EA 027241B1 20170731

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000027241b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемые соли, где р обозначает целое число в интервале от 2 до 5; Z в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, алкила и -NR ⁶ -NR ⁷ COR ⁸ ; n обозначает целое число, равное 0 или 1; R ¹ и R ² , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; R ⁶ , R ⁷ и R ⁸ , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.

2. Соединение по п.1 формулы (II-1) или его фармацевтически приемлемые соли, где р обозначает целое число в интервале от 2 до 5; Z выбран из водорода, галогена и алкила; R ¹ и R ² , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.

3. Соединение по п.1 формулы (II-2) или его фармацевтически приемлемые соли, где р обозначает целое число, равное 4; Z представляет собой -NR ⁶ -NR ⁷ COR ⁸ ; R ¹ и R ² , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.

4. Соединение по п.1 формулы (II-3) или его фармацевтически приемлемые соли, где р' обозначает целое число, равное 1; Z представляет собой водород; R ¹ и R ² , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.

5. Соединение по п.4, где R ¹ и R ² представляют собой метил.

6. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемые соли, где Y представляет собой CR ¹ R ² -; р" обозначает целое число, равное 2; Z представляет собой водород; n обозначает целое число, равное 0; R ¹ и R ² представляют собой водород; R ⁵ независимо выбран из водорода, алкила, -COR ⁶ и -CO ₂ R ⁶ , где каждый алкил необязательно замещен фенильной группой; R ⁶ выбран из водорода, алкила и циклоалкила, где каждый алкил и циклоалкил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R ⁹ ; R ⁹ в каждом случае независимо выбран из алкила и -NR'CO ₂ R", где R' и R'' независимо выбраны из водорода и арилалкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, арил представляет собой фенил и циклоалкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из насыщенных и ненасыщенных циклических углеводородных групп, выбранных из моноциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов углерода.

7. Соединение, выбранное из следующих соединений: или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли.

9. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, отвечающего на ингибирование поли(АДФ-рибоза)полимеразы, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8.

10. Способ лечения злокачественного новообразования, отвечающего на ингибирование поли(АДФ-рибоза)полимеразы, включающий введение субъекту, которому необходимо такое лечение, по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 в количестве, эффективном для ингибирования указанной поли(АДФ-рибоза)полимеразы.

11. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 при получении лекарственных средств для лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование поли(АДФ-рибоза)полимеразы, где по меньшей мере одно заболевание выбрано из злокачественного новообразования, выбранного из лейкемии, колоректального рака, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы и карциномы шейки матки.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

5. Соединение по п.4, где R ¹ и R ² представляют собой метил.

7. Соединение, выбранное из следующих соединений: или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли.

Евразийское 027241 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201491304
(22) Дата подачи заявки
2011.12.31
(51) Int. Cl.
C07D 471/06 (2006.01) C07D 491/06 (2006.01) C07D 495/06 (2006.01) A61K31/50 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(54) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТЕТРА- ИЛИ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРИДОФТАЛАЗИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PARP
(43) 2015.03.31
(86) PCT/CN2011/085155
(87) WO 2013/097226 2013.07.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БЕЙДЖЕН, ЛТД. (KY)
(72) Изобретатель:
Чжоу Чаню (US), Жэнь Бо, Ван Хэсян
(CN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2004105700 WO-A1-9911645 WO-A2-2010017055
Stefanska Barbara et al. "2,7-Dihydro-3H-pyridazino[5,4,3-kl]acridin-3-one derivatives, novel type of cytotoxic agents active on multidrug-resistant cell lines. Synthesis and biological evaluation", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, vol. 13, No.
6, pages 1969-1975
(57) Предложены некоторые формулы (II) или (III)
конденсированные тетра- или пентациклические соединения общей
где значения Z, R1, R2, R5, Y, n, p и р" определены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать активность поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP), фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных соединений, и их применение при лечении злокачественных новообразований, отвечающих на ингибирование PARP.
Описаны конденсированные тетра- или пентациклические соединения, которые могут ингибировать активность поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP), фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных соединений, и их применение при лечении некоторых заболеваний.
Поли(ДЦФ-рибоза)полимеразы (PARP), известные ранее как поли(АДФ-рибоза)синтазы или по-ли(АДФ-рибоза)трансферазы, представляют собой семейство протеинов, которые содержат каталитический домен PARP (ВМС Genomics, 2005 Oct. 4; 6: 139). К настоящему времени было описано приблизительно 17 членов PARP, включая PARP-1, PARP-2, PARP-3, PARP-4 (Vault-PARP), PARP-5a (танкираза-1), PARP5b (танкираза-2), PARP-6, PARP-7 (tiPARP), PARP-8, PARP-9 (BAL1), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13 (ZAP), PARP-14 (CoaSt6), PARP-15 и PARP-16. Каталитическая активность PARP может быть передана части АТФ-рибозы от никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) к остаткам глута-миновой кислоты из числа белков-мишеней, и для формирования длинных ветвей полимеров АДФ-рибозы. Сообщалось, что некоторые семейства PARP катализируют только моно-АДФ-рибозилирование мишеней, тогда как об активности других до сих пор не сообщалось (Mol. Cell. 2008 Oct. 10; 32(1): 5769). Сообщалось, что ряд ферментов PARP демонстрируют важную функциональную роль, например, в репарации ДНК, регуляции транскрипции, митотической прогрессии, целостности генома, стабильности теломеров, гибели клеток и в сигнальном пути Wnt.
Возможно, PARP-1 является наиболее распространенным и наиболее хорошо изученным членом семейства, и возможно PARP-2 представляет собой наиболее близкий ее родственник. PARP может быть активирована поврежденными фрагментами ДНК, и после активации катализирует присоединение звеньев поли-АДФ-рибозы к различным ядерным белкам, включая гистоны и саму PARP. Сообщалось, что образовавшиеся скопления поли(АДФ-рибозы) останавливают транскрипцию и привлекают репаратив-ные ферменты к месту повреждения ДНК. Ключевая роль PARP в репарации разрывов нитей ДНК, согласно сообщениям, хорошо известна. Нокаутные клетки PARP-1 могут проявлять повышенную чувствительность, например, к алкилирующим агентам, ингибиторам топоизомеразы (topo) I и к у-излучению. Сообщалось, что ингибиторы PARP повышают чувствительность опухолевых клеток к лучевой терапии (в том числе, к ионизирующему излучению и другим видам воздействий, повреждающих ДНК) и к противоопухолевым лекарственным средствам (в том числе, к препаратам платины, темозоломиду и ингибиторам топоизомеразы I). Также сообщалось, что ингибиторы PARP являются эффективными в радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток и в предотвращении восстановления опухолевых клеток после потенциально летальных и сублетальных повреждений ДНК в результате лучевой терапии, предположительно, путем их способности предотвращать воссоединение разорванной цепи ДНК и воздействуя на некоторые сигнальные пути повреждения ДНК.
Ингибиторы PARP были предложены для эффективного уничтожения опухолей, дефектных в генах BRCA1 или BRCA2, посредством методологии синтетической летальности. В то время как опухоли с генами BRCA дикого типа могут быть нечувствительными к ингибиторам PARP, наличие дефицита BRCA1 или BRCA2 приводит к значительно повышенной чувствительности этих генов к ингибиторам PARP. Можно предположить, что ингибиторы PARP могут привести к увеличению однонитевых разрывов ДНК (SSB), которые преобразуются в процессе репликации в токсичные двухнитиевые разрывы ДНК (DSB), что не может быть устранено путем гомологичного рекомбинантного репаративного синтеза в дефектных клетках BRCA1/2. О синтетической летальности возможно также сообщалась в отношении ингибиторов PARP, и дефицита ATM, ATR, RAD51, и других дефектов гомологичного рекомбинантного репаративного синтеза. Ингибиторы PARP могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований с дефицитами репаративного синтеза ДНК.
Активация PARP также может играть роль в опосредовании смерти клеток. Чрезмерная активация PARP может быть отмечена при повреждениях при ишемии/реперфузии и при неврологических повреждениях, которые могут возникнуть в процессе инсульта, травмы и болезни Паркинсона. Сверхактивация PARP может привести к быстрому потреблению NAD+ с образованием полимеров АДФ-рибоза. Поскольку биосинтез NAD+ может представлять собой процесс потребления АТФ, клеточный уровень АТФ мог бы быть впоследствии истощен, и ишемические клетки могли бы погибнуть от некроза. Можно ожидать, что ингибирование PARP уменьшит смерть клеток путем сохранения уровня клеточного NAD+ и АТФ, предотвращая активацию некоторых воспалительных путей, которые могли бы способствовать дальнейшему повреждению клеток через иммунный ответ.
Сообщалось, что активация PARP может играть ключевую роль в нейротоксичности, индуцированной как NMDA, так и NO. Сообщения были основаны на данных о кортикальных культурах и срезах гиппокампа, где профилактика токсичности может быть напрямую связана с эффективностью ингибиро-вания PARP. Была выдвинута гипотеза о возможной роли ингибиторов PARP при лечении нейродегене-ративных заболеваний и травмы головы.
Исследования показали, что ингибиторы PARP могут быть использованы для лечения и профилактики аутоиммунного заболевания, такого как сахарный диабет I типа и диабетических осложнений (Pharmaceutical Research (2005) 52: 60-71).
PARP-3 представляет собой недавно охарактеризованный член семейства PARP. В недавних исследованиях сообщалось о роли PARP-3 в целостности генома и митотической прогрессии (PNAS. February
15, 2011, vol. 108, no. 7, 2783-2788). Дефицит PARP-3 может привести к снижению клеточного ответа на двухнитиевый разрыв ДНК. Дефицит PARP-3 в сочетании с ингибиторами PARP-1/2 может привести к пониженной выживаемости клеток в ответ на облучение рентгеновскими лучами. PARP-3 может быть необходимым для целостности митотического веретена в процессе митоза и стабильности теломера. Поэтому ингибирование PARP-3 также возможно может привести к проявлению противоопухолевой активности.
Танкираза-1 (TRF1-взаимодействующая анкиринсвязанная АДФ-рибозаполимераза 1) первоначально была идентифицирована в качестве компонента теломерного комплекса человека. Танкираза-2 может разделять с танкиразой-1 идентичность полной последовательности на 83% и сходство последовательности на 90%. В описании генетических исследований на мышах сообщалось о предположении наличия существенных функциональных совпадений между танкиразой-1 и танкиразой-2. Сообщалось, что тан-кираза-1 показала себя как положительный регулятор длины теломеров, позволяя удлинять теломеры теломеразой. Ингибирование танкираз может повысит чувствительность клеток к ингибиторам теломе-раз. Танкираза-1 также может потребоваться для диссоциации сестринских теломеров в процессе митоза. Ингибирование танкиразы-1 с помощью RNAi может вызвать митотический арест. Ингибирование тан-кираз вероятно может привести к проявлению противоопухолевой активности.
Танкиразы, как сообщалось, участвуют в регуляции пути Wnt. Путь Wnt может негативно регулироваться протеолизом в нисходящем направлении эффекторного р-катенина с помощью деструктирую-щего р-катенин комплекса, включающего белок аденоматоз полипоз coli (АРС), аксин и гликогенсинта-закиназу 3а/р (GSK3a/p). Ненадлежащая активация пути Wnt, как сообщалось, имеется во многих видах злокачественных новообразований. Характерно, что усеченные мутации опухолевого супрессора АРС могут быть наиболее распространенными генетическими изменениями при колоректальных карциномах. Мутация АРС может привести к дефектной деструкции комплекса р-катенина, накоплению ядерного р-катенина, и/или активной транскрипции ответственных за путь Wnt генов. Ингибиторы танкиразы, как сообщалось, стабилизируют деструкцию комплекса р-катенина путем повышения уровней аксинов. Ак-син, ключевой компонент деструктирующего р-катенин комплекса, может быть разрушен через PAR^ лирование и убиквитинирование. Ингибирование танкираз может привести к уменьшению деградации аксина и/или увеличению уровня аксина. Ингибиторы танкираз, как сообщалось, ингибируют образование колоний АРС-дефицитными колоректальными раковыми клетками. Таким образом, ингибиторы тан-кираз могут быть потенциально полезны для лечения злокачественных новообразований с активированными путями Wnt.
В данном документе предложены соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли, и их применение в ингибировании активности PARP для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование. Например, соединения и композиции, как описано в настоящем документе, могут быть полезны при лечении злокачественных новообразований с дефектными системами репарации ДНК и/или могут быть использованы для повышения эффективности химиотерапии и лучевой терапии.
Сообщалось, что некоторые небольшие молекулы являются ингибиторами PARP. Например, в публикациях РСТ № WO 2000/42040 и 2004/800713 сообщалось о трициклических производных индола в качестве ингибиторов PARP. В публикациях РСТ № WO 2002/44183 и 2004/105700 сообщалось о три-циклических производных диазепиноиндола в качестве ингибиторов PARP; в публикации РСТ № РСТ WO 2011/130661 и в патенте GB 2462361 сообщалось о производных дигидропиридофталазинона в качестве ингибиторов PARP; другие циклические соединения, описанные в качестве ингибиторов PARP, могут быть найдены в следующих патентах: US 7915280; US 7235557; USRE041150; US 6887996 и ЕР
1339402В1.
В публикации РСТ № WO 2004/4014294, опубликованной 19 февраля, 2004, сообщалось о 4,7-дизамещенных производных индола в качестве ингибиторов PARP. О других циклических соединениях в качестве ингибиторов PARP сообщалось также в US 6906096. В публикации РСТ № WO 2009/063244, опубликованной 22 мая 2009, описаны производные пиридазинона в качестве ингибиторов PARP. В патенте GB № 2462361, опубликованном 2 октября 2010, описаны производные дигидропиридофталазино-на в качестве ингибиторов PARP. В US 7429578, опубликованном 30 сентября 2008, сообщалось о три-циклических производных в качестве ингибиторов PARP. О других циклических соединениях в качестве ингибиторов PARP также сообщалось в следующих патентах: ЕР 1140936В1; US 6495541; US 6799298. В US 6423705, опубликованном 23 июля 2003, сообщалось о комбинированной терапии с использованием ингибиторов PARP. О других вариантах комбинированной терапии с использованием ингибиторов PARP сообщалось также в следующих патентных публикациях: US 2009/0312280A1; WO 2007113647A1. В US 6967198, опубликованном 22 ноября 2005, сообщалось о трициклических соединениях в качестве ингибиторов протеинкиназы для повышения эффективности антинеопластических агентов и радиационной терапии. В US 7462713, опубликованном 9 декабря, 2008, также сообщалось о трициклических соединениях в качестве ингибиторов протеинкиназы для повышения эффективности антинеопластических аген
тов и радиационной терапии. В патенте ЕР № 1585749, опубликованном 13 августа 2008, сообщалось о производных диазепиноиндола в качестве антинеопластических агентов и радиационной терапии.
В данном документе предложены соединения, которые могут быть ингибиторами поли(АДФ-рибозил)трансферазы (PARP) и могут быть полезны, например, при лечении злокачественных новообразований, инсульта, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний. В качестве терапевтических средств для злокачественных новообразований могут быть использованы соединения/фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, в комбинации с поражающими ДНК цитотоксиче-скими агентами, например, цисплатином, топотеканом, иринотеканом или темозоломидом, и/или с облучением.
Предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I)
и его фармацевтически приемлемые соли, где
Y, в каждом случае, независимо выбран из -CR1R2-, -R3C=CR4-, -NR5-, -O- и -S-; р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, такое как от 2 до 5, более того, такое как от 2 до 4, например, р обозначает целое число 2 или 3;
Z, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, цикло-алкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6SO2R7, -CONR6R7, -COOR6 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем
n обозначает целое число в интервале от 0 до 3, такое как от 0 до 2, например, n обозначает целое число 0 или 1;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, NR6R7, -OR6, -COR6,
-CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -NR6SO2R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алки-
нил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним за-
9 12 12 12
местителем R ; и, когда (Y)p включает -CR R -CR R -, необязательно, R или R заместители на каждом из двух атомов углерода, вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода и алки-ла, или R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R5, в каждом случае, независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, SO2NR6R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, ал-кила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалки-ла, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'SO2NR"R'" и NR'SO2R", где R', R" и Rm независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкини-ла, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R10 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила. Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе.
Предложен также способ ингибирования PARP, включающий приведение PARP в контакт с неко
торым количеством по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, эффективным для ингибирова-
ния PARP.
Предложен также способ лечения по меньшей мере одного заболевания, реагирующего на ингиби-рование PARP, включающий введение пациенту, при признании необходимости такого лечения, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, эффективных для лечения по меньшей мере одного заболевания, где по меньшей мере одно заболевание выбрано, например, из злокачественного новообразования (такого как лейкемия, колоректальный рак, глиобластома, лимфома, меланома, карцинома молочной железы и карцинома шейки матки), цитотоксического рака, ишемически-реперфузионного повреждения (такого как те, которые связаны, но этим не ограничиваясь, с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, инсультом, другой невральной травмой и трансплантацией органов), реперфузии (такой как реперфузия мышцы глаза, почки, кишки и скелета), воспалительных заболеваний (таких как артрит, подагра, воспалительные заболевания кишечника, воспаление ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморроидальный шок, легочный фиброз и увеит), иммунологических заболеваний или расстройств (таких как ревматоидный артрит и септический шок), дегенеративного заболевания (такого как сахарный диабет и болезнь Паркинсона), гипогликемии, ретрови-русной инфекции, токсического поражения печени в результате передозировки ацетаминофена, токсического действия на сердце и почки антинеопластических агентов на основе доксорубицина и платины, повреждений кожи, вторичных по отношению к сернистым ипритам.
Предложено также применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, при получении лекарственного средства для ингибирования PARP.
Предложено также применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, при получении лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного, например, из злокачественного новообразования (такого как лейкемия, колоректальный рак, глиобластома, лимфо-мы, меланомы, карцинома молочной железы и карцинома шейки матки), цитотоксического рака, ишеми-чески-реперфузионного повреждения (такого как связанного, но этим не ограничиваясь, с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, инсультом, другой невральной травмой и трансплантацией органов), реперфузии (такой как реперфузионные повреждения глаз, почек, кишечника и скелетных мышц), воспалительного заболевания (такого как артрит, подагра, воспалительные заболевания кишечника, воспаление ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморроидальный шок, легочный фиброз и увеит), иммунологических заболеваний или расстройств (таких как ревматоидный артрит и септический шок), дегенеративных заболеваний (таких как сахарный диабет и болезнь Паркинсона), гипогликемии, ретровирусной инфекции, токсического поражения печени в результате передозировки ацетаминофена, токсического действия на сердце и почки антинеопластических агентов на основе доксорубицина и платины, повреждения кожи, вторичные по отношению к сернистым ипритам.
Как используется в настоящем документе, следующие слова, фразы и символы, в основном, имеют значения, приведенные ниже, за исключением тех случаев, когда в контексте, в котором они используются, указано иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные далее значения:
Термин "алкил" в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 18, в частности от 1 до 12, более того, в частности, от 1 до 6, атомов углерода. Примеры алкильной группы могут быть выбраны из метила, этила, 1-пропила или н-пропила ("н-PR"), 2-пропила или изопропила ("изо-PR"), 1-бутила или н-бутила ("н-Bu"), 2-метил-1-пропила или изобутила ("изо-Bu"), 1-метилпропила или втор-бутила ("втор-Bu") и 1,1-диметилэтила или трет-бутила ("трет-Bu"). Другие примеры алкильной группы могут быть выбраны из групп 1-пентила (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентила (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентила (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутила (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутила (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутила (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутила (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексила (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексила (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексила (-CH(CH2CH3) (СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентила (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентила (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентила (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентила (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентила (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутила (-C(СН3)2СН(СН3)2) и 3,3-диметил-2-бутила (-СН(СН3)С(СН3)3.
Термин "алкенил" в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих по меньшей мере одну двойную связь С=С и от 2 до 18, в частности от 2 до 6, атомов углерода. Примеры алкенильной группы могут быть выбраны из групп этенила или винила (-СН=СН2), проп-1-енила (-СН=СНСН3), проп-2-енила (-СН2СН=СН2), 2-метилпроп-1-енила, бут-1-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, бута-1,3-диенила, 2-метилбута-1,3-диена, гекс-1-енила, гекс-2-енила, гекс-3-енила, гекс-4-енила и гекса-1,3-диенила.
Термин "алкинил" в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линей
ных и разветвленных углеводородных групп, содержащих по меньшей мере одну тройную связь С=С и от 2 до 18, в частности от 2 до 6, атомов углерода. Примеры алкинильной группы включают группы эти-нила (-С=СН), 1-пропинила (-С=ССН3), 2-пропинила (пропаргил, -СН2С=СН), 1-бутинила, 2-бутинила и 3-бутинила.
Термин "циклоалкил" в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, содержащих моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) группы. Например, циклоалкильная группа может содержать от 3 до 12, в частности от 3 до 8, более того, в частности от 3 до 6, от 3 до 5, или 3, или 4 атомов углерода. Еще далее, например, циклоалкильная группа может быть выбрана из моноциклической группы, содержащей от 3 до 12, в частности от 3 до 8, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклической цик-лоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-цик-лопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и цикло-додецил. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают те, которые имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, представленных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем, или в виде мостикового бициклического кольца, выбранного из бицикло[2,2,1] гептана, бицикло[2,2,2]октана и бицикло[3,2,2]нонана. Кольцо может быть насыщенным или иметь по меньшей мере одну двойную связь (то есть, частично ненасыщенным), но не полностью, конъюгирован-ного, и не являться ароматическим, в том виде как определен здесь термин "ароматический". Термин "арил" в данном документе относится к группе, выбранной из 5- и 6-членного карбоциклического ароматического кольца, например, фенила;
бициклических кольцевых систем, таких как 7-12-членных бициклических кольцевых систем, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, выбранным, например, из нафталина, индана и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина; и
трициклических кольцевых систем, таких как 10-15-членных трициклических кольцевых систем, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.
Например, арильная группа выбрана из 5- и 6-членных карбоциклических ароматических колец, конденсированных с 5-7-членным циклоалкильным или гетероциклическим кольцом, необязательно содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце, когда карбоциклическое ароматическое кольцо конденсировано с гетероциклическим кольцом, и точка присоединения может быть на карбоцик-лическом ароматическом кольце или на циклоалкильной группе, когда карбоциклическое ароматическое кольцо конденсировано с циклоалкильной группой. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, названы как замещенные фениленовые радикалы. Бивалентные радикалы, производные одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых кончаются на "-ил", образованные путем удаления одного атома водорода от атома углерода с тремя валентностями, называют путем добавления "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиден. Арил однако не охватывается или перекрывается каким-либо образом с гетероарилом, отдельно определенным далее. Следовательно, если одно или несколько карбо-циклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная кольцевая система представляет собой гетероарил, но не арил, как определено в данном документе.
Термин "арилалкил" в данном документе относится к алкильной группе, определенной выше, замещенной арильной группой, определенной выше.
Термин "галоген" или "гало" в данном документе относится к F, Cl, Br или I. Термин "гетероарил" в данном документе относится к группе, выбранной из
5-7-членных ароматических моноциклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероа-том, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления изобретения, от 1 до 3, гетероато-мов, выбранных из N, О и S, и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
8-12-членных бициклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления изобретения, от 1 до 3, или, в других вариантах осуществления, 1 или 2, гетероатома, выбранных из N, О и S, и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в ароматическом кольце имеется по меньшей мере один гетероатом; и
11-14-членных трициклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления изобретения от 1 до 3, или в других вариантах осуществления 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в ароматическом кольце имеется по меньшей мере один гетероатом.
Например, гетероарильная группа включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. Для таких конденсированных бицикличе
ских гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец включает по меньшей мере один гете-роатом, точка присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.
Когда общее число S и О атомов в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. В некоторых вариантах осуществления изобретения общее число S и О атомов в гетероарильной группе не составляет больше 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения общее число S и О атомов в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.
Примеры гетероарильной группы включают, но этим не ограничиваются, (как пронумеровано от положения связи, обозначенной приоритетом 1) пиридил (такой как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), циннолинил, пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, имидазопири-динил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, триазинил, бен-зотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, фталазинил, пирази-нил, пиридазинил, пирролил, триазолил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирролопиридинил (такой как Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил), пиразолопиридинил (такой как Ш-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-5-ил), бензоксазолил (такой как бензо[с1]оксазол-6-ил), птеридинил, пуринил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-
2.4- диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-
2.5- диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензокса-золил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, бензотиазолил (такой как бен-зо[1]тиазол-6-ил), индазолил (такой как 1Н-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
Термин "гетероциклический" или "гетероцикл" или "гетероциклил" в данном документе относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, содержащих по меньшей мере один атом углерода помимо по меньшей мере одного гетероатома, в частности от 1-4 гетероатомов, более того, в частности от 1-3, или более того, в частности, 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. "Гетероцикл" в данном документе относится также к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, которое конденсировано с 5-, 6- и/или 7-членным циклоалкильным карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, когда гетероциклическое кольцо конденсировано с кар-боциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, и что точка присоединения может быть на циклоалкильном или гетероциклическом кольце, когда гетероциклические кольцо конденсировано с циклоалкилом. "Гетероцикл" в данном документе относится также к алифатическому спироцик-лическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или иметь по меньшей мере одну двойную связь (то есть, частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Точкой присоединения может являться углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл не является гетероарилом, как определено в данном документе. Примеры гетероцикла включают, но этим не ограничиваются (как пронумеровано от положения связи, обозначенной приоритетом 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, пиранил, 2-морфо-линил, 3-морфолинил, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пи-перазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил и 1,4-диазепан 1,4-дитианил, 1,4-азатианил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигид-рофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинил, имидазолинил, пи-римидинонил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил.
Замещенный гетероцикл включает также кольцевую систему, замещенную одним или несколькими оксогруппами, такую как пиперидинил^-оксид, морфолинил-^оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
Соединения, описанные в данном документе, могут содержать асимметрический центр и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения, описанные в данном документе, обладают двумя или более асимметрическими центрами, они, кроме того, могут существовать в виде диа-стереомеров. Энантиомеры и диастереомеры охватываются более широким классом стереоизомеров. Все такие возможные стереоизомеры в виде по существу чистых разделенных энантиомеров, их рацемические смеси, а также смеси диастереомеров входят в объем изобретения. Все стереоизомерные соединения, описанные в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемые соли входят в объем изобретения. Если специально не оговаривается иное, ссылка на один изомер применима и к любым другим возможным изомерам. Всякий раз, когда изомерный состав не определен, включены все возможные изомеры.
Термин "по существу, чистый", как используется в настоящем документе, означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 35%, в частности, не более чем 30%, более того, в частности, не более чем 25%, даже более того, в частности, не более чем 20 мас.% какого-либо другого стереоизоме-ра(-ов). В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "по существу, чистый" означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 10%, например, не более чем 5%, в частности, не более чем 1 мас.% какого-либо другого стереоизомера(-ов).
Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи, если специально не указано иное, такие двойные связи включают как Е, так и Z геометрические изомеры.
Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут иметь различные точки присоединения водорода, указываемые как таутомеры. Например, соединения, имеющие карбонильные группы -СН2С(О)- (кетоформы), могут подвергаться таутомеризации с образованием гидроксильных групп -СН=С(ОН)- (енольные формы). Как кето, так и енольные формы, отдельно, а также в виде их смесей, также входят в объем изобретения, когда это возможно.
Может представляться удобным отделить реакционные продукты друг от друга и/или от исходных веществ. Требуемые продукты с каждой стадии или серии стадий разделяют и/или очищают (в данном документе разделяют) до требуемой степени однородности с помощью методов, распространенных в данной области техники.
Обычно такое выделение включает многофазовую экстракцию, кристаллизацию в растворителе или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество методов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; гель-проникающую хроматографию; ионообменную хроматографию; методы и аппараты жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическую хроматографию небольшого масштаба; хроматографию, основанную на принципе симулированного движущегося слоя (SMB) и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографии, а также методы тонкослойной хроматографии и флэш-хроматографии небольшого масштаба. Специалист в данной области будет применять методы, наиболее подходящие для достижения требуемого разделения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на свои отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены преобразованием энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и преобразованием (например, гидролизом) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, энантиомеры также могут быть разделены с помощью ВЭЖХ с хиральной колонкой.
Отдельный стереоизомер, например, по существу чистый энантиомер, может быть получен путем разделения смеси, используя способ, такой как образование диастереомеров с использованием оптически активных разделительных агентов (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, С.Н., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review". J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизация или другими методами, (2) образование диастереомерных соединений с хи-ральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и преобразование в чистые сте-реоизомеры, и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См. Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают, но этим не ограничиваются, соли с неорганическими кислотами, выбранные, например, из гидрохлоридов, фосфатов, дифосфатов, гидроброматов, сульфатов, сульфинатов и нитратов; а также соли с органическими кислотами, выбранные, например, из малатов, малеатов, фумаратов, тартратов, сукцинатов, цитратов, лактатов, метансульфонатов, п-толуол-сульфонатов, 2-гидроксиэтилсульфонатов, бензоатов, салицилатов, стеаратов, алканоатов, таких как ацетат, и соли с НООС-(СН2)П-СООН, где n выбран из от 0 до 4. Подобным же образом, примеры фармацевтически приемлемых катионов включают, но этим не ограничиваются, натрий, калия, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Кроме того, если соединение, описанное в данном документе, получают в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено подщелачиванием раствора соли кислоты. И наоборот, если продукт является свободным основанием, аддитивная соль, такая как фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с общепринятыми методами получения солей добавления кислот из основного соединения. Специалистам в данной области техники известны различные синтетические методики, которые могут быть использованы без излишнего экспериментирования для получения нетоксичной фармацевтически приемлемой аддитивной соли.
Как определено в данном документе, "их фармацевтически приемлемые соли" включают соли по меньшей мере одного соединения формул I, II (включая II-2 или II-3) и III, и соли стереоизомеров по меньшей мере одного соединения формул I, II (включая II-2 или II-3) и III, такие как соли энантио-меров и/или соли диастереомеров.
Термины "лечение", "лечить" или "подвергать лечению" или "облегчать" относятся к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, пациенту, которому необходимо такое лечение, и который страдает, например, злокачественным и/или воспалительным заболеванием, или имеет симптом, например, злокачественного и/или воспалительного заболевания, или имеет предрасположенность, например, к злокачественному и/или воспалительному заболеванию, для того, чтобы вылечить, лечить, облегчить, ослабить, изменить, излечить, нормализовать или повлиять на, например, злокачественное и/или воспалительное заболевание, симптомы, например, злокачественного и/или воспалительного заболевания, или предрасположенность, например, к злокачественному и/или воспалительному заболеванию.
Термин "эффективное количество" относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, эффективного для "лечения", как определено выше, заболевания или нарушения у пациента. В случае злокачественного новообразования эффективное количество может вызывать изменения, наблюдаемые или определяемые у пациента, как описано в определениях терминов "лечение", "лечить" или "подвергать лечению" или "облегчать" выше. Например, эффективное количество может снижать количество раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или прекращать инфильтрации опухолевых клеток в периферальные органы, включая, например, распространение опухоли в мягких тканях и кости; ингибировать или прекращать метастаз опухоли; ингибировать или прекращать рост опухоли; облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных со злокачественным новообразованием; снижать заболеваемость и смертность; улучшать качество жизни; или осуществлять комбинацию таких эффектов. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для уменьшения симптомов заболеваний, ответственных за ингибирование PARP. Для терапии рака эффективность in vivo может, например, быть измерена оценкой продолжительности выживания, времени прогрессирования заболеваний (ТТР), частоты ответа (RR), длительностью ответа и/или качеством жизни. Эффективное количество может меняться, как понятно специалистам в данной области, в зависимости от пути введения, используемого инертного наполнителя и совместного использования других агентов.
Термин "ингибирование" указывает на уменьшение базовой активности биологической активности или процесса.
"Ингибирование PARp" относится к уменьшению базовой активности PARP в виде прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, относительно активности PARP в отсутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли. Уменьшение активности не связано с теорией и может быть обусловлено прямым взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, с PARP, или обусловлено взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, с одним или несколькими другими факторами, которые, в свою очередь, влияют на активность PARP. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, могут уменьшить активность PARP прямым связыванием с PARP, вызывая (прямо или косвенно) еще один фактор для уменьшении активности PARP, или путем (прямо или косвенно) уменьшения количества PARP в клетке или организме.
Выражение "по меньшей мере один заместитель", используемое в данном документе, включает, например, от 1 до 4, в частности от 1 до 3, а также 1 или 2 заместителя. Например, выражение "по меньшей мере один заместитель R9", используемое в данном документе, включает от 1 до 4, в частности от 1 до 3, а также 1 или 2, заместителя, выбранных из перечня R9, описанного в настоящем документе выше.
и его фармацевтически приемлемые соли,
В соответствии с первым аспектом предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I)
где
Y, в каждом случае, независимо выбран из -CR1R2-, -R3C=CR4-, -NR5-, -O- и -S-;
р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, такое как от 2 до 5, более того, такое как от 2 до 4, например, р обозначает целое число 2 или 3;
Z, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, цикло-алкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6SO2R7, -CONR6R7, -COOR6 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем
n обозначает целое число в интервале от 0 до 3, такое как от 0 до 2, например, n обозначает целое число 0 или 1;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила,
NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -NR6SO2R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по
9 12 12 12
меньшей мере одним заместителем R ; и, когда (Y)p включает -CR R -CR R -, необязательно, R или R заместителя на каждом из двух атомов углерода, вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода и алкила, или R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R5, в каждом случае, независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -SO2NR6R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, ал-кила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалки-ла, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -С(=№1')№1"^", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'SO2NR"R'" и NR'SO2R", где R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкини-ла, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R10 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Y в формуле (I), в каждом случае, независимо выбран из CR1R2-, R3C=CR4- и -NR5-.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила и арила, где каждый алкил или арил может быть необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 в формуле (I), оба, представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна пара R1 и R2 в формуле (I) представляет собой алкил (такой как ^^алсшл, более того, такой как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения n в формуле (I) обозначает целое число 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения Z в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (такого как C^^CCM, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 2; R1 и R2 в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как C1-6алкил, более того, такой как метил) и арила (такого как фенил); Z в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (такого как C^^CCM, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 3; R1 и R2 в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как ^^алсею, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Z в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (такого как C1-6алкил, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 4; R1 и R2 в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как C^^ram, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Z в фор
муле (I) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (такого как ^^алсшл, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 5; R1 и R2 в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из группы, включающей водород, галоген, алкил (такой как C1-6 алкил, более того, такой как метил) и арил (такой как фенил); Z в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (такого как ^^алсшл, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; R1 и R2 в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как ^^алют, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Z в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (такого как ^^алют, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения группа -(Y)p- в формуле (I) имеет структуру -R3C=CR4-CH2-, где R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода и алкила, или R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -О-, -S-, -SO- и -SO2-.
В некоторых вариантах осуществления изобретения группа -(Y)p- в формуле (I) имеет структуру -R3C=CR4-CH2-, где R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7-или 8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-; где R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -^NR^NR"^", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'SO2NR"R'" и NR'SO2R", где R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, галогенал-кила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения -(Y)p- в формуле (I) имеет структуру -R3C=CR4-CH2-, где R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное карбо-циклическое кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным.
Согласно второму аспекту по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (II), представленных далее
и их фармацевтически приемлемых солей, где
р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, в частности от 2 до 5, более того, в частности, от 2 до 4, даже более того, в частности, 2 или 3;
Z, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, цикло-алкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6SO2R7, -CONR6R7, -COOR6 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
n обозначает целое число в интервале от 0 до 3, в частности от 0 до 2, более того, в частности 0 или
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, NR6R7, -OR6, -COR6,
-CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -NR6SO2R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алки-
нил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9; и, необязательно, R1 или
заместители на каждом из двух соседних атомов углерода, вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, ал-кила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил,
алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -С(=Ш')№ГК", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'SO2NR"R'" и -NR'SO2R", где R', R'' и R''' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогеналкила, алкила, ари-лалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R10 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), и его фармацевтически приемлемые соли выбраны из соединений, представленных формулой (II-1) далее
и их фармацевтически приемлемых солей,
где
р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, в частности от 2 до 5, более того, в частности от 2 до 4, даже более того, в частности 2 или 3;
Z, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6SO2R7, -CONR6R7, -COOR6 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, NR6R7, -OR6, -COR6,
-CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -NR6SO2R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алки-
нил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9; и, необязательно, R1 или R2 заместители на каждом из двух соседних атомов углерода, вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, ал-кила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -a^NR^NR"^", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'SO2NR"R'" и -NR'SO2R", где R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алке-нила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R10 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (II-2), представленных далее
и их фармацевтически приемлемых солей,
где
р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, в частности от 2 до 5, более того, в частности от 2 до 4, даже более того, в частности 2 или 3;
Z выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила,
гетероарила, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6SO2R7, -CONR6R7, -COOR6 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, NR6R7, -OR6, -COR6,
-CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -NR6SO2R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алки-
нил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9; и, необязательно, R1 или R2 заместители на каждом из двух соседних атомов углерода, вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, ал-кила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'SO2NR"R'" и -NR'SO2R", где R', R" и R''' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкени-ла, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R10 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (П-3)
(и-з) ,
где
р' обозначает целое число в интервале от 0-10, в частности от 0 до 3, более того, в частности от 0 до 2, например, р обозначает целое число 0 или 1;
Z выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ге-
тероциклил, гетероарил, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6SO2R7, -CONR6R7,
-COOR6 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, NR6R7, -OR6, -COR6,
-CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -NR6SO2R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алки-
нил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, ал-кила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R',
-CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'SO2NR"R'" и
-NR'SO2R", где R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алке-нила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R10 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 в каждой из формул (II), (II-1), (II-2) и (II-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алки-ла и арила, где каждый алкил или арил может быть необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9. В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 и R2 в каждой из формул (II), (II-1), (II-2) и (II-3), оба, представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна пара R1 и R2 в каждой из формул (II), (II-1), (II-2) и (II-3) представляет собой алкил (такой как ^^алсшт, более того, такой как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения п в формуле (II) обозначает целое число 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения Z в каждой из формул (II), (II-1), (II-2) и (II-3) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (такого как ^^алсшл, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (II-1) и (II-2) обозна-
чает целое число 2; и р' в формуле (II-3) обозначает целое число в каждой из формул (II), (II-1),
(II-2) и (II-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галоге-
на, алкила (такого как ^^алкал, более того, такой как метил) и арила (такого как фенил); Z в каждой из
формул (II), (II-2) и (II-3) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (та-
кого как ^^алсшл, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (II-1) и (II-2) обозна-
чает целое число 3; и р' в формуле (II-3) обозначает целое число 1; R1 и R2 в каждой из формул (II), (II-1),
(II-2) и (II-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галоге-
на, алкила (такого как ^^алсшл, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Z в каждой из
формул (II), (II-2) и (II-3) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (та-
кого как ^^алсшл, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (II-1) и (II-2) обозна-
чает целое число 4; и р' в формуле (II-3) обозначает целое число 2; R1 и R2 в каждой из формул (II), (II-1),
(II-2) и (II-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галоге-
на, алкила (такого как ^^алсшл, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Z в каждой из
формул (II), (II-2) и (II-3) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (та-
кого как ^^алсшл, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (II-1) и (II-2) обозна-
чает целое число 5; и р' в формуле (II-3) обозначает целое число в каждой из формул (II), (II-1),
(II-2) и (II-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галоге-
на, алкила (такого как ^^алсшл, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Z в каждой из
формул (II), (II-2) и (II-3) независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (та-
кого как Ci-балкил, более того, такого как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (II-1) и (II-2) обозначает целое число 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; и р' в формуле (II-3) обозначает целое число 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; R1 и R2 в каждой из формул (II), (II-1), (II-2) и (II-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как ^^алсшл, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Z в каждой из формул (II), (II-1), (II-2) и (II-3), независимо выбран из галогена (такого как F, Cl, Br или I) и алкила (такого как ^^алкил, более того, такого как метил).
В третьем аспекте по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (III), представленной далее
и/или их фармацевтически приемлемых солей, где
Y, в каждом случае, независимо выбран из CR1R2-, -R3C=CR4-, -NR5-, -O- и -S-;
р" обозначает целое число в интервале от 1 до 11, такое как от 1 до 4, более того, такое как от 1 до 3, например, р" обозначает целое число 1 или 2;
Z, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, цикло-алкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6SO2R7, -CONR6R7, -COOR6 и -SO2R6 , где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
n обозначает целое число в интервале от 0 до 3, в частности от 0 до 2, например, n обозначает целое число 0 или 1;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, NR6R7, -OR6, -COR6,
-CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -NR6SO2R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, алки-
нил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним за-
9 12 12 12
местителем R ; и, когда (Y)p" включает -CR R -CR R -, необязательно, R или R заместителя на каждом из двух атомов углерода, вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное
кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода и алкила, или R3 и R4, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем R9, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -NR10-, -O-, -S-, -SO- и -SO2-;
R5 независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, SO2NR6R7 и -SO2R6, где каждый алкил, алкенил, ал-кинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, ал-кила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил,
алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним
заместителем R ;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалки-ла, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'SO2NR"R'" и NR'SO2R", где R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкини-ла, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R10 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения р" в формуле (III) обозначает целое число 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения р" в формуле (III) обозначает целое число 2, и Y представляет собой CR1R2-, R1 и R2 имеют значения, определенные для формулы (III). В некоторых вариантах осуществления изобретения р" в формуле (III) обозначает целое число 2, и Y представляет собой CR1R2-, где R1 и R2 представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 в формуле (III) выбран из водорода, алкила, -COR6 и -CO2R6 ', где алкил, такой как ^^алсшл, необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, таким как арильная группа, более того, таким как фенильная группа; и где R6 представляет собой алкильную группу (такую как ^^алки^ная группа), необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем R9, таким как -NR'CO2R" и -NR'R", где R' и R" независимо выбраны из водорода, алкила (такого как ^^алсшт) и арилалкила (такого как арил-C1-6алкил-, более того, такого как фенил-C^ 6алкил); или R6 представляет собой циклоалкильную группу (такую как С3, С4, С5, C6, C7, C8 циклоалкил, более того, такую как С3циклоалкил), необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем R9, таким как алкил (таким как ^^алснл, более того, таким как метил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 в формуле (III) представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения п в формуле (III) обозначает целое число 1, и Z в формуле (III) выбран из группы, включающей галоген, такой как F, Cl или Br.
В некоторых вариантах осуществления изобретения формула (I), (II) или (III) также может быть представлена в виде их региоизомеров (Г), (1Г) или (ПТ) соответственно
Предложен также способ ингибирования активности PARP. Способ включает приведение PARP в контакт с по меньшей мере одним соединением и/или с по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой солью, описанных в данном документе, в количестве, эффективном для ингибирования активности PARP.
Предложен также способ лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование PARP, включающий введение пациенту, такому как млекопитающее или человек, при признании необходимости лечения по меньшей мере одного заболевания, некоторого количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемый соли, описанных в данном документе.
По меньшей мере одно заболевание может быть выбрано, например, из следующих: рак яичников, карцинома молочной железы, колоректальный рак, лейкемия, глиобластома, лимфомы, меланомы, цер-викальные карциномы и другие цитотоксические злокачественные новообразования.
По меньшей мере одно соединением и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, можно использовать отдельно или в комбинации с облучением и химиотерапией, например, путем усиления апоптоза раковых клеток, ограничивая рост опухоли, уменьшая метастазы и продлевая выживание млекопитающих с опухолями.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, могут быть использованы в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, таким как по меньшей мере один дополнительный химиотерапевтический агент.
Термин "химиотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения злокачественного новообразования, независимо от механизма действия. Подходящие химиоте-рапевтические агенты могут быть выбраны, например, из следующих: агенты, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные средства; имитаторы биологических средств; алкалоиды; алкилирующие агенты; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгиро-ванные с противоопухолевыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны, такие как IFN-a, и интерлейкины, такие как IL
2); агенты адоптивной иммунотерапии; гемопоэтические факторы роста; агенты, которые индуцируют дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота); агенты генной терапии; агенты и нуклеотиды антисмысловой терапии; противоопухолевые вакцины; и ингибиторы ан-гиогенеза.
Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA(r), Genentech/OSI Pharm.); бортезомиб (VELCADE(r), Millennium Pharm.); фулвестрант (FASLODEX(r), AstraZeneca); суни-тиниб (SUTENT(r), Pfizer), летрозол (FEMARA(r), Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC(r), Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); оксалиплатин (Eloxatin(r), Sanofi); 5-FU (5-фторурацил); лейковорин; рапа-мицин (сиролимус, RAPAMUNE(r), Wyeth); лапатиниб (TYKERB(r), GSK572016, Glaxo Smith Kline); ло-нафарниб (SCH 66336); сорафениб (NEXAVAR(r), Bayer); иринотекан (CAMPTOSAR(r), CPT-11, Pfizer) и гефитиниб (IRESSA(r), AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN(r) циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и мети-ламеламины, такие как альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфора-мид и триметиломеламин; ацетогенины (такие как буллатацин и буллатацинон); камптотецин (такой как синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 и его синтетические аналоги адозе-лезин, карзелезин и бизелезин; криптофицины (такие как криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин и его синтетические аналоги, такие как KW-2189 и СВ1-ТМ1; элеутеробин; панкратиста-тин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфа-мид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлортамина оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, такой как калихеамицин гамма II, калихеамицин омега I1 (An-gew Chem. Intl. Ed. Engl., 1994, 33:183-186); динемицин, такой как динемицин А; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарзиностатин хромофор и близкие хромопротеиновые энедиино-вые антибиотики хромофоры, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, как-тиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо^-норлейцин, ADRIAMYCIN(r) (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзо-рубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стреп-тонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимес, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как ме-тотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, пте-роптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, б-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуа-нин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, диде-зоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостано-лон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функцию надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнители фолиевой кислоты, такие как фроли-новая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиний ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитаэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисаха-ридный комплекс PSK(r) (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерма-ний; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (такие как Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; ми-толактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL(r) (паклитаксел, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE(r) (не содержащий кремофора), составы наночастиц с паклитакселом, созданные на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) и TAXOTERE(r), (доцетаксел; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); хло-рамбуцил; GEMZAR(r) (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE(r) (винорельбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецита-бин (XELODA(r)); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше продуктов.
"Химиотерапевтический агент" также может быть выбран, например, из следующих: (i) антигормональные средства, регулирующие или ингибирующие действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX(r); тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, три-оксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON(r) (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы арома
тазы, ингибирующие фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогенов в надпочечниках, например, такие как 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE(r) (мегестрол ацетат), AROMASIN(r) (эксеместан, Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR(r) (ворозол), FEMARA(r) (летрозол, Novartis) и ARIMIDEX(r) (анастрозол, AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалута-мид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный аналог 1,3-диоксоланцитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, принимающих участие в аномальной пролиферации клеток, такие как, например, РКС-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME(r)) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины на основе генной терапии, например, ANGIOZYME(r), LEUVECTIN(r) и VAXID(r);
PROLEUKIN(r) rIL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN(r); ABARELIX(r) rmRH; (ix)
антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN(r), Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше продуктов.
"Химиотерапевтический агент" также может быть выбран из терапевтических антител, таких как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN(r), Genentech); цетуксимаб (ERBITUX(r), Imclone); пани-тумумаб (VECTIBIX(r), Amgen), ритуксимаб (RITUXAN(r), Genentech/Biogen Idec), пертузумаб (OMNI-TARG(r), 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN(r), Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia) и конъюгат антитело-лекарственное средство, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG(r), Wyeth).
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиоте-рапевтических агентов в комбинации с по меньшей мере одним соединением и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой солью, описанными в данном документе, могут быть, например, выбраны из следующих: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапиньюзумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цид-тузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гем-тузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, мепо-лизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизу-маб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сиброту-зумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцили-зумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукузитузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.
Предложена также композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены различными известными способами, например, перорально, местно, ректально, парентерально, путем ингаляции или с помощью имплантированного резервуара, хотя наиболее подходящий способ введения в каждом конкретном случае будет зависеть от конкретного реципиента, тяжести и характера состояния, для лечения которых необходимо введение активного ингредиента. Термин "парентеральный", используемый в настоящем документе, включает подкожную, интрадермальную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, интрасиновиальную, внутригрудинную, интратекальную, внутриочаго-вую, внутричерепную технологии инъекции или инфузии. Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть удобно представлены в виде стандартной лекарственной формы и получены любым способом, хорошо известным в данной области.
По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены перорально в виде твердых лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, пастилки, драже, гранулы и порошки, или в виде жидких лекарственных форм, таких как эликсиры, сиропы, эмульсии, дисперсии и суспензии. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, также могут быть введены парентерально, в виде стерильных жидких лекарственных форм, таких как дисперсии, суспензии или растворы. Также могут быть использованы другие лекарственные формы для введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанные в настоящем документе, в виде мази, крема, капель, трансдермально-го пластыря или порошка для местного применения, офтальмологического раствора или суспензии, т.е. глазные капли для офтальмологического введения, в виде аэрозольного спрея или порошковой композиция для ингаляции или интраназального введения, или в виде крема, мази, спрея, суппозиториев для ректального или вагинального введения.
Могут также быть использованы желатиновые капсулы, содержащие по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат маг
ния, стеариновая кислота и тому подобное. Для получения прессованных таблеток могут быть использованы аналогичные разбавители. Как таблетки, так и капсулы могут быть получены с замедленным высвобождением продуктов с обеспечением непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение определенного периода времени. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от воздействия атмосферы, или покрыты энтеросолюбильной оболочкой для селективного распада в желудочно-кишечном тракте.
Для улучшения восприимчивости пациентом, жидкие лекарственные формы для перорального введения могут дополнительно содержать по меньшей мере один агент, выбранный из красителей и вкусовых добавок.
Обычно, вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и родственные сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, могут быть примерами носителей, подходящих для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения могут содержать водорастворимую соль по меньшей мере одного описанного здесь соединения, по меньшей мере один подходящий стабилизирующий агент и, если это необходимо, по меньшей мере одно буферное вещество. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, или отдельно или в комбинации, могут быть примерами подходящих стабилизаторов. Лимонная кислота и ее натриевые соли и EDTA-натрий также могут быть использованы в качестве примеров подходящих стабилизаторов. Кроме того, парентеральные растворы могут дополнительно содержать по меньшей мере один консервант, выбранный, например, из бензалкония хлорида, метил- и пропилпа-рабена и хлорбутанола.
Фармацевтически приемлемый носитель, например, выбран из носителей, которые совместимы с активными ингредиентами композиции (и в некоторых вариантах осуществления изобретения способны стабилизировать активные ингредиенты) и не оказывают вредное воздействие на пациента, получающего лечение. Например, солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины (которые могут образовывать специфические, более растворимые комплексы с по меньшей мере одним соединением и/или с по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, описанными в настоящем документе), могут быть использованы в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лау-рилсульфат натрия и пигменты такие как D &C Yellow # 10. Подходящие фармацевтически приемлемые носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, стандартном тексте ссылки для данной области.
Подходящие in vitro исследования могут быть использованы для предварительной оценки эффективности по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемый соли, описанных в настоящем документе, при ингибировании активности PARP. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть дополнительно исследованы на эффективность при лечении злокачественного новообразования в исследованиях in vivo. Например, по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены животному (например, модели на мышах) со злокачественной опухолью, и могут быть достигнуты его терапевтические эффекты. Положительные результаты одного или нескольких таких исследований достаточны для увеличения багажа научных знаний и, соответственно, для достаточной демонстрации практической пользы исследуемых соединений и/или солей. На основе результатов могут быть также определены соответствующий диапазон дозирования и способ введения животным, например, человеку.
Для введения путем ингаляции по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть удобно доставлены в виде распыляемого аэрозоля из находящегося под давлением контейнера или небулайзеров. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут также быть доставлены в виде порошков, композиция которых может быть составлена, и порошковая композиция может быть ингалирована с помощью инсуффляционного порошкового ингалятора. Одним из примеров системы доставки для ингаляции может быть аэрозоль для дозирующего ингалятора (MDI), и она может быть составлена в виде суспензии или раствора по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в по меньшей мере одном подходящем газе-вытеснителе, выбранном, например, из фторуглеродов и углеводородов.
Для офтальмологического введения офтальмологический препарат может быть составлен с соответствующими весовыми процентами раствора или суспензии по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в соответствующем офтальмическом носителе, таком, при котором по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, находятся в контакте с поверхностью глаза в течение достаточного периода времени, обеспечивая соединению возможность проникнуть в роговичную и внутреннюю области глаза.
Подходящие фармацевтические лекарственные формы для введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, включают, но этим не ограничиваются, твердые и мягкие желатиновые капсулы, таблетки, парентеральные инъекции и пероральные суспензии.
Вводимая доза будет зависеть от факторов, таких как возраст, здоровье и вес реципиента, степень заболевания, тип сопутствующего лечения, если таковое имеется, интенсивность лечения и характер требуемого эффекта. Обычно, суточная доза активного ингредиента может изменяться, например, от 0,1 до 2000 мг в день. Например, для получения требуемых результатов может быть эффективным введение 10500 миллиграммов один или несколько раз в день.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, большое количество единичных капсул может быть получено путем наполнения стандартных двухсекционных твердых желатиновых капсул, каждой, например, по 100 мг по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в виде порошка, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смесь по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в усвояемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть получена и инъецирована с помощью поршневого насоса в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.
В некоторых вариантах осуществления изобретения большое количество таблеток может быть получено обычными способами, с тем, чтобы стандартная доза включала, например, 100 мг по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для усиления вкусовой привлекательности или задержки всасывания могут быть нанесены соответствующие покрытия.
В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральная композиция, подходящая для введения путем инъекции, может быть получена путем перемешивания 1,5% по массе по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в 10% по объему пропиленгликоля. Раствор готовят на предполагаемый объем воды для инъекций и стерилизуют.
В некоторых вариантах осуществления для перорального введения может быть приготовлена водная суспензия. Например, в каждых 5 миллилитрах водной суспензии, содержащей 100 мг тонкоизмель-ченного по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, могут быть использованы 100 мг натрия карбоксиме-тилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P., 0,025 мл ванилина.
Обычно могут быть использованы аналогичные лекарственные формы, в случае, когда по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, вводят поэтапно или в сочетании по меньшей мере c одним другим терапевтическим агентом. Когда лекарственные средства вводят в физической комбинации, лекарственные формы и пути введения должны быть выбраны в зависимости от совместимости комбинированных лекарственных средств. Таким образом, термин "совместное введение" подразумевает введение по меньшей мере двух агентов одновременно или последовательно или, альтернативно, в виде комбинации фиксированных доз по меньшей мере двух активных компонентов.
По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены в качестве отдельного активного ингредиента или в комбинации с по меньшей мере одним вторым активным ингредиентом, выбранным, например, из других известных активных ингредиентов, используемых для лечения злокачественных новообразований у пациента.
Общие схемы синтеза
Соединения, описанные в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы исходя из коммерчески доступных исходных продуктов, принимая во внимание приведенное описание. На следующих схемах проиллюстрированы способы получения некоторых соединений, описанных в данном документе.
I или I или III
где Z, Y, р имеют значения, описанные для формулы (I); n' обозначает целое число 0, 1 или 2; R5 и р" имеют значения, описанные для формулы (III). На данной схеме алкил 3-амино-4-бромбензоат формулы 1 подвергают взаимодействию с циклическим сложным кетоэфиром формулы 2 с получением бром-хинолинонкарбоновой кислоты формулы 3. Последующая этерификация со спиртом и дебромирование в условиях гидрогенолиза с использованием катализатора, такого как палладий, дает алкил 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-карбоксилат формулы 5, который затем циклизуют с помощью гидразина с получением производного пиридинофталазинона формулы (I). Когда группа -(Y)p- в формуле (I) представляет собой -(Y)p"-NH-, NH подвергают обычному алкилированию с помощью алкилгалогенида и основания, восстановительному алкилированию с помощью кетона/альдегида и восстанавливающего агента, ацили-рованию с помощью ацилхлорида или кислоты и конденсирующего агента, с помощью конденсирующего агента, или сульфонилированию с помощью сульфонилхлорида и основания с получением целевого соединение формулы (III).
Первую стадию по данной схеме проводят в РРА с растворителем, таким как диоксан или этанол. Полученную бромхинолинонкарбоновую кислоту формулы 3 очищают на флэш-колонке или непосредственно осаждают из раствора реакционной смеси.
Вторая стадия по данной схеме может быть осуществлена с использованием смеси триметисилил-хлорид/метанол или тионилхлорид/метанол при комнатной температуре или в условиях кипячения с обратным холодильником. Полученный сложный эфир 4 может быть осажден из реакционной смеси или очищен с помощью хроматографии.
Третью стадию по данной схеме осуществляют в условиях гидрогенолиза с катализатором, таким как палладий на углероде. Данная реакция завершается в течение 5-12 ч при комнатной температуре в растворителе, таком как метанол, этанол, и в присутствии водорода из баллона. Полученный дебромиро-ванный сложный эфир 5 обычно используют в следующей реакции без очистки или подвергают хромато-графической очистке в аналитических целях.
Четвертой стадией синтеза новых соединений формулы (I) или (II) является реакция циклизации соединения формулы 5 с получением производных пиридофталазинона формулы (I), как показано на схеме 1. Данная реакция циклизации обычно может быть осуществлена с использованием 1-2 эквивалентов гидразингидрата и соответствующего спирта в качестве растворителя. Реакция циклизации может быть обычно осуществлена при температуре в интервале от 50°С до температуры кипения растворителя, и она может быть завершена, например, в течение от 1 до 12 ч. Соединение формулы (I) или (II) может быть осаждено из реакционной смеси или выделено хроматографическим способом. Перекристаллизацию можно осуществлять в растворителе или смеси растворителей, таких как диоксан или смесь мета-нол/дихлорметан.
Соединение формулы (III) получают путем дериватизации положения NH в формуле (I). Например, прямая конденсация соединения формулы (I) с кислотой может быть осуществлена с подходящими реагентами, такими как EDC/DIEA, в растворителе, таком как дихлорметан.
3- 4' 5-
На вышеуказанной схеме целевые соединения (I), (II) и (III) также могут быть представлены в виде региоизомеров (I'), (II') и (III') соответственно
На вышеуказанной схеме промежуточное соединение 3, 4, 5 также может быть представлено в виде его региоизомеров 3', 4' и 5' соответственно
На схеме 2 диэтил-3-нитрофталат формулы 6 преобразуют в диэтил-3-аминофталат формулы 7 в условиях гидрирования. Последующая конденсация с циклическим кетоном 8 в среде кислоты Льюиса приводит к хинолинонкарбоновой кислоте формулы 9. Двойное метилирование хинолинонкарбоновой кислоты 9 метилйодидом и карбонатом калия дает сложный эфир формулы 10, который далее циклизи-руют с помощью гидразина с получением производного пиридинофталазинона формулы (I). Альтернативно, хинолинонкарбоновую кислоту 9 обрабатывают трихлорфосфоксидом, и затем полученное промежуточное соединение 11 сразу обрабатывают гидразином с получением целевого соединения формулы (I).
Примеры
Приведенные далее примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, температура указана в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich, Alfa Aesar или TCI, и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное.
Если не указано иное, реакции, представленные далее, осуществляли при положительном давлении азота или аргона или с осушительной трубкой в безводных растворителях; реакционные колбы были оснащены резиновой перегородкой для введения субстратов и реагентов с помощью шприца; и посуда была высушена в печи и/или высушена при нагревании.
Если не указано иное, очистку с помощью колоночной хроматографией проводили на системе Bio-tage (производитель Dyax Corporation), имеющей колонку с силикагелем, или на силикагелевом картридже SepPak (Waters), или проводили на системе очистки Teledyne Isco Combiflash, используя картриджи с расфасованным силикагелем.
1Н ЯМР спектр регистрировали на приборе Varian при 400 МГц. 1Н ЯМР спектр получали, используя в качестве растворителя CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6^MTO, d6-ацетон или (CD3)2CO и в качестве стандарта тетраметилсилан (0,00 м.д.) или остаточный растворитель (CDCl3: 7,25 м.д.; CD3OD: 3,31 м.д.; D2O: 4,79 м.д.; dfS-ДМСО: 2,50 м.д.; сЦ-ацетон: 2,05; (CD3)2CO: 2,05). Когда указана мультиплетность пиков, используются следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квин (квинтет), скс (секстет), м (мультиплет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы связывания, если приведены, представлены в герцах (Гц). Все названия соединений, за исключением реагентов, даны с помощью Chemdraw версии 12.0.
В следующих далее примерах используются сокращения, перечисленные ниже
АсОН уксусная кислота
водн. водный
дихлорметан N,N-диметилформамид 1,1"-бис(дифенилфосфино)ферроцен 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен N,N-диизопропилэтиламин 4-N,N-диметиламинопиридин
насыщенный солевой насыщенный водный раствор хлорида натрия раствор СН2С12 ДМФ Dppf DBU DIEA DMAP
ДМФ
дмсо
EtOAc EtOH
Et20 или эфир г
ч или час HATU
НС1
ВЭЖХ
IPA
изо-РгОН
ммоль MeCN МеОН мин
ms или MS
Na2S04
РРА
Комн.темп, или кт
ТФУ ТГФ
тех
TMSC1 мкл
N,N-диметилформамид
диметилсульфоксид
этилацетат
этанол
диэтиловый эфир
граммы
часы
2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний гексафторфосфат метанаминий
хлористоводородная кислота
высокоэффективная жидкостная хроматография
2-пропанол
изопропиловый спирт
миллиграммы
миллилитры
миллимоль
ацетонитрил
метанол
минуты
масс-спектр
сульфат натрия
полифосфорная кислота
время удерживания
комнатная температура
трифторуксусная кислота
тетрагидрофуран
тонкослойная хроматография
триметисилилхлорид
микролитры
Пример 1
Стадия 1. Метил 2-гидрокси-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Ме02С,
К раствору диметилкарбоната (31,5 г, 350 ммоль) в сухом ТГФ (600 мл) при температуре 0°С порциями добавляли гидрид натрия (14,4 г, 360 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и затем по каплям добавляли раствор 4,4-диметилциклогексанона (15 г, 119 ммоль) в ТГФ (150 мл) в течение 30 мин. Полученную смесь нагревали при температуре 60-80°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na-HCO3 и экстрагировали смесью 33%-ого этилацетата в петролейном эфире. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 26,5 г сырого метил 2-гидрокси-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (ДМСО-d^ 5 12,09 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,25-2,26 (м, 2Н), 1,99 (с, 2Н), 1,40-1,41 (м, 2Н), 0,92 (с, 1Н).
Смесь метил 2-гидрокси-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилата (26 г, 0,141 моль), метил 3-амино-4-бромбензоата (25 г, 0,109 моль), полифосфорной кислоты (220 г) и диоксана (220 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 5 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой. Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили. Твердый продукт суспендировали в метаноле (400 мл) и добавляли TMSCl (90 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, концентрировали и обрабатывали водой (80 мл), экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой отделяли, концентрировали и перекристаллизовывали с помощью метанола с получением требуемого соединения (10,6 г, 27%), 1Н ЯМР (ДМСО^6) 5 10,32 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,10 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 3,80 (с, 3Н), 2,90 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 2,22 (с, 2Н), 1,56 (т, 2Н, J=6,6 Гц) и 0,97 (с, 6Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 364.
Стадия 3. Метил 7,7-диметил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилат
Смесь метил 4-бром-7,7-диметил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (4,0 г, 11 ммоль), этилацетата (300 мл), Pd/C (5% Pd на углероде, 50% воды, 4,0 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. К смеси добавляли метанол (100 мл) и Pd/C (5% Pd на углероде, 50% воды, 8,0 г) и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением требуемого продукта (3,3 г, сырой), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 11,70-11,72 (м, 1Н), 7,60-7,63 (м, 2Н), 7,13-7,14 (м, 1H), 3,79 (с, 3Н), 2,76-2,77 (м, 2Н), 2,23 (с, 2Н), 1,55-1,57 (м, 2Н) и 0,97 (с, 6Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 286.
Стадия 4. 10,10-Диметил-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он
Раствор 7,7-диметил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (3,3 г,11,6 ммоль) и гидразингидрата (15 мл) в DMA (22 мл) нагревали при температуре 110°С в течение 1,5 ч, добавляли уксусную кислоту (30 мл), и смесь перемешивали при температуре 130°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к смеси добавляли водный NaHCO3 (80 мл), фильтровали. Лепешку на фильтре промывали водой (50 мл) и метанолом (30 мл), альтернативно, несколько раз. Растворитель удаляли в вакууме с получением 10,10-диметил-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-Ы]акридин-3(7Н)-она в виде твердого вещества желтого цвета (1,50 г, 49%). 1Н ЯМР (ДМСО^6) 5 11,71 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 7,59-7,63 (м, 1Н), 7,42-7,44 (м, 1Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 2,10 (с, 2Н), 1,55 (м, 2Н) и 1,00 (с, 6Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 268.
Пример 2
8,9,10,11-Тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-kl]акридин-3 (7Н)-он Смесь метил 2-оксоциклогексанкарбоксилата (1,70 г, 10 ммоль), 3-амино-4-бромбензойной кислоты (2,16 г, 10 ммоль), полифосфорной кислоты (15 г) и диоксана (12 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли NaOAc-3H2O (27 г), и рН был "3. Затем смесь разбавляли водой, и образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили. Твердый продукт суспендировали в метаноле (80 мл) и добавляли SOCl2 (16 мл) при температуре 0-15°С, смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температурсмесь концентрировали и обрабатывали водой (100 мл), экстрагировали этилаце-татом (3x100 мл), органический слой отделяли и концентрировали с получением сырого продукта. Затем смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью QH^Cb/МеОН) с получением метил 4-бром-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (2,20 г). MS (ESI) m/e
[M+1]+ 336.
Смесь метил 4-бром-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (0,19 г, 0,56 ммоль), МеОН (20 мл) и Pd/C (5% Pd на углероде, 50% воды, 0,05 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением сырого метил 9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (0,22 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору сырого метил 9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата в DMA (4 мл) при комнатной температуре добавляли гидразингидрат (4 мл), и смесь нагревали при температуре 130°С в течение 4,0 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 12 ч. Затем смесь фильтровали и перекристаллизовывали из МеОН (дважды) с получением продукта (20 мг, 15%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (CD3OD-d4) 5 7,66 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 7,59 (дд, 1Н, J=7,8, 1,2 Гц), 7,29 (дд, 1Н, J=7,8, 1,2 Гц), 2,54-2,56 (м, 2Н), 2,40-2,42 (м, 2Н), 1,84-1,89 (м, 4Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 240,0.
Пример 3
К раствору диметилкарбоната (30 мл, 0,36 моль) в сухом ТГФ (600 мл) при температуре 5-10°С порциями добавляли гидрид натрия (15 г, 0,36 моль). Полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и затем в течение 30 мин добавляли по каплям раствор циклооктанона (15,0 г, 0,12 моль) в ТГФ (100 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (100 мл) и льда (500 г), и потом смесь экстрагировали РЕ/ЕА (4:1, 400 мл x 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта. Затем целевой продукт (19,3 г, 88%) очищали путем дистилляции при температуре 60°С в вакууме.
Стадия 2. Метил З-амино-4-бромбензоат
4-Бром-3-нитробензойную кислоту (42 г; 170 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл). При температуре 0°С добавляли по каплям конц. H2SO4 (10 мл). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4,0 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Далее добавляли охлажденную воду (100 мл), и осадок фильтровали, промывали водой с получением твердого вещества белого цвета (48 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Затем сырой продукт (48 г) и Na2S2O4 (88 г) растворяли в смеси МеОН/вода (565 мл/170 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока исходный материал не израсходовался (примерно 4 ч). После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали, и сырую реакционную смесь обрабатывали водным Na2CO3 (10%, 200 мл) и EtOAc (3x100 мл), и два слоя разделяли в делительной воронке. Органический слой промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили, упаривали с получением сырого продукта (13 г), который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (ДМСОч16) 5 7,48 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,42 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 7,03 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц) и 3,82 (с, 3Н).
Стадия 3. Метил 4-бром-12-оксо-5,6,7,8,9Д0Д1Д2-октагидроциклоокта[Ь]хинолин-1-карбоксилат
Смесь метил 2-оксоциклооктанкарбоксилата (32,0 г, 174 ммоль), метил 3-амино-4-бромбензоата (20,0 г, 87 ммоль) и этанола (120 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником на масляной бане с температурой 130°С, добавляли уксусную кислоту (1,5 мл) и смесь кипятили с обратным холо
дильником в течение 1,5 ч. В реакционную смесь осторожно добавляли горячий РРА (200 г, 120°С). Реакционную смесь нагревали на масляной бане с температурой 130°С в течение 3 ч. После охлаждения в течение некоторого времени в реакционную смесь добавляли лед (200 г), этилацетат (60 мл) и петролей-ный эфир (60 мл), смесь упаривали до удаления 200 мл растворителя. Затем добавляли воду (600 мл) и этилацетат (60 мл), полученную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Медленно образовывался твердый продукт светло-коричневого цвета. Смесь фильтровали, и лепешку на фильтре сушили с получением твердого вещества светло-коричневого цвета, которое помещали в метанол (90 мл). При охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям SOCl2 (30 мл). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрировали и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 (60 мл) и этилацетатом (30 мл), фильтровали, и лепешку на фильтре сушили с получением требуемого продукта (6,6 г) в виде твердого вещества бледно-белого цвета (21%). 1Н ЯМР (ДМСО-с^) 5 10,25 (с, 1Н), 7,96-7,98 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,09-7,11 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 3,02-3,06 (м, 2Н), 2,63-2,66 (м, 2Н), 1,75-1,77 (м, 2Н), 1,53-1,55 (м, 2Н) и 1,36-1,39 (м, 4Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 364/366.
Стадия 4. 8,9,10,11,12,13-Гексагидро-2Н-циклоокта[5,6]пиридо[4,3,2-ёе]фталазин-3(7Н)-он
Смесь метил 4-бром-12-оксо-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидроциклоокта[Ь]хинолин-1-карбоксилата (6,0 г, 15,9 ммоль), МеОН (120 мл), этилацетата (180 мл) и Pd/C (5% Pd на углероде, 50% воды, 3,0 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета (6,3 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Твердый продукт растворяли в DMA (72 мл), добавляли гидразингидрат (48 мл) и нагревали при температуре 110°С в течение 3 час, добавляли уксусную кислоту (96 мл), и смесь перемешивали на масляной бане с температурой 130°С в течение еще 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно выливали в водный NaHCO3 (400 мл), фильтровали, и лепешку на фильтре обрабатывали ультразвуком в метаноле (60 мл) в течение 40 мин, фильтровали. Лепешку на фильтре повторно подвергали обработке ультразвуком и фильтрованию еще 6 раз. Лепешку на фильтре сушили с получением требуемого продукта (2,9 г, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО^6) 5 11,66 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 7,58 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 7,41 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,23 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 2,59-2,65 (м, 4Н), 1,70-1,72 (м, 2Н), 1,56-1,58 (м, 2Н), 1,44-1,47 (м, 4Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 268,0.
Пример 4
Стадия 1. Метил 4-метил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилат
Смесь метил 2-оксоциклогексанкарбоксилата (1,0 г, 6,4 ммоль), метил 3-амино-4-метилбензоата
7,8,9,10,11,12-Гексагидроциклогепта[5,6]пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(2Н)-он Соединение примера 4 получали исходя из метил 3-амино-4-бромбензоата и метил 2-оксоциклогептанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 3. 1Н ЯМР (CD3OD-d4) 5 7,58 (дд, 1Н, J=8,0, 7,6 Гц), 751 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,22 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 2,63-2,75 (м, 4Н), 1,82-1,87 (м, 2Н), 1,65-1,70 (м, 2Н), 1,51-1,57 (м, 2Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 254,0. Пример 5
(1,06 г, 6,4 ммоль), полифосфорной кислоты (4 мл) и диоксана (6 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (100 мл), и образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили. Твердый продукт суспендировали в метаноле (100 мл) и добавляли SOCl2 (10 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, концентрировали и обрабатывали водой (80 мл), экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Органический слой отделяли, концентрировали с получением сырого продукта. Затем смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью CH2Cl2/МеОН) с получением сырого продукта, и целевой продукт (0,55 г) получали при перекристаллизации с использованием в качестве растворителя МеОН. 1H ЯМР (ДМСОч16) 8 10,3 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 3,73 (с, 3Н), 2,78-2,81 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,35-2,37 (м, 2Н) и 1,64-1,73 (м, 4Н). MS (ESI) m/e [M+1]+
272,0.
Стадия 2. 6-Метил-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он
Раствор метил 9-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидроакридин-1-карбоксилата (0,18 г, 0,63 ммоль) и гидразингидрата (2,5 мл) в DMA (4 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования, промывали МеОН (холодный, 5 мл) и водой (30 мл). Затем осадок перекристаллизовыва-ли в МеОН с получением твердого вещества желтого цвета (95 мг). 1Н ЯМР (ДМСО-с16) 8 11,6 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,38 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 2,52-2,54 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,24-2,26 (м, 2Н), 1,68-1,72 (м, 4Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 254,0.
Пример 6
6-Бром-7,8,9,10,11,12-гексагидроциклогепта[5,6]пиридо[4,3,2-1е]фталазин-3(2Н)-он Соединение примера б получали исходя из метил 3-амино-4-бромбензоата и метил 2-оксоциклогептанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 5. 1Н ЯМР (ДМСО-а6) 8 11,8 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,46 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 2,66-2,82 (м, 4Н), 1,731,75 (м, 2Н), 1,55-1,57 (м, 2Н) и 1,44-1,45 (м, 2Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 332,0. Пример 7
6-Бром-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он Соединение примера 7 получали исходя из метил 3-амино-4-бромбензоата и метил 2-оксоцикло-гексанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 5. 1Н ЯМР (ДМСОч16) 8 11,9 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 2,61-2,63 (м, 2Н), 2,31-2,32 (м, 2Н) и 1,72-1,76 (м, 4Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 320,0. Пример 8
6-Хлор-7,8,9,10,11,12-гексагидроциклогепта[5,6]пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(2Н)-он Соединение примера 8 получали исходя из метил 3-амино-4-хлорбензоата и метил 2-оксоцикло-гептанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 5. 1Н ЯМР (ДМСО-16) 8 11,9 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,46 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 2,83-2,85 (м, 2Н), 2,69-2,71 (м, 2Н), 1,78-1,79 (м, 2Н), 1,59-1,60 (м, 2Н) и 1,47-1,48 (м, 2Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 288,0.
Пример 9
Стадия 1. 9-Оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-8-карбоновая кислота
6-Хлор-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он Соединение примера 9 получали исходя из метил 3-амино-4-хлорбензоата и метил 2-оксоциклогек-санкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 5. 1Н ЯМР (ДМСО-16) 8 7,71 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,56 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 2,58-2,60 (м, 2Н), 2,36-2,40 (м, 2Н), 1,78-1,84 (м, 4Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 274,0. Пример 10
К раствору метил 3-аминобензоата (302 мг, 2,0 ммоль) и метил 2-оксоциклопентанкарбоксилата (284 мг, 2,0 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли MgSO4 (240 мг) и концентрированную HC1 (2 капли), смесь нагревали при температуре 60°С в течение 4,0 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме. Смесь фильтровали и промывали EtOAc (15 мл), растворитель упаривали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Сырую смесь растворяли в РРА (4,0 мл) и перемешивали при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (50 мл x3). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением смеси, которую очищали на Pre-HPLC с получением 9-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MS (ESI) m/e [M+1]+ 230,0.
Стадия 2. 7,8,9,10-Тетрагидроциклопента[5,6]пиридо[4,3,2-ёе]фталазин-3(2Н)-он
9-Оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-8-карбоновую кислоту (46 мг) растворяли в МеОН (2,0 мл) и добавляли SOC12 (0,3 мл), смесь нагревали при температуре 70°С в течение 4,0 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали, и сырой продукт растворяли в DMA (2,0 мл), затем добавляли NH2NH2xH2O (2,0 мл) и СН3СООН (1,0 мл). Смесь далее перемешивали при температуре 130°С в течение 3,0 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (15 мл x3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью Pre-HPLC с получением 8 мг 7,8,9,10-тетрагидроциклопента[5,6]пиридо[4,3,2-de]фта-лазин-3(2Н)-она. 1Н ЯМР (ДМСО-16) 8 11,5 (с, 1Н), 10,7 (с, 1H), 7,57 (дд, 1Н, J=7,2, 7,8 Гц), 7,44 (дд, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 7,24 (дд, 1Н, J=7,2, 1,2), 2,71-2,73 (м, 2H), 2,47-2,54 (м, 2H) и 2,01-2,03 (м, 2Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 226,0.
Пример 11
Стадия 1. Метил 3-амино-5-фторбензоат
В 3 л круглодонную колбу помещали 500 мл H2SO4. Добавляли дымящую азотную кислоту (40 мл), и смесь аккуратно перемешивали. При температуре 5-10°С в течение 90 мин 5 г порциями добавляли 2-бром-5-фторбензойную кислоту (60 г, 219 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин, в течение которых реакция завешалась. Смесь выливали в 1 литр смеси лед/вода и экстрагировали EtOAc (3x600 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении
с получением твердого вещества желтого цвета. Твердый продукт суспендировали в гексане и переме-
шивали в течение 30 мин. Твердый продукт собирали на фильтре с получением 2-бром-5-фтор-3-нитробензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (35 г, 49%).
К раствору 2-бром-5-фтор-3-нитробензойной кислоты (35 г) в МеОН (400 мл) при температуре 10-15°С добавляли по каплям SOC12 (40 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре 65°С
в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме с полу-
чением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, используя градиентный элюент из 0100% EtOAc в гексане с получением метил 2-бром-5-фтор-3-нитробензоата (20 г, 84%).
К раствору 2-бром-5-фтор-3-нитробензоата (20 г, 278 ммоль) в смеси EtOH/CH3COOH (200 мл/200 мл) добавляли порошок железа (25 г, 55 ммоль). Смесь энергично перемешивали и нагревали при температуре 85°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и подщелачивали NaHCO3 (рН 8), экстрагировали этилацетатом (450 мл x3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток помещали на колонку для флэш-хроматографии (силикагель) с получением метил 3-амино-2-бром-5-фтор-бензоата (15,6 г, 87%) в виде масла красного цвета.
К раствору 3-амино-2-бром-5-фторбензоата (2,48 г, 10 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли Pd/C (0,5 г, 5%, 50% воды), смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение примерно 6,0 ч. Затем смесь фильтровали, промывали МеОН (10 мл). Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали в МеОН (2,5 мл) с получением метил 3-амино-5-фторбензоата (1,48 г, 88%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-16) 8 7,04 (т, 1Н, J=1,8 Гц), 6,74-6,76 (м, 1Н), 6,55-6,80 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
Стадия 2. Метил З-фтор-11-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидро-5Н-циклогепта[Ь]хинолин-1-карбоксилат
Смесь метил 2-оксоциклогептанкарбоксилата (0,34 г, 2 ммоль), метил 3-амино-5-фторбензоата (0,33 г, 2 ммоль), полифосфорной кислоты (4,0 г) и диоксана (5 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли водой (100 мл) и добавляли NaOAc•3Н2О (7,3 г). Затем образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили. Твердый продукт суспендировали в метаноле (20 мл) и добавляли SOC12 (10 мл), смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, концентрировали и обрабатывали водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой отделяли, концентрировали, и остаток подвергали хроматографии с получением сырого продукта (0,62 г). MS (ESI) m/e [M+1]+ 290,0.
Стадия 3. N'-(3-оксо-2,3,7,8,9,10,11,12-октагидроциклогепта[5,6]пиридо[4,3,2-de]фталазин-5-ил)аце-
тогидразид
Раствор метил 3-фтор-11-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидро-5Н-циклогепта[Ь]хинолин-1-карбоксилата (80 мг, 0,27 ммоль) и гидразингидрата (1,5 мл) в DMA (1,5 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 4,0 ч. Затем добавляли DMA (6 мл) и уксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивали при температуре 130°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл x8). Объединенные органические слои промывали
Стадия 1. Диэтил 3-нитрофталат и диметил 3-нитрофталат
водным NaHCO3 (4x5 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл x3), сушили Na2SO4 и фильтровали. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который затем перекри-сталлизовывали из МеОН с получением продукта (2 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО^) 8 11,4 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 9,78 (д, 1Н, J=1,8 Гц), 8,31 (д, 1Н, J=1,8 Гц), 6,77 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 6,54 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 3,17-3,31 (м, 4Н), 1,77-1,78 (м, 2Н), 1,59-1,61 (м, 2Н) и 1,45-1,46 (м, 2Н). MS (ESl) m/e [M+1]+ 326,0. Пример 12
3-Нитрофталовую кислоту (10,0 г, 0,047 моль) растворяли в метаноле (200 мл), в течение 1 ч при температуре 0°С добавляли по каплям SOC12 (30 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч и концентрировали, затем обрабатывали ДМФ (200 мл), K2CO3 (39,0 г, 0,284 моль) и йодэтаном (29,0 г, 0,19 моль). Затем смесь нагревали при температуре 80°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (3x300 мл) и насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением смеси в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (12,0 г, выход сырого вещества около 100%).
Стадия 2. Диэтил 3-аминофталат и диметил 3-аминофталат
Смесь диэтил 3-нитрофталата и диметил 3-нитрофталата (12,0 г, 47 ммоль), Pd/C (5% Pd на углероде, 50% воды, 2,5 г) и метанола (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением смеси ди-этил 3-аминофталата и диметил 3-аминофталата в виде масла светло-желтого цвета (10,0 г, выход сырого вещества 94%). Соотношение диметилового эфира и диэтилового эфира оценивали как 2:3. 1Н ЯМР (CDC13-d1) 8 7,23-7,24 (м, 1Н), 6,88-6,91 (м, 1Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 4,30-4,34 (м, 2,5Н), 3,0 (с, 1,1Н), 2,90 (с, 1,2 Н), 1,34-1,37 (м, 3,8Н).
Стадия 3. 12-Оксо-5,6,7,12-тетрагидробензо[а]акридин-11-карбоновая кислота
Смесь диэтил 3-аминофталата и диметил 3-аминофталата (1,0 г, 3,82 ммоль), 3,4-дигидронафталин-2(1Н)-она (0,61 г, 4,2 ммоль) и трихлорида алюминия (0,51 г, 3,82 ммоль) помещали в герметично закрываемую пробирку и нагревали при температуре 80°С в течение 1 ч и затем 130°С в течение еще 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали метанолом и концентрировали. Оставшийся осадок подвергали хроматографии на силикагеле с использование элюента в виде 3,2% метанола в ди-хлорметана и затем очищали путем перекристаллизации в этилацетате и метаноле с получением продукта (0,36 г, 30%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MS (ESI) m/e [M+1]+ 292.
Смесь 12-оксо-5,6,7,12-тетрагидробензо[а]акридин-11-карбоновой кислоты (0,100 г, 0,34 ммоль), K2CO3 (0,234 г, 1,7 моль), йодметана (0,195 г, 1,37 моль) и ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной
Стадия 4. Метил 12-метокси-5,6-дигидробензо[а]акридин-11-карбоксилат
температуре в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом (30 мл). Полученную смесь промывали насыщенным солевым раствором (6x5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Оставшийся осадок подвергали хроматографии на силикагеле, используя градиентный элюент из 0-30% этилацетата в петролейном эфире с получением метил 12-метокси-5,6-дигидробензо[а]акридин-11-карбоксилата в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (20 мг, 56%). 1Н ЯМР (CDCl3-d1) 8 8,24-8,25 (м, 1Н), 8,048,06 (м, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 7,53-7,54 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 3,16-3,18 (м, 2Н), 3,03-3,06 (м, 2Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 320.
Стадия 5. 8,9-Дигидро-2Н-бензо[а]пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он
Смесь метил 12-метокси-5,6-дигидробензо[а]акридин-11-карбоксилата (20 мг, 0,06 ммоль) и гидра-зингидрата (0,5 мл) в DMA (0,8 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали этилацетатом (0,5 мл), водой (1 мл) и насыщенным солевым раствором (1 мл). Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования, растворяли в смеси метанол:дихлорметан (1:8, 10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали, хроматографировали на силикагеле, используя градиентный элюент из 0-3,2% метанола в дихлорметане с получением требуемого соединение в виде твердого вещества желтого цвета (7 мг, 39%). 1H ЯМР (ДМСО^) 8 11,85 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 8,77-8,78 (м, 1Н), 7,66-7,68 (м, 1Н), 7,56-7,57 (м, 1Н), 7,35-7,37 (м, 1Н), 7,19-7,20 (м, 2Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 2,83-2,85 (м, 2Н), 2,66-2,69 (м, 2Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 288.
Стадия 1. Метил 2-бензил-9-бром-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбок-силат
Пример 13
Смесь этил 1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоксилата (16,1 г, 70 ммоль), метил 3-амино-4-бром-бензоата (21,9 г, 84 ммоль), полифосфорной кислоты (120 г) и диоксана (120 мл) нагревали при температуре 110°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду, фильтровали, и фильтрат экстрагировали EtOAc (500 мл x3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением сырого остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, используя градиентный элюент из 20 до 50% этилацетата в петролейном эфире с получением сырого продукта. Затем сырой продукт растворяли в МеОН (1 л), добавляли TMSCl (150 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали, и остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением метил 2-бензил-9-бром-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (7,6 г). 1H ЯМР (CDCl3-d1) 8 10,9 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,51-7,74 (м, 5Н), 7,20 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 4,36-4,62 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,67-3,72 (м, 2Н) и 2,82-2,83 (м, 2Н). MS (ESl) m/e [M+1]+ 427,0.
Стадия 2. Гидробромид метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбок-силата
К раствору метил 2-бензил-9-бром-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-кар-боксилата (6,6 г, 15,4 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd/C (3,0 г, 5%, 50% воды), смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение примерно 6,0 ч. Затем смесь фильтровали, промывали МеОН (20 мл). Фильтрат концентрировали, и остаток перекристаллизовывали с помощью МеОН (2,5 мл) с получением продукта (3,4 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-16) 8 12,0 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 7,22-7,23 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,81 (с,3Н), 3,38-3,40 (м, 2Н) и 2,66-2,67 (м, 2Н).
Стадия 3. трет-Бутил 3-оксо-7,8,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьc][1,7]нафтиридин-9(3Н)-кар
боксилат
К раствору гидробромида метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-кар-боксилата (310 мг, 0,9 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли (Вос)^ (375 мг, 1,72 ммоль) и Et3N (5 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили водным NaHCO3 (15 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (25 мл x3). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали с получением сырого 2-трет-бутил 6-метил 5-оксо-3,4,5,10-тетрагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-2,6(1Н)-дикар-боксилата (0,55 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (ДМСОЧ16) 8 11,8 (с, 1Н), 7,54-7,66 (м, 2Н), 7,16-7,17 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,57-3,80 (м, 2Н), 3,56-3,58 (м, 2Н) и 1,48 (с, 9Н).
Раствор 2-трет-бутил 6-метил 5-оксо-3,4,5,10-тетрагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-2,6(1Н)-дикар-боксилата (0,55 г) и гидразингидрата (2,5 мл) в DMA (4 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 2,0 ч, добавляли уксусную кислоту (4 мл), и смесь перемешивали при температуре 130°С в течение еще 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (30 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу отделяли и затем промывали водным NaHCO3 (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили Na2SO4 и фильтровали. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который затем перекристаллизовывали из МеОН с получением продукта (110 мг, 21%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d^ 8 11,7 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 7,60 (т, 1Н, J=8,0 Гц), 7,43 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,21 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 4,22 (с, 2Н), 3,54-3,55 (м, 2Н), 2,30-2,33 (м, 2Н) и 1,40 (с, 9Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 341,0.
Пример 14
8,9,10,11 -Тетрагидро-2Н-фталазино[8,1 -to] [ 1,7]нафтиридин-3(7Н)-он К раствору трет-бутил 3-оксо-7,8,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьc][1,7]нафтиридин-9(3Н)-карбоксилата (100 мг) в диоксане (6 мл) добавляли по каплям конц. HCl (2,0 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель упаривали в вакууме и добавляли воду (10 мл). Смесь промывали метилендихлоридом (20 мл), и водную фазу упаривали с получением гидрохлорида 8,9,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьc][1,7]нафтиридин-3(7Н)-она (46 мг, 57%). 1Н ЯМР (ДМСОЧ16) 8 11,9 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 7,34-7,69 (м, 3Н), 3,33-3,51 (м, 4Н), 2,55-2,56 (м, 2Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 241,0. Пример 15
Стадия 1. Метил 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропаноил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гекса-гидробензо[Ь] [ 1,7]нафтиридин-6-карбоксилат
К раствору 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропановой кислоты (385 мг, 1,62 ммоль) в ДМФ (8,0 мл) добавляли HATU (1,1 г, 2,94 ммоль), DIPEA (0,75 г, 5,87 ммоль) и гидробромид метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (410 мг, 1,6 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Потом реакционную смесь гасили водой (20 мл). Смесь три раза экстрагировали ТГФ/EtOAc (10 мл/60 мл). Органические слои объединяли, сушили, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя градиентный элюент из 0-50% метанола в дихлорметане с получением требуемого соединение в виде белесоватого твердого вещества (114 мг, 14%). MS (ESI) m/e [M+1]+ 478.
Стадия 2. Бензил (2-метил-1-оксо-1-(3-оксо-10,11-дигидро-2Н-фталазино[8,1-Ьc][1,7]нафтиридин-9(3Н,7Н,8Н)-ил)пропан-2-ил)карбамат
Раствор метил 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропаноил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гекса-гидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (0,11 г) и гидразингидрата (1,0 мл) в DMA (1,5 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 1,5 ч, добавляли уксусную кислоту (2,0 мл), и смесь перемешивали при температуре 130°С в течение еще 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (15 мл) и EtOAc (50 мл). Органическую фазу отделяли и далее промывали водным NaHCO3 (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, органическую фазу концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью Pre-HPLC с получением бензил (2-метил-1-оксо-1-(3-оксо-10,11-дигидро-2Н-фталазино[8,1-Ьc][1,7]нафтиридин-9(3Н,7Н,8Н)-ил)пропан-2-ил)карбамата (46 мг, 42%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-16) 8 11,8 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,65 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 7,49 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,25-7,35 (м, 6Н), 4,90-4,91 (м, 2Н), 4,34-4,40 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 2,32-2,34 (м, 2Н) и 1,40 (с, 6Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 460,0.
Стадия 1. Метил 2-(1-метилциклопропанкарбонил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]наф-тиридин-6-карбоксилат
Пример 16
Раствор HATU (340 мг, 0,9 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли к смеси метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гекса-гидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (200 мг, 0,77 ммоль) примера 13 (стадия 2), 1-метилцик-лопропанкарбоновой кислоты (102 мг, 1,02 ммоль), диизопропилэтиламина (0,5 мл, 5,09 ммоль) и ДМФ (8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. ДМФ упаривали, и остаток очищали с помощью pre-TLC с получением метил 2-(1-метилциклопропанкарбонил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (65 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2. 9-(1-Метилциклопропанкарбонил)-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьc][1,7]нафти-ридин-3(7Н)-он
Целевой продукт получали исходя из метил 2- (1-метилциклопропанкарбонил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо [Ь] [1,7]нафтиридин-6-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1 (стадия 4). 1H ЯМР (ДМСО-16) 8 11,8 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 7,62-7,64 (м, 1Н), 7,47-7,49 (м, 1Н), 7,24-7,26 (м, 1Н), 4,41 (ушир.с, 2Н), 3,85 (ушир. с, 2Н), 2,42 (ушир.с, 2Н), 1,28 (с, 3Н), 0,84 (ушир.с, 2Н), 0,60 (ушир.с, 2Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 323.
Стадия 1. Метил 5-оксо-2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонил)-1,2,3,4,5,10-гексагидробен-зо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилат
Пример 17
Продукт получали исходя из метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-кар-боксилата и 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты в соответствии с тем же способом, что описан в примере 16 (стадия 1).
Стадия 2. 9-(2,2,3,3-Тетраметилциклопропанкарбонил)-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-bc] [ 1,7]нафтиридин-3(7Н)-он
Целевой продукт получали исходя из метил 5-оксо-2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонил)-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с тем же способом, что описан в примере 16 (стадия 4). 1H ЯМР (ДМСО-ё6) 8 11,8 (с, 1Н), 10,6-10,65 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,47-7,48 (м, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 4,36-4,41 (м, 2Н), 3,70-3,76 (м, 2Н), 2,29-2,33 (м, 2Н), 1,03-1,23 (м, 12Н). MS (ESI) m/e [M+1]+ 369.
Пример 18
Стадия 1. Метил 2-бензил-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилат
К раствору метил 2-бензил-9-бром-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-кар-боксилата (0,1 г, 0,23 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли Pd/C (0,04 г, 5%, 50% воды), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение примерно 2,5 ч. Осуществляли дебромирование без последующего удаления бензильной группы в тех же условиях. Затем смесь фильтровали, промывали МеОН (50 мл), концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с получением продукта (0,05 г). MS (ESI) m/e [M+1]+ 349,0.
Стадия 2. 9-Бензил-8Д10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьс][1,7]нафтиридин-3(7Н)-он
Соединение примера 18 получали исходя из метил 2-бензил-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробен-зо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с теми же способами, что описаны в примере 15. 1H ЯМР (ДМСО-df,) 8 8,37 (с, 1Н), 7,21-7,56 (м, 8Н), 3,81 (с, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,91 (т, 2Н, J=8,4 Гц) и 2,25 (т, 2Н, J=8,4 Гц). MS (ESI) m/e [M+1]+ 331,0.
Биологическая активность
Ферментативный анализ PARP-1
Ферментативный анализ PARP1 проводили с использованием метода, модифицированного по НТ F Homogeneous PARP 1пЫЬШоп Assay Kit (Trevigen). 8,8 нМ PARP1 предварительно инкубировали с различными концентрациями соединений в буфере, содержащем 100 мМ Трис-HCl рН 8,0, 100 мМ NaCl, 20 мМ MgCl2 и 1% ДМСО, в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию авто-PARилирования инициировали добавлением 500 нМ NAD и 20 нг/мкл активированной ДНК (Sigma) и инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин. Остаток NAD определяли с помощью инкубации с циклическим аналитическим раствором, содержащим 1% этанола, 0,30 Ед/мл алкогольдегидрогеназы, 25 мкМ резазурина и 0,25 Ед/мл диафоразы, в течение 50 мин при комнатной температуре. Концентрация NAD пропорциональна сигналу флуоресценции при Ех 540 нм/Ет 590 нм. IC50 рассчитывали по остаточной ферментативной активности (скорость убывания NAD) в присутствии повышающейся концентрации со
единений.
Ферментативный анализ PARP-2 и PARP-3
Ферментативный анализ PARP2 и PARP3 проводили с использованием коммерческого набора PARP-2/PARP-3 Chemiluminescent Assay Kit (BPS Biosciences) и протокола, прилагаемого к набору. Кратко, гистоны сначала покрывали на планшете с высоким связыванием и инкубировали с PARP-2 или PARP-3 и повышением концентраций соединений в течение 0,5 ч. Затем в лунки добавляли биотинили-рованный NAD и активированную ДНК. Биотинилированный продукт PARилирования определяли путем добавления субстратов стрептавидин-HRP и HRP, которые производят хемилюминесценцию. IC50 рассчитывали на основе остаточной ферментативной активности в присутствии повышающейся концентрации соединений.
Ферментативный анализ танкиразы-2
Ферментативный анализ танкиразы-2 проводили с использованием коммерческого набора Tanky-nase-2 Chemiluminescent Assay Kit (BPS Biosciences) и протокола, прилагаемого к набору. Сначала GST-конденсированную танкиразу-2 (рекомбинантный белок, экспрессированный и очищенный, от фирмы Bacluovirus) покрывали на предварительно покрытом GSH планшете и инкубировали с повышением концентраций соединений в течение 0,5 ч. Затем в лунки добавляли биотинилированный NAD. Биотинили-рованный продукт авто-PARилирования определяли путем добавления субстратов стрептавидин-HRP и HRP, которые производят хемилюминесценцию. IC50 рассчитывали на основе остаточной ферментативной активности в присутствии повышающейся концентрации соединений.
Анализ PARилирования
Клетки HeLa высевали на 96-луночном планшете с прозрачным дном и черной лункой при начальной концентрации 5000 клеток/лунка в культуральной среде (100 мкл DMEM, содержащей 10% FBS, 0,1 мг/мл пенициллина-стрептомицина и 2 мML-глутамина). Планшеты инкубировали в течение 4 ч при температуре 37°С в атмосфере 5% СО2, и затем добавляли соединения с серийными разведениями в восьми точках в диапазоне конечных концентраций 10 нМ-0,01 мкМ в смеси 0,1% ДМСО/культуральная среда. Затем планшет инкубировали в течение 18 ч при температуре 37°С в 5% СО2. Далее провоцировали повреждение ДНК добавлением 60 мкл раствора Н2О2 в PBS (конечная концентрация 200 мкМ). В качестве отрицательного контроля были использованы клетки, не обработанные Н2О2. Планшет выдерживали при температуре 37°С в течение 5 мин. Затем среду осторожно удаляли инверсией планшета, и клетки фиксировали путем добавления охлажденного льдом МеОН (100 мкл/лунка) и выдерживали при -20°С в течение 20 мин. После удаления фиксатора путем инверсии планшета и промывки 10 раз с помощью PBS (120 мкл) добавляли буфер для детекции (50 мкл/лунка, содержащий PBS, Твин (0,1%) и BSA (1 мг/мл) вместе с первичным PAR mAb (Alexis ALX-804-220, 1:2000), вторичным антимышиным антителом Alexa Fluor 488 (MolecularProbes A11029, 1:2000) и красителем ядер DAPI (Molecular Probes D3571, 150 нм). После инкубирования в течение ночи при температуре 4°С в темноте, удаления раствора и промывки б раз с помощью PBS (120 мкл) планшет считывали на ArrayScan VTI (ThermoFisher). Контроль полимера PAR осуществляли путем определения на Alexa488 с XF100_485_20, время экспозиции 0,05 с, и идентификацию ядер осуществляли путем отслеживания DAPI с XF100_386_23, время экспозиции 0,01 с. Среднее значение общей интенсивности клетки рассчитывали путем измерения среднего от общей интенсивности ядер к общему числу DAPI-меченных ядер. ЕС50 определяли на основе остаточной активности фермента в присутствии увеличения концентрации PARPi.
Были исследованы соединения по примерам 1-18, описанные в данном документе, и было обнаружено, что они ингибируют PARP, такую как PARP-1, PARP-2, PARP-3, и танкиразу-2 с IC50 в интервале значений от субнаномолярых до 10 микромолей.
4,9
0,9
30,3
15, 4
0,75
70,7
477
139
Br H
Cl H 8
52, 5
2,3% ингибирование @ 5 0 нМ
188
Cl H 9
10,3
14,1% @ 50 нМ
43,2
CXN)0
H 10
6, 0
17,5
4,6
T н н 1X
54, 6
14, 3% ингибирование @5 0 нМ
6, 8
5,1
0,5
270
7, 0
0,7
H 14
7,6
1,2
120
269
7,2
5,4
8,0
0,9
H 18
8,7
1,5
2000
9,7
1. Соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемые соли,
где р обозначает целое число в интервале от 2 до 5;
6 7 8
Z в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, алкила и -NR -NR COR ; n обозначает целое число, равное 0 или 1;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и ал-
кила;
где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. 2. Соединение по п.1 формулы (II-1)
или его фармацевтически приемлемые соли,
где р обозначает целое число в интервале от 2 до 5;
Z выбран из водорода, галогена и алкила;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. 3. Соединение по п.1 формулы (II-2)
или его фармацевтически приемлемые соли, где р обозначает целое число, равное 4;
Z представляет собой -NR6-NR7COR8;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. 4. Соединение по п.1 формулы (II-3)
или его фармацевтически приемлемые соли, где р' обозначает целое число, равное 1; Z представляет собой водород;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.
5. Соединение по п.4, где R1 и R2 представляют собой метил.
6. Соединение формулы (III)
или его фармацевтически приемлемые соли,
где Y представляет собой CR1R2-;
р" обозначает целое число, равное 2;
Z представляет собой водород;
n обозначает целое число, равное 0;
R1 и R2 представляют собой водород;
R5 независимо выбран из водорода, алкила, -COR6 и -CO2R6, где каждый алкил необязательно замещен фенильной группой;
R6 выбран из водорода, алкила и циклоалкила, где каждый алкил и циклоалкил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R9;
R9 в каждом случае независимо выбран из алкила и -NR'CO2R", где R' и R'' независимо выбраны из водорода и арилалкила;
где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, арил представляет собой фенил и
циклоалкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из насыщенных и ненасыщенных циклических углеводородных групп, выбранных из моноциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов углерода.
7. Соединение, выбранное из следующих соединений:
или его фармацевтически приемлемые соли.
9. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, отвечающего на ингибирование по-ли(АДФ-рибоза)полимеразы, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-8.
10. Способ лечения злокачественного новообразования, отвечающего на ингибирование поли(АДФ-рибоза)полимеразы, включающий введение субъекту, которому необходимо такое лечение, по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 в количестве, эффективном для ингибирования указанной поли(АДФ-рибоза)полимеразы.
11. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 при получении лекарственных средств для лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование по-ли(АДФ-рибоза)полимеразы, где по меньшей мере одно заболевание выбрано из злокачественного новообразования, выбранного из лейкемии, колоректального рака, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы и карциномы шейки матки.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027241
- 1 -
(19)
027241
- 1 -
(19)
027241
- 1 -
(19)
027241
- 1 -
(19)
027241
- 1 -
(19)
027241
- 1 -
(19)
027241
- 4 -
027241
- 22 -
027241
- 22 -
027241
- 35 -
027241
- 36 -