|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ получения соединений формулы (I)  где R представляет собой насыщенную или ненасыщенную С 1 -С 4 -алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбранных из N, О, S; насыщенную или ненасыщенную С 1 -С 10 -циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбранных из N, О, S; алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом; отличающийся тем, что карбоновую кислоту, описывающуюся формулой (II)  вводят в реакцию с реагентом, выбранным из дифосгена, трифосгена, мезилхлорида, оксихлорида фосфора, тионилхлорида, трихлорида фосфора и их бромсодержащих аналогов, в растворителе, выбранном из хлорбензола, сульфолана и метансульфокислоты, для получения хлорангидрида или бромангидрида этой кислоты, после чего для осуществления фосфорилирования в реакционную смесь добавляют трихлорид фосфора, затем смесь гидролизуют с использованием воды, а после этого получают целевой продукт путем доведения рН до необходимого значения, причем указанный способ осуществляют без добавления фосфористой кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой (1Н-имидазол-1-ил)метильную группу. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой (3-пиридил)метильную группу. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используемый при фосфорилировании растворитель представляет собой метансульфокислоту. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что при фосфорилировании соотношение между растворителем и исходным соединением находится в диапазоне от 1:1 до 20:1. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что температура при фосфорилировании находится в диапазоне 25-120°С. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанная температура находится в диапазоне 40-100°С.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ получения соединений формулы (I) где R представляет собой насыщенную или ненасыщенную С 1 -С 4 -алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбранных из N, О, S; насыщенную или ненасыщенную С 1 -С 10 -циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбранных из N, О, S; алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом; отличающийся тем, что карбоновую кислоту, описывающуюся формулой (II) вводят в реакцию с реагентом, выбранным из дифосгена, трифосгена, мезилхлорида, оксихлорида фосфора, тионилхлорида, трихлорида фосфора и их бромсодержащих аналогов, в растворителе, выбранном из хлорбензола, сульфолана и метансульфокислоты, для получения хлорангидрида или бромангидрида этой кислоты, после чего для осуществления фосфорилирования в реакционную смесь добавляют трихлорид фосфора, затем смесь гидролизуют с использованием воды, а после этого получают целевой продукт путем доведения рН до необходимого значения, причем указанный способ осуществляют без добавления фосфористой кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой (1Н-имидазол-1-ил)метильную группу. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой (3-пиридил)метильную группу. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используемый при фосфорилировании растворитель представляет собой метансульфокислоту. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что при фосфорилировании соотношение между растворителем и исходным соединением находится в диапазоне от 1:1 до 20:1. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что температура при фосфорилировании находится в диапазоне 25-120°С. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанная температура находится в диапазоне 40-100°С.
Евразийское 027231 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201300893
(22) Дата подачи заявки
2012.02.08
(51) Int. Cl.
C07F 9/38 (2006.01) C07F 9/58 (2006.01) C07F 9/6506 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ
(31) P1100071
(32) 2011.02.08
(33) HU
(43) 2014.01.30
(86) PCT/HU2012/000009
(87) WO 2012/107787 2012.08.16
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)
(72) Изобретатель:
Кеглевич Дьёрдь, Грюн Алайош, Гараднаи Шандор, Неу Йожеф (HU)
(74) Представитель:
Воль О.И. (RU)
(56) WO-A1-2008056129 WO-A2-2007109542 WO-A1-2006134603
PRISHCHENKO A. A. ET AL.: "Reaction of substituted benzalchlorides with phosphorous acid esters", RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, NAUKA/INTERPERIODICA, MO, vol. 76, no. 5, 1 May 2006 (2006-05-01), pages 835-836, XP019407294, ISSN: 1608-3350, DOI: 10.1134/S107036320605029X, compound IV
(57) Настоящее изобретение относится к новому способу получения бисфосфоновых кислот общей формулы (I), отличающемуся тем, что при фосфорилировании используют реагент, который подходит для получения галогенангидрида кислоты.
0=Р-он
он I
в которой R представляет собой насыщенную или ненасыщенную C1-С4-алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из N, О, S;
насыщенную или ненасыщенную Ci-Cio-циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из N, О, S;
алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом;
а также к способу получению содержащих такие кислоты фармацевтических композиций.
Уровень техники
Бисфосфонаты способны ингибировать остеолиз, их терапевтическое использование впервые начало изучаться в 1960-ых годах. С того времени было доказано, что бисфосфонаты эффективны при лечении остеопороза, болезней Педжета, метастаз рака молочной железы в кости и некоторых опухолей.
Бисфосфонаты обычно синтезируют путем реакции между производными карбоновых кислот и трихлоридом фосфора в присутствии фосфористой кислоты. Трихлорид фосфора обычно берут в избытке, и это приводит к интенсивному образованию газообразного HCl.
В международной патентной заявке WO 2006134603 описывается способ, в котором используют 4,6 молярного эквивалента трихлорида фосфора в присутствии 4,6 молярного эквивалента фосфористой кислоты.
В международной патентной заявке WO 2008056129 описывается способ, в котором при фосфори-лировании используют 2 молярных эквивалента трихлорида фосфора и 1,5 молярного эквивалента фосфористой кислоты. В способе, описанном в международной патентной заявке WO 07016982, которая относится только к золендроновой кислоте, фосфористую кислоту не используют, но ее получают в реакционной смеси in situ, и, таким образом, фосфористую кислоту используют в 6-кратном избытке.
В патентных публикациях ЕР 0275821 и WO 2007109542 описываются способы, в которых вместо фосфористой кислоты используют фосфорную кислоту и трихлорид фосфора используют в 3-кратном избытке.
Как представляется в свете технической литературы, присутствие фосфористой кислоты или фосфорной кислоты при фосфорилировании является необходимым.
Существует потребность в разработке нового способа, в котором реагенты использовались бы только в том количестве, которое является необходимым, в результате чего такой способ был бы экономичным, легко осуществимым на практике и безвредным, а требующие интенсивной обработки побочные продукты образовывались бы в малом количестве.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу получения бисфосфоновых кислот формулы
в которой R представляет собой насыщенную или ненасыщенную C1-С4-алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из N, О, S;
насыщенную или ненасыщенную С1-С10-циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из N, О, S;
алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом;
а также к способу получения содержащих такие кислоты фармацевтических композиций.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения разработали новый способ получения бисфосфоновых кислот, в котором нет необходимости использовать избыток источника фосфора и в котором оптимизировано использование исходных материалов. С экономической точки зрения такой способ намного более эффективен, чем предшествующие способы, известные из уровня техники.
Авторам изобретения удалось уменьшить образование вторичных продуктов, не уменьшая выход
по сравнению с известными способами.
Во время экспериментов авторы изобретения к своему удивлению обнаружили, что для фосфори-лирования фосфористая кислота вовсе не требуется. Более того, при использовании реагента, подходящего для образования галогенангидрида кислоты, требуется меньшее количество трихлорида фосфора, и продукт получается с хорошим выходом. Еще один преимуществом заявляемого способа является более короткое временя реакции и меньшее количество используемого растворителя. Кроме того, вследствие уменьшенного количества трихлорида фосфора значительно уменьшается образование газообразного HCl.
Данный результат является удивительным, поскольку в соответствии с технической литературой фосфорилирование требует присутствия фосфористой кислоты в качестве источника фосфора помимо трихлорида фосфора.
Авторы изобретения разработали новый способ, который позволяет получать бисфосфоновые кислот в промышленном масштабе экономически и экологически выгодным образом. В соответствии с настоящим изобретением карбоновую кислоту формулы (II)
II,
в которой R представляет собой насыщенную или ненасыщенную C1 -С4-алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из N, О, S;
насыщенную или ненасыщенную С1-С10-циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из N, О, S;
алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом, преимущественно (1Н-имидазол-1-ил)метильную группу или (3-пиридил)метильную группу;
вводят в реакцию с реагентом, который подходит для образования галогенангидрида кислоты в традиционно использующемся при фосфорилировании растворителе, с последующим добавлением в реакционную смесь трихлорида фосфора для проведения фосфорилирования. Полученную смесь гидролизу-ют водой, а затем целевой продукт получают путем доведения рН до необходимого значения.
В способе по изобретению в качестве традиционно используемых при фосфорилировании растворителей могут быть использованы, например, хлорбензол, сульфолан, метансульфокислота.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве растворителя используют метансульфокислоту.
В соответствии со способом по настоящему изобретению соотношение между растворителем и исходным соединением может варьироваться в диапазоне от 1:1 до 20:1.
В соответствии с настоящим изобретением реагенты, использующиеся для получения галогенан-гидрида кислоты, представляют собой соединения, которые подходят для получения галогенангидрида карбоновой кислоты из карбоксильной кислоты в результате нуклеофильного замещения.
В способе по настоящему изобретению в качестве галогенангидрида кислоты могут быть получены хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты, преимущественно с использованием дифосгена, три-фосгена, мезилхлорида, оксихлорида фосфора, тионилхлорида, трихлорида фосфора и их бромсодержа-щих аналогов.
В настоящем изобретении используемая температура может варьироваться в диапазоне 25-120°С, преимущественно 40-100°С.
Из соединений, полученных описанным выше способом по изобретению, известными методами можно получать фармацевтические композиции.
Полученные продукты были проанализированы с использованием автотитратора Mettler-Toledo, установки для жидкостной хроматографии Agilent 1100, калориметра Shimadzu DSC-50.
Далее изобретение проиллюстрировано с использованием примеров. Однако эти примеры предназначены только для иллюстрации изобретения и не должны восприниматься в качестве ограничения настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение [1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновой кислоты 6,3 г (0,05 моль) имидазол-1-илуксусной кислоты растворяют в 14 мл метансульфокислоты при перемешивании. По истечении 30 мин перемешивания добавляют 5,9 г (0,020 моль) трифосгена и реакционную смесь нагревают до 80°С. По истечении 4 ч покапельно добавляют 9,2 мл (0,11 моль) трихлорида фосфора, после чего смесь перемешивают в течение 16 ч при 80°С. На следующий день смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после этого покапельно добавляют 36 мл воды. Смесь нагревают до 105-110°С, а затем перемешивают в течение 5 ч. После этого реакционную смесь очищают с использованием 0,75 г активированного угля, а затем отфильтровывают, промывают с использованием 5 мл воды и после этого покапельно добавляют раствор NaOH с концентрацией 10 моль/л вплоть до достижения рН 1,8. Суспензию перемешивают в течение 1 дня, после чего осажденный продукт отфильтровыва
ют, промывают с использованием воды и высушивают. Выход 8,1 г (59%). Уровень содержания свободной кислоты 19,5%. Степень чистоты 82%.
Продукт перекристаллизовывают с использованием 5-кратного избытка HCl с концентрацией 1н. Выход 5,5 г (41%). Уровень содержания свободной кислоты 99%. Степень чистоты 100%.
Пример 2. Получение [1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновой кислоты
4.2 г (33,3 ммоль) имидазол-1-илуксусной кислоты растворяют в 12 мл метансульфокислоты при перемешивании. По завершении растворения покапельно добавляют 3,2 мл (41,3 ммоль) мезилхлорида. Смесь перемешивают в течение 4 ч, после чего смесь нагревают до 50-60°С и к ней покапельно добавляют 6,4 мл (73,3 ммоль) трихлорида фосфора. Реакционную смесь нагревают до 70-75°С, а затем после газообразования (приблизительно 4 ч) перемешивают в течение еще 30 мин. Смесь оставляют охлаждаться, после чего покапельно добавляют 24 мл воды. Смесь нагревают до 110°С и перемешивают в течение 5 ч, после чего ее оставляют охлаждаться. Реакционную смесь очищают с использованием 0,5 г активированного угля, а затем отфильтровывают, промывают с использованием 4 мл воды и после этого покапельно добавляют 40%-ный раствор NaOH вплоть до достижения рН 0,25. Суспензию перемешивают в течение 1 дня, после чего отфильтровывают, промывают с использованием воды и высушивают. Выход 3,0 г (62%). Уровень содержания свободной кислоты 25%. Степень чистоты 93%.
Продукт перекристаллизовывают с использованием 5-тикратного избытка HCl с концентрацией 1н. Выход 2,2 г (45%). Уровень содержания свободной кислоты 99%. Степень чистоты 100%.
Пример 3. Получение [1-гидрокси-2-(1H-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновой кислоты
6.3 г (0,05 моль) имидазол-1-илуксусной кислоты растворяют в 14 мл метансульфокислоты при перемешивании. По истечении 30 мин перемешивания покапельно добавляют 13,6 мл (0,16 моль) трихлорида фосфора, после чего смесь перемешивают в течение 3 ч при 80°С. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего покапельно добавляют 36 мл воды. Смесь нагревают до 105-110°С, а затем перемешивают в течение 5 ч. После этого реакционную смесь очищают с использованием 0,75 г активированного угля, а затем отфильтровывают, промывают с использованием 5 мл воды и после этого покапельно добавляют раствор NaOH с концентрацией 10 моль/л вплоть до достижения рН 1,8. Суспензию перемешивают в течение 1 дня, после этого осажденный продукт отфильтровывают, промывают с использованием воды и высушивают. Выход 10,1 г (74%). Уровень содержания свободной кислоты 23%. Степень чистоты 83%.
Продукт перекристаллизовывают с использованием 5-кратного избытка HCl с концентрацией 1н. Выход 6,3 г (46%). Уровень содержания свободной кислоты 98%. Степень чистоты 98%. Пример 4. Получение [1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден]бисфосфоновой кислоты 6,9 г (0,05 моль) 3-пиридилуксусной кислоты растворяют в 14 мл метансульфокислоты при перемешивании. По истечении 30 мин перемешивания покапельно добавляют 13,6 мл (0,16 моль) трихлорида фосфора. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают. По завершении газообразования перемешивание осуществляют в течение еще 30 мин (в течение приблизительно 3 ч). Смесь охлаждают и покапельно добавляют 36 мл воды. Смесь нагревают до 105-110°С, после чего ее перемешивают в течение 5 ч. Затем реакционную смесь очищают с использованием 0,75 г активированного угля, после чего смесь фильтруют. К фильтрату покапельно добавляют раствор NaOH с концентрацией 10 моль/л вплоть до достижения рН 2. Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч, после чего отфильтровывают, промывают с использованием воды и высушивают. Выход 10,5 г (74%). Уровень содержания свободной кислоты 89%. Степень чистоты 100%.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединений формулы (I)
о=р-он
где R представляет собой насыщенную или ненасыщенную С1-С4-алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбранных из N, О, S;
насыщенную или ненасыщенную С1-С10-циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбранных из N, О, S;
алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом;
отличающийся тем, что карбоновую кислоту, описывающуюся формулой (II)
вводят в реакцию с реагентом, выбранным из дифосгена, трифосгена, мезилхлорида, оксихлорида фосфора, тионилхлорида, трихлорида фосфора и их бромсодержащих аналогов, в растворителе, выбранном из хлорбензола, сульфолана и метансульфокислоты, для получения хлорангидрида или бромангид-рида этой кислоты, после чего для осуществления фосфорилирования в реакционную смесь добавляют трихлорид фосфора, затем смесь гидролизуют с использованием воды, а после этого получают целевой продукт путем доведения рН до необходимого значения, причем указанный способ осуществляют без добавления фосфористой кислоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой (1Н-имидазол-1-ил)метильную группу.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой (3-пиридил)метильную группу.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используемый при фосфорилировании растворитель представляет собой метансульфокислоту.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что при фосфорилировании соотношение между растворителем и исходным соединением находится в диапазоне от 1:1 до 20:1.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что температура при фосфорилировании находится в диапазоне 25-120°С.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанная температура находится в диапазоне 40-100°С.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027231
- 1 -
(19)
027231
- 1 -
(19)
027231
- 4 -
(19)
|
