|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение общей формулы (I)  где R 1 представляет собой C 1 -C 6 -алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C 1 -C 3 -алкокси, -NH 2 , алкиламино, диалкиламино или циклических аминов; R 2 представляет собой группу, выбранную из  R 3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы; R 4 представляет собой атом водорода или атом брома; R 5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R 9 , -C(O)OR 9 , -C(O)NR 10 R 11 ; R 6 , R 7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора; R 8 представляет собой C 1 -C 3 -алкильную группу; R 9 представляет собой C 1 -C 3 -алкильную группу, бензильную группу или трифторметил; R 10 , R 11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C 1 -C 2 -алкила; а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения. 2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой C 1 -C 3 -алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, -NH 2 ; R 2 представляет собой группу  R 3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы; R 4 представляет собой атом водорода или атом брома; R 5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R 9 , -C(O)OR 9 , -C(O)NR 10 R 11 ; R 6 представляет собой атом фтора; R 7 представляет собой водород; R 8 представляет собой метильную или этильную группу; R 9 представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы; R 10 , R 11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C 1 -C 2 -алкила; а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения. 3. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой метильную, этильную, 2-гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группы; R 2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную или 4-фтор-2-этоксифенильную группу; R 3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы; R 4 представляет собой атом водорода или атом брома; R 5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -С(О)СН 3 , -C(O)CF 3 , -C(O)OC 2 H, -C(O)N(H)C 2 H 5 ; а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-5-бром-N-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-амин; (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метокси-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-N-{6-хлор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; (rac)-2-{S-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфонимидоил}этанол; (rac)-N-(4-{[S-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}цианамид; (rac)-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}карбамат; (rac)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}мочевина; (rac)-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}ацетамид; 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 2; (rac)-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}карбамат; 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 1; (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}ацетамид; (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (+)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден]ацетамид; (-)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден]ацетамид;(rac)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-N-{[(2-{[4-(2-этокси-4-фтор-фенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид; (+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-N-{4-[(S-этилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; (rac)-N-{6-(дифторметил)-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин, а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения. 5. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы. 6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики карциномы легкого, карциномы предстательной железы, карциномы шейки матки, колоректальной карциномы, меланом, карциномы яичников или лейкемии. 7. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации по меньшей мере с одним или более дополнительными активными ингредиентами. 8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации с инертным, нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. 9. Ингибитор CDK9 киназы, представляющий собой соединение формулы (I) по любому из пп.1-4. 10. Соединение общей формулы (5)  где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I), или соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 11. Соединение общей формулы (6)  где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I), или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 12. Соединение общей формулы (14)  где R 1 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I); LG означает уходящую группу, или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 13. Соединение общей формулы (16)  где R 1 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I); LG означает уходящую группу, или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 14. Способ получения соединения формулы (6), где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, при котором соединение формулы (5)  где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, вводят в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6)  и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения. 15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6)  где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, окисляют с использованием соли щелочного металла марганцевой кислоты в алифатическом кетоне формулы C 1 -C 2 -C(О)-C 1 -C 2 -алкил в качестве растворителя, после чего следует, если трифторацетильная группа, присутствующая в соединении формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифторацетильной группы путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием в спиртовом растворителе с получением соединения формулы (I)  где R 5 является водородом, и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения. 16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6)  где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, окисляют с использованием окислителя на основе пероксомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического спирта формулы C 1 -C 3 -алкил-ОН, воды и N,N-диметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединения формулы (I)  где R 5 является водородом, и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение общей формулы (I) где R 1 представляет собой C 1 -C 6 -алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C 1 -C 3 -алкокси, -NH 2 , алкиламино, диалкиламино или циклических аминов; R 2 представляет собой группу, выбранную из R 3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы; R 4 представляет собой атом водорода или атом брома; R 5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R 9 , -C(O)OR 9 , -C(O)NR 10 R 11 ; R 6 , R 7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора; R 8 представляет собой C 1 -C 3 -алкильную группу; R 9 представляет собой C 1 -C 3 -алкильную группу, бензильную группу или трифторметил; R 10 , R 11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C 1 -C 2 -алкила; а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения. 2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой C 1 -C 3 -алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, -NH 2 ; R 2 представляет собой группу R 3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы; R 4 представляет собой атом водорода или атом брома; R 5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R 9 , -C(O)OR 9 , -C(O)NR 10 R 11 ; R 6 представляет собой атом фтора; R 7 представляет собой водород; R 8 представляет собой метильную или этильную группу; R 9 представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы; R 10 , R 11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C 1 -C 2 -алкила; а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения. 3. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой метильную, этильную, 2-гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группы; R 2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную или 4-фтор-2-этоксифенильную группу; R 3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы; R 4 представляет собой атом водорода или атом брома; R 5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -С(О)СН 3 , -C(O)CF 3 , -C(O)OC 2 H, -C(O)N(H)C 2 H 5 ; а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-5-бром-N-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-амин; (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метокси-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-N-{6-хлор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; (rac)-2-{S-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфонимидоил}этанол; (rac)-N-(4-{[S-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}цианамид; (rac)-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}карбамат; (rac)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}мочевина; (rac)-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}ацетамид; 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 2; (rac)-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}карбамат; 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 1; (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}ацетамид; (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (+)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден]ацетамид; (-)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден]ацетамид;(rac)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-N-{[(2-{[4-(2-этокси-4-фтор-фенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил](метил)оксидо- λ 6 -сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид; (+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (rac)-N-{4-[(S-этилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; (rac)-N-{6-(дифторметил)-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин, а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения. 5. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы. 6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики карциномы легкого, карциномы предстательной железы, карциномы шейки матки, колоректальной карциномы, меланом, карциномы яичников или лейкемии. 7. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации по меньшей мере с одним или более дополнительными активными ингредиентами. 8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации с инертным, нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. 9. Ингибитор CDK9 киназы, представляющий собой соединение формулы (I) по любому из пп.1-4. 10. Соединение общей формулы (5) где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I), или соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 11. Соединение общей формулы (6) где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I), или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 12. Соединение общей формулы (14) где R 1 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I); LG означает уходящую группу, или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 13. Соединение общей формулы (16) где R 1 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I); LG означает уходящую группу, или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 14. Способ получения соединения формулы (6), где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, при котором соединение формулы (5) где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, вводят в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6) и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения. 15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6) где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, окисляют с использованием соли щелочного металла марганцевой кислоты в алифатическом кетоне формулы C 1 -C 2 -C(О)-C 1 -C 2 -алкил в качестве растворителя, после чего следует, если трифторацетильная группа, присутствующая в соединении формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифторацетильной группы путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием в спиртовом растворителе с получением соединения формулы (I) где R 5 является водородом, и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения. 16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6) где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, окисляют с использованием окислителя на основе пероксомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического спирта формулы C 1 -C 3 -алкил-ОН, воды и N,N-диметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединения формулы (I) где R 5 является водородом, и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.
Евразийское 027226 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201590890
(22) Дата подачи заявки
2013.11.12
(51) Int. Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K31/44 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ФТОР-1Ч-(ПИРИДИН-2-ИЛ)ПИРИДИН-2-АМИНА, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОКСИМИНОВУЮ ГРУППУ
(31) 12192852.7 (56) WO-A1-2012117059
(32) 2012.11.15
(33) EP
(43) 2015.11.30
(86) PCT/EP2013/073637
(87) WO 2014/076091 2014.05.22
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72) Изобретатель:
Люкинг Ульрих, Бёнке Нильс, Шольц Арнэ, Линау Филип, Зимайстер Герхард, Бёмер Ульф, Коземунд Дирк, Больманн Рольф, Цорн Людвиг (DE)
(74) Представитель:
Беляева Е.Н. (BY)
(57) Изобретение относится к производным 5-фтор-М-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащим сульфоксиминовую группу общей формулы (I) в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, а также способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, и/или вирусных инфекций, и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые могут применяться для получения указанных соединений общей формулы (I).
Изобретение относится к производным 5-фтор^-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащим сульфоксиминовую группу общей формулы (I) в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, а также способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, и/или вирусных инфекций, и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые могут применяться для получения указанных соединений общей формулы (I).
В белковое семейство циклинзависимых киназ (CDK) входят CDK, которые являются ключевыми регуляторами цикла клеточного деления (CDK клеточного цикла), CDK, которые участвуют в регуляции генной транскрипции (транскрипционные CDK), и CDK с другими функциями. Для активации CDK требуется ассоциация с регуляторной субъединицей циклина. CDK клеточного цикла, CDKi/циклин В, CDK2Aimunffl А, CDK2/innunra Е, CDK4/циклин D и CD^/innunni D активируются в последовательном порядке, в результате чего в клетке активируется и осуществляется цикл клеточного деления. Транскрипционные CDK, CDO/innunni Т и CDK7/innunra Н регулируют активность РНК-полимеразы II посредством фосфорилирования карбоксиконцевого домена (CTD). Позитивный транскрипционный фактор b (P-TEFb) представляет собой гетеродимер CDK9 и одного из четырех циклиновых партнеров, циклина Т1, циклина K, циклина Т2а или Т2Ь.
При том что CDK9 (номер в базе данных NCBI GenBank Gene ID 1025) участвует исключительно в транскрипционной регуляции, CDK7 также участвует в регулировании клеточного цикла в качестве субъединицы CDK-активирующей киназы (CAK).
Транскрипция генов РНК-полимеразой II инициируется сборкой преинициаторного комплекса в промоторной области и фосфорилированием Ser 5 и Ser 7 в CTD с помощью CD^Animnm Н. Для большей части генов РНК-полимераза II останавливает транскрипцию мРНК после прохождения 20-40 нук-леотидов по матрице ДНК. Такая промотор-проксимальная пауза РНК-полимеразы II происходит при участии негативных факторов элонгации, и она считается одним из основных механизмов контроля регуляции экспрессии быстро индуцируемых генов в ответ на множество стимулов (Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010). P-TEFb является важнейшим фактором, участвующим в преодолении промотор-проксимальной паузы РНК-полимеразы II и в переходе к продуктивной элонгации путем фосфорилиро-вания Ser 2 в CTD, а также путем фосфорилирования и инактивации негативных факторов элонгации.
Активность самого P-TEFb регулируется несколькими механизмами. Приблизительно половина клеточного P-TEFb находится в неактивном комплексе с 7SK малой ядерной РНК (7SK-мяРНК), La-родственным белком 7 (LARP7/PIP7S) и гексаметилен-бис-ацетамид-индуцируемыми белками 1/2 (HEXIM1/2, Не et al., Mol Cell 29, 588, 2008). Остальная половина P-TEFb находится в активном комплексе, содержащем бромодоменсодержащий белок Brd4 (Yang et al., Mol Cell 19, 535, 2005). Brd4 мобилизует P-TEFb посредством взаимодействия с ацетилированными гистонами в областях хроматина, при-мированных для генной транскрипции. Несмотря на то что он попеременно взаимодействует как с позитивными, так и с негативными регуляторами, для Р-TEFb сохраняется функциональное равновесие: P-TEFb, связанный с комплексом 7SK-мяРНК, представляет собой резервуар, из которого активный P-TEFb может высвобождаться при необходимости для транскрипции в клетках и клеточной пролиферации (Zhou & Yik, Microbiol Mol Biol Rev 70, 646, 2006). Кроме того, активность P-TEFb регулируется посттрансляционными модификациями, включая фосфорилирование/дефосфорилирование, убиквитиниро-вание и ацетилирование (рассмотрено в Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010).
Нарушение регулирования активности CDK9 гетеродимера P-TEFb связано с множеством патологических состояний человека, таких, например, как гиперпролиферативные заболевания (например, рак), вирусные инфекции или заболевания сердечно-сосудистой системы.
Рак представляет собой гиперпролиферативное заболевание, обусловленное нарушением баланса пролиферации и клеточной смерти (апоптоза). В различных опухолях у человека обнаруживаются высокие уровни антиапоптозных белков семейства Bcl-2, которые являются причиной длительного выживания опухолевых клеток и сопротивления терапии. Было доказано, что ингибирование активности P-TEFb киназы уменьшает транскрипционную активность РНК-полимеразы II, что приводит к снижению количества короткоживущих антиапоптозных белков, в частности Mcl-1 и XIAP, что восстанавливает способность опухолевых клеток к апоптозу. Некоторыми другими белками, связанными с трансформированным опухолевым фенотипом (такие как Мус, NF-kB-зависимые транскрипты, митотические киназы), являются либо короткоживущие белки, либо белки, которые кодируются короткоживущими транскриптами, которые являются чувствительными к пониженной активности РНК-полимеразы II, что обеспечивается ингибированием P-TEFb (рассмотрено в Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008).
Многие вирусы для транскрипции собственного генома задействуют транскрипционный механизм клетки-хозяина. В случае HIV-1 РНК-полимераза II мобилизуется в промоторную область в ДКП вируса. Белок-активатор транскрипции (Tat) вируса связывается с транскриптами рождающегося вируса и преодолевает промотор-проксимальную паузу РНК-полимеразы II посредством мобилизации P-TEFb, который в свою очередь активирует транскрипционную элонгацию. Кроме того, Tat-белок увеличивает часть активного P-TEFb путем замены ингибирующих P-TEFb белков HEXIM1/2 в комплексе VSK-мяРНК. Недавно полученные данные показывают, что ингибирование киназной активности P-TEFb достаточно
для блокирования репликации HIV-1 при концентрациях ингибитора киназы, которые не являются цито-токсичными для клеток-хозяев (рассмотрено в Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008). Подобным образом, известна мобилизация P-TEFb вирусными белками других вирусов, такими как вирус Эпштейна-Барр, ассоциированный с В-клеточным раком, когда ядерный антиген EBNA2 взаимодействует с P-TEFb (Bark-Jones et al., Oncogene, 25, 1775, 2006), и Т-лимфотропный вирус человека типа 1 (HTLV-1), когда транскрипционный активатор Tax мобилизует P-TEFb (Zhou et al., J. Virol. 80, 4781,
2006).
Гипертрофия сердца, адаптивная реакция сердца к механической перегрузке и давлению (гемоди-намическому стрессу, например, гипертензии, инфаркту миокарда) в долгосрочной перспективе может привести к сердечной недостаточности и смерти. Известно, что гипертрофия сердца связана с повышенной транскрипционной активностью и фосфорилированием CTD РНК-полимеразы II в клетках сердечной мышцы. Имеются сведения о том, что P-TEFb активируется путем диссоциации из неактивного комплекса 7SK-мяРНК/HEXIM1/2. Эти результаты исследований предполагают, что фармакологическое ингиби-рование активности P-TEFb киназы может являться терапевтическим методом для лечения гипертрофии сердца (рассмотрено в Dey et al., Cell Cycle 6, 1856, 2007).
Подводя итог, следует отметить, что существует множество научных доказательств, дающих основание предполагать, что селективное ингибирование активности CDK9 киназы гетеродимера P-TEFb (=CDK9 и одного из четырех циклиновых партнеров, циклина Т1, циклина K, циклина Т2а или Т2Ь) представляет собой инновационный подход к лечению таких заболеваний как рак, вирусные заболевания и/или заболевания сердца. CDK9 принадлежит к семейству, включающему по меньшей мере 13 родственных киназ, где подгруппа CDK клеточного цикла выполняет различные функции в регулировании клеточной пролиферации. Таким образом, можно предполагать, что совместное ингибирование CDK клеточного цикла (например, CDK1/mnunffl В, CDK2/muunffl А, CDK2Aimunffl Е, CDK4/muunffl О, CDK6Aimunffl D) и CDK9, окажет воздействие на пролиферирующие нормальные ткани, такие, например, как слизистая оболочка кишки, органы лимфатической системы и кроветворные органы и половые органы. Для максимального увеличения широты терапевтического действия ингибиторов CDK9 киназы необходимы молекулы с высокой селективностью к CDK9.
Ингибиторы CDK в целом, а также ингибиторы CDK9 описаны во множестве различных публикаций.
В документе WO 2008129070 и WO 2008129071 описаны 2,4-двузамещенные аминопиридины в качестве ингибиторов CDK в целом. Также утверждается, что некоторые из этих соединений могут выступать в роли селективных ингибиторов CDK9 (WO 2008129070) и ингибиторов CDK5 (WO 2008129071), соответственно, однако конкретные данные по IC50 CDK9 (WO 2008129070) или IC50 CDK5 (WO 2008129071) не представлены. Эти соединения не содержат атом фтора в 5-положении пиримиди-нового ядра.
В документе WO 2008129080 описаны 4,6-двузамещенные аминопиридины и показано, что эти соединения проявляют ингибирующее воздействие на активность различных протеинкиназ, таких как CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 и CDK9, предпочтительно проявляют ингибирование CDK9 (пример
80).
В документе WO 2005026129 описаны 4,6-двузамещенные аминопиридины и показано, что эти соединения проявляют ингибирующее воздействие на активность различных протеинкиназ, в частности
CDK2, CDK4 и CDK9.
В документе WO 2011116951 описаны производные замещенного триазина в качестве селективных ингибиторов CDK9.
В документе WO 2012117048 описаны двузамещенные производные триазина в качестве селективных ингибиторов CDK9.
В документе WO 2012117059 описаны двузамещенные производные пиридина в качестве селективных ингибиторов CDK9.
В документе WO 2012143399 описаны замещенные 4-арил-№фенил-1,3,5-триазин-2-амины в качестве селективных ингибиторов CDK9.
В документе ЕР 1218360 В1, который соответствует документам US 2004116388 A1, US 7074789 B2 и WO 2001025220 A1, описаны производные триазина в качестве ингибиторов киназы, однако, не описаны высокоактивные или селективные ингибиторы CDK9.
В документе WO 2008079933 описаны производные аминопиридина и аминопиримидина и их применение в качестве ингибиторов CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 или CDK9.
В документе WO 2011012661 описаны производные аминопиридина, которые применяются в качестве ингибиторов CDK.
В документе WO 2011026917 описаны карбоксамиды, полученные из замещенных 4-фенилпиридин-2-аминов, в качестве ингибиторов CDK9.
В документе WO 2012066065 описаны фенилгетероариламины в качестве ингибиторов CDK9. Селективность к CDK9 по отношению к другим изоформам CDK является предпочтительной, однако данные о CDK-ингибировании, приведенные в описании изобретения, ограничиваются исключительно CDK
9. Не описаны бициклические кольцевые системы, присоединенные в С4-положении к пиримидиновому ядру. Можно предположить, что алкоксифенилы в группе, присоединенной к С4 пиримидинового ядра, включены в объем изобретения, однако отсутствуют указания на специфическую схему замещения, которая характеризуется тем, что атом фтора присоединяется к С5 пиримидинового ядра, а анилин - к С2 пиримидина, где группа замещенного сульфонил-метилена находится в мета-положении. В соединениях, приведенных в разделе "Примеры", в качестве R1 представлена группа замещенного циклоалкила, а фенил отсутствует.
В документе WO 2012066070 описаны соединения 3-(аминоарил)пиридина в качестве ингибиторов CDK9. Биариловое ядро обязательно состоит из двух гетероароматических колец.
В документе WO 2012101062 описаны соединения замещенного бигетероарила, в которых имеется 2-аминопиридиновое ядро, в качестве ингибиторов CDK9. Биариловое ядро обязательно состоит из двух гетероароматических колец.
В документе WO 2012101063 описаны карбоксамиды, полученные из замещенных 4-(гетероарил)-пиридин-2-аминов, в качестве ингибиторов CDK9.
В документе WO 2012101064 описаны соединения N-ацилпиримидин биарила в качестве ингибиторов CDK9.
В документе WO 2012101065 описаны соединения пиримидин биарила в качестве ингибиторов CDK9. Биариловое ядро обязательно состоит из двух гетероароматических колец.
В документе WO 2012101066 описаны соединения пиримидин биарила в качестве ингибиторов CDK9. Замещение R1 аминогруппы, прикрепленной к гетероароматическому ядру, ограничивается неароматическими группами, но не охватывает замещенные фенилы. Кроме того, биариловое ядро обязательно состоит из двух гетероароматических колец.
В документе WO 2013037896 описаны двузамещенные 5-фторпиримидины в качестве селективных ингибиторов CDK9.
В документе WO 2013037894 описаны производные двузамещенного 5-фторпиримидина, содержащие сульфоксиминовую группу, в качестве селективных ингибиторов CDK9.
В Wang et al. (Chemistry & Biology 17, 1111-1121, 2010) описаны транскрипционные ингибиторы CDK на основе 2-анилино-4-(тиазол-5-ил)пиримидина, которые проявляют антираковую активность на животных моделях.
В документе WO 2004009562 описаны ингибиторы киназы на основе замещенных триазинов. Для выбранных соединений приведены данные исследований по CDK1 и CDK4, однако, данные по CDK9 не приводятся.
В документе WO 2004072063 описаны пирролы гетероарил(пиримидин, триазин) замещенные в качестве ингибиторов протеинкиназ, таких как ERK2, GSK3, PKA или CDK2.
В документе WO 2010009155 описаны производные триазина и пиримидина в качестве ингибиторов гистондеацетилазы и/или циклинзависимых киназ (CDK). Для выбранных соединений приведены данные исследований по CDK2.
Документ WO 2003037346 (который соответствует US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US 2003153570 A1) относится к арилтриазинам и способам их применения, включая ингибирование активности ацилтрансферазы-бета лизофосфатидной кислоты (LPAAT-бета) и/или пролиферации клеток, например опухолевых клеток.
В документе WO 2005037800 описаны сульфоксиминзамещенные анилино-пиримидины в качестве ингибиторов VEGFR и CDK киназ, в частности, VEGFR2, CDK1 и CDK2, которые не имеют ароматического кольца, непосредственно связанного с пиримидиновым кольцом, и у которых имеется сульфокси-миновая группа, непосредственно связанная с анилиновой группой. Данные относительно CDK9 не приводятся.
В документе WO 2008025556 описаны карбамоил сульфоксимиды с пиримидиновым ядром, которые могут применяться в качестве ингибиторов киназы. Данные относительно CDK9 не приводятся. Примеры молекул с фторпиримидиновым ядром не приводятся.
В документе WO 2002066481 описаны производные пиримидина, которые применяются в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ. CDK9 не упоминается, и данные относительно CDK9 не приводятся.
Документ WO 2008109943 относится к соединениям фениламинопиридина и к их применению в качестве ингибиторов киназы, в частности, в качестве ингибиторов JAK2 киназы. В специфических примерах внимание направлено, в основном, на соединения с пиримидиновым ядром.
В документе WO 2009032861 описаны замещенные пиримидиниламины, которые применяются в качестве ингибиторов JNK киназы. В специфических примерах внимание направлено, в основном, на соединения с пиримидиновым ядром.
Документ WO 2011046970 относится к аминопиримидиновым соединениям, которые применяются в качестве ингибиторов TBKL и/или IKK эпсилон. В специфических примерах внимание направлено, в основном, на соединения с пиримидиновым ядром.
Документ WO 2012142329 относится к аминопиримидиновым соединениям, которые применяются
в качестве ингибиторов TBKL и/или IKK эпсилон.
В документе WO 2012139499 описаны мочевиназамещенные анилинопиримидины в качестве ингибиторов различных протеинкиназ.
Несмотря на то что известно множество ингибиторов CDK, сохраняется необходимость в селективных ингибиторах CDK9, которые можно было бы использовать для лечения заболеваний, таких как ги-перпролиферативные заболевания, вирусные заболевания и/или заболевания сердца, которые по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники обеспечивали бы одну или более преимущественных характеристик:
улучшенная активность и/или эффективность;
более эффективный профиль селективности по отношению к киназам в соответствии с терапевтическими нуждами;
улучшенный профиль побочных эффектов, например меньшее количество нежелательных побочных эффектов, пониженная выраженность побочных эффектов или сниженная (цито)токсичность, например, посредством снижения ингибирования карбоангидразы;
улучшенные физико-химические характеристики, такие как растворимость в жидкостях организма и в препаративных формах на водной основе, например, для внутривенного введения;
улучшенные фармакокинетические характеристики, которые обеспечивали бы, например, возможность уменьшения дозы или менее сложный режим дозирования;
возможность более простого производства лекарственного средства, например, в результате применения менее сложных методов синтеза или более простых методов очистки.
Определенной задачей изобретения является предоставление ингибиторов CDK9 киназы, которые по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники демонстрировали бы повышенную селективность к CDK9/циклин Т1 по сравнению с CDOAjmuimi Е.
Другой задачей изобретения является предоставление ингибиторов CDK9 киназы, которые демонстрировали бы повышенную активность по ингибированию CDK9 (что показано более низкой величиной IC50 для CDK9/циклин Т1) по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники.
Другой задачей изобретения является предоставление ингибиторов CDK9 киназы, которые демонстрировали бы повышенную активность по ингибированию CDK9 при высоких концентрациях АТФ по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники.
Другой задачей изобретения является предоставление ингибиторов CDK9 киназы, которые демонстрировали бы улучшенную антипролиферативную активность в линиях опухолевых клеток, таких как HeLa, по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники.
Задачей изобретения является также предоставление ингибиторов CDK9 киназы, которые по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники демонстрировали бы повышенную селективность к CDK9/циклин Т1 по сравнению с CDOA^mimi Е, и/или которые демонстрировали бы повышенную активность по ингибированию CDK9, и/или которые демонстрировали бы повышенную антипролиферативную активность в линиях опухолевых клеток, таких как HeLa, и/или которые демонстрировали бы повышенную активность по ингибированию CDK9 при высоких концентрациях АТФ по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где R1 представляет собой группу, выбранную из CrQ-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, фенил-C1-C3-алкила или гетероарил-C1-C3-алкила,
где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-C1-C3-алкила, C1-C6-алкокси, CrQ-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -C(O)NH2;
R2 представляет собой группу, выбранную из
R3, R4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, Cl-C6-алкила, Cз-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила,
где указанная CrQ-алкильная, C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероа-рильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, ^-^-алкала, CrQ-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, ^-^-алкаша C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси; R8 представляет собой группу, выбранную из:
a) C1-C6-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диал-киламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, ^-^-алиша, гало-Q-Q-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C2-C3-алкенила, C2-C3-алкинила, CrQ-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, Q-Q-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
b) C3-C7-циклоалкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкила-мино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, Q-Q-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C2-C3-алкенила, C2-C3-алкинила;
c) гетероциклильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкилами-но, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-Q-алкила, гало-C1-C3-алкила, CrQ-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C2-C3-алкенила, C2-C3-алкинила;
d) фенильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалки-ламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-Q-алкила, гало-Q-Q-алкила, Q-Q-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
e) гетероарильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, ди-алкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, ^-^-ал^ша, гало-Cr ^-алката, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
f) фенил-C1-C3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
g) гетероарил-C1-C3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, CrQ-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
h) C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкильной группы, C3-C6-циклоалкильная группа в которой, при необ-
ходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, CrQ-алкила, Q-Q-алкокси, гало-C1-C3-алкила, CrQ-фторалкокси;
i) гетероциклил-C1-C3-алкильной группы, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R9 представляет собой группу, выбранную из CrQ-алкила, гало-C1-C3-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила,
где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, CrQ-алкила, Q-Q-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C6-алкила, CrQ-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила,
где указанная C1-C6-алкильная, Q-Q-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, CrQ-алкила, CrQ-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, или
R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; R12 представляет собой группу, выбранную из водорода, CrC/галкила или бензила, а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где R1 представляет собой группу, выбранную из C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, фенил-C1-C3-алкила или гетероарил-C1-C3-алкила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-C1-C3-алкила, Q-Q-алкокси, CrQ-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -C(O)NH2;
R2 представляет собой группу, выбранную из
R3, R4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, CrQ-алкила, Q-Q-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR)2, Cl-C6-алкила, Cз-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гете-роарила,
где указанная CrQ-алкильная, C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероа-рильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, CrQ-алкила, Q-Q-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, Q-О^алкила, Q-^-алкокси, гало-C1-C3-алкила, Q-О^фторалкокси; представляет собой группу, выбранную из:
a) C1-C6-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-^-алкила, гало-Q-C^ алкила, Q-Q-фторалкокси, Q-Q-алкокси, C2-C3-алкенила, C2-C3-алкинила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Q-^-алкила, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
b) C3-C7-циклоалкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкила-мино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-^-алкила, гало-C1-C3-алкила, Q-Q-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C2-C3-алкенила, C2-C3-алкинила;
c) гетероциклильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкилами-но, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-Q-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C2-C3-алкенила, C2-C3-алкинила;
d) фенильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалки-ламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-Q-C^ алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
e) гетероарильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, ди-алкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-Q-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
f) фенил-C1-C3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-^-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
g) гетероарил-C1-C3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
h) C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкильной группы, C3-C6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, Q-Q-алкила, Q-^-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
i) гетероциклил-C1-C3-алкильной группы, гетероциклильная группа в которой, при необходимости,
замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галоге-
на, Q-Q-алкила, Q-^-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R9 представляет собой группу, выбранную из Q-Q-алкила, C^Q-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила,
где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Q-О^алкила, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила,
где указанная Q-Q-алкильная, C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Q-Q-алкила, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, или
R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), а также их соли, сольваты и сольваты солей, соединения по формулам, указанным ниже по тексту настоящего документа, охватываемые формулой (I), а также их соли, сольваты и сольваты солей, и соединения, охватываемые формулой (I), которые указаны ниже в качестве примеров вариантов осуществления изобретения, а так
же их соли, сольваты и сольваты солей, где соединения, охватываемые формулой (I), и указанные ниже по тексту настоящего документа, не являются уже солями, сольватами и сольватами солей.
В зависимости от их структуры, соединения по настоящему изобретению могут существовать в сте-реоизомерных формах (энантиомеры, диастереоизомеры). Таким образом, изобретение относится к энан-тиомерам или диастереоизомерам, а также к их соответствующим смесям. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереоизомеров известным способом могут быть изолированы стереоизомерно чистые компоненты.
В случае если соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме таутомеров, настоящее изобретение включает все таутомерные формы.
Также, соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или свободной кислоты или в виде цвиттер-иона или присутствовать в виде солей. Указанной солью может быть любая соль, например органическая или неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, обычно применяющаяся в фармацевтике.
Для целей настоящего изобретения предпочтительными солями являются физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Тем не менее, сюда также входят соли, которые сами по себе не пригодны для фармацевтического использования, но которые могут использоваться, например, для выделения или очистки соединений по настоящему изобретению.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает относительно нетоксичные аддитивные соли с неорганической или органической кислотой соединений по настоящему изобретению, например, см. S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной, серной, сернистой, ортофосфорной, азотной кислоты, или органических кислот, таких, например, как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, капроновая, гептановая, ундекановая, лау-риновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, фенилакриловая, цикло-пентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, над-серная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфа-миновая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуол-сульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфокислота, камфорсульфо-кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипино-вая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспартовая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению также включают соли обычных оснований, предпочтительно такие, например, как соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния), а также соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, например, предпочтительно, из этиламина, диэтиламина, триэтиламина, этилдиизопропиламина, моноэтаноламина, ди-этаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, прокаина, дибензиламина, N-метилморфолина, аргинина, лизина, этилендиамина, N-метилпиперидина, N-метилглюкамина, диме-тилглюкамина, этилглюкамина, 1,6-гексадиамина, глюкозамина, саркозина, серинола, трис-(гидроксиметил)аминометана, аминопропандиола, основания Совака и 1-амино2,3,4-бутантриола. В дополнение, соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с ионом четвертичного аммония, который можно получить, например, путем кватернизации основной группы, содержащей азот, с применением веществ, таких как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил-, и бутилхло-риды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие. Примерами соответствующих ионов четвертичного аммония являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил) аммоний, тетра(н-бутил)аммоний или ^бензил^^^-триметиламмоний.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений по настоящему изобретению, такие как отдельные соли или смеси указанных солей, в любом соотношении.
В контексте настоящего изобретения термин "сольваты" применяется к тем формам соединений по настоящему изобретению, которые в твердом или жидком состоянии формируют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Гидраты являются особой формой сольватов, в которых координация происходит с водой. В рамках настоящего изобретения предпочтительными сольватами являются гидраты.
Изобретение также включает все соответствующие изотопные вариации соединения по изобретению. Изотопная вариация соединения по настоящему изобретению определяется как соединение, где по меньшей мере один атом замещен атомом с одинаковым атомным номером, но при этом его атомная масса отличается от атомной массы этого элемента, которая обычно или преимущественно встречается в
природе. Примеры изотопов, которые могут содержаться в соединении по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15N, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I соответственно. Определенные изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, например, соединений, в которых содержится один или более радиоактивных изотопов, таких как Н или С, могут применяться в исследованиях распределения в тканях лекарственных средств и субстратов. Особенно предпочтительными являются изотопы, меченные тритием, и углерод-14, т.е. 14С, вследствие простоты получения и высокой способности поддаваться обнаружению. Также, замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие повышенной устойчивости соединений к инактивации в процессе метаболизма, например, вследствие повышенного периода полувыведения in vivo или вследствие сниженных требований к дозировке; следовательно, при некоторых условиях замещение изотопами может быть предпочтительным. Изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены с применением стандартных процедур, известных специалистам, например, иллюстративных способов или способов получения, описанных в разделе "Примеры" ниже, с применением соответствующих изотопных вариаций применимых реагентов.
В дополнение, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений по настоящему изобретению. Термин "пролекарства" включает соединения, которые сами по себе могут обладать или не обладать биологической активностью, но после попадания в организм преобразуются в соединения по изобретению (например, путем метаболизма или гидролиза).
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений по настоящему изобретению, как отдельные полиморфы, так и смеси, содержащие несколько полиморфов, в любом соотношении.
Соответствующим образом, настоящее изобретение включает все возможные соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (например, сложные эфиры) соединений по настоящему изобретению и диастереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению в виде отдельных солей, полиморфов, метаболитов, гидратов, сольватов, пролекарств (например, сложных эфиров) соединений по настоящему изобретению, или диастереоизомерную форму в виде смеси нескольких солей, полиморфов, метаболитов, гидратов, сольватов, пролекарств (например, сложных эфиров) соединений по настоящему изобретению, или диастереоизомерную форму в любом соотношении.
Для целей настоящего изобретения заместители, если другое не указано, имеют следующее значение:
Термины "галоген", "атом галогена" или "гало" означают фтор, хлор, бром и йод, в частности хлор или фтор, предпочтительно фтор.
Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу с несколькими атомами углерода, количество которых определенно указано, например, C1-C10: один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопро-пил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил-, децил-, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутилил и 1,2-диметилбутил. Если количество атомов углерода не указано определенно, термин "алкил" относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, как правило, с 1 - 9, в частности, 1-6, предпочтительно 1-4 атомами углерода. В частности, алкильная группа имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода ("Q-Q-алкил"), например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил. Предпочтительно алкильная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода ("Q-^^caur"), метил, этил, н-пропил или изопропил.
Под термином "^-^^^^^1" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, одновалентного углеводорода, которая содержит одну двойную связь и которая содержит 2 или 3 атома углерода ("C^Q-алкенил"). Указанная алкенильная группа представляет собой, например, ви-нильную, аллильную, (Е)-2-метилвинильную, (2)-2-метилвинильную или изопропенильную группу.
Под термином "C^Q-алкинил" следует предпочтительно понимать группу линейного одновалентного углеводорода, которая содержит одну тройную связь и которая содержит 2 или 3 атома углерода. Указанная C2-C3-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную или проп-2-инильную группу.
Под термином "C3-C7^murc^Kmi" следует предпочтительно понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моноциклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Указанная C3-C7-циклоалкильная группа является, например, кольцом моноциклического углеводорода, например, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной или циклогептильной
группой. Указанное циклоалкиловое кольцо является неароматическим, однако может, при необходимости, содержать одну или более двойных связей, например, представлять собой циклоалкенил, такой как циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная, циклогексенильная или циклогептенильная группа, где связь между указанным кольцом и остальной частью молекулы может осуществляться через любой атом углерода указанного кольца, независимо от того, является оно насыщенным или ненасыщенным. В частности, указанная циклоалкильная группа представляет собой Q-Q-циклоалкильную, C5-C6-циклоалкильную или циклогексильную группу.
Под термином "Q-Q-циклоалкил" следует понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моноциклического углеводорода, которое содержит 3, 4 или 5 атомов углерода. В частности, указанная C3-C5-циклоалкильная группа представляет собой кольцо моноциклического углеводорода, например, цикло-пропильную, циклобутильную или циклопентильную группу. Предпочтительно указанная "C3-C5-циклоалкильная" группа является циклопропильной группой.
Под термином "C^Q-циклоалкил" следует понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моноциклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В частности, указанная C3-Q-циклоалкильная группа представляет собой кольцо моноциклического углеводорода, например, цик-лопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу.
Под термином "Q-Q-micuK^coui-Q-^^KM" предпочтительно следует понимать C3-C6-циклоалкильную группу, как определено выше, где один из атомов водорода замещен Q-Q-алкильной группой, как определено выше, которая соединяет C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкильную группу с молекулой. В частности, "C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкил" представляет собой "C3-C6-циклоалкил-C1-C2-алкил", предпочтительно представляет собой "C^Q-циклоалкил-метильную" группу.
Под термином "гетероциклил" следует понимать кольцо насыщенного или частично ненасыщенного, одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и также одну, две или три группы с гетероатомом, выбранным из кислорода, серы, азота. В частности, под термином "гетероциклил" следует понимать 4-10-членное гетероциклическое кольцо.
Под термином "4-10-членное гетероциклическое кольцо" следует понимать кольцо насыщенного или частично ненасыщенного, одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и также одну, две или три группы с гетероатомом, выбранным из кислорода, серы, азота. Под термином "C3-C9-гетероциклил" следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и, дополнительно, по меньшей мере 1 гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 4-10-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-11-членным, а в случае трех гетероатомов кольцо является 6-12-членным.
Указанным гетероциклическим кольцом является, например, моноциклическое гетероциклическое кольцо, такое как оксетанил, азетинидил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, имидазо-лидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, 1,4-диоксанил, пирролинил, тетрагидропи-ранил, пиперидинил, морфолинил, 1,3-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или хинуклидинил группа. При необходимости, указанное гетероциклическое кольцо может содержать одну или более двойных связей, например, 4H-пиранил, 2H-пиранил, 2,5-дигидро-Ш-пирролил, 1,3-диоксолил, 4H-1,3,4-тиадизинил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидротиенил, 4,5-дигидроксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил или 4H-1,4-тиазинил группу, или оно может быть бензо-соединенным.
В частности, под термином "C^Q-гетероциклил" следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и, дополнительно, по меньшей мере 1 гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 4-8-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-9-членным, а в случае трех гетероатомов кольцо является 6-10-членным.
В частности, под термином "C^Q-гетероциклил" следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и, дополнительно, по меньшей мере 1 гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 4-7-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-8-членным, а в случае трех гетероатомов кольцо является 6-9-членным.
В частности, под термином "гетероциклил" следует понимать гетероциклическое кольцо, которое содержит 3, 4 или 5 атомов углерода и 1, 2 или 3 вышеупомянутые группы с гетероатомом ("4-8-членное гетероциклическое кольцо"), более конкретно, указанное кольцо может содержать 4 или 5 атомов углерода и 1, 2 или 3 вышеупомянутые группы с гетероатомом ("5-8-членное гетероциклическое кольцо"), более конкретно, указанное гетероциклическое кольцо представляет собой "6-членное гетероциклическое кольцо", что следует понимать как кольцо, которое содержит 4 атома углерода и 2 вышеупомянутые группы с гетероатомом или 5 атомов углерода и одну вышеупомянутую группу с гетероатомом, предпочтительно 4 атома углерода и 2 вышеупомянутые группы с гетероатомом.
Под термином "гетероциклил-C1-C3-алкильная" группа следует предпочтительно понимать гетеро-циклил, предпочтительно 4-7-членное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно 5-7-членное
гетероциклическое кольцо, как определено выше, где один из атомов водорода замещен C1-C3-алкильной группой, как определено выше, которая соединяет гетероциклил-C1-C3-алкильную группу с молекулой. В частности, "гетероциклил-C1-C3-алкил" представляет собой "гетероциклил-C1-C2-алкил", предпочтительно "гетероциклил-метильную" группу.
Под термином "Q-Q-алкокси" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода по формуле -О-алкил, где термин "алкил" следует понимать, как определено выше, например, метокси, этокси, пропокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пертилокси, изопертилокси, н-гексилокси группа или изомер указанных соединений. В частности, "Q-Q-алкокси" группой является "Q-Ci-алкокси", "C1-C3-алкокси", метокси, этокси, пропокси группа, предпочтительно метокси, этокси или пропокси группа. Более предпочтительно, "C1-C2-алкокси" группа, в частности, метокси или этокси группа.
Под термином "C1-C3-фторалкокси" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную Q-^-алкокси группу в соответствии с определением, приведенным выше, и где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены одним или несколькими атомами фтора. Указанной C1-C3-фторалкокси группой является, например, 1,1-дифторметокси, 1,1,1-трифторметокси, 2-фторэтокси, 3-фторпропокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, в частности "C1-C2-фторалкокси" группа.
Под термином "алкиламино" предпочтительно следует понимать алкиламино группу с одной линейной или разветвленной алкильной группой, как определено выше. (Q-C^-алкиламино означает, например, моноалкиламино группу с 1, 2 или 3 атомами углерода, (Q-C^-алкиламино с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Термин "алкиламино" включает, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино или н-гексиламино.
Под термином "диалкиламино" предпочтительно следует понимать алкиламино группу с двумя линейными или разветвленными алкильными группами, как определено выше, которые являются независимыми друг от друга. (Q-C^-диалкиламино представляет собой, например, диалкиламино группу с двумя алкильными группами, каждая из которых имеет 1-3 атома углерода на алкильную группу. Термин "диалкиламино" включает, например: ^^диметиламино, ^^диэтиламино, №этил-№метиламино, N-метил-^н-пропиламино, №изопропил^-н-пропиламино, ^трет-бутил^-метиламино, №этил-№н-пентиламино и №н-гексил-№метиламино.
Под термином "циклический амин" следует понимать циклическую аминовую группу. Предпочтительно "циклический амин" означает насыщенную моноциклическую группу с 4-10, предпочтительно 4-7 атомами кольца, из которых по меньшей мере 1 атом кольца является атомом азота. Соответствующими циклическими аминами являются, в частности, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, которые, при необходимости, могут быть замещены одной или двумя метальными группами.
Под термином "гало-C1-C3-алкил" или "C1-C3-галоалкил" (используются взаимозаменяемо) следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода, где термин "C1-C3-алкил" следует понимать, как определено выше, и где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены атомом галогена, т.е. один атом галогена независим от другого. В частности, указанным атомом галогена является фтор. Предпочтительной гало-Q-C^ алкильной группой является фтор-C1-C3-алкильная группа, такая, например, как -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 или -CH2CF3, предпочтительно -CF3.
Под термином "фенил-C1-C3-алкил" следует предпочтительно понимать фенильную группу, где один из атомов водорода замещен C1-C3-алкильной группой, как определено выше, которая соединяет фенил-C1-C3-алкильную группу с молекулой. В частности, "фенил-C1-C3-алкил" представляет собой фе-нил-C1-C2-алкильную, предпочтительно бензил-метильную группу.
Под термином "гетероарил" предпочтительно понимается система моновалентного ароматического кольца с 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомами кольца ("5-14-членная гетероарильная" группа), в частности, с 5 ("5-членный гетероарил") или 6 ("6-членный гетероарил") или 9 ("9-членный гетероарил") или 10 атомами кольца ("10-членный гетероарил"), и которая содержит по меньшей мере 1 гетероатом, который может быть идентичным или отличным, причем таким гетероатомом может быть, например, атом кислорода, азота или серы, и, в дополнение, в каждом случае, может быть бензоконденсирован. В частности, гетероарил выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тетразолила и т.д. и бензопроизводных этих соединений, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензооксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.д.; или пирили-дила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила и т.д. и бензопроизводных этих соединений, таких как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, и т.д.; или азоцинила, индолизинила, пуринила и т.д. и бензопроизводных этих соединений; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила или оксепинила и т.д. Предпочтительно гетероарил выбран из моноциклического гетероарила, 5-членного гетероарила или 6-членного гетероарила.
Под термином "5-членный гетероарил" предпочтительно понимается система моновалентного ароматического углеводородного кольца с 5 атомами кольца, которая содержит по меньшей мере 1 гетероа-том, который может быть идентичным или отличным, причем таким гетероатомом может быть, например, атом кислорода, азота или серы. В частности, "5-членный гетероарил" выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазоли-ла, триазолила, тиадиазолила, тетразолила.
Под термином "6-членный гетероарил" предпочтительно понимается система моновалентного ароматического углеводородного кольца с 6 атомами кольца, которая содержит по меньшей мере 1 гетероа-том, который может быть идентичным или отличным, причем таким гетероатомом может быть, например, атом кислорода, азота или серы. В частности, "6-членный гетероарил" выбран из пиридила, пирида-зинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила.
Под термином "гетероарил-C1-C3-алкил" предпочтительно следует понимать гетероарил, 5-членную гетероарильную или 6-членную гетероарильную группу, как определено выше, где один из атомов водорода замещен C1-C3-алкильной группой, как определено выше, которая соединяет гетероарил-Q-C^ алкильную группу с молекулой. В частности, "гетероарил-C1-C3-алкил" представляет собой гетероарил-C1-C2-алкильную, пиридинил-C1-C3-алкильную, пиридинилметильную, пиридинилэтильную, пириди-нилпропильную, пиримидинил-C1-C3-алкильную, пиримидинилметильную, пиримидинилэтильную, пи-римидинилпропильную, предпочтительно пиридинилметильную или пиридинилэтильную или пирими-динилэтильную или пиримидинилпропильную группу.
При использовании по тексту настоящего документа термин "уходящая группа" относится к атому
либо группе атомов, которые отщепляются в ходе химической реакции от атома как стабильные частицы,
унося связывающую электронную пару. Предпочтительно уходящая группа выбрана из группы, вклю-
чающей гало-, в частности хлор, бром или йод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифтор-
метансульфонилокси, нонафторбутан-сульфонилокси, (4-бром-бензол)сульфонилокси, (4-нитро-
бензол)сульфонилокси, (2-нитробензол)сульфонилокси, (4-изопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-
триизопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-триметилбензол)сульфонилокси, (4-
третбутилбензол)сульфонилокси, бензолсульфонилокси и (4-метоксибензол)сульфонилокси.
Под термином "C1-C10", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "Q-Qo-алкил" следует понимать алкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-10 атомами углерода, т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "C1-C10" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6,C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
Аналогичным образом, здесь под термином "C1-C6", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "Q-Q-алкил", "C1-C6-алкокси", следует понимать ал-кильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-6 атомами углерода, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "C1-C6" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-
^ C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5,C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
Аналогичным образом, здесь под термином "C1-C3", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "C1-C3-алкил", "C1-C3-алкокси" или "C1-C3-фторалкокси", следует понимать алкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-3 атомами углерода, т.е. 1, 2 или 3 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "C1-C3" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Кроме того, здесь, под термином "C3-C6", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "C3-C6-циклоалкил", следует понимать циклоалкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 3-6 атомами углерода, т.е. 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "C3-C6" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
Кроме того, под термином "C3-C7", при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения "C3-C7-циклоалкил", следует понимать циклоалкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 3-7 атомами углерода, т.е. 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, в частности, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "C3-C7" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, C3-C7, C3-C6, C3-C5, С3-С4, С4-С7, С4-Сб, С4-Сз, Сз-С7, Сз-Сб, Сб~С7.
Символ / возле связи означает место соединения в молекуле.
При использовании по тексту настоящего документа, термин "один или болнн", например, в определениях заместителей соединений общей формулы настоящего изобретения, означает "один, два, три, четыре или пять", более конкретно "один, два, три или четыре", еще более конкретно "один, два или
три", еще более конкретно "один или два".
В случае, если по тексту настоящего документа используется множественное число: "соединения", "соли", "гидраты", "сольваты" и другие подобные термины, под этим также подразумевается термин в единственном числе: "соединение", "соль", "изомер", "гидрат", "сольват" и другие подобные термины.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой группу, выбранную из C1-C6-алкила, C3-C5-циклоалкила,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C1-C3-алкокси, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -C(O)NH2;
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или C1-C3-алкильную, C1-C3-алкокси или гало-C1-C3-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, CrC6 -алкила, Q-C-7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила,
где указанная CrQ-алкильная, C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероа-рильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси; R8 представляет собой группу, выбранную из:
a) C1-C6-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетила-мино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная C3-C-7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гид-рокси, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
b) фенил-C1-C3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
c) гетероарил-C1-C3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
d) C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкильной группы, C3-C6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
e) гетероциклил-C1-C3-алкильной группы, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
представляет собой группу, выбранную из C1-C6-алкила, гало-C1-C3-алкила, C^C'7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила,
где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, бензила, фенила или гетероарила,
где указанная CrQ-алкильная, C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, бензильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, или
R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; R12 представляет собой группу, выбранную из водорода или С1-С4-алкила,
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой группу, выбранную из CrQ-алкила, C3-C5-циклоалкила,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, CpQ-алкокси, гало-C1-C2-алкила, CpQ-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -C(O)NH2; R2 представляет собой группу, выбранную из
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или C1-C3-алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR)2, C1-C6-алкила, CrQ-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гете-роарила,
где указанная CrQ-алкильная, C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероа-рильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси; R8 представляет собой группу, выбранную из:
a) CrQ-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетила-мино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная C3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гид-рокси, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
b) фенил-C1-C3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
c) гетероарил-C1-C3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
d) C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкильной группы, C3-C6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
e) гетероциклил-C1-C3-алкильной группы, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R9 представляет собой группу, выбранную из CrQ-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила,
где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкилами
но, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси;
R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, бензила, фенила или гетероарила,
где указанная Q-Q-алкильная, Q-C-7-циклоалкильная, гетероциклильная, бензильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Q-Q-алкила, CrQ-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, или
R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой CrQ-алкильную или Q-Q-циклоалкильную группу,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2; R2 представляет собой группу, выбранную из
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или CrQ-алкильную, C1-C3-алкокси или фтор-C1-C3-алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом брома;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2 или CrQ-алкила,
где указанная C1-C3-алкильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
R8 представляет собой группу, выбранную из:
a) CrQ-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гало-C1-C3-алкила;
b) фенил-C1-C3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, циано, Q-Q-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, CrQ-алкокси;
c) гетероарил-C1-C3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, ци-ано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, CrQ-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
R9 представляет собой группу, выбранную из CrQ-алкильной, гало-C1-C3-алкильной или бензиль-ной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алки-ламино, диалкиламино;
R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C3-алкила, бензила, или
R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; R12 представляет собой группу, выбранную из водорода или C1-C2-алкила,
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой CrQ-алкильную или C3-C5-циклоалкильную группу,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C1-C6-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2; R2 представляет собой группу, выбранную из
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или C1-C3-алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR)2 или C1-C3-алкила,
где указанная C1-C3-алкильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
R8 представляет собой группу, выбранную из:
a) CrQ-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гало-C1-C3-алкила;
b) фенил-C1-C3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, циано, CrQ-алкила, гало-C1-C3-алкила, CrQ-фторалкокси, CrQ-алкокси;
c) гетероарил-C1-C3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, ци-ано, CrQ-алкила, гало-C1-C3-алкила, CrQ-фторалкокси, C1-C3-алкокси;
представляет собой группу, выбранную из C1-C3-алкильной, C1-C3-галоалкильной или бензиль-ной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, CrQ-алкила, CrQ-алкокси, -NH2, алки-ламино, диалкиламино;
R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C3-алкила, бензила, или
R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой CrQ-алкильную группу,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;
представляет собой группу, выбранную из
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, ди-фторметильную или трифторметильную группы;
R4 представляет собой атом водорода или атом брома;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NR10R11;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
R8 представляет собой C1-C3-алкильную группу;
R9 представляет собой C1-C3-алкильную группу, бензильную группу или трифторметил; R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C2-алкила;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой CrQ-алкильную группу,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы Q-Q-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов; R2 представляет собой группу, выбранную из
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора; R4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11;
представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
R8 представляет собой Q-Q-алкильную группу;
представляет собой Q-Q-алкильную группу, бензильную группу или трифторметил; R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C2-алкила;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой Q-Q-алкильную группу,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, -NH2;
представляет собой группу
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, ди-фторметильную или трифторметильную группы;
R4 представляет собой атом водорода или атом брома;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NR10R11;
представляет собой атом фтора;
представляет собой водород; R8 представляет собой метильную или этильную группу;
представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы; R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C2-алкила;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой Q-Q-алкильную группу;
представляет собой группу
R3 представляет собой атом водорода или атом хлора; R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, -C(O)R9;
R6 представляет собой водород, парафтор или парахлор, где пара относится к точке, где R2 присоединяется к остальной молекуле;
представляет собой водород;
представляет собой метальную группу; R9 представляет собой трифторметильную группу;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
R1 представляет собой метильную, этильную, 2-гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группу;
R2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенил или 4-фтор-2-этоксифенильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, ди-фторметильную или трифторметильную группы;
R4 представляет собой атом водорода или атом брома;
представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -С(О)СН3, -C(O)CF3, -C(O)OC2H, -C(O)N(H)C2H5;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой метильную группу; R2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную группу; R3 представляет собой атом водорода или атом хлора;
представляет собой атом водорода;
представляет собой атом водорода; а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из Q-Q-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, фенил-C1-C3-алкил- или гетероарил-C1-C3-алкила,
где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-C1-C3-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C3-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино,
циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -C(O)NH2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой C1-C3-алкильное, C3-C5-циклоалкильное, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, фенильную, гетероарильную, фенил-C1-C2-алкильную или гетероарил-C1-C2-алкильную группу,
где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-C1-C2-алкила, C1-C3-алкокси, C1-C2-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из Q-Q-алкила, C3-C5-циклоалкила,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C1-C2-алкокси, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -C(O)NH2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из Q-Q-алкила, Q-Q-циклоалкила,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C1-C3-алкокси, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -C(O)NH2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой фенильную или гетероарильную группу,
где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-C1-C2-алкила, C1-C3-алкокси, C1-C2-фторалкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из Q-Q-алкила, C3-C5-циклоалкила,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы гидрокси, Q-Q-алкокси, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси,
-NH2, -OP(O)(OH)2, -С(О)ОН, -C(O)NH2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропан-2-ила, трет-бутила, циклопропила, циклогексила или фенила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси или метокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из Q-Q-алкила, C3-C7-циклоалкила или фенил-C1-C3-алкила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси или Q-Q-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из C1-C4-алкила, C^Q-циклоалкила или фенил-C1-C2-алкила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси или C1-C3-алкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой Q-Q-алкильную или C3-C5-циклоалкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, Q-Q-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой Q-Q-алкильную или C3-C5-циклоалкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой Q-Q-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, Q-Q-алкокси, -NH2,
-ОР(О)(ОН)2.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой Q-Q-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой Q-Q-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропан-2-ила, циклопропила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила или фенила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диал-киламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропан-2-ила, циклопропила или трет-бутила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой C1-C6-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси или
-ОР(О)(ОН)2.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой C1-C3-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси,
-NH2.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой метильную, этильную, 2-гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой метильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R2 представляет собой группу, выбранную из
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную или 4-фтор-2-этоксифенильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R2 представляет собой 4-фтор-2-этоксифенильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 и R4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водо
рода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, C1-C3-алкила, Q-^-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или C1-C3-алкильную группу, a R4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или Q-Q-алкил, Q-^-алкокси или гало-C1-C3-алкильную группу, a R4 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или C1-^-алкил, Q-Q-алкокси или фтор-C1-C3-алкильную группу, a R4 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом брома.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора, a R4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или ме-тильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы, a R4 представляет собой атом водорода или атом брома.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода или атом хлора, a R4 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, Q-Q-алкила, Q-^-алкокси, гало-C1-C3-алкила, Q-^-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-^-алкила, Q-^-алкокси, гало-C1-C3-алкила, Q-Q-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-^-алкила, Q-^-алкокси, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или C1-C3-алкильную, Q-^-алкокси или гало-C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой Q-Q-алкильную, C1-C3-алкокси или гало-Q-C^ алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, фтора или атома хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или C1-C3-алкильную, C1-C3-алкокси или фтор-C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода или C1-C3-алкильную, Q-^-алкокси или фтор-C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода или C1-C3-алкильную или фтор-Q-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода или C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода или фтор-C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой C1-C3-алкильную, Q-Q-алкокси или фтор-Q-Q-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой фтор-C1-Cз-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или ме-тильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой метильную, метокси, дифторметильную или триф-торметильную группы.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой дифторметильную или трифторметильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой метильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой метокси группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой трифторметильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой дифторметильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом фтора или атом хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода или атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом фтора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода или атом хлора.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой атом хлора.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, C1-C3-алкила, Q-^-алкокси, гало-C1-C3-алкила, Q-^-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-Q-алкила, C1-C2-алкокси, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, фтора или атома хлора.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой атом фтора или атом хлора.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или атома брома.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома брома.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой атом брома.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома брома.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой атом фтора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R4 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR)2, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фе
нила, гетероарила, где указанная Q-Q-алкильная, C^Q-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-Q-Q-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная Q-Q-алкильная, C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фениль-ная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-Q-C^ алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR)2 или C1-C3-алкила, где указанная Q-Qs-алкильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из -NH2, алкиламино, диалкила-мино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2 или Cl-Cз-алкила, где указанная C1-C3-алкильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR)2, метила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, метила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR)2, метила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, метила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из циано, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR)2.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из циано, -S(O)2R9,
-C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9,
-C(O)OR9, -C(O)NR10R11.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из циано, -C(O)OR9,
-C(O)NR10R11.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из циано или -C(O)OR9.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или циано группы.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -C(O)OR9.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой -C(O)OR9.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой -C(O)NR10R11.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой циано группу.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -C(O)R9.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение
относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой -C(O)R9.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OC2H5, -C(O)N(H)C2H5.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную
из -C(O)CH3 или -C(O)CF3.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет собой группу, выбранную из -С(О)СН3 или
-C(O)CF3.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 и R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода или атома фтора или C1-C3-алкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 и R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 и R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода или атома фтора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой водород, парафтор или парахлор, где пара относится к точке, где R2 присоединяется к остальной молекуле и где R7 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой парафтор, где пара относится к точке, где R2 присоединяется к остальной молекуле и где R7 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой атом фтора и где R7 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-^-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-C2-алкила, Q-Q-алкокси, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой атом хлора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой водород, парафтор или парахлор, где пара относится к точке, где R2 присоединяется к остальной молекуле.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 представляет собой парафтор, где пара относится к точке, где R2 присоединяется к остальной молекуле.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома
хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R7 представляет собой атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R7 представляет собой атом хлора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R7 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой Q-Q-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидро-кси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-^-алкила, гало-C1-C3-алкила, Q-^-фторалкокси, Q-Q-алкокси, C2-C3-алкенила, C2-C3-алкинила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила,
где указанная C3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой C1-C6-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидро-кси, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, Q-^-алкокси, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой C1-C3-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидро-кси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C2-C3-алкенила, C^Q-алкинила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная C3-С7-циклоалкильная, гетеро-циклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, гало-C1 -^-алкила, C1 -C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой C1-C6-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы атома галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-циклоалкила, C3-C6-гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная C3-C6-циклоалкильная, C^Q-гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из галогена.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой C1-C3-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гало- C1-C3-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой группу, выбранную из метила, (^^метила.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой метильную группу.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой метильную или этильную группу.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой этильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой C3-С7-циклоалкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C^Q-алкенила, C2-C3-алкинила.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой циклопентильную или циклогексильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы фтора, хлора, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C2-алкила, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, C1-C2-алкокси, C^Q-алкенила, C2-C3-алкинила.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собойт гетероциклильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, Q-^-алкокси, C2-C3-алкенила, C2-C3-алкинила.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое, при необходимости, замещено одним, или двумя, или тремя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси, C^Q-алкенила, C2-C3-алкинила.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гид-рокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гид-рокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C2-алкила, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, C1-C2-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, диал-киламино, циклических аминов, циано, Q-^-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероарильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-^-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероарильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C2-алкила, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, C1-C2-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероарильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, диалкиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-Q-алкила, гало-C1-C3-алкила, Q-^-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C2-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, Q-^-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C2-алкильную группу, фенильная группа в которой, при
необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C2-алкила, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, C1-C2-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой бензильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C2-алкила, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, C1-C2-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, Q-^-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, циано, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним, или двумя, или тремя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, Q-^-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена или Q-Q-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C2-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена или C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой фенил-C1-C2-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой бензильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена или Q-Q-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой бензильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероарил-C1-C3-алкильную группу, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероарил-C1-C3-алкильную группу, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, Q-Q-алкила, гало-C1-C3-алкила, Q-^-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероарил-C1-C2-алкильную группу, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой пиридил-C1-C2-алкильную группу, пиридильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями,
выбранными из группы галогена, гидрокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, циано, C1-C2-алкила, гало-C1-C2-алкила, C1-C2-фторалкокси, C1-C2-алкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероарил-C1-C3-алкильную группу, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, циано, C1-C3-алкила, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой пиридил-C1-C3-алкильную группу, пиридильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена или C1-C3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой пиридил-CH2-группу, пиридильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, C1-C2-алкила, гало-C1-C2-алкила, -C1-C2-фторалкокси, C1-C2-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой пиридил-CH2-группу, пиридильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена или Q-^-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкильную группу, C3-C6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой C3-C6-циклоалкил-CH2- группу, C3-C6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C3-алкила, Q-Q-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой циклогексил-CH^ или циклопентил-CH2- группу, циклогексильная или циклопентильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из фтора, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, трифтормети-ла, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероциклил-C1-C3-алкильную группу, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, Q-Q-алкила, C1-C3-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 представляет собой гетероциклил-CH2- группу, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C3-алкила, Q-Q-алкокси, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой группу, выбранную из C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероцик-лила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой группу, выбранную из Q-Q-алкила, гало-C1-C3-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Q-Q-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой группу, выбранную из Q-Cs-алкила, C3-C6-циклоалкила, гетероцик-лила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой группу, выбранную из C1-C3-алкильной, гало-Q-C^
алкильной или бензильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, C1-C3-алкила, C1-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой группу, выбранную из Q-Q-алкильной, C1-C3-галоалкильной, бензильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, Q-Q-алкила, C1-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой группу, выбранную из C1-C6-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой группу, выбранную из Q-^-алкила, которая, при необходимости, замещена Q-^-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой группу, выбранную из Q-^-алкила, бензила или трифторметила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой C1-C3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой метильную, этильную или трифторме-тильную группы.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой трифторметильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой метальную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R9 представляет собой этильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-^-алкила, C3-C7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная C1-C6-алкильная, C3-C7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 и R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C5-алкила, C3-C6-циклоалкила, гетероциклила, фенила или гетероарила, где указанная C1-C5-алкильная, C3-C6-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Q-Q-алкила, Q-^-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 и R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C3-алкила, бензила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 и R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода или C1-C2-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 и R11 представляют собой, независимо друг от друга, водород или C1-Q-алкил.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 и R11 представляют собой водород.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 представляет собой группу, выбранную из водорода, ^-Сз-алкила, C^Q-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная C1-C6-алкильная, C^Q-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соедине
ниям формулы (I), где R10 представляет собой группу, выбранную из водорода, Q-^-алкила, бензила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 представляет собой группу, выбранную из водорода, C1-C6-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 представляет собой группу, выбранную из водорода или C1-C2-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 представляет собой C1-C2-алкил.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R10 представляет собой водород.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R11 представляет собой группу, выбранную из водорода, C1-C6-алкила, C^Q-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная C1-C6-алкильная, C^Q-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-^-алкила, Q-Q-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-C1-C3-алкила, C1-C3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R11 представляет собой группу, выбранную из водорода, C1-C3-алкила, бензила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R представляет собой группу, выбранную из водорода, C1-C6-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R11 представляет собой группу, выбранную из водорода или C1-C2-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R11 представляет собой C1-C2-алкил.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R11 представляет собой водород.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R12 представляет собой группу, выбранную из водорода, C1-C4-алкила или бензила.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R12 представляет собой группу, выбранную из водорода или Q-Q-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где R12 представляет собой группу, выбранную из водорода или C1-C2-алкила.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится также к любой подкомбинации в пределах любых вариантов осуществления настоящего изобретения относительно соединений по общей формуле (I), описанных выше.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более низкой величиной IC50 по отношению к CDK9 по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 1а, описанному в разделе "Материалы и методы" ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более низкой величиной IC50 по отношению к CDK9 при высоких концентрациях АТФ по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 1b, описанному в разделе "Материалы и методы" ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более высокой селективностью к CDK9 по отношению к CDK2 по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методам la (CDK9) и 2 (CDK2), описанным в разделе "Материалы и методы" ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более высокой антипролиферативной активностью в линиях опухолевых клеток, таких как HeLa, по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 3, описанному в разделе "Материалы и методы" ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с улучшенной растворимостью, например, в воде при рН 6.5, по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 4, описанному в разделе "Материалы и методы" ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более высокой и улучшенной эффективной магнитной проницаемостью в Сасо-2 (Papp А-В) в монослойной культуре Сасо-2, по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 5, описанному в разделе "Материалы и методы" ниже.
Более конкретно, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые рас
крыты в разделе "Примеры" ниже по тексту настоящего документа.
Особенно предпочтительными являются комбинации двух или нескольких вышеупомянутых предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
В частности, предпочтительными объектами изобретения являются соединения, выбранные из следующих соединений:
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У- {4-[(S-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{6-метил-4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-5-бром-Л^-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-
метил-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-амин;
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{6-метокси-4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-Л^-{6-хлор-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-
фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
(гас)-2- {S- [(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-
ил)амино } пиридин-4-ил)метил] сульфонимидоил }этанол;
(гас)-Л^-(4-{[5-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)-
5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
{[(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-
ил] амино } пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-А6-
сульф анилиден}цианамид;
(гас)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино } пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-А6-сульф анилиден } карбамат;
(гас)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино } пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-А6-сульфанилиден}мочевина;
(rac)-N-{ [(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино } пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-А6-сульф анилиден} ацетамид; 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У-{4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 2;
(гас)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х,6-сульф анилиден } карбамат; 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У- {4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 1;
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{6-фтор-4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-2,2,2-трифтор-Л^-{ [(2-фтор-6-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-
метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-
ил)метил](метил)оксидо-Х,6-сульфанилиден}ацетамид;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{6-фтор-4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{6-фтор-4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-
ил}пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-
ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-
ил}пиридин-2-амин;
(+)-2,2,2-трифтор-ЛЧ{ [2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил] метил} (метил)оксидо-Х6-сульфанил иден] ацетамид; (-)-2,2,2-трифтор-Л^-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил] метил} (метил)оксидо-Х6-сульфанил иден] ацетамид; (гас)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-Л^-{6-фтор-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(rac)-N-{ [(2-{ [4-(2-этокси-4-фтор-фенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил]-(метил)оксидо-А,6-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид; (+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-Л^- {6-фтор-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-Лг-{6-фтор-4-[(5'-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (гас)-Лг-{4-[(5'-этилсульфонимидоил)-метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин; (rac)-N- {6-(дифторметил)-4-[(5'-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Лг-{6-метил-4-[(5'-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{6-метил-4-[(5'-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин, а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанных соединений.
Определения радикалов, приведенные выше, для общих положений и при указании предпочтительных вариантов осуществления, относятся также к конечным продуктам формулы (I), и, соответственно, к исходным материалам или промежуточным веществам, которые в каждом случае требуются для получения конечного продукта.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению, при котором N-незащищенные сульфоксимины формулы (I), где R представляет собой водород, вступают в реакцию с соответствующими агентами с получением N-функциолизированных сульфоксиминов формулы (I), где R имеет значение, как определено для соединения формулы (I) по настоящему изобретению, однако, не является водородом.
при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (6), где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, при котором соединения формулы (5), где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением
вступают в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6)
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (6)
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, окисляют с применением соли щелочного металла марганцевой кислоты в алифатическом кетоне формулы С1-С2-С(О)-С1-С2-алкил в качестве растворителя, после чего следует, если трифторацетильная группа, присутствующая в соединениях формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифторацетильной группы путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием в спиртовом растворителе с получением соединений формулы (I), где R5 является водородом
(l);R5=H
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (6)
(l);R5 = H
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, окисляют с применением окислителя на основе пероксомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического спирта формулы С1-С3-алкил-ОН, воды и N,N-диметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединений формулы (I), где R5 является водородом
конверсии с применением соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (5), где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением
вступают в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6)
при котором указанные соединения формулы (6) затем окисляют с применением соответствующего окислителя, выбранного из соли щелочного металла марганцевой кислоты и окислителя на основе перок-сомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического кетона формулы С1-С2-С(0)-С1-С2-алкил, алифатического спирта формулы С1-С3-алкил-ОН, воды и ^^диметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединений формулы (I), где R5 является водородом
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (14)
где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, и где "LG" означает "уходящая группа", вступают в реакцию с соединением формулы (10)
где R2 имеет значение, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, которая представляет собой катализируемую палладием реакцию кросс-сочетания С-N в присутствии хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]-палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда палладия и фосфата калия в качестве основания в смеси толуола и ^метилпирролидин-2-она в качестве растворителя с получением соединений формулы (I), где R5 является водородом
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (16)
где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, и где "LG" означает "уходящая группа", вступают в реакцию с соединением формулы (10)
где R2 имеет значение, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, которая представляет собой катализируемую палладием реакцию кросс-сочетания С-N в присутствии хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6,-триизопропил-1,1,-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]-палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда палладия и фосфата калия в качестве основания в смеси толуола и ^метилпирролидин-2-она в качестве растворителя с получением соединений формулы (I), где R является С(0)0Е1, после чего следует реакция указанных соединений формулы (I), где R5 представляет собой С(0)0Ег), с солью щелочного металла алифатического спирта формулы С1-С4-алкил-ОН в соответствующем алифатическом спирте с получением соединений формулы (I), где R5 является водородом
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (5), где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением
а также к солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (6), где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением
а также к солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (14), где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, и где "LG" означает "уходящая группа"
а также к солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (16), где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, и где "LG" означает "уходящая группа"
а также к солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют чрезвычайно полезный фармакологический и фармакокинетический спектр действия.
Таким образом, они могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний человека и животных.
В рамках настоящего изобретения термин "лечение" включает профилактику.
Фармацевтическая активность соединений по настоящему изобретению может объясняться их активностью в качестве ингибиторов СБК9. Таким образом, соединения по общей формуле (I), а также их энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты и соли сольватов используются в качестве ингибиторов СБК9.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют чрезвычайно высокую силу действия (что демонстрируется низкой величиной IQo при анализе СБК9/СусТ1) при ингибировании активности СБК9.
В контексте настоящего изобретения величина !С50 по СБК9 может определяться способами, описанными в разделе "Методы" ниже. Предпочтительно она определяется в соответствии с методом 1а ("Анализ по СБК9/СусТ1 киназе"), описанным в разделе "Материалы и методы" ниже.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по общей формуле (I), a также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанных соединений селективно ингибируют СБК9 в сравнении с другими циклинзависимыми протеинкиназами, предпочтительно, в сравнении с СБК2. Таким образом, соединения по общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли предпочтительно используются в качестве селективных ингибиторов СБК9.
Соединения по общей формуле (I) в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют значительно более высокую степень ингибирования СБК9, чем СБК2.
В контексте настоящего изобретения величина !С50 по СБК2 может определяться способами, описанными в разделе "Методы" ниже. Предпочтительно она определяется в соответствии с методом 2 ("Анализ по СБК2/СусБ киназе"), описанным в разделе "Материалы и методы" ниже.
Кроме того, по сравнению с ингибиторами СБК9, описанными в известном уровне техники, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по общей формуле (I) демонстрируют неожиданно высокую силу действия при ингибировании активности СБК9 при высоких концентрациях АТФ, что демонстрируется низкой величиной !С50 при анализе по СБК9/СусТ1 киназе при высоких концентрациях АТФ. Таким образом, при использовании этих соединений существует меньшая вероятность, что они будут вытеснены из АТФ-связывающего кармана СБК9/СусТ1 киназы вследствие высокой внутрикле
точной концентрации АТФ (R. Соре1апс1 et al., Nature Reviews Drug Dis^vety 2006, 5, 730-739). В соответствии с этим свойством соединения по настоящему изобретению обладают, в частности, способностью ингибирования CDK9/CycT1 в клетках на более продолжительный период времени по сравнению с обычными ингибиторами киназы, которые конкурируют с АТФ. Это повышает их эффективность ингибитора в отношении опухолевых клеток при снижающихся концентрациях сыворотки, обусловленных фармакокинетическим клиренсом, после принятия дозы лекарства пациентом или животным.
В контексте настоящего изобретения величина Ю5о по CDK9 при высоких концентрациях АТФ может определяться способами, описанными в разделе "Методы" ниже. Предпочтительно она определяется в соответствии с методом 1b ("Анализ по CDK9/CycT1 киназе при высоких концентрациях АТФ"), описанным в разделе "Материалы и методы" ниже.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) демонстрируют
улучшенную антипролиферативную активность в линиях опухолевых клеток, например, HeLa, по срав-
нению с ингибиторами описанными в известном уровне техники. В контексте настоящего изобре-
тения антипролиферативная активность в линиях опухолевых клеток, например, HeLa, предпочтительно
определяется в соответствии с методом 3 ("Тест на пролиферацию"), описанным в разделе "Материалы и
методы" ниже.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) неожиданно демонстрируют улучшенную растворимость в воде при рН 6.5 по сравнению с соединениями, описанными в известном уровне техники.
В контексте настоящего изобретения растворимость в воде при рН 6.5 предпочтительно определяется в соответствии с методом 4а ("Анализ равновесной растворимости во встряхиваемой колбе. Термодинамическая растворимость в воде"), описанным в разделе "Материалы и методы" ниже.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами, например, повышенной эффективной магнитной проницаемостью в Сасо-2 (Рарр А-В) в монослойной культуре Сасо-2 по сравнению с соединениями, описанными в известном уровне техники.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами, например, пониженным коэффициентом эффлюкса (коэффициент эффлюкса = Рарр В-А/Рарр А-В) от базального отдела в апикальный в монослойной культуре Сасо-2 по сравнению с соединениями, описанными в известном уровне техники.
В контексте настоящего изобретения эффективная магнитная проницаемость в Сасо-2 от базального отдела в апикальный (Рарр А-В) или коэффициент эффлюкса (который определяется как отношение ((Рарр В-А)/(Рарр А-В)) предпочтительно определяются в соответствии с методом 5 ("Тест на проницаемость в Сасо-2"), описанным в разделе "Материалы и методы" ниже.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) не демонстрируют значительного ингибирования карбоангидразы-1 или -2 (величины IC50 более 10 мкмоль) и, следовательно, демонстрируют улучшенный профиль побочного действия по сравнению с ингибиторами CD^ описанными в известном уровне техники, содержащими сульфонамидную группу, которые инги-бируют карбоангидразу-1 или -2. В контексте настоящего изобретения ингибирование карбоангидразы-1 или -2 предпочтительно определяется в соответствии с методом 6 ("Тест на ингибирование карбоангид-разы"), описанным в разделе "Материалы и методы" ниже.
Также, объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) по
настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно заболеваний
обусловленных или связанных с активностью в частности, гиперпролиферативных заболеваний,
вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, более предпочтительно гиперпро-лиферативных заболеваний.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для ингибирования активности или
экспрессии Следовательно, можно предполагать, что соединения по формуле (I) могут быть по-
лезны в качестве лечебных средств. Соответственно, в еще одном варианте осуществления изобретения,
настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, обусловленных или связанных с ак-
тивностью пациента, нуждающегося в таком лечении, который состоит в применении эффектив-
ного количества соединения по общей формуле (I), как определено выше. В определенных вариантах
осуществления изобретения заболеваниями, связанными с активностью являются гиперпролифе-
ративные заболевания, вирусные инфекции и/или заболевания сердечно-сосудистой системы, более
предпочтительно гиперпролиферативные заболевания, в частности, рак.
Термин "лечение" или "терапия" используется по тексту настоящего документа в обычном значении, то есть означает помощь или уход за человеком с целью смягчения, снятия симптомов, облегчения, улучшения патологического состояния, борьбы с патологическим состоянием, вызванным заболеванием или расстройством, таким как, например, карцинома.
Термин "пациент" включает организмы, которые могут страдать от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или заболевания, связанного со снижением или с недостаточностью запрограммированной смерти клеток (апоптоза), или которым можно принести какую-либо пользу путем применения
соединения по настоящему изобретению, такие, например, как человек или другие животные. Предпочтительно термин "человек" включает пациентов, страдающих от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или от состояния, связанного с таким заболеванием, или которые подвержены такому заболеванию или состоянию, согласно описанию в настоящем документе. Термин "другие животные" включает позвоночных животных, например, млекопитающих, таких как обезьяны, овцы, коровы, собаки, кошки и грызуны, например, мыши, и других животных, не относящихся к млекопитающим, таких как куры, амфибии, пресмыкающиеся и т.д.
Термин "заболевания, обусловленные или связанные с активностью CDK9" включает заболевания, возникающие в связи с активностью CDK9 или вследствие активности CDK9, например, повышенной активности CDK9, а также патологические состояния, сопутствующие таким заболеваниям. Примеры "заболеваний, обусловленных или связанных с активностью CDK9" включают заболевания, возникающие вследствие повышенной активности CDK9 из-за мутаций в генах, регулирующих активность CDK9, таких как LARP7, HEXIM1/2 или 7sk-мяРНК, или заболевания, возникающие вследствие повышенной активности CDK9 из-за активации комплекса CDK9/циклинТ/РНК-полимераза II вирусными белками, такими как HIV-TAT или HTLV-TAX, или заболевания, возникающие вследствие повышенной активности CDK9 из-за активации митогенного сигнального пути.
Термин "повышенная активность CDK9" относится к повышенной ферментной активности CDK9 по сравнению с нормальными, здоровыми клетками или к повышенной активности CDK9, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, к сниженному или недостаточному апоптозу (программируемая клеточная смерть), или к мутациям, приводящим к конститутивной активации CDK9.
Термин "гиперпролиферативное заболевание" включает заболевания, при которых происходит нежелательная или неконтролируемая пролиферация клеток, а также заболевания, связанные со снижением или с недостаточностью запрограммированной смерти клеток (апоптоза). Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для профилактики, подавления, блокировки, снижения, уменьшения, контроля и т.д. пролиферации клеток и/или деления клеток и/или для стимуляции апоптоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту (включая млекопитающих, включая человека) некоторого количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтически применимой соли, гидрата или сольвата этого соединения, которое является эффективным для лечения или профилактики этого заболевания.
В контексте настоящего изобретения гиперпролиферативные заболевания включают, помимо прочего, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, эндометриоз, костные заболевания, пролиферативные ангиогенные заболевания или пролиферативные заболевания кровеносных сосудов, легочную гипертензию, фиброзные заболевания, пролиферативные заболевания мезангиальных клеток, полипы толстой кишки, поликистозное заболевание почек, доброкачественную гиперплазию простаты (ДГПЖ) и плотные опухоли, такие как рак груди, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Эти заболевания также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака груди включают, помимо прочего, инфильтративно-протоковую карциному, инва-зивный дольковый рак, протоковую карциному in situ и лобулярную карциному in situ и карциному молочной железы собак и кошек.
Примеры рака дыхательных путей включают, помимо прочего, мелкоклеточную и немелкоклеточ-ную карциному легкого, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому и мезотелиому.
Примеры рака мозга включают, помимо прочего, глиому стволовой части мозга и гипоталамиче-скую глиому, астроцитому мозжечка и церебральную астроцитому, глиобластому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, помимо прочего, рак предстательной железы и рак яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, помимо прочего, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, помимо прочего, рак анального канала, толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, рак тонкого кишечника, рак слюнной железы, аденокарциномы анальной железы и мас-тоцитомы.
Опухоли мочевых путей включают, помимо прочего, рак мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника, уретральный рак и наследственный и спорадический папиллярный рак почки.
Рак глаза включает, помимо прочего, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, помимо прочего, гепатоцеллюлярную карциному (печеночно-клеточный рак, включая фиброламеллярный вариант и другие варианты), холангиокарциному (рак внут-рипеченочного желчного протока) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Рак кожи включает, помимо прочего, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля, немеланоцитарный рак кожи и мастоцитому.
Рак головы и шеи включает, помимо прочего, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, орофарингеальный рак и рак губ и ротовой полости, плоскоклеточный рак, а также меланому ротовой полости.
Лимфомы включают, помимо прочего, СПИД-ассоциированную лимфому, не неходжкинскую лим-фому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, помимо прочего, саркому мягких тканей, остеогенную саркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому, рабдомиосаркому, злокачественный гистиоцитоз, фибро-саркому, гемангиосаркому, гемангиоперицитому и лейомиосаркому.
Лейкемии включают, помимо прочего, острую миелоцитарную лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз и лейкоз ворсистых клеток.
Фиброзные пролиферативные заболевания, т.е. патологическое формирование внеклеточного мат-рикса, лечение которых может осуществляться с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включают фиброз легких, атеросклероз, рестеноз, цирроз печени и пролиферативные заболевания мезангиальных клеток, включая заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, артериолонекротический нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия.
Другие патологические состояния человека или других млекопитающих, лечение которых может осуществляться путем введения соединений по настоящему изобретению, включают опухолевый рост, ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вены сетчатки, синдром Терри и возрастную дегенерацию макулы, ревматоидный артрит, псориаз, и буллезные заболевания, связанные с образованием субэпидермальных пузырьков, включая буллезный пемфигоид, полиморфную эритему и герпетиформный дерматит.
Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний мочевого пузыря и желчевыводящих путей.
Заболевания, указанные выше, типичны для людей, однако также существуют со схожей этиологией у других животных, включая млекопитающих, и лечение этих заболеваний может осуществляться путем введения соединений по настоящему изобретению.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению применяются в способе лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, в частности, вирусных инфекций. Причиной вирусных инфекций, включая оппортунистические болезни, являются ретровирусы, гепаднавирусы, герпесвирусы, флавивирусы и/или аденовирусы. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления этого способа, ретровирусы выбраны из лентивирусов или онкоретровирусов, причем лентивирус выбран из группы, включающей HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIV, SHIV, CAEV, VMV или EIAV, предпочтительно HIV-1 или HIV-2, при этом онкоретровирус выбран из группы: HTLV-I, HTLV-II или BLV. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления этого способа, гепаднавирус выбран из HBV, GSHV или WHV, предпочтительно HBV, герпесви-рус выбран из группы, включающей HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV или HHV 8, предпочтительно HCMV, а флавивирусы выбраны из HCV, вируса Западного Нила или вируса желтой лихорадки.
Соединения общей формулы (I) также могут применяться для профилактики и/или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертрофия сердца, врожденный порок сердца у взрослых, аневризма, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, грудная жаба, ангионевротический отек, стеноз аортального клапана, аневризма аорты, аритмия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, артериосклероз, артериовенозная мальформация, предсердная фибрилляция, синдром Бехчета, бради-кардия, тампонада сердца, кардиомегалия, конгестивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомио-патия, рестриктивная кардиомиопатия, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, каротидный стеноз, внутримозговое кровоизлияние, синдром Черджа-Стросс, диабет, аномалия Эбштейна, комплекс Эйзенменгера, холестериновая эмболия, бактериальный эндокардит, фиброзномышечная дисплазия, врожденный порок сердца, заболевания сердца, застойная сердечная недостаточность, заболевания сердечного клапана, острое сердечно-сосудистое заболевание, эпидуральная гематома, субдуральная гематома, болезнь Гиппеля-Линдау, гиперемия, гипертензия, гипертензия малого круга кровообращения, гипертрофия, гипертрофия левого желудочка, гипертрофия правого желудочка, гипоплазия левой половины сердца, гипотензия, синдром Шарко, ишемическая болезнь сердца, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, синдром Валленберга, синдром удлинения интервала QT, пролапс митрального клапана, болезнь моямоя, слизисто-кожный лимфоузелковый синдром, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, перикардит, заболевания периферических кровеносных сосудов, флебит, нодозный полиартериит, атре-зия легочной артерии, болезнь Рейно, рестеноз, синдром Снеддона, стеноз, синдром верхней полой вены, синдром X, тахикардия, синдром Такаясу, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, телеангиэк-тазия, темпоральный артериит, тетралогия Фалло, облитерирующий тромбангиит, тромбоз, тромбоэмболия, атрезия трехстворчатого клапана, варикозное расширение вен, сосудистые болезни, васкулит, вазос-пазм, вентрикулярная фибрилляция, синдром Вильямса, болезнь периферических сосудов, варикоз и
ножная язва, тромбоз глубоких вен, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Предпочтительно указанные соединения применяются для профилактики и/или лечения гипертрофии сердца, врожденного порока сердца у взрослых, аневризм, стенокардии, грудной жабы, аритмий, профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, кардиомиопатий, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гипертензии малого круга кровообращения, гипертрофии, рестеноза, стеноза, тромбоза и артериосклероза.
Также, объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеуказанных заболеваний.
Также, объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, карциномы легкого, в частности, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномы предстательной железы, в частности, гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, карциномы шейки матки, включая мультирезистентную карциному шейки матки человека, колоректальных карцином, меланом, карциномы яичника или лейкемии, в частности, острой миелоцитарной лейкемии.
Также, объектом настоящего изобретения являются соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в способе лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения по настоящему изобретению, применяемые для лечения и/или профилактики карциномы легкого, в частности, немелкоклеточ-ной карциномы легкого, карцином предстательной железы, в частности, гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, карциномы шейки матки, включая мультирезистентную карциному шейки матки человека, колоректальных карцином, меланом, карциномы яичника или лейкемии, в частности острой миелоцитарной лейкемии.
Также, объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеуказанных заболеваний.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики карциномы легкого, в частности, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномыы предстательной железы, в частности, гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, карциномы шейки матки, включая мультирезистентную карциному шейки матки человека, колоректальных карцином, ме-ланом, карциномы яичника или лейкемии, в частности, острой миелоцитарной лейкемии.
Также, объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеуказанных заболеваний, с применением эффективного количества соединений по настоящему изобретению.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики карциномы легкого, в частности, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномы предстательной железы, в частности, гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, карциномы шейки матки, включая мультирезистентную карциному шейки матки человека, колоректальных карцином, меланом, карциномы яичника или лейкемии, в частности, острой миелоцитарной лейкемии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами.
При использовании по тексту настоящего документа термин "фармацевтическая комбинация" относится к комбинации по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента с по меньшей мере одним другим активным ингредиентом и с другими дополнительными ингредиентами, носителями, разбавителями и/или растворителями или без них.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению в комбинации с инертным, не токсичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
При использовании по тексту настоящего документа термин "фармацевтическая композиция" относится к галеновому препарату по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества по меньшей мере с одним дополнительным ингредиентом, носителем, разбавителем и/или растворителем.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению фармацевтических комбинаций и/или фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеуказанных заболеваний.
Соединения по формуле (I) можно применять в виде отдельного фармацевтического препарата или в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными препаратами, при условии, что комбинация этих веществ не приводит к появлению негативных эффектов, делающих применение такой комбинации невозможным. Такая фармацевтическая комбинация включает применение единичной дозированной лекарственной формы, которая содержит соединение по формуле (I) и один или более до
полнительных лекарственных препаратов, а также применение соединения по формуле (I) и каждого дополнительного лекарственного препарата в виде отдельных дозированных лекарственных форм. Например, пациент может принимать соединение по формуле (I) и лекарственный препарат одновременно в виде одной пероральной дозировочной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое вещество может приниматься в отдельных дозированных лекарственных формах.
При использовании отдельных дозированных лекарственных форм, соединение по формуле I, а также одно или более дополнительных лекарственных препаратов могут применяться фактически в одно и то же время (например, параллельно) или по отдельности в разное время (например, последовательно).
В частности, соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой или по отдельности с другими антиопухолевыми средствами, такими как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые средства, полученные из растений, средства гормональной терапии, ингибиторы топоизомеразы, производные камптотецина, ингибиторы киназы, нацеленные препараты, антитела, интерфероны и/или модификаторы биологического отклика, антиангиогенные препараты и другие противоопухолевые лекарственные средства. В связи с этим далее приводится неограничительный перечень примеров вторичных агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению:
алкилирующие агенты включают, помимо прочего, N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид, алтретамин, апазиквон, бросталлицин, бен-дамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глюфозамид, мафозамид, бендамустин и митолактол; алкилирующие соединения, комплексные соединения платины, включают, помимо прочего, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин и сатраплатин;
антиметаболиты включают, помимо прочего, метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопу-рин, 5-фторурацил (в отдельности или в комбинации с лейковорином), тегафур, доксифлуридин, кармо-фур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, гемцитабин, флударабин, 5-азацидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этинилцитидин, цитозин арабинозид, гидроксимочеви-ну, мелфалан, неларабин, нолатрексед, окфосфит, преметрексед динатрий, пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, винкристин и винолребин;
агенты гормональной терапии включают, помимо прочего, экземестан, Люпрон, анастрозол, док-серкальциферол, фадрозол, форместан, ингибиторы 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа, ингибиторы 17-альфа гидроксилазы/17,20 лиазы, такие как абиратерона ацетат, ингибиторы 5-альфа редук-тазы, такие как финастерид и эпристерид, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат и фульвестрант, Трелстар, торемифен, ралоксифен, лазоксифен, летрозол, антиандрогены, такие как бикалутамид, флута-мид, мифепристон, нилутамид, Касодекс и антипрогестероны и комбинации указанных веществ;
противоопухолевые средства, полученные из растений включают, например, средства, выбранные из ингибиторов митоза, например, эпотилоны, такие как сагопилон, иксабепилон и эпотилон В, винбла-стин, винфлунин, доцетаксел и паклитаксел;
цитотоксические ингибиторы топоизомеразы включают, помимо прочего, акларубицин, доксоруби-цин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, дифломотекан, иринотекан, топотекан, эдотекарин, эпимбицин, этопозид, эксатекан, гиматекан, луртотекан, митоксан-трон, пирамбицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, тафлупозид и комбинации указанных веществ;
иммунологические средства включают интерфероны, такие как интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон бета, интерферон гамама-Ы и интерферон гамама-п1, и другие средства, повышающие иммунитет, такие как L19-IL2 и другие производные IL2, филграстим, лен-тинан, сизофилан, ТераЦис, убенимекс, альдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имихимод, ленограстим, лентинан, вакцина против меланомы (производство Corixa), молграмостим, сарграмостим, тазонермин, теклейкин, тималазин, тоси-тумомаб, Вимлизин, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб и Провендж/Provenge; вакцина против меланомы (производство Merial);
модификаторы биологического отклика являются средствами, которые модифицируют механизмы защиты живых организмов или биологические реакции, такие как жизнеспособность, развитие или дифференциация тканевых клеток, таким образом, чтобы придать им антиопухолевую активность; такие средства включают, например, крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, ProMune и убенимекс;
антиангиогенные препараты включают, помимо прочего, ацитретин, афлиберцепт, ангиостатин, ап-лидин, азентар, акситиниб, рецентин, бевацизумаб, бриваниб аланинат, циленгтид, комбретастатин, DAST, эндостатин, фенретинид, галофугинон, пазопаниб, ранибизумаб, ребимастат, ремоваб, ревлимид, сорафениб, ваталаниб, скваламин, сунитиниб, телатиниб, талидомид, украин и витаксин;
антитела включают, помимо прочего, трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, тицили-мумаб, ипилимумаб, люмиликсимаб, катумаксомаб, атацицепт, ореговомаб и алемтузумаб;
ингибиторы VEGF такие, например, как сорафениб, DAST, бевацизумаб, сунитиниб, рецентин, ак-ситиниб, афлиберцепт, телатиниб, бриваниб аланинат, ваталаниб, пазопаниб и ранибизумаб; препараты палладия Ингибиторы EGFR (HER1) такие, например, как цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефити-ниб, эрлотиниб и Зактима;
ингибиторы HER2 такие, например, как лапатиниб, тратузумаб и пертузумаб; ингибиторы mTOR такие, например, как темсиролимус, сиролимус/Рапамицин, и эверолимус; ингибиторы c-Met; ингибиторы PI3K и AKT;
ингибиторы CDK такие как росковитин и флавопиридол;
ингибиторы контрольной точки сборки веретена деления и направленные антимитотические средства, такие как ингибиторы PLK, ингибиторы киназы Aurora (например, Гесперадин), ингибиторы киназы контрольной точки и ингибиторы KSP;
ингибиторы HDAC такие, например, как панобиностат, вориностат, MS275, белиностат и LBH589;
ингибиторы HSP90 и HSP70;
ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиби карфилзомиб;
ингибиторы серин/треонин киназы, включая ингибиторы MEK (такие как, например, RDEA 119) и ингибиторы Raf, такие как сорафениб;
ингибиторы фарнезилтрансферазы такие, например, как типифарниб;
ингибиторы тирозинкиназы, включая, например, дазатиниб, нилотибиб, DAST, босутиниб, сорафе-ниб, бевацизумаб, сунитиниб, AZD2171, акситиниб, афлиберцепт, телатиниб, иматиниб мезилат, брива-ниб аланинат, пазопаниб, ранибизумаб, ваталаниб, цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, тратузумаб, пертузумаб и ингибиторы c-Kit; препараты палладия, маситиниб;
агонисты рецепторов витамина D;
ингибиторы белка Bcl-2, такие как обатоклакс, облимерсен натрий и госсипол; антагонисты рецепторов кластера дифференцировки 20 такие, например, как ритуксимаб; ингибиторы рибонуклеотидредуктазы такие, например, как гемцитабин;
агонисты рецептора 1 лиганда, индуцирующего апоптоз и связанного с фактором некроза опухоли такие, например, как мапатумумаб;
антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина такие, например, как rEV598, ксалипрод, палоносе-трон гидрохлорид, гранисетрон, Циндол и АВ-1001;
ингибиторы интегрина, включая ингибиторы альфа5-бета1 интегрина такие, например, как Е7820, JSM 6425, волоциксимаб и эндостатин;
антагонисты рецептора андрогенов, включая, например, нандролон деканоат, флюоксиместерон, Андроид, ПростЭйд, андромустин, бикалутамид, флутамид, апо-ципротерон, апо-флутамид, хлормади-нон ацетат, Андрокур, Таби, ципротерон ацетат и нилутамид;
ингибиторы ароматазы, такие, например, как анастрозол, летрозол, тестолактон, экземестан, ами-ноглутетимид и форместан;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы;
другие противораковые средства, включая, например, алитретиноин, амплиген, атрасентан бексаро-тен, бортезомиб, бозентан, кальцитриол, эксисулинд, фотемустин, ибандроновая кислота, милтефозин, митоксатрон, I-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротен, велкейд, нитрат галлия, канфосамид, даринапарсин и третиноин.
Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться для лечения рака в комбинации с радиотерапией и/или хирургическим вмешательством.
Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в комбинации с соединением или композицией по настоящему изобретению:
(1) обеспечит более высокую эффективность снижения роста опухоли или даже уничтожение опухоли по сравнению с приемом каждого вещества в отдельности,
(2) позволит принимать меньшие количества химиотерапевтических средств,
(3) позволит назначать химиотерапевтическое лечение, хорошо переносимое пациентом и имеющее меньшее количество вредных лекарственных осложнений, наблюдаемых при химиотерапии одним веществом и при некоторых других комбинированных видах терапии,
(4) позволит лечить более широкий спектр различных типов рака у млекопитающих, особенно у человека,
(5) повысит процент положительного клинического ответа среди прошедших лечение пациентов,
(6) увеличит время выживания среди прошедших лечение пациентов по сравнению со стандартными химиотерапиями,
(7) продлит время развития опухоли и/или
(8) обеспечит эффективность и переносимость, по крайней мере, на том же уровне, что и вещества, используемые отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых средств вызывают антагонистический эффект.
Кроме того, соединения формулы (I) могут использоваться (сами по себе или в фармацевтических композициях) для диагностики или при проведении исследовательских работ или в качестве аналитических стандартных образцов и для других подобных целей, известных специалистам.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь системное и/или местное действие. Для данных целей они могут применяться с применением соответствующих способов введения препаратов, на
пример, перорально, парентерально, пульмонально (ингаляция), назально, лингвально, сублингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или с применением имплантантов или стентов.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в таких формах для применения, которые соответствуют этим способам введения препарата.
Для перорального введения пригодны такие формы для применения, которые функционируют в соответствии с известным уровнем техники, и при использовании которых соединения по настоящему изобретению высвобождаются быстро и/или согласно модифицированной кинетике, и которые содержат соединения по настоящему изобретению в кристаллической и/или некристаллической форме и/или растворенной форме, такой, например, как таблетки (с покрытием или без, например, с энтеросолюбильным покрытием или с покрытием, которое практически не растворимо, или которое растворяется с задержкой и контролирует высвобождение соединения по настоящему изобретению), быстрорастворимые в ротовой полости таблетки, или капсулы, покрытые пленочной оболочкой, лиофилизаты, покрытые пленочной оболочкой, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки, покрытые сахарной оболочкой, гранулы, микросферы, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение может осуществляться без этапа всасывания (например, внутривенное введение, внутриартериальное введение, интракардиальное введение, интраспинальное введение или эндолюмбальное введение) или может включать всасывание (например, внутримышечное, подкожное, внутрикожное, чрескожное или интраперитонеальное введение). Формами, пригодными для парентерального введения, являются, помимо прочего, препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Примерами форм, пригодных для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляций (помимо прочего, порошковые ингаляторы, аэрозольные ингаляторы), назальные капли, растворы или спреи, таблетки для лингвального, сублингвального или буккального применения, капсулы, капсулы-имплантаты, капсулы, покрытые пленочной оболочкой, суппозитории, препараты для введения через глаза или уши, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, смеси для взбалтывания), липо-фильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пастообразные составы, пены, пылевидные порошки, импланты или стенты.
Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в перечисленные формы для применения. Это может происходить способом, известным самим по себе, путем смешивания с инертными, не токсичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Эти вспомогательные вещества включают, помимо прочего, носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и дисперсанты или увлажняющие реагенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители, например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа), и вещества, исправляющие вкус и/или запах.
Настоящим изобретением также предоставляются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также к их применению для вышеуказанных целей.
В случае, когда соединения по настоящему изобретению применяются в качестве лекарственных средств для человека или животных, они могут вводиться в чистом виде или в виде фармацевтического состава, содержащего, например, 0,1-99,5% (более предпочтительно 0,5-90%) активного ингредиента в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Вне зависимости от выбранного способа введения, соединения по настоящему изобретению общей формулы (I) и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению производятся в фармацевтически приемлемых формах дозирования с применением стандартных методов, известных специалистам.
Фактические дозировки и режимы введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться, чтобы получить такое количество активного ингредиента, которое будет эффективным для получения желательной реакции на терапию для определенного пациента, которое не было бы токсичным для пациента.
Материалы и методы
В приведенных ниже тестах и примерах, если не указано иное, процентные соотношения приведены в соотношении по массе; доли также даны по массе. Отношения для растворителей, степень разбавления и концентрации, указанные для растворов жидкость/жидкость, в каждом случае основаны на объемном соотношении.
Тестирование по примерам производили с применением определенных видов биологического анализа один или несколько раз. При проведении тестирования более одного раза, приведенные данные яв
ляются либо средними значениями, либо медианными значениями, при этом
среднее значение, которое также называется среднее арифметическое, представляет собой сумму полученных значений, разделенную на количество проведенных тестирований, а
медианное значение представляет собой срединное значение из группы значений, при расположении их в порядке от низшего к высшему или наоборот. В случае если количество значений в наборе данных является нечетным, медианное значение представляет собой срединное значение. В случае если количество значений в наборе данных является четным, медианное значение представляет собой среднее арифметическое двух срединных значений.
Выбранные биологические исследования примеров выполняли один или несколько раз. В случае если выбранные биологические исследования примеров выполняли несколько раз, данные биологического анализа представляют собой средние значения или медианные значения, расчет которых производили с применением наборов данных, полученных при тестировании одной или нескольких синтезированных проб.
Фармакологические свойства in vitro соединений могут определяться в соответствии со следующими методиками и способами анализа. 1а. Анализ по CDK9/CycT1 киназе.
Ингибиторную активность в отношении CDK9/CycT1 соединений по настоящему изобретению определяли с применением анализа CDK9/CycT1 путем TR-FRET в соответствии с описанием в пунктах ниже.
Рекомбинантные человеческие His-меченные CDK9 и CycT1 полной длины, экспрессированные в клетках насекомых и очищенные с применением аффинной хроматографии на Ni-NTA, приобретали у Invitrogen (Cat. No PV4131). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилирован-ный пептид биотин-Ttds-YISPLKSPYKISEG (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, в компании JERINI Peptide Technologies (Берлин, Германия).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Greiner Bio-One, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора CDK9/CycT1 в водном тестовом буфере [50 ммоль Tris/HCl pH 8.0, 10 ммоль MgC12, 1,0 ммоль дитиотреитола, 0,1 ммоль орто-ванадата натрия, 0,01% (объемное содержание) Nonidet-P40 (Sigma)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16,7 мкмоль == конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 10 мкмоль) и субстрата (1,67 мкмоль == конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 1 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 25 мин, при температуре 22°С. Концентрацию CDK9/CycT1 регулировали в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были в диапазоне 1 мкг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора реагентов для TR-FRET-детекции (0,2 мкмоль стрептавидин-XL665 [Cisbio Bioassays, Кодоле, Франция] и 1 нмоль анти-RB(pSer807/pSer811)-антитела, производство BD Pharmingen [# 558389] и 1,2 нмоль LANCE EU-W1024 меченного антитела к IgG мыши [Perkin-Elmer, продукт №. AD0077]) в водном растворе EDTA(100 ммоль EDTA, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 ммоль HEPES/NaOH pH 7.0).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющим реагентом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием хелата к стрептавидину-XL. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с применением ри-дера для HTRF, например, Rubystar (BMG Labtechnologies, Оффенбург, Германия) или Viewlux (Perkin-Elmer). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят коэффициент излучений на 665 и 622 нм.
Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения обычно тестировали на этом же титрационном микропланшете при 11 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль-0,1 нмоль (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкмоль, 44 нмоль, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нмоль, серии разведения были приготовлены отдельно перед проведением анализа при уровне 100-кратного разведения маточного раствора в ДМСО последовательными разведениями 1:3.4) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин IC50 четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением внутрилабораторного программного обеспечения.
1b. Анализ по CDK9/CycT1 киназе при высоких концентрациях АТФ.
Ингибиторную активность в отношении CDK9/CycT1 соединений по настоящему изобретению при высоких концентрациях АТФ после предварительного инкубирования фермента и тестовых соединений определяли с применением анализа CDK9/CycT1 путем TR-FRET в соответствии с описанием в пунктах
ниже.
Рекомбинантные человеческие His-меченные CDK9 и CycT1 полной длины, экспрессированные в клетках насекомых и очищенные с применением аффинной хроматографии на Ni-NTA, приобретали у Invitrogen (Cat. No PV4131). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилирован-ный пептид биотин-Ttds-YISPLKSPYKISEG (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, в компании JERINI Peptide Technologies (Берлин, Германия).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Greiner Bio-One, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора CDK9/CycT1 в водном тестовом буфере [50 ммоль Tris/HCl pH 8.0, 10 ммоль MgCl2, 1,0 ммоль дитиотреитола, 0,1 ммоль орто-ванадата натрия, 0,01% (объемное содержание) Nonidet-P40 (Sigma)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 3,3 ммоль = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 2 ммоль) и субстрата (1,67 мкмоль = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 1 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 25 мин, при температуре 22°С. Концентрацию CDK9/CycT1 регулировали в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были в диапазоне 0,5 мкг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора реагентов для TR-FRET-детекции (0,2 мкмоль стрептавидин-Х^665 [Cisbio Bioassays, Кодоле, Франция] и 1 нмоль ан-ти-RB(pSer807/pSer811)-антитела, производство BD Pharmingen [# 558389] и 1,2 нмоль LANCE EU-W1024 меченного антитела к IgG мыши [Perkin-Elmer, продукт №. AD0077]) в водном растворе EDTA(100 ммоль EDTA, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 ммоль HEPES/NaOH pH 7.0).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющим реагентом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием хелата к стрептавидину-XL. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с применением ридера для HTRF, например, Rubystar (BMG Labtechnologies, Оффенбург, Германия) или Viewlux (Perkin-Elmer). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят коэффициент излучений на 665 нм и 622 нм. Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения обычно тестировали на этом же титрационном микропланшете при 11 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль-0,1 нмоль (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкмоль, 44 нмоль, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нмоль, серии разведения были приготовлены отдельно перед проведением анализа при уровне 100-кратного разведения маточного раствора в ДМСО последовательными разведениями 1:3.4) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин IC50 четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением внутрилабораторного программного обеспечения.
2а. Анализ по CDK2/CycE киназе.
Ингибиторную активность в отношении CDK2/CycE соединений по настоящему изобретению определяли с применением анализа CDK2/CycE путем TR-FRET в соответствии с описанием в пунктах ниже:
Рекомбинантные белки слияния GST и CDK2 человека и GST и СусЕ человека, экспрессированные в клетках насекомых (Sf9) и очищенные с применением аффинной хроматографии на глутатион-сефарозе, приобретали у ProQinase GmbH (Фрайбург, Германия). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-Ttds-YISPLKSPYKISEG (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, в компании JERINI Peptide Technologies (Берлин, Германия).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Greiner Bio-One, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора CDK2/CycE в водном тестовом буфере [50 ммоль Tris/HCl pH 8.0, 10 ммоль MgCl2, 1,0 ммоль дитиотреитола, 0,1 ммоль ортована-дата натрия, 0,01% (объемное содержание) Nonidet-P40 (Sigma)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16,7 мкмоль = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 10 мкмоль) и субстрата (1,25 мкмоль => конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 0,75 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 25 мин, при температуре 22°С. Концентрацию CDK2/CycE регулировали в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были в диа
пазоне 130 нг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора реагентов для TR-FRET-детекции (0,2 мкмоль стрептавидин-XL665 [Cisbio Bioassays, Кодоле, Франция] и 1 нмоль анти-RB(pSer807/pSer811)-антитела, производство BD Pharmingen [#558389] и 1,2 нмоль LANCE EU-W1024 меченного антитела к IgG мыши [Perkin-Elmer, продукт №. AD0077]) в водном растворе EDTA (100 ммоль EDTA, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 ммоль HEPES/NaOH pH 7.0).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющим реагентом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием хелата к стрептавидину-XL. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с применением ридера для TR-FRET, например, Rubystar (BMG Labtechnologies, Оффенбург, Германия) или Viewlux (Perkin-Elmer). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят коэффициент излучений на 665 нм и 622 нм. Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения обычно тестировали на этом же титрационном микропланшете при 11 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль - 0,1 нмоль (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкмоль, 44 нмоль, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нмоль, серии разведения были приготовлены отдельно перед проведением анализа при уровне 100-кратного разведения маточного раствора в ДМСО последовательными разведениями 1:3.4) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин IC50 четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением внутрилабораторного программного обеспечения.
2b. Анализ по CDK2/CycE киназе при высоких концентрациях АТФ.
Ингибиторную активность в отношении CDK2/CycE соединений по настоящему изобретению при 2 ммоль аденозинтрифосфата (АТФ) определяли с применением анализа CDK9/CycT1 путем TR-FRET (TR-FRET = Time Resolved Fluorescence Energy Transfer, времяразрешенный флуоресцентный индуктивно-резонансный перенос энергии) в соответствии с описанием в пунктах ниже.
Рекомбинантные белки слияния GST и CDK2 человека и GST и СусЕ человека, экспрессированные в клетках насекомых (Sf9) и очищенные с применением аффинной хроматографии на глутатион-сефарозе, приобретали у ProQinase GmbH (Фрайбург, Германия). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-Ttds-YISPLKSPYKISEG (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, в компании JERINI Peptide Technologies (Берлин, Германия).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Greiner Bio-One, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора CDK2/CycE в водном тестовом буфере [50 ммоль Tris/HCl pH 8.0, 10 ммоль MgCl2, 1,0 ммоль дитиотреитола, 0,1 ммоль ортована-дата натрия, 0,01% (объемное содержание) Nonidet-P40 (Sigma)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора АТФ (3,33 мкмоль = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 2 мкмоль) и субстрата (1,25 мкмоль => конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 0,75 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 25 мин, при температуре 22°С. Концентрацию CDK2/CycE регулировали в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были в диапазоне 15 нг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора реагентов для TR-FRET-детекции (0,2 мкмоль стрептавидин-XL665 [Cisbio Bioassays, Кодоле, Франция] и 1 нмоль анти-RB(pSer807/pSer811)-антитела, производство BD Pharmingen [# 558389] и 1,2 нмоль LANCE EU-W1024 меченного антитела к IgG мыши [Perkin-Elmer, продукт №. AD0077, в качестве альтернативы может использоваться меченное криптатом тербия антитело к IgG мыши, производство Cisbio Bioassays]) в водном растворе EDTA(100 ммоль EDTA, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 ммоль HEPES/NaOH pH 7.0).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющим реагентом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием хелата к стрептавидину-XL. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с применением ридера для TR-FRET, например, Rubystar (BMG Labtechnologies, Оффенбург, Германия) или Viewlux (Perkin-Elmer). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят коэффициент излучений на 665 нм и 622 нм. Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения обычно тестировали на этом же титрационном микропланшете при 11 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль-0,1 нмоль (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкмоль, 44 нмоль, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нмоль, серии разведения были приготовлены отдельно перед проведением анализа при уровне 100-кратного раз
ведения маточного раствора в ДМСО последовательными разведениями 1:3.4) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин IC50 четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением внутрилабораторного программного обеспечения.
3. Тест на пролиферацию.
Культивируемые опухолевые клетки (HeLa, клетки опухоли шейки матки человека, АТСС CCL-2; NCI-H460, клетки немелкоклеточной карциномы легких человека, АТСС НТВ-177; А2780, клетки карциномы яичника человека, ЕСАСС # 93112519; DU 145, клетки гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, АТСС НТВ-81; HeLa-MaTu-ADR, клетки мультирезистентной карциномы шейки матки человека, EPO-GmbH Berlin; Сасо-2, клетки колоректальной карциномы человека, АТСС НТВ-37; B16F10, клетки мышиной меланомы, АТСС CRL-6475) посеяли при плотности 5000 клеток на лунку (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 клеток на лунку (NCI-H460, HeLa), 2500 клеток на лунку (А2780), 1500 клеток на лунку (Сасо-2) или 1000 клеток на лунку (B16F10) в 96-луночный титрационный микропланшет в 200 мкл в соответствующей среде для роста с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Через 24 часа, клетки в одной плашке (нулевая плашка) окрашивали красителем "кристаллический фиолетовый" (см. ниже), в то время как среду в других плашках заменили на свежую среду культивирования (200 мкл), к которой в различных концентрациях добавили тестовые вещества (0 мкмоль, а также в диапазоне 0,01-30 мкмоль; конечная концентрация растворителя диметилсульфоксида - 0,5%). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии тестовых веществ. Пролиферацию клеток определяли путем окрашивания клеток красителем "кристаллический фиолетовый": клетки фиксировали путем добавления 20 мкл/точка измерений 11% раствора глутарового альдегида в течение 15 мин при комнатной температуре. После трех циклов промывки водой фиксированных клеток, плашки высушивали при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл/точка измерений 0,1% раствора красителя "кристаллический фиолетовый" (рН 3.0). После трех циклов промывки водой окрашенных клеток, плашки высушивали при комнатной температуре. Краситель разбавляли добавлением 100 мкл/точка измерений 10% раствора уксусной кислоты. Экстинкцию определяли путем фотометрии на длине волны 595 нм. Изменение количества клеток, в процентном отношении, рассчитывали путем нормализации измеренных величин к значениям экстинкции для нулевой плашки (=0%) и экстинкции для необработанных (0 мкм) клеток (=100%). Величины IC50 (концентрация полумаксимального ингибирова-ния) определяли четырехпараметрическим логистическим уравнением.
Неприлипающие клетки MOLM-13 острой миелоцитарной лейкемии человека (DSMZ АСС 554) посеяли при плотности 5000 клеток на лунку в 96-луночный титрационный микропланшет в 100 мкл среды для роста с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Через 24 часа определяли жизнеспособность клеток в одном планшете с применением Cell Titre-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega), в то время как 50 мкл среды, содержащей тестовое соединение, добавили в лунки в другие планшеты (конечные концентрации в диапазоне 0,001-10 мкмоль и контрольные группы с DMSO; конечная концентрация растворителя, диметилсульфоксида - 0,5%). Жизнеспособность клеток определяли через 72 часа с применением Cell Titre-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega). Величины IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) определяли четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением данных измерений, которые нормализовались по клеткам, обработанным носителем (DMSO) (=100%) и результатам измерения непосредственно перед воздействием соединения (=0%).
4. Анализ равновесной растворимости во встряхиваемой колбе. 4а. Термодинамическая растворимость в воде.
Термодинамическую растворимость соединений в воде определяли методом анализа равновесной растворимости во встряхиваемой колбе (см., например, Е.Н. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276-286, Burlington, MA, Academic Press, 2008). Приготовили насыщенный раствор препарата и раствор перемешивали в течение 24 ч для обеспечения достижения равновесия. Для удаления нерастворимой фракции раствор центрифугировали и определяли концентрацию соединения в растворе с применением стандартной градуировочной кривой. Для получения образца в виале объемом 4 мл взвесили 2 мг твердого соединения. Добавили 1 мл фосфатного буфера, рН 6.5. Суспензию перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор центрифугировали. Для получения образца для эталонного калибрирования, 2 мг твердого образца растворили в 30 мл ацетонитрила. После сонификации раствор разбавили водой до 50 мл. Количественное определение для образцов и эталонов производили путем ВЭЖХ с УФ-детекцией. Для каждого образца делали два объема введения (5 и 50 мкл) в трех экземплярах. Для эталона делали три объема введения (5, 10 и 20 мкл).
Хроматографические условия: Колонка ВЭЖХ:
Определение площади введения образца и эталона, а также расчет значения растворимости (в мг/л) производили с применением ПО для ВЭЖХ (Waters Empower 2 FR). 4b. Термодинамическая растворимость в цитратном буфере рН 4.
Термодинамическую растворимость в воде определяли методом анализа равновесной растворимости во встряхиваемой колбе [см. Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press].
Приготовили насыщенный раствор препарата и раствор перемешивали в течение 24 ч для обеспечения достижения равновесия. Для удаления нерастворимой фракции раствор центрифугировали и определяли концентрацию соединения в растворе с применением стандартной градуировочной кривой.
Для получения образца в виале объемом 4 мл взвесили 1,5 мг твердого соединения. Добавили 1 мл цитратного буфера, рН 4. Суспензию поместили в перемешивающее устройство и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор центрифугировали. Для получения образца для эталонного калибрирования, 0,6 мг твердого образца растворили в 19 мл смеси ацетонитрил/вода 1:1. После сонификации раствор дополнили смесью ацетонитрил/вода 1:1 до 20 мл.
Количественное определение для образцов и эталонов производили путем ВЭЖХ с УФ-детекцией. Для каждого образца делали два объема введения (5 и 50 мкл) в трех экземплярах. Для эталона делали три объема введения (5 мкл, 10 мкл и 20 мкл).
Химические вещества:
цитратный буфер, рН 4 (MERCK Art. 109435; 1 л буфера состоит из 11,768 г лимонной кислоты, 4,480 г гидроксида натрия, 1,604 г хлорида водорода) Хроматографические условия были следующие:
Колонка ВЭЖХ: Xterra MS С18 2,5 мкм 4,6 х 30 мм
Объем введенной пробы: Образец: 3x5 мкл и 3x50 мкл
Эталон: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл
Скорость потока: 1,5 мл/мин.
Подвижная фаза: кислый градиент:
А: Вода/0,01% TFA
В: Ацетонитрил /0,01% TFA
0 мин.: 95%А5%В
0-3 мин.: 35%А 65%В, линейный градиент
3-5 мин.: 35%А 65%В, изократический режим
5-6 мин.: 95%А 5%В, изократический режим
УФ-детектор: длина волны - приблизительно максимум поглощения
(в диапазоне 200 и 400 нм)
Определение площади введения образца и эталона, а также расчет значения растворимости (в мг/л) производили с применением ПО для ВЭЖХ (Waters Empower 2 FR).
Определение площади введения образца и эталона, а также расчет значения растворимости (в мг/л) производили с применением ПО для ВЭЖХ (Waters Empower 2 FR).
5. Тест на проницаемость в Сасо-2.
Клетки Сасо-2 (приобретены в DSMZ, Брауншвайг, Германия) посеяли при плотности 4,5х104 клеток на лунку в 24-луночные планшеты для вставок, размер пор - 0,4 мкм, и растили в течение 15 дней в
среде DMEM с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 1% GlutaMAX (100х, GIBCO), 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (GIBCO) и 1% заменимых аминокислот (100х). Хранение клеток происходило при температуре 37°С в увлажненной атмосфере 5% CO2. Среду меняли каждые 2-3 дня. Перед проведением теста на проницаемость среду культивирования заменили на ГЭПЭС-карбонатный буфер переноса, не содержащий эмбриональную бычью сыворотку (рН 7.2). Для оценки целостности монослоя измерили трансэпителиальное сопротивление (TEER). Тестовые соединения предварительно растворили в DMSO и добавили в апикальный или базально-латеральный отдел при конечной концентрации 2 мкмоль в буфере переноса. Перед тем, как их инкубировали в течение 2 ч при 37°С, и после этого, клетки взяли из обоих отделов. Анализ содержания соединения осуществляли после осаждения с применением метанола методом ЖХ/МС/МС. Осуществляли расчет проницаемости (Рарр) в направлении от апикального отдела в базально-латеральный (А^В) и от базально-латерального отдела в апикальный (В^А). Эффективная магнитная проницаемость была рассчитана с применением следующего уравнения:
Рарр = (Vr/Po)(l/S)(P2/t)
где Vr - объем среды в акцепторном отделе, Ро - измеренная площадь или высота пика тестового вещества в донорном отделе при t=o, S - площадь поверхности монослоя, Р2 - измеренная площадь пика тестового вещества в акцепторном отделе через 2 ч инкубирования, a t- время инкубирования.
Коэффициент эффлюкса от базально-латерального отдела (В) в апикальный (А) рассчитывали путем деления Рарр В-А на А-В. В дополнение, производили расчет элиминации соединения. Для определения класса проницаемости использовали следующие эталонные препараты: антипирин, пиразосин, верапамил, флувастатин, циметидин, ранитидин, атенолол, сульфасалазин.
6. Тест на ингибирование карбоангидразы.
Принцип анализа основан на гидролизе 4-нитрофенилацетата с применением карбоангидраз (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668) с последующим фотометрическим определением окрашивающего продукта, 4-нитрофенолата на 400 нм с помощью 96-канального спектрофотометра.
2 мкл тестовых соединений, растворенных в DMSO (100-кратная конечная концентрация), в диапазоне концентрации 0,03-10 мкмоль/л (конечная), поместили с помощью пипетки в четырех параллельных анализах в лунки 96-луночного титрационного микропланшета. Лунки, содержащие растворитель без тестовых соединений, использовали для контрольных значений [1) лунки, не содержащие карбоангидра-зу, использовали для коррекции неферментного гидролиза субстрата, и 2) лунки, содержащие карбоан-гидразу, использовали для определения активности неингибируемого фермента].
188 мкл тестового буфера (10 ммоль/л Tris/HCl, pH 7.4, 80 ммоль/л NaCl), с 3 ед./на лунку карбоан-гидразы-1 или без нее [= карбоангидраза-1 человека (Sigma, #С4396)] для определения ингибирования карбоангидразы-1 или 3 ед./на лунку карбоангидразы-2 или без нее [= карбоангидраза-2 человека (Sigma, #С6165)] для измерения ингибирования карбоангидразы-2, поместили с помощью пипетки в лунки титрационного микропланшета. Ферментную реакцию инициировали добавлением 10 мкл раствора субстрата (1 ммоль/л 4-нитрофенилацетата (Fluka #4602), растворенного в безводном ацетонитриле (конечная концентрация субстрата: 50 мкмоль/л). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Абсорбцию определяли путем фотометрии на длине волны 400 нм. Ингибирование фермента рассчитывали после того, как данные измерений нормализировали к абсорбции реакций в лунках без фермента (=100% ингибирование) и к абсорбции реакций в лунках с ферментом без ингибитора (=0% ингибирования). Величины IC50 определяли четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением собственного программного обеспечения компании.
Примеры получения
Синтез соединений.
Синтез производных 5-фтор-№(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно осуществляют в соответствии с общими последовательностями синтеза, показанными на схемах 1-6.
В дополнение к указанным способам, описанным ниже, для синтеза целевых соединений могут использоваться также и другие способы, в соответствии с общими знаниями специалиста в области органической химии. Порядок трансформаций, приведенный в качестве примера в следующих схемах, не предусматривает ограничение области применения данного изобретения, и соответствующие этапы синтеза из различных схем могут комбинироваться для получения дополнительных последовательностей синтеза. В дополнение, до и/или после приведенных в качестве примера трансформаций может осуществляться взаимопревращение любых из заместителей, R1, R2, R3, R4 и/или R5. Этими модификациями могут быть такие модификации как введение защитных групп, расщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенизация, металлирование, реакции сочетания с катализом на металле, замещение или другие реакции известные специалистам. Такие трансформации включают трансформации, которые привносят функциональность, позволяющую дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы, а также способы их введения и расщепления хорошо известны специалистам (см., например T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Syn
thesis, 3-е издание, Wiley 1999). Специфические примеры описаны в разделах, следующих далее. Также, как известно специалистам в данной области, возможно, чтобы два или более последовательных этапов осуществлялись без обработки данных в промежутке между этапами, например, как реакция в одном реакционном сосуде.
Геометрия сульфоксиминовой группы показывает, что соединения общей формулы (I) являются хиральными. Разделение рацемических сульфоксиминов на энантиомеры может осуществляться с применением известных специалистам способов, предпочтительно с помощью препаративной ВЭЖХ на хи-ральной неподвижной фазе.
6 формула (I), R5 = Н
Схема 1
формула (I), R5 = Н формула (I),
На схеме 1 показан предпочтительный подход к синтезу соединений общей формулы (I). На первом этапе 2-хлор-5-фтор-4-йодопиридин (1; №CAS 884494-49-9) вступает в реакцию с производным бороно-вой кислоты R2-B(OR)2 формулы (2), где R2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), с получением соединения формулы (3). Производным бороновой кислоты (2) может являться бороновая кислота (R = -Н) или сложный эфир бороновой кислоты, например, изопропиловый эфир бороновой кислоты (R = -СЩС^^), предпочтительно сложный эфир, полученный из пинакола, где промежуточное соединение бороновой кислоты образует 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (R-
Катализаторами в реакции сочетания выступают палладиевые катализаторы, например, Pd(0) катализаторы, такие как (тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) [Pd(PPh3)4], трис-(дибензилиденацетон)ди-палладий(0) [Pd2(dba)3], или Pd(II) катализаторы, такие как дихлор-бис-(трифенилфосфин)-палладий(П) [Pd(PPh3)2Cl2], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]-палладий дихлорид.
Предпочтительно реакция проходит в смеси растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, ДМФА, ДМЭ, ТГФ или изопропанол с водой и в присутствии основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия или фосфат калия (см. D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 и ссылки, указанные в данном документе).
Реакция проходит при температурах в диапазоне от комнатной (т.е. приблизительно 20°С) до температуры кипения соответствующего растворителя. Кроме того, реакция может осуществляться при температурах свыше температуры кипения с применением труб высокого давления и высокочастотной печи. Реакцию предпочтительно завершают через 1-36 ч реакционного времени.
На втором этапе соединение формулы (3) вступает в реакцию с соответствующим пиридин-2-амином формулы (4), где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), с получением соединения формулы (5). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания C-N (обзор реакций кросс-сочетания C-N приведен, например, в a) L. Jiang, S.L. Buchwald in "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2-e изд.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) и карбоната цезия в диоксане. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 3-48 ч при 100°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
На третьем этапе в результате иминирования соединения формулы (5) получают соответствующий сульфилимин формулы (6) (см., например, а) С. Bolm et al., Organic Letters, 2004, 6, 1305; b) J. Kriiger et al., WO 2012/038411). Указанное иминирование предпочтительно осуществляют посредством реакции соединения формулы (5) с трифторацетамидом и соответствующим окислителем, таким как 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола, такой как трет-бутанол натрия, в циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран и диоксан или их смеси, в качестве растворителя.
В результате окисления сульфилимина формулы (6), за которым следует снятие защиты с трифтор-ацетил группы, получают N-незащищенный сульфоксимин формулы (I) (R5 = Н) (см., например, a) A. Plant et al., WO 2006/037945; b) J. Kriiger et al., WO 2012/038411). Указанное окисление предпочтительно осуществляют путем реакции соединений формулы (6) с солью щелочного металла марганцевой кислоты, такой как перманганат калия, в алифатическом кетоне формулы С1-С2-С(О)-С1-С2-алкил, таком как ацетон, в качестве растворителя. Если трифторацетильная группа, присутствующая в соединениях формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифтораце-тил группы может осуществляться путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием, таким как карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно, карбонат калия, в соответствующем спирте, таким как алифатический спирт С1-С6-алкил-ОН, предпочтительно метанол. Указанное окисление предпочтительно осуществляют путем реакции соединений формулы (6) с окислителем на основе пероксомоносульфата, таким как Oxone(r) (CAS No. 37222-66-5), в смеси соответствующего растворителя, такой как смесь метанол/вода и, при необходимости, дополнительный DMF, при этом осуществляют регулирование значения рН реакционной смеси с применением водного раствора гидроксида калия с получением N-незащищенного сульфоксимина формулы (I) (R5 =
Н).
Пиридин-2-амины формулы (4) являются в ряде случаев коммерчески доступными или могут быть получены известными специалисту в данной области способами, например, из соответствующего 4-гидроксиметилпиридин-2-амина путем конверсии содержащейся в нем гидрокси группы в соответствующую уходящую группу, например, хлор или бром, после чего следует нуклеофильное замещение с применением тиола общей формулы R1 -SH, где R1 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I). При необходимости аминогруппа, присутствующая в указанном 4-гидроксиметилпиридин-2-амине, может быть защищена соответствующей защитной группой. Защитные группы для аминогрупп, присутствующих в аналогах, и способы их введения и удаления хорошо известны специалисту в данной области, см., например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, Wiley (1999). Тиолы формулы R1-SH известны специалисту в данной области и являются коммерчески доступными в широком ассортименте.
N-незащищенные сульфоксимины формулы (I) (R5 = Н) могут вступать в реакцию с получением N-функционализированых производных формулы (I). Существует много методов получения N-функционализированых сульфоксиминов путем функционализации азота сульфоксиминовой группы:
алкилирование: см., например, a) U. Lucking et al., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; с) С. Bolm et al., Synthesis 2009, 10, 1601;
ацилирование: см., например, а) С. Bolm et al., Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) С. Bolm et al., Synthesis 2002, 7, 879; с) С. Bolm et al., Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118;
арилирование: см., например, а) С. Bolm et al., Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; с) С. Bolm et al., Synthesis 2000, 7, 911; d) С. Bolm et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lucking et al., WO 2007/71455;
реакция с изоцианатами: см., например, a) V.J. Bauer et al., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) С. R. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al., Acta Chem. Scand. Ser. В 1983, 325; d) U. Lucking et al., US2007/0191393;
реакция с сульфонилхлоридами: см., например, a) D.J. Cram et al., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369;
b) C.R. Johnson et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig et al., Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Lucking et al., US2007/191393;
реакция с хлорформиатами: см., например, а) Р.В. Kirby et al., DE2129678; b) D.J. Cram et al., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lucking et al., WO 2005/37800;
реакция с бромцианом: см., например, a) D.T. Sauer et al., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) С. Bolm et al., Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lucking et al., WO 2011/29537.
Альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-^(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 2.
На первом этапе соединение формулы (3), где R2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), вступает в реакцию с соответствующим пиридин-2-амином формулы (7), где R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), с получением соединения формулы (8). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания C-N (обзор реакций кросс-сочетания C-N приведен, например, в a) L. Jiang, S.L. Buchwald in "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2-е изд.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) и карбоната цезия в диоксане. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 3-48 ч при 100°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
Пиридин-2-амины формулы (7) являются в ряде случаев коммерчески доступными или могут быть получены известными специалисту в данной области способами, например, путем восстановления соответствующих карбоновых кислот или их сложных эфиров.
Схема 2
9 5
На втором этапе соединение формулы (8), где R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), преобразуется в соединение формулы (9), где R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), и где "LG" означает "уходящая группа", предпочтительно хлор или бром. Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение тио-нилхлорида в NMP или DMF и DCM для образования производных бензилхлорида (LG = Cl). Образование производных бензилхлорида (LG = Br) может осуществляться при использовании тетрабромметана и трифенилфосфана в DCM (см., например, Polla et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 1151).
На третьем этапе соединение формулы (9) преобразуется в тиоэфир формулы (5), где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), путем реакции с соответствующим тиолом формулы R1SH, где R1 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), при основных условиях с получением соответствующего тиоэфира формулы (5) (см., например, Sammond et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519). Тиолы формулы R1-SH известны специалисту в данной области и являются коммерчески доступными в широком ассортименте.
На заключительных этапах тиоэфир формулы (5) преобразуется в соответствующий сульфоксимин формулы (I) в соответствии с описанием в схеме 1.
На первом этапе соединение формулы (3), где R2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), преобразуется в 5-фтор-пиридин-2-амин формулы (10). Эта реакция может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания C-N (обзор реакций кросс-сочетания C-N приведен, например, в a) L. Jiang, S.L. Buchwald in "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2-е изд.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение литий бис-(триметилсилил)амида, трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в THF. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 3-24 ч при 60°С в масляной ванне.
На втором этапе соединение формулы (10), вступает в реакцию с соответствующим производным пиридина формулы (11), где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), и где "LG" означает "уходящая группа", предпочтительно хлор, с получением соединения формулы (5). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания C-N (обзор реакций кросс-сочетания C-N приведен, например, в a) L. Jiang, S.L. Buchwald in "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2-е изд.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение трис-
(дибензилиденацетон)дипалладия(0), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) и кар-
боната цезия в диоксане. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в тече-
ние 3-48 ч при 100°С в высокочастотной печи или в масляной ванне. Также, предпочтительным является
описанное в настоящем документе применение хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-
бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта, 2-
(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и фосфата калия в толуоле и NMP. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 2-24 ч при 100-130°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
На заключительных этапах тиоэфир формулы (5) преобразуется в соответствующий сульфоксимин формулы (I) в соответствии с описанием в схеме 1.
Производные пиридина формулы (11) могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту, например, путем конверсии галогенметильной группы в тиоэфир, присутствующий в соединении формулы (11), с применением тиола формулы R1-SH, где R1 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), способом, аналогичным способу, описанному выше для пиридина-минов формулы (4) и для конверсии промежуточных веществ (9) в тиоэфиры формулы (5) на схеме 2. Указанные прекурсоры галогенметилпиридина известны специалисту в данной области и в ряде случаев являются коммерчески доступными.
Другой альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-^(1шридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 4.
Схема 4 R3
R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), и где "LG" означает "уходящая группа", предпочтительно хлор, с получением соединения формулы (8). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания C-N (обзор реакций кросс-сочетания C-N приведен, например, в a) L. Jiang, S.L. Buchwald in "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2-e изд.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) метил-трет-бутилэфирового аддукта, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и фосфата калия в толуоле и NMP. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 2-24 ч при 100-130°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
На последующих этапах бензиловый спирт формулы (8) сначала преобразуется в соответствующий тиоэфир формулы (5) в соответствии с описанием в схеме 2, а затем преобразуется в соответствующий сульфоксимин формулы (I) в соответствии с описанием в схеме 1.
Производные пиридина формулы (12) известны специалисту в данной области и являются коммерчески доступными в широком ассортименте.
Другой альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-^(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 5.
Схема 5
R3 R3
формула (I), R5 = Н
На первом этапе тиоэфир формулы (11), где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I), и где "LG" означает "уходящая группа", предпочтительно хлор, окисляется с получением соответствующего сульфоксида формулы (13). Существует несколько способов окисления тиоэфи-ра для получения соответствующего сульфоксида (см., например, (а) М.Н. АН et al., Synthesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel et al., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; (d) N. Khiar et al., Chem. Rev. 2003, 103, 3651). Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение йодной кислоты и хлорида железа(Ш).
На втором этапе в результате катализируемого родием иминирования сульфоксида формулы (13) получают соответствующий сульфоксимин формулы (14) (см., например, Bolm et al., Org. Lett. 2004, 6,
1305).
На третьем этапе соединение формулы (10), где R2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), вступает в реакцию с сульфоксимином (14), с получением незащищенного сульфок-симина формулы (I) (R5=i). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания C-N (обзор реакций кросс-сочетания C-N приведен, например, в a) L. Jiang, S.L. Buchwald in "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2-е изд.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(Н) метил-трет-бутилэфирового аддукта, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и фосфата калия в толуоле и NMP. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 1-24 ч при 100-130°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
Другой альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-^(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина
формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 6.
На первом этапе сульфоксид формулы (13), где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I), и где "LG" означает "уходящая группа", предпочтительно хлор, преобразуется в незащищенный сульфоксимин формулы (15) путем родий-катализируемого имитирования, после чего следует снятие защиты при основных условиях (см., например, Bolm et al., Org. Lett. 2004, 6, 1305).
На втором этапе незащищенный сульфоксимин формулы (15), где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I), преобразуется в защищенный сульфоксимин формулы (16) с помощью реакции с этилхлорформиатом в пиридине (см., например, а) Р.В. Kirby et al., DE2129678; b) D.J. Cram et al., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lucking et al., WO 2005/37800).
Схема 6
На третьем этапе соединение формулы (10), где R2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), вступает в реакцию с сульфоксимином (16), с получением защищенного сульфокси-мина формулы (I) (R5=C(O)OEt). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания C-N (обзор реакций кросс-сочетания C-N приведен, например, в a) L. Jiang, S.L. Buchwald in "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2-е изд.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(II) метил-трет-бутилэфирового аддукта, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и фосфата калия в толуоле и NMP. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 1-24 ч при 100-130°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
На последнем этапе защищенный сульфоксимин формулы (I) (R5 = C(O)OEt) преобразуется в незащищенный сульфоксимин формулы (I) ^5=Н) путем реакции с солью щелочного металла алифатического спирта формулы C1-C4-алкил-ОН в соответствующем алифатическом спирте. Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение этоксида натрия при в этаноле at 60°С.
Получение соединений
В разделах ниже, где приводится описание химических веществ, и в разделе "Примеры" используются следующие сокращения:
br (широкий); CDCl3 (дейтерированный хлороформ); сНех (циклогексан); d (дублет); dd (дублет дублетов); dtr (дублет триплетов); DCM (дихлорметан); DIPEA (диизопропилэтиламин); DME (1,2-диметоксиэтан), DMF (^^диметилформамид); DMSO (диметилсульфоксид); eq (эквивалент); ES (электрораспыление); EtOAc (этилацетат); EtOH (этанол); iPrOH (изопропанол); mCPBA (мета-хлорпероксибензойная кислота), MeCN (ацетонитрил), МеОН (метанол); MS (масс-спектрометрия); NMP (^метилпирролидин-2-он); NBS (N-бромсукцинимид), NMR (ядерно-магнитный резонанс); Oxone(r) (тройная соль 2KHSO5-KHSO4-K2SO4); р (пентет); Pd(dppf)Cl2 ([комплекс 1,1'-бис
(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном); q (квартет); RT (комнатная температура); s (синглет); sat. aq. (насыщенный водный); SiO2 (силикагель); TFA (трифторуксусная кислота); TFAA (трифторуксусный ангидрид), THF (тетрагидрофуран); tr (триплет); trd (триплет дублетов).
Наименования ИЮПАК в разделе "Примеры" были построены с применением программы ACD/Name, версия 12.01 компании ACD LABS.
Приготовление промежуточного вещества 1.1: 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин
Пример 1: (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-пиридин-2-ил } пиридин-2 -амин
Пробу, содержащую 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридин (1000 мг; 3,88 ммоль; APAC Pharmaceutical, LLC), (4-фтор-2-метоксифенил)бороновую кислоту (660 мг; 3,88 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и тетракис-(трифеенилфосфин)палладий(0) (449 мг; 0,38 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10,0 мл) и 2 моль водного раствора карбоната калия (5,8 мл), дегазировали с применением аргона. Пробу перемешивали в атмосфере аргона в течение 4 ч при 100°С. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и THF и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии (от гексана до гексан/этилацетат 50%) для получения целевого продукта (947 мг; 3,70 ммоль).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.27 (m, 1Н), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1Н), 6.75 (m, 2Н), 3.83 (s,
3H).
Приготовление промежуточного вещества 1.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)^-{4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пробу, содержащую 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин (400 мг; 1,57 ммоль), 4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амин (483 мг; 3,13 ммоль; UkrOrgSynthesis Ltd.), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (40 мг; 0,07 ммоль) и карбонат цезия (765 мг; 2,35 ммоль) в ди-оксане (6,0 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (21 мг; 0,02 ммоль), и пробу перемешивали в закрытой трубе высокого давления в течение 5 ч при 100°С. После охлаждения пробу разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали DCM (3х). Смешанные органические фазы профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением хроматографии (от гексана до гексан/этилацетат 30%) для получения целевого продукта (556 мг; 1,48 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.15 (m, 2Н), 7.61 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (br, 1H), 7.29 (m, 1Н), 6.82 (m, 1Н), 6.75 (m, 2Н), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
Получение конечного продукта.
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (195 мг; 1,73 ммоль) в диоксане (0,5 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (111 мг; 1,15 ммоль) в диоксане (0,6 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (247 мг; 0,86 ммоль) в смеси диоксан (0,6 мл)/THF (1,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)^-{4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (430 мг; 1,15 ммоль) в диоксане (1,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 60 мин при 10°С. Пробу разбавили толуолом (2,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (145 мг; 1,15 ммоль в 2,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Добавили водный раствор хлорида натрия и пробу экстрагировали с применением этилацетата (3х). Смешанные органические фазы профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением неочищенного 2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамида, который использовали без дальнейшей очистки.
К остатку добавили ацетон (6,0 мл) и перманганат калия (814 мг; 5,15 ммоль) и смесь перемешива
ли при 50°С в течение 90 мин. Добавили дополнительный перманганат калия (223 мг; 1,42 ммоль) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 4 ч. В завершение добавили дополнительное количество перманганата калия (305 мг; 1,93 ммоль) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 150 мин. После охлаждения пробу профильтровали, остаток промыли ацетоном и объединенные фильтраты сконцентрировали.
Остаток растворили в МеОН (60 мл), добавили карбонат калия (182 мг; 1,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Пробу разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали с применением DCM (3х). Смешанные органические фазы профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (50 мг; 0,12 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, SQD 3100
Колонка:
XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм
Растворител ъ:
A = H20 + 0,2% NH3 (32%)
В = MeCN
Градиент:
0-8 мин. 15-50% В
Скорость потока:
50 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
132 мг / 2 мл DMF/MeOH 1:1
Объем введенной пробы:
2 х 1 мл
Детекция:
ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
MS ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
Время удержания:
3,39 - 3,88 мин.
MS(ES+):
m/z = 404
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.80 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 2.88 (s, 3H).
Альтернативная процедура приготовления промежуточного вещества 1.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы - {4 - [(метил сульфанил)метил] пиридин-2-ил} пиридин-2 -амин
Приготовление промежуточного вещества 1.3: (2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино} пиридин-4 -ил)метанол
Пробу, содержащую 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин (411 мг; 1,61 ммоль), (2-аминопиридин-4-ил)метанол (200 мг; 1,61 ммоль; ABCR GmbH & CO. KG), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (418 мг; 0,72 ммоль) и карбонат цезия (784 мг; 2,41 ммоль) в диоксане (8,0 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (147 мг; 0,16 ммоль) и пробу перемешивали в течение 29 ч при 100°С. После охлаждения добавили дополнительное количество (2-аминопиридин-4-ил)метанола (100 мг; 0,81 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) (118 мг; 0,20 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (74 мг; 0,08 ммоль) и смесь перемешивали в течение 19 ч при 100°С. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (389 мг; 1,13 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (DCM/EtOH 9:1).
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.66 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.31 (tr, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.76 (s, 3H).
Получение конечного продукта (альтернативная процедура приготовления промежуточного вещества 1.2).
К перемешиваемому раствору (2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-
ил]амино}пиридин-4-ил)метанола (350 мг; 1,01 ммоль) в DCM (4,0 мл) и NMP (0,4 мл) при 0°С добавили по каплям тионилхлорид (0,19 мл; 2,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Пробу разбавили водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и экстрагировали с применением DCM (3х). Смешанные органические фазы профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением неочищенного ^[4-(хлорметил)пиридин-2-ил]-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина, который использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Остаток повторно растворили в EtOH (12,0 мл) и полученный раствор охладили до 0°С. К перемешиваемому раствору частями добавили метантиолат натрия (158 мг; 2,26 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем ее разбавили DCM и промыли водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (301 мг; 0,81 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (DCM/EtOH 95:5).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.15 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.40 (br, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
Альтернативная процедура приготовления по примеру 1.
Приготовление промежуточного вещества 1.4: (rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Я4-сульфанилиден}ацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (2,53 г; 22,4 ммоль) в THF (10,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (1,43 г; 14,9 ммоль) в THF (12,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (3,20 г; 11,2 ммоль) в THF (12,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (5,57 г; 14,9 ммоль; промежуточное вещество 1.2) в диоксане (12,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 60 мин при 10°С. Пробу разбавили толуолом (40,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (1.88 г; 14,9 ммоль в 40,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды (3х) экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (4,71 г; 9,72 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от DCM до DCM/EtOH 95:5).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.29 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.79 (m, 3H), 4.52 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
Альтернативное получение конечного продукта (пример 1).
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Я4-сульфанилиден}ацетамида (4,64 г; 9,58 ммоль) в DMF (350 мл),метаноле (100 мл) и воде (100 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Oxone(r) (5,00 г; 8,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана. Значение рН фильтрата регулировали до 6-7 с применением водного раствора хлорида водорода (15%). Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). При выпаривании растворителей с применением ротационного испарителя из раствора путем осаждения выделили твердое вещество. Выпавшее в осадок твердое вещество выделили фильтрованием с отсасыванием, промыли DCM и диизопропиловым эфиром и высушили с получением целевого продукта (2,61 г; 6,43 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.82 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.78 (m, 1Н), 7.59 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 2.87 (s, 3H).
(рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-К-{4-[(Б-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин (3,47 г) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система:
Sepiatec: Prep SFC100,
Колонка:
Chiralpak IC5 мкм 250x30 мм
Растворитель:
С02 / 2-propanol 70/30 +0,4 % DEA
Скорость потока:
100 мл/мин.
Давление (выход)
150 бар
Температура:
40°С
Раствор:
3,468 g / 55 mL DCM / МеОН 2:1
Объем введенной пробы:
112xO,49mL
Детекция:
УФ, 254 нм.
Время удержания (в мин.)
чистота (%)
выход
удельное оптическое вращение:
Пример 2
Энантиомер 1
7,0-8,1
99,15
1,31 г (3,24 ммоль)
[a]D2U = 12.0° +/-0.15° (DMSO, 589 nm, 20 °С).
Пример 3
Энантиомер 2
8,5 - 10,5
96,98
1-32 g
(3,26 ммоль)
[a]D2U = -13.8°+/-0.25° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Пример 2: (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-К-{4-[(Б-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин.
XH ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.80 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 1H),
2.87 (s, 3H).
Пример 3: (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин.
1H ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.80 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 1H),
2.87 (s, 3H).
Раствор литий бис-(триметилсилил)амида в THF (1M; 20,5 мл; 20,53 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) добавили к смеси 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридина (2,50 г; 9,78 ммоль; In-
Пример 4: (rаc)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)-метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
termediate 1.1), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,18 г; 0,20 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6"-триизопропилбифенила (0,19 г; 0,39 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) в THF (16,3 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь охладили до температуры 40°С и добавили воду (10 мл). Смесь медленно нагрели до комнатной температуры при перемешивании, добавили твердый хлорид натрия и смесь дважды (2х) экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 60%) для получения целевого продукта (2,04 г; 8,64 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 7.95 (m, 1Н), 7.20 (m, 1H), 6.72 (m, 2Н), 6.46 (m, 1H), 4.33 (br, 2H), 3.61 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 4.2: (2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)метанол
К перемешиваемому раствору 2-хлор-6-метилпиридин-4-карбоновой кислоты (10,00 г; 55,4 ммоль; Maybridge) в THF (100 мл) при 0°С добавили 1М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в THF (221,5 мл; 221,5 ммоль). Смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем к перемешиваемой смеси осторожно добавили МеОН (22 мл) при охлаждении в ледяной ванне. Пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором гидроксида натрия (1N) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения чистого продукта (7,24 г; 45,9 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/EtOH 95:5).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 7.18 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.72 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (tr, 1H).
Приготовление промежуточного вещества 4.3: 2-хлор-6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин
К перемешиваемому раствору (2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)метанола (7,20 г; 45,7 ммоль) в DMF (200 мл) при 0°С добавили по каплям тионилхлорид (8,3 мл; 114,2 ммоль). Смесь оставили для реакции при 10°С в течение 2 ч. Затем смесь сконцентрировали с получением неочищенного продукта, 2-хлор-4-(хлорметил)-6-метилпиридина (17,08 г).
Неочищенный 2-хлор-4-(хлорметил)-6-метилпиридин (8,04 г) растворили в ацетоне (250 мл) и при помешивании по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 18,3 мл, 54,8 ммоль; Al-drich Chemical Company Inc.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч., затем добавили дополнительное количество водного раствора метантиолата натрия (21%, 15,3 мл, 45,7 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В завершение, добавили дополнительное количество водного раствора метантиолата натрия (21%, 15,3 мл, 45,7 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в 6 ч. Пробу разбавили этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 20%) для получения целевого продукта (7,05 г; 37,6 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 4.4: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пробу, содержащую 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин (852 мг; 3,61 ммоль), 2-хлор-6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин (677 мг; 3,61 ммоль) и карбонат цезия (1410 мг; 4,33 ммоль) в диоксане (8,3 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (81 мг; 0,14 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (69 мг; 0,08 ммоль) и пробу перемешивали в закрытой трубе высокого давления в течение 3 ч при 100°С. В атмосфере аргона добавили дополнительное количество (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) (81 мг; 0,14 ммоль) и трис
(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (69 мг; 0,08 ммоль) и пробу перемешивали в закрытой трубе высокого давления в течение 20 ч при 100°С.
После охлаждения смесь разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 50%) для получения целевого продукта (628 мг; 1,62 ммоль).
Приготовление промежуточных веществ 4.5 и 4.6: (rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамид и (rac)-N-{[(3-бром-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-?14-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид
Промежуточное вещество 4.5 Промежуточное вещество 4.6
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (125 мг; 1,11 ммоль) в THF (1,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (71 мг; 0,74 ммоль) в THF (1,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (158 мг; 0,55 ммоль) в THF (1,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)^-{6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]-пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (286 мг; 0,74 ммоль) в THF (1,5 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 60 мин при 10°С. Пробу разбавили толуолом (4,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (93 мг; 0,74 ммоль в 7,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 100%) для получения целевого продукта, 2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамида (134 мг; 0,27 ммоль) и побочного продукта N-{[(3-бром-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^ -сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (110 мг; 0,19 ммоль). Промежуточное вещество 4.5:
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.18 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 (br, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.79 (m, 2Н), 6.68 (s, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). Промежуточное вещество 4.6:
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.78 (m, 2Н), 4.77 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамида (126 мг; 0,25 ммоль) в метаноле (5,0 мл) и воде (1,8 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Oxone(r) (132 мг; 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Через 4,5 дополнительно добавили Oxone(r) (33 мг; 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана. Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (38 мг; 0,09 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (от DCM до DCM/этанол 10%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.16 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 4.34 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (br, 1H), 2.48 (s, 3H).
Альтернативная процедура приготовления по примеру 4.
Приготовление промежуточного вещества 4.1: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
2-Хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин (20,00 г; 78,23 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,433 г; 1,563 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (1,492 г; 3,129 ммоль) в безводном THF (200 мг) трижды дегазировали с применением аргона. Через 10 мин перемешивания при комнатной температуре добавили раствор литий бис-(триметилсилил)амида (156,5 мл; 1,0 М; THF) и реакционную смесь еще трижды дегазировали с применением аргона. Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 2,5 ч.
Реакционную смесь охладили до -20°С. Добавили водный раствор соляной кислоты (1,0М), так что значение рН регулировали до приблизительно 5. Реакционную смесь оставили, чтобы она достигла комнатной температуры, и перемешивали в течение 10 мин при этой температуре. Затем значение рН регулировали до 10-11 с применением водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли дважды полунасыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до этилацетата 100%, с 5% дихлорметана при первых 4 объемах колонки, а затем с 10% дихлорметана) для получения целевого продукта (12,04 г; 50,97 ммоль).
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 7.85 (d, 1H), 7.25 (tr, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.84 (s, 2H).
Приготовление промежуточного вещества 4.3: 2-хлор-6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин
К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-2-хлор-6-метилпиридин гидрохлорида (4,60 г; 17,90 ммоль; Aldlab Chemicals, LLC; для информации по свободному основанию см. CAS 1227588-90-0) в ацетоне (100 мл) по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 13,15 мл, 39,38 ммоль) при охлаждении в водяной бане при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили этилацетат и слои разделили. Органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до гексан/EtOAc 8:2) для получения целевого продукта (2,60 г; 13,85 ммоль).
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 7.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.95
(s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 4.4: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пробу, содержащую 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин (692,2 мг; 2,93 ммоль), 2-хлор-6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин (500 мг; 2,66 ммоль) и карбонат цезия (1302 мг; 4,00 ммоль) в диоксане (15 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (67,8 мг; 0,117 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (36,6 мг; 0,04 ммоль) и пробу перемешивали в закрытой трубе высокого давления в течение 10 ч при 100°С.
Пять таких проб объединили и разбавили EtOAc. Органический слой дважды промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до гек-сан/EtOAc 1:1), что позволило получить целевой продукт (3,75 г; 9,68 ммоль).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCl3, 300K): 5 [ppm] = 8.16 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.85-6.73 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 4.5: (rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (450,7 мг; 3,99 ммоль) в THF (2,0 мл) по каплям добавили к натрий трет-бутоксиду (255,5 мг; 2,60 ммоль) в безводном THF (3,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (456,1 мг; 1,60 ммоль) в безводном THF (3,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (1030 мг; 2,66 ммоль) в безводном THF (3,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 10°С. Пробу разбавили толуолом (8,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (335 мг; 2,66 ммоль в 15,0 мл воды) при охлаждении так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Через 10 мин пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до этилацетата 100%) для получения целевого продукта, 2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамида (1202 мг; 2,41 ммоль; с содержанием 5,5-диметилгидантоина) и побочного продукта N-{[(3-бром-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (7 мг; 0,012 ммоль). Для удаления 5,5-диметилгидантоина 3,76 г продукта из 4 партий очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от дихлорметана до дихлорметан/этанол 95:5) для получения целевого продукта (3,39 мг; 6,80 ммоль).
Промежуточное вещество 4.5:
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.85 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Промежуточное вещество 4.6:
(1Н-ЯМР взяли из другой серии): 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 10.02 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.96-6.87 (s, 1H), 4.67-4.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (br. s., 3H).
Приготовление промежуточных веществ 4.7 и 4.8:
3,76 г рацемического 2,2,2-трифтор-№{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-А, -сульфанилиден}ацетамида разделили путем хираль-ной препаративной ВЭЖХ:
Система:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC
Колонка:
Chiralpak IA 5 мкм 250x30 мм, № 010
Растворитель:
гексан / этанол / диэтиламин 50:50:0.1 (v/v/v)
Скорость потока:
45 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
3760 mg / 30.4 mL DCM/MeOH
Объем введенной пробы:
38 х 0.8 mL
Детекция:
УФ, 280 нм
Фракции
время удержания (в мин.)
чистота (%)
выход
Удельное оптическое вращение:
Промежуточное вещество 4.7
5,3 - 6,8 мин.
95.5 %; ее: 100%
1520 мг
(3,05 ммоль)
[a]D2U = +113.4° (1.00, DMSO)
Промежуточное вещество 4.8
7,2 - 10,5 мин.
97.1 %; ее: 98.7%
1480 мг
(2,97 ммоль)
[a]D2U =-112.1° (1.00, DMSO)
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.83 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (s,
3H).
Промежуточное вещество 4.8: (-)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-А,4-сульфанилиден}ацетамид
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.83 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (s,
3H).
Альтернативное получение конечного продукта (пример 4): (rаc)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-М-{6-метил-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(рац)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-?Лсульфанилиден}ацетамид (150 мг; 0,301 ммоль) растворили в метаноле (18,0 мл) и воде (9,0 мл). При 0-5°С значение рН регулировали до 9-10 с применением водного раствора гидроксида калия (15%). При этой температуре несколькими частями добавили Oxone(r) (157,0 мг; 0,256 ммоль) и значение рН регулировали в диапазоне 9-10. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С, и значение рН отрегулировали до 9-10.
Значение рН в смеси регулировали до рН 6-7 с применением 2,0М соляной кислоты. Добавили насыщенный водный раствор хлорида натрия, и реакционную смесь экстрагировали трижды с применени
ем дихлорметана. Смешанные органические фазы промыли водным раствором тиосульфата (10%), осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от дихлорметана до дихлорметан/этанол 9:1), для получения целевого продукта (100 мг; 0,239 ммоль).
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.76 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s,
1H), 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Пример 5: (rac)-5-бром-N-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору N-{[(3-бром-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (161 мг; 0,28 ммоль, промежуточное вещество 4.6) в метаноле (15,0 мл) и воде (5,0 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Oxone(r) (146 мг; 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Через 4 добавили дополнительную часть Oxone(r) (50 мг; 0,08 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидро-ксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством DCM/МеОН (2:1). Значение рН фильтрата регулировали до 6.5 с применением водного раствора хлорида водорода (15%), затем его разбавили DCM и промыли водным раствором хлорида натрия. В завершение, органический слой промыли водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (44 мг; 0,09 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (от DCM до DCM/этанол 5%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCb, 300K) 5 = 8.14 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (m, 2Н), 7.29 (m, 1H), 6.78 (m, 2Н), 4.87 (d, 1H), 4.59 (d, 1Н), 3.85 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (br, 1H), 2.62 (s, 3H).
Пример 6: (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метокси-4-[(S-метилсульфонимидоил)-метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Приготовление промежуточного вещества 6.1: 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]-
пиридин
К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-2-хлор-6-метоксипиридина (1000 г; 4,2 ммоль, Zere-neX Molecular Limited) в ацетоне (50 мл) по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 1,4 мл, 4,2 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) при охлаждении в водяной бане при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Пробу разбавили этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали дважды (2х) с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гек-сан/этилацетат 10%) для получения целевого продукта (738 мг; 3,6 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 6.92 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (s, 2Н), 2.03 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 6.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Смесь 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (1281 мг; 5,4 ммоль, промежуточное вещество 4.1), 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]пиридина (724 мг; 3,6 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) метил-трет-бутилэфирового аддукта (294 мг; 0,36 ммоль; ABCR GmbH & CO. KG) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (170 мг; 0,36 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и фосфата калия (3773 мг; 17,77 ммоль) в толуоле (84 мл) и NMP (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в закрытом сосуде в течение 4 ч. После охлаждения пробу разбавили DCM и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 35%) для получения чистого продукта (1212 мг; 3,00 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.15 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.77 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 6.3: (rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанил идеи } ацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (252 мг; 2,23 ммоль) в THF (2,0 мл) по каплям
добавили к раствору натрий трет-бутоксида (143 мг; 1,49 ммоль) в THF (2,0 мл), так, чтобы температура
смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (255 мг; 0,89 ммоль)
в THF (2,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превыша-
ла 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси
по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{6-метокси-4-
[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (600 мг; 1,49 ммоль) в THF (3,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 10°С. Пробу разбавили толуолом (8,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (187 мг; 1,49 ммоль в 14,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (37 мг; 0,07 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от DCM до DCM/этанол 5%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.18 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.29 (m, 2Н), 7.12 (m, 1H), 6.78 (m, 2Н), 6.25 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор^-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамида (32 мг; 0,06 ммоль) в метаноле (1,0 мл) и воде (0,6 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Oxone(r) (32 мг; 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана. Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (9 мг; 0,02 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Колонка:
XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель:
A = H2O + 0.1%HCOOH
В = MeCN
Градиент:
0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Скорость потока:
50 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
Мах. 250 мг / max. 2.5 mL DMSO or DMF
Объем введенной пробы:
1 x2.5mL
Детекция:
ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
MS ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.16 (m, 1Н), 7.78 (m, 1H), 7.26 (m, 2Н), 7.00 (m, 1H), 6.77 (m, 2Н), 6.36 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (br, 1H).
Альтернативная процедура приготовления по примеру 6: (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-М-{6-метокси-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
К раствору (рац)-этил-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-^6-сульфанилиден}карбамата (290 мг; 0,57 ммоль; пример 15) в этаноле (6,3 мл) в атмосфере аргона добавили свежий 1,5 М раствор этанолата натрия в этаноле (1,5 мл; 2,25 ммоль). Пробу перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения пробу разбавили водным раствором хлорида натрия и трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением целевого продукта (257 мг; 0.0.59 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.16 (m, 1Н), 7.78 (m, 1H), 7.26 (m, 2Н), 7.00 (m, 1H), 6.77 (m, 2Н), 6.36 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (br, 1H).
Приготовление промежуточного вещества 7.1: 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]-пиридин
Пример 7: (rac)-N-{6-хлор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пири дин-2 -амин
Смесь 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (2000 мг; 8,47 ммоль, промежуточное вещество 4.1), (2,6-дихлорпиридин-4-ил)метанола (1507 мг; 8,47 ммоль; ABCR GmbH & CO. KG), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(Н) метил-трет-бутилэфирового аддукта (700 мг; 0,85 ммоль; ABCR GmbH & CO. KG) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (404 мг; 0,85 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и фосфата калия (8986 мг; 42,33 ммоль) в толуоле (40 мл) и ЯМР (4 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в течение 135 мин. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гек
сана до гексан/этилацетат 50%) для получения чистого продукта (1350 мг; 3,57 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 10.06 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.47 (tr, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.81 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 7.2: ^{6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору (2-хлор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метанола (1,47 г; 3,89 ммоль) в DMF (43 мл) при 0°С добавили по каплям тио-нилхлорид (0,71 мл; 9,73 ммоль). Смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь сконцентрировали с получением неочищенного ^[6-хлор-4-(хлорметил)пиридин-2-ил]-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (2,85 г).
Неочищенный N-[6-хлор-4-(хлорметил)пиридин-2-ил]-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин (2,85 г) растворили в ацетоне (87 мл) и при помешивании по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 5,2 мл, 15,58 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 20%) для получения целевого продукта (1,24 г; 3,04 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.17 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (m,
2Н), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 7.3: (rac)-N-{[(2-хлор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (312 мг; 2,76 ммоль) в THF (2,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (176 мг; 1,84 ммоль) в THF (2,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (394 мг; 1,38 ммоль) в THF (3,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор N-{6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (750 мг; 1,84 ммоль) в THF (3,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 5°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 5°С. Пробу разбавили толуолом (5,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (232 мг; 1,84 ммоль в 5,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 85%) для получения целевого продукта (363 мг; 0,70 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.18 (s, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 4.46 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору N-{[(2-хлор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (495 мг; 0,95 ммоль) в метаноле (15,0 мл) и воде (6,7 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Oxone(r) (498 мг; 0,81 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлор-метана и метанола. Значение рН фильтрата регулировали до 6-7 с применением водного раствора хлорида водорода (15%). Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором
Пробу, содержащую 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин (1387 мг; 5,43 ммоль, промежуточное вещество 1.1), 2-{[(2-аминопиридин-4-ил)метил]сульфанил}этанол (2000 мг; 10,85 ммоль; UkrOrgSynthesis Ltd.), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (138 мг; 0,24 ммоль) и карбонат цезия (2652 мг; 8,14 ммоль) в диоксане (14,2 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (75 мг; 0,08 ммоль), и пробу перемешивали в закрытом сосуде в течение 23 ч при 100°С. После охлаждения пробу разбавили DCM и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (1500 мг; 3,72 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от DCM до DCM/EtOH 5%) и, в завершение, кристаллизовали из смеси DCM/диизопропиловый эфир.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.15 (m, 2Н), 7.55 (m, 3H), 7.28 (m, 1Н), 6.76 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (tr, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.66 (tr, 2H).
Приготовление промежуточного вещества 8.2: №(4-{[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-этил)сульфанил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору 2-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфанил}этанола (1490 мг; 3,69 ммоль) и имидазола (254 мг; 3,73 ммоль) в DCM (16 мл) при комнатной температуре добавили трет-бутилдиметилхлорсилан (556 мг; 3,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 ч., затем добавили дополнительное количество имидазола (51 мг; 0,74 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилана (111 мг; 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 ч. Смесь разбавили водой и экстрагировали трижды с применением DCM. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (1358 мг; 2,62 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от DCM до DCM/EtOH 5%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.17 (m, 2H), 7.64 (m 1H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.86 (m 1H), 6.78 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (tr, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.62 (tr, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Приготовление промежуточного вещества 8.3: ^^^-{^-{[трет-бутил^иметшт^силил]-окси}этил) [(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино } пиридин-4-ил)метил] -^4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (184 мг; 1,63 ммоль) в THF (4,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (104 мг; 1,09 ммоль) в THF (5,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (186 мг; 0,65 ммоль) в THF (4,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси
по каплям добавили раствор N-(4-{[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)сульфанил]метил}-пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (562 мг; 1,09 ммоль) в THF (5,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 5°С. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 5°С. Пробу разбавили толуолом (5,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (137 мг; 1,09 ммоль в 4,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические фазы промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (293 мг; 0,47 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (от DCM до ЕСМ/EtOH 5%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, 300K) 5 = 8.27 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (m, 2Н), 7.30 (m, 1Н), 6.79 (m, 3H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (d, 1Н), 4.09 (m, 2Н), 3.85 (s, 3H), 3.18 (m, 2Н), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору N-{(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-^4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (188 мг; 0,30 ммоль) в метаноле (45,0 мл) и воде (10,0 мл) по каплям добавили водный раствор гидрокси-да калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Oxone(r) (156 мг; 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана и метанола. Значение рН фильтрата регулировали до 6-7 с применением водного раствора хлорида водорода (15%). Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (50 мг; 0,12 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Колонка:
XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель:
A = H2O + 0.1%HCOOH
В = MeCN
Градиент:
0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Скорость потока:
50 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
Мах. 250 мг / max. 2.5 mL DMSO or DMF
Объем введенной пробы:
1 x2.5 mL
Детекция:
ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
MS ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.89 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.30 (tr, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.18 (m, 1H).
Приготовление промежуточного вещества 9.1: трет-бутил-(2-{S-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-N-(трифторацетил)сульфинимидоил}-этил)карбамат
Пример 9: (rac)-N-(4-{[S-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
0°С добавили по каплям тионилхлорид (1,06 мл; 14,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Пробу разбавили водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и пять раз экстрагировали с применением DCM. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением неочищенного N-[4-(хлорметил)пиридин-2-ил]-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (1730 мг), который использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Остаток растворили в DMF (12,5 мл) и при перемешивании добавили карбонат цезия (3116 мг; 9,56 ммоль) и трет-бутил (2-сульфанилэтил)карбамат (874 мг; 4,78 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, перед тем как ее разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 50%) для получения целевого продукта (1260 мг; 2,51 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.18 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.75 (m, 2Н), 4.93 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.32 (m, 2Н), 2.61 (tr, 2H), 1.47 (s,
9H).
Приготовление промежуточного вещества 9.2: (га^-трет-бутил (2-{S-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-N-(трифторацетил)сульфинимидоил}этил)-карбамат
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (202 мг; 1,79 ммоль) в THF (0,6 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (115 мг; 1,19 ммоль) в THF (1,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (222 мг; 0,78 ммоль) в THF (1,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор трет-бутил (2-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфанил}этил)карбамата (600 мг; 1,19 ммоль) в THF (1,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 80 мин при 10°С. Пробу разбавили толуолом (3,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (150 мг; 1,19 ммоль в 4,5 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 30%/70%) для получения целевого продукта (579 мг; 0,94 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.48 (br, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 5.77 (br, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.85 (m, 4Н), 3.71 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.32 (m,
1H), 1.45 (s, 9H).
Приготовление промежуточного вещества 9.3: (га^-трет-бутил (2-^-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфонимидоил}этил)карбамат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (2-^-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-N-(трифторацетил)сульфинимидоил}этил)карбамата (438 мг; 0,71 ммоль) в метаноле (14,0 мл) и воде (5,0 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Oxone(r) (373 мг; 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана. Значение рН фильтрата регулировали до 6-7 с применением водного раствора хлорида водорода (15%). Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением хроматографии (от гексана до этилацетата) для получения целевого продукта (139 мг; 0,26 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.26 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.30 (m, 2Н), 6.92 (m, 1H), 6.78 (m, 2Н), 5.55 (br, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (m, 2Н), 3.27 (m, 2Н), 1.47 (s, 9H).
Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору (рац)-трет-бутил (2-^-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфонимидоил}этил)карбамата (136 мг; 0,26 ммоль) в DCM (10,7 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,59 мл; 7,65 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Пробу сконцентрировали и для получения целевого продукта (38 мг; 0,09 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, SQD 3100
Колонка:
XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель:
A = H20 + 0,2% об. NH3 (32%)
В = MeCN
Градиент:
0,5 мин., подача (12% В, 25 мл/мин.); 0,5 - 5,5 мин. 2550% В
Скорость потока:
70 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
182 мг/ 1,7 мл DMSO
Объем введенной пробы:
4 х 0,425 мл
Детекция:
ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
MS ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
Время удержания (в мин.)
чистота(%)
4,6-4,9
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8.24 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.75 (m, 2Н), 4.40 (d, 1H), 4.28 (d, 1Н), 3.83 (s, 3H), 3.32 (m, 2Н), 3.17 (m,
2Н).
Пример 10: {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-(метил)оксидо-^б-сульфанилиден}цианамид
К перемешиваемому раствору 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{4-[^-метилсульфонимидоил)-метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (75 мг; 0,19 ммоль; пример 3; энантиомер 2) и 4-диметиламинопиридина в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре добавили бромистый циан (39 мг; 0,37 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре перед тем как ее сконцентрировали при пониженном давлении. Для получения целевого продукта (36 мг; 0,08 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO,
DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Колонка:
XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель:
A = H2O + 0.1% HCOOH
В = MeCN
Градиент:
0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Скорость потока:
50 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
Мах. 250 мг / max. 2.5 mL DMSO or DMF
Объем введенной пробы:
1 x2.5 mL
Детекция:
ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
MS ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.98 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). Пример 11;
(гас)-этил {[(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-(метил)оксидо-^б-сульфанилиден}карбамат
К перемешиваемому раствору (рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)^-{4-[^-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (75 мг; 0,19 ммоль; пример 1) в пиридине (2,0 мл) при 0°С добавили по каплям этилхлорформиат (26 мг; 0,24 ммоль). Ледяную ванну убрали и смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, а затем ее сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (24 мг; 0,05 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
К перемешиваемому раствору (рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{4-[^-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (75 мг; 0,19 ммоль; Пример 1) и триэти-ламина (19 мг; 0,19 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре добавили этилизоцианат (13 мг; 0,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре, перед тем как ее разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (24 мг; 0,05 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Колонка:
XBrigde С18 5 мкт 100 x 30 mm
Растворите л ъ:
A = H20 + 0,2% об. NH3 (32%)
В = MeOH
Градиент:
0-5.5 мин 54-59% В
Скорость потока:
70 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
78 мг / 2 mL DMSO/MeOH 1:1
Объем введенной пробы:
2 х 1 мл
Детекция:
ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
MS ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
Время удержания (в мин.)
чистота(%)
3.97-4.75
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.83 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.76 (tr, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 0.96 (tr,
3H).
Пример 13: (rac)-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-^б-сульфанилиден}ацетамид
К перемешиваемому раствору (рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{4-[^-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (75 мг; 0,19 ммоль; Пример 19) и триэти-ламина (19 мг; 0,19 ммоль) в DCM (2,0 мл) при 0°С добавили по каплям ацетилхлорид (16 мг; 0,20 ммоль). Ледяную ванну убрали, и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем ее разбавили водой и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (8 мг; 0,02 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Колонка:
XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм
Растворите л ъ:
A = H20 + 0.1% Vol. HCOOH (99%)
В = MeCN
Градиент:
0-8 мин 25-45% В
Скорость потока:
70 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
68,0мг/ 1,5 mL DMSO
Объем введенной
6 х 0,25 mL
пробы:
Детекция:
ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
MS ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
Время удержания (в мин.)
чистота(%)
3.10-4.50
> 99
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.90 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Пример 14: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 2
HCI
К перемешиваемому раствору по примеру 3 (50 мг; 0,12 ммоль) в MeCN (6,0 мл) добавили раствор хлорида водорода в диоксане (4N, 0,03 мл; 0,12 ммоль), и пробу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Для получения целевого продукта (50 мг; 0,11 ммоль) пробу сконцентрировали.
1Н ЯМР (500 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 8.34 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
Пример 15: (га^-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-^6-сульфанилиден}карбамат
К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-2-хлор-6-метоксипиридина (5,00 г; 21,4 ммоль) в ацетоне (250 мл) по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 7,06 мл, 21,1 ммоль) при охлаждении в водяной бане при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 мин. Добавили этилацетат и слои разделили. Органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до гексан/EtOAc 9:1) для получения целевого продукта (4,06 г; 19,9 ммоль).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCl3, 300K): 5 [ppm] = 6.92 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.03 (s,
3H).
Приготовление промежуточного вещества 15.2: (rac)-2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфинил)
метил]пиридин
К раствору 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]пиридина (500 мг; 2,46 ммоль) в ацетонит-риле (6,0 мл) добавили хлорид железа(Ш) (12 мг; 0,07 ммоль), и пробу перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Одной порцией добавили йодную кислоту (599 мг; 2,63 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 мин при 0°С, а затем ее добавили к перемешиваемому раствору пятиводного тиосульфата натрия (3,41 г; 13,75 ммоль) в ледяной воде (71 мл). Пробу насытили твердым хлоридом натрия и экстрагировали с применением этилацетата и DCM. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением целевого продукта (533 мг; 2,43 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 7.03 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 15.3: (rac)-2-хлор-6-метокси-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин
К суспензии (рац)-2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфинил)метил]пиридина (4,30 г; 19,57 ммоль), трифторацетамида (4,43 г; 39.15 ммоль), оксида магния (3,16 г; 78,30 ммоль) и димера ацетата родия(П) (0,22 г; 0,49 ммоль) в DCM (146 мл) при комнатной температуре добавили йодбензолдиацетат (9,46 г; 29,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Суспензию профильтровали через целит, и при пониженном давлении был получен концентрат фильтрата. Остаток растворили в МеОН (1694 мл) в этаноле и добавили карбонат калия (5,41 г; 39,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин перед тем как ее сконцентрировали при пониженном давлении до приблизительно 150 мл. Пробу разбавили большим количеством THF/EE (1:1) и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток повторно растворили в EtOAc/МеОН (1:1), профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан/этилацетат 50% до чистого этилацетата) для получения целевого продукта (2,715 г; 11,55 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 15.4: (га^-этил {[(2-хлор-6-метоксипиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-А,6-сульфанилиден} карбамат
К перемешиваемому раствору (рац)-2-хлор-6-метокси-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридина (500 мг; 2,13 ммоль) в пиридине (10,0 мл) при 0°С добавили по каплям этилхлорформиат (0,265 мл; 2,77 ммоль). Ледяную ванну убрали, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем ее сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (660 мг), который использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 7.00 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.34 (tr, 3H). Получение конечного продукта.
Смесь 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (381 мг; 1,61 ммоль), (рац)-этил {[(2-хлор-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-^6-сульфанилиден}карбамата (330 мг; 1,08 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4,,6,-триизопропил-1,1,-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта (89 мг; 0,11 ммоль; ABCR GmbH & CO. KG) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (51 мг; 0,11 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и фосфата калия (1142 мг; 5,38 ммоль) в толуоле (25 мл) и NMP (3 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 2 ч. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом/THF (1:1) и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 80%) для получения чистого продукта (292 мг; 0,57 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, de-DMSO, 300K) 5 = 8.17 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.33 (tr,
3H).
Пример 16: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 1
HCI
К перемешиваемому раствору по примеру 2 (100 мг; 0,25 ммоль) в MeCN (12,0 мл) при комнатной температуре добавили раствор хлорида водорода в диоксане (4N, 0,06 мл; 0,25 ммоль). Пробу подвергали воздействию ультразвука в течение 5 мин, а затем для получения целевого продукта (112 мг; 0,25 ммоль) пробу сконцентрировали.
1Н ЯМР (500 MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 8.34 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
Пример 18: (rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино }пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-^6-сульфанилиден} ацетамид
Приготовление промежуточного вещества 17.1: (2,6-дифторпиридин-4-ил)метанол
Пример 17: (rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)-метил] пиридин-2-ил [ пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору 2,6-дифторпиридин-4-карбоновой кислоты (5,32 г; 32,8 ммоль; Matrix Scientific, №CAS 88912-23-6) в THF (85 мл) при 0°С добавили 1М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в THF (13,2 мл; 131,2 ммоль). Смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем к перемешиваемой смеси осторожно добавили МеОН (15,9 мл) при охлаждении в ледяной ванне. Пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором гидроксида натрия (1N) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением главного соединения (4,85 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7.06 (s, 2H), 5.68 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).
Приготовление промежуточного вещества 17.2: (2-амино-фторпиридин-4-ил)метанол
Смесь (2,6-дифторпиридин-4-ил)метанола (330 мг; 2,27 ммоль) и 33% (по массе) водного раствора аммиака (19,8 мл) поместили в СВЧ-трубку. Смесь оставили для реакции при 110°С в течение 6 ч в герметически закрытой трубке при сверхвысокочастотном излучении. Затем смесь разбавили водой и экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушили над сульфатом магния. Для получения главного соединения (209 мг; 1,41 ммоль) остаток после конденсации очистили с помощью колоночной хроматографии на силика-геле (дихлорметан/метанол).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 6.28 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.28 (t, 1H), 4.37 (d,
К перемешиваемому раствору (2-амино-6-фторпиридин-4-ил)метанола (194 мг; 1,36 ммоль) в DCM (6,6 мл) и NMP (0,44 мл) при 0°С добавили по каплям тионилхлорид (0,25 мл; 3,41 ммоль). Смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение ночи. Пробу разбавили водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и трижды экстрагировали с применением DCM. Смешанные органические слои профильтровали, осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (161 мг; 0,94 ммоль) неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 6.45 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.61 (s, 2H).
Приготовление промежуточного вещества 17.4: 6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору 4-(хлорметил)-6-фторпиридин-2-амина (110 мг; 0,67 ммоль) в этаноле (5,5 мл) при 0°С добавили метантиолат натрия (99 мг; 1,34 ммоль). Холодную ванну убрали и пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Пробу разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата.
Смешанные органические слои промыли водой, высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали с получением целевого продукта (117 мг).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 6.29 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.97 (s,
3H).
Приготовление промежуточного вещества 17.5: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Смесь 6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амина (95 мг; 0,57 ммоль), 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридина (217 мг; 0,8 ммоль; промежуточное вещество 1.1), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) метил-трет-бутилэфирового аддукта (44 мг; 0,054 ммоль; ABCR GmbH & Co. KG) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (25,6 мг; 0,054 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и фосфата калия (570 мг; 2,68 ммоль) в толуоле (12,1 мл) и NMP (0,94 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 3ч. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения главного соединения (174 мг; 0,44 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.02 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 17.6: (rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Я -сульфанилиден}ацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (60 мг; 0,51 ммоль) в диоксане (1 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (25,3 мг; 0,25 ммоль) в диоксане (1 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (55 мг; 0,19 ммоль) в диоксане (1 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура
смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при обычных температурных условиях. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (100 мг; 0,25 ммоль) в диоксане (1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Пробу разбавили этилацетатом и добавили водный раствор сульфита натрия (10%). Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Для получения главного соединения (52 мг; 0,1 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.19 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.65-4.43 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
Получение конечных продуктов.
(рац)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамид (318 мг, 0,63 ммоль) растворили в метаноле (25 мл). К этому раствору добавили воду (0,66 мл). К первому раствору добавили раствор Oxone(r) (331 мг: 0,538 ммоль) в воде (2 мл) и полученную смесь перемешивали. Значение рН регулировали в диапазоне 6.8-7.2 путем добавления водного раствора гидроксида калия (5%). Через 100 мин реакционного времени добавили дополнительное количество Oxone(r) (156 мг; 0,253 ммоль). Значение рН регулировали в диапазоне 7.8-8.2. После дополнительных 20 мин перемешивания пробу разбавили водой (300 мл). Суспензию экстрагировали с применением этилацетата. Органический слой промыли водным раствором сульфита натрия (10%), осушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали. Для получения (рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)-метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (66 мг; 0,16 ммоль; пример 17) и (рац)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-^6-сульфанилиден}ацетамида (126 мг; 0,24 ммоль; пример 18) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол).
Пример 17:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.09 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). Пример 18:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.24 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
Примеры 19 и 20: энантиомеры 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{6-фтор-4-[^-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-пиридин-2-амин (пример 17, 178 мг) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215
Колонка:
Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм
Растворитель:
MeCN / этанол / диэтиламин 90:10:0.1 (объемное содержание)
Скорость потока:
25 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
178 мг / 6 мл DCM/MeOH
Объем введенной пробы:
10 х 0,6 мл
Детекция:
УФ, 254 нм.
Время удержания (в мин.)
чистота (%)
выход
удельное оптическое вращение:
Пример 19
Энантиомер 1
4.4-5.7
82.5
32 мг (0,07 ммоль)
[a]D2U = 12.6° +/-0.15° (DMSO, 589 nm, 20 °С).
Пример 20
Энантиомер 2
5.7-8.4
97.2
70 мг (0,16 ммоль)
[a]D2U = -12.9°+/-0.25° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-(хлорметил)-6-(трифторметил)пиридина (490 мг; 1,18 ммоль; Anichem LLC; № CAS 1196154-47-8) в этаноле (15 мл) при 0°С добавили метантиолат натрия (254 мг; 3,6 ммоль). Холодную ванну убрали и пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Пробу разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водой, высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат) получили главное соединение (446 мг; 1,68 ммоль).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). Приготовление промежуточного вещества 21.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-]\1-{4-[(метилсульфанил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Смесь 2-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]-6-(трифторметил)пиридина (246 мг; 0,38 ммоль;), 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (157 мг; 0,66 ммоль; промежуточное вещество 4.1), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4,,6,-триизопропил-1,1,-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) метил-трет-бутилэфирового аддукта (31,1 мг; 0,038 ммоль; ABCR GmbH & CO. KG) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (17,9 мг; 0,038 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и фосфата калия (400 мг; 1,88 ммоль) в толуоле (10 мл) и ЯМР (1 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 180 мин. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения главного соединения (160 мг; 0,36 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат).
!Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.23 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.01 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 21.3: (rac)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-^4-сульфанилиден] ацетамид
К раствору трет-бутоксида натрия (42,4 мг; 0,42 ммоль) в диоксане (1,5 мл) по каплям добавили раствор 2,2,2-трифторацетамида (99,8 мг; 0,86 ммоль) в диоксане (1,5 мл). Затем к перемешиваемой смеси по каплям добавили свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (122,4 мг; 0,43 ммоль) в диоксане (2 мл). Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при обычных температурных условиях. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)^-{4-[(метилсульфанил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (225 мг; 0,43 ммоль) в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Пробу разбавили этилацетатом и добавили водный раствор сульфита натрия (10%). Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Для получения главного соединения (123 мг; 0,22 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 4.80-4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
Промежуточные вещества 21.4 и 21.5: энантиомеры (рац)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-^4-сульфанилиден]ацетамид; (рац)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино} -6-(трифторметил)пиридин-4 -ил] метил} (метил)-^4-сульфанилиден] ацетамид (638 мг) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC,
Колонка:
Chiralpak AD-H 5 мкм 250x30 мм
Растворитель:
Гексан / Этанол 70:30 (объемное содержание)
Скорость потока:
50 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
638 мг/8 мл МеОН,
Объем введенной пробы:
23 х 0,35 мл
Детекция:
УФ, 254 нм.
Время удержания (в мин.)
чистота (%)
выход
удельное оптическое вращение:
Промежуточное вещество 21.4
Энантиомер 1
10,26-11,50
98,59
178 мг (0,31 ммоль)
[a]D2U= 110.1°
+/- 0.13° (DMSO, 589 nm, 20 °С).
Промежуточное вещество 21.5
Энантиомер 2
12,63-14,15
97,27
137 мг (0,25 ммоль)
[ab2U = -116.3°+/-0.08° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Промежуточное вещество 21.4, (+)-энантиомер промежуточного вещества 21.3:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (dd,
1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 4.76-4.47 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.08 (s, 2H). Промежуточное вещество 21.5, (+)-энантиомер промежуточного вещества 21.3: 1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (dd,
1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 4.77-4.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). Получение конечного продукта.
Значение рН раствора (рац)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-^4-сульфанилиден]ацетамида (122 мг; 0,22 ммоль; промежуточное вещество 21.3) в смеси метанол (3,6 мл)/вода (0,32 мл) регулировали до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (10%). Добавили Oxone(r) (115 мг; 0,187 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 90 мин. Значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления водного раствора гидроксида калия (10%). Добавили дополнительное количество Oxone(r) (34 мг; 0,055 ммоль) и смесь перемешивали при рН в диапазоне 10-11 в течение 60 мин. Затем пробу нейтрализовали, разбавили водой (40 мл) и экстрагировали с применением DCM. Смешанные органические слои промыли водным раствором сульфита натрия (10%), осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Для получения главного соединения (43 мг; 0,09 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (td, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
Примеры 22 и 23: энантиомеры 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{4-[^-метилсульфонимидоил)метил] -6 -(трифторметил)пири дин-2 -ил} пиридин-2 -амина
(рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифтор-метил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин (пример 21) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC
Колонка:
Chiralpak ID 5 мкм 250x30 мм № 022
Растворитель:
Гексан / 2-пропанол / диэтиламин 70:30:0,1 (объемное содержание)
Скорость потока:
50 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
3 80 мг / 5,6 мг DCM/MeOH 1:1
Объем введенной пробы:
6 х 0,93 мл
Детекция:
УФ, 280 нм
Время удержания (в мин.)
чистота (%)
выход
удельное оптическое вращение:
Пример 22
Энантиомер 1
10.5-12.8
> 99,9 %
105 мг (0,21 ммоль)
[a]D2U = 16.6° +/-0.15° (DMSO, 589 nm, 20 °С).
Пример 23
Энантиомер 2
13.1-16.7
98.9 %
115 мг (0,23 ммоль)
[a]D2U = -14.7° +/-0.15° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Пример 22, (-)-энантиомер:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (td, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). Пример 23, (-)-энантиомер:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (td, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
Примеры 22 и 24 были получены при условиях, аналогичных условиям, описанным для получения по примерам 17 и 18 с применением (+)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-Я4-сульфанилиден]ацетамида (175 мг; 0,3 ммоль; промежуточное вещество 21.4). С помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) был получен (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин (94 мг; 0,2 ммоль; пример 22) и (+)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Я6-сульфанилиден]ацетамид (20 мг; 0,03 ммоль пример 24).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.46 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.377.32 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 5.29-5.20 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).
Альтернативное получение по примеру 23: (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)^-{4-[^-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Примеры 23 и 25 были получены при условиях, аналогичных условиям, описанным для получения по примерам 17 и 18 с применением (-)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-Я4-сульфанилиден]ацетамида (165 мг; 0,295 ммоль; промежуточное вещество 21.5). С помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) был получен (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин (85 мг; 0,18 ммоль; пример 23) и (-)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Я6-сульфанилиден]ацетамид (5 мг; 0,008 ммоль пример 25).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.46 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.387.31 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (trd, 1H), 5.28-5.19 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.59 (s, 3H).
Пример 26: (rac)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5 -фтор-N- {6-фтор-4-[^ -метилсульфонимидоил)метил] -пиридин-2 -ил} пиридин-2 -амин
Промежуточное вещество 26.1 получали при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 1.1 с применением 2-хлор-5-фтор-4-йодопиридина (Manchester Organics, №CAS 884494-49-9) и (2-этокси-4-фторфенил)бороновой кислоты (ABCR, №CAS 480438-58-2).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 8.49 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.92 (trd, 1H), 4.10 (q, 2H), 1.23 (tr, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 26.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Промежуточное вещество 26.2 получали при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 17.5 с применением 6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амина (промежуточное вещество 17.4) и 2-хлор-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фторпиридина.
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.03 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (trd, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.24 (tr, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 26.3: (rac)-N-[[(2-{[4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфинилиден]-2,2,2-трифторацетамид
Промежуточное вещество 26.3 получали при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 17.6 с применением 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина.
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.20 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (trd, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.66-4.44 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.27-1.22 (m, 5H).
Получение конечных продуктов.
Примеры 26 и 27 были получены при условиях, аналогичных условиям, описанным для получения по примерам 17 и 18 с применением (рац)-N-[[(2-{[4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфинилиден]-2,2,2-трифторацетамида.
Пример 26:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.10 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (trd, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.25 (tr, 3H).
Пример 27:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.25 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (trd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.24 (tr, 3H).
Примеры 28 и 29: энантиомеры 4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-№{6-фтор-4-[^-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(рац)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин (95 мг, пример 26) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хи-ральной ВЭЖХ.
Система:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC,
Колонка:
Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм
Растворитель:
ацетонитрил / этанол 90:10 (объемное содержание) +0,1% DEA
Скорость потока:
31 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
95 мг / 2 мл МеОН
Объем введенной пробы:
7 х 0,3 мл
Детекция:
УФ, 254 нм.
Время удержания (в мин.)
чистота (%)
выход
удельное оптическое вращение:
Пример 28
Энантиомер 1
3,0-6,0
96.1
35 мг (0,08 ммоль)
[a]D2U = 6.3° (DMSO, 589 nm, 20 °С).
Пример 29
Энантиомер 2
8,0-16,0
96.5
25 мг (0,06 ммоль)
[a]D2U = -10.7° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Пример 28, (-)-энантиомер:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.36 (tr, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.91 (trd, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 2.90 (s, 3H), 1.24 (tr, 3H). Пример 29, (-)-энантиомер:
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10.10 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (trd, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.24 (tr,
3H).
Пример 30: (rac)-N-{4-[(S-этилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
Приготовление промежуточного вещества 30.1: фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
N-{4- [(этилсульфанил)метил] пиридин-2-ил }-5-
Промежуточное вещество 30.1 было получено при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 17.5 с применением 4-[(этилсульфанил)метил]пиридин-2-амина (приобретено в Enamine) и 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридина (промежуточное вещество
1.1).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 9.73 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.45 (q, 2H), 1.18
(tr, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 30.2: (rac)-N-{Этил[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-^4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид
Промежуточное вещество 30.2 получали при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 17.6 с применением N-{4-[(этилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина.
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 9.90 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.92 (trd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.58-4.37 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.123.01 (m, 1H), 1.27 (tr, 3H).
Получение конечного продукта.
Пример 30 был получен при условиях, аналогичных условиям, описанным для получения по примеру 21 с применением (рац)-N-{этил[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-^4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида.
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 9.80 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.97 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 31.1: (rac)-2-хлор-6-(дифторметил)-4-[(метилсульфинил)-метил] пиридин
Пример 31: (rac)-N-{6-(дифторметил)-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
К раствору 2-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридина (500 мг, 2,88 ммоль; UkrOrgSynthesis Ltd.) и дифторметансульфината цинка (DFMS; Baran et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494) (1702 мг; 5,76 ммоль) в DCM (10,0 мл) и воде (4,0 мл) при комнатной температуре добавили трифторуксусную кислоту (0,22 мл; 2,88 ммоль), затем медленно добавили трет-бутилгидропероксид (70% раствор в воде; 1,23 мл; 8,64 ммоль) при активном перемешивании. Через 24 часа добавили вторую часть DFMS (1702 мг; 5,76 ммоль) и трет-бутилгидропероксида (70% аствор в воде; 1,23 мл; 8,64 ммоль), и пробу перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделили, и водный экстрагировали дважды с применением DCM. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (130 мг; 0,54 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/EtOH 95:5).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCl3, 300K): 5 = 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.82 (tr, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.60 (s, 3H).
Приготовление промежуточного вещества 31.2: (rac)-N-[{[2-хлор-6-(дифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-А, -сульфинилиден]-2,2,2-трифторацетамид
К суспензии (рац)-2-хлор-6-(дифторметил)-4-[(метилсульфинил)метил]пиридина (124 г; 0,52 ммоль), трифторацетамида (117 г; 1,04 ммоль), оксида магния (83 мг; 2,07 ммоль) и димера ацетата ро-дия(П) (6 мг; 0,01 ммоль) в DCM (3 мл) при комнатной температуре добавили йодбензолдиацетат (250 мг; 0,78 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Суспензию профильтровали через целит, и при пониженном давлении был получен концентрат фильтрата. Для получения целевого продукта (77 мг; 0,22 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от DCM до DCM/EtOH 95:5).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.64 (tr, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 3.35 (s, 3H).
Получение конечного продукта.
Смесь (rac)-N-[{[2-хлор-6-(дифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-^6-сульфинилиден]-2,2,2-трифторацетамида (72,0 мг; 0,21 ммоль;), 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (72,7 мг; 0,31 ммоль; промежуточное вещество 4.1), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) метил-трет-бутилэфирового аддукта (17,0 мг; 0,02 ммоль; ABCR GmbH & CO. KG) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (9,8 мг; 0,02 ммоль; Aldrich Chemical Company Inc.) и фосфата калия (218 мг; 1,03 ммоль) в толуоле (4,8 мл) и NMP (0,6 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 2 ч. После охлаждения пробу разбавили DCM и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (3,4 мг; 0,01 ммоль). остаток очистили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.51 (tr, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.87 (br, 1H).
Примеры 32 и 33: энантиомеры 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-метил-4-[^-метил су ль ф онимид ои л)мети л] пиридин-2 -ил} пир идин-2 - амина
86 мг рацемического 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-метил-4-[^-
метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (пример 4) разделили с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система:
Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC
Колонка:
Chiralpak IC5 мкм 250x30 мм, № 009
Растворитель:
гексан / 2-пропанол / диэтиламин 70:30:0,1 (объемное содержание)
Скорость потока:
50 мл/мин.
Температура:
Комнатная температура
Раствор:
86мг/2млОСМ/МеОН 1:1
Объем введенной пробы:
2х 1,0 мл
Детекция:
УФ, 280 нм
Фракции
Время удержания (в мин.)
чистота (%)
выход
Удельное
оптическое
вращение:
Пример 32
Энантиомер 1
17,0- 18,8 мин.
> 99,9 %
28 мг (0,067 ммоль)
[a]D2U = +15.1° (1.00, DMSO)
Пример 33
Энантиомер 2
20,8 - 23,0 мин.
> 99,9 %
30 мг (0,072 ммоль)
[a]D2U = -11.6° (1.00, DMSO)
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.73 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s,
1H), 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Пример 33: (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.73 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (d,
1H), 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Альтернатива примеру 32: (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-метил-4-[^-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(+)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамид (300 мг; 0,602 ммоль; промежуточное вещество 4.7) растворили в метаноле (36,0 мл) и воде (18,0 мл). При 0-5°С значение рН регулировали до 9-10 с применением водного раствора гидроксида калия (15%). При этой температуре несколькими частями добавили Oxone(r) (315,0 мг; 0,512 ммоль), и значение рН регулировали в диапазоне 9-10. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С, и значение рН отрегулировали до 9-10.
Значение рН в смеси регулировали до рН 6-7 с применением 2,0 М соляной кислоты. Добавили насыщенный водный раствор хлорида натрия, и реакционную смесь экстрагировали трижды с применением дихлорметана. Смешанные органические слои промыли водным раствором тиосульфата (10%), осушили над сульфатом магния и сконцентрировали.
Пять таких проб объединили и очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от дихлорметана до дихлорметан/этанол 9:1), для получения целевого продукта (800 мг; 1,91 ммоль).
[a]D20 +11.4° (1.00, DMSO).
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.75 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Альтернатива примеру 33: (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-метил-4-[^-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(-)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-^4-сульфанилиден}ацетамид (296 мг; 0,594 ммоль; промежуточное вещество 4.8) растворили в метаноле (35,5 мл) и воде (17,8 мл). При 0-5°С значение рН регулировали до 9-10 с применением водного раствора гидроксида калия (15%). При этой температуре несколькими частями добавили Oxone(r) (310,0 мг; 0,505 ммоль), и значение рН регулировали в диапазоне 9-10. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С, и значение рН отрегулировали до 9-10.
Значение рН в смеси регулировали до рН 6-7 с применением 2,0М соляной кислоты. Добавили насыщенный водный раствор хлорида натрия, и реакционную смесь экстрагировали трижды с применени
ем дихлорметана. Смешанные органические слои промыли водным раствором тиосульфата (10%), осушили над сульфатом магния и сконцентрировали.
Пять таких проб объединили и очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от дихлорметана до дихлорметан/этанол 9:1), для получения целевого продукта (800 мг; 1,91 ммоль). [a]D20 = -14.0° (1.00, DMSO).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 [ppm] = 9.75 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.92 (dtr, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
В следующей табл. 1 представлена обобщающая информация о соединениях, описанных в разделе "Примеры".
Таблица 1
Пример
Структура
Название соединения
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^- {4-[(5-метил-сульфонимид оил)метил] пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-7У- {4-[(5-метил-сульфонимид оил)метил] пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-7У- {4-[(5-метил-сульфонимид оил)метил] пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
HN О N^YF 9^
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-7У-{6-метил-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
HN O^Tlf N^f^F 0^
(гас)-5-бром-/У-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-метил-4-[(Заметил сульфон-имидоил)метил]пиридин-2-амин
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Л^-{6-метокси-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
HN 0 N^Y1" °\'
(гас)-Л^-{6-хлор-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
н IA
(гас)-2- {S- [(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил)амино } пир ид ин-4-ил)метил] -сул ьф оними д оил } этанол
H lA
(rac)-N-(4-{[S-(2-
аминоэтил)сульфонимид оил] метил}
пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-
метоксифенил)пиридин-2-амин
{[(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-
метоксифенил)пиридин-2-
ил] амино } пир ид ин-4-ил)метил] -
(метил)оксидо-Х6-сульфанил идеи} -
цианамид (одиночный стереоизомер);
(гас)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-
метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-
пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-
(гас)-2,2,2-трифтор-./У- {[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-А6-сульфанил идеи} ацетамид
HN О f^N N^f^F
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-ЛЧ6-фтор-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-ЛЧ6-фтор-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
HNWO f4^
^N N^ (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У- {4-[(S-метилсульфонимидоил)метил] -6-(трифторметил)пиридин-2-ил } пир идин-2- амин
N N^V^
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У- {4-[(S-метилсульфонимидоил)метил] -6-(трифторметил)пиридин-2-ил } пир идин-2- амин
HNWO f4^
^N N^ (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У- {4-[(S-метилсульфонимидоил)метил] -6-(трифторметил)пиридин-2-ил } пир идин-2- амин
(+)-2,2,2-трифтор-ЛЧ{ [2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино} - 6- (трифтор метил) -пиридин-4-ил]метил} (метил)оксидо-Х,6-сульфанил идеи] ацетамид
N 0 f^N 9^
(-)-2,2,2-трифтор-ЛЧ{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино} - 6- (трифтор метил) -пиридин-4-ил]метил} (метил)оксидо-Х,6-сульфанил идеи] ацетамид
n,p г и V|^YF ?^
(гас)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-Л^-{6-фтор-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
(rac)-N- {[(2- {[4-(2-этокси-4-фтор-фенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил]-(метил)оксидо-Х6-сульфанил идеи} -2,2,2-трифторацетамид
n,p г и II^Y' ?^
(+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-Л^-{6-фтор-4-[(5-
метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
n,p г и H^YF ?^
(-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-Л^-{6-фтор-4-[(5-метилсульфон-имид оил)метил] пиридин-2-ил } пир идин-2- амин
HN о f^^N ^l,'^r'F 9^
(rac)-N- {4- [(S-этилсульфонимидоил)-метил]пиридин-2-ил} -5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
HN**° г и II^YF °C
(гас)-/У-{6-(дифторметил)-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пир идин-2-амин
HN 0 N^YF 9^
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У-{6-метил-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
HN 0 N^YF 9^
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У-{6-метил-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
Результаты.
Табл. 2: ингибирование CDK9 и CDK2 соединениями по настоящему изобретению. Величины IC5o (концентрация полумаксимального ингибирования) указаны в нмоль, "н.т." означает, что в этом анализе тестирование соединений не проводили. Ф: Номер Примера
0: CDK9: Анализ по CDK9/CycTl киназе в соответствии с описанием для
Метода 1а. в разделе "Материалы и методы". (c): CDK2: Анализ по CDK2/CycE киназе в соответствии с описанием для
Метода 2. в разделе "Материалы и методы". (c): CDK9, при высоких концентрациях АТФ: Анализ по CDK9/CycTl киназе в
соответствии с описанием для Метода lb. в разделе "Материалы и
методы".
(D: CDK2, при высоких концентрациях АТФ: Анализ по CDK2/CycE киназе в соответствии с описанием для Метода 2Ь. в разделе "Материалы и методы".
(c)
Структура
(c)
(c)
(c)
(c)
410
5860
360
2920
240
2490
HN О N^YF 9^
^ААДД
120
1010
HN o'V^N Yl^Y1" °C
140
1770
HN О N^r^
630
HN 0 f^N N.^YF ?X
430
4190
240
4230
1420
170
2920
140
3070
130
3690
HCI
200
3410
123
HCI
430
5150
0.9
1.8
886
H.T.
1370
815
133
233
283
250
4000
110
2640
110
1200
1200
20000
120
1170
П/Р Г и II^Y' ?^
1710
210
300
229
HNs"° xx XXFX
H.T.
120
1120
680
Табл. 3a и 3b: ингибирование пролиферации клеток HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Сасо-2, B16F10, А2780 и MOLM-13 соединениями по настоящему изобретению при определении в соответствии с описанием для метода 3, в разделе "Материалы и методы". Все величины IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) указаны в нмоль, "н.т." означает, что в этом анализе тестирование соединений не проводили.
(c): Номер Примера
(c): Ингибирование пролиферации клеток HeLa
@: Ингибирование пролиферации клеток HeLa-MaTu-ADR
(c): Ингибирование пролиферации клеток NCI-H460
(c): Ингибирование пролиферации клеток DU145
(c): Ингибирование пролиферации клеток Сасо-2
(r): Ингибирование пролиферации клеток В16F10
@: Ингибирование пролиферации клеток А2780
@: Ингибирование пролиферации клеток MOLM-13
Ингибирование пролиферации
(c)
Структура
(c)
(c)
(c)
(c)
(c)
(c)
(r)
(r)
110
110
240
110
100
310
HN 0 N^f^ 0^
100
H.T.
120
110
110
120
H.T.
H.T.
HN,wp f if 'jfV'f'
140
200
290
110
160
186
410
H.T.
H.T.
H.T.
H.T.
H.T.
210
120
100
110
110
110
180
100
100
130
100
110
110
110
120
180
HCI
n-p о jPfF,r
H.T.
H.T.
H.T.
H.T.
HCI
110
130
120
120
150
H.T.
H.T.
F V A
XJvX XXX
110
H.T.
H.T.
H.T.
110
H.T.
95.
H.T.
H.T.
100
H.T.
H.T.
(c): Растворимость в воде при рН 6.5 в мг/л
(3): Растворимость в мг/л в водном растворе цитратного буфера, рН4
(c)
Структура соединения
(c)
(c)
489
н v ОС JC
H.T.
699
HN О N^YF 9^
H.T.
470
H.T.
730
H.T.
660
H.T.
102
H.T.
185
H.T.
HCI
H.T.
600
H.T.
H.T.
H.T.
Табл. 5: тест на проницаемость в Сасо-2 соединений по настоящему изобретению при определении в соответствии с описанием для метода 5, в разделе "Материалы и методы".
(c): Номер Примера
(c): Концентрация тестового соединения в мкмоль. (c): Рарр А-В (М^), указано в [нм/сек.] @: Рарр В-A (Mari), указано в [нм/сек.] (c): Коэффициент эффлюкса
196
149
0.76
246
141
135
0.96
HNWO Л-N N^AF
0.64
1.1
1.3
186
172
0.92
Табл. 6: ингибирование карбоангидразы-1 и карбоангидразы-2 при определении в соответствии с описанием для метода 6 в разделе "Материалы и методы". Ф: Номер соединения
(c): Ингибирование карбоангидразы-1: величины IC50 (концентрация
полумаксимального ингибирования) указаны в нмоль. (c): Ингибирование карбоангидразы-2: величины IC50 (концентрация
полумаксимального ингибирования) указаны в нмоль.
где R1 представляет собой ^-^-алки^ную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, CrC3-алкокси, -NH2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов; R2 представляет собой группу, выбранную из
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, ди-фторметильную или трифторметильную группы;
R4 представляет собой атом водорода или атом брома;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
R8 представляет собой CrQ-алкильную группу;
R9 представляет собой CrQ-алкильную группу, бензильную группу или трифторметил; R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C2-алкила;
а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.
2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C3-алкильную группу,
где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, -NH2;
представляет собой группу
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, ди-фторметильную или трифторметильную группы;
R4 представляет собой атом водорода или атом брома;
R5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NR10R11;
R6 представляет собой атом фтора; R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой метильную или этильную группу;
R9 представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы;
R10, R11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, C1-C2-алкила;
а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.
3. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
R1 представляет собой метильную, этильную, 2-гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группы;
R2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную или 4-фтор-2-этоксифенильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, ди-фторметильную или трифторметильную группы;
R4 представляет собой атом водорода или атом брома;
представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -С(О)СН3, -C(O)CF3, -C(O)OC2H, -C(O)N(H)C2H5;
а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой
(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил} пиридин-2 -амин;
(rac)-5-бром-N-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-амин;
(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метокси-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(rac)-N-{6-хлор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
(га^^-^-^-^З-фтор^-^-фтор^-метоксифенил^иридин^-ил^мино^иридин^-ил)метил] сульфонимидоил} этанол;
(rac)-N-(4-{[S-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}цианамид;
(rac)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-
ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат;
(rac)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}мочевина;
^^^-{[^-{[З-фтор^-^-фтор^-метоксифенил^иридин^-ил^мино^иридин^-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}ацетамид;
5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 2;
(rac)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат;
5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 1;
(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(rac)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}ацетамид;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(rac)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(+)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид;
(-)-2,2,2-трифтор-N-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид;
(rac)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(rac)-N-{[(2-{[4-(2-этокси-4-фтор-фенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Я6-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид;
(+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил } пиридин-2-амин;
(-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил } пиридин-2-амин;
(rac)-N-{4-[(S-этилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
(rac)-N-{6-(дифторметил)-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(S-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил } пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)^- {6-метил-4- [(S-метилсульфонимидоил)метил] пиридин-2-ил } пиридин-2-амин,
а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.
5. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы.
6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики карциномы легкого, карциномы предстательной железы, карциномы шейки матки, колоректальной карциномы, меланом, карциномы яичников или лейкемии.
7. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации по меньшей мере с одним или более дополнительными активными ингредиентами.
8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации с инертным, нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
9. Ингибитор CDK9 киназы, представляющий собой соединение формулы (I) по любому из пп.1-4.
10. Соединение общей формулы (5)
где R , R , R и R имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп. 1 -3 для соединений общей формулы (I),
или соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 11. Соединение общей формулы (6)
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I),
или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 12. Соединение общей формулы (14)
где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I);
LG означает уходящую группу,
или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 13. Соединение общей формулы (16)
где R1, R3 и R4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I);
LG означает уходящую группу,
или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения. 14. Способ получения соединения формулы (6), где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, при котором соединение формулы (5)
вводят в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6)
и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.
15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6)
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-
окисляют с использованием соли щелочного металла марганцевой кислоты в алифатическом кетоне формулы C1-C2-C(О)-C1-C2-алкил в качестве растворителя, после чего следует, если трифторацетильная группа, присутствующая в соединении формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифторацетильной группы путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием в спиртовом растворителе с получением соединения фор
мулы (I)
где R является водородом,
и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.
16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6)
окисляют с использованием окислителя на основе пероксомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического спирта формулы CrQ-алкил-ОН, воды и ^^диметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединения формулы (I)
где R5 является водородом,
и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают кон-
версии с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.
^д) Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027226
027226
- 1 -
- 1 -
(19)
027226
027226
- 1 -
- 1 -
(19)
027226
027226
- 4 -
- 3 -
(19)
027226
027226
- 32 -
- 32 -
027226
027226
- 33 -
- 33 -
027226
027226
- 34 -
027226
027226
- 37 -
- 37 -
027226
027226
- 91 -
- 91 -
027226
027226
Таблица 2
- 95 -
- 96 -
027226
027226
Таблица 2
- 95 -
- 96 -
027226
027226
- 98 -
- 98 -
027226
027226
Таблица 3 a
- 99 -
- 100 -
027226
027226
Таблица 3 a
- 99 -
- 100 -
027226
027226
Таблица 3 a
- 99 -
- 100 -
027226
027226
Таблица 3 a
- 99 -
- 100 -
027226
027226
- 102 -
- 102 -
027226
027226
Таблица 4
- 103 -
- 104 -
027226
027226
Таблица 4
- 105 -
- 104 -
027226
027226
- 106 -
- 106 -
|
