|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение, выбранное из:  2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой  3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой  4. Способ получения соединения формулы 13  или его соли, включающий ацилирование соединения формулы 8  диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9  или его соли, где R представляет собой (C 1 -C 6 )алкил; обработку соединения формулы 9 или его соли диметилформамиддиалкилацеталем с получением соединения формулы 10  или его соли, где каждый из R a и R b представляет собой (C 1 -C 6 )алкил; проведение реакции соединения формулы 10 или его соли с (S)-2-амино-3-метил-1-бутанолом с получением соединения формулы 11  или его соли; обработку соединения формулы 11 или его соли силилирующим агентом с получением соединения формулы 12  или его соли; и обработку соединения формулы 12 или его соли основанием с получением соединения формулы 13 или его соли. 5. Способ получения соединения формулы 8  включающий ацилирование соединения формулы 5  ацетилгалогенидом с получением соединения формулы 8. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что ацилирование выполняют в присутствии кислоты Льюиса. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трихлорид алюминия. 8. Способ получения соединения формулы 9  или его соли, включающий ацилирование соединения формулы 8  диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9 или его соли, где R представляет собой (C 1 -C 6 )алкил. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что R представляет собой этил. 10. Способ по любому из пп.8, 9, отличающийся тем, что ацилирование проводят с использованием основания. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой алкоксид металла. 12. Способ по любому из пп.5-7, дополнительно включающий ацилирование соединения формулы 8  диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9  где R представляет собой (C 1 -C 6 )алкил. 13. Способ по п.8 или 12, дополнительно включающий обработку соединения формулы 9 или его соли диметилформамиддиалкилацеталем с получением соединения формулы 10  или его соли, где каждый из R a и R b представляет собой (C 1 -C 6 )алкил. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что каждый из R a и R b представляет собой метил. 15. Способ по п.13 или 14, дополнительно включающий проведение реакции соединения формулы 10  или его соли с (S)-2-амино-3-метил-1-бутанолом с получением соединения формулы 11  или его соли. 16. Способ по п.15, дополнительно включающий обработку соединения формулы 11 или его соли силилирующим агентом с получением соединения формулы 12  или его соли. 17. Способ по п.16, дополнительно включающий обработку соединения формулы 12  или его соли основанием с получением соединения формулы 13  или его соли. 18. Способ по п.4, дополнительно включающий превращение соединения формулы 8 или его соли в соединение формулы 13 или его соль по любому из способов, описанных в любом из пп.8-11 и 13-17.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение, выбранное из: 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 4. Способ получения соединения формулы 13 или его соли, включающий ацилирование соединения формулы 8 диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9 или его соли, где R представляет собой (C 1 -C 6 )алкил; обработку соединения формулы 9 или его соли диметилформамиддиалкилацеталем с получением соединения формулы 10 или его соли, где каждый из R a и R b представляет собой (C 1 -C 6 )алкил; проведение реакции соединения формулы 10 или его соли с (S)-2-амино-3-метил-1-бутанолом с получением соединения формулы 11 или его соли; обработку соединения формулы 11 или его соли силилирующим агентом с получением соединения формулы 12 или его соли; и обработку соединения формулы 12 или его соли основанием с получением соединения формулы 13 или его соли. 5. Способ получения соединения формулы 8 включающий ацилирование соединения формулы 5 ацетилгалогенидом с получением соединения формулы 8. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что ацилирование выполняют в присутствии кислоты Льюиса. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трихлорид алюминия. 8. Способ получения соединения формулы 9 или его соли, включающий ацилирование соединения формулы 8 диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9 или его соли, где R представляет собой (C 1 -C 6 )алкил. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что R представляет собой этил. 10. Способ по любому из пп.8, 9, отличающийся тем, что ацилирование проводят с использованием основания. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой алкоксид металла. 12. Способ по любому из пп.5-7, дополнительно включающий ацилирование соединения формулы 8 диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9 где R представляет собой (C 1 -C 6 )алкил. 13. Способ по п.8 или 12, дополнительно включающий обработку соединения формулы 9 или его соли диметилформамиддиалкилацеталем с получением соединения формулы 10 или его соли, где каждый из R a и R b представляет собой (C 1 -C 6 )алкил. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что каждый из R a и R b представляет собой метил. 15. Способ по п.13 или 14, дополнительно включающий проведение реакции соединения формулы 10 или его соли с (S)-2-амино-3-метил-1-бутанолом с получением соединения формулы 11 или его соли. 16. Способ по п.15, дополнительно включающий обработку соединения формулы 11 или его соли силилирующим агентом с получением соединения формулы 12 или его соли. 17. Способ по п.16, дополнительно включающий обработку соединения формулы 12 или его соли основанием с получением соединения формулы 13 или его соли. 18. Способ по п.4, дополнительно включающий превращение соединения формулы 8 или его соли в соединение формулы 13 или его соль по любому из способов, описанных в любом из пп.8-11 и 13-17.
Евразийское
патентное
ведомство
026089
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201590018
(22) Дата подачи заявки 2013.08.01
(51) Int. Cl.
C07D 215/56 (2006.01) C07C 43/29 (2006.01) C07C 49/84 (2006.01)
(54)
СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРАЗЫ
(31) 61/679,475
(32) 2012.08.03
(33) US
(43) 2015.05.29
(86) PCT/US2013/053295
(87) WO 2014/022707 2014.02.06
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Псион Доминика, Томаси Кэрри, Уиткомб Марк Чарльз, Доуди Эрик Д., Фу Вэньи, Маклеод Патрисия (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU) (56) WO-A1-2009036161
SATO M. ET AL.: "Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vo1. 49, no. 5, 5 March 2006 (2006-03-05), pages 1506-1508, XP002507281, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/ JM0600139 [retrieved on 2006-02-15], scheme 1
SORBERA L.A. ET AL.: "GS-9137: anti-HIV agent HIV integrase inhibitor", DRUGS OF
THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 31,
no. 4, 1 January 2006 (2006-01-01), pages 310-313,
XP009095707, ISSN: 0377-8282, DOI: 10.1358/
DOF.2006.031.04.982081, scheme 1
(57) В изобретении предложены способы синтеза и синтетические промежуточные соединения, которые могут быть использованы для получения 4-оксохинолоновых соединений, обладающих полезной способностью ингибировать интегразу.
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/679475, поданной 3 августа 2012 г., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Уровень техники
В публикации международной заявки WO 2004/046115 предложены некоторые 4-оксохинолоновые соединения, которые подходят для применения в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ. Указано, что эти соединения подходят для применения в качестве агентов против ВИЧ.
В публикации международной заявки WO 2005/113508 описаны некоторые конкретные кристаллические формы одного из указанных 4-оксохинолоновых соединений (а именно, 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолон-3-карбоновой кислоты). Сообщается, что эти конкретные кристаллические формы обладают превосходной физической и химической стабильностью по сравнению с другими физическими формами указанного соединения.
В международной заявке WO 2009/036161 и международной заявке WO 2008/033836 описаны способы получения 4-оксохинолоновых соединений, описанных в WO 2004/046115 и WO 2005/113508.
В настоящее время существует необходимость в улучшенных способах получения 4-оксохинолоновых соединений, описанных в публикации международной заявки WO 2004/046115 и публикации международной заявки WO 2005/113508. В частности, существует необходимость в новых синтетических способах, осуществление которых является более простым или менее затратным, или требует меньшего количества синтетических стадий, или которые обеспечивают более высокий выход или исключают применение токсичных или дорогостоящих реагентов, или в которых исходные материалы проще применять или очищать.
Краткое описание изобретения
В изобретении предложены новые способы синтеза и синтетические промежуточные соединения, которые подходят для получения 4-оксохинолоновых соединений, описанных в публикации международной заявки WO 2004/046115 и публикации международной заявки WO 2005/113508. Соединение формулы 13 представляет собой одно из таких хинолоновых соединений. В частности, новые синтетические способы и промежуточные соединения согласно настоящему изобретению подходят для получения промежуточных соединений (например, соединения формулы 9), используемых для получения соединения формулы 13.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение
Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из:
или его соли, включающий превращение соединения формулы 8
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 13
в соединение формулы 13 или его соль.
или его соли, включающий превращение соединения формулы 4
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 13
в соединение формулы 13 или его соль.
или его соли, включающий превращение соединения формулы 5
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 13
в соединение формулы 13 или его соль.
или его соли, включающий превращение соединения формулы 2
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 13
в соединение формулы 13 или его соль, где Ry представляет собой галоген.
включающий ацилирование соединения формулы 8
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 9
с получением соединения формулы 9, где R представляет собой (С^С^алкил.
включающий ацилирование соединения формулы 5
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 8
с получением соединения формулы 8.
включающий восстановление соединения формулы 4
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 5
до соединения формулы 5.
включающий арилирование соединения формулы 6
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 5
с получением соединения формулы 5.
включающий превращение соединения формулы 2
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 4
в соединение формулы 4, характеризующийся тем, что обеспечивают возможность взаимодействия соединения формулы 2 с соединением формулы 3
с получением соединения формулы 4, где Ry представляет собой галоген.
включающий арилирование соединения формулы 1 или его соли
В другом варианте реализации изобретения предложен способ получения соединения формулы 4
с получением соединения формулы 4, характеризующийся тем, что соединение формулы 1 или его соль арилируют соединением формулы 3
с получением соединения формулы 4.
В изобретении предложены также другие синтетические способы и синтетические промежуточные соединения, описанные в настоящем документе, которые подходят для получения 4-оксохинолоновых соединений.
Подробное описание изобретения
Использованы следующие определения, если не указано иное. Галоген, галогенид или гало представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Алкил означает как линейные, так и разветвленные группы, но ссылка на конкретный радикал, такой как пропил, охватывает только радикал с неразветвленной цепью, а изомер с разветвленной цепью, такой как изопропил, упоминается отдельно.
Специалистам в данной области техники понятно, что соединение, содержащее хиральный центр, может существовать и может быть выделено в оптически активных и рацемических формах. Некоторые соединения могут демонстрировать полиморфизм. Следует понимать, что изобретение охватывает способы получения любых рацемических, оптически активных, полиморфных, таутомерных или стереоизо-мерных форм или их смесей, соединения, описанного в настоящем документе; в данной области техники общеизвестны способы получения оптически активных форм (например, разделением рацемической формы методом перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением с применением хиральной неподвижной фазы).
Также следует понимать, что соединения, изображенные в настоящем документе, могут быть или не быть показаны с абсолютной стереохимией. Если соединение изображено со стереохимическими связями (например, сплошными, сплошными клиновидными, или пунктирными, или штриховыми клиновидными связями), то это означает, что показан определенный стереоизомер (например, диастереомер или энантиомер). Соответственно, если это применимо, в одном из вариантов реализации стереоизомер соединения, изображенного в настоящем документе, приблизительно на > 99% обогащен указанным сте-реоизомером. В другом варианте реализации стереоизомер соединения, изображенного в настоящем документе, приблизительно на > 98% обогащен указанным стереоизомером. В другом варианте реализации стереоизомер соединения, изображенного в настоящем документе, приблизительно на > 95% обогащен указанным стереоизомером. В другом варианте реализации стереоизомер соединения, изображенного в настоящем документе, приблизительно на > 90% обогащен указанным стереоизомером. В другом варианте реализации стереоизомер соединения, изображенного в настоящем документе, приблизительно на > 80% обогащен указанным стереоизомером. В другом варианте реализации стереоизомер соединения, изображенного в настоящем документе, приблизительно на > 70% обогащен указанным стереоизомером. В другом варианте реализации стереоизомер соединения, изображенного в настоящем документе, приблизительно на > 60% обогащен указанным стереоизомером. В другом варианте реализации стереоизомер соединения, изображенного в настоящем документе, приблизительно на > 50% обогащен указанным сте-реоизомером.
Если соединения, описанные в настоящем документе, являются достаточно основными или кислотными для образования стабильных солей кислот или оснований, то в настоящем изобретении представлены также соли таких соединений. Такие соли могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений, например, для очистки указанных соединений. Примеры подходящих солей включают соли присоединения органических кислот, образованные с кислотами, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, а-кетоглутарат и а-глицерофосфат. Также могут быть образованы подходящие неорганические соли, включая гидрохлоридные, сульфатные, нитратные, бикарбонатные и карбонатные соли.
Соли могут быть получены при помощи стандартных способов, общеизвестных в данной области техники, например взаимодействием достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, с образованием аниона. Также могут быть получены, например, соли карбоновых кислот со щелочными металлами (например, натрием, калием или литием) или с щелочно-земельными металлами (например, кальцием или магнием).
Конкретные и предпочтительные значения, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и диапазонов, представлены лишь для иллюстрации; они не исключают другие определенные значения или другие значения в пределах определенных интервалов для указанных радикалов и заместителей.
В частности, (С1-С6)алкил может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобу-тил, втор-бутил, пентил, 3-пентил или гексил.
Конкретное значение для Ry представляет собой Cl.
Конкретное значение для R представляет собой этил.
Конкретное значение для R представляет собой метил или этил.
Конкретное значение для R представляет собой метил.
Конкретное значение для R представляет собой метил.
Конкретное значение для Rb представляет собой метил.
На схеме 1 приведены общие способы настоящего изобретения, которые подходят для получения соединения формулы 9. Способы получения соединения формулы 9, описанные в настоящем документе, осуществляются за меньшее количество стадий и являются более эффективными, чем способы, используемые для получения соединения формулы 9, описанные в литературе (в публикации международной заявки WO 2004/046115 и публикации международной заявки WO 2005/113508), и, следовательно, обеспечивают значительное улучшение по сравнению с существующими способами. Кроме того, исходные материалы, используемые в способах получения соединения формулы 9, описанных в настоящем доку
менте, обладают преимущественными свойствами, включая простоту применения и простоту очистки.
Схема 1
В международной публикации WO 2004/031159 описано получение соединения формулы 4 из 2-фтор-3-хлор-М-метокси-Ы-метилбензамида и 2,4-диметоксифенилмагния бромида. Настоящее изобретение включает способ получения соединения 4, улучшенный по сравнению со способами WO 2004/031159 (схема 2). Преимущества предложенных способов включают меньшее количество стадий, необходимых для превращения соединения 1 в соединение 4, и применение соединения 1, соединения 2 (например, соединения 2а) и соединения 3 напрямую, в отличие от более сложных производных указанных соединений. Например, в способе, рассмотренном в WO 2004/031159, необходимо использовать органометаллическое производное соединения 3 (т.е. 2,4-диметоксифенилмагния бромид). Такие органометаллические производные могут обладать некоторыми нежелательными свойствами. Напротив, в настоящем изобретении соединение 3 использовано напрямую, что исключает также дополнительную стадию получения органометаллического реагента. Кроме того, для осуществления описанного в литературе способа необходимо применение амидного производного соединения 1 или соединения 2 (т.е. 2-фтор-3-хлор-М-метокси-]Ч-метилбензамида) для получения соединения 4; в отличие от этого, в предложенном способе соединение 1 и соединение 2 (например, соединение 2а) использовано напрямую.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ превращения соединения формулы 1 или его соли в соединение формулы 4. В конкретном варианте реализации в настоящем документе предложен способ превращения соединения формулы 1 или его соли в соединение формулы 4, при этом в указанном способе не используется органометаллический реагент. В одном аспекте соединение формулы 4 получают взаимодействием соединения формулы 1 или его соли с галогенирующим агентом с получением соединения формулы 2, и приведением в контакт соединения формулы 2 с соединением формулы 3 в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения формулы 4, при этом на стадии приведения в контакт не используется органометаллическое производное соединения 3. В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ превращения соединения формулы 2 в соединение формулы 4, где Ry представляет собой галоген. Конкретное значение для Ry представляет собой хлор (т.е. соединение 2а). В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ превращения соединения формулы 1 или его соли в соединение формулы 4, при этом а) соединение формулы 1 или его соль превращают в соединение формулы 2 и b) соединение формулы 2 превращают в
соединение формулы 4. Соединение формулы 1 или его соль может быть преобразовано в соединение формулы 2, включая соединение формулы 2а, при помощи множества подходящих галогенирующих агентов, пригодных для превращения карбоксигруппы в группу галогенангидрида кислоты. Например, соединение формулы 1 или его соль может быть преобразовано в соединение формулы 2а при помощи множества подходящих реагентов, пригодных для превращения карбоксигруппы в группу хлорангидрида кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, оксалилхлорид/]Ч,]Ч-диметилформамид, тионилхлорид/1Ч,]Ч-диметилформамид, диметилмонохлорсилан и пентахлорид фосфора. Подходящие растворители включают апротонные органические растворители, такие как галогенированные органические растворители (например, дихлорметан, хлорбензол, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или их смеси) и ароматические растворители (например, толуол). Реакция может быть беспрепятственно выполнена при температуре приблизительно от 10 до 30°C. Соединение формулы 2 (например, соединение формулы 2а) может быть преобразовано в соединение формулы 4 без выделения соединения формулы 2 (например, соединение формулы 2 может быть использовано напрямую). Так, соединение формулы 2 в виде раствора или смеси, содержащей растворитель и реагенты, из которых оно было получено (как описано выше), может быть преобразовано в соединение формулы 4, как описано в следующем абзаце. Соединение формулы 2 может быть необязательно выделено и необязательно очищено, а затем преобразовано в соединение формулы 4, как описано в следующем абзаце.
Соединение формулы 2 (например, соединение формулы 2а), как описано в предыдущем абзаце, может быть преобразовано в соединение формулы 4 добавлением соединения формулы 2 (например, в виде раствора или смеси с растворителем, из которой оно было получено) к смеси (например, суспензии) или раствору соединения формулы 3 и кислоты Льюиса в растворителе.
Смесь (например, суспензия) или раствор соединения формулы 3 и кислоты Льюиса могут быть получены первоначальным получением смеси кислоты Льюиса в органическом растворителе. Подходящие кислоты Льюиса включают, но не ограничиваются ими, хлорид алюминия, безводный хлорид железа, хлорид индия(Ш), хлорид олова(1У), хлорид висмута, ацетилацетонат кобальта(Ш), трифлат иттербия, сульфат железа(Ш), дихлорид-диоксид молибдена(У1), Amberlyst-15, трифлат висмута(Ш), трифлат цинка, хлорид олова(11), хлорид цинка, трифлат скандия, оксид цинка, трифлат олова(11), трифлат индия(Ш), трифлат галлия(Ш) и трифлат гафния. Подходящие растворители включают органические растворители, такие как ароматические растворители (например, толуол) и галогенированные органические растворители (например, дихлорметан, хлорбензол, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или их смеси). Добавление кислоты Льюиса к растворителю может быть беспрепятственно выполнено при различных температурах, таких как приблизительно от 0 до 30°C, с получением смеси (например, суспензии) или раствора. Смесь (например, суспензию) или раствор кислоты Льюиса в растворителе затем могут быть необязательно охлаждены приблизительно до 0-5°C, и в это время добавляют соединение формулы 3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения при добавлении соединения формулы 3 к смеси кислоты Льюиса и растворителя поддерживают температуру приблизительно при 28°C или ниже. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения перед добавлением соединения формулы 2 температуру доводят до 0-5°C.
Затем соединение формулы 2 (либо в виде раствора, как описано выше, либо в виде выделенного соединения) может быть добавлено к смеси (например, суспензии) или раствору соединения формулы 3 и кислоты Льюиса в растворителе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения температуру реакции соединения формулы 2 с соединением формулы 3 поддерживают приблизительно при 28°C или ниже.
Схема 3
Водоотнимающин
ацилирующий реагент
,F меи^л^ите (напр, Р205, HMDS)
I * и
Соединение формулы 1 или его соль также может быть превращена в соединение формулы 4 смешиванием с соединением формулы 3 и применением подходящего водоотнимающего ацилирующего реагента (схема 3). Подходящие водоотнимающие ацилирующие реагенты включают, например, пенток-сид фосфора/HMDS, пентоксид фосфора/диоксид кремния, метансульфоновую кислоту/пентоксид фосфора, трифторметансульфоновый ангидрид, полифосфорную кислоту, трифторуксусный ангидрид, триф-торуксусный ангидрид/трифлат висмута (III) или трифлат скандия, трифторуксусный ангид-рид/диэтилэфират трехфтористого бора или тетрагидрофурат, трифторметансульфоновы ангид-рид/диэтилэфират трехфтористого бора или тетрагидрофурат, трифторуксусный ангидрид/фосфорную кислоту. Подходящие растворители включают апротонные органические растворители, такие как галоге-нированные органические растворители (например, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан) и нитрометан. Реакция может быть беспрепятственно выполнена при температуре приблизительно от 0 до 50°C.
В другом варианте реализации настоящего изобретения дополнительно предложен способ превращения соединения формулы 4 в соединение формулы 13 или его соль, включающий:
a) превращение соединения формулы 4 в соединение формулы 9, например, по стадиям, приведенным на схемах 4, 6 и 7 и описанным ниже; и
b) превращение соединения формулы 9 в соединение формулы 13 или его соль, например, по любой из стадий, приведенных на схемах 8-12 и описанных ниже.
Получение соединения формулы 5 (схема 4).
Схема 4
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ восстановления соединения формулы 4 до соединения формулы 5 (схема 4). Соединение формулы 4 может быть восстановлено с получением соединения формулы 5 при помощи множества различных восстанавливающих агентов. Подходящие восстанавливающие агенты включают, но не ограничиваются ими, хлорид алюминия/комплекс борана и трет-бутиламина, хлорид алюминия/алюмогидрид лития, трифторуксусную ки-слоту/тетраметилдисилоксан, метансульфоновую кислоту/тетраметилдисилоксан, трифторуксусную кислоту/йод, фосфорную кислоту/йод, уксусную кислоту/йод, уксусную кислоту-трифторуксусную кислоту/йод, тетраметилдисилоксан/хлорид алюминия, триэтилсилан/трифторуксусную кислоту, тетраметил-дисилоксан/трифторуксусную кислоту/пентоксид фосфора, тетраметилдисилоксан/хлорид титана и йо-дид цинка/цианоборгидрид натрия. Другой подходящий восстанавливающий агент представляет собой трифторид бора (например, эфират трехфтористого бора)/боргидрид натрия. В настоящее изобретение включены также любые подходящие борные агенты, такие как, но не ограничиваясь ими, диэтилэфират трехфтористого бора, дибутилэфират трехфтористого бора, комплекс метилсульфида и трехфтористого бора, дегидрат трехфтористого бора, комплекс трет-бутил-метилового эфира и трехфтористого бора, комплекс трехфтористого бора и уксусной кислоты, комплекс трехфтористого бора и ацетонитрила, комплекс трехфтористого бора и фосфорной кислоты, комплекс трехфтористого бора и изофорондиами-на, диметиловый эфир трехфтористого бора, диэфират трехфтористого бора на оксиде алюминия и комплекс трехфтористого бора и этиламина. Подходящие растворители включают органические растворители, такие как полярные протонные и апротонные растворители, галогенированные растворители и ароматические растворители (например, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, этанол, хлорбензол, дихлорметан, этанол и нитрометан). Следует понимать, что некоторые растворители являются предпочтительными для некоторых определенных восстанавливающих агентов. Реакция может быть беспрепятственно выполнена при температуре ниже на схеме 6.
Схема 5
Соединение формулы 5 также может быть получено превращением соединения формулы 6 в соединение формулы 5 (схема 5). Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ превращения соединения формулы 6 в соединение формулы 5. Соединение формулы 6 может быть преобразовано в соединение формулы 5 первоначальным превращением соединения формулы 6 в активированное соединение (например, цинковое соединение), такое как соединение 7, которое затем преобразуют в соединение формулы 5. Подходящие реагенты для получения соединения 7 включают цинковые реагенты, такие как, но не ограничиваясь ими, 2п/ТМ8С1/1,2-дибромэтан. Подходящие реагенты для превращения соединения 7 в соединение 5 включают катализаторы, такие как, но не ограничиваясь ими, палладиевые катализаторы (например, Pd2dba3) и лиганды, такие как, но не ограничиваясь ими, фосфиновые лиганды (например, трифенилфосфин). Подходящие растворители включают органические растворители, такие как, но не ограничиваясь ими, полярные апротонные растворители (например, тетрагидрофуран). Реакция может быть беспрепятственно выполнена при температуре прибли
зительно от 0 приблизительно до 65°C.
В другом варианте реализации настоящего изобретения дополнительно предложен способ превращения соединения формулы 5 в соединение формулы 13 или его соль, включающий:
a) превращение соединения формулы 5 в соединение формулы 9, например, по стадиям, приведенным на схемах 6 и 7, и описанным ниже; и
b) превращение соединения формулы 9 в соединение формулы 13 или его соль, например, по любой из стадий, приведенных на схемах 8-12 и описанных ниже.
Получение соединения формулы 8 (схема 6).
Схема 6
Т| Т Ацетилгалогенид(напр., АсС1)
| Кислота Льюиса (напр., А1СЬ)
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ ацилирования соединения формулы 5 с получением соединения формулы 8. Соединение формулы 5 может быть ацилировано ацетилгалогенидом (например, ацетилхлоридом) с множеством различных кислот Льюиса. Подходящие кислоты Льюиса включают хлорид алюминия, безводный хлорид железа, хлорид индия(Ш), хлорид оло-ва(1У), хлорид висмута, ацетилацетонат кобальта(Ш), трифлат иттербия, сульфат железа(Ш), дихлорид-диоксид молибдена(У1), Amberlyst-15, трифлат висмута(Ш), трифлат цинка, хлорид олова(11), хлорид цинка, трифлат скандия, оксид цинка, трифлат олова(11), трифлат индия(Ш), трифлат галлия(Ш), трифлат гафния. Подходящие растворители включают органические растворители, такие как апротонные органические растворители, галогенированные растворители и ароматические растворители (например, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, хлорбензол, дихлорметан и нитрометан). Реакция может быть беспрепятственно выполнена при температуре приблизительно от -20 приблизительно до 30°C.
В другом варианте реализации настоящего изобретения дополнительно предложен способ превращения соединения формулы 8 в соединение формулы 13 или его соль, включающий:
a) превращение соединения формулы 8 в соединение формулы 9, например, по стадии, приведенной на схеме 7, и описанной ниже; и
b) превращение соединения формулы 9 в соединение формулы 13 или его соль, например, по любой из стадий, приведенных на схемах 8-12 и описанных ниже.
Получение соединения формулы 9 (схема 7).
Схема 7
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ ацилирования соединения формулы 8 с получением соединения формулы 9, где R представляет собой (С1-С6)алкил (схема 7). Конкретное значение для R представляет собой этил. Другое конкретное значение для R представляет собой метил. Соединение формулы 8 может быть ацилировано множеством различных ацилирующих реагентов и оснований. Подходящие ацилирующие реагенты включают диалкилкарбонаты, такие как ((С1-С6)алкилО)2(С=О) (например, диэтилкарбонат). Подходящие основания включают органические и неорганические основания (например, гидрид натрия, гидроксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, трет-амилат натрия, трет-амилат калия, бис-(триметилсилил)амид натрия). Подходящие растворители включают органические растворители, такие как апротонные и протонные органические растворители, и ароматические растворители (например, трет-бутил-метиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, толу-ол/тетрагидрофуран, трет-бутил-метиловый эфир/тетрагидрофуран, н-бутанол, диметилсульфоксид). Реакция может быть беспрепятственно выполнена при температуре приблизительно от 10 приблизительно
до 50°C.
В другом варианте реализации настоящего изобретения дополнительно предложен способ превращения соединения формулы 9 (из соединения формулы 8) в соединение формулы 13 или его соль, например, по любой из стадий, приведенных на схемах 8-12 и описанных ниже.
Получение соединения формулы 13 (схема 8).
Соединение формулы 9 может быть преобразовано в соединение формулы 13, где Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой (С1-С6)алкил, и R представляет собой (С1-С6)алкил, по способам, опи
санным в международной заявке WO 2009/036161 (с. 8-26) и международной заявке WO 2008/033836 (с. 9-34). Полное содержание международной заявки WO 2009/036161 (в частности, с. 8-26) и международной заявки WO 2008/033836 (в частности, стр. 9-34) включено в настоящий документ посредством ссылки. На схеме 8 указанные способы приведены в общем виде, а на схемах 9-12 описаны отдельные стадии.
Получение соединения формулы 10 (схема 9).
Схема 8
Соединение формулы 9 или его соль может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы 10, где Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой (С1-С6)алкил, и R представляет собой (С1-С6)алкил. Одно из конкретных значений для Ra представляет собой метил. Одно из конкретных значений для Rb представляет собой метил. Конкретное значение для R представляет собой этил. Другое конкретное значение для R представляет собой метил. В одном аспекте Ra и Rb представляют собой метил, a R представляет собой этил. Соединение формулы 9 может быть преобразовано в активированный алкилиденовый аналог, такой как соединение формулы 10, обработкой донором формиатной группы, таким как диалкилацеталь диметилформамида (например, диметилацеталь диметилформамида). Реакция может быть выполнена приблизительно при комнатной температуре или при повышенной температуре (например, приблизительно 100±50°C ). Указанная реакция может быть ускорена добавлением кислотного катализатора, такого как, например, алкановая кислота, бензойная кислота, сульфокислота или неорганическая кислота. Как правило, можно использовать приблизительно от 500 м.д. до 1% уксусной кислоты. Ход реакции можно контролировать любым подходящим способом (например, при помощи ВЭЖХ). Соединение формулы 10 может быть выделено или может быть использовано напрямую для получения соединения формулы 11, как описано ниже.
Получение соединения формулы 11 (схема 10).
Соединение 10 может быть смешано с (8)-2-амино-3-метил-1-бутанолом (S-валинол, приблизительно 1,1 эквивалента) с получением соединения 11. Ход реакции можно контролировать любым подходящим способом (например, при помощи ВЭЖХ). Соединение формулы 11 может быть выделено или использовано напрямую для получения соединения формулы 12, как описано ниже.
Получение соединения формулы 12 (схема 11).
Соединение формулы 11 может быть циклизовано с получением соединения формулы 12 обработкой силилирующим реагентом (например, ^0-бис-(триметилсилил)ацетамидом, М,0-бис-(триметилсилил)трифторацетамидом или гексаметилдисилазаном). Реакция может быть выполнена в полярном апротонном растворителе (например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон или ацетонитрил). Для ускорения реакции может быть необязательно добавлена соль (например, хлорид калия, хлорид лития, хлорид натрия или хлорид магния). При необходимости реакция может быть выполнена при повышенной температуре (например, при температуре приблизительно 100±20°C ) для достижения подходящего времени реакции. Ход реакции можно контролировать любым подходящим способом (например, при помощи ВЭЖХ). При выделении продукта может быть использована кислота для гидролиза всех силильных эфиров, которые образуются за счет реакции сили-лирующего реагента со спиртовым фрагментом соединения 11. Стандартные кислоты включают неорганические кислоты, сульфоновые кислоты или алкановые кислоты. Одной из конкретных кислот, которые могут быть использованы, является хлористоводородная кислота. По завершении гидролиза соединение 12 может быть выделено любым подходящим способом (например, хроматографией или кристаллизацией). В описанном выше превращении силирующий реагент временно защищает спирт, а затем удаляется. Это исключает необходимость в отдельных стадиях защиты и снятия защиты, увеличивая, таким образом, эффективность превращения.
Получение соединения формулы 13 (схема 12).
Соединение формулы 12 может быть преобразовано в соединение формулы 13 обработкой подходящим основанием (например, гидроксидом калия, гидроксидом натрия или гидроксидом лития). Например, для удобства может быть использовано приблизительно 1,3 эквивалента гидроксида калия. Указанная реакция может быть выполнена в любом подходящем растворителе, таком как, например, тетра-гидрофуран, метанол, этанол или изопропанол, или их смесь. Растворитель также может содержать воду. Для удобства может быть использована смесь изопропанола и воды. Ход реакции можно контролировать любым подходящим способом (например, при помощи ВЭЖХ). Первоначально образованную карбокси-латную соль можно нейтрализовать обработкой кислотой (например, хлористоводородной кислотой или уксусной кислотой). Например, для удобства может быть использовано приблизительно 1,5 экв. уксусной кислоты. После нейтрализации соединение формулы 13 может быть выделено при помощи любого подходящего приема (например, хроматографией или кристаллизацией). Соединение формулы 13 может быть кристаллизовано добавлением затравочного кристалла в раствор, содержащий соединение формулы 13. В публикации международной заявки WO 2005/113508 предложены некоторые конкретные кристаллические формы 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолон-3-карбоновой кислоты. Полное содержание публикации международной заявки W0 2005/113508 включено в настоящий документ посредством ссылки (в частности, см. страницы 12-62 указанной публикации). Конкретные кристаллические формы обозначены в указанной публикации как кристаллическая форма II и кристаллическая форма III. Кристаллическая форма II имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции с характеристическими пиками дифракции при дифракционных углах 26 (°) 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 и 25,22, измеренных при помощи порошкового рентгеновского дифрактометра. Кристаллическая форма III имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции с характеристическими пиками дифракции при дифракционных углах 26 (°) 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16 и 25,74, измеренных при помощи порошкового рентгеновского дифрактометра. В публикации международной патентной заявки № WO 2005/113508 описан также способ получения кристаллической формы 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-ди гидрохинолон-3-карбоновой кислоты, имеющей экстраполированную температуру начала разложения
приблизительно 162,1°C, а также способ получения затравочного кристалла, имеющего чистоту кристалла не менее чем приблизительно 70%. Соответственно, затравочные кристаллы 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолон-3-карбоновой кислоты могут быть необязательно получены так, как описано в публикации международной заявки WO 2005/113508. Преимущественно, в способе, приведенном выше на схеме 8, получают неочищенную смесь соединения формулы 13, которое можно напрямую кристаллизовать с получением кристаллической формы III без дополнительной очистки (например, без предварительного образования другого полиморфа, такого как кристаллическая форма II, или без какой-либо другой формы предварительной очистки).
Нумерованные варианты реализации изобретения
Следующие нумерованные варианты реализации иллюстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения.
1. Соединение, выбранное из:
2. Соединение по варианту реализации 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой
3. Соединение по варианту реализации 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой
или его соли, включающий превращение соединения формулы 8
в соединение формулы 13 или его соль.
5. Способ получения соединения формулы 8
4. Способ получения соединения формулы 13
с получением соединения формулы 8.
включающий ацилирование соединения формулы 8
6. Способ по варианту реализации 5, отличающийся тем, что соединение формулы 5 ацилируют ацетилгалогенидом.
7. Способ по варианту реализации 5 или по варианту реализации 6, отличающийся тем, что ацили-рование выполняют в присутствии кислоты Льюиса.
8. Способ по варианту реализации 7, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трихлорид алюминия.
9. Способ получения соединения формулы 9
с получением соединения формулы 9, где R представляет собой (С^С^алкил.
10. Способ по варианту реализации 9, отличающийся тем, что R представляет собой этил.
11. Способ по варианту реализации 9 или по варианту реализации 10, отличающийся тем, что соединение формулы 8 ацилируют диэтилкарбонатом.
12. Способ по любому из вариантов реализации 9-11, отличающийся тем, что при ацилировании используют основание.
13. Способ по варианту реализации 12, отличающийся тем, что основание представляет собой ал-коксид металла.
14. Способ по любому из вариантов реализации 5-8, дополнительно включающий превращение соединения формулы 8 в соединение формулы 9
где R представляет собой (С1-С6)алкил.
15. Способ по варианту реализации 9 или по варианту реализации 14, дополнительно включающий превращение соединения формулы 9 в соединение формулы 10
или его соль,
где каждый Ra и Rb представляют собой (С1-С6)алкил.
16. Способ по варианту реализации 15, отличающийся тем, что каждый Ra и Rb представляют собой метил.
или его соль.
18. Способ по варианту реализации 17, дополнительно включающий превращение соединения формулы 11 или его соли в соединение формулы 12
или его соль.
19. Способ по варианту реализации 18, дополнительно включающий превращение соединения формулы 12 или его соли в соединение формулы 13
или его соль.
20. Способ по варианту реализации 4, дополнительно включающий превращение соединения формулы 8 или его соли в соединение формулы 13 или его соль любым из способов, описанных в любом из вариантов реализации 9-13 или 15-19.
Примеры
Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Пример 1. Получение (3-хлор-2-фторфенил)-2,4-диметоксифенил)метанона (4).
3-Хлор-2-фторбензойную кислоту (1 экв.) смешали с толуолом (3,23 объема) и каталитическим количеством ]Ч,]Ч-диметилформамида (0,1 экв.) и перемешивали с получением суспензии. К суспензии медленно добавили оксалилхлорид (1,1 экв.), поддерживая температуру смеси не выше 28°С. Смесь перемешивали при 19-25°С и контролировали превращение в хлорангидрид кислоты по ВЭЖХ.
В отдельной емкости смешали хлорид алюминия (1,3 экв.) с толуолом (1,85 объема). Смесь перемешивали с получением суспензии. Суспензию охладили до 0-5°С, затем медленно добавили 1,3-диметоксибензол (1,3 экв.), поддерживая температуру не выше 28°С. После добавления 1,3-диметоксибензола содержимое смеси довели до 0-5°С. По завершении образования хлорангидрида кислоты его добавили к смеси хлорида алюминия и 1,3-диметоксибензола, поддерживая температуру не выше 28°С. После завершения добавления смесь оставили нагреваться до 19-25°С и перемешивали до завершения превращения по ВЭЖХ. Затем реакцию погасили, медленно перенеся смесь в холодную воду (5 объемов при 5-10°С ), поддерживая температуру погашенной смеси не выше 28°С. Органическую фазу отделили и промыли 10% солевым раствором (4 объема), а затем смесью водного раствора хлорида натрия и гидроксида аммония (4 объема воды, 0,5 объема раствора хлорида натрия и 0,22 объема 28% раствора гидроксида аммония). Органическую фазу отделили и концентрировали вакуумной перегонкой.
Растворитель заменили на 2-пропанол путем совместного выпаривания под вакуумом. В суспензионную смесь добавили гептан (4,39 объема) и охладили до 0-6°С. Твердое вещество собрали фильтрацией, а влажный осадок на фильтре промыли смесью 2-пропанола и гептана. Влажное твердое вещество высушили под вакуумом при температуре не более 40°С с получением приблизительно 70% соединения 4 в виде твердого вещества от грязновато-белого до светло-коричневого цвета.
1H ЯМР (СБС13) 5 7,69 (d, 1H, J=8 Гц), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,15 (td, 1H, J=8,1 Гц), 6,57 (dd, 1H, J=8,2 Гц), 6,44 (d, 1H, J=2 Гц), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Пример 2. Получение (3-хлор-2-фторфенил)-2,4-диметоксифенил)метанона (4).
Хлорбензол (8 объемов) и пентоксид фосфора (3,3 экв.) смешали при комнатной температуре с образованием суспензионной смеси. Одной порцией добавили HMDS (2,7 экв.), затем дополнительное количество хлорбензола (2 объема) для промывания. Полученную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затем в отдельной колбе смешали 3-хлор-2-фторбензойную кислоту (1,0 экв.), 1,3-диметоксибензол (1,05 экв.) и хлорбензол (300 мл). Полученную суспензию нагревали до 110-120°С с получением прозрачного раствора. Раствор PPSE, полученный выше (2,5 экв. относительно СЕВА), добавляли через капельную воронку в течение 30 мин, поддерживая температуру смеси в том же диапазоне. После добавления всего PPSE реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. После завершения реакции смесь охладили до комнатной температуры и разбавили iBuOH (4 объема) и гептаном (4 объема) при перемешивании. При перемешивании добавили воду (4 объема), цвет смеси постепенно изменился с темно-пурпурного на темно-оранжевый. Слои разделили, а нижний слой удалили. Верхний органический слой последовательно промыли 10% водным раствором Na4 ЭДТА и водой. Органический слой концентрировали приблизительно до 2 объемов и промыли iBuOH для удаления большей части хлорбензола. Концентрированный раствор неочищенного продукта перемешивали при комнатной температуре и внесли затравку. За 30 мин добавили дополнительное количество iBuOH, и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре в течение ночи. За 1 ч к суспензии добавили гептан и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при 0-5°С в течение 1 ч. Суспензию отфильтровали, а оставшееся в колбе твердое вещество промыли холодным маточным раствором. Влажный осадок на фильтре промыли холодной 10/90 смесью (iBuOH/гептана), затем холодным гептаном и высушили под вакуумом. Получили соединение 4 в виде бежевого твердого вещества с выходом приблизительно 60%; характеристические данные 1Н ЯМР соответствуют соединению 4 в примере 1.
Пример 3. Получение 1-хлор-3-(2,4-диметоксибензил)-2-фторбензола (5).
В круглодонную колбу под азотом загрузили ТГФ (5 объемов) и цинковую пыль (2,4 экв.). Суспензию нагрели до 60°С и выдержали в течение 15 мин. Добавили 1,2-дибромэтан (0,2 экв.) и перемешивали смесь при 60°С в течение 30 мин. Смесь охладили до комнатной температуры, затем добавили 0,4 экв. хлортриметилсилана. За 2 ч добавили 3-хлор-2-фторбензилбромид (2,0 экв.), растворенный в ТГФ, при
0°С.
Перемешивание прекратили, а смесь оставили оседать в течение ночи с получением соединения 7 в виде раствора в ТГФ. Затем в отдельную колбу под аргоном загрузили 0,16 экв. Pd2dba3 и 0,35 экв. три-фенилфосфина. Добавили ТГФ (10 объемов) и 1-бром-2,4-диметоксибензол, затем раствор соединения 7, полученный выше. Смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температуры и погасили водным раствором NH4OH. Органическую фазу очистили колоночной хроматографией с получением соединения 5.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7,33 (td, 1H, J=7,2 Гц), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J=8 Гц), 6,49 (d, 1H, J=8 Гц), 6,40 (dd, 1H, J=8,2 Гц), 3,80 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Соединение 4 (1 экв.) смешали с дихлорметаном (1,89 объема) и перемешивали с образованием раствора. В отдельной емкости смешали хлорид алюминия (1,02 экв.) и дихлорметан (4,91 объема) с образованием суспензии. Смесь с хлоридом алюминия охладили до температуры от -13 до -7°С, затем добавили комплекс борана и трет-бутиламина (1,12 экв.), поддерживая температуру смеси не выше -7°С. Смесь с хлоридом алюминия перемешивали при той же температуре не менее 1 ч. Раствор соединения 4 медленно перенесли в смесь с хлоридом алюминия, поддерживая температуру в диапазоне от -13 до -7°С. Смесь перемешивали при той же температуре приблизительно в течение 1 ч, затем нагрели до 17-23°С. Ход восстановления контролировали по ВЭЖХ. По завершении восстановления реакционную смесь охладили до 0-5°С, а затем погасили холодным разбавленным раствором HO. Смесь перемешивали с образованием двухфазной смеси и разделили фазы. Органическую фазу промыли разбавленным водным раствором HO (5 объемов воды и 0,06 объема 37% HO). После разделения фаз органическую фазу концентрировали с получением соединения 5 в виде раствора в ДХМ.
Раствор соединения 5 в ДХМ перенесли в чистый реактор и охладили до температуры от -13 до -7°С. Загрузили дихлорметан (6 объемов), затем хлорид алюминия (1,03 экв.), поддерживая температуру не выше -7°С. К смеси медленно добавили ацетилхлорид (1,12 экв.), поддерживая температуру не выше -10°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -13 до -7°С и контролировали ход реакции ацилирования по ВЭЖХ. После завершения ацилирования реакционную смесь перенесли в 5 объемов холодной (от 2 до 8°С ) воды, поддерживая температуру не выше 25°С. Погашенную смесь оставили нагреваться до 19-25°С и перемешивали до образования двухфазной смеси. Органическую фазу отделили и промыли водой (3 объема). Органическую фазу отделили и концентрировали вакуумной перегонкой. Растворитель заменили на 2-пропанол путем совместного выпаривания под вакуумом. Образовавшуюся суспензию разбавили 2-пропанолом (1 объем), а затем нагревали до дефлегмации с образованием раствора. В горячий раствор медленно добавили гептан (2,9 объема) и охладили до 0-5°С с образованием суспензии. Продукт выделили фильтрацией. Влажный осадок на фильтре промыли смесью 2-пропанола и гептана и высушили при температуре не выше 40°С с получением приблизительно 75% соединения 8 в виде твердого вещества от грязновато-белого до светло-розового цвета.
1H ЯМР ^С13) 5 7,66 (s, 1H), 7,18 (td, 1H, J=7 Гц, 2 Гц), 6,88-6,98 (m, 2Н), 6,42 (s, 1H), 3,89-3,92 (m,
5Н), 3,85 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Пример 5. Получение 1-[5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксифенил]этанона (8).
Боргидрид натрия (0,81 экв.) смешали с тетрагидрофураном (4,5 объема) с получением суспензии. К суспензии добавили соединение 4 (1 экв.) и охладили смесь приблизительно до 0°С. Медленно добавили комплекс трифторида бора с тетрагидрофураном (1,80 экв.), поддерживая температуру не выше 3°С. После завершения добавления смесь оставили нагреваться приблизительно до 28°С, контролируя ход восстановления по ВЭЖХ. После завершения реакции восстановления и охлаждения смеси приблизительно до 0°С реакцию погасили медленным добавлением ацетона (0,32 объема, 1,27 экв.), поддерживая температуру реакционной смеси не выше 10°С. Смесь быстро перемешали при этой температуре, затем медленно добавили 5% раствор гидроксида натрия (2,89 объема), поддерживая температуру реакционной смеси не выше 10°С. Смесь нагрели приблизительно до 22°С и перемешивали в течение непродолжительного периода времени. Затем смесь концентрировали вакуумной перегонкой, затем остаток разбавили этилацетатом. Двухфазную смесь быстро перемешали и разделили фазы. Органическую фазу промыли 10% водным раствором хлорида натрия (3 объема) и концентрировали до сухости вакуумной перегонкой. Остаток выпарили совместно с этилацетатом, затем добавили дихлорметан с получением соединения 5 в виде маточного раствора в дихлорметане.
Раствор соединения 5 в ДХМ перенесли в чистый реактор и охладили до температуры от -13 до -7°С. Загрузили дихлорметан (3 объема), затем к этому раствору добавили хлорид алюминия (1,03 экв.), поддерживая температуру не выше -7°С. К смеси медленно добавили ацетилхлорид (1,12 экв.), поддерживая температуру не выше -10°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -13 до -7°С и
контролировали ход реакции ацилирования по ВЭЖХ. После завершения ацилирования реакционную смесь перенесли в 5 объемов холодной (от 2 до 8°С ) воды, поддерживая температуру не выше 25°С. Погашенную смесь оставили нагреваться до 19-25°С и перемешивали до образования двухфазной смеси. Органическую фазу отделили и промыли водой (3 объема). Органическую фазу отделили и концентрировали вакуумной перегонкой. Растворитель заменили на 2-пропанол путем совместного выпаривания под вакуумом. Образовавшуюся суспензию разбавили 2-пропанолом (1 объем), а затем нагревали до дефлегмации с образованием раствора. В горячий раствор медленно добавили гептан (2,92 объема) и охладили до 0-5°С с образованием суспензии. Продукт выделили фильтрацией. Влажный осадок на фильтре промыли смесью 2-пропанола и гептанов и высушили при температуре не выше 40°С с получением приблизительно 85% соединения 8 в виде твердого вещества от грязновато-белого до светло-розового цвета. Пример 6. Получение этил 3-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксифенил)оксопропаноата (9').
Соединение 8 (1 экв.) загрузили в реактор, тщательно продутый инертными газами, затем добавили ТГФ (7,2 объема) и трет-бутоксид калия (2,0 экв.). Полученную суспензию тщательно дегазировали. В отдельном реакторе тщательно продутом инертными газами, дегазировали диэтилкарбонат (4 экв.) и медленно добавили к смеси соединения 8, поддерживая температуру при 19-25°С под инертной атмосферой. Реакционную смесь перемешивали при 19-25°С до завершения реакции по ВЭЖХ. Смесь охладили приблизительно до 8°С, затем погасили концентрированной 37% хлористоводородной кислотой (0,43 объема), поддерживая температуру не выше 22°С. К смеси добавили воду и хорошо перемешали. Фазы разделили, а органическую фазу промыли 10 мас.% водным раствором хлорида натрия. Фазы разделили, а органическую фазу концентрировали вакуумной перегонкой. Растворитель заменили на денатурированный этанол при помощи вакуумной перегонки. Добавили этанол и воду и нагрели смесь с образованием раствора. Раствор постепенно охладили до комнатной температуры, а затем дополнительно охладили до 0-6°С. Перед фильтрованием суспензию оставили вызревать в течение не менее 3 ч при той же температуре. Влажный осадок на фильтре промыли смесью этанола и воды, затем высушили при температуре не более 40°С с получением приблизительно 85% соединения 9' в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 7,76 (s, 1H), 7,21 (td, 1H, J=7,2 Гц), 6,89-6,98 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,18 (q, 2Н, J=7 Гц), 3,89-3,93 (m, 8H), 3,87 (s, 2H), 1,24 (t, 3H, J=7 Гц).
Все публикации, патенты и патентные документы включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы каждый из них был включен посредством ссылки. Изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты и способы. Однако следует понимать, что в рамках общей идеи и рамок изобретения могут быть сделаны многочисленные вариации и модификации.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из:
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой
или его соли, включающий
ацилирование соединения формулы 8
диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9
или его соли,
где R представляет собой (С1-С6)алкил;
обработку соединения формулы 9 или его соли диметилформамиддиалкилацеталем с получением соединения формулы 10
или его соли,
где каждый из Ra и Rb представляет собой (С1-С6)алкил;
проведение реакции соединения формулы 10 или его соли с ^)-2-амино-3-метил-1-бутанолом с получением соединения формулы 11
или его соли;
обработку соединения формулы 11 или его соли силилирующим агентом с получением соединения формулы 12
или его соли; и
обработку соединения формулы 12 или его соли основанием с получением соединения формулы 13 или его соли.
включающий ацилирование соединения формулы 5
5. Способ получения соединения формулы 8
ацетилгалогенидом с получением соединения формулы 8.
или его соли, включающий ацилирование соединения формулы 8
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что ацилирование выполняют в присутствии кислоты Льюиса.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трихлорид алюминия.
8. Способ получения соединения формулы 9
диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9 или его соли, где R представляет собой (С1-С6)алкил.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что R представляет собой этил.
10. Способ по любому из пп.8, 9, отличающийся тем, что ацилирование проводят с использованием
основания.
диэтилкарбонатом с получением соединения формулы 9
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой алкоксид металла.
12. Способ по любому из пп.5-7, дополнительно включающий ацилирование соединения формулы 8
где R представляет собой (С1-С6)алкил.
13. Способ по п.8 или 12, дополнительно включающий обработку соединения формулы 9 или его соли диметилформамиддиалкилацеталем с получением соединения формулы 10
или его соли,
где каждый из Ra и Rb представляет собой (С1-С6)алкил.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что каждый из Ra и Rb представляет собой метил.
15. Способ по п.13 или 14, дополнительно включающий проведение реакции соединения формулы
или его соли с (8)-2-амино-3 -метил- 1-бутанолом с получением соединения формулы 11
или его соли.
16. Способ по п.15, дополнительно включающий обработку соединения формулы 11 или его соли силилирующим агентом с получением соединения формулы 12
или его соли.
17. Способ по п.16, дополнительно включающий обработку соединения формулы 12
или его соли основанием с получением соединения формулы 13
или его соли.
18. Способ по п.4, дополнительно включающий превращение соединения формулы 8 или его соли в соединение формулы 13 или его соль по любому из способов, описанных в любом из пп.8-11 и 13-17.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026089
- 1 -
026089
- 1 -
026089
- 1 -
026089
- 1 -
026089
- 1 -
026089
- 4 -
026089
- 18 -
026089
- 18 -
|
