(dba)3 (3 мг, 0,004 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (3 мг, 0,007 ммоль) в диоксане (0,1 мл) и толуоле (0,45 мл) продували N2, а затем перемешивали при 120°C в течение 3 мин. Второй сосуд, оснащенный магнитной мешалкой и завинчивающейся крышкой с мембраной, загружали 4-метил-имидазолом (3 мг, 0,04 ммоль) и K3PO4 (8 мг, 0,04 ммоль), затем промежуточным соединением 191 (8 мг, 0,02 ммоль) и также продували N2. Предварительно перемешанный раствор катализатора добавляли шприцем во второй сосуд. Р.с. нагревали при 120°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли с EtOAc, промывали солевым раствором и органический слой фильтровали через фильтр колонки HM-N Isolute(r) (модифицированная форма диатомовой земли) для удаления воды. Растворитель удаляли в потоке N2 и неочищенный материал концентрировали в вакууме перед очисткой препаративной HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм; подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде + 5% ацетонитрил/ацетонитрил) с получением соединения 204 (6 мг, 75%).
Пример В31.
а) Получение соединений 212 и 213
Промежуточное соединение 203 (1,2 г) растворяли в DCM (24 мл). TFA (4.84 мл) добавляли и р.с. перемешивали до завершения реакции. Затем растворитель выпаривали, добавляли EtOAc и насыщ. водн. NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и сушили над MgSO4. После фильтрации растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного материала (808 мг). 90 мг неочищенного материала очищали препаративной SFC (Chiralpak Diacel AD 30x250 мм, подвижная фаза (CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2)). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 40 мг соединения 212 (1R или 1S, 3R; диастереоизомер A (SFC-MS), белый порошок) и 7 мг соединения 213 (1S или 1R, 3R; диастереоизомер В (SFC-MS), белый порошок).
Пример В32.
а) Получение соединений 214 и 215
Исходя из смеси соединения 212 и соединения 213, получали соединение 214 и соединение 215 в виде смеси согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 181 (пример В24). Смесь разделяли на отдельные диастереоизомеры препаративной SFC (Chiralpak Diacel AD 30x250 мм, подвижная фаза (CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2)). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в
MeOH и снова выпаривали, выход: 86 мг соединения 214 (1R или 1S, 3R; диастереоизомер A (SFC-MS)) и 17 мг соединения 215 (1S или 1R, 3R; диастереоизомер В (SFC-MS)). Пример В33.
а) Получение соединений 216 и 217
Смесь соединения 212 и соединения 213 (358 мг, 0,76 ммоль) растворяли в DMF (8,7 мл) в потоке N2, добавляли NaH (60% в минеральном масле, 38 мг, 0,95 ммоль) и р.с. перемешивали в течение 15 мин. Добавляли йодэтан (69 мкл, 0,86 ммоль) и р.с. перемешивали при к.т. в течение 90 мин, затем добавляли водн. насыщ. NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с получением неочищенного материала, который растирали с DIPE, сушили в вакуумной печи в течение ночи, а затем очищали препаративной SFC (Chiralpak Diacel AD 30x250 мм, подвижная фаза (CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2)). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 134 мг соединения 216 (1R или 1S, 3R; диастереоизомер A (SFC-MS)) и 26 мг соединения 217 (1S или 1R, 3R; диастереоизомер В (SFC-MS)).
Пример В34.
а) Получение соединения 222
Исходя из соединения 201, получали соединение 222 согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 181 (пример В24). Неочищенный материал очищали препаративной HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм; подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, ацетонит-рил), с получением соединения 222 (27 мг, 33%).
Пример В35.
а) Получение соединения 225
Исходя из соединения 203 получали соединение 225 согласно способу синтеза, аналогичному описанному для соединения 181 (пример В24). Неочищенный материал очищали препаративной HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм; подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, ацетонит-рил), с получением соединения 225 (15 мг, 29%).
Пример В36.
а) Получение соединения 208 и 209
Исходя из промежуточного соединения 173 и промежуточного соединения 193, получали смесь соединения 208 и соединение 209 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 6 (пример В6), в присутствии 1 экв. бромида лития. Затем смесь разделяли на энантиомеры препаративной SFC (Chiralcel Diacel OD 20x250 мм, подвижная фаза (CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2)). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 92 мг соединения 208 (13%; R или S; энантиомер В (SFC-MS)) и 86 мг соединения 209 (13%; S или R; энантиомер A (SFC-MS)).
236 237
Исходя из промежуточного соединения 213, получали смесь соединения 236 и соединения 237 (полученного из примеси, присутствующей в промежуточном соединении 213) согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 125 (пример В17). Затем смесь разделяли на энантиомеры препаративной SFC (Chiralcel Diacel OJ 20x250 мм, подвижная фаза (CO2, MeOH с 0,4% iPrNH2)). Желаемые фракции собирали и выпаривали. Выход: 121 мг соединения 236 (17%) и 190 мг соединения 237 (26%).
Пример В38.
а) Получение соединения 162
.НС1
Исходя из промежуточного соединения 225, получали соединение 162 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 6 (пример В6). Неочищенную р.с. очищали с помощью обращенной фазы (90% воды (0,1% уксусной кислоты), 10% ацетонитрила-54% воды (0,1% уксусной кислоты), 46% ацетонитрила). Продукт (0,1 г) растворяли в EtOAc (2 мл), затем добавляли HCl (4 М в диоксане, 0,064 мл, 0,255 ммоль) с получением хлористо-водородной соли. Растворитель выпаривали и продукт растирали с DIPE с получением белого твердого вещества. Выход: 79 мг соединения 162 (25%).
Пример В39.
а) Получение соединения 174 и соединения 242
174 242
Пробирку для использования под давлением загружали соединением 239 (175 мг, 0,35 ммоль), цик-лопропилбороновой кислотой (40 мг, 0,46 ммоль), трициклогексилфосфином (10 мг, 0,04 ммоль) и толуолом (1,7 мл). Затем добавляли Pd(OAc)2 (8 мг, 0,02 ммоль) и измельченный K3PO4 (261 мг, 1,23 ммоль). Наконец, добавляли воду (0,1 мл), пробирку закрывали и помещали в предварительно нагретую до 120°C масляную баню и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Добавляли еще циклопропилборо-новую кислоту, Pd(OAc)2 и трициклогексилфосфин и смесь перемешивали в течение ночи при 90°C. Затем р.с. охлаждали и разбавляли водой (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали толуола (5 мл). Объединенные органические слои обрабатывали солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток повторно подвергали тем же реакционным условиям с использованием тех же количеств эквивалентов. Затем неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/MeOH 100/0-94/6). Фракции продукта собирали и вновь очищали препаративной HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x 150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH) с получением соединения 174 (13 мг, 8%) и соединения 242 (2 мг, 1%).
Пример В40.
а) Получение соединения 244
Исходя из соединения 234, получали соединение 244 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, ацетонитрил). После выпаривания раство
рителя продукт растворяли в MeOH и растворитель удаляли при пониженном давлении (x 2). Остаток растворяли в DCM/гептане и растворители выпаривали в потоке азота. Остаток сушили в вакууме при 50°C 48 ч. Выход: 145 мг соединения 244 (46%). Пример В41.
а) Получение соединения 246
Исходя из соединения 277, получали соединение 246 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x 150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, ацетонитрил). Выход: 55 мг соединения 246
(44%).
Пример В42.
а) Получение соединения 247
Исходя из соединения 277, получали соединение 247 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x 150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, ацетонитрил). Выход: 48 мг соединения 247
(36%).
Пример В43.
а) Получение соединения 248
К суспензии соединения 188 (100 мг, 0,22 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (38 мг, 0,44 ммоль) и карбоната натрия (47 мг, 0,44 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (350 мкл) добавляли суспензию ацетата меди (41 мг, 0,23 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридил (62 мг, 0,23 ммоль) в горячем 1,2-дихлорэтане (600 мкл, 50°C). Смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 6 ч и 30 мин на воздухе. Затем р.с. охлаждали до к.т. и добавляли насыщ. Добавляли pacTB.NH4Cl, а затем воду. Орг. слой отделяли и водн. слой экстрагировали DCM (х 3). Объединенные орг. слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного материала, который очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/MeOH 100/0-95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали в вакууме. Выход: 58 мг соединения 248 (53%).
Пример В44.
а) Получение соединения 251
Исходя из соединения 279, получали соединение 251 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной HPLC (RP Vydac Denali C18-10 мкм, 200 г, 5 см, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, ацетонитрил). Выход: 100 мг соединения
251 (44%).
Исходя из соединения 282, получали соединение 256 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной SFC (Chiralcel Diacel OJ 20x250 мм, подвижная фаза: CO2, MeOH с 0,2% iPrNH2). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 14 мг соединения 256 (24%).
Пример В46.
а) Получение соединений 284 (рацемическая смесь), 267 (R- или S-энантиомер) и 268 (S- или R-энантиомер)
Исходя из промежуточного соединения 243, получали соединение 284 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 125 (пример В17). Р.с. очищали препаративной SFC (Chiralcel Diacel AD 30x250 мм, подвижная фаза: CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 40 мг соединения 267 и 44 мг соединения 268.
Пример В47.
а) Получение соединений 285 (рацемическая смесь), 265 (R- или S-энантиомер) и 266 (S- или R-энантиомер)
Исходя из соединения 284 получали соединение 285 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной SFC (Chiralcel Diacel AD 30x250 мм, подвижная фаза: CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 135 мг соединения 265 (19%) и 130 мг соединения 266 (18%).
Пример В48.
а) Получение соединений 287 (рацемическая смесь), 271 (R- или S-энантиомер) и 272 (S- или R-энантиомер)
Исходя из соединения 286, получали соединение 287 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной SFC (Chiralcel Diacel OD 20x250 мм, подвижная фаза: CO2, EtOH с 0,4% iPrNH2). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 63 мг соединения 271 (25%) и 69 мг соединения 272 (27%).
При к.т. и в N2 добавляли NaH (60% в минеральном масле, 21 мг, 0,523 ммоль) к раствору соединения 278 (210 мг, 0,523 ммоль) в DMF (0,49 мл). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 15 мин и добавляли 2,2,2-трифторэтил-перфторбутилсульфонат (220 мг, 0,575 ммоль). Р.с. перемешивали в течение 1,5 ч, затем DMF удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и нескольких каплях MeOH и орг. раствор промывали водой, сушили посредством ExtrelutD и растворитель выпаривали с получением неочищенного материала, который очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; DCM/MeOH 100/0-96/4). Фракции, содержащие продукт, повторно очищали препаративной HPLC (RP Vydac Denali C18-10 мкм, 200 г, 5 см, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, ацетонитрил) выход: 48 мг соединения 262 (19%).
Пример В50.
а) Получение соединений 289 (рацемическая смесь), 273 (R- или S-энантиомер) и 274 (S- или R-энантиомер)
Исходя из соединения 288, получали соединение 289 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной SFC (Chiralcel Diacel AD 30x250 мм, подвижная фаза: CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 23 мг соединения 273 (27%) и 23 мг соединения 274 (27%).
Пример В51.
а) Получение соединений 294 (рацемическая смесь), 295 (R- или S-энантиомер) и 296 (S- или R-энантиомер)
Исходя из соединения 293, получали соединение 294 согласно процедуре, аналогичной описанной для соединения 181 (пример В24). Р.с. очищали препаративной SFC (Chiralcel Diacel OD 20x250 мм, подвижная фаза: CO2, EtOH с 0,2% iPrNH2). Желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 96 мг соединения 295 (27%) и 100 мг соединения 296 (28%).
С использованием протоколов реакции, аналогичных описанным в вышеизложенных примерах, были получены соединения, приведенные в табл. 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f и 1g.
"'№ соед." означает номер соединения.
"К.с." означает ковалентную связь.
"Пр." означает номер примера в соответствии с протоколом, по которому было синтезировано соединение.
В случае если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, это означает, что соединение получали в виде смеси R- и S-энантиомеров.
В случае, если не указана форма соли, соединение получали в виде свободного основания.
В3* относится к протоколу реакции, аналогичному В3, но без использования лиганда, и реакцию выполняли в условиях использования микроволн.
СНз
JO"
СН3
ТРАНС
сн2
СНз
СНз
R-энантиомер
СНг
СНз
R-энантиомер
СН2
' О''
СНз
yo-
СН2
V''
СНз
R-энантиомер
СН2
СН <СНэ)г
СНз
R-энантиомер
Уз-
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
СН2
СНз
ВЗ*
"ЛУ
сн2
СН3
СНз
S-энантиомер
уЗ"
СН(СНз)
СНз
рацемическая смесь
СН2
СНз
R-или 3-энантиомер
50"
СН(СНз)
СНз
OR: -121,40°
(589 нм; 20'С; 0,500 вес/объем %; DMF)
yo"
СН(СНз)
СНз
S-или R-знантиомер
В10
СН(СН3)
СНз
рацемическая смесь
R-ИЛИ S-
энантиомер
OR: +193,67°
10а
В10
"тУ
СН(СНз)
СНз
(569 мм; 20°С; 0,300 вес/обьем %; DMF) S- или R-энантиомер OR: -168,07°
10Ь
С,ТУ
СН(СНз)
СНз
(589 нм;
20°С; 0,285 вес/объем %; DMF)
сн2
СНз
СНг
СНз
СНз
R-энантиомер
СНз
'"0"
СН2
СНз
В11
СН(СНз)
СНз
рацемическая смесь S-или R-
11Ь
В11
'УУ
СН(СН3)
СНз
энантиомер; энантиомер В (SFC-MS) R-или S-
11а
В11
СН(СНз)
СНз
энантиомер; энантиомер А (SFC-MS)
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
СНг
г''
СН^СНз
R-энантиомер
CF,
СН2
СНз
СНз
S-энантиомер
FjlVV'
В13
CH;
CH2OH
CH2CH3
S-энантиомер
CH2
CH2OH
СНз
S-энантиомер R-энантиомер
OR: -25,04° (589
CH2
CH3
СНз
нм;
20°С; 2,2405 вес/объем %; DMF)
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
CH2
CH20CH3
СНз
S-энантиомер
CH2
СНз
R-энантиомер
^.N11
CH2
СНз
R-энантиомер
F!Ctt
CH2
CH2CH3
СНз
R-энантиомер . HCI
CFj
(CH2)2
CHS
СНз
R-энантиомер
CH2
СНз
СН2СНз
R-энантиомер .HCI
СНз
CF,
СНз
рацемическая смесь
CFj
CH2
СНз
СНз
"Уг
СНз
"Уг
CH2
СНз
СНз
"У"
УГУ"
CH2
СНз
CP,
CH2
CH3
СНз
R-энантиомер
ГУ''
CH2
СНз
CF,
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
CF,
clvS'"
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
"6-
CH2
CH,
'УО
CH2
СНз
CH2
СНз
vXy
CF3 ''•'•tf- V
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
-JO
CH2
СНз
"XX.
CH2
CH3
СНз
R-энантиомер
"XX
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер .НО
CH2
СНз
CH2
СНз
CH2
СН3
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер .HCI
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер HCI
19'
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер НО
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер HCI
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер НО
CF,
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер HCI
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер .НО
сн2
СНз
СНг
СНз
°тУ (\
сн2
СНз
СН2
СНз
°'ХУ
СН2
СНз
100
СН2
СНз
101
СНг
СНз
102
СНз
103
СО"
(СН2)2
СНз
104
Ы j
(СН2)2
СНз
105
СНз
106
OF,
СНз
107
СНз
108
СН2
СНз
109
СН2
179
В19
С,ХХ!
CH2
CH3
СНз
R-энантиомер
124
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
125
В17
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
126
В20
СН(СНз) (R или S)
СНз
(R)
СНз
(1R или 1S, 3R); .HCI
127
В20
OCFj[
CH(CH3) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R); .HCI
128
СР.,
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер .HCI
129
В21
CF,
CH(CHj) (R или S)
СНз (R)
СНз
(1R или 1S, 3R); диастереомер В (SFC-MS)
130
В21
rKQ"
CFj
СН(СНз) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R); диастереомер А (SFC-MS)
131
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
R-энантиомер OR: -15,69" (589
132
CH2
СНз
СНз
нм; 20°С; 0,53 вес/обьем %; DMF)
133
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер
134
'"'0
CFj
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер; .HCI
135
CF,
СН(СНз) (R или S)
СНз (R)
СНз
(1R или 1S, 3R); .HCI
136
CF,
CH(CHs) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R); .HCI
R-энантиомер
OR: -13,28° (589
137
В18
CH2
СНз
СНз
нм; 20°С; 0,58 вес/обьем %; DMF)
138
В17
"XX?
FVV'
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер R-энантиомер;
139
OCF,
CH2
СНз
СНз
140
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер; HCI
СО'-,
141
"XJ"
сен,
CH(CH2CH3) (R или S)
СНз
(R)
СНз
(Шили 18, 3R); НО
142
СН(СНгСНз) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R); .HCI
143
OCH.CHj
СН(СНз) (R или S)
СНз
(R)
СНз
(1R или 1S, 3R); HCI
144
vTpT
OCH,CH t
CH(CH3) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R); .HCI
145
CH2
СНз
СНз
R-энантиомер; HCI
146
"XT'
CH(CH3) (R или 3)
СНз
(R)
СНз
(1R или 1S, 3R); .НО
147
CH(CH,) (3 или R)
СИ,
(R)
СНз
<1Swiii1R, 3R); .НО
148
OCHj
СН(СН3) (R или S)
СНз (R)
СНз
(1R или 1S, 3R); .HCI
149
"ту
OCH,
CH(CH3) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(13 или 1R, 3R); . HCI
151
CF,
'2Г-
СНз
СНз
R-энантиомер
HCI
152
153
154
156
158
159
160
163
164
165
166
167
В23
168
169
"ту
c1y
CF,
(У)
'ту
°"CHJCFJ
R-энантиомер; соль HCI
(1RS, 3R)
R-энантиомер; .HCI
R-энантиомер OR: +10,5° (589 нм; 20°С; 0,52 вес/объем %; DMF)
R-энантиомер
R-энантиомер; .HCI
R-энантиомер
R-энантиомер; .HCI
170
СНз
171
сн2
СНз
СНз
R-энантиомер; соль HCI
172
'"IT
СН2СН(СН3)
СНз
180
В17
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
181
В24
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
182
В24
СНг
СНз
СНз
R-энантиомер R-или S-
183
В25
СН(СНз)
СНз
энантиомер;
энантиомер А (SFC-MS) S-или R-
энантиомер;
энантиомер В (SFC-MS) R-или S-
184
В25
СН(СНз)
СНз
185
В26
СН(СН3)
СНз
эиантиомер;
энантиомер А (SFC-MS) S-или R-
186
В26
:хо
СН(СНз)
СНз
энантиомер; энантиомер В (SFC-MS)
187
В17
СН(СНз) (R или S)
СНз
СНз
(1R или 1S, 3R)
188
В17
СН(СН3) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R)
189
В24
СН(СНз) (R или S)
СНз
(R)
СНз
(1R или 1S, 3R)
S-или R-
206
ВЗО
СНз
энантиомер; энантиомер В (SFC-MS)
R- или S-
207
ВЗО
СНз
СНз
энантиомер; энантиомерА (SFC-MS)
208
В21
С|ту
CH(CH3)
СНз
R- или S-энантиомер; энантиомер В
(SFC-MS)
209
В21
CH(CH3)
СНз
S-или R-энантиомер; энантиомерА
(SFC-MS)
210
В20
CH(CH3) (R или S)
СНз
(R)
СНз
(1R или 1S, 3R)
211
В20
СН(СНз) (S ИЛИ R)
СНз (R)
СНз
(1S или 1R, 3R)
212
В31
СН(СНз) (R или S)
СНз (R)
СНз
(1R или 1S, 3R)
213
В31
СН(СНз) (S или R)
СН,
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R) (1R или 1S, 3R)
OR: ^5,62° (589
214
В32
СН(СНз) (R или S)
СНз
(R)
СНз
нм; 20°С; 0,445 вес/объем %; DMF)
215
В32
СН(СНз) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R) (1R или 1S, 3R)
"JC4
OR: -31,67° (589
216
ВЗЗ
СН(СНз) (R или S)
СНз
(R)
СНз
нм; 20°С; 0,42
вес/объем %; DMF)
217
ВЗЗ
СН(СНз) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R)
218
В17
•У, л-гн
СН(СНз) (R или S)
СНз
(R)
СНз
(1R или 1S, 3R)
219
В17
СН(СНэ) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R)
220
В24
СН(СНз) (R или S)
СНг (R)
СНз
(1R или IS, 3R)
221
В24
СН(СНз) (S или R)
СНз (R)
СНз
(1S или 1R, 3R)
222
В34
СН;
СНг
СНз
R-энантиомер
223
В24
да*
СН(СНз) (R или S)
СНз (R)
СНз
(1R или 13, 3R)
224
В24
F , '
СН(СН3) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R)
225
В35
"ту)
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
226
В24
"ДУ
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
227
В24
да1
СН?
СНз
СНз
R-энантиомер
228
В24
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
229
СНз
СНз
R-энантиомер
230
СНз
СНз
R-энантиомер
242
В39
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
(1S или 1R, 3R) OR: +152,25°
243
В24
СН(СНз) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(589 нм; 20°С; 0,4 вес/объем %; DMF)
244
В40
СН(СНз) (R или S)
СНз
(R)
СНз
(1R или 1S, 3R)
(1R или 1S, 3R) OR: -125,29°
245
В17
СН(СНз) (R или S)
СНз
(R)
СНз
(589 нм; 20°С; 0,35 вес/объем %; DMF)
276
В17
да'
СН(СНз) (S или R)
СНз (R)
СНз
(1S или 1R, 3R)
246
В41
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
247
В42
СНг
СНз
СНз
R-энантиомер
248
В43
дар
СН(СН3) (S или R)
СНз
(R)
СНз
(1S или 1R, 3R)
249
В24
да1
СН(СНз) (R или S)
СНз (R)
СНз
(1R или 1S, 3R)
250
В24
СНг
СНз
СНз
R-энантиомер
251
В44
СНг
СНз
СНз
R-энантиомер
252
В17
СНг
СНз
СНз
R-энантиомер
13- или 1R-
255
В47
СН(СНз) (S или R)
СНз
энантиомер;
энантиомер В (SFC-MS) 1R-"nHlS-
267
В46
СН(СНз) (R или S)
СНз
энантиомер;
энантиомер А (SFC-MS) 1S- или 1R-
268
В46
СН(СНз) (S или R)
СНз
энантиомер; энантиомер В (SFC-MS)
269
В24
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
270
В24
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер 1R- или 1S-
271
В48
СН(СНз) (R или S)
СНз
энантиомер; энантиомер А (SFC-MS)
1S-HnHlR-
272
В48
СН(СНз) (S или R)
СНз
энантиоиер;
энантиомер В (SFC-MS) 1R- или 1S-
273
В50
СН(СНз) (R или S)
СНз
энантиомер;
энантиомер А (SFC-MS) IS-или1R-
274
В50
/V(tm)
СН(СНз) (3 или R)
СНз
энантиомер; энантиомер В (SFC-MS)
277
В17
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
276
В17
СНз
СНз
СНз
R-энантиомер
279
В17
СН2
СНз
СНз
R-энантиомер
280
В17
сн2
СНз
СНз
R-энантиомер
281
В17
сн2
СНз
282
В17
СН(СН3) (S или R)
СНз (R)
СНз
Овили 1R, 3R)
283
В17
,да
СН2
СНз
284
B4S
,да
СН(СНз)
СНз
285
В47
"да
СН(СН3)
СНз
266
В17
СН(СНз)
СНз
287
В4В
"да
СН(СНз)
СНз
288
В17
"да
СН(СНз)
СНз
289
В50
СН(СНз)
СНз
290
В17
сн2
СНз
СНз
R-энантиомер
291
В17
да"
сн2
СНз
СНз
R-энантиомер
292
В24
сн2
СНз
СНз
R-энантиомер
293
В51
СН(СНз)
СНз
СН(СНз)
295
В50
СН(СНз) (R или S)
СНз
1R- или 15-энантиомер; энантиомер А (SFC-MS)
296
В50
СН(СНз) (S или R)
СНз
1S- или 1R-энантиомер; энантиомер В
(SFC-MS)
# Имидазол использовали вместо 4-метилимидазола.
Таблица1f
№ соед.
Пр.
Формы соли/стереохимия/оптическое вращение (OR)
150
В22
FЧУ
R-энантиомер
157
В22
R-энантиомер
R-энантиомер
161
СНз
OR: +5,7° (589 нм;
20'C; 0,7 вес/объем %; DMF)
Аналитическая часть
LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия). Общая процедура А.
Измерения с помощью LC осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (сверхэффективная жидкостная хроматография) (Waters), содержащей насос для двухкомпонентных смесей, камеру для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°C), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделялся для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,18 с с использованием времени выдержки 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, а температуру источника поддерживали при 140°C. N2 использовали в качестве распылительного газа. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Общая процедура В.
Измерение с помощью HPLC выполняли с использованием системы Alliance HT 2790 (Waters), содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, колоночный термостат (установленный на 40°C, если не указано иное), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделялся для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 1 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°C. В качестве распылительного газа использовали азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Общая процедура С.
Измерение с помощью HPLC выполняли с использованием квадрупольного Agilent G1956A LC/MSD, соединенного с системой для жидкостной хроматографии серии Agilent 1100, содержащей насос для двухкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, отделение термостатированной колонки, детектор на диодной матрице и колонку, как указано в соответствующих способах
ниже. Поток из колонки направляли на МС-спектрометр, который функционировал с источником электрораспылительной ионизации при атмосферном давлении в режиме определения положительных ионов. Напряжение на капилляре составляло 3 кВ, напряжение фрагментора устанавливали на 70 В и температуру квадруполя поддерживали при 100°C. Значения потока и температуры сушильного газа составляли 12,0 л/мин и 350°C соответственно. В качестве распылительного газа использовали азот. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation. Общая процедура D.
Измерение HPLC выполняли с использованием модуля Agilent 1100, содержащего насос, детектор на диодной матрице (DAD) (используемая длина волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки делили на серии G1946C и G1956A Agilent MSD. MS-детектор оснащали API-ES (ионизация электрораспылением при атмосферном давлении). Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000. Напряжение капиллярной иглы составляло 2500 В для режима положительной ионизации и 3000 В для режима отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру газа для сушки поддерживали при 350°C при потоке 10 л/мин.
Общая процедура Е.
Измерения UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) осуществляли с применением системы Acquity UPLC (Waters), включающей поддон для образцов, насос для двухкомпонентных смесей с дегазатором, термостат для четырех колонок, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки использовали в MS-детекторе без разделения. MS-детектор был оснащен двойным источником ионизации ESCI (ионизация электрораспылением в сочетании с химической ионизацией при атмосферном давлении). В качестве распылительного газа использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140°C. Сбор и обработку данных проводили с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx.
Общая процедура F.
Измерения с помощью LC осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (Waters), содержащей насос для двухкомпонентных смесей, поддон для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°C), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки направляли на MS-спектрометр. MS-детектор оснащали источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием от 120 до 1000 за 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,0 кВ, и температуру источника поддерживали при 150°C. В качестве распылительного газа использовали азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Общая процедура G.
Анализы выполняли с использованием системы жидкостной хроматографии (LC) Hitachi LaChrom Elite, состоящей из насоса с дегазатором, пробоотборника, отделения термостатированной колонки и УФ-детектора. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent EZChrom Elite.
Способ LCMS 1.
В дополнение к общей процедуре А: обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: 25 мМ ацетат аммония в смеси H^/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удерживании в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ LCMS 2.
В дополнение к общей процедуре А: обращенно-фазовую UPLC осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиная кислота в Н2О/метанол 95/5; подвижная фаза B: метанол) применяли для соблюдения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удержании в течение 0,2 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ LCMS 3.
В дополнение к общей процедуре В: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали для выполнения условия градиента от 100% A до 1% A, 49% B и 50% С за 6,5 мин, до 1% A и 99% B за 1 мин при удерживании в этих условиях в течение 1 мин и повторном уравновешивании с 100% A в течение 1,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной иони
зации.
Способ LCMS 4.
В дополнение к общей процедуре А: обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1 x50 мм; Waters Acquity) с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (25 мМ ацетат аммония в смеси Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) применяли для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удерживании в течение 0,3 мин.
Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации. Способ LCMS 5.
В дополнение к общей процедуре D: обращенно-фазовую HPLC проводили на 5 мкм колонке YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 мкм, со скоростью потока 0,8 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода с 0,1% TFA; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,05% TFA). Сначала 100% A удерживали в течение 1 мин. Затем градиент применяли по отношению к 40% A и 60% B в течение 4 мин и удерживали в течение 2,5 мин. Применяли обычные объемы инъекции 2 мкл. Температура термостата составляла 50°C (MS-полярность: положительная).
Способ LCMS 6.
В дополнение к общей процедуре А: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в смеси H^/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) применяли для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удерживании в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации. Способ LCMS 7 В дополнение к общей процедуре В: Нагреватель колонки устанавливали на 45°C. Обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Atlantis C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: 70% метанол + 30% H2O; подвижная фаза B: 0,1% муравьиную кислоту в Н2О/метанол 95/5) применяли для соблюдения условия градиента от 100% B до 5% B + 95% A за 9 мин и поддерживали эти условия в течение 3 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ LCMS 8.
В дополнение к общей процедуре С: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6x50 мм; размер частиц 3 мкм) со скоростью потока 2,6 мл/мин. Использовали градиент от 95% (вода/0,1% муравьиная кислота) и 5% ацетонитрила до 95% ацетонитрила и 5% (вода/0,1% муравьиная кислота) за 4,80 мин и поддерживали в течение 1 мин. Диапазоны обнаружения устанавливали на 190-400 нм для УФ-детектора и 100-1400 масса/заряд для MS-детектора. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Температура колонки составляла 35°C.
Способ LCMS 9.
В дополнение к общей процедуре С: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Phenomenex Kinetex XB-C18 (4,6x50 мм; размер частиц 2,6 мкм) при 35°C со скоростью потока 3,0 мл/мин. Градиентное элюирование проводили от 95% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/5% ацетонитрила до 5% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/95% ацетонитрила за 4,20 мин, затем полученную в результате композицию удерживали дополнительно в течение 0,70 мин. Диапазоны обнаружения устанавливали на 190-400 нм для УФ-детектора и 100-1200 масса/заряд для MS-детектора. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл.
Способ LCMS 10.
В дополнение к общей процедуре D: обращенно-фазовую HPLC проводили на 5 мкм колонке YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 мкм, со скоростью потока 0,8 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода с 0,1% TFA; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,05% TFA). Сначала 90% A и 10% B удерживали в течение 0,8 мин. Затем градиент применяли по отношению к 20% A и 80% B в течение 3,7 мин и удерживали в течение 3 мин. Применяли обычные объемы инъекции 2 мкл. Температура термостата составляла 50°C (MS-полярность: положительная).
Способ LCMS 11.
В дополнение к общей процедуре Е: обращенно-фазную UPLC проводили на RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 мкм, 2,1x50 мм) от Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°C без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% A (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% B (ацетонитрила) до 40% A, 60% B за 1,2 мин, до 5% A, 95% B за 1,8 мин, удерживание 2,0 мин. Объем вводимой пробы 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (од-ноквадрупольный SQD-детектор) получали сканированием от 100 до 1000 за 0,1 с с применением межканальной задержки 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Напряжение конуса составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ LCMS 12.
В дополнение к общей процедуре Е: обращенно-фазовую UPLC проводили на RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 мкм, 2,1x50 мм) от Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°C без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% A (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% B (ацетонитрила) до 40% A, 60% B за 3,8 мин, до 5% A, 95% B за 4,6 мин, удерживание 5,0 мин. Объем вводимой пробы 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (од-ноквадрупольный SQD-детектор) получали сканированием от 100 до 1000 за 0,1 с с применением межканальной задержки 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Напряжение конуса составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ LCMS 13.
В дополнение к общей процедуре F: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке HSS Т3 (1,8 мкм, 2,1x100 мм; Waters) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали 10 мМ ацетата аммония в смеси H^/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 100% A и 0% B до 5% A и 95% B за 2,1 мин, затем 0% A и 100% B за 0,9 мин и, наконец, до 5% A и 95% B за 0,5 мин. В этом способе используют типичные объемы вводимой пробы и напряжения на конусе, которые могут быть определены специалистом в данной области.
Способ LCMS 14.
Идентичный способу 13 LCMS, за исключением того, что использовали общую процедуру А. Способ LCMS 15.
В дополнение к общей процедуре G: анализ выполняли на колонке Waters XTerra C18 (100x4,6 мм, I.D. частиц 3,5 мкм) при 40°C, со скоростью потока 1,6 мл/мин. Элюирование с градиентом выполняли следующим образом: 100% раствор ацетата аммония (25 мМ) в вода/ацетонитрил 90:10-смесь ацетонит-рила/метанола 50:50 за 7,5 мин; полученная в результате композиция-100% ацетонитрил за 1,0 мин; 100% ацетонитрил за 1,5 мин; 100% ацетонитрил-100% раствор ацетата аммония (25 мМ) в во-да/ацетонитрил 90:10 (25 мМ) за 3,0 мин. Стандартный объем вводимой пробы составлял 3 мкл. Диапазоны охватывания устанавливали на 200-400 нм для УФ.
Точки плавления.
Для соединений 3, 5, 9а, 10а, 10b, 11a, 11b, 29, 38, 42, 53, 74, 119, 120, 121, 124, 125, 129, 130, 131, 132, 133, 155, 165, 185, 186, 189, 190, 196, 200, 208, 209, 219, 221, 223, 228, 251, 263, 264, 265 и 266 точки плавления (т.п.) определяли с применением DSC823e или DSC1 (Mettler-Toledo). Т.п. соединений 3, 9а, 10а, 10b, 129, 130, 131, 132, 133, 155, 165, 185, 186, 196, 200, 208, 209, 219, 221, 223, 228, 251, 263, 264, 265 и 266 измеряли при температурном градиенте Ю^/мин. Т.п. соединений 5, 11а, 11b, 29, 38, 42, 53, 74, 119, 120, 121, 124, 125, 189 и 190 измеряли при температурном градиенте 30°C/мин.
Для соединений 1, 2, 6, 7, 14, 18, 20-22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 34-36,40, 43, 46, 55-59, 63, 65, 67-70, 72, 73, 75, 80-82, 84, 86, 88, 91-93, 95-97, 100-103, 105-107, 111-115, 117, 118, 128, 134, 135, 139-145, 147, 149, 151, 160, 163, 164, 166, 168-172, 162 и 253 т.п. определяли в открытых капиллярных трубках на устройстве Mettler FP62. Т.п. определяли с температурой, варьирующей от 50 до 300°C, с использованием градиента Ю^/мин. Значение т.п. считывали с цифрового монитора.
Для соединений 26, 37 и 90 т.п. определяли с помощью устройства для определения точки плавления WRS-2A, который приобрели у Shanghai Precision и Scientific Instrument Co. Ltd. Т.п. измеряли при линейном нагревании со скоростью 0,2-5,0°C/мин. Максимальная температура составляла 300°C.
Для соединений 157 и 158 т.п. определяли в открытых капиллярных трубках в устройстве FP 81HT/FP90 (Mettler-Toledo). Т.п. измеряли при температурном градиенте 1, 3, 5 или Ю^/мин. Максимальная температура составляла 300°C. Значение точки плавления считывали с цифрового дисплея.
Для соединений 126, 127, 229, 230, 231, 232, 233, 254, 255, 259, 260, 269 и 270 т.п. определяли в открытых капиллярных трубках в устройстве Mettler Toledo MP50. Т.п. определяли с температурой, варьирующей от 50°C до 300°C, с использованием градиента Ю^/мин. Значение т.п. считывали с цифрового монитора.
Результаты аналитических измерений представлены в табл. 2а.
№ соед.
[М+Н]*
LCMS способ
т.п.
2,42
444
н.о.
2,45
446
107,6
2,05
401
182,2
2,09
404
224,9
4,68
417
136141
0,95
403
190,8
1,91
387
н.о.
2,19
397
182,1
1,54
353
н.о.
0,87
403
183,4
2,18
417
164,9
2,51
485
но.
2,33
501
н.о.
2,44
485
145,6
2,54
515
н.о.
1,90
528
н.о.
1,81
514
н.о.
2,58
499
н.о.
2,51
555
но.
2,83
547
н.о.
1,09
471
219,0
1,90
515
н.о.
1,92
407
227,5
1,99
421
197,6
1,99
403
248,6
2,12
417
199,4
2,33
431
167,7
2,26
417
н.о.
2,32
431
н.о.
2,35
451
н.о.
2,38
451
180,4
2,20
437
н.о.
2,27
437
195,1
0,74
365
н.о.
2,20
447
140,2
2,25
447
132,4
2,08
433
177,0
2,19
435
108,5
№ соед.
[M+H]*
LCMS способ
т.п.
2,34
451
н.о.
2,30
431
208,3
1,82
367
227,4
0,90
419
163,4
2,30
433
214,1
1,77
475
н.о.
2,01
435
н.о.
2,60
475
н.о.
2,24
433
н.о.
2,27
480
235,1
2,68
534
160,6
2,51
452
233,6
1,96
443
н.о.
1,23
432
108,2
1,87
466
н.о.
1,97
500
185,3
0,92
425
н.о.
2,48
445
136,5
4,33
335
146,5
4,05
497
138143
2,13
436
246,3
2,47
485
242,2
1,71
407
192,2
2,30
399
н.о.
1,54
420
181,6
0,33
418
163,6
1,47
432
207,8
1,39
448
н.о.
1,42
432
Н.О.
100
1,20
418
167,4
101
2,01
375
121,5
102
1,47
335
222,2
103
1,89
407
176,8
104
1,62
388
Н.О.
105
2,28
429
253,5
106
2,35
443
189,4
107
2,40
443
257,3
108
2,27
411
Н.О.
№ соед.
[М+Н]*
LCMS способ
Т.П.
<°С)
109
2,28
397
Н.О.
110
2,68
471
Н.О.
111
2,62
499
147.3
112
2,65
499
259,0
113
2,20
429
136,1
114
1,88
429
126.9
115
2,35
483
101,4
116
2,55
457
Н.О.
117
2,57
511
221,5
113
3,72
505
157,9
119
0,77
366
151,2
120
1,25
404
194,9
121
0,92
417
173,4
122
0,90
417
Н.О.
123
2,55
499
Н.О.
124
1,44
349
136,5
125
1,69
466
Н.О
126
2,62
465
206,5
127
2,64
465
218,5
123
2,60
476
116,9
129
1,90
465
н.о.
130
1,89
465
Н.О
131
0,99
417
170,7
132
0,81
379
н.о.
133
0,85
385
198,1
134
2,56
499
136,0
135
2,84
485
213,2
136
2,81
485
н.о.
137
1,72
436
н.о.
138
0,87
422
Н.О
139
1,61
451
195,9
140
1,99
501
115,2
141
1,94
475
146,2
142
1,96
475
141,4
143
1,94
475
229,3
144
1,94
475
194,4
145
н.о.
Н.О.
204,5
146
1,79
447
но.
147
2,38
447
232,9
№ соед.
[М+Н]*
LCMS способ
т.п.
148
2,36
461
н.о.
149
2,37
461
122.0
150
1,36
519
н.о.
151
2,72
525
292,1
152
2,54
511
н.о.
153
2,72
570
н.о.
154
2,55
499
н.о.
155
1,09
486
160.9
156
2,70
н.о.
н.о.
157
1,38
563
147,7
158
2,95
503
137,1
159
3,22
519
160
2,50
461
171,7
161
2,94
499
н.о.
163
2,48
459
103,1
164
2,76
525
213,7
165
1,02
439
н.о.
166
2,60
515
137,5
167
2,42
515
н.о.
168
2,15
435
225,6
169
2,58
499
181,9
170
н.о.
н.о.
н.о.
203,0
171
2,83
500
130,6
172
2,50
499
182,3
175
2,61
465
н.о.
176
0,81
363
н.о.
177
0,97
482
178
0,94
436
н.о.
179
0,84
422
н.о.
180
1,73
470
181
1,69
484
н.о.
182
1,97
498
н.о.
183
1,54
440
н.о.
184
1,55
440
н.о.
185
1,79
454
256
186
1,79
454
261
187
0,88
454
н.о.
188
0,89
454
н.о.
189
0,97
468
263
№ соед.
[М+Н]*
LCMS способ
т.п.
ГС)
190
0,98
468
255
191
1,03
482
н.о.
192
1,03
482
н.о.
193
1,08
496
н.о.
194
1,10
496
н.о.
195
0,88
440
н.о.
196
0,96
454
187
197
1,71
514
н.о.
198
0,89
456
н.о.
199
1,17
542
н.о.
200
1,07
508
181
201
0,74
418
н.о
202
1,50
418
н.о
203
0,90
456
н.о
204
1,74
443
н.о
205
1,73
443
н.о
206
0,87
375
н.о
207
0,87
375
н.о
208
1,74
417
206
209
1,74
417
206
210
5,92
431
н.о.
211
6,03
431
146
212
1,72
470
н.о.
213
1.71
470
н.о.
214
1.77
484
н.о.
215
1.77
484
н.о.
216
1,86
498
н.о.
217
1,87
498
н.о.
218
0,91
454
н.о.
219
0,91
454
263
220
1,08
482
н.о.
221
1,09
482
194
222
1,80
460
н.о.
223
1,01
468
243
224
1,03
468
но.
225
1,03
484
н.о.
226
1,80
470
но.
227
1,03
484
но.
228
0,98
470
161
№ соед.
[М+Н]*
LCMS способ
т.п. <°С)
229
2,62
445
129
230
2,48
431
192
231
2,45
431
218
232
2,43
449
148
233
2,37
427
193
234
0,91
470
н.о.
235
1,05
498
н.о.
236
1,66
474
н.о.
237
1,62
484
н.о.
238
0,98
488
н.о.
239
0,96
498
н.о.
240
0,93
474
н.о.
241
1,03
488
н.о.
162
н.о.
н.о.
н.о.
171
173
1,00
471
н.о.
174
1,00
460
н.о.
242
0,88
420
н.о.
243
1,01
464
н.о.
244
1,05
498
н.о.
245
0,86
436
246
0,97
442
247
1,04
456
248
1,93
494
249
1,00
464
250
0,96
430
251
1,75
480
150
252
2,55
472
253
2,81
486
190
254
2,72
456
217
255
2,79
470
265
256
1,66
480
н.о.
257
1,65
474
н.о.
258
1,73
488
н.о.
259
2,86
456
230
260
2,52
442
208
261
1,79
488
н.о.
262
1,75
484
н.о.
263
0,93
474
223
264
0,98
488
193
№ соед.
[M+Hl*
LCMS способ
т.п. <°C)
265
0,92
488
260
266
0,96
488
258
267
1,53
474
н.о.
268
1,59
474
н.э.
269
2,58
474
138
270
2,72
488
138
271
0,95
470
н.о.
272
0,95
470
н.о.
273
1,02
484
н.о.
274
1,84
484
н.о.
276
0,87
436
н.о.
277
0,88
428
н.о.
278
0,81
402
н.о.
279
0,81
452
н.о.
282
0,82
466
н.о.
283
0,86
460
н.о.
284
0,89
474
н.о.
285
0,96
488
н.о.
286
0,86
456
н.о.
287
0,96
470
н.о.
288
0,88
456
н.о.
289
1,02
484
н.о.
293
0,82
422
н.о.
295
0,97
450
н.о.
296
0,97
450
н.о.
ЯМР.
Для ряда соединений 1Н ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Bruker Avance III с магнитом Ultrashield 300 МГц, на спектрометре Bruker DPX-400, работающем при 400 МГц, на Bruker DPX-360, работающем при 360 МГц, или на спектрометре Bruker Avance 600, работающем при 600 МГц, с использованием хлороформа-d (дейтерированного хлороформа, CDCl3) или DMSO-d6 (дейтерированного DMSO, диметил^6-сульфоксида) в качестве растворителя. Химические сдвиги (5) регистрировали в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
J=15,4 Гц, 1Н) , 4,60 (д, J=12,4 Гц, 1Н) , 5,07 (д, J=15,5 Гц, 1Н) , 7, 02-7, 42 (м, 4Н) , 7,86 (с, 1Н) , 8,10 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 9,48 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,17 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 1,26 (т, J=7,6 Гц, ЗН) , 2,71 (кв., J=7,4 Гц, 2Н) , 3,93-4,18 (м, 2Н) , 4, 57-4, 69 (м, 2Н) , 5,20 (д, J=15,5 Гц, 1Н) , 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=0,7 Гц, 1Н) , 8,03-8,16 (м, 4Н) , 9,48 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,57 (д, J=7,l Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3, 35-3, 49 (м, 1Н) , 3,67 (ддд, J=13,3, 8,6, 4,1 Гц, 1Н) , 3,93-4,21 (м, 1Н) , 4,30 (ддд, J=14,l, 6,8, 4,1 Гц, 1Н) , 5,59-5,90 (м, 1Н) , 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7, 27-7, 50 (м, 2Н) , 7,50-7,69 (ы, 2Н) , 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,26 (д, J=1,0 Гц, 1Н) ,
ЯМР спектр 9а совпадает с таковым для соединения 9
ЯМР спектр 9Ь совпадает с таковым для соединения 9
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,57 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,15 (шир.с, ЗН) , 3,19-3,30 (м, 1Н) , 3,52-3,74 (м, 1Н), 4, 08-4, 27 (м, 2Н) , 5,85 (кв., J=7,0 Гц, 1Н) , 7,11 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,36-7,51 (м, 2Н), 7,60 (ДД, J=7,8, 1,4 Гц, 1Н) , 7,66 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н) , 7,79 (д, J=7,8 Гц, Ш , 8,25 (д, J=l,2 Гц, 1Н)
10а
ЯМР спектр 10а совпадает с таковым для соединения 10
10b
ЯМР спектр 10Ь совпадает с таковым для соединения 10
11а
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,61 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,15 (с, ЗН) , 3,18-3,32 (м, 1Н), 3,69 (ддд, J=13,2, 8,4, 4,0 Гц, 1Н) , 4,08 (ддд, J=12,4, 8,4, 4,0 Гц, 1Н) , 4,29 (ддд, J=14,l, 6,8, 3,7 Гц, 1Н) , 5,87 (кв., J=7,0 Гц, 1Н) , 7,14 (д, J=7, 7 Гц, 1Н) ,
7,43 (шир.с, 1H) , 7, 59-7, 73 (м, 4H) , 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,27 (шир.с, 1H)
lib
ЯМР спектр lib совпадает с таковым для соединения 11а
ЯМР спектр 14 совпадает с таковым для
соединения 14а
14a
(600 МГц, хлороформ-d) б м.д. 1,31 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,39 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,29 (д, J=0, 9 Гц, ЗН) , 4,17 (кв.д, J=6,9, 3,2 Гц, 1Н) , 4,82 (д, J=16,0 Гц, 1Н) , 5,10 (кв.д, J=6,6, 3,2 Гц, 1Н) , 5,13 (д, J=16,0 Гц, 1Н) , 7,15 (с, 1Н) , 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,72 (с, 2Н) , 7,83 (с, 1Н) , 8,27 (с, 1Н)
14b
ЯМР спектр 14Ь совпадает с таковым для
соединения 14а
(300 МГц, DMSO-de) 5 м.д. 0,88 (с, 9 Н) , 1,121,22 (м, 2Н) , 1, 47-1, 60 (м, 2Н) , 2,16 (с, ЗН) , 3,45 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 3, 63-3, 76 (м, 2Н) , 4,19-4,28 (м, 2Н) , 7,08 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7, 38-7, 43 (м, 1Н) , 7,79 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,22-8,28 (м, 1Н)
(300 МГц, DMSO-de) 5 м.д. 0, 77-1, 03 (м, 2Н) , 1, 04-1, 37 (м, 4Н), 1,46 (кв., J=7,0 Гц, 2Н) , 1,541,82 (м, 5 Н), 2,16 (с, ЗН), 3,50 (т, J=7,6 Гц, 2Н) , 3,69 (дд, J=6,8, 5,0 Гц, 2Н) , 4,11-4,40 (м, 2Н) , 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н) , 7,78 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,14-8,36 (м, 1Н)
(400 МГц, DMS0-d6) б м.д. 2,15 (с, ЗН) , 3,64 (т, J=6,l Гц, 2Н), 4,22 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 4,71 (с, 2Н) , 7,12 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,20-7, 45 (м, 6Н) , 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,17 (шир.с, Ш
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 0, 69-0, 89 (м, 2Н) , 1,01 (д, J=6,7 Гц, ЗН), 1,04 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН) , 2,48 (с, ЗН) , 3,08 (д, J=13,2 Гц, 1Н) , 3,39 (дд, J=14,l, 4,1 Гц, 1Н) , 3, 46-3, 68 (м, 1Н) , 4,21
(шир.с, 1Н) , 4,51 (д, J=14,2 Гц, 1Н) , 7,01 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7, 06-7, 20 (ы, ЗН) , 7,30 (д, J=6,3 Гц, 1Н) , 7,39 (с, 1Н), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,09 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 2,30 (с, ЗН) , 3, 77-3, 86 (м, 1Н) , 3, 86-3, 96 (м, 1Н), 4,39 (д, J=15,5 Гц, 1Н) , 4,64 (дд, J=13,9, 1,6 Гц, 1Н) , 5,04 (д, J=15, 5 Гц, 1Н) , 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,17-7,33 (м, 4Н) , 7,43 (с, 1Н) , 7,83 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,28 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,09 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 1,29 (с, 9 Н), 2,18 (с, ЗН) , 3, 78-3, 90 (м, 1Н) , 3, 90-4, 00 (м, 1Н), 4,43 (д, J=15,1 Гц, 1Н) , 4,63 (дд, J=13,8, 2,0 Гц, 1Н) , 5,03 (д, J=15, 3 Гц, 1Н) , 7,11-7,22 (м, 2Н) , 7,24-7, 37 (м, 2Н) , 7,39 (с, 1Н) , 7,47 (с, 1Н) , 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,13 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 2,31 (с, ЗН) , 3,90-4,10 (м, 2Н) , 4,46 (д, J=15,4 Гц, 1Н) , 4,60 (д, J=12,0 Гц, 1Н) , 5,03 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,28-7,57 (м, 4Н), 7,78 (с, 1Н), 8,05 (д, Л=7,7 Гц, 1Н) , 9,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) б м.д. 2,16 (с, ЗН) , 3,643,74 (м, 2Н) , 4,21-4,31 (м, 2Н) , 4,72 (с, 2Н) , 7,15 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,28-7, 47 (м, 5 Н) , 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 0, 78-0, 89 (м, 2Н) , 0, 95-1, 04 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН) , 3,55 (т, J=5, 6 Гц, 2Н) , 3,73 (с, 2Н) , 3,97-4,16 (м, 2Н) , 6,96 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,28-7, 35 (м, 2Н) , 7, 35-7, 43 (м, ЗН) , 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,22 (с, 1Н)
29а
(400 МГц, DMSO-d6) б м.д. 0, 83-0, 90 (м, 2Н) , 0, 97-1, 03 (м, 2Н) , 2,29 (с, ЗН) , 3, 52-3, 60 (м, 2Н) , 3,76 (с, 2Н) , 4,02-4,12 (м, 2Н) , 7,04 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,28 (м, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,37 (м, J=8,5 Гц, 2Н) ,
7,80 (шир.с, 1Н) , 7,93 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 9,18 (шир.с, 1Н)
(300 МГц, DMS0-d6) 5 м.д. 1,42 (кв., J=7,l Гц, 1Н) , 1,48-1,61 (м, 1Н) , 2,21 (с, ЗН) , 2,39 (ддд, J=9,8, 6,6, 3,6 Гц, 1Н) , 3,02-3,14 (м, 1Н) , 3,77 (т\ J=6,0 Гц, 2Н) , 4,14-4,30 (м, 1Н), 4, 30-4, 44 (м, 1Н) , 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,33 (д, J=8, 5 Гц, 2Н) , 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,47 (с, 1Н) , 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,32 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,17 (с, ЗН) , 4,18 (д, J=15,4 Гц, 1Н) , 4,30 (дд, J=14,2, 4,5 Гц, 1Н), 4,99 (дд, J=14,2, 2,2 Гц, 1Н) , 5,18-5,32 (ы, 2Н) , 7,157,23 (м, 2Н) , 7,27 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7, 32-7, 47 (м, 5 Н) , 7,65 (д, Л=8,2 Гц, 1Н) , 7,70 (д, Л=2, 1 Гц, 1Н) , 7,86 (Д, J=7,7 ГЦ, 1Н) , 8,21-8,27 (м, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 8 м.д. 0,71 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 0,97 (д, J=6,6 Гц, ЗН), 1,87 (dq, J=13,l, 6,7 Гц, 1Н) , 2,16 (с, ЗН) , 3, 66-3, 88 (м, 2Н) , 4,31 (д, J=15,3 Гц, 1Н) , 4,94 (д, J=14,3 Гц, 1Н) , 5,17 (д, J=15,4 Гц, 1Н) , 7,09 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,33-7,48 (м, 2Н), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,69 (с, 1Н) , 7,81 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 8,27 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,15 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3,88-4,12 (м, 2Н) , 4,54 (д, J=15,7 Гц, 1Н) , 4,64 (дд, J=13,5, 1,7 Гц, 1Н) , 5,04 (д, J=15,7 Гц, 1Н) , 7,12 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,177,31 (м, 1Н) , 7,43 (т, J=6,5 Гц, 2Н) , 7,49-7,61 (м, 1Н) , 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,29 (шир.с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 2,16 (с, ЗН) , 3,75 (т, J=5, 6 Гц, 2Н) , 4,32 {т, J=5, 6 Гц, 2Н) , 4,82 (с, 2Н) , 7,13 (Д, J=7,7 ГЦ, 1Н) , 7,28-7, 50 (м, ЗН) , 7,62 (ДД, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н) , 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,28 (с, 1Н)
(400 МГц, хлороформ-d) б м.д. 1,26 (д, Л=6, 5
Гц, ЗН) , 2,31 (шир.с, ЗН) , 3, 69-3, 90 (м, 2Н) , 4,15 (д, J=15,l Гц, 1Н) , 4,77 (д, J=13,8 Гц, 1Н) , 5,27 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 7, 40-7, 58 (м, ЗН) , 8,29 (шир.с, 1Н)
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,15 (с, ЗН) , 3,663,74 (м, 2Н) , 4,21-4,31 (м, 2Н) , 4,71 (с, 2Н) , 7,13 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,35 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7, 59-7, 67 (м, 2Н) , 7,81 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 8,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,16 (с, ЗН) , 3,683,79 (м, 2Н) , 4, 23-4, 33 (м, 2Н) , 4,80 (с, 2Н) , 7,12 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,19-7,28 (м, 1Н) , 7, 36-7, 45 (м, 2Н) , 7, 50-7, 60 (м, 1Н), 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,24-8,29 (м, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,11 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 2,17 (с, ЗН) , 2,35 (с, ЗН) , 3, 78-3, 88 (м, 1Н) , 3,93 (дд, J=14,l, 4,1 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=15,7 Гц, 1Н) , 4,64 (дд, J=14,0, 2,1 Гц, 1Н) , 5,09 (д, J=15,7 Гц, 1Н) , 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,23 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,31 (д, J=6,7 Гц, 1Н) , 7, 36-7, 46 (м, 2Н) , 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,28 (д, J=l,2 Гц, 1Н)
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,15 (с, ЗН) , 3,643,75 (м, 2Н) , 4,21-4,30 (м, 2Н) , 4,81 (с, 2Н) , 7,14 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7,57-7,71 (м, ЗН), 7,73 (с, 1Н) , 7,81 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 8,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,14 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3, 88-4, 09 (м, 2Н) , 4,47-4,71 (м, 2Н) , 5,10 (д, J=15,7 Гц, 1Н) , 7,15 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,44 (с, 1Н) , 7,61 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=7, 7 Гц, 1Н) , 8,28 (д, J=l, 1 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,15 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3,96 (дд, J=13,8, 4,2 Гц, 1Н) , 4,00-4,13 (м, 1Н) , 4, 53-4, 66 (м, 2Н) , 5,18 (д,
J=15,5 Гц, 1H) , 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1H) , 7,44 (с,
1H) , 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1H) , 8,02-8,16 (м, ЗН) , 8,29 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 2,16 (с, ЗН) , 3,393,60 (м, 2Н) , 3, 83-3, 98 (м, 2Н) , 4,64 (д, J=15,8 Гц, 1Н) , 4, 78-4, 90 (м, 1Н) , 5,07-5,17 (м, 1Н) , 5,22 (д, J=15,9 Гц, 1Н) , 7,09 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,43 (т, J=l,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 8,12 (с, 2Н), 8,28 (д, J=l,2 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,14 (с, 6Н) , 2,22 (с, ЗН) , 2,29 (д, J=7,4 Гц, 2Н) , 3,93 (дд, J=14,0, 4,3 Гц, 1Н) , 4,05-4,21 (м, 1Н) , 4,76 (д, J=15, 8 Гц, 1Н) , 4,95 (д, J=13,2 Гц, 1Н) , 5,19 (д, J=15,5 Гц, 1Н) , 7,18 (д, Л=7,7 Гц, 1Н) , 7,50 (с, 1Н) , 7,87 (д, Л=7,7 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,34 (д, J=l, 1 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-ds) 5 м.д. 1,13 (д, J=6, 7 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3,07-3,19 (м, 2Н) , 3,37-3,51 (м, 1Н) , 3,77 (дд, J=14,l, 4,2 Гц, 1Н) , 3,97-4,17 (м, 2Н) , 4,62 (дд, J=14,0, 2,3 Гц, 1Н) , 7,04 (д, Л=7,7 Гц, 1Н), 7, 38-7, 45 (м, 1Н) , 7,80 (д, J=7, 8 Гц, 1Н) , 7,96 (с, 1Н) , 8,08 (с, 2Н) , 8,27 (д, 7=1,1 Гц, 1Н)
(360 МГц, DMSO-df,) 6 м.д. 2,15 (с, ЗН) , 3,673,85 (м, 2Н) , 4,17-4,37 (м, 2Н) , 4,89 (с, 2Н) , 7,15 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (шир.с, 1Н) , 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,98-8,15 (м, ЗН) , 8,27 (шир.с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 2,17 (с, ЗН) , 4,114,19 (м, 2Н), 4,44 (т, J=5, 6 Гц, 2Н) , 7,21 (д, Л=7, 8 Гц, 1Н) , 7,46 (с, 1Н) , 7, 50-7, 60 (м, 1Н) , 7,78-7,96 (м, ЗН) , 8,32 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,17 (с, ЗН) , 2,31 (с, ЗН) , 3, 84-3, 98 (м, 1Н) , 4, 08-4,22 (м, 1Н) , 4,25-4,40 (м, 1Н) , 4,61 (dt, J=14,l, 4,6 Гц, 1Н) , 7,17 (д, J=7,7 Гц, Ш , 7,45 (с, Ш , 7, 48-7, 60 (м, 1Н) , 7,68
(Д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,13 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 2,40 (с, ЗН), 3, 84-4, 02 (м, 2Н) , 4,46 (д, J=15,4 Гц, 1Н) , 4,61 (д, J=ll,8 Гц, 1Н) , 5,09 (д, J=15,4 ГЦ, 1Н), 7,15 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,43 (с, 1Н), 7,50 (д, Л=5,5 Гц, 2Н) , 7,54 (с, 1Н) , 7,83 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,28 (д, J=l,l Гц, 1Н)
(300 МГц, DMS0-d6) 5 м.д. 2,16 (с, ЗН) , 2,40 (с, ЗН) , 3, 63-3, 76 (ы, 2Н) , 4,20-4, 33 (ы, 2Н) , 4,77 (с, 2Н) , 7,15 (д, 0 = 7,7 Гц, 1Н), 7,38-7,44 (м, 1Н) , 7, 44-7, 55 (м, ЗН) , 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,22-8,29 (м, 1Н)
(300 МГц, DMSO-df,) S м.д. 1,14 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 2,17 (с, ЗН) , 2,41 (с, ЗН) , 3,89 (шир.с, 1Н) , 4,01 (дд, J=14,2, 4,0 Гц, 1Н) , 4,50 (д, J=15,9 Гц, 1Н) , 4,65 (дд, Л=14,1, 2,1 Гц, 1Н) , 5,10 (д, J=15, 9 Гц, 1Н) , 7,14 (д, 0 = 7,7 Гц, 1Н), 7, 36-7, 48 (м, 2Н) , 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,84 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,29 (д, J=l,l Гц, 1Н)
(300 МГц, хлороформ-d) б м.д. 1,28 (д, 0=6,6 Гц, ЗН), 2,30 (с, ЗН) , 3, 70-3, 92 (м, 2Н) , 4,23 (д, J=15,l Гц, 1Н) , 4,80 (дд, J=14,0, 2,3 Гц, 1Н) , 5,31 (д, J=15,l Гц, 1Н) , 7,16 (с, 1Н) , 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7, 44-7, 57 (м, ЗН) , 7, 62-7, 69 (м, 1Н) , 8,26 (д, J=l, 1 Гц, 1Н)
(300 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 1,30 (д, 0=6,7 Гц, ЗН), 2,31 (с, ЗН) , 3, 75-3, 92 (м, 2Н) , 4,24 (д, J=15,3 Гц, 1Н) , 4,82 (дд, J=13,7, 1,9 Гц, 1Н) , 5,36 (д, J=15,3 Гц, 1Н) , 7,17 (с, 1Н) , 7,35 (д, Л=7,7 Гц, 1Н) , 7, 46-7, 58 (м, ЗН) , 7,62 (с, 1Н) , 8,28 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,17 (с, ЗН) , 3,733,87 (м, 2Н) , 4,28-4,41 (м, 2Н) , 4,86 (с, 2Н) , 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,43 (с, 1Н) , 7,56 (т, J=7,8 Гц,
1Н) , 7,74 (Д, J=7,7 Гц, 1H) , 7, 80-7, S (с, 1H)
(м, 2H), 8,2!
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,16 (с, 3H) , 3,663,79 (м, 2H) , 4,18-4,33 (м, 2H) , 4,79 (с, 2H) , 7,14 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7, 64-7, 76 (м, 2Н) , 7,81 (Д, J=7,7 ГЦ, 1Н) , 7,85 (с, 1Н) , 8,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,10 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3,84 (дд, J=14,0, 4,1 Гц, 1Н) , 3,89 (с, ЗН) , 3,91-4,04 (м, 1Н) , 4,43 (д, J=15,0 Гц, 1Н) , 4,61 (дд, J=14,0, 2,2 Гц, 1Н) , 4,99 (д, J=15, 0 Гц, 1Н) , 7,14 (д, 0=7,7 Гц, 1Н) , 7,26 (д, J=9,2 Гц, 1Н) , 7,43 (с, 1Н) , 7, 57-7, 74 (м, 2Н) , 7,82 (д, J=7, 8 Гц, 1Н) , 8,27 (д, J=l,2 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,13 (д, J=6,5 Гц,
ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3,85 (с, ЗН), 3, 87-3, 95 (м, 1Н) ,
3, 95-4, 04 (м, 1Н), 4,48 (д, J=15,5 Гц, 1Н) , 4,61
(ДД, Л=13,8, 2,0 Гц, 1Н) , 5,08 (д, J=15,3 Гц, 1Н) ,
7,15 (д, 0=7,7 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н) ,
7,32 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,83 (д, 0 = 7,7 Гц, 1Н) ,
,28 (д, J=l,2 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 2,16 (с, ЗН) , 3,613,73 (м, 2Н) , 3,89 (с, ЗН) , 4,16-4,29 (м, 2Н) , 4,71 (с, 2Н) , 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41 (с, 1Н) , 7, 57-7, 67 (м, 2Н) , 7,80 (д, J=7, 7 Гц, 1Н) , 8,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 8 м.д. 1,15 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3,93 (дд, J=13,8, 3,5 Гц, 1Н) , 4,05 (шир.с, 1Н) , 4,57 (д, J=15, 5 Гц, 1Н) , 4,64 (д, J=13,7 Гц, 1Н) , 5,06 (д, J=15,5 Гц, 1Н) , 7,13 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,44 (с, 1Н) , 7,51 (т, Л=9, 1 Гц, 1Н) , 7,64-8,01 (м, ЗН) , 8,28 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,16 (д, J=6,3 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3,92-4,11 (м, 2Н) , 4,58 (д, |J=16,1 Гц, 1Н) , 4,62-4,71 (м, 1Н) , 5,10 (д, J=15,9|
Гц, 1Н) , 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,44 (с, 1Н) , 7,707,89 (м, 4Н) , 8,29 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-ds) 5 м.д. 1,13 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 2,35 (с, ЗН) , 2,40 (с, ЗН) , 3, 82-4, 02 (м, 2Н) , 4,54 (д, J=15,7 Гц, 1Н) , 4,64 (д, J=12,2 Гц, 1Н) , 5,09 (д, J=15,7 Гц, 1Н) , 7,25 (д, J=7, 8 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7, 54-7, 70 (м, 2Н) , 7,88 (с, 1Н) , 8,11 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 9,52 (с, 1Н)
(360 МГц, DMSO-d6) б м.д. 2,15 (с, ЗН) , 3,643,74 (м, 2Н) , 4,21-4,30 (м, 2Н) , 4,77 (с, 2Н) , 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,34-7,44 (м, ЗН), 7, 47-7, 55 (м, 1Н) , 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,26 (д, J=l, 5 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-de) 8 м.д. 2,16 (с, ЗН) , 2,34 (с, ЗН) , 3,64 (гг, Л=5,7 Гц, 2Н) , 4,28 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 4,73 (с, 2Н) , 7,10-7,21 (м, 2Н) , 7,25 (с, 1Н) , 7,36 (д, Л=8,4 Гц, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7,81 (д, 3=1, 8 Гц, 1Н) , 8,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,07-1,25 (м, 6Н) , 2,35 (с, ЗН), 3,52 (кв., J=7,0 Гц, 2Н) , 3,89-4,09 (м, 2Н) , 4,51-4,69 (м, 4Н) , 5,12 (д, J=15, 5 Гц, 1Н) , 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7, 58-7, 72 (м, ЗН) , 7,87 (с, 1Н) , 8,12 (д, J=7,7 Гц, Ш) , 9,51 (д, J=l, 4 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 1,07-1,21 (м, 6Н) , 2,27 (с, ЗН) , 2,34 (с, ЗН) , 3,16-3,23 (м, 1Н) , 3,57 (с, ЗН), 3, 67-3, 90 (м, 5 Н) , 4,41 (д, J=14,8 Гц, 1Н) , 4, 55-4, 74 (м, 1Н) , 4,98 (д, J=14,8 Гц, 1Н) , 6,83 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н) , 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 8,11 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 9,51 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,13 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 1,28 (д, J=5,9 Гц, 6Н) , 2,34 (с, ЗН) , 3,85-3,99 (м, 1Н) , 3,99-4,10 (м, 1Н) , 4,50 (д, J=15,4 Гц, 1Н) , 4,61 (дд, J=13,8, 1,7 Гц, 1Н) , 4,76 (dt, J=12, 0, 6,0 Гц, 1Н) , 5,06 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н) ,
7,19-7,28 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 8,11 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 9,51 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 1,11 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 3, 87-4, 05 (м, 2Н) , 4,50 (д, J=15,4 Гц, 1Н) , 4,60 (д, J=ll,7 Гц, 1Н) , 5,04 (д, J=15,4 Гц, 1Н) , 7,13 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,30 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 7, 36-7, 46 (м, ЗН) , 7, 46-7, 55 (м, 1Н) , 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,27 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 8 м.д. 1,18 (д, J=6,5 Гц,
ЗН) , 2,22 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,35 (с, ЗН) , 3,96
(ДД, J=14,0, 4,1 Гц, 1Н) , 4,01-4,13 (м, 1Н) , 4,57
(д, J=15,3 Гц, 1Н) , 4,68 (дд, Л=13,9, 2,2 Гц, 1Н) ,
5,13 (д, J=15,3 Гц, 1Н) , 6,13 (с, 1Н) , 7,20 (д,
J=7,7 Гц, 1Н) , 7, 40-7, 59 (м, 5 Н) , 7,89 (д, J=7,7
Гц, 1Н) , 8,33 (д, J=l,2 Гц, 1Н)
ЗН) , 4Н) , J=15 (Д,
(дд, 2Н) , 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 8 м.д. 1,15 1, 50-1, 76 (м, 6Н) , 2,22 (с, ЗН) , 3, 82-3, 92 (м, 1Н) , 3,92-4,01 (м, , 0 Гц, 1Н) , 4,68 (дд, J=13,8, 2,1 J=14,8 Гц, 1Н) , 6,80 (д, J=7,4 J=8,0, 2,2 Гц, 1Н) , 6,97 (с, 1Н) , 7,48 (с, 1Н) , 7,88 (д, J=7,7 Гц,
(д, J=6,5 Гц,
3.12- 3,26 (м, 1Н) , 4,36 (д, Гц, 1Н), 5,06
Гц, 1Н) , 6,91
7.13- 7,30 (м, 1Н), 8,33 (с,
7.13-
ЗН) ,
ЗН) ,
J=15
(Д,
7, 09
(м,
1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 8 м.д. 1,10 (д, J=6, 6 Гц,
1, 48-1, 60 (м, 2Н) , 1, 60-1, 74 (м, 4Н) , 2,16 (с,
2, 85-3, 02 (м, 4Н) , 3, 77-3, 99 (м, 2Н) , 4,36 (д,
, 3 Гц, 1Н) , 4,61 (дд, J=13,7, 1,8 Гц, 1Н) , 5, 01|
J=15,l Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н) ,
-7,18 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7, 40-7, 4 6|
1Н), 7,83 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,28 (д, J=l,l Гц,
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,16 (с, ЗН) , 3,603,80 (м, 2Н) , 4,11-4,38 (м, 2Н) , 4,79 (с, 2Н) , 7,327,72 (м, 10 Н) , 7,92 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н)
(360 МГц, DMSO-ds) 6 м.д. 2,08 (с, ЗН) , 3,66 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 4,21 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 4,73 (с, 2Н) , 6,77 (шир.с, 1Н) , 7,13 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,26-7,43 (м, 5 Н) , 7,62 (шир.с, 1Н) , 7,75 (д, J=7,3 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,04-2,17 (м, ЗН) , 3, 76-3, 95 (м, 2Н) , 4,18-4,34 (м, 2Н) , 4,87 (с, 2Н) , 7,07 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,36 (т, J=l,3 Гц, 1Н) , 7, 43-7, 52 (м, 2Н) , 7, 60-7, 70 (м, ЗН) , 7,74 (д, Л=7,8 Гц, 1Н) , 8,21 (д, J=l,l Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-de) 5 м.д. 2,18 (с, ЗН) , 3,13 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,61-3,97 (м, 4Н) , 4,15-4,33 (м, 2Н) , 7,03 (Д, J=7,7 ГЦ, 1Н) , 7,43 (шир.С, 1Н) , 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н) , 8,08 (с, 2Н) , 8,29 (шир.с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) б м.д. 1,99-2,21 (м, 5 Н) , 3, 56-3, 77 (м, 2Н) , 4,13 (кв., J=5, 9 Гц, 4Н) , 4,194,37 (м, 2Н) , 4,68 (с, 2Н) , 6, 84-7, 02 (м, ЗН) , 7,12 (д, 0=7,7 Гц, 1Н) , 7,42 (шир.с, 1Н) , 7,80 (д, J=7, 7 Гц, 1Н) , 8,2 6 (шир.с, 1Н)
(300 МГц, DMS0-d6) 6 м.д. 2,16 (с, ЗН) , 2,47 (с, ЗН) , 3, 59-3, 80 (м, 2Н) , 4,27 (т, J=5,8 Гц, 2Н) , 4,87 (с, 2Н) , 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,27-7,51 (м, ЗН) , 7,68 (с, 1Н) , 7, 75-7, 93 (м, 4Н) , 8,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-de) 5 м.д. 1,54 (шир.с, 2Н) , 1,59-1,72 (м, 4Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2,19 (с, ЗН) , 2,76 (шир.с, 4Н), 3, 49-3, 60 (м, 2Н) , 4,18-4,30 (м, 2Н) , 4,70 (с, 2Н) , 6,93 (д, J=7,4 Гц, 1Н) , 7,00 (д, Л=7, 7 Гц, 1Н), 7, 08-7, 20 (м, 2Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,26 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,12-2,17 (м, ЗН) , 2,18 (с, ЗН) , 3,66-3,81 (м, 2Н) , 4,23-4, 35 (м, 2Н) , 4,85 (с, 2Н), 4,91 (кв., Л=8, 8 Гц, 2Н) , 7,06-7,14 (м, 2Н), 7,41 (т, J=l,2 Гц, 1Н) , 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,26 (д, J=l,l Гц, 1Н) , 8,30 (д, J=5,6 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-de) 6 м.д. 1,42-1,59 (м, 2Н) ,
I, 59-1, 74 (м, 4Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2,21 (с, ЗН) , 2,69-
2,88 (м, 4Н) , 3, 46-3, 72 (м, 2Н) , 4,12-4,32 (м, 2Н) ,
4,64 (с, 2Н) , 6,89 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 6,95 (с, 1Н) , 7,13 (дд, Л=7,8, 4,5 Гц, 2Н) , 7,41 (с, 1Н) , 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,25 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 1, 86-2, 02 (м, 2Н) , 2,16 (с, ЗН) , 3,62 (dt, J=13,6, 6,9 Гц, 1Н) , 3,713,85 (м, ЗН) , 3,93 (дд, J=ll,3, 7,4 Гц, 1Н) , 4,18103
4,30 (м, ЗН) , 4,34 (дд, Л=11,3, 2,1 Гц, 1Н) , 6,786,91 (м, 4Н) , 7,08 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,41 (с, 1Н) , 7,79 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,25 (д, J=l, 1 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 2,18 (с, ЗН) , 2,893,04 (м, 2Н) , 3, 54-3, 63 (м, 2Н) , 3,68 (т, J=7, 6 Гц, 2Н) , 3, 92-4, 05 (м, 2Н) , 6,62 (дд, J=9, 1, 1,3 Гц, 1Н) , 6,95 (дд, J=6,9, 1,2 Гц, 1Н) , 7,04-7,13 (м,
104
1Н) , 7,18 (td, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н) , 7,23 (с, 1Н) , 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 7=9,1, 6,9 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,91 (д, J=l,2 Гц, 1Н) ,
II, 62 (с, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 2,04-2,15 (м, 1Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2, 40-2, 48 (м, 1Н) , 2, 97-3,28 (м, ЗН) , 3,54 (ддд, Л=13,0, 8,5, 4,1 Гц, 1Н) , 4, 06-4, 23 (м,
105 1Н) , 4, 24-4, 37 (м, 1Н) , 6,18 (т, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,18 (д, Л=7,8 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н) , 7, 44-7, 52 (м, 1Н) , 7,63 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,27 (д, J=l,l Гц, 1Н)
(300 МГц, DMS0-d6) 6 м.д. 2,19 (с, ЗН) , 3,72 (т, J=5,8 Гц, 2Н) , 4,23 (т, J=5,8 Гц, 2Н) , 4,80 (с, 2Н) ,
108 6, 87 (с, 1Н) , 7,08-7,17 (м, 2Н) , 7,31-7,42 (м, 2Н) , 7, 42-7, 53 (м, ЗН), 7,57-7,71 (м, 4Н) , 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1Н)
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 3, 65-3, 80 (м, 2Н) ,
109
4,20-4, 37 (м, 2Н) , 4,80 (с, 2Н) , 7,08 (с, 1Н) , 7,17
(Д, J=7,7 Гц, 1H) , 7,31-7,43 (м, 2H) , 7,48 (т, J=7, 4 Гц, ЗН) , 7, 55-7, 76 (м, 5 Н) , 7,88 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,33 (с, 1Н)
Ill
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 1,20 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,73 (д, Л=7,1 Гц, ЗН) , 2,33 (с, ЗН) , 3,71 (дд, J=14,0, 3,7 Гц, 1Н) , 4,06-4,19 (м, 1Н) , 4,53-4,69 (м, 1Н) , 5,74 (кв., J=6,9 Гц, 1Н) , 7,19 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,81-7,89 (м, 1Н) , 8,02-8,17 (м, 4Н) , 9,409,51 (м, 1Н)
112
(300 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 0,82 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 1,79 (д, 0 = 7,0 Гц, ЗН) , 2,33 (с, ЗН) , 3,95 (дд, J=14,0, 3,8 Гц, 1Н) , 4, 27-4, 48 (м, 1Н) , 4,65 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 5,64 (кв., 0 = 6,8 Гц, 1Н) , 7,21 (д, 7=7,7 Гц, 1Н) , 7,85 (с, 1Н) , 7, 99-8, 28 (м, 4Н) , 9,47 (с, 1Н)
119
(600 МГц, DMSO-d6) 6 м.д. 2,37 (с, ЗН) , 3,643,68 (м, 2Н) , 3,75 (ЗН), 4, 27-4, 30 (м, 2Н) , 4,69 (с, 2Н) , 6,87 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,0 Гц, 1Н) , 6,90-6,92 (м, 2Н), 7,25 (д, 0 = 7,8 Гц, 1Н) , 7,28 (т, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,13 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 9,40 (д, J=0, 6 Гц, 1Н)
120
(600 МГц, DMSO-df,) 5 м.д. 2,37 (с, ЗН) , 3,713,74 (м, 2Н) , 4, 30-4, 32 (м, 2Н) , 4,82 (с, 2Н) , 7,26 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 7, 60-7, 63 (м, 1Н) , 7,67 (д, J=7, 9 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,13 (д, J=7, 9 Гц, 1Н) , 9,40 (с, 1Н)
121
(400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,00 (квин., J=6,4 Гц, 2Н) , 2,29 (с, ЗН) , 3,34 (т, J=6, 1 Гц, 2Н) , 4,33 (шир.с, 2Н) , 4,70 (с, 2Н) , 6,79 (д, J=7, 5 Гц, 1Н) , 7,11 (шир.с, 1Н) , 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43-7,51 (м, 2Н) , 8,16 (шир.с, 1Н)
122
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,90 (квин., J=6, 2 Гц, 2Н) , 2,07 (с, ЗН), 3,36-3,41 (м, 2Н) , 4,17 (шир.с, 2Н) , 4,70 (с, 2Н) , 6,70 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 6,75 (с,
1Н) ,
7, 38
(дд
J=8,
4, 1,
8 Гц,
1Н),
7, 60
(с,
1H),
7, 62
-7, 74
(ы, ЗН)
(360
МГц,
хлороформ-
d) 5
м.д.
1, 15
(д.
=6,6
Гц,
ЗН) ,
2,28
(д, J--
= 1,1 Гц, ЗН), 2,94-3,07
(м,
2H) ,
176
3,11
-3,21
(м.
1Н), 3,36-3
,51 (м, 2Н)
, 4,28
-4, 38
(M,
1H) ,
4, 60
(дд,
J=13
, 9, 2,
2 Гц,
1Н) ,
7,13
(т,
= 1,5
ГЦ,
1Н) ,
7,20-
7,26
(м, 4Н) , 7,
27-7,37 (м,
2Н) ,
7, 45
(д,
J=7, 7
гц,
1Н) , 8
,22 (д, J=l
, 5 Гц,
1Н)
(360
МГц,
хлороформ-
d) б
м.д.
1,19
(д,
= 7,0
Гц,
ЗН) ,
2,28
<с,
ЗН) ,
3, 49
(дд, J=14,l,
Гц,
3,1'
(с,
ЗН) ,
3,82-3,95
(м,
1Н) ,
4,28
(Д,
177
J=15
, 0 Гц
1Н)
, 4,72 (дд,
J=14
3, 2,
2 Гц,
1Н) ,
5, 48
(д,
J=15,
0 Гц,
1Н) ,
7, 12
(д,
J=8, 8
Гц, 2Н),
, 18-
7,25
(м.
1Н) ,
7, 33
(д, J=
7,7 Гц, 1Н)
, 7,43
-7, 5
(м,
ЗН) ,
8,22
(с,
1Н)
(360
МГц,
DMSO
-d6) S м.д.
1, 62
(Д,
J=6,
ГЦ,
ЗН) ,
2, 65
(д,
J=l,
1 Гц,
ЗН) ,
4, 03
-4,16
(м,
1H) ,
4,48
-4, 60
(м,
1Н) ,
5, 06
(д, J=14,6
Гц,
1Н) ,
5,20
(ДД,
J=14
3, 2
,2 Гц,
1Н) ,
5, 80
(дд,
J=15,0
, 0,
ГЦ,
179
1Н) ,
7, 51
(дд,
J=8,
6, 2,
0 Гц,
1Н) ,
7, 72
(д,
=7,7
ГЦ,
1Н) ,
7, 82
(т, 0=
=1,3 гц, 1н
, 7,95 (д,
J=l,
ГЦ,
1Н) ,
8, 03-
-8, 09
(ы, 1Н) , 8
18 (д
, J=8,
8 Гц,
1Н) ,
8,24
(д,
J=7, 7
Гц,
1Н) ,
8, 77
(Д,
J=l, 5
Гц, 1Н),
11, 03
(шир
.с, 1Н)
(360
МГц,
хлороформ-
d) 6
м.д.
1,23
(д.
= 6, 6
ГЦ,
ЗН) ,
2,24-
-2, 36
(м, ЗН) , 3
,71 (дд, J=
14,1
4,2
124
ГЦ,
1Н) , 3, 77-
3,90 (
м, 1Н
, 4,15 (д,
J=15,С
Гц,
1H),
4, 75
(ДД,
J=14
, 1, 2
, 4 Гц,
1Н),
5, 38
(д, J
= 15,
ГЦ,
1Н) ,
7,15
(с,
1Н) , 7
,29-7
44 (м
, 6Н) ,
7, 48
(Д,
=7,7
ГЦ,
1Н) , f
5,20-
3,30 (м, 1Н)
(400
МГЦ,
хлороформ-
d) б
м.д.
1,17
(Д,
= 6, 9
125
ГЦ,
ЗН),
2,28
<с,
ЗН),
3, 50
(ДД, J=14,l,
Гц,
1Н) ,
3, 81
-3, 90
(м,
1Н) ,
4, 33
(д, J
= 14,9
ГЦ,
1H) ,
4, 70
(дд,
Л=14
, 1, 2
, 0 Гц,
1Н),
5, 49
(д, J
= 14,
Гц,
IH) , 7,13 (с, IH) , 7,18-7,26 (м, 2H) , 7,34 (д, J=7, 7 Гц, 1Н) , 7, 46-7, 57 (м, ЗН) , 8,19-8,29 (м, 1Н) , 9,05 (шир.с, 1Н)
126
(300 МГц, DMSO-d6) 8 м.д. 0,80 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,74 (д, Л=7,0 Гц, ЗН) , 2,39 (с, ЗН) , 4,00 (дд, J=14,0, 3,7 Гц, 1Н), 4,32 (шир.с, 1Н) , 4,68 (д, J=13,6 Гц, 1Н) , 5,67 (кв., J=6,8 Гц, 1Н) , 7,27 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,36 (с, 1Н) , 7, 39-7, 53 (м, 2Н) , 7,92 (с, 1Н), 8,16 (д, Л=7,7 Гц, 1Н) , 9,58 (д, J=1,0 Гц, 1Н)
127
(300 МГц, DMSO-df,) 8 м.д. 1,24 (д, J=6, 5 Гц, ЗН) , 1,71 (д, J=7,l Гц, ЗН) , 2,41 (с, ЗН), 3,76 (дд, J=14,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,95-4,14 (м, 1Н) , 4,65 (д, J=13,6 Гц, 1Н) , 5,73 (кв., J=7,0 Гц, 1Н) , 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,31-7,50 (м, ЗН) , 7,94 (с, 1Н) , 8,18 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 9,62 (д, J=1,0 Гц, 1Н)
129
(360 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 0,75 (д, J=7, 0 Гц, ЗН), 1,73 (д, J=7,3 Гц, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) , 3,71 (дд, J=14,l, 3,8 Гц, 1Н) , 3, 92-4, 02 (м, 1Н) , 4,87 (ДД, J=13,9, 1,8 Гц, 1Н) , 6,00 (кв., Л=7,0 Гц, 1Н) , 7,14 (С, 1Н), 7,31 (Д, J=7,7 ГЦ, 1Н) , 7,49 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,58 (с, 1Н) , 7,60 (с, 1Н) , 7,65 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н)
130
(360 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 1,32 (д, J=6, 6 Гц, ЗН), 1,72 (д, J=7,3 Гц, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) , 3,38 (дд, J=14,3, 3,7 Гц, 1Н) , 3, 64-3, 76 (м, 1Н) , 4,77 (ДД, J=13,9, 1,5 Гц, 1Н) , 6,06 (кв., J=7,2 Гц, 1Н) , 7,15 (с, 1Н) , 7,30 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7, 45-7, 52 (м, 2Н) , 7,56 (с, 1Н) , 7,61 (с, 1Н) , 8,23 (с, 1Н)
131
(400 МГц, хлороформ-d) 6 м.д. 1,27 (д, J=6, 9 Гц, ЗН), 2,29 (д, J=l,2 Гц, ЗН) , 3, 76-3, 87 (м, 2Н) , 4,12 (д, J=15, 3 Гц, 1Н) , 4,78 (дд, J=13,9, 2,2 Гц, 1Н) , 5,27 (д, 0 = 15,7 Гц, 1Н) , 7,15 (т, 0=1,2 Гц, 1Н) , 7,22 (д, J=2,0 Гц, 2Н) , 7,32 (д, J=7,7 Гц, 1Н),
7,34
(т,
1=1, 8
ГЦ,
1Н),
7,48 (д,
J=7, 7
Гц,
1Н),
8,25
(Д,
J=l,2
Гц,
1Н)
(360
МГц
хлороформ-d) 5 м
Д. 1
,23
(д, J
= 6, 6
Гц,
ЗН) ,
2, 29
(д,
J=0, _
? Гц, ЗН) ,
3,71 (дд
, 0=14,1,
4,2
Гц, 1Н), :
5, 77-
3, 87
(м, 4Н) ,
4, 10
(Д, 0
= 14, 6
Гц,
132
1Н) ,
4, 76
(ДД,
J=14,1,
2,4 Гц, 1Н) , 5
, 37 (
д, J=
15, 0
ГЦ,
1Н) ,
6, 81-
6, 93
(м,
ЗН) , 7,15
(т,
J=l, 1
Гц,
1Н) ,
7,27
-7,35
(м,
2Н) ,
7, 48
(Д, 0=7,-
7 Гц,
1Н) ,
8,24
(д,
J=l,
5 Гц,
1Н)
(360
МГц
хлороформ-d) 6 м
д. 1
,24
(д, 0
=7, 0
ГЦ,
ЗН) ,
2,29
(с,
ЗН),
3,75 (дд, J=
14, 1,
4,2
ГЦ,
1Н) ,
3,79
-3, 8
5 (м
, 1Н)
, 4,16 (д, J=
15, 0
ГЦ,
1Н) ,
133
4,78
(дд,
0=14,3,
2,6 Гц, 1Н), 5,24
(Д, J
= 14,6
Гц,
1Н) ,
7, 02
-7,11
(м,
1Н) ,
7,11-7,22 (м,
ЗН) ,
7, 32
(д,
J=7,
7 Гц,
1Н) ,
7,4
8 (Д,
J=7,7 Гц,
1Н) ,
8,21
-8,28
(м,
1Н)
(300
МГц
DMSO-d6)
5 м. д.
0,12-
0,29
(м,
2Н) ,
0,39
-0, 55
(м,
2Н) ,
0, 63
(Д, J=6,5
Гц,
ЗН) ,
0, 88-
1, 07
!м,
1Н) ,
1, 70
(д,
0 = 7, 3
Гц, ЗН) ,
2, 33
(с,
ЗН) ,
2, 62
135
(Д,
J=6, 9
ГЦ,
2Н)
, 3, 90 (дд, J=
14, 0,
3, 4
ГЦ,
1Н) ,
4,25
(шир
• С, 1Н) ,
4, 61
(д, J=13,6
ГЦ,
1Н),
5, 60-
5, 92
(ы,
1Н) ,
7, 23
(д,
Л=7, 7
Гц, 1Н) ,
7, 59
(с,
2Н) ,
7, 66
(с,
1Н) ,
7, 85
(с,
1Н) ,
8,09 (д,
J=7, 8
ГЦ,
1Н) ,
9,49
(с,
1Н)
(300
МГц
DMSO-ds)
6 м. д.
0,09-
0, 32
(м,
2Н) ,
0,35
-0, 54
(м,
2Н) ,
0, 89
-1,08 (м,
1Н) ,
1,19
(д, 0
= 6, 5
ГЦ,
ЗН) ,
1, 68
(д,
J=6, 9
Гц, ЗН) ,
2, 34
(с,
ЗН) ,
2, 62
136
(д,
J=6, 7
Гц,
2Н)
, 3,62 (дд, J=
14, 0,
3, 1
ГЦ,
1Н) ,
3, 93
(шир
.с, 1Н),
4, 60
(д, J=13,6
Гц,
1Н) ,
5, 69-
5, 82
(м,
1Н),
7, 21
(д,
J=7,7 Гц, 1Н),
7,57 (шир.с,
2Н) ,
7, 62
(шир
•с, 1Н),
7, 86
(с, 1Н),
8,11
(д,
J=7, 8
Гц,
1Н) ,
9,49
(с,
1Н)
(360
МГц
DMSO-d6)
5 м. д.
1, 05
(д,
J=6, 6
ГЦ,
137
ЗН) ,
2, 15
(с,
ЗН)
, 3,64 (дд, J=
14, 3,
4, 0
Гц,
1Н) ,
3, 78
(с,
ЗН) ,
3, 90-
4, 03
(м, IH) ,
4, 51
(д,
J=15,0
ГЦ,
IH) ,
4, 59
(ДД,
Л=14
,1, 1,6 Гц, IH) , 5
, 10
(Д, J=
15, 0
ГЦ,
1Н) ,
7, 17
(Д, J=7,3
ГЦ,
2Н) ,
7, 41
(с,
1Н) ,
7, 47
(д,
J=8, 8
Гц,
1Н) ,
7, 55
(с,
1Н) ,
7, 69
(д,
0=1, 8
Гц,
IH) ,
7, 82
(Д,
J=7, 7
ГЦ,
IH) ,
8,25
(с,
1Н)
(360
МГц
DMSO-d6)
5 м
.Д.
1, 02-
1, 05
[м,
ЗН) ,
2,15
(с,
зн),
3, 57
-3, 66
(M,
1Н)
3,96 (ддд, Л=
6, 7,
4,3,
2,2
Гц, 1Н) , 4
,54 (д, J=
= 15,0 Гц,
1Н),
4, 59
(ДД,
138
J=14
, 1, 2
, 0 Гц, 1Н)
, 5,10 (д
, J=
14,6
ГЦ,
1Н) , 7
, 08-
7, 12
(м,
1Н) ,
7, 18
J=7, 7
ГЦ,
1Н) ,
7,3
8-7,43
(м,
2H) ,
7, 58
(д,
J=2, 6
Гц,
IH) ,
7,67 (д,
Л=2,
2 Гц,
1Н) ,
7, 82
(Д,
0=7,
7 Гц
IH)
, 8,
(д, J
= 1,5
Гц,
1Н) ,
11,29-11,
34 (м
, IH)
(300
МГц
DMSO-d6)
S M
• д.
1, 17
(Д,
J=6, 6
Гц,
ЗН) ,
2, 38
(с,
ЗН) ,
3,80 (дд
, J=
14,3,
4,1 Гц,
1Н) ,
139
3, 95
-4, 05
(м,
IH) ,
4, 61
(Д,
J=14,7 Гц,
1Н) , 4
, 66-
4, 77
(м,
1Н) ,
5,20 (д,
J=14, 6
Гц,
1Н) ,
7,27
(Д,
J=7,
7 Гц,
1Н) ,
7, 33
-7, 49
(M,
2Н) ,
7, 58
-7,69 (м,
1Н) ,
7, 89
(с,
Ш) ,
8,13
(д, J
= 7,8
ГЦ,
1Н) ,
9, 50
(с, 1Н)
(300
МГц
DMSO-d6)
5 м
• д.
1, 19
(Д,
J=6, 5
Гц,
ЗН) ,
2, 38
[с,
ЗН) ,
3, 93
-4,20
(м,
2Н) ,
4,52-4,78
(м,
140
2Н) ,
5, 17
(д,
J=15
,7 Гц, IH) ,
7, 28
(Д,
Л=7, 7
ГЦ,
1Н) ,
7, 80
(д,
J=8, 0
Гц,
2H) ,
7,90 (д,
J=5,
8 Гц,
2Н) ,
8,15
(Д,
7=7, 7
Гц,
IH) ,
9, 56
(с,
1Н)
(300
МГц
DMSO-d6)
S M
.д.
0, 55
(Д,
J=6,2
Гц,
ЗН) ,
0, 91
(т,
J=6,
9 Гц
, 3H), 2
, 03-2
(м, 5
Н) ,
141
3,76
-4, 01
(ы,
4H) ,
4,24
(шир
с, 1Н), 4
, 61
(д, л=
13, 9
ГЦ,
1Н) ,
5, 53
(т, J=7,5
ГЦ,
1Н) ,
7,17
-7,30 (м,
2Н) ,
7, 33
(шир
.с,
IH) ,
7, 36
(шир
.с,
1Н) ,
7, 83
(с,
1Н) ,
8, 08
(Д,
J=7, 7
ГЦ,
IH) ,
9, 43
(с,
1Н)
(300
МГц
DMSO-d6)
5 м
.д.
0, 94
(т,
J=6, 8
ГЦ,
142
ЗН) ,
1,16
(д,
J=6,2
ГЦ,
ЗН) ,
2,03-2,29
(м,
2Н) ,
2, 33
(с,
ЗН) ,
3, 52
(ДД,
J=13, 9,
2, 7
ГЦ,
1Н) ,
3, 87
(с,
зн),
3, 92
(шир
.с, IH) , 4
, 58
д, J=13,6
ГЦ,
1Н) ,
5, 43
(т,
J=7, 6
Гц,
1Н)
7, 08
-7,26 (м,
2Н)
, 7,
30 (шир.с,
IH) ,
7, 35
(с.
1Н) ,
7,83
(с,
1Н) ,
8, 09
(д,
J=7, 6
Гц,
IH) ,
9, 41
(с,
1Н)
(300
МГц
DMSO-d6)
6 м
Д. 0
, 66
(Д,
0=6, 6
ГЦ,
ЗН) ,
1, 35
(т,
J=6,
9 Гц,
ЗН) ,
1, 69
(Д,
J=7,
1 Гц,
ЗН) ,
2, 34
(с,
ЗН) ,
3,90 (дд
0=14,1,
3,2
Гц,
1Н) ,
4,14
143
(KB .
, J=6
9 Гц,
2H) ,
4,29
(шир
1Н) ,
4, 62
(Д,
J=13
, 7 Гц
, 1Н),
5, 72
(кв.,
0 = 7
, 0
ГЦ,
1Н),
7,21
(шир
.с, 1Н),
7,23
(Д, 0
=7,7
Гц,
1Н) ,
7,28-7,44
(м,
2H) ,
7, 85
(с,
1Н) ,
8,10
(Д,
J=7, 8
ГЦ,
1Н)
, 9, 49
(с,
IH)
(300
МГц
DMSO-d6)
5 м
Д. 1
, 19
(Д,
J=6, 5
Гц,
ЗН) ,
1, 35
(т,
J=6,
9 Гц,
ЗН) ,
1, 67
(Д,
J=7,
1 Гц,
ЗН) ,
2, 35
(с,
ЗН) ,
3,62 (дд
J=14,0,
3, 4
ГЦ,
1Н) ,
3, 98
144
(шир
•С, 1Н),
4,14
(КБ .
, J=
6,9 ГЦ,
2Н) ,
4, 60
(Д,
J=13
, 6 Гц,
1Н)
, 5,
65-5,75 (м.
1Н) ,
7,18 (шир. с,
1Н) ,
7,21
(Д, J=7,"
ГЦ,
1Н),
7,26
(с,
1Н),
7,31 (с,
1Н) ,
7, 87
(с, 1Н) ,
8, 11
(д, J
= 7,7
ГЦ, 1Н) ,
9, 51
(с, 1Н)
(300
МГц
DMSO-de)
5 м
д. 1
, 21
(Д,
J=6, 3
ГЦ,
ЗН) ,
2, 39
(с,
ЗН) ,
3, 96
-4,18
(м,
2Н) ,
4,51-4,72
(м.
145
2Н) ,
5, 16
(д,
J=15,5 Гц, 1Н) , 7
, 30
(Д,
J=7, 7
ГЦ,
1Н) ,
7, 91
(с.
1Н) ,
7,86
(с,
1Н) ,
8, 00
(д,
J=9, 5
Гц,
2Н) ,
8,15
(д,
J=7,
7 Гц,
1Н) ,
9, 53
(с,
1Н)
(300
МГЦ
DMSO-d6)
5 м
д. о
, 68
(д,
0=6, 6
ГЦ,
ЗН) ,
1, 74
(д,
J=7,
0 Гц,
ЗН) ,
2,38
(с,
ЗН) ,
3, 96
(ДД,
J=14
, 0, 3
6 Гц, 1Н), 4
,22-4,38
(м,
1Н),
4, 67
(д,
146
J=13
, 3 Гц,
1Н)
, 5,
81 (кв., J
= 7, 0
ГЦ,
1Н) ,
7, 05-
7, 05
(м,
1Н) , -
,28
(Д,
J=7, 8
Гц,
1Н) ,
7, 42
(Д,
J=7, 6
ГЦ,
1Н) ,
7, 49
(с,
IH) ,
7, 54
-7, 65
(м,
2Н) ,
7,89 (с,
1Н) ,
8, 13
(д, J
= 7, 7
ГЦ,
IH) ,
9, 48
(с, 1Н)
(300
МГЦ
DMSO-d6)
5 м
Д. 1
, 19
(Д,
0=6, 6
ГЦ,
147
ЗН) ,
1, 67
(д,
J=7,
3 Гц,
ЗН) ,
2,34
(с,
ЗН) ,
3, 64
(дд.
0=13
, 9, 4
о гц, 1н), з
,85-4,00
(м,
1Н),
4, 60
(д,
J=12
, 9 Гц,
, 5
74 (кв., Л=7,1
Гц,
1Н)
7, 22
(д.
J=7,8 Гц, IH), 7,34 (д, J=7,6 Гц, IH) , 7,43 (с, IH) , 7, 45-7, 60 (м, 2H), 7,87 (с, 1Н) , 8,11 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 9, 46-9, 54 (м, 1Н)
148
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 0,68 (д, J=6,2 Гц, ЗН) , 1,70 (д, J=6,9 Гц, ЗН) , 2,35 (с, ЗН) , 3,80-3,99 (м, 4Н), 4,29 (шир.с, 1Н), 4,62 (д, J=13,6 Гц, 1Н) , 5,72 (кв., J=7,0 Гц, 1Н) , 7, 06-7, 29 (м, 2Н) , 7,33 (шир.с, 1Н) , 7,35 (шир.с, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 8,11 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 9,53 (с, 1Н)
149
(300 МГц, DMSO-dg) 5 м.д. 1,19 (д, 7=6,5 Гц, ЗН) , 1,67 (д, J=7,l Гц, ЗН) , 2,34 (с, ЗН) , 3,63 (дд, 0=14,4, 3,3 Гц, 1Н) , 3,86 (с, ЗН), 3,91-4,03 (м, 1Н) , 4,61 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 5,72 (кв., J=7,2 Гц, 1Н) , 7,15-7,25 (м, 2Н) , 7,33 (с, 1Н) , 7,27 (с, 1Н) , 7,86 (с, 1Н) , 8,10 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 9,48 (с, 1Н)
155
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,15 (д, J=6,2 Гц, ЗН) , 2,38 (с, ЗН) , 3, 93-4, 03 (м, 1Н) , 4,06 (ддд, J=6,3, 4,1, 2,0 Гц, 1Н) , 4,60 (д, 0=15,7 Гц, 1Н) , 4,66 (дд, J=13,7, 2,0 Гц, 1Н) , 5,19 (д, J=15,7 Гц, 1Н) , 7,26 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 8,06 (с, 1Н) , 8,10-8,19 (м, ЗН) , 9,42 (с, 1Н)
160
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,28 (д, J=5,9 Гц, 6Н) , 2,16 (с, ЗН) , 3, 65-3, 77 (м, 2Н) , 4,19-4,31 (м, 2Н) , 4,70-4,81 (м, ЗН) , 7,10-7,21 (м, ЗН) , 7,24 (с, 1Н) , 7,42 (т, Л=1,2 Гц, 1Н) , 7,81 (д, Л=7,7 Гц, 1Н) , 8,26 (дд, J=l,2, 0,3 Гц, 1Н)
163
(300 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,14 (д, J=6,5 Гц, ЗН) , 1,28 (д, J=5,9 Гц, 6Н) , 2,34 (с, ЗН) , 3,90-4,11 (м, 2Н) , 4, 44-4, 55 (м, 1Н) , 4, 57-4, 72 (м, 2Н) , 4,99 (д, Л=15, 3 Гц, 1Н), 7,14-7,29 (м, 2Н) , 7,48 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н) , 8,10 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 9, 45-9, 55 (ы, 1Н)
165
(360 МГц, DMSO-dc) 5 м.д. 1,06 (д, J=6,2 Гц, ЗН) , 2,15 (с, ЗН) , 3,84 (дд, 0 = 13, 9, 2,9 Гц, 1Н) ,
3, 93
-4,10
(м,
1Н)
, 4,
56-4,
80 (м, 2Н),
5, 19
(Д,
J=15
, 4 Гц,
IH)
, 1,
19 (дд, J=
7,7, 1,8
Гц, 1Н) , 7
, 39-
7, 50
(м, 2H),
7, 83
(ДД,
0=7,9, 1,6 Гц,
1Н) ,
7, 94
(с,
IH) ,
8,00-
8, 12
(м,
2Н) ,
8,27
(с, 1Н)
(300
МГц,
DMSO-de)
б м
д. 1,62
(Д,
J=7,1
Гц,
ЗН) ,
2, 15
(с,
ЗН) ,
3, 35
-3, 51
(м, 1Н) ,
3, 61
-3, 84
(м,
168
IH) ,
4, 06-
4, ЗС
(м.
2Н) ,
5,93 (кв., J=7,0
Гц,
1Н) ,
7,11
(Д, J
= 7, 8
ГЦ,
1Н) ,
7, 33-
-7,55 (м,
2Н) ,
7, 73-
7, 95
(м,
3H) , 8
, 18-
8,33
(м, 1Н)
(300
МГц,
DMSO-d6)
5 м
Д. 1,33
(д.
J=7, 0
Гц,
3H) ,
2, 15
(с,
ЗН) ,
3, 40
-3, 78
(м, 4Н) ,
3, 78
-3, 91
(м,
169
IH) ,
4,10-
4,18
(м,
2Н) ,
6, 98
(Д, 0=7,7
ГЦ,
1Н) ,
7, 38
(c,
1H) , 7
,76
(Д,
J=7, 8
Гц,
1Н) , 7,94
(с,
1Н) ,
8, 06
(c,
2H) , 8
,23
(с, 1Н)
(300
МГц,
DMSO-dg)
б м
Д. Ы4
(д,
J=6,6
ГЦ,
3H) ,
1, 42-
1, 77
(м,
6Н) ,
2, 35
(с, ЗН) ,
2, 83
(т, 0
= 5,2
Гц,
4H) , 3
, 90-
4, 09
(м, 2Н) , 4,50 (д, J=15,S
Гц,
1Н) ,
171
4, 57
-4, 72
(м,
1Н),
5,10 (д,
J=15,9 Гц, 1Н) , 7
, 15-
7,39
(м, 2H),
7, 49
(с,
1Н),
7,64 (д,
J=8, 2
ГЦ,
1Н),
7,81
-7, 96
(м,
1Н),
8, 13
(д, J=7,7 Гц,
1Н),
9, 42-
9, 68
(M,
IH)
(300
МГц,
DMSO-d6)
5 м
Д. 1,26
(д,
0=6, 7
ГЦ,
зн),
2, 15
(с,
ЗН) ,
3, 05
-3,15
(м, 2Н) ,
3, 55
-3, 77
(м.
172
2H) ,
3, 80-
3, 97
(м.
1Н) ,
4,21-
4,35 (м,
1Н) ,
4, 88-
5, 08
(м,
IH) , e
, 94
(Д,
Л=7, 8
ГЦ,
1Н), 7,33
-7,45
(м,
1Н) ,
7, 74
(д, 0
= 7, 7
ГЦ,
1Н) ,
7, 91
(с, 1Н),
8,01
(с,
2Н) ,
8,19
-8,28
(ы,
1Н)
(360
МГц,
DMSO-d6)
5 м
Д. 1,13
(д,
J=6, 6
Гц,
3H) ,
1, 66
(Д,
0=7,
0 Гц,
ЗН) ,
2,11-2,18
(м,
ЗН) ,
3, 07
(дд,
J=14,
3, 8
Гц, 1Н) , 3,68-3,80
(м,
1Н) ,
4, 49
187
(дд,
J=13,
9, 1
, 5 Гц, 1Н) , 6,
00 (кв.,
J=7, 0
ГЦ,
1Н),
7,18
(Д, J=7,7
ГЦ,
1Н),
7, 38
-7,45 (м,
2Н) ,
7, 52
(д.
J=7,
3 Гц,
1Н)
, 7,
66 (д, J=
1,8 Гц,
1Н) ,
7, 83
(д,
J=7,
7 Гц,
1Н)
, 8,
24 (д
, J=
1, 5 Гц, 1Н) ,
11,48
(д.
0=1,
8 Гц,
1Н)
(360
МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 0,25 (д,
J=6, 6
Гц,
ЗН) ,
1, 65
(д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,10-2,17 (м,
ЗН) ,
3, 78
(дд,
0=13
,9, 3,7 Гц, 1Н) , 4,10 (ддд, J=6,3
, 3,9,
1,8
188
Гц,
1Н) ,
4, 56-4, 66 (м, 1Н), 6,10 (кв.,
J=7,l
Гц,
1Н) ,
7,22
(д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7, 36-7, 44 (м,
2Н) ,
7, 54
(д,
J=7, 3
Гц, 1Н) , 7,63 (д, 7=1,8 Гц, 1Н)
, 7, 82
(д,
J=7,
7 Гц,
1Н) , 8,25 (д, J=l,l Гц, 1Н) ,
11, 43
(д,
J=l,
8 Гц,
1Н)
(360
МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,13 (д,
J=7, 0
Гц,
ЗН) ,
1, 64
(д, 0=7,0 Гц, ЗН) , 2,14 (с, ЗН) ,
3, 10
(дд,
J=13
,7, 3,8 Гц, 1Н) , 3, 68-3, 77 (м, 1Н) ,
3, 80
(с,
189
ЗН) ,
4,49
(дд, J=13,7, 1,6 Гц, 1Н), 5,99 (кв., 0
= 7, 0
ГЦ,
1Н) ,
7,17 (д, 0=7,7 Гц, 1Н) , 7,41 (с,
1Н) ,
7, 52
(д,
J=7, 3
Гц, 1Н), 7,62 (д, J=10,2 Гц, 1Н) , 7,66
(с,
1Н) ,
7, 83
(д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,24 (д, J=l,
1 Гц, 1Н)
(360
МГц, DMSO-dg) 8 м.д. 0,29 (д,
J=6, 6
Гц,
зн),
1, 65
(д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,15 (с, ЗН),
3, 72-
3, 83
(м,
4Н) ,
4,04-4,14 (м, 1Н) , 4, 56-4, 65 (м,
1Н) ,
6, 07
190
(кв.
, J=6
,8 Гц, 1Н) , 7,22 (д, 0=8,1 Гц,
1Н) ,
7,41
(т,
J=l, 1
Гц, 1Н) , 7,55 (д, J=7,3 Гц, 1Н),
7, 58-
7, 65
(м,
2Н) ,
7,82 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 8,26 (д,
J=l, 1
Гц,
1Н)
(360
МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,13 (д,
J=7, 0
ГЦ,
ЗН) ,
1, 38
(т, J=7,3 Гц, ЗН) , 1,65 (д, Л=7,
3 Гц,
ЗН),
2,16
(с,
ЗН) , 3,09 (дд, J=13,9, 3,7 Гц,
1Н) ,
3, 74
191
(dt,
J=4,
6, 2,1 Гц, 1Н) , 4,14-4,27 (м,
2Н) ,
4, 50
(ДД,
J=13
,7, 1,6 Гц, 1Н) , 5,99 (кв., J=6,
8 Гц,
1Н),
7,18
(д,
J=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н) , 7,52
(д, J
=7, 3
ГЦ,
1Н) ,
7,68 (д, J=10,6 Гц, 1Н) , 7,73 (с,
1Н),
7,85
(д,
J=7, 7
Гц, 1Н) , 8,35 (с, 1Н)
(360
МГц, DMSO-d6) б м.д. 0,27 (д,
J=6,6
Гц,
192
ЗН) ,
1, 34
(т, 0=7,1 Гц, ЗН) , 1,65 (д, J=7,
0 Гц,
ЗН) ,
2,14
(с,
ЗН) , 3,79 (дд, J=13,9, 3,7 Гц,
1Н) , 4,05-
4,15 (м, IH), 4,20 (кв., J=7,l Гц, 2Н) , 4,57-4,66 (м, 1Н) , 6,09 (кв., 0"=7,0 Гц, 1Н) , 7,22 (д, J=7,7 ГЦ, 1Н) , 7,41 (С, 1Н), 7,55 (Д, 0=7,3 Гц, 1Н) , 7,647,72 (м, 2Н) , 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8, 22-8, 29 (м, 1Н)
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,14 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,45 (д, Л=б, 6 Гц, ЗН) , 1,51 (д, 0=6,6 Гц, ЗН) ,
1.66 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,14 (д, J=0,7 Гц, ЗН) , 3,06 (ДД, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3,68-3,81 (м, 1Н) , 4,50
193 (дд, j=14,l, 1,6 Гц, 1Н) , 4,74 (квин., J=6,7 Гц, 1Н) , 6,01 (кв., J=7,2 Гц, 1Н) , 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,40 (с, 1Н), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 7, 79-7, 86 (м, 2Н) , 8,24 (д, 0=1,1 Гц, 1Н)
(360 МГц, DMSO-d6) S м.д. 0,24 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,46 (д, J=4,4 Гц, ЗН) , 1,44 (д, 0=4,4 Гц, ЗН) ,
1.67 (д, 0=7, О ГЦ, ЗН) , 2,14 (с, ЗН) , 3,79 (дд, J=13,7, 3,5 Гц, 1Н), 4,05-4,16 (м, 1Н) , 4,55-4,66
194
(м, 1Н), 4,74 (квин., J=6,7 Гц, 1Н) , 6,11 (кв., J=7,l ГЦ, 1Н), 7,21 (Д, J=7,7 ГЦ, 1Н) , 7,41 (с, 1Н) , 7,56 (д, 0=7,3 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=11,0 Гц, 1Н) , 7, 77-7, 85 (М, 2Н) , 8,26 (д, 0=1,1 Гц, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 0,97 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 2,24 (ддд, J=14,5, 9,3, 4,8 Гц, 1Н) , 2,32 (с, ЗН) , 2,61-2,73 (м, 1Н) , 3,03-3,13 (м, 1Н) , 3,22204 3, 33 (м, 1Н) , 3, 74-3, 89 (м, 2Н) , 4, 82-4, 88 (м, 1Н) , 6,11 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1Н) , 7,17 (шир.с, 1Н) , 7,32 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,42 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 7,51-7,59 (м, ЗН) , 8,43 (шир.с, 1Н)
(400 МГц, хлороформ-d, 55°С) 5 м.д. 1,27-1,31 (м, ЗН), 2,21 (дд, Л=13,3, 8,5 Гц, 1Н) , 2,33 (с, ЗН) , 2,61-2,65 (м, 1Н), 3,03 (д, J=8,l Гц, 1Н) ,
205
3, 08-3,22 (м, 1Н) , 3,61 (дд, 7=14,1, 4,0 Гц, 1Н) , 3, 64-3, 73 (м, 1Н), 4, 76-4, 86 (м, 1Н) , 6,22 (т, J=8, 1 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н) , 7,30 (д, Л=7,7 Гц, 1Н) , 7,38
(с,
1Н), 7,43 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,52 (д, J=7, 7 Гц,
IH) ,
7, 54-7, 60 (м, 1Н) , 8,45 (с, 1Н)
(600 МГц, хлороформ-d) 6 м.д, 1,17 (д, Л=б,7
ГЦ,
ЗН) , 2,28 (д, J=1,0 Гц, ЗН) , 3,10 (дд, 0 = 16, 1,
6,2
Гц, 1Н) , 3,18 (дд, J=16,l, 6,4 Гц, 1Н) , 3,28-
206
3, 39
(м, 2Н), 3,69 (дд, J=13,9, 4,0 Гц, 1Н) , 3,88-
3, 98
(ы, 1Н) , 4, 79-4, 87 (м, 1Н) , 5,25-5, 33 (м, 1Н) ,
7,14
(т, J=l,2 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,30
(м,
ЗН) , 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 8,21-8,25 (м, 1Н)
ЯМР спектр 207 совпадает с таковым для
207
соединения 20 6
(400 МГц, DMSO-de) 5 м.д. 1,17 (д, J=6,5 Гц,
ЗН) ,
1,62 (д, J=6,9 Гц, ЗН) , 2,15 (с, ЗН) , 3,63 (дд,
J=13
,9, 3,8 Гц, 1Н) , 3,98 (шир.с, 1Н) , 4,61 (дд,
210
J=13
,7, 1,6 Гц, 1Н), 5,64 (кв., J=6,9 Гц, 1Н) , 7,09
(д,
J=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н) , 7,48 (д, J=2, 0 Гц,
2Н) ,
7,55 (т, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1Н) ,
8,27
(с, 1Н)
(400 МГц, DMSO-de) 5 м.д. 0,75 (д, J=6,5 Гц,
ЗН) ,
1,66 (д, J=7,3 Гц, ЗН) , 2,15 (с, ЗН), 3,87 (дд,
J=14
,1, 4,0 Гц, 1Н) , 4,19-4,30 (м, 1Н), 4,64 (дд,
211
J=13
,9, 1,8 Гц, 1Н), 5,56 (кв., 0=6,9 Гц, 1Н) , 7,11
(д,
J=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н) , 7,50 (д, 0=1,6 Гц,
2Н) ,
7,58 (т, Л=1,б Гц, 1Н) , 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1Н) ,
8,27
(д, 0=1,2 Гц, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) б м.д. 1,23 (с, ЗН) ,
1, 77
(д, 0=7,0 Гц, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) , 3,11 (дд,
J=13
,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,70 (ДДД, 0=6,5, 4,1, 1,8 Гц,
212
1Н) ,
4,57 (дд, J=14,l, 2,0 Гц, 1Н) , 6,26-6, 36 (м,
1Н) ,
7,13 (С, 1Н), 7,37 (д, 0=7,7 ГЦ, 1Н) , 7,42 (с,
1Н) ,
7, 44-7, 54 (м, ЗН) , 7,77 (с, 1Н) , 8,22 (д, 0=1,1
ГЦ,
1Н) , 8,87 (шир.с, 1Н)
213
(360 МГц, хлороформ-d) 6 м.д. 0,43 (д, Л=6, 6
ГЦ,
ЗН), 1,74 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) , 3,65
(дд, J=13,9, 3,7 Гц, IH) , 3,96 (ддд, J=6,7, 4,1, 2,0 Гц, IH), 4,83 (дд, J=13,9, 1,8 Гц, IH) , 6,40 (кв 0=7,1 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 7, 36-7, 40 (м, 1Н) , 7,40 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, ЗН) , 7,96 (с, 1Н) 8,15-8,29 (м, 1Н) , 8,52 (шир.с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) б м.д. 1,24 (д, 0=6, 6 Гц, ЗН) , 1,75 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,28 (д, 0=0,7 Гц, ЗН) , 3,11 (дд, J=13,9, 4,0 Гц, 1Н) , 3, 65-3, 76 (м, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 4,57 (дд, J=14,l, 2,0 Гц, 1Н) , 6,29 (кв., J=6,8 Гц, 1Н) , 7,13 (т, J=l,l Гц, 1Н) , 7,25 (д, J=0,7 Гц, 1Н) , 7,36 (д, 7=7,7 Гц, 1Н) , 7, 39-7, 44 (м, 1Н) , 7, 47-7, 53 (м, 2Н) , 7, 73-7, 77 (м, 1Н), 8,20 (д, 7=1,1 Гц, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) б м.д. 0,45 (д, 0=7,0
Гц, ЗН) , 1,72 (д, 0=7,3 Гц, ЗН) , 2,30 (с, ЗН) , 3,65
(ДД, 0=13,5, 3,7 Гц, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,90-4,01
(м, 1Н), 4,82 (дд, J=13,9, 1,8 Гц, 1Н) , 6,35 (кв.,
J=6,8 Гц, 1Н) , 7,11 (шир.с, 1Н) , 7,24 (с, 1Н) , 7,34-
7,42 (м, 2Н) , 7, 44-7, 53 (м, 2Н) , 7,92 (с, 1Н) , 8,29
(с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) б м.д. 1,24 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,54 (т, J=7,3 Гц, ЗН) , 1,75 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,28 (д, J=0,7 Гц, ЗН), 3,12 (дд, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3, 64-3, 74 (м, 1Н) , 4,21-4,30 (м, 2Н) , 4,57 (дд, J=14,l, 2,0 Гц, 1Н) , 6, 23-6, 33 (м, 1Н) , 7,13 (с, 1Н) , 7,30 (с, 1Н) , 7,36 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,41 7,52 (м, ЗН) , 7,75 (с, 1Н) , 8,20 (с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) б м.д. 0,42 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,50 (т, J=7,3 Гц, ЗН) , 1,72 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,28 (д, J=0,7 Гц, ЗН), 3,65 (дд, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3,95 (td, J=4,2, 1,8 Гц, 1Н) , 4,23 (кв., 0=7,3 Гц, 2Н) , 4,83 (дд, J=13,7, 1,6 Гц, 1Н) , 6,37 (кв., J=7,2 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 7,29 (с, 1Н) 7, 34-7, 44 (м, 2Н) , 7, 44-7, 52 (м, 2Н) , 7,94 (с, 1Н) 22 (с, 1Н)
(360 МГц, DMSO-ds) 5 м.д. 1,13 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,67 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,14 (с, ЗН) , 3,04 (дд, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3,71-3,80 (м, 1Н) , 4,49 (дд, J=13,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,01 (кв., J=7,0 Гц, 1Н), 7,12 (ДД, J=11,0, 1,5 Гц, 1Н) , 7,18 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,27 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н) , 7,75 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,24 (д, J=l,l Гц, 1Н) , 11, 83-12, 05 (м, 1Н)
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 0,26 (д, J=6, 6 Гц,
ЗН) , 1,67 (д, J=7,3 Гц, ЗН) , 2,14 (с, ЗН) , 3,79 (дд,
J=13,7, 3,5 Гц, 1Н), 4,05-4,16 (м, 1Н) , 4,55-4,67
(м, 1Н) , 6,10 (кв., J=6,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=10, 8,
1,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,31 (д, J=1,S
Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н) , 7,72 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,82
(Д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=l,l Гц, 1Н), 11,95 (д,
J=2,2 Гц, 1Н)
(360 МГц, DMSO-ds) 5 м.д. 1,14 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,40 (т, J=7,l Гц, ЗН) , 1,65 (д, J=7,3 Гц, ЗН) , 2,17 (с, ЗН) , 3,08 (дд, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3,714, 3,80 (м, 1Н), 4, 27-4, 37 (м, 2Н) , 4,50 (дд, J=13, 7, 1,6 Гц, 1Н) , 5,98 (кв., J=7,0 Гц, 1Н) , 7,14 (дд, J=12,3, 1,6 Гц, 1Н) , 7,19 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,26| (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н) , 7,78 (с, 1Н) , 7, (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,46 (с, 1Н)
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 0,28 (д, J=6, 6 Гц,
ЗН) , 1,36 (т, J=7,l Гц, ЗН) , 1,65 (д, J=7,3 Гц, ЗН) ,
2,15 (с, ЗН) , 3,80 (дд, J=14,l, 3,8 Гц, 1Н) , 4, 10|
(dt, J=4,5, 2,3 Гц, 1Н) , 4,31 (кв., J=7,4 Гц, 2Н) ,
4, 53-4, 67 (м, 1Н) , 6,07 (кв., J=7, 3 Гц, 1Н) , 7,13|
(дд, J=12,l, 1,8 Гц, 1Н) , 7,21 (д, J=7,7 Гц, 1Н) ,
7,31 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н) , 7,75 (с, 1Н) ,
7,83 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,32 (С, 1Н)
(360 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 1,13 (д, J=6, 6 Гц, ЗН) , 1,64 (д, J=7,0 Гц, ЗН) , 2,14 (с, ЗН) , 3,08 (дд,
J=14,l, 3,8 Гц, IH) , 3, 70-3, 82 (м, IH) , 3,97 (д, J=2,2 Гц, ЗН), 4,50 (дд, J=13, 9, 1,8 Гц, 1Н) , 5,97 (кв., J=7,0 Гц, 1Н) , 7,12 (дд, J=12, 1, 1,8 Гц, 1Н) , 7,17 (д, Л=7,7 Гц, 1Н), 7,24 (д, Д=1,5Гц, 1Н) , 7,41 (С, 1Н), 7,70 (С, 1Н), 7,83 (Д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,25 (д, J=l,l Гц, 1Н)
(360 МГц, DMSO-ds) 5 м.д. 0,31 (д, J=6, 6 Гц,
ЗН) , 1,64 (д, 0=7,0 Гц, ЗН) , 2,15 (с, ЗН) , 3,79 (дд,
J=13,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,96 (д, Л=1,8 Гц, ЗН) , 4,03-
4,13 (м, 1Н) , 4,62 (д, J=15,0 Гц, 1Н) , 6,05 (кв.,
J=7,l Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=12,l, 1,8 Гц, 1Н) , 7,21
(д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,42 (с,
1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,28 (с,
1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) б м.д. 0,45 (д, J=6, 6 Гц, ЗН), 1,48 (т, J=7,3 Гц, ЗН) , 1,69 (д, J=7,3 Гц, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 3,63 (дд, 0=13,7, 3,8 Гц, 1Н) , 3, 88-4, 00 (м, 1Н), 4,18 (кв., J=7,l Гц, 2Н) , 4,82 (дд, J=14,l, 1,6 Гц, 1Н) , 6,30 (кв., Л=6,7 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н), 7,18 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1Н) , 7,23 (д, J=10,2 Гц, 2Н) , 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,49 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,60 (Д, J=l,5 Гц, 1Н) , 8,22 (с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) б м.д. 1,25 (д, J=7, ( Гц, ЗН), 1,56 (т, J=7,3 Гц, ЗН) , 1,75 (д, J=7,0 Гц,
ЗН) .
2,28
ЗН) , 3,09 (дд, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н)
3, 64-3, 74 (м, 1Н) , 4,26 (кв.д, J=7,2, 2,9 Гц, 2Н)
4,53 (дд, J=13,9,
Гц, 1Н) , 6,33 (кв., J=7,2 Гц,
1Н) , 7,13 (с, 1Н) , 7,29 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 7,33 (с, 1Н) , 7,35 (Д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,49 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н) , 8,19 (д, J=0,7
Гц, 1Н)
(360 МГц, DMSO-ds) 5 М.Д. 1,14 (Д, J=6,6 Гц,
ЗН) , 1,68 (д, J=7,3 Гц, ЗН) , 2,30 (д, J=0, 7 Гц, ЗН) ,
3,07 (дд, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3,72-3, 83 (м, 1Н) ,
4,42-4,54 (м, 1Н), 6,02 (кв., J=7,0 Гц, 1Н) , 7,12
(ДД,
J=8,6, 2,0 Гц, 1Н) , 7,28 (д, 0=8,1 Гц,
1Н) ,
7, 40
(д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1Н) ,
7, 68
(Д,
J=2,2 Гц, 1Н) , 7,80 (с, 1Н) , 8,08 (д, J=7, 7
Гц,
1Н) ,
9,34 (с, 1Н) , 11,47 (с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 0,45 (д, 0
=7,0
ГЦ,
ЗН) , 1,71 (д, J=7,0 Гц, ЗН), 2, 42-2, 50 (м,
зн),
3, 69
(дд, J=13,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3,91-4,04 (м,
1Н) ,
276
4, 79
(дд, J=14,l, 1,6 Гц, 1Н) , 6,30 (кв., J=6,8
Гц,
1Н) ,
7,17 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (м,
1Н),
7, 32
(д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=2,2 Гц, 1Н) ,
7, 43
(д,
Л=8,1 Гц, 1Н) , 7,57 (д, 0=1,8 Гц, 1Н) , 7,70
(д,
J=7,
7 Гц, 1Н) , 8,65 (шир.с, 1Н) , 9,12 (с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 0,59-0,76
(м,
2Н) ,
0, 83-1, 00 (м, 2Н) , 1,19 (д, 7=7,0 Гц, ЗН) ,
1, 46
(т,
J=7,3 Гц, ЗН) , 1, 92-2, 08 (м, 1Н) , 2,28 (с,
ЗН) ,
3, 54
(дд, J=14,3, 4,0 Гц, 1Н) , 3,90 (ддд, J=
6,7,
247
4,3,
2,2 Гц, 1Н) , 4,14 (кв., J=7,3 Гц, 2Н) , 4,30
(Д,
J=15
, 0 Гц, 1Н) , 4, 64-4, 77 (м, 1Н) , 5,50 (д, J=
14, 6
Гц,
1Н) , 6,98 (дд, 7=8,4, 1,8 Гц, 1Н) , 7,10-7,17
(м.
2Н) ,
7,26 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 7,31-7,39 (м, 2Н),
7, 48
(д,
7=7,7 Гц, 1Н) , 8,22 (с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 0,45 (д, J
= 6, 6
ГЦ,
ЗН) , 0, 97-1, 04 (м, 2Н) , 1,08-1,16 (м, 2Н) ,
1, 66
(д,
J=7,0 Гц, ЗН), 2,28 (с, ЗН) , 3,32 (tt, J=
6, 9,
3,7
Гц, 1Н) , 3,63 (дд, J=13,9, 4,0 Гц, 1Н) , 3
, 84-
248
3, 97
(м, 1Н) , 4,82 (дд, J=13,7, 1,6 Гц, 1Н) ,
6, 25
(кв.
, J=7,0 Гц, 1Н) , 7,13 (с, 1Н) , 7,19 (д, 0
= 1,1
Гц,
1Н) , 7,31 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,37 (д, 7=7, 7
Гц,
Ш ,
7,49 (д, 0=7,7 Гц, 1Н) , 7,60 (д, 0=7,3 Гц,
1Н) ,
8,23
(с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 1,23 (д, ^
= 6, 6
Гц,
ЗН) , 1,51 (т, J=7,l Гц, ЗН) , 1,72 (д, J=7, 0
ГЦ,
249
ЗН) ,
2,28 (с, ЗН) , 3,17 (дд, 0=13,9, 3,7 Гц,
1Н) ,
3, 65
-3,76 (м, 1Н), 4,19 (кв.д, J=7,3, 2,0 Гц,
2Н) ,
4, 56
(дд, 7=13,9, 1,8 Гц, 1Н) , 6,22 (кв., 7=7, 0
Гц,
1Н) ,
7,14 (с, 1Н) , 7,16-7,22 (м, 2Н) , 7,28 (д, 0=9,0
Гц,
1Н) , 7,35 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=l,8
ГЦ,
1Н) ,
7,49 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 8,20 (с, 1Н)
(360 МГц, хлороформ-d) б м.д. 0,47 (д, J=6, 6
Гц,
ЗН) , 1,66 (д, 0=7,0 Гц, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) ,
3, 63
(дд,
J=13,7, 3,8 Гц, 1Н) , 3,78 (с, ЗН) , 3,87-
3, 98
256
(м,
4Н) , 4,81 (дд, 7=13,7, 1,6 Гц, 1Н) , 6,21-
6, 31
(м,
1Н) , 6,77 (с, 1Н), 7,04 (С, 1Н) , 7,13 (с,
1Н) ,
7, 37
(д, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,49 (д, 0=7,7 Гц, 1Н) ,
7, 60
(с,
1Н), 8,22 (с, 1Н)
SFC-MS.
Для SFC-MS использовали аналитическую систему SFC от Berger Instruments (Ньюарк, Делавэр, США), содержащую контрольный модуль со сдвоенным насосом (FCM-1200) для доставки CO2 и модификатора, модуль термического контроля для нагревания колонки (ТСМ2100) с контролем температуры в диапазоне 1-150°C и клапаны выбора колонки (Valco, VICI, Хьюстон, Техас, США) для 6 разных колонок. Детектор на фотодиодной матрице (Agilent 1100, Waldbronn, Germany) оснащен ячейкой потока под высоким давлением (до 400 бар) и сконфигурирован с пробоотборником СТС LC Mini PAL (Leap Technologies, Каррборо, Северная Каролина, США). Масс-спектрометр ZQ (Waters, Милфорд, Массачусетс, США) с ортогональным Z-электрораспылительным разъемом соединяется с SFC-системой. Аппаратурный контроль, сбор и обработку данных выполняли с помощью интегрированной платформы, состоящей из программного обеспечения SFC ProNTo и программного обеспечения Masslynx.
Соединения № 11a-11b: SFC-MS выполняли на колонке OD-H (500x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: MeOH, содержащая 0,2% iPrNH2). Сначала 30% B выдерживали в течение 18,5 мин. Затем применяли градиент от 30% B до 50% B за 2 мин и выдерживали в течение 4,1 мин. Температуру колонки устанавливали на 50°C. При этих условиях соединение № 11а ("энантиомер A") характеризовалось более коротким временем удерживания (Rt) на колонке, чем соединение № 11b ("энантиомер B"). Измерения сравнивали с рацемической смесью.
Соединения № 14a-14b: SFC-MS выполняли на колонке OD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: MeOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 20% B выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°C. При этих условиях соединение № 14а ("цис А") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 14b ("цис В"). Измерения сравнивали со смесью соединений.
Соединения № 111-112: SFC-MS выполняли на колонке AD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: MeOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 8% B выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°C. При этих условиях соединение № 111 ("диастереомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 112 ('диастереомер В'). Измерения сравнивали со смесью соединений.
Соединения № 129-130: SFC-MS выполняли на колонке AD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: EtOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 25% B выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°C. При этих условиях соединение № 130 ("диастереомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 129 ("диастереомер B"). Измерения сравнивали со смесью соединений.
Соединения № 183-184: SFC-MS выполняли на колонке OD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: EtOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 35% B выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°C. При этих условиях соединение № 183 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 184 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали с рацемической смесью.
Соединения № 185-186: Использовали те же условия SFC-MS, что и для соединение № 183-184. При этих условиях соединение № 185 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 186 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали с рацемической смесью.
Соединения № 206-207: SFC-MS выполняли на колонке OJ-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: MeOH, содержащая 0,2% iPrNH2). Сначала 25% B выдерживали в течение 18 мин. Затем применяли градиент от 25% B до 50% B за 2,5 мин и 50% B выдерживали в течение 4,1 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°C. При этих условиях соединение № 207 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким временем удерживания (Rt) на колонке, чем соединение № 206 ("энантио-мер B"). Измерения сравнивали с рацемической смесью.
Соединения № 208-209: SFC-MS выполняли на колонке OD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: MeOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 35% B выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°C. При этих условиях соединение № 209 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким временем удерживания Rt на колонке, чем соединение № 208 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали с рацемической смесью.
Соединения № 212-213: SFC-MS выполняли на колонке AD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: MeOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 30% B выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 40°C. При этих условиях соединение № 212 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким временем удерживания Rt на колонке, чем соединение № 213 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали с рацемической смесью.
Соединения № 236-237: SFC-MS выполняли на колонке OJ-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 5 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: MeOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 25% B выдерживали в течение 7 мин. Температуру колонки устанавливали на 40°C. При этих условиях соединение № 236 характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 237. Измерения сравнивали со смесью соединений.
Соединения № 265-266: SFC-MS выполняли на колонке AD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 5 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: EtOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 35% B выдерживали в течение 4 мин, повышали до
50% B за 1 мин и выдерживали в течение 2 мин при 50% B. Температуру колонки устанавливали на 40°C. При этих условиях соединение № 265 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 266 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали со смесью.
Соединения № 267-268: SFC-MS выполняли на колонке AD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 5 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: EtOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 40% B выдерживали в течение 4 мин, повышали до 50% B за 1 мин и выдерживали в течение 2 мин при 50% B. Температуру колонки устанавливали на 40°C. При этих условиях соединение № 267 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 268 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали со смесью.
Соединения № 271-272: SFC-MS выполняли на колонке OD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 5 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: EtOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 35% B выдерживали в течение 4 мин, повышали до 50% B за 1 мин и выдерживали в течение 2 мин при 50% B. Температуру колонки устанавливали на 40°C. При этих условиях соединение № 271 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 272 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали со смесью.
Соединения № 273-274: SFC-MS выполняли на колонке AD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 5 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: EtOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 35% B выдерживали в течение 4 мин, повышали до 50% B за 1 мин и выдерживали в течение 2 мин при 50% B. Температуру колонки устанавливали на 40°C. При этих условиях соединение № 273 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 274 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали со смесью.
Соединения № 295-296: SFC-MS выполняли на колонке OD-H (250x4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 5 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO2; подвижная фаза B: EtOH, содержащая 0,2% iPrNH2). 40% B выдерживали в течение 4 мин, повышали до 50% B за 1 мин и выдерживали в течение 2 мин при 50% B. Температуру колонки устанавливали на 40°C. При этих условиях соединение № 295 ("энантиомер A") характеризовалось более коротким Rt на колонке, чем соединение № 296 ("энантиомер B"). Измерения сравнивали со смесью.
Фармакология.
А) Скрининг соединений в соответствии с настоящим изобретением в отношении активности модулирования у-секретазы.
Скрининг выполняли с использованием клеток нейробластомы человека SKNBE2, несущих hAPP 695 - дикий тип, выращиваемых на среде Игла, модифицированной Дюльбекко/питательной смеси F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (НАМ), предоставленной Invitrogen (№ по каталогу 10371-029), содержащей 5% сыворотку/Fe, дополненной 1% не являющихся незаменимыми аминокислотами, 2 мМ 1-глутамина, Hepes 15 мМ, пенициллином 50 Ед./мл (единиц/мл) и стрептомицином 50 мкг/мл. Клетки выращивали почти до конфлюентности.
Скрининг выполняли с использованием модификации анализа, описанного в Citron et al. (1997) Nature Medicine, 3:67. Кратко, клетки высевали в 384-луночный планшет при 104 клеток/лунка на Ultraculture (Lonza, BE12-725F), дополненную 1% глутамином (Invitrogen, 25030-024), 1% не являющейся незаменимой аминокислотой (NEAA), пенициллином 50 Ед./мл и стрептомицином 50 мкг/мл, в присутствии тестируемого соединения при различных тестируемых концентрациях. Смесь клеток и соединения инкубировали в течение ночи при 37°C, 5% CO2. На следующий день среду анализировали с помощью двух иммуноанализов сэндвич-типа для Ар42 и Aptotal.
Концентрации Aptotal и Ар42 оценивали количественно в клеточном супернатанте с использованием технологии Aphalisa (Perkin Elmer). Alphalisa является иммуноанализом сэндвич-типа с использованием биотинилированного антитела, присоединенного к покрытым стрептавидином гранулам-донорам, и антитела, конъюгированного с гранулами-акцепторами. В присутствии антигена гранулы приближаются друг к другу. Возбуждение гранул-доноров вызывает высвобождение молекул синглетного кислорода, что запускает каскад переноса энергии на гранулы-акцепторы, приводящий в результате к излучению света. Для определения количества Ар42 в клеточном супернатанте моноклональное антитело, специфичное к С-концу Ар42 (JRF/cAp42/26), соединяли с гранулами-рецепторами, а биотинилированное антитело, специфичное к N-концу Ар (JRF/ApN/25), применяли для реакции с гранулами-донорами. Для определения количества Aptotal в клеточном супернатанте моноклональное антитело, специфичное к N-концу Ар (JRF/Ap/25), соединяли с гранулами-рецепторами, а биотинилированное антитело, специфичное к средней области Ар (биотинилированного 4G8), применяли для реакции с гранулами-донорами.
Для получения значений, приведенных в табл. 3, данные рассчитывали как процентное отношение максимального значения амилоидного бета 42, измеренного в отсутствии тестируемого соединения. Сигмоидальные кривые зависимости ответа от дозы анализировали с использованием анализа нелинейной регрессии с процентным отношением контроля, нанесенного на график в зависимости от log концентрации соединения. Использовали уравнение с 4 параметрами для определения IC50.
№ соед.
IC50 Afl42 (мкМ)
IC50 Aptotal (мкМ)
112
0,07
> 10
104
> 10
> 10
> 10
> 10
> 10
> 10
102
> 10
> 10
> 10
> 10
> 10
> 10
122
> 10
> 10
> 10
> 10
119
> 10
> 10
0,03
> 10
117
0,04
> 10
110
0,04
> 10
0,04
> 10
111
0,07
> 10
0,06
> 10
0,07
> 10
0,07
> 10
0,08
> 10
0,07
> 10
0,07
> 10
116
0,08
> 10
0,08
> 10
0,10
> 10
0,10
> 10
0,11
> 10
0,11
> 10
0,13
> 10
0,13
> 10
№ соед.
IC50 АР42 (мкМ)
IC50 Aptotal (мкМ)
115
0,14
> 10
0,14
> 10
0,14
> 10
10а
0,14
> 10
0,14
> 10
0,17
> 10
0,17
> 10
0,18
> 10
118
0,19
> 10
0,19
> 10
0,19
> 10
0,19
> 10
123
0,19
> 10
0,19
> 10
0,19
> 10
0,21
> 10
0,22
> 10
0,22
> 10
0,23
> 10
0,26
> 10
0,27
> 10
0,28
> 10
0,28
> 10
0,28
> 10
0,33
3,63
0,37
> 10
0,38
> 10
121
0,38
> 10
0,38
> 10
№ соед.
ICS0 Ар42 (мкМ)
IC50 Aptotal (мкМ)
0,98
> 10
0,98
> 10
1,02
> 10
1,02
> 10
1,10
> 10
1,15
> 10
1,26
> 10
1,35
> 10
1,55
> 10
1,62
> 10
1,66
> 10
1,66
> 10
1,70
> 10
1,70
> 10
1,70
> 10
14а
1,78
> 10
1,86
> 10
114
1,91
> 10
1,95
> 10
2,04
> 10
109
2,09
> 10
2,29
> 10
107
2,45
> 10
103
2,45
> 10
2,57
> 10
2,57
> 10
105
2,82
> 10
2,88
> 10
3,39
> 10
3,80
> 10
3,89
> 10
4,47
> 10
108
4,79
> 10
120
6,17
> 10
10Ь
6,61
> 10
6,76
> 10
6,76
> 10
7,59
> 10
№ соед.
IC50 Ар42 (мкМ)
IC50 Aptotal (мкМ)
7,76
> 10
11Ь
7,76
> 10
9,55
9,77
н.о.
н.о.
н.о.
н.о.
н.о.
н.о.
124
2,34
> 10
125
0,05
> 10
126
0,11
> 10
127
0,18
> 10
128
0,09
> 10
129
0,11
> 10
130
0,16
> 10
131
0,20
> 10
132
2,14
> 10
133
1,51
> 10
134
0,10
> 10
135
0,02
> 10
136
0,04
> 10
137
0,03
> 10
138
0,04
> 10
139
0,95
> 10
140
0,06
> 10
141
0,11
> 10
142
0,21
> 10
143
0,06
> 10
144
0,13
> 10
145
0,11
> 10
146
0,15
> 10
147
0,33
> 10
148
0,14
> 10
149
0,30
> 10
150
Н.О.
н.о.
151
0,03
> 10
152
0,07
> 10
153
0,06
> 10
154
0,05
> 10
155
0,51
> 10
№ соед.
IC50 Ар42 (мкМ)
IC50 Aptotal (мкМ)
156
0,03
> 10
157
2,04
8,71
158
0,46
> 10
159
0,28
> 10
160
0,19
> 10
161
0,79
> 10
163
0,17
> 10
164
0,03
> 10
165
0,02
> 10
166
0,05
> 10
167
1,20
> 10
168
1,41
> 10
169
0,13
> 10
170
0,17
> 10
171
0,04
> 10
172
0,25
> 10
175
0,14
> 10
176
1,55
> 10
177
0,04
> 10
178
н.о.
н.о.
179
0,07
> 10
180
0,01
6,61
181
0,01
4,57
182
0,01
2,51
183
0,03
6,76
184
0,65
9,12
185
0,02
5,89
186
0,78
> 10
187
0,19
6,92
188
0,01
4,57
189
0,22
190
0,01
3,31
191
0,20
> 10
192
0,01
1,82
193
0,20
> 10
194
0,01
1,55
195
0,03
6,46
196
0,02
7,41
Nfi соед.
IC50 AR42 (мкМ)
IC50 Aptotal (мкМ)
197
0,06
> 10
198
н.о.
н.о.
199
0,02
9,78
200
0,02
> 10
201
н.о.
н.о.
202
н.о.
н.о.
203
н.о.
н.о.
204
0,12
> 10
205
0,24
> 10
206
> 10
> 10
207
0,93
> 10
208
3,89
> 10
209
0,38
> 10
210
0,26
> 10
211
0,09
> 10
212
н.о.
н.о.
213
н.о.
н.о.
214
0,24
6,46
215
0,01
1,44
216
0,12
6,46
217
0,003
0,48
218
0,14
3,80
21S
0,02
3,09
220
0,17
6,03
соед.
IC50 Ар42 (мкМ)
IC50 Aptotal (мкМ)
221
0,005
0,79
222
0,06
> 10
223
0,22
6,61
224
0,01
1,86
225
0,02
> 10
226
0,01
4,79
227
0,01
2,19
228
0,05
> 10
229
0,13
> 10
230
0,21
> 10
231
0,26
> 10
232
0,21
> 10
233
0,26
> 10
234
н.о.
н.о.
235
0,01
236
н.о.
н.о.
237
н.о.
н.о.
238
0,009
239
н.о.
н.о.
240
н.о.
н.о.
241
0,006
162
0,10
> 10
173
1,26
> 10
174
0,01
№ соед.
IC50 АР42 (мкМ)
IC50 Aptotal (мкМ)
242
0,26
> 10
243
0,01
244
0,37
> 10
245
0,93
246
0,02
247
0,01
248
0,008
249
0,49
250
0,05
> 10
251
0,02
252
0,01
253
0,009
254
0,02
255
0,01
256
0,04
257
0,04
> 10
258
0,02
259
0,02
260
0,03
261
0,06
> 10
262
0,02
> 10
263
н.о.
н.о.
"н.о." означает "не определяли". В) Демонстрация эффективности in vivo. В-1) Ар42.
Средства, снижающие уровень Ар42, в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения AD у млекопитающих, таких как люди, или, в альтернативном случае, может проявляться эффективность на животных моделях, таких как без ограничения мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может быть не выявлена AD, или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным таким образом, что у него сверхпродуцируется и в итоге накапливается Ар подобно тому, как это наблюдается у людей, пораженных AD.
Средства, снижающие уровень Ар42, можно вводить в любой стандартной форме с помощью любого стандартного способа. Например, без ограничений, средства, снижающие уровень Ар42, могут иметь форму раствора, таблеток или капсул, которые можно принимать перорально или инъекционно. Средства, снижающие уровень Ар42, можно вводить в любой дозе, достаточной для того, чтобы значительно снизить уровни Ар42 в крови, плазме крови, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости (CSF) или головном мозге.
Для того чтобы определить, будет ли однократный прием средства, снижающего уровень Ар42, снижать уровни Ар42 in vivo, использовали нетрансгенных грызунов, например, мышей или крыс. Животных, которые подвергались обработке средством, снижающим уровень Ар42, обследовали и сравнивали с теми, которые не подвергались обработке или подвергались обработке средой, и количественно определяли уровни растворимого Ар42 и общего Ар в головном мозге с помощью стандартных методик, например, с использованием ELISA. Периоды обработки варьировали от часов (ч) до дней, и их корректировали на основе результатов снижения уровня А42, как только можно было установить время проявления эффекта.
Представлен типичный протокол для измерения снижения уровня Ар42 in vivo, но он представляет собой только один из многих вариантов, которые можно применять для оптимизации уровней выявляемого Ар. Например, снижающие уровень Ар42 соединения составляли с 20% Captisol(r) (сульфобутило-вым эфиром р-циклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропил-р-циклодекстрином. Снижающие уровень Ар 42 средства вводили в виде однократной пероральной дозы или любым приемлемым путем введения животным, которых не кормили в течение ночи. Через 4 ч животных умерщвляли и анализировали уровни Ар42.
Кровь собирали посредством декапитации и обескровливания в пробирки для сбора образцов, обработанные EDTA. Кровь центрифугировали при 1900xg в течение 10 мин при 4°C, плазму отделяли и подвергали сверхбыстрой заморозке для дальнейшего анализа. Головной мозг отделяли от черепа и заднего мозга. Отделяли мозжечок и разделяли левое и правое полушарие. Левое полушарие хранили при -18°C для количественного анализа уровней исследуемых соединений. Правое полушарие промывали буфером на основе забуференного фосфатом солевого раствора (PBS), моментально замораживали на сухом льду и хранили при -80°C до гомогенизации для биохимических анализов.
Мышиные мозги от нетрансгенных животных повторно суспендировали в 8 объемах 0,4% DEA (ди-этиламина)/50 мМ NaCl, содержащих ингибиторы протеазы (Roche-11873580001 или 04693159001), на 1 г ткани, например, к 0,158 г мозга добавляли 1,264 мл 0,4% DEA. Все образцы гомогенизировали в системе FastPrep-24 (MP Biomedicals) с использованием лизирующей матрицы D (MPBio #6913-100) при 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 221,300xg в течение 50 мин. Полученную в результате высокоскоростного центрифугирования надосадочную жидкость затем переносили в новые пробирки Эппендорфа. Девять частей надосадочной жидкости нейтрализовали 1 частью 0,5 М Tris-HCl, pH 6,8, и использовали для определения количества Aptotal и Ар42.
Для определения количества Aptotal и Ар42 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга использовали иммуноферментные анализы. Вкратце, приготовили стандарты (раствор синтетического Ар1-40 и Apl-42, Bachem) в 1,5 мл пробирках Эппендорфа в Ultraculture с конечными концентрациями в диапазоне 10000-0,3 пг/мл. Образцы и стандарты совместно инкубировали с антителом, меченным HRPO по N-концу, для выявления Ар42 и с антителом 4G8 на основе биотинилированного среднего домена для выявления Aptotal. Затем 50 мкл смесей конъюгат/образец или конъюгат/стандарты вносили в планшет, покрытый антителами (иммобилизированные антитела селективно распознают С-концевую область Ар42, антитело JRF/cAp42/26 для выявления Ар42 и N-конца Ар, антитело JRF/rAp/2 для выявления Ap-total). Обеспечили инкубирование планшета в течение ночи при 4°C с тем, чтобы обеспечить возможность образования комплекса антитело-амилоид. Вслед за этими этапами инкубирования и последующей промывки ELISA для количественного анализа Ар42 завершали добавлением флуорогенного субстрата Quanta Blu для пероксидазы согласно инструкциям изготовителя (Pierce Corp., Rockford, II). Считывание осуществляли спустя 10-15 мин (возбуждение при 320 нм/излучение при 420 нм).
Для выявления Aptotal добавляли стрептавидин-пероксидазный конъюгат, после чего спустя 60 мин выполняли дополнительный этап промывки и добавление флуорогенного субстрата Quanta Blu для пе-роксидазы согласно инструкциям изготовителя (Pierce Corp., Rockford, II). Считывание осуществляли спустя 10-15 мин. (возбуждение при 320 нм/излучение при 420 нм).
На этой модели было бы целесообразным снижение уровня Ар42 по сравнению с необработанными животными, в частности, снижение уровня Ар42 по меньшей мере на 10%, более конкретно, снижение уровня Ар42 по меньшей мере на 20%.
В-2) Ар38.
Средства, повышающие уровень Ар38, в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения AD у млекопитающих, таких как люди, или, в альтернативном случае, может проявляться эффективность на животных моделях, таких как без ограничения мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может быть не выявлена AD, или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным таким образом, что у него сверхпродуцируется и в итоге накапливается Ар подобно тому, как это наблюдается у людей, пораженных AD.
Средства, повышающие уровень Ар38, можно вводить в любой стандартной форме с помощью любого стандартного способа. Например, без ограничений, средства, повышающие уровень Ар38, могут иметь форму раствора, таблеток или капсул, которые можно принимать перорально или инъекционно. Средства, повышающие уровень Ар38, можно вводить в любой дозе, достаточной для того, чтобы значительно повысить уровни Ар38 в крови, плазме крови, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости (CSF) или головном мозге.
Для того чтобы определить, будет ли однократный прием средства, повышающего уровень Ар38, повышать уровни Ар38 in vivo, использовали нетрансгенных грызунов, например, мышей или крыс. Животных, которые подвергались обработке средством, повышающим уровень Ар38, обследовали и сравнивали с теми, которые не подвергались обработке или подвергались обработке средой, и количественно определяли уровни растворимого Ар38 и общего Ар в головном мозге с помощью стандартных методик, например, с использованием ELISA. Периоды обработки варьировали от часов (ч) до дней, и их корректировали на основе результатов повышения уровня А38, как только можно было установить время проявления эффекта.
Представлен типичный протокол для измерения повышения уровня Ар38 in vivo, но он представляет собой только один из многих вариантов, которые можно применять для оптимизации уровней выявляемого Ар. Например, средства, повышающие уровень Ар38, составляли с 20% Captisol(r) (сульфобути-ловым эфиром р-циклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропил-р-циклодекстрином. Повышающие
уровень Ар38 средства вводили в виде однократной пероральной дозы или любым приемлемым путем введения животным, которых не кормили в течение ночи. Через 4 ч животных умерщвляли и анализировали уровни Ар38.
Кровь собирали посредством декапитации и обескровливания в пробирки для сбора образцов, обработанные EDTA. Кровь центрифугировали при 1900xg в течение 10 мин при 4°C, плазму отделяли и подвергали сверхбыстрой заморозке для дальнейшего анализа. Головной мозг отделяли от черепа и заднего мозга. Отделяли мозжечок и разделяли левое и правое полушарие. Левое полушарие хранили при -18°C для количественного анализа уровней исследуемых соединений. Правое полушарие промывали буфером на основе забуференного фосфатом солевого раствора (PBS), и моментально замораживали на сухом льду, и хранили при -80°C до гомогенизации для биохимических анализов.
Мышиные мозги от нетрансгенных животных повторно суспендировали в 8 объемах 0,4% DEA (ди-этиламина)/50 мМ NaCl, содержащих ингибиторы протеазы (Roche-11873580001 или 04693159001), на 1 г ткани, например, к 0,158 г мозга добавляли 1,264 мл 0,4% DEA. Все образцы гомогенизировали в системе FastPrep-24 (MP Biomedicals) с использованием лизирующей матрицы D (MPBio #6913-100) при 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 221,300xg в течение 50 мин. Полученную в результате высокоскоростного центрифугирования надосадочную жидкость затем переносили в новые пробирки Эппендорфа. Девять частей надосадочной жидкости нейтрализовали 1 частью 0,5 М Tris-HCl, pH 6,8, и использовали для определения количества Aptotal и Ар38.
Для определения количества Ap total и Ар 38 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга использовали иммуноферментные анализы. Вкратце, готовили стандарты (раствор синтетического Ар 1-40 и Apl-38, ANASPEC) в 1,5-мл пробирках Эппендорфа в Ultraculture с конечными концентрациями в диапазоне 10000-0,3 пг/мл. Образцы и стандарты совместно инкубировали с антителом, меченным HRPO по N-концу, для выявления Ар38 и с антителом 4G8 на основе биотинилированного среднего домена для выявления Aptotal. Затем 50 мкл смесей конъюгат/образец или конъюгат/стандарты вносили в планшет, покрытый антителами (иммобилизированные антитела селективно распознают С-концевую область Ар 38, антитело J &JPRD/Ap38/5 для выявления Ар 38 и N-конца Ар, антитело JRF/rAp/2 для выявления Aptotal). Обеспечили инкубирование планшета в течение ночи при 4°C с тем, чтобы обеспечить возможность образования комплекса антитело-амилоид. Вслед за этими этапами инкубирования и последующей промывки ELISA для количественного анализа Ар38 завершали добавлением флуорогенного субстрата Quanta Blu для пероксидазы согласно инструкциям изготовителя (Pierce Corp., Rockford, II). Считывание осуществляли спустя 10-15 мин. (возбуждение при 320 нм/излучение при 420 нм).
Для выявления Aptotal добавляли стрептавидин-пероксидазный конъюгат, после чего спустя 60 мин выполняли дополнительный этап промывки и добавление флуорогенного субстрата Quanta Blu для пе-роксидазы согласно инструкциям изготовителя (Pierce Corp., Rockford, II). Считывание осуществляли спустя 10-15 мин. (возбуждение при 320 нм/излучение при 420 нм).
На этой модели было бы целесообразным повышение уровня Ар38 по сравнению с необработанными животными, в частности повышение уровня Ар38 по меньшей мере на 10%, более конкретно, повышение уровня Ар38 по меньшей мере на 20%.
В-3) Результаты.
Результаты приведены в табл. 4 (доза 30 мг/кг, пероральное дозирование) (значение для необработанных животных в качестве контроля (контр.) устанавливали как 100):
№ соед.
Aj}38 (% от контр.), среднее
АВ42 (% от контр.), среднее
Aptotal (% от контр.), среднее
129
102
10а
118
133
124
126
126
132
104
114
137
111
113
105
106
129
100
110
132
122
122
103
160
115
106
110
118
119
119
120
125
B-1b) Ap42.
Средства, снижающие уровень Ар42, в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения AD у млекопитающих, таких как люди, или, в альтернативном случае, может проявляться эффективность на животных моделях, таких как без ограничения мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может быть не выявлена AD или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным таким образом, что у него сверхпродуцируется и в итоге накапливается Ар подобно тому, как это наблюдается у людей, пораженных AD.
Средства, снижающие уровень Ар42, можно вводить в любой стандартной форме с помощью любого стандартного способа. Например, без ограничений, средства, снижающие уровень Ар42, могут иметь форму раствора, таблеток или капсул, которые можно принимать перорально или инъекционно. Средства, снижающие уровень Ар42, можно вводить в любой дозе, достаточной для того, чтобы значительно снизить уровни Ар42 в крови, плазме крови, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости (CSF) или головном мозге.
Для того чтобы определить, будет ли однократный прием средства, снижающего уровень Ар42, снижать уровни Ар42 in vivo, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс. Животных, которые подвергались обработке средством, снижающим уровень Ар42, обследовали и сравнивали с теми, которые не подвергались обработке или подвергались обработке средой, и количественно определяли уровни растворимого Ар42, Ap40, Ар38 и Ар37 количественно определяли с помощью технологии выявления электрохемолюминесценции Meso Scale Discovery (MSD). Периоды обработки варьировали от часов до дней, и их корректировали на основе результатов снижения уровня А42, как только можно было установить время проявления эффекта.
Представлен типичный протокол для измерения снижения уровня Ар42 in vivo, но он представляет собой только один из многих вариантов, которые можно применять для оптимизации уровней выявляемого Ap. Например, снижающие уровень Ар42 соединения составляли с 20% Captisol(r) (сульфобутило-вым эфиром р-циклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропил-р-циклодекстрином. Снижающие уровень Ар42 средства вводили в виде однократной пероральной дозы или любым приемлемым путем введения животным, которых не кормили в течение ночи. Через 4 ч животных умерщвляли и анализировали уровни Ар42.
Кровь собирали посредством декапитации и обескровливания в пробирки для сбора образцов, обработанные EDTA. Кровь центрифугировали при 1900xg в течение 10 мин при 4°C, плазму отделяли и подвергали сверхбыстрой заморозке для дальнейшего анализа. Головной мозг отделяли от черепа и заднего мозга. Отделяли мозжечок и разделяли левое и правое полушарие. Левое полушарие хранили при -18°C для количественного анализа уровней исследуемых соединений. Правое полушарие промывали буфером на основе забуференного фосфатом солевого раствора (PBS), и моментально замораживали на сухом льду, и хранили при -80°C до гомогенизации для биохимических анализов.
Мышиные мозги от нетрансгенных животных повторно суспендировали в 8 объемах 0,4% DEA (ди-этиламина)/50 мМ NaCl, содержащих ингибиторы протеазы (Roche-11873580001 или 04693159001), на 1 г ткани, например, к 0,158 г мозга добавляли 1,264 мл 0,4% DEA. Все образцы гомогенизировали в системе FastPrep-24 (MP Biomedicals) с использованием лизирующей матрицы D (MPBio #6913-100) при 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 20800xg в течение 5 мин и супернатанты собирали. Супернатанты центрифугировали при 221,300xg в течение 50 мин. Полученную в результате высокоскоростного центрифугирования надосадочную жидкость затем переносили в новые пробирки Эппен-дорфа. Девять частей надосадочной жидкости нейтрализовали 1 частью 0,5 М Tris-HCl, рН 6,8, и использовали для определения количества Ap.
Для определения количества Ар42, Ap40, Ар38 и Ар37 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга выполняли одновременное специфичное выявление Ар42, Ар40, Ар38 и Ар37 с использованием технологии мультиплексного выявления электрохемолюминесценции MSD. В данном анализе очищенными моноклональными антителами, специфичными к Абета37 (JRD/Ap37/3), Абета38 (J &JPRD/Ap38/5), Абета40 (JRF/cAp40/28) и Абета42 (JJRF/cAp42/26), покрывали квадруплексные планшеты MSD. Вкратце, готовили стандарты (раствор синтетического Ар42, Ар40, Ар38 и Ар37) в 1,5-мл пробирках Эппендорфа в Ultraculture с конечными концентрациями в диапазоне 10000-0,3 пг/мл. Образцы и стандарты совместно инкубировали с меченными сульфо-меткой антителами к JRF/rAp/2 на N
конце Ар в качестве детекторного антитела. Затем добавляли 50 мкл смесей конъюгата и образца или конъюгата и стандартов в покрытый антителом планшет.
Обеспечивали инкубирование планшета в течение ночи при 4°C с тем, чтобы обеспечить возможность образования комплекса антитело-амилоид. После этого инкубирования и последующих этапов промывки анализ заканчивали путем добавления буфера для считывания согласно инструкциям изготовителя (Meso Scale Discovery, Гейтерсберг, Мэриленд).
SULFO-TAG излучает свет в результате электрохимической стимуляции, инициируемой на электроде. Для считывания сигнала использовали устройство MSD Sector SI6000.
На этой модели было бы целесообразным снижение уровня Ар42 по сравнению с необработанными животными, в частности снижение уровня Ар42 по меньшей мере на 10%, более конкретно, снижение уровня Ар42 по меньшей мере на 20%.
В-2Ь) Ар38.
Средства, повышающие уровень Ар38, в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения AD у млекопитающих, таких как люди, или, в альтернативном случае, может проявляться эффективность на животных моделях, таких как без ограничения мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может быть не выявлена AD, или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным таким образом, что у него сверхпродуцируется и в итоге, накапливается Ар подобно тому, как это наблюдается у людей, пораженных AD.
Средства, повышающие уровень Ар38, можно вводить в любой стандартной форме с помощью любого стандартного способа. Например, без ограничений, средства, повышающие уровень Ар38, могут иметь форму раствора, таблеток или капсул, которые можно принимать перорально или инъекционно. Средства, повышающие уровень Ар38, можно вводить в любой дозе, достаточной для того, чтобы значительно повысить уровни Ар38 в крови, плазме крови, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости (CSF) или головном мозге.
Для того чтобы определить, будет ли однократный прием средства, повышающего уровень Ар38, повышать уровни Ар38 in vivo, использовали нетрансгенных грызунов, например, мышей или крыс. Животных, которые подвергались обработке средствами, повышающими уровень Ар38, обследовали и сравнивали с теми, которые не подвергались обработке или подвергались обработке средой, и количественно определяли уровни растворимого Ар42, Ар40, Ар38 и Ар37 количественно определяли с помощью технологии выявления электрохемолюминесценции MSD. Периоды обработки варьировали от часов до дней, и их корректировали на основе результатов повышения уровня А38, как только можно было установить время проявления эффекта.
Представлен типичный протокол для измерения повышения уровня Ар38 in vivo, но он представляет собой только один из многих вариантов, которые можно применять для оптимизации уровней выявляемого Ap. Например, средства, повышающие уровень Ар38, составляли с 20% Captisol(r) (сульфобути-ловым эфиром р-циклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропил-р-циклодекстрином. Повышающие уровень Ар38 средства вводили в виде однократной пероральной дозы или любым приемлемым путем введения животным, которых не кормили в течение ночи. Через 4 ч животных умерщвляли и анализировали уровни Ар38.
Кровь собирали посредством декапитации и обескровливания в пробирки для сбора образцов, обработанные EDTA. Кровь центрифугировали при 1900xg в течение 10 мин при 4°C, плазму отделяли и подвергали сверхбыстрой заморозке для дальнейшего анализа. Головной мозг отделяли от черепа и заднего мозга. Отделяли мозжечок и разделяли левое и правое полушарие. Левое полушарие хранили при -18°C для количественного анализа уровней исследуемых соединений. Правое полушарие промывали буфером на основе забуференного фосфатом солевого раствора (PBS), и моментально замораживали на сухом льду, и хранили при -80°C до гомогенизации для биохимических анализов.
Мышиные мозги от нетрансгенных животных повторно суспендировали в 8 объемах 0,4% DEA (ди-этиламина)/50 мМ NaCl, содержащих ингибиторы протеазы (Roche-11873580001 или 04693159001), на 1 г ткани, например, к 0,158 г мозга добавляли 1,264 мл 0,4% DEA. Все образцы гомогенизировали в системе FastPrep-24 (MP Biomedicals) с использованием лизирующей матрицы D (MPBio #6913-100) при 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 20800xg в течение 5 мин и супернатанты собирали. Супернатанты центрифугировали при 221,300xg в течение 50 мин. Полученную в результате высокоскоростного центрифугирования надосадочную жидкость затем переносили в новые пробирки Эппен-дорфа. Девять частей надосадочной жидкости нейтрализовали 1 частью 0,5 М Tris-HCl, рН 6,8, и использовали для определения количества Ар.
Для определения количества Ар42, Ар40, Ар38 и Ар37 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга выполняли одновременное специфичное выявление Ар42, Ар40, Ар38 и Ар37 с использованием технологии мультиплексного выявления электрохемолюминесценции MSD. В данном анализе очищенными моноклональными антителами, специфичными к Абета37 (JRD/Ap37/3), Абета38 (J &JPRD/Ap38/5), Абета40 (JRF/cAp40/28) и Абета42 (JRF/cAp42/26), покрывали квадруплексные план
шеты MSD. Вкратце, готовили стандарты (раствор синтетического Ар42, Ар40, Ар38 и Ар37) в 1,5-мл пробирках Эппендорфа в Ultraculture с конечными концентрациями в диапазоне 10000-0,3 пг/мл. Образцы и стандарты совместно инкубировали с меченными сульфо-меткой антителами к JRF/rAp/2 на N-конце Ар в качестве детекторного антитела. Затем добавляли 50 мкл смесей конъюгата и образца или конъюгата и стандартов в покрытый антителом планшет.
Обеспечивали инкубирование планшета в течение ночи при 4°C с тем, чтобы обеспечить возможность образования комплекса антитело-амилоид. После этого инкубирования и последующих этапов промывки анализ заканчивали путем добавления буфера для считывания согласно инструкциям изготовителя (Meso Scale Discovery, Гейтерсберг, Мэриленд).
SULFO-TAG излучает свет в результате электрохимической стимуляции, инициируемой на электроде. Для считывания сигнала использовали устройство MSD Sector SI6000.
На этой модели было бы целесообразным повышение уровня Ар38 по сравнению с необработанными животными, в частности, повышение уровня Ар38 по меньшей мере на 10%, более конкретно, повышение уровня Ар38 по меньшей мере на 20%.
В-3Ь) Результаты.
Результаты приведены в табл. 5 (доза 30 мг/кг, пероральное дозирование) (значение для необрабо-
танных животных в качестве контроля (контр.) устанавливали как 100):
Примеры композиции
Используемый во всех данных примерах "активный ингредиент" (а.и.) относится к соединению формулы (I), включая какую-либо его таутомерную или стереохимическую форму, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; в частности к любому из приведенных в качестве иллюстрированных соединений.
Типичные примеры рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующими.
1. Таблетки.
Активный ингредиент от 5 до 50 мг
Дикальцийфосфат 2 0 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 2 00 мг
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Инъецируемые композиции.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl или в 10% по объему растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент
Стеариловый спирт Ланолин Белый вазелин Вода
от 5 до 1000 мг
3 г 5 г
15 г
до 100 г
В данном примере активный ингредиент можно замещать таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из иллюстрированных соединений.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
его таутомер или стереоизомерная форма,
где R1 представляет собой водород, С1-4алкил или Ar, но при условии, что R1 представляет собой С1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;
R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-4алкилокси и NR7R8;
Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;
L представляет собой ковалентную связь, -(СН2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-циклопропандиил, ^^^1011^1, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или ^^^1011^1, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом;
m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;
n равняется 1, 2 или 3;
Y представляет собой О;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[Ь]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила,
причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, не
обязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3 7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;
R3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
R4 представляет собой водород или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
X представляет собой CR6 или N;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или С1-4алкил;
R8 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,
или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.
2. Соединение по п.1, где
R2 представляет собой водород, фенил, цикло-С3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-4алкилокси и NR7R8;
m равняется 3;
n равняется 2;
Y представляет собой О;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород или С1-4алкил;
представляет собой С1-4алкил;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими С1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой Ar.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой СН.
5. Соединение по любому из пп.1, где n равняется 1 или 2.
6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой Ar;
R2 представляет собой водород или С1-4алкил;
Z представляет собой метилен;
L представляет собой C1-6алкандиил;
Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, необяза-
тельно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из
группы, состоящей из галогена, -4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими
заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями; представляет собой водород;
представляет собой С1-4алкил;
представляет собой водород; X представляет собой СН;
представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.
7. Соединение по любому из пп.1-5, где
L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C1-6алкандиил, необязательно за
мещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С1-4алкилокси-С1-4алкила, или C1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С2-6алкандиилом.
8. Соединение по любому из пп.1-5, где
L представляет собой ковалентную связь или C1-6алкандиил; R1 представляет собой Ar;
Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar2, R0, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и цикло-С3-7алкила, и С1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С3-7алкила.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R2 представляет собой С1-4алкил, a L представляет собой C1-6алкандиил.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где положение R3 является фиксированным, как показано в
формуле (1-х)
о R}
11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
2-[1-[1 -этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R),
2-[1 -(5-хлор-1-этил-7-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил] -3,4-дигидро-3 -метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R),
их таутомеров и стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.
13. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного препарата, модулирующего активность у-сукретазы.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 при лечении или предупреждении заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, умеренного когнитивного нарушения, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.
15. Применение соединения по п.14, где заболеванием является болезнь Альцгеймера.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027242
027242
- 1 -
- 1 -
(19)
027242
027242
- 1 -
- 1 -
(19)
027242
027242
- 4 -
- 3 -
(19)
027242
Экспериментальные процедуры Схема 1
027242
- 29 -
- 28 -
027242
Экспериментальные процедуры Схема 2
027242
Экспериментальные процедуры Схема 2
- 31 -
- 31 -
027242
Экспериментальные процедуры Схема 3
027242
- 33 -
- 32 -
027242
027242
- 35 -
- 35 -
027242
027242
- 37 -
- 37 -
027242
027242
- 37 -
- 37 -
027242
Экспериментальные процедуры Схема 7
027242
Экспериментальные процедуры Схема 7
- 38 -
- 38 -
027242
027242
- 39 -
- 39 -
027242
027242
027242
d) Получение промежуточного соединения 4
027242
d) Получение промежуточного соединения 4
- 45 -
- 45 -
027242
027242
- 46 -
- 46 -
027242
027242
m) Получение промежуточного соединения 18
- 47 -
- 48 -
027242
е) Получение промежуточного соединения
027242
е) Получение промежуточного соединения
- 50 -
- 50 -
027242
b) Получение промежуточного соединения 31
027242
b) Получение промежуточного соединения 31
- 51 -
- 51 -
027242
027242
- 52 -
027242
b) Получение промежуточного соединения 49
027242
b) Получение промежуточного соединения 49
- 55 -
- 55 -
027242
с) Получение промежуточного соединения 54
027242
с) Получение промежуточного соединения 54
027242
027242
027242
b) Получение промежуточного соединения 64
027242
b) Получение промежуточного соединения 64
- 58 -
- 58 -
027242
b) Получение промежуточного соединения 69
027242
b) Получение промежуточного соединения 69
- 59 -
- 59 -
027242
b) Получение промежуточного соединения 74
027242
b) Получение промежуточного соединения 74
- 60 -
- 60 -
027242
027242
- 61 -
- 61 -
027242
027242
- 62 -
- 62 -
027242
b) Получение промежуточного соединения 135
027242
b) Получение промежуточного соединения 135
- 70 -
- 70 -
027242
027242
027242
027242
b) Получение промежуточного соединения 160
- 73 -
- 74 -
027242
027242
- 76 -
- 76 -
027242
027242
b) Получение промежуточного соединения 171
- 77 -
- 78 -
027242
d) Получение промежуточного соединения 187
027242
- 81 -
- 80 -
027242
d) Получение промежуточного соединения 202
027242
d) Получение промежуточного соединения 202
- 83 -
- 83 -
027242
027242
- 84 -
- 84 -
027242
027242
- 87 -
- 87 -
027242
027242
- 88 -
- 88 -
027242
027242
- 89 -
- 89 -
027242
027242
- 89 -
- 89 -
027242
b) Получение промежуточного соединения 247
027242
- 91 -
- 90 -
027242
027242
- 93 -
- 93 -
027242
Пример В3.
а) Получение соединения 3
027242
Пример В3.
а) Получение соединения 3
- 94 -
- 94 -
027242
Пример В6.
а) Получение соединения 6
027242
Пример В6.
а) Получение соединения 6
- 95 -
- 95 -
027242
027242
- 96 -
- 96 -
027242
Пример В12.
а) Получение соединения 12
027242
Пример В12.
а) Получение соединения 12
- 97 -
- 97 -
027242
Пример В17.
а) Получение соединения 125
027242
Пример В17.
а) Получение соединения 125
- 98 -
- 98 -
027242
Пример В21.
а) Получение соединений 130 и 129
027242
Пример В21.
а) Получение соединений 130 и 129
- 99 -
- 99 -
027242
Пример В29.
а) Получение соединения 203
027242
- 101 -
- 100 -
027242
Пример В37.
а) Получение соединений 236 и 237
027242
Пример В37.
а) Получение соединений 236 и 237
- 103 -
- 103 -
027242
Пример В37.
а) Получение соединений 236 и 237
027242
Пример В37.
а) Получение соединений 236 и 237
- 103 -
- 103 -
027242
Пример В37.
а) Получение соединений 236 и 237
027242
Пример В37.
а) Получение соединений 236 и 237
- 103 -
- 103 -
027242
027242
- 104 -
- 104 -
027242
Пример В45.
а) Получение соединения 256
027242
Пример В45.
а) Получение соединения 256
- 105 -
- 105 -
027242
Пример В49.
а) Получение соединения 262
027242
Пример В49.
а) Получение соединения 262
- 106 -
- 106 -
027242
027242
- 107 -
- 107 -
027242
027242
- 128 -
- 128 -
027242
027242
- 129 -
- 129 -
027242
027242
- 133 -
- 133 -
027242
027242
- 134 -
- 134 -
027242
027242
- 140 -
- 140 -
027242
027242
- 141 -
- 141 -
027242
027242
- 149 -
- 149 -
027242
027242
- 150 -
- 150 -
027242
027242
- 151 -
- 151 -
027242
027242
- 152 -
- 152 -
027242
027242
- 165 -
- 165 -
027242
027242
- 168 -
- 168 -
027242
027242
- 171 -
- 171 -
027242
027242
- 172 -
- 172 -
027242
027242
- 173 -
- 173 -
027242
027242
- 179 -
- 179 -
027242
027242
- 179 -
- 179 -