|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-( β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином, отличающееся тем, что вводится комбинация ингибитора SGLT2 и инсулина. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный инсулин представляет собой инсулин пролонгированного действия, в частности инсулин гларгин. 3. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-( β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 вводится с инсулином. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что у указанного пациента наблюдается недостаточный гликемический контроль несмотря на лечение инсулином, в частности несмотря на лечение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозой инсулина в режиме монотерапии. 5. Применение по п.3 или 4 для улучшения, предпочтительно долговременного улучшения, гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 типа. 6. Применение по п.3 или 4 для улучшения, предпочтительно долговременного улучшения, гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, предпочтительно у пациентов с поздней стадией сахарного диабета типа 2, предпочтительно пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения. 7. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-( β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 вводится совместно с инсулином. 8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 и инсулин вводятся пациенту в комбинации или поочередно. 9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что у пациента наблюдается одно, два или более из следующих состояний: (a) сахарный диабет 1 типа; (b) необходимость в лечении инсулином; (c) латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA). 10. Применение по любому из пп.1-9, в котором пациент представляет собой индивидуума, у которого диагностировано по меньшей мере одно состояние, выбранное из группы, состоящей из избыточной массы тела, ожирения, висцерального ожирения и центрального ожирения. 11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что количество ингибитора SGLT2 составляет 1-50 мг/сут. 12. Применение по любому из пп.1-11, включающее дополнительный противодиабетический агент, который представляет собой линаглиптин, включая его фармацевтически приемлемые соли.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-( β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином, отличающееся тем, что вводится комбинация ингибитора SGLT2 и инсулина. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный инсулин представляет собой инсулин пролонгированного действия, в частности инсулин гларгин. 3. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-( β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 вводится с инсулином. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что у указанного пациента наблюдается недостаточный гликемический контроль несмотря на лечение инсулином, в частности несмотря на лечение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозой инсулина в режиме монотерапии. 5. Применение по п.3 или 4 для улучшения, предпочтительно долговременного улучшения, гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 типа. 6. Применение по п.3 или 4 для улучшения, предпочтительно долговременного улучшения, гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, предпочтительно у пациентов с поздней стадией сахарного диабета типа 2, предпочтительно пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения. 7. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-( β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 вводится совместно с инсулином. 8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 и инсулин вводятся пациенту в комбинации или поочередно. 9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что у пациента наблюдается одно, два или более из следующих состояний: (a) сахарный диабет 1 типа; (b) необходимость в лечении инсулином; (c) латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA). 10. Применение по любому из пп.1-9, в котором пациент представляет собой индивидуума, у которого диагностировано по меньшей мере одно состояние, выбранное из группы, состоящей из избыточной массы тела, ожирения, висцерального ожирения и центрального ожирения. 11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что количество ингибитора SGLT2 составляет 1-50 мг/сут. 12. Применение по любому из пп.1-11, включающее дополнительный противодиабетический агент, который представляет собой линаглиптин, включая его фармацевтически приемлемые соли.
Евразийское ои 026712 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.05.31
(21) Номер заявки
201300550
(22) Дата подачи заявки
2011.11.07
(51) Int. Cl. A61K31/00 (2006.01) A61K 31/341 (2006.01) A61K38/28 (2006.01) A61P3/10 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА SGLT2
(31) 10190303.7; 11151059.0
(32) 2010.11.08; 2011.01.17
(33) EP
(43) 2014.02.28
(86) PCT/EP2011/069532
(87) WO 2012/062698 2012.05.18
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Гремплер Рольф (DE), Юхансен Одд-Эрик (NO), Клайн Томас, Луиппольд Герд, Марк Михаэль (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) WO-A2-2008055940 WO-A1-2008116179 WO-A2-2006034489
Область изобретения
В настоящем изобретении предлагается применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(Р-Б-глюкопира-ноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином, и при этом вводится комбинация ингибитора SGLT2 и инсулина.
В настоящем изобретении также предлагается применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(Р-Б-глю-копираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, и при этом ингибитор SGLT2 вводится с инсулином.
В настоящем изобретении также предлагается применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(Р-Б-глю-копираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, ингибитор SGLT2 вводится совместно с инсулином.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Сахарный диабет типа 1 (диабет типа 1), так называемый инсулинзависимый сахарный диабет или юношеский диабет, является формой сахарного диабета, который развивается в результате аутоиммунной деструкции бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. Последующее отсутствие инсулина приводит к повышенным концентрациям глюкозы и повышенному выведению глюкозы с мочой. Классические симптомы включают полиурию, полидипсию, полифагию и потерю массы тела. В отсутствие лечения инсулином диабет типа 1 может привести к смертельному исходу. Осложнения могут быть связаны с гипогликемическим и гипергликемическим состояниями. Тяжелая степень гипогликемии может привести к приступам или эпизодам потери сознания, требующим неотложной (интенсивной) терапии. Неконтролируемая гипергликемия и недостаточность инсулина могут привести к кетоацидозу тяжелой степени, который может привести к смертельному исходу. Гипергликемия в краткосрочном проявлении сама по себе может также привести к утомляемости и нарушению зрения, а также в долгосрочном проявлении может привести к повреждению органов, таких как глаза, почки и суставы. Наиболее распространенный метод введения инсулина включает подкожные инъекции, хотя ингаляции, а также пероральные составы инсулина проходят клинические испытания. Разработаны быстродействующие аналоги инсулина, которые быстрее впитываются из участка инъекции и, следовательно, быстрее действуют по сравнению с инсулином человека быстрого действия, введенного подкожным способом, и которые разработаны для обеспечения струйного (болюсного) уровня инсулина, который требуется после приема пищи. Существуют другие аналоги инсулина - так называемые инсулины пролонгированного действия (например, инсулин гларгин, инсулин детемир), которые медленно высвобождаются в течение периода времени, например, от 8 до 24 ч, и которые предназначены для обеспечения базального уровня инсулина в течение дня.
Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое, из-за высокой частоты осложнений, приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями диабет типа 2 является в настоящее время самой распространенной причиной развития потери зрения, почечной недостаточности и ампутаций конечностей у взрослых в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний.
После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день.
В ходе Британских перспективных исследований по лечению сахарного диабета (UKPDS) было установлено, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит только к ограниченному улучшению гликемического контроля (различие уровней HbA1c составляет ~0,9%) по сравнению со стандартным лечением. Кроме того даже у пациентов из группы интенсивного лечения гликемический контроль со временем значительно ухудшался, что объясняется ухудшением функции р-клеток. Однако важно отметить, что несмотря на такое ухудшение функции бета-клеток поджелудочной железы, такое интенсивное гликемическое лечение ассоциировано с краткосрочным (6 лет) благоприятным действием на микрососудистую систему и долгосрочным (15 лет) благоприятным действием на макрососудистую систему. Аналогичное явление наблюдается также у пациентов с диагнозом сахарного диабета типа 1, например, в ходе клинических испытаний по контролю диабета и его осложнений (DCCT), когда различие среднего уровня HbA1c у пациентов из группы стандартного лечения и из группы интенсивного лечения в течение 6,5 лет составляло ~0,9%, было установлено, что такое лечение приводит к значительному снижению риска микрососудистых осложнений, в то время как через 11 лет испытаний DCCT наблюдалось благоприятное макрососудистое действие, например, по результатам клинических испытаний EDIG (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (Эпидемиология интервенции и осложнений при диабете)), где относительное снижение уровня HbA1c у одного пациента на 10% по сравнению с другим пациентом связано с отношением рисков 0,80 для сердеч
но-сосудистых осложнений. Несмотря на такие убедительные долгосрочные эффекты гликемического контроля, лечение многих пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от диабета типа 1, остается неэффективным частично в связи с ограничениями продолжительной эффективности, с переносимостью и сложностями при введении доз, которыми характеризуются современные антигипегликемические курсы лечения.
Пероральные противодиабетические лекарственные средства, обычно применяемые при лечении (таком как, например, терапия первой или второй линии и/или моно- или (начальная или дополнительная) комбинированная терапия), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмо-чевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы а-глюкозидаз.
Высокий уровень неэффективности лечения является основным фактором высокого процента осложнений, связанных с длительной гипергликемией, или хронических повреждений (включая микро- и макрососудистые осложнения, такие как, например, диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия, или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от диабета типа 1.
В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях с достаточно высокой эффективностью в отношении глике-мического контроля, в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в тоже время характеризующихся улучшенным профилем безопасности.
Ингибиторы SGLT2 представляют собой новый класс агентов, которые были разработаны для лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2. Глюкопиранозилзамещен-ные производные бензола в качестве ингибиторов SGLT2 описаны в публикациях предшествующего уровня техники, например, в заявках WO 01/27128, WO 03/G99836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO
2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940.
Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предлагаются в качестве индукторов выведения сахара с мочой и в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета.
Почечная фильтрация и обратный захват глюкозы вносят вклад, наряду с другими механизмами, в поддержание постоянной концентрации глюкозы в плазме и, следовательно, могут служить в качестве противодиабетической мишени. Обратный захват профильтрованной через эпителиальные клетки почек глюкозы происходит с участием натрий-зависимых белков-переносчиков глюкозы (SGLT), локализованных в мембране щеточной каймы канальцев по градиенту натрия. Существует по крайней мере 3 изо-формы SGLT, которые отличаются типом экспрессии, а также физико-химическими свойствами. SGLT2 экспрессируется исключительно в почках, в то время как SGLT1 экспрессируется и в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы. Установлено, что SGLT3 является рецептором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не проявляет транспортную функцию. Предполагается, что другие родственные, но еще не охарактеризованные гены могут вносить дополнительный вклад в обратный захват глюкозы. При нормогликемии глюкоза полностью повторно абсорбируется в почках с участием SGLT, причем емкость почек по обратному захвату глюкозы насыщается при концентрации глюкозы более 10 мМ, что приводит к глюкозурии (отсюда название "сахарный диабет"). Такую предельную концентрацию можно уменьшить за счет ингибирования SGLT2. В экспериментах по испытанию ингибитора SGLT - флоризина, было установлено, что при ингибировании SGLT частично подавляется обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и глюкозурии.
Цель настоящего изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке конкретного применения ингибитора SGLT2 в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом типа 1 или типа 2.
Другая цель настоящего изобретения заключается в применении ингибитора SGLT2 для улучшения гликемического контроля у пациентов, с сахарным диабетом типа 1 или типа 2.
Еще одна цель изобретения заключается в применении ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(Р^-глю-копираноз-1-ил)-2-[4-(^)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, ингибитор SGLT2 вводится совместно с инсулином.
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров настоящей заявки.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что комбинация ингибитора SGLT2 и инсулина приводит к более значительному снижению глюкозы в крови по сравнению с лечением только инсулином или только ингибитором SGLT2. Таким образом, чтобы обеспечить определенный исходный уровень глюкозы в крови, с использованием комбинации ингибитора SGLT2 и инсулина можно снизить дозу инсулина. Более того, неожиданно было установлено, что при введении ингибитора SGLT2 через
период времени после введения инсулина продлевается период снижения глюкозы в крови по сравнению с введением только одного инсулина.
Следовательно, комбинацию ингибитора SGLT2 и инсулина можно эффективно использовать для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего для улучшения гликемического контроля у пациентов. Такая фармацевтическая композиция является перспективным агентом при разработке новых терапевтических средств, предназначенных для лечения и профилактики сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, осложнений при сахарном диабете и родственных патологических состояний.
Следовательно, в первом объекте настоящего изобретения предлагается применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(P-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином и при этом вводится комбинация ингибитора SGLT2 и инсулина.
Согласно другому объекту настоящего изобретения предлагается применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(P-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, и при этом ингибитор SGLT2 вводится с инсулином.
Согласно другому объекту настоящего изобретения предлагается применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(P-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, ингибитор SGLT2 вводится совместно с инсулином.
Поскольку применение ингибитора SGLT2 приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, то его также можно использовать для лечения состояний и/или нарушений, связанных с гипогликемией.
Определения
Термин "активный ингредиент" фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает ингибитор SGLT2 и/или инсулин по настоящему изобретению.
Термин "индекс массы тела" или "ИМТ" человека обозначает массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате, и в единицах измерения ИМТ кг/м2.
Термин "избыточная масса тела" обозначает состояние, при котором ИМТ у индивидуума составляет 25 кг/м2 или более, но менее 30 кг/м2. Термины "избыточная масса" и "предожирение" используются взаимозаменяемо.
Термин "ожирение" обозначает состояние, в котором ИМТ у индивидуума равен 30 кг/м2 или более. Согласно определению ВОЗ термин ожирение классифицируют следующим образом: термин "ожирение первого класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м2 или более, но менее 35 кг/м2, термин "ожирение второго класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м2 или более, но менее 40 кг/м2, термин "ожирение третьего класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м2 или более.
Термин "висцеральное ожирение" обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета.
Термин "центральное ожирение" обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии).
Термин "эугликемия" обозначает состояние, в котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона, более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин "натощак" имеет обычное медицинское значение.
Термин "гипергликемия" обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин "натощак" имеет обычное медицинское значение.
Термин "гипогликемия" обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение ниже предела нормального диапазона, прежде всего ниже 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).
Термин "гипергликемия после приема пищи" обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).
Термин "нарушенный уровень глюкозы натощак (IFG)" обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126
мг/дл (7,00 ммоль/л). "Нормальный уровень глюкозы натощак" в крови у субъекта обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л.
Термин "нарушенная толерантность к глюкозе (IGT)" обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у субъекта через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в крови в мг глюкозы на дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. "Нормальная толерантность к глюкозе" у субъекта соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,8 ммоль/л).
Термин "гиперинсулинемия" обозначает состояние, при котором у пациента с резистентностью к инсулину, при наличии эугликемии или при ее отсутствии, концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми индивидуумами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет < 1,0 (для мужчин) или < 0,8 (для женщин).
Термины "сенсибилизация к инсулину", "улучшение резистентности к инсулину" или "снижение резистентности к инсулину" являются синонимами и используются взаимозаменяемо.
Термин "резистентность к инсулину" обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы, чтобы поддержать эугликемическое состояние (Ford E.S. и др., JAMA 287, 356-359 (2002)). Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25-го процен-тиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста концентрацию глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей.
Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю "гомео-статической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ)", который является достоверным показателем резистентности к инсулину (Katsuki А. и др., Diabetes Care 24: 362-365 (2001)). Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (Matthews и др., Diabetologia 28, 412-419 (1985)), соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Forst и др., Diabetes 52 (Suppl.1): A459 (2003)). Кроме того, можно контролировать уровень адипонектина в плазме, как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (Garvin P. и др., Diabet Med., 9:921-928 (1992))
ГМО-РИ = [концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕ/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5]
Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используют концентрацию триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелирует с наличием резистентности к инсулину.
У пациентов, предрасположенных к развитию IFG или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно характеризуются избыточной массой тела и ожирением, но не во всех случаях. Если установлена резистентность к инсулину, то она прежде всего является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомео-стаз глюкозы, субъекту необходимо в 2-3 раза повысить продуцирование эндогенного инсулина по сравнению со здоровым субъектом, при этом клинические симптомы не наблюдаются.
Для исследования функциональности бета-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности бета-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности бета-клеток (Matthews и др., Diabetologia 28, 412-419, (1985)), соотношению интактного проинсулина и инсулина (Forst и др., Diabetes 52(Suppl.1): A459 (2003)), секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (Stumvoll и др., Eur. J. Clin. Invest 31, 380-381 (2001)).
Термин "предиабет" обозначает состояние, при котором пациент предрасположен к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения
индивидуумов с уровнем глюкозы в крови натощак в пределах высокого нормального диапазона > 100 мг/дл (Meigs J.B. и др., Diabetes 52, 1475-1484 (2003)) и гиперинсулинемией натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научные и медицинские основы для определения предиабета, как серьезной угрозы здоровью, изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек ("The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes", Diabetes Care 25, 742-749 (2002)).
К пациентам, у которых может развиваться резистентность к инсулину, относятся индивидуумы, у которых наблюдаются два или более следующих симптомов: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1-ой степени в зависимости от диагноза IFG или НГТ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет > 4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина.
Термин "диабет типа 1" обозначает состояние, при котором у субъекта с аутоиммунной реакцией к бета-клеткам поджелудочной железы или инсулину концентрация глюкозы в крови: или сыворотке натощак составляет более 125 мг/дл (6,94 ммоль/л). Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок при наличии аутоиммунной реакции к бета-клеткам поджелудочной железы или инсулину. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень сахара в крови регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. Наличие аутоиммунной реакции к бета-клеткам поджелудочной железы можно наблюдать при детектировании циркулирующих в крови аутоан-тител к островковым клеткам (сахарный диабет типа 1А), то есть в крови определяется по крайней мере одно из следующих антител: к глутаматдекарбоксилазе-65 (GAD65), к цитоплазме островковых клеток (ICA), внутрицитоплазматическому домену тирозинфосфатаза-подобного белка IA-2 или к переносчику цинка-8 (ZnT8) или антитела к инсулину, или другие признаки аутоиммунной реакции в отсутствие типичных циркулирующих аутоантител (диабет типа 1В), то есть детектированные по результатам биопсии или визуализации поджелудочной железы. Обычно наблюдается генетическая предрасположенность (например, HLA, INS VNTR and PTPN22), но не во всех случаях.
Термин "диабет типа 2" обозначает состояние, при котором у субъекта концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень глюкозы регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового субъекта уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг на дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная толерантность к глюкозе.
Термин "поздняя стадия сахарного диабета типа 2" включает пациентов, не поддающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например, диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь
сердца.
Термин "HbA1c" представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В, известный специалистам в данной области. При мониторинге в ходе лечения сахарного диабета уровень HbA1c является чрезвычайно важным Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень HbA1c в качестве "памяти уровня сахара в крови" отражает средний уровень сахара в крови в течение 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень HbA1c постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. < 6,5% от общего гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе обеспечивает среднее улучшение уровня HbA1c у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня HbA1c является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня HbA1c < 6,5% и предпочтительно < 6%.
Термин "недостаточный гликемический контроль", использованный в настоящей заявке, обозначает состояние, при котором у пациента уровень HbA1c составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%, более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%.
"Метаболический синдром", так называемый "синдром X" (если используется в контексте метаболического нарушения), и так называемый "дисметаболический синдром" представляет собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Laaksonen D.E. и др., Am. J. Epidemiol. 156, 1070-1077 (2002)). Согласно инструкциям ATP III/NCEP (Основные положения третьего отчета На
циональной образовательной программы по холестерину (NCEP), панели экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых III), Journal of the American Medical Association 285, 2486-2497 (2001)), диагностика метаболического синдрома основана на наличии трех или более следующих факторов риска:
1) центральное ожирение, если окружность талии > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин, или в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин,
2) триглицериды > 150 мг/дл,
3) холестерин-ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин,
4) кровяное давление > 130/85 мм рт.ст. (СКД > 130 или ДКД > 85),
5) уровень глюкозы в крови натощак > 100 мг/дл.
Рекомендации NCEP были утверждены в 2002 г (Laaksonen D.E. и др., Am. J. Epidemiol. 156, 10701077 (2002)). Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови можно также определить стандартными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике Thomas L. (ред.) "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.
Широко известный термин "гипертензия" обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт.ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт.ст.
Термины NODAT (впервые развивающийся сахарный диабет после трансплантации) и PTMS (метаболический синдром после трансплантации) имеют значения, строго соответствующие диагностическим критериям, установленным Американской ассоциацией диабетологов, в отношении диабета типа 2 и Международной диабетической федерацией (IDF), а также Американской ассоциацией кардиологов/Национальным институтом сердца, легких и крови в отношении метаболического синдрома. NODAT и/или PTMS ассоциированы с повышенным риском развития микро- и макрососудистых заболеваний и явлений, отторжением трансплантата, инфекцией и смертностью. Множество прогностических факторов можно рассматривать в качестве факторов риска в отношении развития NODAT и/или PTMS, включая такие факторы, как старший возраст пациента перед трансплантацией, мужчины, высокий индекс массы тела перед трансплантацией, диабет перед трансплантацией и иммунодепрессантная терапия.
Термин "гестационный диабет" обозначает форму диабета, которая развивается на фоне беременности, и обычно исчезает сразу после родов. Гестационный диабет диагносцируют по данным анализа, который проводят при беременности сроком в интервале от 24 до 28 недель. Обычно простой анализ заключается в том, что через 1 ч после введения 50 г раствора глюкозы определяют уровень сахара в крови. Если через 1 ч после введения уровень сахара в крови более 140 мг/дл, то устанавливают предварительный диагноз, гестационный диабет. Окончательный диагноз можно установить после проведения стандартного теста на толерантность к глюкозе, например, при введении 75 г глюкозы.
Термин "гиперурикемия" обозначает состояние, которое характеризуется высоким общим уровнем уратов в сыворотке крови. По данным Американской медицинской ассоциации нормальный уровень мочевой кислоты в крови человека составляет от 3,6 до 8,3 мг/дл (соответственно от приблизительно 214 мкмоль/л до приблизительно 494 мкмоль/л). Высокий общий уровень уратов в сыворотке крови или ги-перурикемия часто ассоциированы с некоторыми заболеваниями. Например, повышение общего уровня уратов в сыворотке крови может вызвать развитие подагры (т.е. одного из видов артрита суставов). Термин "подагра" обозначает состояние, развивающееся в результате отложения урата натрия или мочевой кислоты в виде кристаллов на суставных хрящах, сухожилиях и в прилегающих тканях, обусловленного повышенным общим уровнем уратов в крови. Отложение уратов или мочевой кислоты на указанных тканях вызывает воспалительную реакцию в указанных тканях. Присутствие мочевой кислоты в моче в концентрации на уровне насыщения может вызвать образование почечных камней в результате кристаллизации мочевой кислоты или уратов в почках. Кроме того, высокий общий уровень уратов в сыворотке крови ассоциирован с так называемым метаболическим синдромом, включая сердечно-сосудистое заболевание и гипертензию.
Термин "гипонатриемия" обозначает состояние, которое характеризуется положительным водным балансом при наличии или отсутствии дефицита натрия, которое диагносцируется при условии снижения уровня натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л. Гипонатриемия представляет собой состояние, которое может развиться у индивидуумов, которые потребляют чрезмерное количество воды, однако обычно ги-понатриемия является осложнением, которое развивается в ходе медикаментозного лечения, или является следствием другого заболевания, которое приводит к снижению выведения воды из организма. Гипо-натриемия может вызывать водную интоксикацию, которая развивается при снижении нормальной то-ничности внеклеточной жидкости до величины ниже безопасного уровня, вследствие удерживания избытка воды в организме. Водная интоксикация потенциально может вызывать фатальные нарушения функций мозга. Типичные симптомы водной интоксикации включают тошноту, рвоту, головную боль и
общее недомогание.
Термин "ингибитор SGLT2", использованный в настоящей заявке, обозначает соединение, прежде всего глюкопиранозилпроизводное, т.е. соединение, содержащее глюкопиранозильный фрагмент, которое ингибирует натрий-зависимый белок-переносчик глюкозы 2 (SGLT2), прежде всего SGLT2 человека (hSGLT2). Предпочтительно соединения, ингибирующие hSGLT2, характеризуются значением IC50 менее 1000 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ, наиболее предпочтительно менее 50 нМ. Обычно ингибиторы SGLT2 характеризуются значением IC50 более 0,01 нМ или даже 0,1 нМ или более. Ингиби-рующую активность соединений в отношении hSGLT2 можно оценить методами, описанными в литературе, прежде всего описанными в заявках WO 2005/092877 или WO 2007/093610 (стр. 23-24), которые включены в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок. Термин "ингибитор SGLT2" включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая соответствующие кристаллические формы.
Термин "инсулин", использованный в настоящем изобретении, обозначает инсулин или аналоги инсулина, которые используют для лечения пациентов, прежде всего человека, которые включают нормальный инсулин, инсулин человека, производные инсулина, цинковые соли инсулина и аналогов инсулина, включая их составы с модифицированным профилем высвобождения, которые прежде всего используются для лечения человека. Термин "инсулин" в объеме настоящего изобретения включает следующие типы инсулинов:
инсулины быстрого действия,
инсулины краткосрочного действия,
инсулины со средней продолжительностью действия,
инсулины пролонгированного действия,
и их смеси, например, смеси инсулинов краткосрочного и быстрого действия с инсулинами пролонгированного действия.
Термин "инсулин" в объеме настоящего изобретения включает инсулины, которые вводят пациенту инъекцией, вливанием, включая насосы, ингаляцией, перорально, чрескожно или другими способами введения.
Термин "лечение" включает медикаментозное лечение пациентов, у которых наблюдается указанное уже прогрессирующее состояние, прежде всего в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения.
Термины "профилактическое лечение", "профилактика" являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена концентрация глюкозы в крови крыс после введения ингибитора SGLT2, инсулина гларгин и их комбинации.
На фиг. 2 представлена концентрация глюкозы в крови крыс после введения низкой дозы инсулина гларгин, высокой дозы инсулина гларгин и комбинации ингибитора SGLT2 с низкой дозой инсулина гларгин.
На фиг. 3 представлена концентрация глюкозы в крови крыс после введения инсулина гларгин и совместного введения ингибитора SGLT2 через 120 мин.
На фиг. 4 представлено влияние на содержание жира в организме после имплантации высвобождающих инсулин стержней и после введения ингибитора SGLT2 в отдельности и в дополнение к имплан-татам.
Подробное описание изобретения
Объекты настоящего изобретения, относятся к ингибитору SGLT2 и его введению совместно с ин-сулинами. В применениях по настоящему изобретению не обязательно вводят третий противодиабетиче-ский агент, т.е. ингибитор SGLT2 и инсулин вводят в комбинации с третьим противодиабетическим агентом или третий противодиабетический агент не вводят.
Ингибитор SGLT2 представляет собой
WO 2007/093610, WO 2008/020011, WO 2008/055870.
Согласно настоящему изобретению следует понимать, что указанное соединение также включает его гидраты, сольваты и полиморфные формы, а также пролекарства. Кристаллическая форма предпочтительного соединения (I.9) описана в заявке WO 2006/117359, которая включена в полном объеме в настоящее описание. Указанная кристаллическая форма характеризуется достаточно высокой растворимостью, что обеспечивает высокую биодоступность ингибитора SGLT2. Кроме того, кристаллическая форма характеризуются физико-химической стабильностью, что обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении.
Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описан указанный выше ингибитор SGLT2, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок.
В объектах настоящего изобретения предлагаются применения, которые относятся к инсулину, который включает нормальный инсулин, инсулин человека, производные инсулина, цинковые соли инсулина и аналоги инсулина, включая их составы с модифицированным профилем высвобождения, которые прежде всего используются для лечения человека. Инсулин можно выбрать из группы, включающей
инсулины быстрого действия,
инсулины краткосрочного действия,
инсулины со средней продолжительностью действия,
инсулины пролонгированного действия, и
их смеси.
Смеси инсулинов могут включать смеси инсулинов краткосрочного или быстрого действия с инсу-линами пролонгированного действия, например, смеси с торговым названием Actraphane/Mixtard или Novomix.
Термин "инсулин" в объеме настоящего изобретения включает инсулины, описанные в настоящей заявке, которые вводят пациенту инъекцией, предпочтительно подкожной инъекцией, вливанием, включая насосы, ингаляцией или другими способами введения. Инсулины, предназначенные для введения ингаляцией включают, например, препараты Exubera (Pfizer), AIR (Lilly) и AER (Novo Nordisk).
Инсулины быстрого действия обычно начинают действовать, снижая уровень глюкозы в крови в течение приблизительно от 5 до 15 мин, и проявляют эффективность в течение приблизительно от 3 до 4 ч. Примеры инсулинов быстрого действия включают инсулин аспарт, инсулин лиспро и инсулин глули-зин. Инсулин лиспро выпускают с торговым названием Humalog и Liprolog. Инсулин аспарт выпускают с торговым названием NovoLog и NovoRapid. Инсулин глулизин выпускают с торговым названием Apidra.
Инсулины краткосрочного действия обычно начинают действовать, снижая уровень глюкозы в крови в течение приблизительно 30 мин, и проявляют эффективность в течение приблизительно от 5 до 8 ч. Пример включает регулярный инсулин или инсулин человека.
Инсулины со средней продолжительностью действия обычно начинают действовать, снижая уровень глюкозы в крови в течение приблизительно от 1 до 3 ч и проявляют эффективность в течение приблизительно от 16 до 24 ч. Пример включает инсулин NPH, также известный как Humulin N, Novolin N, Novolin NPH и инсулин изофан. Другой пример включает инсулины ленте, такие как Semilente или Monotard.
Инсулины пролонгированного действия обычно начинают действовать, снижая уровень глюкозы в крови в течение от 1 до 6 ч и проявляют эффективность в течение приблизительно вплоть до 24 ч или даже вплоть до 32 ч или более. Инсулин пролонгированного действия обеспечивает непрерывный уровень активности инсулина (вплоть до 24-36 ч) и обычно проявляет максимальную эффективность (плоский профиль действия) через приблизительно 8-12 ч, иногда через более продолжительный период. Инсулин пролонгированного действия обычно вводят утром или перед сном. Примеры инсулина пролонгированного действия могут включать, но не ограничиваясь только ими, инсулин гларгин, инсулин детемир или инсулин деглюдек, которые являются аналогами инсулина, и инсулин ультраленте, который является регулярным инсулином человека для медленного всасывания. Инсулин пролонгированного действия пригоден для обеспечения потребности в базальном инсулине (например, для контроля гипергликемии) в отличие от потребности в прандиальном инсулине. Инсулин пролонгированного действия обычно можно вводить от 2 или 1 раза в сут, 3 раза в неделю вплоть до 1 раза в неделю (инсулин ультра-пролонгиро-ванного действия). Инсулин гларгин выпускают, например, с торговым названием Lantus(r). Инсулин де-темир выпускают, например, с торговым названием Levemir(r).
В одном варианте инсулин пролонгированного действия по настоящему изобретению относится к любому инсулину, известному в данном уровне техники, который используют для лечения базальным инсулином и который характеризуется профилем высвобождения базального инсулина. Профиль базаль-ного инсулина относится к кинетике, количеству и скорости высвобождения инсулина из состава в системный кровоток пациента. На графике зависимости средних уровней инсулина в плазме пациента от времени профиль базального высвобождения обычно характеризуется наличием минимального пика (часто называется "профилем без пиков" или "плоским профилем") и наблюдается медленное и непрерывное высвобождение инсулина в течение продолжительного периода времени.
В другом варианте пролонгированный инсулин представляет собой ацилированное производное инсулина человека. Ацилированным производным инсулина может быть производное, в котором липо-фильная группа присоединена к остатку лизина в положении В29. Коммерческий продукт представляет собой Levemir(r), включающий инсулин человека LysB29 (№-тетрадеканоил) дез(В30) (инсулин детемир). Другой пример включает инсулин человека №Ю9-^а-(ю-карбоксипентадеканоил)^-у-глутшил) дез(В30) (инсулин деглудек).
В еще одном варианте пролонгированный инсулин представляет собой производное, содержащее положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин, присоединенный к С-концевому остатку В-цепи. Коммерческий продукт представляет собой Lantus(r) (инсулин гларгин), включающий инсулин человека GlyA21, ArgB31, ArgB32.
В другом варианте настоящего изобретения инсулин выбран из группы, включающей инсулины пролонгированного действия.
В еще одном варианте инсулин выбран из группы G2, включающей инсулины пролонгированного действия (L1)-(L7), как описано ниже.
(L1): инсулин гларгин
Инсулин гларгин (с торговым названием LANTUS(r) фирмы Sanofi-Aventis) утвержден к применению и выпускается для подкожного введения один раз в сут. Инсулин гларгин обеспечивает относительно постоянную снижающую уровень глюкозы активность в течение 24 ч и его можно вводить в любое время суток, при условии, что препарат вводят ежедневно в одно и то же время суток.
(L2): инсулин детемир
Инсулин детемир (с торговым названием LEVEMIR(r) фирмы Novo Nordisk) утвержден к применению и выпускается для подкожного введения два или один раз в сут, предпочтительно во время ужина или перед сном.
(L3): инсулин деглудек
Инсулин деглудек (NN1250) является нейтральным, растворимым инсулином ультра-пролонгиро-ванного действия с продолжительностью действия более 24 ч. Деглудек характеризуется чрезвычайно плоским, предсказуемым и гладким профилем действия. Он предназначен для подкожного введения один раз в сут или менее (например, три раза в неделю).
(L4): пегилированный инсулин лиспро
Производные инсулина, пегэлированные высокомолекулярным полиэтиленгликолем (ПЭГ), подробно описаны в заявке WO 2009/152128 (содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки), такие как, например, пегэлированное производное инсулина лиспро формулы Р-[(А)-(В)], или его фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает А-цепь инсулина лиспро, В обозначает В-цепь инсулина лиспро, и Р обозначает ПЭГ с молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 17,5 кДа до приблизительно 40 кДа, и где цепи А и В соответствующим образом сшиты, а Р присоединен через ковалентную уретановую связь к эпсилон-аминогруппе лизина в положении 28 В-цепи.
(L5): амидированный инсулин гларгин
Амидированный инсулин гларгин, прежде всего в форме инсулина человека
GlyA21, ArgB31, ArgB32-NH2 (амид инсулина гларгин, то есть амидирован С-концевой остаток В-цепи), как описано в заявках WO 2008/006496 или WO 2008/006496 (содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок).
(L6):
Инсулин человека LysB29 (Ne-литохолил-Y-Glu) дез(В30) или NeB29-co -карбоксипентадеканоил-у-аминобутаноил дез(В30).
(L7):
Амидированные аналоги инсулина, описанные в заявке 2009/087082 (содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки), прежде всего выбранные из п.14, или в заявке WO 2009/087081 (содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки), прежде всего выбранные из
п.16.
Предпочтительные инсулины группы G2 включают L1, L2 и L3, прежде всего инсулин гларгин.
Инсулины пролонгированного действия обычно вводят в качестве базовой противодиабетической терапии диабета типа 1, диабета типа 2 или латентного аутоиммунного диабета (LADA) у взрослых для контроля сахара в крови в отсутствие приема пищи. Как указано выше, этот тип инсулина обеспечивает непрерывный уровень активности инсулина в течение вплоть до 36 ч. Инсулин пролонгированного действия проявляет максимальную эффективность через приблизительно 8-12 ч. Благодаря таким преимуществам предполагают, что лечение такими аналогами инсулина может привести к благоприятному действию, например, к снижению гипогликемии, набора массы тела или улучшенному метаболическому контролю, возможно в результате снижения осложнений поздней стадии диабета, таких как проблемы с глазами, почками или стопами ног и инфаркт миокарда, инсульт или смертельный исход.
Согласно настоящему изобретению предлагаются способы лечения пациента в отношении заболеваний и состояний, как описано в настоящей заявке, которые заключаются в том, что ингибитор SGLT2 и
инсулин вводят пациенту, например, в комбинации или поочередно. Такие заболевания и состояния среди прочих включают сахарный диабет, сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, заболевания, требующие лечения инсулином, состояния, требующие лечение инсулином. Согласно одному варианту настоящего изобретения инсулин является частью терапии базальным инсулином.
Термин "терапия базальным инсулином" обозначает лечение, при котором один или более инсули-нов вводят пациенту таким образом, что на графике зависимости средних уровней инсулина в плазме пациента от времени профиль базального высвобождения обычно характеризуется наличием минимального пика (часто называется "профилем без пиков" или "плоским профилем") и наблюдается медленное и непрерывное высвобождение инсулина в течение продолжительного периода времени. Согласно одному варианту лечение базальным инсулином включает введение инсулинов пролонгированного действия пациенту. Согласно другому варианту лечение базальным инсулином включает введение инсулина, прежде всего инсулина быстрого или краткосрочного действия, включая инсулин человека, пациенту методом вливания, например, с использованием насоса, чтобы обеспечить у пациента требуемый средний уровень в плазме в течение продолжительного периода времени, например, в течение 12 или 24 ч или более.
Следовательно, согласно одному варианту изобретения предлагается применение в способе в котором пациент проходит курс терапии базальным инсулином и кроме того, пациенту вводят ингибитор
SGLT2.
В одном объекте указанного варианта пациент проходит курс терапии базальным инсулином, при котором пациенту вводят инсулин пролонгированного действия. Например, инсулин пролонгированного действия вводят инъекцией, например, подкожной инъекцией. Предпочтительно ингибитор SGLT2 вводят перорально. Согласно этому объекту инсулин пролонгированного действия и ингибитор SGLT2 вводят в комбинации или поочередно, то есть в одно и то же время или в различные периоды времени. Например, инсулин пролонгированного действия вводят пациенту один раз или два раза в сут, предпочтительно один раз в сут ежедневно. Например, ингибитор SGLT2 вводят пациенту один или два раза в сут, предпочтительно один раз в сут ежедневно.
В другом объекте указанного варианта пациент проходит курс терапии базальным инсулином, при которой инсулин вводят пациенту вливанием, например, с использованием насоса. Согласно этому объекту в качестве инсулина можно использовать инсулин быстрого или краткосрочного действия, например, инсулин человека. Предпочтительно ингибитор SGLT2 вводят перорально. Согласно этому объекту инсулин и ингибитор SGLT2 вводят в комбинации или поочередно, то есть в одно и то же время или в разные периоды времени. Например, инсулин вводят пациенту несколько раз в сут ежедневно через насос для вливания, причем время и дозу выбирают таким образом, чтобы обеспечить определенный уровень инсулина в плазме. Например, ингибитор SGLT2 вводят пациенту один или два раза в сут, предпочтительно один раз в сут ежедневно.
Согласно другому варианту настоящего изобретения применения по изобретению дополнительно включают дополнительный противодиабетический агент.
Дополнительный противодиабетический агент выбран из группы G3, включающей бигуанидины, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, аналоги ГПП-1, ингибиторы ДПП-4 и аналоги амилина или их фармацевтически приемлемые соли. В следующих предпочтительных вариантах описан третий противодиабетический агент.
Группа G3 включает бигуаниды. Примеры бигуанидов включают метформин, фенформин и буфор-мин. Предпочтительным бигуанидом является метформин.
Термин "метформин", использованный в настоящей заявке, обозначает метформин или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, фумарат метформина (2:1) и сукцинат метформи-на (2:1), гидробромид, парахлорфеноксиацетат или эмбонат, а также другие известные соли метформина и моно- и двухосновных карбоновых кислот. В настоящем изобретении метформин предпочтительно используют в форме гидрохлорида метформина.
Группа G3 включает тиазолидиндионы. Примеры тиазолидиндионов (ТЗД) включают пиоглитазон и розиглитазон.
Термин "пиоглитазон", использованный в настоящей заявке, обозначает пиоглитазон, включая его энантиомеры, их смеси и рацематы, или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид пиоглитазона.
Термин "розиглитазон", использованный в настоящей заявке, обозначает розиглитазон, включая его энантиомеры, их смеси и рацематы, или фармацевтически приемлемую соль, такую как малеат розигли-тазона.
Группа G3 включает сульфонилмочевины. Примеры сульфонилмочевин включают глибенкламид, толбутамид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глиборнурид, глибурид, глизоксепид и гликлазид. Предпочтительными сульфонилмочевинами являются толбутамид, гликвидон, глибенкламид, глипизид и глимепирид, прежде всего глибенкламид, глипизид и глимепирид. Каждый термин из группы "глибенк-ламид", "глимепирид", "гликвидон", "глиборнурид", "гликлазид", "глизоксепид", "толбутамид" и "глипи-зид", использованный в настоящей заявке, относится к соответствующему активному лекарственному средству или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Группа G3 включает глиниды. Примеры глинидов включают натеглинид, репаглинид и митигли-
нид.
Термин "натеглинид", использованный в настоящей заявке, обозначает натеглинид, включая его энантиомеры, их смеси и рацемат, или его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Термин "репаглинид", использованный в настоящей заявке, обозначает репаглинид, включая его энантиомеры, их смеси и рацемат, или его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Группа G3 включает ингибиторы альфа-глюкозидазы. Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают акарбозу, воглибозу и миглитол.
Каждый термин из группы "акарбоза", "воглибоза" и "миглитол", использованный в настоящей заявке, относится к соответствующему активному лекарственному средству или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Группа G3 включает ингибиторы аналогов ГПП-1. Примеры аналогов ГПП-1 включают эксенатид и лираглутид.
Каждый термин из группы "эксенатид" и "лираглутид", использованный в настоящей заявке, относится к соответствующему активному лекарственному средству или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Группа G3 включает ингибиторы ДПП-IV. Примеры ингибиторов ДПП-IV включают линаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, денаглиптин, алоглиптин, кармеглиптин, мелоглиптин и ду-тоглиптин или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Группа G3 включает аналоги амилина. Пример аналога амилина включает прамлинтид, включая его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты. Например, ацетат прамлинтида выпускается с торговым названием Symlin.
Вариант применений по настоящему изобретению включает комбинацию ингибитора SGLT2 и инсулина, которую выбран из группы подвариантов Е1-Е36, как указано в табл. 1.
Таблица 1
Вариант
Ингибитор SGLT2
Инсулин
Соединение (1.9)
Инсулин
Соединение (1.9)
Инсулин быстрого или краткосрочного действия
Соединение (1.9)
Инсулин человека
Соединение (1.9)
Инсулин среднего или пролонгированного действия
Соединение (1.9)
Инсулин пролонгированного действия
Соединение (1.9)
Выбран из группы G2
Соединение (L9)
Соединение (1.9)
Соединение (1.9)
Соединение (1.9)
Соединение (1.9)
Е12
Соединение (Г.9)
Е13
Соединение (1.9)
Другой вариант применений включает комбинацию ингибитора SGLT2 и инсулина, которая дополнительно включает дополнительный противодиабетический агент. Предпочтительные подварианты выбраны из композиций F1-F72, как перечислено в табл. 2.
Таблица 2
Вариант
Ингибитор SGLT2
Инсулин
Дополнительный против одиабетич ее кий агент
Соединение (1.9)
Инсулин
Метформин
Соединение (1.9)
Инсулин быстрого или краткосрочного действия
Метформин
Соединение (1.9)
Инсулин человека
Метформин
Соединение (1.9)
Инсулин среднего или пролонгированного действия
Метформин
Соединение (1.9)
Инсулин пролонгированного действия
Метформин
Соединение (1.9)
Выбран из группы G2
Метформин
Соединение (1.9)
Метформин
Соединение (1.9)
Метформин
Соединение (1.9)
Метформин
F10
Соединение (1.9)
Метформин
F11
Соединение (1.9)
Метформин
F12
Соединение (1.9)
Метформин
F13
Соединение (1.9)
Метформин
F14
Соединение (1.9)
Инсулин
Пиоглитазон
F15
Соединение (1.9)
Инсулин быстрого или краткосрочного действия
Пиоглитазон
F16
Соединение (1.9)
Инсулин человека
Пиоглитазон
F17
Соединение (1.9)
Инсулин среднего или пролонгированного действия
Пиоглитазон
F18
Соединение (1.9)
Инсулин пролонгированного действия
Пиоглитазон
F19
Соединение (1.9)
Выбран из группы G2
Пиоглитазон
Вариант
Ингибитор SGLT2
Инсулин
Дополнительный противодиабетический агент
F20
Соединение (1.9)
Пиоглитазон
F21
Соединение (1.9)
Пиоглитазон
F22
Соединение (1.9)
Пиоглитазон
F23
Соединение (1.9)
Пиоглитазон
F24
Соединение (1.9)
Пиоглитазон
F25
Соединение (1.9)
Пиоглитазон
F26
Соединение (1.9)
Пиоглитазон
F27
Соединение (1.9)
Инсулин
Линаглиптин
F28
Соединение (1.9)
Инсулин быстрого или краткосрочного действия
Линаглиптин
F29
Соединение (1.9)
Инсулин человека
Линаглиптин
F30
Соединение (1.9)
Инсулин среднего или пролонгированного действия
Линаглиптин
F3I
Соединение (1.9)
Инсулин пролонгированного действия
Линаглиптин
F32
Соединение (1.9)
Выбран из группы G2
Линаглиптин
F33
Соединение (1.9)
Линаглиптин
F34
Соединение (1.9)
Линаглиптин
F35
Соединение (1.9)
Линаглиптин
F36
Соединение (1.9)
Линаглиптин
F37
Соединение (1.9)
Линаглиптин
F38
Соединение (1.9)
Линаглиптин
F39
Соединение (1.9)
Линаглиптин
Комбинация, включающая ингибитор SGLT2 и инсулин по настоящему изобретению, существенно улучшает гликемический контроль, прежде всего у пациентов, описанных ниже, по сравнению с курсом лечения в режиме монотерапии с использованием только ингибитора SGLT2 или только инсулина, например, по сравнению с лечением инсулином пролонгированного действия, таким как инсулин гларгин, в режиме монотерапии. Кроме того, применение комбинации, включающей ингибитор SGLT2 и инсулин по настоящему изобретению позволяет снизить дозу инсулина по сравнению с лечением инсулином в режиме монотерапии указанным инсулином, например, по сравнению с лечением инсулином пролонгированного действия, таким как инсулин гларгин, в режиме монотерапии. При снижении дозы инсулина можно предотвратить или снизить любые побочные эффекты, связанные с лечение указанным инсулином. Снижение дозы оказывает благоприятное действие на пациентов, которые в ином случае могут страдать от побочных эффектов в ходе лечения с использованием более высокой дозы одного или более активных ингредиентов, прежде всего в отношении побочного эффекта, вызванного инсулином. В связи с этим в меньшей степени вызываются побочные эффекты, и таким образом повышают переносимость лечения, а также повышают согласие пациентов с курсом лечения. Кроме того, эффективность инсулина, например, в ходе терапии базальным инсулином с использованием инсулина пролонгированного или быстрого или кратковременного действия, включая инсулин человека, вливанием с использованием насоса, можно пролонгировать при комбинированном лечении с ингибитором SGLT2. Следовательно, можно увеличить интервал между двумя введениями инсулина, например, между введением инсулина подкожными инъекциями или вливаниями с помощью насоса. Например, в ходе комбинированного лечения с использованием инсулина пролонгированного действия и ингибитора SGLT2 по настоящему изобретению дозу инсулина пролонгированного инсулина, дозу ингибитора SGLT2, временной интервал между двумя введениями инсулина пролонгированного действия и временной интервал между введением инсулина пролонгированного действия и ингибитора SGLT2 выбирают таким образом, чтобы обеспечить достаточно высокий гликемический контроль у пациента в течение данного времени, прежде всего в течение 24 ч.
Термин "пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике", использованный в настоящей заявке, прежде всего обозначает лечение или профилактику человека, но фармацевтическую композицию можно также использовать соответствующим образом в ветеринарии для лечения млекопитающих. Термин "взрослые пациенты", использованный в настоящей заявке, предпочтительно обозначает взрослого человека (в возрасте 18 лет или старше), подростков (в возрасте от 10 до 17 лет) и детей (в возрасте от 6 до 9 лет).
Кроме того, применение по настоящему изобретению можно, прежде всего, эффективно использовать для пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:
(a) сахарный диабет типа 1,
(b) необходимость в лечении инсулином,
(c) латентный аутоиммунный диабет (LADA) у взрослых.
Кроме того, применение по настоящему изобретению можно, прежде всего, эффективно использовать для пациентов, которых уже лечат или следует лечить инсулином, например, инсулином гларгин или инсулином детемир, прежде всего пациентов с диагнозом сахарный диабет тип 1, и у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний, включая риск развития таких состояний:
(d) ночная гипогликемия и/или гипогликемия ранним утром (феномен зари),
(d)
(e) эпизоды гипогликемии,
(f) эпизоды гипергликемии,
(g) кардиологические или церебральные осложнения,
(h) ретинопатия, прежде всего пролиферативная ретинопатия,
(i) реакции в участках инъекции, например, кожные или подкожные нарушения тканей.
Как описано в настоящей заявке, при введении комбинации ингибитора SGLT2 и инсулина по настоящему изобретению и прежде всего с учетом высокой ингибирующей активности в отношении SGLT2 указанного выше ингибитора SGLT2, избыточное количество глюкозы в крови выводится с мочой пациента и, таким образом, масса тела не увеличивается или даже может снижаться. Таким образом, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать, прежде всего, для пациентов, которые нуждаются в таком лечении или профилактике, и у которых установлены один или более диагнозов, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела и ожирение, прежде всего ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и центральное ожирение, кроме того, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать предпочтительно для пациентов, которым противопоказано увеличение массы тела. Таким образом можно снизить или даже исключить любой эффект повышения массы тела при лечении, например, при введении третьего антидиабетического агента.
Следовательно, согласно одному из вариантов настоящего изобретения предлагается применение указанного ингибитора SGLT2 для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом типа 1 или типа 2, и ингибитор SGLT2 и инсулин, как описано в настоящей заявке, вводят пациенту, например, в комбинации или поочередно.
Согласно другому предпочтительному варианту настоящего изобретения предлагается применение указанного ингибитора SGLT2 для улучшения улучшения гликемического контроля у пациентов, прежде всего у взрослых пациентов, у которых установлен диагноз сахарного диабета типа 1 или типа 2, в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям.
Было установлено, что указанное применение по настоящему изобретению может обеспечить улучшение гликемического контроля даже у пациентов, у которых наблюдается недостаточный глике-мический контроль, прежде всего несмотря на лечение инсулином, например, несмотря на лечение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозой инсулина в режиме монотерапии.
Кроме того применения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(a) ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение,
(b) уровень триглицеридов в крови > 150 мг/дл,
(c) уровень холестерина-ЛПВП в крови < 40 мг/дл у женщин и < 50 мг/дл у мужчин,
(d) систолическое кровяное давление > 130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление > 85 мм рт.ст.,
(e) уровень глюкозы в крови натощак > 100 мг/дл.
Установлено, что пациенты с диагнозом IGT, IFG, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тром-боэмболические явления. Гликемический контроль по настоящему изобретению приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Кроме того, применения но настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органа, прежде всего пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(a) старшая возрастная группа, прежде всего старше 50 лет,
(b) мужской род,
(c) избыточная масса тела, ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение,
(d) диабет перед трансплантацией,
(e) иммунодепрессантная терапия.
Кроме того применения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(a) гипонатриемия, прежде всего хроническая гипонатриемия,
(b) водная интоксикация,
(c) удерживание воды в организме,
(d) концентрация натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л.
Кроме того применения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(a) высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, прежде всего более 6,0 мг/дл (357
мкмоль/л),
(b) подагрический артрит в анамнезе, прежде всего рецидивирующий подагрический артрит,
(c) образование почечных камней, прежде всего рецидивирующее образование почечных камней,
(d) высокая предрасположенность к образованию почечных камней.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, прежде всего в связи с присутствием ингибитора SGLT2, характеризуется достаточно высоким профилем безопасности. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать прежде всего для пациентов, которым рекомендуется снижение дозы инсулина.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для продолжительного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, описанных в настоящей заявке, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или с сахарным диабетом типа 2.
Термин "продолжительный", используемый в настоящей заявке, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно более 25 недель, даже более предпочтительно более 1 года.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается улучшение, прежде всего продолжительное улучшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 1.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается улучшение, прежде всего продолжительное улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2, прежде всего пациентов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, прежде всего пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
Если не указано иное, комбинированное лечение по настоящему изобретению может относиться к лечению первой линии, второй линии или третьей линии, или к начальной или дополнительной комбинированной терапии или заместительной терапии.
Согласно одному варианту ингибитор SGLT2, инсулин и необязательно дополнительный противо-диабетический агент вводят в комбинации, то есть при одновременном введении, например, в виде одного единого состава или в виде двух отдельных составов или лекарственных форм, а также при поочередном введении, например, при последовательном введении двух или трех отдельных составов или лекарственных форм. Следовательно, один компонент комбинации, например, ингибитор SGLT2 или инсулин, можно вводить перед введением, одновременно или последовательно с введением другого компонента комбинации.
В одном варианте при комбинированном лечении по настоящему изобретению ингибитор SGLT2 и инсулин вводят в виде различных составов или различных лекарственных форм. В другом варианте при комбинированном лечении по настоящему изобретению ингибитор SGLT2 и инсулин вводят в виде одного единого состава одной и единой лекарственной формы.
Следовательно, в одном варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция или фиксированная комбинация, включающая
a) ингибитор SGLT2, как определено в настоящей заявке, и
b) инсулин, как определено в настоящей заявке,
и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
В объеме настоящего изобретения ингибитор SGLT2 предпочтительно вводят перорально или инъекцией, предпочтительно перорально. Инсулин предпочтительно вводит инъекцией, предпочтительно подкожно или вливанием, например, с помощью насоса. Возможны другие формы введения, которые описаны в настоящей заявке. Необязательный другой противодиабетический агент предпочтительно вводят перорально. В этом случае ингибитор SGLT2 и другой противодиабетический агент могут содержаться оба в одной лекарственной форме или каждый в отдельной лекарственной форме.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, система или устройство для доставки системным способом, прежде всего при введении инъекцией или вливанием, например, подкожной инъекцией или вливанием с помощью насоса, содержащая
a) ингибитор SGLT2, как определено в настоящей заявке, и
b) инсулин, как определено в настоящей заявке,
и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
Следует понимать, что количество ингибитора SGLT2, инсулина и необязательно дополнительного противодиабетического агента по настоящему изобретению, вводимое и требуемое пациенту для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, которое необходимо лечить или предотвратить, от возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего курса лечения и в основном от мнения лечащего врача. Однако в основном ингибитор SGLT2, инсулин и необязательно дополнительный противодиабетический агент по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным, чтобы после введения пациенту, нуждающемуся в лечении,
указанных соединений в комбинации и/или поочередно достигалось улучшение гликемического контроля.
Для лечения гиперурикемии или состояний, ассоциированных с гиперурикемией, ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным для лечения гиперурикемии, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Для лечения или профилактики почечнокаменной болезни ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению в количестве, которое является достаточным для лечения или профилактики почечнокаменной болезни, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии. Для лечения гипонатриемяи и связанных с ги-понатриемией состояний ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или в лекарственную форму в количестве, которое является достаточным для лечения гипо-натриемии и связанных с ней состояний, но которое не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме, прежде всего к развитию гипогликемии.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества ингибитора SGLT2, инсулина и необязательно дополнительного противодиабетического агента в фармацевтической композиции, способах и применениях по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят один раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг, и которые соответственно разделяют на дозы для введения 1 или 2 раза в сутки с учетом других способов введения и возраста пациента. Диапазоны доз и количества рассчитывают для каждого индивидуального активного ингредиента. Преимущество комбинированной терапии по настоящему изобретению заключается в применении более низких доз индивидуального ингибитора SGLT2, индивидуального инсулина и/или необязательно дополнительного противодиабетического агента по сравнению с лечением в режиме монотерапии или со стандартными курсами лечения с использованием указанных соединений, что позволяет исключить возможные отрицательные побочные эффекты, которые развиваются при лечении в режиме монотерапии с использованием указанных агентов.
В основном количество ингибитора SGLT2 в применениях по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, обычно рекомендуемого для лечения в режиме монотерапии с использованием вышеупомянутого ингибитора SGLT2.
Предпочтительный диапазон доз ингибитора SGLT2 включает диапазон от 0,5 до 200 мг, более предпочтительно от 1 мг до 100 мг, еще более предпочтительно от 1 до 50 мг в сутки. Предпочтительным способом введения является пероральное введение. Таким образом, фармацевтическая композиция может содержать ингибитор SGLT2 в указанном выше количестве, прежде всего от 1 до 50 мг или от 1 до 25 мг. Конкретные лекарственные формы (например, таблетка или капсула) содержат, например, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 или 50 мг соединения формулы (I), прежде всего соединения (I.9) или дапаглифло-зина. Активный ингредиент можно вводить один, два или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
Обычно количество инсулина в применениях по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, которое обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного инсулина пролонгированного действия.
Инсулин обычно вводят подкожной инъекцией, например, при введении от двух раз в сутки, один раз в сутки до одного раза в неделю. Пригодные дозы и лекарственные формы инсулина может определить специалист в данной области медицины. Для всех пациентов, проходящих курс лечения инсулином важное значение имеет мониторинг глюкозы в крови. Рекомендуется подбирать дозы инсулина пролонгированного действия индивидуально в зависимости от ответной реакции на лечение и от достигаемого гликемического контроля. Дозы обычно находятся в диапазоне от 10 до 70 единиц/сут. Согласно рекомендациям ВОЗ ежедневная доза инсулина составляет 40 единиц. Обычно инсулины пролонгированного действия вводят один раз в сутки, либо утром, либо вечером. Ингибитор SGLT2 можно вводить в любой из указанных периодов времени. Пациентов с диабетом типа 1 обычно лечат с использованием курса лечения многократными ежедневными инъекциями, включающими базальный инсулин, например, инсулин пролонгированного действия и инсулин быстрого действия. Типичная ежедневная потребность в инсулине для пациентов с диабетом типа 1 составляет от 40 до 60 единиц в зависимости от функции бета-клеток, возраста, массы тела, степени физической активности, питания и питья. Обычно следует вводить приблизительно 40-60% от общей ежедневной потребности в инсулине в качестве базального инсулина, например, при введении инсулина пролонгированного действия.
Например, инсулин гларгин (Lantus) вводят подкожно один раз в день. Lantus можно вводить в любое время в течение суток, но в одно и то же время каждый день. Дозу Lantus подбирают индивидуально на основе клинической ответной реакции. Типичная начальная доза Lantus для пациентов с диабетом типа 2, которые в данный момент не проходили курс лечения инсулином, составляет 10 единиц, или в другом варианте 0,2 единиц/кг, один раз в сут, которую затем подбирают в соответствии с потребностя
ми пациента. Пациентов с диабетом типа 1 обычно лечат многократными ежедневными инъекциями, включающими базальный инсулин и инсулин быстрого действия. Типичная ежедневная потребность в инсулине для диабета типа 1 составляет от 40 до 60 единиц, в зависимости от функции бета-клеток, возраста, массы тела, степени физической активности, питания и питья. Обычно следует вводить приблизительно 40-60% от общей ежедневной потребности в инсулине в виде базального инсулина, если используется Lantus(r), при этом используют аналогичный принцип дозировки для лечения как диабета типа 1, так и диабета типа 2. В этом случае требуется титрование дозы инсулина на основании клинической ответной реакции.
Инсулин детемир (Levemir(r)) вводят подкожно один или два раза в сутки. Для пациентов, проходящих курс лечения левемиром один раз в сутки, дозу предпочтительно вводить вечером с едой или перед сном. Для пациентов, которым требуется введение дозы два раза в сутки, дозу можно вводить либо вечером с едой, перед сном или через 12 ч после введения утренней дозы. Дозу левемира подбирают индивидуально в зависимости от клинической ответной реакции. Для наивных в отношении инсулина пациентов с диабетом типа 2, у которых наблюдается неадекватный контроль при введении пероральных проти-водиабетических средств, начальная доза левемира составляет от 0,1 до 0,2 ед./кг один раз в сутки вечером или 10 ед. один или два раза в сутки, и дозу подбирают для достижения гликемических параметров. Пациентов с диабетом типа 1 обычно рекомендуется лечить многократными ежедневными инъекциями, включающими базальный инсулин и инсулин быстрого действия. Типичная ежедневная потребность в инсулине при диабете типа 1 составляет 40-60 единиц в зависимости от функции бета-клеток, возраста, массы тела, степени физической активности, питания и питья. Обычно рекомендуется вводить приблизительно 40-60% от общей ежедневной потребности в инсулине в виде базального инсулина, а если используют инсулин левемир, то как для лечения диабета типа 1, так и диабета типа 2 используют аналогичные принципы. В этом случает также требуется титровать дозу инсулина в зависимости от клинической ответной реакции.
Кроме того, будут разработаны аналоги инсулина пролонгированного действия, такие как инсулин деглудек и базальный инсулин лиспро в виде конечного состава U-100 и дозировку этих инсулинов будут подбирать индивидуально, как для лечения диабета типа 1, так и диабета типа 2.
В случае, если комбинируют ингибитор SGLT2 и инсулин с дополнительным противодиабетиче-ским агентом, доза дополнительного противодиабетического агента предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 дозы, которая обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного дополнительного противодиабетического агента. При использовании более низких доз индивидуального дополнительного противодиабетического агента по сравнению с монотерапией можно исключить или свести к минимуму возможную токсичность и отрицательные побочные эффекты, которые наблюдаются при использовании указанных агентов в режиме монотерапии.
В отношении метформина в качестве предпочтительного дополнительного противодиабетического агента, доза обычно включает диапазон от 500 до 2000 мг и вплоть до 3000 мг в сутки с использовании различных курсов лечения приблизительно от 100 до 500 мг или от 200 до 850 мг (1-3 раза в сут) или приблизительно от 300 до 1000 мг один, два или три раза в сут, или используют метформин с пролонгированным высвобождением в дозах приблизительно от 100 до 1000 мг или предпочтительно от 500 до 1000 мг один или два раза в сут или приблизительно от 500 до 2000 мг один раз в сут. Конкретные дозы гидрохлорида метформина составляют 250, 500, 625, 750, 850 или 1000 мг.
Для детей в возрасте от 10 до 16 лет рекомендуемая начальная доза метформина составляет 500 мг один раз в сут. Если эта доза не приводит к адекватным результатам, дозу можно увеличивать до 500 мг два раза в сут. Можно также еще более увеличивать дозу с приращением по 500 мг в неделю и до максимальной дозы 2000 мг, вводимой в виде разделенных доз (например, 2 или 3 разделенных дозы). Чтобы снизить приступы тошноты, метформин можно вводить вместе с едой.
В отношении пиоглитазона в качестве предпочтительного дополнительного противодиабетического агента, доза обычно включает приблизительно 1-10 мг, 15 мг, 30 мг или 45 мг один раз в сутки.
В отношении линаглиптина в качестве предпочтительного дополнительного противодиабетическо-го агента, доза обычно включает приблизительно 1-10 мг, например, 1, 2,5, 5 или 10 мг один раз в сутки.
В способах и применениях по настоящему изобретению ингибитор SGLT2 и инсулин в комбинации или поочередно. Термин "введение в комбинации" обозначает, что активные ингредиенты вводят в одно и тоже время, т.е. одновременно или практически в одно и тоже время. Термин "поочередное введение" обозначает, что сначала вводят один из двух активных ингредиентов, то есть ингибитор SGLT2 или инсулин, а через определенный период времени вводят другой активный ингредиент, т.е. инсулин или ингибитор SGLT2, то есть оба активных ингредиента вводят последовательно. Период времени между введениями первого и второго активного ингредиента находится в диапазоне от 1 мин до 12 ч. Комбинированное или поочередное введение можно проводить один, два, три или четыре раза в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.
Фармацевтическая композиция, которая представлена в виде отдельных лекарственных форм или в виде многокомпонентной лекарственной формы, предпочтительно в виде набора компонентов, представ
ляет собой универсальную лекарственную форму, пригодную для комбинированной терапии пациента в соответствии с его индивидуальными потребностями.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:
(a) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор SGLT2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и
(b) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую инсулин и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:
(a) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор SGLT2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и
(b) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую инсулин и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и
(b) третью ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую дополнительный противодиа-бетический агент, например, метформин, пиоглитазон или линаглиптин, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:
(a) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор SGLT2 и дополнительный противодиабетический агент, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и
(b) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую инсулин и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается продукт, содержащий фармацевтическую композицию в виде отдельных лекарственных форм по настоящему изобретению и этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению отдельных лекарственных форм в комбинации или поочередно.
В первом варианте продукт включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор инсулин по настоящему изобретению, или лекарственным средством, содержащим оба агента - инсулин и дополнительный противодиабетический агент по настоящему изобретению.
Во втором варианте продукт включает: (а) фармацевтическую композицию, содержащую инсулин по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению, а также лекарственным средством, содержащим оба агента - ингибитор SGLT2 и дополнительный противодиабетиче-ский агент по настоящему изобретению.
В третьем варианте продукт включает: (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор SGLT2 и дополнительный противодиабетический агент по настоящему изобретению, и (b) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим инсулин по настоящему изобретению.
Требуемую дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно можно вводить один раз в сутки или в виде разделенных доз, которые вводят через определенные периоды времени, например, два, три или более раз в сутки.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в лекарственную форму для перорального, парентерального (включая подкожное) введения или для других способов ведения в жидкой или твердой форме. Пероральное введение ингибитора SGLT2 является предпочтительным. Составы при необходимости обычно представляют собой дискретные лекарственные формы и их можно получить любым известным в фармацевтике методом. Все методы включают стадию смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как жидкие носители или мелкодисперсные твердые носители или используют оба типа носителей, а затем, при необходимости, получают продукт требуемой формы. Примеры фармацевтических композиций, включающих ингибитор SGLT2 - соединение (I.9), описаны в заявке WO 2010/092126. Примеры фармацевтических композиций, включающих ингибитор SGLT2 - соединение (I.9) и линаглиптин, описаны в заявке WO 2010/092124.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно перерабатывать в форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, гранул, мелких гранул, порошков, капсул, микротаблеток, мягких капсул, пилюль, пероральных растворов, сиропов, сухих сиропов, жевательных таблеток, пастилок, шипучих таблеток, капель, быстрорастворимых таблеток, пероральных быстрораспадаемых таблеток и т.п. Пред
почтительной формой фармацевтической композиции ингибитора SGLT2 являются таблетки.
Фармацевтическая композиция и лекарственные формы предпочтительно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые являются "приемлемыми", т.е. совместимыми с другими ингредиентами состава и не оказывающими отрицательного воздействия на реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно перерабатывать в форму для парентерального введения (например, для инъекции, например, струйного или непрерывного вливания) и в стандартную лекарственную форму в виде ампул, предварительно заполненных шприцев, контейнеров для вливания небольшого объема или контейнеров с многократными дозами с добавлением консерванта. Композиции могут представлять собой формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать технологические добавки, такие как, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активные ингредиенты могут представлять собой порошок, полученный выделением в стерильных условиях твердого вещества или лиофилизацией раствора, предназначенный для растворения в пригодном носителе, например, в стерильной, апирогенной воде, перед использованием.
Составы для инъекций инсулина и/или ингибитора SGLT2 по настоящему изобретению (прежде всего для подкожного введения) можно получать по известным методикам, например, с использованием пригодных жидких носителей, которые обычно включают стерильную воду, и необязательно дополнительные добавки, такие как, например, консерванты, регулирующие рН агенты, буферные вещества, изотонические агенты, повышающие растворимость агенты и/или ПАВ или т.п., для получения растворов или суспензий для инъекций. Кроме того составы для инъекций могут включать другие добавки, например, соли, модифицирующие растворимость агенты и осаждающие агенты, которые замедляют высвобождение лекарственного средства (средств). Кроме того составы для инъекции инсулина могут включать стабилизирующие инсулин агенты, такие как соединения цинка. Компонент комбинации по изобретению - инсулин - предпочтительно вводят инъекцией (предпочтительно подкожно) или вливанием (например, с использованием насоса или соответствующей системы доставки).
Более подробное описание лекарственных форм, составов и способов введения ингибиторов SGLT2 по настоящему изобретению и/или инсулина по настоящему изобретению приведено в научной литературе и/или в опубликованных патентных документах, прежде всего, цитированных в настоящей заявке.
Фармацевтические композиции (или составы) можно упаковывать различными способами. Обычно изделие для распространения включает один или более контейнеров, которые содержат одну или более фармацевтических композиций в соответствующей форме. Таблетки обычно упаковывают в соответствующую первичную упаковку, удобную для транспортировки, распространения и хранения, а также обеспечивающую соответствующую стабильность композиции при продолжительном контактировании с окружающей средой при хранении. В качестве первичных контейнеров для таблеток используют флаконы или блистерные упаковки.
Растворы для инъекции могут быть представлены в типичной пригодной форме, такой как флаконы, картриджи или предварительно заполненные (одноразового использования) шприцы-ручки, которые можно дополнительно упаковывать.
Продукт, кроме того, включает этикетку или листок-вкладыш, где приведены инструкции, обычно вкладываемые в коммерческие упаковки лекарственных препаратов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения указанных лекарственных препаратов. В одном варианте на этикетке или листке-вкладыше в упаковке указано, что композицию можно использовать для любых целей, описанных в настоящей заявке.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению оказывают благоприятный эффект при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, по сравнению с фармацевтическими композициями и способами, в которых используют только один из двух активных ингредиентов. Дополнительная эффективность лечения зависит от ряда факторов, например, таких как эффективность действия и содержание активных ингредиентов в лекарственной форме, частота введения, фармакодинамические и фармакокинетические свойства, сниженное отрицательное действие, простота введения, повышенное согласие пациентов с курсом лечения и т.п.
Способы получения ингибитора SGLT2 по настоящему изобретению или их пролекарств известны в данной области фармацевтики. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению можно получать с использованием методов синтеза, описанных в литературе, включая патентные заявки, цитированные выше. Предпочтительные способы получения описаны в заявках WO 2006/120208 и WO 2007/031548. Пригодная кристаллическая форма предпочтительного соединения (I.9) описана в заявке WO 2006/117359, которая в полном объеме включена в описание изобретения в качестве ссылки.
В отношении инсулинов способы синтеза известны специалисту в данной области техники и описаны в научной литературе и/или в опубликованных патентных документах, прежде всего в цитированных в настоящей заявке.
Активные ингредиенты, прежде всего инсулин и/или дополнительный противодиабетический агент
могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемой соли. Активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены в форме сольвата, такого как гидрат или аддукт спирта.
Любые из вышеупомянутых комбинаций и способов по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты in vivo, которые можно использовать для оценки фармакологических релевантных свойств фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии db/db, мыши линии ob/ob, крысы с ожирением линии Zucker (fa/fa) или диабетические крысы с ожирением линии Zucker (ZDF). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий HanWistar или Sprague Dawley, которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние на гликемический контроль комбинаций по настоящему изобретению можно оценивать после однократного введения ингибитора SGLT2 и инсулина каждого в отдельности или в комбинации при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе на моделях животных, описанных выше. Изменение уровня глюкозы в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Комбинации по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы по сравнению с курсом лечения каждым агентом в режиме монотерапии, как определено по данным уменьшения высоты пика концентраций глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (AUC). Кроме того после многократного введения ингибитора SGLT2 и инсулина каждого в отдельности или в комбинации указанным выше моделям животных, влияние на гликемический контроль можно оценивать по уровню HbA1c в крови. Комбинации по настоящему изобретению существенно снижают уровень HbA1c по сравнению с каждым курсом лечения в режиме монотерапии.
Возможность снижения доз одного или обоих активных ингредиентов, т.е. ингибитора SGLT2 и инсулина, можно оценить по влиянию на гликемический контроль на моделях животных, описанных выше, при введении более низких доз комбинаций, а также при лечении в режиме монотерапии. Комбинации по настоящему изобретению в более низких дозах существенно улучшают гликемический контроль по сравнению с группой плацебо, причем при лечении в режиме монотерапии с использованием низких доз такой эффект не наблюдается.
Высокую эффективность комбинации ингибитора SGLT2 и инсулина по настоящему изобретению в отношении регенерации и восстановления бета-клеток можно оценивать после многократного введения указанных ингредиентов вышеупомянутым моделям животных, т.е. можно оценивать по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы бета-клеток по данным мор-фометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по повышенному уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных остров-ковых клетках поджелудочной железы.
Примеры определения фармакологической эффективности
В следующих примерах оценивали благоприятный эффект на гликемический контроль комбинации по настоящему изобретению. Пример 1а
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль комбинации ингибитора SGLT2 (соединения (I.9)) и инсулина (инсулина гларгин) по сравнению с соответствующими курсами лечения в режиме монотерапии. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрепто-зотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 4 ч у самцов крыс линии Sprague Dawley (Crl:CD) возраста 8-9 недель в начале испытаний после голодания в течение 3 ч. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены для рандомизации и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3,4 ч после введения инсулина и/или ингибитора SGLT2. В момент 0 мин животным вводили (n=4-6 в группе) инъекцией подкожно или инсулин гларгин или изотонический раствор NaCl. Одновременно все животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора SGLT2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Anova (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 1а. Термин "соед. А" обозначает ингибитор SGLT2, то есть соединение (I.9) в дозе 10 мг/кг. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 международных единиц (ME) на одно животное. Термин "соед. А+инсулин гларгин" обозначает комбинацию ингибитора SGLT2, то
есть соединение (I.9), и инсулина гларгин в тех же дозах. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для монотерапии по сравнению с комбинацией обозначены крестиками (один символ, р < 0,05, два символа, р < 0,01, три символа, р < 0,001). Через 4 ч после введения ингибитор SGLT2 снижает уровень глюкозы в крови на 19% по сравнению с контролем, а инсулин гларгин на 27%. В результате обоих курсов лечения не наблюдается статистически значимых различий по сравнению с контролем. При введении комбинации наблюдается значительное снижение уровня глюкозы в крови на 53% по сравнению с контролем. Сниженный уровень глюкозы в крови в группе животных, которым вводили комбинацию, значительно отличается от группы животных из группы монотерапии ингибитором
SGLT2.
Пример 1b
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль комбинации ингибитора SGLT2 (соединения (I.9)) и инсулина (инсулина гларгин) по сравнению с соответствующими курсами лечения в режиме монотерапии. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрепто-зотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 6 ч у самцов крыс линии Sprague Dawley (Crl:CD) возраста 8-9 недель в начале испытаний после голодания в течение 3 ч. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены для рандомизации и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3, 4, 5 и 6 ч после введения инсулина и/или ингибитора SGLT2. В момент 0 мин животным вводили (n=4-6 в группе) инъекцией подкожно или инсулин гларгин или изотонический раствор NaCl. Одновременно все животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора SGLT2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Anova (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 1б. Термин "соед. А" обозначает ингибитор SGLT2, то есть соединение (I.9) в дозе 10 мг/кг. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 международных единиц (ME) на одно животное. Термин "соед. А+инсулин гларгин" обозначает комбинацию ингибитора SGLT2, то есть соединения (I.9) и инсулина гларгин в тех же дозах. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для монотерапии по сравнению с комбинацией обозначены крестиками (один символ, р < 0,05, два символа, р < 0,01, три символа, р < 0,001). Через 6 ч после введения ингибитор SGLT2 снижает уровень глюкозы в крови на 13% по сравнению с контролем, а инсулин гларгин на 22%. В результате обоих курсов лечения не наблюдается статистически значимых различий. При введении комбинации наблюдается значительное снижение уровня глюкозы в крови на 49% по сравнению с контролем. Сниженный уровень глюкозы в крови в группе животных, которым вводили комбинацию, значительно отличается от группы животных из группы монотерапии ингибитором SGLT2.
Пример 2а
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль комбинации ингибитора SGLT2 (соединения (I.9)) и низкой дозы инсулина (инсулина гларгин) по сравнению с высокой дозой инсулина (инсулина гларгин). Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрепто-зотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 4 ч у самцов крыс линии Sprague Dawley (Crl:CD) возраста 8-9 недель в начале испытаний после голодания в течение 3 ч. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены для рандомизации и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3, 4 ч после введения инсулина в отдельности или в комбинации с ингибитором SGLT2. В момент 0 мин животным вводили (n=4-6 в группе) инъекцией подкожно или инсулин гларгин или изотонический раствор NaCl. Одновременно все животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора SGLT2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Anova (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 2а. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 МЕ/животное (низкая доза) или 6 МЕ/животное (высокая доза). Термин "соед. А+низкая доза инсулина гларгин" обозначает ингибитор SGLT2 в дозе 10 мг/кг и инсулин гларгин в дозе 1,5 ME на одно животное. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для низкой дозы инсулина гларгин по сравнению с комбинацией или высокой дозы инсулина гларгин обозначены крестиками (один символ, р < 0,05, два символа, р < 0,01, три символа, р < 0,001). Через 4 ч
после введения инсулин гларгин в низкой дозе снижает уровень глюкозы в крови на 27% по сравнению с контролем, при этом не наблюдается статистически значимых различий. При введении комбинации наблюдается значительное снижение уровня глюкозы в крови на 53%, что находится в диапазоне значений для инсулина гларгина в высокой дозе (снижение на 47%). Оба курса лечения характеризуются значительным различием по сравнению с контролем. Пример 2b
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль комбинации ингибитора SGLT2 (соединения (I.9)) и низкой дозы инсулина (инсулина гларгин) по сравнению с высокой дозой инсулина (инсулина гларгин). Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрепто-зотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 6 ч у самцов крыс линии Sprague Dawley (Crl:CD) возраста 8-9 недель в начале испытаний после голодания в течение 3 ч. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены для рандомизации и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3, 4, 5, 6 ч после введения инсулина в отдельности или в комбинации с ингибитором SGLT2. В момент 0 мин животным вводили (n=4-6 в группе) инъекцией подкожно или инсулин гларгин или изотонический раствор NaCl. Одновременно все животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) или раствор ингибитора SGLT2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Anova (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонфер-рони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие.
Результаты представлены на фиг. 2б. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 МЕ/животное (низкая доза) или 6 МЕ/животное (высокая доза). Термин "соед. А+низкая доза инсулина гларгин" обозначает ингибитор SGLT2, то есть соединение (I.9) в дозе 10 мг/кг и инсулин гларгин в дозе 1,5 ME на одно животное. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для низкой дозы инсулина гларгин по сравнению с комбинацией или высокой дозы инсулина гларгин обозначены крестиками (один символ, р < 0,05, два символа, р < 0,01, три символа, р < 0,001). Через 6 ч после введения инсулин гларгин в низкой дозе снижает уровень глюкозы в крови на 22% по сравнению с контролем, при этом не наблюдается статистически значимых различий. При введении комбинации наблюдается снижение уровня глюкозы в крови на 49%, что находится в диапазоне значений для инсулина гларгина в высокой дозе (снижение на 44%). Оба курса лечения характеризуются значительным различием по сравнению с контролем. Сниженные уровни глюкозы в крови в группе животных, которым вводили комбинацию, не характеризуются статистически значимыми различиями по сравнению с группой животных, которым вводили высокую дозу инсулина гларгин.
Пример 3
В следующем примере оценивали благоприятное действие на гликемический контроль ингибитора SGLT2 (соединения (I.9)), последовательно добавленного к инсулину (инсулину гларгин) по сравнению с инсулином в отдельности. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам предварительно вводили однократную дозу стрептозотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. В ходе испытаний измеряли уровень глюкозы в крови в течение 8 ч у не голодавших самцов крыс линии Sprague Dawley (Crl:CD) возраста 8-9 недель в начале испытаний. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены и уровень глюкозы в крови измеряли на глюкометре через 30, 60, 90 мин и через 2, 3, 4, 5, 6, 8 ч после введения. В момент 0 мин животным вводили инъекцией подкожно или инсулин гларгин (n=10) или изотонический раствор NaCl (n=5). В момент 120 мин мышей, леченных инсулином гларгин, рандомизировали в соответствии с уровнем глюкозы в крови и распределяли в 2 группы (n=5 в группе). Животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидрокси-этилцеллюлозы) или раствор ингибитора SGLT2 в указанном носителе. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфак-торного анализа Anova (дисперсионный анализ) с последующим заключительным анализом с использованием критерия Бонферрони для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 3. Инсулин гларгин вводили в дозе 1,5 МЕ/животное. Термин "инсулин гларгин/соед. А" обозначает комбинацию инсулина гларгин в дозе 1,5 МЕ/животное и ингибитора SGLT2 в дозе 10 мг/кг. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для группы животных, получавших носитель, по сравнению с группой животных, получавших ингибитор SGLT2, обозначены крестиками (один символ, р < 0,05, два символа, р < 0,01, три символа, р < 0,001). Уровень глюкозы в период от 2 ч до 8 ч значительно снижается на 50% по сравнению с мышами, получавшими носитель.
Пример 4
В следующем примере оценивали благоприятное действие ингибитора SGLT2 (соединение (I.9)) в комбинации с инсулином (высвобождающим инсулин имплантатом) по сравнению с инсулином (высвобождающим инсулин имплантатом) в отдельности на содержание жира в организме. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. За две недели до начала испытаний крысам линии Sprague Dawley (Crl:CD) предварительно вводили однократную дозу стрептозотоцина 60 мг/кг внут-рибрюшинно для индукции экспериментального диабета, то есть состояния, сходного с диабетом типа 1. Два раза в сутки животные получали перорально или только носитель (0,5% водный раствор гидрокси-этилцеллюлозы) или раствор ингибитора SGLT2 в указанном носителе. В дополнительных группах крысам в шею подкожно имплантировали 1 или 2 высвобождающих инсулин имплантата. Ингибитор SGLT2 вводили животным без имплантата инсулина или с 1 имплантатом инсулина. В день 27 измеряли содержание жира в организме методом ЯМР. Данные представляли в виде среднего значения ± СО. Статистическое сравнение повторных измерений проводили методом двухфакторного анализа Anova/двухвы-борочного t-критерия для сравнений по группам. Значение коэффициента р менее 0,05 принимали за статистически значимое, что указывало на статистически значимое различие. Результаты представлены на фиг. 4. Термин "соед. А" обозначает ингибитор SGLT2 в дозе 10 мг/кг. Значения р по сравнению с контролем обозначены звездочкой, а значения р для группы животных с 1 имплантатом по сравнению с животными, получавшими комбинацию 1 имплантата и ингибитора SGLT2 (обозначены термином "со-ед.А+1 имплантат"), обозначены крестиками (один символ, р < 0,05, два символа, р < 0,01, три символа, р < 0,001). Высвобождающие инсулин имплантаты значительно повышают содержание жира в организме (1 имплантат: +83%, 2 имплантата: +72%) по сравнению с контролем. Комбинация 1 имплантата и ингибитора SGLT2 (обозначена термином "соед. А+1 имплантат") значительно снижает содержание жира по сравнению с крысами, получавшими только 1 имплантат.
Пример 5
Лечение пациентов с диагнозом диабет типа 1 фармацевтической композицией по изобретению в дополнение с кратковременным улучшением состояния метаболизма глюкозы, может вносить вклад в устойчивое удовлетворительное состояние метаболизма в течение продолжительного периода. Такое состояние можно наблюдать у пациентов, которых лечили в течение продолжительного периода, например, от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, фармацевтической композицией по изобретению, и по сравнению с пациентами, которых лечили только инсулином. Доказательство успешного лечения по сравнению с лечением только одним инсулином заключается в том, что отсутствует повышение уровня глюкозы в крови натощак и/или содержания HbA1c, но при этом наблюдаются снижение частоты событий гипогликемии, отклонений от нормы уровня глюкозы или потребности в инсулине. Другое доказательство успешного лечения заключается в том, что у значительно меньшего процента пациентов, леченных фармацевтической композицией по изобретению, по сравнению с пациентами, леченными только одним оптимизированным инсулином, ухудшается состояние метаболизма глюкозы (например, увеличение содержания HbA1c до > 6,5% или > 7%). Например, можно исследовать влияние ингибитора SGLT2 (прежде всего соединения (I.9), например, в дозе 10 или 25 мг один раз в сутки) в качестве дополнения к инсулину в отношении безопасности и эффективности в ходе клинических испытаний с участием 30 пациентов с диабетом типа 1 (например, с использованием инсулиновых насосов или курса лечения инсулином пролонгированного действия.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(P-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола в способе для снижения дозы инсулина у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, которому требуется лечение инсулином в сравнении с монотерапией указанным инсулином, отличающееся тем, что вводится комбинация ингибитора SGLT2 и инсулина.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный инсулин представляет собой инсулин пролонгированного действия, в частности инсулин гларгин.
3. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(P-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 или 2 типа, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 вводится с инсулином.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что у указанного пациента наблюдается недостаточный гликемический контроль несмотря на лечение инсулином, в частности несмотря на лечение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозой инсулина в режиме монотерапии.
5. Применение по п.3 или 4 для улучшения, предпочтительно долговременного улучшения, глике-мического контроля у пациента с сахарным диабетом 1 типа.
6. Применение по п.3 или 4 для улучшения, предпочтительно долговременного улучшения, глике-мического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, предпочтительно у пациентов с поздней стадией сахарного диабета типа 2, предпочтительно пациентов с дополнительным диагнозом избыточной
1.
массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
7. Применение ингибитора SGLT2 1-хлор-4-(P-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола для лечения, профилактики или снижения риска гипогликемии у нуждающегося в этом пациента, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 вводится совместно с инсулином.
8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что ингибитор SGLT2 и инсулин вводятся пациенту в комбинации или поочередно.
9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что у пациента наблюдается одно, два или более из следующих состояний:
(a) сахарный диабет 1 типа;
(b) необходимость в лечении инсулином;
(c) латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA).
10. Применение по любому из пп.1-9, в котором пациент представляет собой индивидуума, у которого диагностировано по меньшей мере одно состояние, выбранное из группы, состоящей из избыточной массы тела, ожирения, висцерального ожирения и центрального ожирения.
11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что количество ингибитора SGLT2 составляет 1-50 мг/сут.
12. Применение по любому из пп.1-11, включающее дополнительный противодиабетический агент, который представляет собой линаглиптин, включая его фармацевтически приемлемые соли.
10.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026712
- 1 -
026712
- 1 -
026712
- 1 -
026712
- 1 -
026712
- 1 -
026712
- 4 -
026712
- 24 -
|
