[RU]

1. Соединение формулы где R ¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, C ₃ -C ₆ -циклоалкилом, C ₁ -C ₇ -алкокси, циано, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным гидрокси, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенным атомом галогена, или C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенным гидрокси, либо представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, C ₃ -C ₆ -циклоалкилом, циано, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным гидроксилом, C ₁ -C ₇ -алкокси, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенным атомом галогена, или C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенным гидроксилом, либо представляет собой пиримидин-2, 4 или 5-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, C ₃ -C ₆ -циклоалкилом, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным гидрокси, или C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена, либо представляет собой пиразин-2-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, C ₃ -C ₆ -циклоалкилом, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным гидрокси или циано, либо представляет собой 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил, либо представляет собой тиазолил, необязательно замещенный C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена; R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы IA по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; R ⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, C ₃ -C ₆ -циклоалкил, C ₁ -C ₇ -алкокси, циано, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный гидроксилом, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенный атомом галогена, или C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенный гидрокси; n равно 1 или 2; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, представляющее собой следующие соединения: (S)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-5-амино-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-метоксифенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R)-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-бром-2-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-циано-3-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-цианофенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (RS)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)амид или (RS)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)амид.

4. Соединение формулы IB по п.1 где представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил; R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; R ⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, C ₃ -C ₆ -циклоалкил, циано, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный гидрокси, C ₁ -C ₇ -алкокси, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенный гидрокси; n равно 1 или 2; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1 или 4, представляющее собой следующие соединения: (S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,(S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

6. Соединение формул IC1, IC2 и IC3 по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; R ⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, C ₃ -C ₆ -циклоалкил, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный атомом галогена, или C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный гидрокси; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1 или 6, представляющее собой следующие соединения: (S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-циклопропилпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

8. Соединение формулы ID по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; R ⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, C ₃ -C ₆ -циклоалкил, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный гидроксилом или циано; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1 или 8, представляющее собой следующие соединения: (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-метилпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

10. Соединение формулы IE по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп.1 или 10, представляющее собой (S)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

12. Соединение формулы IF по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пп.1 или 12, представляющее собой (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, применяемая при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

16. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве соединений, обладающих хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

18. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы где R ¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, C ₃ -C ₆ -циклоалкилом, C ₁ -C ₇ -алкокси, циано, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным гидрокси, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенным атомом галогена, или C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенным гидрокси, либо представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, C ₃ -C ₆ -циклоалкилом, циано, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным гидроксилом, C ₁ -C ₇ -алкокси, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенным атомом галогена, или C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенным гидроксилом, либо представляет собой пиримидин-2, 4 или 5-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, C ₃ -C ₆ -циклоалкилом, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным гидрокси, или C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена, либо представляет собой пиразин-2-ил, необязательно замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, C ₃ -C ₆ -циклоалкилом, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным гидрокси или циано, либо представляет собой 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил, либо представляет собой тиазолил, необязательно замещенный C ₁ -C ₇ -алкилом, замещенным атомом галогена; R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы IA по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; R ⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, C ₃ -C ₆ -циклоалкил, C ₁ -C ₇ -алкокси, циано, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный гидроксилом, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенный атомом галогена, или C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенный гидрокси; n равно 1 или 2; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, представляющее собой следующие соединения: (S)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-5-амино-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-метоксифенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R)-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-бром-2-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-циано-3-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-цианофенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (RS)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)амид или (RS)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)амид.

4. Соединение формулы IB по п.1 где представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил; R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; R ⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, C ₃ -C ₆ -циклоалкил, циано, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный гидрокси, C ₁ -C ₇ -алкокси, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкокси, замещенный гидрокси; n равно 1 или 2; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1 или 4, представляющее собой следующие соединения: (S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,(S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

6. Соединение формул IC1, IC2 и IC3 по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; R ⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, C ₃ -C ₆ -циклоалкил, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный атомом галогена, или C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный гидрокси; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1 или 6, представляющее собой следующие соединения: (S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-циклопропилпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

8. Соединение формулы ID по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; R ⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, C ₃ -C ₆ -циклоалкил, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный атомом галогена, C ₁ -C ₇ -алкил, замещенный гидроксилом или циано; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1 или 8, представляющее собой следующие соединения: (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-метилпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(6-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (S)-1-(3-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

10. Соединение формулы IE по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп.1 или 10, представляющее собой (S)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

12. Соединение формулы IF по п.1 где R ² представляет собой атом водорода или C ₁ -C ₇ -алкил; R ³ представляет собой атом водорода, амино или C ₁ -C ₇ -алкил; Z представляет собой связь, -СН ₂ - или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пп.1 или 12, представляющее собой (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, применяемая при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

16. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве соединений, обладающих хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

18. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

---

Евразийское 026062 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201590454
(22) Дата подачи заявки 2013.09.11
(51) Int. Cl.
C07D 403/12 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) A61K31/454 (2006.01) A61K31/5377 (2006.01)
A61K 31/4155 (2006.01)
A61P25/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛКАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ
РЕЦЕПТОРОВ СЛЕДОВЫХ АМИНОВ (TAAR) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ РАССТРОЙСТВ, ТАКИХ КАК ДЕПРЕССИЯ, ДИАБЕТ И БОЛЕЗНЬ
ПАРКИНСОНА
где R1, R2, R3 и Z раскрыты в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям. В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I обладают высоким сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), в частности к TAAR1. Эти соединения можно применять для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами и метаболических расстройств, таких как нарушения питания, диабет, осложнения диабета, ожирение, дислипидемия, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим алкокси, циано, низшим алкилом, замещенным атомом галогена, низшим алкилом, замещенным гидрокси, низшим алкокси, замещенным атомом галогена, или низшим алкокси, замещенным гидрокси;
либо представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, циано, низшим алкилом, замещенным атомом галогена, низшим алкилом, замещенным гидрокси, низшим алкокси, низшим алкокси, замещенным атомом галогена, или низшим алкокси, замещенным гидроксилом;
либо представляет собой пиримидин-2, 4 или 5-ил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим алкилом, замещенным гидрокси, или низшим алкилом, замещенным атомом галогена;
либо представляет собой пиразин-2-ил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алки-лом, низшим циклоалкилом, низшим алкилом, замещенным атомом галогена, низшим алкилом, замещенным гидрокси или циано;
либо представляет собой 2,2-дифторбензо[с1][1,3]диоксол-5-ил,
либо представляет собой тиазолил, необязательно замещенный низшим алкилом, замещенным атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
R3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,
или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты.
Изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, в объем настоящего изобретения также включены таутомеры соединений формулы I.
В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I обладают высоким сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR; от англ. "trace amine associated receptors"), в частности к TAAR1.
Эти соединения можно применять для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами и метаболических расстройств, таких как нарушения питания, диабет, осложнения диабета, ожирение, дислипидемия, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункций гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
Некоторые из физиологических эффектов (т.е. сердечно-сосудистые эффекты, гипотензия, индукция седативного эффекта), описанных для соединений, которые могут связываться с адренергическими рецепторами (WO 02/076950, WO 97/12874 или ЕР 0717037), можно считать нежелательными побочными эффектами в случае лекарственных средств, нацеленных на лечение заболеваний центральной нервной системы, как раскрыто выше. Следовательно, желательно получить лекарственные средства, обладающие селективностью к рецептору TAAR1, по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты настоящего изобретения проявляют селективность к рецептору TAAR1 по сравнению с адренергически-ми рецепторами, в частности, высокой селективностью по сравнению с альфа1- и альфа2-адренергическими рецепторами человека и крысы.
Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, дофамин, гистамин) играют важные роли в качестве нейротрансмиттеров в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и накопление, а также их расщепление и обратный захват после высвобождения жестко регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов ответственен за измененную функцию головного мозга после многих патологических состояний [2-5]. Второй класс эндогенных аминных соединений, так называемые следовые амины (ТА), значительно перекрывается с классическими биогенными аминами в отношении структуры, метаболизма и субклеточной локализации. ТА включают пара-тирамин, р-фенилэтиламин, триптамин и октопамин и присутствуют в нервной системе млекопитающих в целом на более низких уровнях, чем классические биогенные амины [6].
Нарушение их регуляции связано с различными психиатрическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и с другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль по типу мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами и нарушения питания [8,9].
Долгое время существование ТА-специфичных рецепторов предполагали лишь гипотетически на основании анатомически дискретных высокоаффинных ТА-связывающих сайтов в центральной нервной системе (ЦНС) людей и других млекопитающих [10, 11]. Соответственно, считали, что фармакологические эффекты ТА опосредованы хорошо известным механизмом классических биогенных аминов, посредством либо запуска их высвобождения, либо ингибирования их обратного захвата, либо "перекрестной реакции" с их рецепторными системами [9, 12, 13]. Эта точка зрения значительно изменилась с недавней идентификацией нескольких новых членов семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR; от англ. "G-Protein Coupled Receptor"), представляющих собой рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами (TAAR; от англ. "trace amine associated receptors") [7, 14]. Существует 9 генов TAAR (включающих 3 псевдогена) у человека и 16 генов у мыши (включающих 1 псевдоген). Гены TAAR не содержат интронов (за единственным исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены друг за другом на одном и том же хромосомном сегменте. Филогенетические отношения генов рецепторов в согласовании с углубленным сравнением подобия фармакофоров GPCR и фармакологические данные позволяют предположить, что эти рецепторы образуют три отдельных подсемейства [7, 14]. TAAR1 находится в первом подклассе из четырех генов (TAAR1-4), высоко консервативных между людьми и грызунами. ТА активируют TAAR1 посредством Ga. Было показано, что нарушение регуляции ТА вносит вклад в этиологию различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, злоупотребление веществами, Болезнь Паркинсона, головная боль по типу мигрени, нарушения питания, метаболические расстройства, и, следовательно, лиганды TAAR1 обладают высоким потенциалом лечения этих заболеваний.
Таким образом, существует широкий интерес к расширению знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами.
Использованные ссылки:
1. Deutch, A Y. and Roth, R H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental
Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, SC., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2. Wong, ML and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12,1335-1352,
5. Castellanos, F X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual
2.
Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico]
(1976);
7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245,199-210;
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, их применение для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, их получение и лекарственные средства на основе соединения в соответствии с изобретением при контроле или предупреждении заболеваний, таких как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства, обусловленные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, ней-родегенеративные расстройства, такие как Болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами и метаболические расстройства, такие как нарушения питания, диабет, осложнения диабета, ожирение, дислипидемия, нарушения поглощения энергии и ассимиляции, расстройства и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройства сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые расстройства.
Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются следующие показания: депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, тревога и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и диабет.
Как используют в данном описании, термин "низший алкил" означает насыщенную прямоцепочеч-ную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.
Как используют в данном описании, термин "низший циклоалкил" означает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Как используют в данном описании, термин "низший алкил, замещенный атомом галогена", означает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.
Как используют в данном описании, термин "низший алкил, замещенный гидрокси", означает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен гидро-кси.
Как используют в данном описании, термин "низший алкокси" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и присоединен посредством атома кислорода. Термин "атом галогена" означает атом хлора, йода, фтора и брома.
Как используют в данном описании, термин "низший алкокси, замещенный атомом галогена", означает алкоксигруппу, как определено выше, и где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.
Как используют в данном описании, термин "низший алкокси, замещенный гидрокси", означает ал
коксигруппу, как определено выше, и где по меньшей мере один атом водорода замещен гидрокси.
Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п.
Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы IA
где R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкокси, циано, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкил, замещенный гидроксилом, низший алкокси, замещенный атомом галогена, или низший алкокси, замещенный гидрокси;
n равно 1 или 2;
Z представляет собой атом водорода связь, -СН2- или -О-,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующие соединения:
(8)-5-метил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-5-амино-1-(4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-метоксифенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-цианофенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(Р)-1-(4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-цианофенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-бром-2-цианофенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-циано-3-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(Р)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-иетил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбокеамид,
(S)-1 -(4- (д ифторметокси)фенил)-3-метил-Г\1-(4-( морфол и н-2-ил)фен ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-цианофенил)-5-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(Р)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(КЗ)-1-(4-дифторметокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид или
(К8)-1-(4-дифторметокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)-амид.
где \=/ представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил; R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший циклоалкил, циано, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкокси, низший алкокси, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный гидрокси;
n равно 1 или 2;
Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующие соедине-
ния:
(8)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(S)-1-(5-LiMaHOnHpnflMH-2-Mn)-N-(4-(MOp0onMH-2-Mn)0eHMn)-1H-nMpa3on-4-карбоксамид,
(8)-1-(5-6ромпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-1М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(S)-1 -(3-фтор-5-(трифторметил)п и рид ин-2-ил)- 1М-(4-(морфолин-2-ил)фени л)-1 Н-пиразол-4- карбоксамид,
(8)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(б-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
где R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, или низший алкил, замещенный гидрокси; Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующие соединения:
(8)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(Б)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксам ид,
(3)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксам ид,
(5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксам ид,
(3)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или
(5)-1-(б-циклопропилпиримидин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксам ид.
где R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкил, замещенный гидроксилом или циано; Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующие соединения:
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксам ид,
(8)-1-(6-метилпиразин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(5-метилпиразин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(S)- 1-(3-хлорп и разин-2-и л)- N- (4-(морфол ин-2-ил)фен ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(6-цианопиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-цианопиразин-2-ил)-1Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксам ид.
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы IE
где R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил, Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,
(5)-1-(2,2-дифторбензо[с1][1,3]диоксол-5-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид.
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующее соединение:
где R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил; Z представляет собой связь, -СН2- или -О-,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующее соединение:
(S)-N-(4-(Mopcbon и н-2-ил)фенил)-1 -(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксам ид.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например способами, описанными ниже, включающими следующие стадии:
с образованием соединения формулы I
отщепление защитной группы соединений формулы
и при желании преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть выполнено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтез соединений по изобретению представлен на приведенной ниже схеме 1 и в описании 55 конкретных примеров. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в последующем описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании выше, если не указано противоположное.
Более подробно соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакций известны специалистам в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена последовательностью, изображенной на схеме 1, тем не менее, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакций может быть свободно изменена. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в цитируемых ссылках, в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
где R1, R2, R3 и Z являются такими, как описано выше.
Стадия А. Образование амида может быть выполнено с помощью реакции сочетания между амином 2 и хлорангидридными соединениями 3-2 в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диметоксиэтан (ДМЭ) или трет-бутилметиловый эфир (ТБМЭ), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или ^^диизопропилэтиламин. Примеры подходящих аминов 2 включают N-защищенные производные морфолина, такие как 2-а [CAS 1002726-96-6], производные пиперидина, такие как 2-b [CAS 875798-79-1], производные пирролидина, такие как 2-c [CAS 908334-28-1]. Предпочтительными являются следующие условия: триэтиламин в ТГФ при комнатной температуре в течение 18 ч.
При желании хлорангидридное соединение 3-2 может быть получено in situ из соответствующей карбоновой кислоты 3-1 путем обработки оксалилхлоридом или 1-хлор^^-2-триметил1гоопениламином в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ, ДМЭ или ТБМЭ, в присутствии катализатора, такого как ^^диметилформамид (ДМФ). Предпочтительными являются следующие условия: дихлорметан при комнатной температуре в течение 1 ч.
Альтернативно, образование амида может быть выполнено с помощью реакции сочетания между амином 2 и карбоновыми кислотами 3-1 в присутствии реагента сочетания, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), 2-1Н-бензотриазол-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, ^^диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких
как ДМФ, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир,
диоксан, ТГФ, ДМЭ или ТБМЭ.
Предпочтительными являются следующие условия: HBTU с N-метилморфолином в ДМФ при 60°С в течение 18 ч.
Стадия А-1. Взаимодействие пиразольного промежуточного соединения 3-3 с арилгалогенидами в растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО) или ДМФ, при температуре от 0 до 150°С.
Предпочтительными являются следующие условия: ДМСО при 120°С в течение 1-20 ч.
Стадия В. Удаление N-защитной группы ВОС может быть выполнено с минеральными кислотами, такими как HCl, H2SO4 или Н3РО4, или с органическими кислотами, такими как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или паратолуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как CH2Cl2, CHCl3, ТГФ, диоксан, МеОН, EtOH или Н2О, при температуре от 0 до 80°С.
Предпочтительными являются следующие условия: HCl в диоксане при 60°С в течение 1-20 ч.
Выделение и очистка соединений.
Выделение и очистку соединений и промежуточных соединений, раскрытых в данном изобретении, можно выполнить, если это желательно, любым подходящим методом разделения или очистки, таким как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинацией этих методов. Конкретные иллюстрации подходящих методов разделения и выделения можно получить путем ссылки на примеры получения и примеры, приведенные ниже. Тем не менее, конечно, можно также использовать другие эквивалентные методы разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I можно разделить, используя хираль-ную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).
Соли соединений формулы I.
Соединения формулы I являются основными и могут быть преобразованы в соответствующую соль присоединения кислоты. Это преобразование выполняют путем обработки, по меньшей мере, стехиомет-рическим количеством подходящей кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоно-вая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. В характерном случае свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают от 0 до 50°С. Полученная в результате соль выпадает в осадок спонтанно или может быть выделена из раствора растворителем меньшей полярности.
Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.
Пример 1.
(8)-5-метил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
а) Получение (S)-трет-бутил-2-(4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата.
^)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (40 мг, 144 мкмоль, экв.: 1,00), 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 91138-00-0) (37,8 мг, 187 мкмоль, экв.: 1,3) и HBTU (81,8 мг, 216 мкмоль, экв.: 1,5) растворяли в ТГФ (2,00 мл), обрабатывали N-метилморфолином (43,6 мг, 47,4 мкл, 431 мкмоль, экв.: 3) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь наливали в воду (10 мл) и экстрагировали дважды EtOAc. Органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (8 г силикагеля, элюент: гептан/EtOAc 2:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (120 мг, 74,5%).
Масс-спектрометрия (МС) с индуктивно-связанной плазмой (ИСП): 407,4 ([M+H]+-tBu).
рохлорида.
(S)-трет-бутил-2-(4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (18,4 мг, 39,8 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в тетрагидрофуране (0,75 мл) и обрабатывали 4 М HCl в ди-оксане (149 мкл, 597 мкмоль, экв.: 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением целевого соединения в виде беловатого твердого вещества (14,6 мг, 92%).
МС (ИСП): 363,5 ([М+Н]+).
Получение ^)-трет-бутил-2-(4-шинофенил)морфолин-4-карбоксилата. Стадия а) (S)-2-(4-бромфенил)морфолин.
2,27 г ^)-2-(4-бром-фенил)морфолина (CAS-1131220-82-0) разделяли на колонке ВЭЖХ Chiralpak IA (8x32 см), используя н-гептан/этанол (1:11) + 0,1% диэтаноламин (DEA). ^)-2-(4-бром-фенил)морфолин: фракции собирали с 7,6 мин до 9,4 мин. Выход 0,97 г (42,9%) с энантиомерным избытком (ЭИ) 97,4%. ^)-2-(4-бром-фенил)морфолин: фракции собирали с 9,8 мин до 13,9 мин. Выход 0,99 г (43,6%) с ЭИ 97,4%.
Стадия b) ^)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
^)-2-(4-бром-фенил)морфолин (36,3 г, 150 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (23,3 г, 31,4 мл, 180 ммоль) в ТГФ (360 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (39,3 г, 180 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ, концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали 1 М лимонной кислотой (2x 100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество кристаллизовали из гексана с получением 47,1 г (92%) (S)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества.
МС (ИСП): 344,1 ([М+Н]+).
Стадия с) (S)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
^)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат (47 г, 137 ммоль), дифенилметанимин (29,9 г, 27,6 мл, 165 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP; от англ. "2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl") (6,41 г, 10,3 ммоль) и Pd2(dba)3 (3,14 г, 3,43 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в безводном и деаэрированном толуоле (940 мл) и обрабатывали трет-бутилатом натрия (18,5 г, 192 ммоль). Темно-коричневую смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Желто-коричневую реакционную смесь разбавляли толуолом (700 мл), охлаждали до кт и экстрагировали дважды водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли 300 мл гексана, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали с получением оранжевого твердого вещества (68 г), которое очищали колоночной хроматографией (1,3 кг силикагеля, 20% этилацетат/гептан). Объединенные и концентрированные фракции суспендировали в гексане, перемешивали в течение 17 ч, отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением 54,1 г (89%) желтого твердого вещества.
МС (ИСП): 443,3 ([М+Н]+).
Стадия d) ^)-трет-бутил-2-(4-шинофенил)морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию (S)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (54,1 г, 122 ммоль), формиата аммония (116 г, 1,83 моль) и 5% Pd/C (6,5 г, 3,06 ммоль) в метаноле (930 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Органические фазы экстрагировали дважды 0,5 М HCl. Объединенные водные фазы подщелачивали 2 М NaOH и экстрагировали дважды ДХМ. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и высушивали в вакууме с получением 31,95 г беловатого твердого вещества.
МС (ИСП): 279,1 ([М+Н]+).
Пример 2.
(S)-5-амино-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида дигидро-
хлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, используя 5-амино-1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 187949-90-2) вместо 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество.
МС (ИСП): 382,2 ([М+Н]+).
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, используя 1-(4-метокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 138907-79-6) вместо 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество.
МС (ИСП): 379,4 ([М+Н]+).
Пример 4.
(8)-1-(4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
a) (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-
карбоксилат.
К раствору (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (50 мг, 180 мкмоль, экв.: 1,00), 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (CAS 138907-81-0) (37,0 мг, 180 мкмоль, экв.: 1,00) и HBTU (102 мг, 269 мкмоль, экв.: 1,5) в ДМФ (4 мл) добавляли N-метилморфолин (54,5 мг, 59,2 мкл, 539 мкмоль, экв.: 3). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь наливали в 20 мл воды, экстрагировали дважды EtOAc, промывали соляным раствором, и органический слой высушивали над MgSO4 и выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (колонка Silicycle Si 20 г, от 20% до 25% EtOAc в гептане) с получением белого твердого вещества (43 мг, 51%).
МС (ИСП): 467,2 ([М+Н]+).
b) (S)-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид.
К суспензии ^)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (43 мг, 92,2 мкмоль, экв.: 1,00) в диоксане (200 мкл) добавляли 4 М HCl в диоксане (346 мкл, 1,38 ммоль, экв.: 15). Реакционную суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Суспензию охлаждали, разбавляли 3 мл диоксана, отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме.
Белое твердое вещество.
МС: 367,1 ([М+Н]+).
Пример 5.
(8)-1-(3-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 4, используя 1-(3-фтор-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, и путем нагревания при 60°С в течение 17 ч вместо комнатной температуры на стадии а).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 367,1 ([М+Н]+).
Получение 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Раствор этил-5-амино-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (CAS 138907-70-7) (1,596 г, 6,4 ммоль, экв.: 1,00) и изопентилнитрита (1,13 г, 1,28 мл, 9,61 ммоль, экв.: 1,5) в ТГФ (41,6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Через 3 ч реакция прошла не полностью. К смеси добавляли дополнительно 0,2 эквивалента изопентилнитрита и перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. К этому твердому веществу
добавляли гептан, и желтую суспензию фильтровали с получением светло-желтого твердого вещества, которое растворяли в ТГФ (20 мл) и МеОН (4,00 мл) и обрабатывали 1 М LiOH (9,65 мл, 9,65 ммоль, экв.: 2). Смесь перемешивали в течение ночи. После добавления LiOH раствор становился коричневым. К остатку добавляли воду и 1н. HCl (рН: 1), эту водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом, полученные в результате органические слои объединяли и промывали соляным раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (880 мг, 88%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС: 205,0 ([М-Н]-).
Пример 6.
(8)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(4-циано-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 1152945-21-5) вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 374,2 ([М+Н]+).
Пример 7.
(8)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 1247865-00-4) вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 384,2 ([М+Н]+).
Пример 8.
(S)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохло-
рид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5-циано-пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 1248081-54-0) вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 375,3 ([М+Н]+).
Пример 9.
(8)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 1249288-99-0) вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а). Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 430,1 ([М+Н]+).
Пример 10.
(8)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5-йод-пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 1373148-07-2) вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 476,1 ([М+Н]+).
Пример 11.
(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида
гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 1006465-65-1) вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 418,2 ([М+Н]+).
Пример 12.
(К)-1-(4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидро хлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 4, стадия а), используя (Я)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат вместо ^)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)-морфолин-4-карбоксилата и проводя реакцию при 60°С в течение 4 ч вместо 2 суток при комнатной температуре на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 367,1 ([М+Н]+).
Получение (Я)-трет-бутил 2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата. Стадия а) (Я)-2-(4-бромфенил)морфолин.
2,27 г (1^)-2-(4-бром-фенил)морфолина (CAS-1131220-82-0) разделяли на колонке ВЭЖХ Chiralpak IA (8 х 32 см), используя н-гептан/этанол (1:11) + 0,1% DEA.
^)-2-(4-бром-фенил)морфолин: фракции собирали с 7,6 мин до 9,4 мин. Выход 0,97 г (42,9%) с ЭИ 97,4%.
(Я)-2-(4-бром-фенил)морфолин: фракции собирали с 9,8 мин до 13,9 мин. Выход 0,99 г (43,6%) с ЭИ 97,4%.
Стадия b) (Я)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
(Я)-2-(4-Бромфенил)морфолин (6 г, 24,8 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (3,84 г, 5,19 мл, 29,7 ммоль) в ТГФ (60 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (6,49 г, 29,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при кт, концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали
1 М лимонной кислотой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество кристаллизовали из смеси гептан/этилацетат с получением 8,48 г (87%) (Р)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 344,1 ([М+Н]+).
Стадия с) (Я)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
(Р)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат (5,4 г, 15,8 ммоль), дифенилметанимин (3,43 г, 3,17 мл, 18,9 ммоль), BINAP (737 мг, 1,18 ммоль) и Pd2(dba)3 (361 мг, 0,39 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в безводном и деаэрированном толуоле (108 мл) и обрабатывали трет-бутилатом натрия (2,12 г, 22,1 ммоль). Темно-коричневую смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Желто-коричневую реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл), охлаждали до кт и экстрагировали дважды водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли 50 мл гексана, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали с получением желтого твердого вещества (7,4 г), которое очищали колоночной хроматографией (50 г си-ликагеля, от 5 до 15% этилацетат/гептан). Объединенные и концентрированные фракции суспендировали в гексане, перемешивали в течение 17 ч, отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением 6,15 г (86%) желтого твердого вещества.
МС (ИСП): 443,4 ([М+Н]+).
Стадия d) (Р)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию (Р)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (6 г, 13,6 ммоль), формиата аммония (12,8 г, 203 ммоль) и 5% Pd/C (721 мг, 0,339 ммоль) в метаноле (103 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу экстрагировали дважды 0,5 М HCl. Объединенные водные фазы подщелачивали 2 М NaOH и экстрагировали дважды ДХМ. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и высушивали в вакууме с получением 3,04 г беловатого твердого вещества.
МС (ИСП): 279,1 ([М+Н]+).
Пример 13.
(8)-1-(3-цианофенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(3-циано-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 345966-94-1) вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 374,2 ([М+Н]+).
Пример 14.
(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
а) (8)-Трет-бутил-2-(4-(1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
В круглодонной колбе на 100 мл (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (12,5 г, 44,9 ммоль, экв.: 1,00), 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (5,03 г, 44,9 ммоль, экв.: 1,00), HBTU (25,5 г, 67,4 ммоль, экв.: 1,5) и N-метилморфолин (13,6 г, 14,8 мл, 135 ммоль, экв.: 3) объединяли с ДМФ (1250 мл) с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь наливали в 200 мл Н2О, экстрагировали EtOAc (2х) и промывали соляным раствором. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали в вакууме.
Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 8,8 г беловатого твердого вещества.
МС (ИСП): 373,2 ([М+Н]+).
b) (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-
морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию (8)-трет-бутил-2-(4-(1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (35 мг, 94,0 мкмоль, экв.: 1,00), 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (21,1 мг, 94,0 мкмоль, экв.: 1,00) и карбоната калия (26,0 мг, 188 мкмоль, экв.: 2) в ДМСО (600 мкл) перемешивали в течение 4 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, наливали в 5 мл воды, экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество суспендировали в смеси гептан/EtOAc, 9:1 и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением 31 мг белого твердого вещества.
МС (ИСП): 518,2 ([М+Н]+).
c) (S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида
гидрохлорид.
К суспензии (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-фенил)морфолин-4-карбоксилата (30 мг, 58,0 мкмоль, экв.: 1,00) в диоксане (100 мкл) добавляли 4 М HCl в диоксане (217 мкл, 870 мкмоль, экв.: 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли 2 мл диоксана и охлаждали до комнатной температуры. Суспензию отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме с получением белого твердого вещества.
МС: 418,2 ([М+Н]+).
Пример 15.
(8)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром-4-хлорпиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 384,2 ([М+Н]+).
Пример 16.
(8)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром-4-хлорпиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b) (побочный продукт примера 15 стадии b).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 428,2 ([М+Н]+).
Пример 17.
(S)-1-(4-бром-2-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохло-
рид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 5-бром-2-фторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 454,1 ([М+Н]+). Пример 18.
(8)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
a) (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
В атмосфере N2 1-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (CAS 1342157-52-1) (0,785 г, 3,58 ммоль, экв.: 1,00) суспендировали в CH2Cl2 (4,00 мл). Добавляли по каплям 1-хлор^^-2-триметилпропениламин (550 мг, 545 мкл, 4,12 ммоль, экв.: 1,15). Через 15 мин при кт реакционная смесь становилась коричневым раствором (хлорангидрид).
(8)-Трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (997 мг, 3,58 ммоль, экв.: 1) растворяли в CH2Cl2 (4,00 мл) и добавляли этилдиизопропиламин (1,16 г, 1,48 мл, 8,95 ммоль, экв.: 2,5). К этому раствору добавляли по каплям полученный выше раствор хлорангидрида, и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2 и 1 М раствором лимонной кислоты; органическую фазу высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 100 г, 5-60% EtOAc в гептане) с получением 1,71 г светло-желтой пены.
МС (ИСП): 480,1 ([М+Н]+).
b) (S)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид.
В атмосфере N2 ^)-трет-бутил-2-(4-(1-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-фенил)морфолин-4-карбоксилат (1,520 г, 3,17 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в диоксане (3 мл). Добавляли по каплям 4 М HCl в диоксане (11,9 мл, 47,5 ммоль, экв.: 15) (реакционная смесь становилась белой суспензией). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, и остаток высушивали в высоком вакууме.
Остаток перекристаллизовали в 200 мл EtOH (кипячение с обратным холодильником); растворитель выпаривали до тех пор, пока не осталось 40 мл EtOH; белую суспензию фильтровали с получением 1,05 г белого твердого вещества.
МС (ИСП): 380,2 ([М+Н]+).
Пример 19.
(S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание в течение 22 ч вместо 4 ч при 120°С на стадии b).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 436,2 ([М+Н]+).
Пример 20.
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-4-
(8)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
йодпиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание в течение 22 ч вместо 4 ч при 120°С на стадии b).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 384,2 ([М+Н]+).
Пример 21.
(S)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 415,3 ([М+Н]+).
Получение 1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты: см. пример 26а-b. Пример 22.
(S)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-коричневое твердое вещество.
МС (ИСП): 415,3 ([М+Н]+).
Получение 1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
a) Этил-1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
(3-(Дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид (4,2 г, 19,9 ммоль; CAS 479581-64-1) суспендировали в этаноле (80 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор этил-2-формил-3-оксопропаноата (2,87 г, 19,9 ммоль; CAS 80370-42-9) в этаноле (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в пентане (50 мл) и перемешивали при 35°С в течение 90 мин. Суспензию охлаждали в ледяной бане в течение 1 ч, твердое вещество фильтровали и промывали пентаном. После высушивания получили 5,12 г (91%) желтого твердого вещества.
МС (ИСП): 283,1 ([М+Н]+).
b) 1-(3-(Дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
К раствору этил-1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (5 г, 17,7 ммоль) в смеси ТГФ (100 мл), метанола (50 мл) и воды (50 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (2,23 г, 53,1 ммоль). Этот раствор нагревали до 80°С в течение 2 ч. Большую часть органического растворителя удаляли при пониженном давлении. Добавляли раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой подкисляли добавлением 25% водной соляной кислоты (до кислого рН) и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением твердого вещества.
Это твердое вещество перемешивали в смеси гептана и этилацетата в течение 2 ч, отфильтровывали и высушивали с получением 1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества (3,5 г, 78%).
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 3,4-дифторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии b).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 392,1 ([М+Н]+).
Пример 24.
(8)-1-(4-циано-3-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,4-дифторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии b).
Желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 392,3 ([М+Н]+).
Пример 25.
(8)-1-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,4-дифторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии b).
Светло-коричневое твердое вещество.
МС (ИСП): 392,0 ([М+Н]+).
Пример 26.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
а) Этил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
(4-(Трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид (229 мг, 1,0 ммоль; CA8 133115-72-7) суспендировали в этаноле (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор этил-2-формил-3-оксопропаноата (2,87 г, 19,9 ммоль; CA8 80370-42-9) в этаноле (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между раствором бикарбо-
b) 1-(3-(Дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Суспензию этил-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (100 мг, 0,33 ммоль) в гидроксиде натрия (1,3 мл, 2,66 ммоль) разбавляли этанолом (0,2 мл) и перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Через 30 мин добавляли 0,5 мл этанола и перемешивание продолжали при 90°С в течение 1 ч. Эта смесь образует гель при охлаждении. Добавляли 1 мл воды и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Гель нагревали до 80°С, добавляли 1 мл воды, смесь экстрагировали два раза 1 мл этилацетатом для удаления некоторого остаточного исходного вещества.
Эту смесь подкисляли 25% водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом три раза. Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением беловатого твердого вещества (84 мг, 93%), которое показало слабую растворимость в органических растворителях.
c) (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
(8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (60 мг, 0,216 ммоль), 1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (58 мг, 0,21 ммоль), HBTU (123 мг, 0,325 ммоль) и N-метилморфолин (65 мг, 71 мкл, 0,65 ммоль) объединяли с ДМФ (2,5 мл) с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь наливали в 25 мл воды и экстрагировали этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над Mg8O4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (20 г силикагеля, 30-50% этилацетат в гептане) с получением белого твердого вещества (66 мг, 57%).
МС (ИСП): 477,1 ([M-tBu+H]+), 533,1 ([М+Н]+).
d) (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид.
(8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в диоксане (0,5 мл) и добавляли раствор HCl в диоксане (4 М, 0,42 мл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 60°С. После охлаждения добавляли эфир, твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в вакууме при 60°С с получением (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорида (46 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.
МС (ИСП): 433,2 ([М+Н]+).
Пример 27.
(R)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 26, используя (4-(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид вместо (4-(трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а) и да-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии с).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 415,2 ([М+Н]+).
Пример 28.
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром-6-этоксипиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии b).
(8)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 394,1 ([М+Н]+).
Пример 29.
(8)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 26, используя (2,2-дифторбензо[d][1,3]-диоксол-5-ил)гидразина гидрохлорид вместо 4-(трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а).
Желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 429,3 ([М+Н]+).
Пример 30.
(8)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 18, используя 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а) и нагревание в течение 30 мин при 60°С вместо комнатной температуры на стадии b).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 385,1 ([М+Н]+).
Получение 1 -(5 -хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
a) Этил-1 -(5 -хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
В атмосфере N2 5-хлор-2-гидразинилпиримидин (200 мг, 1,38 ммоль, экв.: 1,00) объединяли с этанолом (15 мл). Добавляли 4 М HCl в диоксане (346 мкл, 1,38 ммоль, экв.: 1,00) (реакционная смесь становилась бесцветным раствором) и реакционную смесь охлаждали до 0°С (реакционная смесь становилась белой суспензией). Добавляли раствор этил-2-формил-3-оксопропаноата (CA8 80370-42-9) (199 мг, 1,38 ммоль, экв.: 1,00) в этаноле (2,6 мл) (реакционная смесь становилась темно-желтой суспензией) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель удаляли и реакционную смесь суспендировали в CH2Cl2, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 230 мг белого твердого вещества.
МС (ИСП): 253,0 ([М+Н]+).
b) 1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
В атмосфере N2 этил-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (230 мг, 910 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в ТГФ (1,5 мл) и воде (0,8 мл). Добавляли 1 М раствор LiOH в воде (1,18 мл, 1,18 ммоль, экв.: 1,3) (реакционная смесь становилась оранжевым раствором), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, затем разбавляли в воде. Раствор подкисляли 1 М раствором HCl до рН 2; кислоту осаждали; смесь фильтровали и кек высушивали в вакууме с получением 89 мг беловатого твердого вещества.
Пример 31.
а) трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
(8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
В атмосфере N2 трет-бутил-3-оксобутаноат (387 мг, 406 мкл, 2,37 ммоль, экв.: 1,00), p-TsOH моногидрат (10 мг, 52,6 мкмоль, экв.: 0,0221) объединяли с 1Д-диметокси^^-диметилметанамином (337 мг, 376 мкл, 2,66 ммоль, экв.: 1,12) в микроволновом сосуде. Желтый раствор нагревали при 130°С в течение 15 мин. Полученный в результате темно-красный раствор концентрировали в вакууме и растворяли в ацетонитриле (1,8 мл). Добавляли триэтиламин (1,83 г, 2,5 мл, 18,1 ммоль, экв.: 7,61) и (4-(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид (0,500 г, 2,37 ммоль, экв.: 1,00). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc; экстрагировали; органическую фазу высушивали над Mg8O4; фильтровали; концентрировали в вакууме: 781 мг. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 70, от 5 до 15% EtOAc в гептане).
Желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 325,1 ([М+Н]+).
Дополнительно было выделено 65 мг трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
МС (ИСП): 325,1 ([М+Н]+).
b) (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-
морфолин-4-карбоксилат.
В атмосфере N2 трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (0,100 г, 308 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в ДХМ (5,00 мл). Добавляли триэтилсилан (343 мг, 468 мкл, 2,95 ммоль, экв.: 9,55) и ТФУ (696 мг, 468 мкл, 6,11 ммоль, экв.: 19,8) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 суток. Реагенты и растворитель выпаривали; высушивали в высоком вакууме. Остаток растирали в ДХМ (3 раза) и выпаривали. Остаток растворяли в ДХМ (1,00 мл). Добавляли по каплям 1-хлор-^№2-триметилпропениламин (47,4 мг, 46,9 мкл, 355 мкмоль, экв.: 1,15). После 10 мин при кт добавляли раствор, содержащий (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (94,4 мг, 339 мкмоль, экв.: 1,1) и этилдиизопропиламин (120 мг, 153 мкл, 925 мкмоль, экв.: 3,00) в ДХМ (1,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2 и 1 М лимонной кислотой; органическую фазу высушивали над Mg8O4; фильтровали; концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, 5-50% EtOAc в гептане) с получением 114 мг белого твердого вещества.
Хроматограмма по току выбранных ионов (EIC; от англ. "extracted ion current"): 527,5 (М-Н)-.
c) (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-
карбоксамида гидрохлорид.
В атмосфере N2 (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (0,144 г, 272 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в диоксане (0,5 мл). Добавляли по каплям 4 М HCl в диоксане (1,02 мл, 4,09 ммоль, экв.: 15) (реакционная смесь становилась желтым раствором). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, и остаток высушивали в высоком вакууме. Остаток растирали в CH2Cl2; фильтровали и высушивали в высоком вакууме с получением 124 мг белого твердого вещества.
МС (ИСП): 429,2 ([М+Н]+).
Пример 32.
(8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида
гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 31, используя трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат, выделенный на стадии а), на стадии b).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 429,2 ([М+Н]+).
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 18, используя 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 385,1 ([М+Н]+).
Получение 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты: по аналогии с 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислотой (пример 30 а-b), используя 2-хлор-6-гидразинилпиразина гидрохлорид вместо 5-хлор-2-гидразинилпиримидина на стадии а).
Пример 34.
(8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил) на стадии b). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 419,2 ([М+Н]+). Пример 35.
(8)-1-(4-цианофенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 31, используя 4-гидразинилбензонитрила гидрохлорид вместо (4-(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида и ме-тил-3-оксобутаноата вместо трет-бутил-3-оксобутаноата на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 388,4 ([М+Н]+).
Пример 36.
(8)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,4-дихлорпиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 2,5 ч при комнатной температуре на стадии b).
Белое твердое вещество. МС (ИСП): 385,0 ([М+Н]+). Пример 37.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии b). Беловатое твердое вещество. МС (ИСП): 419,0 ([М+Н]+). Пример 38.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-йод-6-(трифторметил)пиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии b). Беловатое твердое вещество. МС (ИСП): 419,0 ([М+Н]+). Пример 39.
(8)-1-(6-метилпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-6-метилпиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии b). Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 365,2 ([М+Н]+).
Пример 40.
(8)-1-(5-метилпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-5-метилпиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии b). Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 365,2 ([М+Н]+).
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,3-дихлорпиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии b). Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 385,0 ([М+Н]+).
Пример 42.
(8)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 5-бромпиразин-2-карбонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии b). Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 376,1 ([М+Н]+).
Пример 43.
(8)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром-4-метилпиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 365,2 ([М+Н]+).
Пример 44.
(8)-1Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Беловатое твердое вещество. МС (ИСП): 419,2 ([М+Н]+).
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 5-хлор-2-(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Беловатое твердое вещество. МС (ИСП): 419,2 ([М+Н]+). Пример 46.
(8)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,5-дихлорпиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Беловатое твердое вещество. МС (ИСП): 385,0 ([М+Н]+). Пример 47.
(8)-1-(6-цианопиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 6-хлорпиразин-2-карбонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 376,1 ([М+Н]+).
Пример 48.
(8)-1Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Беловатое твердое вещество. МС (ИСП): 419,2 ([М+Н]+).
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 3,4-дифторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и (Я)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (8)-трет-бутил-2-(4-шинофенил)морфолин-4-карбоксилата и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии b).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 392,3 ([М+Н]+).
Пример 50.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 4-хлор-2-(трифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 418,2 ([М+Н]+). Пример 51.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 5-бром-2-(трифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 418,2 ([М+Н]+). Пример 52.
(8)-1-(3-цианопиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 3-хлорпиразин-2-карбонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 376,4 ([М+Н]+).
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 419,9 ([М+Н]+). Пример 54.
(RS)-1 -(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3 -ил-фенил)амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 26, используя (4-(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид вместо 4-(трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а) и трет-бутил-(К8)-3-(4-аминофенил)пирролидин-1-карбоксилат вместо (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии с).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 399,16 ([М+Н]+).
Пример 55.
(К8)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)амида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 26, используя (4-(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид вместо (4-(трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а) и трет-бутил-(Я8)-3-(4-аминофенил)пиперидино-1-карбоксилат вместо (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии с).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 413,6 ([М+Н]+).
Пример 56.
(8)-1-(6-циклопропилпиримидин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 4-хлор-6-циклопропилпиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 391,6 ([М+Н]+).
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром-4-(трифторметил)тиазол вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии b). Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 424,4 ([М+Н]+).
Соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли присоединения обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), в частности TAAR1.
Эти соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным в данном изобретении ниже.
Материалы и методы.
Конструирование экспрессионных плазмид TAAR и стабильно трансфицированные клеточные линии.
Для конструирования экспрессионных плазмид кодирующие последовательности TAAR 1 человека, крысы и мыши амплифицировали с геномной ДНК, по существу, как описано Lindemann et al. [14]. Систему высокоточной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с корректирующей экзонуклеазной активностью (Roche Diagnostics) использовали при 1,5 мМ Mg2+, и очищенные продукты ПЦР клонировали в клонирующем векторе pCR2.1-TOPO (Invitrogen), следуя инструкциям изготовителя. Продукты ПЦР субклонировали в векторе pIRE8neo2 (BD Clontech, Palo Alto, California), и последовательности экспрес-сионных векторов проверяли перед введением в клеточные линии.
Клетки HEK293 (Американская коллекция типовых культур (АТСС) № CRL-1573) культивировали по существу, как описано Lindemann et al. (2005). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий клетки HEK293 трансфицировали экспрессионными плазмидами pIRE8neo2, содержащими кодирующие последовательности TAAR (описанные выше), с липофектамином 2000 (Invitrogen) в соответствии с инструкциями изготовителя, и через 24 ч после трансфекции в культуральную среду добавляли 1 мг/мл G418 (8igma, Buchs, 8witzerland). После периода культивирования приблизительно 10 суток клоны выделяли, размножали и тестировали на реактивность по отношению к следовым аминам (все соединения приобретали в фирме 8igma) с помощью системы иммуноферментного анализа (ИФА) cAMP Biotrak (Amersham), следуя методу ИФА без ацетилирования, предложенному изготовителем. Монокло-нальные клеточные линии, проявляющие стабильную ЕС50 для периода культивирования 15 пассажей, использовали для всех последующих исследований.
Анализ связывания радиоактивного лиганда на TAAR1 крысы.
Получение мембранного препарата и связывание радиоактивного лиганда.
Клетки HEK-293, стабильно экспрессирующие TAAR1 крысы, поддерживали при 37°С и 5% СО2 в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM; от англ. "Dulbecco Modified Eagle Medium") с высоким содержанием глюкозы, содержащей фетальную сыворотку теленка (10%, инактивирована нагреванием в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицина (Gibco). Клетки отделяли от культуральных флаконов, используя трипсин/этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), собирали, промывали дважды охлажденным во льду фосфатно-солевым буфером (ФСБ) (без Са2+ и Mg2+), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные осадки суспендировали в 20 мл буфера М-2-гидроксиэтилпиперазин-]Ч-2-этансульфоновая кислота (ГЭПЭС)-№ОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 10 мМ ЭДТА, и гомогенизировали с помощью гомогенизатора Polytron (PT 6000, Kinematica) при 14000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000xg в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали, и осадок ре-суспендировали в 20 мл буфера ГЭПЭС-NaOH (20 мМ, рН 7,4), содержащего 0,1 мМ ЭДТА, используя Polytron (20 с при 14000 об/мин). Эту процедуру повторяли, и конечный осадок ресуспендировали в ГЭ-ПЭС-NaOH, содержащем 0,1 мМ ЭДТА, и гомогенизировали, используя Polytron. В характерном случае аликвоты 2 мл мембранных препаратов хранили при -80°С. При каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Kd) посредством кривой насыщения. Радиоактивный лиганд TAAR1 3[Н]-(8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (описан в WO 2008/098857) использовали при концентрации, равной вычисленному значению Kd, которое обычно составляет около 2,3 нМ, что
приводит в результате к связыванию приблизительно 0,2% радиоактивного лиганда и специфичному связыванию, составляющему приблизительно 85% суммарного связывания. Неспецифичное связывание определяли как количество 3[Н]-(8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина, связанного в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения тестировали при широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в двух повторах. Тестируемые соединения (20 мкл/лунка) переносили в 96-луночный планшет с глубокими лунками (TreffLab) и добавляли 180 мкл буфера ГЭПЭС-NaOH (20 мМ, рН 7,4), содержащего MgCl2(10 мМ) и CaCl2 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиоактивного лиганда 3[Н]-(8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина при концентрации 3,3xKd в нМ и добавляли 500 мкл мембран (ресуспендированных при 50 мкг белка на 1 мл). 96-луночные планшеты с глубокими лунками инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Инкубации останавливали путем быстрого фильтрования через планшеты Unifilter-96 (Packard Instrument Company) и стеклянные фильтры GF/C (Perkin Elmer), предварительно замоченные на 1 ч в полиэтиленимине (0,3%) и промывали 3 раза 1 мл холодного связывающего буфера. После добавления 45 мкл сцинтилляятора Microscint 40 (PerkinElmer) планшет Unifilter-96 запаивали, и через 1 ч считали радиоактивность, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов TopCount (Packard Instrument Company).
Анализ связывания радиоактивного лиганда на TAAR1 мыши.
Получение мембранного препарата и связывание радиоактивного лиганда.
Клетки HEK-293, стабильно экспрессирующие TAAR1 крысы, поддерживали при 37°С и 5% СО2 в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы, содержащей фетальную сыворотку теленка (10%, инак-тивирована нагреванием в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл гене-тицина (Gibco). Клетки отделяли от культуральных флаконов, используя трипсин/ЭДТА, собирали, промывали дважды охлажденным во льду фосфатно-солевым буфером (ФСБ) (без Са2+ и Mg2+), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные осадки суспендировали в 20 мл буфера №2-гидроксиэтилпиперазин-^2-этансульфоновая кислота (ГЭПЭС)-NaOH (20 мМ, рН 7,4), содержащего 10 мМ ЭДТА, и гомогенизировали с помощью Polytron (PT 6000, Kinematica) при 14000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000xg в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали и осадок ресуспендировали в 20 мл буфера ГЭ-ПЭС-NaOH (20 мМ, рН 7,4), содержащего 0,1 мМ ЭДТА, используя Polytron (20 с при 14000 об/мин). Эту процедуру повторяли, и конечный осадок ресуспендировали в ГЭПЭС-NaOH, содержащем 0,1 мМ ЭД-ТА, и гомогенизировали, используя Polytron. В характерном случае аликвоты 2 мл мембранных препаратов хранили при -80°С. При каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Kd) посредством кривой насыщения. Радиоактивный лиганд TAAR1 3[Н]-(8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (описан в WO 2008/098857) использовали при концентрации, равной вычисленному значению Kd, которое обычно составляет около 0,7 нМ, что приводит в результате к связыванию приблизительно 0,5% радиоактивного лиганда и к специфичному связыванию, составляющему приблизительно 70% суммарного связывания. Неспецифичное связывание определяли как количество 3[Н]-(8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина, связанного в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения тестировали при широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в двух повторах. Тестируемые соединения (20 мкл/лунка) переносили в 96-луночный планшет с глубокими лунками (TreffLab) и добавляли 180 мкл буфера ГЭПЭС-NaOH (20 мМ, рН 7,4), содержащего MgCl2 (10 мМ) и CaCl2 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиоактивного лиганда 3[Н]-(8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина при концентрации 3,3xKd в нМ и добавляли 500 мкл мембран (ресуспендированных при 60 мкг белка на мл). 96-луночные планшеты с глубокими лунками инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Инкубации останавливали путем быстрого фильтрования через планшеты Unifilter-96 (Packard Instrument Company) и стеклянные фильтры GF/C (Perkin Elmer), предварительно замоченные на 1 ч в полиэтиленимине (0,3%) и промывали 3 раза 1 мл холодного связывающего буфера. После добавления 45 мкл сцинтиллятора Microscint 40 (PerkinElmer) планшет Unifilter-96 запаивали, и через 1 ч считали радиоактивность, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов TopCount (Packard Instrument Company).
Соединения проявляют значение Ki (мкМ) у мыши или крысы на TAAR1 в диапазоне менее 0,2 мкМ, как показано в таблице.
Пример
К, (мкМ) мышь/крыса
Пример
К, (мкМ) мышь/крыса
Пример
К, (мкМ) мышь/крыса
0,0086/ 0,229
0,0041 / 0,0059
0,0088/ 0,0435
0,0144/ 0,4014
0,0017/ 0,004
0,0119/ 0,1258
0,0025/ 0,0165
0,001 / 0,0014
0,0275/ 0,0814
0,0007/ 0,0033
0,0041/ 0,007
0,0199/ 0,0326
0,0015/ 0,0039
0,0175/ 0,0154
0,0554/ 0,315
0,0028/ 0,007
0,0082/ 0,0078
0,0099/ 0,0041
0,0016/ 0,0046
0,0007 0,0005
0,0214/ 0,0059
0,0089/ 0,0147
0,0013/ 0,001
0,0031/ 0,0056
0,0017/ 0,0043
0,0008/ 0,0022
0,0195/ 0,0345
0,0012/ 0,0041
0,0023/ 0,0014
0,0531/ 0,1486
0,0023/ 0,0023
0,0166/ 0,1352
0,0049/ 0,0033
0,0012/ 0,0011
0,0013/ 0,045
0,0077/ 0,0038
0,0023/ 0,0072
0,0008/ 0,0002
0,0064/ 0,0048
0,0013/ 0,0019
0,0032/ 0,0068
0,0179/ 0,0451
0,0016/ 0,0036
0,0054/ 0,0035
0,0082/ 0,0038
0,0035/ 0,0029
0,0601/ 0,167
0,0016/ 0,0011
0,0021 / 0,0015
0,0086/ 0,0054
0,002/ 0,003
0,001/ 0,0029
0,0615/ 0,0931
0,0051/ 0,0052
0,0135/ 0,016
0,0075/ 0,0059
0,0019/ 0,0011
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Тем не менее, введение можно выполнять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Для получения фармацевтических препаратов соединения формулы I можно обрабатывать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Тем не менее, в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвер
жденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие вещества, обладающие терапевтической ценностью.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом изобретения, как и способ их получения, включающий приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и при желании одного или более других веществ, обладающих терапевтической ценностью, в форму галенова препарата вместе с одним или более терапевтически инертных носителей.
Наиболее предпочтительными показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются показания, включающие расстройства центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревоги и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и диабет.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть отрегулирована по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьировать от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг соединения общей формулы I в сутки или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в разделенных дозах, и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда это считают показанным.
Препарат в виде таблетки (влажная грануляция). П. п. Ингредиенты
1. Соединение формулы I
2. Лактоза безводная DTG
3. Sta-Rx1500
4. Микрокристаллическая целлюлоза
5. Стеарат магния Всего
Способ получения.
1. Смешивают пп.1, 2, 3 и 4 и гранулируют с дистиллированной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее оборудование для измельчения.
4. Добавляют п.5 и смешивают в течение 3 мин; прессуют на подходящем прессе. Препарат в виде капсулы.
Способ получения.
1. Смешивают пп.1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Смешивают пп.4, 5 и смесь в течение 3 мин.
3. Заполняют в подходящую капсулу.
1. Соединение формулы
где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, С1-С7-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, С1-С7-алкокси, циано, С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена, С1-С7-алкилом, замещенным гидрокси, С1-С7-алкокси, замещенным атомом галогена, или С1-С7-алкокси, замещенным
гидрокси,
либо представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил, необязательно замещенный атомом галогена, С1-С7-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, циано, С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена, С1-С7-алкилом, замещенным гидроксилом, С1-С7-алкокси, С1-С7-алкокси, замещенным атомом галогена, или С1-С7-алкокси, замещенным гидроксилом,
либо представляет собой пиримидин-2, 4 или 5-ил, необязательно замещенный атомом галогена, С1-С7-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, С1-С7-алкилом, замещенным гидрокси, или С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена,
либо представляет собой пиразин-2-ил, необязательно замещенный атомом галогена, С1-С7-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена, С1-С7-алкилом, замещенным гидрокси или циано,
либо представляет собой 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил,
либо представляет собой тиазолил, необязательно замещенный С1-С7-алкилом, замещенным атомом
галогена;
R2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил; Z представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение формулы IA по п. 1
где R2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С7-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С7-алкокси, циано, С1-С7-алкил, замещенный атомом галогена, С1-С7-алкил, замещенный гидроксилом, С1-С7-алкокси, замещенный атомом галогена, или С1-С7-алкокси, замещенный гидрокси;
n равно 1 или 2;
Z представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, представляющее собой следующие соединения:
(8)-5-метил^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-5-шино-1-(4-фторфенил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-метоксифенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-фторфенил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-фторфенил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(R)-1-(4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-цианофенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-бром-2-цианофенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-циано-3-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-цианофенил)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (R8)-1 -(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3 -ил-фенил)амид или
(R8)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)амид. 4. Соединение формулы IB по п.1
где \=/ представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил; R2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С7-алкил, С3-С6-циклоалкил, циано, С1-С7-алкил, замещенный атомом галогена, С1-С7-алкил, замещенный гидрокси, С1-С7-алкокси, С1-С7-алкокси, замещенный атомом галогена, С1-С7-алкокси, замещенный гидрокси;
n равно 1 или 2;
Z представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1 или 4, представляющее собой следующие соединения: (8)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-
карбоксамид,
(8)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
6. Соединение формул IC1, IC2 и IC3 по п.1
где R2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С7-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С7-алкил, замещенный атомом галогена, или С1-С7-алкил, замещенный гидрокси; Z представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп.1 или 6, представляющее собой следующие соединения: (8)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
или
(8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(6-циклопропилпиримидин-4-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
8. Соединение формулы ID по п.1
где R2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С7-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С7-алкил, замещенный атомом галогена, С1-С7-алкил, замещенный гидроксилом или циано; Z представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп.1 или 8, представляющее собой следующие соединения:
(8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(5-метилпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(6-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
(8)-1-(3-цианопиразин-2-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или
(8)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
10. Соединение формулы IE по п.1
1Е:
где R2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил; Z представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп.1 или 10, представляющее собой (8)-1-(2,2-
дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
12. Соединение формулы IF по п.1
где R2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил; R3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил; Z представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по любому из пп.1 или 12, представляющее собой (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, применяемая при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
16. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве соединений, обладающих хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами TAAR1.
17. Применение соединения по любому из пп.1-13 при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертен-зии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
18. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026062
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
026062
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
- 1 -
- 1 -
(19)
026062
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
026062
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
- 1 -
- 1 -
(19)
026062
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
026062
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
- 2 -
- 1 -
(19)
026062
026062
- 4 -
- 3 -
026062
026062
- 5 -
- 5 -
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы IB
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы IB
- 6 -
- 6 -
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы IB
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы IB
- 6 -
- 6 -
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формул IC1, IC2 и IC3
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формул IC1, IC2 и IC3
- 7 -
- 7 -
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы ID
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы ID
- 8 -
- 8 -
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы IF
026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы IF
- 9 -
- 9 -
026062
026062
- 10 -
- 10 -
026062
b) Получение (S)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида гид-
026062
b) Получение (S)-5-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида гид-
- 12 -
- 12 -
026062
Пример 3.
(8)-1-(4-метоксифенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
026062
Пример 3.
(8)-1-(4-метоксифенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
- 13 -
- 13 -
026062
026062
- 14 -
026062
026062
- 17 -
- 17 -
026062
Пример 23.
(8)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
026062
Пример 23.
(8)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
- 20 -
- 20 -
026062
ната натрия и этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением желтых кристаллов (241 мг, 80%). Продукт использовали непосредственно для следующей стадии.
026062
ната натрия и этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением желтых кристаллов (241 мг, 80%). Продукт использовали непосредственно для следующей стадии.
- 21 -
- 21 -
026062
026062
- 22 -
- 22 -
026062
026062
Пример 33.
(8)-1-(6-хлорпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
- 23 -
- 24 -
026062
Пример 41.
(8)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
026062
Пример 41.
(8)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
- 26 -
- 26 -
026062
Пример 45.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
026062
Пример 45.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
- 27 -
- 27 -
026062
Пример 49.
(К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
026062
Пример 49.
(К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
- 28 -
- 28 -
026062
Пример 53.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
026062
Пример 53.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
- 29 -
- 29 -
026062
Пример 57.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
026062
Пример 57.
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
- 30 -
- 30 -
026062
026062
- 31 -
- 31 -
026062
026062
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
- 33 -
- 34 -
026062
026062
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
- 33 -
- 34 -
026062
026062
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
- 33 -
- 34 -
026062
026062
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
- 33 -
- 34 -
026062
026062
- 36 -
- 36 -