|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида, 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида, 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамида, 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамида и 5-метокси-N-метил-3-{2-[(метилкарбамоил)амино]этил}-1Н-индол-2-карбоксамида. 2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид. 3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-метокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамид. 4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид. 5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид. 6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 5-метокси-N-метил-3-{2-[(метилкарбамоил)амино]этил}-1Н-индол-2-карбоксамид. 7. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения недержания мочи, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где соединение обладает действием агониста периферических рецепторов MT1 и/или МТ2. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая не проявляет снотворного действия при введении в эффективной дозе. 10. Применение соединения по п.1 при получении фармацевтической композиции для предотвращения или лечения недержания мочи. 11. Применение соединения по п.1 для предотвращения или лечения недержания мочи. 12. Способ предотвращения или лечения недержания мочи, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида, 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида, 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамида, 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамида и 5-метокси-N-метил-3-{2-[(метилкарбамоил)амино]этил}-1Н-индол-2-карбоксамида. 2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид. 3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-метокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамид. 4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид. 5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид. 6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 5-метокси-N-метил-3-{2-[(метилкарбамоил)амино]этил}-1Н-индол-2-карбоксамид. 7. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения недержания мочи, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где соединение обладает действием агониста периферических рецепторов MT1 и/или МТ2. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая не проявляет снотворного действия при введении в эффективной дозе. 10. Применение соединения по п.1 при получении фармацевтической композиции для предотвращения или лечения недержания мочи. 11. Применение соединения по п.1 для предотвращения или лечения недержания мочи. 12. Способ предотвращения или лечения недержания мочи, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.
Евразийское 026090 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201590185
(22) Дата подачи заявки 2013.07.09
(51) Int. Cl.
C07D 209/42 (2006.01) A61K31/4045 (2006.01) A61K31/407 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P13/10 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 491/048 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНОЕ ИНДОЛКАРБОКСАМИДА
(31) 2012-154322
(32) 2012.07.10
(33) JP
(43) 2015.04.30
(86) PCT/JP2013/068780
(87) WO 2014/010602 2014.01.16
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)
(72) Изобретатель:
Канаяма Такатоси, Кубота Хидеки, Мацумото Сунитиро, Саито Томоюки, Симидзу Такафуми, Катох Наото, Мацуи Сигео (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) MARKL C. et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, 2009, vol.17, p.4583-4594, Abstract, Compound 20a
ZLOTOS D.R et al., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2009, vol.52, p.826-833, Abstract, Compound 6a-k
GOMEZ-PINILLA P.J. et al., THE JOURNAL
OF UROLOGY, 2007, vol.177, p.1558-1561,
Abstract, Fig.1,2
(57) Предложенное соединение может быть использовано в качестве агониста рецепторов МТ1 и/или МТ2. Авторы изобретения провели исследования в отношении агонистов рецепторов МТ1 и/или МТ2 и обнаружили, что индолкарбоксамидное соединение обладает действием агониста рецепторов МТ1 и/или МТ2, таким образом разработав настоящее изобретение. Индолкарбоксамидное соединение по настоящему изобретению обладает действием агониста рецепторов МТ1 и/или МТ2, а также низкой проницаемостью в CNS, и следовательно, оно может быть использовано в качестве агента для предотвращения и/или лечения урологических заболеваний; в одном варианте осуществления изобретения симптомов нижних мочевых путей; в другом варианте осуществления изобретения симптома удержания мочи, в другом варианте осуществления изобретения недержания мочи; в еще одном варианте осуществления изобретения стрессового недержания мочи и тому подобное.
Область техники
Настоящее изобретение относится к производному индолкарбоксамида, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения стрессового недержания мочи.
Предпосылки изобретения
Недержание мочи является состоянием, при котором происходит непроизвольное и объективно доказуемое подтекание мочи, и это становится социальной или гигиенической проблемой (непатентный документ 1). В качестве типичных примеров недержания мочи известны ургентное недержание мочи, стрессовое недержание мочи и смешанный вид недержания мочи, который включает их сочетание.
Наиболее распространенным видом недержания мочи является стрессовое недержание мочи, и сообщалось, что у 50% женщин, страдающих от недержания мочи, оно является стрессовым недержанием мочи (непатентный документ 2). Стрессовое недержание мочи относится к заболеванию, при котором во время кашля, чихания, физических упражнений или тому подобное повышается внутрибрюшное давление, происходит непроизвольное подтекание мочи, хотя даже нет сокращения мочевого пузыря. Причины стрессового недержания мочи могут быть в основном разделены на два типа. Одним из них является гипермобильность шейки мочевого пузыря/уретры, при котором не удается передача внутрибрюшного давления в уретру из-за опущения шейки мочевого пузыря, вызванной ослаблением мышц тазового дна, и, таким образом, повышается только внутрипузырное давление во время роста внутрибрюшного давления и подтекания мочи. Другим является то, что снижение функции мышц сфинктера из-за собственного (внутреннего) дефекта сфинктера вызывает подтекание мочи при повышении брюшного давления. Существует высокая вероятность того, что начало стрессового недержания мочи включает в себя ослабление мышц тазового дна из-за старения и родов и ухудшение функции уретры. В частности, травмы таза при беременности и вагинальные роды известны как фактор риска для развития устойчивого стрессового недержания мочи, и сообщалось, что показатель распространенности стрессового недержания мочи через пять лет после рождения первого ребенка составляет примерно 30% (непатентный документ 3).
Ургентное недержание мочи является заболеванием, при котором происходит непроизвольные подтекания мочи сразу после позыва к сильному внезапному и неуемному желанию помочиться, которое трудно выдержать (настоятельное и внезапное желание мочеиспускания). Смешанный тип недержания мочи является состоянием, при котором развивается сочетание нескольких типов недержания мочи, и большинство из них включает развитие ургентного недержания мочи и стрессового недержания мочи.
Недержание мочи оказывает большое влияние на качество жизни (КЖ). В частности, его симптомы ограничивают диапазон деятельности больных, что делает пациентов одинокими и социально изолированными.
В качестве терапевтического лекарственного средства при стрессовом недержании мочи сообщалось о дулоксетине, обладающем ингибирующим обратный захват серотонин-норэпинефрина действием (SNRI), и о низоксетине, обладающем селективным ингибирующим обратный захват норэпинефрина действием (NRI) (непатентные документы 4 и 5).
Хотя сообщалось, что дулоксетин является эффективным против стрессового недержания мочи в клинических испытаниях, но также сообщалось, что у него есть побочные эффекты, такие как тошнота, бессонница, головокружение и суицидальные тенденции.
При реакции вегетативной нервной системы путем стимулирования растяжения мочевого пузыря в фазе хранения мочи а1-адренорецептор присутствует в мочеиспускательном канале и играет роль по способствованию держания мочи, вызывая сокращение уретры. На сегодняшний день имеются сообщения, что множество лекарственных средств, обладающих агонистическим действием в отношении к а1-адренорецепторам, обладают сильным действием сжатия уретры, и в клинических испытаниях лекарственные средства, характеризующиеся агонистическим действием в отношении а1-адренорецепторов, являются эффективными против стрессового недержания мочи (непатентные документы 1, 4, 6 и 7). Однако известно, что агонист а1-адренорецептора оказывает побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему, такое как повышенное артериальное давление или тому подобное.
Как описано выше, считается, что в качестве лекарственного средства для лечения стрессового недержания мочи эффективным является повышение увеличения сопротивления уретры таким образом, чтобы способствовать держанию мочи, когда внутрипузырное давление повышается во время фазы держания мочи, и поэтому были исследованы лекарственные средства, основанные на определенных механизмах действия. Однако имеется сильная потребность в разработке агента для лечения стрессового недержания мочи на основе нового механизма действия с меньшим количеством побочных эффектов.
Между тем мелатонин, представленный следующей далее формулой, является гормоном, секрети-руемым шишковидной железой, который проявляет ингибирующее действие на функцию и рост гонад. Мелатонин воздействует на циркадный ритм у млекопитающих, и играет роль в настройке репродуктивной функции к световому циклу окружающей среды.
В качестве рецептора мелатонина известны три подтипа: МТ1(Mel1a), MT2(Mel1b) и МТ3(Mel1c) (непатентные документы 8 и 9). МТ1 и МТ2 представляют собой G белоксвязанные рецепторы (GPCR), которые связываются с Gi и Gq, а МТ3 представляет собой хинон-редуктазу (QR2), которая содержит связывающий мелатонин участок. Сродство мелатонина к МТ1 и МТ2 рецепторам является высоким, но сродство мелатонина к рецептору МТ3 является низким (непатентный документ 9).
Неожиданно появился ряд сообщений о том, что агонисты рецептора МТ1 и/или МТ2 могут быть использованы при лечении заболеваний центральной нервной системы, таких как нарушения сна и депрессия.
В качестве показательных агонистов рецепторов МТ1 и/или МТ2 соединение, представленное следующей формулой (А), обладает агонистической активностью в отношении рецепторов МТ1 и МТ2 и может быть использовано для предотвращения или лечения нарушений ритма сон-бодрствование, смены часовых поясов, из-за работы в три смены или тому подобное, заболеваний сезонной депрессии, репродуктивных и нейроэндокринных нарушений, старческой деменции, болезни Альцгеймера, различных расстройств, связанных со старением, нарушений мозгового кровообращения, травмы головы, повреждений спинного мозга, стресса, эпилепсии, судорог, тревожности, депрессии, болезни Паркинсона, гипертонии, глаукомы, злокачественного новообразования, бессонницы, сахарного диабета и тому подобное. Сообщалось, что соединение может быть полезным для регулирования иммуномодуляции, для умственного развития, в транквилизаторах и для контроля овуляции (патентный документ 1). В частности, ра-мелтеон, представленный следующей формулой, известен как средство для лечения бессонницы, характеризуемой гипнагогическим расстройством (непатентные документы 10 и 11).
Химическая формула 2
(Значения символов в формуле смотри в этой публикации.)
Более того, было описано, что соединение, представленное следующей формулой (В), обладает аго-нистической активностью в отношение рецепторов МТ1 и МТ2, имеет множество эффектов на центральную нервную систему, обладает, в частности, свойствами успокаивающими, устраняющими тревожность, антипсихотическими и анальгезирующими, и, кроме того, могут быть использованы при лечении стресса, диссомнии, беспокойства, сезонной депрессии, бессонницы и усталости из-за смены часовых поясов, шизофрении, панических атак, депрессии, регулировании аппетита, бессонницы, психотических симптомов, эпилепсии, болезни Паркинсона, старческой деменции и различных нарушений, вызванных нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера и нарушения кровообращения головного мозга (патентный документ 2).
Химическая формула 3
А: - (CH2)2-N-C-R2 R, б
(В)
(Значения символов в формуле смотри в этой публикации.)
Далее, было описано, что соединение, представленное следующей формулой (С), обладает сродством в отношении рецептору мелатонина и может быть использовано при лечении нарушения сна, периодической депрессии, отклонений циркадного цикла, меланхолии, стресса, регулировании аппетита, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и соответствующих состояний (патентный документ 3).
Химическая формула 4
(Значения символов в формуле смотри в этой публикации.)
Помимо этого было описано, что соединение следующей формулы (D) обладает сродством в отношении рецепторов МТ1 и МТ2, может быть использовано при лечении стресса, нарушения сна, беспокойства, сезонного аффективного расстройства или большой депрессии, сердечно-сосудистой патологии, патологии пищеварительной системы, бессонницы и усталости из-за смены часовых поясов, шизофрении, панических атак, депрессии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, психических нарушений, эпилепсии, сахарного диабета, болезни Паркинсона, старческой деменции, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти и болезни Альцгеймера, может быть использовано против нарушений мозгового кровообращения, обладает ановуляционными и иммуномодулирующими характеристиками, и может быть использовано при лечении злокачественного новообразования (патентный документ 4).
Химическая формула 5
(Значения символов в формуле смотри в этой публикации.)
Помимо этого было описано, что соединение, представленное следующей формулой (E), может быть использовано при лечении стресса, беспокойства, депрессии, бессонницы, шизофрении, психоза и эпилепсии, для лечения нарушения сна, связанного с путешествиями (часовых поясов), и заболеваний, вызванных дегенерацией (модификацией) центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или тому подобное, и при лечении злокачественного новообразования, и может быть использовано в контрацептивных лекарственных средствах или анальгетиках. Кроме того, было описано, что соединение по примеру 2, представленное следующей формулой, имеет отличное снотворное действие, превосходящее по действию мелатонин (патентный документ 5).
Химическая формула 6
В формулах выше R1-R6 представляют собой атом водорода, CV-R11 или низший алкиламино или тому подобное; V представляет собой атом кислорода или тому подобное; R11 представляет собой R1; по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой метоксигруппу; R4 представляет собой атом водорода; R5 представляет собой низшую алкильную группу или тому подобное; X представляет собой N-R7 или тому подобное; R7 представляет собой R1 или тому подобное; Y представляет собой CR8 или тому подобное; Z представляет собой С или тому подобное; W представляет собой атом кислорода или тому подобное; R8 представляет собой R1; n обозначает целое число от 1 до 4.
Более того, было описано, что некоторые соединения, включая соединение, представленное следующей формулой (F), обладают сродством к рецепторам МТ1 и/или МТ2 (непатентный документ 12).
Химическая формула 7
Однако ни в одном из документов нет сообщения о том, что агонисты рецепторов МТ1 и/или МТ2 действуют на мочеиспускательный канал и могут быть использованы для лечения недержания мочи и тому подобное.
Уровень техники
Патентный документ.
Патентный документ 1. Публикация международной заявки № WO 97/032871. Патентный документ 2. Описание Европейского патента № 447285. Патентный документ 3. Публикация международной заявки № WO 98/025606. Патентный документ 4. Публикация международной заявки № WO 2008/049996.
Патентный документ 5. Публикация международной заявки № WO 97/06140. Непатентный документ.
Непатентный документ 1. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251-263 (2000).
Непатентный документ 2. International Urogynecology Journal, 11(5), 301-319 (2000).
Непатентный документ 3. Neurourology and Urodynamics, 21 (1), 2-29 (2002).
Непатентный документ 4. International Urogynecology Journal, 14, 367-372 (2003).
Непатентный документ 5. American Journal of Physiology -Renal Physiology, 292(2), 639-646 (2007).
Непатентный документ 6. Urology, 62(Sup 4A), 31-38 (2003).
Непатентный документ 7. British journal of urology International, 93, 162-170 (2004).
Непатентный документ 8. Cell and Tissue Research, 309, 151-162 (2002).
Непатентный документ 9. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 91, 6133-6137 (1994).
Непатентный документ 10. Neuropharmacology, 48, 301-310 (2005). Непатентный документ 11. Annals of Neurology, 54 (suppl 7), S46 (2003). Непатентный документ 12. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17, 4583-4594 (2009).
Описание изобретения
Задачи, решаемые изобретением.
Настоящее изобретение относится к соединению, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения недержания мочи на основе нового механизма действия.
Средства решения задачи.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что рамелтеон, описанный выше, который является характерным агонистом рецепторов МТ1 и/или МТ2, проявляет сократительную деятельность уретры с помощью рецепторов МТ1 и/или МТ2, и агонист рецепторов МТ1 и/или МТ2 может быть использован для лечения недержания мочи. Однако, любой из известных агонистов рецепторов МТ1 и/или МТ2 обладает действием в отношении заболеваний центральной нервной системы, таких как нарушения сна, депрессия или тому подобное. В данном документе в случае, когда используются агонисты рецепторов МТ1 и/или МТ2 для предотвращения или лечения недержания мочи, ввиду того, что не является желательным проявление ими воздействия на заболевания центральной нервной системы (включая, например, снотворное действие) при введении в эффективной дозе, представляется необходимым отделить действие на недержание мочи и действие на заболевания центральной нервной системы. Поэтому авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по разработке агониста рецепторов МТ1 и/или МТ2, которое имело бы низкую проницаемость в центральную нервную систему (проницаемость в ЦНС), и, как предполагалось, проявляло бы действие, прежде всего, в периферической системе; то есть соединения, обладающего действием в качестве периферического агониста рецепторов МТ1 и/или МТ2.
В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что индолкарбоксамидное соединение формулы (I) имеет низкую проницаемость в ЦНС и обладает периферической и превосходной активностью агониста рецепторов МТ1 и/или МТ2, то есть может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
Химическая формула 8
где Y представляет собой N или CR1,
R1, R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой, каждый, низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -О-низшего алкила, -O-галоген-низшего алкила и -NR9R10, H или галогена,
R2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и циано, и
может быть объединен с R1 с образованием -(СН2)П-, или R2 может быть объединен с R3 с образованием -(CH2)n-,
n обозначает 2 или 3,
R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой, каждый,
низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G2, циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G1, или Н, и, кроме того, R51 и R52 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием циклического амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G1,
X представляет собой связь, -NR11- или -NR11-O-,
R11 представляет собой Н или низший алкил,
R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G4, или циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G3,
кроме того, когда -X-R6- представляет собой -NR11-R6, R6 и R11 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием циклического амино, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G3,
R7 и R8 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой, каждый, низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-галоген-низшего алкила, или H,
группа G1 и группа G3 включают низший алкил, галоген-низший алкил, галоген, -ОН, -О-низший алкил, -О-галоген-низший алкил и -NR9R10,
группа G2 и группа G4 включают галоген, -ОН, -О-низший алкил, -О-галоген-низший алкил, цикло-алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, -О-(циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена) и -NR9R10, и
R9 и R10 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил.
Помимо этого, если не говорится иного, когда символы в некоторой химической формуле по настоящему изобретению используются также в другой химической формуле, одинаковый символ имеет одинаковые значения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, в частности фармацевтической композиции для предотвращения или лечения недержания мочи. При этом фармацевтическая композиция включает средство для предотвращения или лечения недержания мочи, содержащее соединение формулы (I) или его соль.
Далее, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли при получении фармацевтической композиции для предотвращения или лечения недержания мочи; к применению соединения формулы (I) или его соли для предотвращения или лечения недержания мочи; к соединению формулы (I) или его соли для предотвращения или лечения недержания мочи; и к способу предотвращения или лечения недержания мочи, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. При этом термин "субъект" обозначает человека или другое животное, при необходимости их предотвращения или лечения, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления человека, при необходимости их предотвращения или лечения.
Эффекты изобретения.
Соединение формулы (I) или его соль представляет собой соединение, которое действует как аго-нист периферических рецепторов МТ1 и/или МТ2 и не проявляет снотворного действия в процессе введения эффективной дозы при использовании для лечения недержания мочи, и поэтому позволяет отделить действие на недержание мочи и действие на заболевание центральной нервной системы. Таким образом, соединение формулы (I) или его соль может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения урологических заболеваний; в одном варианте осуществления изобретения симптомов нижних мочевых путей; в другом варианте воплощения симптома удержания мочи, в другом варианте воплощения недержания мочи; в еще одном варианте воплощения стрессового недержания мочи и тому подобное.
Варианты осуществления изобретения.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Термин "низший алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода (который указывается далее просто как С1-6), например метилу, этилу, н-пропилу, изо-пропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу и тому подобное; в другом варианте воплощения C1-4 алкилу; в еще одном варианте воплощения метилу; в еще одном дополнительном варианте воплощения этилу и в еще одном дополнительном варианте воплощения н-пропилу.
Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.
Термин "галоген-низший алкил" означает C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена; в другом варианте воплощения низший алкил, замещенный 1-5 атомами галогена; в еще одном варианте воплощения низший алкил, замещенный от 1 до 3 атомами F; в еще одном дополнительном варианте воплощения трифторметил и в еще одном дополнительном варианте воплощения дифторметил.
Термин "циклоалкил" означает С3-10 группу насыщенного углеводородного кольца, которая может содержать мостик. Это может быть, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или тому подобное; в другом варианте воплощения С3-8 циклоал-кил; в еще одном варианте воплощения С3-6 циклоалкил и в еще одном дополнительном варианте воплощения циклопропил.
Термин "циклический амино" означает группу, имеющую присоединенную связь на атоме азота, составляющего кольцо, включая насыщенные или ненасыщенные от 3- до 10-членные гетероциклы, которые имеют по меньшей мере один атом азота в качестве составляющего кольцо атома, и может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и составляющие кольцо атомы серы или азота могут быть окислены с образованием оксида или диоксида. Конкретные примеры включают пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, ок-сазолидин-3-ил, тиазолидин-3-ил, 1,1-диоксидотиазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, 1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксид тиоморфолин-4-ил, индолин-1-ил, изоиндолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил, декагидрохинолин-1-ил, декагидроизохинолин-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-5-ил и тому подобное и в другом варианте воплощения пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и морфолин-1-ил.
В настоящем изобретении выражение "который может быть замещен" означает "который не замещен" или "который замещен 1-5 заместителями". Кроме того, если имеется несколько заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Некоторые варианты воплощения соединения формулы (I) по настоящему изобретению представлены далее.
1. Соединение или его соль, в котором Y представляет собой N или CR1; в другом варианте воплощения соединение или его соль, в котором Y представляет собой CR1; и в еще одном варианте воплощения соединение или его соль, в котором Y представляет собой N.
2. Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-низшего алкила и -О-галоген-низшего алкила, Н или галогена; в другом варианте воплощения соединение или его соль, в котором R1 представляет собой Н или галоген; в еще одном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R1 представляет собой Н или F; и в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R1 представляет собой Н.
3. Соединение или его соль, в котором R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -O-низшего алкила и -О-галоген-низшего алки-ла, Н или галогена; в другом варианте воплощения соединение или его соль, в котором R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил, галоген-низший алкил, Н или галоген; в еще одном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или галоген; и в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или F.
4. Соединение или его соль, в котором R2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и циа-но, R2 может быть объединен с R1 с образованием -(СН2)П-, или R2 может быть объединен с R3 с образованием -(СН2)П-, и n обозначает 2 или 3; в другом варианте воплощения соединение или его соль, в котором R2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и циано, R2 может быть объединен с R1 с образованием - (CH2)2-, или R2 может быть объединен с R3 с образованием -(СН2)2-; в еще одном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R2 представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галоген-низшим алкилом или циано; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R2 представляет собой низший алкил или галоген-низший алкил; в еще одном дополнительном варианте воплощения R2 представляет собой низший алкил и в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R2 представляет собой метил.
5. Соединение или его соль, в котором R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G21, циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G11, или Н, где группа G11 включает низший алкил, галоген-низший алкил, галоген, -ОН, или -О-низший алкил, и группа G21 включает галоген, -ОН, -О-низший ал-кил, -О-галоген-низший алкил и NR9R10, где R9 и R10 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил; в другом варианте воплощения соединение или его соль, в котором R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -O-низшего алкила, -NH2, -МН(низшего алкила) и -^низшего алкила)2; цик
1.
лоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -ОН и -O-низшего алкила или Н; в еще одном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил, циклоалкил или Н; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил или Н; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой метил или Н; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R51 представляет собой низший алкил, и R52 представляет собой Н; и в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R51 представляет собой метил, и R52 представляет собой Н.
6. Соединение или его соль, в котором X представляет собой связь, -NR11- или -NR11-O-, и R11 представляет собой Н или низший алкил; в другом варианте воплощения соединение или его соль, в котором X представляет собой связь, -NH- или -NH-O-; в еще одном варианте воплощения X представляет собой связь или -NH-; в еще одном варианте воплощения X представляет собой -NH-или -NH-O-; в еще одном варианте воплощения соединение или его соль, в котором X представляет собой связь; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором X представляет собой -NH- или -^низший алкил)-; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором X представляет собой -NH-.
7. Соединение или его соль, в котором R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G41, или циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G31, где группа G31 включает низший алкил, галоген-низший алкил, галоген, -ОН и -О-низший алкил, и группа G41 включает галоген, -ОН, -О-низший алкил, -O-галоген-низший алкил и циклоалкил; в другом варианте воплощения соединение или его соль, в котором R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -O-низшего ал-кила и -ОН или циклоалкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОН и -O-низшего алкила; в еще одном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и -O-низшего алкила или циклоалкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галоген-низшего алкила и -O-низшего ал-кила; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и -О-низшего алкила или циклоалкила; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R6 представляет собой низший алкил или галоген-низший алкил; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R6 представляет собой метил или дифторметил; в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R6 представляет собой низший алкил; и в еще одном дополнительном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R6 представляет собой метил.
8. Соединение или его соль, в котором R7 и R8 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил или Н; в другом варианте воплощения соединение или его соль, в котором R7 и R8 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой метил или Н; и в еще одном варианте воплощения соединение или его соль, в котором R7 и R8 все представляют собой Н.
9. Соединение, которое представляет собой комбинацию двух или более групп, указанных в пп.1-8 выше.
Настоящее изобретение включает соединение или его соль, как описано в п.9, которое представляет собой комбинацию двух или более вариантов воплощения, описанных в пп.1-8 выше, и их конкретные примеры включают следующие варианты воплощения.
10. Соединение или его соль, в котором
Y представляет собой N или CR1,
R1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-низшего алкила и -О-галоген-низшего ал-кила, Н или галогена,
R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-низшего алкила и -О-галоген-низшего алкила, Н или галогена,
R2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и циано, и R2 может быть объединен с R1 с образованием -(СН2)П-, или R2 может быть объединен с R3 с образованием -(CH2)n-, и
n обозначает 2 или 3,
R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший ал-кил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G21, циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G11, или Н, где группа G11 включает низший алкил, галоген-низший алкил, галоген, -ОН и -O-низший алкил, и группа G21 включает галоген, -ОН, -O-низший алкил, -О-галоген-низший алкил и
NR9R109, 10
R9 и R10 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил,
X представляет собой связь, -NR11- или -NR11-O-, и R11 представляет собой Н или низший алкил, R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G41, или циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы G31, где группа G31 включает низший алкил, галоген-низший алкил, галоген, -ОН и -O-низший алкил, и группа G41 включает галоген, -ОН, -O-низший алкил, -О-галоген-низший алкил и циклоалкил, и
R7 и R8 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил или Н.
11. Соединение или его соль, как описано в п.10 выше, в котором R1 представляет собой Н или галоген,
R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил, галоген-низший алкил, Н или галоген,
R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший ал-кил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -О-низшего алкила, -NH2, -МЩнизшего алкила), -^низшего алкила)2; циклоалкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -ОН и -О-низшего алкила; или Н, X представляет собой связь, -NH- или -NH-O-, и R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-низшего алкила и -ОН; или циклоалкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОН и -О-низшего алкила.
12. Соединение или его соль, как описано в п.11 выше, в котором
R2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и циано, и, кроме того, R2 может быть объединен с R1 с образованием -(СН2)2-, или R2 может быть объединен с R3 с образованием -(CH2)2-,
R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или галоген,
R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший ал-кил, циклоалкил или Н,
X представляет собой связь, -NH- или -NH-O-, и
когда X представляет собой связь, R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и -О-низшего алкила, или циклоалкила, или
когда X представляет собой -NH- или -NH-O, R6 представляет собой низший алкил, и все представляют собой Н.
13. Соединение или его соль, как описано в п.12 выше, в котором
представляет собой низший алкил, R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил или Н, и
когда X представляет собой связь, R6 представляет собой низший алкил или галоген-низший алкил,
или
когда X представляет собой -NH- или -NH-O-, R6 представляет собой низший алкил.
14. Соединение или его соль, как описано в п.13 выше, в котором R1 представляет собой Н или F,
представляет собой метил, R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или F, X представляет собой связь или -NH-, и
когда X представляет собой связь, R6 представляет собой метил или дифторметил, или когда X представляет собой -NH-, R6 представляет собой метил.
15. Соединение или его соль, как описано выше в любом из пп.10-14, в котором Y представляет собой CR1, R1 представляет собой Н, и X представляет собой связь.
16. Соединение или его соль, как описано выше в любом из пп.10-14, в котором Y представляет собой CR1, R1 представляет собой Н, и X представляет собой -NH-.
17. Соединение или его соль, как описано выше в любом из пп.10-14, в котором Y представляет со
15.
бой N, и X представляет собой связь.
18. Соединение или его соль, как описано выше в любом из пп.10-14, в котором Y представляет собой N, и X представляет собой -NH-.
19. Соединение или его соль, как описано в п.10 выше, в котором
R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или галоген, R2 представляет собой низший алкил или галоген-низший алкил,
R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший ал-кил, циклоалкил или Н, R6 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и -О-низшего алкила или циклоалкила, и
R7 и R8 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой метил или Н.
20. Соединение или его соль, как описано в п.10 выше, в котором
R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или галоген,
представляет собой метил, R51 и R52 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой метил или Н, R6 представляет собой низший алкил или галоген-низший алкил, и представляют собой Н.
21. Соединение или его соль, как описано в п.19 или 20 выше, в котором Y представляет собой CR1, R1 представляет собой Н, и X представляет собой связь.
22. Соединение или его соль, как описано в п.19 или 20 выше, в котором Y представляет собой CR1, R1 представляет собой Н, и X представляет собой -NH-.
23. Соединение или его соль, как описано в п.19 или 20 выше, в котором Y представляет собой N, и X представляет собой связь.
24. Соединение или его соль, как описано в п.19 или 20 выше, в котором Y представляет собой N, и X представляет собой -NH-.
Примеры конкретных соединений, входящих в настоящее изобретение, включают следующие соединения:
3-(2-ацетшидоэтил)-5-метокси^-метил-1Н-индол-2-карбоксамид, 3 -{2-[(дифторацетил)амино] этил} -5 -метокси-^метил-1 Н-индол-2-карбоксамид, 3 -{2-[(дифторацетил)амино] этил} -6 -фтор-5 -метокси-^метил-1Н-индол-2 -карбоксамид, 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид и 5 -метокси^-метил-3 -{2-[(метилкарбамоил)амино] этил} -1Н-индол-2-карбоксамид. Соединение формулы (I) может существовать в виде таутомеров или геометрических изомеров в зависимости от вида заместителей. В настоящем изобретении соединение формулы (I) будет описано в виде изомера только одной формы, при этом настоящее изобретение включает другие изомеры и также включает выделенные формы изомеров или их смесь.
Помимо этого, соединение формулы (I) в некоторых случаях может иметь асимметрические атомы углерода или осевую хиральность и соответственно может существовать в виде оптических изомеров. Настоящее изобретение включает как выделенную форму оптических изомеров соединения формулы (I), так и их смесь.
Далее, настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемое пролекарственное соединение, представленное формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарственное средство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидро-ксильную группу, карбоксильную группу или тому подобное посредством сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарственное средство, включают группы, описанные в обзорах Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) и Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), vol. 7, 163-198.
Более того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) и может образовывать соль добавления кислоты или соль с основанием в зависимости от вида заместителей. Конкретные примеры включают соли добавления кислот с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и тому подобное, и соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и тому подобное, или с органическими основаниями, такие как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орни-тин и тому подобное, соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин и тому подобное, соли аммония и тому подобное.
Соли соединения формулы (I) также могут быть получены путем проведения обычной солеобра
зующей реакции.
Выделение и очистку осуществляют с использованием обычных химических операций, такие как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и тому подобное.
Различные изомеры могут быть получены подбором соответствующего исходного соединения или разделением путем использования различий в физико-химических свойствах изомеров. Например, оптические изомеры могут быть получены посредством общего метода для проектирования оптического разделения рацемата (например, фракционная кристаллизация для индукции диастереомерной соли с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с использованием хиральной колонки или тому подобное и другие), и кроме того, изомеры также могут быть получены из соответствующего оптически активного исходного соединения.
Помимо этого, настоящее изобретение включает также различные гидраты или сольваты и кристаллические полиморфные вещества соединения формулы (I) или его соли. Помимо этого, настоящее изобретение включает также соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
В одном варианте осуществления изобретения недержание мочи представляет собой стрессовое недержание мочи, ургентное недержание мочи или смешанный тип недержания мочи; в другом варианте осуществления изобретения стрессовое недержание мочи или смешанный тип недержания мочи; в еще одном варианте осуществления изобретения стрессовое недержание мочи и в еще одном варианте осуществления изобретения смешанный тип недержания мочи.
В настоящем изобретении стрессовое недержание мочи представляет собой заболевание, при котором, когда внутрибрюшное давление повышается во время кашля, чихания, упражнений и т. п., происходит непроизвольное подтекание мочи, даже хотя нет никакого сокращения мочевого пузыря. Ургентное недержание мочи представляет собой заболевание, при котором непроизвольное подтекание мочи происходит сразу после сильного позыва внезапного и неуемного желания помочиться, которое трудно выдержать (желание и внезапное желание мочеиспускания). Смешанный тип недержания мочи относится к заболеванию, при котором развивается комбинация стрессового недержания мочи и по меньшей мере одного недержания мочи, выбранного из группы, состоящей из ургентного недержания мочи, функционального недержания мочи, рефлекторного недержания мочи, недержания мочи вследствие переполнения и подлинного недержания мочи. В одном варианте осуществления изобретения смешанный тип недержания мочи представляет собой заболевание, при котором развивается сочетание ургентного недержания мочи и стрессового недержания мочи.
Сообщалось, что "проницаемость в ЦНС" может быть выражена с помощью индекса, указывающего на отношение концентрации исследуемого соединения в цереброспинальной жидкости (которая в некоторых случаях может указываться как CSF) (которая в некоторых случаях может указываться как CCSF) к несвязанной концентрации исследуемого соединения в плазме (которая в некоторых случаях может указываться как Cplasmau), который представляет собой отношение несвязанной концентрации в CSF-плазме (которое означает величину, представленную CCSF/Cplasmau, и в некоторых случаях может далее указываться как KpuuCSF), или отношение общей концентрации исследуемого соединения в мозге (которая в некоторых случаях может указываться как Cbrain) к общей концентрации исследуемого соединения в плазме (которая в некоторых случаях может указываться как Cplasmat), которое является отношением концентрации мозг/плазма (которое означает величину, представленную Cbrain/Cplasmat и в некоторых случаях может указываться как Kpbrain) (Xenobiotica, 42, 11-27 (2012) и J. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 349-356 (2008)). Например, было описано, что, используя, например, образцы, отобранные через 15 мин после внутривенного введения исследуемого соединения, вычисляют отношение несвязанной концентрации в CSF-плазме (которое в некоторых случаях может указываться как KpuuCSFiv15min) в зависимости от концентраций лекарственного средства в CSF и в плазме, на основе чего оценивают проницаемость в ЦНС. Кроме того, было описано, что для многих лекарственных средств, которые известны как обладающие низкой проницаемостью в ЦНС, а именно верапамила, хинидина и иматиниба, значение KpuuCSF было величиной 0,11 или менее.
В настоящем изобретении "периферийный" означает, что проницаемость в ЦНС является низкой, в одном варианте осуществления изобретения значение KpuuCSFiv15min составляет 0,20 или меньше; в другом варианте осуществления изобретения значение Kpuu> CSFiv15mm составляет 0,11 или меньше; в еще одном варианте осуществления изобретения значение Kpuu> CSFiv15mm составляет 0,10 или меньше; в еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения значение Kpbrain составляет 0,20 или меньше, в еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения значение Kpbrain составляет 0,15 или меньше; и в еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения Kpbrain составляет 0,10 или меньшее.
"Рецептор МТ1 и/или МТ2" включает в качестве варианта осуществления изобретения рецептор МТ1 и рецептор МТ2 и в качестве другого варианта осуществления изобретения рецептор МТ1.
Выражение "соединение, обладающее действием в качестве периферийного агониста рецептора МТ1 и/или МТ2", означает соединение, обладающее агонистическим действием в отношении рецептора
МТ1 человека и/или МТ2 человека, как описано далее, а также низкой проницаемостью в ЦНС; и в одном варианте осуществления изобретения соединение, имеющее ЕС50, описанное в примере исследования 1, как описано далее, составляет 100 нМ или менее, а также в виде значения Kp^CSF 0,2 или меньше; в другом варианте осуществления изобретения соединение, имеющее ЕС50 60 нМ или меньше, а также в виде значения Kp^CSF 0,2 или менее; и в еще одном варианте осуществления изобретения соединение, имеющее ЕС50 60 нМ или меньше, а также в виде значения Kp^CSF 0,11 или меньше. Способы получения.
Соединение формулы (I) или его соль может быть получено, используя характеристики, основанные на базовой структуре или типе заместителей и путем применения различных известных способов синтеза. В процессе получения замена функциональной группы на подходящую защитную группу (группу, которая может быть легко преобразована в функциональную группу) на стадии преобразования исходного продукта в промежуточное соединение в некоторых случаях способа получения может быть эффективной в зависимости от вида функциональной группы. Такая защитная группа может включать, например, защитные группы, описанные в обзоре "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W. Greene, и одна из них может быть выбрана и использована по мере необходимости в зависимости от реакционных условий. В этом виде способа желаемое соединение может быть получено введением защитной группы путем проведения реакции и удалением защитной группы при необходимости.
Помимо этого, пролекарственное соединение формулы (I) может быть получено путем введения специфической группы на стадии преобразования исходного соединения в промежуточное соединение или путем последующего осуществления реакции с использованием полученного соединения формулы (I), как в случае вышеуказанной защитной группы. Реакция может быть осуществлена путем использования способов, известных специалистам в данной области, таких как широко используемые этерификация, амидирование и дегидратация.
Здесь и далее описаны представительные примеры получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения может быть осуществлен так же, как описано в ссылках, прилагаемых к настоящему описанию. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничиваются примерами, представленными далее.
Способ получения 1.
Химическая формула 9
Настоящий способ получения является способом получения соединения формулы (I), которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, путем амидирования соединения (а).
В этой реакции соединение (а) и соединение (b) используют в эквивалентных количествах, или последнее из указанных соединений используют в избыточном количестве, и смесь перемешивают в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания и предпочтительно от -20 до 60°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в присутствии конденсирующего агента. Примеры используемого в данном изобретении растворителя конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, галогени-рованные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, вода или их смесь. Примеры конденсирующего агента включают, но этим не ограничиваются, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид и ок-сихлорид фосфора. В некоторых случаях предпочтительным является, когда для протекания реакции используют добавки (например, 1-гидроксибензотриазол). Помимо этого, в некоторых случаях предпочтительным является, когда для мягкого протекания реакции используют органические основания, такие как триэтиламин, ^^диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и тому подобное.
Далее, можно также использовать способ, по которому соединение (а) преобразуют в его реакцион-носпособное производное, которое затем подвергают взаимодействию с соединением (b). Примеры реак-ционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды кислот, которые могут быть получены путем взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и тому подобное, смешанные ангидриды кислот, которые могут быть получены путем взаимодействия с изобутилхлорформиатом или тому подобное, и активные сложные эфиры, которые
могут быть получены путем конденсации с 1-гидроксибензотриазолом или тому подобное. Взаимодействие реакционноспособных производных с соединением (b) может быть осуществлено в условиях от охлаждения до нагревания и предпочтительно при температуре от -20°С до 60°С в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, таким как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды и простые эфиры. Ссылки.
"Organic Functional Group Preparations" written by S.R. Sandier and W. Karo, 2nd edition, vol. 1, Academic Press Inc., 1991,
"Courses in Experimental Chemistry (5th edition)" edited by The Chemical Society of Japan, vol. 16 (2005) (Maruzen).
Способ получения 2-1.
Химическая формула 10
(с) (la)
Настоящий способ получения представляет собой способ, в котором используют соединение (с) и соединение (d), и их подвергают амидированию с получением соединения (Ia), которое является соединением формулы (I), в котором X представляет собой связь, в качестве соединения по настоящему изобретению. Условия реакции являются такими же, как и в способе получения 1.
Способ получения 2-2.
Химическая формула 11
(с) (lb)
Настоящий способ получения представляет собой способ, в котором используют соединение (с) и соединение (е), и их подвергают взаимодействию с производным мочевины с получением соединения (Ib), которое является соединением формулы (I), в котором X представляет собой -NH-.
В этой реакции соединение (с) и соединение (е) используют в эквивалентных количествах, или последнее из указанных соединений используют в избыточном количестве, и смесь перемешивают в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или без растворителя при любых температурных условиях от охлаждения до нагревания и кипячения и предпочтительно при температуре от 0°С до комнатной температуры, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней. Примеры используемого в данном изобретении растворителя конкретно не ограничиваются, но включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагид-рофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное, ^№диметилформамид, диметилсульфоксид, ацето-нитрил и их смесь. Изоцианат (е) может быть получен путем перегруппировки Курциуса соответствующего соединения азида кислоты, перегруппировки Хоффмана первичного амидного соединения или тому подобное. Азид кислоты может быть получен путем взаимодействия карбоновой кислоты с солью азида, такой как азид натрия и тому подобное, в присутствии активирующего агента или путем взаимодействия карбоновой кислоты с дифенилфосфорилазидом.
Ссылки.
"Organic Functional Group Preparations" written by S.R. Sandier and W. Karo, 2nd edition, vol. 2, Academic Press Inc., 1991.
Способ получения 2-3.
где L1 представляет собой удаляемую группу.
Настоящий способ получения представляет собой способ, в котором соединение (с) преобразуют в его реакционноспособное соединение (f), которое затем подвергают взаимодействию с соединением (g) с получением соединения (Ic), которое является соединением формулы (I), в котором X представляет собой -NR11-.
В данном случае примеры удаляемой группы L1 включают Cl, имидазолил, фенокси, 4-нитрофенокси группы и тому подобное.
Стадию 1 настоящего способа получения осуществляют путем взаимодействия соединение (с) с реагентом карбонилирования, взятого в эквивалентном количестве или в избытке, в условиях от охлаждения до нагревания и предпочтительно при температуре от -20 до 80°С, обычно в течение от примерно 0,1 ч до 1 дня в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии основания. На стадии 2 без выделения соединения (f), которое является продуктом со стадии 1, в реакционную смесь добавляют соединение (g), взятое в эквивалентном количестве, или в избытке, и смесь подвергают взаимодействию в условиях от охлаждения до нагревания и предпочтительно при температуре от -20 до 80°С, обычно в течение от примерно 0,1 ч до 1 дня. Примеры используемого по изобретению растворителя конкретно не ограничиваются, но включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорме-тан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ди-метоксиэтан и тому подобное, ^№диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры реагента карбонилирования включают дифосген, трифосген, 1,1'-карбонилдиимидазол, 4-нитрофенил хлороформиат, фенил хлороформиат и тому подобное. Когда реакционно активное производное (f), представляющее собой промежуточный продукт, является стабильным, он сначала может быть выделен и затем может быть осуществлена следующая стадия.
Ссылки.
"Organic Functional Group Preparations" written by S.R. Sandier and W. Karo, 2nd edition, vol. 2, Academic Press Inc., 1991.
Способ получения 3.
мулы (In), которое является соединением формулы (I), в котором R2 представляет собой метил, его подвергают реакции деметилирования с получением соединения формулы (I).
Стадия 1 настоящего способа получения представляет собой стадию реакции деметилирования ме-токси группы. Реакция деметилирования может быть осуществлена согласно ссылке "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006.
Стадия 2 представляет собой реакцию алкилирования фенола. Соединение формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения (j), полученного на стадии 1, с соединением (k). В настоящем изобретении примеры удаляемой группы L3 включают галоген, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и тому подобное.
В этой реакции соединение (j) и соединение (k) берут в эквивалентных количествах, или последнее из указанных соединений используют в избыточном количестве, и смесь перемешивают в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания и кипячения и предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в присутствии основания. Примеры используемого в данном изобретении растворителя конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобное, ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, н-бутиллитий и тому подобное, и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное. В некоторых случаях может быть целесообразным осуществлять реакцию в присутствии катализатора переноса фаз, такого как тетра-н-бутиламмоний хлорид и тому подобное.
Ссылки.
"Organic Functional Group Preparations" written by S.R. Sandier and W. Karo, 2nd edition, vol. 1, Academic Press Inc., 1991.
"Courses in Experimental Chemistry" (5th edition) edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen).
Получение исходного соединения.
В способах получения, описанных выше, исходное соединение может быть получено, например, путем применения любого из способов, описанных далее, способов, описанных в подготовительных примерах далее, известных способов или модификаций указанных способов.
Синтез исходного продукта 1.
Настоящий способ получения является способом получения соединения формулы (iv), которое яв-
ляется исходным соединением по способу получения 1, в котором Y представляет собой CR1, X пред-
ставляет собой связь, и представляют собой Н в соединении (а).
Стадия 1.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения, в которой соединение (i) подвергают реакции восстановления с получением соединения (ii).
В этой реакции соединение (i) обрабатывают восстанавливающим агентом, взятым в эквивалентном количестве или в избытке, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания и предпочтительно при температуре от -20 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 3 дней. Примеры используемого в данном изобретении растворителя конкретно не ограничиваются, но включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметок-сиэтан и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и тому подобное, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат и их смесь. В качестве восстанавливающего агента обычно используются гидридные восстанавливающие агенты, такие как боргидрид натрия и тому подобное, восстанавливающие агенты на основе металлов, таких как натрий, цинк, железо и тому подобное, восстанавливающие агенты и восста-
навливающие агенты, описанные в следующих документах. Ссылки.
"Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed. (ACS Monograph: 188)" written by M. Hudlicky, ACS, 1996. "Comprehensive Organic Transformations" written by R.C. Larock, 2nd edition, VCH Publishers, Inc.,
1999.
"Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)" written by T.J. Donohoe, Oxford Science Publications, 2000.
"Courses in Experimental Chemistry" (5th edition) edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen).
Стадия 2.
Настоящая стадия представляет собой стадию, в которой соединение (ii) подвергают реакции восстановления нитро группы и затем подвергают реакции амидирования с получением соединения (iii).
В этой реакции восстановления соединение (ii) перемешивают в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, обычно в течение от 1 ч до 5 дней в присутствии металлического катализатора в атмосфере водорода. Эту реакцию осуществляют обычно в условиях от охлаждения до нагревания и предпочтительно при комнатной температуре. Примеры используемого в данном изобретении растворителя конкретно не ограничиваются, но включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксана, ди-метоксиэтан и тому подобное, воду, этилацетат, ^№диметилформамид, диметилсульфоксид и их смесь. В качестве металлического катализатора удобно использовать палладиевые катализаторы, такие как палладий на углероде, палладиевую чернь, палладия гидроксид и тому подобное, платиновые катализаторы, такие как платиновая пластинка, оксид платины и тому подобное, никелевые катализаторы, такие как восстановленный никель, никель Ренея и тому подобное, родиевые катализаторы, такие как тристрифе-нилфосфин хлорродий и тому подобное, и катализаторы на основе железа, такие как восстановленное железо и тому подобное, и прочие. Эту реакцию также можно осуществлять с использованием муравьиной кислоты или формиата аммония, взятых в эквивалентном количестве или в избытке относительно соединения (ii) в качестве источника водорода вместо газообразного водорода.
Условия реакции для последующей реакции амидирования являются такими же, как и для способа получения 1, описанного выше.
Помимо этого, соединение (iii) может быть получено путем добавления амидирующего агента в реакционную систему реакции восстановления соединения (ii), не выделяя промежуточного соединения.
Ссылки.
"Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed. (ACS Monograph: 188)" written by M. Hudlicky, ACS, 1996. "Courses in Experimental Chemistry" (5th edition) edited by The Chemical Society of Japan, vol. 19 (2005) (Maruzen).
Стадия 3.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения, в которой соединение (iii) подвергают реакция гидролиза с получением соединения (iv). В данном изобретении реакция гидролиза может быть осуществлена как описано в ссылке "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, приведенной выше.
где PG представляет собой защитную группу.
Настоящий способ получения является способом получения соединения (ix), которое является исходным соединением по способу получения 2, в котором Y представляет собой CR1, и R7 и R8 представляют собой Н в соединении (с). Защитная группа PG включает трет-бутоксикарбонил или тому подобное.
Синтез исходного продукта 2.
Стадия 1.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения, в которой нитрогруппу соединения (ii) подвергают реакции восстановления, и полученный амин защищают с помощью защитной группы с получением соединения (v). Реакция восстановления нитрогруппы является такой же, как стадия 2 в синтезе исходного продукта 1. Кроме того, защита амина может быть осуществлена как описано в ссылке "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, представленной выше.
Стадия 2.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения, в которой соединение (v) подвергают реакции гидролиза с получением соединения (vi). В данном изобретении реакция гидролиза может быть осуществлена как описано в ссылке "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, представленной выше.
Стадия 3.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения, в которой соединение (vi) и соединение (vii) подвергают реакции амидирования с получением соединения (viii). Условия реакции являются такими же, как те, что описаны в способе получения 1.
Стадия 4.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения соединения (ix), в котором защитную группу соединения (viii) подвергают реакции удаления защитных групп. Реакция удаления защитных групп может быть осуществлена как описано в ссылке "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, представленной выше.
Синтез исходного продукта 3.
Химическая формула 16
где соединение формулы (xiii), в котором пересекаются двойные связи, представляет собой смесь Е и Z изомеров, или либо изомер Е, либо изомер Z.
Настоящий способ получения является способом получения соединения (xvi), которое является исходным соединением по способу получения 1, в котором X представляет собой связь, и R7 и R8 представляют собой Н в соединении (а).
Стадия 1.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения соединения (xiii) из соединения (х) и соединения (xii).
Настоящую стадию осуществляют с использованием нитрила при охлаждении в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии кислоты, и соединение (х) преобразуют в соединение (xi), которое является промежуточным. Затем соединение (xi) и полученное таким образом соединение (xii) могут быть подвергнуты взаимодействию в условиях от охлаждения до нагревания в присутствии кислоты или основание, получая таким образом соединение (xiii).
Ссылки.
"Courses in Experimental Chemistry" (5th edition) edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen).
Стадия 2.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения соединения (xiv) из соединения (xiii). В настоящей стадии соединение (xiii) нагревают в растворителе, который является инертным по отношению к реакции в присутствии кислоты и таким образом преобразуют в соединение (xiv).
Ссылки.
"Courses in Experimental Chemistry" (5th edition) edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen).
Стадия 3.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения, в которой соединение (xiv) подвергают реакции гидролиза с получением соединения (xv). Настоящая стадия может быть осуществлена как описано в ссылке "Protective Groups in Organic Synthesis" written by Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, представленной выше.
Стадия 4.
Настоящая стадия представляет собой стадию получения, в которой соединение (xv) подвергают реакции амидирования с получением соединения (xvi). Настоящая стадия может быть осуществлена путем взаимодействия ангидрида карбоновой кислоты реакционного соединения (xv) в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии основания.
Фармакологическая активность соединения формулы (I) была подтверждена исследованиями, показанными далее.
Пример исследования 1. Исследование по оценке активации рецептора МТ1 человека и МТ2 человека исследуемым соединением с использованием рецептор-экспрессирующих клеток МТ1 человека и МТ2 человека.
Экспериментальный метод.
1. Выделение рецептора МТ1 человека и МТ2 человека и конструирование вектора экспрессии. Ген рецептора МТ1 человека (GenBank Accession № NM 005958.3) и ген рецептора МТ2 человека
(GenBank Accession № NM 005959.3), каждый, встраивали в вектор экспрессии pCDNA3,1/Zeo (Invitrogen, Inc.).
2. Конструирование клеток, стабильно экспрессирующих рецептор МТ1 человека и МТ2 человека. Вектор экспрессии рецептора МТ1 человека и МТ2 человека вводили в клетку HEK293 (АТСС №:
CRL-1573) вместе с вектором экспрессии Gq/i химерного G-белка соответственно. Введение осуществляли согласно прилагаемым инструкциям с использованием реагента Lipofectamine 2000 (зарегистрированный товарный знак) (Invitrogen, Inc.). Зеоцин и гигромицин были использованы в качестве резистентного лекарственного средства, и клетки инкубировали в течение 15 дней при 0,02 и 0,05 мг/мл соответственно, тем самым получая устойчивые клоны лекарственного средства.
3. Измерение внутриклеточной концентрации Са2+ с помощью FLIPR (зарегистрированный товар-
ный знак).
Соответствующие стабильно экспрессирующие клетки помещали на 96-луночные планшеты, покрытые поли^-лизином (Falcon Co.) при 40000 клетки/лунка за день до эксперимента, и инкубировали в течение ночи в среде DMEM (Invitrogen, Inc.), содержащей 10% FBS при температуре 37°С и 5% CO2. Среду заменяли на загрузочный буфер (промывающий раствор (сбалансированный раствор Хэнка (HBSS), 20 мМ HEPES-NaOH, 2,5 мМ пробенецида), включая Fluo-4AM (Dojindo Co.) при 4 мкМ), и инкубировали в течение 1 ч при температуре 37°С и 5% CO2. После этого клетки промывали с помощью устройства отмывки иммунологических планшетов (ELx405, BIO-TEK Instrument, Inc.) промывным раствором и помещали в систему измерения внутриклеточной концентрации Са2+ (FLIPR (зарегистрированный товарный знак), Molecular Device Co.). Исследуемое соединение заранее растворяли в промывном растворе, разбавляли до конечной концентрации от -12 до -5 logM, помещали в устройство FLIPR (зарегистрированный товарный знак) вместе с клетками и добавляли к клеткам в устройстве. На данном этапе определяли изменение внутриклеточных концентраций Са2+.
Для агонистической активности, когда максимальная реакция с помощью рамелтеона принималась за 100% и реакция только с растворителем принималась за 0%, определяли активирующее действие (Emax (%)) исследуемого соединения по отношению к максимальной реакции рамелтеона, и эффективность (ЕС50 (нМ) рассчитывали с помощью метода логистической регрессии.
Значения ЕС50 и значения Emax мелатонина (полученный от фирмы Sigma) и рамелтеона (очищенный из 8-мг таблеток розерема, полученных от фирмы Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), и некоторых соединений по примерам настоящего изобретения показаны в табл. 1. Прим. означает № примера исследуемого соединения.
Исследуемое соединение
МТ1
МТ2
ЕС50 (нМ)
Emax
(")
ЕС50 (нМ)
Emax
Мелатонин
1/ 1
4,3
Рамелтеон
0, 28
100
1, 1
100
Прим. 1
104
108
Прим. 2
102
109
Прим. 8
124
119
Прим. 12
Прим. 15
5, 4
104
103
Прим. 17
Прим. 3 2
7,1
106
111
Прим. 34
4,4
Прим. 3 5
3,2
110
102
Прим. 3 6
121
104
Прим. 4 8
122
109
Прим. 5 3
103
9,2
105
В соответствии с результатами, представленными выше, подтверждается, что соединения по примерам настоящего изобретения обладают агонистической активностью в отношении рецептора МТ1 человека и/или МТ2 человека.
Пример исследования 2. Сократительная способность изолированной уретры.
1. Оценочное исследование действия исследуемого соединения на сократительную способность уретры с использованием изолированной уретры. Экспериментальный метод.
У самок крыс SD с массой тела от 100 до 500 г извлекали уретру. Извлеченную уретру рассекали в продольном направлении, чтобы получить образец в виде прямоугольной полоски, имеющей ширину примерно 3 мм, которую подвешивали в направлении круговой мышцы в тканевой ванночке объемом 10 мл, заполненной раствором Кребса-Хензелайта (рН 7,4). В раствор Кребса-Хензелайта барботировали 95% O2 и 5% СО2 и выдерживали при температуре 37°С. Растягивающее усилие было установлено на 0,5 г для регистрации изометрического сокращения. После периода отдыха натяжение стабилизировалось, сокращение получали путем добавления 10 мкМ фенилэфрина. После промывки и стабилизации добавляли исследуемое соединение в совокупности до конечной концентрации от -12 до -5 logM для измерения сократительного ответа. Принимая сократительный ответ на 10 мкМ фенилэфрина за 100%, рассчитывали отношение сократительного ответа при концентрации исследуемого соединения в 1 мкМ.
Соотношения сократительной реакции с рамелтеоном и некоторыми соединениями по примерам настоящего изобретения показаны в табл. 2. Прим. обозначает № примера исследуемого соединения.
Рамелтеон и соединения по примерам настоящего изобретения проявили хорошую сократительную деятельность уретры в исследовании с использованием выделенной уретры.
2. Исследование, подтверждающее, что сократительная деятельность уретры представляет собой действие посредством рецептора МТ1 и/или МТ2.
Экспериментальный метод.
У самок крыс SD с массой тела от 100 до 500 г извлекали уретру. Изолированную уретру рассекали в продольном направлении, чтобы получить образец в виде прямоугольной полоски, имеющей ширину примерно 3 мм, которую подвешивали в направлении круговой мышцы в тканевой ванночке объемом 10 мл, заполненной раствором Кребса-Хензелайта (рН 7,4). В раствор Кребса-Хензелайта барботировали 95% O2 и 5% СО2 и выдерживали при температуре 37°С. Растягивающее усилие было установлено на 0,5 г для регистрации изометрического сокращения. После периода отдыха натяжение стабилизировалось, сокращение получали путем добавления 10 мкМ фенилэфрина. После промывки и стабилизации добавляли исследуемое соединение (рамелтеон) в концентрации 1 мкМ для измерения сократительного ответа. После промывки и стабилизации добавляли растворитель или лузиндол (полученный от фирмы Wako
Pure Chemical Industries, Ltd.) (0,1, 1 или 10 мкМ) к тому же образцу, и спустя 20 мин опять добавляли рамелтеон в концентрации 1 мкМ для измерения сократительной реакции. Принимая первое сокращение с помощью рамелтеона при концентрации 1 мкМ за 100%, определяли степень второго сокращения.
Степени второго сокращения с помощью рамелтеона при добавлении растворителя и лузиндола (0,1, 1 или 10 мкМ) показаны в табл. 3.
Сократительная деятельность изолированной уретры с помощью рамелтеона, который является антагонистом рецепторов МТ1 и/или МТ2, ингибируется зависимым от концентрации способом путем обработки лузиндолом, который является антагонистом рецептора мелатонина. Этот результат подтверждает, что сократительная деятельность уретры с помощью рамелтеона основана на активирующем рецептор мелатонина действии.
В соответствии с результатами, представленными выше, подтверждается, что сократительная деятельность изолированной уретры представляет собой действие посредством рецепторовМТ1 и/или МТ2 и рамелтеона и соединения по примерам настоящего изобретения, каждое обладает действием агониста рецепторов МТ1 и/или МТ2, и имеет сокращающее уретру действие.
Пример исследования 3. Исследование по оценке эффекта исследуемого соединения на давление в уретре.
Сообщалось, что повышение давления в уретре может быть использовано для лечения недержания мочи, особенно стрессового недержания мочи (например, Drugs, 64, 14, 1503-1516 (2004)). Для того чтобы убедиться в том, соединение по настоящему изобретению повышает давление в уретре и, таким образом, может быть использовано для лечения недержания мочи, особенно стрессового недержания мочи, были проведены следующие исследования.
Экспериментальный метод.
Самок крыс SD анестезировали уретаном и подвергали лапаротомии. Затем верхушку мочевого пузыря рассекали и в верхушку мочевого пузыря вставляли катетер. Далее наконечник катетера лигировали и фиксировали, чтобы он был расположен в проксимальной части уретры. Катетер соединяли с датчиком давления и инфузионным насосом. Затем в бедренную вену устанавливали катетер для введения соединения. В мочеиспускательный канал непрерывно вливали физиологический раствор, и измеряли давление перфузии в мочеиспускательном канале. После того как давление в уретре стабилизировалось, внутривенно вводили исследуемое соединение, которое было растворено в физиологическом растворе, или физиологический раствор, содержащий 5% диметилацетамида и 0,5% кремофора, в дозе 0,1 мг/кг, и определяли изменение давления в уретре.
Далее даны ссылки на результаты введения активного метаболита мидодрина (ST-1059: полученный от фирмы CHEMIZON) (J. Urology, 118, 980-982 (1977)), который представляет собой агонист а1 адренорецептора и обладает действием на стрессовое недержание мочи в дозах для крыс (0,01 мг/кг), в качестве соответствующих клиническим дозам, и они показаны в таблицах далее. Прибавление в значении давления в уретре для рамелтеона и соединения по примерам настоящего изобретения во время введения показаны в табл. 4. Прим. обозначает № примера исследуемого соединения.
Серии введений рамелтеона и соединений по примерам настоящего изобретения демонстрируют прибавление в значении давления в уретре, которое равно или больше чем у ST-1059. Исходя из этого было отмечено, что рамелтеон и соединения по примерам настоящего изобретения имеют клинически значимое действие по увеличению давления в уретре.
Пример исследования 4. Исследование по оценке проницаемости в ЦНС.
1. Измерение несвязанной фракции (fp) в плазме крови крыс.
Исследуемое соединение (100 мкг/мл, 50%-ный раствор в ацетонитриле) при 1% (об./об.) по отношению к количеству плазмы добавляли в плазму крови крыс, и разделяли на образец для супернатанта и образец для плазмы. Образец для супернатанта ультрацентрифугировали при 436000хоб/мин и при 37°С в течение 140 мин, а образец для плазмы инкубировали при температуре 37°С в течение 140 мин.
Спустя 140 мин, образец для супернатанта после ультрацентрифугирования и образец для плазмы забирали и смешивали с пустой плазмой или пустым супернатантом соответственно. К каждому образцу добавляли ацетонитрил, содержащий вещество внутреннего стандарта, и после центрифугирования при 2150хоб/мин и 4°С в течение 10 мин супернатант вводили в хроматограф LC-MS/MS.
Несвязанную фракцию в плазме рассчитывали с помощью следующего уравнения.
Химическая формула 17 1 / D
fp=
1 / {fu, арр) -1 + 1 / D
где fp - несвязанная фракция в плазме, D - степень разбавления плазмы,
fu,app - показатель площади пика образца супернатанта/показатель площади пика образца плазмы, и показатель площади пика=площадь пика исследуемого соединения/площадь пика вещества внутреннего стандарта.
2. Соотношение несвязанной концентрации в CSF и в плазме у крыс.
Через 15 мин после внутривенного введения крысам исследуемого соединения собирали плазму и CSF. Добавляли 50%-ный раствор ацетонитрила и ацетонитрил, содержащий вещество внутреннего стандарта, чтобы собрать плазму или CSF. После центрифугирования при температуре 4°С и 2150хоб/мин в течение 10 мин супернатант вводили в хроматограф LC-MS/MS и получали общую концентрацию исследуемого соединения в плазме (Cplasmat) и концентрацию исследуемого соединения в CSF (CCSF). Несвязанная концентрация исследуемого соединения в плазме (Cplasmau) и соотношение несвязанной концентрации исследуемого соединения CSF-плазма (KpuuCSF) рассчитывали с помощью следующего уравнения:
Химическая формула 18 С , = fр х С ,
plasma, u г wplasma,t CcSF
]у -
"Vuu.CSF р
plasma, u
Значения Kpuu> CSFiv15min рамелтеона и некоторых соединений по примерам настоящего изобретения показаны в табл. 5. Прим. обозначает № примера исследуемого соединения.
Таблица 5
Исследуемое соединение
Кр,uu,CSF, ivL5min
Исследуемое соединение
Кр, uu,CSF", ivl5min
рамелтеон
1, 66^
Прим. 8
0, 03
Прим. 1
0, 18
Прим¦ 15
0, 07
Прим. 2
0, 11
Прим, 17
0, 08
* Кроме того, для рамелтеона представлены значения Kp-uu-CSF через 10 мин после внутривенного введения.
Из результатов, представленных выше, видно, что рамелтеон имеет значение Kpuu> CSF более чем 1, более высокую концентрацию в CSF, чем в плазме, и высокую проницаемость в ЦНС, тогда как соединения по примерам настоящего изобретения имели более низкую проницаемость в ЦНС, чем рамелтеон, со значением Kpuu> CSFiv15min 0,2 или меньше, как видно из результатов, представленных выше, и некоторые соединения по примерам имели более низкую проницаемость в ЦНС со значением меньше чем 0,1.
Помимо этого, некоторые исследуемые соединения вводились перорально, и спустя 1 или 4 ч собирали CSF и плазму и рассчитывали значения KpuuCSF таким же образом, но результаты были почти эквивалентны значениям Kp,uu,CSF,iv15mm-
3. Соотношение концентраций в ткани мозга и плазме у крыс.
Через 15 мин после внутривенного введения исследуемого соединения крысам собирали плазму и ткань мозга. Добавляли 50%-ный раствор ацетонитрила и ацетонитрил, содержащий вещество внутреннего стандарта, чтобы собрать плазму. К собранной ткани мозга добавляли 2-кратный объем PBS и гомогенизировали. Добавляли 50%-ный раствор ацетонитрила и ацетонитрил, содержащий вещество внутреннего стандарта. Образец центрифугирования при 4°С и 2150хоб/мин в течение 10 мин, супернатант вводили в хроматограф LC-MS/MS, и получали общую концентрацию исследуемого соединения в ткани мозга (Cbrain) и общую концентрацию исследуемого соединения в плазме (Cplasmat). Соотношение концентраций в ткани мозга и плазме (Kpbrain) рассчитывали с помощью следующего уравнения.
Химическая формула 19
^brain
I/ -
р, brain р
plasma, t
Было обнаружено, что некоторые соединения по примерам настоящего изобретения имели Kpbrain меньше чем 0,1 и более низкую проницаемость в ЦНС.
Пример исследования 5. Исследование по определению электроэнцефалограммы крыс.
1. Обработка.
Для того чтобы приучить животных к операциям в ходе эксперимента, обработку проводили в течение примерно 1 мин на один пример один раз в день со следующего дня после получения животного до дня введения.
2. Метод снятия электроэнцефалограммы на имплантированных электродах.
После завершения карантинного периода животные, у которых не было показаний, свидетельствующих об отсутствии анормального состояния здоровья, подвергались хирургической имплантации на длительный срок электродов для снятия электроэнцефалограммы, как описано в ссылке на атлас мозга Pellegrino et al. Под наркозом фенобарбиталом натрия (45 мг/кг, внутрибрюшинно) крысу откалибровали на стереотаксическом аппарате для мозга. В лобную кору помещали на твердую оболочку мозга монополярный шариковый электрод из серебра, имеющий диаметр кончика примерно 1 мм. Ламинированные биполярные электроды, изготовленные из нержавеющей стали, закрепляли в гиппокампе. Электрод сравнения вводили в обонятельную область мозга. Кроме того, как и для измерения электромиограммы, подводящий провод был имплантирован в оба электрода при расстоянии примерно 1 см между электродами в горловинной части. Другой конец был выставлен головной частью подкожно. Электроды и проводники были подвергнуты пайке с соединительными гнездами и прикреплены к черепу с помощью зубного полимера и т. п.
3. Сортировка и группировка животных.
Было подтверждено, что экземпляры 25 крыс, которые были подвергнуты хирургической имплантации на длительный срок электродов для снятия электроэнцефалограммы, были избавлены от хирургического вмешательства, и у них снимали стабильную электроэнцефалограмму. Массу животных измеряли через 6 дней после операции с использованием взвешивания на электронных весах за день до первого приема, и 20 крыс были выбраны в порядке убывания и распределены для осуществления введения. Порядок введения испытываемых веществ определяли с помощью метода стратифицированного случайного распределения с использованием функции случайных чисел электронной таблицы программного обеспечения Excel (Microsoft Corporation).
4. Метод измерения.
Крыс помещали в измерительную клетку с кормлением крыс и предоставлением воды утром в день введения, и давали привыкнуть к измерительной окружающей обстановке. После измерения веса с использованием электронных весов подводящий провод и контактное гнездо соединяли на 30 мин или более перед началом снятия электроэнцефалограммы, и крыса привыкала к измерительной обстановке без анестезии и без принуждения. Крысам внутрибрюшинно вводили исследуемые соединения (растворитель 0,1, 1 и 10 мг/кг) и непрерывно в течение 6 ч после введения снимали электроэнцефалограмму.
Частоту мозговых волн получали путем подачи электрических сигналов электроэнцефалограммы и электромиограммы системой электроэнцефалографа и с использованием программы анализа частот электроэнцефалограммы с персонального компьютера этой системы электроэнцефалографа. Помимо этого, сигналы изображения видов волн электроэнцефалограммы направлялись на видеосистему ЭЭГ и записывались на DVD записывающее устройство. Одновременно со снятием электроэнцефалограммы через видеокамеры осуществлялось наблюдение за поведением животных, и изображения также были зарегистрированы на DVD записывающем устройстве.
5. Метод анализа.
i) Спонтанные электроэнцефалограммы.
Соответственно осуществляли наблюдение за наличием или отсутствием аномалий в сигналах электроэнцефалограммы у каждого животного в течение до 6 ч непосредственно с момента после введения.
ii) Цикл сон-бодрствование.
Анализ цикла сон-бодрствование проводили визуально с использованием программы для исследования стадий сна с выводом на дисплей на основе сигналов электроэнцефалограммы, полученных с помощью программы анализа частот электроэнцефалограммы. Используя данные индекса электроэнцефалограммы, электромиограммы и поведения, стадии сна были классифицированы на активную фазу, фазу покоя, фазу медленноволнового легкого сна (S.W.L.S.), фазу медленноволнового глубокого сна (S.W.D.S.) и фазу быстроволнового сна (F.W.S., REM сон). Кроме того, фаза покоя, фаза медленноволно-вого легкого сна и фаза медленноволнового глубокого сна суммировались для определения фазы мед-ленноволнового сна (S.W.S., не-REM сон).
Соответствующие стадии сна (активная фаза, фаза покоя, фаза медленноволнового легкого сна, фаза медленноволнового глубокого сна и фаза быстроволнового сна), разделенные на 20-секундные едини
цы вплоть до 6 ч после введения от завершения введения, были представлены в виде гистограммы. Помимо этого, для соответствующих стадий сна был определен показатель вплоть до 6 ч после введения в виде одночасовой единицы, трехчасовой единицы и общего времени (от 0 до 6 ч). В качестве критерия оценки соответствующих стадий сна использовались критерии, описанные в Japanese Pharmacological Journal 84, 25-89 (1984). 6. Результаты.
В результате проведенного анализа исследования электроэнцефалограммы с использованием ра-мелтеона было подтверждено, что существует тенденция, что продолжительность стадии сна по электроэнцефалограмме при дозе 0,1 мг/кг увеличивается, продолжительность соответствующей стадии сна при 1 мг/кг значительно увеличивается, и имеется снотворное действие. С другой стороны, в результате исследований, описанных выше, осуществленных с использованием соединения по примеру 2 (KpuuCSFiv15min=0,11) настоящего изобретения, было подтверждено, что никаких изменений в продолжительности соответствующих стадий сна по данным электроэнцефалограммы не наблюдалось ни при какой из доз, и снотворного действия не было. Кроме того, в результате описанного выше исследования, проведенного с использованием соединения по примеру 17 (Kpuu> CSFiv15min=0,08), было подтверждено, что, как можно видеть по электроэнцефалограмме, нет изменений в продолжительности соответствующих стадий сна ни в каких дозах, и снотворное действие отсутствует. Это свидетельствует о том, что концентрация в ткани мозга соединения по настоящему изобретению не достигает концентрации, вызывающей снотворное действие даже при дозе 10 мг/кг. С другой стороны, как показано в примере исследования 3, было подтверждено, что соединения по примерам 2 и 17 по настоящему изобретению демонстрируют хорошее действие по повышению давления в уретре в дозе 0,1 мг/кг, и, таким образом, соединения по настоящему изобретению, имеющие значения KpuuCSFiv15min 0,11 и 0,08, показывают повышающее давление в уретре действие в дозе, которая не оказывает снотворного действия. Эти результаты демонстрируют, что Kpuu> CSFiv15min значения являются показательными по проницаемости в ЦНС, соединения по настоящему изобретению, имеющие значение Kpuu> CSFiv15min 0,11 или меньше, не оказывают действия на заболевания центральной нервной системы в дозе, которая оказывает действие на недержание мочи, и кроме того, соединения по примерам 2 и 17 не проявляют снотворного действия при введении в эффективной дозе при использовании для лечения недержания мочи.
Пример исследования 6. Фармакокинетическое исследование лекарственного средства, исследование фармакологической безопасности и исследование токсичности.
С использованием некоторых соединений по примерам настоящего изобретения проводили фарма-кокинетическое исследование лекарственного средства, исследование фармакологической безопасности и исследование токсичности.
i) Для фармакокинетического исследования лекарственного средства, например, осуществляли оценку ингибирующего действия цитохрома Р450 (далее CYP). Для оценки ингибирующего действия CYP использовали метод, описанный в обзоре Analytical Biochemistry, 248, 188-190, (1997), или метод, полученный модификацией способа, описанного в указанном выше документе.
ii) Для исследования фармакологической безопасности, например, проводили оценку ингибирую-щего действия на ген специфических калиевых каналов сердца человека (в дальнейшем именуемого hERG). Для оценки ингибирующего действия на канал hERG использовали способ, полученный модификацией метода, описанного в обзоре Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 12, 1, 78-95 (2009).
iii) Для исследования токсичности, например, было проведено in vitro исследование фототоксичности. Оценку при in vitro исследовании фототоксичности осуществляли в соответствии с руководством Guidance for industry photosafety testing, Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration, 2003, который является рекомендацией FDA (U.S. Food and Drug Administration), и Note for guidance on photosafety testing (CPMP/SWP/398/01, 2002), который является рекомендацией EMA (European Medicines Agency), и методом, описанным в инструкции OECD guideline for testing of chemicals 432: In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004, который является методом исследования, описанным в докладе OECD.
В результате фармакокинетического исследования лекарственного средства исследования фармакологической безопасности и исследования токсичности было подтверждено, что ингибирующее действие в отношении CYP1A2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 и ингибирующее действие в отношении канала HERG некоторых соединений по примерам настоящего изобретения являются достаточно слабыми.
Помимо этого, в исследовании фототоксичности, описанном выше, было подтверждено, что соединения по примерам 1, 2, 8, 15 и 17 не имеют фототоксичности действия. Таким образом, было подтверждено, что соединения по примерам настоящего изобретения включают клинически полезные соединения.
С помощью исследований, описанных выше, с использованием некоторых соединений формулы (I) было подтверждено, что соединение формулы (I) обладает действием на сократительную деятельность уретры и повышение давления мочеиспускательного канала, основываясь на действии агониста рецепторов МТ1 и/или МТ2, и с низкой проницаемостью в ЦНС, и, таким образом, риск побочных эффектов для центральной нервной системы является низким. Таким образом, соединение формулы (I) может быть
использовано для лечения урологических заболеваний; в одном варианте осуществления изобретения симптомов нижних мочевых путей; в другом варианте осуществления изобретения симптома удержания мочи, в еще одном варианте осуществления изобретения недержания мочи; в еще одном варианте осуществления изобретения стрессового недержания мочи и тому подобное.
Фармацевтическая композиция, содержащая один или два или более видов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, может быть получена с использованием инертных наполнителей, которые обычно используются в данной области техники, то есть инертные наполнители для фармацевтического препарата, носители для фармацевтического препарата и тому подобное, в соответствии с обычно используемыми способами.
Введение может осуществляться либо путем перорального введения посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и тому подобное или парентерального введения посредством инъекций, таких как внутрисуставная, внутривенная или внутримышечная инъекции и тому подобное, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, трансдермальных жидких препаратов, мазей, трансдермаль-ных пластырей, трансмукозальных жидких препаратов, трансмукозальных пластырей, ингаляторов и тому подобное.
В качестве твердой композиция для перорального введение могут использоваться таблетки, порошки, гранулы и тому подобное. В такой твердой композиция один или два или более видов активного ингредиентов) смешивают по меньшей мере с одним неактивным инертным наполнителем. В обычном способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающий агент, разрыхляющий агент, стабилизатор или способствующий солюбилизации агент. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой вещества желудочного-кишечного покрытия.
Жидкая композиция для перорального введение включает фармацевтически приемлемый эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или тому подобное, и также включает обычно используемые инертные разбавители, например очищенную воду или этанол. Помимо этого, для инертного разбавителя жидкая композиция может также включать вспомогательные агенты, такие как агент, способствующий солюбилизации, увлажняющий агент и суспендирующий агент, подсластители, вкусоароматические добавки, ароматизаторы и антисептики.
Инъекции для парентерального введения включают препараты стерильных водных или неводных растворов или эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Такая композиция может дополнительно включать агент, придающий тоничность, антисептик, увлажняющий агент, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизирующий агент или агент, способствующий солюбилизации. Их стерилизуют, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, смешиванием с бактерицидом или облучением. Помимо этого, они также могут быть использованы путем получения стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования ее в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед применением.
Агент для внешнего применения включает мази, пластыри, кремы, желе, пластыри, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и тому подобное. Агенты включают обычно используемые мазевые основы, основы для лосьонов, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и тому подобное.
Трансмукозальные агенты, такие как ингалятор, трансназальный агент и тому подобное, которые используются либо в виде твердого вещества, жидкости, либо в полутвердом состоянии, могут быть получены в соответствии с традиционно известным способом. Например, подходящим образом могут быть добавлены известный инертный наполнитель, а также регулирующий рН агент, антисептик, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизирующий агент, загуститель или тому подобное. Для их введения может быть использовано соответствующее устройство для ингаляции или вдувания. Например, соединение можно вводить отдельно, или в виде порошковой смеси препарата, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, с использованием обычного известного устройства, такого как ингаляционное устройство с дозированным введением и тому подобное или распылитель. Ингалятор для сухого порошка или тому подобное может быть для одноразового или многократного введения, и могут быть использованы сухой порошок или порошок, содержащий капсулы. С другой стороны, он может быть в виде таком, как аэрозоль под давлением, в котором используется подходящий агент для выброса, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, диоксид углерода и тому подобное, или другие формы.
Обычно, в случае перорального введения дневная доза составляет от примерно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг на массу тела, вводимая одной порцией или в виде от 2 до 4 разбитых порцией. В случае внутривенного введения дневную дозу удобно вводить от примерно 0,0001 до 10 мг/кг на массу тела один раз в день или два или более раз в день. Помимо этого, трансмукозальный агент вводят в дозе от примерно 0,001 до 100 мг/кг на массу тела один или много раз в день. Доза соответствующим образом подбирается в ответ на каждый конкретный случай, принимая во внимание симптомы, возраст и пол и тому подобное.
Хотя существуют различия в зависимости от пути введения, лекарственной формы, места введения и вида инертного наполнителя или добавки, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению
содержит от 0,01 до 100 мас.% в качестве варианта осуществления изобретения, от 0,01 до 50 мас.% одного или нескольких соединений формулы (I) или его соли, которое является активным ингредиентом.
Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными агентами для предотвращения или лечения заболеваний, при которых считается, что соединение формулы (I) проявляет эффект. Такие объединенные препараты могут быть введены одновременно или отдельно и непрерывно или в желаемом интервале времени. Препараты для совместного введения могут представлять собой смесь или могут быть получены индивидуально.
Примеры
Здесь и далее способы получения соединения формулы (I) раскрыты более подробно, как описано с отсылкой к примерам. Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается только соединениями, указанными в нижеприведенных примерах. Кроме того, способы получения каждого из исходных соединений будут описаны в подготовительных примерах. Помимо этого, способы получения соединения формулы (I) не ограничиваются способами получения конкретных примеров, показанных ниже, но соединение формулы (I) может быть получено путем комбинации этих способов получения или способа, который очевиден специалисту в данной области техники.
Далее, в некоторых случаях в примерах, подготовительных примерах и таблицах, представленных далее, могут быть использованы следующие аббревиатуры.
Подг. прим.: подготовительный пример №, Прим.: пример №, ПСин: подготовительный пример №, полученный таким же способом, Син: пример №, полученный таким же способом. Структура: структурная химическая формула (Me представляет собой метил, Et представляет собой этил, и Вос представляет собой трет-бутилоксикарбонил). Данные: физико-химические данные, ESI+: m/z значения данных масс-спектроскопии (ионизация электрораспылением ESI, представляющая [М+Н]+, если не говорится иного), ESI-: m/z значения (ионизация электрораспылением ESI, представляющая [М-Н]-, если не говорится иного), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[М+Н]+ (химическая ионизация при атмосферном давлении APCI, и AP-CI/ESI означает одновременное измерение APCI и ESI и представляет собой [М+Н]+, если не говорится иного), APCI/ESI-: APCI/ESI-MSpVL-ЩХхимическая ионизация при атмосферном давлении APCI, и AP-CI/ESI означает одновременное измерение APCI, и ESI и представляет собой [М-Н]-, если не говорится иного), FAB+: m/z значения данных масс-спектроскопии (ионизация FAB, представляющая [М+Н]+, если не говорится иного), EI: EI[M]+, 1Н-ЯМР (ДМСО-с^): пик 5 (м.д.) в 1H ЯМР в ДМСО-dfe 1Н-ЯМР (CDCl3): пик 5 (м.д.) в 1Н ЯМР в CDCl3, с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), т: триплет (спектр), кв: квартет (спектр), шир: широкая полоса (спектр) (например: ушир. с), м: мультиплет (спектр), и т.пл.: точка плавления, определенная на приборе Yanaco Micro Melting Point Apparatus MP500D. Кроме того, в случае, когда оба соединения, представленные двумя структурными формулами, показаны в качестве соединения по подготовительному примеру, дополнительное описание 'и' в структурной формуле означает, что соединения, представленные структурной формулой, получаются в виде смеси, а дополнительное описание "или" в структурной формуле означает, что соединения, представленные структурной формулой, получаются в виде одного из двух соединений. Помимо этого, HCl в структурной формуле означает, что соединение представляет собой моногидрохлорид.
Кроме того, в настоящем изобретении, в некоторых случаях, для номенклатуры соединений может быть использовано программное обеспечение по номенклатуре, такое как ACD/Name (зарегистрированный товарный знак, Advanced Chemistry Development, Inc.).
Кроме того, для удобства, концентрация в моль/л представлена в виде М. Например, 1М водный раствор гидроксида натрия означает 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия.
Подготовительный пример 1.
К смеси этил 5-метокси-3-[(Е)-2-нитровинил]-1Н-индол-2-карбоксилата (4,92 г) и этанола (100 мл) добавляли боргидрид натрия (1,92 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляли уксусную кислоту и затем воду при охлаждении льдом, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили с получением этил 5-метокси-3-(2-нитроэтил)-1Н-индол-2-карбоксилата (4,01 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
Подготовительный пример 2.
Смешанный раствор этил 5-метокси-3-(2-нитроэтил)-1Н-индол-2-карбоксилата (500 мг), тетрагид-рофурана (40,0 мл) и уксусного ангидрида (2,00 мл) прокачивали через картридж никеля Ренея с помощью прибора H-cube (зарегистрированный товарный знак) (ThalesNano Inc.) (картридж катализатора: CatCart (зарегистрированный товарный знак) (ThalesNano Inc.), давление водорода 60 бар, температура реакции 60°С, скорость потока 1 мл/с, концентрация раствора 0,05М). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток промывали смешанным растворителем из гекса-на:этилацетата=2:1 с получением этил 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилата (450 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Подготовительный пример 3.
К смеси этил 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилата (350 мг), тетрагидрофурана (5,00 мл) и этанола (5,00 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (2,00 мл), затем переме
шивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в воде и слегка подкисляли путем добавления 1М соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и затем сушили с получением 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (300 мг) в виде твердого вещества серого цвета.
Подготовительный пример 4.
К смеси этил 5-метокси-3-(2-нитроэтил)-1Н-индол-2-карбоксилата (850 мг), ди-трет-бутил дикарбо-ната (2,54 г) и тетрагидрофурана (60,0 мл) добавляли никель Ренея (85,0 мг), затем перемешивали при температуре 60°С в течение 3 ч в атмосфере водорода (3,5 кгс/см2). Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=от 100:0 до 2:1) с получением этил 3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилата (761 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Подготовительный пример 5.
К смеси 3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (500 мг), диизопропилэтиламина (1,28 мл), гидрохлорида метиламина (303 мг) и ^^диметилформамида (10,0 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (853 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 20:1) с получением трет-бутил {2-[5-метокси-2-(метилкарбамоил)-1Н-индол-3-ил]этил}карбамата (520 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Подготовительный пример 6.
К смеси трет-бутил {2-[5-метокси-2-(метилкарбшоил)-Ш-индол-3-ил]этил}карбамата (520 мг) и диоксана (5,0 мл) добавляли хлористый водород (4М раствор в диоксане, 5,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-5-метокси-№метил-Ш-индол-2-карбоксамида (460 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Подготовительный пример 7.
К смеси 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (2,52 г) и дихлорметана (50,0 мл) добавляли трибромид бора (1,0М раствор в дихлорметане, 23,3 мл) при охлаждении льдом, затем медленно нагревали до комнатной температуры, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры -15°С и добавляли метанол (5,00 мл), затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и далее остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с силика-гелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 5:1) с получением 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-гидрокси-№метил-1Н-индол-2-карбоксамида (2,37 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
Подготовительный пример 8.
В водный раствор (30,0 мл) 3-фтор-4-метоксианилина (2,00 г) добавляли концентрированную соляную кислоту (3,20 мл). К этой смеси медленно при охлаждении льдом добавляли водный раствор (30,0 мл) нитрита натрия (1,12 г), затем перемешивали в течение 30 мин. К этой смеси добавляли 10%-ный водный раствор карбоната натрия, затем устанавливали рН равным 4,5 (раствор А). Добавляли гидроксид калия (954 мг) и растворяли в воде (30,0 мл), затем добавляли этил 2-оксопиперидине-3-карбоксилат (2,58 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (раствор В). К раствору В добавляли раствор А при охлаждении льдом, затем перемешивали в течение 4 ч при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили с получением 3-[(3-фтор-4-метоксифенил)гидразинилиден)]пиперидин-2-она (смесь Е- и Z-изомеров) (2,45 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
Подготовительный пример 9.
Смесь 3-[(3-фтор-4-метоксифенил)гидразинилиден]пиперидин-2-она (смесь Е- и Z-изомеров) (2,45 г) и муравьиной кислоты (25,0 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли воду (40,0 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с си-ликагелем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1) с получением 7-фтор-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-она (780 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Подготовительный пример 10.
К смеси 7-фтор-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-она (780 мг), этанола (5,00 мл) и воды (5,00 мл) добавляли гидроксид калия (1,58 г), затем перемешивали при температуре 80°С в
течение ночи. В реакционную смесь добавляли гидроксид калия (1,58 г), затем перемешивали при температуре 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (10,0 мл), к этой смеси добавляли уксусную кислоту (3,00 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 3-(2-аминоэтил)-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (607 мг) в виде твердого вещества красновато-коричневого цвета. Подготовительный пример 11.
К смеси 3-(2-аминоэтил)-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (150 мг) и тетрагидро-фурана (1,88 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,204 мл) и дифторуксусный ангидрид (0,073 мл), затем перемешивали в течение 3 ч. К этой смеси затем добавляли дифторуксусный ангидрид (0,073 мл), далее перемешивали в течение 3 ч. К этой смеси добавляли дифторуксусный ангидрид (0,073 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем перемешивали в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, затем слегка подкисляли путем добавления 1М соляной кислоты. Эту смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (182 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Подготовительный пример 12.
К смеси 7-хлор-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-она (2,35 г), этанола (15,0 мл) и воды (15,0 мл) добавляли гидроксид калия (8,94 г), затем перемешивали при температуре 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду. Кроме того, добавляли уксусную кислоту (примерно 8,00 мл) и затем ди-трет-бутил дикарбонат (1,64 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь слегка подкисляли с помощью 1М соляной кислоты, и затем экстрагировали этил-ацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с си-ликагелем (хлороформ:муравьиная кислота (10%-ный раствор в метаноле)=от 10:0 до 10:1) с получением 3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-6-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,70 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Подготовительный пример 13.
Смесь 1-(аллилокси)-2-хлор-4-нитробензола (55,2 г) и ^^диэтиланилина (50,0 мл) перемешивали при температуре 210°С в течение 6 ч, и затем перемешивали при температуре 175°С в течение ночи. При комнатной температуре рН реакционной смеси устанавливали равным 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты, затем экстрагировали эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=от 100:0 до 88:12) с получением 2-аллил-6-хлор-4-нитрофенола (30,1 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
Подготовительный пример 14.
К смеси 2-аллил-6-хлор-4-нитрофенола (30,0 г), ацетона (270 мл) и воды (30,0 мл) добавляли 2,5 мас.% раствора оксида осмия (VIII) в трет-бутаноле (10,0 мл) и 4-метилморфолин-4-оксид (18,1 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 41 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 1М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем из хлороформа и гексана с получением 3-(3-хлор-2-гидрокси-5-нитрофенил)пропан-1,2-диола (20,8 г).
Подготовительный пример 15.
К смеси 3-(3-хлор-2-гидрокси-5-нитрофенил)пропан-1,2-диола (18,7 г), тетрагидрофурана (300 мл) и воды (150 мл) при охлаждении льдом добавляли перйодат натрия (19,3 г), затем перемешивали в течение 3 ч при охлаждении льдом. К этой смеси осторожно при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (5,70 г), поддерживая внутреннюю температуру при 10°С или ниже, затем перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси добавляли боргидрид натрия (2,85 г), затем перемешивали в течение 30 мин и далее подкисляли при охлаждении льдом путем медленного добавления 1М соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=от 100:0 до 60:40) с получением 2-хлор-6-(2-гидроксиэтил)-4-нитрофенола (11,5 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
Подготовительный пример 16.
Смесь 2-хлор-6-(2-гидроксиэтил)-4-нитрофенола (11,3 г) и пиридина (41,8 мл) охлаждали до температуры -15°С. К этой смеси добавляли по каплям метансульфонил хлорид (4,04 мл), затем перемешивали при температуре -10°С в течение 30 мин. В эту реакционную смесь добавляли метансульфонилхлорид (2,02 мл), затем перемешивали при температуре -10°С в течение 20 мин. К этой смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем перемешивали в течение 2 ч, рН устанавливали равным 1 с помощью 6М соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток растворяли в этилацетате. К этой смеси добавляли триэтиламин (18,1 мл), затем перемешивали при температуре 78°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=от 100:0 до 70:30) с получением 7-хлор-5-нитро-2,3-дигидро-1-бензофурана (7,75 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
Подготовительный пример 17.
К смеси 7-хлор-5-нитро-2,3-дигидро-1-бензофурана (7,40 г) и этанола (300 мл) добавляли восстановленное железо (12,4 г) и концентрированную соляную кислоту (20,0 мл) при охлаждении льдом, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Эту смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и гидрокарбонатом натрия при охлаждении льдом, фильтровали через целит и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=от 80:20 до 60:40) с получением 7-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-амина (5,49 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Подготовительный пример 18.
К смеси смешанных (1,74 г) 4-хлор-1,2,6,8,9,10-гексагидро-7Н-фуро[3,2-е]пиридо[3,4-Ь]индол-7-она и 10-хлор-2,3,5,7,8,9-гексагидро-6Н-фуро[2,3-f]пиридо[3,4-b]индол-6-она и этанола (20,0 мл) добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (20,0 мл), затем нагревали до температуры 80°С и перемешивали в течение ночи. Эту смесь нагревали до температуры 100°С и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали льдом, и затем добавляли тетрагидрофуран (40,0 мл) и воду (40,0 мл). Затем добавляли раствор ди-трет-бутил дикарбоната (1,44 г) в тетрагидрофуране (40 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (13,0 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали (прибл. рН 8) уксусной кислотой и добавляли гидрокарбонат натрия (2,78 г). Затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (2,16 г), после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. рН реакционной смеси устанавливали равным 3 с помощью уксусной кислоты и 6М соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем полученный остаток промывали раствором гексан:этилацетат=5:1 с получением смеси (1,85 г) 8-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-4-хлор-1,6-дигидро-2H-фуро[3,2-е]индол-7-карбоновой кислоты и 7-{2-[(трет-бутоксикарбонил)ами-но]этил}-8-хлор-3,5-дигидро-2Н-фуро[2,3-Циндол-6-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.
Подготовительный пример 19.
К смеси смешанных (1,48 г) 4-фтор-1,2,6,8,9,10-гексагидро-7Н-фуро[3,2-е]пиридо[3,4-Ь]индол-7-она и 10-фтор-2,3,5,7,8,9-гексагидро-6Н-фуро[2,3-f]пиридо[3,4-b]индол-6-она и этанола (20,0 мл) добавляли смесь гидроксида калия (11,0 г) и воду (10,0 мл), затем нагревали до температуры 100°С и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали льдом и затем нейтрализовали уксусной кислотой (9,63 мл). Добавляли гидрокарбонат натрия (5,05 г) и затем ди-трет-бутил дикарбонат (2,05 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней рН реакционной смеси устанавливали равным 3 с помощью уксусной кислоты и 6М соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (2,55 г) 6-(трет-бутоксикарбонил)-8-{2-[(трет-бутоксикарбо-нил)амино]этил}-4-фтор-1,6-дигидро-2H-фуро[3,2-e]индол-7-карбоновой кислоты и 5-(трет-бутоксикарбонил)-7-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-8-фтор-3,5-дигидро-2H-фуро[2,3-f]индол-6-карбоновой кислоты.
Подготовительный пример 20.
К смеси трет-бутил {2-[5-бром-7-(метилкарбамоил)-1,6-дигидро-2Н-фуро[3,2-е]индол-8-ил]этил}карбамата (569 мг), триэтиламина (0,724 мл), тетрагидрофурана (10,0 мл) и этанола (30,0 мл) добавляли 10%-ный палладий на углероде (содержит 50% воды, 284 мг) в токе газообразного аргона,
затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода (3,2 кгс/см2). Катализатор отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил {2-[7-(метилкарбамоил)-1,6-дигидро-2H-фуро[3,2-е]индол-8-ил]этил}карбамата (434 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Подготовительный пример 21.
К смеси 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты (5,08 г), триэтиламина (5,18 мл) и трет-бутанола (91,9 мл) добавляли дифенилфосфорил азид (8,00 мл), затем перемешивали при температуре 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гек-сан:этилацетат=20:1-5:1) с получением трет-бутил (2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбамата (4,74 г).
Подготовительный пример 22.
К смеси трет-бутил (2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбамата (410 мг) и ацетонитрила (9,00 мл) добавляли N-бромсукцинимид (341 мг), затем перемешивали при температуре 65°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=от 100:0 до 92:8) с получением трет-бутил (6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбамата (178 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Подготовительный пример 23.
К смеси трет-бутил (6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбамата (2,75 г) и диоксана (15,0 мл) добавляли хлористый водород (4М раствор в диоксане, 15,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-амина (2,23 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Подготовительный пример 24.
Смесь 3-[(6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)гидразинилиден]пиперидин-2-она (смесь Е и Z изомеров) (137 мг) и уксусной кислоты (3,00 мл) перемешивали при температуре 115°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлоро-форм:метанол=от 100:0 до 96:4) с получением 5-бром-1,2,6,8,9,10-гексагидро-7Н-фуро[3,2-е]пиридо[3,4-ЭДиндол-7-она (40,0 мг) в виде твердого вещества красного цвета.
Подготовительный пример 25.
К смеси 8-(2-аминоэтил)-5-бром-1,6-дигидро-2Н-фуро[3,2-е]индол-7-карбоновой кислоты (523 мг), тетрагидрофурана (2,00 мл) и воды (2,00 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (540 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (456 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем остаток подкисляли 1М соляной кислотой, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 5-бром-8-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-1,6-дигидро-2Н-фуро[3,2-е]индол-7-карбоновой кислоты (622 мг) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Подготовительный пример 26.
К смеси смешанных (1,85 г) 8-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-4-хлор-1,6-дигидро-2H-фуро[3,2-е]индол-7-карбоновой кислоты и 7-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-8-хлор-3,5-дигидро-2Н-фуро[2,3-1]индол-6-карбоновой кислоты и диизопропилэтиламина (4,16 мл), гидрохлорида метиламина (988 мг) и ^^диметилформамида (37,0 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (2,77 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси при охлаждении льдом добавляли воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением твердого вещества желтовато-коричневого цвета. Его очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от толуол:хлороформ:метанол=5:4:0 до толуол:хлороформ:метанол=50:40:6) с получением трет-бутил {2-[4-хлор-7-(метилкарбамоил)-1,6-дигидро-2H-фуро[3,2-е]индол-8-ил]этил}карбамата (213 мг) высоко полярной фракции в качестве соединения по примеру получения 26. Кроме того, низко полярную фракцию концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток затвердевал с этанолом с получением твердого вещества желтого цвета трет-бутил {2-[8-хлор-6-(метилкарбамоил)-3,5-дигидро-2Н-фуро[2,3-1]индол-7-ил]этил}карбамата (750 мг) в качестве соединения по примеру получения 66, как показано в таблице далее.
Подготовительный пример 27.
В водный раствор (30,0 мл) 3-бром-4-метоксианилина (2,60 г) добавляли концентрированную соля
ную кислоту (3,14 мл). К этой смеси медленно при охлаждении льдом добавляли водный раствор (30,0 мл) нитрита натрия (1,02 г), затем перемешивали в течение 30 мин. рН этой смеси устанавливали равным 4,5 путем добавления 10%-ного водного раствора карбоната натрия (раствор А). Добавляли гидроксид калия (866 мг) и растворяли в воде (30,0 мл), и затем добавляли этил 2-оксопиперидин-3-карбоксилат (2,35 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (раствор В). К раствору В добавляли раствор А при охлаждении льдом, и рН устанавливали равным 5 путем добавления уксусной кислоты, затем перемешивали в течение 4 ч при охлаждении льдом и далее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета (3,04 г). Смесь полученного твердого вещества (3,04 г) и муравьиной кислоты (25,0 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с си-ликагелем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1) с получением 7-бром-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридор^-^индол^-она (1,92 г) в виде твердого вещества коричневого цвета. Подготовительный пример 28.
К смеси 8-фтор-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-она (1,35 г) и этанола (5,00 мл) добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (5,00 мл), затем перемешивали при температуре 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли раствор ди-трет-бутил дикарбоната (2,00 г) в тетрагидрофуране (5,00 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь слегка подкисляли с помощью 1М соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:муравьиная кислота (10%-ный раствор в метаноле)=от 10:0 до 10:1) с получением твердого вещества бледно-желтого цвета (550 мг). К смеси полученного твердого вещества (550 мг), диизопропилэтиламина (1,41 мл), гидрохлорида метиламина (333 мг) и N,N-диметилформамида (21,7 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гек-сафторфосфат (938 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1) с получением трет-бутил {2-[7-фтор-5-метокси-2-(метилкарбамоил)-1Н-индол-3-ил]этил}карбамата (185 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Подготовительный пример 29.
К смеси 3-(2-аминоэтил)-4,6-дифтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,45 г) и тетра-гидрофурана (73,5 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (18,1 мл) и воду (15,0 мл). К этой смеси добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (2,97 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляли воду, после этого нейтрализовали с помощью 1М соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-4,6-дифтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (3,35 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Подготовительный пример 30.
К смеси 3-(1-аминопропан-2-ил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,00 г), 1М водного раствора гидроксида натрия (8,06 мл) и тетрагидрофурана (10,0 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,457 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь слегка подкисляли путем добавления 1М соляной кислоты. Эту смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(1-ацетамидпропан-2-ил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,16 г) в виде аморфного вещества коричневого цвета.
Подготовительный пример 31.
К смеси 3-(1-аминопропан-2-ил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,00 г) и тетрагидро-фурана (10,0 мл) добавляли 4-нитрофенил-1-метилкарбамат (790 мг), затем перемешивали при температуре 60°С в течение 3 ч. К этой смеси добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (5,00 мл), затем перемешивали в течение 1 ч. Смесь нейтрализовали путем добавления 1М соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-метокси-3-{1-[(метилкарбамоил)амино]пропан-2-ил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,23 г) в виде вязкого маслянистого вещества коричневого цвета.
Подготовительный пример 32.
Смесь 3-[(7-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)гидразинилиден]пиперидин-2-она (смесь Е и Z изомеров) (3,66 г) и муравьиной кислоты (65,4 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлоро-форм:метанол=от 100:0 до 95:5) с получением твердого вещества оранжевого цвета. Это твердое вещество промывали этилацетатом с получением смеси (1,74 г) 4-хлор-1,2,6,8,9,10-гексагидро-7Н-фуро[3,2-е^иридоРД-^индол^-она и 10-хлор-2,3,5,7,8,9-гексагидро-6Н-фуро[2,3-f]пиридо[3,4-b]индол-6-она в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Подготовительный пример 33.
К смеси 3-(2-аминоэтил)-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,90 г) и тетрагидро-фурана (38,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (6,45 мл) и уксусный ангидрид (1,42 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (50,0 мл), затем перемешивали в течение 1 ч и подкисляли путем добавления 1М соляной кислоты (90,0 мл). Эту смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,21 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Подготовительные примеры 34-66.
Такими же способами, как описано в подготовительных примерах 1-33, были получены соединения, показанные в подготовительных примерах 34-66 в таблицах далее. Способы получения, структуры и физико-химические данные соединений по подготовительным примерам показаны в табл. 6-15.
Пример 1.
К смеси 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (100 мг), диизопропилэ-тиламина (0,310 мл), гидрохлорида метиламина (73,3 мг) и ^^диметилформамида (1,75 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1, 1, 3, 3-тетраметилуроний гексафторфосфат (206 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 20:1) с получением 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-^метил-1Н-индол-2-карбоксамида (80,0 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 2.
К смеси гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-5-метокси-№метил-1Н-индол-2-карбоксамида (90,0 мг) и дихлорметана (5,00 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,163 мл) и дифторуксусный ангидрид (0,0470 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлоро-форм:метанол=от 10:0 до 10:1). Полученный остаток затвердевал в смешанном растворителе из гекса-на:этилацетата=2:1 с образованием 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-метокси^-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (73,0 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 3.
К смеси гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-5-метокси-№метил-1Н-индол-2-карбоксамида (80,0 мг) и дихлорметана (4,44 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,145 мл) и пропионил хлорид (0,0296 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1). Полученный остаток затвердевал в смешанном растворителе из гексана:этилацетата=2:1 с образованием 5-метокси^-метил-3-[2-(1гоопиониламино)этил]-1Н-индол-2-карбоксамида (56,0 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 4.
К смеси гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-5-метокси-№метил-1Н-индол-2-карбоксамида (90,0 мг) и ацетонитрила (5,00 мл) добавляли 2-фторпропионовую кислоту (0,0495 мл), диизопропилэтиламин (0,272 мл) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (181 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1). Полученный остаток затвердевал в смешанном растворителе из гексана:этилацетата=2:1 с образованием 3-{2-[(2-фтор1гоопаноил)амино]этил}-5-метокси-^метил-1Н-индол-2-карбоксамида (70,0 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 5.
К смеси 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-гидрокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (102 мг) и ^^диметилформамида (3,00 мл) добавляли карбонат калия (55,2 мг) и этил йодид (0,0318 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, далее нагревали до температуры 60°С и пере
мешивали в течение ночи. К этой смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и после этого сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хло-роформ:метанол=от 100:0 до 94:6) с получением бесцветного твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали смесью гексан:этилацетат=2:1 с получением 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-этокси^-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (9,00 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Пример 6.
К смеси 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-гидрокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (103 мг), хлорацетонитрила (0,0313 мл) и ацетонитрила (3,00 мл) добавляли карбонат цезия (377 мг) и тетрабути-ламмоний йодид (24,4 мг), затем перемешивали при температуре 60°С в течение 3 ч. К этой смеси добавляли хлорацетонитрил (0,0209 мл), затем перемешивали при температуре 60°С в течение 1 ч. К этой смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и далее сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 94:6) с получением твердого вещества бледно-желтого цвета. Полученное твердое вещество промывали смесью гексан:этилацетат=2:1 с получением 5-(цианометокси)-3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (5,00 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 7.
К смеси 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (200 мг), хлорида аммония (110 мг), 1-гидроксибензотриазола (140 мг) и ацетонитрила (4,00 мл) добавляли триэтиламин (0,300 мл) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (200 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хло-роформ:метанол=от 96:4 до 9:1). К полученному сырому продукту добавляли этилацетат с последующим нагреванием. Затем добавляли диизопропиловый эфир, далее перемешивали при комнатной температуре. Полученный твердый продукт собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 3-(2-ацетамидоэтил-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида (153 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 8.
К гидрохлориду 3-(2-аминоэтил)-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (167 мг) добавляли тетрагидрофуран (2,00 мл), триэтиламин (0,246 мл) и 1,1'-карбонилдиимидазол (143 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Далее добавляли метиламин (2М раствор в тетра-гидрофуране, 1,77 мл), затем нагревали до температуры 50°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли силикагель, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 20:1) с получением 5-метокси^-метил-3-{2-[(метилкарба-моил)амино]этил}-1Н-индол-2-карбоксамида (144 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 9.
К гидрохлориду 3-(2-аминоэтил)-5-метокси^-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (100 мг) добавляли тетрагидрофуран (1,20 мл), триэтиламин (0,147 мл) и этилизоцианат (0,0415 мл), затем перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси добавляли силикагель и метанол, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлоро-форм:метанол=от 100:0 до 94:6) с получением бесцветного твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали смесью гексан/этилацетат с получением 3-{2-[(этилкарбамоил)амино]этил}-5-метокси-^метил-1Н-индол-2-карбоксамида (86,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 10.
К смеси гидрохлорида 3-(2-шиноэтил)-5-метокси^-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (116 мг), дии-зопропилэтиламина (0,146 мл) и тетрагидрофурана (4,63 мл) добавляли 4-нитрофенил-1-метоксикарбамат (90,9 мг), нагревали до температуры 60°С и перемешивали в течение 3,5 ч. К этой смеси добавляли хлороформ и 1М водный раствор гидроксида натрия, затем перемешивали, и органический слой отделяли с использованием разделителя фаз (Biotage) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлоро-форм:метанол=от 50:1 до 10:1 аминосиликагель). Полученный сырой продукт затвердевал в диизопропи-ловом эфире, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 5-метокси-3-{2-[(метоксикарбшоил)амино]этил}-№метил-1Н-индол-2-карбоксамида (42,6 мг).
Пример 11.
К смеси 3-(2-аминоэтил)-5-метокси-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты (123 мг) и тетрагидрофурана (2,00 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,448 мл) и уксусный ангидрид (0,074 мл),
затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (3,00 мл), затем перемешивали в течение 1 ч и далее добавляли 1М соляную кислоту (3,00 мл) с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле, нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка (144 мг), гидрохлорида метиламина (175 мг), диизопропилэтиламина (0,622 мл) и ^^диметилформамида (4,65 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (592 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 100:1 до 20:1), и полученный сырой продукт затвердевал в диэтиловом эфире, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-N-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида (81,0 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Пример 12.
К смеси 3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-6-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (300 мг), диизопропилэтиламина (0,696 мл), гидрохлорида метиламина (165 мг) и N,N-диметилформамида (11,8 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гек-сафторфосфат (464 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 10:1) с получением твердого вещества белого цвета (190 мг). К смеси полученного твердого вещества (190 мг) и диоксана (5,00 мл) добавляли хлористый водород (4М раствор в диоксане, 5,00 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета (158 мг). К смеси полученного твердого вещества (47,0 мг) и дихлорметана (5,00 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,126 мл) и уксусный ангидрид (0,016 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1). Полученный остаток промывали смесью диизопропиловый эфир:диэтиловый эфир с получением 3-(2-ацетамидоэтил)-6-хлор-5-метокси-^метил-1Н-индол-2-карбоксамида (33,0 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 13.
К смеси трет-бутил {2-[7-фтор-5-метокси-2-(метилкарбамоил)-1Н-индол-3-ил]этил}карбамата (185 мг) и диоксана (4,87 мл) добавляли хлористый водород (4М раствор в диоксане, 5,09 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета (140 мг). К смеси полученного твердого вещества (70,0 мг) и дихлорметана (5,00 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,119 мл) и уксусный ангидрид (0,0329 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикаге-лем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1). Полученный остаток затвердевал в смеси гек-сан:этилацетат=1:1 с получением 3-(2-ацетшидоэтил)-7-фтор-5-метокси-^метил-1Н-индол-2-карбоксамид (31,0 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Такими же способами, как описано в примерах 1-13, были получены соединения по примерам 1429, 31-33, 35-37 и 39-55, показанные в таблицах далее.
Пример 30.
К смеси трет-бутил [2-(2-карбамоил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]карбамата (1,72 г) и диоксана (15,0 мл) добавляли хлористый водород (4М раствор в диоксане, 15,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета (1,15 г). К смеси полученного твердого вещества желтого цвета (100 мг) и дихлорметана (5,56 мл) добавляли диизопропилэ-тиламин (0,190 мл) и бутирилхлорид (0,0388 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1). Полученный остаток затвердевал в смеси гексан:этилацетат=2:1 с получением 3-[2-(бутириламино)этил]-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида (77,0 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 34.
К смеси 3-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-6-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (300 мг), диизопропилэтиламина (0,696 мл), гидрохлорида метиламина (165 мг) и N,N-диметилформамида (11,8 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гек
сафторфосфат (464 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 10:1) с получением твердого вещества белого цвета (190 мг). К смеси полученного твердого вещества белого цвета (190 мг) и диоксана (5,00 мл) добавляли хлористый водород (4М раствор в диоксане, 5,00 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка (158 мг). К смеси полученного остатка (43,0 мг) и ди-хлорметана (2,69 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,116 мл) и бутирилхлорид (0,021 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 10:0 до 10:1). Полученный остаток промывали смесью диизопропиловый эфир:диэтиловый эфир с получением 3-[2-(бутириламино)этил]-6-хлор-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (35,0 мг) в виде твердого вещества белого цвета. Пример 38.
К смеси трет-бутил [2-(2-карбамоил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]карбамата (1,72 г) и диоксана (15,0 мл) добавляли хлористый водород (4М раствор в диоксане, 15,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета (1,15 г). К смеси полученного твердого вещества желтого цвета (100 мг) и диизопропилэтиламина (0,317 мл), 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (0,065 мл) и ацетонитрила (5,00 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (211 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 10:1) с получением 5-метокси-3-{2-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]этил}-1Н-индол-2-карбоксамида (90,0 мг).
Пример 56.
К смеси 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,11 г), диизопропилэтиламина (6,14 мл), гидрохлорида метиламина (1,45 г) и ^^диметилформамида (42,2 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (6,82 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом и потом экстрагировали смесью хлороформ/метанол (10:1).
Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с си-ликагелем (хлороформ:метанол=от 100:0 до 10:1) с получением 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-№метил-1Н-индол-2-карбоксамида (1,64 г).
Предварительно полученный 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси^-метил-1Н-индол-2-карбоксамид (1,46 г) растворяли в теплом этаноле (18 мл), охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при температуре 50°С в течение ночи при пониженном давлении с получением 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (1,00 г) в виде бесцветных кристаллов.
Пример 57.
К смеси 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,48 г), гидрохлорида метиламина (2,54 г), диизопропилэтиламина (9,00 мл) и ^^диметилформамида (49,6 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (8,57 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляли ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом и потом подвергали экстракции смесью хлороформ/метанол (10:1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые продукты отделяли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хло-роформ:метанол=от 100:0 до 10:1) с получением 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси^-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (1,42 г).
Предварительно полученный 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-^метил-1Н-индол-2-карбоксамид (1,24 г) растворяли в теплом этаноле (23 мл), охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили при температуре 50°С в течение ночи при пониженном давлении с получением 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (932 мг).
Структуры соединений по примерам показаны в табл. 16-25, и физико-химические данные и спосо
бы получения показаны в табл. 26-29 соответственно.
Пред прим
ПСин
Структура
Данные
N02 O-Et
ESI+ 293
j^Me
ESI+ 305
_/ Me
Meotw
^*> ^-N OH
ESI+ 277
N-Boc
Me0rx^°
O-Et
ESI+ 363
N-Boc
MeotxC°
^^~N N-Me
ESI+ 348
NH2
Me0XX^° HCI
4X^N N-Me H H
ESI+ 248
Пред прим
ПСин
Структура
Данные
^ОН
JC°h
02N^^CI
ESI- 246
JC°h
02N^^CI
APCI/ESI- 216
EI 199,201
ESI+ 170
N-Boc
N-Boc CI -/
W-N' о
APCI/ESI- 379
Таблица 9
Пред прим
ПСин
Структура
Данные
N-Boc
Вое
N-Boc
<°-А-Сч0Н
Вое
APCI/ESI- 463
N-Boc
APCI/ESI- 358
¦Ах-
EI 235
¦Ах-
ESI+ 314, 316
ESI+214, 216
Ц^М 0
X н
EI 306, 308
N-Boc
°?хС0Н
ysj о
ESI+ 425, 427
Пред прим.
ПСин
Структура
Данные
N-Boc
C|.^^5^'N-Me
APCI/ESI-: 392
toft:
ESI+:295. 297
N-Boc
ySi н-ме
ESI+: 366
N-Boc F^^"N ОН
ESI+: 371
"J MeV_j Me
ESI+:291
Me ,N N-Me
ESI+: 306
Пред прим.
ПСин
Структура
Данные
ы-Вос
Ме0хх^°
^""А N-Me Me
ES1+- 362
N-Boc \#^-N NH2
ESI-: 332
F-^^N N-Me H H
ESI+: 284
NH2
APCI/ESI+: 260
C|JU*L-N N-Me
APCI/ESI+: 294
оО^Г HCI
fJLAN N-Me
ESI+: 278
NH,
N-Me HCI
APCI/ESI+: 260
Пред прим
ПСин
Структура
Данные
MeO^NL^/-NH 0
ESI+ 218
Me0Y%-4IvNH
F^si^'-N о
ESI+ 236
NH2
ВГАД-М ОН
ESI- 311, 313
NH2
\J^N ОН
ESI+ 236
F J(tm)2
ESI+ 271
NH2 V^N 0
X H
ESI+ 325, 327
NH2
p-'V^N OH
FAB+ 254
Br^^^N OH
ESI+391,393
Пример
Структура
/ Me
Me0tXVf°
N-Me
^^N N-Me H H
меогтС°Р
^-^•N N-Me
^0'~-^~^N-Me
N-Me
Таблица 17
Пример
Структура
J Me
Me0t)> <0 H ^^~N N-Me
J-i.
Ч-^-N N-Me
} N-OMe
MeoYYW°
N-Me H H
J Me
Me0xx^°
C|-^^-N N-Me
Пример
Структура
N-Me
1 Me
F'^^-N N-Me
F^^N N-Me
"*°TCCV4°F
Br^^^N N-Me
Таблица 19
Пример
Структура
/ Me
Me^J Me
\*=^N N-Me H H
пЛ N"Me
Me0TXV4°H
4#*^N N-Me H H
4^N N-Me
Ч/^-N NH2
JA-Me
Пример
Структура
\АА о
С|АЛы N-Me
pA^N^N-Me
^^N[^-Me
/-' Me
Me0t)CV40
NH2
Таблица 21
Пример
Структура
г-1 Me
ме0ГТУч0
^^N N-Me
/N"\-OMe
MeorxC°
4^-N N-Me
г-1 Me
Me0xx^°
CI^^N N-Me
r-1 Me
ме0Гг> ч0
F^^~N N-Me
J^Me
Me0xx^°
F^^"N N-Me
Пример
Структура
, Я
F^^SN N-Me
Meotx^°
Ч^-N N-Me H H
' A'
MeOvJv^i о F F^^"N N-Me
H"Me
CI^^N-Me
Таблица 23
Пример
Структура
°AvfF
F^-^N N-Me
V^N N-Me
F^^-N N-Me H H
F^=^N N-Me
Ч^-N N-Me H H
Прим.
Син
ДАННЫЕ
ESI+: 290 1Н-ЯМР (ДМСО-ds) 5:
1,79 (ЗН, с), 2,83 (ЗН, д, J=4,5 Гц), 3,073,24 (4Н, м), 3,77 (ЗН, с), 6,85 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,09 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7, 93-7, 98 (1Н, м) , 8,128,17 (1Н, м), 11,03 (1Н, с)
ESI+: 326 1Н-ЯМР (ДМСО-ds) 5:
2,82 (ЗН, д, J=4, 6 Гц) , 3, 18 (2Н, т, J=7, 2 Гц), 3, 35-3, 39 (2Н, м) , 3,78 (ЗН, с), 6,14 (1Н, т, J=53,8 Гц), 6,86 (1Н, дд, J=2, 4, 8,8 Гц), 7,11 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,29 (1Н, д, J=8, 8 Гц) , 7, 93-7, 97 (1Н, м) , 9, 01-9, 06 (1Н, м) , 11,05 (1Н, с) т.пл. : 212-215°С
ESI+: 304
ESI+: 322
ESI+: 340
ESI+: 351
ESI+: 294
ESI+: 305 1Н-ЯМР (flMCO-d6) 5:
2,57 (ЗН, д, J=4, 7 Гц) , 2,85 (ЗН, д, J=4, 5 Гц), 3, 03-3, 09 (2Н, м) , 3,14-3,21 (2Н, м) , 3,7 7 (ЗН, с) , 5, 8 8 (1Н, кв, J=4, 7 Гц) , 6, 12 (1Н, т, J=5, 1 Гц) , 6, 84 (1Н, дд, J=2, 5, 8, 8 Гц), 7,08 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,28 (1Н, д, 8,8 Гц), 8,02 (1Н, кв, J=4,5 Гц), 11,03 (1Н, с)
ESI+: 319
ESI+: 321
ESI+: 291
ESI+:
320
ESI+:
302
ESI+:
316
ESI+:
304
ESI+:
316
ESI+:
318
1Н-ЯМР (flMCO-de) б:
0, 82
(ЗН, т, J=7, 4
Гц) ,
44-1,53
(2Н, м) ,
2,01
(2Н, т, J=7,3
Гц) ,
83 (ЗН,
Д, J=4,6
Гц) ,
3,07-3,11 (2Н,
м) ,
22-3,27
(2Н, м) ,
3, 78
(ЗН, с), 6,85
(1Н,
J=2,4,
8,9 Гц),
7, 10
(1Н, д, J=2,4
Гц) ,
28 (1Н,
Д, J=8,9
Гц) ,
7, 94-7, 99 (1Н,
м) ,
05-8,08
(1Н, м) ,
11, 02
(1Н, с)
ESI+:
320
Прим.
Син
ДАННЫЕ
ESI+: 344
1Н-ЯМР (flMCO-dg) 5:
2,82 (ЗН, д, J=4,6 Гц), 3,19 (2Н, т, J=7, 0 Гц), 3, 35-3, 40 (2Н, м) , 3,79 (ЗН, с), 6,11 (1Н, т, J=53,8 Гц), 6,77 (1Н, дд, J=2,0, 12,5 Гц), 6,98 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,07-8,12 (1Н, м) , 8, 95-8, 99 (1Н, м) , 11,38 (1Н, с)
ESI+: 340
ESI+: 340
ESI+: 308
1Н-ЯМР (flMCO-d6) 5:
1,79 (ЗН, с), 2,83 (ЗН, д, J=4,5 Гц), 3,063,14 (2Н, м) , 3,18-3,26 (2Н, м) , 3,85 (ЗН, с) , 7,2 0 (1Н, д, J=ll, 6 Гц) , 7,2 9 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7, 90-8, 02 (1Н, м) , 8,08-8,18 (1Н, м) , 11,12 (1Н, с) т.пл.: 209-212°С
ESI+: 344
1Н-ЯМР (flMCO-d6) 5:
2,81 (ЗН, д, J=4,5 Гц), 3,18 (2Н, т, J=7, 0 Гц), 3, 33-3, 42 (2Н, м) , 3,85 (ЗН, с), 6,13 (1Н, т, J=53,7 Гц), 7,22 (1Н, д, J=ll, 5 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7, 88-8, 00 (1Н, м) , 8, 95-9, 08 (1Н, м) , 11,13 (1Н, с) т.пл.: 196-200°С
Кроме того, структуры других соединений формулы (I), показаны в табл. 30-34. Они могут быть легко получены любым из способов получения, описанных выше, способами, описанными в примерах, способами, очевидными специалистам в данной области техники, или их модифицированными вариантами.
MeOyNj^^^ р
N-Me
Н Н
H H
F> V^~N N-Me
Cl-^^N N-Me
N-Me Н Н
MeO^J^^/o
^-vS^N N-Me H H
^~А-и N-Me Н Н
M8CIyVVJ0 F
4^^N N-Me H H
^*^N N-Me H H
^vs^N N-Et H H
/ Me F-^^N N-Et
; Me CI-^^N N-Et
Таблица 32
j1 Me
^-^N N-Et H H
^^^C/^N-Et H H
F'^#^N N-Et
^тЯ"'
CI-^^N N-Et
^s^N N-Et H H
H H
I Me CI-^^N NH2
MeO^Nj,^^^ p NH2
CI-^^-N NH2
Me^/N Me
^J^N N-Me H H
м ^
Me, }ч Me
N-Me
н н
Me,/N Me
Meom- <0
F^^N N-Me
F-^^N N-Me H H
Me^ / Me
CI'^^N N-Me
Нд° Me, /N Me
CI^^N N-Me
Me iN Me
Me\Yv"0
Vj^N N-Me H H
Me, I^Me
k^N N-Me H H
^l^t^^Me
\^~N N-Me H H
Me, / Me
^5^"N N-Me H H
^^"-N N-Me H H
Таблица 34
Me, ,NJy-F
\H--N N-Me H H
Me0XVV4°F
F-^^"N N-Me H H
Me, /^"V"F
MeO^^J^ о F
с'^^тЧ N-Me H H
CI'^s^N N-Me
Me, P"VF
MeOv^^i^ 0 F
C|-^^~~N N-Me
Me ?"VF
N-Me H H
Me, J^"VF
^¦^N N-Me H H
N-Me H H
Me, J^'VF
Vjf^N N-Me H H
Промышленная применимость.
Соединение формулы (I) или его соль представляет собой соединение, которое действует в качестве
периферического агониста рецептора МТ1 и/или МТ2 и не проявляет снотворного действия в процессе введения эффективной дозы при использовании для лечения недержания мочи, и поэтому возможно отделить действие на недержания мочи и действие на заболевание центральной нервной системы. Таким образом, соединение формулы (I) или его соль может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения урологических заболеваний; в одном варианте осуществления изобретения симптомов нижних мочевых путей; в другом варианте осуществления изобретения симптома удержания мочи, в другом варианте осуществления изобретения недержания мочи; в еще одном варианте осуществления изобретения стрессового недержания мочи и тому подобное.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-М-метил-1Н-индол-2-карбоксамида,
3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-метокси-М-метил-1Н-индол-2-карбоксамида,
3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-М-метил-1И-индол-2-карбоксамида,
3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-М-метил-1И-индол-2-карбоксамида и
5 -метокси-Ы-метил-З -{2-[(метилкарбамоил)амино] этил} -1Н-индол-2-карбоксамида.
2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(2-ацетамидоэтил)-5-метокси-Ы-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-5-метокси-Ы-метил-1И-индол-2-карбоксамид.
4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-{2-[(дифторацетил)амино]этил}-6-фтор-5-метокси-Ы-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(2-ацетамидоэтил)-6-фтор-5-метокси-Ы-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 5-метокси-Ы-метил-3-{2-
[(метилкарбамоил)амино]этил}-1Н-индол-2-карбоксамид.
7. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения недержания мочи, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где соединение обладает действием агониста периферических рецепторов MT1 и/или МТ2.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая не проявляет снотворного действия при введении в эффективной дозе.
10. Применение соединения по п.1 при получении фармацевтической композиции для предотвращения или лечения недержания мочи.
11. Применение соединения по п.1 для предотвращения или лечения недержания мочи.
12. Способ предотвращения или лечения недержания мочи, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026090
026090
- 1 -
- 1 -
(19)
026090
026090
- 1 -
- 1 -
(19)
026090
026090
- 1 -
- 1 -
(19)
026090
026090
- 4 -
- 3 -
026090
026090
- 12 -
026090
026090
- 15 -
- 15 -
026090
026090
Таблица 1
- 17 -
- 18 -
026090
026090
- 20 -
- 20 -
026090
Таблица 6
026090
Таблица 6
- 34 -
- 34 -
026090
Таблица 8
026090
Таблица 8
- 35 -
- 35 -
026090
Таблица 10
026090
Таблица 10
- 36 -
- 36 -
026090
Таблица 12
026090
Таблица 12
- 37 -
- 37 -
026090
Таблица 14
026090
Таблица 14
- 38 -
- 38 -
026090
Таблица 16
026090
Таблица 16
- 39 -
- 39 -
026090
Таблица 18
026090
Таблица 18
- 40 -
- 40 -
026090
Таблица 20
026090
Таблица 20
- 41 -
- 41 -
026090
Таблица 22
026090
Таблица 22
- 42 -
- 42 -
026090
026090
- 43 -
- 43 -
026090
Таблица 29
026090
Таблица 29
- 46 -
- 46 -
026090
Таблица 31
026090
Таблица 31
- 47 -
- 47 -
026090
Таблица 33
026090
Таблица 33
- 48 -
- 48 -
026090
026090
- 49 -
- 49 -
|
