EA 026088B1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000026088b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его соль где X представляет собой CH или N; Y представляет собой CH, C-галоген или N; W представляет собой -O-; L ¹ представляет собой -(C _1-6 алкилен)-, -O-(C _1-6 алкилен)-, -NH-(C _1-6 алкилен)- или -C(O)-(C _1-6 алкилен)-; R ¹ представляет собой C _1-6 алкил, и C _1-6 алкил может быть замещен тетрагидрофуранилом; R ² представляет собой Н; R ³ представляет собой галоген-C _1-6 алкил или -CN; R ⁴ представляет собой H; R ⁵ представляет собой где R ⁵¹ представляет собой Н, C _1-6 алкил, галоген-C _1-6 алкил, C _3-10 циклоалкил, -(C _1-6 алкилен)-OH или -(C _1-6 алкилен)-CN; каждый из R ⁵² и R ⁵³ представляет собой H.

2. Соединение или его соль по п.1, которое представлено формулой (II) где R ¹ представляет собой метил, R ³ представляет собой трифторметил, L ¹ представляет собой -C _1-6 алкилен-, Y представляет собой N, R ⁵¹ представляет собой C _1-6 алкил, каждый из R ⁵² и R ⁵³ представляет собой H.

3. Соединение или его соль по п.1, которое выбирают из приведенной ниже группы, включающей 9-метил-6-{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9H-пурин-2-карбонитрил; 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил; 6-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-карбонитрил; 6-{6-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил и 4-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил.

4. Соединение или его соль по п.1, которое представляет собой 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил.

5. Соединение или его соль по п.1, которое представляет собой 4-{6-{2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита, содержащая соединение или соль по п.1.

8. Применение соединения или его соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита.

9. Применение соединения или его соли по п.1 для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита.

10. Способ предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.1.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
026088 (13) B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.02.28
(21) Номер заявки: 201491876
(22) Дата подачи: 2013.04.17
(51) I nt. Cl. C07D 487/04 (2006.01) C07D 473/00 (2006.0l) A61K 31/519 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 37/06 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01)
(54) АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ АРОМАТИЧЕСКОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ
(31) 2012-094278; 2013-051487
(32) 2012.04.17; 2013.03.14
(33) JP
(43) 2015.03.31
(86) PCT/JP2013/061348
(87) WO 2013/157562 2013.10.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)
(72) Изобретатель:
Накадзима Ютака, Имада Сунао, Такасуна Юдзи, Аояма Наохиро, Нигавара Такахиро, Сираками Сохей, Сираи Фумиюки, Сато Дзундзи, Наканиси Кейта, Кубо Каори (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2010081859 WO-A1-2011086125 JP-A-2010533675 US-A1-20100184761 JP-A-2009523717 JP-A-2009508912 US-A1-20090099172 JP-A-2008501764 US-A1-20070179138
Mark Baugh et al., Therapeutic dosing of an orally active, selective cathepsin S inhibitor suppresses disease in models of autoimmunity, Journal of Autoimmunity, 2011, 36(3-4), 201-209
Jiqiang Cai et al., 4-(3-Trifluoromethylphenyl)pyrimi-dine-2-carbonitrile as cathepsin S inhibitors: N3, not N1 is critically important, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(15), 4507-4510
Wullie Arbuckle et al., 1H-Imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile as cathepsin S inhibitors: Seperation of desired cellular activity from undesired tissue accumulation through optimization of basic nitrogen pKa, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(3), 932-935
Jiaqiang Cai et al., 2-Phenyl-9H-purine-6-carbonitrile derivatives as selective cathepsin S inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(15), 4447-4450
Jiaqiang Cai et al., 6-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile as cathepsin S inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(15), 2010, 4350-4354
JP-A-2010520254
JP-A-2005533804
Osamu Irie et al., Discovery of Orally Bioavailable Cathepsin S Inhibitors for the Reversal of Neuropathic Pain, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 51(18), 55025505
Osamu Irie et al., Discovery of selective and nonpeptidic cathepsin S inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3959-3962
JP-A-2006519207
JP-A-2006516554
JP-A-2005502683
JP-A-2004517874
(57)
Задача изобретения - на основании ингибирующего катепсин S эффекта разработать прекрасное средство для лечения или предупреждения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или подобного заболевания. Установлено, что азотсодержащее бициклическое гетероциклическое соединение обладает прекрасным ингибирующим катепсин S эффектом, в результате чего изобретение было реализовано. Соединение настоящего изобретения обладает ингибирующим катепсин S эффектом и может быть использовано для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или подобного заболевания.
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, например азотсодержащему бициклическому ароматическому гетероциклическому соединению, полезному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани или системной эритематозной волчанки (СЭВ (SLE)).
Предшествующий уровень техники
Катепсин S представляет собой главным образом лизосомальную цистеиновую протеазу, которая экспрессирует на антигенпредставляющих клетках, таких как дендровидные клетки, макрофаги и B-клетки, и играет роль при деградации инвариантной цепи, связанной при генерировании молекул основного генного комплекса гистосовместимости класса II (МНС класс II). Молекулы МНС класса II связаны с аутологичным пептидом или неаутологичным пептидом, заимствованным вне клетки, и за счет презентации неаутологичного пептида или патогенного аутологичного пептида к ОМ-позитивным T-клеткам индуцируют секрецию различных цитокинов. Подтверждено, что ингибируя катепсин S или делая катеп-син S дефицитным ингибируют загрузку антигенного пептида к молекулам МНС класса II и подавляют антиген-презентацию к СЭ4-позитивным T-клеткам, и за счет этого снижают иммунную реакцию относительно чужеродного антигена (Nakagawa et al., Immunity, 1999, Vol. 10, № 2, pp. 207-217).
В связи с этим ингибитор катепсина S может быть полезен в качестве средства для предупреждения и/или лечения воспалительного и иммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, СЭВ (SLE), псориаз и болезнь Крона, и в качестве средства для предупреждения и/или лечения реакции отторжения трансплантата.
Сообщалось, что соединения, представленные приведенными ниже формулами (A) (патентные документы 1 и 2), (B) (патентный документ 3), (С) (патентный документ 4) и (D) (патентный документ 5), проявляют эффект ингибирования катепсина S и являются полезными в качестве средства для лечения воспалений, таких как иммунные нарушения при ревматизме, и подобных воспалений. Сообщалось, что соединение, представленное приведенной ниже формулой (E), проявляет эффект ингибирования катеп-сина S и является полезным в качестве средства для лечения воспалений, таких как иммунные нарушения при ревматизме, и подобных воспалений (патентный документ 6).
(С) R (D) (Е)
Символы в формулах (A)-(D) см. в данной публикации. В формуле (E) R представляет собой арил или гетероарил, которые могут быть замещены галогеном или подобным заместителем, H, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил, Y представляет собой N, CH или др., R1 представляет собой Y(CH2)pR7, Y в Y(CH2)pR7 представляет собой O или NR8, и R7 представляет собой 5-6-членный насыщенный гетероцикл.
Документы уровня техники
Патентные документы.
Патентный документ 1. Описание международной публикации № 2009/010491. Патентный документ 2. Описание опубликованной патентной заявки США № 2009/0099172. Патентный документ 3. Описание международной публикации № 2010/081859. Патентный документ 4. Описание международной публикации № 2011/086125. Патентный документ 5. Описание международной публикации № 2007/080191. Патентный документ 6. Описание международной публикации № 2004/000843.
Описание изобретения Задачи, решаемые изобретением Предложена фармацевтическая композиция, например азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение, полезное в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани или СЭВ (SLE).
Средства решения задач В результате интенсивных исследований по соединению, обладающему ингибирующим эффектом
для катепсина S, заявители данного изобретения установили, что азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение обладает ингибирующим эффектом для катепсина S, в результате чего реализовали изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
1. Соединение формулы (I) или его соль
В формуле
X представляет собой CH или N;
Y представляет собой CH, С-галоген или N;
W представляет собой -O- или -S(O)n-;
L1 представляет собой связь, -(низший алкилен)-, -0-(низший алкилен)-, -М^нгоший алкилен)-или -С(0)-(низший алкилен)-; R1 представляет собой
i) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -0-(низший алкил), -NH2, -NH-(низший алкил), ^(низший алкил)2, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(низший алкил), -С^-^низший алкил)2, -C(0)-NH-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен), -С^^^низший алкил)(неароматический гетероцикл, который может быть замещен), неароматический гетероцикл, который может быть замещен, и -С(0)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен);
ii) неароматический гетероцикл, который может быть замещен; или
iii) H;
R2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, атом галогена или H;
R3 представляет собой низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, атом галогена или -CN;
R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и R4 представляет собой низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, атом галогена, -ОН, -CN или H;
R5 представляет собой низший алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -ОН, атом галогена, -NH2, -NH-(низший алкил) и -^низший алкил)2, -0-(низший алкил, который может быть замещен атомом галогена), С3-8-циклоалкил, который может быть замещен, ароматический гетероцикл, который может быть замещен, или неароматический гетероцикл, который может быть замещен; и
n являе(ю)тся одинаковым(и) или отличае(ю)тся друг от друга, и n представляет собой целое число от 0 до 2.
2. Соединение или его соль в соответствии с п.1, где X представляет собой N;
R1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -0H, -0-(низший алкил) и неароматический гетероцикл; где неароматический гетероцикл может быть замещен низшим алкилом;
R5 представляет собой неароматический гетероцикл, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы D2; где группа D2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(5) -0H, -CN или -N02;
(6) -C(O)-N(R0)2 или -С^^^низший алкил) (неароматический гетероцикл) и
(7) -С(0)-(низший алюшей^^
-С(0)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Z2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -OH, -CN, -0-(низший алкил), циклоалкил и неароматический гетероцикл); или
-С-(0)-(низший алкилен)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими за
местителями, выбранными из Z2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -OH, -CN, -0-(низший алкил), циклоалкил и неароматический гетероцикл); и
(8) низший алкил или -0-(низший алкил, который может быть соответственно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(7);
R0 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и R0 представляет собой H или низший
алкил; и
Z2 представляет собой группу, включающую -0H, -0-(низший алкил) и атом галогена.
3. Соединение или его соль в соответствии с п.2, где W представляет собой -0- или -S-;
L1 представляет собой -(низший алкилен)-, -0-(низший алкилен)-, -iNH^mim(tm) алкилен)- или -С(0)-(низший алкилен)-;
R1 представляет собой низший алкил, и низший алкил может быть замещен тетрагидрофуранилом;
представляет собой H;
представляет собой галоген-(низший алкил) или -CN; представляет собой H; и
R5 представляет собой азотсодержащий гетероциклоалкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы D2.
4. Соединение или его соль в соответствии с п.3, где W представляет собой -0-.
5. Соединение или его соль в соответствии с п.4, где R5 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и октагидроиндолизинил; в которой каждый из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и октагидроиндолизинила может быть замещен заместителем, выбранным из группы D2.
6. Соединение или его соль в соответствии с п.5, которое представлено формулой (II)
В формуле
R51 представляет собой Н, низший алкил, галоген-(низший алкил), циклоалкил, -(низший алкилен)-0H, -(низший алкилен)-CN, -(низший алкилен)-С(О)-N(R0)2, -(низший алкилен)-С(0)-(циклическая аминогруппа), -С(0)-гетероциклоалкил, -C(O)-N(R0)2, -С(0)-(низший алкилен)-0H, или -(низший алкилен)-(ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом); в котором гетероциклоал-кил может быть замещен низшим алкилом, -0H или гетероциклоалкилом;
циклическая аминогруппа может быть замещена атомом галогена или -CN; и
51 53 51 53
R и R являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый из заместителей R и R представляет собой Н или низший алкил.
7. Соединение или его соль в соответствии с п.6, где R1 представляет собой метил.
8. Соединение или его соль в соответствии с п.7, где L1 представляет собой -(низший алкилен)-.
9. Соединение или его соль в соответствии с п.8, где Y представляет собой N.
10. Соединение или его соль в соответствии с п.9, где R3 представляет собой трифторметил.
11. Соединение или его соль в соответствии с п.10, где R51 представляет собой Н, низший алкил, -(низший алкилен)-C(O)-N(R0)2 или -С(0)-(гетероциклоалкил, который может быть замещен низшим ал-килом); и каждый из заместителей R52 и R53 представляет собой H.
12. Соединение или его соль в соответствии с п.11, где R51 представляет собой низший алкил.
13. Соединение или его соль в соответствии с п.6, которое выбирают из приведенной ниже группы,
9-метил-6-[6-{2-[1-(1-метил-Ъ-пролил)пиперидин-4-ил)этокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрил;
6-{4- [2- (1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9Н-пурин-2-карбонитрил; и
6-{6-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифт орме тил)пиридин-3-ил}-9-метил-9Н-пурин-2-к ар бони трил.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль в соответствии с п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ (SLE) или волчаночного нефрита, содержащая соединение или соль в соответствии с п.1.
16. Применение соединения или его соли в соответствии с п.1 для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита.
17. Применение соединения или его соли в соответствии с п.1 для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита.
18. Соединение или его соль в соответствии с п.1 для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита.
19. Способ предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли в соответствии с п.1.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания в качестве аспекта, аллергического заболевания в качестве другого аспекта, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани в качестве еще одного аспекта, СЭВ в качестве еще одного аспекта или волчаночного нефрита в качестве еще одного другого аспекта, содержащей соединение формулы (I) или его соль. Более того, фармацевтическая композиция содержит средство для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания в качестве аспекта, аллергического заболевания в качестве другого аспекта, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани в качестве еще одного аспекта, СЭВ в качестве еще одного аспекта или волчаночного нефрита в качестве еще одного другого аспекта, содержащее соединение формулы (I) или его соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для производства фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита, к соединению формулы (I) или его соли для применения при предупреждении и/или лечении аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита и к способу предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.
Более того, "субъект" представляет собой человека или животное, нуждающихся в таком предупреждении или лечении, и в варианте осуществления субъектом является человек, нуждающийся в таком предупреждении или лечении.
Кроме того, если не описано другое, в случае, где символы в химической формуле в описании также используют в других химических формулах, одни и те же символы указывают на одно и то же значение.
Эффекты изобретения
Более того, соединение формулы (I) или его соль обладают эффектом ингибирования катепсина S и могут быть использованы в качестве средства для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания в качестве аспекта, аллергического заболевания в качестве другого аспекта, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани в качестве еще одного аспекта, СЭВ в качестве еще одного другого аспекта или волчаночного нефрита в качестве еще одного аспекта.
Варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
В данном описании "низший алкил" представляет собой линейный или разветвленный алкил, име
ющий от 1 до 6 атомов углерода (в дальнейшем обозначаемых как С1-6), и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Низший ал-кил представляет собой С1-4-алкил в качестве другого аспекта, представляет собой метил, этил, изопро-пил, изобутил или трет-бутил в качестве еще одного аспекта, представляет собой метил или этил в качестве еще одного аспекта, представляет собой метил в качестве еще одного аспекта и представляет собой этил в качестве еще одного другого аспекта.
"Низший алкилен" представляет собой линейный или разветвленный С1-6-алкилен, и его примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилме-тилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 2,2-диметилэтилен и 1,1,2,2-тетраметилэтилен. Низший алкилен представляет собой С1-4-алкилен в качестве другого аспекта, представляет собой метилен, этилен или триметилен в качестве еще одного аспекта, представляет собой метилен или этилен в качестве еще одного аспекта, представляет собой метилен в качестве еще одного аспекта и представляет собой этилен в качестве еще одного другого аспекта.
"Галоген" представляет собой F, Cl, Br или I. Галоген представляет собой F в качестве другого аспекта и представляет собой Cl в качестве еще одного аспекта.
"Галоген-(низший алкил)" представляет собой низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В качестве другого аспекта галоген-(низший алкил) представляет собой низший ал-кил, замещенный 1-5 атомами галогена, и в качестве еще одного аспекта галоген-(низший алкил) представляет собой трифторметил.
"Циклоалкил" представляет собой С3-10-насыщенную углеводородную циклическую группу, которая может иметь мостик. Ее примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и адамантил. Циклоалкил представляет собой С3-8-циклоалкил в качестве другого аспекта, представляет собой С3-6-циклоалкил в качестве еще одного аспекта, представляет собой циклопропил в качестве еще одного аспекта, представляет собой циклобутил в качестве другого аспекта и представляет собой адамантил в качестве еще одного другого аспекта.
"Ароматическая гетероциклическая" группа означает циклическую группу, выбранную из
(i) 5-6-членного моноциклического ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероато-мов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; и
(ii) бициклического или трициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, который образован моноциклическим ароматическим гете-роциклом, конденсированным с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей моноциклический ароматический гетероцикл и бензольное кольцо. Оксид или диоксид могут быть образованы путем окисления атома серы или атома азота, который является кольцевым атомом. Конкретные примеры включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиа-золил, тиенил, фурил, индолил, изоиндолил, бензоимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолинил, хина-золинил, хиноксалинил, фталазинил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазо-лил, бензоизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотриазолил, карбазолил, имидазопиридил, ими-дазопиримидинил, имидазопиридазинил, пиразолопиримидинил и 1,8-нафтиридинил.
Ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу в качестве другого аспекта, представляет собой пиридил в качестве еще одного аспекта и представляет собой имидазолил в качестве еще одного другого аспекта.
"Неароматическая гетероциклическая" группа означает 3-15-членную от моноциклической до три-циклической насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и в качестве другого аспекта 4-10-членную от моноциклической до трициклической насыщенную гетероциклическую группу. Оксид или диоксид могут быть образованы путем окисления атома серы или атома азота, который является кольцевым атомом. Часть связи кольца может представлять собой мостик. Конкретные примеры включают азетидинил, пирролидинил, пипери-динил, пиперазинил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропирими-динил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил, тетрагидротиопира-нил, азабицикло[3.2.1]октил и октагидроиндолизинил. Неароматическая гетероциклическая группа представляет собой 4-10-членную от моноциклической до трициклической насыщенную гетероциклическую группу в качестве другого аспекта, представляет собой 4-8-членную от моноциклической до трицикличе-ской насыщенную гетероциклическую группу в качестве еще одного аспекта, представляет собой пирро-лидинил, пиперидинил или пиперазинил в качестве еще одного другого аспекта, и представляет собой пиперидинил в качестве еще одного другого аспекта.
"Гетероциклоалкильная" группа означает гетероциклическую группу, в которой связи между атомами кольца в описанной выше "неароматической гетероциклической" группе представляют собой только одинарные связи, а атомы углерода, образующие кольцо, имеют связывающие сайты. Конкретные примеры включают азетидин-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 8-азабицикло-[3.2.1]окт-3-ил, октагидроиндолизин-7-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил. В качестве
другого аспекта гетероциклоалкильная группа представляет собой оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил.
"Азотсодержащая гетероциклоалкильная" группа означает группу, имеющую атом азота в описанном выше "гетероциклоалкиле", в которой атомы углерода, составляющие кольцо, имеют связывающие сайты. Конкретные примеры включают азетидинил-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пипери-дин-3-ил, пиперидин-4-ил, 3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил и октагидроиндоли-зин-7-ил. Азотсодержащая гетероциклоалкильная группа представляет собой пирролидин-3-ил, пипери-дин-3-ил, пиперидин-4-ил или октагидроиндолизин-7-ил в качестве другого аспекта, представляет собой пирролидин-2-ил или пирролидин-3-ил в качестве еще одного аспекта, представляет собой пиперидин-4-ил в качестве еще одного другого аспекта, и представляет собой октагидроиндолизин-7-ил в качестве еще одного другого аспекта.
"Циклическая амино"-группа означает группу, имеющую атом азота в описанном выше "неароматическом гетероцикле", в котором атомы азота, составляющие кольцо, имеют связывающие сайты. Конкретные примеры включают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, оксазоли-дин-3-ил, тиазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксидитиоморфолин-4-ил, индолин-1-ил, изоиндолин-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил. В качестве другого аспекта циклическая аминогруппа представляет собой азе-тидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил или морфолин-4-ил и в качестве еще одного другого аспекта представляет собой пиперидин-1-ил.
В данном описании, например, в случае, где L1 представляет собой -0-(низший алкилен)-, атом О связан с R5, и низший алкилен связан с W.
В данном описании выражение "может быть замещена" означает, что группа не имеет какого-либо заместителя или имеет от 1 до 5 заместителей. Кроме того, в случае наличия множества заместителей такие заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.
В качестве приемлемых заместителей "-С(0)-г\М-(неароматического гетероцикла, который может быть замещен), C(O)-N(mraiiirii алкил)(неароматического гетероцикла, который может быть замещен), неароматического гетероцикла, который может быть замещен, и -С(0)-(неароматического гетероцикла, который может быть замещен)", в заместителе R1 в формуле (I), или "неароматического гетероцикла" в "неароматическом гетероцикле, который может быть замещен", могут быть приведены примеры групп, показанных в приведенной ниже группе D1.
Группа D1 представляет:
(1) атом галогена;
(2) -OH, -CN или -NO2;
(3) неароматический гетероцикл и
(4) низший алкил или -0-(низший алкил), который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше
пп.(1)-(3);
Другой аспект группы D1 представляет:
(1) атом галогена и
(2) низший алкил.
В качестве приемлемых заместителей "неароматического гетероцикла, который может быть замещен", описанного в заместителе R5 в формуле (I), могут быть приведены примеры групп, показанных как приведенная ниже группа D2.
Группа D2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(5) -OH, -CN или -NO2;
(6) -C(O)-N(R0)2 или -С^^^низший алкил) (неароматический гетероцикл) и
(7) -С(0)-(низший алкилен)-0H;
-С(0)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Z2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -OH, -CN, -0-(низший алкил), циклоалкил и неароматический гетероцикл); или
-С-(О)-(низший алкилен)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Z2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -OH, -CN, -0-(низший алкил), циклоалкил и неароматический гетероцикл); и
(8) низший алкил или -0-(низший алкил, который может быть соответственно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(7).
(8)
В данном случае заместители R0 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и R0 представляет собой Н или низший алкил, a Z2 представляет собой группу, включающую -0H, -0-(низший алкил) и атом галогена.
Другой аспект группы D2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(5) -OH, -CN или -NO2;
(6) -C(O)-NH2, -С^^^низший алкил)2 или -С^^^низший алкил)(неароматический гетероцикл);
(7) -С(0)-(низший алкилен)-0H; -С(0)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Z2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -OH, -CN, -0-(низший алкил) и циклоалкил; или -С-(О)-(низший алкилен)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Z2 или неароматического ге-тероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -OH, -CN, -0-(низший алкил) и циклоалкил); и
(8) низший алкил или -0-(низший алкил, который может быть соответственно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(7)).
Другой аспект группы D2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл;
(5) оксогруппу;
(6) -OH;
(7) -CN;
(8) -С^-^низший алкил)2;
(9) -С(0)-(низший алкилен)-0H;
(10) -С(0)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, атом галогена, -OH и -CN);
(11) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(10).
Другой аспект группы D2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл;
(5) -OH;
(6) -CN;
(7) -С^^^низший алкил)2;
(8) -С(0)-(низший алкилен)-0H;
(9) -С(0)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, атом галогена, -OH и -CN); и
(10) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбран-
ными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(9).
Другой аспект группы D2 представляет:
(1) циклоалкил;
(2) -OH;
(3) -С^^^низший алкил)2;
(4) -С(0)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, атом галогена, -OH и -CN); и
(5) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(4).
Другой аспект группы D2 представляет:
(1) -OH;
(2) -С^^^низший алкил)2;
(3) -С(0)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, атом галогена и -OH);
(4) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(3).
(1)
Другой аспект группы D2 представляет:
(1) низший алкил;
(2) -(низший алкилен)-0H;
(3) -(низший алкилен^С^^^низший алкил)2;
(4) -С(0)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом).
В качестве приемлемых заместителей "С3-8-циклоалкила, который может быть замещен" в заместителе R5 в формуле (I), могут быть приведены примеры групп, показанных как приведенная ниже группа
D3.
Группа D3 представляет:
(1) атом галогена;
(2) -OH, -CN или -NO2 и
(3) низший алкил или -0-(низший алкил), который соответственно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1) и (2).
Другой аспект группы D3 представляет:
(1) низший алкил и
(2) атом галогена.
Аспект настоящего изобретения показан ниже.
"Соединение" в данном разделе означает "соединение или его соль".
(1) Соединение формулы (I), в котором X представляет собой CH. В качестве другого аспекта соединение, в котором X представляет собой N.
(2) Соединение формулы (I), в котором Y представляет собой CH. В качестве другого аспекта соединение, в котором Y представляет собой N.
(3) Соединение формулы (I), в котором W представляет собой -0- или -S-. В качестве другого аспекта соединение, в котором W представляет собой -0-.
(4) Соединение формулы (I), в котором L1 представляет собой -(низший алкилен)-, -0-(низший алкилен)- или -С(0)-(низший алкилен).
В качестве другого аспекта соединение, в котором L1 представляет собой -(низший алкилен)- или -0-(низший алкилен)-.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором L1 представляет собой -(низший алкилен)-.
(5) Соединение формулы (I), в котором R1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -0H, -0-(низший алкил)- и неароматический гетероцикл, в котором неароматический гетероцикл может быть замещен низшим алкилом.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором R1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен -0H или -0-(низшим алкилом).
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором R1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен тетрагидрофураном.
В качестве еще одного другого аспекта соединение, в котором R1 представляет собой низший ал-
кил.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором R1 представляет собой метил.
(6) Соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой низший алкилен, который может быть замещен атомом галогена или Н.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором R2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен атомом галогена.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором R2 представляет собой H.
(7) Соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой галоген-(низший алкил) или -CN.
В качестве другого аспекта соединение, в котором R3 представляет собой галоген-(низший алкил). В качестве еще одного другого аспекта соединение, в котором R3 представляет собой трифторме-
тил.
(8) Соединение формулы (I), в котором заместители R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и R4 представляет собой H или атом галогена. В качестве другого аспекта соединение, в котором все R4 представляют собой H.
(9) Соединение формулы (I), в котором R5 представляет собой низший алкил, который может быть замещен ^(низший алкил)2, ароматический гетероцикл, который может быть замещен, или неароматический гетероцикл, который может быть замещен.
В качестве другого аспекта соединение, в котором R5 представляет собой низший алкил, который может быть замещен -^низшим алкилом)2, или неароматический гетероцикл, который может быть замещен.
В качестве еще одного другого аспекта соединение, в котором R5 представляет собой неароматический гетероцикл, который может быть замещен.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором R5 представляет собой азотсодержащий гете-роциклоалкил, который может быть замещен.
В качестве еще одного другого аспекта соединение, в котором R5 представляет собой азетидинил, который может быть замещен, пирролидинил, который может быть замещен, пиперидинил, который может быть замещен, или октагидроиндолизинил, который может быть замещен.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором R5 представляет собой пиперидинил, который может быть замещен.
(10) Соединение формулы (I), в котором R5 представляет собой
,52
(10-1) Соединение в соответствии с п.(10), в котором R51 представляет собой Н, низший алкил, га-логен-(низший алкил), циклоалкил, -(низший алкилен)-0H или -(низший алкилен)-CN.
В качестве другого аспекта соединение в соответствии с п.(10), в котором R51 представляет собой Н, -(низший алкилен)-C(O)-N(R0)2 или -С(0)-(гетероциклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом, -OH или гетероциклоалкилом).
В качестве еще одного другого аспекта соединение в соответствии с п.(10), в котором R51 представляет собой H, низший алкил, -(низший алкилен)-C(O)-N(R0) 2 или -С(0)-(гетероциклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом).
В качестве другого аспекта соединение в соответствии с п.(10), в котором R51 представляет собой низший алкил.
В качестве еще одного другого аспекта соединение в соответствии с п.(10), в котором R51 представляет собой H.
(10-2) Соединение в соответствии с п.(10), в котором каждый из заместителей R52 и R53 представляет собой H.
(11) Соединение формулы (I), в котором произвольно объединены два или несколько из аспектов, описанных в приведенных выше пп.(1)-(10-2).
Еще один другой аспект настоящего изобретения показан ниже.
Соединение формулы (I) или его соль, в котором
X представляет собой N,
Y представляет собой N,
W представляет собой -O-,
L1 представляет собой -(низший алкилен)-,
R1 представляет собой метил,
представляет собой Н,
представляет собой трифторметил, все R4 представляют собой Н,
представляет собой
R51 представляет собой низший алкил, и каждый из заместителей R52 и R53 представляет собой H. Еще один другой аспект настоящего изобретения показан ниже.
Соединение формулы (I) или его соль, в котором X представляет собой CH; R1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -OH, -0-(низший алкил) и неароматический гетероцикл; в котором неароматический гетероцикл может быть замещен низшим алкилом; и R5 представляет собой неароматический гетероцикл, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы D2.
Примеры конкретного соединения, входящего в соединение формулы (I) или его соль, включают следующие соединения:
9-метил-б-{б-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрил;
б-{б-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9Н-пурин-2-карбонитрил;
9-метил-б-[6-{2-[1-(1-метил-Ъ-пролил)пиперидин-4-ил]этокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрил;
6-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9Н-пурин-2-карбонитрил; и
6- {6-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)этокси]-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9Н-пурин-2-карбонитрил, и их соли.
Примеры другого конкретного соединения, входящего в соединение формулы (I) или его соль, включают следующие соединения:
2-[4-(2-{4-[2-циано-7-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,З-d]-пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1-ил]-N,N-диметилацетамид;
4-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-карбонитрил;
4-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил;
7- метил-4-[6-(2-{[(3R)-1-(1-метил-Б-пролил)пирролидин-3-ил]окси}этокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил; и
4-{6-[ (1-{ [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-мл)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-Зил] -7-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-карбонитрил; и их соли.
Соединение формулы (I), таутомеры или геометрические изомеры могут присутствовать в зависимости от типов заместителей. В данном описании соединение формулы (I) описано в виде только одной формы изомеров, однако настоящее изобретение также включает другие изомеры, и также включает отдельный изомер или его смесь.
Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметрический атом углерода или осевую асимметрию, и может присутствовать оптический изомер, основанный на этом. Настоящее изобретение также включает отделенный оптический изомер соединения формулы (I) или его смесь.
Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу путем сольволиза или при физиологических условиях. В качестве группы, формирующей пролекарство, могут быть приведены примеры групп, описанных в публикации Prog. Med., 1985, Vol. 5, pp. 2157-2161 и в публикации "Pharmaceutical Research and Development, Drug Design" (Hirokawa Publishing Company), 1990, Vol. 7, pp. 163-198.
Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), и в зависимости от типа заместителей может быть образована кислотно-аддитивная соль или соль с основанием. То есть примерами солей являются кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; соли неорганических оснований, таких как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; и органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин; соли различных аминокислот, таких как ацетиллейцин и подобные соединения, а также производных аминокислот, и аммонийная соль.
Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты соединения формулы (I) или его соли, и вещества с полиморфизмом кристалла. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединение, меченное различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
Способ получения.
Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены путем применения разнообразных известных методов синтеза с использованием характеристик, основанных на базовой структуре типов веществ. Одновременно может быть полезно в методике получения, чтобы функциональная группа была замещена подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в функциональную группу) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения в зависимости от типов функциональных групп. В качестве такой защитной группы можно привести примеры защитных групп, описанных в публикации "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" (4th edition, 2006), написанной P.G.W. Wuts, T.W. Greene, и такие группы могут быть соответствующим образом выбраны и использованы в зависимости от реакционных условий. В таком способе вводят защитную группу, проводят реакцию и защитную группу снимают, если это необходимо. За счет этого возможно получение желаемого соединения.
Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено за счет дополнительного проведения реакции путем введения определенной группы на стадии от исходного материала до промежуточного соединения таким же способом, как и для описанной выше защитной группы, или за счет использования полученного соединения формулы (I). Реакция может быть проведена путем применения способов, известных специалисту в данной области техники как обычная этерификация, амидирование или дегидратации.
Далее описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый способ получения может быть проведен с учетом ссылок, описанных в описании. Более того, способ получения настоящего изобретения не ограничен примерами, описанными ниже.
Первый способ получения.
В формуле Hal означает атом галогена. То же самое применимо в дальнейшем.
Соединение (I) настоящего изобретения может быть получено путем введения соединения (1a) в реакцию цианирования.
В этой реакции соединение (1a) и заданный цианирующий реагент используют в эквивалентных количествах или любой из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии заданного катализатора. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры цианирующего реагента включают цианид цинка. Примеры заданного катализатора включают трифторацетат палладия(П) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В некоторых случаях полезно для гладкого развития реакции проводить реакцию в присутствии фосфинов, таких как трифенилфосфин или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил.
Второй способ получения.
В формуле А означает азотсодержащий гетероциклоалкил, который может быть замещен. То же самое применимо в дальнейшем.
Соединение (I-1) настоящего изобретения может быть получено путем введения соединения (2a) в реакцию Вос-элиминирования.
В этой реакции соединение (2a) и этилацетатный раствор хлорида водорода используют в эквивалентных количествах или любой из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтило-вый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как ди-хлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В этой реакции можно использован диоксановый раствор хлорида водорода, трифторуксусную кислоту или подобные соединения вместо этилацетатного раствора хлорида водорода.
Третий способ получения.
(За) (1-2) В формуле Lv означает уходящую группу, и W1 означает -O-или -S-. То же самое применимо в дальнейшем.
Соединение (I-2) настоящего изобретения может быть получено путем введения соединения (3a) и соединения (3b) в реакцию алкилирования. В данном случае примеры уходящей группы включают атом галогена, метансульфонилоксигруппу и п-толуолсульфонилоксигруппу.
В этой реакции соединение (3a) и соединение (3b) используют в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии заданного основного реагента. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры основного реагента включают органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и N-метилморфолин, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидрид натрия. Кроме того, в некоторых случаях полезно для гладкого развития реакции проводить реакцию в присутствии йодида калия или подобных реагентов.
Ссылки.
"Organic Functional Group Preparations", S.R. Sandier, W. Karo, 2-nd edition, Vol. 1, Academic Press
Inc., 1991;
"Courses in Experimental Chemistry", (5-th edition), ed. The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd.).
(4a) (1-3)
Соединение (I-3) настоящего изобретения может быть получено путем введения соединения (4a) и соединения (4b) в реакцию ипсо-замещения.
Четвертый способ получения.
В этой реакции соединение (4а) и соединение (4b) используют в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии заданного основного реагента. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры основного реагента включают органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и N-метилморфолин, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидрид натрия. Кроме того, в некоторых случаях полезно для гладкого развития реакции нагревать реакционную смесь с помощью микроволнового излучения.
Различные заместители на группах R1 и R5 в соединении формулы (I) могут быть легко превращены в другие функциональные группы с использованием соединения формулы (I) в качестве исходного материала за счет использования реакции, описанной в примерах, приведенных ниже, реакции, очевидной специалисту в данной области техники, или их модифицированными способами. Например, могут быть проведены в произвольной комбинации процессы, которые специалист в данной области техники обычно использует, такие как восстановление, галогенирование, снятие защиты, гидролиз, амидирование, ами-нирование, окисление, уретанирование, восстановительное аминирование, ацилирование, O-алкилирование, N-алкилирование, восстановительное алкилирование и эпоксидирование.
Получение исходного соединения.
В способах получения, описанных выше, исходное соединение может быть получено путем использования, например, приведенных ниже способов, способов, описанных в подготовительных примерах, которые описаны позднее, известных способов или их модифицированных способов.
Синтез исходных материалов 1.
В формуле заместители Hal являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и Hal представляет собой атом галогена. Q являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и Q означает Н, низший алкил или низший алкилен, в котором два Q объединены в один заместитель.
Подготовительный способ представляет собой способ получения исходного соединения (1a) в первом подготовительном способе.
Исходное соединение (1a) может быть получено путем введения соединения (1a) и соединения (Ic) в реакцию сочетания.
В этой реакции соединение (1a) и соединение (1c) используют в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии основного реагента и палладиевого катализатора. Такую реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, воду и их смешанный растворитель. Предпочтительные примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидрид натрия. Предпочтительные примеры палладиевого катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий и хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия. Кроме того, в некоторых случаях полезно для гладкого развития реакции нагревать реакционную смесь с помощью микроволнового излучения.
Ссылки.
"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", edited by A.D. Meijere, F. Diederich, 1-st edition, VCH Publishers Inc., 1997;
"Courses in Experimental Chemistry", (5-th edition), ed. The Chemical Society of Japan, Vol. 13 (2005)
Подготовительный способ представляет собой способ получения исходного соединения (2a) во втором подготовительном способе.
Исходное соединение (2a) может быть получено путем введения соединения (2b) в реакцию цианирования.
Эта реакция может быть проведена тем же способом, что и в первом подготовительном способе. Соединение (2b) представляет собой соединение (1a), которое представляет собой азотсодержащий гете-роциклоалкил, в котором заместитель R5 защищен Boc-группой.
Синтез исходных материалов 3.
В формуле PG означает защитную группу. Подготовительный способ представляет собой способ получения соединения (3f), в котором W1 в исходном соединении (3a) в третьем подготовительном способе представляет собой -O-.
Соединение (3d) может быть получено путем введения соединения (1b) и соединения (3c) в реакцию сочетания. Примеры защитной группы включают п-метоксибензильную группу и подобные группы. Эта реакция может быть проведена таким же образом, как и при синтезе исходного материала 1.
Соединение (3e) может быть получено путем введения соединения (3d) в реакцию цианирования. Эта реакция может быть проведена таким же образом, как и в первом способе получения.
Соединение (3f) может быть получено снятием защиты с соединения (3e).
Синтез исходных материалов 4.
В формуле Lvg означает Lv или -OH.
Подготовительный способ представляет собой способ получения исходного соединения (4a) в четвертом подготовительном способе.
В случае, где Lvg представляет собой Lv, исходное соединение (4a) может быть получено путем ал-килирования соединения (4c) и соединения (4d). Реакция может быть проведена таким же образом, как и в третьем подготовительном способе.
В случае, где Lvg представляет собой -OH, исходное соединение (4a) может быть получено путем введения соединения (4c) и соединения (4d) в реакцию Мицунобу. В этой реакции соединение (4c) и соединения (4d) используют в эквивалентных количествах или любого из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии заданного органического фосфина и сложного эфира или амида азодикарбоновой кислоты. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогени-рованные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры органического фосфина включают трифенилфосфин и трибутилфосфин. Примеры сложного эфира или амида азодикарбоновой кислоты включают диэтилазодикарбоксилат, бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин.
Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде свободного соединения, его соли, гидрата, сольвата или вещества с полиморфизмом кристалла. Соль соединения формулы (I) может быть получена с помощью обычной реакции образования соли.
Выделение и очистку проводят путем применения обычных химических методик, таких как экстракция, дробная кристаллизация и различные типы фракционной хроматографии.
Различные изомеры могут быть получены за счет выбора подходящего исходного соединения или могут быть разделены с использованием различия физико-химических свойств среди изомеров. Например, оптические изомеры получают с помощью обычных методов оптического разрешения (например, дробной кристаллизацией, приводящей к диастереоизомерной соли с оптически активным основанием или кислотой, или хроматографией с использованием хиральной колонки) рацемической смеси, и также могут быть получены из подходящего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическая активность соединения формулы (I) может быть подтверждена с помощью испытаний, представленных ниже.
Пример испытания 1. Измерение in vitro ингибирующей человеческий катепсин S активности.
В 96-луночный планшет добавляют 5 мкл фермента человеческого катепсина S (R &D1183-CY-010) так, чтобы иметь 20 нг/лунка. Затем последовательно проводят 10-кратное разбавление испытуемого соединения (раствор 10 мМ в ДМСО) с помощью буферного раствора для оценки (раствор 50 мМ метокси-да натрия, 250 мМ хлорида натрия и 5 мМ дитиотреитола (DTT)), доведенный до pH 4,5 с помощью 1н. соляной кислоты) шесть раз так, чтобы конечная концентрация составляла от 0,1 нМ до 10 мкМ, затем 20 мкл каждого из растворов добавляют в лунки (конечная концентрация ДМСО составляет 0,1%) и туда же добавляют 25 мкл синтетического субстрата WR-AMC (3211-V, производимого PEPTIDE INSTITUTE, INC.) так, чтобы конечная концентрация составляла 40 мкМ, начиная таким образом ферментативную реакцию.
Интенсивность флуоресценции (длину волны возбуждения: 380 нм, и длину волны флуоресценции: 460 нм) измеряют при 37°С в течение 10 мин сразу же после начала реакции с использованием флуоресцентного спектрофотометра (SPECTRA MAX GEMINI, производства Molecular Devices Corporation), и скорость реакции в тот период (5 или 10 мин), когда наблюдают линейность, определяют при каждой концентрации испытуемого соединения. Скорость реакции в период без добавления фермента, при котором испытуемое соединение не добавляют, и скорость реакции в период добавления фермента, при котором испытуемое соединение не добавляют, принимают за 100%-ное ингибирование и 0%-ное ингибиро-вание соответственно, затем определяют степень ингибирования при каждой концентрации, и рассчитывают значения IC50 методом линейной регрессии. Полученные результаты показаны в табл. 1. В табл. 1 "Пр." (Ex.) означает "пример соединения №", "Результаты 1" (Date 1) означают значение IC50 (нМ) для ингибирующей активности относительно человеческого катепсина S.
Пр.
Результаты 1
2.3
2.6
4.2
3.4
6.2
1.6
2.7
1.9
2.7
2.7
2.3
3.4
4.7
1.7
3.8
1.9
1.9
0.76
1.6
1.2
1.9
1.4
3.5
4.7
2.7
2.3
6.1
1.7
2.1
8.9
3.6
Пр.
Результаты 1
4.5
1.0
3,1
4.8
2.9
3.6
2.6
2.1
2.7
3.4
2.6
3.9
3.3
2.6
3.1
2.9
2.2
2.2
7 Г
2.0
1.6
2.0
2.2
2.5
3.0
2.7
2.6
1.4
3.5
3.2
4.5
3.1
Пр.
Результаты 1
1.3
3.3
1.9
2.7
2,4
3.1
3.0
2.1
2.0
2.1
3.6
2.3
4.0
3.8
101
2.8
102
2.0
103
3.7
104
7.8
105
2.2 "
106
2.8
107
3,1
"108
3.2"
109
2.4
2.3
111
4.3
112
8.9
113
1.9
114
2.9
115
3.3
116
2.5
117
2.3
Пр.
Результаты 1
118
2.3
119
2,7
120
2,1
121
2,4
122
1,7
135
2,1
136
1.5
137
1,0
138
2.7
139
2.1
140
2,1
141
2.0
142
1.5
143
1.5
144
2.8
145
1.0
146
3.2
147
2.4
148
2.8
149
2.7
150
1.7
'152
2.2
153
1.6
154
2.4
155
1.5
156
2.4
157
2.1
158
2.4
159
2.7
160
2,4
Пример испытания 2. Оценка in vitro ингибирующего экспрессию МНС класса II эффекта с использованием клеток селезенки мышей (система клеточной оценки).
В антигенпредставляющих клетках ингибирование катепсина S ингибирует экспрессию молекул МНС класса II. В результате ингибируют продуцирование антитела и имеет место снижение иммунной реакции. Для повышенной экспрессии МНС класса II в B-клетках изучен ингибирующий эффект соединения, представленного формулой (I).
Вначале клетки селезенки, собранные от мышей C57BL/6, высевают в 96-луночном планшете так, чтобы иметь 1х105 клеток/лунка, затем последовательно проводят 5-ти кратное разбавление 10 мМ раствора в ДМСО испытуемого соединения с помощью среды RPMI 1640 (включающей 10% сыворотки плода крупного рогатого скота (FBS), 5х10-5 М 2-меркаптоэтанола, 50 межд.ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина) девять раз так, чтобы конечная концентрация составляла от 0,026 нМ до 10 мкМ, и туда же добавляют конечные продукты (конечная концентрация ДМСО составляет 0,1%). Одновременно LPS (Sigma L4005) добавляют к лунке так, чтобы концентрация была 2 мкг/мл, и культуру подготавливают при 37°C в течение 48 ч в 5% CO2. После культивирования клетки окрашивают при 4°C в течение 20 мин с помощью PE-меченого стрептавидина (BD BIOSCIENCE 554061) и меченого биотином YAe антитела (EBIOSCIENCE 13-57741-85) вместе с FITC-меченым антимышиным B220 антителом (BD BIOSCIENCE 553088), и уровень экспрессии (интенсивность флуоресценции YAe-биотин/стрептавидин-PE) МНС класса II, с которыми связан Ea пептид в В220 позитивных В-клетках, измеряют с использованием проточной цитометрической системы (Guava EasyCyte Plus System, производства Millipore Corporation). Значение в период отсутствия стимулирования LPS, когда испытуемое соединение не добавляют, и значение в период стимулирования LPS, когда испытуемое соединение не добавляют, принимают за 100%-ное ингибирование и 0%-ное ингибирование соответственно, затем определяют степень ингибиро-вания при каждой концентрации и рассчитывают значения IC50 методом линейной регрессии. Полученные результаты показаны в табл. 2. В табл. 2 "Пр." (Ex.) означает "пример соединения №", "Результаты 2" (Date 2) означают значение IC50 (нМ).
Пр.
Результаты 2
1.2
1.0
0.69
2.1
0.7
1.0
3.0
0.80
0.61
1.3
0.81
0.66
Пр.
Результаты 2
0.97
0.61
0.85
1.1
2.0
1.8
0.94
2.0
2.1
0.76
1.3
0.73
Пр.
Результаты 2
1.5
2.5
2.3
105
0.91
106
3.2
110
0.91
116
1.8
120
1.0
122
0.87
135
0.89
141
0.65
158
0.62
Результаты приведенной выше табл. 2 подтверждают, что некоторые соединения формулы (I) инги-бируют повышенную экспрессию МНС класса II в В-клетках.
Пример испытания 3. Оценка ex vivo ингибирующего экспрессию МНС класса II эффекта с использованием мышиной периферической крови.
Ингибирующий экспрессию молекул МНС класса II оценивают в системе ex vivo.
Испытуемое соединение вводят перорально мышам C57BL/6 и проверяют ингибирующий эффект в отношении повышенной экспрессии МНС класса II в В-клетках в периферической крови после перо-рального введения. То есть 10 мл/кг испытуемого соединения, растворенного в носителе (30% пропи-ленгликолевый растворитель (пропиленгликоль:(отвержденное касторовое масло (HCO40)):Tween 80) = 4:2:1))/HCl (2 экв. относительно испытуемого соединения/вода) вводят перорально (доза: 0,1, 0,3 или 3 мг/кг) мышам C57BL/6 и периферическую кровь забирают через 3 ч. К 90 мкл периферической крови добавляют 10 мкл среды RPMI 1640 (включающей 5х10-5 М 2-меркаптоэтанола, 50 межд.ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина) или 10 мкл LPS, скорректированной с помощью среды так, чтобы конечная концентрация составляла 100 мкг/мл, и культуру подготавливают при 37°C в течение 15 ч в 5% CO2. После культивирования клетки окрашивают при 4°C в течение 30 мин с помощью FITC-меченого антимышного I-A/I-E антитела (BD BIOSCIENCE 553623) и PE-меченного B220 антитела (BD BIOSCIENCE 553090), и проводят гемолиз и фиксацию при 37°C в течение 10 мин с использованием буфера (BD BIOSCIENCE Phosflow Lyse/Fix Buffer 558049). После промывки с использованием проточной цитомет-рической системы (FACSCanto II, производства BD BIOSCIENCE) измеряют уровень экспрессии МНС класса II на поверхности В220 позитивных В-клеток с использованием в качестве индикатора интенсивности флуоресценции FITC (здесь и далее называют MFI). Разность между MFI во время стимуляции LPS и MFI во время отсутствия стимуляции LPS принимают как AMFI, и AMFI мышей, которым введено только 10 мл/кг только носителя, принимают за 1 и рассчитывают степень ингибирования AMFI за счет введения испытуемого соединения.
По результатам приведенного выше испытания 3 соединение примера 28 проявляет ингибирование 40±1,4% (0,3 мг/кг, p <0,001), соединение примера 39 проявляет ингибирование 61±1,2% (1 мг/кг, p <0,001) и соединение примера 158 проявляет ингибирование 59±1,5% (0,3 мг/кг, p <0,001), и, таким образом, в значительной степени ингибируют повышенную экспрессию МНС класса II. То есть результаты подтверждают, что некоторые соединения формулы (I) ингибируют повышенную экспрессию МНС класса II в В клетках периферической крови.
Пример испытания 4. Оценка ингибирующего продуцирование антител эффекта в мышиной модели OVA-индуцированного продуцирования антител.
Проводят оценку ингибирующего продуцирование антител эффекта in vivo.
Самок мышей BALB/c сенсибилизируют путем внутрибрюшинного введения 200 мкл эмульсии, содержащей 100 мкг овальбумина (OVA) (SIGMA A5503) и 100 мкл полного адъюванта Фрейнда (CFA) (DIFCO 231131) (день 0), и через неделю после этого мышей сенсибилизируют путем внутрибрюшинно-го введения 200 мкл эмульсии, содержащей 50 мкг OVA и 100 мкл неполного адъюванта Фрейнда (IFA) (DIFCO 263910) (день 7). Испытуемое соединение, растворенное в носителе (30% пропиленгликолевый растворитель (пропиленгликоль:HCO40:Tween 80 = 4:2:1)/HCl (2 экв. относительно испытуемого соеди-нения)/вода), вводят перорально (доза: 0,3, 1 или 3 мг/кг) при 10 мл/кг/день от дня 0 до дня 14, и на 14 день оценивают титр специфического к OVA IgG антитела в плазме крови. Измерения титра антитела проводят с использованием образца плазмы крови, который разбавлен в 40000, с помощью метода ELISA, и титр антитела представляют в виде соотношения относительно контроля плазмы крови. Титр антитела мыши, которой введен перорально носитель при 10 мл/кг/день от 0 дня до 14 дня, принимают за 0%-ное ингибирование, титр антитела нормальной мыши, которой введен перорально носитель при 10 мл/кг/день от 0 дня до 14 дня и которая не сенсибилизирована OVA, принимают за 100%-ное ингибиро-вание, и рассчитывают степень ингибирования в период введения испытуемого соединения.
По результатам приведенного выше испытания 4 соединение примера 2 проявляет ингибирование
61±10% (1 мг/кг, p=0,02), соединение примера 28 проявляет ингибирование 83±2% (1 мг/кг, p <0,001) и соединение примера 39 проявляет ингибирование 74±8% (0,3 мг/кг, p <0,001), и, таким образом, в значительной степени ингибируют продуцирование антитела. То есть результаты подтверждают, что некоторые соединения формулы (I) ингибируют продуцирование антитела.
Пример испытания 5. Оценка ингибирующего проявление симптомов СЭВ (SLE) эффекта в спонтанной модели с использованием мыши NZB/W F1.
Мышей NZB/W F1 используют в качестве модели СЭВ, которая самопроизвольно развивает условия, близкие к человеку (Helyer et al., Proceedings of the university otago medical school (New Zealand), 1961, Vol. 39, p. 3; Advances in Immunology, 1985, Vol. 37, p. 269-390; Perry et al., Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2011, Article ID 271694, Review Article).
Самок мышей NZB/W F1 группируют на основе уровня белка в моче в период возраста 20 недель, титра анти-dsDNA антитела (IgG, IgM), уровня экспрессии МНС класса II в В клетках периферической крови и массы тела. Одновременно исключают особь, имеющую больше чем 100 мг/дл белка в моче. После 20-недельного возраста испытуемое соединение перорально вводят один раз в день, забор мочи и забор крови проводят каждые 4 недели после и оценивают зависящие от времени изменения белка в моче, титра анти-dsDNA антитела и уровня экспрессии МНС класса II в В клетках периферической крови. Оценку завершают, когда особи с повышенным уровнем белка в моче в группе введения носителя достигают большинства (в период 41-недельного возраста).
По результатам приведенного выше испытания 5 в период 41-недельного возраста белок в моче особей в 6 случаях из 8 в группе введения носителя составляет 1000 мг/дл или больше. В группе введения соединения (доза: 0,3 мг/кг) примера 39 белок в моче у всех особей из 10 случаев составляет 100 мг/дл или меньше. Таким образом, результаты подтверждают, что соединение 39, входящее в формулу (I), ингибирует повышение содержания белка в моче и поддерживает почечные функции.
Кроме того, в приведенном выше испытании 5 титр анти-dsDNA IgG антитела в период 41-недельного возраста измеряют методом ELISA. Среднее значение титра анти-dsDNA IgG антитела группы введения носителя для 6 случаев составляет 69,375+20,607 (мЕд./мл). В группе введения соединения (доза: 0,3 мг/кг) примера 39 среднее значение титра анти-dsDNA IgG антитела группы введения носителя для 10 случаев составляет 9,263+1,700 (мЕд./мл). Таким образом, результаты подтверждают, что соединение 39, входящее в формулу (I), ингибирует увеличение титра анти-dsDNA IgG антитела.
Кроме того, в приведенном выше испытании 5 проводят оценку патологии тканей почек. Готовят зафиксированный в формалине залитый парафином срез почечной ткани, затем готовят образец путем окрашивания с помощью (перйодной кислоты)-метенамина-серебра (PAM), и образец изучают под микроскопом. В соответствии с гистологической классификацией волчаночного нефрита ВОЗ гистопатоло-гическое изображение классифицируют на класс I (нормальная гломерула), класс II (патологическое изменение мезангия), класс III (фокально-сегментарный гломерулонефрит), класс IV (диффузный гломеру-лонефрит) и класс VI (прогрессивный склерозирующий волчаночный нефрит).
По результатам приведенного выше испытания 5 подтверждено, что соединение примера 39, входящее в формулу (I), может быть использовано для предупреждения и/или лечения СЭВ.
Исходя из приведенных выше результатов соединение формулы (I) или его соли могут быть использованы для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ (SLE) или волчаночного нефрита.
В качестве аспекта реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани могут быть изучены связанный с антителами тип отторжения, в который вовлечены B-клетки, и связанный с T-клетками тип отторжения, в который вовлечены T-клетки. В качестве другого аспекта может быть изучен связанный с антителами тип отторжения, в который вовлечены B-клетки. В качестве аспекта аутоиммунного заболевания могут быть изучены ревматоидный артрит, псориаз, ульцеративный колит, болезнь Крона, системная эритематозная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз и подобные заболевания. В качестве аспекта аллергического заболевания могут быть изучены астма, атопический дерматит и подобные заболевания. В качестве аспекта СЭВ могут быть изучены волчаночный нефрит, поражения центральной нервной системы при волчанке и подобные заболевания. В качестве аспекта волчаночного нефрита могут быть изучены нефротический синдром, почечная недостаточность и подобные заболевания.
Фармацевтическая композиция, которая содержит один или несколько видов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, может быть получена способами, которые обычно используют с использованием эксципиентов, обычно используемых в данной области техники, то есть фармацевтических эксципиентов или фармацевтических носителей.
Введение может быть осуществлено в любой форме перорального введения с помощью таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка или жидкого медикамента, или парентерального введения с помощью внутрисуставных, внутривенных или внутримышечных инъекций, свечи, глазных капель, глазной мази, трансдермального раствора, мази, трансдермального пластыря, чресслизистого раствора, чрессли
зистого пластыря или ингалянта.
В качестве твердой композиции для перорального введения могут быть использованы таблетка, порошок, гранула или подобные формы. В такой твердой композиции один, или два, или несколько видов активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним из инертных эксципиентов. В соответствии с обычно используемыми способами в предшествующем уровне техники композиция может включать инертную добавку, например, лубрикант, дезинтегрант, стабилизатор или солюбилизатор. Таблетка или пилюля, если необходимо, может быть покрыта пленкой из сахара или растворимым в желудке или кишечнорастворимым веществом.
Жидкая композиция для перорального введения содержит эмульсию, препарат раствора, суспензию, сироп или эликсир, которые являются фармацевтически приемлемыми и содержат обычно используемый инертный разбавитель, например очищенную воду или этанол. Помимо инертного разбавителя жидкая композиция может содержать адъюванты, такие как солюбилизирующее средство, смачивающий агент и суспензию, подсластитель, корригент, ароматизирующее вещество или консервант.
Инъекция для парентерального введения содержит стерильный водный или неводный раствор, суспензию или эмульсию. В качестве водного растворителя, например, включают дистиллированную воду для инъекции или физиологический раствор. В качестве неводного раствора могут быть включены, например, спирты, такие как этанол. Такие композиции также могут содержать изотонический агент, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, дисперсант, стабилизатор или солюбилизатор. Например, их стерилизуют путем фильтрования через улавливающий бактерии фильтр, смешением с гермицидом или облучением. Кроме того, они также могут быть использованы путем получения стерильной твердой композиции и перед применением путем растворения или суспендирования композиции в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции.
В качестве препарата для наружного применения используют мазь, пластырь, крем, желе, примочку, спрей, лосьон, глазные капли и глазную мазь. Они содержат обычно используемую мазевую основу, основу лосьона, водный или неводный жидкий медикамент, суспензию и эмульсию.
Чресслизистое средство, такое как ингалянт и перназальное средство, могут быть использованы в твердой, жидкой или полутвердой форме и могут быть получены в соответствии со способами, известными в предшествующем уровне техники. Например, соответствующим образом могут быть добавлены известные эксципиент, регулятор pH, консервант, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизатор и загуститель. При введении возможно использование устройства для подходящей ингаляции или инсуффляции. Например, с использованием известного устройства, такого как дозирующий ингалятор или распылитель, введение может быть осуществлено в виде соединения отдельно или в виде порошка заданной смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с носителем, который является фармацевтически приемлемым. Сухой порошковый ингалятор может представлять собой ингалятор для однократного или многократного введения, и возможно использование сухого порошка или содержащей порошок капсулы. С другой стороны, может быть использован подходящий пропеллант, например форма сжатого аэрозольного спрея с использованием подходящего газа, такого как хлорфторалкан, гидрофто-ралкан или диоксид углерода.
В случае обычного перорального введения подходящая ежедневная доза составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг, и эту дозу вводят однократно или от 2 до 4 раз. В случае внутривенного введения ежедневная доза составляет соответственно приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, и эту дозу вводят однократно или несколько раз в день. Кроме того, в качестве чресслизистого агента приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела вводят однократно или несколько раз в день. Дозу подходящим образом определяют в соответствии с индивидуальными случаями при рассмотрении симптомов, возраста и пола.
Доза различается в зависимости от типов пути введения, дозированной формы, участка введения, эксципиента и добавки, и фармацевтическая композиция содержит один или несколько видов соединения формулы (I) или его соли, где активный ингредиент составляет от 0,01 до 100 мас.% и в некоторых аспектах от 0,01 до 50 мас.%.
Соединение формулы (I) или его соль могут быть использованы в комбинации с разными терапевтическими средствами или профилактическими средствами, для которых предполагают, что соединение формулы (I) или его соль, описанные выше, проявляет эффективность. При комбинированном применении может быть осуществлено совведение или раздельное введение, или введение может быть осуществлено через необходимый временной интервал. Рецептуры для совведения могут быть приготовлены отдельно или могут представлять собой фармацевтическую композицию, включающую различные терапевтические средства или профилактические средства, для которых предполагают, что соединение формулы (I) или его соль, описанные выше, проявляют эффективность, и соединение формулы (I) или его соль.
Примеры
Далее способы получения соединения формулы (I) или его солей описаны более подробно со ссылкой на примеры. Кроме того, настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в приведенных ниже примерах. Кроме того, способы получения исходных соединений описаны в подготови
тельных примерах. Кроме того, способ получения соединения формулы (I) не ограничен только способами получения в конкретных примерах, представленных ниже, и соединение формулы (I) также может быть получено с использованием комбинации способов получения или с помощью способа, очевидного для специалиста в данной области техники.
Следующие сокращения могут быть использованы ниже в некоторых случаях в примерах, подготовительных примерах и в таблицах.
ППр (РЕх): подготовительный пример №; Пр (Ех): пример №; ПАнл (PSyn): подготовительный пример №, полученный тем же (аналогичным) способом; Анл (Syn): пример №, полученный тем же способом; Стр (Str): химическая структурная формула; ФХД (DAT): физико-химические данные.
ESI+: m/z значение в масс-спектрометрии (метод ионизации ESI, (M+H)+, если не указано другое); ESI-: m/z значение в масс-спектрометрии (метод ионизации ESI, (M-H)-, если не указано другое); EI: m/z значение в масс-спектрометрии (метод ионизации EI, (М)+, если не указано другое); CI: m/z значение в масс-спектрометрии (метод ионизации CI, (M+H)+, если не указано другое); APCI+: m/z значение в масс-спектрометрии (метод химической ионизации при атмосферном давлении APCI, (M+H)+, если не указано другое); APCI/ESI+: m/z значение в масс-спектрометрии (одновременная ионизация APCI и ESI, (M+H)+, если не указано другое) ; ЯМР1: 5 (м.д.) при 1Н ЯМР в диметилсульфоксиде-с^; ЯМР2: 5 (м.д.) при 1Н ЯМР в CDCl3; с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), тр: триплет (спектр), кв: квартет (спектр), м: муль-типлет (спектр), уш: уширенная линия (спектр) (например, уш.с).
Me - метил; Et - этил; i-Pr - изопропил; tBu - трет-бутил; Boc - трет-бутоксикарбонил; Bn - бензил.
Hex - н-гексан; EtOAc - этилацетат; ДМФА (DMF) - N,N-диметилформамид; ДМАц (DMAc) - N,N-диметилацетамид; MeOH - метанол; EtOH - этанол; CH2Cl2 - дихлорметан; CHCl3 - хлороформ; ТГФ (THF) - тетрагидрофуран.
Na2CO3 - карбонат натрия; NaHCO3 - бикарбонат натрия; Na2SO4 - безводный сульфат натрия; MgSO4 - безводный сульфат магния.
М - моль/л.
HCl в структурной формуле означает гидрохлорид, и Fum означает фумарат. Число перед HCl означает мольное отношение. Например, HCl означает моногидрохлорид, и 2HCl означает дигидрохлорид.
Соединение, помеченное с помощью термина "Хиральное" в структурной формуле означает соединение, которое является оптически активным веществом.
В приведенных ниже таблицах есть варианты, где ПАнл № описан как Анл, и это показывает, что пример соединения получен тем же способом, как и соединение ППр №. Например, в приведенных ниже таблицах есть обозначение ПАнл 3 в Анл Пр. 123, и оно показывает, что пример 123 получен тем же способом, как и в подготовительном примере 3.
Обозначение "3+4" в ПАнл и Анл показывает, что вначале получение проводят тем же способом, как и в примере 3, а затем с использованием продукта в качестве исходного материала получение проводят тем же способом, как и в примере 4.
Например, в приведенных ниже таблицах есть обозначение ПАнл2 4 + 11 в Анл Пр. 102, и оно показывает, что пример 102 получают тем же способом, как и в примере получения 24, и затем получение проводят тем же способом, как и в примере 11.
В приведенных ниже таблицах соединение, помеченное с помощью "#" в примере №, означает соединение, которое не включено в формулировку формулы изобретения.
Термический анализ (TG/DTA) проводят при следующих условиях: прибор DSC Q 2000, производимый TA Instruments, температура от комнатной до 300°C, скорость повышения температуры ЮХ/мин, N2 (50 мл/мин), кювета для образца, изготовленная из алюминия. При описании температурного пика теплопоглощения выражение "около" означает +2°C, и в качестве другого аспекта означает +2°C.
Подготовительный пример 1.
Добавляют 2-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (188 мг), Na2CO3 (217 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (29 мг) к смеси 2,4-дихлор-7-метил-7H-пирролор^^пиримидина (100 мг), диоксана (2 мл) и воды (0,3 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры проводят экстракцию с использованием EtOAc, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 9:1 до 7:3), в результате получают 2-хлор-4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (130 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 2.
После добавления 60%-го гидрида натрия (17 мг) к раствору трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (109 мг) в ДМФА (2 мл) при 0°C в атмосфере азота смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до 0°C туда добавляют 4-бром-1-фтор-2-(метилсульфонил)бензол (100 мг). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и перемешивают при комнатной температуре 3 ч. После добавления к реакционной
смеси насыщенного водного раствора хлорида аммония проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 80:20 до 55:45), в результате получают трет-бутил-4-{2-[4-бром-2-(метилсульфонил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилат (169 мг) в виде бесцветной жидкости. Подготовительный пример 3.
Добавляют цинк (29 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (59 мг), цианид цинка (63 мг) и триф-торацетат палладия(П) (30 мг) к раствору трет-бутил-4-{2-[4-(2-хлор-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (480 мг) в ДМАц (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 110°C в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляют EtOAc, затем перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Такой фильтрат промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 9:1 до 1:1), в результате получают трет-бутил-4-{2-[4-(2-циано-7-метил-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил} пиперидин-1-карбоксилат (236 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 4.
Карбонат калия (25,8 г) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (14,4 мл) добавляют к смеси 4-бром-2-(трифторметил)фенола (15 г) и N-метилпирролидона (100 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 90°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют воду, затем проводят экстракцию с использованием EtOAc, и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 9:1 до 6:1), в результате получают 4-бром-1-[(4-метоксибензил)окси]-2-(трифторметил)бензол (22 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 5.
Добавляют цинк (64 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (163 мг), цианид цинка (230 мг) и три-фторацетат палладия(П) (81 мг) к раствору 2-хлор-6-{4-[(4-метоксибензил)окси]-3-(трифторметил)фе-нил}-9-метил-9H-пурина (1,1 г) в ДМАц (16,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 100°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляют воду, затем проводят экстракцию с использованием EtOAc и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 1:1 до 1:4), в результате получают смесь 6-{4-[(4-метоксибензил)окси]-3-(трифторметил)фенил}-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил и 6-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил (502 мг).
Смесь полученной выше смеси (501 мг), трифторуксусной кислоты (3,5 мл) и анизола (0,62 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 1:2 до 1:6), в результате получают смесь 6-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил (243 мг) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 6.
Добавляют трет-бутил-4-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (2,65 г) и карбонат калия (2,0 г) к смеси 4-бром-2-(трифторметил) бензолтиола (1,8 г) и ДМФА (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения смеси при комнатной температуре к ней добавляют воду (50 мл) и EtOAc (30 мл), затем проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 100:0 до 80:20), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил]сульфанил}этил)пиперидин-1-карбоксилат (2,83 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 7.
Добавляют трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (4,8 г) и трифенилфосфин (5,7 г) к раствору 4-бром-2-(трифторметил)фенола (5 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. При охлаждении льдом к смеси добавляют бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат (5,1 г) при внутренней температуре 10°C или ниже. Смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. После охлаждения реакционной смеси льдом к смеси по каплям добавляют воду (50 мл), и смесь перемешивают 1 ч. Проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку гексана смесь перемешивают, нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле
(Hex:EtOAc = от 9:1 до 6:1), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[4-бром-2-(трифторметил)фенокси] этил}пиперидин-1-карбоксилат (7,46 г) в виде бесцветного масла. Подготовительный пример 8.
Добавляют ацетат палладия(П) (62 мг) к смеси 1-бром-2-(метоксиметокси)бензола (1,2 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (227 мг) и ТГФ (24 мл) в атмосфере азота. После охлаждения смеси льдом к ней по каплям добавляют 0,5М раствор бромида циклобутилцинка в ТГФ (22,1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляют EtOAc. К смеси добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3, затем перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Проводят экстракцию фильтрата с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 10:0 до 9:1), в результате получают 1-циклобутил-2-(метоксиметокси)бензол (713 мг) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 9.
К смеси трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтилиден)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,7 г) и EtOH (34 мл) добавляют 10% палладия на угле (приблизительно 50% влаги) (170 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч в атмосфере водорода при 3 атм. Реакционную смесь разделяют фильтрованием с использованием целитов и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, в результате получают трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (1,7 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 10.
К смеси триэтилфосфоноацетата (1,02 г) и ТГФ (12 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляют 60%-ный гидрид натрия (109 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин. К смеси добавляют 3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-он (978 мг) и ДМФА (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси воды проводят экстракцию с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 97:3 до 80:20), в результате получают этил-(3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-илиден)ацетат (362 мг) в виде бесцветной жидкости.
Подготовительный пример 11.
После охлаждения раствора трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,7 г) в ТГФ (10 мл) до -78°C в атмосфере аргона к нему по каплям добавляют 1,02М раствор диизобутилалюминийбромида в толуоле (17,5 мл), затем смесь перемешивают при той же температуре 1 ч и дополнительно перемешивают при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют водный раствор соли Рочелла и EtOAc, после чего перемешивают 1 ч. После достижения реакционной смесью комнатной температуры проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 97:3 до 80:20), в результате получают трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилат (0,83 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 12.
После добавления конц. соляной кислоты (3,1 мл) к раствору 1-циклобутил-2-(метоксиметокси)бензола (1,43 г) в MeOH (29 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют стандартный буферный раствор с pH 6,86 и добавляют EtOAc. Проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, в результате получают 2-циклобутилфенол (1,1 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 13.
Добавляют тетра-н-бутиламмонийтрибромид (4,72 г) к раствору 2-циклобутилфенола (1,21 г) в CH2Cl2 (24,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. После того как смесь выливают в насыщенный водный раствор сульфита натрия, проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 100:0 до 84:16), в результате получают 4-бром-2-циклобутилфенол (1,85 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 14.
Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг) и 20%-ный гидроксид палладия на угле (приблизительно 50% влаги) к смеси этил-(3-бензил-3-диазабицикло[3.2.1]окт-8-илиден)ацетата (350 мг) и EtOAc (10 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч в атмосфере водорода при 4 атм. Реакционную разделяют фильтрованиям с использованием целитов, фильтрат концентрируют
при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 97:3 до 85:15), в результате получают трет-бутил-8-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (371 мг) в виде бесцветной жидкости. Подготовительный пример 15.
Триэтиламин (0,27 мг) и п-толуолсульфонилхлорид (269 мг) добавляют к смеси трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-8-азабицикло-[3.2.1]октан-8-карбоксилата (300 мг) и CH2Cl2 (6 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси CHCl3 и воды проводят экстракцию смеси с использованием CHCl3, экстракт промывают водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 95:5 до 70:30), в результате получают трет-бутил-3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (375 мг) в виде светло-коричневого масла.
Подготовительный пример 16.
Добавляют трет-бутил-3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (150 мг) и карбонат калия (100 мг) к раствору 4-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг) в ДМАц (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 80°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 80:20 до 50:50), в результате получают трет-бутил-3-{2-[4-(2-циано-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (146 мг) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 17.
К раствору 2,4,6-трихлор-5-нитропиримидина (2 г) в ТГФ (30 мл) при охлаждении льдом добавляют 2М раствор метиламина и триэтиламина (1,8 мл) в ТГФ (4,6 мл) и смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси воды проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 99:1 до 90:10), в результате получают 2,6-дихлор-^метил-5-нитропиримидин-4-амин (680 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 18.
Добавляют дигидрат хлорида олова(П) (2,0 г) к раствору 2,6-дихлор^-метил-5-нитропиримидин-4-амина (680 мг) в EtOH (13 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и перемешивают при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют EtOAc и насыщенный водный раствор NaHCO3 и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Проводят экстракцию фильтрата с использованием EtOAc, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 80:20 до 50:50), в результате получают 2,6-дихлор-^-метилпиримидин-4,5-диамин (482 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 19.
Карбонат калия (442 мг) и метилйодид (0,17 мл) добавляют к раствору 2,6-дихлор-8-метил-7H-пурина (500 мг) в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. После охлаждения реакционной смеси льдом к ней добавляют воду, проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 9:1 до 8:2), в результате получают 2,6-дихлор-8,9-диметил-9H-пурин (310 мг) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 20.
Добавляют тетрагидрофуран-3-илметанол (8 мл) и трибутилфосфин (22 мл) к суспензии 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидина (10 г) в CH2Cl2 (150 мл) при комнатной температуре. К смеси добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (22 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси гексана (300 мл) смесь перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 9:1 до 6:4), в результате получают 2,6-дихлор-7H-(тетрагидрофуран-3-илметил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин (5,9 г) в виде темно-коричневого масла.
Подготовительный пример 21.
Добавляют 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинметанол (400 мг) к смеси 60%-ного гидрида натрия (90 мг) и ДМФА (11 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота и смесь перемешивают 10 мин.
При охлаждении льдом к смеси добавляют раствор 4-бром-1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола (550 мг) в ДМФА (2 мл). После перемешивания реакционной смеси 30 мин при охлаждении льдом температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора хлорида аммония проводят экстракцию с использованием смешанного растворителя EtOAc-Hex (1:1) и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 99:1 до 90:10), в результате получают трет-бутил-4-({ [4-бром-2-(трифторметил)бензил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилат (598 мг) в виде светло-желтого масла. Подготовительный пример 22.
Смесь 2,6-дихлор-^-метилпиримидин-4,5-диамина (400 мг) и трифторуксусной кислоты (8 мл) перемешивают 8 ч при нагревании при кипении с обратным холодильником. Кроме того, реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 1,5 ч при облучении микроволновым излучением. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляют дихлорид фенилфос-фононовой кислоты (1,8 мл) и смесь перемешивают при 180°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют холодную воду (20 мл), затем смесь перемешивают и осадок отфильтровывают. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 100:0 до 90:10), в результате получают 2,6-дихлор-9-метил-8-(трифторметил)-9H-пурин (435 мг) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 23.
После добавления трет-бутил-4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифтор-метил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (266 мг), Na2CO3 (169 мг) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (31 мг) к смеси 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (100 мг), диок-сана (1,6 мл) и воды (0,6 мл) смесь перемешивают при 150°C в течение 2 ч при облучении микроволновым излучением и охлаждают до комнатной температуры. После добавления к реакционной смеси воды и EtOAc смесь перемешивают, фильтруют и промывают EtOAc, в результате получают трет-бутил-4-{2-[4-(2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбок-силат (121 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Подготовительный пример 24.
Добавляют 4М раствор хлорида водорода в EtOAc (5 мл) к суспензии трет-бутил-4-(2-{4-[2-хлор-7-(2-метоксиэтил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг) в EtOAc (5 мл) и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате получают моногидрохлорид 2-хлор-7-(2-метоксиэтил)-4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси] -3 -(трифторметил)фенил} -7H-пирроло [2,3-d]пиримидина (445 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 25.
Добавляют дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония (239 мг) к смеси 4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил] -7-[(4-метилфенил)сульфонил] ^^пирроло [2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (200 мг) и ДМАц (3 мл) и смесь перемешивают при 100°C в течение 1 ч при облучении микроволновым излучением. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 98:2 до 60:40), в результате получают 4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (81 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 26.
Добавляют триэтиламин (0,35 мл) к суспензии моногидрохлорида 2-хлор-7-(2-метоксиэтил)-4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидина (440 мг) в дихлорэтане (8 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 15 мин. После охлаждения реакционной смеси льдом к ней добавляют уксусную кислоту (0,24 мл), триацетоксиборгидрид натрия (359 мг) и ацетальдегид (0,14 мл), смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 проводят экстракцию смеси с использованием CHCl3 и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (CHCl3), в результате получают 2-хлор-4-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-(2-метоксиэтил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (431 мг) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 27.
Добавляют бис(пинаколато)диборон (17,2 г), ацетат калия (13,3 г) и дихлорбис(трифенилфосфин) палладий(П) (1,9 г) к раствору трет-бутил-4-{2-[4-бром-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (20,4 г) в диоксане (204 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры проводят ее экстракцию с использованием EtOAc и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают
колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:EtOAc = от 6:1 до 4:1), в результате получают трет-бутил-4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пипе-ридин-1-карбоксилат (22,0 г) в виде бесцветного масла. Подготовительный пример 28.
Добавляют трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (7,7 г) и 1,1'-(азодикарбо-нил)дипиперидин (11,6 г) к смеси 5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (7 г) и толуола (124 мл) при комнатной температуре. При охлаждении льдом добавляют трибутилфосфин (11,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси диизопро-пилового эфира нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 100:0 до 70:30), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пи-перидин-1-карбоксилат (8,93 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 29.
Добавляют цианборгидрид натрия (2,2 г) к смеси этил-4-пиперидинацетата (2,0 г), (1-этокси-циклопропокси)триметилсилана (6,1 г), уксусной кислоты (6,7 мл), молекулярных сит 3 А (2,0 г), MeOH (20 мл) и ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 65°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку EtOAc смесь перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают. После добавления к фильтрату воды добавляют карбонат калия для подщелачивания смеси. Проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH= от 100:0 до 95:5), в результате получают этил-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)ацетат (2,1 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 30.
Добавляют тетрагидроборат лития (730 мг) к раствору этил-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)ацетата (2,1 г) в ТГФ (53 мл) при охлаждении льдом. К смеси добавляют MeOH (2,4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и EtOAc, смесь перемешивают 30 мин и проводят экстракцию с использованием EtOAc. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:EtOAc = от 80:20 до 60:40), в результате получают 2-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)этанол (1,3 г) в виде бледно-желтого масла.
Подготовительный пример 31.
Добавляют хлорацетилхлорид (0,43 мл) к смеси раствора 4-цианпиперидина (500 мг) в CH2Cl2 (5 мл) и 2М водного раствора Na2CO3 (5,7 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. После дополнительного перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 4 ч добавляют CH2Cl2, затем проводят экстракцию смеси с использованием CH2Cl2 и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, в результате получают 1-(хлорацетил)пиперидин-4-карбонитрил (845 мг) в виде светло-желтого масла.
Подготовительный пример 32.
Добавляют цианометилентрибутилфосфоран (1,1 мл) к смеси трет-бутил-4-{2-[4-(2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметилфенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г), тетра-гидро-2Н-пиран-4-ола (0,36 мл) и толуола (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 67:33 до 33:67), в результате получают трет-бутил-4-(2-{4-[2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (1,04 г) в виде желтого аморфного материала.
Подготовительный пример 33.
Добавляют бис(пинаколато)диборон (4,12 г), ацетат калия (4,35 г) и дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П) (1,04 г) к раствору 4-бром-1-[(4-метоксибензил)окси]-2-(трифторметил)бензола (5,87 г) в диоксане (90 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и смесь перемешивают при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурин (3 г), Na2CO3 (4,7 г), тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (854 мг) и воду (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют EtOAc, после чего перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Проводят экстракцию фильтрата с использованием EtOAc и фильтрат промывают водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 4:1 до 1:1), в результате получают 2-хлор-6-{4-[(4-метоксибензил)окси]-3-(трифторметил)фенил}-9-метил-9H-пурин (1,1 г) в виде белого твердого
вещества.
Подготовительный пример 34.
Добавляют уксусную кислоту (0,1 мл) и 1,0М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1 мл) к раствору трет-бутил-4-(2-{4-[7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-2-циано-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (390 мл) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 7 ч. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 проводят экстракцию с использованием EtOAc и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 70:30 до 40:60), в результате получают трет-бутил-4-(2-{4-[2-циано-7-(2-гидроксиэтил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (323 мг) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 48.
Добавляют 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурин (5,6 г), Na2CO3 (11,7 г), воду (16,8 мл) и тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,6 г) к раствору трет-бутил-4-(2-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (13,8 г) в диоксане (112 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при внутренней температуре 85°C в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют воду (700 мл) и смесь перемешивают 3 ч. Осадок отфильтровывают, затем промывают водой и диизопропиловым эфиром и сушат. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc:CHCl3 = 1:1:1), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[5-(2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (9,5 г) в виде твердого вещества.
В качестве другого способа соединение получают по реакции трет-бутил-4-(2-{[5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина тем же способом, как и в подготовительном примере 33.
Подготовительный пример 110.
Добавляют бис(пинаколато)диборон (11,5 г), ацетат калия (9,6 г) и дихлорбис(трифенил-фосфин)палладий(П) (1,1 г) к раствору трет-бутил-4-(2-{[5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (14,7 г) в диоксане (294 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют EtOAc (200 мл), затем перемешивают. Затем нерастворимый материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 98:2 до 90:10), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пипери-дин-1-карбоксилат (14,0 г) в виде масла.
Подготовительный пример 133.
Добавляют цинк (498 мг), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (1,3 г), цианид цинка (1,8 г) и трифторацетат палладия(П) (498 мг) к раствору трет-бутил-4-(2-{[5-(2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (8,3 г) в ДМАц (125 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют EtOAc (100 мл) и цели-ты и смесь перемешивают при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывают, к фильтрату добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3, насыщенный рассол и воду. Проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 70:30 до 30:70), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[5-(2-циано-9-метил-9H-пурин-6-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси} этил)пиперидин-1-карбоксилат (7,6 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 137.
Добавляют раствор трет-бутил-(3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (7,0 г) в ТГФ (30 мл) к суспензии 60%-ного гидроксида натрия (2,3 г) в ТГФ (40 мл) при охлаждении льдом. При той же температуре к смеси добавляют раствор в ТГФ (30 мл) этилбромацетата (13 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. После добавления к реакционной смеси воды и EtOAc проводят экстракцию использованием EtOAc, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 99:1 до 70:30), в результате получают трет-бутил-(3Я)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)пирролидин-1-карбоксилат (6,6 г) в виде масла.
Подготовительный пример 138.
Добавляют гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (546 мг) к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (329 мг) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 15 мин. К реакционной смеси при
комнатной температуре добавляют моногидрохлорид 7-метил-4-[6-(пиперидин-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-2-карбонитрила (500 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,38 мг) и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси EtOAc и насыщенного водного раствора NaHCO3 проводят экстракцию с использованием EtOAc, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH = от 100:0 до 96:4), в результате получают трет-бутил-4-{[4-({[5-(2-циано-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат (488 мг) в виде твердого вещества. Подготовительный пример 139.
Добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) к раствору трет-бутил-(3Я)-3-(2-{[5-(2-циано-7-метил-7H-пирроло [2,3-d] -пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этокси)пирролидин-1 -карбок-силата (240 мг) в смеси CH2Cl2 (4 мл) и ацетонитрила (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку при комнатной температуре добавляют CH2Cl2 (4 мл) и 4М раствор хлористого водорода в EtOAc (0,4 мл). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют диизопро-пиловый эфир. Осадок отфильтровывают, получают моногидрохлорид 7-метил-4-[6-{2-[(3Я)-пирролидин-3-илокси]этокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбо-нитрила (208 мг) в виде твердого вещества.
Таким же образом, как и в описанных выше подготовительных примерах, получают соединения подготовительных примеров, которые показаны в приведенных ниже таблицах. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений соответствующих подготовительных примеров представлены в табл. 3-24 соответственно.
Пример 1.
Добавляют цинк (11 мг), 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил (23 мг), цианид цинка (25 мг) и триф-торацетат палладия (II) (12 мг) к раствору 2-хлор-4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7H-пирролор^^пиримидина (125 мг) в ДМАц (2,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 110°C в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуре к смеси добавляют EtOAc, затем перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Проводят экстракцию фильтрата с использованием EtOAc, экстракт промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc = от 9:1 до 1:1), в результате получают 4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил (52,9 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 2.
Добавляют 4М раствор хлорида водорода в EtOAc (2 мл) к раствору трет-бутил-4-{2-[4-(2-циано-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (232 мг) в EtOAc (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 7-метил-4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (198 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 3.
Добавляют карбонат калия (133 мг), йодид калия (160 мг) и 2-хлор-^^диметилацетамид (34 мкл) к суспензии моногидрохлорида 7-метил-4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7H-пирролоР^^пиримидин^-карбонитрила (150 мг) в ацетонитриле (6 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляют воду, проводят экстракцию с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:EtOAc=1:3). Полученный продукт промывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают, в результате получают 2-(4-{2-[4-(2-циано-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (118 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 4.
Добавляют трифторуксусную кислоту (0,41 мл) к раствору трет-бутил-{2-циано-4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}ацетата (160 мг) в CH2Cl2 (1,6 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивают при той же температуре 5 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH = от 100:0 до 80:20), в результате получают {2-циано-4-[4-этокси-3-(трифторметил)фе-нил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}уксусную кислоту (137 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 5.
Добавляют 1-метилпиперазин (42 мкл), ^^диизопропилэтиламин (66 мкл) и гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинкарбения (187 мг) к смеси {2-циано-4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}уксусной кислоты (100 мг) и ДМФА (4 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивают при той же температуре 2 ч. После добавления к реакционной смеси воды осадок отфильтровывают и промывают водой. После растворения полученного твердого вещества в CHCl3 раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH = от 100:0 до 50:50), в результате получают 4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-7H-пирроло Р^^пиримидин^-карбонитрил (82 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 6.
Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 и воду к суспензии моногидрохлорида 9-метил-6-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9H-пурин-2-карбонитрила (100 мг) в CHCl3 (20 мл) и смесь перемешивают. Проводят экстракцию смешанного раствора с использованием CHCl3 и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку ДМФА (2 мл) добавляют N-метил-Б-пролин (41 мг) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (122 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Проводят экстракцию реакционной смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:CHCl3 = от 50:50 до 0:100), в результате получают 9-метил-6-[4-{2-[1 -(1 -метил-Б-пролил)пиперидин-4-ил]этокси} -3 -(трифторметил)фенил] -9^1^101-2-карбонитрил (76 мг) в виде белого аморфного материала.
Пример 7.
Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 и воду к суспензии моногидрохлорида 9-метил-6-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9H-пурин-2-карбонитрила (100 мг) в CHCl3 (20 мл) и смесь перемешивают. Проводят экстракцию смешанного раствора с использованием CHCl3 и органический слой промывают водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку CH2Cl2 (3 мл), чтобы суспендировать остаток, к нему добавляют диметилкарбамоилхлорид (26 мкл) и триэтиламин (60 мкл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Проводят экстракцию реакционной смеси с использованием EtOAc, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH = от 100:0 до 95:5), в результате получают 4-{2-[4-(2-циано-9-метил-9H-пурин-6-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид (83 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 8.
Добавляют 1-метилпиперазин (28 мкл), ^^диизопропилэтиламин (43 мкл) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (109 мг) к раствору (2-циано-4-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)уксусной кислоты (80 мг) в ДМФА (3,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 2 ч. После добавления к реакционной смеси воды осадок отфильтровывают и промывают водой. После растворения полученного твердого вещества в CHCl3 раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH = от 100:0 до 50:50). После растворения полученного аморфного материала в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида водорода в EtOAc (84 мкл). Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Осадок промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси]-3 -(трифторметил)фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбо-нитрила (89 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 9.
Добавляют 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этанамин (93 мг) и ^^диизоггоопилэтиламин (0,22 мл) к смеси 4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг) и N-метилпирролидона (2 мл) и смесь перемешивают при 140°C в течение 1 ч при облучении микроволновым излучением. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH = от 98:2 до 85:15), в результате получают 4-[4-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)этил]амино } -3 -(трифторметил)фенил] -7H-пирроло [2,3чГ]пири-мидин-2-карбонитрил (66 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 10.
Добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) к раствору трет-бутил-4-{2-[4-(2-циано-8,9-диметил-9H-пурин-6-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (100 мг) в смеси CH2Cl2 (2 мл) и ацетонитрила (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Реак
ционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют CH2Cl2 (2 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида водорода в EtOAc (0,2 мл) и осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 8,9-диметил-6-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-
3- (трифторметил)фенил}-9H-пурин-2-карбонитрила (59 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 11.
Добавляют триэтиламин (114 мкл) к суспензии моногидрохлорида 8,9-диметил-6-{4-[2-(пиперидин-
4- ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9H-пурин-2-карбонитрила (128 мг) в дихлорэтане (3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 15 мин. После охлаждения реакционной смеси льдом к ней добавляют уксусную кислоту (76 мкл), триацетоксиборгидрид натрия (113 мг) и ацетальдегид (45 мкл) и смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 проводят экстракцию смеси с использованием CHCl3, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (CHCl3). Полученный продукт промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают 6-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-8,9-диметил-9H-пурин-2-карбонитрил (79 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 12.
Добавляют триэтиламин (90 мкл) к раствору моногидрохлорида 7-метил-4-{6-[2-(пиперидин-3-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг) в дихлорэтане (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. После охлаждения смеси льдом к ней добавляют уксусную кислоту (61 мкл), триацетоксибор-гидрид натрия (91 мг) и ацетальдегид (36 мкл) и смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 проводят экстракцию с использованием EtOAc и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:EtOAc = от 80:20 до 40:60). Полученный продукт растворяют в EtOAc (1 мл), затем добавляют 1М раствор хлорида водорода в EtOAc (0,3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 4-{6-[2-(1-этилпиперидин-3-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил (92 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 13.
Добавляют 4М раствор хлорида водорода в EtOAc (0,12 мл) к раствору 4-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3 -(трифторметил)фенил}-7-(2-метоксиэтил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (80 мг) в CH2Cl2 (1,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 0,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют диизопропило-вый эфир. Осадок промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 4-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-(2-метоксиэтил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (50 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 14.
Добавляют 4-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил (100 мг) и карбонат калия (87 мг) к раствору 2-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (152 мг) в ДМАц (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 80°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляют EtOAc, воду и насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь перемешивают. Проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:CHCl3 = от 50:50 до 0:100), в результате получают 4-{4-[2-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-метил-7H-пирроло Р^^пиримидин^-карбонитрил (54 мг) в виде бледно-желтого порошка.
Пример 15.
Добавляют 1-метил-Ь-пролин (33 мг), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (85 мг) и ^^диизопропилэтиламин (64 мкл) к раствору моногидрохлорида 4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-(тетрагидрофуран-2-илметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (80 мг) в ДМФА (1,6 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же самой температуре в течение ночи. После разбавления реакционной смеси EtOAc к ней добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 и воду, затем проводят экстракцию с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:CHCl3 = от 50:50 до 0:100). Полученный продукт растворяют в EtOAc (1 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида натрия в EtOAc (31 мкл) и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногид
рохлорид 4-[4-{2-[1-(1 -метил-Ь-пролил)пиперидин-4-ил)этокси}-3 -(трифторметил)фенил] -7-(тетрагидро-фуран-2-илметил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (77 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 16.
Добавляют карбонат калия (62 мг), йодид калия (25 мг) и 2-хлор-^^диметилацетамид (18 мкл) к смеси моногидрохлорида 4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-(тетрагидрофу-ран-2-илметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (80 мг) и ацетонитрила (3,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc. Затем добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 и воду, затем проводят экстракцию с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над NaSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:CHCl3 = от 50:50 до 0:100). Полученный продукт растворяют в EtOAc (1 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида натрия в EtOAc (37 мкл) и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 2-[4-(2-{4-[2-циано-7-(тетрагидрофуран-2-илметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил} пиперидин-1-ил]^^-диметилацетамида (57 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 17.
Добавляют 2-(1-метилпирролидин-3-ил)этиламин (32 мг) и ^^диизопропилэтиламин (45 мкл) к раствору 4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (75 мг) в ДМАц (1,5 мл), затем смесь перемешивают при 150°C в течение 6 ч при облучении микроволновым излучением и смесь дополнительно перемешивают при 160°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси при комнатной температуре реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:EtOAc = от 50:50 до 30:70). Полученный продукт растворяют в EtOH (1 мл) и к нему добавляют фумаровую кислоту (7 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Осадок промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают монофумарат 7-метил-4-[4-{[2-(1-метилпирролидин-3-ил)этил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (23 мг) в виде аморфного материала.
Пример 18.
Добавляют 4М раствор хлорида водорода в диоксане (1 мл) к раствору трет-бутил-4-(2-{4-[7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил] окси} этил) -2 -циано -7H -пирроло [2,3-d] пиримидин-4 -ил] -2-(трифторметил) фенокси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг) в диоксане (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении осадок промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 7-(2-гидроксиэтил)-4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7H-пирролоР^^пиримидин^-карбонитрила (110 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 28.
Добавляют трифторуксусную кислоту (40 мл) к раствору трет-бутил-4-(2-{[5-(2-циано-9-метил-9H-пурин-6-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (5,8 г) в смеси CH2Cl2 (80 мл) и ацетонитрила (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляют CH2Cl2 (10 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида водорода в EtOAc (10 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре 10 мин. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют EtOAc (5 мл) и диизопропиловый эфир (150 мл) и полученную смесь перемешивают 30 мин. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 9-метил-6-{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9H-пурин-2-карбонитрила (5,1 г) в виде твердого вещества.
Пример 39.
Добавляют при комнатной температуре триэтиламин (2,7 мл) к суспензии моногидрохлорида 9-метил-6-{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9H-пурин-2-карбонитрила (3,0 г) в дихлорэтане (60 мл) и смесь перемешивают при той же температуре 20 мин. После охлаждения реакционной смеси льдом к ней добавляют уксусную кислоту (1,8 мл), триацетоксиборгидрид натрия (2,7 г) и раствор ацетальдегида (1,1 мл) в дихлорэтане (5 мл). Смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 проводят экстракцию с использованием CHCl3 и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над NaSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в EtOH (80 мл) и суспензию растворяют путем перемешивания 30 мин, при этом нагревая с кипячением с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровывают, в результате получают 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил (1,8 г) в виде кристалла (температурный пик теплопоглощения, полученный с помощью анализа ТГ/ДТА: около 191°C).
Пример 103.
Тем же способом, как и в примере 13, за исключением того, что используют один эквивалент фума-ровой кислоты вместо раствора хлорида водорода в EtOAc, получают монофумарат 7-этил-4-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси] -3 -(трифторметил)фенил} -7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила.
Пример 114.
трет-Бутил-4-(2-{4-[2-циано-7-(оксетан-3-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(трифторме-тил)фенокси}этил)пиперидинкарбоксилат вводят в реакцию тем же способом, что и в подготовительном примере 24. Затем тем же способом, что и в примере 12, за исключением того, что используют один эквивалент фумаровой кислоты вместо раствора хлорида водорода в EtOAc, получают монофумарат 4-{4-[2-(1 -этилпиперидин-4 -ил)этокси] -3 -(трифторметил)фенил} -7-(оксетан-3 -ил) ^^пирроло [2,3 -d] пирими-дин-2-карбонитрила.
Пример 115.
трет-Бутил-4-(2-{4-[2-циано-7-(оксетан-3-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(трифтор-мтил)фенокси}этил)пиперидинкарбоксилат вводят в реакцию тем же способом, что и в подготовительном примере 24. Затем тем же способом, что и в примере 15, за исключением того, что используют один эквивалент фумаровой кислоты вместо раствора хлорида водорода в EtOAc, получают монофумарат 4-[4-{2-[1-(1 -метил-Ь-пролил)пиперидин-4-ил)этокси] -3 -(трифторметил)фенил] -7-(оксетан-3 -ил)-7H-пирроло-[2,3 -d] пиримидин-2 -карбонитрила.
Пример 134.
Добавляют по каплям при комнатной температуре 4М раствор хлорида водорода в EtOAc (4,2 мл) к суспензии 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрила (3,9 г) в EtOH (58,5 мл), в результате получают раствор. После концентрирования раствора при пониженном давлении остаток суспендируют в EtOH (117 мл).
Суспензию перемешивают при 80°C, получают раствор и раствор охлаждают при комнатной температуре с перемешиванием. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и твердое вещество промывают EtOH, в результате получают моногидрохлорид 6-{6-[2-(1 -этилпиперидин-4-ил)этокси] -5-(трифторметил)пиридин-3 -ил} -9-метил-9H-пурин-2-карбонитрила (3,2 г) в виде кристалла (температурный пик теплопоглощения, полученный с помощью анализа ТГ/ДТА: около 220°C).
Пример 135.
Добавляют изобутиленоксид (38 мкл) и ^^диизопропилэтиламин (73 мкл) к раствору моногидрохлорида 7-метил-4-[6-{[1-(пиперидин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пири-дин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила (120 мг) в смеси EtOH (2,4 мл) и ДМФА (0,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней EtOAc и воду. Проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Hex:CHCl3 = от 70:30 до 20:80), в результате получают 4-{6-[(1-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил}метокси]-5-(трифторме-тил)пиридин-3-ил]-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил (93 мг) в виде твердого вещества.
Пример 136.
Добавляют триэтиламин (30 мкл), 1Н-бензотриазол-1-метанол (48 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (91 мг) к раствору моногидрохлорида 9-метил-6-{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифтор-метил)пиридин-3-ил}-9H-пурин-2-карбонитрила (100 мг) в смеси ТГФ (1,5 мл) и EtOH (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 и EtOAc проводят экстракцию смеси с использованием EtOAc и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH = от 100:0 до 80:20), в результате получают 9-метил-6-{6-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9H-пурин-2-карбонитрил (57 мг) в виде твердого вещества.
Пример 143.
Тем же способом, что и в примере 15, за исключением того один эквивалент фумаровой кислоты используют вместо раствора хлорида водорода в EtOAc, получают монофумарат 7-метил-4-[6-(2-{[(38)-
-метил-Б-пролил)пирролидин-3 -ил]окси}этокси)-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] ^^пирроло [2,3-d]пиримидин-2-карбонитрила.
Тем же способом, что и в примерах, описанных выше, получают соединения примеров, представленных в приведенных ниже таблицах. Структуры соединений соответствующих примеров показаны в табл. 25-51, а способы получения и физико-химические данные представлены в табл. 52-64.
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
ЕЮ-( %-С ,N F3C Cl
ESI+: 356, 358
/-C^Q-^^-Br
N-/ Me-S=0
Вас' 6
ESI+: 462, 464
F3C CN
ESI+: 530
MeO-f~\-J
W F3C
CH : 361,363
F3C CN
ESI+: 320
ES1+: 490,492 [M+Na]
E5I+: 474, 476 [M+Na]
^I^O^,OMe
ES1+: 215 [M+Na]
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
/^л C02Et Boc-N J )-'
ESI+: 298
ESI+: 286
Boc-N^)-//~
APCI/ESI+: 256
ESI+: 149
EI: 226, 228
ГР\ P°2Et
Boc-N Г V-'
ESI+: 298
ESI+: 432 [M+Na]
F3C CN
ESI+: 556
HN'Me CI^N^CI
ESI+: 223, 225, 227
HN'Me
ESI+: 193, 195, 197
Таблица 4
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
ЯМР1: 2,63 (3H,C), 3,73 (3H, c).
ESI+: 217,219, 221
ESI+: 272, 274, 276
Boc
ESI+: 452, 454
ES1+: 271,273
Восч
N^. ^NH
F3C Cl
ESI+: 525, 527
HCI |L ^N"\^OMe
F3C Cl
ES1+: 483, 485
f^NH
F3C CN
ES1+: 307
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
E'N^. ^N-"*V,OMe F3C Cl
ESI+: 511, 513
Boc
F,C Me
ES1+: 522 [M+Na]
Вас
ESI+: 475, 477 [M+Na]
ES1+: 212
ESI+: 170
Ci^NOcN
ESI+: 187, 189
Boc f~"o F3C Cl
ESl+:609, 611
F3C Cl
ESI+: 449, 451
Таблица 6
ППр
ПАнл
Структура
Вое
F3C CN
ESI+: 560
Ч°Х>
F3C Cl
ESI+: 539, 541
Boc^
F3C Cl
ESI+: 540, 542
F3C CN
ESIt: 531
рЛ O^CO'Bu
ESI+: 456, 458
f^N-^-O-c-Me Cl
ESI+: 346. 348, 350
F3C Cl
ESI+: 357, 359
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
Boo
^-LrQ-Q Me'K'BU
F3C Cl
ES1+: 683, 685
Восч
^-LrQ-Xf Ме'ЗЦи
F3C CN
ESI+: 674
F3C Cl
ESI+: 540,542
rt Me
N-7 0=S-Me Me Boc о
ES1+: 510
Boc
N-д f^H-Ue F3C CN
ESI+: 531
Boc
F3C Cl
ESI+: 555, 557
EI; 216, 218
Таблица 8
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
F3C Cl
ESI+: 541, 543
F3C CN
ESI+: 546
ESI+: 353, 355
fXcO^u Cl
ES1+; 302, 304, 306
Me- <^~~^-S- APCI/ESI+; 344 [M-tBu+H]
^N-Me
Boc-N^y-0^ 0^~Л-{/N
F3C ~~ CN
ES1+: 546
(r)~\ Me
ESI+: 423 [M+Na]
ES1+: 256
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
ESI+: 540, 542
Хи0Ч> "
ES1+: 432 [M+Na]
^-N о^(~Л-4;н
О F3C CN
ES1+: 546
,-v o-s^f\Me Boc-N 6 Me
ESI+: 406 [M+Na]
Boc
F3C CN
ESI+: 556
ES1+: 460, 462 IM+Naj
" Me Me F3C CN
ESI+: 530
Таблица 10
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
~р- &°
F3C Cl
ESL+: 470,472
N- Me-S=0 Cl Boc 6
ESI-1: 549, 551
" Me
Boc О
ESI+: 508 [M+Na]
F3C CN
ES1+: 461
F,C Cl
ES1+: 554, 556
F3C CN
ES1+: 545
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
(^N^X^OMe
clinN
ESI+: 246, 248, 250
F3C Ci
ESI+: 330, 332
^oc
F3C
ESI+: 453, 455
Boc w
ESI+: 525, 527
F3C Cl
ESI+: 540, 542
Boc _
N-ч f N"\^OMe
F3C Cl
ES1+: 583, 585
Boc
N-. ^N-Me
ЧгР-Q1
F3C Cl
ES1+: 539,541
Таблица 12
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
^N-Me
fi-' -Л CN Boc' V-i
ES1+: 516
F3C Cl
ES1+:610, 6i2
Boc-N ^> N^)=(
M^O-^V-^^N
F3C CN
ESI+: 531
F3C CN
ES1+: 530
Boc
F3C Cl
ESI+: 609, 611
ESI+: 492, 494 [M+Na]
Boc
F3C CN
ESI+: 601
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
Вое ?Рз N^ N^N'Me
4^p~$
F3C Cl
ESI+: 631,633 [M+Na]
Boc
"NA \УУл
Ч^Р^ ^
F3C CN
ESI+: 600
Boc 1Рз N-ч N N'Me
Ч^> $
F3C CN
ESI+: 622 [M+Na]
F3C CN
ESI+: 32!
Boc
F3C Cl
ES1+: 609, 611
Boc .
F3C CN
ESI+: 600
Таблица 14
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
Cl-(\ ,N N--0 Cl
ESI+: 286, 288, 290
ЯМР1: 1,57-1,67 (1H, м), 1,88-1,99 (1Н, м), 2,78-2,38 (1Н, м), 3,47-3,53 (1Н, м), 3,59-3,68 (2Н, м), 3,75-3,82 (1Н, м), 4,20-4,31 (2Н, м), 8,79 (1Н, с) ESI+: 273, 275, 277
F3C Cl
ES1+: 679, 681
N-У Me-S=0 CN Boc' 6
ESI+; 562 [M+Na]
F3C CN
ESI+: 391
MeO-f )-ч л-л )=( F3C С!
ES1+: 448, 450
BOCN-X
F3C Cl
ESI+: 610, 612
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
BO°N-, ыСУ\л
Ч^-р-ф 0
F3C Cl
ESI+:611,613
F3C Cl
ESI+: 595, 597
Bu-N
ES1+: 226
X-Q-Q"
F3C CN
ESI+: 670
100
F3C CN
ES1+: 586
101
Boc
F3C CN
ESI+: 601
102
Boc
X-Q-C"
F3C CN
ESI! : 516
Таблица 16
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
103
F3C Cl
ESI+: 624, 626
104
F3C CN
ESI+: 602
105
F3C CN
ESI+:319
106
Bu-N У-?
ESI+: 228
107
хУ-0Х^
ESI+: 409,411
108
cll$N> v>
ESI+: 315,317, 319
109
'Bu-NOa-0H
ESI+: 186
У:У <#
Boc
ESI+: 501
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
111
Boc
NC Cl
ESI+; 566
112
ESI+: 370
113
Boc
F3C CN
ESI+: 637 [M+Na]
114
Boc Г-Q
N-у \_У
F3C Cl
ESI+; 581,583
115
F3C CN
ESI+: 488
116
Cl-\ /-Хиральное
ES1+: 166, 168
117
ES1+: 184, 186
118
F3C CN
ESI+: 538 [M+Na]
Таблица 18
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
119
F3C CN
ESI+: 516
120
F3C CN
ESI+: 544
121
ESI+: 324
122
,Bu-rO-^_QHMe
ESI+: 340
123
Boc, ^ ^ X4о
F3C Cl
ESI+: 653,655
124
Boc\ л
NC CN
ES1+: 557
125
Boc * /"Я
N-Ч Сг
F3C Cl
ESIl: 595, 597
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
126
Bocv Г"4 О F3C CN
ESI+: 600
127
F3C CN
ESI+: 644
128
4j-p4>
F3C CN
ESI+:586
129
F3C CN
ESI+;572
130
В01Ц F <> Me
F3C Cl
ESI+: 558, 560
131
Boc ~
F3C CN
ESH-: 573
Таблица 20
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
132
Вое
F3C CN
ESI+: 549
133
133
Boc
F3C CN
ESI+: 554 [M+Na]
134
Boc-N^o^-yBr
ESI+: 460. 462 [M+Na]
135
F3C Me
ESI+: 508 [M+Na]
136
F3C Me
ЯМР2:
1,34(121-1, c), 1,44 (3H, T, J=7,0 Гц), 4,14 (2H, KB, J=7,0 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,90 (1HJ, ДД, J=1,3, в,4 Гц), 7,98-8,01 (1H, M)
137
137
/ \ Хиральное EtO2C^o.-^N-B00
ESI+: 296 [M+Na]
138
138
Boc
О н
> -N w N-л
О x-' F3C CN
ES1+: 628
139
139
^N-Me Хиральное
mC) о O7\TN HCI
^ w W
F3C CN
ESI+: 433
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
140
138
Boc
N' О Хиральное
F3C CN
ES1+: 629
141
ESI+: 210
142
ОХСОгН
ESI+;212
143
ccr^0H
ESI+: 170
144
PU CF3
ESI+: 393, 395
145
W N^N'Me F3C Cl
ESI+:481,483
146
Boc-N )-^ N=\
ESI+: 339, 341 [M-Boc+H]
147
X^ N-VBr CF3
ESI+: 409,411
Таблица 22
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
148
F3C Cl
ESI+: 497, 499
149
137
/ \ Хиральное
ESI+: 274
150
НО 1 \ Хиральное
ESI+: 232
151
F3cv:JN'Br Хиральиое
ESI+: 455,457
152
Вос'^
ESI+: 469,471
153
F3C Cl
ESI+: 556, 558
154
Boc. N \ ( Хиральное
F3C Cl
ESI+: 542, 544
155
F3C CN
ESI+: 547
ППр
ПАнл
Структура
ФХД
156
F3C CN
ESI+: 533
157
ВоСч fj \ ( Хиральное
F3C a
ESI+: 542, 544
158
BOC. N_, \-{ Хиральное F3C CN
ESI+: 533
159
f^N'Me Boc-N )-s N^v, )=(,
F3C Cl
ES1+: 526, 528
160
BOC-NX-0^> ^N F3C CN
ES1+: 517
161
138
Хиральное
B0C > ЂK-^> ^N
F3C CN
ESI+: 614
162
HO / ^ Хиральное 4^0"XN'Boc
ESIl: 232
163
Boc F3C4^^Rr Хиральное 0°^^0 N
ES1+; 477, 479 [M+Na |
Таблица 24
Пр.
Структура
х^^Ме
EtO-f?-
F3C CN
N-ч f\N'Me F3C CN
(Me)2N^N-^ ^y^Me F3C CN
"Чз-о-0
Me Хиральное F3C CN
Пр.
Структура
4j*p-#
F3C CN
0^ F3C f> ^rN^
Ч°-Ыг> 0
4/p-Q-
F3C CN
У^ °
F3C CN
F3C CN
^N'Me Et-N ) N-\ )==(
F3C CN
Таблица 26
Пр.
Структура
F3C CN
^N^ ^VMe F3C CN
Me Хиральное F3C CN
(M e)2 H \i -\ ^Cy^Y^ F3C CN
17#
F3C CN
Яу^У\у
F3C CN
Пр.
Структура
F3C CN
N^N'Me F3C CN
F3C CN
22#
HCI
F3C CN
F3C CN
Таблица 28
Пр.
Структура
F3C CN
N-\ N^N'Me F3C CN
N^ ^N'Me F3C CN
N-v N^N'Me
Ч^> ^ не,
F3C CN
Me Хиральное F3C CN
' Хиральное
о <°
F3C CN
Пр.
Структура
F3C CN
Ме^0
F3C CN
4j-p#
F3C CN
F3C CN
HN^-0 fVMe
^o^ry^/N HCI
F3C CN
N^N'Me
y=/
0 F3C CN
Таблица 30
Пр.
Структура
F3C CN
h ЧМе
F3C CN
HN^ N^VMe F3C CN
fe ^ Хиральное F3C CN
We ^ Хиральное
Ч^р-ф
F3C CN
ЕЮ_0~О' ° \-N,
4=7 N4 Me CN
Пр.
Структура
43#
F3C CN
EtN^ N^N-Me -N 0-( V4 N 0 F3C CN
46#
48#
N-л c^N-Me
40^Q HC
F3C CN
49#
F3C CN
Таблица 32
Пр.
Структура
ШЯ^о^У^ не,
F3C CN
-\ oX^yPPN ° HCI
F3C CN
F3C CN
53#
Я^о^уХ^ HCI
0 o-^fy^N^J HCI
F3C CN
55#
4> p-Q
F3C CN
Пр.
Структура
N-ч N^N-Me F3C CN
57#
(g^-N FX f> Me CN
N-\ f.N-V0 F3C CN
59#
H )=/ V < F3C CN
60#
F3C CN
6\#
Таблица 34
Пр.
Структура
62#
Me-S=0 CN
63#
0 N-^~V-i^H Me-)-' )=/ U-\ Me F3C CN
64#
Me 4-1 )=/ N-\
F3C CN
но/ YJ^ f^r^VA
F3C CN
(Me)2N^ Yl-v f4N"4-\ F3C CN
67#
Me ,
N-v Г N-^rA
F3C CN
Пр.
Структура
F3C CN
69#
^^ц-ЬЛв хиральное
Me H N-\
F3C CN
F3C CN
F3C CN
{Me)2N^N^ N^N'Me F3C CN
BUN-v ^N--Me F3C CN
Таблица 36
Пр.
Структура
Ч^°у> ху нс|
F3C CN
Me хиральное F3C CN
N-x
F3C CN
Уе хиральное
О С Cfv>
F3C CN
Я^оУу^рОо НС,
F3C CN
Пр.
Структура
Ц^-0~С> U не,
F3C CN
F3C N CN
N-л t^VMe
^^о^ьЧ^м HCI
F3C CN
F3C CN
Я^ <У^Я не,
NC CN
HNC]^0^y^^N^4? HCI
F3C _ CN
NC CN
Таблица 38
Пр.
Структура
F3C CN
F3C CN
F3C CN
F3C CN
F3C CN
/\ хиральное
Me ° °^> \/
F3C CN
Пр.
Структура
^e хиральное F3C CN
1 \ хиральное F3C CN
(Me)2N N^ ^N'Me F3C CN
Me ^N'Me Et-N У-^ }={
v_V \ HCI
F3C CN
98#
H уГЛ
^0 FX CN (Me)2N-/
99#
Me (уМв F3C CN
Таблица 40
Пр.
Структура
100#
sy~~H N-f ч> -(\ ,N
о \-/ )==/\у
F3C CN
101
F3C CN
102
F3C CN
103
F3C CN
104
!Уе ^ хиральное NC CN
105
^y~M e хиральное F3C CN
Пр.
Структура
106
Et N^) \Q_^~y_^^ Fum F3C CN
107
F3C CN
108
F3C CN
109
F3C CN
F3C CN
111
NC CN
Таблица 42
Пр.
Структура
112
NC CN
113
N-v F N*V"*"
F3C CN
114
BN^ Cj^0 F3C CN
115
^e хиральное F3C CN
116
Nj CF3 CN
117
HO^^x P хиральное CF3 CN
Пр.
Структура
118
ме^-уЛ
CF3 CN
119
N-' N-\
N^N-Me
°-0-Oi
CF3 CN
120
CF3
121
F ГЦ CF3
Таблица 44
Пр.
Структура
122
Me хиральное
/ГЦ
123
124
F3C CN
125
(Me^N
F3C CN
126
F3C CN
127
N-л СТУЛ F3C CN
Пр.
Структура
128
5 N^Q^o
W o-(' V4 N 0 HCI F3C CN
129
V/ 0_// N 4^-0
\-/ )=/ [s|-^ F3C CN
130
F3C CN
131
F3C CN
132
F3C CN
133
F3C CN
Таблица 46
Пр.
Структура
134
Е\|-д N^VMe F3C CN
135
136
F3C CN
137
Me 0 хиральное F3C CN
138
l_l О хиральное АЛЛ N^N'Me
HCI F3C CN
139
F3C CN
Пр.
Структура
140
Pi" О хиральное
F3C CN
141
F3C CN
142
F3C CN
143
Qj-Me хиральное ^N'Me
F3C CN
144
F3C CN
145
F^N^ N^N'Me F3C CN
Таблица 48
Пр.
Структура
146
F3C CN
147
F3C CN
148
FINj^^Q ^уМе хиральное F3C CN
149
хиральное
150
pN-Me хиральное ^sN.Me F3C CN
151
F3C CN
Пр.
Структура
152
HCI ^ H^ HU F3C CN
153
HN )-\ N^. /=(
^ ОЧ' V-(\ ,N HCI
)=/ N4
F3C CN
154
H оЬ-> -0^-Л^, HC,
F3C CN
155
^ о-? УЧ ,N
F3C CN
156
г^*\ хиральное 'P/ V-N M
)==/ N4
F3C CN
157
хиральное ^....Me W n N^v )=ч
F3C CN
Таблица 50
Структура
158
Хиральное ^#^М-Ме
Г N-Me \ У1
159
160
Пример
Анл
Данные спектров
ЯМР1: 1,40 (ЗН, т, J=7,0 Гц), 3,92 (ЗН, с), 4,31 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 7,11 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,04 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,47 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц);
ESI+: 347.
ЯМР1: 1, 33-1, 49 (2Н, м) , 1, 73-1, 94 (5Н, м) , 2,772,90 (2Н, м) , 3,21-3,31 (2Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 4,27-4, 36 (2Н, м) , 7,11 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,48 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 8,56 (1Н, ушир.), 8,80 (1Н, ушир.); ESI+: 430.
ЯМР2: 1, 32-1, 45 (2Н, м) , 1, 54-1, 67 (1Н, м) , 1,691,78 (2Н, м) , 1, 79-1,87 (2Н, и), 2,03-2,15 (2Н, м) , 2, 89-2, 93 (2Н, м) , 2,95 (ЗН, с), 3,09 (ЗН, с), 3,15 (2Н, с), 3,96 (ЗН, с), 4,17-4,24 (2Н, м) , 6,90 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 7,16 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,47 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,36 (1Н, дд, J=2,2, 8,7
Таблица 52
Гц) ,
8,41 (IH, д, J=2,2 Гц); ESI+: 515.
ЯМР2
: 1,50 (ЗН, J=6,8 Гц), 4,22 (2H, кв, J=6,8
Гц) ,
5,12 (2Н, с), 6, 85-6, 95 (1Н, м) , 7,07-7,15
(1Н,
м) , 7, 45-7, 54 (1Н, м) , 8,21-8,39 (2Н, м) ;
ESI +
: 391
ЯМР2
: 1,51 (ЗН, J=6,8 Гц), 2,36 (ЗН, с), 2,45 (2Н,
т, J=4,8 Гц), 2,55 (2Н, т, J=4,8 Гц), 3,64-3,71
(4Н,
м) , 4,25 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 5,18 (2Н, с),
6, 97
(1Н, д, J=4 Гц), 7,17 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,59
(1Н,
Д, J=4 Гц), 8,35 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц),
8, 41
(1Н, д, J=2,4 Гц); ESI+: 473.
ЯМР1
: 0, 97-1, 22 (2Н, м) , 1, 59-1, 85 (8Н, м) , 1,97-
2,04
(1Н, м) , 2,10-2,24 (4Н, м) , 2, 44-2, 60 (1Н,
м) ,
2, 87-3, 02 (2Н, м) , 3,02-3,17 (1Н, м) , 3,92
(ЗН,
8), 4,10-4,46 (4Н, м) , 7,56 (1Н, д, J=9,0
ГЦ) ,
8,91 (1Н, с), 9,05 (1Н, дд, J=2,l, 8,9 Гц),
9, 16
(1Н, д, J=2,1 Гц); ESI+: 542.
ЯМР1
: 1, 09-1,25 (2Н, м) , 1,60-1,81 (5Н, н) , 2,59-
2, 69
(2Н, м) , 2,71 (6Н, с), 3, 48-3, 59 (2Н, м) ,
3, 92
(ЗН, с), 4,32 (2Н, т, J=6,2 Гц), 7,57 (1Н, д.
J=9,
0 Гц), 8,92 (1Н, с), 9,06 (1Н, дд, J=2,2, 8,9
ГЦ) ,
9,17 (1Н, д, J=2,l Гц); ESI+: 502.
ЯМР1
: 1,20-1,31 (2Н, м) , 1,61-1,68 (2Н, м) , 1,72-
1, 82
(ЗН, м) , 2,74-2, 84 (2Н, м) , 2,94-3,71 (ЮН,
м) ,
3, 82-3, 88 (2Н, м) , 4, 09-4, 46 (ЗН, м) , 5,47 (2Н,
ушир
.с), 7,16 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,52 (1Н, д,
J=8,
8 Гц), 7,92 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д,
J=2,
4 Гц), 8,49 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 10,87
(IH,
ушир.с); ESI+: 557.
ЯМР1
: 1,12-1,34 (ЗН, м), 1, 49-1, 57 (2Н, м) , 1,64-
1,71
(2Н, м) , 1, 77-1, 85 (2Н, м) , 2,13 (ЗН, с),
2,70
-2,77 (2Н, м) , 3, 27-3, 78 (2Н, м) , 6,15 (1Н,
J=6
Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,05 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 7,93 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8, 29-8, 34 (2Н,
м) ,
12,81 (1Н, ушир.с); ESI+: 429.
ЯМР1
: 1, 33-1, 48 (2Н, м) , 1, 73-1, 94 (5Н, м) , 2,75
(3H,
с), 2, 78-2, 92 (2Н, м) , 3,22-3, 37 (2Н, ы) , 3,83
(3H,
с), 4,26-4, 35 (2Н, м) , 7,55 (1Н, д, J=8,9 Гц),
8, 37
(1Н, ушир.), 8,64 (1Н, ушир.), 9,08 (1Н, дд,
J=2,
2, 8,9 Гц), 9,11 (1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+:
445.
ЯМР2
: 1,09 (ЗН, т, ,1=1,2 Гц), 1,29-1, 42 (2Н, м) ,
1, 55
-1,68 (1Н, м) , 1, 72-1, 96 (6Н, м) , 2,40 (2Н, кв,
J=7,
2 Гц), 2,75 (ЗН, с), 2, 92-3, 00 (2Н, м) , 3,86
(3H,
с), 4,21 (2Н, т, J=6,3 Гц), 7,14 (1Н, д,
J=8,
8 Гц), 9,04 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 9,16 (1Н,
Д, J
=2,2 Гц); ESI+: 47 3.
ЯМР1
: 1,13-1,27 (4Н, м) , 1, 64-1, 92 (5Н, м) , 1,97-
2, 10
(1Н, м) , 2, 57-2, 69 (1Н, м) , 2, 70-2, 83 (1Н,
M) ,
2,99-3,13 (2Н, м) , 3, 37-3, 53 (2Н, м) , 3,94
(3H,
с), 4,53-4,71 (2Н, ы) , 7,23 (1Н, д, J=3, 6
Гц) ,
8,09 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,73 (1Н, д, J=2,2
Гц) ,
9,25 (1Н, д, J=2,2 Гц), 9,58 (1Н, ушир.);
ESI +
: 459.
Пример
Анл
Данные спектров
ЯМР1
: 1,23 (ЗН, J=7,3 Гц), 1, 44-1, 59 (2Н, м) ,
1,70
-1,84 (2Н, м) , 1,88-2,01 (ЗН, м) , 2,77-2,90
(2Н,
ы) , 3,02-3,11 (2Н, м) , 3,25 (ЗН, с), 3,43-3,52
(2Н,
м), 3,76 (2Н, т, J=5,2 Гц), 4, 29-4, 36 (2Н,
м) ,
4,53 (2Н, т, J=5,2 Гц), 7,12 (1Н, д, J=3, 6
Гц) ,
7,51 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,07 (1Н, д, J=3,6
ГЦ) ,
8,39 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,48 (1Н, дд, 3=2,1,
8,8
Гц), 9,68 (1Н, ушир.); ESI+: 502.
ЯМР1
: 0, 22-0, 30 (2Н, м) , 0, 35-0, 42 (2Н, ы) , 1,06-
1, 22
(2Н, м) , 1, 44-1, 60 (2Н, м) , 1, 62-1, 76 (4Н,
м) ,
2,04-2,16 (2Н, м) , 2, 87-2, 96 (2Н, м) , 3,92
(ЗН,
с), 4,28 (2Н, т, J=6,4 Гц), 7,11 (1Н, д.
J=3,
6 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,04 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,46 (1Н, дд,
J=2,
2, 8,8 Гц) ; ESI+: 470.
ЯМР1
: 1, 06-1, 34 (4Н, м) , 1, 54-1, 67 (1Н, м) , 1,72-
2, 16
(5Н, м) , 2, 45-2, 56 (4Н, ы) , 2, 65-2, 83 (4Н, м) ,
3, 01
-3,15 (2Н, м), 3, 54-3, 73 (ЗН, м) , 3,75-3,84
<1Н,
м) , 4,20-4, 66 (8Н, м) , 7,12 (1Н, д, J=3, 6
ГЦ) ,
7,52 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=3,7
ГЦ) ,
8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,48 (1Н, дд, J=2,2,
8,8 Гц), 9,43-9,60 (1Н, ушир.); ESI+: 611.
ЯМР1
: 1, 50-1, 68 (ЗН, м) , 1,71-2,05 (8Н, м) , 2,86-
3, 05
(8Н, м) , 3, 43-3, 54 (2Н, м) , 3, 60-3, 69 (1Н,
м) ,
3,75-3, 83 (1Н, м) , 4,16-4,49 (7Н, м) , 7,12 (1Н,
д, J
=3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,06 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,49 (1Н, дд,
J=2,
1, 8,7 Гц), 9,31-9,48 (1Н, ушир.); ESI+: 585.
ЯМР1
: 1,48-1,61 (1Н, м) , 1, 63-1, 78 (2Н, м) , 2,03-
2,17
(1Н, м) , 2, 23-2, 37 (1Н, м) , 2,55 (ЗН, с),
2, 85
-3,02 (2Н, м) , 3,10-3,20 (1Н, м) , 3,27-3,38
(Зн,
м) , 3,90 (ЗН, с), 6,26-6, 33 (1Н, м) , 6,54
(2Н,
с), 7,01-7,06 (1Н, м) , 7,07 (1Н, д, J=3,6
Гц) ,
7,96 (1Н , д, J=3, 6 Гц), 8,28-8, 34 (2Н, м) ;
ESI +
: 429.
ESI +
: 460 .
ЯМР1
: 1,33-1, 48 (2Н, м) , 1,71-1,95 (5Н, м) , 2,76-
2, 91
(2Н, м) , 3, 20-3, 38 (2Н, м) , 3,93 (ЗН, с),
4,27
-4,38 (2Н, м) , 7,56 (1Н, д, J=9, 0 Гц), 8,49
(1Н,
ушир.), 8,73 (1Н, ушир.), 8,92 (1Н, с), 9,06
(1Н,
дд, J=2,2, 9,0 Гц), 9,17 (1Н, д, J=2,2 Гц);
ESI +
: 431.
ЯМР2
: 1,51 (ЗН, т, J=7,0 Гц), 3,98 (ЗН, с), 4,25
(2Н,
KB, J=7,0 Гц), 7,16 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,2 5
(1Н,
с), 9,06 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 9,21 (1Н,
д, J
=2,2 Гц); ESI+; 348.
ЯМР2
: 1, 32-1, 44 (2Н, м) , 1, 52-1, 67 (1Н, м) , 1,69-
1,86
(4Н, м) , 2,04-2,14 (2Н, м) , 2, 88-2, 92 (2Н, м) ,
2,94 (ЗН, с), 3,08 (ЗН, с), 3,15 (2Н, с), 4,07 (2Н, т, J=5,0 Гц), 4,20 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,51 (2Н, т, J=5, 0 Гц), 6,91 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 7,16 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,63 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,35 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 8,40 (1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+: 545.
22#
ЯМР2: 1,50 (9Н, с), 1,51 (ЗН, т, J=7,0 Гц), 4,25 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 5,01 (2Н, с), 6,96 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 7,17 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,53 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,35 (1Н, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,4 Гц); ESI+: 447.
ЯМР1: 1, 34-1, 49 (2Н, м) , 1, 59-1, 69 (1Н, м) , 1,731,97 (6Н, м) , 2, 78-2, 93 (ЗН, ы) , 3,21-3,32 (2Н, м), 3, 49-3, 55 (1Н, м) , 3,61-3,69 (2Н, м) , 3,793,86 (1Н, м) , 4,27-4, 38 (4Н, ы) , 7,14 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,16 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8, 40-8, 56 (2Н, м) , 8,73 (1Н, ушир.); ESI+: 500.
ЯМР1: 1,16-1,30 (2Н, ы) , 1, 44-1, 57 (1Н, ы) , 1,641,76 (4Н, м) , 1,86-2,01 (2Н, м), 2,31-2,42 (2Н, м) , 2, 78-2, 95 (2Н, м) , 3, 44-3, 52 (2Н, м) , 3,92 (ЗН, с), 4, 24-4, 39 (ЗН, м) , 7,56 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,91 (1Н, с), 9,05 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 9,17 (1Н, д, J=2,l Гц); ESI+: 475.
Пример
Апл
Данные спектров
ЯМР1:
1,14-1,31 (2Н, и), 1,42-
1,56 (1Н, м) , 1
, 64-
1,79
(6Н, ы) , 1, 80-1, 88 (2Н, м)
, 1, 96-2, 06 (2Н,
м) ,
2, 79-
2,89 (2Н, ы) , 3,04 (2Н, с)
, 3,23-3, 33 (2Н,
м) ,
3, 46
(2Н, т, J=6,l Гц), 3,92
(ЗН, с), 4,30
(2Н,
J=6, 5
Гц), 7,56 (1Н, д, J=9,0
Гц) , 8,92 (1Н,
с) ,
9, 05
(1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц),
9,17 (1Н, д, J
= 2,2
Гц) ;
ESI+: 542.
ЯМР1:
0,98 (ЗН, т, J=7,2 Гц),
1,12-1,29 (2Н,
м) ,
1, 42-
1,58 (1Н, м) , 1,64-1,88
(6Н, м) , 2,28
(2Н,
Таблица 54
KB,
J=7,2 Гц), 2,79-2,91 (2H, м) , 3,92 (ЗН, с),
4, 30
(2Н, т, J=6, 4 Гц), 7,56 (1Н, д, J=9, 0 Гц),
8, 91
(1Н, с), 9,05 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 9,16
<1H,
д, J=2,l Гц); ESI+: 459.
ЯМР1
: 0,99 (ЗН, т, J=7,2 Гц), 1,13-1,31 (ЗН, м) ,
1, 41
-1,55 (1Н, м), 1, 63-1, 96 (5Н, м), 2,25-2,39
(2H,
м) , 2,81-2,94 (2Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 4,59 (2Н,
т, J
= 6,5 Гц), 7,24 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,07 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8,71 (1Н, д, J=2,0 Гц), 9,23 (1Н, д,
J=2,
0 Гц); ESI+: 459.
ЯМР1
: 1, 33-1, 49 (2Н, м) , 1, 69-1, 83 (ЗН, м) , 1,84-
1, 93
(2Н, м), 2, 75-2, 90 (2Н, м) , 3, 20-3, 32 (2Н,
м) ,
3,94 (ЗН, с), 4,61 (2Н, т, J=6,l Гц), 8,53
(IH,
ушир.), 8,79 (1Н, ушир.), 8,97 (1Н, с), 9,33
(IH,
д, J=2,2 Гц), 9,75 (1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+:
432.
ЯМР1
: 0,95-1,21 (2Н, м) , 1, 60-1, 84 (8Н, м) , 1,98-
2, 10
(1Н, ы) , 2,15-2,24 (4Н, м) , 2, 45-2, 58 (1Н,
м) ,
2, 88-3, 02 (2Н, м), 3,04-3,18 (1Н, м) , 3,92 (ЗН,
c) ,
4, 09-4, 45 (4Н, ы) , 7,56 (1Н, д, J=9, 0 Гц),
8, 91
(1Н, с), 9,05 (1Н, д, J=2,2, 8,9 Гц), 9,16
(IH,
д, J=2,1 Гц); ESI+: 542.
ЯМР2
: 1,10-1,33 (2Н, м), 1,66-2,15 (11Н, м) , 2,17-
2,29
(1Н, м) , 2,31-2,39 (ЗН, м) , 2, 53-2, 66 (1Н,
m) ,
2, 88-3, 09 (ЗН, м) , 3,13-3,21 (1Н, м) , 3,61-
3, 67
(1Н, м) , 3, 75-3, 84 (2Н, м) , 3, 95-4, 02 (1Н,
m) ,
4, 07-4, 43 (5Н, м), 4, 62-4, 73 (1Н, ы) , 6,91
<1H,
д, J=3,6 Гц), 7,18 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,50
(IH,
д, J=3, 6 Гц), 8,37 (1Н, дд, J=2,2, 8,7 Гц),
8, 41
(1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+: 611.
ЯМР1
: 1,20-1, 32 (2Н, ы) , 1, 43-1, 58 (1Н, м) , 1,68-
1, 80
(4Н, м) , 2,07-2,18 (2Н, м) , 2, 74-2, 83 (2Н,
m) ,
3,69 (2Н, с), 3,92 (ЗН, с), 4,31 (2Н, т, J=6,4
ГЦ) ,
7,56 (1Н, д, J=9, 0 Гц), 8,91 (1Н, с), 9,05
(IH,
дд, J=2,2, 8,9 Гц), 9,17 (1Н, д, J=2, 1 Гц);
ESI +
: 470.
ЯМР1
: 1,17-1,30 (2Н, м) , 1,42-
1, 55
(1Н, м) , 1
, 66-
1,77
(4Н, м) , 2,02-2,12 (2Н,
м) ,
2,48 (ЗН,
с) ,
2, 79
-2,86 (2Н, м) , 3,71 (2Н, с)
, 3,92 (ЗН, с),
4,29
(2Н,
т, J=6, 4 Гц), 7,55 (1Н,
д, J
= 9, 0 Гц) ,
8, 91
(IH,
с), 9,04 (1Н, дд, J=2,2,
8,9
Гц), 9,16
(1Н,
д, J
=2,2 Гц); ESI+: 527.
ЯМР1
: 1, 00-1, 26 (2Н, м) , 1,70-
1,83
(5Н, м) , 2
, 53-
2, 68
(1Н, ы) , 2, 85-2, 98 (1Н,
м) ,
3, 60-3, 73
(1Н,
м) ,
3,92 (ЗН, с), 4,01-4,13
(2Н,
м) , 4,26-
4, 39
(ЗН,
м), 4,42 (1Н, т, J=5,4
Гц) ,
7,56 (1Н,
J=9,
0 Гц) , 8, 91 (1Н, с) , 9,05
(1Н,
дд, J=2,2,
8, 9
Гц) ,
9,16 (1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+: 489.
ЯМР1
: 1, 26-1, 42 (2Н, м) , 1,57-
1,81
(ЗН, м) , 1
, 83-
1, 95
(2Н, м), 2, 76-2, 94 (2Н,
м) ,
3,14-3,29
(4Н,
м) ,
3,94 (ЗН, с), 7,13 (1Н, д,
J=4
Гц), 7,84
(1Н,
Д, J
= 9, 0 Гц) , 8, 08 (1Н, д, J=4
Гц) ,
8,35-8,48
(ЗН,
м) ,
8,62-8,8 (1Н, ушир.); ESI+
: 446
ЯМР 1
: 1, 66-1, 77 (2Н, м) , 1,90-
2, 00
(2Н, м) , 2,91-
3, 03
(2Н, м), 3,06-3,18 (2Н,
м) ,
3,65-3,73
(1Н,
м) ,
3, 80-3, 87 (2Н, м), 3,93
(зн,
с), 4,36-
4,43
(2Н,
м) , 7,12 (1Н, д, J=3,6
ГЦ) ,
7,52 (1Н,
J=8,
8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=3,6 Гц)
8,40 (1Н
J=2,
2 Гц), 8,49 (1Н, дд, J=
2,2,
8,8 Гц),
8, 57
(IH,
ушир.), 8,66 (1Н, ушир.);
ESI +
: 44 6 .
Пример
Анл
Данные спектров
ЯМР1: 3, 02-3,26 (4Н, м) , 3, 64-3, 73 (4Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 5,27 (2Н, с), 7,44 (1Н, д, J=9, 0 Гц),
8,93 (1Н, с), 8,99 (1Н, дд, J=2,2, 9,0 Гц), 9,11 (2Н, ушир.), 9,18 (1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+: 446.
ЯМР1: 1, 55-1, 83 (4Н, ы) , 1,89-2,25 (7Н, м) , 3,883,98 (5Н, м) , 4, 24-4, 36 (2Н, м) , 7,10-7,13 (1Н, м) , 7, 47-7, 52 (1Н, м) , 8, 04-8, 07 (1Н, м) , 8,37-
Таблица 55
8, 40
(1Н, м) , 8,46-8,52
(1Н, м) , 8, 55-8, 97 (2Н,
м) ;
ESI+: 456.
ЯМР1
: 1, 63-2, 04 (6Н, м) ,
2,11-2,26 (ЗН, м) , 2,81-
2, 97
(2Н, м), 3,02-3,12
(1Н, м) , 3,13-3,24 (1Н,
м) ,
3,93 (ЗН, с), 4,25-4,
41 (2Н, м) , 7,11 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 7,52 (1Н, д,
J=8,8 Гц), 8,06 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8, 33-8, 55 (ЗН
м), 8, 92-9, 03 (1Н, м) ;
ESI +
: 456.
ЯМР1
: 0,97 (ЗН, т, J=7,2
Гц), 1,13-1,26 (2Н, м) ,
1, 38
-1,53 (1Н, м), 1,64-
1,85 (6Н, м) , 2,27 (2Н,
КБ,
J=7,2 Гц), 2,79-2,88
(2Н, м) , 3,94 (ЗН, с),
4, 60
(2Н, т, J=6, 6 Гц) , S
), 96 (1Н, с), 9,33 (1Н,
Д, J
= 2,2 Гц) , 9, 76 (1Н, д
, J=2,2 Гц); ESI+: 460.
ЯМР1
: 0,96-1,21 (2Н, м) ,
1, 58-1, 82 (8Н, м) , 1,97-
2, 08
(1Н, м) , 2,11-2,23
(4Н, м) , 2, 48-2, 59 (1Н,
м) ,
2, 88-3, 00 (2Н, м) ,
3,03-3,16 (1Н, м) , 3,94
(ЗН,
с), 4,10-4,27 (1Н,
м) , 4,31-4,47 (1Н, м) ,
4, 57
-4,65 (2Н, м) , 8,96
(1Н, с), 9,31 (1Н, д,
J=2,
1 Гц) , 9,7 4 (1Н, д, J=
=2, 1 Гц); ESI+: 543.
ЯМР1
: 0, 96-1, 23 (2Н, м) ,
1, 59-1, 83 (8Н, м) , 1,97-
2, 08
(1Н, м) , 2,11-2,23
(4Н, м) , 2, 45-2, 59 (1Н,
м) ,
2,87-3,01 (2Н, м) ,
3,02-3,15 (1Н, м) , 3,93
(ЗН,
с), 4,11-4,26 (1Н,
м) , 4,31-4,45 (1Н, м) ,
4, 60
(2Н, т, J=6, 1 Гц),
7,23 (1Н, д, J=3,6 Гц),
8, 07
(1Н, д, J=3,6 Гц),
8,71 (1Н, д, J=2,2 Гц),
9, 23
(1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+: 542.
ЯМР1
: 1,40 (ЗН, т, J=7,0
Гц), 1, 46-1, 52 (2Н, м) ,
1, 72
-1,81 (2Н, м) , 1,91-
2,26 (5Н, ы), 2,69-2,83
(2Н,
м), 3,48-3,61 (1Н,
м) , 4,32 (2Н, кв, J=7,0
Гц) ,
5,03 (2Н, с) , 7,13
(1Н, д, J=3,7 Гц), 7,50
(1Н,
д, J=8,8 Гц), 8,02
(1Н, д, J=3,7 Гц), 8,34
(1Н,
д, J=7,5 Гц), 8,39
(1Н, д, J=2,2 Гц), 8,48
(1Н,
дд, J=2,2, 8,8 Гц);
ESI+: 487.
43#
ЯМР1
: 1,20-1,31 (2Н, м),
1,44 (9Н, с), 1,61-1,67
(2Н,
м), 1, 72-1, 82 (ЗН,
м) , 3, 24-3, 33 (2Н, м) ,
3, 82
-3,88 (2Н, м) , 4,31 (2Н, т
J=6
Гц), 5,18 (2Н,
с) ,
7,16 (1Н, д, J=3, 6
Гц) ,
7, 52
(1Н, д, J=8,8
Гц) ,
8,05 (1Н, д, J=3,6
Гц) ,
8, 39
(1Н, д, J=2,2
ГЦ) ,
8,48 (1Н, дд, J=2,2,
8,8 Гц); ESI+: 531.
ЯМР1
: 1,16 (ЗН, с), 1,5Е
-1, 69
(2Н,
м) , 1,74-1,85
(2Н,
м), 3, 04-3, 23 (4Н,
м) ,
3, 93
(ЗН, с), 4,09
(2Н,
с), 7,11 (1Н, д,
J=3, 6
Гц) ,
7,52 (1Н, д,
J=8,
8 Гц), 8,06 (1Н, д.
J=3, i
Гц) ,
8,39 (1Н, д,
J=2,
2 Гц), 8,49 (1Н, дд,
J=2,2
, 8,8
Гц), 8,55-8,80
(2Н,
м) ; ESI+: 430.
ЯМР1
: 1,01 (ЗН, т, J=7,2
Гц) ,
2,29
-2,45 (6Н, м) ,
3, 41
-3,51 (4Н, м), 3,92
(ЗН,
с),
5,20 (2Н, с),
7, 39
(1Н, д, J=9, 0 Гц) ,
8, 92
(1Н,
с), 8,99 (1Н,
ДД,
J=2, 1, 9, 0 Гц) , 9,18
(IH,
д, J=
2,1 Гц); ESI+:
474 .
46#
ЯМР1
: 1,20-1,31 (2Н, м) ,
1, 61-
1, 68
(2Н, м) , 1,71-
1, 82
(ЗН, м) , 3,12-3,49
(2Н,
м) ,
3, 80-3, 89 (2Н,
м) ,
4,31 (2Н, т, J=6,0
Гц) ,
5, 16
(2Н, с), 7,15
(1Н,
д, J=3, 6 Гц), 7,52
(1Н,
д, J=
8,8 Гц), 8,05
(IP,
д, J=3,6 Гц), 8,38
(1Н,
д, J=
= 2, 4 Гц) , 8, 48
(1Н,
дд, J=2, 4, 8,8 Гц) ,
13,37 (1Н,
ушир.); ESI+:
475.
Пример
Анл
Данные
спектров
ЯМР1
: 1,20-1,31 (2Н, ы) ,
1,40-1,52
(2Н, ы) , 1
, 60-
1, 67
(2Н, м), 1,70-1,83
(5Н, м) ,
1,89-1,98
(2Н,
м) ,
2,14 (ЗН, с), 2,66-2
73 (2Н, м) ,
3,28 (2Н,
ДТ,
J=l,
6, 11,6 Гц), 3, 46-3, 57 (1Н, м) ,
3, 82-3, 88
(2Н,
м) ,
4,31 (2Н, т, J=6,0
ГЦ), 5,03
<2Н, с),
7, 12
(1Н,
д, J=3, 6 Гц), 7,51
(1Н, д, J
= 8,8 Гц),
8, 02
(1Н,
д, J=3,6 Гц), 8,32
(1Н, д, J
= 7,6 Гц),
8, 38
(1Н,
д, J=2,2 Гц), 8,47
(1Н, дд, J
=2,2, 8,8
Гц) ;
ESI +
: 571.
48#
ЯМР1
: 1, 36-1, 50 (2Н, м) ,
1,81-2,01
(ЗН, м) , 2
, 80-
Таблица 56
2, 94
(2Н, м) , 3,22-3,31 (2Н, м) , 3,45 (2Н, д,
J=6,
2 Гц), 3,95 (ЗН, с), 4,76 (2Н, с), 7,15 (1Н,
Д, J
= 3,6 Гц), 7,95 (1Н, д, J=8,l Гц), 8,10 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8, 40-8, 54 (ЗН, ы) , 8,80 (1Н, ушир.) ;
ESI +
: 430.
49#
ЯМР1
: 0,98 (ЗН, т, J=7,2 Гц), 1,16-1,29 (2Н, м) ,
1, 54
-1,74 (ЗН, м), 1, 78-1, 88 (2Н, м) , 2,29 (2Н, кв,
J=7,
2 Гц), 2, 80-2, 89 (2Н, м) , 3,41 (2Н, д, J=6,3
ГЦ) ,
3,94 (ЗН, с), 4,73 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, J=3, 6
Гц) ,
7,96 (1Н, д, J=8,l Гц), 8,09 (1Н, д, J=3,6
ГЦ) ,
8,43 (1Н, д, J=l,5 Гц), 8,51 (1Н, дд, J=l, 5,
8, 1
Гц); ESI+: 458.
ЯМР1
: 1,18-1,31 (1Н, м) , 1,54-2,01 (6Н, м) , 2,58-
2,70
(1Н, м) , 2, 70-2, 83 (1Н, ы) , 3,14-3,41 (2Н,
м) ,
3,94 (ЗН, с), 4, 54-4, 69 (2Н, м) , 7,23 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8,09 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,60 (1Н,
ушир
.), 8,73 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,88 (1Н, ушир.),
9, 24
(1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+: 431.
ЯМР1
: 1, 34-1, 49 (2Н, м) , 1, 59-1, 69 (1Н, м) , 1,71-
1, 97
(6Н, ы) , 2, 76-2, 93 (ЗН, м) , 3,21-3,30 (2Н,
м) ,
3, 49-3, 55 (1Н, м), 3, 60-3, 69 (2Н, м) , 3,79-
3, 86
(1Н, м), 4, 34-4, 40 (2Н, м) , 4, 57-4, 64 (2Н,
м) ,
7,26 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,20 (1Н, д, J=3,6
ГЦ) ,
8,57 (1Н, ушир.), 8,72 (1Н, д, J=2,2 Гц),
8, 80
(1Н, ушир.), 9,24 (1Н, д, J=2,2 Гц); ESI+:
501.
ЯМР1
: 1,22 (ЗН, т, J=7,3 Гц), 1,41-1,55 (2Н, ы) ,
1, 58
-1,83 (ЗН, м) , 1, 87-2, 00 (4Н, м) , 2,77-2,93
(ЗН,
м) , 3,01-3,12 (2Н, ы) , 3, 42-3, 55 (ЗН, м) ,
3, 60
-3,69 (2Н, м) , 3, 78-3, 86 (1Н, м) , 4,33-4,40
(2Н,
м) , 4,62 (2Н, т, J=6,0 Гц), 7,26 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8,20 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,73 (1Н, д,
J=2,
2 Гц), 9,25 (1Н, д, J=2,2 Гц), 9,43 (1Н,
ушир
.); ESI+: 529.
53#
ЯМР1
: 1, 32-1, 49 (2Н, м) , 1, 70-1, 94 (6Н, м) , 1,97-
2,23
(ЗН, м) , 2,29-2,41 (2Н,
м) ,
2, 78-2, 94 (2Н,
м) ,
3, 20-3, 34 (2Н, м), 3,56-
3, 80
(1Н, м) , 3,91
(зн,
с), 4,13 (2Н, т, J=6,l
Гц) ,
7,06 (1Н, д,
J=3,
5 Гц) , 7,15 (1Н, д, J=8, 7
Гц) ,
7,96-8,01 (2Н,
м) ,
8,05 (1Н, дд, J=2,3, 8,6
Гц) ,
8, 39-8, 54 (1Н,
ушир
.) , 8, 66-8, 83 (1Н, ушир.) ;
ESI+ :
416.
ЯМР1
: 1,24 (ЗН, т, J=7,3 Гц),
1, 46
-1,69 (ЗН, м) ,
1, 72
-1,82 (ЗН, м) , 1,88-2,01
(ЗН,
м) , 2,77-2,93
(ЗН,
м) , 3,01-3,10 (2Н, м) ,
3, 42-
3,55 (ЗН, м) ,
3, 57
-3,68 (2Н, м) , 3,78-3,86
(1Н,
ы) , 4,28-4,40
(4Н,
м) , 7,14 (1Н, д, J=3,6
Гц) ,
7,51 (1Н, д,
J=8,
8 Гц), 8,16 (1Н, д, J=3, 6 Гц),
8,39 (1Н, д,
J=2,
2 Гц) , 8,49 (1Н, дд, J=2,2
, 8, 8
Гц), 9,79 (1Н,
ушир
.); ESI+: 528.
55#
ЯМР1
: 1,12-1,36 (ЗН, м) , 1,45-
1, 60
(2Н, м) , 1,63-
1, 72
(2Н, м), 1, 74-1, 86 (2Н,
м) ,
2,13 (ЗН, с),
2, 69
-2,77 (2Н, м) , 3,23-3,38
(2Н,
м) , 3,89 (ЗН,
с),
6,14-6,21 (1Н, м) , 7,00
(1Н,
д, J=8,8 Гц),
7, 09
(1Н, д, J=3,6 Гц), 7,96
!1Н,
д, J=3,6 Гц),
8, 27
-8,35 (2Н, ы); ES1+: 443.
ЯМР1
: 1,3-1,45 (2Н, м) , 1,75-
1, 94
(5Н, м) , 2,78-
2, 92
(2Н, м), 3, 20-3, 40 (2Н,
м) ,
3,90 (ЗН, с),
4, 6-
4,67 (2Н, м) , 7,88-8,6 (2Н, ушир.), 9,23 (1Н,
Д, J
= 2, 4 Гц) , 9,77 (1Н, д, J=2,
4 Гц)
; ESI+: 500.
57#
ЯМР1
: 1, 53-1, 67 (12Н, м) , 1,99-2,04
(ЗН, м) , 2,78
(2Н,
т, J=6,0 Гц), 3,20-3,26
(2Н,
м) , 3,89 (ЗН,
с),
6,31 (IH, J=4,8 Гц), 7,00
(1Н,
д, J=8,8 Гц),
7, 08
(1Н, д, J=3, 6 Гц), 7,96
!1Н,
д, J=3,6 Гц),
8, 29
-8,34 (ЗН, м); ESI+: 495.
Пример
Анл
Данные спектров
ЯМР1: 1,34-1,51 (2Н, м) , 1, 55-1, 67 (1Н, м) , 1,731,94 (7Н, м) , 1, 95-2, 06 (1Н, м) , 2,76-2,91 (2Н, м) , 3, 22-3, 36 (2Н, м) , 3, 60-3, 68 (1Н, м) , 3,75-
Таблица 57
3,83 (1Н, м) , 4, 20-4, 49 (5Н, м) , 7,11 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, J=9, 0 Гц), 8,06 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,l Гц), 8, 44-8, 64 (2Н, м) , 8,71-8,87 (1Н, ушир.); ESI+: 500.
59#
ЯМР1: 1,59-1,71 (2Н, м) , 1,85-1,95 (2Н, м) , 2,032,12 (2Н, м) , 2,19 (ЗН, с), 2, 66-2, 77 (2Н, м) , 3,48-3,61 (1Н, м) , 3,89 (ЗН, с), 5,30 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,06 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 7,09-7,13 (1Н, м) , 7,96 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8, 27-8, 32 (2Н, м) ; ESI+: 415.
60#
ЯМР1: 1,14-1,30 (2Н, м) , 1, 56-1, 70 (ЗН, м) , 1,741,84 (2Н, м) , 2,13 (ЗН, с), 2, 72-2, 79 (2Н, м) , 3,16-3,25 (2Н, м) , 3,89 (ЗН, с), 6,23-6,28 (1Н, м) , 7, 00-7, 05 (1Н, м) , 7,07 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,95 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,25-8,31 (2Н, м) ; ESI+: 429.
61#
ЯМР1: 1, 68-1, 77 (4Н, м) , 1, 77-1, 86 (2Н, ы) , 2,442,52 (4Н, м) , 2, 56-2, 63 (2Н, м) , 3, 32-3, 40 (2Н, м) , 3,89 (ЗН, с), 6, 95-7, 02 (1Н, м) , 7,07 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,15-7,22 (1Н, м) , 7,95 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8, 28-8, 34 (2Н, ы) ; ESI+: 429.
62#
ЯМР1: 1, 30-1, 48 (2Н, м) , 1, 77-1, 96 (5Н, м) , 2,782,90 (2Н, м) , 3,23-3, 33 (ЗН, м) , 3,36 (ЗН, с), 3,93 (ЗН, с), 4, 32-4, 42 (2Н, м) , 7,09 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,54 (1Н, д, J= 8,9 Гц), 8,08 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8, 46-8, 62 (2Н, ы) , 8,67 (1Н, д, J=2,3 Гц); ES1+: 440.
63#
ЯМР1: 1,12 (6Н, с), 1, 63-1, 75 (4Н, м) , 2,47-2,61 (4Н, ы) , 3,10-3,16 (2Н, м) , 3,90 (ЗН, с), 6,026,11 (1Н, ушир.), 6, 92-7, 00 (1Н, м) , 7,08 (1Н, д, J=3,5 Гц), 7,97 (1Н, д, J=3,5 Гц), 8,28-8, 35 (2Н, м) ; ESI+: 443.
64#
ЯМР1: 1, 55-1, 73 (ЗН, м) , 1, 74-1, 97 (ЗН, м) , 2,052,15 (1Н, м) , 2,27 (ЗН, с), 2, 92-3, 00 (1Н, м) , 3, 25-3, 40 (ЗН, м) , 3,89 (ЗН, с), 6, 93-6, 99 (1Н,
м} ,
7,07 (IH, д, J=3,6 Гц), 7,27-7, 37 (IH, м) ,
7, 95
(IH, д, J=3,6 Гц), 8,25-8, 36 (2H, м) ; EST+:
429.
ЯМР1
: 1, 50-2, 00 (8H, м) , 2,81-3,00 (ЗН, м) , 3,08-
3, 16
(2Н, м), 3,19-3,26 (1Н, м) , 3, 48-3, 56 (ЗН,
м) ,
3,61-3,69 (2Н, м) , 3, 73-3, 86 (ЗН, ы) , 4,26-4,44
(4Н,
м) , 5,30 (1Н, ушир.), 7,14 (1Н, д, J=3, 6 Гц),
7, 51
(1Н, д, J=8,8 Гц), 8,17 (1Н, д, J=3,6 Гц),
8, 39
(1Н, д, J=2,l Гц), 8,49 (1Н, дд, J=2,l, 8,8
Гц) ,
9,70 (1Н, ушир.); ESI+: 544.
ЯМР1
: 1, 52-2, 00 (7Н, м) , 2,81-3,06 (ЮН, м) , 3,20-
3,28
(1Н, м) , 3, 36-3, 55 (ЗН, м) , 3,61-3,69 (2Н,
м) ,
3, 78-3, 86 (1Н, м) , 4,21-4,41 (6Н, м) , 7,14 (1Н,
д, J
= 3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,17 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,l Гц), 8,49 (1Н, дд,
J=2,
1, 8,8 Гц), 9,46 (1Н, ушир,); ESI+: 585.
67#
ЯМР1
: 1,13-1,35 (ЗН, м) , 1, 494, 72 (5Н, м) , 1,75-
1, 97
(ЗН, м) , 2,13 (ЗН, с), 2, 66-2, 77 (2Н, м) ,
2, 80
-2,91 (1Н, м) , 3, 27-3, 39 (2Н, м) , 3,47-3,53
(IH,
м) , 3, 59-3, 68 (2Н, м) , 3, 77-3, 85 (1Н, м) ,
4,25
-4,37 (2Н, м) , 6,15-6,20 (1Н, м) , 7,00 (1Н, д,
J=8,
8 Гц), 7,11 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,06 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8, 27-8, 33 (2Н, м) ; ESI+: 513.
ЯМР1
: 1, 34-1, 49 (2Н, м) , 1,73-1, 93 (5Н, м) , 2,76-
2, 89
(2Н, м) , 3,22-3, 30 (2Н, м) , 4,27-4, 35 (2Н, м) ,
7, 08
(1Н, дд, J=l,6, 3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,9
Гц) ,
8,03 (1Н, дд, J=2,4, 3,6 Гц), 8,39 (1Н, д.
J=2,
1 Гц), 8,49 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 8,57-8,71
(IH,
м) , 8,81-8,96 (1Н, ушир.), 13,03 (1Н,
ушир
.с); ESI+: 416.
69#
ЯМР1
: 0, 92-1, 08 (1Н, ы) , 1,35-1,51 (1Н, м) , 1,58-
1, 72
(2Н, м), 1, 72-1, 83 (1Н, м), 1, 87-2, 02 (2Н,
м),
2,13 (ЗН, с), 2, 46-2, 60 (1Н, м) , 2,61-2,72
(IH,
м) , 3,17-3,27 (2Н, ы) , 3,89 (ЗН, с), 6,37-
6, 51
(1Н, м) , 7, 00-7, 05 (1Н, м) , 7,08 (1Н, д,
Пример
Анл
Данные спектров
ЯМР1
: 0,98 (ЗН, т, J=7,2 Гц), 1,13-1,29 (2Н, м) ,
1,42
-1,56 (1Н, м) , 1,61-1,85 (7Н, м) , 1,90-2,03
(1Н,
м) , 2,28 (2Н, кв, Л=7,2 Гц), 2, 80-2, 96 (ЗН,
м) ,
3,51-3,58 (1Н, м) , 3, 59-3, 72 (2Н, м) , 3,77-
3, 85
(1Н, м) , 4,24-4, 39 (4Н, м) , 7,56 (1Н, д,
J=9,
1 Гц), 9,03 (1Н, с), 9,04 (1Н, дд, J=2,0, 9,1
Гц) ,
9,18 (1Н, д, Л=2,0 Гц); ESI+: 529.
ЯМР1
: 0,97 (ЗН, т, J=7,2 Гц), 1,13-1,27 (2Н, м) ,
1, 37
-1,53 (1Н, м) , 1, 60-1, 85 (7Н, м) , 1,91-2,02
(1Н,
м) , 2,27 (2Н, KB, J=7,l Гц), 2, 76-2, 97 (ЗН,
м) ,
3,51-3,58 (1Н, м) , 3, 59-3, 73 (2Н, м) , 3,77-
3,86
(1Н, м) , 4, 29-4, 44 (2Н, м) , 4, 54-4, 64 (2Н,
м) ,
9,08 (1Н, с), 9,32 (1Н, д, Л=2,1 Гц), 9,74
(1Н,
д, J=2,1 Гц); ESI+: 530.
ЯМР1
: 1,19-1,31 (2Н, м) , 1, 46-1, 56 (1Н, м) , 1,66-
1, 77
(4Н, м) , 1, 96-2, 09 (2Н, м) , 2,80 (ЗН, с),
2, 81
-2,88 (2Н, м) , 3,01 (ЗН, с), 3,08-3,18 (2Н,
м) ,
3,92 (ЗН, с), 4,27-4,31 (2Н, м), 7,55 (1Н, д,
J=8,
8 Гц), 8,91 (1Н, с), 9,04 (1Н, дд, J=2,0, 8,8
Гц) ,
9,15 (1Н, д, J=2,0 Гц); ESI+: 516.
14 + 13
ЯМР1
: 1,33 (9Н, с), 1, 48-1, 62 (2Н, м) , 1,73-1,86
(ЗН,
м) , 1, 94-2, 04 (2Н, м), 2, 80-2, 93 (2Н, м) ,
3, 48
-3,56 (2Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 4, 29-4, 36 (2Н,
м) ,
7,12 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,52 (1Н, д, J=8,9
Гц) ,
8,04 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,40 (1Н, д, J=2,2
Гц) ,
8,50 (1Н, дд, J=2,2, 8,7 Гц), 8,90 (1Н,
ушир
. ) ; ESI+: 486.
ЯМР1
: 1,20-1, 32 (2Н, м) , 1,60-1,81 (5Н, м), 2,72-
2, 90
(ЗН, м) , 3, 08-3, 67 (13Н, м) , 3, 82-3, 88 (2Н,
м) ,
4, 29-4, 35 (2Н, м) , 5,38 (2Н, с), 7,15 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 7,52 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,96 (1Н, д,
J=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,48 (1Н, дд,
3=2,
0, 8, 9 Гц); ESI+: 571.
ЯМР1
: 1,00-1,40 (2Н, м), 1,52-2,10 (6Н, м), 2,65-
2,76
(1Н, м) , 2, 95-3, 43 (15Н, м) , 3, 54-3, 66 (ЗН,
м) ,
3,81-3,90 (2Н, м) , 4,00-4,11 (1Н, м) , 4,25-
4, 38
(ЗН, м) , 5, 30-5, 50 (2Н, м) , 7,14 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 7,52 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,96 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 8,39 (1Н, д, J=l,6 Гц), 8,48 (1Н,
ДД,
J=l,6, 8,8 Гц); ESI+: 625.
ЯМР1
: 1, 35-1, 45 (5Н, м) , 1, 74-1, 93 (5Н, м) , 2,78-
2, 90
(2Н, м) , 3,23-3,41 (2Н, м) , 4,31 (2Н, т, J=6
ГЦ) ,
4,39 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 7,12 (1Н, д, J=3, 6
Гц) ,
7,50 (1Н, д, J=8, 8 Гц), 8,14 (1Н, д, J=3,6
ГЦ) ,
8,38 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8, 44-8, 55 (2Н, м) ,
8, 69
-8,80 (1Н, ушир.); ESI+: 444.
ЯМР1
: 0,81-0,89 (1Н, м) , 0, 97-1, 32 (4Н, м), 1,59-
1, 83
(7Н, м) , 1, 90-2, 07 (2Н, м) , 2,12-2,23 (4Н,
м) ,
2,83-3,01 (ЗН, м) , 3,02-3,16 (1Н, м) , 3,51-
3, 58
(1Н, м) , 3, 59-3, 73 (2Н, м) , 3, 76-3, 86 (1Н,
м) ,
4,11-4,46 (6Н, м) , 7,56 (1Н, д, J=9, 0 Гц),
9, 00
-9,07 (2Н, м), 9,15-9,19 (1Н, м) ; ESI+: 612.
ЯМР1
: 1, 32-1, 47 (2Н, м) , 1, 74-1, 85 (ЗН, м) , 1,85-
1, 97
(4Н, м) , 2,11-2,25 (2Н, м) , 2, 78-2, 92 (2Н,
м) ,
3,22-3, 38 (2Н, м) , 3, 56-3, 67 (2Н, м) , 3,98-
4, 08
(2Н, м) , 4,27-4, 35 (2Н, м) , 4, 97-5, 08 (1Н,
м) ,
7,16 (1Н, д, J=3,7 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,9
Гц) ,
8,24-8,42 (ЗН, м), 8,48 (1Н, дд, J=2,2, 8,8
Гц) ,
8,56-8,68 (1Н, ушир.); ESI+: 500.
ЯМР1
: 0,81-1,34 (5Н, м) , 1, 58-1, 86 (7Н, м), 1,90-
2, 09
(2Н, м) , 2,11-2,25 (4Н, м) , 2,84-3,01 (ЗН,
м) ,
3,03-3,18 (1Н, м) , 3,51-3,59 (1Н, м) , 3,59-
3,73
(2Н, м) , 3, 76-3, 87 (1Н, м) , 4,10-4,26 (1Н,
м) ,
4,29-4, 45 (ЗН, м) , 4, 55-4, 67 (2Н, м) , 9,08
(1Н,
с), 9,32 (1Н, д, J=l,7 Гц), 9,74 (1Н, д,
J=l, 7 Гц) ;
ESI+: 613.
ЯМР1: 1,21
-1,50 (6Н, м) , 1,70-1,93
(5Н,
м) , 2
, 09-
2,25 (IH,
м) , 2,76-2,91 (2Н, м) ,
3, 17-
3, 31
(4Н,
м) , 3,78-3
,88 (2Н, м) , 4,05-4,43
(2Н,
м) , 4
, 56-
4,65 (2H,
м) , 7,25 (1Н, д, Л=3,6
Гц) ,
8, 13
(1Н,
Д, J=3,6
Гц), 8,54 (1Н, ушир.),
8,71
(1Н,
J=2,2 Гц),
8,76 (1Н, ушир.), 9,24
(1Н,
Д, J
=2,2
Гц); ESI+:
515.
Пример
Анл
Данные спектров
ЯМР1
: 1,19-1,59 (9Н, м) ,
1, 66-2, 00 (5Н, м) , 2,10-
2,24
(1Н, м) , 2,76-2,90
(2Н, м) , 3, 00-3,29 (4Н,
м) ,
3,40-3,51 (2Н, м),
3,79-3,88 (2Н, м), 4,28
(2Н,
д, Л=7,2 Гц), 4,61
(2Н, т, Л=6, 0 Гц) , 7,25
(1Н,
д, J=3, 6 Гц) , 8, 13
(1Н, д, J=3,6 Гц), 8,72
(1Н,
д, Л=2, 2 Гц), 9,24
(1Н, д, Л=2, 2 Гц) , 9, 67
(1Н,
ушир.); ESI+: 543.
ЯМР1
: 3,25-3,41 (1Н, м),
3, 84-3, 97 (5Н, м) , 3,99-
4,12
(2Н, м) , 4,44 (2Н,
д, J=6,2 Гц), 7,13 (1Н,
д, Л
= 3,6 Гц), 7,51 (1Н,
д, J=8, 9 Гц) , 8, 07 (1Н,
д, J
= 3,6 Гц), 8,41 (1Н,
д, J=2,l Гц), 8,52 (1Н,
дд,
J=2, 1, 8, 9 Гц) , 8,77-
9,11 (2Н, м); ESI+: 388.
ЯМР1
: 1,33-1,47 (1Н, м), 1,62-1,77 (1Н, м),
1,82
-1,95 (2Н, м) , 2,25
-2,39 (1Н, м) , 2,72-2,86
(2Н,
м), 3,23-3, 47 (2Н,
м), 3,93 (ЗН, с), 4,11-
4,20
(1Н, м) , 4,22-4,30
(1Н, м) , 7,12 (1Н, д,
J=3,
6 Гц), 7,49 (1Н, д,
J=8,8 Гц), 8,06 (1Н, д,
J=3,
6 Гц) , 8, 40 (1Н, д,
J=2,0 Гц), 8,50 (1Н, дд,
J=2,
0, 8,8 Гц), 8,57-8,86 (2Н, м); ESI+: 416.
ЯМР1
: 1, 57-1, 70 (1Н, м) ,
1,87-2,03 (2Н, м), 2,07-
2,19
(1Н, м) , 2,34-2,47
(1Н, м) , 2, 77-2, 88 (1Н,
м) ,
3,05-3,17 (1Н, м),
3,19-3,52 (2Н, м) , 3,93
(Зн,
с), 4, 26-4, 36 (2Н,
м), 7,12 (1Н, д, J=3, 6
Гц),
7,51 (1Н, д, J=8,8
Гц) , 8, 06 (1Н, д, J=3, 6
Таблица 59
Гц) ,
8, 40 (1Н, д, J=2, 0 Гц) , S
,50 (1Н, дд, J=2,0,
8,8 Гц), 8,75-9,01 (2Н, м); ESI+: 416.
ЯМР1
: 1, 38-1, 52 (2Н, м) ,
1, 58-
1,69 (1Н, м) , 1,77-
1, 98
(6Н, м) , 2,80-2,94
(ЗН,
м) , 3,22-3, 32 (2Н,
м) ,
3,51 (1Н, дд, J=5,3,
8,7
Гц), 3,60-3,68 (2Н,
м) ,
3, 78-3, 86 (1Н, м) ,
4,28-
4,41 (4Н, м) , 7,25
(1Н,
д, J=3,6 Гц), 7,49
(1Н,
д, J=8,8 Гц), 8,17
(1Н,
д, J=3,6 Гц), 8,40
-8, 52
(2Н, м) , 8,52-8,90
(2Н,
м) ; ESI+: 457.
ЯМР1
: 1, 45-1, 69 (ЗН, м) ,
1, 88-
2,00 (ЗН, м), 2,10-
2,23
(1Н, м) , 2,81-3,00
(ЗН,
м) , 3,31-3,38 (2Н,
м) ,
3,53 (1Н, дд, J=5,3,
8,7
Гц), 3,60-3,68 (2Н,
м) ,
3, 78-3, 86 (1Н, м) ,
4, 16
(2Н, д, J=6,0 Гц),
4,30
-4,42 (2Н, м) , 7,13
(1Н,
д, Л=3,6 Гц), 7,51
(1Н,
д, Л=8,8 Гц), 8,16
(1Н,
д, Л=3,6 Гц), 8,39
(1Н,
д, J=2,0 Гц), 8,46
-8, 51
(1Н, м) , 8,51-8,80
(2Н,
м) ; ESI+: 486.
ЯМР1
: 0,98 (ЗН, т, J=7,2
Гц) ,
1,16-1,30 (2Н, м) ,
1, 44
-1,97 (9Н, м) , 2,29
2Н, кв, Л=7,2 Гц), 2,78-
2, 93
(ЗН, м) , 3,51 (1Н, дд, J=
=5,3, 8,7 Гц), 3,60-
3, 69
(2Н, м) , 3,78-3,86
(1Н,
м) , 4, 28-4, 39 (4Н,
м) ,
7,25 (1Н, д, J=3,6
Гц) ,
7,49 (1Н, д, J=9,3
Гц) ,
8,16 (1Н, д, J=3,6
Гц) ,
8,45-8,51 (2Н, м) ;
ESI +
: 485.
ЯМР1
: 1,23 (ЗН, т, J=7,3
ГЦ) ,
1, 40-1, 67 (ЗН, м) ,
1, 68
-2,06 (8Н, м) , 2,76-
2, 92
(2Н, м) , 3,02-3,12
(2Н,
м) , 3, 42-3, 52 (2Н,
м) ,
3, 60-3, 68 (1Н, м) ,
3, 75
-3,83 (1Н, м), 4,20-
4, 49
(5Н, м), 7,12 (1Н,
Д, J
=3,6 Гц), 7,51 (1Н,
Д, J
= 8,9 Гц), 8,06 (1Н,
Д, J
= 3,6 Гц), 8,39 (1Н,
д, л
=2,1 Гц), 8,49 (1Н,
ДД,
J=2,l, 8,7 Гц), 9,33
-9, 60
(1Н, ушир.); ESI+:
528 .
ЯМР1
: 0,87 (ЗН, т, J=7,2
Гц) ,
2,41 (2Н, кв, J=7,2
Гц) ,
2, 80-2, 92 (1Н, м) ,
2, 95-
3,05 (2Н, м) , 3,25-
3, 33
(2Н, м) , 3,93 (ЗН,
с) ,
4,34 (2Н, д, J=6,l
Гц) ,
7,12 (1Н, д, J=3,6
Гц) ,
7,50 (1Н, д, J=8,9
ГЦ) ,
8,05 (1Н, д, Л=3,6
Гц) ,
8,39 (1Н, д, Л=2,1
Гц) ,
8,47 (1Н, дд, Л=2,1
8, 9
Гц); ESI+: 416.
ЯМР1
1,00 (ЗН, т, J=7,2
Гц) ,
1, 09-1, 29 (1Н, м) ,
1, 43-
-1,57 (1Н, м) , 1,62
-1, 72
(1Н, м) , 1,72-1,81
(1Н,
м), 1,81-2,00 (2Н,
м) ,
2,00-2,12 (1Н, м) ,
2,23-
2,41 (2Н, м), 2,66
-2, 80
(1Н, м) , 2,86-2,99
(1Н,
м), 3,92 (ЗН, с),
4, 05-
4,21 (2Н, м) , 7,11
(1Н,
д, Л=3,6 Гц), 7,47
(1Н,
д, Л=8,8 Гц), 8,04
(1Н,
д, Л=3,6 Гц), 8,37
(1Н,
д, Л=2,0 Гц), 8,46
(1Н,
дд, Л=2, 0, 8,8 Гц) ;
ESI+:
444 .
Пример
Анл
Данные спектров
ЯМР1
: 1,01 (ЗН, J=7,2 Гц), 1,36-1,49 (1Н,
м) ,
1,77
-2,01 (ЗН, м) , 2,10-2,17 (1Н, м) , 2,21-
2, 45
(4Н,
м) , 2, 48-2, 58 (1Н, м) , 2, 67-2, 76 (1Н,
м) ,
3, 92
(ЗН, с), 4,21-4,29 (2Н, м) , 7,11 (1Н
Л=3,
6 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,04 (1Н
, д,
J=3,
6 Гц), 8, 37 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,46 (1Н,
дд,
J=2,
0, 8,8 Гц); ESI+: 444.
ЯМР1
: 0,96 (ЗН, т, Л=7,2 Гц), 1, 37-1, 49 (2Н,
м) ,
1,76
-1,86 (2Н, м) , 1, 94-2, 06 (2Н, м) , 2,26
(2Н,
KB,
J=7,2 Гц), 2, 58-2, 70 (2Н, м) , 3,34-3,45
(1Н,
м) ,
3, 76-3, 83 (2Н, м) , 3,92 (ЗН, с), 4,33-
4, 40
(2Н,
м) , 7,11 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,51 (1Н
J=8,
8 Гц), 8,04 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д,
J=2,
1 Гц), 8,46 (1Н, дд, Л=2,1, 8,8 Гц); ESI+:
474 .
ЯМР1
: 1, 64-1, 83 (ЗН, м) , 1,91-2,07 (1Н, м) , 2
, 09-
2, 19
(1Н, м) , 2,21-2,25 (ЗН, м) , 2,73-2,83
(1Н,
м) ,
2,91-3,00 (1Н, м) , 3,04-3,17 (1Н, м) , 3
,73-
3,85
(1Н, м) , 3, 87-4, 03 (4Н, м) , 4,09-4,18
(1Н,
м) ,
4, 30-4, 44 (ЗН, м) , 7,12 (1Н, д, J=3, 6
Гц) ,
7, 51
(1Н, д, J=8,9 Гц), 8,05 (1Н, д, Л=3,6
Гц) ,
8,29
(1Н, д, J=2,0 Гц), 8,49 (1Н, дд, Л=2,0,
8, 9
Гц) ;
ESI+: 499.
ЯМР1
: 1,31-1,52 (2Н, м), 1,58-2,26 (11Н,
м) ,
2, 59
-2,77 (1Н, м) , 2,89-3,19 (ЗН, м) , 3,93
(ЗН,
с) ,
4,00-4,31 (4Н, м) , 7,11 (1Н, д, Л=3,5
Гц) ,
7, 44
-7,55 (1Н, м) , 8,05 (1Н, д, J=3, 5 Гц), 8
, 37-
8, 43
(1Н, м), 8,44-8,53 (1Н, м); ESI+: 527.
ЯМР1
: 1, 48-1, 79 (4Н, м) , 1, 86-2, 42 (9Н, м), 2
, 91-
3, 07
(2Н, м) , 3,11-3,85 (4Н, м) , 3,93 (ЗН,
с) ,
4,27
-4,36 (2Н, м) , 7,09-7,15 (1Н, м) , 7,47-
7, 55
(1Н,
м) , 8, 02-8, 07 (1Н, м) , 8,36-8,41 (1Н,
м) ,
8, 45
-8,52 (1Н, м); ESI+: 527.
ЯМР1
: 1,12-1,29 (1Н, м), 1, 42-1, 57 (1Н, м) , 1
, 60-
1,80
(2Н, м) , 1,98-2,19 (ЗН, м) , 2,58-2,88
(5Н,
м) ,
3,01 (ЗН, с), 3,03-3,19 (2Н, м) , 3,92 (ЗН,
с) ,
4, 08
-4, 20 (2Н, м) , 7,11 (1Н, д, Л=3,5 Гц),
7, 47
(1Н,
д, J=8,8 Гц), 8,04 (1Н, д, J=3,5 Гц),
8, 37
(1Н,
д, J=l,4 Гц), 8,46 (1Н, дд, J=l,4, 8,8
Гц) ;
ESI +
: 501 .
ЯМР1
: 1, 08-1, 30 (6Н, м) , 1, 64-1, 97 (4Н, м), 2
, 99-
3,20
(4Н, м) , 3,31-3,48 (2Н, м) , 3,93 (ЗН,
с) ,
3, 98
-4, 01 (1Н, м) , 4, 24-4,29 (1Н, м) , 7,11
(1Н,
д, J=3,6 Гц), 7, 47-7, 56 (1Н, м) , 8,06 (1Н
J=3,
6 Гц), 8, 38-8, 42 (1Н, м) , 8, 46-8, 56 (1Н,
м) ,
9, 59
-9,89 (1Н, м); ESI+: 458.
98#
ЯМР1
: 2,14 (6Н, с), 2,40 (2Н, т, Л=5, 8 Гц),
3, 48
(2Н,
кв, J=6,0 Гц), 3,53 (2Н, т, J=5,8 Гц),
3, 63
(2Н,
т, J=6,0 Гц), 3,90 (ЗН, с), 5,93-5,99
(1Н,
м) ,
7,08 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,11 (1Н, м) ,
7, 97
(1Н,
д, J=3,6 Гц), 8,28-8,34 (2Н, м); ESI+: 433.
99#
ЯМР1
: 1, 96-2, 06 (2Н, м) , 2,25 (ЗН, с), 3,26-
3, 37
(2Н,
м) , 3,90 (ЗН, с), 3,96 (2Н, т, J=7,l
Гц) ,
6,25
-6,35 (1Н, м) , 6,74 (1Н, д, Л=1,2 Гц), 6
, 96-
7,01
(1Н, м) , 7,05-7,10 (2Н, м) , 7,96 (1Н
J=3,
5 Гц), 8,26-8,32 (2Н, м); ESI+: 440.
100#
ЯМР1
1,86-1,96 (2Н, м),
2, 17
-2, 25
(2Н,
м) ,
3, 38-
3, 49
(6Н, м) , 3,90 (ЗН,
с) ,
6, 25-
6, 31
(1Н,
ушир
.), 7,05-7,11 (2Н,
м) ,
7, 97
(1Н,
J=3, 6
Гц) ,
8, 27-8, 36 (2Н, м);
ESI+:
429.
101
ЯМР1
1,33-1,47 (2Н, м),
1,74
-1, 94
(5Н,
м) ,
2,16-
2,26
(1Н, м), 2,53-2,64
(1Н,
м) ,
2, 77
-2, 90
(2Н,
м) ,
3,22-3, 32 (2Н, м) ,
3, 83-
3, 92
(1Н,
м) ,
3, 92-
4,04
(2Н, м), 4,10-4,19
(1Н,
м) ,
4,26
-4,36
(2Н,
м) ,
5, 54-5, 62 (1Н, м) ,
7,16
(1Н,
J=3, 7
Гц) ,
7, 51
(1Н, д, J=9,0 Гц),
8, 06
(1Н,
J=3, 8
Гц) ,
8, 38
(1Н, д, J=2,2 Гц),
8, 40
-8, 52
(2Н,
м) ,
8, 63-
8,78
(1Н, м); ESI+: 486.
Пример
Анл
Данные спектров
102
ПАНЛ24
ЯМР1: 0,9
8 (ЗН, т, 0=7,2 Гц), 1,14-1,27 (2Н,
м) ,
+11
1, 45-1,55
(1Н, м) , 1, 65-1, 85 (6Н, м) , 2,28
(2Н,
KB, J=7,2
Гц), 2,81-2,88 (2Н, м) , 4,29 (2Н, т,
J=6, 8 Гц)
5,03 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, J=3,6
Гц) ,
7,35 (1Н,
ушир.с), 7,51 (1Н, д, Л=9,2 Гц),
7, 76
(1Н, ушир
.с), 8,02 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,38
(1Н,
Д, J=2,4
Гц), 8,47 (1Н, дд, J=2,4, 9,2
Гц) ;
ESI+: 501
103
103
ЯМР1: 1,08 (ЗН, т, J=7,2 Гц), 1,29-1,40 (2Н,
м) ,
1,44 (ЗН,
т, J=7,6 Гц), 1, 58-1, 68 (1Н, м) , 1
, 72-
1,84 (4Н,
м) , 2,22-2, 36 (2Н, м) , 2,60-2,69
(2Н,
м), 3,07-
3,16 (2Н, м), 4,30 (2Н, т, J=6, 4
Гц) ,
4,39 (2Н,
KB, J=7,2 Гц), 6,54 (2Н, с), 7,13
(1Н,
Д, J=3,6
Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,13
(1Н,
Д, J=3,6
Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,47
(1Н,
дд, J=2,4
, 8,8 Гц); ESI+: 472.
104
ЯМР1: 1,
00-1,25 (2Н, м), 1,57-1,85 (9Н,
ы) ,
1,86-1,97
(1Н, м), 1,98-2,10 (1Н, м), 2,11-
2,24
(4Н, м) ,
2, 50-2, 62 (1Н, м) , 2,80-3,18 (4Н,
м) ,
3,51 (1Н,
дд, J=5,3, 8,7 Гц), 3, 60-3, 69 (2Н,
М) ,
Таблица 61
3,78
-3,86 (1Н, м) ,
4,10-4,46 (6Н, м) , 7,25
(1Н,
Д, J
= 3, 6 Гц), 7, 50
(1Н, д, J=9,3 Гц), 8,16
(1Н,
Д, J
= 3, 6 Гц), 8,45-
8,51 (2Н, м); ESI+: 568.
105
ЯМР1
: 1,11-1,40 (2Н, м) , 1,58-2,21 (ЮН,
м) ,
2,21
(ЗН, с), 2,52
-2,65 (1Н, м), 2,80-3,21
(4Н,
м) ,
3,51 (1Н, дд, J=5,3, 8,7 Гц), 3,60-3,69
(2Н,
м) ,
3,78-3,86 (1Н,
м) , 4, 09-4, 52 (6Н, м) ,
7, 14
(IH,
д, J=3,6 Гц),
7,48 (1Н, д, J=8,9 Гц),
8, 15
(IH,
д, J=3,6 Гц),
8,38 (1Н, д, J=2,2 Гц),
8, 47
(IH,
дд, J=2,2, 8,9
Гц); ESI+: 597.
106
ПАНЛ26
ЯМР1
: 1,08 (ЗН, т,
J=7,2 Гц), 1,35-1,55 (2Н,
м) ,
+ 103
1, 59
-1,68 (1Н, м) ,
1,76-1,99 (4Н, м), 2,20-
2, 35
(2H,
м) , 2,55-2,64
(2Н, м) , 2, 80-2, 93 (1Н,
м) ,
3, 08
-3,16 (2Н, м) ,
3,51 (1Н, дд, J=5,3, 8,7
Гц) ,
3, 60
-3,69 (2Н, м) ,
3, 78-3, 86 (1Н, м) , 4, 10-
4, 18
(2H,
м) , 4,30-4,41
(2Н, м) , 6,55 (2Н, с),
7, 13
(IH,
д, J=3,6 Гц),
7,49 (1Н, д, J=8,9 Гц),
8, 15
(IH,
д, J=3, 6 Гц) ,
8,38 (1Н, д, J=2,4 Гц),
8, 47
(IH,
дд, J=2,4, 8,9
Гц); ESI+: 514.
107
ЯМР1
: 1, 32-1, 47 (2Н, м) , 1,71-1,94 (5Н,
м) ,
2,77
-2,91 (2Н, м) ,
3, 22-3, 76 (ЮН, м) , 4,57-
4, 66
(2H,
м) , 5,41 (2Н,
с) , 7,25 (1Н, д, J=3,6
Гц) ,
7, 99
(1Н, д, J=3,6
Гц), 8,38 (1Н, ушир.),
8, 63
(IH,
ушир.) , 8,74
(1Н, д, J=2,2 Гц), 9,26
(1Н,
Д, J
=2,2 Гц); ESI+:
544.
108
ЯМР1; 1,46-1,67 (2H, M), 1,70-1,86 (4H, M), 1
, 8 6-
2, 05
(4Н, м) , 2,86-
3,00 (2Н, м) , 3,08-3,17
(2Н,
M) ,
3,19-3,35 (1Н,
м) , 3, 46-3, 56 (2Н, м), 3
, 60-
3, 69
(1Н, м) , 3,71
-3,83 (ЗН, м), 4,20-4,49
(5Н,
M) ,
5, 20-5, 40 (1Н,
ушир.), 7,12 (1Н, д, J
= 3, 6
Гц) ,
7,49-7,55 (1Н,
м) , 8,06 (1Н, д, Л=3,7
Гц) ,
8, 39
(1Н, д, J=2,l
Гц), 8,49 (1Н, дд, J=2,2,
8, 7
Гц) ,
9,31-9,54 (1Н,
ушир.); ESI+: 544.
109
ЯМР1
: 1,23 (ЗН, J=
=7,3 Гц), 1,43-1,59 (2Н,
м) ,
1,66
-2,01 (5Н, м) ,
2,77-2,91 (2Н, м) , 3,00-
3, 24
(2H,
м), 3,41-3,52
(4Н, м) , 3, 57-3, 77 (6Н,
м),
4, 62
(2Н, т, J=6, 0
Гц), 5,42 (2Н, с), 7,25
(1Н,
Д, J
=3,7 Гц), 8,00
(1Н, д, J=3,7 Гц), 8,74
(1Н,
Д, J
=2,2 Гц), 9,26
(1Н, д, J=2, 2 Гц) , 9,65
(1Н,
ушир
.); ESI+: 572.
110
ЯМР1
1,24 (ЗН, т,
Л=7,3 Гц), 1,45-1,61 (2Н,
м) ,
1, 66
-2,01 (5Н, м),
2, 76-2, 90 (2Н, м) , 3,01-
3, 18
(2Н,
м) , 3,42-3,52
(2Н, м) , 3, 74-3, 85 (2Н,
м) ,
4,28
-4,36 (2Н, м) ,
4,41 (2Н, Л=5,5 Гц),
5, 00
(1Н,
ушир.) , 7,11
(1Н, д, J=3,7 Гц), 7,52
(1Н,
Д, J
=8,8 Гц), 8,08
(1Н, д, J=3, 7 Гц) , 8, 39
(1Н,
д, J
=2,2 Гц) , 8,4 9
(1Н, дд, J=2, 2, 8, 8 Гц) ,
9, 83
(1Н,
ушир.); ESI+:
488.
111
ЯМР1
0,95 (6Н, д
Л=6,6 Гц), 1,14-1,29
(2Н,
м) ,
1, 42-1, 56 (1Н,
м) , 1,58-1,81 (5Н, м), 1
, 86-
1, 97
(1Н, м) , 2,01
-2,17 (2Н, м) , 2,59-2,93
(4Н,
м) ,
3,51 (1Н, дд, J
= 5,3, 8,7 Гц), 3,60-3,69
(2Н,
м) ,
3,78-3,86 (1Н,
м) , 4,27-4, 40 (4Н, м) ,
7, 25
(1Н,
Д, J=3,7 Гц),
7,49 (1Н, д, Л=9,3 Гц),
8, 16
(1Н,
д, J=3, 7 Гц) ,
8,44-8,52 (2Н, м); ESI+:
499.
Пример
Анл
Данные
спектров
112
ЯМР1
: 1,14-1,29 (2Н, м) ,
1,45-1,80
(6Н, м) , 1
,8 6-
1, 97
(1Н, м) , 2,37-2,46
(2Н, м) ,
2,80-2,92
(ЗН,
м) ,
2,93-3,11 (1Н, м) ,
3,52 (1Н,
дд, Л=5,3,
8, 7
Гц) ,
3, 58-3, 69 (2Н, м) ,
3,78-3,86
(1Н, м) , 4
,27-
4, 40
(4Н, м) , 4,50-4,55
(2Н, м) ,
4,61-4,67
(2Н,
м) ,
7,25 (1Н, д, J=3,6
Гц), 7,49
(1Н, д, J
= 9, 3
ГЦ) ,
8,16 (1Н, д, J=3, 6
Гц), 8,44
-8,50 (2Н,
м) ;
ESI +
: 535.
113
ЯМР1
: 1,32-1, 49 (2Н, м) ,
1,68-1,94
(5Н, м), 2
, 75-
2, 92
(2Н, м) , 3,21-3,33
(2Н, м) ,
3,94 (ЗН,
с) ,
4, 30
-4,43 (2Н, м), 8,40
-8,62 (1Н,
ушир.), 8
, 66-
8, 82
(1Н, ушир.), 8,86-
8,94 (1Н,
м) , 8,95-
9, 02
(2Н,
м) ; ESI+: 449.
114
114
ЯМР1
: 1,08 (ЗН, т, J=7,2
Гц), 1,27
-1,41 (2Н,
м) ,
1, 56
-1,68 (1Н, м), 1,71
-1,84 (4Н,
м) , 2,18-
2, 34
(2Н,
м), 2,56-2,68 (2Н,
м), 2,8 0
-3,90 (2Н,
м) ,
4,26
-4,36 (2Н, м) , 4,99
-5,10 (4Н,
м) , 5,98-
6, 08
(1Н,
м) , 6,54 (2Н, с),
7,26 (1Н,
д, J=3,8
Гц) ,
7, 51
(1Н, д, J=9,0 Гц),
8,38 (1Н,
Д, 0=2,2
Гц) ,
8, 45
-8,53 (2Н, м); ESI+:
500.
115
115
ЯМР1
: 0, 99-1, 29 (2Н, м) ,
1,63-1,88
(8Н, м) , 2
, 10-
2,24
(1Н, м) , 2,30-2,52
(4Н, м) ,
2, 52-2,64
(1Н,
м) ,
2, 77-3, 86 (ЗН, м) ,
3, 96-4, 13
(1Н, м) , 4
,2 6-
4, 44
(ЗН, м) , 4,99-5,10
(4Н, м) ,
5,99-6,08
(1Н,
м) ,
6,56 (2Н, с), 7,26
(1Н, д, J
=3,8 Гц),
7, 52
(1Н,
д, J=8, 9 Гц), 8,38
(1Н, д, J=
2,2 Гц), 8
, 45-
8, 53
(2Н, м); ESI+: 583.
116
ЯМР1
: 1,34-1,50 (2Н, м),
1,72-1,96
(5Н, м) , 2,78-
2, 91
(2Н, м) , 3,21-3,32
(2Н, м) ,
3,94 (ЗН,
с) ,
4, 56
-4,65 (2Н, м) , 7,23
(1Н, д, J
= 3,6 Гц),
8,08
(1Н,
д, J=3,6 Гц), 8, 4 Е
(1Н, ушир.), 8,6 6-
8, 79
(2Н,
м), 9, 22-9,25 (1Н, м) ; ESI+: 431.
117
ЯМР1
: 0, 96-1, 26 (2Н, м) ,
1,49-1,66
(1Н, м) , 1
, 66-
1, 84
(5Н, м), 2,18 (ЗН,
с), 2,21
-2,40 (2Н,
м) ,
2, 44
-2,62 (1Н, м) , 2,78-
-3,19 (ЗН,
м) , 3,92
(ЗН,
с) ,
4,10-4,22 (1Н, м) ,
4, 25-4,49
(4Н, м) , 4
, 75-
4, 87
(1Н, м), 7,56 (1Н,
Д, J=8,9
Гц), 8,91
(1Н,
с),
9,05 (1Н, дд, J=2,0
, 8,9 Гц),
9,17 (1Н
J=2,
0 Гц); ESI+: 558 .
118
ЯМР1
: 0, 95-1, 25 (2Н, м) ,
1,67-1,83
(5Н, м) , 1
, 84-
1, 99
(2Н, м) , 2,18-2,23
(ЗН, м) , 2,23-2, 35
(1Н,
м) ,
2, 36-2, 45 (1Н, м) ,
2, 46-2,59
(2Н, м) , 2
, 64-
2,78
(1Н, м) , 2,90-3,01
(1Н, м) ,
3,14-3,25
(1Н,
м) ,
3, 85-3, 96 (4Н, м) ,
4,24-4,42
(ЗН, м) ,
7, 56
(1Н,
д, J=8,8 Гц), 8,91
(1Н, с),
9,05 (1Н,
ДД,
3=2,
4, 8,8 Гц), 9,16 (1Н, д, 3=
г,4 Гц); ESI+:
542.
119
ЯМР1
: 0,94-1,21
(2Н, м) ,
1, 46
-1, 65
(4Н,
м) , 1,67-
1, 82
(5Н, м) ,
1, 82-1,95
(2Н,
м) ,
2, 13
(ЗН, с),
2, 42
-2,58 (2Н,
м) , 2,75
(2Н,
Д, J=
11, 6
Гц), 2,98
(IH,
т, J=ll,6
Гц), 3, 86-3,9
3 (4Н
м) ,
4,27-4,35
(2H,
м) , 4,35-
4,46 (1Н,
м) ,
7, 56
(1Н,
Д, J=9,0
Гц) ,
8,92 (1Н,
с), 9,06
(1Н,
ДД, 0
=2,1,
9, 0 Гц) ,
9, 17
(1Н, д, J=
2,1 Гц);
ESI+:
556.
120
ЯМР1
1,13-1,29
(2Н, м) ,
1, 43
-1, 62
(2Н,
м) , 1,63-
1, 77
(5Н, м),
1,78-2,00
(4Н,
м) ,
2, 73-
2,84 (2Н,
м) ,
3,00-3,22
(4Н, м),
3, 32-
3, 42
(1Н,
м) , 3,68-
3, 81
(2Н, м),
3,92 (ЗН,
с) ,
4, 24
-4, 35
(2Н, м) ,
7, 55
(1Н, д, J
=9,0 Гц),
8, 91
(1Н,
с) ,
9,04 (1Н,
ДД,
J=2,0, 9,0
Гц), 9,16
(1Н,
д, J=
2,0 Гц); ESI+:
581 .
121
ЯМР1
: 1,16-1,30
(2Н, м) ,
1, 42
-1, 56
(1Н,
м) , 1,64-
1,79
(4Н, м) ,
1, 94-2,07
(2Н,
м) ,
2,28-
2,53 (2Н,
м) ,
2,75-2,87
(2Н, м) ,
3, 03-
3, 08
(1Н,
м) , 3,09-
3, 13
(1Н, м) ,
3,51 (1Н,
т, J
= 7, 6
Гц) ,
3,69 (1Н,
т, J
= 13, 2 Гц),
3,79 (1Н,
т, J=7,6
Гц) ,
3,92 (ЗН,
с) ,
4,02 (1Н,
т, J=13,2
Гц) ,
4, 30
(2Н,
т, Л=6,4
ГЦ) ,
7,55 (1Н,
Д, J=9,0
Гц) ,
8, 91
(1Н,
с), 9,05
(1Н,
ДД, J=2, 1
9, 0 Гц),
9, 16
(1Н,
J=2,l Гц);
ESI +
578.
Пример
Анл
Данные спектров
122
ЯМР1
: 1,
14-1,
30 (2Н, м), 1,42-
1, 58
(1Н,
м) ,
1, 62
-1, 79
(4Н,
м), 1,86-2,26 (4Н,
м) ,
2, 77
-2, 91
(2Н,
м) ,
3, 03
-3,07 (1Н, м), 3,07
-3,12
(1Н
м) ,
3,24
-3, 91
(4Н,
м), 3,92 (ЗН, с),
4, 23-
4, 34
(2Н,
м) ,
5, 17-
5, 49
(1Н, м) , 7,56 (1Н,
Д, J
=8, 8
Гц) ,
8, 91
(1Н
с),
9,05 (1Н, дд, J=
2,0,
8, 8
Гц) ,
9, 17
(1Н,
J=2
0 Гц); ESI+: 560.
123
ПАнлЗ
E3I+
: 502
124
ПАнл2 6
ESI+
: 528
Таблица 63
125
ESI +
: 585.
126
ESI +
: 544.
127
ПАНЛ2 4
ESI +
: 501.
128
ПАнл2 4
ESI +
: 502.
129
ПАНЛ2 6
ESI +
: 543.
130
ПАнл2 6
ESI +
: 472.
131
ПАНЛ2 6
ESI +
: 572.
132
ПАнл24
ESI +
: 460.
133
ПАНЛ26
ESI +
: 488.
134
134
ЯМР1
: 1,23 (ЗН, J=7,3 Гц),
1, 45-1, 60 (2Н, м) ,
1, 65
-1,84 (ЗН, м), 1,85-2,01
(2Н, м), 2,75-2,90
<2Н,
м) , 2, 99-3, 24 (2Н, м) ,
3, 40-3, 50 (2Н, м) ,
3, 94
(ЗН, с), 4,62 (2Н, т, J=
6, 1 Гц) , 8, 97 (1Н,
с) ,
9, 33 (1Н, д, Л=2, 0 Гц) ,
9, 70-9, 96 (2Н, м) ;
ESI +
: 460.
135
135
ЯМР2
: 1,15 (6Н, с), 1,24-1,41
(2Н, м), 1,61-1,70
<2Н,
м) , 1, 80-2, 03 (4Н, м) ,
2, 09-2,24 (1Н, м) ,
2, 31
(2Н, с), 2,32-2,42 (2Н,
м), 2,44-2,54 (1Н,
м) ,
2, 56-2, 67 (1Н, м) , 2,92-.
,03 (2Н, м) , 3,04-
3, 34
(1Н, м) , 3, 93-4, 06 (4Н,
м) , 4,29-4, 50 (2Н,
м) ,
4, 66-4, 78 (1Н, м) , 6,90
(1Н, д, J=3, 6 Гц) ,
7, 52
(1Н, д, J=3,6 Гц), 8,72
(1Н, д, J=2, 1 Гц) ,
9, 10
(1Н, д, J=2,1 Гц); ESI+:
600.
136
136
ЯМР1
: 1,19-1,30 (2Н, м) , 1
, 40-1, 52 (1Н, м) ,
1, 67
-1,77 (4Н, м), 1,84-1,99
(2Н, м) , 2,20 (ЗН,
с) ,
2, 77-2, 85 (2Н, м) , 3,94
(ЗН, с), 4,60 (2Н,
т, J
= 6, 6 Гц) , 8, 96 (1Н, с) ,
9,32 (1Н, д, J=2,l
Гц) ,
9, 75 (1Н, д, Л=2,1 Гц) ;
ESI+: 446.
137
ЯМР1
: 0, 96-1, 20 (2Н, м) , 1
, 58-1, 82 (8Н, м) ,
1, 96
-2,08 (1Н, м) , 2,10-2,23
(4Н, м), 2,43-2,59
<1Н,
м) , 2,87-3,01 (2Н, м) ,
3,02-3,15 (1Н, м) ,
3, 94
(ЗН, с), 4,10-4,26 (1Н,
М), 4, 30-4, 45 (1Н,
м) ,
4,62 (2Н, т, J=6,l Гц),
8,96 (1Н, с), 9,33
<1Н,
д, Л=2,1 Гц), 9,76 (1Н, д, Л=2,1 Гц);
ESI +
: 543.
138
ESI +
: 529.
139
ESI +
: 474.
140
ЯМР1
: 0,81-1,30 (8Н, м) , 1
, 53-1, 84 (9Н, м) ,
1, 95
-2,06 (1Н, м), 2,41-2,54
(1Н, м) , 2,70-2,84
(1Н,
м) , 2, 87-3, 00 (2Н, м) ,
3,55-3,68 (1Н, м),
3, 94
(ЗН, с), 4, 20-4, 44 (2Н,
м) , 4,62 (2Н, т,
J=6,
1 Гц), 8,96 (1Н, с), 9
,32 (1Н, д, J=2,l
Гц) ,
9, 75 (1Н, д, 3=2,1 Гц) ;
ESI+: 571.
141
ЯМР1
: 1,10-1,25 (2Н, м), 1
, 37-1, 50 (1Н, м) ,
1, 53
-1,80 (ЮН, м) , 1,88-1,
98 (2Н, м), 2,56-
2, 66
(1Н, м) , 2, 70-2, 80 (2Н,
м) , 3,94 (ЗН, с),
4, 59
(2Н, т, 3=6, 5 Гц) , 8, 96
(1Н, с), 9,31 (1Н,
Д, ^
1=2, 1 Гц), 9,74 (1Н, д,
Л=2,1 Гц); ESI+:
486.
142
ESI +
: 472.
Пример
Анл
Данные спектров
143
143
ESI+: 544.
144
ESI+: 488.
145
ESI+: 510.
146
ESI+: 488.
147
ESI+: 447.
148
ESI+: 433.
149
ESI+: 558.
150
ESI+: 544.
151
ESI+: 516.
152
ЯМР1: 1,53-2, 00 (7Н, м) , 2, 88-3, 04 (8Н, м), 3,193,54 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4,20-4,31 (2Н, м) , 4, 57-4, 65 (2Н, м) , 7,23 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,09 (1Н, д, J=3,6 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,0 Гц), 9,24 (1Н, д, Л=2,0 Гц), 9, 44-9, 55 (1Н, ушир.); ESI+: 516.
153
ESI+: 417.
154
ESI+: 514.
155
135
ESI+: 489.
156
ESI+: 556.
157
ESI+: 544.
158
ЯМР2: 1,71-2,29 (7Н, м) , 2,31-2,36 (ЗН, м) , 2,913,02 (1Н, м) , 3,11-3,19 (1Н, м) , 3,51-3,78 (4Н, м) , 3, 80-3, 94 (2Н, м) , 3,98 (ЗН, с), 4,17-4,30 (1Н, м) , 4, 62-4, 73 (2Н, м) , 6, 89-6, 93 (1Н, м) , 7, 50-7, 54 (1Н, м) , 8,73 (1Н, с), 9,09-9,14 (1Н, м) ; ESI+:544 .
159
ESI+: 528.
160
ESI+: 612.
Промышленное применение
Соединение формулы (I) или его соль обладают ингибирующим катепсин S эффектом и могут быть использованы в качестве средства для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки, волчаночного нефрита или подобного заболевания.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его соль
где X представляет собой CH или N;
Y представляет собой CH, C-галоген или N; W представляет собой -O-;
L1 представляет собой -(Ci-6 алкилен)-, -O-(Ci-6 алкилен)-, -NH-(C1-6 алкилен)- или -C(O)-(Ci-6 алки-лен)-;
R1 представляет собой C1-6 алкил, и C1-6 алкил может быть замещен тетрагидрофуранилом; R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой галоген-C^ алкил или -CN; R4 представляет собой H; R5 представляет собой
где R51 представляет собой Н, C1-6 алкил, галоген-C^ алкил, C3-10 циклоалкил, -(C1-6 алкилен)-OH или -(C1-6 алкилен)-CN;
каждый из R и R представляет собой H.
2. Соединение или его соль по п.1, которое представлено формулой (II)
где R1 представляет собой метил,
представляет собой трифторметил,
L1 представляет собой -C1-6 алкилен-,
Y представляет собой N,
R51 представляет собой C1-6 алкил,
каждый из представляет собой H.
3. Соединение или его соль по п.1, которое выбирают из приведенной ниже группы, включающей
9-метил-6-{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9H-пурин-2-карбонитрил;
6-{6-[2-(1 -этилпиперидин-4-ил)этокси] -5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил} -9-метил-9H-пурин-2-
карбонитрил;
6-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3 -(трифторметил)фенил}-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-карбонитрил;
6-{6-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил и
4-{6-[2-(1 -этилпиперидин-4-ил)этокси] -5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил} -7-метил-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил.
4. Соединение или его соль по п.1, которое представляет собой 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси] -5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил} -9-метил-9H-пурин-2-карбонитрил.
5. Соединение или его соль по п.1, которое представляет собой 4-{6-{2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси] -5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил} -7-метил-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-2-карбонитрил.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита, содержащая соединение или соль по п.1.
8. Применение соединения или его соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волча-ночного нефрита.
9. Применение соединения или его соли по п.1 для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита.
10. Способ предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания,
реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчан-
ки или волчаночного нефрита, включающий введение субъекту эффективного количества соединения
или его соли по п.1.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026088
026088
- 1 -
- 1 -
026088
026088
- 1 -
- 1 -
026088
026088
- 1 -
- 1 -
026088
026088
- 1 -
- 1 -
026088
026088
- 4 -
- 3 -
026088
Таблица 1
026088
Таблица 1
- 16 -
- 16 -
026088
Таблица 1
026088
Таблица 1
- 16 -
- 16 -
026088
Таблица 2
026088
Таблица 2
- 17 -
- 17 -
026088
Таблица 2
026088
Таблица 2
- 17 -
- 17 -
026088
026088
- 18 -
- 18 -
026088
Таблица 3
026088
Таблица 3
- 32 -
- 32 -
026088
Таблица 5
026088
Таблица 5
- 33 -
- 33 -
026088
Таблица 7
026088
Таблица 7
- 34 -
- 34 -
026088
Таблица 9
026088
Таблица 9
- 35 -
- 35 -
026088
Таблица 11
026088
Таблица 11
- 36 -
- 36 -
026088
Таблица 13
026088
Таблица 13
- 37 -
- 37 -
026088
Таблица 15
026088
Таблица 15
- 38 -
- 38 -
026088
Таблица 17
026088
Таблица 17
- 39 -
- 39 -
026088
Таблица 19
026088
Таблица 19
- 40 -
- 40 -
026088
Таблица 21
026088
Таблица 21
- 41 -
- 41 -
026088
Таблица 23
026088
Таблица 23
- 42 -
- 42 -
026088
Таблица 25
026088
Таблица 25
- 43 -
- 43 -
026088
Таблица 27
026088
Таблица 27
- 44 -
- 44 -
026088
Таблица 29
026088
Таблица 29
- 45 -
- 45 -
026088
Таблица 31
026088
Таблица 31
- 46 -
- 46 -
026088
Таблица 33
026088
Таблица 33
- 47 -
- 47 -
026088
Таблица 35
026088
Таблица 35
- 48 -
- 48 -
026088
Таблица 37
026088
Таблица 37
- 49 -
- 49 -
026088
Таблица 39
026088
Таблица 39
- 50 -
- 50 -
026088
Таблица 41
026088
Таблица 41
- 51 -
- 51 -
026088
Таблица 43
026088
Таблица 43
- 52 -
- 52 -
026088
Таблица 45
026088
Таблица 45
- 53 -
- 53 -
026088
Таблица 47
026088
Таблица 47
- 54 -
- 54 -
026088
Таблица 49
026088
Таблица 49
- 55 -
- 55 -
026088
Таблица 51
026088
Таблица 51
- 56 -
- 56 -
026088
026088
Таблица 53
- 57 -
- 58 -
026088
026088
Таблица 53
- 57 -
- 58 -
026088
026088
- 60 -
- 60 -
026088
026088
- 61 -
- 61 -
026088
026088
- 62 -
- 62 -
026088
026088
- 63 -
- 63 -
026088
026088
- 64 -
- 64 -
026088
026088
- 65 -
- 65 -
026088
026088
- 66 -
- 66 -
026088
026088
Таблица 58
- 67 -
- 68 -
026088
026088
Таблица 58
- 67 -
- 68 -
026088
Таблица 60
026088
- 71 -
- 70 -
026088
Таблица 60
026088
- 71 -
- 70 -
026088
026088
Таблица 62
- 73 -
- 74 -
026088
026088
Таблица 62
- 73 -
- 74 -
026088
Таблица 64
026088
- 77 -
- 76 -
026088
Таблица 64
026088
- 77 -
- 76 -