|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, содержащий подложку и слой адгезивного агента, нанесенного на подложку, где в слое адгезивного агента содержатся лидокаин или его фармакологически приемлемая соль, гидрофильный адгезивный агент и 2-10 мас.% по отношению к слою адгезивного агента моноалкилового эфира диэтиленгликоля, выбранного из группы, состоящей из монометилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и монобутилового эфира диэтиленгликоля. 2. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по п.1, где моноалкиловый эфир диэтиленгликоля содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 3. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по п.1 или 2, который содержит в слое адгезивного агента 0-30 мас.% воды в расчете на слой адгезивного агента. 4. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по любому из пп.1-3, где гидрофильный адгезивный агент содержит полиакрилаты. 5. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по любому из пп.1-4, который содержит в слое адгезивного агента 40-53,80 мас.% многоатомного спирта в расчете на слой адгезивного агента. 6. Способ лечения или предупреждения опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии у пациента, включающий стадию нанесения влагосодержащего адгезивного кожного пластыря по любому из пп.1-5 на кожу пациента.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, содержащий подложку и слой адгезивного агента, нанесенного на подложку, где в слое адгезивного агента содержатся лидокаин или его фармакологически приемлемая соль, гидрофильный адгезивный агент и 2-10 мас.% по отношению к слою адгезивного агента моноалкилового эфира диэтиленгликоля, выбранного из группы, состоящей из монометилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и монобутилового эфира диэтиленгликоля. 2. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по п.1, где моноалкиловый эфир диэтиленгликоля содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 3. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по п.1 или 2, который содержит в слое адгезивного агента 0-30 мас.% воды в расчете на слой адгезивного агента. 4. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по любому из пп.1-3, где гидрофильный адгезивный агент содержит полиакрилаты. 5. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по любому из пп.1-4, который содержит в слое адгезивного агента 40-53,80 мас.% многоатомного спирта в расчете на слой адгезивного агента. 6. Способ лечения или предупреждения опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии у пациента, включающий стадию нанесения влагосодержащего адгезивного кожного пластыря по любому из пп.1-5 на кожу пациента.
Евразийское ои 026084 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201490409
(22) Дата подачи заявки
2012.08.24
(51) Int. Cl. A61K 31/167 (2006.01) A61K 9/70 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61K 47/32 (2006.01) A61P29/00 (2006.01) A61P31/22 (2006.01)
(54) ВЛАГОСОДЕРЖАЩИЙ АДГЕЗИВНЫЙ КОЖНЫЙ ПЛАСТЫРЬ
(31) 61/527,325
(32) 2011.08.25
(33) US
(43) 2014.07.30
(86) PCT/JP2012/071510
(87) WO 2013/027840 2013.02.28
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
НИПРО ПЭТЧ КО., ЛТД. (JP)
(72) Изобретатель:
Кавамура Наохиса, Рью Дже Фил (JP)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(56) WO-A1-2011118604 JP-A-4305523 JP-A-2001302501 JP-A-4505157
(57) В изобретении представлен влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, содержащий подложку и слой адгезивного агента, нанесенного на подложку, где в слое адгезивного агента содержатся лидокаин или его фармакологически приемлемая соль, гидрофильный адгезивный агент и 2-10 мас.% по отношению к слою адгезивного агента моноалкилового эфира диэтиленгликоля, выбранного из группы, состоящей из монометилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и монобутилового эфира диэтиленгликоля. В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии у пациента, включающий стадию нанесения указанного влагосодержащего адгезивного кожного пластыря на кожу пациента.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к влагосодержащему адгезивному кожному пластырю, содержащему лекарственное средство.
Предшествующий уровень техники
Обычно чрескожную абсорбцию лекарственного средства с использованием влагосодержащего адгезивного кожного пластыря осуществляли с целью контролируемого высвобождения или местной доставки лекарственных средств и тому подобного. Например, известно, что лидокаин может действовать в качестве лекарственного средства для облегчения стойкой боли, такой как постгерпетическая невралгия или боль, вызванная опоясывающим герпесом, в качестве местного анестетика и тому подобного. При таком применении особенно важными являются контролируемое высвобождение лекарственного средства в организме пациента и доставка лекарственного средства к локальному поражению. Следовательно, чрескожная абсорбция является более подходящей, чем другие пути введения, такие как пероральный путь или инъекция, и поэтому адгезивный кожный пластырь привлекает к себе внимание (см. патентные документы 1 и 2).
Патентный документ 1 - японский патент 3115615.
Патентный документ 2 - описание международной публикации РСТ WO 2001/47559.
Описание изобретения Проблемы, подлежащие решению посредством изобретения.
Адгезивный кожный пластырь обычно изготавливают путем нанесения адгезивного агента на пленку с большой площадью (антиадгезионная прокладка) или подложку, последующей регулировки толщины при помощи функциональной единицы, ограничивающей толщину адгезивного агента, и последующего раскраивания пленки или подложки на адгезивные кожные пластыри, имеющие размер, подходящий для изделия. Однако обычный адгезивный агент, содержащий лидокаин, сложно нанести с равномерной толщиной, и эта толщина легко становится неравномерной. Кроме того, оборудование для изготовления адгезивного кожного пластыря (в частности ограничивающая функциональная единица) подвергается интенсивной нагрузке, так как сила упругости адгезивного агента является значительной, и, следовательно, подвержено поломкам.
Настоящее изобретение было разработано в реально существующих в настоящее время обстоятельствах, описанных выше, и целью настоящего изобретения является предложение влагосодержащего адгезивного кожного пластыря, который содержит лидокаин и может легко применяться с равномерной толщиной.
Средства решения проблем.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что диэтиленгликоль или моноалкиловый эфир ди-этиленгликоля может решить указанные выше проблемы, и осуществили настоящее изобретение. Конкретно, в настоящем изобретении предлагается следующее:
1) влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, содержащий подложку и слой адгезивного агента, нанесенный на подложку, где лидокаин или его фармакологически приемлемая соль, гидрофильный адгезивный агент и диэтиленгликоль или моноалкиловый эфир диэтиленгликоля содержатся в слое адгезивного агента;
2) влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, описанный в 1), где моноалкиловый эфир ди-этиленгликоля представляет собой по меньшей мере один эфир, выбранный из группы, состоящей из монометилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и монобутилового эфира диэтиленгликоля;
3) влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, описанный в 1) или 2), где моноалкиловый эфир диэтиленгликоля содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля;
4) влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, описанный в любом из 1)-3), который содержит в слое адгезивного агента вплоть до 30 мас.% воды в расчете на слой адгезивного агента;
5) влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, описанный в любом из 1)-4), где гидрофильный адгезивный агент содержит полиакрилаты;
6) влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, описанный в любом из 1)-5), где слой адгезивного агента содержит 40 мас.% или более многоатомного спирта в расчете на слой адгезивного агента;
7) способ лечения или предупреждения опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии у пациента, включающий стадию нанесения влагосодержащего адгезивного кожного пластыря, описанного в любом из 1)-6), на кожу пациента.
Эффекты изобретения.
Согласно настоящему изобретению диэтиленгликоль или моноалкиловый эфир диэтиленгликоля входит в состав смеси (содержится) в слое адгезивного агента влагосодержащего адгезивного кожного пластыря и, таким образом, адгезивный агент легко наносить равномерно, сила упругости адгезивного агента уменьшается несмотря на лидокаин, включенный в процесс изготовления адгезивного кожного пластыря, и, следовательно, уменьшается нагрузка на оборудование для изготовления адгезивного кожного пластыря. Соответственно может быть получен влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, содержащий лидокаин, который может быть легко нанесен с равномерной толщиной.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий tan5 адгезивного кожного пластыря, относящегося к примеру по настоящему изобретению.
Фиг. 2 представляет собой график, демонстрирующий зависимость деформации от напряжения для адгезивного кожного пластыря, относящегося к примеру по настоящему изобретению.
Фиг. 3 представляет собой график, демонстрирующий концентрацию лидокаина в плазме при использовании адгезивного кожного пластыря, относящегося к примеру по настоящему изобретению.
Фиг. 4 представляет собой график, демонстрирующий площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC) при использовании адгезивного кожного пластыря, относящегося к примеру по настоящему изобретению.
Предпочтительный способ осуществления изобретения
Ниже в данном документе описаны воплощения настоящего изобретения, но настоящее изобретение не предполагается ограничивать ими.
Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, относящийся к настоящему изобретению, включает подложку и слой адгезивного агента, содержащий лидокаин, нанесенный на эту подложку. Подробности каждого элемента описаны ниже.
Слой адгезивного агента.
Во влагосодержащем адгезивном кожном пластыре по настоящему изобретению лидокаин или его фармакологически приемлемую соль, гидрофильный адгезивный агент и диэтиленгликоль или моноал-киловый эфир диэтиленгликоля смешивают в слое адгезивного агента. Посредством этого адгезивный агент легко наносится равномерно, сила упругости адгезивного агента уменьшается, несмотря на то что лидокаин включен в процесс изготовления адгезивного кожного пластыря, и, следовательно, нагрузка на оборудование для изготовления адгезивного кожного пластыря снижается. При этом "равномерный" в данном описании изобретения относится к равномерности толщины слоя адгезивного агента в процессе изготовления, то есть к равномерности количества адгезивных агентов среди адгезивных агентов соответствующих адгезивных кожных пластырей (полученных путем раскраивания в процессе изготовления), изготовленных в одной партии.
Лидокаин известен как лекарственное средство для облегчения постоянной боли, такой как постгерпетическая невралгия или боль, вызванная опоясывающим герпесом, как местный анестетик или антиаритмическое лекарственное средство, и является полезным лекарственным средством, приведенным в японской фармакопеи. Лидокаин, содержащийся в слое адгезивного агента, находится преимущественно в свободной форме, но может находиться в форме фармакологически приемлемой соли. Фармакологически приемлемая соль не ограничена конкретной солью, но предпочтительно представляет собой соль соляной кислоты.
Количество в смеси (содержание) лидокаина и/или его фармакологически приемлемой соли (ниже в данном описании изобретения также упоминаемой как лидокаины) не ограничено конкретным значением. Однако, если количество в смеси является слишком высоким, лидокаины сильно осаждаются и их трудно поддерживать в композиции. Если количество в смеси является слишком низким, достаточных воздействий почти не получают. Таким образом, количество лидокаинов в смеси составляет от 0,1 до 50 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 30 мас.%, более предпочтительно от 3 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно 5 мас.% в расчете на общую массу слоя адгезивного агента. Преимуществом настоящего изобретения является то, что адгезивный агент легко наносить равномерно, и силу упругости адгезивного агента можно уменьшить, несмотря на лидокаин, содержащийся в указанном выше количественном диапазоне.
Диэтиленгликоль или моноалкиловый эфир диэтиленгликоля можно использовать по отдельности или в их комбинации, но для максимизации эффектов настоящего изобретения предпочтительно содержится по меньшей мере моноалкиловый эфир диэтиленгликоля.
Моноалкиловый эфир диэтиленгликоля не ограничен конкретным эфиром, но может представлять собой, например, по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из монометилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и монобутилового эфира диэтиленгли-коля. Из них, для того чтобы максимизировать эффекты настоящего изобретения, предпочтительно содержится моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Кроме того, когда твердость адгезивного агента во время нанесения уменьшается, сила адгезии слоя адгезивного агента адгезивного кожного пластыря после изготовления обычно уменьшается. Однако моноэтиловый эфир диэтиленгликоля является полезным, так как он может решать эти проблемы совместно.
Если количество диэтиленгликоля и моноалкилового эфира диэтиленгликоля в смеси слишком мало, эффекты настоящего изобретения достаточно трудно получить. С другой стороны, если количество диэтиленгликоля и моноалкилового эфира диэтиленгликоля в смеси слишком большое, жидкие компоненты (моноалкиловый эфир диэтиленгликоля и тому подобное) легко выделяются (вытекают) из слоя адгезивного агента. Поэтому суммарное количество моноалкилового эфира диэтиленгликоля и диэти-ленгликоля в смеси составляет предпочтительно 0,5 мас.% или более, более предпочтительно 1 мас.% или более и 10 или менее, более предпочтительно 5 мас.% или менее и еще более предпочтительно 3
мас.% или менее в расчете на слой адгезивного агента.
Количество воды в смеси не ограничено конкретным значением, пока оно является приемлемым в изготовлении композиции. Если количество воды в смеси в адгезивном агенте является низким, адгезивный агент становится твердым и трудным в использовании. Однако преимуществом настоящего изобретения является то, что эти недостатки можно уменьшить. Следовательно, количество воды в смеси в слое адгезивного агента находится в диапазоне 40 или менее, предпочтительно 30 мас.% или менее и более приемлемо 28 мас.% или менее в расчете на слой адгезивного агента. Однако количество воды в смеси может равняться 40 мас.% или более в расчете на слой адгезивного агента. При этом нижняя граница содержания воды может быть установлена подходящим образом с учетом того что, если нижняя граница содержания воды является слишком низкой, то количество других компонентов (например глицерина и тому подобного) в смеси увеличивается и увеличиваются затраты на изготовление, и достаточные количества других компонентов (например полиакрилата и/или его соли) не растворяются, и тому подобного. Обычно нижняя граница содержания воды предпочтительно составляет 10 мас.% и более предпочтительно 15 мас.% в расчете на общую массу слоя адгезивного агента.
Гидрофильный адгезивный агент не ограничен конкретным агентом, если его можно использовать во влагосодержащем адгезивном кожном пластыре, но предпочтительно он представляет собой полиак-рилат. Примеры полиакрилатов включают полиакрилат, натрия полиакрилат и частично нейтрализованный полиакрилат (например "NP-800 (товарный знак)" и "NP-700 (товарный знак)" (изготовленные Showa Denko K.K.)), и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов.
Количество многоатомного спирта в смеси также может быть соответствующим образом выбрано из указанных выше диапазонов, но предпочтительно составляет 40 мас.% или более и более предпочтительно 50 мас.% или более в расчете на общую массу слоя адгезивного агента с той точки зрения, что может быть ослаблено увеличение силы адгезии и может быть дополнительно улучшена очень хорошая сила восстановления после деформации. При этом верхняя граница количества многоатомного спирта в смеси может быть установлена подходящим образом с учетом количества воды в смеси, затрат на изготовление, легкости возникновения вытекания и тому подобного.
Примеры многоатомного спирта включают глицерин, сорбит, этиленгликоль, пропиленгликоль, по-лиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 1,3-пропандиол, 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол, 1,2,6-гексантриол, мальтит и ксилит, и они могут содержаться отдельно по отдельности или в комбинации из двух или более видов. Среди них многоатомный спирт предпочтительно представляет собой глицерин, сорбит или пропиленгликоль. Примеры глицерина включают концентрированный глицерин (содержание глицерина от 98,0 до 101,0%) и другие глицерины (содержание глицерина от 84 до 87%), но не ограничены конкретно этими разновидностями. Однако глицерин более предпочтительно представляет собой концентрированный глицерин (содержание глицерина от 98,0 до 101,0%).
Слой адгезивного агента может, по необходимости, содержать возможные компоненты, такие как неорганические порошки, поверхностно-активное вещество, сшивающий агент, сшивающий-контролирующий агент, усилитель адгезии, солюбилизирующий агент для лидокаинов, рН-регулирующий агент, освежающий агент, водное полимерное соединение, неорганические порошки, ан-тиоксидант, антисептик, краситель и увлажняющий агент в дополнение к указанным выше компонентам.
Примеры неорганических порошков включают каолин, оксид цинка, оксид титана, ангидрид кремниевой кислоты, легкую безводную кремниевую кислоту и тому подобное, и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов. Из них предпочтительно включают по меньшей мере один из оксида титана и ангидрида кремниевой кислоты. Неорганические порошки ослабляют чрезмерное увеличение силы адгезии. Соответственно количество неорганических порошков в смеси предпочтительно представляет собой такое количество, что сумма количества неорганических порошков в смеси и количества многоатомного спирта в смеси составляет 50 мас.% или более в расчете на общую массу слоя адгезивного агента.
Поверхностно-активное вещество не ограничено конкретным веществом, но его примеры включают сорбитановые эфиры жирных кислот, такие как сорбитансесквиолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмо-нопальмтат и сорбитанмоностеарат; глицериновые эфиры жирных кислот, такие как глицерилмоностеа-рат; полиглицериновые эфиры жирных кислот, такие как гексаглицериновый эфир монолауриновой кислоты и декаглицериновый эфир декаолеиновой кислоты; полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, такие как полиэтиленгликолевый эфир дистеариновой кислоты и полиэтиленгликолевый эфир моностеариновой кислоты; полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, такие как полиоксиэтиленсорби-тантриолеинат и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты, такие как тетраолеат полиоксиэтиленсорбита; полиоксиэтиленовые эфиры глицерина и жирной кислоты, такие как полиоксиэтиленглицерил-моноолеат; полиоксиэтилен-алкиловые эфиры, такие как полиоксиэтилен-лауриловый эфир и полиоксиэтилен-цетиловый эфир; полиоксиэтилен-полиоксипропилен-алкиловые эфиры, такие как полиоксиэтилена-полиоксипропилен-цетиловый эфир и полиоксиэтилен-полиоксипропилен-децил-тетрадециловый эфир; полиоксиэтиленамиды жирных кислот, такие как полиоксиэтиленамид стеариновой кислоты; и поверхностно-активные вещества, такие как по
лиоксиэтилен-касторовое масло и полиоксиэтилен-(гидрогенизированное касторовое масло), и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов. Поверхностно-активное вещество не ограничено конкретным агентом, но предпочтительно представляет собой полиоксиэтилен-сорбитановый эфир жирной кислоты и подходящим образом полиоксиэтиленсорбитантриолеат или по-лиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Полисорбат 80).
рН слоя адгезивного агента предпочтительно регулируют до 4,5-9 и более предпочтительно до 67,4. Если рН слоя адгезивного агента ниже 4,5, перемещение лекарственного средства, особенно лидо-каина, к коже ухудшается. Соответственно желательно, чтобы рН слоя адгезивного агента составлял 4,5 или более, но при таком слабокислом уровне рН предпочтительно использовать сшивающий агент, отличный от обычно используемого, конкретно дигидроксиалюминия аминоацетат (другое наименование алюминия глицинат). Алюминий из дигидроксиалюминия аминоацетата хорошо элюируется вблизи рН от слабокислого до нейтрального и может быть хорошо сшит с полиакрилатом (солью), описанным ниже, и тому подобным.
При этом примеры сшивающего агента не ограничены дигидроксиалюминия аминоацетатом, а включают, в том числе, соли поливалентных металлов, предпочтительно соединения алюминия. Примеры соединений алюминия включают гидроксиды, такие как дигидроксиалюминия аминоацетат, описанный выше, алюминия гидроксид и гель алюминия гидроксида; или соли неорганической кислоты или органической кислоты, такие как хлорид алюминия, сульфат алюминия, ацетат алюминия и стеарат алюминия; двойные соли, такие как алюминиевые квасцы; соли алюминиевой кислоты, такие как алюминат натрия; неорганические комплексные соли алюминия; и органические хелатные соединения алюминия и тому подобное. Эти соединения алюминия могут быть водными или могут быть малорастворимыми.
При этом можно устанавливать рН, используя рН-регулирующий агент, и примеры такого рН-регулирующего агента могут включать винную кислоту, фосфорную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, соляную кислоту, гидроксид натрия, триэтаноламин, диэтаноламин, диизопропаноламин и тому подобное, и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов. рН-Регулирующий агент предпочтительно представляет собой винную кислоту или фосфорную кислоту.
Примеры усилителя адгезии включают н-бутилметакрилат-акрилатные сополимеры, метилакрилат-2-этилгексилакрилатные сополимеры, полибутен, этерифицированную канифоль, терпеновые смолы, алифатические насыщенные углеводородные смолы и тому подобное. Их количество в смеси может составлять 1 мас.% или более, 30 мас.% или менее и предпочтительно 5 мас.% или более и 20 мас.% или менее в расчете на общую массу слоя адгезивного агента.
Примеры сшивающего-контролирующего агента (хелатообразующего агента) включают эдетат натрия (динатрия этилендиаминтетраацетат), лимонную кислоту и тому подобное, и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов. Сшивающий-контролирующий агент предпочтительно представляет собой эдетат натрия.
Примеры солюбилизирующего агента для лидокаинов включают кротамитон, ^метил-2-пирролидон, масло перечной мяты, 1,3-бутиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и тому подобное, и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов.
Примеры освежающего агента включают камфору и тимол и, кроме того, производные ментола, такие как 1-ментол, dl-ментол, 2-метил-3-(1-ментилокси)пропан-1,2-диол, 3-1-ментилоксипропан-1,2-диол и 5-метил-2-(1-метилэтил)-циклогексил-2-гидроксипропионат и тому подобное, и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов.
Примеры водного полимерного соединения (загуститель для водного полимерного соединения) включают желатин, агар, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, пропиленкарбонат, карбоксиме-тилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцел-люлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, альгинат натрия, сополимеры малеинового ангидрида, каррагинан и тому подобное, и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов.
Примеры антиоксиданта включают токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту и/или ее производные, сульфит натрия, гидросульфит натрия, пиросульфит натрия, нитрит натрия, дибутилгидрокситолуол и тому подобное, и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов.
Примеры антисептика (консерванта) включают метил-пара-гидроксибензоат, этил-пара-гидроксибензоат, пропил-пара-гидроксибензоат, бутил-пара-гидроксибензоат, тимол и тому подобное, и они могут быть включены по отдельности или в комбинации из двух или более видов.
Примеры красителя не ограничены конкретным видом, но включают красители, описанные в указателях разрешенных красителей, и они могут использоваться по отдельности или в комбинации из двух или более видов.
Примеры увлажняющего агента не ограничены конкретным агентом, пока они представляют собой обычно используемые агенты, но включают ксилит, сорбит, мальтит, пирролидон-карбоновую кислоту, натриевую соль пирролидон-карбоновой кислоты, лактат натрия, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, мочевину и тому подобное. Кроме того, указанный выше многоатомный спирт также действует в
качестве увлажняющего агента. Подложка.
Подложка может состоять из материи, такой как тканый материал, нетканый материал и трикотажный материал, пленки на основе смолы, бумаги и многослойного материала из них, которые традиционно известны и используются для адгезивного кожного пластыря. Материал для подложки может быть одного вида или двух или более видов, выбранных из группы, состоящей из полипропилена, полиэтилена, полибутилена, полиэтилентерефталата, вискозы, хлопчатобумажной ткани и полиуретана, и конкретно не ограничен, но предпочтительно представляет собой полиэтилентерефталат. Исходя из цены предпочтительно используют подложку, изготовленную из нетканого материала, состоящего из полиэтилен-терефталата. Кроме того, когда используют пленку на основе смолы, можно использовать подложку, окрашенную посредством печатания или замешивания с краской белого цвета, телесного цвета и подобную, или подложку с буквами и тому подобным или с целью улучшения фиксирующей способности адгезивного агента можно использовать подложку, обработанную полиуретаном, матированием и тому подобным.
Антиадгезионная прокладка.
Адгезивный кожный пластырь, относящийся к настоящему изобретению, может дополнительно содержать антиадгезионную прокладку, которая покрывает слой адгезивного агента. Такая антиадгезионная прокладка предпочтительно представляет собой пленку на основе смолы, такую как полиэтиленте-рефталат и полипропилен, и в качестве такой антиадгезионной прокладки можно использовать пленку с антиадгезионной обработкой кремния и тому подобным или пленку с примененным процессом тиснения. Кроме того, в качестве антиадгезионной прокладки также можно использовать пленки печатные или смешанные с белой краской или подобные.
Адгезивный кожный пластырь, описанный выше, можно использовать для любого применения, но, в частности, предпочтительно его используют в лечении или предупреждении постоянной боли, такой как постгерпетическая невралгия, или боли, вызванной опоясывающим герпесом.
Способ изготовления.
Адгезивный кожный пластырь по настоящему изобретению можно изготовить обычным способом и можно изготовить путем смешивания подходящим образом обязательных компонентов и возможных компонентов, по необходимости, равномерного перемешивания смеси известным способом и распределения ее по антиадгезионной прокладке, так что масса адгезивного агента на единицу площади адгезивного кожного пластыря составляет от 0,03 до 0,15 г/см2, последующего наслаивания подложки на поверхность слоя адгезивного агента и последующего разрезания многослойного материала на прямоугольники 100x140 мм. Кроме того, адгезивный кожный пластырь по настоящему изобретению можно изготовить путем предварительного распределения адгезивного агента по подложке и затем наслаиванием на него антиадгезионной прокладки.
Настоящее изобретение представляет собой способ лечения или предупреждения опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии у пациента и включает стадию нанесения влагосодержащего адгезивного кожного пластыря, описанного выше, на кожу пациента. Так как адгезивный агент равномерно нанесен на влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по настоящему изобретению, применение такого адгезивного кожного пластыря позволяет получить, как и ожидалось, однородные результаты в лечении или предупреждении опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии.
Ниже в описании настоящее изобретение будет конкретно описано посредством примеров и сравнительных примеров. Однако настоящее изобретение не ограничено примерами.
Примеры
Пример 1.
Соответствующие компоненты, показанные в табл. 1, смешивали и перемешивали в течение некоторого времени, а затем наносили на антиадгезионную прокладку (продолговатой формы, имеющую ширину, соответствующую 6 рядам адгезивного кожного пластыря), так что масса адгезивного агента на 1 фрагмент адгезивного кожного пластыря (140x100 мм) составляла примерно 14 г, и пропускали под плоской функциональной единицей, расстояние которой от пленки являлось заданным расстоянием, при помощи чего выравнивали толщину слоя адгезивного агента. Затем на поверхность слоя адгезивного агента наслаивали нетканый материал, изготовленный из полиэтилентерефталата, и потом разрезали на фрагменты с размером 100x140 мм, посредством чего изготавливали адгезивные кожные пластыри.
Более конкретно, в соответствии с каждым компонентом и количеством, указанным в табл. 1, концентрированный глицерин, винную кислоту, фосфорную кислоту, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, частично нейтрализованный полиакрилат, желатин, дигидроксиалюминия аминоацетат, эдетат натрия и подходящее количество очищенной воды равномерно перемешивали с получением водосодержащего геля. Затем лидокаин, метил-пара-гидроксибензоат и пропил-пара-гидроксибензоат растворяли в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля и Полисорбате 80, и затем раствор равномерно диспергировали в полученном ранее водосодержащем геле с получением композиции адгезивного агента. Эту композицию адгезивного агента распределяли по антиадгезионной прокладке (антиадгезионная пленка), и поверхность
слоя адгезивного агента покрывали нетканым материалом, изготовленным из полиэтилентерефталата, в результате чего получали адгезивные кожные пластыри. При этом количества, показанные в табл. 1, приведены в мас.%.
Пример 2 и сравнительный пример 1.
Для примера 2 и сравнительного примера 1 адгезивные кожные пластыри изготавливали способом, аналогичным способу из примера 1, указанному выше, за исключением смеси, показанной в табл. 1. При этом количества, показанные в табл. 1, приведены в мас.%.
Примеры 3-5 и сравнительный пример 2.
Для примеров 3-5 и сравнительного примера 2 адгезивные кожные пластыри изготавливали способом, аналогичным способу из примера 1, указанному выше, за исключением смеси, показанной в табл. 2. При этом количества, показанные в табл. 2, приведены в мас.%.
Таблица 2
Сравнительный пример 1
Пример
Пример
Пример
Активный ингредиент
Лидокаин
Солюбилизирующий агент
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol (товарный знак))
Адгезив
Частично
нейтрализованный полиакрилат
Усилитель вязкости
Натри й-
карбоксиметил целлюлоза
Усилитель вязкости
Желатин
Усилитель вязкости
Поливиниловый спирт
Сшивающий агент
Дигидроксиалюминия
0,5
0,5
0,5
0,5
аминоацетат
Увлажнитель
Пропиленгликоль
Увлажнитель
Сорбит
Увлажнитель
Концентрированный глицерин
Регулирование рН
Винная кислота
1,18
0,83
0,83
1,3
Регулирование рН
Фосфорная кислота
0,02
0,02
0, 02
Эмульгатор
Полисорбат 80
(полиоксиэтиленсорбитан
-моноолеат)
0, 3
0, 3
Хелатообразующий агент
Эдетат натрия
0,8
0, 2
0,4
0,6
Консервант
Метил-лара-гидроксибензоат
0,1
0,1
0,1
0,1
Консервант
Пропил-пара-гидроксибензоат
0,05
0,05
0,05
0,05
Увлажнитель
Мочевина
Разбавитель
Каолин
Разбавитель
Очищенная вода
40,37
38,8
39,43
Итого
100
Пример тестирования 1.
Измеряли массу адгезивного агента в каждом адгезивном кожном пластыре из примеров и сравнительных примеров. Результаты показаны в табл. 3 (пример 1) и 4 (сравнительный пример 1) соответственно. Как показано в табл. 3 и 4, адгезивный кожный пластырь из примера 1 содержал постоянное количество адгезивного агента и имел низкую неравномерность по сравнению с адгезивным кожным пластырем из сравнительного примера 1. При этом адгезивные кожные пластыри из примеров 2-5 также содержали постоянное количество адгезивного агента и имели низкую неравномерность в степени, эквивалентной примеру 1, хотя это не показано в таблице. С другой стороны, адгезивный кожный пластырь из сравнительного примера 2 демонстрировал значение, аналогичное сравнительному примеру 1, и высокую неравномерность величины адгезии.
Пример тестирования 2.
Динамический модуль упругости при сдвиге (G') и подобное для адгезивного агента в адгезивных кожных пластырях из примера 1 и сравнительных примеров измеряли, используя реометрический динамический анализатор "Dynamic Analyzer RDAIII (товарный знак)" (изготовленный Rheometric Scientific).
"Динамическая вязкоупругость (зависимость от температуры)".
Взвешивали от 0,65 до 0,75 г адгезивного агента, помещали в центр параллельной пластины (25 мм диаметр), помещали между конической пластиной (диаметр 25 мм, угол 0,1 радиан), зазоры между обеими пластинами устанавливали равными 0,05 мм и измеряли tan5 при нагревании от 30 до 45°С в условиях 1% дисторсии, частоты 1 Гц и 5°С в мин.
Условия измерения.
Частота 1 Гц.
Температура от 30 до 45°С (на первой стадии устанавливали до 30°С и нагревали до 45°С со скоростью 5°С/мин).
Измерение и нанесение данных на график: измеряли и наносили данные на график через 12 с. Пластина: параллельная пластина (диаметр 25 мм) и коническая пластина (диаметр 25 мм, угол 0,1 радиан).
Зазор (Gap) 0,05 мм. Величина натяжения 1%.
Программное обеспечение на базе персонального компьютера (Orchestrator Ver. 6.5.6; разработано Rheometric Scientific).
Как показано на фиг. 1, было обнаружено, что адгезивный агент из примера 1 ("В присутствии Transcutol") демонстрировал большое значение тангенса tan5 при любой температуре от 30 до 50°С по
сравнению с адгезивным агентом из сравнительного примера 1 ("В отсутствие Transcutol") и был мягким. Предполагается, что 30-50°С является нормальной температурой на стадии нанесения адгезивного агента, и большое значение tan5 (мягкость) при этой температуре способствует равномерности нанесения и уменьшению нагрузки на производственное оборудование. При этом адгезивные кожные пластыри из примеров 2-5 также показывали большое значение tan5, аналогично примеру 1, хотя это не показано на фиг. 1. С другой стороны, адгезивный кожный пластырь из сравнительного примера 2 показывал низкое значение tan5 аналогично сравнительному примеру 1. Пример тестирования 3.
Динамический модуль упругости при сдвиге (G') и тому подобное для адгезивного агента в адгезивных кожных пластырях из примеров и сравнительных примеров измеряли, используя реометрический динамический анализатор, аналогично примеру тестирования 2, в условиях, описанных ниже, и получали кривую зависимости деформации от напряжения. Результаты показаны на фиг. 2.
"Динамическая вязкоупругость (кривая деформация-дисторсия)".
Взвешивали от 0,65 до 0,75 г адгезивного агента и помещали в центр параллельной пластины (диаметр 25 мм) и располагали в промежутке между ней и конической пластиной (диаметр 25 мм, угол 0,1 радиан), устанавливали между обеими пластинами зазоры 0,05 мм, и кривую деформации под действием напряжений рисовали в условиях температуры 40°С.
Условия измерения.
Частота 1 Гц.
Температура 40°С.
Измерение и нанесение данных на график: измеряли и наносили данные на график каждые 12 с. Пластина: параллельная пластина (диаметр 25 мм) и коническая пластина (диаметр 25 мм, угол 0,1 радиан).
Зазор (Gap) 0,05 мм. Величина натяжения 1%.
Программное обеспечение на базе персонального компьютера (Orchestrator Ver. 6.5.6; разработано Rheometric Scientific).
Как показано на фиг. 2, было обнаружено, что адгезивный агент из примера 1 ("В присутствии Transcutol") имел низкое отношение напряжения к деформации в широком диапазоне по сравнению с адгезивным агентом из сравнительных примеров ("В отсутствие Transcutol"). Полагают, что это механическое свойство способствует равномерности нанесения и уменьшению нагрузки на производственное оборудование. При этом адгезивные кожные пластыри из примеров 2-5 также демонстрировали низкую деформацию, аналогично примеру 1, хотя это не показано на фиг. 2. С другой стороны, адгезивный кожный пластырь из сравнительного примера 2 продемонстрировал высокую деформацию аналогично сравнительному примеру 1.
Пример тестирования 4.
Адгезивный кожный пластырь из примера разрезали на кусочки размером 2,0x3,0 см и приклеивали на предплечье человека. Адгезионную способность и уровень боли в то время, когда адгезивный кожный пластырь отрывали от предплечья человека через 8 ч, а также адгезионную способность при повторном использовании, когда адгезивный кожный пластырь снова приклеивали к коже после отрывания от кожи через 8 ч, оценивали по ощущениям 8 контролируемых субъектов. Адгезивные кожные пластыри из примеров были превосходными во всех отношениях.
Пример тестирования 5.
Тестирование на чрескожную абсорбцию in vivo у свиньи.
У свиньи (происхождение Landrace & Large Yorkshire, Nosan Corporation, самка, возраст от 4 до 5 месяцев, масса тела примерно 20 кг) сбривали шерсть на спине, и каждый из 2 фрагментов адгезивных кожных пластырей для тестирования, разрезанных на куски размером 100x140 мм (примеры 3-5 и сравнительный пример 2), приклеивали на 12 ч. Затем с равными промежутками времени собирали кровь и измеряли концентрацию лидокаина в плазме. Кроме того, по концентрации лидокаина в плазме в течение 24 ч рассчитывали площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC). Результаты показаны на фиг. 3 и 4.
Как показано на фиг. 3 и 4, было обнаружено, что адгезивные кожные пластыри из примеров 3-5 демонстрировали лучшую концентрацию лидокаина в плазме и AUC по сравнению с адгезивным кожным пластырем из сравнительного примера 2.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь, содержащий подложку и слой адгезивного агента, нанесенного на подложку, где в слое адгезивного агента содержатся лидокаин или его фармакологически приемлемая соль, гидрофильный адгезивный агент и 2-10 мас.% по отношению к слою адгезивного агента моноалкилового эфира диэтиленгликоля, выбранного из группы, состоящей из монометилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и монобутилового эфира диэти
ленгликоля.
2. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по п.1, где моноалкиловый эфир диэтиленгликоля содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
3. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по п.1 или 2, который содержит в слое адгезивного агента 0-30 мас.% воды в расчете на слой адгезивного агента.
4. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по любому из пп.1-3, где гидрофильный адгезивный агент содержит полиакрилаты.
5. Влагосодержащий адгезивный кожный пластырь по любому из пп.1-4, который содержит в слое адгезивного агента 40-53,80 мас.% многоатомного спирта в расчете на слой адгезивного агента.
6. Способ лечения или предупреждения опоясывающего герпеса или постгерпетической невралгии у пациента, включающий стадию нанесения влагосодержащего адгезивного кожного пластыря по любому из пп.1-5 на кожу пациента.
2.
2.
2.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026084
- 1 -
026084
- 1 -
026084
- 1 -
026084
- 1 -
026084
- 4 -
026084
- 11 -
|
