EA 026064B1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000026064b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Твердая фармацевтическая композиция, которая является стабильной при температуре в пределах от 5 до 40°С, пригодная для лечения и/или предупреждения хронических расстройств или заболеваний, выбранных из следующих: акромегалия, аденома гипофиза и симптомов, ассоциированных с опухолями нейроэндокринной системы, включающая от 1 до 50 мас.% химерной молекулы допамин-соматостатина и 50-95 мас.% по меньшей мере одного сахара или полиола или их смеси, где сахар представляет собой мальтозу, лактозу, галактозу, декстран и трегалозу или их смесь и указанный полиол представляет собой ксилит, маннит, сорбит или их смесь, и где композиция является стабильной в течение по меньшей мере 24 месяцев.

2. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанной химерной молекулой является BIM23A760.

3. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 15 до 30 мас.% BIM23A760.

4. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный сахар выбирают из трегалозы, ксилита или маннита.

5. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит от 5 до 8 мас.% сахара.

6. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что опухоль нейроэндокринной системы представляет собой карциноидную опухоль.

7. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит изотонический агент и/или буфер.

8. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанный изотонический агент выбран из пропиленгликоля, глицерина, хлорида натрия или хлорида калия.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское
патентное
ведомство
026064
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201071164
(22) Дата подачи заявки 2009.04.03
(51) Int. Cl.
A61K 9/19 (2006.01) A61K38/00 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54)
ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПОЛУЧЕННАЯ С ПОМОЩЬЮ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ СТАДИИ ЗАМОРАЖИВАНИЯ И СТАДИИ ЛИОФИЛИЗАЦИИ
(31) 08290330.3
(32) 2008.04.04
(33) EP
(43) 2011.04.29
(86) PCT/IB2009/005441
(87) WO 2009/122288 2009.10.08
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ИПСЕН ФАРМА С.А.С. (FR)
(72) Изобретатель:
Нурриссон Дидье, Мондоли Натали, Бенамар Назиа (FR)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A-9944604 ЕР-А-1762249 WO-A-2005102274 ЕР-А-0443471 WO-A-0241919 GB-A-2248550 WO-A-03097101
SAVEANU ALEXANDRU ET AL.: "SOMATOSTATIN AND DOPAMINE-SOMATOSTATIN MULTIPLE LIGANDS DIRECTED TOWARDS SOMATOSTATIN AND DOPAMINE RECEPTORS IN PITUITARY ADENOMAS" NEUROENDOCRINOLOGY, S. KARGER, BASEL, CH, vol. 83, no. 3, 4, 1 January
2006 (2006-01-01), pages 258-263, XP009085931,
ISSN: 0028-3835 the whole document
ANDERSEN M.: "The role of lanreotide Autogel(R) in the treatment of acromegaly" EXPERT REVIEW OF ENDOCRINOLOGY AND
METABOLISM 200707 GB, vol. 2, no. 4, July
2007 (2007-07), pages 433-441, XP001538509, ISSN:
1744-6651 the whole document
JAQUET P. ET AL.: "BIM-23A760, a chimeric molecule directed towards somatostatin and dopamine receptors, vs universal somatostatin receptors ligands in GH-secreting pituitary adenomas partial responders to octreotide" JOURNAL OF
ENDOCRINOLOGICAL INVESTIGATION, 2005,
vol. 28, no. 11 Suppl International, 2005, pages 21-27, XP009103539, ISSN: 0391-4097 the whole document
Настоящее изобретение относится к жидким и лиофилизованным композициям, содержащим соединения нового класса, которые являются небелковыми соединениями, а также к способу получения таких композиций и к применению некоторых соединений для стабилизации указанных композиций.
Активным веществом, используемым в настоящем изобретении, является химерная молекула, состоящая из двух агонистов допамина, которые представляют собой небольшие молекулы, ковалентно связанные с N-концом циклического пептидного аналога соматостатина и действующие как химерное соединение.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к стабильным композициям, которые могут храниться при температуре в пределах от 5 до 40°С и которые для их парентерального введения могут быть разведены в жидкости путем добавления растворителя.
В другом своем варианте настоящее изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, которая может храниться при температуре в пределах от 5 до 40°С и при RH (относительной влажности) 60-85%, а предпочтительно при RH 75%. Такая жидкая композиция может храниться в сосуде или в устройстве типа шприца, содержащего готовую для введения композицию.
Известно, что способ лиофилизации может оказывать значительное влияние на разложение фармацевтически активного вещества, присутствующего в данной композиции, а также сильное воздействие на его стабильность в лиофилизованной форме или после его приготовления в виде суспензии или раствора.
При приготовлении жидких композиций также возникают проблемы, связанные с сохранением активности, эффективности и соотношения активных веществ, а также с сохранением прозрачности данной жидкости с течением времени.
В литературе обсуждаются различные способы стабилизации лиофилизованных и жидких композиций.
Так, например, фармацевтические композиции, приготовленные в форме лиофилизованного препарата для парентеральных инъекций, описаны в научной публикации "Stabilisation of Octastation, а somatostatin analogue. Preparation of freeze-dried products for parenteral injection", H. Pourrat & Al, Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 18, No. 5, pp 766-771, The Pharmaceutical society of Japan. В этой публикации описана композиция, включающая буфер, содержащий глутаминовую кислоту-глутамат натрия и используемый в качестве стабилизирующего агента, а также способ лиофилизации, который обычно применяется для последующей промышленной обработки.
Известны фармацевтические композиции, для приготовления которых вместе с белками используются сахара в качестве стабилизирующего агента. В международной патентной заявке WO 0056365 описаны композиции, содержащие антиген, состоящий из полисахарида, связанного с белком-носителем, и трегалозы.
Интерес к новым химерным молекулам "допамин-соматостатин", обладающим другой повышенной активностью по отношению к специфическому рецептору, продемонстрирован в научной публикации "Efficacy of chimeric molecules directed towards multiple somatostatin and dopamine receptors on inhibition of GH and prolactin secretion from GH-secreting pituitary adenomas classified as partially responsive to somatostatin analog therapy", P. Jaquet & Al, European Journal of Endocrinology, vol 153, Issue 1, pp 135-141. Соединения этого класса, продуцированные соответствующим способом, ингибируют GH (гормон роста) и PRL (пролактин) в значительно большей степени, чем октреотид или лиганды, взаимодействующие с одним рецептором в опухолях пациентов, классифицированных как пациенты, которые лишь частично являются восприимчивыми к октреотидной терапии.
Эта проблема была решена с помощью настоящего изобретения путем получения композиций, которые являются стабильными в течение длительного периода времени их хранения и содержат указанное химерное соединение в лиофилизованной форме или в жидкой форме и которые были получены соответствующим способом лиофилизации и/или способом адекватного подбора наполнителей.
Настоящее изобретение относится к композиции, полученной в жидкой или лиофилизованной форме, которая является стабильной в течение по меньшей мере 24 месяцев, а также к способу лиофилиза-ции таких композиций.
Для иллюстрации и более ясного понимания настоящего изобретения ниже приводятся определения значений и области применения различных терминов, используемых в настоящем изобретении.
Используемые здесь термины "лиофилизованный", "осушенный вымораживанием", "лиофилиза-ция" относятся к способу выделения твердого вещества из раствора путем замораживания раствора и испарения льда под вакуумом.
Используемый здесь термин "лиофилизат" означает лекарственное вещество, полученное способом лиофилизации в чистом виде или в месте с различными инъецируемыми агентами, придающими объем.
Используемый здесь термин "агенты, придающие объем" означает агенты, состоящие из нередуци-рующего сахара или многоатомного спирта (полиола).
Термин "стабильность", используемый в настоящем изобретении, означает химическую и физическую стабильность.
Используемый здесь термин "порошок, предназначенный для приготовления раствора, вводимого путем инфузии", означает порошок, такой как лиофилизат, который может быть быстро разведен (для
немедленного приема) в растворе с водой, вводимом парентерально.
Используемый здесь термин "композиция быстрого высвобождения" включает высвобождение активного вещества в течение периода времени от одного дня до одной недели.
Термин "аминокислота", используемый в настоящем изобретении, означает аминокислоту, включающую, но не ограничивающуюся ими, аргинин, глицин, лизин, гистидин, глутаминовую кислоту, ас-парагиновую кислоту, изолейцин, лейцин, аланин, фенилаланин, триптофан, серин, метионин, пролин, где указанная аминокислота может быть использована отдельно или в комбинации.
Термин "фармацевтически приемлемый", используемый в данном контексте изобретения, означает, что данный физиологический препарат хорошо переносится млекопитающим или человеком.
Термин "высококонцентрированный", используемый в настоящем изобретении в основном означает, что содержание активного вещества составляет от 0,1 до 20 мг/мл, а предпочтительно от 1 до 10 мг на 1 сосуд.
Термины "забуференный изотонический раствор" и "забуференный физиологический раствор" означают раствор, который, помимо буфера, содержит соль.
Используемый здесь термин "вода для инъекций" означает стерильную воду, полученную путем фильтрации или методами, известными специалистам.
Solutol(r), используемый в жидкой композиции, представляет собой гидроксистеарат макрогол 12, то есть неионогенный солюбилизатор для растворов, вводимых путем инъекции.
Описание чертежа.
На чертеже указано содержание активного вещества (% исходного количества) BIM23A760 после хранения в течение 3, 6, 9 и 18 месяцев при различных температурах.
В соответствии с настоящим изобретением другой его целью является применение сахаров, таких как сахариды, или дисахариды, или полиолы, или их смеси, в целях придания данной композиции стабильности, а также придания жидкому или лиофилизованному препарату стабильности при хранении.
В соответствии с этим сахаридами, дисахаридами и полиолами являются, но не ограничиваются ими, ксилит, мальтоза, лактоза, галактоза, маннит, сорбит, декстран и трегалоза или их комбинации.
Предпочтительными являются маннит, ксилит и трегалоза, а еще более предпочтительной является трегалоза.
В предпочтительном варианте изобретения в лиофилизованной и/или жидкой композиции согласно изобретению или в других допаминовых производных или их солях содержится от 1 до 50 мас.% активного вещества BIM23A760 (BIM23A760 представляет собой Dop2-DLys(Dop2)-с(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2), a предпочтительно 15-30 мас.% BIM23A760.
Количество полиолов, сахаров, сахаридов или дисахаридов в лиофилизованных композициях согласно изобретению составляет примерно 50-95 мас.% композиции, а предпочтительное количество полиола или сахаров, таких как сахариды или дисахариды, составляет 70-85 мас.% всей композиции.
Количество полиолов, сахаров, сахаридов или дисахаридов в жидких композициях согласно изобретению составляет примерно 1-15 мас.% композиции, а предпочтительное количество полиола или сахаров, таких как сахариды или дисахариды, составляет 5-8 мас.% композиции.
Предпочтительный рН данной композиции составляет в пределах от 3,0 до 7,0, а особенно предпочтительно, 4,0-6,0.
Данные композиции предпочтительно приготавливают в форме лиофилизованного продукта, который затем разводят путем добавления растворителя. Этот растворитель может представлять собой изотонический раствор, забуференный изотонический раствор, забуференный физиологический раствор или воду для инъекций.
Кроме того, композиции согласно изобретению могут включать стандартный забуферивающий агент, такой как аминокислота или соли органических кислот, которые включают борную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту и лимонную кислоту и/или их соли.
Описанные здесь композиции могут также содержать изотонический агент. Изотоническим агентом, подходящим для получения композиции согласно изобретению, является пропиленгликоль, глицерин, хлорид натрия и хлорид калия, используемые в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), а предпочтительно, в количестве от 0,9 до 3% (мас./мас.).
Фармацевтические соли активного вещества, используемые для получения композиций согласно изобретению, могут быть получены с использованием кислотно-аддитивных солей, образованных органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислотно-аддитивных солей соединений являются соли, образованные минеральными кислотами, например, галогенводородными кислотами, такими как соляная кислота, гидробромид и гидроиодид, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п.; соли, образованные органическими сульфоновыми кислотами, например алкил- и арилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т. п., а также соли, образованные органическими карбоновыми кислотами, например уксусной кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, стеариновой кислотой, салициловой кислотой, аскорбиновой кислотой, или нерастворимые соли, такие как соли памовой кислоты и т. п.
Независимо от того, содержит ли активное вещество карбоксильную группу или нет, оно также образует фармацевтически приемлемые соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, соли аммония, соли, образованные органическими основаниями, например аминами, такими как диизопропиламин, бензиламин, дибензиламин, триэтанола-мин, триэтиламин, ^^дибензилэтилендиамин, N-метилморфолин, пиридин, пиперазин, N-этилпиперидин, N-метил-D-глюкамин и прокаин, или аминокислотами, такими как аргинин и лизин.
Предпочтительной пептидной солью является соль, образованная органической кислотой.
Целью настоящего изобретения является получение лиофилизованных и жидких композиций, содержащих допаминовые производные, такие как BIM23A760, и обладающих повышенной стабильностью в процессе их изготовления и/или в процессе их хранения, а поэтому другой целью настоящего изобретения является также способ изготовления указанных композиций.
Способы получения соединения согласно изобретению описаны лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения.
Способ согласно изобретению, применяемый для получения жидкой или лиофилизованной композиции, может быть осуществлен, как описано ниже, и включает:
a) введение и взвешивание активного вещества и наполнителей;
b) растворение соединений в воде при перемешивании;
c) барботирование раствора азотом;
d) фильтрацию;
e) заполнение сосуда и предварительное закрытие этого сосуда пробкой или закрытие пробкой в атмосфере азота для хранения композиции в виде раствора;
f) стадию лиофилизации под вакуумом;
g) удаление вакуума и закрытие пробкой в атмосфере азота.
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции могут быть получены, как описано ниже, и включают
введение соответствующего количества активного лекарственного средства и наполнителей;
растворение при перемешивании с использованием воды, но необязательно для растворения активного вещества и наполнителей, или, возможно, с использованием воды для инъекций, буферного раствора или изотонического раствора. Раствор, содержащий предварительно определенную концентрацию активного вещества и наполнителей, может быть барботирован в атмосфере азота. Затем этот раствор может быть стерилизован путем стерильной фильтрации через мембранные PVDF-фильтры (поливини-лиденфторидные фильтры), после чего этот раствор может быть, но необязательно, загружен в стерильные сосуды в асептических условиях;
закрытие, но необязательно, сосудов при барботировании азотом при комнатной температуре для хранения в жидкой форме в целях создания защитной атмосферы и предупреждения окисления;
необязательно, дополнительную стадию, заключающуюся в предварительном закрытии сосудов при комнатной температуре, и последующую стадию предварительного замораживания. Температура предварительного замораживания может составлять примерно от -20 до -50°С, предпочтительно примерно от -20 до -30°С, а еще более предпочтительно примерно от -25 до -30°С в инертной атмосфере.
Затем полученный раствор может быть заморожен, осушен, но необязательно, в атмосфере азота или в другой регулируемой газовой среде, известной специалистам, путем первичной сушки при пониженном давлении примерно от 100 до 400 микробар, предпочтительно примерно от 150 до 300 микробар в течение примерно от 8 до 12 ч при температуре примерно от -50 до +5°С, а предпочтительно при температуре примерно от -25 до +5°С.
Затем, но необязательно, вторую стадию сушки в атмосфере азота при пониженном давлении, где пониженное давление может составлять примерно от 40 до 150 микробар, а предпочтительно примерно от 60 до 100 микробар в течение 3-5 ч и при температуре примерно от -5 до +25°С, а предпочтительно при температуре примерно от 5 до 15°С.
Удаление вакуума подходящим методом, известным специалистам, с использованием стерильно отфильтрованного азота, после чего сосуды могут быть закрыты в атмосфере азота и с последующей оп-рессовкой лиофилизатора.
Лиофилизованный препарат, полученный таким способом, может быть очень легко подвергнут повторному растворению.
Настоящее изобретение также относится к композиции быстрого высвобождения (IRF) и/или пролонгированного высвобождения активного вещества в течение периода времени от одного дня до одной недели при помещении данной фармацевтической композиции в водную физиологическую среду.
В конкретном варианте изобретения указанная композиция быстрого высвобождения является инъецируемой. Эта фармацевтическая композиция применяется для парентерального введения, такого как подкожное, внутримышечное, внутривенное введение или вливание.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно изобретению представляет собой композицию быстрого высвобождения (IRF), вводимую парентерально.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предпочтительным парентеральным введе
нием является подкожное ежедневное введение в течение 7 дней, и в зависимости от ответа пациента может быть осуществлено повторное введение в течение нескольких дней или недель, а предпочтительно может быть осуществлено непрерывное лечение, которое не ограничивается указанным способом введения.
Другой целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций с высоким уровнем регулирования высвобождения, выражаемым кривой нулевого порядка или псевдонулевого порядка (кинетическая кривая нулевого порядка означает постоянную скорость высвобождения активного вещества), и с низким Cmax (Cmax представляет собой максимальный пик, наблюдаемый для концентрации активного вещества в плазме), что позволяет регулировать начальный выброс.
Эта цель может быть достигнута путем проведения тестов in vivo и in vitro и получения данных о стабильности соединений согласно изобретению.
Кроме того, для получения асептического препарата композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть обработаны различными методами, такими как стерилизация облучением или стерилизация в автоклаве.
Активные вещества, описанные выше, могут быть использованы для лечения и/или предупреждения хронических расстройств или заболеваний, таких как акромегалия, аденома гипофиза и симптомы, ассоциированные с опухолями (а в частности, карциноидными) нейроэндокринной системы.
Указанное соединение также показано для длительного лечения симптоматической нефункциональной аденомы гипофиза.
Нижеследующие примеры приводятся лишь в иллюстративных целях и не ограничивают объема изобретения.
Пример 1. Получение и приготовление BIM23A760, который соответствует формуле Dop2-DLys(Dop2)-с(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2.
BIM23A760 представляет собой порошкообразный продукт, который имеет белый или не совсем белый цвет.
Молекулярная масса ~1690 Да.
Формула Dop2-DLys(Dop2)-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 Молекулярная структура C86H116N16012S4
Стабильность композиции - способ измерения и результаты.
Измерение стабильности осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). ВЭЖХ-система HPLC Waters Alliance 2695 снабжена системой детектирования, а именно детектором оптической плотности 2487 Dual X Absorbance Detector, а используемой колонкой является C18, 250x4,6 мм. Все данные, относящиеся к условиям проведения измерений, представлены в табл. 6. Условия элюирования представлены в табл. 7.
Две фармацевтических формы исследовали параллельно в анализах на стабильность в течение шести месяцев при температуре 5 и 25°C/RH (относительной влажности) 60% и при температуре 40°C/RH 75%. Измерения проводили параллельно с использованием либо WFI, либо 5% декстрозы в качестве растворителя и с использованием лиофилизата (лекарственного вещества в чистом виде) или, во втором варианте композиций, с использованием дополнительных агентов, придающих объем, таких как маннит, глицин и трегалоза в WFI.
Состав композиций и время проведения анализов на стабильность приводятся в табл. 1 и 2.
Результаты анализа на стабильность представлены в табл. 4 и 5.
Таблица 1
Композиция в форме раствора
на мл
Эталонная композиция
чистое вещество BIM23A760 WFI
О, 3* масс/об дост. кол.
Композиция 1
чистое вещество BIM23A760 галактоза WFI
О,5* масс/об 5% масс/об дост. кол.
Композиция 2
чистое вещество BIM23A7 60 маннит WFI
0,5% масс/об 5* масс/об дост. кол.
Композиция 3
чистое вещество BIM23A7 60 фруктоза WFI
0/ 5* масс/об 5% масс/об дост. кол.
Композиция 4
чистое вещество BIM23A7 60 мальтоза WFI
0,5% масс/об 5* масс/об дост. кол.
Композиция 5
чистое вещество BIM23A7 60 трегалоза мальтоза WFI
0,5* масс/об 4% ыасс/об 4* масс/об дост. кол.
Композиция 6
чистое вещество BIM23A760 фруктоза галактоза WFI
0,5^ масс/об 2, 5% масс/об 2,5* масс/об дост.кол.
Композиция 1
чистое вещество BIM23A7 60 трегалоза WFI
0,5% масс/об 8% ыасс/об дост. кол
В форме
+ 5°С
+25°С/60% RH
+40°С/75* RH
лиофилизата
С, %
С, "О
С, %
исходного
(%а/а)
исходного
<%а/а)
исходного
(%а/а)
количества
количества
количества
BIM23A760
100%
95,90%
6, 8
Т1 - 1 месяц
52, 0%
95, 9%
6, 87
ТЗ - 3 месяца
103,6%
96,10%
6, 64
98, 8*
93,70%
6, 12
29, 0%
95, 5%
5, 60
Тб - б месяцев
73%
96,80%
5, 81
6, 63
5, 62
В1М23А760/
маннит
100%
95,80%
6, 40
Т1 - 1 месяц
65, 0%
95, 9%
6, 87
ТЗ - 3 месяца
100,2%
96,60%
6,28
97, 7*
92,60%
6, 12
42, 0%
95,95%
5, 85
Тб - 6 месяцев
98, 8%
96,60%
6,45
6, 39
6, 51
В1М23А760/
глицин
100%
96,50%
6,8
Т1 - 1 месяц
65, 0%
96,50%
5,71
ТЗ - 3 месяца
104,8%
97,90%
6, 48
65, 0%
97,00*
6, 07
33, 0%
92,70%
5, 67
Тб - б месяцев
74, 4%
96,80%
5, 70
6, 14
5,71
В1М23А760/
трегалоза
100%
96,00%
5, 90
Т1 - 1 месяц
103,0*
95,70*
6,78
ТЗ - 3 месяца
106,5%
97,60%
5, 44
106, 8*
96,60*
6, 09
98, 9%
94,40%
6,79
Тб - б месяцев
106, 8
96,50%
5,41
98, 9%
96,00*
6, Об
23,74%
87,30%
6, 80
Разведения осуществляли микропипеткой.
NA - не анализировали
Результаты анализа на стабильность показали, что композиция в форме лиофилизата, содержащего трегалозу, по сравнению с тестируемой жидкой композицией является наиболее стабильной при 5 и 25°С в течение первых 3 месяцев. После выдерживания в течение 6 месяцев при 5 и 25°С, лиофилизат, содержащий трегалозу, оставался наиболее стабильным, как было оценено по внешнему виду продукта, разведению, рН, хроматографическому профилю и результатам анализа. Лиофилизат и жидкие препараты оставались стабильными по меньшей мере в течение 24 месяцев при ±5°С.
Лиофилизат, содержащий трегалозу, гарантирует солюбилизацию и стабильность активного лекарственного средства в течение определенного периода времени. В экспериментах по лиофилизации и хранению при 25 или 40°С в течение 3 или 6 месяцев были также использованы маннит и глицин.
Для анализа на стабильность соединения в такой композици были протестированы сахариды или дисахариды (ксилит, мальтоза, лактоза, галактоза, декстран).
И тем не менее, результаты, полученные с использованием трегалозы, указывали на то, что трегалоза обеспечивает и улучшает физико-химическую стабильность BIM23A760. Трегалоза, используемая в лиофилизованных композициях, обеспечивает защиту и стабилизацию активного лекарственного средства.
Молекула BIM23A760 для подкожного введения поставлялась в виде "порошка для получения раствора для инфузии", приготавливаемого в прозрачных сосудах. Конечный лекарственный продукт разводили либо водой для инъекций, либо 5%-ной декстрозой для инфузии.
Эталонный раствор (BIM23A760 в воде для инъекций) анализировали на стабильность в период времени Т0, Т1 (1 месяц) и Т3 (3 месяца) при 40°С/75% RH.
Результаты анализа на стабильность систематизированы в табл. 4 и 5 и представлены на фиг. 1.
С (исходная концентрация, %) означает содержание, выраженное в процентах на момент времени Т, по отношению к содержанию на момент времени ТО.
СГисходная концентрация, %) - с.(конечная) х j QQ
С (исходна я)
Р (% а/а) означает чистоту раствора, выраженную в виде процентного отношения площадей (а):
P(%a/a)=nnoy(maBHOron"Ka) хЮО
\^ площадь пиков
ВЭЖХ-метод, применяемый для экспериментальных анализов на стабильность. В табл. 6 проиллюстрированы метод и оборудование для измерения стабильности активного вещества в композиции, описанной в настоящем изобретении.
Таблица 6
Условия градиентного элюирования
Время (мин)
Элюент А {*)
Элюент Б {-б)
Стандартный раствор с концентрацией 0,5 мг/мл BIM23A760 получали путем растворения примерно 10 мг активного вещества В1М23А760 в стеклянной колбе. Затем добавляли 20 мл 0,1н уксусной кислоты при встряхивании с помощью вихревой мешалки, и если это необходимо, продукт снова растворяли в ультразвуковой бане до полного растворения. Массу сухого BIM23A760 вычисляли по следующей формуле:
10 мг чистого ВШ23А760
Масса сухого ВШ23А760 = * 100
активность BIM23A760
Разведения осуществляли микропипеткой.
Результаты показали, что композиция в форме лиофилизата, содержащего трегалозу, по сравнению с тестируемой жидкой композицией является наиболее стабильной при 5 и 25°С в течение первых 3 месяцев. После выдерживания в течение 6 месяцев при 5 и 25°С лиофилизат, содержащий трегалозу, оставался наиболее стабильным с точки зрения внешнего вида продукта, разведения, рН, хроматографиче-ского профиля и результатов анализа. Лиофилизат и жидкие препараты оставались стабильными по меньшей мере в течение 24 месяцев при ±5°С.
Лиофилизат, содержащий трегалозу, гарантирует солюбилизацию и стабильность активного лекарственного средства в течение определенного периода времени. В экспериментах по лиофилизации и хранению при 25 или 40°С в течение 3 или 6 месяцев были также использованы маннит и глицин.
Результаты, полученные с использованием трегалозы, указывали на то, что трегалоза обеспечивает и улучшает физико-химическую стабильность BIM23A760. Таким образом, трегалоза, используемая в лиофилизованных композициях, обеспечивает защиту и стабилизацию активного лекарственного средства.
Молекула BIM23A7 60 для подкожного введения поставлялась в виде "порошка для получения раствора для инфузии", приготавливаемого в прозрачных сосудах. Конечный лекарственный продукт разводили либо водой для инъекций, либо 5%-ной декстрозой для инфузии.
Пример 3. Пример лиофилизованной композиции
Материал
Доза
BIM23A760
5,0 мг
Трегалоза
17,0 мг
Азот
сосуд, закрытый в атмосфере азота
Лиофилизат поставлялся в 11-миллилитровом стеклянном сосуде типа 1, закрытом серой хлорбути-ловой пробкой в атмосфере азота.
Лиофилизат разводили либо адекватным объемом воды для инъекций, либо 5%-ной декстрозой (=1 мл) в соответствии с требуемой клинической дозой. Объем разведения составлял от 1 до 10 мл.
Пример 4. Способ приготовления лиофилизованной композиции.
5,0 мг лиофилизата BIM23A760 получали путем растворения активного лекарственного средства и ингредиентов в воде для инъекций при перемешивании. Затем полученный раствор барботировали в атмосфере азота, стерилизованного путем стерильной фильтрации через 0,22-микрометровые PVDF-мембранные фильтры, и этим раствором заполняли стерильные сосуды в асептических условиях. Теоретическое заполнение составляло 1,0 г ±3% раствора.
Заполненные сосуды предварительно закрывали крышкой и переносили в лиофилизатор. Время замораживания составляло примерно 3 ч 30 мин при -25°С.
Первичную сушку осуществляли в атмосфере азота и в вакууме под давлением 150-300 микробар в течение 10 ч при температуре от -25 до +5°С.
Вторую сушку осуществляли в атмосфере азота, и вакуум доводили до значений от 60 до 100 мик-робар в течение 4 ч 30 мин при температуре от 5 до 15°С.
Закрытые крышкой сосуды подвергали автоматической опрессовке. Затем сосуды промывали с внешней стороны с помощью контактных щеток одноразового использования. Сыпучий продукт подвергали 100%-ной визуальной оценке, а затем хранили при 5 до ±3°С в герментично закрытых контейнерах.
Блок-схема технологического процесса.
В табл. 8 систематизирован процесс лиофилизации и получения композиций.
ных.
Разведенный лиофилизат (+1 мл WFI) подкожно вводили животным, а именно крысам Sprague Daw-leys, для оценки его фармакокинетики по сравнению с фармакокинетикой жидкой композиции, используемой в преклинических испытаниях (2% препарат солютол (Solutol) в WFI).
Было приготовлено две партии разведенного раствора, одна партия с 2% солютолом, а вторая - с трегалозой. Другие разведения приготавливали с 0,1, 1 и 10 мг/мл BIM23A760.
Предварительное фармакокинетическое исследование, проводимое после введения крысам Sprague-Dawley одной подкожной инъекции BIM23A7 60 в различных концентрациях, представлено в табл. 9.
Таблица 9
Композиция
Группа
Фактическая
Концентрация
tltiax,
С1ШХ,
Cmax/D
AUCt
AUCaii
AUCt/D
MRTt,
доза, мг/кг
дозы, мг/мл
час
нг/мл
(нг -ч/ыл)
(нг -
ч/мл)
час
2% солютол
0, 183
0,1
6, 896
37, 68
127, 5
133, 9
696, 7
14, 06
в WFI
0,181
0,25
13, 66
75,47
52, 62
61,54
290, 7
15,54
0, 179
0,25
66, 16
369, 6
124,2
132, 4
693, 7
12, 64
0, 896
0,25
127, 8
142, 6
582,2
592,4
649, 8
18, 12
1, 028
0,25
215, 1
209,2
1072
1085
1043
16, 42
Коыпозиция,
0,191
0,1
0,25
125, 8
658, 6
133, 1
139,2
697, 0
8,013
содержащая
0, 184
0,25
65, 55
356, 3
95, 81
108,7
520, 7
12, 30
трегалозу
0, 187
46, 90
250, 8
241, 4
248, 9
1290,8
13,55
0, 933
70, 52
75, 58
705,2
719, 6
755, 8
24, 24
1, 072
97, 83
91, 3
723, 9
731,2
675, 3
25, 62
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердая фармацевтическая композиция, которая является стабильной при температуре в пределах от 5 до 40°С, пригодная для лечения и/или предупреждения хронических расстройств или заболеваний, выбранных из следующих: акромегалия, аденома гипофиза и симптомов, ассоциированных с опухолями нейроэндокринной системы, включающая от 1 до 50 мас.% химерной молекулы допамин-соматостатина
и 50-95 мас.% по меньшей мере одного сахара или полиола или их смеси,
где сахар представляет собой мальтозу, лактозу, галактозу, декстран и трегалозу или их смесь и указанный полиол представляет собой ксилит, маннит, сорбит или их смесь, и
где композиция является стабильной в течение по меньшей мере 24 месяцев.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
2. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанной химерной молекулой является BIM23A760.
3. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 15 до 30 мас.% BIM23A760.
4. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный сахар выбирают из трегалозы, ксилита или маннита.
5. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит от 5 до 8 мас.% сахара.
6. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что опухоль нейроэндокринной системы представляет собой карциноидную опухоль.
7. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит изотонический агент и/или буфер.
8. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанный изотонический агент выбран из пропиленгликоля, глицерина, хлорида натрия или хлорида калия.
026064
026064
- 1 -
- 1 -
026064
026064
- 1 -
- 1 -
026064
026064
- 1 -
- 1 -
026064
026064
- 1 -
- 1 -
026064
026064
- 2 -
- 3 -
026064
026064
- 4 -
026064
026064
- 5 -
026064
Таблица 4
026064
Таблица 4
- 6 -
- 6 -
026064
026064
- 7 -
- 7 -
026064
Таблица 7
026064
Таблица 7
- 8 -
- 8 -
026064
Таблица 8
026064
Таблица 8
- 9 -
- 9 -
026064
026064
- 10 -
- 10 -