|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (3) амид Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; (22) амид Е-4-[1-((2-фтор-N-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; (71) амид Е-4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; (84) амид Е-4-[2-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; (113) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)фенил]-2-фтор-3-хлорбензолсульфониламид и (119) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты. 2. Способ получения соединения по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным формулой 3, в присутствии органического растворителя с получением соединения формулы 1, как представлено следующей формулой реакции 1:  где X представляет собой сульфонил; R 1 представляет собой   R 2 представляет собой -Н; R 3 представляет собой  R 4 представляет собой -Н, -СН 3 или -Na; А представляет собой  3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из инсулиннезависимого диабета II типа, инсулинорезистентности, ожирения, липидного расстройства или метаболического синдрома.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (3) амид Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; (22) амид Е-4-[1-((2-фтор-N-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; (71) амид Е-4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; (84) амид Е-4-[2-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; (113) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)фенил]-2-фтор-3-хлорбензолсульфониламид и (119) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты. 2. Способ получения соединения по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным формулой 3, в присутствии органического растворителя с получением соединения формулы 1, как представлено следующей формулой реакции 1: где X представляет собой сульфонил; R 1 представляет собой R 2 представляет собой -Н; R 3 представляет собой R 4 представляет собой -Н, -СН 3 или -Na; А представляет собой 3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из инсулиннезависимого диабета II типа, инсулинорезистентности, ожирения, липидного расстройства или метаболического синдрома.
Евразийское 026005 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201590051
(22) Дата подачи заявки 2013.06.04
(51) Int. Cl. C07C311/12 (2006.01) A61K31/18 (2006.01) A61P3/10 (2006.01)
(54) НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ФЕРМЕНТ 11P-HSD1, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
(31) 10-2012-0066333
(32) 2012.06.20
(33) KR
(43) 2015.05.29
(86) PCT/KR2013/004913
(87) WO 2013/191396 2013.12.27
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАМИКЕМ КО., ЛТД.; АХН-
ГООК ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД.; ИНЧХОН ЮНИВЕРСИТИ ИНДАСТРИ АКАДЕМИК
КООПЕРЕЙШН ФАУНДЕЙШН (KR)
(72) Изобретатель:
Хан Чеол Киу, Аух Дзин, Чои Нам Сонг, Хан Чанг Киун, Ким Тае-Дзеонг, Пае Камса, Син Йоунг Дзуне, Хан Донг-Ох, Ахн Сун Кил (KR)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2011149213
KR-A-1020130016734 KR-A-1020050088170 KR-A-1020110062797
(57) Настоящее изобретение относится к новому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим активность фермента 11P-HSD1, к способу получения такого соединения и к фармацевтической композиции, включающей такое соединение в качестве активного ингредиента. Поскольку соединение по настоящему изобретению селективно ингибирует активность 11р-HSD1 (Пр-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1), соединение по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией 11P-HSD1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания или состояния, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Предпосылки изобретения Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим активность фермента 11P-HSD1, к способу получения такого соединения и к фармацевтической композиции, включающей такое соединение в качестве активного ингредиента.
Описание известного уровня техники
Метаболический синдром представляет собой заболевание, распространенное особенно в развитых странах, в Азии и в развивающихся странах. Это заболевание характеризуется ожирением, диабетом II типа, гиперлипидемией, гипертензией, артериосклерозом, коронарным сердечным заболеванием и хронической почечной недостаточностью (С.Т. Montague et al.(2000), Diabetes, 49, 883-888).
Глюкокортикоид (кортизол у человека и кортикостерон у крысы и мыши), связывающийся с глюко-кортикоидным рецептором, представляет собой стероидный гормон, присутствующий почти у каждого позвоночного (Dallman M.F., Strack A.M., Akana S.F. et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347).
Этот гормон регулирует экспрессию печеночных ферментов, вовлеченных в глюконеогенез, обеспечивая, таким образом, высвобождение глицерина из адипоцитов и аминокислот из мышц, приводя к увеличению пополнения субстрата. Также были сообщения о том, что глюкокортикоид играет важную роль в дифференциации предшественников адипоцитов в зрелые адипоциты, которые могут накапливать триглицерид (Bujalska I.J. et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196). Это говорит о том, что глюкокортикоид, индуцированный "стрессом", глубоко вовлечен в заболевание, вызываемое абдоминальным ожирением, которое является основным фактором риска, вызывающим диабет II типа, гипертензию и заболевание коронарных артерий (Bjorntorp P. & Rosmond R. 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
Было экспериментально подтверждено, что активность глюкокортикоида можно контролировать на тканевом уровне не только путем секреции кортизола, но также путем внутриклеточной интерконверсии между активным кортизолом и неактивным кортизолом, опосредованной 11P-HSD1 (11P-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1) и 11P-HSD2 (11р-гидроксистероиддегидрогеназа типа 2) (Sandeep Т.С. & Walker B.R. 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453).
Глюкокортикоид и 11 P-HSD1 известны как важные факторы для дифференциации адипоцитов. Уровень 11P-HSD1 мРНК увеличивается в висцеральной жировой ткани у страдающего ожирением пациента по сравнению с уровнем в подкожной ткани. Чрезмерная экспрессия 11P-HSD1 в жировой ткани трансгенной мыши связана с активацией кортикостерона в жировой ткани, висцеральным ожирением, чувствительностью к инсулину, диабетом II типа, гиперлипидемией и гиперфагией (Н. Masuzaki et al. (2001), Science, 294, 2166-2170). Таким образом, можно сказать, что lip-HSDl главным образом вовлечен в висцеральное ожирение и метаболический синдром.
На настоящий момент времени известно, что 11 P-HSD1 преобразует неактивный глюкокортикоид в активную форму, что предполагает его важную роль в активации глюкокортикоидного рецептора в являющихся мишенью тканях и в регуляции концентраций глюкокортикоида в них.
Было подтверждено, что указанный выше механизм можно выгодно использовать для лечения диабета и ожирения. В частности, эффект лечения был подтвержден, когда для лечения использовали противоязвенное средство карбеноксолон, который может ингибировать как 11P-HSD1, так и 11P-HSD2. Это лечение повышало чувствительность к инсулину, и супрессия 11 P-HSD1 снижала уровень внутриклеточного кортизола, предполагая, что действие инсулина можно контролировать (Walker B.R. et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159). Ингибирование 11P-HSD1 у мыши с 1lр-HSD1-"нокаутом" ослабляло активность фермента глюконеогенеза, связанную с индукцией глюкокортикоида, и снижало уровень глюкозы в плазме в ответ на стресс или ожирение (Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec. 23; 94(26):14924-14929), указывая на то, что ингибирование 11P-HSD1 было эффективным для снижения глюкозы в плазме и глюкозы в печени при диабете II типа. Ингибирование 11 P-HSD1 не только уменьшало типичные связанные с диабетом симптомы, но также не вызывало никаких существенных побочных эффектов.
В ходе исследования с использованием неспецифического ингибитора карбеноксолона, однако, наблюдали побочный эффект, такой как повышение кровяного давления, при ингибировании 11 P-HSD2. Таким образом, необходимо разработать ингибитор, который обладает селективностью к 11P-HSD1.
Остеологическое развитие и функция кости также регулируются глюкокортикоидом. 11P-HSD1 существует в человеческих остеокластах и остеобластах. Когда здорового волонтера лечили карбеноксоло-ном, маркер костеобразования не показал никаких изменений, уровень маркера резорбции кости уменьшился (Cooper M.S. et al. 2000; Bone 27, 375-381). Ингибирование 11P-HSD1 активности в кости можно использовать в качестве защитного механизма в лечении остеопороза.
Кроме того, глюкокортикоид также вовлечен в глазное заболевание, такое как глаукома. Известно, что 11 P -HSD1 влияет на внутриглазное давление у человека, и, таким образом, ожидают, что ингибиро-вание 11 P -HSD1 будет облегчать повышенное внутриглазное давление, связанное с глаукомой (Rauz S. et al. 2001; Investigative Ophthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
В ходе исследования для получения соединений, которые могут селективно ингибировать 11 P-HSD1, авторам настоящего изобретения удалось синтезировать новые соединения, которые показали отличную активность ингибирования 11 P-HSD1 и эффект снижения уровня глюкозы в плазме дозозави-симым образом, что было подтверждено in vivo испытанием на животных. Авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение, подтвердив, что новые соединения, синтезированные авторами настоящего изобретения, можно эффективно использовать для лечения следующих заболеваний или состояний: инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюко-кортикоида.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих активностью ингибирования 11P-HSD1 фермента.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения указанного соединения.
Также целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Для достижения указанных выше целей, настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой 1, обладающее активностью ингибирования 11 P-HSD1 фермента, или его фармацевтически приемлемую соль
В формуле 1
X представляет собой карбонил или сульфонил;
R1 представляет собой C1-4 линейный или разветвленный алкил, С3-7 циклоалкил, С5-12 арил, С5-12 ариламин, 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероциклоалкил или 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероарил;
R2 и R3 независимо представляют собой водород, C1-4 линейный или разветвленный алкил, С5-8 циклоалкил, С5-8 бициклоалкил, С5-8 арил, 1-адамантил или 2-адамантил, где 1-адамантил или 2-адамантил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, альдегида, гидрокси C1-4 линейного или разветвленного алкила, гидро-ксикарбонила, аминокарбонила, N-гидроксиаминокарбонила, нитрила, гидроксикарбонил C1-4 линейного или разветвленного алкила, амино карбонил Ci_4 линейного или разветвленного алкила,
A^nh2
, НО N-OTs .
' и '
R4 представляет собой водород, C1-4 линейный или разветвленный алкил, гидрокси C1-4 линейный или разветвленный алкил или натрий;
где Y является незамещенным или представляет собой галоген;
где в указанных выше R1 -R3 арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, амино, C1-4 линейного или разветвленного алкила, C1-4 линейного или разветвленного галогеналкила, C1-4 линейного или разветвленно-
1 23 23 1 23
го галогеналкилокси, C1-4 линейного или разветвленного алкилокси, -O-Z -NZ Z , -O-NZ Z и -Z -NZ Z , где Z1 представляет собой C1-4 линейный или разветвленный алкил, и Z2 и Z3 независимо представляют собой водород или C1-4 линейный или разветвленный алкил;
где в указанных выше R1-R3 гетероциклоалкил или гетероарил является моноциклическим или би-циклическим, включающим один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероциклоалкил или гетероарил является незамещенным или замещен одним
или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифтор C1-4 линейного или разветвленного алкила, пиримидинила, C1-4 линейного или разветвленного алкила и C1-4 линейного или разветвленного алкилоксикарбонила, и также гетероциклоалкил может быть конденсированным-бициклическим с С5-12 арилом или гетероарилом, и также гетероарил может быть конденсированным-бициклическим с С3-7 циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
где R1 и R4 могут образовывать 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероциклоалкил с X и N, которые связаны с R1 и R4;
где R4 может образовывать 5-8-членный моноциклический гетероциклоалкил с N и А, которые связаны с R4.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения, представленного формулой 1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным формулой 3, с получением соединения формулы 1, как представлено следующей формулой реакции 1.
В формуле реакции 1
R1-R4, X и А имеют значения, определенные в формуле 1.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией 11P-HSD1 фермента, которая включает соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Полезный эффект
Как объясняется выше, соединения по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного чрезмерной активацией 11P-HSD1, такого как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида, путем селективного ингибирования активности 11 P-HSD1 (1lP-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1).
Описание предпочтительных вариантов воплощения
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой 1, обладающее активностью ингибирования lip-HSDl фермента, или его фармацевтически приемлемую соль
В формуле 1
X представляет собой карбонил или сульфонил;
R1 представляет собой C1-4 линейный или разветвленный алкил, С3-7 циклоалкил, С5-12 арил, С5-12 ариламин, 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероциклоалкил или 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероарил;
R2 и R3 независимо представляют собой водород, C1-4 линейный или разветвленный алкил, С5-8 циклоалкил, С5-8 бициклоалкил, С5-8 арил, 1-адамантил или 2-адамантил, где 1-адамантил или 2-адамантил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, альдегида, гидроксиС1-4 линейного или разветвленного алкила, гидрокси-карбонила, аминокарбонила, N-гидроксиаминокарбонила, нитрила, гидроксикарбонилС1-4 линейного или разветвленного алкила, аминокарбонилС1_4 линейного или разветвленного алкила,
О , НО 4-OTs.
представляет собой водород, C1-4 линейный или разветвленный алкил, гидроксиС1-4 линейный или разветвленный алкил или натрий; А представляет собой
где Y является незамещенным или представляет собой галоген;
где в указанных выше R1-R3 арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, амино, C1-4 линейного или разветвленного алкила, C1-4 линейного или разветвленного галогеналкила, C1-4 линейного или разветвленно-
1 23 23 1 23
го галогеналкилокси, C1-4 линейного или разветвленного алкилокси, -O-Z1-NZ2Z3, -O-NZ2Z3 и -Z1-NZ2Z3, где Z1 представляет собой C1-4 линейный или разветвленный алкил, и Z2 и Z3 независимо представляют собой водород или C1-4 линейный или разветвленный алкил;
где в указанных выше R1-R3 гетероциклоалкил или гетероарил является моноциклическим или би-циклическим, включающим один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероциклоалкил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторС1-4 линейного или разветвленного алкила, пиримидинила, C1-4 линейного или разветвленного алкила и C1-4 линейного или разветвленного алкилоксикарбонила, и также гетероциклоалкил может быть конденсированным-бициклическим с С5-12 арилом или гетероарилом, и также гетероарил может быть конденсированным-бициклическим с С3-7 циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
где R1 и R4 могут образовывать 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероциклоалкил с X и N, которые связаны с R1 и R4;
где R4 может образовывать 5-8-членный моноциклический гетероциклоалкил с N и А, которые связаны с R4.
Предпочтительно X представляет собой карбонил или сульфонил;
R1 представляет собой C1-4 линейный или разветвленный алкил, С3-7 циклоалкил, С5-6 арил, С5-6 ари-ламин, 5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероциклоалкил или 5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил;
R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, С6-7 циклоалкил, С6-8 бицик-лоалкил, С5-6 арил, 1-адамантил или 2-адамантил, где 1-адамантил или 2-адамантил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидро-кси, амино, альдегида, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, N-гидроксиаминокарбонила, нитрила, гидроксикарбонилметила, гидроксикарбонилэтила, аминокарбонил-метила, аминокарбонилэтила,
где Y представляет собой Cl или F;
где в указанных выше R1-R3 арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторэтила, трифторме-тилокси, трифторэтилокси, метилокси, этилокси, пропилокси, метила, этила, 1,1,1-трифтор-2-ол-изопропила, O(CH2)nNZ2Z3 и -(Qr[2)nNZ2Z3, n имеет значение 1 или 2, и Z2 и Z3 независимо представляют собой водород, метил или этил;
где в указанных выше R1-R3 гетероциклоалкил или гетероарил содержит один или несколько гете-роатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероциклоалкил или гете-роарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторметила, трифторэтила, пиримидинила, метила, этила и изобутилоксикар
бонила, и также гетероциклоалкил может быть конденсированным-бициклическим с С5-12 арилом или гетероарилом, и также гетероарил может быть конденсированным-бициклическим с C3-7 циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
где R1 и R4 могут образовывать 5-6-членный моноциклический или 8-9-членный бициклический ге-тероциклоалкил с X и N, которые связаны с R1 и R4;
R4 может образовывать 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил с N и А, которые связаны
представляет собой
с R4.
R1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и галоген может быть замещен одним или несколькими заместителями;
представляет собой -Н или -СН3;
представляет собой
представляет собой -Н; А представляет собой
R1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и галоген может быть замещен одним или несколькими заместителями;
представляет собой -Н;
представляет собой
представляет собой -Н или -Na; А представляет собой
Более предпочтительно X представляет собой сульфонил;
R1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и галоген может быть замещен одним или несколькими заместителями;
представляет собой -Н;
представляет собой
представляет собой -Н или -Na; А представляет собой
Конкретные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(1) N- (адамантан-2-ил)-1-[(З-хлор-2-
метилбензолсульфониламино)метил]циклопропанкарбоксамид;
(2) (1-[(2-фтор-бензолсульфониламинсО метил]-N-{5-
гидроксиадамантан-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(3) амид Е-4-[1-( (2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(4) амид Z-4-[1-((2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(5) амид Е-4-[1-((З-хлор-2-метил-
бензол сульфониламино )метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(6) амид Z-4-[1-((З-хлор-2-метил-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(7) амид Е-4-[1-((3-хлор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(8) амид Е-4-[ 1-((З-хлор-2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(9) амид Е-4-[1-((3, 5-дифтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(10) амид Е-4-[1-((2-фтор-6-метил-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(11) амид Е-4-[1-((2,3-дифтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(12) амид Е-4-[1-((2, 4, 6-трифтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(13) амид Е-4-[1-((2-фтор-М, б-диметил-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(14) амид Е-4-[1-((2,4-дихлор-5-метил-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(15) амид Е-4-[1-((4-хлор-2-фтор-5-метил-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
(17) амид Е-4-[1-((фураы-2-
сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(18) амид Е-4-[1-(3,5-дихлор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(19) амид Е-4-[1- ( (тиофен-2-
сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карОоновой кислоты;
(20) амид Е-4-[1-((2-(трифторметил)-4-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(21) амид Е-4-[1-( (3,4-дифтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(22) амид Е-4-[1-((2-фтор-М-метил-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(23) амид Е-4-[1-((4-трифторметокси-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(24) амид Е-4-[1-((2,3-дифтор-
бензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(25) амид Е-4-[1-( (3,4-дифтор-
бензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(26) амид Е-4-[1-((1-метил-1Н-индол-5-
сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(27) амид Е-4-[1-((1-метил-1Н-пиразол-5-
сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
(26)
(28) амид Е-4-[1-
((бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-
1-карбоновой кислоты;
(29) Е-4-[1-( (2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновая кислота;
(30) N- (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1-((2-фтор-№-
метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо;
(31) N- (адамантан-1-ил)-1-((2-фтор-№-
метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо;
(32) амид Е-4-[1-((W-этил-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(33) Е-3-(4-(1-((2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо)адамантан-1-
ил)пропановая кислота;
(34) E-W- (5- (З-амино-З-оксопропил)адамантан-2-ил)-1-((2-
фтор-бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамид;
(35) E-W- (5-аминоадамантан-2-ил)-1-((2-фтор-бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид;
(36) амид Е-4-[1-((2,4,5-трифтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(37) амид Е-4-[1-((4-хлор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(38) амид Е-4-[1-(3-хлор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(39) амид Е-4-[1-(2-фтор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(40) амид Е-4-[1-(2-фтор-б-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(35)
(42) амид Е-4-[1-(4-фтор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(43) амид Е-4-[1-(2, 4-дихлор-5-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(44) амид Е-4-[1-(2,4-дифторхлор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(45) амид Е-4-[1-(2-фтор-4,5-дихлор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(46) амид Е-4-[1-(2-фтор-4-хлор-5-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(47) амид Е-4-[1-(2,3,4-трифтор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(48) амид Е-4-[1-(тиофен-2-
сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(49) амид Е-4-[3-(б-трифторметил-пиридин-2-
сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(50) амид Е-4-[1-(1-метил-1Н-индол-7-
сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(51) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-N-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
(52) амид Е-4-[1-(3-хлор-
бензолсульфониламино) циклопропанкарбоксамидо]-N-
гидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты;
(53) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-N-[4-(1,1,1-трифтор-
2-гидроксипропан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид;
(54) амид Е-4-[1-(3-хлор-
бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(55) Ы- (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1-(3-хлор-
бензолсульфониламино) циклопропанкарбоксамид;
(56) амид Е-4-[1-(1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(ЗЯ)-
ил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(57) амид Е-4-[1-(3,4-дифтор-
бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(58) амид Е-4-[1-(1-метил-1Н-пиразол-5-
сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(59) амид Е-4-[1-(2, 3-дифтор-
бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(60) амид Е-4-[1-
(бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]-N-
гидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты;
(61) амид Е-4-[1-(2-фтор-М-
метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(62) амид Е-4-[1-(З-хлор-W-
метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(63) амид Е-4-[1-(2-фторбензамидо)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(64) E-W- [1-(5-карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)циклопропил)-5-(трифторметил)пирролинамид;
(65) амид Е-4-(1-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-
сульфониламино)циклопропанкарбоксамино)адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(66) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-М-циклогептил-W-
пропилциклопропанкарбоксамид;
(67) амид Е-4-(3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-2,2 диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(68) амид Е-4-[3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2,2
диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(69) амид Е-4-[3-(бензолсульфониламино)-2, 2
диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(70) амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метил-бензолсульфониламино)
2,2-диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(71) амид Е-4-[2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(72) амид Е-4-[2- (2-фтор-ЛЬметил-бензолсульфониламино)-2
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(73) амид Е-4-[2-(3-хлор-бензолсульфониламино)-2
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(74 ) E-W- (5-цианоадамантан-2-ил)-2-(2-фтор-
бензолсульфониламино )-2-метилпропанамид;
(75) Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино) -N-[5-(N'
карбамимидоил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид;
(76) Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-N-[5 (гидроксиметил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид;
(77) Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-N-(5 формиладамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(78) Е-[4- (2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо)адамантан-1-ил]метил-4-метилбензолсульфонат;
(79) Е-2-[4-(2-(2-фторбензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо)адамантан-1-ил]уксусная кислота;
(80) E-N- [5- (2-амино-2-оксоэтил)адамантан-2-ил]-2-(2
фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамид;
(81) амид Е-4-[2-метил-2
(бензолсульфониламино)пропанамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(82) амид Е-4-[2-(2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламино)-2-
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(83) амид Е-4-[2-(3,5-дифтор-бензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(84) амид Е-4- [2- (2,6-дифтор-бензолсульфониламино)-2
(83)
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(65) Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-N-(5-
(гидразинкарбонил)адаыантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(86) E-N- (5- (З-амино-З-оксопропил)адамантан-2-ил)-2-(2-
фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамид;
(87) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-N- (5-
(гидразинкарбонил)адамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(88) амид Е-4-[2- (4-хлор-бензолсульфониламино)-2-
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(89) амид Е-4-[2-(2,5-дихлор-бензолсульфониламино)-2-
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(90) 2-(3-хлор-бензолсульфониламино)-М-циклогептил-2-
метил-АЬпропилпропанамид ;
(91) амид Е-4-[3-(2-фтор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(92) амид Е-4-[2-(2-фтор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(93) амид Е-4-[4-(2-фтор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(94) амид Е-4-[3-(4-фтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(95) амид Е-4-[3-(3-хлор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(96) амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метил-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(97) амид Е-4-{3-[(3-хлор-
бензолсульфонил)метиламино]бензамидо}-адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(98) амид Е-4-[3-N- (2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(99) амид Е-4-{3-[ (2-трифторметил-
бензолсульфонил)метиламино]бензамидо}адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(100) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2-
ил)карбамоил)фенил](2-(трифторметил)бензолсульфониламид;
(101) E-N- (5-карбамоиладамантан-2-ил) -5- [ (АЬметил-2-
(трифторметил)бензолсульфониламино]никотинамид;
(102) амид Е-4-[3-(тиофен-2-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(103) амид Е-4-[3-(фуран-2-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(104) амид Е-4-[3-(пиридин-3-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(105) амид Е-4-(3-(бензолсульфониламино-
бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(106) амид Е-4-[3-[(2-хлор-
бензолсульфониламино]бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(107) амид Е-4-[3-[(2,4-диметил-тиазол-5-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(108) амид Е-4-[3-(3,5-диметил-1Я-пиразол-4-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(109) E-N- (5-гидрокси-адамантан-2-ил)-3-
бензолсульфониламино-бензамид;
(110) E-W-циклогептил-З-фенилсульфамоил-бензамид;
(111) E-W- (5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(2-
(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид;
(112) амид Е-4-(3-(W-фенилсульфамоилбензамино)адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(113) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)фенил]-2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламид;
(114) амид Е-4-[3-(З-хлор-4-
(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(115) амид Е-4-[3-[(2-(трифторметил)бензолсульфониламино]бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(116) амид Е-4-[3-(2-хлор-4-бром-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(117) амид Е-4-[3-(2,4,6-трихлор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(118) амид Е-4-[3-(З-хлор-5-фтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(116)
(119) амид Е-4-[3-(3-фтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(120) амид Е-4-[3-(2,4-дифтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(121) амид Е-4-[3-(2,5-дифтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(122) амид Е-4-[3-(2,6-дифтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(12 4) Е-ЛГ-циклогептил-ЛГ-пропил-З- (2-
(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид;
(125) амид Е-4-[2-фтор-З-(2-
(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(126) амид Е-4-[2-хлор-5-(3-хлор-
бензолсульфониламино ) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(127) амид Е-4-[3-(3-хлорбензолсульфониламино)-4-
фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(128) амид Е-4-[4-хлор-З-(3,5-
дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(129) амид Е-4-[2-хлор-5-(3,5-
дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(130) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)-4-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(131) амид Е-4-[5-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)-2-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(132) амид Е-4-[2-фтор-З-(3-хлор-
бензолсульфониламино ) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(133) амид Е-4-[2-хлор-5-(З-хлор-4-
метоксибензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(134) амид Е-4-[4-хлор-З-(З-хлор-4-
метоксибензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
(132)
(135) амид Е-4-[5-(З-хлор-4-метоксибензолсульфониламино) -
2-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(136) амид Е-4-(3-(4-хлор-бензолсульфониламино-
бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(137) амид Е-4-(3-(4-хлор-бензолсульфониламино-
бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
1-[(5-карбамоил-адамантан-2-Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-
[1-(5-карбамоил-адамантан-2-Е-пиперидин-1-карбоновой
(138) амид Е-4-(3-(циклопропансульфонамидо)бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(139) амид Е-4-(3-(1-метилэтилсульфонамидо)бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(140) 1-[(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
(141)
илкарбамоил)циклопропилметил]амид карбоновой кислоты; (142)
илкарбамоил)циклопропилметил]амид кислоты;
(143) бутиловый эфир Е-4-{[1-5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]карбамоил}-3,4-дигидро-2Н-хинолин-
1-карбоновой кислоты;
(144) [1-(5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-4-пиримидин-2-ил-пиперазин-
1-карбоновой кислоты;
(145) амид Е-4-({1-[(3-фенил-
уреидо)метил]циклопропанкарбонил}амино)адамантан-1карбоновой
кислоты;
(146) [1-(5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-
1-карбоновой кислоты;
(147) [4-(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2-ил]амид Е-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
(148) [4- (5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2-
ил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и
(149) (5-карбамоил-адамантан-2-ил)амид Е-2-(2-фторбензамидо) тиазол-4-карбоновой кислоты.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(1) N-(адамантан-2-ил)-1-[(З-хлор-2
метилбензолсульфониламино)метил]циклопропанкарбоксамид;
(2) (1- [ (2-фтор-бензолсульфониламино)метил]-N- (5
гидроксиадамантан-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(3) амид Е-4-[1-((2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(4) амид Z-4-[1-((2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(5) амид Е-4-[ 1-((З-хлор-2-метил
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(6) амид Z-4-[ 1-((З-хлор-2-метил-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(7) амид Е-4-[1-((3-хлор'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(8) амид Е-4-[1-((З-хлор-2-фтор'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(9) амид Е-4-[ 1-((3,5-дифтор'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(10) амид Е-4-[1-((2-фтор-б-метшт
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(11) амид Е-4-[1-( (2,3-дифтор'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
(8)
(12) амид Е-4-[ 1-( (2-фтор-Л/, б-диметшт
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(13) амид Е-4-[1-((2,4-дихлор-5-метиЛ'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(14) амид Е-4-[1-((4-хлор-2-фтор-5-метил'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(15) амид Е-4-[1-((4,5-дихлор-2-фтор'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(17) амид Е-4-[1-((фуран-2-
сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(18) амид Е-4-[1-(3, 5-дихлор'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(19) амид Е-4-[1-((тиофен-2-
сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(20) амид Е-4-[1-((2-(трифторметил)-4-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(21) амид Е-4-[1-((3,4-дифтор'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(22) амид Е-4-[ 1-( (2-фтор-Л/-метил'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(23) амид Е-4-[1-((4-трифторметокси'
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
(24) амид Е-4-[1-((2,3-дифтор-
бензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(25) амид Е-4-[ 1-( (3,4-дифтор-
бензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(26) амид Е-4-[1-((1-метил-1Н-индол-5-
сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(27) амид Е-4-[ 1-((1-метил-1Н-пиразол-5-
сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(28) амид Е-4-[1-
((бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-
1-карбоновой кислоты;
(29) Е-4-[1-((2-фтор-
бензолсульфониламино ) метил ) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновая кислота;
(30) N- (бицикло [2.2.1] гептан-2-ил) -1- ( (2-фтор-АГ-
метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо;
(31) Ы- (адамантан-1-ил) -1- ( (2-фтор-АГ-
метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо;
(32) амид Е-4-[ 1-( (АГ-этил-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(33) Е-3-(4-(1-( (2-фтор-
бензолсульфониламино) метил) циклопропанкарбоксамидо)адамантан-1-
ил)пропановая кислота;
(34 ) E-N- (5-(3-амино-3-оксопропил)адамантан-2-ил)-1-((2-фтор-бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамид;
(35) Е-АГ- (5-аминоадамантан-2-ил) -1- ( (2-фтор-бензолсульфониламино) метил) циклопропанкарбоксамид гидрохлорид; и
(36) амид Е-4-[1-((2,4,5-трифтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
(35)
Другие предпочтительные примеры соединения
представленного формулой 1 по настоящему изобретению представляют собой следующие:
(37) амид Е-4-[1-( (4-хлор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(38) амид Е-4-[1-(3-хлор-
бензолсульфониламино) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(39) амид Е-4-[1-(2-фтор-
бензолсульфониламино) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(40) амид Е-4-[1-(2-фтор-б-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(41) амид Е-4-[1-(З-хлор-2-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(42) амид Е-4-[1-(4-фтор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(43) амид Е-4-[1-(2,4-дихлор-5-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(44) амид Е-4-[1-(2,4-дифторхлор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(45) амид Е-4-[1-(2-фтор-4,5-дихлор-
бензолсульфониламино) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(46) амид Е-4-[1-(2-фтор-4-хлор-5-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(47) амид Е-4-[1-(2,3,4-трифтор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
(48) амид Е-4-[1-(тиофен-2
сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(49) амид Е-4-[3-(б-трифторметил-пиридин-2
сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(50) амид Е-4-[1-(1-метил-1Н-индол-7
сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(51) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-N-(4-фтор-2
(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
(52) амид Е-4-[1-(3-хлор
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]-W-
гидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты;
(53) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-N-[4-(1, 1, 1-трифтор-
2-гидроксипропан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид;
(54) амид Е-4-[1-(3-хлор-
бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(55) N- (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1-(3-хлор-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамид;
(56) амид Е-4-[ 1-(1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(ЗЯ)
ил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(57) амид Е-4-[1-(3,4-дифтор-
бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(58) амид Е-4-[ 1-(1-метил-1Н-пиразол-5
сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(59) амид Е-4-[1-(2,3-дифтор-
бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(60) амид Е-4-[1
(бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]-N-
гидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты;
(61) амид Е-4-[1-(2-фтор-ЛГ-
метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(62) амид Е-4-[1-(З-хлор-W-
метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(63) амид Е-4-[1-(2-фторбензамидо)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(64) E-N- [ 1-(5-карбамоиладамантан-2-
ил)карбамоил)циклопропил)-5-(трифторметил)пирролинамид;
(65) амид Е-4-(1-(бензо[d] [1, 3]диоксол-5-
сульфониламино)циклопропанкарбоксамино)адамантан-1-карбоновой
кислоты; и
(66) 1- (3-хлор-бензолсульфониламино) -АГ-циклогептил-А/-
пропилциклопропанкарбоксамид. Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(67) амид Е-4-(3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-2,2-
диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(68) амид Е-4-[3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2, 2-диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(69) амид Е-4-[3-(бензолсульфониламино)-2,2-
диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; и
(70) амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метил-бензолсульфониламино)-
2,2-диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(71) амид Е-4-[2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2-
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(72) амид Е-4-[2- (2-фтор-АЬметил-бензолсульфониламино)-2-
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(73) амид Е-4-[2-(3-хлор-бензолсульфониламино)-2-
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
бензолсульфониламино) -2-метилпропанамид;
(75) Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-N-[5-(W-
карбамимидоил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид;
(76) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-N-[5-(гидроксиметил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид;
(77) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-N-(5-формиладамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(78) Е-[4-(2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо)адамантан-1-ил]метил-4-метилбензолсульфонат;
(79) Е-2- [4- (2- (2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо)адамантан-1-ил]уксусная кислота;
(80) E-W- [5- (2-амино-2-оксоэтил)адамантан-2-ил]-2-(2-
фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамид;
(81) амид Е-4-[2-метил-2-
(бензолсульфониламино)пропанамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(82) амид Е-4-[2-(2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(83) амид Е-4-[2-(3,5-дифтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(84) амид Е-4-[2-(2,б-дифтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(85) Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-N-(5-
(гидразинкарбонил)адамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(86) E-W- (5-(З-амино-З-оксопропил)адамантан-2-ил)-2-(2-
фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамид;
(87) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-N-(5-
(гидразинкарбонил)адамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(88) амид Е-4-[2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-2-
метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(89) амид Е-4-[2-(2,5-дихлор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; и
(90) 2-(3-хлор-бензолсульфониламино)-А/-циклогептил-2-метил-М-пропилпропанамид.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(92) амид Е-4-[2-(2-фтор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(93) амид Е-4-[4-(2-фтор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(94) амид Е-4-[3-(4-фтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(95) амид Е-4-[3-(3-хлор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(96) амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метил-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(97) амид Е-4-{3-[(3-хлор-бензолсульфонил)-метиламино]-
бензамидо}адамантан-1-карбоновой кислоты;
(98) амид Е-4-[3-N- (2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(99) амид Е-4-{3-[(2-трифторметил-
бензолсульфонил)метиламино]-бензамидо}-адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(100) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2-
ил)карбамоил)фенил](2-(трифторметил)бензолсульфониламид;
(101) E-N-(5-карбамоиладамантан-2-ил)-5-[(А?-метил-2-
(трифторметил)бензолсульфониламино]никотинамид;
(102) амид Е-4-[ 3-(тиофен-2-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(103) амид Е-4-[3-(фуран-2-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(104) амид Е-4-[3-(пиридин-3-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(105) амид Е-4-(3-(бензолсульфониламино-
бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(106) амид Е-4-[3-[(2-хлор-
бензолсульфониламино]бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(107) амид Е-4-[3-[(2, 4-диметил-тиазол-5-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(108) амид Е-4-[3-(3,5-диметил-1Я-пиразол-4-
сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(109) E-N- (5-гидрокси-адамантан-2-ил)-3-
бензолсульфониламино-бензамид;
(110) E-W-циклогептил-З-фенилсульфамоил-бензамид;
(111) E-N- (5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(2-
(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид;
(112) амид Е-4-(3-(W-фенилсульфамоилбензамино)адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(113) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)фенил]-2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламид;
(114) амид Е-4-[ 3-(З-хлор-4-
(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(115) амид Е-4-[3-[(2-(трифторметил)бензолсульфониламино]бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(113)
(116)
амид
Е-4- [3-(2-хлор-4-бром-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(117)
амид
Е-4-[3-(2,4,6-трихлор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(118)
амид
Е-4- [3- (З-хлор-5-фтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(119)
амид
Е-4-[3-(3,5-дихлор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(120)
амид
Е-4-[3-(3-фтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(121)
амид
Е-4-[3-(2,4-дифтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(122)
амид
Е-4-[3-(2,5-дифтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(123) амид Е-4-[3-(2,6-дифтор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(12 4) E-IV-циклогептил-ЛГ-пропил-З- (2-
(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид;
(125) амид Е-4-[2-фтор-З-(2-
(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
(126) амид Е-4-[2-хлор-5-(3-хлор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(127) амид Е-4-[3-(3-хлорбензолсульфониламино)-4-
фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(128) амид Е-4-[4-хлор-З-(3,5-
дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(129) амид Е-4-[2-хлор-5-(3,5-
дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(130) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)-4-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(131) амид Е-4-[5-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)-2-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(132) амид Е-4-[2-фтор-З-(3-хлор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(133) амид Е-4-[2-хлор-5-(З-хлор-4-
метоксибензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(134) амид Е-4-[4-хлор-З-(З-хлор-4-
метоксибензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(135) амид Е-4-[5-(З-хлор-4-метоксибензолсульфониламино)-
2-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(136) амид Е-4-(3-( 4-хлор-бензолсульфониламино-
бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(137) амид Е-4-(3-(4-хлор-бензолсульфониламино-
бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(138) амид Е-4-(3-(циклопропансульфонамидо)бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты; и
(139) амид Е-4-(3-(1-метилэтилсульфонамидо)бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(140) 1-[(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
(141) [1- (5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
(142) [1-(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(143) бутиловый эфир Е-4-([1-5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]карбамоил}-3,4-дигидро-2Н-хинолин-
1-карбоновой кислоты;
(144) [1-(5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-4-пиримидин-2-ил-пиперазин-
1-карбоновой кислоты;
(145) амид Е-4-({1-[ (3-фенил-
уреидо)метил]циклопропанкарбонил}амино)адамантан-1-карбоновой
кислоты;
(14 6) [1- (5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоновой кислоты;
(147) [4- (5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2-ил]амид Е-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
(148) [4-(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2-ил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и
(149) (5-карбамоил-адамантан-2-ил)амид Е-2-(2-фтор-бензамидо)тиазол-4-карбоновой кислоты.
Соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли, которая предпочтительно представляет собой кислотно-аддитивную соль, образованную фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. В данном случае фармацевтически приемлемая соль означает любую органическую или неорганическую аддитивную соль соединения в форме основания, представленного формулой 1, которая является относительно нетоксичной для пациента и обладает не причиняющей вред активностью, побочный эффект которой не может уменьшить любой положительный эффект указанного соединения в форме основания, представленного формулой 1. Такую кислотно-аддитивную соль можно получить из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромноватая кислота, азотная кислота, серная кислота, перхлор-ная кислота и фосфорная кислота; или органических кислот, таких как лимонная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, метансульфоно-вая кислота, гликоновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, галактуроновая кислота, эмбоновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, щавелевая кислота, (D) или (L) яблочная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и малоновая кислота. Соль в настоящем изобретении включает соль щелочного металла (натриевую соль, калиевую соль и т.п.) и соль щелочно-земельного металла (кальциевую соль, магниевую соль и т.п.). Например, кислотно-аддитивная соль может представлять собой ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, кам-силат, цитрат, эдисилат, этилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, мале-ат, малонат, метилат, метилсульфат, нафталат, 2-нафтилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальми-тат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифтор-ацетат, соль алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Из них гидрохлорид или трифтораце-тат является предпочтительным.
Соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, не только включает фарма
цевтически приемлемые соли, но также включает все возможные соли, изомеры, гидраты и сольваты, образованные из них традиционным способом.
Кислотно-аддитивную соль в настоящем изобретении можно получить традиционным способом, известным специалистам в данной области. Например, соединение формулы 1 по настоящему изобретению растворяют в смешиваемом с водой органическом растворителе, таком как ацетон, метанол, этанол или ацетонитрил, к смеси добавляют избыточное количество органической кислоты или водного раствора неорганической кислоты для индукции осаждения или кристаллизации. Затем растворитель или избыточное количество кислоты выпаривают из смеси, с последующей сушкой смеси, с получением аддитивной соли или вакуум-фильтрацией осажденной соли с получением такой соли.
Некоторые соединения из соединений, представленных формулой 1, содержат хиральный центр или геометрический изомерный центр (Е и Z изомеры). Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все оптические изомеры, диастереомеры и геометрические изомеры, обладающие активностью ингибирования 11 р -HSD1.
Настоящее изобретение также относится к любым случайным/возможным благоприятным или неблагоприятным изменениям соединения формулы 1, обладающего активностью ингибирования 11 р-HSD1. В частности, должно быть понятно, что соединение формулы 1 может быть в форме сольвата или в несольватированной форме, например в форме гидрата. Таким образом, настоящее изобретение включает все такие соединения в любой форме сольватов, при условии, что они демонстрируют активность ингибирования 11 р -HSD1.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения, представленного формулой 1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным формулой 3, с получением соединения формулы 1, как представлено следующей формулой реакции 1
R2 R2
Y Н А N н'Х^ ^А. М^. ,
О R4 О
2 3 1
В формуле реакции 1 R1-R4, X и А имеют значения, определенные в формуле 1.
В способе получения по настоящему изобретению соединение, представленное формулой 2, может представлять собой сульфонилгалогенидное производное или ацетилгалогенидное производное. Соединения формулы 2 и формулы 3 могут представлять собой коммерческие соединения, поставляемые на рынок, или их могут синтезировать специалисты в данной области, обладающие соответствующими знаниями, учитывая присутствующие в них заместители.
В частности, соединение формулы 1 по настоящему изобретению легко может быть получено путем взаимодействия аминового производного, представленного формулой 3, с сульфонилгалогенидным производным или ацетилгалогенидным производным, представленным формулой 2, в присутствии обычно используемого органического растворителя, такого как дихлорметан, с добавлением подходящего количества диизопропилэтиламина. При этом температура реакции и время реакции могут варьироваться в зависимости от химической реактивности сульфонилгалогенидного производного или ацетилгалогенид-ного производного, представленного формулой 2, но осуществление реакции в течение 1-24 ч при комнатной температуре является предпочтительным, но не всегда ограничивается этим.
После получения соединения формулы 1 способом, описанным выше, молекулярную структуру соединения подтверждали при помощи инфракрасной спектроскопии (ИК), спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР), масс-спектрометрии (Mass), жидкостной хроматографии, рентгеновской кристаллографии, поляриметрии и сравнения расчетных данных и данных анализа репрезентативного соединения.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией фермента 11P-HSD1, которая включает соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Было подтверждено, что соединение, представленное формулой 1, обладает отличной активностью ингибирования 11P-HSD1. Например, значение ИК50 соединения, которое представляет собой концентрацию соединения, обеспечивающую 50% ингибирование 11P-HSD1 активности, составляло 0,02-672
нМ.
Поэтому поскольку соединение формулы 1 по настоящему изобретению обладает отличной активностью ингибирования 110-HSD1, его можно эффективно использовать для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных аномально активированным 11P-HSD1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую соединение, представ
ленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно вводить перорально или парентерально и можно использовать в обычных формах фармацевтического препарата, но не всегда ограничиваясь этим.
Композиции для перорального введения могут представлять собой таблетки, пилюли, твердые/мягкие капсулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы и эликсиры и т.п. Эти композиции могут включать разбавители (например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин) и смазывающие вещества (например, диоксид кремния, тальк, стеарат и его магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль) в добавление к активному ингредиенту. Таблетки могут включать связующие, такие как алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, метилцеллюлоза, натрий кар-боксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и, если необходимо, могут быть дополнительно включены разрыхлители, такие как крахмал, агароза, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или азеотропные смеси и/или абсорбенты, красители, отдушки и подсластители.
Эффективную дозу соединения по настоящему изобретению можно определить в соответствии с возрастом, массой тела, полом, способом введения, состоянием здоровья и тяжестью заболевания. Например, доза для взрослого с массой тела 70 кг составляет 0,1-1000 мг/день, и предпочтительно 1-500 мг/день. Такое введение можно осуществлять от одного раза в день до нескольких раз в день в соответствии с решением лечащего врача или фармацевта.
Практически осуществимые и предпочтительные в настоящее время варианты воплощения настоящего изобретения являются иллюстративными и представлены в следующих далее примерах.
Однако должно быть понятно, что специалисты в данной области, рассмотрев настоящее раскрытие, смогут осуществить модификации и улучшения в рамках сути и объема настоящего изобретения.
Пример получения 1. Получение гидрохлорида 1-(аминометил)циклопропилуксусной кислоты
200 мг (1,75 ммоль) 1-циано-1-циклопропилуксусной кислоты растворяли в 10 мл метанола, к смеси добавляли 40 мг (20 мас.%) оксида платины. Добавляли 0,3 мл концентрированного раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в потоке водорода. После завершения реакции смесь фильтровали для удаления оксида платины. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 256 мг гидрохлорида 1-(аминометил)циклопропилуксусной кислоты (выход: 97%).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 3,13 (с, 2H), 1,36-1,38 (м, 2Н), 1,16-1,18 (м, 2Н).
Пример получения 2. Получение гидрохлорида метилового эфира 1-(аминометил)циклопропилкар-боновой кислоты
273 мг (1,8 ммоль) гидрохлорида 1-(аминометил)циклопропилуксусной кислоты, полученного в примере получения 1, растворяли в 6 мл метанола, к смеси добавляли 0,26 мл (3,6 ммоль) тионилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 291 мг гидрохлорида метилового эфира 1-(аминометил)циклопропилкарбоновой кислоты (выход: 98%).
1H ЯМР (400 МГц, D2O) 5 3,60 (с, 3Н), 3,06 (с, 2H), 1,28-1,31 (м, 2H), 0,97-0,99 (м, 2H).
Пример получения 3. Получение метилового эфира 1-[(2-фтор-бензолсульфониламино)метил]цик-лопропилкарбоновой кислоты
150 (0,91 ммоль) мг гидрохлорида метилового эфира 1-(аминометил)циклопропилкарбоновой кислоты, полученного в примере получения 2, растворяли в 3 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,25 мл TEA с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 194 мг (1,0 ммоль) 2-фторсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч, с последующим выпариванием при пониженном давлении для удаления реакционного растворителя. Остаток растворяли в 5 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 310 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 215 мг метилового эфира 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты (выход: 83%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,86-7,92 (м, 1Н), 7,56-7,60 (м, 1Н), 7,20-7,32 (м, 2Н), 5,67 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 3,64-3,72 (м, 3Н), 3,14-3,21 (м, 2Н), 1,17-1,21 (м, 2Н), 0,84-0,91 (м, 2Н).
Пример получения 4. Получение 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты
215 мг (0,75 ммоль) метилового эфира 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкар-боновой кислоты, полученного в примере получения 3, растворяли в 7,5 мл смешанного растворителя, состоящего из дистиллированной воды и ТГФ (1:2), к смеси добавляли 94 мг (2,25 ммоль) моногидрата гидроксида лития с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl до рН 3, с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 200 мг 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]цикло-пропилкарбоновой кислоты (выход: 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,85-7,90 (м, 1H), 7,56-7,61 (м, 1H), 6,98-7,31 (м, 2H), 5,90 (т, J=6,2 Гц, 1H), 3,15-3,17 (м, 2H), 1,29-1,32 (м, 2H), 0,93-0,97 (м, 2H).
Пример получения 5. Получение 1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклопропилуксусной кислоты
256 мг (1,69 ммоль) гидрохлорида 1-(аминометил)циклопропилуксусной кислоты, полученного в примере получения 1, растворяли в 3 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,26 мл (1,86 ммоль) TEA с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Метиленхлорид удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Взаимодействующее вещество растворяли в 2 мл 1,0н. раствора NaOH и 6 мл 1,4-диоксана и затем к смеси добавляли 443 мг (2,0 ммоль) Вос2О. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 16 ч 1,4-диоксан удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl до рН 3 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении с получением 345 мг 1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил] циклопропилуксусной кислоты (выход: 95%).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 1,51 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,13-1,16 (м, 2H), 0,89-0,91 (м, 2H).
Пример получения 6. Получение метилового эфира 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты
30% раствор дымящей серной кислоты нагревали при 60°С, медленно добавляли 1 г (6,02 ммоль) 5-гидрокси-2-адамантанона, растворенного в 6 мл 99% муравьиной кислоты, в течение 1 часа. После медленного добавления 6 мл 99% муравьиной кислоты в течение 1 ч смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционный раствор медленно добавляли к 50 мл метанола, охлажденного до 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. К смеси добавляли 15 г льда и 50 мл метиленхлорида с последующим экстрагированием метиленхлоридом два раза. После промывки насыщенным солевым раствором экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 1,09 г метилового эфира 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,69 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 1,98-2,24 (м, 11Н).
Пример получения 7. Получение метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты
1,09 г (5,234 ммоль) метилового эфира 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 6, и 0,5 г 4 А молекулярных сит растворяли в 9,3 мл метанольного раствора аммиака (7н.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с последующим охлаждением до 0°С. К смеси медленно добавляли NaBH4 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Плавающие вещества, образовавшиеся в смеси, удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл метиленхлорида с последующим подкислением при помощи 10% раствора лимонной кислоты. Затем реакционную смесь нейтрализовали при помощи раствора NaHCO3 с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Реакционную смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении с получением 800 мг метило
вого эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 73%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,67 (с, 3Н), 3,03 (м, 1H), 1,48-2,02 (м, 13H).
Пример получения 8. Получение трет-бутил-[(1-(адамантан-2-илкарбамоил)циклопропил)метил] карбамата
33 мг (0,15 ммоль) 1-[(трет- бутоксикарбониламино)метил]циклопропилуксусной кислоты, полученной в примере получения 5, и 32 мг (0,17 ммоль) 2-адамантанамингидрохлорида растворяли в 1,5 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 44 мг (0,17 ммоль) ВОР-Cl. К смеси также добавляли 0,04 мл (0,31 ммоль) TEA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 5 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 310 мл метиленхлорида. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 34 мг трет-бутил-[(1-(адамантан-2-илкарбамоил)циклопропил)метил] карбамата (выход: 64%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,02 (шир. с, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,37 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,49-2,05 (м, 14Н), 1,44 (с, 9H), 1,23-1,26 (м, 2H), 0,60-0,66 (м, 2Н).
Пример получения 9. Получение метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)метил-циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1 -карбоновой кислоты
391 мг (1,82 ммоль) 1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклопропилуксусной кислоты, полученной в примере получения 5, и 492 мг (2,00 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 7, растворяли в 6,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 525 мг (2,00 ммоль) ВОР-Cl. К смеси также добавляли 0,5 мл (3,64 ммоль) TEA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 400 мг метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)метилциклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 54%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,16 (шир. с, 1Н), 4,87 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,01 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,37 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,94-2,05 (м, 9Н), 1,89 (с, 2Н), 1,54 (с, J=12,4 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,25-1,28 (м,
2Н), 0,63-0,65 (м, 2Н).
Пример получения 10. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-[1-(аминометил)циклопро-панилкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
4,0 г (9,8 ммоль) метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)метилциклопро-панкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 9, растворяли в 33 мл этилацетата, к смеси добавляли 25 мл 4М раствора HCl в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл этиленацетата и осажденное твердое соединение фильтровали. В результате получали 3,2 г гидрохлорида метилового эфира 4-[1-(аминометил)циклопропанилкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 92%).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 3,90 (с, 1H), 3,64 (с, 3Н), 3,08 (с, 2H), 1,90-2,05 (м, 11H), 1,55 (с, J=12,4 Гц, 2Н), 1,35-1,38 (с, 2Н), 1,05-1,11 (м, 2Н).
Пример получения 11. Получение метилового эфира 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1 -карбоновой кислоты
адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 10, растворяли в 10 мл метилен-хлорида, к смеси добавляли 0,8 мл TEA с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 624 мг (3,2 ммоль) 2-фторсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 350 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 1,5 г метилового эфира 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 99%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,90 (дт, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,64(м, 1Н), 7,32 (дт, J=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1H), 6,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,28 (т, J=6, 6 Гц, 1H), 4,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,66 (с, 3Н), 3,12 (д, J=6,4 Гц, 2H), 1,91-2,05 (м, 11H), 1,47 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,21-1,23 (м, 2Н), 0,67-0,70 (м, 2H).
Пример получения 12. Получение 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбокс-амидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
1,5 г (3,23 ммоль) метилового эфира 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкар-боксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 11, растворяли в 20 мл смешанного раствора ТГФ/этанол (1:1), к смеси добавляли 8,0 мл 2н. раствора NaOH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи.
Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 1,44 г 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкар-боксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 99%).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,89 (дт, J=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 4,00 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,15 (с, 2Н), 2,16 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,98-2,03 (м, 7Н), 1,94 (с, 2Н), 1,60 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,13-1,16 (м, 2Н), 0,69-0,72 (м, 2Н).
Пример 1. Получение ^(адамантан-2-ил)-1-[(3-хлор-2-метилбензолсульфониламино)метил]цик-лопропанкарбоксамида
34 мг (0,09 ммоль) трет-бутил-[(1-(адамантан-2-илкарбамоил)циклопропил)метил]карбамата, полученного в примере получения 8, растворяли в 1,0 мл этилацетата, к смеси добавляли 0,12 мл 4М раствора HCl в 1,4-диоксане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл этиленацетата и осажденное твердое соединение фильтровали и сушили. Это твердое соединение растворяли в 2 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,03 мл TEA с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 24 мг (0,10 ммоль) 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида, смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 16 мг №(адамантан-2-ил)-1-[(3-хлор-2-метилбензолсульфониламино)метил]циклопропанкарбоксамида (выход: 39%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,90 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 5,96 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,62 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 4,01 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,04 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 1,66-1,89 (м, 14Н), 1,07-1,09 (м, 2Н), 0,86-0,88 (м, 2Н).
43 мг (0,16 ммоль) 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты, полученной в примере получения 4, растворяли в 1,6 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 44 мг (0,32 ммоль) ВОР-Cl, 29 мг (0,17 ммоль) 4-аминоадамантан-1-ола и 0,04 мл (0,32 ммоль) TEA. Реакционную
Пример 2. Получение 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]^-(5-гидроксиадшантан-2-ил)циклопропанкарбоксамида
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 5 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 310 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 9 мг 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]-М-(5-гидроксиадамантан-2-ил)циклопропанкар-боксамида (выход: 14%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,88-7,92 (м, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,21-7,33 (м, 2H), 6,48 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,29 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,04 (т, J=4,0 Гц, 1H), 3,12 (с, J=6,4 Гц, 2H), 2,12-2,19 (м, 3Н), 1,71-1,89 (м, 9Н), 1,53 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,21-1,23 (м, 2H), 0,67-0,69 (м, 2H).
Пример 3. Получение амида Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопро-панкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
1,44 г (3,20 ммоль) 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбокс-амидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 12, растворяли в 107 мл ме-тиленхлорида, к смеси добавляли 533 мг (3,84 ммоль) HOBt и 736 мг (3,84 ммоль) EDCI. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем к смеси добавляли 107 мл 35% водного раствора аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции осуществляли экстрагирование метиленхлоридом. После промывки насыщенным солевым раствором экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 1,09 г амида Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкар-боксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 76%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,88-7,92 (м, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,31-7,33 (м, 1H), 7,24 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,61 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,61 (шир. с, 1Н), 5,45 (т, J=6,6 Гц, 1H), 5,33 (шир. с, 1H), 4,06 (т, J=3,8 Гц, 1H), 3,13 (д, J=6,4 Гц, 2H), 1,91-2,09 (м, 11H), 1,63 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,22-1,24 (м, 2H), 0,67-0,69 (м, 2H).
Соединения примера 4-37 были получены способом получения, описанным в примере 3.
Таблица 1
Пример
Название соединения
Структура
Данные ЯМР
!Н ЯМР (400 МГц, CDC13) Ь 7, 87-7, 89 (м,
1Н), 7, 60-7, 66 (м, 1Н) , 7,31-7,35 (м,
амид Z-4- [1-((2-фтор-
1Н), 7, 22-7, 25 (м, 2Н) , 7,01 (д, J=7, 6
Оензолсуль фониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-
Гц, 1Н), 6,57 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 6,28 (шир. с, 1Н) , 5,56 (шир. с, 1Н), 4,08
адамантан-1-карбоновой
(д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,17 (д, J=6,4 Гц,
кислоты
2Н), 2,04-2,12 (м, 4Н) , 1,92 (с, 2Н) , 1, 74-7, 84 (м, 7Н) , 1, 27-1, 30 (м, 2Н) , 0, 65-0, 67 (м, 2Н)
1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 90 (д,
J=8,0 Гц, 1Н) , 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1Н) ,
амид Е-4 - [1- ( (3-хлор-2-
7,27 (т, J=8,0 Гц, 1Н) , 6,27 (д, J=7, 6
ыетил-
Гц, 1Н), 5,69 (т, J=6, 4 Гц, 1Н), 5,62
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
(шир. с, 1Н) , 5,37 (шир. с, 1Н), 4,02 (т, J=3, 4 Гц, 1Н), 3,06 (д, J=6, 4 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН) , 1, 98-2, 06 (м, 7Н) , 1,90 (с, 2Н) , 1,86 (д, J=13,6 Гц, 2Н) , 1,61 (д, J=13,6 Гц, 2Н) , 1,14-1,16 (м, 2Н), 0,71-0,73 (м, 2Н)
амид Z-4-[1-((З-хлор-2-
метил-
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 89 (т,
J=6,2 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=6,6 Гц, 1Н) ,
7,26-7,31 (м, 2Н) , 6,85 (с, 1Н) , 6,23
(шир. с, 1Н) , 5,48 (шир. с, 1Н) , 4,08
(с, 1Н) , 3, 07-3, 08 (м, 2Н), 2,70-2,75
(м, ЗН), 1,54-2,17 (м, 13Н), 1,26-1,27
(м, 2Н), 0, 67-0, 72 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((3-хлор-
бензолсульфониламино) метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) б 7, 86 (т, J"=l,8 Гц, 1Н) , 7, 75-7, 77 (м, 1Н) , 7, 58-7, 60 (м, 1Н) , 7,50 (т, J=8, 0 Гц, 1Н), 6,62 (д, J"=7,6 Гц, 1Н), 5,96 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 5,72 (шир. с, 1Н) , 5,51 (шир. с, 1Н) , 4, 06 (д, J=6, 8 Гц, 1Н) , 3, 11 (д, J=6, 4 Гц, 2Н) , 1, 92-2, 09 (м, 11Н), 1,64 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,221,24 (м, 2Н), 0,71-0,73 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((З-хлор-2-
фтор-
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 78-7, 82 (м, 1Н), 7, 63-7, 67 (м, 1Н), 7, 23-7, 28 (м, 1Н), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 5,61-5,63
(м, 2Н) , 5, 30 (шир. с, 1Н> , 4, 05 (д, J"=7,2 Гц, 1Н), 3,19 (д, J=5,2 Гц, 2Н) , 1, 88-2, 08 (м, 11Н), 1,62 (д, J=13,6 Гц, 2Н) , 1,20-1,22 (м, 2Н) , 0,73-0,75
(м, 2Н)
амид Е-4-[1-((3,5-дифтор-бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 40-7, 42 (м,
2Н) , 7, 02-7, 07 (м, 1Н) , 6,67 (т, J=6,2
Гц, 1Н), 6,61 (д, J"=7,6 Гц, 1Н), 5,82
(шир. с, 1Н), 5,73 (шир. с, 1Н), 4,05
(д, J=l, 2 Гц, 1Н) , 3, 09 (д, J"=6, 4 Гц,
2Н), 1,19-2,07 (м, 11Н), 1,62 (д,
J"=12,8 Гц, 2Н) , 1, 20-1, 23 (м, 2Н) ,
0, 72-0, 74 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((2-фтор-б-
метил-
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 40-7, 45 (м, 1Н), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,06 (дд, J"=10,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 5, 63 (шир. с, 1Н) , 5, 58 (с, 1Н), 5,50 (шир. с, 1Н) , 4,07 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,14 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,10 (с, 2Н), 1, 82-2, 06 (м, 9Н), 1,63 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,251,27 (м, 2Н), 0, 66-0, 68 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((2,З-дифтор-бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
/А1
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7, 64-7, 68 (м, 1Н), 7,39-7,47 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 6,51 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,06 (т, .7=6,2 Гц, 1Н), 5,75 (шир. с, 1Н) , 5,63 (шир. с, 1Н) , 4, 05 (д, J=7, 2 Гц, 1Н) , 3,19 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1, 90-2, 07 (м, 11Н), 1,61 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,201,23 (м, 2Н), 0, 73-0, 76 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((2,4,6-
трифтор-
Оензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 6, 80-6, 85 (м, 2Н), 6,26 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,81 (т, J"=6,2 Гц, 1Н), 5,59 (шир. с, 1Н) , 5,30 (шир. с, 1Н), 4,04 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 3,23 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 1, 85-2, 07 (м, 11Н), 1,62 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,201,23 (м, 2Н), 0,78-0,81 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((2-фтор-W, 6-диметил-
Оензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) б 7, 30-7, 44 (м, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1Н), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 5,93 (шир. с, 1Н) , 5, 64 (шир. с, 1Н) , 4, 10 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 2,94 (д, J=2,4 Гц, ЗН) , 2,71 (с, ЗН), 2,08-2,13 (м, 4Н) , 1, 98-2, 04 (м, 5Н) , 1, 90-1, 95 (м, 2Н) , 1,60 (д, J"=ll,2 Гц, 2Н) , 1,38-1,41 (м, 2Н), 0, 60-0, 63 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((2,4-дихлор-5-метил-
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карОоновой кислоты
*Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 94 (с, 1Н) , 7,54 (с, 1Н) , 6, 58 (д, J=8 Гц, 1Н) , 5,59 (т, J"=6,4 Гц, 2Н), 5,46 (с, 1Н) , 4, 07-4, 06 (м, 1Н) , 3, 00 (д, J=6, 4 Гц, 2Н), 2,42 (с, ЗН) , 2, 09-1, 92 (м, 11Н), 1,64 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 1, 25-1,22 (м, 2Н), 0, 68-0, 66 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((4-хлор-2-
фтор-5-метил-
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,74 (д, J"=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=9,6 Гц, 1Н) , 6,51 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н) , 5,51 (т, J"=6,4 Гц, 1Н), 5,34 (с, 1Н) , 4, 06-4, 06 (м, 1Н) , 3, 12 (д, J=6, 4 Гц, 2Н), 2,40 (с, ЗН) , 2,08-1,91 (м, 11Н), 1,63 (д, J=12 Гц, 2Н), 1,24-1,21 (м, 2Н), 0, 72-0, 69 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((4,5-дихлор-2-фтор-
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 98 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 1Н) , 6,20 (д, J"=7,2 Гц, 1Н) , 5,68 (т, J=6, 4 Гц, 1Н) , 5, 60 (с, 1Н) , 5, 46 (с, 1Н) , 4, 04-4, 03 (м, 1Н) , 3,16 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2, 07-1, 83 (м, 11Н), 1, 64-1, 59 (д, J"=18,4 Гц, 2Н) , 1,21-1,18 (м, 2Н) , 0, 80-0, 77 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((фуран-2-
сульфониламино)метил)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 58 (дд, J=l, 8, 0, 8 Гц, 1Н) , 7, 07 (дд, J=3, 6, 0, 8 Гц, 1Н) , 6, 53 (дд, J=3,2, 1, 6 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 5,41 (т, J"=6,4 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н) , 4, 0 6-4, 04 (м, 1Н) , 3,2 0 (д, J=6, 8 Гц, 2Н) , 2, 07-1, 90 (м, 11Н) , 1,61 (д, J=18,8 Гц, 2Н) , 1, 25-1, 20 (м, 2Н) , 0, 75-0, 72 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(3,5-дихлор-
бензолсульфониламино) метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,04 (с, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 7,15-7,06 (м, 2Н) , 6, 81 (с, 1Н) , 3, 88-3, 87 (м, 1Н), 3,23 (д, J"=4,4 Гц, 1Н), 3,16 (с, 2Н), 2,06-1,82 (м, 11Н), 1,50 (д, J"=12,4 Гц, 2Н) , 1, 04-0, 98 (м, 2Н) , 0, 75-0, 70 (м, 2Н>
амид Е-4-[1-((тиофен-2-
сульфониламино)метил)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC1 з) 5 7, 64-7, 62 (м, 2Н) , 7, 14-7, 12 (м, 1Н) , 6,54 (д, J=7, б Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,19 (с, 1Н) , 5,03 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 4, 06-4, 03 (м, 1Н), 3,16 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,08-1,91 (м, 11Н), 1,62 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 1, 25-1, 23 (м, 2Н> , 0,71-0,70 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((2-(трифторметил)-4-фтор-бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 25 (дд, J=8, 8, 5,2 Гц, 1Н) , 7, 61 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7, 43-7, 39 (м, 1Н) , 6,47 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,54 (т, J=6,2 Гц, 1Н) , 5,49 (с, 1Н) , 4,064, 04 (м, 1Н) , 3, 09 (д, J=6 Гц, 2Н) , 2, 08-1, 90 (м, 11Н), 1,67-1,61 (м, 2Н) , 1,24-1,21 (м, 2Н), 0,71-0,68 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((3,4-дифтор-бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 73-7, 68 (м, 1Н), 7, 66-7, 63 (м, 1Н), 7, 37-7, 30 (м, 1Н), 6,42 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 3,08 (д, J=6 Гц, 2Н) , 2,071,91 (м, 11Н) , 1,71-1,61 (м, 2Н) , 1,22-1,19 (м, 2Н), 0, 76-0, 72 (м, 2Н)
амид Е-4- [1- ( (2-фтор-г7-
метил-
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
о'Ь
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 86-7, 90 (м, 1Н) , 7, 61-7, 66 (м, 1Н) , 7, 34 (т, J=7, 6 ГЦ, 1Н), 7,23-7,26 (М, 2Н), 6,05 (шир. с, 1Н) , 6,83 (шир. с, 1Н) , 4,10 (д, J"=7,2 Гц, 1Н), 3,31 (с, 2Н) , 2,90 (д, J=2,0 Гц, ЗН) , 1,90-2,12 (м, 11Н) , 1,61 (д, J=12,0 Гц, 2Н) , 1, 36-1, 38 (м, 2Н), 0, 57-0, 60 (м, 2Н)
амид Е-4- [1- ( (4-
трифторметокси-бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,14 (шир. с, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, J"=6,8 Гц, 1Н) , 7,01 (шир. с, 1Н) , 6,74 (шир. с, 1Н) , 3, 85 (м, 1Н), 3,04 (с, 2Н) , 2,00 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 1,91-1,76 (м, 9Н) , 1,45 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 0,95 (м, 2Н) , 0,64 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((2,3-дифтор-бензоламино)метил)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 95 (т, J=6 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 7,627,56 (м, 1Н) , 7, 38-7, 29 (м, 2Н) , 7,02 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,17 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 2, 02-1, 73 (м, 11Н) , 1,4 0 (д, J=ll, 6 Гц, 2Н) , 1,031,01 (м, 2Н), 0, 84-0, 82 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((3,4-дифтор-бензоламино)метил)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,96 (т, J=6 Гц, 1Н), 7,93 (т, J"=9,6 Гц, 1Н), 7,85
(д, J=6, 8 Гц, 1Н) , 7, 64-7, 58 (м, 1Н) , 6,97 (с, 1Н) , 6,70 (с, 1Н) , 3,81-3,79
(м, 1Н), 3,60 (д, J=6,4 Гц, 2Н) , 2,011,73 (м, 11Н), 1,39 (д, J"=12,4 Гц, 2Н) , 1, 04-1, 02 (м, 2Н) , 0, 87-0, 85 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((1-метил-1Н-индол-5-
сульфониламино)метил)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 08 (д, J"=l, 6 Гц, 1Н), 7,82 (т, J=6,2 Гц, 1Н) , 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,27 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 6, 64 (д, J=2, 8 Гц, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 2,90 (д, J=6 Гц, 2Н) , 2, 08-1, 7 8 (м, 11Н) , 1,4 8 (д, J=12, 8 Гц, 2Н), 0,94 (м, 2Н), 0, 60-0, 57 (м, 2Н)
амид Е-4 - [ 1-((1-метил-1Н-пиразол-5-
сульфониламино)метил)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7, 55 (д, J=2
Гц, 1Н) , 7,16 (д, J=8 Гц, 1Н) , 7, 03
(с, 1Н), 6,74 (д, J"=2,4 Гц, 2Н), 3,95
(с, ЗН), 3,72 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 1,93
(с, 1Н) , 1,83-1,81 (м, 8Н), 1,76-1,75
(м, 2Н) , 1,49 (д, J=12,4 Гц, 2Н) ,
1,20-1,17 (м, 2Н), 0, 88-0, 85 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((бензолсульфониламино)-метил)циклопропанкарбоксами до]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 05 (с, 1Н) , 7, 83 (д, J=8 Гц, 2Н) , 7, 69-7, 60 (м, ЗН), 7,17 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3, 87-3, 86 (м, 1Н), 2,99 (с, 2Н), 2,03 (д, J"=13,2 Гц, 2Н) , 1,91 (с, ЗН), 1,83 (с, 4Н) 1,77 (с, 2Н) , 1,46 (д, J"=13,6 Гц, 2Н) , 0, 96-0, 94 (м, 2Н) , 0, 64-0, 62 (м, 2Н)
Е-4- [1- ( (2-фтор-бензолсульфониламино) метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновая кислота
2Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,91-7,87 (м, 1Н), 7, 70-7, 66 (м, 1Н), 7, 48-7, 43 (м, 1Н), 7, 39-7, 30 (м, 2Н), 4,00 (с, 1Н) , 3,16 (с, 2Н) , 2,17-1,85 (м, 11Н) , 1,61 (д, J"=12,8 Гц, 2Н) , 1,15-1,13 (м, 2Н) , 0, 72-0, 70 (м, 2Н)
N- (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил) -1- ( (2-фтор-№-метилбензолсульфониламино) метил)-
циклопропанкарбоксамидо
F О'Ъ
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 90 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=5,6 Гц, 1Н) , 7,32 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=10,0 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н) , 4,15 (д, J"=4, 0 Гц, 1Н) , 3,44 (д, J"=14, 4 Гц, 1Н), 3,11 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,48 (с, 1Н), 2,22 (с, 1Н), 2,022,08 (м, 1Н) , 1, 60-1, 74 (м, ЗН), 1,2 61,45 (м, 5Н), 1,00 (д, J=12,4 Гц, 1Н) , 0,56 (с, 2Н)
N- (адамантан-1-ил)-1-((2-фтор-N-
метилбензолсульфониламино) метил)-
циклопропанкарбоксамидо
F 6'Ь
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 88 (т,
J=7,4 Гц, 1Н) , 7, 58-7, 63 (м, 1Н) , 7,31
(т, J"=7,7 Гц, 1Н), 7,23 (т, J"=9,2 Гц,
1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,24 (с, 2Н), 2,90
(д, J"=2,0 Гц, ЗН) , 2,07 (с, 9Н) , 1,65-
1,7 3 (м, 6Н), 1,28-1,31 (м, 2Н), 0,51-
0,53 (м, 2Н)
'н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 92 (м, 1Н) ,
амид Е-4- [ 1- С (.W-этил-фтор-
7,59 (м, 1Н), 7,32 (тд, Ji=l,2 Гц,
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-
J2=6,4 Гц, 1Н) , 7,22 (м, 2Н) , 5,63 (шир. с, 1Н) , 5,43 (шир. с, 1Н), 4,12
адамантан-1-карбоновой
(д, J=5,6 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 3,32
кислоты
(м, 2Н) , 2,18-1,86 (м, 13Н), 1,39 (м, 2Н), 1,12 (т, J=6,8 ЗН), 0,65 (м, 2Н)
'н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7, 86-7, 94 (м,
Е-3- (4- (1 (- (2-фтор-
1Н), 7, 65-7, 70 (м, 1Н), 7, 30-7, 43 (м,
бензолсульфониламино) метил)
2Н), 3,94 (с, 1Н) , 3,65 (с, 1Н) , 2,23-
циклопропанкарбоксамидо)-
2,32 (м, 2Н), 2,13 (д, J=13,2 Гц, 2Н) ,
адамантан-1-ил)пропановая
1,92-2,01 (м, 2Н) , 1,53-1,61 (м, 9Н) ,
кислота
1, 42-1, 46 (м, 2Н) , 1,12-1,15 (м, 2Н) , 0,68-0,71 (м, 2Н)
ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7, 88-7, 92 (м,
1Н), 7, 58-7, 64 (м, 1Н) , 7,31 (т, J=7,6
K-N- (5-(З-амино-3-
Гц, 1Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 6,47 (д,
оксопропил)адамантан-2-ил)-
П н w н
J=7,6 Гц, 1Н), 5,62 (шир. с, 1Н),
1-((2-фтор-
5, 45-5, 48 (м, 2Н) , 3,98 (д, J=7,2 Гц,
бензолсульфониламино )метил)
1Н), 3,12 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,16-2,20
циклопропанкарбоксамид
(м, 2Н) , 1,98 (с, 2Н) , 1,87 (д, J=13,6 Гц, 2Н) , 1, 46-1, 62 (м, 11Н), 1,18-1,21 (м, 2Н), 0,68-0,71 (м, 2Н)
E-1V- (5-аминоадамантан-2-ил)-1-((2-фтор-бензолсульфониламино) метил) циклопропанкарбоксамид гидрохлорид
F О О О Д^нНгНС!
2Н ЯМР (400 МГц, D20) S 7,79 (дт, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н) , 7, 64-7, 70 (м, 1Н) , 7, 27-7, 35 (м, 2Н) , 3,75 (с, 1Н) , 3,15 (с, 2Н) , 1,88-2,10 (м, 11Н), 1,48 (д, ¦7=13,6 Гц, 2Н) , 0, 99-1, 02 (м, 2Н) , 0, 66-0, 69 (м, 2Н)
1К ЯМР (400 МГц, СБС13) б 7, 73-7, 79 (м,
амид Е-4-[1-((2,4,5-
1Н) , 7,08-7,14 (м, 1Н) , 6,18 (д, ,7=7,6
трифтор-
F X
Гц, 1Н), 5,55 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 5,21
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
(шир. с, 1Н) , 4,03 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 3,15 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1, 99-2, 07 (м, 7Н) , 1,91 (с, 2Н) , 1,85 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,63 (д, ,7=13,2 Гц, 2Н) , 1,191,22 (м, 2Н), 0,77-0,80 (м, 2Н)
JK ЯМР (400 МГц, ДМСО) S 8,11 (т, J=6,4
амид Е-4-[1-((4-хлор-
Гц, 1Н) , 7,85-7,81 (м, 2Н) , 7,71-7,68
бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
(м, 2Н), 7,08 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3, 86-3, 84 (м, 1Н) , 3,01 (д, J=6,4 Гц, 2Н) , 2,02-1,76 (м, 11Н), 1,46 (д, ,7=12,8 Гц, 2Н) , 0, 97-0, 94 (м, 2Н) , 0, 65-0, 63 (м, 2Н)
Пример получения 13. Получение гидрохлорида 1-аминоциклопропилуксусной кислоты
CIH'H2N^Y°H О
После снижения давления в реакционном сосуде, сосуд заполняли газообразным азотом, добавляли 6,8 мл 7н. раствора NH3 в МеОН. 1,0 г (6,30 ммоль) диметилциклопропан-1,1-дикарбоксилата растворяли в 63 мл МеОН, который также загружали в реакционный сосуд. Если все еще оставалось исходное вещество, можно было обеспечить подачу газа NH3 для барботирования в течение 15 мин. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и осажденное твердое соединение фильтровали и промывали 0°С метанолом с последующей вакуумной сушкой. Полученный реакционный продукт растворяли в 5 мл 7,4% раствора NaOH/H2O с последующим перемешиванием при 40°С в течение 20 мин. Затем температуру снижали до комнатной температуры (реакционная смесь A). 7 мл 12,3% NaOCl и 2 мл 30% NaOH/H2O перемешивали вместе при комнатной температуре в течение 1 ч (реакционная смесь B). Эти реакционные смеси А и В смешивали и перемешивали при 80°С в течение 4 мин. После снижения температуры полученной смеси к смеси медленно добавляли 4 мл хлористо-водородной кислоты осторожно, чтобы не вызвать повышения температуры более 60°С. Рас
творитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и реакционную смесь растворяли в этаноле. Осажденное твердое соединение фильтровали. Оставшийся раствор упаривали при пониженном давлении и затем растворяли в горячем ацетоне. Образовавшееся твердое соединение фильтровали и сушили с получением 0,5 г гидрохлорида 1-аминоциклопропилуксусной кислоты (выход: 58%). 1H ЯМР (400 МГЦ, D2O) 5 1,40-1,43 (м, 2H), 1,22-1,25 (м, 2H).
Пример получения 14. Получение 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропилуксусной кислоты
4,18 г (30,37 ммоль) гидрохлорида 1-аминоциклопропилуксусной кислоты, полученного в примере получения 13, растворяли в 61 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 4,7 мл (33,40 ммоль) TEA. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяли в 36,5 мл 1н. раствора NaOH и 101 мл 1, 4-диоксана, к смеси добавляли 8,4 мл (36,44 ммоль) Boc2O. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем 1,4-диоксан выпаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl до рН 3, с последующим экстрагированием при помощи 3100 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении с получением 3,59 г 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропилуксусной кислоты (выход: 59%).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 1,51 (с, 2H), 1,51 (с, 9H), 1,44 (с, 4H).
Пример получения 15. Получение метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикар-бониламино)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
3,59 г (17,85 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропилуксусной кислоты, полученной в примере получения 14, и 4,83 г (19,64 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 7, растворяли в 60 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 5,15 г (19,64 ммоль) ВОР-Cl. К смеси также добавляли 4,98 мл (35,70 ммоль) TEA. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 3100 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 4,95 г метилового эфира 4-[1-(трет-бутокси-карбониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 71%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,27 (шир. с, 1Н), 5,10 (шир. с, 1Н), 4,00 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 1,90-2,05 (м, 9Н), 1,80 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,60 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,53-1,56 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,98-1,01
(м, 2Н).
Пример получения 16. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-(1-аминоцикло-пропанилкарбоксамидо)адамантан-1 -карбоновой кислоты
4,95 г (14,42 ммоль) метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопро-панкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 15, растворяли в 48 мл этилацетата, к смеси добавляли 36 мл 4М раствора HCl в 1,4-диоксане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл этиленацетата и осажденное твердое соединение фильтровали. В результате получали 4,1 г гидрохлорида метилового эфира 4-(1-аминоциклопропанилкарбоксамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 86%).
1H ЯМР (400 МГц, D2O) 5 3,79 (с, 1H), 3,56 (с, 3Н), 3,08 (с, 2H), 1,86-1,95 (м, 7H), 1,71 (д, J= 13,6 Гц, 2H), 1,40-1,46 (м, 4H), 1,30-1,33 (м, 2H).
Пример получения 17. Получение метилового эфира 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)цикло-пропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
200 мг (0,61 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 4-(1-аминоциклопропанилкарбоксамидо)ада-мантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 16, растворяли в 2 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,17 мл TEA с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 142 мг (0,67 ммоль) 2-хлорсульфонилхлорида, смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 330 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 108 г метилового эфира 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1 -карбоновой кислоты (выход: 38%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,85 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,44 (д, J=10,4 Гц, 1H), 3,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,66 (с, 3Н), 1,892,05 (м, 10Н), 1,64 (с, 1Н), 1,59 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 1,44-1,48 (м, 2Н), 0,82-0,85 (м, 2Н)
Пример получения 18. Получение 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1-карбоновой кислоты
100 мг (0,21 ммоль) метилового эфира 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбок-самидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 17, растворяли в 1,5 мл смешанного раствора ТГФ/этанол, к смеси добавляли 1,5 мл 2н. раствора NaOH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении с получением 96 мг 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 98%).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 8,98 (с, 1H), 7,72-7,78 (м, 3Н), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,61 (д, J=6,8 Гц, 1H), 1,75-2,01 (м, 11H), 1,47 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,16-1,19 (м, 2H), 0,88-0,91 (м, 11H).
Пример 38. Получение амида Е-4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1-карбоновой кислоты
96 мг (0,21 ммоль) 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 18, растворяли в 1 мл ацетонитрила, к смеси добавляли 34 мг (0,25 ммоль) HOBt, 48 мг (0,25 ммоль) EDCI и 60 мл (0,42 ммоль) TEA. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, к смеси добавляли 13 мг (0,25 ммоль) хлорида аммония с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и реакционную смесь растворяли в 60 мл метиленхлорида. Органический слой промывали 1н. раствором HCl (2x2 мл) и затем промывали снова насыщенным солевым раствором. Реакционный продукт сушили над безводным сульфатом магния с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 41 мг амида Е-4-[1-(3 -хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты (выход:
43%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,84 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (дт, J=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,62 (шир. с, 1Н), 5,35 (шир. с, 1Н), 3,99 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 1,92-1,99 (м, 8Н), 1,63 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,45-1,48 (м, 2Н), 0,82-0,85 (м, 2Н).
Соединения примера 39-66 были получены способом получения, описанным в примере 38.
Таблица 2
Название соединения
Структура
Данные ЯМР
амид Е-4-[1-(2-фтор-
бензолсульфониламино) -циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
F 6' И Г
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,92 (дт, J=l,6, 7,6 Гц, 1Н) , 7, 63-7, 65 (м, 1Н), 7,34 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7, 22-7, 26 (м, 1Н), 5,58 (шир. с, 1Н), 5,52 (с, 1Н) , 5,22 (шир. с, 1Н), 4,02 (д, J"=7, 6 Гц, 1Н), 3, 65-3, 66 (м, 2Н), 1,93-2,11 (м, 11Н), 1,65 (д, J=13,6 Гц, 2Н) , 1,441,47 (м, 2Н), 0, 77-0, 80 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2-фтор-б-метил-бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
ХЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) б 7, 90 (д, J"=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, J"=8,0 Гц, 1Н) , 7,27 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 5, 69 (т, J=6, 4 Гц, 1Н) , 5, 62 (шир. с, 1Н) , 5, 37 (шир. с, 1Н) , 4, 02 (т, J=3, 4 Гц, 1Н) , 3, 06 (д, J=6, 4 Гц, 2Н) , 2, 70 (с, ЗН) , 1, 98-2, 06 (м, 7Н) , 1,90 (с, 2Н), 1,86 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,61 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,14-1,16 (м, 2Н), 0,71-0,73 (м, 2Н)
амид Е-4- [1- (З-хлор-2-метил-бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 93 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7, 37-7, 40 (м, 1Н) , 7, 30 (т, J=8, 0 Гц, 1Н) , 6,11 (шир. с, 2Н) , 5, 7 7 (шир. с, 1Н> , 4,00 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 2,63 (с, ЗН) , 1, 91-2, 09 (м, ПН) , 1,63 (д, J"=12,8 Гц, 2Н) , 1, 37-1, 40 (м, Н) , 0,71-0,74 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(4-фтор-
бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 7,82-7,85 (м, 2Н}, 7,45 (т, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (шир. с, 1Н), 6,74 (шир. с, 1Н) , 3, 66 (д, .1=1, 2 Гц, 1Н) , 1,91 (с, 1Н) , 1, 75-1, 84 (м, 9Н), 1,46 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,14-1,17 (м, 2Н) , 0, 83-0, 86 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2,4-дихлор-5-метил-бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,96 (с, 1Н) ,
7,54 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1Н) ,
6,20 (с, 1Н), 5,66 (шир. с, 1Н), 5,54
(шир. с, 1Н), 4,02 (д, J=7,6 Гц, 1Н) ,
2, 43 (с, ЗН) , 1, 92-2, 10 (м, ЮН) ,
1, 63-1, 70 (м, ЗН) , 1, 42-1, 45 (м, 2Н) ,
0, 75-0, 78 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2,4-дифторхлор-
бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 91-7, 96 (м, 1Н), 7,26 (д, J=6,4 Гц, 1Н) , 7,03-7,08 (м, 1Н) , 6,96-7,01 (м, 1Н) , 5,7 9 (с, 1Н) , 5, 62 (шир. с, 1Н) , 5, 48 (шир. с, 1Н), 4,01 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,10 (с, 2Н), 1, 92-2, 05 (м, 9Н), 1,65 (д, J"=13,2 Гц, 2Н) , 1, 45-1, 48 (м, 2Н) , 0, 73-0, 82 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2-фтор-4, 5-
дихлор-
бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9, 38 (шир. с, 1Н), 8,06 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н), 3,66 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 1,90 (с, 1Н) , 1,74-1,79 (м, 1 ОН), 1,45 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 1,19-1,22 (м, 2Н), 0, 94-0, 97 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2-фтор-4-хлор-5-метил-
бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
Ч.ЯЛ
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7, 76 (д,
J"=7,6 Гц, 1Н) , 7, 24-7, 30 (м, 2Н) , 6,32
(с, 1Н) , 5, 69 (шир. с, 1Н) , 5, 61 (шир.
с, 1Н) , 4,00 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 2, 41
(с, ЗН) , 2, 07-2, 09 (м, ЗН) , 1,92-1,00
(м, 8Н) , 1, 63 (д, J=13, 2 Гц, 2Н) ,
1, 44-1, 47 (м, 2Н), 0, 82-0, 85 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2,3,4-трифтор-бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 67-7, 73 (м, 1Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 6,24 (шир. с, 1Н) , 5, 64 (шир. с, 1Н) , 5, 42 (шир. с, 1Н), 4,01 (д, J"=8,0 Гц, 1Н), 2,09 (с, ЗН) , 1, 93-2, 04 (м, 8Н> , 1,64 (д, J=14,0 Гц, 2Н), 1,47-1,50 (м, 2Н), 0, 82-0, 86 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(тиофен-2-
сульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
<Х-?у н
:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,11 (шир. с, 1Н) , 7, 97 (дд, J=4, 8, 1,2 Гц, 1Н) , 7, 59 (дд, J=3, 8, 1,4 Гц, 1Н) , 7, 177,2 0 (м, 2Н) , 7, 04 (шир. с, 1Н) , 6,7 5
(шир. с, 1Н) , 3, 68 (д, J=l, 2 Гц, 1Н) , 1, 7 4-1,91 (м, 11Н), 1, 45 (д, J=ll,6 Гц, 2Н) , 1,14-1,21 (м, 2Н), 0,92-0,95
(м, 2Н)
амид Е-4- [ 3-(6-трифторметил-пиридин-2-сульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
CDC13) б 8,36 (д, (д, J"=8, 0 Гц, 1Н) , 5,78 (с, 1Н) , 5,58
(шир. с, 1Н) , 5,25 (шир. с, 1Н) , 3, 933,95 (м, 1Н) , 2,08 (с, 1Н), 1,83-2,04 (м, 12Н) , 1,48-1,51 (м, 2Н), 0,93-0,96 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(1-метил-1Н-
индол-7-сульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
Р\7 и
cftfY
NH2
2Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7, 85 (дд, J=7, 8, 1, 0 Гц, 1Н) , 7, 68 (д, J=4 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,13 (т, J=7, 8 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,19 (с, ЗН) , 3, 95-3, 93 (м, 1Н), 2,09-1,92 (м, 22Н), 1,65 (д, J=ll,2 Гц, 2Н) , 1, 32-1, 29 (м, 2Н), 0,94-0,91 (м, 2Н)
1- (3-хлор-бензолсульфониламино) -N- (4-фтор-2-(трифторметил)фенил) циклопропанкарбоксамид
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8, 84 (с, 1Н) , 7,98-8,01 (м, 1Н) , 7,84 (с, 1Н) , 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=8, 4, 2,8 Гц, 1Н) , 7, 2 2-7, 2 6 (м, 1Н) , 6,57 (с, 1Н) , 1, 50-1, 53 (м, 2Н) , 0,940,97 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(3-хлор-
бензолсульфониламино ) -циклопропанкарбоксамидо]-W-гидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты
1 Ю7- <
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,30 (шир. с, 1Н) , 8, 58 (шир. С, 1Н) , 7, 73-7, 77 (м, ЗН), 7, 62-7, 66 (м, 1Н) , 7,15 (д, J=7, 6 Гц, 1Н), 3,60 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 1,741,90 (м, 11Н), 1,45 (д, J"=12,0 Гц, 2Н) , 1,15-1,17 (м, 2Н) , 0,8 8-0,91 (м, 2Н)
1- (3-хлор-бензолсульфониламино) -N- [4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил] ¦ циклопропанкарбоксамид
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9, 44 (с, 1Н) , 7,77 (с, 1Н) , 7, 72-7, 74 (м, 1Н) , 7,527,53 (м, 2Н) , 7, 45-7, 47 (м, 2Н) , 7,397,41 (м, 2Н) , 1,66 (с, ЗН), 1,25-1,28 (м, 2Н), 0, 99-1, 02 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(3-хлор-
бензоламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9, 09 (с, 1Н) , 7,92 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, J"=8 Гц, 1Н), 7, 65-7, 63 (м, 1Н), 7,53 (т, J"=8 Гц, 1Н) , 7,07 (д, J=l, 2 Гц, 1Н) , 7, 01 (с, 1Н) , 6, 72 (с, 1Н) , 3,7 6-3,7 4 (м, 1Н) , 1, 91-1, 65 (м, 11Н) , 1,4 0 (д, J"=12,8 Гц, 2Н) , 1,34-1,31 (м, 2Н) , 1,04-1,01 (м, 2Н)
Ы- (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1-(3-хлор-бензолсульфониламино) -циклопропанкарбоксамид
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 85 (т, J"=l,8 Гц, 1Н) , 7,75 (дт, J"=l,2, 7,6 Гц, 1Н), 7, 56-7, 59 (м, 1Н) , 7,47 (т, J"=8,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, J"=7,2 Гц, 1Н) , 6,56 (с, 1Н) , 3, 97-4, 03 (м, 1Н) , 2,37 (с, 1Н), 2,22 (с, 1Н), 2, 00-2, 07 (м, 1Н), 1, 53-1, 63 (м, 2Н), 1, 38-1, 47 (м, 4Н) , 1,31-1,34 (м, 1Н) , 1, 2 3-1, 2 6 (м, 1Н), 0, 85-0, 94 (м, 2Н), 0, 73-0, 78 (м, 1Н)
амид Е-4-[1-(1,1-
диоксидобензо[d]изотиазол-2 (ЗН) -
ил)циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 83 (д,
J=8,0 Гц, 1Н) , 7, 65-7, 72 (м, 2Н) , 7,59
(т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,6 Гц,
1Н) , 5,58 (шир. с, 1Н), 5,37 (шир. с,
1Н) , 4,53 (с, 2Н), 4,02 (д, J=7,2 Гц,
1Н) , 1, 94-2, 03 (м, ЮН), 1,84 (с, 2Н) ,
1,66-1,71 (м, ЗН) , 1,48 (т, J"=12,4 Гц,
2Н)
амид Е-4-[1-(3,4-дифтор-
бензоламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9, 07 (с, 1Н) , 7,95 (т, J=9,6 Гц, 1Н), 7, 79-7, 76 (м, 1Н) , 7, 62-7, 55 (м, 1Н) , 7,06 (д, J=7, 6 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н) , 3, 77-3, 75 (м, 1Н) , 1, 89-1, 66 (м, 11Н) , 1,40 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 1, 34-1, 32 (м, 2Н) , 1, 03-1, 00 (М, 2Н)
амид Е-4-[1-(1-метил-1Н-
пиразол-5-сульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
О н
NH2
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,55 (д, J=2
ГЦ, 1Н) , 7,16 (Д, J=8 ГЦ, 1Н) , 7,03
(с, 1Н), 6,74 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,95
(с, ЗН), 3,72 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 1,93
(с, 1Н) , 1,83-1,81 (м, 8Н), 1,76-1,75
(м, 2Н) , 1, 49 (д, J=12,4 Гц, 2Н) ,
1,20-1,17 (м, 2Н), 0, 88-0, 85 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2,3-дифтор-
бензоламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 9,15 (с, 1Н) , 7, 64-7, 57 (м, 1Н), 7, 42-7, 39 (м, 1Н) , 7, 35-7, 30 (м, 1Н), 7,03-7,01 (м, 2Н) , 6,73 (с, 1Н) , 3,81-3,79 (м, 1Н) , 1,901,74 (м, 11Н), 1,47 (д, J=12,4 Гц, 2Н) , 1, 35-1, 33 (м, 2Н) , 1,04-1,01 (м, 2Н)
амид Е-4-[ (бензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-N-гидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,87 (с, 1Н), 7,78 (д, J=7, 6 Гц, 2Н) , 7, 69-7, 65 (м, 1Н), 7, 62-7, 59 (м, 2Н) , 7,21 (д, ,1=1, 6 Гц, 1Н) , 7,01 (с, 1Н) , 6,7 5 (с, 1Н) , 3, 68-3, 66 (м, 1Н) , 1, 92 (с, 1Н) , 1, 821,75 (м, ЮН), 1,46 (д, J"=12 Гц, 2Н) , 1,15-1,12 (м, 2Н), 0, 83-0, 80 (м, 2Н)
амид Е-4- [1- (2-фтор-М-
метилбензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7, 84 (тд, J"=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7, 82-7, 76 (м, 1Н) , 7, 52-7, 4 8 (м, 1Н) , 7,4 3 (тд, J=8, 0,8 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,00 (д, J=7, 6 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3, 82-3, 80 (м, 1Н), 2,99 (д, J=l,2 Гц, ЗН) , 1,93-1,77 (м, 11Н), 1,53 (д, J"=12,8 Гц, 2Н) , 1, 39-1, 36 (м, 2Н), 1,18-1,16 (м, 2Н)
амид Е-4- [1- (З-хлор-W-
метилбензолсульфониламино)-циклопропанкарбоксамидо]-адамантан-1-карбоновой
кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,80-7,76 (м, ЗН), 7, 68-7, 64 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н) , 6, 96 (д, J=7, 2 Гц, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 3, 79-3, 77 (м, 1Н) , 2,95 (с, ЗН) , 1,931,77 (м, 11Н), 1,51 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,41-1,38 (м, 2Н), 1,21-1,19 (м, 2Н)
амид фторбензамидо)-циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,06 (с, 1Н) , 7,56 (м, 2Н) , 7,32 (м, 2Н) , 7,03 (м, 2Н), 6,74 (шир. с, 1Н), 3,78 (м, 1Н) , 1, 8 8-1, 7 4 (м, ЮН) , 1,45 (д, ,7=12, 4 Гц, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 1,24 (с, 1Н) , 1,01 (м, 2Н)
E-N- [1- (5-
карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)циклопропил)-5-(трифторметил)пирролинамид
2Н ЯМР ?400 МГц, ДМСО) 5 9, 62 (с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н), 8,44 (д, J=l, 6 Гц, 1Н) , 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 6,99 (с, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 3,7 6 (м, 1Н) , 1, 97-1, 64 (м, 11Н) , 1,34 (м, 4Н) , 1, 02 (м, 2Н)
1 г (7,32 ммоль) 3-хлор-2,2-диметилпропановой кислоты растворяли в 15,0 мл воды, добавляли 4,8 г (73,22 ммоль) NaN3 с последующим перемешиванием в течение 18 ч при нагревании до высокой температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь подкисляли при помощи концентрированной HCl до рН 3 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 1 г 3-азидо-2,2-диметилпропановой кислоты (выход: 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,48 (с, 2H), 1,31 (с, 6H).
Пример получения 20. Получение 3-амино-2,2-диметилпропановой кислоты
1 г (6,99 ммоль) 3-азидо-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной в примере получения 19, растворяли в 100 мл МеОН, к смеси добавляли 695 мг 10% Pd/C с последующим перемешиванием в течение 3 ч в присутствии водорода. К реакционной смеси добавляли 100 мл воды с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь фильтровали через целит и полученный раствор упаривали при пониженном давлении с получением 753 мг 3-амино-2,2-диметилпропановой кислоты (выход: 92%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 2,65 (с, 2H), 1,30 (с, 2H), 1,01 (с, 6Н).
Пример получения 21. Получение 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2-диметилпропановой кислоты
256 мг (2,22 ммоль) 3-амино-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной в примере получения 20, растворяли в 2,0 мл воды и 3,0 мл t-BuOH, к смеси добавляли 4,0 мл 1,0н. раствора NaOH и 725 мг (3,32 ммоль) Вос2О. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl до рН 3 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 305 мг 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2-диметилпропановой кислоты (выход: 63%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,25 (с, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,18 (с, 6Н).
Пример получения 22. Получение метилового эфира 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амидо)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1 -карбоновой кислоты
305 мг (1,40 ммоль) 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной в примере получения 21, и 379 мг (1,54 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 7, растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 323 мг (1,38 ммоль) EDCI и 227 мг (1,68 ммоль) HOBt. Также к смеси добавляли 0,6 мл (4,21 ммоль) TEA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографи
ей с получением 466 мг метилового эфира 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амидо)-2,2-диметилпропанамидо) адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 6,11 (шир. с, 1Н), 5,12 (шир. с, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,24 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 2,05-1,74 (м, 10Н), 1,63 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,21 (с, 6Н).
Пример получения 23. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-(3-амидо-2,2-диметил-пропанамидо)адамантан-1 -карбоновой кислоты
466 мг (1,33 ммоль) метилового эфира 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амидо)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 22, растворяли в 6 мл этилацетата, к смеси добавляли 3,32 мл 4М раствора HCl в 1,4-диоксане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, с получением 422 мг гидрохлорида метилового эфира 4-(3-амидо-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 92%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,73 (шир. с, 2Н), 5,98 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,04-1,91 (м, 9Н), 1,66 (с, 4Н), 1,39 (с, 6Н).
Пример получения 24. Получение метилового эфира 4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1 -карбоновой кислоты
98 мг (0,21 ммоль) 4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 25, растворяли в 1,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 44 мг (0,23 ммоль) HOBt и 31 мг (0,23 ммоль) EDCI. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем к смеси добавляли 1,0 мл 35% водного раствора аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции осуществляли экстрагирование метиленхлоридом. После промывки насыщенным солевым раствором экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 20,7 мг амида 4-(3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 21%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,84 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,45 (м, 1H), 5,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,80 (м, 1H), 5,68 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 2,95 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,62-2,04 (м, 11Н), 1,26 (с, 6Н).
Соединения примера 68-70 были получены способом получения, описанным в примере 67.
Таблица 3
200 мг (1,94 ммоль) 2-амино-2-метилпропановой кислоты растворяли в 8,0 мл 1,0н. раствора NaOH и 8,0 мл раствора 1,4-диоксана, к смеси добавляли 846 мг (3,88 ммоль) Boc2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем 1,4-диоксан удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl до рН 3 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 315 мг 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (выход: 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 5,07 (шир. с, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,45 (с, 9H).
380 мг (1,87 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты, полученной в примере получения 26, и 505 мг (2,06 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кисло-
Пример получения 27. Получение метилового эфира 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропанамидо)адамантан-1 -карбоновой кислоты
ты, полученного в примере получения 7, растворяли в 10,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 430 мг (2,24 ммоль) EDCI и 303 мг (2,24 ммоль) HOBt. Также к смеси добавляли 0,8 мл (5,61 ммоль) TEA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 580 мг метилового эфира 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропанамидо)ада-мантан-1-карбоновой кислоты (выход: 92%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 5,30 (с, 1Н), 4,84 (шир. с, 1Н), 3,98 (шир. с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,02-1,44
(м, 28Н).
Пример получения 28. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-2-метил-пропанамидо)адамантан-1 -карбоновой кислоты
580 мг (1,72 ммоль) метилового эфира 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропан-амидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 27, растворяли в 6 мл этил-ацетата, к смеси добавляли 4,31 мл 4М раствора HCl в 1,4-диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, с получением 495 мг гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-2-метилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,80 (шир. с, 2H), 6,48 (шир. с, 1H), 4,01 (шир. с, 1H), 3,66 (с, 3Н), 2,091,60 (м, 19H).
Пример получения 29. Получение метилового эфира 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо] адамантан-1-карбоновой кислоты
100 мг (0,3 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-2-метилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 28, растворяли в 1 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,13 мл TEA с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 70 мг (0,36 ммоль) 3-хлорсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 350 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 107 г метилового эфира 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 78%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,89 (тд, J1=1,6 Гц, J2=6,0 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,97 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,03 (м, 7H), 1,88 (м, 4H), 1,62 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,39 (с, 6H).
Пример получения 30. Получение 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпро-панамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
105 мг (0,23 ммоль) метилового эфира 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 29, растворяли в 1,0 мл смешанного раствора ТГФ/этанол (1:1), к смеси добавляли 1,0 мл 2н. раствора NaOH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1н. раствора HCl с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 100 мг 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 99%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,89 (тд, J1=2,0 Гц, J2=6,0 Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,98 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,05 (м, 7Н), 1,95 (с, 2Н), 1,88 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,45 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,39 (с, 6Н).
Пример 71. Получение амида Е-4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адаман-тан-1-карбоновой кислоты
100 мг (0,23 ммоль) 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 30, растворяли в 7,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 34 мг (0,25 ммоль) HOBt и 48 мг (0,25 ммоль) EDCI. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем к смеси добавляли 7,0 мл 35% водного раствора аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции осуществляли экстрагирование метиленхлоридом. После промывки насыщенным солевым раствором экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 15 мг амида 4-[2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 15%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,89 (тд, J1=1,6 Гц, J2=6,0 Гц, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,36 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,57 (шир. с, 1H), 3,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 2,09 (с, 3Н), 2,00 (м, 4H), 1,89 (м, 4H), 1,63 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,39 (с, 6Н).
Соединения примера 72-90 были получены способом получения, описанным в примере 71.
Таблица 4
Пример
Название соединения
Структура
Данные ЯМР
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 93 (м,
амид Е-4- [2- (2-фтор-А?-метил-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
1Н) , 7,61 (м, 1Н), 7,31 (тд, Jj=0,8 Гц, <7==7,6 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н) , 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5,62 (шир. с, 2Н) , 4,00 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 3,05 (д, J=l,6 Гц, ЗН) , 2,18-1,50 (м, 13Н) , 1,46 (с, 6Н)
ЯМР (400 МГц, CDC13) S 7,87 (т,
J=l,6 Гц, 1Н) , 7,76 (м, 1Н), 7,55
амид Е-4-[2-(3-хлор-
(м, 1Н), 6,74 (д, J=7,2 Гц, 1Н),
бензолсульфонштамино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
5,56 (шир. с, 1Н) , 5,19 (шир. с, 1Н) , 3,95 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 2,07 (с, ЗН) , 2,00 (с, 4Н) , 1,92 (с, 2Н) , 1,82 (д, ,7=15,2 Гц, 2Н) , 1,63 (д, J=14,0 Гц, 2Н), 1,44 (с, 6Н)
E-N- (5-цианоадамантан-2-ил)-2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамид
LH ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 88 (тд, Ji=l,6 Гц, J2=4,0 Гц, 1Н) , 7,62 (м, 1Н) , 7,32 (м, 2Н) , 7,10 (д, J"=7,6 Гц, 1Н) , 5,28 (с, 1Н) , 3,99 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 2,16 (с, 4Н), 2,09 (м, 5Н) , 1,91 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 1,64 (д, J=13, 6 Гц, 2Н) , 1,34 (с, 6Н)
Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино ) -N- [ 5- (АГ' - карбамиыидоил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид
'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 89 (тд, Ji=l,6 Гц, J2=6,0 Гц, 1Н) , 7,61 (м, 1Н) , 7,30 (тд, Jj=0,8 Гц, J2=6, 8 Гц, 1Н) , 7,25 (м, 1Н) , 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5,39 (с, 1Н) , 4,55 (с, 2Н) , 3,97 (м, 1Н) , 2,10-1,84 (м, 11Н), 1,61 (д, ,7=13,2 Гц, 2Н) , 1,39 (с, 6Н)
Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино ) -АГ- [5-(гидроксиметил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7, 89 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 7,61 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5,74 (с, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,24 (с, 2Н) , 2,02 (с, ЗН), 1,86 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 1,61 (м, 8Н), 1,39 (с, 6Н)
LH ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9, 37 (с,
Е-2-(2-фтор-
IH) , 7,90 (тд, Jz=2,0 Гц, J2=5, 6 Гц,
бензолсульфониламино) -N- (5-формиладамантан-2-ил)-2-
IH) , 7,61 (м, IH) , 7,30 (м, 2H) , 7,11 (д, J=7,6 Гц, IH), 5,55 (c,
метилпропанамид
IH) , 3,97 (м, 1Ю , 2,13-1,61 (м, 13H), 1,39 (с, 6H)
LH ЯМР (400 МГц, CDC13) & 7,88 (тд,
Ji=lf6 Гц, J?=6,0 Гц, IH) , 7,77 (д,
Е-[4-(2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо)адамантан-1-ил]метил-4-метилбензолсульфонат
J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (M, IH) , 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,30 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, IH), 5,34 (c, IH) , 3,86 (д, J=7,6 Гц, IH), 3,60 (с, 2H) , 2,4 6 (с, 3H), 1,99 (с, 3H) , 1, 89 (д, J=12, 0 Гц, 2H) , 1, 55 (м, 8H) , 1,37 (с, 6Н)
Е-2-[4-(2-(2-
фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо)адамантан-1-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7, 75 (м, 1Н) , 7, 65 (д, J=4, 4 Гц, 1Н) , 7,4 6 (м, 1Н) , 7,00 (м, 2Н) , 3,86 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 2,11-1,16 (м, 13Н),
1,34 (с, бН)
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 43 (с,
E-N- [5-(2-амино-2-
1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н),
оксоэтил)адамантан-2-ил]-2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-ме тилпр опанамид
7, 41 (м, 2Н) , 7, 18 (м, 2Н) , б, 69 (с, 1Н), 3,61 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 3,32 (с, 2Н), 1, 8 9-1, 34 (м, 13Н), 1,2 4 (с, 6Н)
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 89 (м,
2Н), 7,56 (м, 1Н) , 7,51 (м, 2Н) ,
амид Е-4-[2-метил-2-
7,01 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,71 (с,
(бензолсульфониламино)пропанамидо ]адамантан-1-карбоновой кислоты
1Н) , 5,64 (шир. с, 1Н) , 5,54 (шир. с, 1Н), 3,96 (м, 1Н) , 2,08 (с, ЗН) , 1,99 (с, 4Н), 1,90 (м, 4Н), 1,61 (д, J=14,4 Гц, 2Н), 1,40 (с, бН)
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 80-7, 77
амид Е-4-[2-(2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
(м, 1Н) , 7, 67-7, 63 (м, 1Н) , 7,257,23 (м, 1Н> , 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5,72 (с, 1Н) , 5,62 (с, 1Н) , 5,4 6 (с, 1Н), 3,99-3,93 (м, 1Н), 2, 09-1, 87 (м, 11Н) , 1,66 (д, J=13,2 Гц, ЗН), 1,42 (С, бН)
JH ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,45-7,40
(м, 2Н), 7, 06-7, 00 (м, 1Н) , б, 65 (д,
амид Е-4- [2-(3,5-дифтор-
4wP\y н
F 0
J=8,0 Гц, 1Н), 5,бб (с, 1Н), 5,59
бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-
(с, 1Н) , 5, 32 (с, 1Н) , 3, 98 (J=8, 0 Гц, 1Н), 2,08 (с, ЗН) , 2,00 (с, 4Н) ,
карбоновой кислоты
1,92 (д, J"=2,0 Гц, 2Н) , 1,84 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,66 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,47 (с, бН)
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 58-7, 51
амид Е-4-[2-(2,б-дифтор-
бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
(м, 1Н) , 7, 06 (т, 2Н), 6,95 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5, 62 (с, 1Н) , 5,42 (с, 1Н) , 3,98 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 2, 09 (с, ЗН) , 1, 091,86 (м, 8Н) , 1, 65 (д, J=ll, 6 Гц, ЗН) , 1,53 (с, ЗН)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 77 (с,
1Н) , 7,54 (дд, J=6, 4, 1,4 Гц, 1Н) ,
Е-2-(2-фтор-
7, 44-7, 36 (м, 2Н) , 7,16 (д, J=7, б
бензолсульфониламино) -N- (5-
Гц, 1Н) , 6,93 (с, 1Н) , 6,69 (т,
(гидразинкарбонил)адамантан-2-
J=7, 4 Гц, 1Н) , 4, 34 (с, 2Н) , 4, 15
ил)-2-метилпропанамид
(с, 1Н) , 3, 68-3, 66 (м, 1Н) , 1,931,77 (м, 11Н), 1,49 (д, J=12 Гц, 2Н), 1,21 (с, бН)
Е-№- (5-(З-амино-3-
оксопропил)адамантан-2-ил)-2-12-
фтор-бензолсульфониламино)-2-
метилпропанамид
Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино) -AT- (5-(гидразинкарбонил)адамантан-2-ил)-2-метилпропанамид
WV1
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) & 7,84-7,91 (м, 1Н) , 7, 57-7, 62 (м, 1Н), 7,257,31 (м, 1Н), 7,21-7,33 (м, 1Н) , 7,01 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,92 (с, 1Н), 5,63 (шир. с, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н) , 3,90 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 2,17-2,21 (м, 2Н), 1,99 (с, ЗН) , 1,85 (д, ,7=13,2 Гц, 2Н), 1,46-1,58 (м, ЮН), 1,39 (с, 6Н)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 42 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,79-7,83 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, 1Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 1Н), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,64 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 1, 82-2, 09 (м, 11Н) , 1,44 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,24 (с, 6Н)
амид Е-4-[2-(4-хлор-
бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 26 (с, 1Н) , 7, 82-7, 79 (м, 2Н) , 7,67-7,65 (м, 2Н) , 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,02 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,573,55 (м, 1Н) , 1, 90-1, 75 (м, ПН), 1,46 (д, J=12 Гц, 2Н), 1,25 (с, 6Н)
амид Е-4-[2-(2, 5-дихлорбензолсульфониламино) -2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 50 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,18-7,14 (м, 1Н) , 7,01 (с, 1Н) , 6,34 (с, 1Н) , 3, 75-3, 73 (м, 1Н), 1,93-1,77 (м, 11Н), 1,49 (д, J=9, 6 Гц, 2Н) , 1,25 (с, 6Н)
2-(3-хлор-бензолсульфониламино)-
М-циклогептил-2-метил-К-
пропилпропанамид
Яру ^
ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 89 (с, 1Н) , 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,507,48 (м, 1Н) , 7,43 (т, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 3, 05-3, 00 (м, 1Н) , 2,79 (т, 2Н) , 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,78-1,60 (м, 6Н) , 1, 59-1, 42 (м, 5Н) , 0,94 (т, ЗН)
Пример получения 31. Получение метилового эфира 4-(3-нитробензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
33 мг (0,2 ммоль) 3-нитробензойной кислоты и 50 мг (0,2 ммоль) метилового эфира 4-амино-адамантан-1-карбоновой кислоты растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 60 мг (0,3 ммоль) EDC и 40 мг (0,3 ммоль) HOBt. Также к смеси добавляли 0,3 мл TEA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 70 мг метилового эфира 4-(3-нитробензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 97%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,56 (с, 1H), 8,37-8,35 (м, 1H), 8,16-8,14 (м, 1H) 7,66 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,46 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,27-4,26 (м, 1H), 3,96 (с, 3Н), 2,21 (с, 2H), 2,12-2,03 (м, 5H), 1,96 (с, 2H), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,68-1,66 (м, 2Н).
Пример получения 32. Получение метилового эфира 4-(3-аминобензамидо)адамантан-1-карбо новой кислоты
30 мг (0,08 ммоль) метилового эфира 4-(3-нитробензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 31, растворяли в 10 мл метанола, к смеси добавляли 3 мг Pd/C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в присутствии водорода, смесь затем фильтрова
ли. Метанол удаляли путем выпаривания при пониженном давлении.
Полученное соединение использовали для следующей реакции без очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,40 (т, J=4,0 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,09-7,07 (м, 2H), 6,84-6,81 (м, 1H), 6,36-6,35 (м, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,70 (с, 1H), 2,18-1,85 (м, 9H), 1,88-1,85 (м, 2H), 1,69-1,61 (м, 2H).
Пример получения 33. Получение метилового эфира 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензами-до] адамантан-1-карбоновой кислоты
30 мг (0,09 ммоль) метилового эфира 4-(3-аминобензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 32, растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 14 мг (0,18 ммоль) пиридина. Также к смеси добавляли 20 мг (0,11 ммоль) 2-фторбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 30 мг метилового эфира 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 70%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,85 (с, 1H), 7,60-7,46 (м, 3Н), 7,22-7,09 (м, 2H) 7,01 (с, 1H), 6,33-6,28 (м, 2H), 4,19 (с, 1H), 3,68 (с, 3Н), 2,14-1,93 (м, 9H), 1,78-1,65 (м, 4Н).
Пример получения 34. Получение 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
30 мг (0,06 ммоль) метилового эфира 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 33, растворяли в 1,0 мл метанола и 1,0 мл воды, к смеси добавляли 24 мг (0,6 ммоль) гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метанола. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl с последующим экстрагированием при помощи 320 мл хлороформа. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении. Полученное соединение использовали для следующей реакции без очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,85-7,80 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,50-7,45 (м, 1H), 7,35-7,21 (м, 4H), 7,11 (с, 1H), 6,30 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 2,20-2,00 (м, 9Н), 1,89-1,82 (м, 2H), 1,72-1,69 (м, 2Н).
Пример 91. Получение амида Е-4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
15 мг (0,03 ммоль) 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 34, растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 9 мг (0,045 ммоль) EDC и 6 мг (0,045 ммоль) HOBt. Затем к смеси также добавляли водный раствор аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл метиленхлорида. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 6 мг амида 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
(выход: 43%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,53 (с, 1Н), 7,89-7,80 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,12 (м, 3Н), 6,42 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 2,17-1,94 (м, 9Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,69-1,66
(м, 2Н).
Соединения примера 92-139 были получены способом получения, описанным в примере 91.
Таблица 5
Название соединения
Структура
Данные ЯМР
амид Е-4-[2-(2-фтор-
бензолсульфониламино) -бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC 13) 5 (шир. с, 1Н) 7,63-7,61 <м, 7,38-7,23 (м
ЗН) 6,37 (с, 5,31 (с, 1Н) ,
1,81 (м, 9Н), 1, 67-1, 63 (м, 4Н)
амид Е-4- [4-(2-фтор-
бензолсульфониламино) -бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ХП ЯМР (400 МГц, MeOD) б 7,92 (с, 1Н) , 7, 90-7, 80 (м, ЗН), 7,63-7,16 (м, 6Н) , 6,61 (с, 1Н), 4,12 (с, 1Н) , 2,29-1, 83 (м, 1Н) , 1,65-1,50 (м, 2Н)
амид Е-4-[3-(4-фтор-
бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
0.-..0 f\ "
LH ЯМР (400 МГц, CDC13) б 8,70 (с, 1Н) , 7, 84-7, 7 6 (м, ЗН) , 7,55-7,50
(м, 1Н) , 7, 41-7, 32 (м, 2Н) , 7,117, 05 (м, 2Н) , 6, 40 (д, J=8, 0 Гц, 1Н), 5,44 (шир. с, 1Н), 5,30 (шир. с, 1Н) , 4,40 (с, 1Н) , 2,18-2,09
(м, 5Н) , 2,01-1,95 (м, 4Н) , 1,851,82 (м, 2Н) , 1, 70-1, 67 (м, 2Н)
амид Е-4-[3-(3-хлор-
бензолсульфониламино) -бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты 2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 30 (шир. с, 1Н) , 7, 80 (с, 1Н) , 7, 507, 30 (м, 5Н) , 6, 45 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 5, 68 (шир. с, 1Н) , 5, 30 (шир. с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 2,19-2,10 (м, 5Н) , 2, 02-1, 95 (м, 4Н) , 1, 851,82 (м, 2Н), 1,71-1,68 (м, 2Н)
амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метил-бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8, 80 (с, 1Н), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н) , 7, 54 (д, J"=4, 0 Гц, 1Н) , 7,84 (с, 1Н), 7,54 (д, J=4, 0 Гц, 1Н) , 7, 44-7, 19 (м, ЗН) , 6, 4 6 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 5,70 (шир. с, 1Н) , 5,30 (с, ЗН), 4,42 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 2,72 (с, ЗН) , 2,16-2,09 (м, 5Н) , 1, 99-1, 94 (м, 4Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,66 (м, 2Н)
амид Е-4-{3-[(3-хлор-
бензолсульфонил)метиламино]-бензамидо}адамантан-1-карбоновой кислоты
o..ofl Н
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 69 (д, J=4, 0 Гц, 1Н) , 7, 60-7,51 (м, ЗН) , 7, 4 4-7, 2 8 (м, ЗН) , 6, 32 (д, ,1=8, 0 Гц, 1Н) , 5, 60 (шир. с, 1Н) , 5,26 (шир. с, 1Н) , 4,22 (д, J=8, 0 Гц, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 2,20 (с, 2Н) , 2,10-1,95 (м, 7Н), 1, 87-1, 83 (м, 2Н), 1,71-1,67 (м, 2Н)
амид Е-4- [3-N- (2-
гидроксиэтил)-2-(трифторметил-бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
CF3 О
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,89 (д, J=4, 0 Гц, 1Н) , 7, 83 (д, J=4, 0 Гц, 1Н) , 7, 69-7, 55 (м, 4Н), 7,43-7,36
(м, ЗН), 6,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5, 62 (шир. с, 1Н) , 5, 40 (шир. с, 1Н) , 4,18 (с, 1Н), 3,92 (т, J=8,0 Гц, 2Н) , 3,68 (с, 2Н), 2,19 (с, 1Н) , 2,10-1,94 (м, 7Н), 1,85-1,82
(м, 2Н), 1,70-1,66 (м, 2Н)
амид Е-4-{3-[{2-трифторметил -
бензолсульфонил)метиламино]-бензамидо}адамантан-1-карбоновой кислоты
JH ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7, 90 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7, 79 (д, J=4, 0 Гц, 1Н) , 7, 67-7, 42 (М, 4Н) , 7,4 0-7,33
(м, 2Н) , 6, 31 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 5,59 (шир. с, 1Н) , 5,23 (шир. с, 1Н) , 4,21 (д, J"=8,0 Гц, 1Н) , 3,34
(с, ЗН) , 2, 19-2, 18 (м, 2Н) , 2, 092,00 (м, 5Н) , 1, 95-1, 83 (м, 2Н) , 1,70-1,67 (м, 2Н)
Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)фенил](2-(трифторметил)-бензолсульфониламид
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,02 (д, J=4,0 Гц, 7,46 (д, 1Н) , 7,06 ЗН) , 6,70 1,98-1,74
E-N-(5-карбамоиладамантан-2-ил)-5-[(М-метил-2-(трифторметил)-бензолсульфониламино]-никотинамид
CFa О
Ж-;
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 8, 85 (с,
1Н) , 8,52 (с, 1Н) , 8,01-7,92 (м,
ЗН) , 7,81-7,71 (м, 2Н) , 4,17 (с,
1Н) , 2,22 (с, ЗН) , 2, 10-1, 93 (м,
1Н) , 1, 68-1, 60 (с, 2Ю
амид Е-4-[3-(тиофен-2-
сульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10, 59 (шир. с, 1Н) , 7, 93-7, 84 (м, 2Н) , 7, 53-7, 29 (м, 5Н), 7,10 (с, 1Н) , 7,02 (с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 3,93 (с, 1Н) , 2, 09-2, 02 (м, 4Н) , 1,911,77 (м, 7Н), 1,44-1,41 (м, 2Н)
амид Е-4-[3-(фуран-2-
сульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 22 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н) , 7, 52-7, 50 (м, 2Н) , 7, 49-7, 44 (м, 2Н), 7,04-7,03 (м, 1Н) , 6, 46-6, 42 (м, 2Н) , 5,70 (с, 1Н) , 5,30 (с, 1Н) , 4,37-4, 3 6 (м, 1Н) , 2, 19-2,13 (м, 5Н) , 2,091,95 (м, 4Н) , 1, 86-1, 82 (м, 2Н) , 1,71-1,67 (м, 2Н)
амид Е-4-[3-(пиридин-3-
сульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,89-8,87
(м, 1Н), 8,76 (д, J=4,8 Гц, 1Н) ,
8,13 (д, J"=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (с,
1Н) , 7, 62-7, 58 (м, 1Н) , 7,4 8-7,4 7
(м, 2Н) , 7, 32 (т, J=8, 0 Гц, 1Н) ,
7,26-7,24 (м, 1Н) , 7,06 (с, 1Н) ,
6,75 (с, 1Н), 3,91 (с, 1Н) , 2,08-
1,97 (м, 4Н) , 1, 90-1, 67 (м, 7Н) ,
1,43-1,40 (м, 2Н)
амид Е-4-(бензолсульфониламино-бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
"•¦mi
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10, 47 (шир. с, 1Н) , 7, 97-7, 92 (м, 1Н) , 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,61-7,46 (м, 5Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н) , 3,92 (с, 1Н) , 1,91-1,8 9 (м, 4Н) , 1,8 8-1,7 0 (м, 7Н), 1, 43-1, 40 (м, 2Н)
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10, 90
амид Е-4-[3-[(2-хлор-
бензолсульфониламино]-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
1° Г'1 н
(шир. с, 1Н) , 7, 60-7, 40 (м, 2Н) , 7,05 (с, 4,00 (с, 1Н) , 1, 90-1, 80 (м, 8, 04-7, 90 (м, 2Н), 5Н), 7,30-7,20 (м, 1Н) , 6,70 (с, 1Н) , 2, 00-1, 95 (м, 4Н) , 5Н), 1,75-1,70 (м,
2Н) , 1, 45-1, 40 (м, 2Н)
амид Е-4-[3-[(2, 4-диметил-
тиазол-5-сульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,70 (шир. с, 1Н) , 7, 93 (д, J=6, 4 Гц, 1Н) , 7, 4 8-7, 4 5 (м, 2Н) , 7,31 (т, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7, 30-7,24 (м, 2Н) , 7,06 (с, 1Н) , 6, 74 (с, 1Н) , 2, 57 (с, ЗН) , 2,40 (с, 1Н) , 2,08-2,00 (м, 4Н) , 1, 90-1, 75 (м, 7Н) , 1,4 81,40 (м, 2Н)
амид Е-4- [3-(3,5-диметил-1Я-пиразол-4-сульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12, 98 (шир. с, 1Н) , 10,33 (шир. с, 1Н) , 7, 93 (д, J=6, 4 Гц, 1Н) , 7, 48-7, 45 (м, 2Н) , 7,31 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н), 4, 26-4, 24 (м, 1Н) , 2,24 (с, 6Н), 2, 08-2, 00 (м, 4Н) , 1, 8 8-1, 75 (м, 7Н) , 1,4 3-1,41 (м, 2Н)
E-N- (5-гидрокси-адамантан-2-ил)-3-бензолсульфониламино-бензамид 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 02 (с, 1Н) , 7,88 (д, J"=8,0 Гц, 1Н) , 7,79
(д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7, 46 (т, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7,20-7,16 (м, 2Н) , 7,077,03 (м, ЗН), 6,66 (с, 1Н), 4,07
(с, 1Н) , 2, 17-2, 14 (м, ЗН) , 1, 881,85 (м, 2Н) , 1, 77-1, 70 (м, бН) , 1, 53-1, 50 (м, 2Н)
E-N-циклогептил-З-
фенилсульфамоил-бензамид
Н I н
LH ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,12 (с, 1Н) , 7,99 (д, J"=8,0 Гц, 1Н) , 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, J"=8,0 Гц, 1Н) , 7,20-7,11 (м, ЗН) , 6, 97 (с, 1Н) , 6,03 (с, 1Н) , 4,15-4,12 (м, 1Н) , 2, 07-1, 98 (м, 2Н) , 1,671,40 (м, ЮН)
E-W- (5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(2-(трифторметил)-бензолсульфониламино)бензамид
CF3 О
JH ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,07 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7, 92 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7, 70-7, 52 (м, 2Н), 7,51-7,49
(м, 2Н) , 7,36-7,31 (м, 2Н) , 6, 87
(шир. с, 1Н) , 6,22 (д, J"=6, 4 Гц, 1Н) , 4,20-4,18 (м, 1Н), 2,24-2,20
(м, м, ЗН), 1,97-1,94 (м, 2Н), 1, 84-1, 74 (м, бН) , 1,61-1,60 (м, 2Н)
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10, 40
(шир. с, 1Н) , 8,24 (д, J=6, 4 Гц,
1Н) , 8,16 (с, 1Н) , 8,03 (д, J"=6, 4
амид Е-4-(3-(М-
н Г |] н
Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) ,
112
фенилсульфамоилбензамино)-адамантан-1-карбоновой кислоты
О' Жкт>
7,61 (т, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7,38-7,2 0 (м, 2Н) , 7, 09-7, 01 (м, 4Н) , 6,7 5 (с, 1Н), 3, 97-3, 96 (м, 4Н), 2,092, 05 (м, 4Н) , 1,91-1,7 6 (м, 17Н) , 1, 45-1,42 (м, 2Н)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7, 69-7, 65
113
Е-натрия[3-((5-
карбамоиладамантан-2-
ил)карбамоил)оенил]-2-фтор-З-
хлор-бензолсульфониламид
(м, 1Н) , 7,54-7,51 (м, 2Н) , 7,177,13 (м, 2Н) , 7,03 (шир. с, 1Н) , 6, 97-6, 92 (м, ЗН) , 6, 73 (шир. с, 1Н) , 3,90 (шир. с, 1Н) , 2,09-2,01 (м, 4Н) , 1, 99-1, 73 (м, 7Н) , 1,431,40 (м, 2Н)
амид Е-4-[3-(З-хлор-4-
(трифторметил)-
бензолсульфониламино)бензамидо ]адамантан-1-карбоновой кислоты
2,01-1,89 (м, 5Н), 1,76 (с,
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,07 (с, 1Н), 8,25 (д, J=4,2 Гц, 1Н) , 8,15 (с, 1Н) , 7,93 (т, J=4 Гц, 2Н) , 7, 50-7, 48 (м, 1Н), 7,32 (т, J=4 Гц, 1Н) , 7,24 (д, J=6 Гц, 1Н) , 7,02 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 3,91
(д, J=3 Гц, 1Н), 4Н), 1, 85-1, 80 (м,
2Н) , 1, 41 (д, ,1=6, 2 Гц, 2Н)
амид Е-4- [3-[ (2-
(трифторметил)-бензолсульфониламино]-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
zT4
1Н)
ГЦ,
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,86 (с, 1Н) , 8,09 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 8,00 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, ,1=6, 4
J=8 Гц, 1Н),
(с, 1Н), 3,92
2, 01 (с, 4Н) ,
1,42 (д, J=12
¦7,83 (д, 2Н) , 7,48
(д, J=ll,6 Гц, 2Н) , 7,32 (т, J=7,6
Гц, 1Н), 7,22 (д, 7,01 (с, 1Н), 6,74 (д, J=5,6 Гц, 1Н) , 1, 91-1, 76 (м, 7Н) , Гц, 2Н)
амид Е-4-[3-(2-хлор-4-бром-бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,91 (с, 1Н), 7,94 (д, J=15,6 Гц, ЗН) , 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,45 (с, 2Н) , 7,25 (т, J=8 Гц, 1Н) , 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,02 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н) , 4,12 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 1,2 0 (д, J=5, 4 Гц, 4Н) , 1, 91 (с, 2Н), 1,84 (д, J=6,4 Гц, ЗН), 1,76 (с, 2Н), 1,42 (д, ,1=12 Гц, 2Н)
амид Е-4-[3- (2,4,6-трихлор-бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,09 (с, 1Н) , 7, 99-7, 90 (м, 2Н) , 7,46 (с, 2Н) , 7,33 (т, J=8 Гц, 1Н) , 7,20
(д, ,J=B, 4 Гц, 2Н) , 7, 02 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н), 3,91 (д, J=5,6 Гц, 1Н) , 2,00 (д, J=7,6 Гц, 5Н) , 1,87
(д, J"=14, 4 Гц, ЗН) , 1,7 6 (с, 2Н) , 1,42 (д, J=12 Гц, 2Н)
амид Е-4- [3- (З-хлор-5-фтор-бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
%Р Г1 н
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10, 6010,53 (м, 1Н), 7,981-7,94 9 (м, 2Н) , 7, 94 (м, 1Н) , 7, 63 (т, J=4, 4 Гц, 1Н), 7,54 (м, 2Н) , 7,26 (д, J=2 Гц, 1Н) , 7,03 (с, 1Н), 6,76
(с, 1Н), 3,93 (т, J=2 Гц, 1Н), 2,00 (д, ,1=3, 4 Гц, 4Н), 1,91-1,76
(м, 7Н), 1,42 (д, J=6,4 Гц, 2Н)
амид Е-4-[3-(3,5-дихлор-
бензолсульфониламино) -бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,89 (с, 2Н) , 7,70 (с, 2Н) , 7,41 (с, 2Н) , 7,31 (с, 1Н), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 4,14 (д, ,1=6, 4 Гц, 1Н), 2,06 (д, J=27,6 Гц, 7Н), 1,91 (с, ЗН), 1,43 (д, J=ll,6 Гц, ЗН)
амид Е-4-[3-(3-фтор-
бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты
Х7 к
XR ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,74 (с, 1Н) , 7,99 (д, J"=6,4 Гц, 1Н) , 7,66
(д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=7,6 Гц, ЗН) , 7, 37-7,27 (м, 2Н) , 7,06 (с, 1Н) , 6,78 (с, 1Н), 3,96 (с, 1Н), 2,04
(с, 4Н) , 1, 98-1, 78 (м, 8Н) , 1,47
(д, J=12,4 Гц, 2Н)
амид Е-4-[3- (2,4-дифтор-
бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) б 8,00 1Н), 7,91-7,86 (м, 1Н), 7,73 1Н), 7,43-7,41 (м, 2Н), 7,33 1Н), 7, 00-6, 88 (м, 2Н), 6, 40 J"=7,6 Гц, 1Н) , 5,67 (с, 1Н), (с, 1Н), 4,34 (д, J=7,6 Гц, 2,14 (т, бН), 2,03 (т, бН), (д, J"=14,4 Гц, 2Н), 1,70 J=12,4 Гц, 2Н)
амид Е-4-[3-(2,5-дифтор-
бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
rsAV
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,96 1Н) , 8,01 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,
7 61 'м 2Н^ 7 58-7 54 'м 7, 39-7,29 (м, 2Н) , 7,05 (с, 6,78 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), (с, 1Н) , 1, 92-1, 79 (м, 8Н) , (д, J=12,0 Гц, 2Н)
амид Е-4-[3-(2,6-дифтор-
бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ХП ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,12 (с, 1Н) , 7,97 (с, 1Н) , 7,71 (с, 1Н) , 7,54 (д, J=22,8 Гц, 2Н) , 7,35-7,29 (м, 4Н) , 7,06 (с, 1Н) , 6,78 (с, 1Н) , 3, 96 (с, 1Н) , 2, 04 (с, 4Н) , 1, 94-1, 7 9 (м, 7Н) , 1, 47 (д, J=12, 0 Гц, 2Н)
E-W-циклогептил-М-пропил-З-(2-(трифторметил)-бензолсульфониламино)бензамид
."О
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8, 03 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7, 64 (т, 1Н) , 7, 55 (т, 1Н) , 7, 28-7, 22 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н) , 7, 05 (т, 2Н) , 3, 47 (с, 1Н) , 3,24 (т, 1Н) , 2,98 (с, 1Н) , 1,861,60 (м, ЮН), 1,40 (с, 4Н), 1,28 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 1,14 (с, 2Н), 1, 02-0, 69 (м, ЗН), 0,59 (с, 1Н)
амид Е-4-[2-фтор-З-(2-
(трифторметил)-бензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 03 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7, 77 (тд, Jj=l, б Гц, J2=6,4 Гц, 1Н) , 7,73 (м, 1Н), 7,62 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н) , 6,63 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 5,57 (шир. с, 1Н) , 5,21 (шир. с, 1Н) , 4,20 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 2,22-1, 64 (м, 13Н)
амид Е-4-[2-хлор-5-(3-хлор-бензолсульфониламино) -бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9, 04 (с, 1Н) , 7,7 9 (т, 1Н) , 7, 69-7, 66 (м, 2Н) , 7, 52-7, 47 (м, 2Н) , 7,39-7,33
(м, 2Н) , 7,08 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 5,75 (с, 1Н) , 5,37 (с, 1Н) , 4,43
(д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,36-2,15 (м, 4Н), 2,09 (с, 1Н), 1,98 (т, 4Н) , 1, 87-1, 79 (м, ЗН), 1,69 (д, J=12, 4 Гц, 2Н)
амид Е-4-[3-(3-
хлорбензолсульфониламино)-4-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,50 (с, 1Н) , 8,14 (с, 1Н) , 7, 93-7, 56 (м, бН) , 7,22 (т, 1Н) , 7, 02 (с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н), 3,94 (д, J=5,2 Гц, 1Н) , 2,02 (с, 4Н) , 1, 92-1, 69 (м, 8Н) , 1,44 (д, J=12,4 Гц, 2Н)
амид Е-4 - [4-хлор-З- (3,5-
дихлорбензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
'X? Vs
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,38-7,26 (м, 1Н), 7,23 (д, J=2 Гц, 1Н), 7, 00-6, 97 (м, 1Н) , 6,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 5,64 (с, 1Н) , 5,01 (с, 1Н), 2,33-1,42 (м, 11Н)
амид Е-4- [2-хлор-5- (3, 5-
дихлорбензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карОоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 67-7, 63 (м, ЗН) , 7, 55-7, 47 (м, 2Н) , 7, 38 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5,80 (с, 1Ю , 5,62 (с, 1Н), 4,43 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 2,211,60 (м, 14Н)
амид Е-4-[3-(3,5-
дихлорбензолсульфониламино)-4-фторбензамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 26-7, 21 (м, 1Н) , 7, 03-6, 99 (м, 2Н), 6,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н) , 5, 33 (с, 1Н) , 4,22 (д, J=7, 2 Гц, 1Н) , 3, 87 (с, 2Н) , 3, 75-3, 61 (м, 1Н), 2,37-1,56 (м, 15Н)
амид Е-4-[5-(3,5-
дихлорбензолсульфониламино)-2-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,90 (с, 1Н) , 7, 95-7, 92 (м, 1Н) , 7,71-7,67
(м, 1Н) , 7, 63 (д, 3=2, 0 Гц, 2Н) , 7,4 6 (т, 1Н) , 7,18-7,13 (м, 1Н) , 5,68 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,55
(д, J=8,0 Гц, 1Н) , 2,32 (т, 4Н) , 2,19 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 2,01-1,95
(Т, 4Н) , 1,86 (Д, J=13,2 Гц, 2Н) , 1, 71 (д, J=13, 6 Гц, 1Н)
амид Е-4- [2-фтор-З-(3-хлор-бензолсульфониламино) -бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 84 (м, 2Н) , 7, 68 (м, 2Н) , 7,56 (м, 1Н) , 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,26 (м, 1Н) , 6, 68 (м, 1Н) , 5,66 (шир. с, 1Н) , 5, 50 (шир. с, 1Н) , 4,23 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 2,19 (с, 2Н), 2,07 (м, 5Н), 1,94 (м, 2Н) , 1,76 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 1,66 (д, J=13,2 Гц, 1Н)
амид Е-4-[2-хлор-5-(З-хлор-4' метоксибензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 80 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=2,8, 1Н) , 7,46 (дд, J"=6,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,30
(д, J=8, 4 Гц, 1Н) , 7, 01 (д, J=8, 0 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 5, 92 (шир. с, 1Н) , 5, 73 (шир. с, 1Н) , 4,37 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 3,91
(с, ЗН), 2,17 (м, 4Н), 2,07 (с, 1Н) , 1,97 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 1,93
(с, 2Н) , 1,84 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 1, 65 (д, J=13,2 Гц, 2Н)
амид Е-4-[4-хлор-З-(З-хлор-4 метоксибензолсульфониламино)-бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 94 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,80 (м, 1Н), 7,66
(тд, J=2,4, 4,1 Гц, 1Н) , 7,53 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 6,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 5,56 (д, J"=33,2 Гц, 2Н) , 4,22 (м, 1Н) , 3,94
(с, ЗН), 2, 22-1, 69 (м, 13Н)
амид Е-4-[5-(З-хлор-4-
метоксибензолсульфониламино)-2-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8, 47 (шир. с, 1Н) , 7, 90 (дд, JM, 0, 2,8 Гц, 1Н) , 7,71 (д, 3=2, 4 Гц, 1Н) , 7, 65 (м, 2Н) , 7, 32 (м, 1Н) , 7,11 (м, 1Н) , 6, 88 (д, 3=8, 8 Гц, 1Н) , 5,71 (шир. с, 1Н) , 5, 30 (шир. с, 1Н) , 4,52 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 3,91 (с, ЗН) , 2,17 (м, 4Н), 2,05 (с, 1Н) , 1, 97 (м, 4Н) , 1,82 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 1,66 (д, J=13,2 Гц, 2Н)
амид Е-4-(3-(4-хлор-
бен золсуль фониламино-бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
29ч*
JH ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,54 (с, 1Н) , 7,94 (д, J=6, 4 Гц, 1Н) , 7,787,75 (м, 2Н) , 7, 66-7, 63 (м, 2Н) , 7, 52-7, 49 (м, 2Н), 7,32 (т, J=7, ? Гц, 1Н) , 7,24 (дд, J=8, 1,2 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3, 94-3, 93 (м, 1Н) , 2, 05-1, 76 (м, 11Н), 1,42 (д, J=12,8 Гц, 2Н)
амид Е-4-(3-(2,4,5-трифтор-бензолсульфониламиыо-бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 10,96 (с,
1Н) , 7, 84-7, 98 (м, ЗН), 7,48-7,53
(м, 2Н), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1Н) ,
7,26 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,02
(шир. с, 1Н) , 6,75 (шир. с, 1Н) ,
3,78 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 1,84-2,02
(м, 9Н) , 1,76 (с, 2Н) , 1,42 (д,
J=12,8 Гц, 2Н)
амид Е- 4 -
(циклопропансульфонамидо)-бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
!Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 93 (с, 1Н), 7,86 (шир. с, 1Н) , 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7, 40-7, 48 (м, 2Н) , 6,51 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5,77 (шир. с, 1Н) , 5,51 (шир. с, 1Н) , 4,35 (Д, J=8,0 Гц, 1Н), 2, 47-2, 54 (м, 1Н), 2,09-2,19 (м, 4Н) , 2,00-2,03 (м, 2Н), 1,95 (с, 2Н) , 1,86 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,69 (д, J=12,8 Гц, 2Н) , 1,16-1,20 (м, 2Н) , 0,930,99 (м, 2Н)
амид Е-4-(3-(1-метилэтилсульфонамидо)-бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
25ч"
1П ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 8, 54 (с, 1Н) , 7,98 (с, 1Н) , 7, 66-7, 69 (м, 1Н) , 7,37-7,41 (м, 1Н) , 6,56 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5,91 (шир. с, 1Н) , 5,73 (шир. с, 1Н), 4,39 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 3,26-3, 32 (м, 1Н) , 2,19 (д, J=12,0 Гц, 4Н) , 1, 92-2, 04 (м, 5Н) , 1,86 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 1,69 (Д, J=12,8 Гц, 2Н) , 1,38 (д, J=6,8 Гц, бН)
30 мг (0,1 ммоль) метилового эфира 4-[(1-аминометилциклопропанкарбониламино]адамантан-1-карбоновой кислоты растворяли в 1,0 мл хлороформа, к смеси добавляли 16 мг (0,1 ммоль) карбодиими-да и TEA. Затем к смеси также добавляли 14 мг (0,1 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Смесь перемешивали в течение 12 ч при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления хлороформа. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 30 мг метилового эфира 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)амино]метилциклопропанкарбонил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 65%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,63 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,29-7,10 (м, 4H), 4,94-4,91 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,00-3,82 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,62-3,53 (м, 4H), 2,87 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,19-1,74 (м, 11H), 1,48-1,42 (м, 2Н), 0,90-0,87 (м, 2Н), 0,71-0,68 (м, 2Н).
Пример получения 36. Получение 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)амино]метил-циклопропанкарбонил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты
25 мг (0,05 ммоль) метилового эфира 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)амино]метил-циклопропанкарбонил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 35, растворяли в 1,0 мл метанола и 1,0 мл воды, к смеси добавляли 20 мг (0,5 ммоль) гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метанола. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора HCl с последующим экстрагированием при помощи 320 мл хлороформа. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении. Полученное соединение использовали для следующей реакции без очистки.
Пример 140. Получение 1-[(5-карбамоиладамантан-2- илкарбамоил)циклопропилметил]амида Е-[3,4-дигидро-Ш- изохинолин-2-карбоновой кислоты
15 мг (0,03 ммоль) 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)амино]метилциклопро-панкарбонил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 36, растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 11 мг (0,06 ммоль) EDC и 8 мг (0,06 ммоль) HOBt и затем к смеси также добавляли водный раствор аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл метиленхлори-да. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 7 мг 1-[(5-карбамоиладамантан-2-илкарбамоил)циклопропилметил]амида [3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (выход:
50%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,73 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,22-7,11 (м, 4H), 5,63 (шир. с, 1H), 5,41 (шир. с, 1H), 4,97 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,13-4,11 (м, 1Н), 3,64 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,55 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,87 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 2,05-1,86 (м, 1Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,31-1,20 (м, 2Н), 0,71-0,68 (м, 2Н).
Соединения примера 141-149 были получены способом получения, описанным в примере 140.
Таблица 6
Пример
Название соединения
Структура
Данные ЯМР
1-(5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]
амид Е-3,4-дигидро-2Н-
хинолин-1-карбоновой кислоты
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 74 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,27-7,16 (м, ЗН) , 7,11-7,07 (м, 1Н), 5,64 (шир. с, 1Н) , 5,53-5,50 (м, 2Н), 4,06-4,04 (м, 1Н) , 3,76 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,55 (т, J=6,4 Гц, 2Н) , 2,75 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,11-1,89 (м, 11Н), 1,56-1,53 (м, 2Н), 1,28-1,21 (м, 2Н) , 0,61-0,59 (м, 2Н)
1-(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)циклопропилметил] амид Е-пиперидин-1-карОоновой кислоты
LH ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7,87 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 5,66 (шир. с, 1Н), 5,46 (шир. с, 1Н), 4,86 (т, J=6,4 Гц, 1Н) , 4,02-4,01 (м, 1Н) , 3,563,48 (м, 2Н), 3,35-3,26 (м, 4Н), 2, 08-1, 76 (м, 11Н), 1, 59-1, 50 (м, 8Н), 1,30-1,24 (м, 2Н), 0,65-0,63 (м, 2Н)
бутиловый эфир Е-4-{[1-5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)циклопропилметил] карбамоил}-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 98 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7, 59 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7,20-7,14 (м, 2Н) , 7,10-7,03 (м, 1Н) , 5, 59 (шир. с, 1Н) , 5, 51 (т, J=6, 4 Гц, 1Н) , 5,28 (шир. с, 1Н) , 4, 07-4, 05 (м, 1Н) , 3, 86-3, 78 (м, 4Н) , 3,54 (д, J"=3,2 Гц, 1Н) , 2,191,9 0 (м, 11Н) , 1, 60-1, 57 (м, 2Н) , 1,54 (с, 9Н) , 1, 27-1, 25 (м, 2Н) , 0, 63-0, 60 (м, 2Н)
[1-(5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]
амид Е-4-пиримидин-2-ил-
пиперазин-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 30 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,65 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 5,62 (шир. с, 1Н) , 5, 37 (шир. с, 1Н) , 4, 93 (т, J=6,4 Гц, 1Н) , 4,02-4,01 (м, 1Н) , 3, 90-3, 84 (м, 4Н) , 3,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 3,503,48 (м, 4Н) , 2, 02-1, 87 (м, 1Н) , 1,5 9-1,51 (м, 2Н), 1,31-1,22 (м, 2Н) , 0, 69-0, 67 (м, 2Н)
амид Е-4- ({1-[(3-фенил-
уреидо)метил]-циклопропанкарбонил}амино)-адамантан-1-карбоновой
кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 63-7, 62 (м, 1Н), 7, 37-7, 2 6 (м, ЗН), 7,0 67,03 (м, 1Н), 5,75-5,70 (шир. с, 2Н) , 5, 42 (шир. с, 1Н) , 4, 00 (шир. с, 1Н), 3,50 (с, 2Н) , 2, 07-1, 85 (м, 11Н) , 1, 53-1, 48 (м, 2Н) , 1,2 6-1,22 (м, 2Н), 0,66 (шир. с, 2Н)
[1-(5-карбамоил-адамантан-2-
илкарбамоил)циклопропилметил]
амид Е-3,4-дигидро-2Н-
хиноксалин-1-карбоновой кислоты
нО н v "
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7, 80 (шир. с, 1Н) , 7,41-7,24 (м, ЗН) , 4,04-3,89
(м, ЗН) , 3, 74-3, 60 (м, 2Н), 3,33 (с, 1Н) , 2,18-1,84 (м, 9Н), 1,58-1,55
(м, 2Н), 1,20 (шир. с, 2Н), 0,91
(шир. с, 2Н)
[ 4-(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2-ил]амид Е-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
^ HN^l Н
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,80-7,60
(м, 2НЬ 7, 40-7, 20 (м, 6Н) , 5,70
(шир. с, 1Н), 5,60 (шир. с, 1Н),
4,70 (с, 2Н), 4,20-4,10 (м, 1Н) ,
3,80 (т, J=6, 4 Гц, 2Н) , 3,00 (т,
J=6,4 Гц, 2Н), 2,10-1,80 (м, 9Н) ,
1, 65-1, 55 (м, 2Н)
[4-(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2-ил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 49-7, 44 (м, 1Н), 7, 19-7,17 (м, 2Н), 7, 137,05 (м, 4Н) , 5,74 (с, 1Н) , 5,67 (шир. с, 1Н), 5,45 (шир. с, 1Н) , 3, 97-3, 95 (м, 1Н), 3,77 (т, J=6, 4 Гц, 2Н) , 2,78 (т, J=6, 4 Гц, 2Н) , 2, 05-1, 80 (м, 13Н), 1, 62-1, 58 (м, 2Н), 1,54-1,51 (м, 2Н) , 1, 01-0,97 (м, 2Н)
(5-карбамоил-адамантан-2-
ил)амид Е-2-(2-фтор-
бензамидо)тиазол-4-карбоновой кислоты
ГУН
ХП ЯМР (400 МГц, CDC13) б 8,08-8,04 (м, 1Н) , 7, 52-7, 42 (м, 1Н) , 7,347,29 (м, 2Н) , 7,20 (т, J=4, 0 Гц, 1Н) , 7,10 (т, J"=4,4 Гц, 1Н), 5,67 (шир. с, 1Н), 5,42 (шир. с, 1Н), 4,16-4,14 (м, 1Н) , 2,12-1,92 (м, 9Н), 1,80-1,60 (м, 4Н)
Экспериментальный пример 1. Исследование эффекта ингибирования 11p-HSD1.
Для исследования 11p-HSD1-ингибирующей активности соединений, полученных в примерах по настоящему изобретению, осуществляли следующий эксперимент.
Активность ингибирования 11p-HSD1, выделенного из микросомальных фракций, измеряли с использованием HTRF анализа (62СО2РЕВ, Cisbio). Различные концентрации соединений добавляли в 96-луночные планшеты с последующим добавлением ТЕ-буфера (20 мМ Tris-буфера и 5 мМ EDTA, рН 6,0), содержащего 200 мкМ NADPH (N1630, Sigma) и 160 нМ кортизона (С2755, Sigma). Реакции иницииро
вали путем добавления фракций микросом человека (М0317, Sigma) и оставляли для инкубирования в течение 2 ч при 37°С. Затем в каждую лунку добавляли европий (Eu3+) криптат и XL665-конъюгированный кортизол и инкубировали еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Концентрацию кортизола рассчитывали с использованием калибровочной кривой. Значения ИК50 рассчитывали из кривых доза-ответ с использованием программы GraphPad Prism. Получали значения ИК50 для соединений примеров в отношении 11P-HSD1. Результаты представлены в табл. 7.
Таблица 7
Пример
ИК5С (нМ) Для человека
Пример
ИКИ (нМ) Для человека
14, 2
26, 6
6,2
2,7
2,6
0,3
608, 0
2, 5
10, 4
9,5
2,8
13, 3
28, 0
5,0
132, 0
23, 9
17, 8
102, 0
30, 8
0, 02
156, 0
9, 6
1, 3
1,3
1,2
1,4
1,5
28, 9
73, 0
17, 1
6, 7
24, 7
1,7
10, 0
6, 4
29, 7
79, 1
32, 5
34,7
495, 0
62, 8
0,4
8,3
9,3
17, 3
11,2
12, 6
2,8
0, 12
672, 0
111,0
7, 1
8,9
28, 6
6,2
0, 6
1,2
0, 83
2, 6
54, 6
2,4
14,8
2,1
9, 9
0, 36
33, 8
148, 0
75, 7
13, 1
15, 4
15, 6
58, 6
1/ э
100
15, 3
101
102
1,1
103
23, 8
104
105
42, 7
106
4,8
107
60, 3
108
51, 2
109
110
111
112
113
2, 7
114
30, 7
115
19, 1
116
14, 5
117
5, 0
118
20, 4
119
0, 9
120
27, 2
121
7, 8
122
15, 1
123
12, 8
124
125
11,6
126
67, 5
127
78, 3
128
129
41,8
130
131
132
148, 0
133
14, 8
134
135
136
137
138
62, 1
139
140
97, 8
141
52, 5
142
143
144
145
146
128, 0
147
148
149
Как показано в табл. 7, значения ИК50 для соединений примеров, что касается их действия на 11 р-HSD1, составили 0,02-672,0 нМ, указывая на то, что соединения обладали существенной активностью ингибирования 11P-HSD1. В частности, значения ИК50 для соединений, полученных в примерах 8, 22, 50, 62, 71, 73, 84 и 119, все были меньше чем 1,0 нМ, указывая на то, что они обладали отличной активностью ингибирования 11 р-HSD 1.
Поэтому соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно эффективно использовать для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной активацией 11 р-HSD1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Экспериментальный пример 2. In vivo исследование эффекта снижения уровня глюкозы в плазме в KKAy мышиной модели.
Ингибиторный эффект на уровень глюкозы в плазме соединений, полученных в примерах по настоящему изобретению и продемонстрировавших отличную активность в отношении 11P-HSD1, исследовали in vivo.
2-1. In vivo исследование.
Ay ген вводили KK мышам для индукции тяжелого ожирения и гипергликемии. Самцам мышей KKAy (возраста 9 недель, DaehanBioLink, Korea), страдающим тяжелым ожирением и гипергликемией, подготовленным таким образом, вводили перорально соединения, полученные в примерах 3, 22, 71, 84, 113 и 119, при концентрациях 50 мг/кг и 100 мг/кг. После 4 ч голодания измеряли уровни глюкозы и инсулина в плазме. Испытание продолжали в течение 3 недель.
2-2. Эффект снижения уровня глюкозы в плазме.
Мышам KKAy вводили перорально соединения, полученные в примерах 3, 22, 71 и 113, при концентрации 100 мг/кг в течение 3 недель. После этого измеряли уровень глюкозы в плазме натощак. Как результат, эффект снижения уровня глюкозы в плазме составил приблизительно 9% в группе обработки соединением примера 3. В группе обработки соединением примера 22 уровень глюкозы в плазме сни
жался приблизительно на 32%. В группах обработки соединениями примеров 71 и 113 эффект снижения уровня глюкозы в плазме составил, соответственно, 27 и 28%.
В группе обработки соединением примера 84 при концентраци 50 мг/кг, эффект снижения уровня глюкозы составил 19%. В группе обработки соединением примера 119 при концентрации 50 мг/кг эффект снижения уровня глюкозы составил 47%. Результаты представлены в табл. 8.
Таблица 8
Эффект снижения уровня глюкозы в плазме
Пример 3
Пример 22
Пример 71
Пример 84
Пример 113
Пример 119
100 мг/кг
32 5
27%
28%
50 мг/кг
19%
47%
2-3. Эффект снижения уровня инсулина в плазме.
Мышам KKAy вводили перорально соединения, полученные в примерах 22, 71 и 113, при концентрации 100 мг/кг в течение 3 недель. После этого измеряли уровень инсулина в плазме натощак. Как результат, эффект снижения уровня инсулина в плазме составил приблизительно 53% в группе обработки соединением примера 22. В группах обработки соединениями примеров 71 и 113, эффект снижения уровня инсулина в плазме составил, соответственно, 40 и 60%.
В группе обработки соединением примера 84 при концентрации 50 мг/кг, эффект снижения уровня инсулина в плазме составил 43%. В группе обработки соединением примера 119 при концентрации 50 мг/кг эффект снижения уровня инсулина в плазме составил 52%. Результаты представлены в табл. 9.
Таблица 9
Эффект снижения уровня инсулина в плазме
Пример 2 2
Пример 71
Пример 8 4
Пример 113
Пример 119
100 мг/кг
53%
4 0%
60%
50 мг/кг
43%
52%
Как показано в табл. 8 и 9, когда соединения, полученные в примерах 3, 22, 71, 84, 113 и 119, использовали для обработки мышей KKAy при концентрации либо 100 мг/кг, либо 50 мг/кг, уровни глюкозы в плазме и уровни инсулина в плазме существенно снижались. Эти результаты говорят о том, что соединения обладают отличным антидиабетическим эффектом.
Поэтому соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно эффективно использовать для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной активацией 11 р-HSD1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно формулировать в различные формы в соответствии с его предназначенным применением. Далее представлены примеры композиций, включающих соединение формулы 1 по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, но они не могут ограничивать настоящее изобретение.
Пример изготовления 1. Получение порошков.
Соединение формулы 1 - 2 г.
Лактоза - 1 г.
Порошки получали путем смешивания всех указанных выше компонентов, которые заключали в герметичные упаковки, в соответствии с традиционным способом получения порошков. Пример изготовления 2. Получение таблеток. Соединение формулы 1 - 100 мг. Кукурузный крахмал - 100 мг. Лактоза 100 - мг. Стеарат магния - 2 мг.
Таблетки получали путем смешивания всех указанных выше компонентов традиционным способом для получения таблеток.
Пример изготовления 3. Получение капсул. Соединение формулы 1 - 100 мг. Кукурузный крахмал - 100 мг. Лактоза - 100 мг. Стеарат магния - 2 мг.
Капсулы получали путем смешивания всех указанных выше компонентов, которые заключали в желатиновые капсулы в соответствии с традиционным способом получения капсул. Пример изготовления 4. Получение растворов для инъекций. Соединение формулы 1 - 100 мг. Маннит - 180 мг. Na2HPO4-2H20 - 26 мг. Дистиллированная вода - 2974 мг.
Растворы для инъекций получали путем смешивания всех указанных выше компонентов традиционным способом получения растворов для инъекций.
Промышленная применимость
Поскольку соединение по настоящему изобретению селективно ингибирует активность 11P-HSD1 (11р-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1), соединение по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией 11P-HSD1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания или состояния, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что концепции и конкретные варианты воплощения, раскрытые в представленном выше описании, легко можно использовать в качестве основы для модификации или создания других вариантов воплощения для осуществления тех же самых целей настоящего изобретения. Специалистам в данной области также должно быть понятно, что такие эквивалентные варианты воплощения не являются отступлением от сути и объема изобретения, как оно изложено в прилагаемой формуле изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(3) амид Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(22) амид Е-4-[1-((2-фтор-N-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]ада-мантан-1-карбоновой кислоты;
(71) амид Е-4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(84) амид Е-4-[2-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(113) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)фенил]-2-фтор-3-хлорбензолсульфо-ниламид и
(119) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты.
2. Способ получения соединения по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным формулой 3, в присутствии органического растворителя с получением соединения формулы 1, как представлено следующей формулой реакции 1:
2.
где X представляет собой сульфонил; R1 представляет собой
R2 представляет собой -Н; представляет собой
представляет собой -Н, -СН3 или -Na; А представляет собой
3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из инсулиннезависимого диабета II типа, инсулинорезистентности, ожирения, ли-пидного расстройства или метаболического синдрома.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
026005
026005
- 1 -
- 1 -
(19)
026005
026005
- 1 -
- 1 -
(19)
026005
026005
- 1 -
- 1 -
(19)
026005
026005
- 1 -
- 1 -
(19)
026005
026005
- 4 -
- 3 -
(19)
026005
026005
- 7 -
- 7 -
026005
карбоновой кислоты;
(16) амид Е-4-[1-((4,5-дихлор-2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
026005
карбоновой кислоты;
(16) амид Е-4-[1-((4,5-дихлор-2-фтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
- 8 -
- 8 -
026005
карбоновой кислоты;
026005
карбоновой кислоты;
- 9 -
- 9 -
026005
(41) амид Е-4-[1-(З-хлор-2-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
026005
(41) амид Е-4-[1-(З-хлор-2-метил-
бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
- 10 -
- 10 -
026005
026005
- 11 -
- 11 -
026005
(119) амид Е-4-[3-(3,5-дихлор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
026005
(119) амид Е-4-[3-(3,5-дихлор-
бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
- 15 -
- 15 -
026005
кислоты;
026005
кислоты;
- 16 -
- 16 -
026005
026005
- 17 -
- 17 -
026005
карбоновой кислоты;
(12) амид Е-4-[ 1-((2,4,6-трифтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
026005
карбоновой кислоты;
(12) амид Е-4-[ 1-((2,4,6-трифтор-
бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-
карбоновой кислоты;
- 18 -
- 18 -
026005
карбоновой кислоты;
026005
карбоновой кислоты.
- 19 -
- 20 -
026005
026005
- 22 -
- 22 -
026005
(74 ) E-N-(5-цианоадамантан-2-ил)-2-(2-фтор-
026005
(74 ) E-N-(5-цианоадамантан-2-ил)-2-(2-фтор-
- 23 -
- 23 -
026005
(91) амид Е-4-[3-(2-фтор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
026005
(91) амид Е-4-[3-(2-фтор-
бензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
- 24 -
- 24 -
026005
026005
- 25 -
- 25 -
026005
026005
- 26 -
- 26 -
026005
026005
- 34 -
- 34 -
026005
026005
- 38 -
- 38 -
026005
026005
- 39 -
- 39 -
026005
026005
- 39 -
- 39 -
026005
026005
- 41 -
- 41 -
026005
026005
- 41 -
- 41 -
026005
026005
- 41 -
- 41 -
026005
026005
- 44 -
- 44 -
026005
026005
- 50 -
- 50 -
026005
026005
- 50 -
- 50 -
026005
026005
- 52 -
- 52 -
026005
026005
- 52 -
- 52 -
026005
026005
- 52 -
- 52 -
026005
026005
- 56 -
- 56 -
026005
026005
- 58 -
- 58 -
026005
026005
- 59 -
- 59 -
026005
026005
- 59 -
- 59 -
026005
026005
- 60 -
- 60 -
026005
026005
- 64 -
- 64 -
026005
026005
- 65 -
- 65 -
|
