EA 026021B1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000026021b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Устройство для обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы, содержащее блок генерации звукового стимула (10), содержащего первую последовательность немодифицированных звуковых импульсов (11) и по меньшей мере одной второй следующей за ней последовательности модифицированных звуковых импульсов (12), и отправки в течение упомянутого периода времени идентичного звукового стимула (10) упомянутому субъекту для индуцирования упомянутой картины реакции нейронов; блок обнаружения первого сигнала (90) реакции мозгового ствола, связанного с упомянутыми картинами реакции нейронов, вызванного упомянутой первой последовательностью звуковых импульсов (11), и по меньшей мере одного второго сигнала (91) реакции мозгового ствола, связанного с упомянутыми картинами реакции нейронов, вызванными упомянутой второй следующей за ней последовательностью модифицированных звуковых импульсов (12); блок хранения информации на основании упомянутых сигналов реакции мозгового ствола; и блок определения в течение упомянутого периода времени упомянутых состояний (14) поперечной реакции мозгового ствола для каждого из упомянутого звукового стимула (10), причем упомянутые состояния (14) поперечной реакции мозгового ствола являются относительными значениями, полученными посредством сравнения (13) упомянутого первого сигнала (90) реакции мозгового ствола и упомянутого по меньшей мере одного второго сигнала (91) реакции мозгового ствола на упомянутый звуковой стимул (10).

2. Устройство по п.1, в котором упомянутый блок генерации выполнен с возможностью генерировать упомянутую первую последовательность звуковых импульсов, содержащую последовательность заранее определенных и фиксированных звуковых импульсов, содержащую по меньшей мере один звуковой импульс, сконфигурированный для индуцирования активности по меньшей мере одного из упомянутых нейронов в мозговом стволе и после повторения, и упомянутые звуковые импульсы индуцируют активность упомянутой популяции нейронов мозгового ствола упомянутого субъекта.

3. Устройство по п.1 или 2, в котором упомянутый блок генерации выполнен с возможностью генерировать упомянутую вторую последовательность звуковых импульсов, содержащую по меньшей мере один модифицированный звуковой импульс упомянутой первой последовательности звуковых импульсов, и упомянутая модификация упомянутых звуковых импульсов, формирующая вторую последовательность звуковых импульсов, содержит добавление шума до, после или поверх каждого звукового импульса упомянутой последовательности звуковых импульсов; и/или осуществляется посредством повышенной и/или сниженной частоты и/или амплитуды упомянутой второй последовательности звуковых импульсов по сравнению с упомянутой первой последовательностью звуковых импульсов.

4. Устройство по любому из предыдущих пунктов, в котором упомянутый блок обнаружения дополнительно выполнен с возможностью обеспечения опорного сигнала состояния в упомянутом звуковом стимуле (10) для упомянутого состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта.

5. Устройство по любому из пп.1-4, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью обнаружения развития упомянутых состояний поперечной реакции мозгового ствола в течение упомянутого периода времени.

6. Устройство по пп.1-5, в котором упомянутый блок анализа дополнительно выполнен с возможностью определения среднего первого сигнала реакции мозгового ствола из первой последовательности звуковых стимулов и по меньшей мере одного среднего второго сигнала реакции мозгового ствола из упомянутой по меньшей мере второй последовательности звуковых стимулов, когда каждая из первой и по меньшей мере второй последовательности звуковых стимулов содержит множество звуковых импульсов.

7. Устройство по любому из пп.1-6, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью мониторинга разных реакций нейронов на разные звуковые стимулы одновременно.

8. Устройство по п.1, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью сравнения профиля упомянутой картины с известным профилем из базы данных, содержащей множество известных профилей, и определения, находится ли упомянутый субъект под влиянием психотропного соединения или вещества, или пищи.

9. Устройство по п.8, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью качественного и/или количественного определения упомянутого психотропного соединения или вещества, или пищи.

10. Устройство по п.1, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью сравнения упомянутого профиля картины с известным профилем из базы данных, содержащей множество известных профилей, и для определения эффективной терапии и/или лечения для упомянутого субъекта.

11. Система для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта, содержащая устройство по любому из пп.1-8, упомянутая система содержит вычислительное устройство, выполненное с возможностью устанавливать базис состояния поперечной реакции мозгового ствола упомянутого субъекта на основании сравнений упомянутого первого сигнала (90) реакции мозгового ствола и упомянутого по меньшей мере одного второго сигнала (91) реакции мозгового ствола упомянутого звукового стимула, повторяющегося в течение первого периода времени.

12. Система по п.11, содержащая блок генерации, выполненный с возможностью неоднократно генерировать и отправлять упомянутые звуковые стимулы в течение, по меньшей мере, упомянутого периода времени, являющегося вторым периодом времени, на упомянутый субъект после введения психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии, причем упомянутая система содержит блок анализа, выполненный с возможностью отслеживания и определения развития состояния реакции мозгового ствола субъекта, такого как в реальном времени, в ходе сеанса измерения, длящегося упомянутый второй период времени, и определение упомянутого развития состояния реакции мозгового ствола субъекта является сравнением текущего состояния поперечной реакции мозгового ствола с упомянутым базисом упомянутого субъекта.

13. Система по п.12, при этом упомянутый блок анализа выполнен с возможностью определения кратковременного эффекта или влияния психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии на упомянутое состояние ракции мозгового ствола субъекта.

14. Система по любому из пп.11 и 12, в которой блок генерации дополнительно выполнен с возможностью неоднократно генерировать и отправлять упомянутые звуковые стимулы на упомянутый субъект по меньшей мере во втором сеансе измерения, проводимом после первого сеанса, и упомянутый блок анализа выполнен с возможностью определять упомянутое развитие состояния реакции мозгового ствола субъекта путем сравнения упомянутого текущего состояния поперечной реакции мозгового ствола с упомянутым базисом упомянутого субъекта, причем упомянутый базис устанавливается в упомянутом первом сеансе измерения.

15. Система по п.14, в которой блок анализа дополнительно выполнен с возможностью определения долговременного лечебного эффекта или влияния психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо на упомянутое состояние реакции мозгового ствола субъекта.

16. Способ обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы, причем упомянутый способ содержит этапы, на которых неоднократно представляют упомянутому субъекту идентичный звуковой стимул в течение упомянутого периода времени, индуцирующий упомянутые картины реакции нейронов, причем упомянутый звуковой стимул содержит первую последовательность немодифицированных звуковых импульсов и по меньшей мере одну вторую следующую за ней последовательность модифицированных звуковых импульсов, при этом упомянутая первая последовательность немодифицированных звуковых импульсов индуцирует первый сигнал реакции мозгового ствола и упомянутая по меньшей мере одна вторая последовательность модифицированных вторых импульсов индуцирует второй сигнал реакции мозгового ствола, регистрируют упомянутые первый и второй сигналы реакции, связанные с упомянутыми картинами реакции нейронов, и определяют упомянутые состояния поперечной реакции мозгового ствола неоднократно в течение упомянутого периода времени как относительные значения на основании сравнения между упомянутыми первым и вторым сигналами реакции мозгового ствола каждого из упомянутого звукового стимула.

17. Способ по п.16, содержащий этап, на котором регистрируют развитие упомянутых состояний поперечной реакции мозгового ствола в течение упомянутого периода времени.

18. Способ по пп.16-17, содержащий этап, на котором определяют средний первый сигнал реакции мозгового ствола и, по меньшей мере, средний второй сигнал реакции мозгового ствола, когда упомянутая первая и упомянутая, по меньшей мере, вторая последовательность звуковых стимулов содержат множество звуковых импульсов.

19. Способ по любому из пп.16-18, содержащий этап, на котором обнаруживают упомянутое состояние поперечной реакции мозгового ствола субъекта, которое является профилем картины состояния поперечной реакции мозгового ствола упомянутого субъекта.

20. Способ по п.19, содержащий этапы, на которых сравнивают упомянутый профиль картины с известным профилем из базы данных, содержащей множество известных профилей, и определяют, находится ли упомянутый субъект под влиянием психотропного соединения или вещества, или пищи.

21. Способ по п.20, содержащий этап, на котором количественно и/или качественно определяют упомянутое психотропное соединение, или вещество, или пищу.

22. Способ по п.19, содержащий этапы, на которых сравнивают упомянутый профиль картины с известным профилем из базы данных, содержащей множество известных профилей, и определяют эффективную терапию и/или лечение для упомянутого субъекта.

23. Способ по любому из пп.16-19, дополнительно содержащий этап, на котором устанавливают базис состояния поперечной реакции мозгового ствола упомянутого субъекта, неоднократно генерируя и отправляя в течение первого периода времени упомянутые звуковые стимулы, содержащие упомянутую первую последовательность звуковых импульсов и, по меньшей мере, упомянутые вторые последующие последовательности модифицированных звуковых импульсов, на упомянутый субъект, не находящийся под влиянием психотропного соединения или вещества, или пищи, или терапии.

24. Способ по п.23, дополнительно содержащий этапы, на которых генерируют и отправляют неоднократно упомянутые звуковые стимулы в течение, по меньшей мере, второго периода времени на упомянутый субъект после введения психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии, производят мониторинг и определение упомянутого развития состояния реакции мозгового ствола субъекта в реальном времени в ходе сеанса измерения, длящегося упомянутый второй период времени, и при определении упомянутого развития состояния реакции мозгового ствола субъекта сравнивают текущее состояние поперечной реакции мозгового ствола с упомянутым базисом упомянутого субъекта.

25. Способ по п.24, содержащий этап, на котором определяют кратковременный эффект или влияние психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии на упомянутое состояние реакции мозгового ствола субъекта.

26. Способ по п.23, содержащий этапы, на которых производят упомянутые неоднократные генерацию и отправку упомянутых звуковых стимулов на упомянутый субъект по меньшей мере во втором сеансе измерения после упомянутого первого сеанса, определяют упомянутое развитие состояния реакции мозгового ствола субъекта, сравнивая упомянутое текущее состояние поперечной реакции мозгового ствола с упомянутым базисом упомянутого субъекта, причем упомянутый базис устанавливается в упомянутом первом сеансе измерения.

27. Способ по п.26, содержащий этап, на котором определяют долговременный лечебный эффект или влияние психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо на упомянутое состояние реакции мозгового ствола субъекта.

28. Способ по п.24 или 26, содержащий этапы, на которых устанавливают упомянутый базис в течение упомянутого первого периода времени, когда упомянутый субъект не находится под влиянием психотропного соединения или вещества, или пищи, или терапии, проводят измерения состояний поперечной реакции мозгового ствола в течение упомянутого второго периода времени после введения психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии в упомянутый субъект.

29. Машиночитаемый носитель, в котором содержится компьютерная программа для обработки компьютером, для обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы, причем компьютерная программа содержит множество сегментов кода, содержащих первый сегмент кода для неоднократного представления упомянутому субъекту идентичного звукового стимула, индуцирующего упомянутые картины реакции нейронов, причем упомянутый звуковой стимул содержит первую последовательность звуковых импульсов и, по меньшей мере, вторую следующую за ней последовательность модифицированных звуковых импульсов, второй сегмент кода для измерения первого сигнала реакции мозгового ствола, индуцированного упомянутой первой последовательностью звуковых импульсов, и второго сигнала реакции мозгового ствола, индуцированного упомянутой второй последовательностью модифицированных звуковых импульсов, третий сегмент кода для обнаружения упомянутых первого и второго сигналов реакции мозгового ствола, связанного с упомянутыми картинами реакции нейронов, и четвертый сегмент кода для неоднократного определения в течение упомянутого периода времени упомянутых состояний поперечной реакции мозгового ствола как относительных значений для каждого звукового стимула на основании сравнения между упомянутыми первым и вторым сигналами реакции мозгового ствола упомянутого звукового стимула.

30. Применение способа по любому из пп.16-28 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека на основании различий в полученных состояниях реакции мозгового ствола.

31. Применение устройства по любому из пп.1-10 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека на основании различий в полученных состояниях реакции мозгового ствола.

32. Применение системы по любому из пп.11-15 для обнаружения эффекта вещества на мозг человека на основании различий в полученных состояниях реакции мозгового ствола.

33. Применение способа по любому из пп.16-28 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека, причем упомянутое вещество представляет собой лекарственное средство, такое как лекарственное средство от синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (ADHD), или психотропные соединения, или пищу.

34. Применение способа по любому из пп.16-28 для обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта для слепой идентификации вещества посредством анализа картины мозга.

35. Применение по п.34 для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.

36. Применение устройства по любому из пп.1-10 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека, причем упомянутое вещество представляет собой медицинское средство, такое как средство от ADHD, или психотропные соединения, или пищу.

37. Применение устройства по любому из пп.1-10 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека для слепой идентификации вещества путем анализа картины мозга.

38. Применение по п.37 для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.

39. Применение системы по любому из пп.11-15 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека, причем упомянутое вещество представляет собой лекарственное средство, такое как средство от ADHD, или психотропные соединения, или пища.

40. Применение системы по любому из пп.11-15 для обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта для слепой идентификации вещества путем анализа картины мозга, и/или упомянутое применение служит для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.

41. Применение по п.40 для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
026021
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201390331
(22) Дата подачи заявки 2011.09.05
(51) Int. Cl.
A61B 5/0484 (2006.01) A61B 5/12 (2006.01)
(54)
СИСТЕМА И СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАЗВИТИЯ СОСТОЯНИЯ РЕАКЦИИ МОЗГОВОГО СТВОЛА
(31) 10175201.2; 61/379,748
(32) 2010.09.03
(33) EP; US
(43) 2013.08.30
(86) PCT/EP2011/065340
(87) WO 2012/028749 2012.03.08
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СЕНСОДЕТЕКТ АБ (SE)
(72) Изобретатель:
Калльстранд Йохан (SE)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2006062480 WO-A1-2006122304 US-B1-6556861 US-B1-6493576
HOTZ M.A. ET AL.: "Shifts in auditory brainstem response latencies following plasma-level-controlled aminoglycoside therapy", EUROPEAN ARCHIVES OF OTO-RHINO-LARYNGOLOGY, SPRINGER INTERNATIONAL, BERLIN, DE, vol. 247, no. 4, 1 June 1990 (1990-06-01), pages 202-205, XP009143918, ISSN: 0937-4477 abstract section "patients and methods", figure 1
ASHLEY WHICKER HARKRIDER ET AL.: "Acutee ect of nicotine on non-smokers: I. OAEs
and ABRs", HEARING RESEARCH, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol.
160, 1 January 2001 (2001-01-01), pages 73-88, XP007916952, ISSN: 0378-5955 abstract sections 2.4 and 3.4, figure 2; table 4
US-B1-6743183
(57) В изобретении представлены система, способ и компьютерная программа для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции множества картин индуцированной реакции нейронов на звуковые стимулы. В них блок генерации звуковых стимулов выполнен с возможностью неоднократно отправлять звуковой стимул на субъект для индуцирования картин реакции нейронов. Звуковой стимул содержит первую и по меньшей мере вторую следующую за ней последовательность звуковых импульсов. Блок обнаружения выполнен с возможностью обнаружения сигнала реакции мозгового ствола, связанного с картинами реакции нейронов, причем первый сигнал реакции вызван первой последовательностью звуковых импульсов, и второй сигнал реакции вызван второй последовательностью звуковых импульсов. Может быть включен блок хранения, выполненный с возможностью сохранения информации на основании сигналов реакции мозгового ствола. Кроме того, блок управления выполнен с возможностью определения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола на основании сравнения между первым и вторым сигналами реакции.
Область техники, к которой относится изобретение
Это изобретение относится, в целом, к области стимуляционной, в частности, слуховой реакции мозгового ствола, и соответствующим устройствам, системам и способам.
Уровень техники
Известно, что слуховую стимуляцию субъекта можно использовать для индуцирования потенциалов реакции мозгового ствола, но можно использовать другие стимулы, помимо слуховых. Аудиометрия слуховой реакции мозгового ствола представляет собой известный отборочный тест для мониторинга потери слуха или глухоты.
Например, в международной патентной публикации WO 2008/006164 раскрыт способ получения слуховой реакции мозгового ствола путем представления множества стимулов, обнаружения электрофизиологических сигналов в ответ на стимулы, сигнал восстановления генерируется на основании стимулов, и реакция определяется из электрофизиологических сигналов и сигнала восстановления.
Недавно были разработаны новые приложения для диагностики определенных расстройств мозгового ствола.
Например, в международной патентной публикации WO 2006/062480 того же заявителя, который подал настоящую заявку, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание во всех целях, раскрыты система и способ для диагностики таких расстройств мозгового ствола, как шизофрения.
В WO 2007/050780 раскрыты системы и способы мониторинга для регистрации биологических и других реакций, отражающих различные аспекты нервной системы, связанные с конкретными неврологическими состояниями. Оцениваются стимуляционные эффекты на неврологическую систему. Один способ включает в себя стимулирование неврологической системы, мониторинг по меньшей мере одного неврологического состояния на предмет эффектов стимуляции на неврологическую систему, сбор многомерных данных из мониторинга по меньшей мере одного неврологического состояния, и анализ многомерных данных для определения многомерных взаимодействий между стимуляцией и эффектами на по меньшей мере одно неврологическое состояние. Оцениваемые неврологические состояния содержат гипноз, аналгезию, релаксацию, стресс, депрессию, тревогу, аллостаз, иммунную реакцию и их комбинации.
На неврологические состояния могут оказывать влияние определенные стимулы, включающие в себя фармацевтические стимулы. В международной патентной публикации WO 2007/084979 раскрыт способ оценивания эффекта психотропного соединения или лечения на нейронную активность животного, включающий в себя определение изменения объема информации, генерируемой нейронами в ответ на по меньшей мере один неоднократно подаваемый стимул. Изменение вызвано введением психотропного соединения или лечения. Предусмотрен также способ отбора психотропных соединений для эффективности на животном, который предусматривает использование изменения в сенсорном различении в популяции нейронов животного, в котором сенсорное различение достигается в ответ на один или более стимулов, неоднократно прилагаемых к животному, и в котором изменение сенсорного различения происходит вследствие введения психотропных соединений в животное.
В US 6556861 раскрыт внутриутробный мозговой монитор (FBM), который использует преобразователь, который располагается на животе матери и получает импульсы для генерации слышимых звуков, т. е. щелчков, для обеспечения слуховых индуцированных реакций мозгового ствола (BAER) плода в утробе матери. Волны электромагнитного излучения мозга плода регистрируются биодатчиком, усиливаются, преобразуются в цифровые данные и анализируются в одном варианте осуществления с использованием цифрового гребенчатого фильтра для повышения отношения сигнал/шум. Компьютерная система использует QEEG (количественную ЭЭГ) для сравнения данных от плода с нормативными данными или с предыдущими состояниями собственных данных плода (собственной нормой).
Основная идея, раскрытая в US 6556861, состоит в сравнении данных с нормативными данными из множества плодов для определения, являются ли слуховые индуцированные потенциалы мозгового ствола нормальными или аномальными. Это делается с использованием немодифицированных щелчков или импульсов, аналогичных тем, которые используются для мониторинга слуховой индуцированной реакции мозгового ствола. Кратко описанная альтернатива или дополнение к этому может заключаться в использовании собственной нормы. Описанная собственная норма означает начальную регистрацию, которая является начальным состоянием или предыдущим состоянием плода, подлежащего мониторингу. Каждая последующая регистрация, будучи сеансом, содержащим усредненное большое количество стимулов, сравнивается с начальным состоянием (например, идентифицированной начальной точкой) или предыдущим состоянием для определения степени изменения от начального состояния. Т. е. мозг плода оценивается относительно более раннего состояния плода, чтобы иметь возможность сравнивать последующее измерение относительно некоторого предыдущего состояния. Это делается для того, чтобы следовать развитию центральной нервной системы плода. Предусмотренная собственная норма не раскрывает неоднократное представление субъекту последовательности немодифицированных щелчков за короткий отрезок времени из и в связи с последовательностью модифицированных щелчков для решения проблемы наличия измеренных данных, представленных в абсолютных цифрах. Абсолютные цифры являются вопросом и нежелательной сущностью при сравнении, например, профиля мозгового ствола од
ного субъекта, находящегося под влиянием лекарства, с другим субъектом, или для определения, до какой степени субъект реагирует на определенное вещество. Это, в частности, представляет интерес для определения эффективности лечения, например лекарственного лечения, выбранного для лечения мозговых заболеваний, как то ADHD (синдром нарушения внимания с гиперактивностью), депрессии, стресса и т. д.
Кроме того, вышеупомянутые документы, относящиеся к уровню техники, являются очень общими. Вариации между тестируемыми индивидами в общем случае очень высоки. Документы, относящиеся к уровню техники, не принимают это в расчет. Вариация, например, вызвана индивидуальными различиями в познавательных способностях, или осведомленности, или эффективности лекарственного лечения. Это означает, что все тестируемые до сих пор субъекты необходимо вручную разделить на группы совместимых индивидов во избежание слишком больших вариаций результатов теста. Кроме того, измерения, регистрируемые согласно уровню техники, опираются на абсолютные значения, а не на эффект тестируемого индивида. Кроме того, применяемые стимулы трудно дублировать или воспроизводить, что приводит к дополнительным вариациям в регистрируемых данных. Это затрудняет осуществление надежных сравнений между измерениями от индивида к индивиду, и вследствие концентрации измерений в малых участках мозга ускользают комплексные картины, которые можно было бы использовать для наблюдения слабых вариаций, например, связанных с фармакологией. Другой недостаток вышеописанных систем и способов состоит в том, что практикующий врач должен знать, где искать определенный предполагаемый эффект, поскольку они не скрывают реакции из всего мозгового ствола.
Следовательно, усовершенствованный способ для определения развития состояния реакции мозгового ствола будет преимущественным и, в частности, будет обеспечивать преимущество повышенной гибкости, экономичности, надежности, достоверности и/или благоприятствования пациенту.
Сущность изобретения
Соответственно варианты осуществления настоящего изобретения предпочтительно призваны ослаблять, нивелировать или ликвидировать один или более пороков, недостатков или проблем, связанных с уровнем техники, например, указанных выше, по отдельности или совместно, за счет обеспечения системы, способа, машиночитаемого носителя и компьютерной программы согласно нижеследующей формуле изобретения.
Развитие состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта определяется в течение периода времени как функция картин индуцированной реакции популяции нейронов на слуховые стимулы. В частности, изобретение предусматривает получение комплексного профиля состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта на слуховые стимулы. Слуховые стимулы именуются ниже "звуковыми импульсами", но в некоторых вариантах осуществления могут представлять собой переходные пики, щелчки, тональные пакеты или другие пригодные типы слуховых стимулов, пригодных для неоднократного представления.
Согласно первому аспекту изобретения предусмотрено устройство для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы. Устройство содержит блок генерации звуковых стимулов, выполненный с возможностью неоднократно отправлять в течение упомянутого периода времени идентичный звуковой стимул на упомянутый субъект для индуцирования упомянутой картины реакции нейронов. Звуковой стимул содержит первую последовательность немодифицирован-ных звуковых импульсов и по меньшей мере одну вторую следующую за ней последовательность модифицированных звуковых импульсов. Кроме того, устройство содержит блок обнаружения, выполненный с возможностью обнаружения сигнала реакции мозгового ствола, связанного с упомянутыми картинами реакции нейронов. Первый сигнал реакции мозгового ствола вызван упомянутой первой последовательностью звуковых импульсов. По меньшей мере один второй сигнал реакции мозгового ствола вызван упомянутой второй последовательностью модифицированных звуковых импульсов. Кроме того, предусмотрен блок хранения, выполненный с возможностью сохранения информации на основании упомянутых сигналов реакции мозгового ствола. Кроме того, блок управления выполнен с возможностью определения упомянутого развития состояния поперечной реакции мозгового ствола для каждого из упомянутых звуковых стимулов на основании сравнения упомянутого первого сигнала реакции и упомянутого по меньшей мере одного второго сигнала реакции.
Одни и те же звуковые стимулы представляются с левой и правой сторон субъекта либо одновременно, либо попеременно.
Это предпочтительно осуществляется стандартизованным источником звука в левый и правый слуховые каналы субъекта для обеспечения повторяемых не зависящих от индивида звуковых стимулов.
Таким образом, поперечные реакции левой и правой частей мозгового ствола соответственно регистрируются.
Кроме обеспечения большего объема данных, приводящего к более точному анализу, это, например, можно использовать для наблюдения различий в реакции между левой и правой сторонами.
Альтернативно, разные звуковые стимулы можно представлять с левой и правой сторон субъекта либо одновременно, либо попеременно.
Реакции измеряются не более чем через 10 мс после смещения звуковых стимулов, таким образом, регистрируются нейронные реакции только из субкортикальных областей.
Электрофизиологическая активность субкортикальных структур более устойчива и стабильна, чем активность, регистрируемая из кортикальных участков мозга. Картины реакции представляются в реальном времени пользователю со временем обновления активности одна секунда или менее. Результаты измерения, таким образом, в частности, имеют преимущество в быстроте обновления и высокой стабильности.
Некоторый эффект этого состоит в том, что различия в полученных реакциях вследствие времени, когда человек начинает ощущать эффект, например вещества на мозге, можно надежно обнаруживать с очень высоким разрешением по времени. Эффект может быть обусловлен психотропным соединением. В других вариантах осуществления вещество может содержать пищу. Альтернативно или дополнительно вещество может содержать медицинские препараты, химикаты, соединения растительного происхождения, газы, благовония и т. д. Таким образом, эффект можно определить очень рано, даже до того, как субъект узнает об эффекте. Следовательно, измерение меньше искажается и содержит меньше шума по сравнению со случаем, когда тест производится на коре, что отчасти объясняется тем фактом, что субъект тестирования еще не знает о звуковых стимулах, и поэтому у него не было времени обработать их.
Это обеспечивается, когда реакции измеряются не более чем через 10 мс после стимуляции. Измерения надлежащим образом инициируются, как раскрыто, например, в международной патентной публикации WO 2006/062480, того же заявителя, который подал настоящую заявку, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание во всех целях. Это также дает возможность осуществлять тест независимо от познавательной способности, осторожности и лекарственного лечения субъектов тестирования.
Некоторые варианты осуществления системы согласно изобретению предусматривают генерацию первой последовательности звуковых импульсов, которая является последовательностью заранее определенных и фиксированных звуковых импульсов, содержащих по меньшей мере один звуковой импульс, который индуцирует по меньшей мере один из нейронов в мозговом стволе. После упомянутого повторения звукового стимула на основании всегда идентичных звуковых импульсов неоднократные звуковые импульсы индуцируют усредненную активность популяции нейронов мозгового ствола субъектов. Генерируемая вторая последовательность звуковых импульсов содержит по меньшей мере один модифицированный звуковой импульс первой последовательности звуковых импульсов. Это означает, что вторая последовательность звуковых импульсов отличается от первой последовательности звуковых импульсов.
Модификацию первых звуковых импульсов, таким образом, формирующую вторую последовательность звуковых импульсов, можно осуществлять путем добавления шума до, после или поверх каждого звукового импульса первой последовательности звуковых импульсов. Альтернативно или дополнительно можно увеличивать или уменьшать частоту первой последовательности звуковых импульсов. Альтернативно или дополнительно можно изменять амплитуду первой последовательности звуковых импульсов для получения второй последовательности звуковых импульсов.
Вторая последовательность импульсов может в некоторых вариантах осуществления представлять собой по меньшей мере один из звуковых импульсов первой последовательности звуковых импульсов в немодифицированной форме. Это позволяет тестировать эффект истощения на индуцированных нейронах мозгового ствола.
Один признак устройства состоит в том, что даже при фокусировке только на индуцирование реакции от по меньшей мере одного из нейронов сигнал реакции будет содержать информацию от всех нейронов мозгового ствола. Это поперечная реакция мозгового ствола.
В некоторых вариантах осуществления первый сигнал реакции соответствует первой последовательности звуковых импульсов и обеспечивает опорный сигнал состояния, получаемый для состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта. При этом блок управления выполнен с возможностью определения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола на основании сравнения между вторым сигналом реакции и опорным сигналом состояния субъекта.
Поскольку субъект тестирования является своим же собственным эталоном, это позволяет избежать проблем с абсолютными значениями, например, при сравнении состояния реакции мозгового ствола одного субъекта тестирования с состоянием реакции мозгового ствола другого субъекта тестирования, под влиянием идентичного вещества.
В некоторых вариантах осуществления предусмотрена система, выполненная с возможностью обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта, содержащая устройство согласно вышеупомянутому аспекту. Система выполнена с возможностью неоднократно генерировать и отправлять в течение первого периода времени звуковые стимулы, содержащие первую последовательность звуковых импульсов и по меньшей мере вторые последующие последовательности модифицированных звуковых импульсов, на упомянутый субъект.
В некоторых вариантах осуществления система, выполненная с возможностью неоднократно генерировать и отправлять звуковые стимулы, содержащие по меньшей мере две последовательные последовательности звуковых импульсов, на субъект, причем субъект не находится под влиянием психотропного
соединения, или вещества, или пищи, или терапии. Это делается для установления базиса состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта на вторую модифицированную последовательность звуковых импульсов.
Базис устанавливается для получения средней активности мозгового ствола субъекта тестирования, когда он не подвергается влиянию, например влиянию психотропного соединения, или вещества, или пищи. Затем развитие активности состояний реакции мозгового ствола можно преимущественно вычислять как процент от базиса. Это делает вычисление менее требовательным несмотря на большой объем данных, обеспечиваемых измерением.
В некоторых вариантах осуществления изобретения система выполнена с возможностью неоднократно генерировать и отправлять звуковые стимулы на субъект, причем развитие состояния реакции мозгового ствола субъекта отслеживается и определяется в реальном времени в ходе сеанса измерения, длящегося первый период времени. Затем определение развития состояния реакции мозгового ствола субъекта преимущественно определяется на основании сравнения текущего состояния поперечной реакции мозгового ствола с базисом субъекта.
Следовательно, в некоторых вариантах осуществления блок управления выполнен с возможностью определения кратковременного эффекта или влияния психотропного соединения, или вещества, или пищи, или плацебо на состояние реакции мозгового ствола субъекта.
Это можно преимущественно использовать для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений, или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.
В некоторых вариантах осуществления система выполнена с возможностью неоднократно генерировать и отправлять звуковые стимулы на субъект в ходе первого сеанса измерения и затем по меньшей мере второго сеанса измерения в более поздний момент, в течение второго периода времени. Затем определение развития состояния реакции мозгового ствола субъекта основано на сравнении текущего состояния поперечной реакции мозгового ствола с базисом субъекта. Базис устанавливается в первом сеансе измерения и доступен в последующих сеансах измерения.
Следовательно, в некоторых вариантах осуществления блок управления выполнен с возможностью определения долговременного лечебного эффекта или влияния психотропного соединения, или вещества, или пищи, или плацебо на состояние реакции мозгового ствола субъекта.
Эти варианты осуществления, связанные с долговременным эффектом, можно использовать для измерения нормализации отклонений. Это объясняется тем, что измеренные состояния реакции в течение сеанса усредняются и затем сравниваются с базисом. Это дает пользователю системы или способа возможность измерять клинические эффекты лечения психотропным соединением, или веществом, или пищей в течение более продолжительного периода времени.
В некоторых вариантах осуществления разные реакции нейронов на разные звуковые стимулы отслеживаются одновременно.
Это можно использовать, чтобы показывать, где и/или как психотропное соединение, или вещество, или пища воздействует на субъект тестирования и может быть важным инструментом для разработчиков лекарств или исследовательских групп.
В некоторых вариантах осуществления изобретения обнаруженное состояние поперечной реакции мозгового ствола субъекта является основной для психоакустического профиля состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта.
Это дает психоакустический профиль картины реакций мозгового ствола субъекта тестирования и, поскольку субъект тестирования является своим собственным эталоном, позволяет сравнивать профиль с профилями других субъектов.
В некоторых вариантах осуществления блок управления выполнен с возможностью сравнения профиля с профилем из базы данных, содержащей множество профилей, и определения на основании этого сравнения, находится ли субъект под влиянием психотропного соединения, или вещества, или пищи.
Благодаря использованию профиля субъекта и сравнению его с профилями, хранящимися в системе базы данных, можно устанавливать, под влиянием какого типа психотропного соединения, или вещества, или пищи находится субъект. Профиль также можно использовать аналогичным образом для указания, какой тип лекарственного лечения дает наилучшую реакцию субъекта и, таким образом, больше всего помогает субъекту. Следовательно, некоторые варианты осуществления позволяют определить терапевтическую эффективность вещества.
В некоторых вариантах осуществления блок управления выполнен с возможностью количественного определения психотропного соединения, или вещества, или пищи. Дополнительно или альтернативно блок управления выполнен с возможностью качественного определения психотропного соединения, или вещества, или пищи. Все измерения и тесты можно осуществлять количественно и/или качественно.
Система может вследствие своей надежности и низких шумов выявлять малые и слабые изменения, различия или вариации влияний, оказываемых на субъект, например вводимых веществ.
Согласно другому аспекту изобретения предусмотрен способ обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы. Способ содержит неоднократное представ
ление субъекта звуковым стимулом в течение периода времени индуцирование картин реакции нейронов, причем звуковой стимул содержит первую и по меньшей мере вторую, следующую за ней, последовательность модифицированных звуковых импульсов. Кроме того, способ содержит индуцирование первого сигнала реакции первой последовательностью звуковых импульсов и индуцирование второго сигнала реакции второй последовательностью модифицированных звуковых импульсов. Кроме того, способ содержит обнаружение сигнала реакции мозгового ствола, связанного с картинами реакции нейронов. Способ содержит определение развития состояния поперечной реакции мозгового ствола на основании сравнения между первым и вторым сигналами реакции. Способ дополнительно содержит генерацию первой последовательности звуковых импульсов, содержащей последовательность заранее определенных и фиксированных звуковых импульсов, и затем повторение звукового стимула всегда идентичными звуковыми импульсами, причем звуковые импульсы определяют активность активности нейронов мозгового ствола субъекта, и/или генерацию второй последовательности звуковых импульсов, содержащей по меньшей мере один модифицированный звуковой импульс первой последовательности звуковых импульсов.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предусмотрен машиночитаемый носитель, на котором реализована компьютерная программа для обработки компьютером. Компьютер может представлять собой вычислительное устройство, например блок управления устройством, согласно вышеописанному аспекту изобретения для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы, причем компьютерная программа содержит множество сегментов кода. Первый сегмент кода предусмотрен для управления неоднократным представлением субъекту звукового стимула, индуцирующего картины реакции нейронов, причем звуковой стимул содержит первую последовательность звуковых импульсов и по меньшей мере вторую, следующую за ней, последовательность модифицированных звуковых импульсов, после чего первый сигнал реакции индуцируется первой последовательностью звуковых импульсов, и второй сигнал реакции индуцируется второй последовательностью модифицированных звуковых импульсов. В третьем сегменте кода сигнал реакции мозгового ствола обнаруживается из сигнала измерения, связанного с картинами реакции нейронов. В четвертом сегменте кода развитие состояния поперечной реакции мозгового ствола обнаруживается на основании сравнения между первым и вторым сигналами реакции.
Дополнительные варианты осуществления изобретения охарактеризованы в зависимых пунктах формулы изобретения, в которых признаки второго и последующих аспектов изобретения такие же, как для первого аспекта, но с соответствующими поправками.
Употребляемый здесь термин "период времени", иногда именуемый сеансом измерения или просто сеансом, определяется как период времени, необходимый для осуществления единичного измерения или мониторинга в реальном времени или для установления эффекта психотропного соединения, вещества, пищи или фармацевтических лекарств/медикамента.
Для единичного сеанса измерения период времени может быть короче 2 ч или предпочтительно около 40 мин. Период времени может быть дольше 40 мин. Предпочтительно время единичного сеанса находится во временном диапазоне от 20 мин до 2 ч. В ряде случаев предпочтительный период времени может составлять всего пару минут, например от 1 до 10 мин.
Для мониторинга в реальном времени период времени может быть задан от момента времени до введения соединения или вещества в субъект. Период времени для мониторинга в реальном времени может заканчиваться в момент времени, когда эффект соединения или вещества активируется, стабилизируется, или в момент времени, когда эффект начинает спадать. Полный период времени в некоторых вариантах осуществления может содержать по меньшей мере два периода времени: первый период времени до введения соединения или вещества для установления базиса и по меньшей мере второй период времени, который может осуществляться после первого периода времени, например непосредственно после введения соединения, или вещества, или в отрезке времени от пары минут до часов.
Первый период времени может быть короче 2 ч, но предпочтительно короче 40 мин, например около 20 мин, например около 15 мин, например около 10 мин. По меньшей мере второй период времени может быть короче 2 ч и предпочтительно около 40 мин. В ряде случаев первый период времени может составлять всего пару минут, например от 1 до 10 мин.
Второй период времени для некоторых вариантов осуществлени, может зависеть от периода времени до того, как эффект введенного соединения или вещества будет активироваться, стабилизироваться или начнет спадать. Второй период времени может быть короче 2 ч, но предпочтительно короче 40 мин. Второй период времени может быть дольше 40 мин, если эффект психотропного соединения, вещества или пищи необходимо изучать в течение более продолжительного периода времени.
Предпочтительно период времени для второго периода времени составляет от 20 мин до 2 ч. В ряде случаев период времени может составлять всего пару минут, например от 1 до 10 мин.
Альтернативно и/или дополнительно второй период времени в некоторых вариантах осуществления реального времени может затем осуществляться с перерывами в несколько дней между каждым периодом времени.
Альтернативно и/или дополнительно для обнаружения, установления или изучения долговременного лечебного эффекта, например психотропных, химических или растительных соединений, веществ или продуктов питания или благовония, для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта можно использовать более чем один сеанс или период времени. В этих случаях затем могут осуществляться сеансы (например, первый, второй, третий сеанс и т. д.) или периоды времени. Между двумя последовательными сеансами будет проходить конкретное время, измеряемое, например, часами, днями, неделями или месяцами. В большинстве случаев конкретное время между двумя сеансами существенно длиннее, чем единичный сеанс или период времени. Последовательно осуществляемые сеансы здесь могут именоваться первым периодом времени или первым сеансом, и последовательно осуществляемые периоды времени могут именоваться по меньшей мере вторым периодом времени или по меньшей мере вторым сеансом, например, третьим периодом времени, например, четвертым периодом времени, например, пятым периодом времени и т. д. Обычно все последовательно осуществляемые сеансы происходят в течение периода времени, измеряемого неделями, а то и месяцами или годами.
Слуховые стимулы можно определять или именовать как "звуковые импульсы" или сигналы, включающие в себя, но без ограничения, переходные пики, щелчки, тональные пакеты или другие пригодные типы слуховых стимулов, пригодных для неоднократного представления. Стимулы должны восприниматься на слух субъектом, которому представляются стимулы. Таким образом, как определено в области психоакустики, звуковые стимулы, представленные субъекту-человеку, могут иметь любые частоты между 20 и 20000 Гц, и амплитуда может находиться в диапазоне от нижнего предела слышимости, заданного как 0 дБ или выше, но предпочтительно ниже уровня повреждения для используемых частот. Предпочтительно можно использовать амплитуду, которая является минимальной пороговой амплитудой или выше для конкретных используемых частот, но ниже уровня повреждения для частот. Предпочтительно амплитуда может составлять от около 0 до около 120 дБ, предпочтительно от около 0 до около 100 дБ, предпочтительно от около 0 до около 90 дБ, предпочтительно около 70 дБ.
Временная ширина или длительность каждого звукового импульса может находиться в пределах от 0,1 до 1000 мс. Предпочтительно временная ширина или длительность каждого звукового импульса может приблизительно равняться времени обнаружения индуцированной реакции мозгового ствола, таким образом, предпочтительно от 0 до 100 мс, например от 0 до 50 мс.
Последующие вторые последовательности следуют непосредственно после первых последовательностей в звуковых стимулах. Даже при "непосредственном следовании" друг за другом на практике может существовать определенный временной зазор на переходном сегменте между последующими вторыми последовательностями, которые следуют после первых последовательностей в звуковых стимулах. Такой временной зазор между этими инициированными регистрациями в вариантах осуществления составляет приблизительно в пределах от 1 до 10000 мс, предпочтительно по меньшей мере около 50 мс -чтобы интегрирование по времени не влияло на регистрацию. Аналогичные зазоры можно найти между звуковыми импульсами в единичной последовательности. Обнаружимое развитие состояния поперечной реакции мозгового ствола можно использовать для обнаружения эффекта, который фармацевтические лекарства/медикамент могут иметь на субъект для лечения, облегчения или ослабления расстройства и/или заболевания. При этом субъект может страдать, например, расстройствами мозгового ствола; расстройствами нервной системы или на нейронных состояниях или другой формой заболеваний или расстройств, имеющих обнаружимые состояния поперечной реакции мозгового ствола. Примерами, но без ограничения, могут быть лекарства, связанные с ADHD, депрессией, тревогой, биполярным расстройством, шизофренией, синдромом Аспергера, эпилепсией, стрессом, релаксацией, болью, иммунной реакцией, аллостазом; гипнозом, аналгезией или аналогичными расстройствами.
Психотропные, химические или травяные соединения или вещества могут относиться к разным типам лекарств, например медицинским препаратам, психотропным лекарствам, психофармацевтическим, психотропным, анестезии, обезболивающим, психиатрическому лекарственному лечению, запрещенным лекарствам, лекарствам злоупотребления и лекарствам, связанным с ними. Соединение или вещества могут относиться к соединению или веществам, которые оказывают влияние на центральную нервную систему субъекта или пациента или могут оказывать влияние на работу мозга, приводящее к изменению в восприятии, настроении, сознании, познании или поведении.
Под "терапией" здесь можно понимать использование лекарства или психологическое консультирование, например, ту или иную разновидность психотерапии, для лечения диагноза или облегчения симптомов, но также может относиться к лекарству или психологическому консультированию для превентивной терапии или поддерживающей терапии.
Следует подчеркнуть, что термин "содержит/содержащий" при использовании в этом описании изобретения служит для указания присутствия упомянутых признаков, целых чисел, этапов или компонентов, но не отрицает присутствия или добавления одного или более других признаков, целых чисел, этапов, компонентов или их групп.
Краткое описание чертежей
Эти и другие аспекты, признаки и преимущества, варианты осуществления изобретения которых способны быть или будут явствовать или вытекать из нижеследующего описания вариантов осуществле
ния настоящего изобретения, со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых
фиг. 1 - график, который иллюстрирует типичную аудиограмму реакции мозгового ствола; фиг. 2 - схема устройства 2;
фиг. 3 - блок-схема операций, которая иллюстрирует способ 3;
фиг. 4а демонстрирует в иллюстративных целях неоднократно генерируемые звуковые стимулы, где каждый звуковой стимул содержит последовательность немодифицированных звуковых импульсов и следующую за ней последовательность модифицированных звуковых импульсов;
фиг. 4b демонстрирует в иллюстративных целях генерируемые звуковые стимулы, содержащие две последовательности, имеющие произвольное количество звуковых импульсов, причем вторая последовательность модифицирована за счет снижения амплитуды и сокращения времени нарастания и спада;
фиг. 4с демонстрирует в иллюстративных целях генерируемые звуковые стимулы, содержащие две последовательности, имеющие произвольное количество звуковых импульсов, причем вторая последовательность модифицирована за счет предшествующего маскирующего шума;
фиг. 5а - график, демонстрирующий фармакокинетический график одного произвольно взятого нейрона;
фиг. 5b - график, демонстрирующий фармакокинетический график под влиянием никотина на один конкретный нейрон субъекта;
фиг. 5с - график, демонстрирующий фармакокинетические графики для различных никотиновых продуктов и эффект продуктов на различные субъекты;
фиг. 6а - график, демонстрирующий график произвольного долговременного эффекта;
фиг. 6b - график, демонстрирующий долговременный эффект на субъект с диагнозом ADHD при представлении различного лекарственного лечения;
фиг. 7 - график, демонстрирующий типичный пример произвольного топографического графика;
фиг. 8а демонстрирует тестирование эффекта перорального лекарственного лечения метилфенида-том пациента с ADHD, где измерение проводилось с использованием только немодифицированных звуковых импульсов, аналогичных импульсам первой последовательности;
фиг. 8b демонстрирует тестирование эффекта перорального лекарственного лечения метилфенида-том пациента с ADHD, где измерение проводилось с использованием только модифицированных звуковых импульсов, аналогичных импульсам второй последовательности;
фиг. 8с демонстрирует тестирование эффекта перорального лекарственного лечения метилфенида-том пациента с ADHD, где измерение проводилось с использованием неоднократно представленных звуковых стимулов согласно изобретению, причем звуковые стимулы, содержащие последовательность не-модифицированных звуковых импульсов, сопровождались последовательностью модифицированных звуковых импульсов; и
фиг. 9 - блок-схема операций, демонстрирующая использование вариантов осуществления для получения и обработки профилей картины мозгового ствола.
Описание вариантов осуществления
Конкретные варианты осуществления изобретения будут описаны ниже со ссылкой на прилагаемые чертежи. Однако это изобретение можно реализовать во многих других формах и не следует рассматривать как ограниченное изложенными здесь вариантами осуществления; напротив, эти варианты осуществления предоставлены для того, чтобы данное описание было исчерпывающим и полным и полностью доносило объем изобретения до специалистов в данной области техники. Терминология, используемая в подробном описании вариантов осуществления, проиллюстрированных в прилагаемых чертежах, не призвана ограничивать изобретение. На чертежах аналогичные ссылочные позиции обозначают аналогичные элементы.
На фиг. 1 показан график 600, который иллюстрирует типичную аудиограмму реакции мозгового ствола. Известно около тринадцати разных звуковых импульсов для индуцирования реакции мозгового ствола. В WO 2006/062480 того же заявителя, который подал настоящую заявку, которая полностью включена в настоящее описание изобретения посредством ссылки для всех целей, подробно описаны такие звуковые импульсы.
Теперь опишем устройство 2 согласно варианту осуществления, которое проиллюстрировано со ссылкой на фиг. 2. Блок 200 генерации звуковых стимулов выполнен с возможностью неоднократно генерировать и отправлять звуковой стимул на субъект 1, причем генерируемые звуковые стимулы для индуцирования картин реакции нейронов, связанных с мозговым стволом, известны. Генерируемый стимул содержит по меньшей мере две последовательные последовательности звуковых импульсов. Первая последовательность звуковых импульсов содержит по меньшей мере один известный звуковой импульс для индуцирования реакции от по меньшей мере одного нейрона мозгового ствола. Вторая последовательность звуковых импульсов содержит по меньшей мере один модифицированный звуковой импульс первой последовательности звуковых импульсов.
Альтернативно и/или дополнительно первая последовательность может содержать более чем один аналогичный звуковой импульс, например множество идентичных звуковых импульсов, например от около 2 до около 1000 или более, например от около 2 до около 500 или более, например от около 2 до
около 100, например от около 2 до около 50, например от около 2 до около 10.
Альтернативно и/или дополнительно первая последовательность может содержать более чем один тип звукового импульса.
Известны все звуковые импульсы первой последовательности для индуцирования реакции мозгового ствола от различных нейронов.
В некоторых вариантах осуществления звуковые импульсы, используемые в первой последовательности генерируемых звуковых стимулов, представляют собой по меньшей мере один из около 13 известных звуков для индуцирования реакции мозгового ствола.
Альтернативно и/или дополнительно в некоторых вариантах осуществления все 13 известных звуков для индуцирования реакции мозгового ствола используются в первой последовательности звуковых импульсов. Звуковые импульсы, используемые в первой последовательности звуковых импульсов, являются комплексными и широкополосными.
После представления субъекту 1 первой последовательности звуковых импульсов следующая за ней вторая последовательность звуковых импульсов генерируется и представляется субъекту 1. Таким образом, сразу после первой последовательности звуковых импульсов следует по меньшей мере вторая последовательность звуковых импульсов.
Альтернативно и/или дополнительно в некоторых вариантах осуществления может существовать зазор между первой последовательностью импульсов и последующей второй последовательностью импульсов, которая непосредственно следует за первой последовательностью звуковых импульсов.
Вторая последовательность звуковых импульсов может содержать по меньшей мере один из звуковых импульсов, присутствующих в первой последовательности звуковых импульсов, но в модифицированной форме.
Альтернативно и/или дополнительно вторая последовательность может содержать модифицированные версии по меньшей мере одного из звуковых импульсов, присутствующих в первой последовательности звуковых импульсов.
Альтернативно и/или дополнительно вторая последовательность может содержать модифицированные версии всех звуковых импульсов, используемых в первой последовательности звуковых импульсов.
Вторая последовательность звуковых импульсов может содержать выбранные звуковые импульсы из первой последовательности звуковых импульсов, модифицированных и/или модулированных путем маскировки шумом. Шум можно добавлять до, после или поверх каждого звукового импульса второй последовательности. Таким образом, регистрация реакции предусматривает измерение воздействия добавленного шума на звуковые сигналы на субъекте 1.
Альтернативно или дополнительно к добавлению шума определенные частоты можно выделять из каждого звукового импульса и, таким образом, тестировать воздействие высоких/низких частот на субъект 1.
Альтернативно или дополнительно другие модификации в любых комбинациях могут предусматривать изменение амплитуды звуковых импульсов для регистрации различных реакций субъекта 1.
Альтернативно или дополнительно другие модификации и/или модуляции в любых комбинациях могут предусматривать изменение времени нарастания и спада звуковых импульсов.
Альтернативно модификации звуковых импульсов второй последовательности можно много раз повторять один или более одинаковых звуков первой последовательности звуковых импульсов для регистрации эффекта истощения нейрона мозгового ствола субъекта 1.
Дополнительно и/или альтернативно эффект истощения можно получить с использованием второй последовательности, содержащей большое количество аналогичных модифицированных звуковых импульсов.
В одном варианте осуществления изобретения первая последовательность звуковых импульсов может сопровождаться двумя или более последующими последовательностями модифицированных звуковых импульсов.
Звуковые стимулы можно представлять с левой и правой сторон субъекта 1 для получения полного состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта 1 либо одновременно, либо попеременно.
Альтернативно и/или дополнительно одни и те же звуковые стимулы используются для правого и левого уха.
Альтернативно и/или дополнительно разные звуковые стимулы используется для правого и левого
уха.
Последовательность звуковых импульсов может содержать некоторое количество импульсов, например от 1 до 1000 последовательных импульсов, представляемых субъекту 1.
Блок 210 обнаружения обнаруживает сигнал реакции мозгового ствола, связанный с индуцированными картинами реакции нейронов, причем первый сигнал реакции вызван первой последовательностью звуковых импульсов, и второй сигнал реакции вызван второй последовательностью звуковых импульсов.
В необязательном порядке блок 220 хранения можно использовать для сохранения данных для дальнейшего использования.
Блок 230 управления предусмотрен для анализа и определения развития состояния поперечной ре
акции мозгового ствола субъекта 1. В ходе неоднократной генерации и отправки по меньшей мере двух подряд последовательностей звуковых импульсов сигналы реакции, связанные с каждой последовательностью звуковых импульсов, получаются и регистрируются. Полученные сигналы реакции могут быть реакциями от всех нейронов, а не только от нейронов, выбранных для индуцирования путем выбора звуковых стимулов. Таким образом, обеспечивается более комплексный и полный массив данных, который можно использовать для улучшения анализа.
Альтернативно и/или дополнительно в некоторых вариантах осуществления первая и вторая последовательности звуковых импульсов могут содержать один звуковой импульс, сигнал реакции, связанный с последовательностью звуковых импульсов, может представлять собой сигналы реакции, полученные из единичного звукового импульса последовательности звуковых импульсов.
Альтернативно и/или дополнительно в некоторых вариантах осуществления первая и вторая последовательности звуковых импульсов могут содержать более чем один звуковой импульс, сигнал реакции, связанный с последовательностью звуковых импульсов, может представлять собой среднее сигналов реакции, полученных из каждого звукового импульса последовательности звуковых импульсов.
Когда для каждого неоднократно генерируемого и отправляемого звукового стимула сигналы реакции, связанные с первой последовательностью немодифицированных звуковых импульсов, сравниваются с сигналами реакции, связанными с по меньшей мере второй последовательностью модифицированных звуковых импульсов, благодаря чему каждый субъект становится своим собственным эталоном. Таким образом, давая более точный и стабильный результат по сравнению с получением и/или использованием только абсолютных значений. Самоссылка обеспечивает относительные значения эффектов, которые могут быть вызваны изменениями стимулирующих звуковых импульсов. Это может происходить за счет использования конкретных модификаций на второй последовательности звуковых импульсов в повторяющихся звуковых стимулах, представляемых субъекту, и индуцированной ими реакции мозгового ствола субъекта. Эти эффекты можно устанавливать более стабильно, чем с использованием повторяющегося единичного звукового импульса или модифицированного звукового импульса. Таким образом, эти относительные значения способны, например, показывать эффект психотропного соединения или вещества на субъект. Поэтому благодаря использованию субъекта тестирования в качестве его собственного эталона при проведении измерений можно избежать разброса в субъектах от измерения к измерению и разброса между различными субъектами. Таким образом, эти предоставленные относительные значения обеспечивают независимое измерение, а не смешанное измерение, как в случае использования абсолютных значений. Эти разбросы между субъектами и внутри субъекта, как упомянуто выше, могут быть очень велики при получении абсолютных значений; это позволяет устанавливать гораздо более стабильные результаты эффекта по сравнению с использованием абсолютных значений.
Самоссылка дает возможность сравнения разных индивидов, даже когда они не входят в одну и ту же заданную группу, что позволяет сравнивать субъектов тестирования с различными познавательными способностями, осведомленностью и лекарственным лечением. Таким образом, не требуется помещать субъектов в совместимые группы. Кроме того, те же принципы позволяют избегать вариаций в регистрируемых данных, которые могут быть вызваны нестабильностями генерируемых звуковых стимулов и регистрации реакций.
Исходя из вышеизложенного психоакустический профиль субъекта генерирует комплексную картину реакции. В качестве достижения использования относительной меры самоссылки регистрируемая картина существенно варьируется между различными субъектами в результате эффектов в реакции мозгового ствола вследствие изменения стимулирующих звуковых импульсов. При использовании представленного изобретения генерируемая картина реакции не содержит абсолютных значений измерения, но основана на воспринимаемой характеристике мозгового ствола отдельного субъекта, выражающей эффект одного звукового импульса на другой звуковой импульс, см. фиг. 8а-с. Этот эффект одного звукового импульса на другой можно выразить изменением в процентах. Авторы изобретения полагают, что этот неожиданный эффект анатомически и физиологически основан на электрической активности в одном или более нейронах или их группах и может быть вызван изменением акустических параметров акустических стимулов (частоты, амплитуды и т. д.), а также эта обработка присутствует в обоих полушариях мозга. Таким образом, полученная комплексная картина может быть платформой для нахождения малых или даже ничтожно малых различий, обусловленных веществами, влияющих на субъект. Такие малые изменения не могут обнаруживаться посредством какой-либо традиционной слуховой стимуляции или в отсутствие системы, предназначенной для психоакустического функционирования центральной нервной системы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения базис сначала определяется для отдельного субъекта. Этот полученный базис является опорным значением для отдельного субъекта. Поскольку значения измерения подвергаются кратковременному и/или долговременному влиянию по-разному относительно базиса со стороны разных веществ или соединений и/или разных доз вещества или соединения, влияющего на субъект, обеспечивается устойчивое надежное измерение эффекта. Поскольку субъект является своим собственным эталоном, и абсолютные значения измерения не требуются, и все недостатки, связанные с абсолютными значениями измерения, устраняются. Изменения электрофизиологической
активности в мозговом стволе анализируются на основании психоакустической стимуляции для конкретного субъекта по отношению к влиянию заданных веществ на субъект. Вещества могут включать в себя фармацевтические соединения, химические вещества, продукты питания, натуропатические препараты, газы, ароматизаторы и т. д.
Измерения и анализ, в частности, пригодны для легкой воспроизводимости и не нуждаются в сложной технической системе для обработки и/или анализа. Ряд звуковых последовательностей можно дублировать для воспроизводимости. Стандартизованный источник звука дополнительно способствует воспроизводимости результатов измерения.
Измеренные кратковременные эффекты и изменения по отношению к базису обеспечивают фарма-кокинетическое определение эффекта фармацевтических веществ на субъект.
Альтернативно или дополнительно измеренные долговременные эффекты и изменения по отношению к базису обеспечивают или используются для определения эффективности терапевтического лечения субъекта фармацевтическими веществами.
Дополнительно и/или альтернативно кратко- и/или долговременные эффекты можно определить в реальном времени в ходе по меньшей мере одного сеанса измерения.
Таким образом, можно облегчать фармацевтические исследования или клинические испытания.
Введение плацебо можно надежно обнаруживать по отсутствию отличия от определенного базиса субъекта.
Дополнительно и/или альтернативно базис можно устанавливать в течение ряда последовательно осуществляемых сеансов.
Таким образом, можно облегчать регулировку оптимального терапевтического лечения субъекта.
Альтернативно или дополнительно можно производить топографическое определение и сравнение, где вещество, принятое субъектами, влияет на мозговой ствол.
Вышеупомянутая комплексная картина реакции может обеспечивать профиль, который можно использовать для качественного и/или количественного определения веществ, принятых субъектом.
Блок 230 управления может быть выполнен с возможностью обеспечения вышеупомянутых и нижеописанных функций, например сравнений, определения значений, управления измерением, управления стимулами и т. д.
Блок 230 управления может содержать вычислительный блок для выполнения сегментов программного кода. Примеры приведены ниже.
На фиг. 3 блок-схема операций используется для иллюстрации способа 3 для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы. Способ начинается с неоднократного представления 300 субъекту звуковых стимулов, индуцирующих нейроны мозгового ствола субъекта. Стимул содержит первую и по меньшей мере вторую последовательность звуковых импульсов. Звуковые стимулы индуцирует соответствующие первый и по меньшей мере второй сигналы 310 реакции, относящиеся к первой и второй последовательностям звуковых импульсов соответственно. Эти сигналы реакции будут обнаруживаться 320 и анализироваться для определения 330 развитий состояния поперечной реакции мозгового ствола на основании сравнения по меньшей мере первого и второго сигналов реакции.
Описанные устройство и способ могут приводить к данным с низким шумом, которые являются отличительным признаком изобретения и позволяют видеть и улавливать малые и слабые вариации в регистрируемом сигнале реакции. Низкий шум обусловлен большим объемом регистрируемых данных. Этот большой объем данных позволяет использовать методы анализа для исключения случайности из данных, поврежденных данных и шумов.
Кроме того, низкие шумы также обусловлены тем фактом, что все регистрируемые данные поступают из сигналов индуцированной реакции, связанных с нейронами, которые являются частью субкортикального отдела мозга. Субкортикальные структуры также более устойчивы, чем другая часть мозга, что делает результаты более стабильными, устойчивыми и надежными по сравнению с другими нейрофизиологическими методами, например ЭЭГ.
Например, важный признак, состоящий в том, что тестируемый субъект является своим собственным эталоном, будет не столь полезен, как применение методов кортикальной ЭЭГ вследствие вариаций в измеренных данных. Эти вариации в методах ЭЭГ могут быть обусловлены сложностью, выражающейся в количестве используемых электродов, и шумом, добавляемым в сигнал реакции вследствие расстояния от реакции, возникающей в мозгу, до источника. Поэтому такие способы не могут быть ни устойчивыми, ни достаточно стабильными для обнаружения малых изменений в мозгу. Данные, измеренные с применением устройства и способа согласно изобретению, слабо зависят от познавательной способности, осторожности и лекарственного лечения тестируемых субъектов.
Все предыдущие варианты осуществления опираются на и могут осуществляться вследствие низких шумов вышеупомянутых данных.
Фиг. 4а иллюстрирует примерный вариант осуществления изобретения, в котором генерируемые звуковые стимулы 10 содержат две последовательности звуковых импульсов, первую последователь
ность немодифицированных звуковых импульсов 11 и последующую вторую последовательность модифицированных звуковых импульсов 12. Первая и вторая последовательности звуковых импульсов 11, 12 могут содержать один или множество звуковых импульсов, например ряд звуковых импульсов. В момент to последовательность немодифицированных звуковых импульсов 11 генерируется и отправляется на субъект. Для каждого немодифицированного звукового импульса первой последовательности звуковых импульсов 11, генерируемых и отправляемых на субъект, сигнал реакции из индуцированного мозгового ствола субъекта получается с использованием инициированной регистрации. Если первая последовательность звуковых импульсов 11 содержит более одного немодифицированного звукового импульса, регистрируемые сигналы реакции будут усредняться. Установленный сигнал реакции или усредненный сигнал реакции, соответствующий первой последовательности немодифицированных звуковых импульсов 11 в момент t1, называется первым сигналом 90 реакции.
В момент t1 вторая последовательность модифицированных звуковых импульсов 12 генерируется и отправляется на субъект. Для каждого модифицированного звукового импульса второй последовательности звуковых импульсов 12, генерируемых и отправляемых на субъект, сигнал реакции из индуцированного мозгового ствола субъекта получается с использованием инициированной регистрации. Если вторая последовательность модифицированных звуковых импульсов 12 содержит более одного модифицированного звукового импульса, регистрируемые сигналы реакции будут усредняться. Установленный сигнал реакции или усредненный сигнал реакции, соответствующий второй последовательности модифицированных звуковых импульсов 12 в момент t2, называется вторым сигналом 91 реакции.
В момент t2 первый сигнал 90 реакции, соответствующий первой последовательности немодифици-рованных звуковых импульсов 11, сравнивается 13 со вторым сигналом 91 реакции, соответствующим второй последовательности модифицированных звуковых импульсов 12. Это будет приводить к проценту, степени эффекта в определенной стволовой структуре мозга определенного состояния 14 в момент времени t2. Затем вся процедура повторяется n раз в течение определенного периода времени.
Следовательно, измеренная переменная представляется как процент реакции 91 мозгового ствола, индуцированной модифицированной последовательностью, к реакции 90, индуцированной немодифици-рованной последовательностью. В этих случаях первый и по меньшей мере второй сигналы реакции усредняются, измеренная переменная представляется как процент усредненной реакции 91 мозгового ствола, индуцированной модифицированной последовательностью, к усредненной реакции 90, индуцированной немодифицированной последовательностью.
Фиг. 4b иллюстрирует пример звуковых стимулов 23, которые можно использовать согласно некоторым вариантам осуществления изобретения. Звуковые стимулы 2 3 содержат две последовательности звуковых импульсов, верхняя из которых является немодифицированной последовательностью звуковых импульсов 15, и нижняя является второй последовательностью модифицированных звуковых импульсов 16. Каждый немодифицированный звуковой импульс 17 является в этом примере немодифицированным щелчком прямоугольной формы, имеющим длительность 10 мс. Модифицированный звуковой импульс 18 является модификацией немодифицированного щелчка, имеющего более низкую амплитуду и сокращенное время нарастания и спада. Каждый немодифицированный или модифицированный звуковой импульс будет приводить к индуцированной реакции 19, 20 мозгового ствола.
Согласно фиг. 4а каждый блок, иллюстрирующий первую последовательность немодифицирован-ных звуковых импульсов 11, может содержать единичный немодифицированный звуковой импульс 17 в качестве верхней части 15 фиг. 4b. В этом примере после представления субъекту единичного немоди-фицированного звукового импульса 17 первой последовательности звуковых импульсов 15 будет получена инициированная регистрация индуцированной реакции 19 мозгового ствола, т. е. первый сигнал реакции.
Альтернативно, каждый блок на фиг. 4а, иллюстрирующий первую последовательность немодифи-цированного звукового импульса 11, может содержать множественные немодифицированные звуковые импульсы 17 в качестве верхней части 15 фиг. 4b, например от 1 до 1000 немодифицированных звуковых импульсов 17, например 3, например 10, например 50, например 500.
В примере, приведенном на фиг. 4b, первая последовательность немодифицированных звуковых импульсов 15 может содержать 300 звуковых импульсов 17, что будет занимать около 30 с для отправки на субъект и регистрации инициированных индуцированных реакций мозгового ствола, соответствующих каждому из 300 немодифицированных звуковых импульсов 17. После этого средняя усредненная активность 21 вычисляется из, в этом примере, 300 индуцированных сигналов реакции 19 мозгового ствола, соответствующих каждому немодифицированному звуковому импульсу 17 первой последовательности немодифицированных звуковых импульсов 15, т. е. средняя усредненная активность 21 может быть первым сигналом реакции.
Согласно фиг. 4а каждый блок, иллюстрирующий вторую последовательность модифицированных звуковых импульсов 12, может содержать единичный модифицированный звуковой импульс 18 в качестве нижней части 16 фиг. 4b. В этом примере после представления субъекту единичного модифицированного звукового импульса 18 второй последовательности звуковых импульсов 16 будет получена инициированная регистрация индуцированной реакции 20 мозгового ствола, т. е. первый сигнал реакции.
Альтернативно, каждый блок на фиг. 4а, иллюстрирующий вторую последовательность модифицированных звуковых импульсов 12, может содержать множество модифицированных звуковых импульсов 18 в качестве нижней части 16 фиг. 4b, например от 1 до 1000 модифицированных звуковых импульсов 18, например 3, например 10, например 50, например 500. В примере, приведенном на фиг. 4b, вторая последовательность модифицированных звуковых импульсов 16 может содержать 300 модифицированных звуковых импульсов 18, что будет занимать около 30 с для отправки на субъект и регистрации инициированных индуцированных реакций 20 мозгового ствола, соответствующих каждому из 300 модифицированных звуковых импульсов 18. После этого средняя усредненная активность 22 вычисляется из, в этом примере, 300 индуцированных сигналов реакции 20 мозгового ствола, соответствующих каждому модифицированному звуковому импульсу 18 второй последовательности модифицированных звуковых импульсов 16, т. е. средняя усредненная активность 22 может быть вторым сигналом реакции.
Фиг. 4с дополнительно иллюстрирует пример звуковых стимулов 24, которые можно использовать согласно некоторым вариантам осуществления изобретения. Звуковые стимулы 24 содержат две последовательности звуковых импульсов 25, 26, верхняя из которых является первой последовательностью немодифицированных звуковых импульсов 25, и нижняя из которых является второй последовательностью модифицированных звуковых импульсов 26. Каждый немодифицированный звуковой импульс 27 является в этом примере немодифицированным щелчком прямоугольной формы, имеющим длительность 10 мс. Модифицированный звуковой импульс является модификацией немодифицированного щелчка 27 в виде щелчка прямоугольной формы, аналогичного немодифицированному щелчку 27, которому предшествует маскирующий шум 28, имеющий длительность, в этом примере, 20 мс. Каждый немодифици-рованный или модифицированный звуковой импульс будет приводить к индуцированной реакции 29, 30 мозгового ствола соответственно.
Согласно фиг. 4а каждый блок, иллюстрирующий первую последовательность немодифицирован-ных звуковых импульсов 11, может содержать единичный немодифицированный звуковой импульс 27 в качестве верхней части фиг. 4с. В этом примере после представления субъекту единичного немодифици-рованного звукового импульса 27 первой последовательности звуковых импульсов 25 будет получена инициированная регистрация индуцированной реакции 29 мозгового ствола, т. е. первый сигнал реакции.
Альтернативно, каждый блок на фиг. 4а, иллюстрирующий первую последовательность немодифи-цированных звуковых импульсов 11, может содержать множество немодифицированных звуковых импульсов 27 в качестве верхней части 25 фиг. 4b. Таким образом, множество звуковых импульсов может содержать некоторое количество звуковых импульсов, например в пределах от 1 до 1000 немодифициро-ванных звуковых импульсов 27. Практические примеры количеств немодифицированных звуковых импульсов 27 могут содержать заданные числа в этом диапазоне, например 3, например 10, например 50, например 500. В примере, приведенном на фиг. 4с, первая последовательность немодифицированных звуковых стимулов 25 содержит 300 немодифицированных звуковых импульсов 27, что будет занимать около 30 с для отправки на субъект и регистрации инициированных индуцированных реакций 29 мозгового ствола, соответствующих каждому из 300 немодифицированных звуковых импульсов 27. После этого средняя усредненная активность 32 вычисляется из, в примере, 300 индуцированных сигналов 29 реакции мозгового ствола, соответствующих каждому немодифицированному звуковому импульсу 27 первой последовательности немодифицированных звуковых импульсов 25, т. е. средняя усредненная активность 32 может быть первым сигналом реакции.
Согласно фиг. 4а каждый блок, иллюстрирующий вторую последовательность модифицированных звуковых импульсов 12, может содержать единичный модифицированный звуковой импульс, т. е. немо-дифицированный щелчок 27, которому предшествует маскер 28, в качестве нижней части 26 фиг. 4с. В этом примере после представления субъекту единичного модифицированного звукового импульса второй последовательности звуковых импульсов 26 будет получена инициированная регистрация индуцированной реакции 30 мозгового ствола, т. е. первый сигнал реакции.
Альтернативно, каждый блок на фиг. 4а, иллюстрирующий вторую последовательность модифицированных звуковых импульсов 12, может содержать множество модифицированных звуковых импульсов, т. е. звуковой импульс является немодифицированным щелчком 27, которому предшествует маскер 28, в качестве нижней части 26 фиг. 4b. Таким образом, множество звуковых импульсов может содержать некоторое количество звуковых импульсов, например в пределах от 1 до 1000 модифицированных звуковых импульсов. Практические примеры количеств модифицированных звуковых импульсов могут содержать заданные числа в этом диапазоне, например 3, например 10, например 50, например 500. В примере, приведенном на фиг. 4с, вторая последовательность модифицированных звуковых импульсов 26 может содержать 300 модифицированных звуковых импульсов, что будет занимать около 30 с для отправки на субъект и регистрации инициированных индуцированных реакций 30 мозгового ствола, соответствующих каждому из 300 модифицированных звуковых импульсов. После этого средняя усредненная активность 31 вычисляется из, в примере, 300 индуцированных сигналов 30 реакции мозгового ствола, соответствующих каждому модифицированному звуковому импульсу второй последовательности модифицированных звуковых импульсов 26, т.е. средняя усредненная активность 31 может быть первым сигналом реакции.
Благодаря использованию звуковых стимулов, содержащих множество (в данном случае 300 исключительно в целях иллюстрации) звуковых импульсов согласно примеру, проиллюстрированному на фиг. 4b или с, последовательность на фиг. 4а может быть следующей.
В момент t0 генерация и отправка первой последовательности 300 немодифицированных звуковых импульсов 11 на субъект (на этой стадии не находящийся под влиянием тестируемого или оцениваемого вещества или соединения). Для каждого из 300 немодифицированных звуковых импульсов первой последовательности 11 сигнал реакции получается путем инициированной регистрации, после чего может существовать зазор до отправки следующего немодифицированного звукового импульса, чтобы интегрирование по времени не оказывало влияния на регистрируемый сигнал реакции. Отправка 300 немодифи-цированных звуковых импульсов и регистрация сигналов реакции на них займет приблизительно 30 с. После этого средняя усредненная активность регистрируемых индуцированных реакций мозгового ствола, т. е. первый сигнал 90 реакции, будет вычислена в момент времени t1.
В момент t1 генерация и отправка второй последовательности 300 модифицированных звуковых импульсов 12 на субъект (на этой стадии не находящийся под влиянием тестируемого или оцениваемого вещества или соединения). Для каждого из 300 модифицированных звуковых импульсов сигнал реакции получается путем инициированной регистрации, после чего может существовать зазор до отправки следующего модифицированного звукового импульса, чтобы интегрирование по времени не оказывало влияния на регистрируемый сигнал реакции. Отправка 300 модифицированных звуковых импульсов и регистрация сигналов реакции на них займет приблизительно 30 с. После этого средняя усредненная активность регистрируемых индуцированных реакций мозгового ствола, т. е. второй сигнал 91 реакции, будет вычислена в момент времени t2.
В момент t2 первый и второй сигналы 90, 91 реакции будут сравниваться 12, и степень эффекта в определенной стволовой структуре мозга определенного состояния 14 будет получена для субъекта, не находящегося под влиянием вещества или соединения.
В момент t2 генерация и отправка звуковых стимулов, содержащих такие же первую и вторую последовательности звуковых импульсов 11, 12, как раньше, и затем получение первого и второго сигналов 90, 91 реакции на них будут повторяться.
В момент t4 будет произведено новое сравнение 13 между полученными средними усредненными первым и вторым сигналами 90, 91 реакции, и будет получена новая степень эффекта в определенной стволовой структуре мозга определенного состояния 14. В этом примере в момент t4 субъекту вводится вещество или соединение, эффект которого на субъект будет тестироваться. Генерация и отправка звуковых стимулов, содержащих те же первую и вторую последовательности звуковых импульсов 11, 12, что и раньше, и затем получение первого и второго сигналов 90, 91 реакции на них будут повторяться.
В момент t6 первый и второй средние усредненные сигналы 90, 91 реакции будут сравниваться 13, и степень эффекта в определенной стволовой структуре мозга определенного состояния 14 будет получена для субъекта под влиянием вещества или соединения. В этом примере можно видеть увеличение степени эффекта в определенной стволовой структуре мозга определенного состояния.
В момент t6 генерация и отправка звуковых стимулов, содержащих те же первую и вторую последовательности звуковых импульсов 11, 12, что и раньше, и затем получение первого и второго сигналов 90, 91 реакции на них будут повторяться. В момент t8 будет произведено новое сравнение 13 между полученными средними усредненными первым и вторым сигналами 90, 91 реакции, и будет получена новая степень эффекта в определенной стволовой структуре мозга определенного состояния 14. В этом примере наблюдается снижение степени эффекта в определенной стволовой структуре мозга определенного состояния по сравнению с состоянием в момент t6. Таким образом, это может свидетельствовать о мета-болизации соединения или вещества.
Генерация и отправка звуковых стимулов и получение инициированных регистрации сигналов реакции на них может дополнительно повторяться в течение определенного периода времени. Затем измерительная процедура может останавливаться и продолжаться в другом сеансе.
Неоднократная отправка звуковых стимулов в ходе одного сеанса измерения может проводиться в следующей последовательности.
Сравнение 13 первого и второго сигналов 90, 91 реакции, соответствующих первой и второй последовательностям звуковых стимулов 11, 12 каждого из звуковых стимулов, предусматривает вышеупомянутую важную самоссылку субъекта. Кроме того, в этом примере степень эффекта в определенной стволовой структуре мозга определенного состояния 14, полученного в момент t2 и t4, является тем, что выше было названо базисом субъекта.
Отправка звуковых стимулов на субъект может производиться каждый раз в одно ухо или одновременно в оба уха для получения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола.
Согласно варианту осуществления изобретения согласно фиг. 5а проиллюстрировано изучение и мониторинг в реальном времени кратковременного (фармакокинетического) эффекта на субъект после доставки субъекту соединения, вещества или пищи. На фиг. 5а развитие состояния поперечной реакции мозгового ствола представлено только для одного нейрона, но в альтернативных и/или дополнительных вариантах осуществления изобретения это можно осуществлять одновременно для более чем одного
нейрона (топография).
Тест начинается в момент t(0) с установления базиса 33 для субъекта. Базис можно устанавливать, неоднократно генерируя и представляя звуковые стимулы субъекту, не находящемуся под влиянием психотропного соединения, вещества или пищи.
Альтернативно, субъект может находиться под влиянием психотропного соединения, вещества или пищи при получении базиса 33. Поэтому дозировка и/или психотропное соединение, вещество или пища или дозировка должна отличаться от дозировки и/или психотропного соединения, вещества или пищи, эффект которого на субъект подлежит изучению.
Дополнительно и/или альтернативно субъект может получать плацебо до и/или во время установления базиса 33.
Базис 33, представляющий нормальную активность состояния поперечной реакции мозгового ствола тестируемого субъекта, устанавливается путем регистрации сигналов реакции, связанных с первой и по меньшей мере второй последовательностями звуковых импульсов звуковых стимулов, от субъекта, не находящегося под влиянием психотропного соединения, вещества или пищи, в течение периода времени, начинающегося в момент t(0). Если каждая последовательность звуковых стимулов содержит более чем один звуковой импульс, для установления базиса можно использовать среднее усредненное реакции мозгового ствола.
В некоторых вариантах осуществления изобретения базис 33 можно использовать для установления базиса для плацебо для субъекта.
В момент времени t(1) в субъект будет доставляться или вводиться психотропное соединение, вещество или пища. В ряде случаев это может быть плацебо. Это может давать реакцию 34, связанную с одним или более нейронами. В некоторых вариантах осуществления изобретения реакция 34 измеряется как процент базиса субъекта.
Звуковые стимулы, неоднократно генерируемые и отправляемые на субъект, в ходе мониторинга эффекта психотропного соединения, вещества или пищи, являются теми же звуковыми стимулами, которые имели место при установлении базиса 33, содержащими первую и по меньшей мере вторую, следующую за ней, последовательности звуковых импульсов.
Если последовательности звуковых импульсов при установлении базиса 33 содержали более чем один звуковой импульс, то последовательности звуковых импульсов после t(1) могут фокусироваться на содержании только частей последовательностей звуковых импульсов, используемых для установления базиса 33. Таким образом, можно обеспечить сокращение времени и прием более высокого разрешения по времени. В этих случаях выбираются известные звуковые импульсы для индуцирования реакции в нейронах, представляющих интерес.
Тот же эффект повышенного разрешения по времени также можно принимать, когда установление базиса 33 осуществляется с использованием только одного или более звуков, которые представляют интерес для изучаемых нейронов.
В момент t(2) эффект психотропного соединения, вещества или пищи начинает спадать 35, например, вследствие метаболизации вещества или соединения.
Период времени для сеанса мониторинга в реальном времени (фармакокинетического) обычно составляет менее 2 ч и предпочтительно около 40 мин, но в ряде случаев он может составлять лишь несколько минут, например от 1 до 10 мин. Сеанс может длиться дольше 40 мин, если эффект психотропного соединения, вещества или пищи необходимо изучать в течение более продолжительного периода времени. Предпочтительно время единичного сеанса находится во временном диапазоне от 20 мин до 2 ч.
На фиг. 5b показано влияние никотина 41, например белого нюхательного табака, на тестируемый субъект. Если сравнить этот график с графиком, полученным стандартным способом, т. . с помощью плазмы, эффект никотина 41 на графике плазмы будет иметь задержку и окажется правее пика, наблюдаемого на графике. Таким образом, изобретение может обеспечивать гораздо более точный способ, поскольку пик 41 появляется гораздо ближе к моменту, когда субъект начинает испытывать эффект психотропного соединения, вещества или пищи.
На этом графике пунктирная линия демонстрирует активность 36 базиса в мозговом стволе тестируемого субъекта. Измерения активности по меньшей мере одного нейрона мозгового ствола с применением устройства, системы и способов, отвечающих изобретению, были проведены примерно за 16 и 8 мин до того, как субъекту был доставлен белый нюхательный табак под губу 38. В этом примере субъект использовал плацебо в течение периода времени 37 установления базиса 36. Затем активность мозгового ствола нейрона была измерена через 0, 8, 16, 32, 64 и 80 мин после того, как белый нюхательный табак был помещен под губу 38. Никотиновый эффект 41 можно наблюдать в течение активной фазы 39 никотина от 0 до 32 мин, после чего эффект никотина спадает 40.
Фиг. 5с демонстрирует эффект различных никотиновых продуктов 47 на шести различных субъектах. Индивидуальный эффект никотинового продукта на каждом субъекте показан как активность нейрона мозгового ствола как процент по сравнению с индивидуальной активностью 43 базиса для каждого субъекта. Базисы 43 были установлены для каждого субъекта после того, как субъект показал отсутствие
воздействия никотина в течение более 12 ч. Никотин был доставлен 42 каждому субъекту в момент времени 0. Графики демонстрирует сверху вниз: субъект, выкуривающий 2/3 сигареты путем вдыхания 46; субъект, помещающий 2 порции нюхательного табака под губу 45; субъект, помещающий неизвестное количество белого нюхательного табака под губу 44а; субъект, помещающий 2 порции белого нюхательного табака под губу 44b; субъект, помещающий 3 порции белого нюхательного табака под губу 44с; и субъект, помещающий 2 порции белого нюхательного табака под губу 44d. Результат на каждом графике показан как процент эффекта никотина по сравнению с базисом каждого субъекта тестирования.
Дополнительный вариант осуществления изобретения проиллюстрирован на фиг. 6а, где схематически проиллюстрирован долговременный лечебный эффект психотропного соединения, или вещества, или пищи на субъект.
Первый сеанс в момент t(0), длящийся в течение периода времени, осуществлялся для установления базиса субъекта, с которым можно сравнивать эффект соединения для получения стандартного отклонения 50. Установление базиса производится таким же образом, как упомянуто выше, с применением устройства и способа, отвечающих изобретению. В этом примере при установлении базиса субъект не находился под влиянием психотропного соединения, или вещества, или пищи 48. Затем субъекту доставлялось психотропное соединение, или вещество, или пища 49. Второй сеанс, длящийся в течение периода времени, осуществлялся в момент t(1). Этот второй сеанс происходил либо через день, например дни, либо через неделю, например недели, либо через месяц, например месяцы, после первого сеанса. Субъект, теперь находящийся под влиянием психотропного соединения, или вещества, или пищи, или плацебо, снова представляется повторяющимися звуковыми стимулами аналогично тому, как было описано ранее в отношении кратковременных (фармакокинетических) эффектов на фиг. 5а-с.
В некоторых вариантах осуществления при оценивании долговременного эффекта, например лечебного эффекта, эффект на реакции мозгового ствола (измеренные значения) можно усреднять по всему периоду времени для каждого сеанса.
Дополнительно и/или альтернативно могут дополнительно проводиться последовательно осуществляемые сеансы. Таким образом, можно изучать долговременный лечебный эффект психотропного соединения, или вещества, или пищи на субъект. Обычно эти сеансы происходят в течение периода времени порядка недель, но также могут занимать месяцы или годы.
Дополнительно и/или альтернативно осуществляемые затем сеансы измерения можно использовать для установления базиса субъекта.
Дополнительно и/или альтернативно каждый проведенный сеанс измерения можно оценивать в реальном времени. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретения при оценивании реакции мозгового ствола в каждом сеансе в реальном времени усредненную реакцию по всему сеансу можно устанавливать и использовать для долговременного оценивания эффекта.
Полный сеанс измерения в некоторых вариантах осуществления может длиться около 40 мин в зависимости от используемых звуковых стимулов. В некоторых вариантах осуществления сеанс можно сократить путем фокусирования звуковых стимулов таким образом, чтобы каждая последовательность включала в себя меньше звуковых импульсов, тесно связанных с нейронами, представляющими интерес.
Время измерения согласно изобретению может оставаться коротким в вариантах осуществления, поскольку можно не отказываться от недостаточных измерений в течение сеанса измерений, что обычно делалось ранее. Напротив, вследствие большого объема звуковых стимулов, представляемых субъекту в ходе сеанса, поврежденные данные можно отбрасывать в процессе анализа. Поврежденные данные можно идентифицировать путем сравнения измеренных значений с порогами, чтобы они находились в своем типичном диапазоне.
Пример, приведенный на фиг. 6b, иллюстрирует долговременный эффект на 11 субъектах с диагнозом ADHD и представленных разными лекарственными препаратами. Белый квадрат представляет базис или стандартное отклонение каждого субъекта, тогда как черный прямоугольник представляет активацию состояния поперечной реакции мозгового ствола в более позднем сеансе, когда индивид проходит лечение с использованием лекарственного лечения. Из графика следует, что лекарственное лечение, в отношении которого известно, что оно производит эффект на субъекты с диагнозом ADHD, снижает усредненную активность состояния поперечной реакции мозгового ствола для соответствующих нейронов. Напротив, лекарственные препараты, известные своим эффектом на субъекты с диагнозом депрессия, в данном случае повышают активность усредненного состояния поперечной реакции мозгового ствола.
Варианты осуществления изобретения предусматривают регистрацию билатеральной активности, в смысле индуцированных реакций обоих полушарий мозгового ствола, ипсилатеральной активности, в смысле активности только одного полушария при стимуляции, контралатеральной активности, в смысле активности полушария, которому звуки не представляются, или любые комбинации упомянутых условий. Таким образом, комплексные поперечные и топографические профили реакции можно устанавливать по отношению к конкретному исследуемому состоянию.
Это может проводиться путем представления одних и тех же стимулов либо одновременно в оба уха, либо попеременно в одно и другое ухо. Альтернативно, разные звуки стимулы можно использовать для каждого уха.
Эти профили реакции с поперечной вариацией обеспечивают возможность исследовать и определять, как определенное вводимое вещество влияет на функцию заданной топографической позиции в мозговом стволе. Например, можно показать, что определенное вещество влияет только на одну сторону мозгового ствола. Например, вещество активирует правую сторону мозгового ствола, а не левую сторону. Вышеописанную регистрацию билатеральной активности, ипсилатеральной активности или контра-латеральной активности можно обеспечить путем единовременного стимулирования только одного из ушей с одновременным измерением активности обеих сторон мозгового ствола, а также определением, как вещество влияет на эту реакцию. Отношение стимуляции левого/правого уха по отношению к левой/правой стороне мозгового ствола можно обеспечивать как данные измерений.
Фиг. 7 иллюстрирует пример произвольного топографического профиля 51 активности, в этом примере установленной слуховой активности мозгового ствола. Реакция в этом примере измеряется с использованием инициированной регистрации в течение периода времени 10 мс после стимула. Топография позволяет исследовать, где определенное психотропное соединение, или вещество, или пища активно, и где может быть показан эффект. Это может осуществляться либо как кратковременный (фармако-кинетический) сеанс, либо в течение ряда измерений долговременного лечебного эффекта. В обоих случаях индуцируется более чем один нейрон, и определяется состояние поперечной реакции мозгового ствола. Затем анализируется развитие состояния поперечной реакции мозгового ствола для более чем одного нейрона. Активность нейронов можно отмечать на одном и том же графике, чтобы показать, где психотропное соединение, или вещество, или пища имеет активный эффект, и как сохраняется эффект психотропного соединения, или вещества, или пищи. Топографический график также может показывать различия между реакциями в левой и правой сторонах.
На фиг. 7 сплошные линии 52 демонстрируют представление соответствующей усредненной электрофизиологической реакции левой стороны 53 (вверху) и правой стороны 54 (внизу) субъекта, не находящегося под влиянием вещества или соединения. Таким образом, эти две сплошные линии 52 представляют базис реакции мозгового ствола субъекта с левой и правой сторон 53, 54 соответственно. Пунктирные линии 55 демонстрируют левую 56 (вверху) и правую 57 (внизу) стороны реакции мозгового ствола субъекта через 20 мин после введения вещества. Можно видеть значительное снижение 58 амплитуды с левой стороны пика IV.
Кроме того, фиг. 7 также иллюстрирует более конкретно, как изменения активности вследствие доставки вещества на субъект изменяют только конкретные области мозгового ствола. В примере, показанном на фиг. 7, подвергается влиянию только конкретная группа нейронов с одной стороны мозгового ствола. Таким образом, топографическое представление, объединяющее тот факт, что субъект тестирования является своим собственным эталоном (использование немодифицированной последовательности звуковых импульсов и последующей модифицированной последовательности звуковых импульсов) с использованием индивидуального базиса (см. базисные кривые в сравнении с кривыми под воздействием вещества), причем выявление деталей с помощью топографического отображения высокого разрешения облегчает отслеживание эффекта соединений. Кроме того, комплексные звуковые стимулы чаще всего необходимы для обнаружения небольших девиаций в механизмах кодирования мозга, которые невозможно выявить с помощью стандартного слухового стимула.
Для наглядности показана кривая передачи звуковых стимулов в слуховой мозговой ствол 59. Уху 61 представляются первые звуковые стимулы 60, которые будут производить эффект на слуховой нерв 62; затем улитковые ядра 63; затем верхнюю оливу 64; затем поперечный лемниск 65; затем нижний бугорок 66 и, наконец, таламокортикальные структуры 67. Таким образом, звуковой стимул может, в этом примере, индуцировать реакции из нижнего мозгового ствола 69 в средний мозг 68.
Чтобы подчеркнуть важность использования субъекта в качестве его собственного эталона при проведении описанных здесь тестов, на фиг. 8а-с показан тест эффекта перорального лекарственного лечения метилфенидатом пациента с ADHD. В этом тесте каждая из последовательностей звуковых импульсов будет неоднократно представлять звуковые импульсы пациенту в течение 30 с, и для каждого звукового импульса, представленного субъекту, регистрируется соответствующий сигнал реакции. Затем сигнал реакции для каждого набора последовательности звуковых импульсов усредняется для получения индуцированной усредненной реакции мозгового ствола. Измерение начинается в момент t0 для безлекарственного контрольного измерения пациента (т. е. установления индивидуального базиса пациента). t1 - это время после перорального приема метилфенидата и переноса его в плазму.
На фиг. 8а показано измерение только с немодифицированными звуковыми импульсами, т. е. звуковыми стимулами, содержащими только одну последовательность, которая является последовательностью немодифицированных звуковых импульсов 72. Звуковые стимулы были дважды представлены субъекту (в моменты t0+0 и t0+60 с), были зарегистрированы соответствующие сигналы реакции, и были установлены индуцированные усредненные реакции 74а, 74b мозгового ствола. Это было сделано, когда пациент не находился под влиянием лекарственного лечения метилфенидатом, т. е. в базисе или в контрольном состоянии. В данном случае измеренная переменная является абсолютным значением 70 амплитуды пика III, измеренной в мкВ. После приема метилфенидата звуковые стимулы (та же 30-секундная последовательность немодифицированных звуковых импульсов 72) были представлены паци
енту при активном состоянии лекарства в момент t1+0 и снова в активном состоянии, когда лекарство метаболизировалось в момент t1+60 с. Оба раза были зарегистрированы соответствующие сигналы реакции, и были установлены индуцированные усредненные реакции 74с, 74d мозгового ствола. Это измерение не позволило установить обнаружимый эффект метилфенидата.
На фиг. 8b показано измерение только с модифицированными звуковыми импульсами, т. е. звуковыми стимулами, содержащими только одну последовательность, которая является последовательностью модифицированных звуковых импульсов 73. Звуковые стимулы были дважды представлены субъекту (в моменты t0+0 и t0+60 с), были зарегистрированы соответствующие сигналы реакции, и были установлены индуцированные усредненные реакции 75а, 75b мозгового ствола. Это было сделано, когда пациент не находился под влиянием лекарственного лечения метилфенидатом, т .е. в базисе или в контрольном состоянии. В данном случае измеренная переменная является абсолютным значением 71 амплитуды пика III, измеренной в мкВ. После приема метилфенидата звуковые стимулы (та же 30-секундная последовательность модифицированных звуковых импульсов 72) была представлена пациенту при активном состоянии лекарства в момент t1+0 и снова в активном состоянии, когда лекарство метаболизировалось в момент t1+60 с. Оба раза были зарегистрированы соответствующие сигналы реакции, и были установлены индуцированные усредненные реакции 75с, 75d мозгового ствола. Это измерение не позволило установить обнаружимый эффект метилфенидата.
На фиг. 8с показано измерение относительного эффекта 92 повторяющимися звуковыми стимулами, содержащими первую последовательность немодифицированных звуковых импульсов 76 и последующую вторую последовательность модифицированных звуковых импульсов 77. Звуковые стимулы были дважды представлены субъекту (в моменты t1+0 и t1+60 с). Для каждой последовательности звуковых стимулов были зарегистрированы соответствующие сигналы реакции, и были установлены индуцированные усредненные реакции 93, 94 мозгового ствола. Таким образом, были получены первый усредненный сигнал 93 реакции для каждой первой последовательности немодифицированных звуковых импульсов 76 и второй усредненный сигнал 94 реакции для каждой второй последовательности модифицированных звуковых импульсов 77. В момент t0+60 и в момент t1+0 с первый и второй усредненные сигналы 93, 94 реакции, соответствующие звуковым стимулам, представленным пациенту в моменты t0+0 и t0+60 с соответственно, сравнивались 78. Эти два звуковых стимула были представлены, когда пациент не находился под влиянием лекарственного лечения метилфенидатом, т. е. находился в контрольном состоянии или в базисе. Измеренная переменная представляется как процент усредненной индуцированной реакции мозгового ствола на модифицированную последовательность к усредненной индуцированной реакции 79а, 79b на немодифицированную последовательность. После приема метилфенидата одни и те же звуковые стимулы были представлены пациенту при активном состоянии лекарства в момент t1+0 и снова в активном состоянии, когда лекарство метаболизировалось в момент t1+60 с. Снова были зарегистрированы соответствующие сигналы реакции, и были установлены первый и второй усредненные сигналы 93, 94 реакции для каждой последовательности звуковых импульсов каждого из звуковых стимулов. Первый и второй усредненные сигналы 93, 94 реакции сравнивались 78 в моменты t1+60 с и t1+120 с. На этот раз удалось увидеть 79с, 79d обнаружимый эффект метилфенидата. Следовательно, можно сделать вывод, что для отслеживания эффекта, в этом случае метилфенидата, требуются представленные устройство и способ, отвечающие изобретению.
В дополнительном варианте осуществления, проиллюстрированном на фиг. 9, устройство или способ для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта используется для слепой идентификации вещества путем анализа картины мозга. Для этого более позднее состояние реакции мозгового ствола представляет собой комплексные данные, полученные с использованием вышеописанного способа, где субъект тестирования является своим собственным эталоном, путем применения способа на основе звуковых стимулов, содержащих первую последовательность немодифициро-ванных звуковых импульсов и по меньшей мере одну последовательность модифицированных звуковых импульсов, причем вторая последовательность следует за первой последовательностью.
Способ можно осуществлять по-разному. Например, все 13 звуковых импульсов можно использовать в по меньшей мере двух последовательных последовательностях звуковых импульсов. Путем неоднократного представления звуковых стимулов субъекту будет получена 1000 комплексная картина индуцированного состояния поперечной реакции мозгового ствола, которая приводит к профилю реакции мозгового ствола (см. фиг. 1), выражающейся в активности популяции нейронов субъекта. За счет применения различных модуляций и/или модификаций к звуковым импульсам второй последовательности звуковых импульсов, т.е. сначала неоднократного прогона теста с первой модуляцией в течение определенного первого периода времени, затем снова с другой модуляцией в течение второго периода времени и затем с третьим типом модуляции и т. д. Сравнивая регистрируемые профили с данными из базы 1010 данных, содержащей информацию из множества профилей, полученных от большой группы субъектов, находящихся под влиянием разных психотропных соединений, веществ или продуктов питания, можно найти 1020 перекрытие между профилем субъекта и компилированными данными в базе данных. Перекрытие будет указывать, под влиянием какого активного психотропного соединения или вещества находится 1030 тестируемый субъект.
Тестирование может быть сосредоточено на конкретном психотропном соединении, или веществе, или продукте питания, или их группе, включая в себя только звуковые стимулы и модификации звуковых стимулов, в отношении которых известно, что они индуцируют состояние поперечной реакции мозгового ствола для конкретного психотропного соединения, или вещества, или группы психотропных соединений или веществ.
Тот же способ можно использовать для получения профилей мозгового ствола пациентов и идентификации соответствующего лечения, т. е. конкретного лекарства, в отношении которого известно, что оно дает положительные эффекты. Это можно делать, получая профиль 1000 картины мозгового ствола пациента и сравнивая 1010 его с базой данных известных картин и фармацевтических лекарств, в отношении которых известно, что они производят положительный лечебный эффект на пациента с конкретным типом профиля картины мозгового ствола.
Сравнение будет давать перекрытие 1020, которое можно использовать, в первую очередь, для идентификации пригодного лекарства для пациента с профилем 1030 картины мозгового ствола. Это может помогать практикующему медицинскому работнику повышать терапевтическую эффективность терапии за счет выбора наиболее эффективного лекарства и/или дозировки для конкретного пациента. Следовательно, можно обеспечить сокращение времени, затрачиваемого на пробное применение различных лекарств к пациенту, прежде чем будет найдено то, которое хорошо работает. Таким образом, сокращается время, в течение которого пациент может испытывать страдания вследствие применения неправильного лекарственного лечения и/или дозировки или использования лекарственного лечения и/или дозировки с низким эффектом. Это также может способствовать снижению риска возникновения у пациента побочных эффектов.
Эти способы описаны здесь в качественном отношении, но изобретение также можно использовать для проведения такого же количественного тестирования.
Способ может содержать модификацию звуковых импульсов, образующих вторую последовательность звуковых импульсов, содержащую добавление шума до, после или поверх каждого звукового импульса последовательности звуковых импульсов; и/или путем увеличения и/или уменьшения частоты и/или амплитуды второй последовательности звуковых импульсов.
Способ может содержать обеспечение опорного значения для состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта на основании первого сигнала реакции.
Способ может содержать обнаружение второго сигнала реакции, соответствующего по меньшей мере одной второй последовательности звуковых импульсов, и сравнение первого сигнала реакции с опорным значением субъекта для определения состояния поперечной реакции мозгового ствола.
Способ может содержать неоднократную генерацию и отправку звуковых стимулов, содержащих по меньшей мере две последовательные последовательности звуковых импульсов, на субъект, не находящийся под влиянием психотропного соединения, или вещества, или пищи, и, таким образом, установление базиса состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта на вторую последовательность звуковых импульсов.
Способ может содержать неоднократную генерацию и отправку звуковых стимулов на субъект и мониторинг и определение развития состояния реакции мозгового ствола субъекта путем сравнения текущего состояния реакции мозгового ствола с базисом в реальном времени в ходе сеанса измерения, длящегося первый период времени, причем развитие состояния реакции мозгового ствола субъекта сравнивается с базисом субъекта.
Способ может содержать определение кратковременного эффекта или влияния психотропного соединения, или вещества, или пищи, или плацебо на субъект.
Способ может содержать неоднократную генерацию и отправку звуковых стимулов на субъект в ходе первого сеанса измерения и затем в течение второго периода времени по меньшей мере, второго сеанса измерения, происходящего в более поздний момент, причем развитие состояния реакции мозгового ствола субъекта определяется в течение второго периода времени путем сравнения текущего состояния реакции мозгового ствола с ранее установленной базисом субъекта.
Способ может содержать определение долговременного лечебного эффекта или влияния психотропного соединения, или вещества, или пищи, или плацебо на субъект.
Способ может содержать одновременный мониторинг разных реакций нейронов на разные звуковые стимулы.
Согласно способу обнаруженное состояние поперечной реакции мозгового ствола субъекта может представлять собой профиль состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта.
Способ может содержать сравнение профиля субъекта с базой данных, содержащей множество профилей, для определения, находится ли субъект под влиянием психотропного соединения, или вещества, или пищи.
Способ может содержать количественное определение психотропного соединения, или вещества, или пищи.
Согласно варианту осуществления машиночитаемый носитель, на котором реализована компьютерная программа для обработки компьютером, например, содержащимся в вышеописанной системе,
предусмотрен для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы, причем компьютерная программа содержит множество сегментов кода, содержащих первый сегмент кода для неоднократного представления субъекту звукового стимула, индуцирующего картины реакции нейронов, причем звуковой стимул содержит первую и по меньшей мере вторую, следующую за ней, последовательность звуковых импульсов; второй сегмент кода для индуцирования первого сигнала реакции первой последовательностью звуковых импульсов и индуцирования второго сигнала реакции второй последовательностью звуковых импульсов; третий сегмент кода для обнаружения сигнала реакции мозгового ствола, связанного с картинами реакции нейронов; и четвертый сегмент кода для определения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола на основании сравнения между первым и вторым сигналами реакции.
Компьютерная программа может быть обеспечена для осуществления вышеописанного способа.
Применение или способ применения системы аудиометрии реакции мозгового ствола, или вышеописанной системы, или вышеописанного способа может обеспечиваться для обнаружения эффекта вещества на мозг человека на основании различий в полученных реакциях. В качестве вещества может выступать психотропное соединение и эффект, вызванный психотропным соединением. В качестве вещества может выступать пища и эффект, вызванный пищей. В качестве вещества может выступать медицинское лекарство и эффект, вызванный медицинским лекарством. В качестве вещества может выступать химическое вещество, вводимое человеку, и эффект, вызванный химическим веществом. В качестве вещества может выступать соединение растительного происхождения и эффект, вызванный соединением растительного происхождения. В качестве вещества может выступать газ, вдыхаемый человеком, и эффект, вызванный газом. В качестве вещества может выступать благовоние, воздействию которого подвергается человек, и эффект, вызванный благовонием.
Применение или способ применения может содержать определение, когда человек начинает ощущать эффект. Эффект можно определить до того, как субъект узнает об эффекте.
Применение или способ применения системы аудиометрии реакции мозгового ствола, или вышеописанной системы, или вышеописанного способа может обеспечиваться для обнаружения, когда лекарственное лечение производит эффект на человека. Лекарственное лечение может представлять собой лекарственное лечение ADHD, и эффект обнаруживается путем обнаружения снижения средней активности состояния поперечной реакции мозгового ствола для конкретных нейронов.
Применение или способ применения системы аудиометрии реакции мозгового ствола, или вышеописанной системы, или вышеописанного способа может обеспечиваться для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта для слепой идентификации вещества путем анализа картины мозга.
Применение или способ применения системы аудиометрии реакции мозгового ствола, или вышеописанной системы, или вышеописанного способа может обеспечиваться для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений, или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.
Настоящее изобретение описано выше со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Однако в объеме изобретения возможны и другие варианты осуществления, отличные от вышеописанных. В объеме изобретения можно обеспечить этапы способа, отличные от описанных выше, для осуществления способа аппаратными или программными средствами. Разные признаки и этапы изобретения могут сочетаться в комбинациях, отличных от описанных. Объем изобретения ограничен только нижеследующей формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Устройство для обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы, содержащее
блок генерации звукового стимула (10), содержащего первую последовательность немодифициро-ванных звуковых импульсов (11) и по меньшей мере одной второй следующей за ней последовательности модифицированных звуковых импульсов (12), и отправки в течение упомянутого периода времени идентичного звукового стимула (10) упомянутому субъекту для индуцирования упомянутой картины реакции нейронов;
блок обнаружения первого сигнала (90) реакции мозгового ствола, связанного с упомянутыми картинами реакции нейронов, вызванного упомянутой первой последовательностью звуковых импульсов (11), и по меньшей мере одного второго сигнала (91) реакции мозгового ствола, связанного с упомянутыми картинами реакции нейронов, вызванными упомянутой второй следующей за ней последовательностью модифицированных звуковых импульсов (12);
блок хранения информации на основании упомянутых сигналов реакции мозгового ствола; и
блок определения в течение упомянутого периода времени упомянутых состояний (14) поперечной
реакции мозгового ствола для каждого из упомянутого звукового стимула (10), причем упомянутые состояния (14) поперечной реакции мозгового ствола являются относительными значениями, полученными посредством сравнения (13) упомянутого первого сигнала (90) реакции мозгового ствола и упомянутого по меньшей мере одного второго сигнала (91) реакции мозгового ствола на упомянутый звуковой стимул
(10).
2. Устройство по п.1, в котором упомянутый блок генерации выполнен с возможностью генерировать упомянутую первую последовательность звуковых импульсов, содержащую последовательность заранее определенных и фиксированных звуковых импульсов, содержащую по меньшей мере один звуковой импульс, сконфигурированный для индуцирования активности по меньшей мере одного из упомянутых нейронов в мозговом стволе и после повторения, и упомянутые звуковые импульсы индуцируют активность упомянутой популяции нейронов мозгового ствола упомянутого субъекта.
3. Устройство по п.1 или 2, в котором упомянутый блок генерации выполнен с возможностью генерировать упомянутую вторую последовательность звуковых импульсов, содержащую по меньшей мере один модифицированный звуковой импульс упомянутой первой последовательности звуковых импульсов, и упомянутая модификация упомянутых звуковых импульсов, формирующая вторую последовательность звуковых импульсов, содержит добавление шума до, после или поверх каждого звукового импульса упомянутой последовательности звуковых импульсов; и/или осуществляется посредством повышенной и/или сниженной частоты и/или амплитуды упомянутой второй последовательности звуковых импульсов по сравнению с упомянутой первой последовательностью звуковых импульсов.
4. Устройство по любому из предыдущих пунктов, в котором упомянутый блок обнаружения дополнительно выполнен с возможностью обеспечения опорного сигнала состояния в упомянутом звуковом стимуле (10) для упомянутого состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта.
5. Устройство по любому из пп.1-4, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью обнаружения развития упомянутых состояний поперечной реакции мозгового ствола в течение упомянутого периода времени.
6. Устройство по пп.1-5, в котором упомянутый блок анализа дополнительно выполнен с возможностью определения среднего первого сигнала реакции мозгового ствола из первой последовательности звуковых стимулов и по меньшей мере одного среднего второго сигнала реакции мозгового ствола из упомянутой по меньшей мере второй последовательности звуковых стимулов, когда каждая из первой и по меньшей мере второй последовательности звуковых стимулов содержит множество звуковых импульсов.
7. Устройство по любому из пп.1-6, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью мониторинга разных реакций нейронов на разные звуковые стимулы одновременно.
8. Устройство по п.1, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью сравнения профиля упомянутой картины с известным профилем из базы данных, содержащей множество известных профилей, и определения, находится ли упомянутый субъект под влиянием психотропного соединения или вещества, или пищи.
9. Устройство по п.8, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью качественного и/или количественного определения упомянутого психотропного соединения или вещества, или пищи.
10. Устройство по п.1, в котором упомянутый блок анализа выполнен с возможностью сравнения упомянутого профиля картины с известным профилем из базы данных, содержащей множество известных профилей, и для определения эффективной терапии и/или лечения для упомянутого субъекта.
11. Система для обнаружения развития состояния поперечной реакции мозгового ствола субъекта, содержащая устройство по любому из пп.1-8, упомянутая система содержит вычислительное устройство, выполненное с возможностью устанавливать базис состояния поперечной реакции мозгового ствола упомянутого субъекта на основании сравнений упомянутого первого сигнала (90) реакции мозгового ствола и упомянутого по меньшей мере одного второго сигнала (91) реакции мозгового ствола упомянутого звукового стимула, повторяющегося в течение первого периода времени.
12. Система по п.11, содержащая блок генерации, выполненный с возможностью неоднократно генерировать и отправлять упомянутые звуковые стимулы в течение, по меньшей мере, упомянутого периода времени, являющегося вторым периодом времени, на упомянутый субъект после введения психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии, причем упомянутая система содержит блок анализа, выполненный с возможностью отслеживания и определения развития состояния реакции мозгового ствола субъекта, такого как в реальном времени, в ходе сеанса измерения, длящегося упомянутый второй период времени, и определение упомянутого развития состояния реакции мозгового ствола субъекта является сравнением текущего состояния поперечной реакции мозгового ствола с упомянутым базисом упомянутого субъекта.
13. Система по п.12, при этом упомянутый блок анализа выполнен с возможностью определения кратковременного эффекта или влияния психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии на упомянутое состояние ракции мозгового ствола субъекта.
14. Система по любому из пп.11 и 12, в которой блок генерации дополнительно выполнен с возможностью неоднократно генерировать и отправлять упомянутые звуковые стимулы на упомянутый
10.
субъект по меньшей мере во втором сеансе измерения, проводимом после первого сеанса, и упомянутый блок анализа выполнен с возможностью определять упомянутое развитие состояния реакции мозгового ствола субъекта путем сравнения упомянутого текущего состояния поперечной реакции мозгового ствола с упомянутым базисом упомянутого субъекта, причем упомянутый базис устанавливается в упомянутом первом сеансе измерения.
15. Система по п.14, в которой блок анализа дополнительно выполнен с возможностью определения долговременного лечебного эффекта или влияния психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо на упомянутое состояние реакции мозгового ствола субъекта.
16. Способ обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы, причем упомянутый способ содержит этапы, на которых
неоднократно представляют упомянутому субъекту идентичный звуковой стимул в течение упомянутого периода времени, индуцирующий упомянутые картины реакции нейронов, причем упомянутый звуковой стимул содержит первую последовательность немодифицированных звуковых импульсов и по меньшей мере одну вторую следующую за ней последовательность модифицированных звуковых импульсов, при этом
упомянутая первая последовательность немодифицированных звуковых импульсов индуцирует первый сигнал реакции мозгового ствола и упомянутая по меньшей мере одна вторая последовательность модифицированных вторых импульсов индуцирует второй сигнал реакции мозгового ствола,
регистрируют упомянутые первый и второй сигналы реакции, связанные с упомянутыми картинами реакции нейронов, и
определяют упомянутые состояния поперечной реакции мозгового ствола неоднократно в течение упомянутого периода времени как относительные значения на основании сравнения между упомянутыми первым и вторым сигналами реакции мозгового ствола каждого из упомянутого звукового стимула.
17. Способ по п.16, содержащий этап, на котором регистрируют развитие упомянутых состояний поперечной реакции мозгового ствола в течение упомянутого периода времени.
18. Способ по пп.16-17, содержащий этап, на котором определяют средний первый сигнал реакции мозгового ствола и, по меньшей мере, средний второй сигнал реакции мозгового ствола, когда упомянутая первая и упомянутая, по меньшей мере, вторая последовательность звуковых стимулов содержат множество звуковых импульсов.
19. Способ по любому из пп.16-18, содержащий этап, на котором обнаруживают упомянутое состояние поперечной реакции мозгового ствола субъекта, которое является профилем картины состояния поперечной реакции мозгового ствола упомянутого субъекта.
20. Способ по п.19, содержащий этапы, на которых сравнивают упомянутый профиль картины с известным профилем из базы данных, содержащей множество известных профилей, и определяют, находится ли упомянутый субъект под влиянием психотропного соединения или вещества, или пищи.
21. Способ по п.20, содержащий этап, на котором количественно и/или качественно определяют упомянутое психотропное соединение, или вещество, или пищу.
22. Способ по п.19, содержащий этапы, на которых сравнивают упомянутый профиль картины с известным профилем из базы данных, содержащей множество известных профилей, и определяют эффективную терапию и/или лечение для упомянутого субъекта.
23. Способ по любому из пп.16-19, дополнительно содержащий этап, на котором устанавливают базис состояния поперечной реакции мозгового ствола упомянутого субъекта, неоднократно генерируя и отправляя в течение первого периода времени упомянутые звуковые стимулы, содержащие упомянутую первую последовательность звуковых импульсов и, по меньшей мере, упомянутые вторые последующие последовательности модифицированных звуковых импульсов, на упомянутый субъект, не находящийся под влиянием психотропного соединения или вещества, или пищи, или терапии.
24. Способ по п.23, дополнительно содержащий этапы, на которых генерируют и отправляют неоднократно упомянутые звуковые стимулы в течение, по меньшей мере, второго периода времени на упомянутый субъект после введения психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии, производят мониторинг и определение упомянутого развития состояния реакции мозгового ствола субъекта в реальном времени в ходе сеанса измерения, длящегося упомянутый второй период времени, и при определении упомянутого развития состояния реакции мозгового ствола субъекта сравнивают текущее состояние поперечной реакции мозгового ствола с упомянутым базисом упомянутого субъекта.
25. Способ по п.24, содержащий этап, на котором определяют кратковременный эффект или влияние психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии на упомянутое состояние реакции мозгового ствола субъекта.
26. Способ по п.23, содержащий этапы, на которых производят упомянутые неоднократные генерацию и отправку упомянутых звуковых стимулов на упомянутый субъект по меньшей мере во втором сеансе измерения после упомянутого первого сеанса, определяют упомянутое развитие состояния реакции мозгового ствола субъекта, сравнивая упомянутое текущее состояние поперечной реакции мозгового
17.
ствола с упомянутым базисом упомянутого субъекта, причем упомянутый базис устанавливается в упомянутом первом сеансе измерения.
27. Способ по п.26, содержащий этап, на котором определяют долговременный лечебный эффект или влияние психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо на упомянутое состояние реакции мозгового ствола субъекта.
28. Способ по п.24 или 26, содержащий этапы, на которых устанавливают упомянутый базис в течение упомянутого первого периода времени, когда упомянутый субъект не находится под влиянием психотропного соединения или вещества, или пищи, или терапии, проводят измерения состояний поперечной реакции мозгового ствола в течение упомянутого второго периода времени после введения психотропного соединения или вещества, или пищи, или плацебо, или терапии в упомянутый субъект.
29. Машиночитаемый носитель, в котором содержится компьютерная программа для обработки компьютером, для обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта в течение периода времени как функции картин индуцированной реакции популяции нейронов на звуковые стимулы, причем компьютерная программа содержит множество сегментов кода, содержащих
первый сегмент кода для неоднократного представления упомянутому субъекту идентичного звукового стимула, индуцирующего упомянутые картины реакции нейронов, причем упомянутый звуковой стимул содержит первую последовательность звуковых импульсов и, по меньшей мере, вторую следующую за ней последовательность модифицированных звуковых импульсов,
второй сегмент кода для измерения первого сигнала реакции мозгового ствола, индуцированного упомянутой первой последовательностью звуковых импульсов, и второго сигнала реакции мозгового ствола, индуцированного упомянутой второй последовательностью модифицированных звуковых импульсов,
третий сегмент кода для обнаружения упомянутых первого и второго сигналов реакции мозгового ствола, связанного с упомянутыми картинами реакции нейронов, и
четвертый сегмент кода для неоднократного определения в течение упомянутого периода времени упомянутых состояний поперечной реакции мозгового ствола как относительных значений для каждого звукового стимула на основании сравнения между упомянутыми первым и вторым сигналами реакции мозгового ствола упомянутого звукового стимула.
30. Применение способа по любому из пп.16-28 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека на основании различий в полученных состояниях реакции мозгового ствола.
31. Применение устройства по любому из пп.1-10 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека на основании различий в полученных состояниях реакции мозгового ствола.
32. Применение системы по любому из пп.11-15 для обнаружения эффекта вещества на мозг человека на основании различий в полученных состояниях реакции мозгового ствола.
33. Применение способа по любому из пп.16-28 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека, причем упомянутое вещество представляет собой лекарственное средство, такое как лекарственное средство от синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (ADHD), или психотропные соединения, или пищу.
34. Применение способа по любому из пп.16-28 для обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта для слепой идентификации вещества посредством анализа картины мозга.
35. Применение по п.34 для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.
36. Применение устройства по любому из пп.1-10 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека, причем упомянутое вещество представляет собой медицинское средство, такое как средство от ADHD, или психотропные соединения, или пищу.
37. Применение устройства по любому из пп.1-10 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека для слепой идентификации вещества путем анализа картины мозга.
38. Применение по п.37 для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.
39. Применение системы по любому из пп.11-15 для обнаружения эффекта воздействия вещества на мозг человека, причем упомянутое вещество представляет собой лекарственное средство, такое как средство от ADHD, или психотропные соединения, или пища.
40. Применение системы по любому из пп.11-15 для обнаружения состояний поперечной реакции мозгового ствола субъекта для слепой идентификации вещества путем анализа картины мозга, и/или упомянутое применение служит для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.
41. Применение по п.40 для мониторинга нейрофизиологических эффектов психотропных соединений или вещества, или пищи, или терапии в реальном времени.
30.
310
320
330
Фиг. 3
Фиг. 4с
Фиг. 6b
Фиг. 8с
1000 1010
1020
1030
Фиг. 9
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026021
- 1 -
026021
- 1 -
026021
- 1 -
026021
- 1 -
026021
- 4 -
026021
- 23 -
026021
- 24 -
026021
- 25 -
026021
- 27 -
026021
- 28 -