|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 13, 81 и 15 и где указанная легкая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 16, 17 и 18. 2. Комбинация по п.1, где указанное антитело является химерным или гуманизированным антителом. 3. Комбинация по п.1 или 2, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66, и где указанная легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы SEQ ID NO: 62 и 64. 4. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело состоит из легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62; и тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66. 5. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической комбинации по любому из пп.1-4. 6. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят одновременно. 7. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят по отдельности.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 13, 81 и 15 и где указанная легкая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 16, 17 и 18. 2. Комбинация по п.1, где указанное антитело является химерным или гуманизированным антителом. 3. Комбинация по п.1 или 2, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66, и где указанная легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы SEQ ID NO: 62 и 64. 4. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело состоит из легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62; и тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66. 5. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической комбинации по любому из пп.1-4. 6. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят одновременно. 7. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят по отдельности.
Евразийское 026008 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201100869
(22) Дата подачи заявки
2009.11.27
(51) Int. Cl.
A61K39/00 (2006.01) A61K31/00 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СПЕЦИФИЧЕСКИ
РАСПОЗНАЮЩЕЕ CD38 АНТИТЕЛО И ЦИКЛОФОСФАМИД, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ
(56) ЕР-А-1914242
WO-A-2006099875 WO-A-9962526
ELLIS JONATHAN H. ET AL.: "Engineered anti-CD38 monoclonal antibodies for immunotherapy of multiple myeloma", JOURNAL OF IMMUNOLOGY, AMERICAN ASSOCIATION OF IMMUNOLOGISTS, US, vol. 155, no. 2, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 925-937, XP002146232, ISSN: 0022-1767, the whole document
PEIPP M. ET AL.: "FULLY HUMAN CD38
ANTIBODIES EFFICIENTLY TRIGGER ADCC
AND CDC OF MULTIPLE MYELOMA AND
PLASMA CELL LEUKEMIA CELLS", INTERNET CITATION, [Online] XP002473215, Retrieved from the Internet: URL:http://www.genmab.com/upload/ poster_ash_2005_monday_05-12-2005.pdf> [retrieved on 2008-03-18], the whole document
PEIPP M. ET AL.: "FULLY HUMAN CD38 ANTIBODIES EFFICIENTLY TRIGGER ADCC OF MULTIPLE MYELOMA CELL LINES AND
PRIMARY TUMOR CELLS", BLOOD, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, US, vol. 106, no. 11, PART 01, 1 November 2005 (2005-11-01), page 944A, ABSTRACTNO. 3377, XP009069301, ISSN: 0006-4971, the whole document & PEIPP M. ET AL.: "Fully human CD38 antibodies efficiently trigger ADCC of multiple myeloma cell lines and primary
tumor cells", BIOSIS, 1 January 1900 (1900-01-01), XP002389878
URUSHIZAKI I.: "RECENT VIEW
OF TUMOR DORMANCY THERAPY", BIOTHERAPY, KANI SHOBO, TOKYO, JP, vol. 17, no. 4, 1 July 2003 (2003-07-01), pages 331-338,
XP009025509, ISSN: 0914-2223, abstract
WO-A-2004026337
(57) Предложены фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, а также способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту указанной фармацевтической комбинации.
Изобретение относится к комбинациям моноклональных антител, направленным против CD38 и циклофосфамида, известным под товарным названием цитоксан (cytoxan) (или неозар (neosar)), которые являются терапевтически применимыми для лечения опухолевых заболеваний.
CD38 является трансмембранным гликопротеином типа II массой 45 кДа с длинным С-концевым внеклеточным доменом и коротким N-концевым цитоплазматическим доменом. Белок CD38 является бифункциональным экзоферментом, который может катализировать превращение НАД+ в циклическую АДФ-рибозу (cADPR), а также гидролизует cADPR до АДФ-рибозы. CD38 является положительно регулируемым и вовлечен во многие гемопоотические злокачественные опухоли.
Моноклональные специфически распознающие CD38 антитела 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 и 38SB39, описывают в заявке РСТ WO 2008/047242. Указанные антитела против CD38 способны убивать CD38+ клетки посредством трех различных цитотоксических механизмов, индукции апопто-за, антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности (CDC). Кроме того, данные антитела способны напрямую индуцировать апоптоз CD38+ клеток даже в отсутствие стромальных клеток или стромальных цитокинов. Диклофосфамид является алкилирующим средством, применяемым в химиотерапии. В настоящее время существует потребность в новых и эффективных лекарственных средствах, которые можно применять в терапии злокачественных опухолей.
К настоящему времени обнаружено, в том числе для настоящего изобретения, что эффективность гуманизированных антител против CD38 можно значительно улучшать, когда их вводят в сочетании по меньшей мере с одним веществом, которое терапевтически применимо в лечении злокачественных опухолей и обладает механизмом, идентичным или отличающимся от такового у гуманизированных антител против CD38, и которое ограничивают в настоящем изобретении циклофосфамидом.
Термин "антитело" применяют в настоящем документе в самом широком смысле, и он, в частности, охватывает моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела) любого изо-типа, такого как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, химерные антитела и фрагменты антител. Типичное IgG антитело содержит две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи, соединенные дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константную область и вариабельную область. Каждая вариабельная область содержит три сегмента, называемые "определяющими комплементарность областями" ("CDR") или "гипервариабельными областями", которые преимущественно отвечают за связывание эпитопа антигена. Как правило, их обозначают как CDR1, CDR2 и CDR3, нумеруя последовательно от N-конца. Более высококонсервативные части вариабельных областей вне CDR называют "каркасные области".
Как применяют в настоящем документе, "Ун" или "VH" относится к вариабельной области имму-ноглобулиновой тяжелой цепи антитела, включая тяжелую цепь Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' или F(ab')2 фрагмента. Указание на "VL" или "VL" относится к вариабельной области иммуноглобулиновой легкой цепи антитела, включая легкую цепь Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' или F(ab')2 фрагмента.
Антитело 38SB13 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 50, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 38, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 4, 5 и 6.
Антитело 38SB18 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 52, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 40, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 7, 8 и 9, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 10, 11 и 12.
Антитело 38SB19 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 54, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 42, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 13, 81 и 15, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 16, 17 и 18.
Антитело 38SB30 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 56, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 44, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 19, 20 и 21, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 22, 23 и 24.
Антитело 38SB31 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 58, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 46, указанную тяжелую цепь, содер
жащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 25, 26 и 27, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 28, 29 и 30.
Антитело 38SB39 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 60, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 48, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 31, 32 и 33, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных CDR, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 34, 35 и 36.
Гибридомные клеточные линии, продуцирующие антитела мыши против CD38 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 и 38SB39 хранят в American Type Culture Collection (10801 University Bid, Manassas, VA, 20110-2209, USA) на 21 июня 2006 г. под номерами РТА-7667, РТА-7669, РТА-7670, РТА-
7666, РТА-7668 и РТА-7671 соответственно (как описано в WO 2008/047242).
Как применяют в настоящем документе, термин "гуманизированное антитело" относится к химерному антителу, которое содержит минимальную последовательность, выделенную из не принадлежащего человеку иммуноглобулина. Целью гуманизации является снижение иммуногенности гетерологичного антитела, такого как антитело мыши, для введения человеку одновременно с поддержанием полной аффинности и специфичности связывания антигена антителом. Гуманизированные антитела или адаптированные для неотторжения другими млекопитающими антитела можно получать с применением нескольких технологий, таких как ремоделирование поверхности и пересадка CDR. Как применяют в настоящем документе, в технологии ремоделирования поверхности применяют комбинацию молекулярного моделирования, статистического анализа и мутагенеза для изменения поверхности не-CDR вариабельных областей антитела для того, чтобы делать их схожими с поверхностями известных антител хозяина-мишени. Технология пересадки CDR включает замены определяющих комплементарность областей, например, антитела мыши, на каркас домена человека, например, см. WO 92/22653. Гуманизированные химерные антитела предпочтительно обладают константными областями и вариабельными областями, иными, чем определяющие комплементарность области (CDR), выделенные по существу или исключительно из соответствующих регионов антитела человека, и CDR, выделенные по существу или исключительно из млекопитающего, иного, чем человек.
Стратегии и способы ремоделирования поверхности антител и другие способы снижения иммуно-генности антител внутри различных хозяев описывают в патенте США 5639641, который в настоящем документе включен в полном объеме в качестве ссылки. Антитела можно гуманизировать с применением множества других техник, включая пересадку CDR (ЕР 0239400; WO 91/09967; патенты США № 5530101 и 5585089), ремоделирование поверхности ("veneering") или ремоделирование поверхности ("resurfacing") (ЕР 0592106; ЕР 0519596; Padlan E.A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Stud-nicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A. et al., 1994, PNAS, 91: 969-973), перестановку цепей (патент США № 5565332) и идентификацию свободных остатков (PCT/US2008/074381). Антитела человека можно получать посредством множества известных в данной области способов, включая фаговый дисплей. Также см. патенты США № 4444887, 4716111, 5545806 и 5814318; и публикации международных патентных заявок под номерами WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 и WO 91/10741 (указанные ссылки включены в полном объеме в качестве ссылок).
Антитела против CD38 в фармацевтической комбинации по настоящему изобретению являются гуманизированными антителами, распознающими CD38, и убивают CD38+ клетки посредством апоптоза, ADCC и CDC. В дополнительном варианте осуществления гуманизированные антитела по изобретению способны убивать указанные CD38+ клетки посредством апоптоза даже в отсутствие стромальных клеток или стромальных цитокинов.
Предпочтительным вариантом осуществления такого гуманизированного антитела является гуманизированное антитело 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 или 38SB39, или его эпитоп-связывающий фрагмент.
CDR антител 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 и 38SB39 идентифицируют посредством
моделирования и предсказывают их молекулярные структуры. Таким образом, в одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или его эпитоп-связывающему фрагменту, содержащему один или несколько CDR, обладающих аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 и 81. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 38SB13, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 4, 5 и 6. В другом предпочтительном варианте осуществле
ния предоставляют гуманизированную версию 38SB18, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 7, 8 и 9, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 10, 11 и 12. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 38SB19, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 13, 81 и 15, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 16, 17 и 18. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 38SB30, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементар-ность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 19, 20 и 21, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 22, 23 и 24. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 38SB31, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 25, 26 и 27, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 28, 29 и 30. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 38SB39, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 31, 32 и 33, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 34, 35 и 36.
В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, содержащим VH, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы SEQ ID NO: 66 и 72. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 38SB19, содержащее VH, обладающую аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID NO: 66. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 38SB31, содержащее VH, обладающее аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID NO: 72.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, содержащим VL, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы SEQ ID NO: 62, 64, 68 и 70. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 38SB19, содержащее VL, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы SEQ ID NO: 62 и 64. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 38SB31, содержащее VL, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы SEQ ID NO: 68 и 70.
Показано, что каждая из гуманизированных версий антител 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 и 38SB39 является в особенности подходящей в качестве противоракового средства. Их получение, физические свойства и выгодные фармакологические свойства описывают в WO 2008/047242, который в полном объеме включен в настоящий документ в качестве ссылки. Как правило, применяемые для лечения человека дозы, зависящие от характерных для подвергнутого лечению индивидуума факторов, составляют от 1 до 150 мг/кг, вводимых перорально, или от 1 до 150 мг/кг, вводимых внутривенно.
Циклофосфамид (Cytoxan(r)) является алкилирующим средством из группы азотистых ипритов, применяемым для лечения различных злокачественных опухолей. Он является пролекарством, которое в печени превращается в активную форму, обладающую химиотерапевтической активностью. Циклофос-фамид как алкилирующее средство предотвращает деление клеток преимущественно посредством образования поперечных сшивок цепей ДНК, в конечном итоге приводящих к гибели клеток. Циклофосфа-мид доступен в пероральных и парентеральных составах.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая антитела против CD38 в сочетании, по меньшей мере, с циклофосфамидом. Так как активность продукта зависит от применяемых доз, то можно применять более низкие дозы и повышать активность, в то же время снижая явление токсичности. Улучшенную эффективность комбинации по изобретению можно демонстрировать посредством определения терапевтического синергизма. Комбинация проявляет терапевтический синергизм, если она терапевтически лучше лучшего средства в исследовании, применяемого в отдельности в своей максимально переносимой дозе или в своей наиболее высокой тестируемой дозе, когда нельзя дос
тигнуть токсичности в видах животных. Данную эффективность можно количественно определять, например, посредством log10 гибели клеток, который определяют по следующей формуле:
log10 гибели клеток = Т-С (сутки)/3,32хТ
в которой Т-С представляет задержку роста опухоли, которая является средней величиной времени в сутках для опухолей в группе подвергнутых лечению (Т) и опухолей из контрольной группы (С) для достижения заранее определенной величины (например, 1 г);
Td представляет время в сутках, необходимое для удвоения объема опухоли в контрольных животных [Т.Н. Corbett et al., Cancer, 40: 2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al. , Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17: 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)].
Продукт считают активным, если log10 гибели клеток больше или равен 0,7. Продукт считают очень активным, если log10 гибели клеток больше или равен 2,8.
В некоторых случаях, когда продолжительность лечения составляет более 10 дней и отличается между 2 соединениями, оцениваемыми в комбинации, вычисляют логарифм суммарной гибели клеток: log10 суммарной гибели клеток = (Т-С) - продолжительность лечения^^х^.
Активность признают, когда логарифм суммарной гибели клеток больше или равен 0.
Комбинация проявляет терапевтический синергизм, когда log10 гибели клеток больше, чем значение log10 лучшего компонента в отдельности при его максимальной переносимой дозе или наиболее высокой тестируемой дозе.
Эффективность комбинации в отношении солидных опухолей можно определять экспериментально следующим образом: подвергаемым эксперименту животным, как правило, мышам, подкожно билатерально пересаживали от 30 до 60 мг фрагмента опухоли в день 0. Имеющих опухоли животных рандоми-зировали, основываясь на размере их опухоли до подвергания различным обработкам и проверкам. Когда опухоли достигали заранее определенного в зависимости от типа опухоли размера после пересадки, начинали химиотерапию, и каждый день обследовали животных. Различные группы животных взвешивали ежедневно в течение лечения до достижения максимальной потери веса и последующего полного восстановления веса. Затем группы взвешивали один или два раза в неделю до окончания исследования.
Опухоли измеряют от 1 до 5 раз в неделю в зависимости от времени удвоения опухоли, пока опухоль не достигнет приблизительно 2 г или пока животное не умрет (если это произойдет до того, как опухоль достигнет 2 г). Животных подвергали вскрытию непосредственно после умерщвления или смерти.
Противоопухолевую активность определяли по различным учитываемым параметрам.
Результаты, полученные с комбинацией hu38SB19 и примененного в своей оптимальной дозе цик-лофосфамида, указаны в настоящем документе в качестве примеров.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинации по изобретению.
Компоненты, из которых состоит комбинация, можно вводить одновременно, почти одновременно, раздельно или распределяя в течение периода времени таким образом, чтобы достигать максимальной эффективности комбинации; для каждого введения можно варьировать его продолжительность от быстрого введения до длительной перфузии.
В результате, для целей настоящего изобретения, комбинации не ограничивают исключительно теми, которые получают посредством физического объединения компонентов, а также теми, которые допускают раздельное введение, которое может являться одновременным или распределенным в течение периода времени.
Композиции по изобретению предпочтительно являются композициями, которые можно вводить парентерально. Однако данные композиции можно вводить перорально, подкожно или интраперитоне-ально в случае локальных местных способов терапии.
Композиции для парентерального введения, как правило, являются фармацевтически приемлемыми стерильными растворами или суспензиями, которые необязательно можно получать по мере необходимости во время применения. Для получения неводных растворов или суспензий можно применять природные растительные масла, такие как оливковое масло, сезамовое масло, или жидкий петролейный или инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора продукта в воде. Водные растворы являются подходящими для внутривенного введения в том случае, если рН является соответствующим образом отрегулированным, и полученный раствор является изотоническим, например, с существенным количеством хлорида натрия или глюкозы. Стерилизацию можно проводить посредством термообработки или любым другим способом, который не влияет на композицию неблагоприятно. Комбинации также могут иметь форму липосом или форму соединения с носителями, такими как циклодекстрины или полиэтиленгликоли.
Композиции для перорального, подкожного или интраперитонеального введения предпочтительно являются водными суспензиями или растворами.
В комбинациях по изобретению, применение компонентов которого может являться одновременным, раздельным или распределенным в течение периода времени, особенно благоприятным является то,
что количество гуманизированного антитела против CD38 представляет от 10 до 90% по массе комбинации, данное содержимое можно варьировать в соответствии с природой объединенного вещества, желаемой эффективностью и природой подвергнутой лечению злокачественной опухоли.
Комбинации по изобретению являются в особенности применимыми в лечении нескольких типов злокачественных опухолей, включая (но не ограничиваясь этим) следующие: карциномы и аденокарци-номы, включая таковые мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, головы и шеи, предстательной железы, почек, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи, и включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтические опухоли лимфо-идного происхождения, включая множественную миелому, лейкоз, острый и хронический лимфоцитар-ный (или лимфоидный) лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому (например, лимфому Беркитта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные (миелоидные или мие-лоцитарные) лейкозы и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, остеосаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, тератокарциному, пигментную ксеродерму, кератоакантому и семиному, и другие еще не определенные злокачественные опухоли, в которых экспрессируется CD38. В основном они являются применимыми для лечения лейкоза, лимфомы и злокачественных опухолей, устойчивых к общеупотребительным противораковым средствам, так как антитела против CD38 по изобретению обладают уникальным механизмом действия.
Таким образом, изобретение также относится к способу печения злокачественной опухоли, включающему введение указанных выше комбинаций нуждающемуся в этом пациенту. Пример.
В данном примере in vivo демонстрировали эффективность комбинации антитела против CD38/циклофосфамид по изобретению для ингибирования роста опухоли.
Выбранная модель опухоли являлась трансплантируемой клеточной линией лимфомы Беркитта, модель Namalwa, имплантированной мыши с SCID.
hu38SB19 составляли в 5% растворе глюкозы в воде. hu38SB19 как отдельное средство вводили внутривенно два раза в неделю между 11 и 18 днем после трансплантации опухоли. В случае комбинации, лечение hu38SB19 продолжали до 35 дня (кроме наиболее высокой дозы комбинации, для которой лечение останавливали при достижении токсичности на 18 день).
Циклофосфамид составляли в 5% растворе глюкозы в воде. Циклофосфамид вводили внутривенно один раз в сутки на 11 и 15 день после имплантации опухоли.
Результаты эксперимента представлены в таблице.
Время удвоения опухоли = 1,9 дней.
Применяли следующие конечные точки:
а) токсичность признавали при дозировках, индуцирующих потерю > 20% массы тела или > 10%
смертей, связанных с лекарственным средством;
б) противоопухолевую эффективность определяли посредством вычисления log10 суммарной гибели
клеток = (Т-С)/[3,32х(время удвоения опухоли в сутках)].
(Т обозначает среднее время, за которое подвергнутые лечению мыши достигнут 1000 мг, и С обозначает среднее время (15,7 дней), за которое мыши из контрольной группы достигнут того же размера; выживших без опухолей исключают из данных вычислений и помещают в таблице отдельно). Противоопухолевую активность не признавали для логарифма суммарной гибели клеток <0,7 и лечение признавали высокоактивным для логарифма гибели клеток > 2,8;
в) выжившие без опухолей (TFS): соответствуют полной регрессии ниже предела пальпации (63 мг)
для полной продолжительности исследования (> 100 дней после последнего лечения);
г) Терапевтический синергизм: комбинация обладает терапевтическим синергизмом, если она более
активна, чем лучшее отдельное средство в исследовании (по меньшей мере на 1 логарифм гибели кле-
ток).
Токсичность циклофосфамида в отдельности наблюдали при дозе 286,1 мг/кг/инъекцию с 3 смертельными исходами из 5 мышей (60%). Таким образом, наиболее высокая нетоксичная доза (HNTD) цик-лофосфамида составляла 177,4 мг/кг/инъекцию (общая инъецируемая доза = 354,8 мг/кг). Обнаруживали, что доза 177,4 мг/кг/инъекцию является высокоактивной с логарифмом суммарной гибели клеток 4,8.
Рассматривая hu38SB19, продукт является хорошо переносимым при дозе 40 мг/кг/инъекцию (общая доза 120,0 мг/кг). Не наблюдали токсичность, что можно объяснять недостатком перекрестной отве-чаемости на антитело с CD38 мыши. Логарифм гибели клеток составлял 0,4, что свидетельствует о том, что hu38DB19 являлся неактивным в данных условиях.
Комбинация циклофосфамида при 286,1 мг/кг/инъекцию и hu38SB19 при 40 мг/кг/инъекцию являлась токсичной с 3 смертельными исходами, связанными с лекарственным средством, из 6 животных (50%), т.е. очень схоже с тем, что наблюдали с циклофосфамидом в отдельности при той же дозе. Дозу
177,4 мг/кг/инъекцию циклофосфамида с 40 мг/кг/инъекцию hu38SB19 рассматривали как HNTD. Данная доза демонстрирует логарифм гибели клеток 20,0 и 1/6 TFS (день 196), и ее, таким образом, считали высокоактивной. Даже более низкие дозы 110,0 мг/кг/инъекцию и 68,2 мг/кг/инъекцию циклофосфамида с 40 мг/кг/инъекцию hu38SB19 являлись более активными с логарифмами суммарной гибели клеток 15,7 и 6,9, соответственно. Любопытно, что противоопухолевая активность комбинации при всех трех оцениваемых уровнях дозы составляла больше, чем на один логарифм гибели клеток больше, чем таковой, наблюдаемый для лучшего средства, циклофосфамида (логарифм гибели клеток составлял 4,8 при HNTD). Авторы изобретения приходили к выводу, что данная комбинация демонстрирует терапевтический синергизм. Данный терапевтический синергизм также четко установлен с применением величины логарифма суммарной гибели клеток, учитывающего продолжительность лечения (логарифм суммарной гибели клеток для комбинации составлял 16 против логарифма суммарной гибели клеток для циклофосфа-мида в отдельности, который составлял 4).
Время удвоения опухоли = 1,9 дней. Средний размер опухоли в начале терапии = 142-149 мг. Время достижения средней опухолью 1000 мг = 15,7 дней. Составы: hu38SB19 и СРА = 5% раствор глюкозы в воде. BWC = изменение массы тела, Т-С = задержка роста опухоли, HNTD = наиболее высокая нетоксичная доза, HDT = наиболее высокая тестируемая доза, СРА = циклофосфамид, TFS = выжившие без опухолей, IV = внутривенно.
* Лечение останавливали на 18 день.
<400> 41
gac att gtg atg gcc cag tct cac aaa ttc atg tec аса tea gtt gga
Asp He Val Met Ala Gin Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
15 10 15
gac agg gtc age ate acc tgc aag gcc agt cag gat gtg agt act gtt
Asp Arg Val Ser He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
gtg gcc tgg tat caa eag aaa cca gga caa tct cct aaa cga ctg att
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Lys Arg Leu He
35 40 45
tac teg gca tec tat egg tat att gga gtc cct gat cgc ttc act ggc
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr He Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
agt gga tct ggg acg gat ttc act ttc acc ate age agt gtg cag get
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He Ser Ser Val Gin Ala
65 70 75 SO
gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa cat tat agt cct ccg tac
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa egg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys Arg 100 105
<210> 42
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 42
Asp He Val Met Ala Gin Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Ser He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp val Ser Thr val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Lys Arg Leu He
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr He Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He Ser Ser Val Gin Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg 100 105
<210> 43
<211> 324
<212> ДНК
<213> Mus sp.
<220>
<221> CDS
<222> (1}..(324)
<400> 43
gac att gtg atg acc cag tct cac aaa ttc ttg tec аса tea gtt gga
Asp He Val Met Thr Gin Ser His Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly
15 10 15
gac agg gtc agt ate acc tgc aag gcc agt cag gat gtg gtt act get
Asp Arg Val Ser lie Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Val Thr Ala
20 25 30
gtt gcc tgg ttt caa cag aaa cca gga caa tct cca aaa eta ctg att
Val Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
tat teg gca tec cac egg tac act gga gtc cct gat cgc ttc act ggc
Tyr Ser Ala Ser His Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
agt gga tct ggg аса gat ttc act ttc acc ate ate agt gtg cag get
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He He Ser Val Gin Ala
65 70 75 80
gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt caa caa cat tat act act ccc acg
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Thr
35 90 95
acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gac ttc aga egg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asp Phe Arg Arg 100 105
<210> 44
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 44
Asp He Val Met Thr Gin Ser His Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Ser He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Val Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser His Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He He ser Val Gin Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Thr Thr Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asp Phe Arg Arg 100 105
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (351)
<400> 57
gac gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg
Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
15 10 15
tec ctg aaa etc tec tgt gaa gcc tct gga ttc act ttc agt age tat
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
acc ctg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag acg agg ctg gag tgg gtc
Thr Leu Ser Trp Val Arg Gin Thr Pro Glu Thr Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
gca acc att agt att ggt ggt cgc tac acc tat tat cca gac agt gtg
Ala Thr He Ser He Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
gag ggc cga ttc acc ate tec aga gac aat gcc aag aac acc ctg tac
Glu Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
ctg caa atg aac agt ctg aag tct gag gac аса gcc atg tat tac tgt
Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 Э0 95
аса aga gat ttt aat ggt tac tct gac ttc tgg ggc caa ggc acc act
Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Thr
100 105 110
etc аса gtc tec tea Leu Thr Val Ser Ser 115
<210> 58
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Mus sp.
<400> 58
Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
15 10 IS
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Leu Ser Trp Val Arg Gin Thr Pro Glu Thr Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr He Ser He Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 62
Asp Не Val Met Thr Gin Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
IS 10 15
Asp Pro Val Ser He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Arg Arg Leu He
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr He Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He Ser Ser Val Gin Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser Pro Pro Tyr
35 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys Arg 100 105
<210> 63
<211> 324
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<400> 63
gac att gtt atg get caa age cat ctg tct atg age аса tct ctg gga
Asp lie Val Met Ala Gin Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
15 10 15
gat cct gtg tec ate act tgc aaa gcc agt caa gac gtg tct аса gtt
Asp Pro Val Ser He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
gtt gca tgg tat caa cag aag cca ggc cag tea ccc aga egg etc att
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Arg Arg Leu lie
35 40 45
tac tea get tct tac cga tac ate ggg gtc cct gac aga ttt аса ggt
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr He Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
agt ggg gcc ggt act gac ttc act ttt act ate tea tec gta caa gcc
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr lie Ser Ser Val Gin Ala
65 70 75 80
gaa gac ctg gca gta tat tac tgc cag caa cat tat tec cca ccc tac
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
аса ttc ggc ggg ggt act aag ctg gaa att aaa cgt Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys Arg 100 105
<210> 64
<211> 108
<212> ВЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 64
Asp Не Val Met Ala Gin Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
15 10 15
Asp Pro Val Ser He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Arg Arg Leu He
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr He Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He Ser Ser Val Gin Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser Pro Pro Tyr
35 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys Arg 100 105
<210> 65
<211> 360
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<400> 65
cag gta cag etc gtt cag tec ggc gcc gag gta get aag cct ggt act
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
15 10 15
tec gta aaa ttg tec tgt aag get tec ggg tac аса ttt аса gac tac
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
tgg atg cag tgg gta aaa cag egg cca ggt cag ggc ctg gag tgg att
Trp Met Gin Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp He
35 40 45
gga аса ata tat ccc ggc gac ggc gac аса ggc tat gcc cag aag ttt
Gly Thr He Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gin Lys Phe
50 55 60
caa ggc aag gca acc ctt act get gat aaa tct tec aag act gtc tac
Gin Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
atg cat ctg tct tec ttg gca tct gag gat age get gtc tat tac tgt
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
<220>
<221> CDS
<222> (1) .. (324)
<400> 69
gac асе gtg atg асе cag tec ccc tec tec ate tec acc tec ate ggc 43
Asp Thr Val Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser He Ser Thr Ser He Gly
15 10 15
<400> 71
gag gtg cag ctg gtg gag tct ggc ggc gga ctg gtg aag cct ggc ggc
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
15 10 15
tec ctg agg ctg tec tgt gag gcc tec ggc ttc acc ttc tec tec tac
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
acc ctg tec tgg gtg agg cag acc cct ggc aag ggc ctg gag tgg gtg
Thr Leu Ser Trp Val Arg Gin Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
gcc acc ate tec ate ggc ggc agg tac acc tac tac cct gac tec gtg
Ala Thr He Ser He Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
aag ggc egg ttc acc ate tec egg gac aac gcc aag aac acc ctg tac
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
ctg cag atg aae tec ctg aag tec gag gac acc gcc atg tac tac tgt
Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
acc egg gac ttc aac ggc tac tec gac ttc tgg ggc cag ggc асе аса
Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Thr
100 105 110
ctg acc gtg tec tec Leu Thr val Ser ser 115
<210> 72
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 72
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Leu Ser Trp Val Arg Gin Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr He Ser He Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Thr
100 105 110
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 13, 81 и 15 и где указанная легкая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 16, 17 и 18.
2. Комбинация по п.1, где указанное антитело является химерным или гуманизированным антителом.
3. Комбинация по п.1 или 2, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66, и где указанная легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы SEQ ID NO: 62 и 64.
4. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело состоит из легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62; и тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66.
5. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической комбинации по любому из пп.1-4.
6. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят одновременно.
7. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят по отдельности.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026008
- 1 -
(19)
026008
- 1 -
(19)
026008
- 1 -
(19)
026008
- 4 -
026008
- 7 -
026008
- 16 -
026008
- 18 -
026008
- 25 -
026008
- 26 -
026008
- 28 -
026008
- 30 -
026008
- 33 -
026008
- 34 -
026008
- 36 -
|
