|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Крем для лечения субъекта, у которого были диагностированы остроконечные или перианальные бородавки, содержащий около 3,75 мас.% 1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (имиквимода) и фармацевтически приемлемый носитель для имиквимода, где носитель содержит жирную кислоту, где жирная кислота выбирается из группы, состоящей из пальмитиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, изостеариновой кислоты, неочищенной олеиновой кислоты, олеиновой кислоты высокой степени очистки и их смесей, и где на каждые 250 мг крема крем содержит 9,375 мг имиквимода. 2. Крем по п.1, где жирная кислота представляет собой изостеариновую кислоту. 3. Крем по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота присутствует в количестве между около 5 и 30 мас.%. 4. Крем по п.1, отличающийся тем, что крем выбирается из группы композиций, содержащих 3,75% имиквимода, перечисленных далее:     5. Крем по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота присутствует в количестве между около 20 и 30 мас.%. 6. Крем по п.5, в котором жирная кислота представляет собой изостеариновую кислоту. 7. Способ лечения субъекта, у которого были диагностированы остроконечные или перианальные бородавки, где продолжительность лечения составляет 8 недель или менее и где способ содержит местное нанесение крема по п.1 на область, подлежащую лечению, на которой были обнаружены остроконечные или перианальные бородавки, и удаление ее примерно через 8 ч, один раз в день в течение до 8 следующих друг за другом недель или пока бородавки не исчезнут, в зависимости от того, что произойдет раньше, где до 9,375 мг имиквимода наносится ежедневно. 8. Способ по п.7, где жирной кислотой является неочищенная олеиновая кислота или очищенная олеиновая кислота или изостеариновая кислота. 9. Способ по п.7, где крем выбирается из группы композиций, перечисленных далее:     10. Способ по п.9, где жирная кислота в составе крема представляет собой изостеариновую кислоту. 11. Способ по п.9, где крем предназначен для ежедневного введения до 9,375 мг имиквимода. 12. Способ по п.9, где крем предназначен для еженедельного введения до 65,6 мг имиквимода. 13. Способ по п.9, где крем является таким, что к восьмой неделе на область наносится до 525 мг имиквимода. 14. Способ по п.9, где крем является таким, что каждый день на область наносится до 250 мг крема. 15. Способ по п.9, где крем не удаляется с области, подлежащей лечению, в течение около 8 ч. 16. Способ по п.15, где 8 ч составляют всю ночь.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Крем для лечения субъекта, у которого были диагностированы остроконечные или перианальные бородавки, содержащий около 3,75 мас.% 1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (имиквимода) и фармацевтически приемлемый носитель для имиквимода, где носитель содержит жирную кислоту, где жирная кислота выбирается из группы, состоящей из пальмитиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, изостеариновой кислоты, неочищенной олеиновой кислоты, олеиновой кислоты высокой степени очистки и их смесей, и где на каждые 250 мг крема крем содержит 9,375 мг имиквимода. 2. Крем по п.1, где жирная кислота представляет собой изостеариновую кислоту. 3. Крем по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота присутствует в количестве между около 5 и 30 мас.%. 4. Крем по п.1, отличающийся тем, что крем выбирается из группы композиций, содержащих 3,75% имиквимода, перечисленных далее: 5. Крем по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота присутствует в количестве между около 20 и 30 мас.%. 6. Крем по п.5, в котором жирная кислота представляет собой изостеариновую кислоту. 7. Способ лечения субъекта, у которого были диагностированы остроконечные или перианальные бородавки, где продолжительность лечения составляет 8 недель или менее и где способ содержит местное нанесение крема по п.1 на область, подлежащую лечению, на которой были обнаружены остроконечные или перианальные бородавки, и удаление ее примерно через 8 ч, один раз в день в течение до 8 следующих друг за другом недель или пока бородавки не исчезнут, в зависимости от того, что произойдет раньше, где до 9,375 мг имиквимода наносится ежедневно. 8. Способ по п.7, где жирной кислотой является неочищенная олеиновая кислота или очищенная олеиновая кислота или изостеариновая кислота. 9. Способ по п.7, где крем выбирается из группы композиций, перечисленных далее: 10. Способ по п.9, где жирная кислота в составе крема представляет собой изостеариновую кислоту. 11. Способ по п.9, где крем предназначен для ежедневного введения до 9,375 мг имиквимода. 12. Способ по п.9, где крем предназначен для еженедельного введения до 65,6 мг имиквимода. 13. Способ по п.9, где крем является таким, что к восьмой неделе на область наносится до 525 мг имиквимода. 14. Способ по п.9, где крем является таким, что каждый день на область наносится до 250 мг крема. 15. Способ по п.9, где крем не удаляется с области, подлежащей лечению, в течение около 8 ч. 16. Способ по п.15, где 8 ч составляют всю ночь.
Евразийское ои 025993 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201290050
(22) Дата подачи заявки 2010.04.30
(51) Int. Cl. A01N43/42 (2006.01) A61K31/44 (2006.01)
(54) КОМПОЗИЦИИ С БОЛЕЕ НИЗКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ИМИКВИМОДА И КОРОТКИЕ РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОКОНЕЧНЫХ И ПЕРИАНАЛЬНЫХ
БОРОДАВОК
(31) 61/225,202; 61/341,476; 61/341,721; 12/771,076
(32) 2009.07.13; 2010.03.30; 2010.04.01;
2010.04.30
(33) US
(43) 2012.11.30
(86) PCT/US2010/033245
(87) WO 2011/008324 2011.01.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
МЕДИСИС ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Нордсик Майкл Т., Леви Шэрон
Ф., Ли Джеймс Х., Калп Джеймс Х.,
Баладжи Кодумуди С., Менг Тзе-
Чианг, Ву Джейсон Дж., Бам Вэлин С.,
Бэбилон Роберт (US)
(74) Представитель:
Квашнин В.П. (RU)
(56) US-A1-20090093514 US-A-4689338 US-A-5238944
(57) Изобретение относится к крему для лечения субъекта, у которого были диагностированы остроконечные или перианальные бородавки, содержащему около 3,75 мас.% 1-(2-метилпропил)-1И-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (имиквимода) и фармацевтически приемлемый носитель для имиквимода, где носитель содержит жирную кислоту, где жирная кислота выбирается из группы, состоящей из пальмитиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, изостеариновой кислоты, неочищенной олеиновой кислоты, олеиновой кислоты высокой степени очистки и их смесей, и где на каждые 250 мг крема крем содержит 9,375 мг имиквимода. Кроме того, изобретение относится к способу лечения субъекта, у которого были диагностированы остроконечные или перианальные бородавки, где продолжительность лечения составляет 8 недель или менее и где способ содержит местное нанесение заявленного крема на область, подлежащую лечению, на которой были обнаружены остроконечные или перианальные бородавки, и удаление их примерно через 8 ч один раз в день в течение до 8 следующих друг за другом недель или пока бородавки не исчезнут, в зависимости от того, что произойдет раньше, где до 9,375 мг имиквимода наносится ежедневно.
Ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет согласно заявке на патент США № 12/771076 на полезную модель, поданной 30 апреля 2010 г., и приоритет согласно 35 U.S.С. § 119(e) предварительной заявки на патент США № 61/341721, поданной 1 апреля 2010 г., предварительной заявки на патент США № 61/341476, поданной 30 марта 2010 г., и предварительной заявки на патент США № 61/225202, поданной 13 июля 2009 г., озаглавленных "Композиции с более низким содержанием имиквимода и короткие режимы дозирования для лечения остроконечных и перианальных бородавок", которые включены в описание путем ссылки во всей их полноте.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам местной или трансдермальной доставки 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина, также известного под названием 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин, также известного под названием имиквимод, для лечения остроконечных и перианальных бородавок в ходе курсов лечения, продолжительность которых меньше продолжительности курсов лечения, предписанных в настоящее время для коммерчески доступного крема Aldara(r) (имиквимод 5%), одобренного Агентством по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США ("FDA"). Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям с более низким содержанием имиквимода для доставки эффективной дозы имиквимода в целях лечения остроконечных и перианальных бородавок с приемлемым профилем безопасности и режимами дозирования, которые являются более короткими и более удобными для применения пациентом, чем режимы дозирования, одобренные в настоящее время FDA для крема Aldara(r) (имиквимод 5%).
Уровень техники
Бородавки на наружных половых органах (EGW) или кондиломы остроконечные вызваны вирусом папилломы человека (HPV) - наиболее распространенным из передаваемых половым путем вирусов в западных странах (Lyttle 1994, Mayeaux 1995, Shah 1990). Согласно оценкам, около 1% сексуально активного населения в возрасте от 15 до 49 лет в США страдает EGW (Koutsky 1988, Koutsky 1997). Большинство EGW связаны с HPV типов 6 и 11 (Phelps 1995).
В 1997 году крем имиквимод 5% (Aldara(r)) был одобрен для лечения EGW и перианальных бородавок. Было показано, что имиквимод - модификатор иммунного отклика, стимулирующий врожденный и адаптивный иммунный ответ, - является эффективным и безопасным средством для лечения EGW. Исследования показали, что стимуляция иммунного ответа снижает вирусную нагрузку HPV (Kreuter 2006) и может уменьшить частоту повторного появления видимых бородавок, хотя наблюдаемые значения частоты появления после лечения очень разнятся.
Однако имиквимод не обладает прямой противовирусной активностью в культуре клеток. Исследование с участием 22 пациентов с остроконечными/перианальными бородавками, проведенное для сравнения крема Aldara(r) (имиквимод 5%) с носителем, показало, что крем Aldara(r) (имиквимод 5%) индуцирует в области лечения кодируемые мРНК цитокины, включая интерферон-а. Кроме того, мРНК HPVL1 и ДНК HPV значительно снижаются после лечения. Тем не менее, клиническое значение этих данных остается неизвестным.
Специальная противовирусная терапия для лечения EGW отсутствует, однако используются лекарственные препараты и различные способы лечения. Аблационные методы лечения включают такие процедуры, как хирургическое иссечение, лазерная терапия и криотерапия. Другие направления включают локальные методы лечения, например с применением уксусной кислоты, подофиллина, подофиллоток-сина и 5-фторурацила, обладающих разрушающим клетки действием, а также синекатехины, механизм действия которых неизвестен. Каждый из этих методов имеет свои недостатки, такие как неудобные схемы лечения, боль или жжение, связанные с терапией, рубцы, зуд или высокий уровень рецидивов.
Крем Aldara(r) (имиквимод 5%) одобрен для лечения бородавок на наружных половых органах и пе-рианальных бородавок (остроконечных кондилом) у лиц в возрасте 12 лет и старше (вкладыш к препарату Aldara(r)). Утвержденный режим дозирования - 3 раза в неделю в течение до 16 недель лечения.
Соединение, охарактеризованное как 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин, также известное под названием имиквимод, раскрыто в патенте США № 4689338 и описано в нем как противовирусное средство и индуктор интерферона. Там же описаны различные композиции имиквимода для местного применения. Указанный патент США № 4689338 включен в описание во всей своей полноте путем ссылки.
В патенте США № 4751087 раскрыто использование сочетания этилолеата и глицерилмонолаурата в качестве средства, улучшающего проникновение нитроглицерина, причем все три указанных компонента содержатся в клейком слое трансдермального пластыря. Указанный патент США включен в описание во всей его полноте путем ссылки.
В патенте США № 4411893 раскрыто использование ^№диметилдодециламин-М-оксида в качестве средства, улучшающего проникновение через кожу в водных системах. Указанный патент США включен в описание во всей его полноте путем ссылки.
В патенте США № 4722941 раскрыты легко абсорбируемые фармацевтические композиции, кото
рые содержат фармакологически активное вещество, распределенное в носителе, содержащем улучшающее абсорбцию количество по меньшей мере одной жирной кислоты, содержащей от 6 до 12 атомов углерода и, необязательно, моноглицерида жирной кислоты. Такие композиции считаются особенно полезными для улучшения абсорбции фармакологически активных оснований. Указанный патент США включен в описание во всей его полноте путем ссылки.
В патенте США № 4746515 раскрыт способ использования глицерин монолаурата для улучшения прохождения через кожу лекарственного средства, доставляемого через неповрежденную кожу. Указанный патент США включен в описание во всей его полноте путем ссылки.
В патентах США № 5238944, 7038051, 6693113, 6894060, 7655672, патентных публикациях США № 2009/0093514 А1, 2007/0123558, 2004/087614, 2002/147210, публикациях РСТ № WO 2008/082381 и WO 2008US53522 раскрыты композиции для местного применения и/или системы местной и трансдер-мальной доставки, содержащие 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Каждый(ая) из указанных патентов и публикаций включены в описание во всей их полноте путем ссылки.
В настоящее время FDA одобрило крем 5% имиквимода, который продают под торговой маркой Aldara(r) (Алдара), для лечения некоторых состояний кожи и слизистых оболочек, а именно (1) местного лечения клинически типичного, негиперкератозного актинического кератоза (АК) на лице или коже головы у иммунокомпетентных взрослых, (2) местного лечения подтвержденной биопсией, первичной поверхностной базально-клеточной карциномы (sBCC) у иммунокомпетентных взрослых и (3) местное лечение бородавок/остроконечных кондилом на наружных половых органах и перианальной области (далее - "EGW") у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Aldara(r) (Алдара) - торговая марка одобренного FDA крема 5% имиквимода, являющегося модификатором иммунного отклика. Каждый грамм крема Aldara(r) (имиквимод 5%) содержит 50 мг имиквимода в беловатой быстро впитывающейся основе типа "масло в воде", в состав которой входят изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, белый вазелин, полисорбат 60, сорбитан моностеарат, глицерин, ксантановая камедь, вода очищенная, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен. Крем Aldara(r) (имиквимод 5%) упакован в одноразовые пакеты или саше, каждый из которых содержит 250 мг крема, что эквивалентно 12,5 мг имиквимода.
Как указано выше, химическое строение имиквимода известно. Это 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Имиквимод имеет молекулярную формулу C14H16N4 и молекулярную массу 240,3.
Химическая структурная формула имиквимода:
Несмотря на одобрение FDA, лечение EGW кремом Aldara(r) (имиквимод 5%) не лишено ограничений, в том числе непростое нанесение и длительный срок лечения (нанесение три раза в неделю до полного устранения EGW или в течение максимум 16 недель). По данным утвержденного FDA описания крема Aldara(r) (имиквимод 5%), медиана времени до устранения бородавок составляет 10 недель. Такой режим дозирования непросто запомнить, что может привести к недостаточно точному следованию режиму и, в результате этого, к снижению эффективности лечения. При нанесении слишком толстым слоем или слишком большого количества крем Aldara(r) (имиквимод 5%) может вызвать местные кожные реакции, такие как эрозии или язвы, вызывая боль или дисфункцию (например, крайней плоти или мочеиспускательного канала). Кроме того, эффективность лечения кремом Aldara(r) (имикви-мод 5%) может быть ограниченной, особенно у мужчин, пациентов, у которых бородавки наблюдаются давно и появляются вновь, а также при лечении ороговевших областей (например, в паху). В некоторых случаях может потребоваться период отдыха от запланированного режима дозирования крема Aldara(r) (имиквимод 5%), а также консультация или повторный осмотр у врача. Другие симптомы, такие как зуд в перианальной области или системные эффекты, такие как похожие на грипп симптомы, могут наблюдаться в некоторых случаях после лечения кремом Aldara(r) (имиквимод 5%).
С учетом изложенного выше существует необходимость совершенствования местного лечения EGW, чтобы преодолеть существующие ограничения, связанные с одобренной FDA схемой местного лечения EGW, а именно применение до полного устранения EGW, до 16 недель, три раза в неделю, с нанесением одобренного FDA крема Aldara(r) (имиквимод 5%).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение преодолевает вышеупомянутые ограничения, связанные с лечением EGW одобренным FDA кремом Aldara(r) (имиквимод 5%) благодаря открытию новых и улучшенных схем лечения имиквимодом, которые имеют меньшую продолжительность, предполагают использование фармацевтических препаратов с более низким содержанием имиквимода и предлагают упрощенные режимы дозирования для лечения EGW.
В целом, настоящее изобретение обеспечивает новые и значительно улучшенные оказывающие меньшее раздражающее действие фармацевтические препараты с более низким содержанием имиквимо-да, которые подходят для ежедневного применения в рамках существенно укороченных схем лечения, для местной и/или трансдермальной доставки эффективного количества имиквимода для лечения пациентов, у которых были диагностированы бородавки на наружных половых органах и перианальные бородавки/остроконечные кондиломы (EGW). Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает новые и улучшенные способы лечения EGW, в которых:
(1) периоды лечения по настоящему изобретению имеют значительно меньшую длительность, т.е. до 8 недель, предпочтительно до 6 или 4 недель, чем одобренный в настоящее время FDA до 16-недельного курс лечения EGW;
(2) режимы дозирования согласно настоящему изобретению значительно проще, т.е. одно применение в день, ежедневно в течение до 8 недель, предпочтительно до 6 ли 4 недель, чем нынешний режим дозирования, предполагающий применение раз в день, но только три раза в неделю в течение до 16 недель одобренного в настоящее время FDA крема Aldara(r) (имиквимод 5%) для лечения EGW;
(3) обладающие меньшим раздражающим действием фармацевтические композиции имиквимода по данному изобретению имеют меньшую дозировку, т. е. между около 1 и около 4,25% имиквимода, чем одобренный в настоящее время FDA крем Aldara(r) (имиквимод 5%) для лечения EGW; и
(4) частота возникновения реакций в месте применения меньше в соответствии с настоящим изобретением, чем в одобренной в настоящее время FDA схемой лечения кремом Aldara(r) (имиквимод 5%)
EGW.
Другими словами, настоящее изобретение обеспечивает новые и улучшенные способы лечения EGW, которые имеют меньшую длительность лечения, предусматривают применение меньших доз ими-квимода, упрощают ежедневные режимы дозирования и имеют более низкую частоту реакций в месте нанесения по сравнению с лечением EGW с применением крема Aldara(r) (имиквимод 5%), в настоящее время одобренного FDA.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет множество неожиданных преимуществ по сравнению с текущим способом лечения EGW с применением одобренного FDA крема Aldara(r) (имик-вимод 5%). Например, настоящее изобретение обеспечивает:
(1) сокращенный курс лечения, т.е. примерно до 8 недель или предпочтительно примерно до 6 недель, предпочтительно примерно до 4 недель;
(2) упрощенный режим дозирования, т.е. один раз в день каждый день периода лечения;
(3) низкие системные уровни имиквимода в крови, несмотря на увеличение частоты применения; и
(4) меньшую частоту реакций в месте нанесения в ходе курса местного лечения EGW, чем при одобренном в настоящее время FDA лечении кремом Aldara(r) (имиквимод 5%).
Таким образом, настоящее изобретение преодолевает некоторые ограничения, связанные с лечением EGW одобренным FDA кремом Aldara(r) (имиквимод 5%), и направлено на текущую медицинскую необходимость в (1) более коротком периоде лечения, (2) более интуитивно понятном режиме дозирования (ежедневное применение вместо нанесения крема Aldara(r) (имиквимод 5%) три раза в неделю) и (3) меньшей частоте возникновения реакций в месте нанесения.
Обладающие меньшим раздражающим действием фармацевтические композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению могут включать:
1) меньшую дозу 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина или 1-(2-метилпропил)-1 Н-
имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (имиквимода) для доставки эффективного количества имиквимода и
2) фармацевтически приемлемый носитель для имиквимода, включающий жирную кислоту, такую
как изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, линолевая кислота, неочи-
щенная олеиновая кислота, очищенная олеиновая кислота, такая как олеиновая кислота Super Refined(r)
NF (например, олеиновая высота высокой степени очистки, т. е. олеиновая кислота с низким содержани-
ем полярных примесей, таких как перекиси, низким показателем пероксидов, которая продается CRODA;
см., например, www.crodausa.com) и их сочетания, в количестве от около 3 до около 45 мас.% от общей
массы композиции.
Композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению, особенно те, в которых носитель включает изостеариновую кислоту в качестве жирной кислоты, имеют уникальный состав, обеспечивающий физическую и химическую стабильность, растворимость, успокаивающие свойства и пропорциональную дозе доставку на уровне или лучше, чем показатели крема Aldara(r) (имик-вимод 5%). Конкретнее, считается, что композиции с более низким содержанием имиквимода согласно
данному изобретению, особенно те, в которых носитель включает изостеариновую кислоту в качестве жирной кислоты, имеют аналогичные или лучшие успокаивающие кожу свойства в месте нанесения и пропорциональные дозе скорости высвобождения как в отношении скорости высвобождения имиквимо-да, так и в отношении общего количества высвобожденного имиквимода, по сравнению с кремом Al-dara(r) (имиквимод 5%). Другими словами, композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению зависят от концентрации и обладают скоростями высвобождения, аналогичными крему Aldara(r) (имиквимод 5%). Кроме того, чем больше количество имиквимода в композиции, тем быстрее и больше высвобождение общего количества имиквимода, что указывает на то, что высвобождаемое количество и скорость высвобождения из композиций зависят от концентрации имиквимода. Таким образом, в то время как композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению доставляют различные общие количества в stratum corneum (роговой слой) и эпидермис, т.е. обеспечивают местную доставку в кожу, по сравнению с кремом Aldara(r) (имиквимод 5%), считается, что указанные композиции с более низким содержанием имиквимода характеризуются пропорциональной и линейной зависимостью, аналогичной крему Aldara(r) (имиквимод 5%), как в отношении скорости высвобождения имиквимода, так и в отношении общего количества имиквимода, высвобожденного и доставленного местно в кожу за период времени, так что концентрации имиквимода в композициях согласно настоящему изобретению, скорости высвобождения имиквимода и количество неабсорбирован-ного и доставленного в роговой слой и эпидермис имиквимода, который был высвобожден из композиций, как правило, пропорциональны и линейны по отношению к крему Aldara(r) (имиквимод 5%).
Кроме того, композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению, особенно те, в которых носитель включает изостеариновую кислоту в качестве жирной кислоты, имеют уникальный состав, обеспечивающий стабильность и соответствующий диапазону характеристик коммерчески доступного крема Aldara(r) (имиквимод 5%), таких как вязкость, рН и стабильность, в том числе микроскопическая и макроскопическая стабильность. В частности, имиквимод, присутствующий в композициях с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению, особенно те, в которых носитель содержит изостеариновую кислоту в качестве жирной кислоты (монографический диапазон: 90-110%) и бензиловый спирт (монографический диапазон: 50-105%), остаются в пределах при около 25 и около 40°C в течение около одного месяца и в пределах при около 25 и около 40°C в течение около шести месяцев. Кроме того, композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению, особенно те, в которых носитель включает изостеариновую кислоту в качестве жирной кислоты, сохраняют стабильность на протяжении около шести месяцев при около 25 и около 40°C, а также сохраняют стабильность по макроскопическому и микроскопическому виду, вязкости (монографический диапазон: 2000-35000 сП) и рН (монографический диапазон: 4,0-5,5). Кроме того, композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению имеют уникальный состав, отвечающий требованиям Фармакопеи США ("USP") и Европейской Фармакопеи ("ЕР") в отношении эффективности при хранении и отсутствия продуктов распада при хранении при около 25°C/60%RH (относительной влажности), около 30°C/65%RH и около 40°C/75%RH в течение около одного, около двух, около трех и около шести месяцев и при анализе при длине волны около 318 нм.
Настоящее изобретение также включает композиции с более низким содержанием имиквимода, которые обладают уникальными фармакокинетическими профилями при использовании, например, в связи с короткой по продолжительности терапии для лечения EGW в соответствии с настоящим изобретением. Так, например, композиция с более низким содержанием имиквимода - 3,75% согласно настоящему изобретению при нанесении около 250 мг такой композиции (около 9,375 мг имиквимода) или менее ежедневно в течение 21 дней на EGW в области гениталий/перианальной области при общей площади бородавок, большей или равной 100 см2, обеспечивает достижение устойчивого состояния примерно ко дню 7, а также обладает in vivo профилем в сыворотке, выбранным в качестве одного или нескольких из перечисленных ниже:
(a) в день 21, среднее значение Tmax составляет около 9,7 ч со стандартным отклонением ("SD") около 4,0, серединное значение Tmax составляет около 12 ч, среднее геометрическое значение Tmax составляет около 8,3 ч, и коэффициент вариации ("CV") составляет около 41%;
(b) в день 21, среднее значение Cmax составляет около 0,488 нг/мл со стандартным отклонением около 0,368, серединное значение Cmax составляет около 0,45, среднее геометрическое значение Cmax составляет около 0,39 нг/мл, и коэффициент вариации составляет около 75%;
(c) в день 21, Т1/2 составляет от около 6,8 до около 54 ч, предпочтительно среднее значение Т1/2 составляет около 24,1 ч со стандартным отклонением около 12, серединное значение Т1/2 составляет около 22,8 ч, среднее геометрическое значение Т1/2 составляет около 21 ч, и коэффициент вариации составляет около 51%;
(d) в день 21, AUC0-24 составляет от около 1,9 до около 14 нг-ч/мл, предпочтительно среднее значение AUC0-24 составляет около 6,8 нг-ч/мл со стандартным отклонением около 3,6, серединное значение AUC0-24 составляет около 6,6 нг-ч/мл, среднее геометрическое значение AUC0-24 составляет около 5,8 нг-ч/мл, и коэффициент вариации составляет около 53%;
(a)
(e) в день 21, Xz составляет от около 0,013 до около 0,102 ч-1, предпочтительно среднее значение Xz составляет около 0,037 ч-1 со стандартным отклонением около 0,02, серединное значение Xz составляет около 0,03 ч-1, среднее геометрическое значение Xz составляет около 0,03 ч-1, и коэффициент вариации составляет около 60%;
(f) в день 21, Cmin составляет от около 0,025 до около 0,47, предпочтительно среднее значение Cmin составляет около 0,158 с SD около 0,121, серединное значение Cmin составляет около 0,14, среднее геометрическое значение Cmin составляет около 0,11, и коэффициент вариации составляет около 77%;
(g) в день 14/7 (отношение остаточной концентрации на день 14 к остаточной концентрации на день 7), среднее геометрическое значение отношения остаточных концентраций составляет около 1,13 с 90% доверительным интервалом ("CI") в интервале от около 0,7 до около 1,7;
(h) в день 21/14 (отношение остаточной концентрации на день 21 к остаточной концентрации на день 14), среднее геометрическое значение отношения остаточных концентраций составляет около 0,84 с 90% доверительным интервалом ("CI") в интервале от около 0,5 до около 1,3;
(i) в день 22/21 (отношение остаточной концентрации на день 22 к остаточной концентрации на
день 21), среднее геометрическое значение отношения остаточных концентраций составляет около 1,12 с
90% доверительным интервалом ("CI") в интервале от около 0,7 до около 1,6;
(j) средняя максимальная концентрация имиквимода в сыворотке составляет около 0,488 нг/мл в день 21;
(k) в день 21, RAUC составляет от около 0,6 до около 7, предпочтительно среднее значение RAUC составляет около 2,2 со стандартным отклонением около 1,8, серединное значение RAUC составляет около 1,8, среднее геометрическое значение RAUC составляет около 1,7, и коэффициент вариации составляет около 81%;
(l) в день 21, RCmax составляет от около 0,5 до около 5, предпочтительно среднее значение RCmax составляет около 2,3 со стандартным отклонением около 1,6, серединное значение RCmax составляет около 1,7, среднее геометрическое значение RCmax составляет около 1,8, и коэффициент вариации составляет около 70%;
(m) в день 21, LXzeff составляет от около 0,006 до около 0,09 ч-1, предпочтительно среднее значение LXzeff составляет около 0,04 ч-1 со стандартным отклонением около 0,03, серединное значение LXzeff составляет около 0,03 ч-1, среднее геометрическое значение LXzeff составляет около 0,03 ч-1, и коэффициент вариации составляет около 69%;
(n) в день 21, Т1/2ед- составляет от около 8 ч до около 111 ч, предпочтительно среднее значение Т1/2ед-составляет около 31 ч со стандартным отклонением около 30, серединное значение Т1/2е^ составляет около 22 ч, среднее геометрическое значение Т1/2е^ составляет около 23 ч-1, и коэффициент вариации составляет около 97%;
(о) в день 21, Cmax у женщин на около 61% выше, чем у мужчин (0,676 против 0,420 нг/мл), а общее системное воздействие AUC 0-24 на 8% выше у женщин, чем у мужчин (7,192 против 6,651 нг-ч/мл), если данные не нормализованы по дозе;
(р) в день 21, Cmax у женщин на около 35% выше, чем у мужчин (0,583 против 0,431 нг/мл), a AUC6-24 примерно на 6% ниже у женщин, чем у мужчин (6,428 против 6,858 нг-ч/мл), при нормализации данных по дозе с целью учета различия в дозах, сведений о пациентах, которые пропустили нанесение исследуемого препарата в последнюю неделю курса; и/или
(q) срединное значение Tmax примерно в два раза меньше у женщин (около 6,50 ч), чем у мужчин (около 12,0 ч).
В соответствии с настоящим изобретением средняя максимальная концентрация в сыворотке достигается при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода 3,75% в соответствии с примерами 23-26. В частности, средняя максимальная концентрация в сыворотке около 0,488 нг/мл достигается при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода 3,75% в соответствии с примерами 23-26 после нанесения около 9,4 мг имиквимода на область лечения каждый день в течение 8 недель.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает следующие подтверждения клинической эффективности. Площадь бородавок уменьшилась на 45% от среднего уровня 108,3 мм в начале до 43,2 мм в день 21, например, см. табл. 145. Значение Р <0,0001 этого изменения по сравнению с исходным уровнем указывает на статистически значимое ( <0,050) уменьшение площади бородавок после 3 недель лечения.
В соответствии с настоящим изобретением средняя максимальная концентрация в сыворотке достигается при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода 3,75% в соответствии с примерами 23-26. В частности, средняя максимальная концентрация в сыворотке около 0,488 нг/мл достигается при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода 3,75% в соответствии с примерами 23-26 после нанесения около 9,4 мг имиквимода на область лечения, т.е. на бородавки на наружных половых органах/перианальной области, каждый день до полного их устранения в течение максимум восьми недель.
Кроме того, настоящее изобретение включает композиции с более низкой дозой, которые являются фармацевтически, терапевтически, биологически эквивалентными и/или равнозначными, независимо от метода, выбранного для демонстрации эквивалентов или биоэквивалентности, такого как дерматофарма-кокинетические и фармакокинетические методики, микродиализ, методы in vitro и in vivo и/или клинические конечные точки. Таким образом, настоящее изобретение включает композиции с более низким содержанием имиквимода, которые являются биологически, фармацевтически и/или терапевтически эквивалентными, особенно 2,5 и 3,75% композиции с более низким содержанием имиквимода, которые являются биологически, фармацевтически и/или терапевтически эквивалентными при ежедневном использовании в ходе непродолжительной терапии согласно данному изобретению для лечения EGW, например, при нанесении на области лечения ежедневно до полного исчезновения бородавок или в течение около до восьми недель, шести недель или около до 4 недель, включая, при необходимости, период отдыха без нанесения препарата.
Таким образом, настоящее изобретение охватывает:
(a) фармацевтически эквивалентные композиции с более низким содержанием имиквимода, которые содержат такое же количество имиквимода в такой же лекарственной форме;
(b) биоэквивалентные композиции с более низким содержанием имиквимода, которые являются химически эквивалентными и которые при введении тем же лицам при той же схеме лечения обеспечивают сопоставимые значения биодоступности;
(c) терапевтически эквивалентные композиции с более низким содержанием имиквимода, которые при введении тем же лицам при той же схеме лечения обеспечивает, по существу, такую же эффективность и/или токсичность; и
d) равноценные композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению, которые являются фармацевтически эквивалентными, биоэквивалентными и терапевтически эквивалентными.
Используемый здесь термин "с более низким содержанием" относится к фармацевтической композиции, содержащей имиквимод в количестве от около 1,0 до около 4,25 мас.% от общей массы композиции и предпочтительно фармацевтической композиции, содержащей имиквимод в количестве около 2,5 или около 3,75%.
Используемый здесь термин "непродолжительная" терапия относится к ежедневному местному применению эффективного количества имиквимода на определенной области лечения у лиц с диагнозом EGW в течение общего периода лечения сроком до около 8, 6 или 4 недель, в зависимости от которого выбирают композицию с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению для ежедневного применения, и более предпочтительно общий период лечения EGW составляет около до 8, 6 или 4 недель. Кроме того, "непродолжительная" терапия может также включать 8-недельный период обследования (без дальнейшего лечения) после периода лечения.
Как указывалось выше, при непродолжительной терапии с использованием композиций с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению неожиданно было обнаружено, что (1) возможно использование упрощенных курсов лечение с ежедневным применением препарата, (2) лечение лучше переносится, чем стандартная терапия с применением 5% имиквимода (Aldara(r)), что обеспечивает эффективное лечение использованием композиций с более низким содержанием имиквимода, которое не вызывает на обрабатываемой области существенных местных кожных реакций, раздражения или побочных явлений, ограничивающих лечение, которые могут приводить к преждевременному завершению лечения или значительным произвольным перерывам в лечении в течение нескольких дней, что, как правило, связано с более высокими концентрациями имиквимода. Также неожиданно было обнаружено, что около 250 мг композиции с более низким содержанием имиквимода может использоваться при каждом применении в соответствии с настоящим изобретением, особенно при использовании непродолжительной терапии в сочетании с композициями с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению.
Также весьма неожиданно, эффективность, достигаемая при использовании композиций с более низким содержанием имиквимода в непродолжительной терапии, например, в курсе лечения продолжительностью до 8 недель, по настоящему изобретению для лечения EGW, в отношении полного излечения, частичного излечения и снижения количества бородавок, является статистически значимой по сравнению с плацебо, например, при использовании крема 3,75% имиквимода.
Следует отметить, что значение Р эффективности, достигаемой в отношении процента снижения количества бородавок при использовании 3,75% композиции с более низким содержанием имиквимода по сравнению с 2,5% композицией с более низким содержанием имиквимода, в схемах лечения в соответствии с настоящим изобретением, не всегда является статистически значимым.
Следует понимать, что малая продолжительность лечения и применение композиций с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению считаются оптимизированными для лечения EGW. Здесь термин "оптимизированные" означает, что непродолжительное лечение и композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению разработаны для достижения эффективности, стабильности и скорости высвобождения, которые, по меньшей мере, по суще
ству, эквивалентны и линейно соответствуют крему Aldara(r) (имиквимод 5%) соответственно, но с улучшенным приемлемым профилем безопасности. В этом контексте следует отметить, что первичная переменная эффективности, используемая в исследованиях непродолжительных курсов лечения и композиций с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению (полное устранение всех бородавок, как имевшихся вначале, так и появившихся позже, во всех исследуемых анатомических областях), была очень консервативной (см., например, пример 24) по сравнению с опубликованными исследованиями крема Aldara(r) (имиквимод 5%).
Термин "приемлемый профиль безопасности" означает, что лечение EGW посредством непродолжительной терапии с применением композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению не вызывает ограничивающих лечение побочных эффектов или периодов отдыха у значительного числа пациентов, которые проходят лечение EGW, в такой степени, которая обуславливает преждевременное прекращение лечения. Термин "приемлемый профиль безопасности" также означает, что лечение EGW посредством непродолжительной терапии с применением композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению характеризуется меньшей частотой появления реакций на месте нанесения по сравнению с лечением EGW с применением крема Aldara(r) (имиквимод 5%).
Основными компонентами фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению являются (а) имиквимод и (b) жирная кислота, например изостеариновая, пальмитиновая, стеариновая, ли-нолевая, неочищенная олеиновая кислота или очищенная олеиновая кислота, такая как олеиновая кислота Super Refined(r) NF (например, олеиновая высота высокой степени очистки, т.е. олеиновая кислота с низким содержанием полярных примесей, таких как перекиси, низким показателем пероксидов, которая продается CRODA; см., например, www.crodausa.com) и их смеси. Фармацевтическая композиция по данному изобретению может иметь любую форму, известную из уровня техники, включая полутвердые лекарственные формы, например, крем, мазь, пена, гель, лосьон или чувствительная к давлению клеевая композиция, причем каждая такая форма содержит необходимые элементы в соответствующих количествах, а также содержит различные дополнительные элементы.
Крем согласно данному изобретению содержит эффективное количество имиквимода, такое как от около более 1 до около 4,25 мас.% имиквимода от общей массы крема; от около 5 до около 30 мас.% жирных кислот от общей массы крема; а также необязательные ингредиенты, такие как смягчающие вещества, эмульгаторы, загустители и/или консерванты.
Мазь согласно данному изобретению содержит основу мази в дополнение к имиквимоду и жирной кислоте. Мазь согласно данному изобретению содержит эффективное количество имиквимода, такое как от около более 1 до около 4,25 мас.% имиквимода; от около 3 до около 45%, предпочтительно от около 3 до около 30 мас.% жирных кислот и от около 40 до около 95 мас.% основы мази, во всех случаях - на основании общей массы мази. Необязательно, мазь согласно данному изобретению может также содержать эмульгаторы, смягчающие вещества и загустители.
Чувствительная к давлению клеевая композиция согласно данному изобретению содержит имикви-мод, жирные кислоты и клей. Клеи, используемые в чувствительных к давлению клеевых композициях согласно настоящему изобретению, предпочтительно являются, по существу, химически инертными по отношению к имиквимоду. Чувствительная к давлению клеевая композиция согласно данному изобретению предпочтительно содержит эффективное количество имиквимода, такое как от около более 1 до около 4,25 мас.% имиквимода; от около 10 до около 40%), предпочтительно от около 15 до около 30% и, наиболее предпочтительно от около 20 до около 30 мас.% жирных кислот; во всех случаях - на основании общей массы чувствительной к давлению клеевой композиции.
Необязательно, чувствительная к давлению клеевая композиция согласно данному изобретению может также содержать один или несколько усилителей проникновения через кожу. Общее количество усилителя (усилителей) проникновения через кожу, присутствующего (присутствующих) в составе чувствительной к давлению клеевой композиции согласно данному изобретению, составляет предпочтительно от около 3 до около 25 мас.%, более предпочтительно от около 3 до около 10 мас.% от общей массы чувствительной к давлению клеевой композиции.
Чувствительный к давлению листовой материал, покрытый клеем, согласно данному изобретению может быть изготовлен из чувствительной к давлению клеевой композиции по изобретению в виде такого изделия, как лента, пластырь, лист или повязка.
Композиция с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению может использоваться для местного и/или трансдермального введения эффективного количества имиквимода для эффективного лечения EGW в ходе непродолжительной терапии с приемлемым профилем безопасности. Таким образом, композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению могут наноситься на любое подходящее место, например местно на поверхность кожи, губ и/или слизистых оболочек. В случае нанесения на кожу, например, в зависимости от концентрации, состава препарата и поверхности кожи терапевтический эффект имиквимода может распространяться лишь на поверхностные слои кожи или на ткани под кожей.
Следует понимать, что, хотя композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению могут содержать по массе от общей массы композиции от около 1 до около 4,25% имиквимода, предпочтительными являются композиции с содержанием между около 1,5, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 3,0, 3,25, 3,5, 3,75, 4,0 и 4,25% (между около 1,5 и около 4,25%), более предпочтительными -между около 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 3,0, 3,25, 3,5, 3,75 и 4,0% (между около 2,0 и около 4,0%) и еще более
предпочтительными - между около 2,5, 2,75, 3,0, 3,25, 3,5 и 3,75% (между около 2,5 и около 3,75%). Композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению, которые содержат около 2,5% имиквимода или около 3,75 мас.% имиквимода в расчете на общую массу композиции, являются наиболее предпочтительными. Следует также понимать, что композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению, которые имеют пропорциональную дозе скорость высвобождения, в отношении как скоростей высвобождения имиквимода, так и общего высвободившегося количества имиквимода, по сравнению с кремом Aldara(r) (имиквимод 5%), также являются предпочтительными.
Таким образом, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что количество ими-квимода, присутствующего в композиции согласно настоящему изобретению, будет эффективным количеством, если при ежедневном нанесении композиции по данному изобретению в соответствии с непродолжительной, описанной здесь терапией на целевую область с диагностированными EGW и обеспечении контакта композиции после каждого нанесения с целевой областью в течение достаточного времени для того, чтобы эффективное количество имиквимода излечило заболевание или вызванные им бородавки, частично излечило заболевание или вызванные им бородавки, уменьшило количество бородавок, предотвратило повторное появление заболевания, не вызывая ограничивающих лечение местных реакций на коже или побочных эффектов, включая незапланированные периоды отдыха, вызванные ограничивающими лечение местными реакциями на коже или побочными эффектами, у значительного числа пациентов, проходящих лечение. Например, при лечении EGW в соответствии с настоящим изобретением эффективное количество обеспечивает частичное устранение бородавок в качестве целевой конечной точки, например по меньшей мере около 40%, предпочтительно по меньшей мере около 50%, более предпочтительно по меньшей мере около 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере около 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере около 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем, или по меньшей мере около 60%, предпочтительно по меньшей мере около 70%, более предпочтительно по меньшей мере около 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере около 90% снижение срединного значения количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем, в качестве вторичной конечной точки, или по меньшей мере около 25%, предпочтительно по меньшей мере около 30%, более предпочтительно по меньшей мере около 35% и наиболее предпочтительно по меньшей мере около 45% полного излечения бородавок, в качестве первичной конечной точки; см., например, фиг. 15-36. Используемый здесь термин "полное излечение" означает отсутствие клинически видимых бородавок в области лечения.
Результаты использования композиций с более низким содержанием имиквимода в непродолжительной терапии согласно данному изобретению показывают, что применение композиций с более низким содержанием имиквимода один раз в день до полного устранения бородавок или в течение до восьми недель, является эффективным и хорошо переносимым лечением EGW. Сокращенные схемы дозирования по настоящему изобретению обеспечивают непродолжительные периоды лечения, которые сводят к минимуму воздействие имиквимода и дополнительно улучшают соотношение пользы и риска по сравнению с одобренным FDA кремом Aldara(r) (имиквимод 5%), применяемым три раза в неделю в течение 16 недель.
Преимущества лечения с использованием композиций с более низким содержанием имиквимода в непродолжительной терапии согласно данному изобретению включают полное или частичное излечение (> 30%, предпочтительно > 40%, предпочтительно > 50%, предпочтительно> 60%, более предпочтительно > 70%, еще более предпочтительно > 80% и еще более предпочтительно > 95%) EGW для большинства проходящих лечение пациентов; см. пример 24.
Хотя настоящее изобретение определило считающиеся предпочтительными концентрации имикви-мода в композициях, количество применений в неделю и продолжительность терапии, специалисту в данной области должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает любую эффективную концентрацию имиквимода в композиции, которая доставляет эффективное количество имиквимода, и любое количество применений в неделю в течение непродолжительной терапии, описанной здесь, которые могут эффективно лечить EGW, не вызывая ограничивающих лечение местных кожных реакций или неблагоприятных явлений, в том числе слишком большое количество периодов отдыха.
Приведенное выше краткое описание изобретения не ставит целью описать каждый раскрытый вариант или осуществление настоящего изобретения. Ниже приведено описание, проиллюстрированное примерами конкретных воплощений. В нескольких частях материалов заявки приведены списки примеров, которые могут использоваться в различных сочетаниях. В каждом случае приведенный список служит только в качестве репрезентативной группы и не должен рассматриваться как ограничивающий.
Краткое описание чертежей
Вышеупомянутые и другие объекты, преимущества и признаки настоящего изобретения, а также способы их достижения станут более понятны из следующего подробного описания изобретения в сочетании с чертежами и примерами, иллюстрирующими варианты реализации, где:
фиг. 1 иллюстрирует схематическое изображение элемента Франца;
фиг. 2 содержит изображения под микроскопом восьми 2,5% мас./мас. композиций имиквимода, т.е. композиций 113, 246, 247, 248, 249, 251, 252 и 253 (композиции, изучение которых продолжилось в виде программы стабильности, включены в виде 1 кг партий согласно табл. 18 и фиг. 9);
фиг. 3 иллюстрирует сравнение среднего совокупного количества имиквимода, высвобожденного (мкг/см2) через около 3 ч, в исследованиях высвобождения через мембрану (для всех композиций, отобранных для исследований проникновения на всю толщину кожи и изучения стабильности) (сред-нее+стандартное отклонение, где n=4);
фиг. 4 иллюстрирует сравнение среднего совокупного высвобожденного количества (мкг/см2) через 3 ч для каждой концентрации имиквимода в тестируемых композициях (среднее ? стандартное отклонение, где n=4 для 1%, n=16 для 2,5%, n=20 для 3,75% и n=12 для 5%);
фиг. 5 иллюстрирует общее количество имиквимода, полученного после баланса по массе для каждой композиции (см. также табл. 35-40, где приведен статистический анализ) (среднее+стандартное отклонение, см. табл. 34, где приведены значения n для каждой выборки);
фиг. 6 иллюстрирует общее количество имиквимода, полученного для каждой композиции в приемнике жидкости, при объединении эпидермиса и дермиса (среднее+стандартное отклонение, см. табл. 34, где приведены значения n для каждой выборки);
фиг. 7 иллюстрирует общее количество имиквимода, полученного для средних значений концентрации имиквимода из каждой кожной матрицы;
фиг. 8А-8С содержат изображения под микроскопом 13 композиций имиквимода, а именно: крем 3М Aldara(r) имиквимод, 1 кг партия, крем Graceway 3M Aldara(r) имиквимод, 1 кг партия и композиции 110, 123, 125, 126, 182, 183, 195, 197, 250, 256 и 257 (t=0, 1, 2, 3 и 6 месяцев) - увеличение х400;
фиг. 9 содержит изображения под микроскопом композиций плацебо Pbo1-Pbo4 (t=0, 1, 2, 3 и 6 месяцев) - увеличение х 400;
фиг. 10А, 10В содержат изображения под микроскопом 10 композиций имиквимода, а именно: композиций 116, 117, 254, 120, 235, 188, 189, 184, 255, 124 после 1 месяца теста на стабильность (t=0 и 1 месяц) - увеличение х 400;
фиг. 11 иллюстрирует сравнение среднего количества имиквимода, которое высвобождается (мкг/см2) в течение 3 ч в случае использования крема 3М Aldara(r) имиквимод, 1 кг партия, крема 3М Aldara(r) имиквимод, в пакетиках, крема Graceway 3М Aldara(r) имиквимод, 1 кг партия и композиции 257 - 1% композиции имиквимода (среднее+стандартное отклонение, где n=4);
фиг. 12 иллюстрирует сравнение среднего количества имиквимода, которое высвобождается (мкг/см2) за 3 ч в случае использования четырех 2,5% композиций имиквимода: 110, 123, 125 и 250 (среднее+стандартное отклонение, где n=4);
фиг. 13 иллюстрирует сравнение среднего количества имиквимода, которое высвобождается (мкг/см2) за 3 ч в случае использования пяти 3,75% композиций имиквимода: 182, 183, 195, 197 и 256 (среднее+стандартное отклонение, где n=4);
фиг. 14 иллюстрирует сравнение среднего количества имиквимода, которое высвобождается (мкг/см2) за 3 ч в случае использования следующих композиций имиквимода: 2,5% (А), 3,75% (•), крем 3М Aldara(r) имиквимод, партия (¦), крем Graceway Aldara(r) имиквимод, 1 кг партия (¦) и композиция имиквимода 257 (¦) (среднее+стандартное отклонение, где n=4);
фиг. 15 иллюстрирует показатели полного излечения в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 16 иллюстрирует показатели полного излечения в группе протокола (РР) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 17 иллюстрирует показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 18 иллюстрирует показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки в группе протокола (РР) в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 19 иллюстрирует показатели частичного (> 75%) излечения в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 20 иллюстрирует показатели частичного (> 75%) излечения в группе протокола (РР) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 21 иллюстрирует показатели > 50% излечения в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 22 иллюстрирует показатели > 50% излечения по неделям анализа в период оценки в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 23 иллюстрирует средний процент изменения количества бородавок по сравнению с исходным уровнем по неделям анализа в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 24 иллюстрирует суммарную оценку среднего показателя местных кожных реакций по неделям анализа в группе безопасности в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 25 иллюстрирует показатели полного излечения в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 26 иллюстрирует показатели полного излечения в группе протокола (РР) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 27 иллюстрирует показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 28 иллюстрирует показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки в группе протокола (РР) в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 29 иллюстрирует показатели частичного (> 75%) излечения в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 30 иллюстрирует показатели частичного (> 75%) излечения в группе протокола (РР) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 31 иллюстрирует показатели > 50% излечения в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в конце одного исследования лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 32 иллюстрирует показатели > 50% излечения по неделям анализа в период оценки в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 33 иллюстрирует средний процент изменения количества бородавок по сравнению с исходным уровнем по неделям анализа в группе намеренных пройти лечение пациентов (ITT) в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 34 иллюстрирует суммарную оценку среднего показателя местных кожных реакций по неделям анализа в группе безопасности в одном исследовании лечения остроконечных бородавок при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода;
фиг. 35 иллюстрирует средние концентрации в сыворотке имиквимода и метаболитов имиквимода в день 1 (линейная и полулогарифмическая шкала);
фиг. 36 иллюстрирует средние концентрации в сыворотке имиквимода и метаболитов имиквимода в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала).
Подробное описание изобретения
В порядке иллюстрации для лучшего понимания настоящего изобретения и обеспечения иных дополнительных преимуществ далее приведено подробное описание новых способов и композиций и их примеры.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей имиквимод и фармацевтически приемлемый носитель для имиквимода, причем указанный носитель содержит жирную кислоту. Хотя данное изобретение может быть реализовано в различных формах, здесь будут рассмотрены некоторые конкретные варианты воплощения при понимании того, что их раскрытие следует считать лишь иллюстрацией принципов изобретения, и они не должны ограничивать изобретение рамками описанных или проиллюстрированных вариантов осуществления.
Используемый в описании и формуле изобретения термин "оказывающие значительно меньшее раздражающее действие" относится к композициям, не вызывающим неприемлемого раздражения кожи в обычных повторяющихся тестах на раздражение кожи у кроликов-альбиносов, таких как описаны в Draize et al., "Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics" ("Оценка безопасности химических веществ в пищевых продуктах, лекарствах и косметике"), подготовленным Отделом фармакологии Агентства по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США ("FDA"), первая публикация в 1959 году Ассоциацией специалистов по пищевым продуктам и медикаментам США, Топека, Канзас (2-е изд. в 1965 г.), который включен в описание путем ссылки.
Если не указано иное, все числа, выражающие количества, соотношения и численные свойства ингредиентов, условия реакции и т. д., используемые в описании и формуле изобретения, следует во всех случаях понимать как сопровождаемые термином "около".
Все части, проценты, коэффициенты и т. д. являются здесь массовыми, если не указано иное. Используемые здесь термины в единственном числе являются взаимозаменяемыми и призваны включать также и множественное число и все возможные значения, если прямо не указано иное. Кроме того, используемый здесь термин "по меньшей мере один" означает "один или несколько" в отношении указанного элемента. Используемые здесь термины в единственном числе являются взаимозаменяемыми и включают также и множественное число и все возможные значения, если прямо не указано иное. Если не оговорено иное, написанные с заглавной и строчной буквы термины имеют одинаковое соответствующее значение.
Используемый здесь термин "биоэквивалентность" или "биоэквивалентные" относится к композициям с более низким содержанием вещества, которое является фармацевтически эквивалентным, а их биодоступность (скорость и степень абсорбции) после введения одинаковой молярной дозы или количества сходна в такой степени, что их терапевтический эффект, безопасность и эффективность, по существу, одинаковы. Другими словами, "биоэквивалентность" или "биоэквивалентный" означает отсутствие существенных различий в скорости и степени, в которой имиквимод становится доступным из таких композиций в месте действия имиквимода, при введении одинаковой молярной дозы в сходных условиях, например, скорость, с которой имиквимод может покидать указанную композицию, и скорость, с которой имиквимод может пройти через роговой слой и/или стать доступным в месте действия для лечения бородавок на наружных половых органах или в перианальной области (EGW). Другими словами, существует высокая степень сходства биодоступности у двух фармацевтических препаратов имиквимода (одинаковой галеновой формы) с одинаковой молярной дозой, которые вряд ли приведут к клинически значимым различиям в терапевтических эффектах, неблагоприятных реакциях или и том, и другом. Термины "биоэквивалентность", а также "фармацевтическая эквивалентность" и "терапевтическая эквивалентность" также используются здесь согласно определению и/или использованию (a) FDA, (b) Свода федеральных правил (Code of Federal Regulations - "C.F.R."), Заголовок 21 и/или (с) Министерства здравоохранения Канады.
Используемый здесь термин "биодоступность или биодоступный", как правило, относится к скорости и степени поглощения имиквимода в системный кровоток и, более конкретно, к показателям или мерам, призванным отразить скорость и степень, с которыми имиквимод становится доступным в месте действия или поглощается из лекарственного препарата и становится доступным в месте действия. Другими словами и в качестве примера, степень и скорость абсорбции имиквимода из композиции с более низким его содержанием согласно данному изобретению отображается кривой зависимости между временем и концентрацией имиквимода в системном кровотоке.
Используемый здесь термин "фармацевтическая эквивалентность или фармацевтически эквивалентные" относится к композициям с более низким содержанием имиквимода по данному изобретению, которые содержат одинаковое количество имиквимода, в одинаковых лекарственных формах, но не обязательно содержат одинаковые неактивные ингредиенты, которые предназначены для одного и того же пути введения и отвечают одинаковым или сопоставимым общим или другим применимым стандартам идентичности, силы, качества и чистоты, включая силу действия и, где это применимо, однородность и/или стабильность.
Используемый здесь термин "терапевтическая эквивалентность или терапевтически эквивалентные" относится к композициям с более низким содержанием имиквимода, которые (а) обеспечивают один и
тот же клинический эффект и профиль безопасности при использовании в непродолжительном лечении EGW в соответствии с настоящим изобретением и (b) являются фармацевтически эквивалентными, например, содержат имиквимод в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одинаковых путей введения и характеризуются одинаковым содержанием имиквимода. Другими словами, терапевтическая эквивалентность означает, что химически эквивалентная композиция с более низким содержанием имик-вимода согласно данному изобретению (например, содержащая такое же количество имиквимода в той же лекарственной форме) при введении тем же пациентам в том же режиме дозировки будет иметь, по существу, такую же эффективность и токсичность.
"Tmax" означает время достижения максимальной концентрации имиквимода в сыворотке в устойчивом состоянии после местного применения композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению, т. е. когда скорость абсорбции имиквимода равна скорости выведения имиквимода. Иными словами, это время, когда наблюдается Cmax имиквимода.
"Cmax" означает максимальную концентрацию имиквимода в сыворотке, достигаемую в устойчивом состоянии после местного применения композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению, т. е. когда скорость абсорбции имиквимода равна скорости выведения имик-вимода. Другими словами, это максимальная концентрация в сыворотке; наибольшая концентрация в сыворотке, которая наблюдается во время дозировки имиквимода или интервала выборки.
"Cmin" означает минимальную измеримую концентрацию имиквимода в сыворотке, например, концентрация имиквимода в сыворотке, которая наблюдается непосредственно перед введением дозы в дни 7, 14, 21 и 22 (через 24 ч после введения дозы).
" Т1/2" означает время, необходимое для выведения половины максимальной концентрации имикви-мода в сыворотке после достижения устойчивого состояния после местного применения композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению. Например, кажущийся период полувыведения для имиквимода рассчитывается как около 0,693/Xz в соответствии с примером 24.
"AUC0-24" означает площадь под кривой концентрации имиквимода в сыворотке, соответствующей 24 ч после местного применения композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению, т.е. меру воздействия имиквимода в течение 24 ч. Например, площадь под кривой зависимости концентрации имиквимода в сыворотке от времени: от 0 до 24 ч, которая рассчитывается с использованием линейной формулы трапеций или экстраполяции до 24 ч в случаях, когда не удается получить значения до необходимого момента времени.
"AUC0-t" означает площадь под кривой зависимости концентрации имиквимода в сыворотке от времени: от 0 до времени последней ненулевой концентрации в день 1, которая рассчитывается с использованием линейной формулы трапеций.
"RAUC" означает отношение накопления; которое рассчитывается как значение AUC0-24 во время введения нескольких доз имиквимода, деленное на значение AUC0-24 после первой дозы (т. е. день 21/день 1); показатели накопления, которые рассчитываются для метаболита имиквимода только при наличии достаточного количества ненулевых временных точек для разумной оценки AUC0-24.
"AUC0-inf" означает площадь под кривой зависимости концентрации имиквимода в сыворотке от времени: от 0 до бесконечности; AUC0-inf рассчитывается для дня 1 как AUC(0-inf) = AUC(o-t) + Ct/Kel (где Ct = подогнанная последняя ненулевая концентрация, AUC0-t = AUC от нулевого времени до времени последней ненулевой концентрации и Kel = постоянная скорости выведения).
"RCmax" означает показатель накопления, который рассчитывается как значение Cmax при введении нескольких доз, деленное на значение Cmax после первой дозы (т.е. день 21/день 1).
"Xzeff" означает постоянную эффективной скорости выведения, которая рассчитывается как -ln(1-1/RAUC)/tau.
"T1/2eff" означает эффективный период полужизни для накопления, рассчитываемый как 0,693/Xz eff.
"Xz" означает постоянную скорости выведения, т.е. скорость, при которой имиквимод исчезает из места измерения после достижения устойчивого состояния после местного применения композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению. Другими словами, это очевидная постоянная скорости выведения, которая рассчитывается с использованием линейной регрессии на концевой части зависимости ln концентрации от времени.
" Среднее геометрическое" - это статистическое среднее множества трансформированных чисел, которое часто используется для представления центральной тенденции сильно изменяющихся данных. Оно рассчитывается на основании данных, преобразованных с использованием степеней или логарифмов, с последующим обратным преобразованием к исходному масштабу после усреднения.
" Отношение средних геометрических" - это отношение двух средних геометрических значений, где числителем является "критерий среднего геометрического методом наименьших квадратов", а знаменателем - "опорное значение среднего геометрического методом наименьших квадратов".
"RH" означает относительную влажность.
"cPs" означает сантипуаз.
"h" означает часы.
"ITT" означает группу намеренных пройти лечение пациентов.
"Pbo" означает плацебо.
"EOS" означает окончание исследования.
"V" означает носитель.
" АЕ" означает неблагоприятные явления.
Настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, такие как кремы, мази, пены, гели, лосьоны и клейкие покрытия, которые содержат имиквимод и жирную кислоту, такую как изостеа-риновая, линолевая, неочищенная олеиновая кислота, очищенная олеиновая кислота, такая как олеиновая кислота Super Refined(r) NF (например, олеиновая высота высокой степени очистки, т.е. олеиновая кислота с низким содержанием полярных примесей, таких как перекиси, низким показателем пероксидов, которая продается CRODA; см., например, www.crodausa.com), и их смеси. Композиции данного изобретения обеспечивают желаемую проницаемость кожи для имиквимода.
Соединение имиквимод является известным противовирусным препаратом, который, как известно, индуцирует биосинтез интерферона. Он может быть получен методом, описанным в патенте США № 4689338, раскрытие которого включено в описание во всей его полноте путем ссылки. Данное соединение может быть использовано для лечения бородавок на наружных половых органах и в перианальной области (EGW). Количество имиквимода, присутствующего в композиции согласно настоящему изобретению, является эффективным количеством для лечения EGW, чтобы достигнуть полного устранения бородавок или частичного сокращения количества бородавок, чтобы предотвратить повторное возникновение данного заболевания и/или усилить иммунитет против этого заболевания при приемлемом профиле безопасности. Пример эффективного количества имиквимода в композиции согласно данному изобретению - между около 1,0 и около 4,25 мас.% от общей массы композиции, предпочтительно между около 1,5, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 3,0, 3,25, 3,5, 3,75, 4,0 и 4,25% (между около 1,5 и около 4,25%), более предпочтительно между около 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 3,0, 3,25, 3,5, 3,75 и 4,0% (между около 2,0 и около 4,0%), и еще более предпочтительно между около 2,5, 2,75, 3,0, 3,25, 3,5 и 3,75% (между около 2,5 и около 3,75%). Композиции имиквимода согласно данному изобретению, которые содержат около 2,5% имиквимода или около 3,75 мас.% имиквимода в расчете на общую массу композиции, являются наиболее предпочтительными.
Кроме того, сокращенный срок или длительность, как это предусмотрено настоящим изобретением, будут представлять собой уменьшенный по длительности период времени для лечения EGW, как это описано здесь выше, например, до восьми недель или меньше, в зависимости от композиции с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению, выбранной для ежедневного применения, или до шести недель или менее или до четырех недель или менее. Например, непродолжительные сроки лечения композициями с более низким содержанием имиквимода для лечения EGW включают нанесение эффективного количества имиквимода, например, с использованием композиций с более низким содержанием имиквимода согласно настоящему изобретению, на область лечения, пораженную EGW, следующим образом: нанесение эффективного количества один раз в день на область лечения бородавок до достижения полного их устранения, например, нанесение между около 28 и 56 доз один раз в день, т. е. нанесение эффективного количества один раз в день в течение примерно до восьми недель или меньше, примерно до шести недель или меньше или до четырех недель или меньше, чтобы, таким образом, проводить лечение EGW.
Жирная кислота, такая как изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, линолевая кислота, очищенная олеиновая кислота, такая как олеиновая кислота Super Refined(r) NF (например, олеиновая высота высокой степени очистки, т.е. олеиновая кислота с низким содержанием полярных примесей, таких как перекиси, низким показателем пероксидов, которая продается CRODA; см., например, www.crodausa.com), неочищенная олеиновая кислота, смешанная с эффективными количествами антиоксидантов, или их смеси входят в композиции согласно данному изобретению. Общее количество жирной кислоты в композиции составляет предпочтительно между около 3 и около 45 мас.% в расчете на общую массу композиции. Следует понимать, что при выборе олеиновой кислоты в качестве жирной кислоты стабильность может представлять собой проблему. Таким образом, стабилизаторы, такие как антиоксиданты и т.п., могут потребоваться для сохранения фармацевтического правильного внешнего вида ("фармацевтической элегантности") и стабильности в течение всего срока годности композиции на основе олеиновой кислоты.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может иметь такую форму, как крем, мазь, пена, гель, лосьон, чувствительная к давлению клеевая композиция или другие формы, известные специалистам в данной области техники, причем каждая такая форма содержит имиквимод и жирную кислоту в соответствующих количествах, а также необязательно содержит различные дополнительные элементы. Предпочтительные количества лекарственного средства и жирной кислоты, а также количества и типы дополнительных элементов, используемых в композициях данного изобретения, описаны ниже с подробным рассмотрением кремов, мазей и клеевых композиций.
Крем в соответствии с изобретением содержит 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин и жирную кислоту.
Количество 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина, присутствующего в составе крема, составляет предпочтительно от около 0,5 до около 9 мас.%, более предпочтительно от около 1 до около
5 мас.% и еще более предпочтительно от около 2,5 до около 3,75 мас.% от общей массы крема.
Общее количество жирной кислоты в составе крема по данному изобретению составляет предпочтительно от около 3 до около 45 мас.%, более предпочтительно от около 5 до около 25 мас.% от общей массы крема.
Необязательно, крем согласно данному изобретению может также содержать эмульгаторы, смягчающие вещества, загустители и/или консерванты.
Смягчающие вещества, такие как длинноцепочечные спирты, например, цетиловый спирт, стеари-ловый спирт и цетеариловый спирт; углеводороды, такие как вазелин и светлое минеральное масло; или ацетилированный ланолин могут входить в состав крема согласно данному изобретению. Крем может содержать одно или несколько таких смягчающих веществ. Общее количество смягчающего вещества в креме по данному изобретению составляет предпочтительно от около 5 до около 30%, более предпочтительно от около 5 до около 10 мас.% от общей массы крема.
Эмульгаторы, такие как неионные поверхностно-активные вещества, например, полисорбат 60 (можно приобрести у ICI Americas), сорбитан моностеарат, полиглицерил-4 олеат и полиоксиэти-лен(4)лауриловый эфир или трехвалентный катионный могут входить в состав крема по данному изобретению. Крем может содержать один или несколько эмульгаторов. В целом, общее количество эмульгатора составляет предпочтительно от около 2 до около 14%, более предпочтительно от около 2 до около
6 мас.% от общей массы крема.
Могут использоваться фармацевтически приемлемые загустители, такие как ксантановая камедь, гуаровая камедь, Veegum gum(tm) K (можно приобрести у R.T. Vanderbilt Company, Inc.) и длинноцепочеч-ные спирты (например, цетиловый спирт, стеариловый спирт или цетеариловый спирт). Крем может содержать один или несколько загустителей. Общее количество загустителя составляет предпочтительно между около 3 и около 12 мас.% в расчете на общую массу крема.
Консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт, могут присутствовать в креме согласно данному изобретению. Необходимое количество такого (таких) консерванта (консервантов) известно специалистам в данной области.
При желании, в состав крема по настоящему изобретению может быть включен дополнительный растворяющий агент, такой как бензиловый спирт, молочная кислота, уксусная кислота, стеариновая кислота, салициловая кислота, любая альфа-гидроксикислота, такая как гликолевая кислота, или соляная кислота.
В случае использования дополнительного растворяющего агента его количество составляет предпочтительно между около 1 и около 12 мас.% в расчете на общую массу крема.
По желанию, в состав крема по настоящему изобретению может быть включен увлажнитель, такой как глицерин, усилитель проникновения через кожу, такой как бутилстеарат, и дополнительные растворяющие агенты.
Как правило, крем состоит из масляной и водной фаз, которые смешаны с образованием эмульсии. Предпочтительно, количество воды в креме согласно данному изобретению составляет от около 45 до около 85 мас.% в расчете на общую массу крема. Масляная фаза крема согласно изобретению может быть получена путем соединения 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина и жирной кислоты (если крем содержит бензиловый спирт, он также может быть добавлен на этом этапе) и нагревания с периодическим перемешиванием до температуры от около 50 до 85°C. Когда 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин полностью растворяется (визуальная проверка), добавляют остальные ингредиенты масляной фазы и продолжают нагревание до завершения растворения.
Водная фаза может быть получена путем объединения всех других ингредиентов и нагревания при перемешивании до завершения растворения (визуальная проверка).
Кремы согласно данному изобретению, как правило, получают путем добавления водной фазы в масляную фазу при температуре обеих фаз от около 65 до 75°C. Полученную эмульсию смешивают в подходящем миксере с получением желаемого крема.
Мазь согласно данному изобретению содержит основу мази в дополнение к 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амину и жирной кислоте.
Количество 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина, присутствующего в составе мази согласно данному изобретению, составляет предпочтительно от около 0,5 до около 9 мас.%, более предпочтительно от около 0,5 до около 5 мас.% от общей массы мази.
Общее количество жирной кислоты в составе мази по данному изобретению составляет предпочтительно от около 3 до около 45%, более предпочтительно от около 3 до около 25 мас.% от общей массы крема.
Может использоваться фармацевтически приемлемая основа мази, такая как вазелин или полиэти-ленгликоль 400 (можно приобрести у Union Carbide), в сочетании с полиэтиленгликолем 3350 (можно приобрести у Union Carbide). Количество основы мази в мази согласно данному изобретению составляет предпочтительно от около 60 до около 95 мас.% в расчете на общую массу крема.
Необязательно, мазь согласно данному изобретению может также содержать эмульгаторы, смягчающие вещества и загустители. Смягчающие вещества, эмульгаторы и загустители, а также их предпочтительные количества, описанные выше в связи с кремами, также в целом пригодны для использования в мазях согласно данному изобретению.
Мазь согласно данному изобретению может быть получена путем объединения 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина с жирной кислотой и нагревания с периодическим перемешиванием до температуры около 65°C. Когда 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин, как кажется, полностью растворится, добавляют остальные ингредиенты и нагревают около до 65°C. Полученную смесь смешивают в подходящем миксере, давая остыть до комнатной температуры.
Чувствительная к давлению клеевая композиция по изобретению содержит 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин, жирную кислоту и чувствительный к давлению адгезивный полимер.
Количество 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина, присутствующего в составе чувствительной к давлению клеевой композиции согласно данному изобретению, составляет предпочтительно от около 0,5 до около 9 мас.%, более предпочтительно от около 3 до около 7 мас.% от общей массы клеевой композиции. Количество жирной кислоты в составе составляет предпочтительно от около 10 до около 40 мас.%, более предпочтительно от около 15 до около 30 мас.%, наиболее предпочтительно от около 20 до около 30 мас.% от общей массы клеевой композиции.
Желательно, чтобы адгезивный полимер, который используется в чувствительной к давлению клеевой композиции по изобретению был, по существу, химически инертным по отношению к 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амину или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амину. Количество адгезивного полимера составляет предпочтительно от около 55 до около 85 мас.% в расчете на общую массу композиции. Подходящие адгезивные полимеры включают акриловые адгезивы, содержащие в качестве основного компонента (т.е. по меньшей мере около 80 мас.% всех мономеров в полимере) гидрофобный мономерный сложный эфир акриловой или метакриловой кислоты и алкилового спирта, содержащего 4-10 атомов углерода. Примеры подходящих мономеров обсуждаются ниже в связи с "Мономером А". Эти адгезивные полимеры могут дополнительно содержать незначительные количества других мономеров, таких как "Мономеры В", перечисленные ниже.
Предпочтительные адгезивы включают акриловые чувствительные к давлению адгезивные сополимеры, содержащие мономеры А и В: Мономер А является гидрофобным мономерным сложным эфиром акриловой или метакриловой кислоты и алкилового спирта, содержащего от 4 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 8 атомов углерода, наиболее предпочтительно 8 атомов углерода. Примеры подходящих Мономеров А: н-бутил, н-пентил, н-гексил, изогептил, н-нонил, н-децил, изогексил, 2-этилоктил, изооктил и 2-этилгексил акрилаты. Наиболее предпочтительным Мономером А является изооктилакрилат.
Мономер В является укрепляющим мономером, выбранным из группы, состоящей из акриловой кислоты; метакриловой кислоты; алкилакрилатов и метакрилатов, содержащих от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе; акриламида; метакриламида; низших алкилзамещенных акриламидов (например, ал-кильных групп, содержащих 1-4 атомов углерода), таких как трет-бутил акриламид; диацетонового акри-ламида; п-винил-2-пирролидона; виниловых эфиров, таких как винил-трет-бутилового эфира; замещенных этиленов, таких как производные малеинового ангидрида, диметил итаконата и моноэтил формата и винил перфтор-н-бутирата. Предпочтительные мономеры В: акриловая кислота, метакриловая кислота, описанные выше алкилакрилаты и метакрилаты, акриламид, метакриламид, а также описанные выше низшие алкилзамещенные акриламиды. Наиболее предпочтительным мономером В является акриламид.
В одном из вариантов осуществления чувствительной к давлению клеевой композиции согласно изобретению чувствительный к давлению адгезивный сополимер, содержащий мономеры А и В, как указано выше, предпочтительно содержит мономер А в количестве по массе от около 80 до около 98% от общей массы всех мономеров в сополимере. Мономер А присутствует предпочтительно в количестве от около 88 до около 98 мас.%, более предпочтительно от около 91 до около 98 мас.%. Мономер В в составе сополимера предпочтительно присутствует в чувствительном к давлению адгезивном сополимере в количестве по массе от около 2 до около 20%, более предпочтительно от около 2 до около 12% и наиболее предпочтительно от 2 до 9% от общей массы мономеров в сополимере.
В другом варианте осуществления чувствительной к давлению клеевой композиции согласно данному изобретению адгезивный сополимер содержит от около 60 до около 80 мас.% (и предпочтительно от около 70 до около 80 мас.%) вышеупомянутого гидрофобного мономерного сложного эфира акрило
вой или метакриловой кислоты и алкилового спирта (например, описанный выше Мономер А) на основе общей массы всех мономеров в сополимере; от около 4 до около 9 мас.% от общей массы всех мономеров в сополимере укрепляющего мономера, выбранного из группы, состоящей из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, алкилакрилата или метакрилата, содержащих от 1 до 3 атомов углерода в ал-кильной группе, акриламида, метакриламида, низшего алкилзамещенного акриламида, диацетонакрила-мида и №винил-2-пирролидона; и от около 15 до около 35 мас.% (и, предпочтительно от около 15 до около 25 мас.%) винилацетата на основе общей массы всех мономеров в сополимере. В этом варианте осуществления предпочтительным сложным эфиром акриловой или метакриловой кислоты является изо-октилакрилат, а предпочтительным укрепляющим мономером - акриламид.
Описанные выше адгезивные сополимеры известны, методы получения хорошо известны специалистам в данной области. Они описаны, например, в патенте США № 24906 (Ulrich), раскрытие которого включено в описание путем ссылки. Реакция полимеризация может осуществляться с использованием инициатора свободных радикалов, такого как органический пероксид (например, бензоилпероксид) или органическое азосоединение (например, 2,2'-азо-бис-(2,4-диметилпентаннитрил), доступный под торговым наименованием "Vazo 52" у компании DuPont).
Поскольку чувствительные к давлению клеи, такие как описанные выше, по своей природе резиновые и липкие, а также достаточно устойчивы к теплу и свету, нет необходимости в добавлении веществ для повышения клейкости или стабилизаторов. Однако, при желании, их можно добавить.
При желании, чувствительная к давлению клеевая композиция согласно изобретению может также содержать один или несколько усилителей проникновения через кожу, например глицеринмонолаурат, этилолеат, изопропилмиристат, диизопропиладипат и ^^диметилдодециламин-^оксид, либо в качестве единственного ингредиента, либо в виде сочетания двух или большего количества ингредиентов. Усилители проникновения через кожу предпочтительно образуют, по существу, однородную смесь с чувствительным к давлению адгезивным полимером или сополимером. Общее количество усилителя (усилителей) проникновения через кожу, присутствующего (присутствующих) в составе чувствительной к давлению клеевой композиции согласно данному изобретению, составляет предпочтительно от около 3 до около 25 мас.%, более предпочтительно от около 3 до около 10 мас.% от общей массы клеевой композиции.
Если усилитель проникновения через кожу является одним ингредиентов, предпочтительным является такой усилитель проникновения через кожу, как изопропилмиристат, диизопропиладипат, этилолеат или глицеринмонолаурат.
При использовании комбинированного усилителя проникновения через кожу предпочтительным является такое сочетание, как этилолеат и глицеринмонолаурат; этилолеат и ^^диметилдодециламин-N-оксид; глицеринмонолаурат и ^^диметилдодециламин N-оксид, этилолеат вместе с глицеринмоно-лауратом и N, ^диметилдодециламин-^оксидом.
Чувствительная к давлению клеевая композиция согласно изобретению может быть получена путем объединения сухого адгезива, 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина, жирной кислоты и усилителя (усилителей) проникновения через кожу с органическим растворителем. Предпочтительные органические растворители - метанол и этилацетат. Общее содержание твердых веществ в адгезивном покрытии составляет предпочтительно от около 15 до около 40%, более предпочтительно от около 20 до около 35 мас.% от общей массы адгезивного покрытия. Полученную смесь взбалтывают или перемешивают в течение от около 20 до 72 ч. При использовании этого способа предпочтительно, чтобы 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин находился в микронизированной форме (т.е. размер частиц 1-2 мкм в диаметре). При желании, смесь можно нагревать при встряхивании.
В предпочтительном способе 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин объединяют с жирной кислотой и встряхивают при 40°C, пока растворение не будет выглядеть завершенным. Добавляют остальные ингредиенты и смесь встряхивают около
20-72 ч.
Описанные выше чувствительные к давлению клеевые композиции предпочтительно наносятся на одну поверхность подходящего листового материала, такого как пленка для формирования чувствительного к давлению, покрытого клеем листового материала. Чувствительный к давлению, покрытый клеем листовой материал согласно изобретению может быть получен путем нанесения ножом на подходящую высвобождающую накладку предварительно определенной равномерной толщины влажной клеевой композиции. Высвобождающую накладку, покрытую клеем, затем высушивают и наносят слоем на подкладку, используя обычные методы. Подходящие высвобождающие накладки включают обычные высвобождающие накладки, содержащие известный листовой материал, такой как сеть из сложного полиэфира, полиэтилена, полистирола или покрытая полиэтиленом бумага с покрытием из подходящего покрытия силиконового типа, такого как доступное под торговым наименованием Daubert 164Z у компании Daubert Co. Подкладка может быть герметической, негерметической или "дышащей" пленкой, в зависимости от необходимости. Подкладка может быть любым из обычных материалов для чувствительных к давлению клейких лент, таким как полиэтилен, в частности полиэтилен низкой плотности, линейный полиэтилен низкой плотности, полиэтилен высокой плотности, случайно ориентированные волокна ней
лона, полипропилен, сополимер этилена и винилацетата, полиуретан, район и т. п. Подходящими являются и состоящие из нескольких слоев подкладки, такие как полиэтилен-алюминий-полиэтиленовые композиты. Подкладка должна, по существу, не реагировать с ингредиентами клейкого покрытия. В настоящее время предпочтительной подкладкой является полиэтилен низкой плотности.
Чувствительный к давлению, покрытый клеем листовой материал согласно данному изобретению может быть изготовлен в форме таких изделий, как лента, пластырь, лист, перевязочный материал или любой другой форме, известной специалистам в данной области техники.
Предпочтительно изделие в виде пластыря изготовлено из покрытого клеем листового материала по изобретению и прикрепляется к коже млекопитающего. Пластырь заменяют по мере необходимости новым пластырем для поддержания определенного требуемого терапевтического эффекта 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина.
Присущие значения вязкости, указанные в приведенных ниже примерах, были получены обычным методом, которым пользуются специалисты в данной области техники. Измерение вязкости разбавленных растворов клея при сравнении контрольными образцами при тех же условиях наглядно демонстрирует относительные молекулярные массы. Существенными являются сравнительные значения, абсолютные цифры не требуются. В примерах присущие значения вязкости были получены с помощью вискозиметра Cannon-Fenske #50 при измерении времени течения 10 мл раствора полимера (0,2 г полимера/децилитр тетрагидрофурана, на водяной бане с поддержанием температуры на уровне 25°C). Примеры и контроль проводились в одинаковых условиях. Процедура испытания и используемое оборудование подробно описаны в учебнике Textbook of Polymer Science, F. W. Billmeyer, Wiley-Interscience, 2nd Edition, 1971 в разделе: Polymer chains and their characterization, D. Solution Viscosity and Molecular Size, p. 84-85, содержание которого включено в описание путем ссылки.
Как указано здесь выше, и в соответствии с настоящим изобретением, данное изобретение охватывает биоэквивалентные или взаимозаменяемые композиции с более низким содержанием имиквимода. В качестве примера, биоэквивалентные или взаимозаменяемые 3,75% композиции с более низким содержанием имиквимода для местного применения, как это предусмотрено настоящим изобретением, включают те 3,75% композиции имиквимода, которые имеют сопоставимые профили в сыворотке in vivo, т.е. у которых следующие параметры in vivo одинаковы или отличаются в пределах до около +25% или более, когда такие 3,75% композиции наносят местно ежедневно одним и тем же пациентам в соответствии с одинаковым режимом дозировок в ходе непродолжительной терапии согласно настоящему изобретению.
Так, например, композиция с более низким содержанием имиквимода 3,75% согласно настоящему изобретению при нанесении около 250 мг такой композиции (около 9,375 мг имиквимода) или менее ежедневно в течение 21 дней на EGW в области гениталий/перианальной области при общей площади бородавок, большей или равной 100 см2, обеспечивает достижение устойчивого состояния примерно к дню 7, а также обладает in vivo профилем в сыворотке, выбранным в качестве одного или нескольких из перечисленных ниже:
(a) в день 21 среднее значение Tmax составляет около 9,7 ч со стандартным отклонением ("SD") около 4,0, серединное значение Tmax составляет около 12 ч, среднее геометрическое значение Tmax составляет около 8,3 ч, и коэффициент вариации ("CV") составляет около 41%;
(b) в день 21 среднее значение Cmax составляет около 0,488 нг/мл со стандартным отклонением около 0,368, серединное значение Cmax составляет около 0,45, среднее геометрическое значение Cmax составляет около 0,39 нг/мл, и коэффициент вариации составляет около 75%;
(c) в день 21 T1/2 составляет от около 6,8 до около 54 ч, предпочтительно среднее значение Т1/2 составляет около 24,1 ч со стандартным отклонением около 12, серединное значение Т1/2 составляет около 22,8 ч, среднее геометрическое значение Т1/2 составляет около 21 ч, и коэффициент вариации составляет около 51%;
(d) в день 21 AUC0-24 составляет от около 1,9 до около 14 нг-ч/мл, предпочтительно среднее значение AUC0-24 составляет около 6,8 нг-ч/мл со стандартным отклонением около 3,6, серединное значение AUC0-24 составляет около 6,6 нг-ч/мл, среднее геометрическое значение AUC0-24 составляет около 5,8 нг-ч/мл, и коэффициент вариации составляет около 53%;
(e) в день 21 Xz составляет от около 0,013 до около 0,102 ч-1, предпочтительно среднее значение Xz составляет около 0,037 ч-1 со стандартным отклонением около 0,02, серединное значение Xz составляет около 0,03 ч-1, среднее геометрическое значение Xz составляет около 0,03 ч-1, и коэффициент вариации составляет около 60%;
(f) в день 21 Cmin составляет от около 0,025 до около 0,47, предпочтительно среднее значение Cmin составляет около 0,158 с SD около 0,121, серединное значение Cmin составляет около 0,14, среднее геометрическое значение Cmin составляет около 0,11, и коэффициент вариации составляет около 77%;
(g) в день 14/7 (отношение остаточной концентрации на день 14 к остаточной концентрации на день 7) среднее геометрическое значение отношения остаточных концентраций составляет около 1,13 с 90% доверительным интервалом ("CI") в интервале от около 0,7 до около 1,7;
(a)
(h) в день 21/14 (отношение остаточной концентрации на день 21 к остаточной концентрации на
день 14) среднее геометрическое значение отношения остаточных концентраций составляет около 0,84 с
90% доверительным интервалом ("CI") в интервале от около 0,5 до около 1,3;
(i) в день 22/21 (отношение остаточной концентрации на день 22 к остаточной концентрации на
день 21) среднее геометрическое значение отношения остаточных концентраций составляет около 1,12 с
90% доверительным интервалом ("CI") в интервале от около 0,7 до около 1,6;
(j) средняя максимальная концентрация имиквимода в сыворотке составляет около 0,488 нг/мл в день 21;
(k) в день 21 RAUC составляет от около 0,6 до около 7, предпочтительно среднее значение RAUC составляет около 2,2 со стандартным отклонением около 1,8, серединное значение RAUC составляет около 1,8, среднее геометрическое значение RAUC составляет около 1,7, и коэффициент вариации составляет около 81%;
(l) в день 21 RCmax составляет от около 0,5 до около 5, предпочтительно среднее значение RCmax составляет около 2,3 со стандартным отклонением около 1,6, серединное значение RCmax составляет около 1,7, среднее геометрическое значение RCmax составляет около 1,8, и коэффициент вариации составляет около 70%;
(m) в день 21 LXzeff составляет от около 0,006 до около 0,09 ч-1, предпочтительно среднее значение LXzeff составляет около 0,04 ч-1 со стандартным отклонением около 0,03, серединное значение LXzeff составляет около 0,03 ч-1, среднее геометрическое значение LXzeff составляет около 0,03 ч-1, и коэффициент вариации составляет около 69%;
(n) в день 21 T1/2eff составляет от около 8 ч до около 111 ч, предпочтительно среднее значение T1/2eff составляет около 31 ч со стандартным отклонением около 30, серединное значение T1/2eff составляет около 22 ч, среднее геометрическое значение T1/2eff составляет около 23 ч-1, и коэффициент вариации составляет около 97%;
(о) в день 21 Cmax у женщин около на 61% выше, чем у мужчин (0,676 против 0,420 нг/мл), а общее системное воздействие AUC 0-24 на 8% выше у женщин, чем у мужчин (7,192 против 6,651 нг-ч/мл), если данные не нормализованы по дозе;
(р) в день 21 Cmax у женщин около на 35% выше, чем у мужчин (0,583 против 0,431 нг/мл), a AUC 624 примерно на 6% ниже у женщин, чем у мужчин (6,428 против 6,858 нг-ч/мл), при нормализации данных по дозе с целью учета различия в дозах, сведений о пациентах, которые пропустили нанесение исследуемого препарата в последнюю неделю курса; и/или
(q) срединное значение Tmax примерно в два раза меньше у женщин (около 6,50 ч), чем у мужчин (около 12,0 ч).
В соответствии с настоящим изобретением средняя максимальная концентрация в сыворотке достигается при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода 3,75% в соответствии с примерами 23-26. В частности, средняя максимальная концентрация в сыворотке около 0,488 нг/мл достигается при использовании композиции с более низким содержанием имиквимода 3,75% в соответствии с примерами 23-26 после нанесения около 9,4 мг имиквимода на область лечения каждый день в течение 8 недель.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает следующие подтверждения клинической эффективности: площадь бородавок уменьшилась примерно на 45% от среднего уровня около 108,3 мм2 в начале до около 43,2 мм2 в день 21, например, см. табл. 145. Значение Р <0,0001 этого изменения по сравнению с исходным уровнем указывает на статистически значимое ( <0,050) уменьшение площади бородавок после 3 недель лечения.
Хотя фармацевтические композиции с более низким содержанием имиквимода согласно данному изобретению могут иметь любую форму, известную из уровня техники, например, крем, мазь, пена, гель, лосьон или чувствительная к давлению клеевая композиция или пластырь, следует понимать, что кремы, мази, пены, гели и лосьоны могут быть упакованы в любую подходящую емкость, например, пакетики или упаковки с одной дозой или тюбики или контейнеры с несколькими дозами. Количество фармацевтической композиции имиквимода в упаковке в соответствии с настоящим изобретением включает любое подходяще значение, например от около 250 до около 500 мг или больше, предпочтительно около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг или около 500 мг в пакетиках или упаковках с одной дозой.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения будут проиллюстрированы со ссылкой на следующие примеры. Tаким образом, следующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения и не должны ограничивать его каким-либо образом. Все части и проценты являются здесь массовыми, если не указано иное. Примеры кремов, мазей и чувствительных к давлению клеевых композиций, предусмотренных настоящим изобретением, описаны в патенте США № 4689338 и патенте США № 5238944, которые включены в описание во всей своей полноте путем ссылки. Процентные модификации, например, для имиквимода и носителя для формирования описанных здесь композиций также охватываются настоящим изобретением. Кроме того, композиции, описанные и раскрытые в патенте
США № 7655672, патентной публикации США № 2007/0123558, серийный номер 11/276324, патентной публикации США № 2007/0264317, серийный номер США 11/433471, патентной публикации США № 2007/0900550 и публикации РСТ № WO 2008098232 (А1), также охвачены настоящим изобретением и включены в описание во всей своей полноте путем ссылки. Способ получения 1.
Получение изооктилакрилат/акриламид сополимера в лабораторных масштабах.
В 114 г стеклянную бутылочку с узким горлом добавляли: 18,6 г изооктилакрилата, 1,4 г акрилами-да, 0,04 г пероксида бензоила, 27,0 г этилацетата и 3,0 г метанола. Раствор продували в течение 35 с азотом со скоростью потока 1 л/мин. Бутылочку запечатывали и помещали во вращающуюся водяную баню при 55°C на 24 ч, чтобы добиться практически полной полимеризации. Полимер разбавляли этилацета-том/метанолом (90/10) до 23,2% твердых веществ и измеряли присущую вязкость 1,26 дл/г в этилацетате.
Способ получения 2.
Получение изооктилакрилат/акриламид сополимера в масштабах опытного производства.
155 кг изооктилакрилата, 11,6 кг акриламида, 209,1 кг этилацетата и 23,2 кг метанола загрузили в сухой чистый реактор. Применяли среднее перемешивание. Из партии удалили кислород с помощью азота при нагревании до температуры индукции 55°C. 114 г инициатора Lucidol(tm) 70 (можно купить у Pennwalt Corp.) смешали с 2,3 кг этилацетата и загрузили в реактор. Tемпературу поддерживали на уровне 55°C на протяжении всей реакции. После 5,5 ч протекания реакции в реактор добавляли 114 г Luci-dol(tm) 70, смешанного с 2,3 кг этилацетата. После 9,0 ч протекания реакции в реактор добавляли еще 114 г Lucidol(tm) 70, смешанного с 2,3 кг этилацетата. Реакция продолжалась, пока процент преобразования не превысил 98%, согласно данным измерения остаточной концентрации мономеров с помощью газового хроматографа. Полученный раствор полимера разбавляли до 25-28% твердого вещества этилацета-том/метанолом (90/10) и измеряли вязкость по Брукфильду 17000-21000 сП с использованием шпинделя № 4 при 12 об/мин. Измеренная присущая вязкость полимера составила 1,3-1,4 дл/г в этилацетате.
Авторы определили, что указанная выше процедура обеспечивает чувствительный к давлению клей, который при практической реализации данного изобретения эквивалентен чувствительному к давлению клею, полученному в соответствии со способом получения 1.
Раствор с 25-30% твердого вещества адгезивного сополимера изооктилакрилата: акриламида (93:7) в этилацетате/метаноле (90:10) наносили на двустороннюю высвобождающую накладку, используя нож для нанесения покрытий и покрытие толщиной 0,5 мм2. Покрытый клеем ламинат сушили сначала при 82°C в течение 3 мин, а затем при 116°C в течение 3 мин. Высушенное клеевое покрытие снимали с высвобождающей накладки и помещали в стеклянную бутылку. Изложенная выше процедура обеспечила уменьшение количества остаточного мономера в адгезивном сополимере.
Способ получения 3.
Получение сополимера изооктилакрилат: акриламид: винилацетат (75:5:20).
Описанная выше процедура способа получения 1 с использованием акрилата, 8,0 г акриламида, 32,0 г винилацетата, 0,32 г пероксида бензоила, 216,0 г этилацетата и 24,0 г метилового спирта. Полученный полимер разбавляли смесью этилацетата/метилового спирта до 21,52% содержания твердых веществ. Измеренная присущая вязкость адгезивного полимера составила 1,40 дл/г в этилацетате при концентрации 0,15 г/дл. Вязкость по Брукфильду составила 2300 сП.
Способ получения 4.
Получение сополимера изооктилакрилат: акриламид:винилацетат (75:5:20).
Основную партию получали путем соединения 621,0 г изооктилакрилата, 41,4 г акриламида, 165,6 г винилацетата, 1,656 г 2,2'-азо-бис-(2,4-диметилпентаннитрил) (можно приобрести у компании DuPont как Vazo.TM.52), 884,52 г этилацетата и 87,48 г метанола. 400 г полученного раствора поместили в янтарную бутылку объемом в кварту. Бутылку продували в течение 2 мин азотом со скоростью потока один литр в минуту. Бутылочку запечатывали и помещали во вращающуюся водяную баню при 45°C на 24 ч, чтобы добиться практически полной полимеризации. Сополимер разбавляли 250 г этилацетата/метанола (90/10) до 26,05% твердых веществ и измеряли присущую вязкость 1,27 дл/г в этилацетате при концентрации 0,15 г/дл. Вязкость по Брукфильду составила 5580 сП.
Пример 1.
Перечисленные выше материалы объединяли в соответствии со следующей процедурой.
Глицерин, метилпарабен, пропилпарабен и воду взвешивали, помещали в 4-литровый стеклянный стакан, затем нагревали на горячей плите при перемешивании, пока парабены Изостеариновую кислоту и 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин взвешивали, помещали в 8-литровую емкость из нержавеющей стали и нагревали на горячей плите, пока амин был в растворе (температура достигала 69°C). Бензиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полисорбат 60 и сорбитан моностеарат добавляли к раствору изостеариновой кислоты и нагревали на горячей плите, пока все вещество не растворялось (температура достигала 75°C). Когда обе фазы имели приблизительно одинаковую температуру (65°-75°C), водную фазу добавляли к масляной фазе. Смесь перемешивали гомогенизатором в течение 13 мин, а затем помещали в холодную водяную баню и смешивали 3-дюймовым винтом в течение 40 мин (температура составила 29°C). Полученный крем помещали в стеклянные баночки.
Примеры 2-9.
Используя общий способ примера 1, были получены композиции крема, указанные в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Пример 10.
Крем в соответствии с настоящим изобретением готовили из следующих ингредиентов, указанных в табл. 3.
Таблица 3
b Veegum(tm) К (коллоидный алюмосиликат магния) можно приобрести у компании
R. Т. Vanderbilt Company Inc.
Перечисленные выше материалы объединяли в соответствии со следующей методикой.
1-Изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин и изостеариновую кислоту навешивали в стеклянную банку и нагревали, изредка перемешивая, пока амин не растворялся (температура достигала 68°C). К этому раствору добавляли вазелин, минеральное масло, стеарат алюминия, цетиловый спирт, Witconol(tm) 14, ацетилированный ланолин и пропилпарабен. Смесь нагревали до 75°C. В отдельном стакане соединяли метилпарабен и воду и нагревали до растворения парабена (температура достигала 61°C). Veegum(tm) К добавляли к водному раствору и нагревали при 75°C в течение 30 мин при перемешивании с помощью гомогенизатора. Когда температура в обеих фазах составила 75°C, водную фазу медленно добавляли к масляной фазе при перемешивании с помощью гомогенизатора. Перемешивание продолжали в течение 30 мин, поддерживая температуру на уровне около 80°C. Банку закрыли крышкой и дали композиции остыть.
Пример 11.
Мазь в соответствии с настоящим изобретением готовили из следующих ингредиентов, указанных в табл. 4.
Таблица 4
мас.%
Количество
1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]-хинолин-4-амин
1,0
0,20 г
Изостеариновая кислота
5,0
1,00 г
Минеральное масло
12,8
2,56 г
Белый вазелин
65,2
13,04 г
Цетиловый спирт
4,0
0,80 г
Ацетилированный ланолин
1,0
0,20 г
Witconol(tm)
143,0
0,60 г
Стеарат алюминия
8,0
1,60 г
Перечисленные выше материалы объединяли в соответствии со следующей процедурой.
1-Изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин и изостеариновую кислоту помещали в стеклянную банку и нагревали при перемешивании, пока амин не растворялся. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь нагревали до 65°C, а затем смешивали, давая остыть до комнатной температуры.
Пример 12.
Используя общий способ примера 11, получили мазь, содержащую ингредиенты, указанные в табл. 5.
Примеры 13-15.
Кремы в соответствии с настоящим изобретением готовили из следующих ингредиентов, указанных в табл. 6. Пример 1 за исключением того, что бензиловый спирт использовали с изостеариновой кислотой для растворения 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина.
Таблица 6
Пример 13
Пример 14
Пример 15
Масляная фаза
Количество, мас.%
Количество, мас.%
Количество, мас.%
1 -изобутил-1 Н-имидазо [4,5-с]-хинолин-4-амин
5,0
4,85
Изостеариновая кислота
25,0
25,0
24,3
Бензиловый спирт
2,0
2,0
1,94
Цетиловый спирт
2,2
2,2
1,16
Стеариловый спирт
3,1
3,1
1,75
Вазелин
3,0
2,91
Полисорбат 60
3,4
3,4
4,13
Сорбитан моностеарат
0,6
0,6
0,73
Стеариновая кислота
9,71
Водная фаза
Глицерин
2,0
2,0
1,94
Метилпарабен
0,2
0,2
0,19
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
Пример 16.
Крем в соответствии с настоящим изобретением готовили из ингредиентов, указанных в табл. 7.
Таблица 7
Масляная фаза
Количество, мас.%
Количество, мас.%
1 -изобутил-1 Н-имидазо [4,5-с]-хино лин-4-амин
4,0
0,80 г
Изостеариновая кислота
20,0
4,00 г
Бензиловый спирт
2,0
0,40 г
Цетиловый спирт
2,2
0,49 г
Стеариловый спирт
3,1
0,62 г
Полисорбат 60
3,4
0,68 г
Сорбитан моностеарат
0,6
0,12 г
Водная фаза
1 -изобутил-1 Н-имидазо [4,5-с]-хинолин-4-амин
1,0
0,2 г
Глицерин
2,0
0,4 г
85% молочная кислота
1,0
0,22 г
Метилпарабен
0,2
0,04 г
Пропилпарабен
0,02
0,004 г
Очищенная вода
60,48
12,0 г
Перечисленные выше материалы объединяли в соответствии со следующей процедурой.
Изостеариновую кислоту и 0,8 г 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина объединяли в стеклянной банке и нагревали при перемешивании до растворения амина. В этот раствор добавляли остальные ингредиенты масляной фазы и смесь нагревали до около 70°C. Ингредиенты водной фазы навешивали в отдельный стакан и нагревали при перемешивании до растворения аминов и парабенов. Когда температура обеих фаз составила около 70°C, водную фазу добавляли к масляной фазе при перемешивании винтом до охлаждения смеси до комнатной температуры.
Пример 17.
Смесь 5,9415 г 93:7 изооктилакрилата: акриламида адгезивного сополимера, полученного описанным выше способом получения 2, 1,5126 г изостеариновой кислоты, 2,0075 г этилолеата, 0,3021 г глице-ринмонолаурата, 0,2936 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (микронизированного) и 23,7 г 90:10 этилацетата:метанола помещали в небольшую стеклянную банку. Банку устанавливали в горизонтальный шейкер и встряхивали при комнатной температуре в течение около 13 ч. Композицию наносили слоем толщиной 20 мил на накладку Daubert 164Z толщиной 5 мил. Ламинат сушили в печи в течение 3 мин при температуре 105°F, в течение 2 мин при 185°F и в течение 2 мин при температуре 210°F. Полученный клеевой слой содержал 59,1% 93:7 изооктилакрилата: акриламида адгезивного сополимера, 15,0% изостеариновой кислоты, 20,0% этилолеата, 3,0% глицеринмонолаурата и 2,9% 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина. Затем материал ламинировали подложкой из полиэтилена низкой плотности толщиной 3 мил и резали в матрице на пластыри площадью 2,056 см2.
Примеры 18-20.
Чувствительные к давлению, покрытые клеем листовые материалы, полученные с использованием немикронизированного 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с1 хинолин-4-амина.
Используя общий способ примера 17, были получены указанные ниже композиции. 1-изобутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин размельчали пестиком в ступке. Клей представлял собой сополимер 93:7 изооктилакрилата:акриламида, полученный в способе получения 1 выше. Растворитель - 90:10 этилацетат:метанол. Все композиции, указанные в табл. 8, смешивали при комнатной температуре.
Пример 21.
Композицию с теми же компонентами в тех же соотношениях, как и в примере 18, готовили с использованием другого метода. 1-Изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-(2-метилпропил)-Ш-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин объединяли с олеиновой и изостеариновой кислотами и встряхивали при 40°C до полного растворения 1-изобутил-1 Н-имидазо-[4,5-с]хинолин-4-амина или 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина. Добавляли остальные ингредиенты и встряхивали при 40°C в течение 72 ч. Пластыри площадью 2,056 см получали общим способом примера 17.
Пример 22.
Готовили смесь 2,4734 г 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина или 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина, 3,3315 г изостеариновой кислоты и 6,6763 г олеиновой кислоты. К 1,8738 г описанной выше смеси добавляли 2,8750 г 93:7 изооктилакрилата: акриламида адгезивного сополимера, полученного Способом получения 2, описанным выше, 0,2548 г этилолеата, 0,0510 г ^№диметилдодециламин-1Ч-оксида, 0,0820 г глицеринмонолаурата (от Lauricidin, Inc) и 14,0457 г 90:10 этилацетата/метанола. Указанную выше смесь встряхивали в течение 30 ч при комнатной температуре на горизонтальном шейкере. Затем получали трансдермальные пластыри, в целом, в соответствии с процедурами примера 17.
Пример 23.
Фармацевтические композиции имиквимода в виде крема для местного применения. Кремы в соответствии с настоящим изобретением готовили из ингредиентов, указанных в примере 23.
Перечисленные ниже в примере 23 материалы объединяли в соответствии со следующей процедурой, чтобы получить композиции крема, указанные в табл. 9 примера 23.
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,98
60,98
60,98
57,08
58,98
55,78
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
56,48
67,08
59,98
58,98
56,98
61,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
1,00
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
68,73
66,73
64,73
61,73
60,48
60,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,73
60,73
60,73
56,83
58,73
55,53
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
56,23
66,83
59,73
58,73
56,73
61,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
1,00
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
68,48
66,48
64,48
61,48
60,23
60,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,48
60,48
60,48
56,58
58,48
55,28
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
55,98
66,58
59,48
58,48
56,48
61,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
1,00
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
68,23
66,23
64,23
61,23
59,98
59,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вено чо1 а 1 ел ьи ые
вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,23
60,23
60,23
56,33
58,23
55,03
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
55,73
66,33
59,23
58,23
56,23
61,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
10,00
12,50
25,00
10,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,70
4,00
4,00
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,80
2,00
2,00
3,10
Белый вазелин
5,00
5,00
3,00
3,40
2,80
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,80
3,00
3,00
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
1,00
Глицерин
5,00
5,00
2,00
1,00
3,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,30
0,70
0,75
Очищенная вода
65,98
63,48
54,78
70,28
64,28
59,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
10,00
12,50
25,00
10,00
15,00
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,70
4,00
4,00
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,80
2,00
2,00
3,80
Белый вазелин
5,00
5,00
3,00
3,40
2,80
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,80
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
0,60
Глицерин
5,00
5,00
2,00
1,00
3,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,30
0,70
0,50
Очищенная вода
65,98
63,48
54,78
70,28
64,28
54,78
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
55,48
66,08
58,98
57,98
55,98
60,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
Жирная кислота*
15,00
12,50
25,00
15,00
10,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,00
2,00
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
2,00
2,40
3,10
Белый вазелин
6,00
5,00
3,00
3,40
2,80
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,00
3,40
3,80
3,80
3,00
Сорбитан моностеарат
1,00
1,00
0,60
0,20
1,00
1,00
Глицерин
5,00
5,00
2,00
3,00
3,00
3,00
Ксантановая камедь
1,00
0,50
1,00
0,30
0,30
0,75
Очищенная вода
60,23
63,23
55,23
66,83
70,23
59,48
Бензиловый спирт
1,00
2,00
2,00
1,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
100
101
102
^Кирная кислота*
15,00
12,50
25,00
15,00
10,00
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,00
2,00
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
2,00
2,40
3,80
Белый вазелин
6,00
5,00
3,00
3,40
2,80
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,00
3,40
3,80
3,80
3,40
Сорбитан моностеарат
1,00
1,00
0,60
0,20
1,00
0,60
Глицерин
5,00
5,00
2,00
3,00
3,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,50
1,00
0,30
0,30
0,50
Очищенная вода
60,23
63,23
55,23
66,83
70,23
54,53
Бензиловый спирт
1,00
2,00
2,00
1,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
103
104
105
106
107
108
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
55,23
65,83
58,73
57,73
55,73
60,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
109
111
112
113
114
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
2,50
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
65,98
65,48
63,48
60,48
59,23
59,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
115
116
117
118
119
120
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
65,48
59,48
59,48
55,58
57,48
54,28
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
121
122
123
124
125
126
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
54,98
65,58
58,48
57,48
55,48
60,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
127
128
129
130
131
132
Жирная кислота*
15,00
18,00
15,00
20,00
12,50
20,00
Цетиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,00
2,00
2,40
2,40
3,10
3,10
Белый вазелин
3,40
2,80
3,40
2,80
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,80
3,00
3,00
3,40
3,00
Сорбитан моностеарат
1,00
1,00
0,20
0,20
0,60
1,00
Глицерин
3,00
2,00
1,00
3,00
6,00
3,00
Ксантановая камедь
0,30
0,70
0,70
0,30
0,50
0,75
Очищенная вода
65,08
62,48
67,08
61,08
61,48
58,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
133
134
135
136
137
138
Жирная кислота*
15,00
18,00
15,00
20,00
12,50
25,00
Цетиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,20
2,70
Стеариловый спирт
2,00
2,00
2,40
2,40
3,10
3,80
Белый вазелин
3,40
2,80
3,40
2,80
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,80
3,00
3,00
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
1,00
1,00
0,20
0,20
0,60
0,60
Глицерин
3,00
2,00
1,00
3,00
6,00
2,00
Ксантановая камедь
0,30
0,70
0,70
0,30
0,50
0,50
Очищенная вода
65,08
62,48
67,08
61,08
61,48
53,78
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
139
140
141
142
143
144
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
54,48
65,08
57,98
56,98
54,98
59,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
145
146
147
148
149
150
Жирная кислота*
15,00
20,00
15,00
20,00
10,00
20,00
Цетиловый спирт
2,00
2,00
4,00
4,00
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,00
2,40
2,40
2,40
3,10
3,10
Белый вазелин
3,40
2,80
2,50
3,40
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,00
3,00
3,80
3,40
3,00
Сорбитан моностеарат
1,00
0,20
1,00
1,00
0,60
1,00
Глицерин
3,00
3,00
1,00
3,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,30
0,30
0,30
0,70
0,50
0,75
Очищенная вода
64,83
60,83
65,33
57,23
64,73
58,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
1,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
151
152
153
154
155
156
Жирная кислота*
15,00
20,00
15,00
20,00
10,00
25,00
Цетиловый спирт
2,00
2,00
4,00
4,00
2,20
2,70
Стеариловый спирт
2,00
2,40
2,40
2,40
3,10
3,80
Белый вазелин
3,40
2,80
2,50
3,40
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,00
3,00
3,80
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
1,00
0,20
1,00
1,00
0,60
0,60
Глицерин
3,00
3,00
1,00
3,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,30
0,30
0,30
0,70
0,50
0,50
Очищенная вода
64,83
60,83
65,33
57,23
64,73
53,53
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
1,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
157
158
159
160
161
162
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
54,23
64,83
59,98
56,73
54,73
59,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
163
164
165
166
167
168
Жирная кислота*
15,00
10,00
12,50
19,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,40
5,00
5,00
3,00
3,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,40
4,00
3,40
3,40
3,00
Сорбитан моностеарат
0,20
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
Глицерин
1,00
4,00
5,00
2,00
6,00
3,00
Ксантановая камедь
0,70
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
Очищенная вода
66,58
65,48
61,38
60,48
56,48
58,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
1,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
169
170
171
172
173
174
Жирная кислота*
15,00
10,00
12,50
19,00
20,00
25,00
Цетиловый спирт
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,40
5,00
5,00
3,00
3,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,40
4,00
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,20
0,60
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
1,00
4,00
5,00
2,00
6,00
2,00
Ксантановая камедь
0,70
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,58
65,48
61,38
60,48
56,48
53,28
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
1,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
175
176
177
178
179
180
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
53,98
64,58
57,48
56,48
54,48
59,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
181
182
183
184
185
186
Жирная кислота*
20,00
20,00
25,00
18,75
2000
21,25
Цетиловый спирт
4,00
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
2,80
3,00
3,00
5,00
5,00
3,75
Полисорбат 60
3,00
3,40
3,40
3,00
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
1,00
0,60
0,60
1,00
0,60
0,60
Глицерин
1,00
2,00
2,00
5,00
5,00
5,00
Ксантановая камедь
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
64,53
59,23
54,23
55,48
54,23
54,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
187
188
189
190
191
192
Жирная кислота*
20,00
20,00
20,00
25,00
18,75
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
59,23
53,23
53,23
54,33
55,48
53,03
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
193
194
195
196
197
198
Жирная кислота*
25,00
20,00
20,00
20,00
20,00
21,00
Цетиловый спирт
2,20
4,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
5,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
1,00
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
5,00
Ксантановая камедь
1,00
0,70
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
53,73
55,73
57,23
56,23
54,23
53,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
199
200
201
202
203
204
Жирная кислота*
20,00
25,00
22,50
20,00
20,00
22,50
Цетиловый спирт
2,20
2,70
2,20
4,00
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,80
3,10
2,40
3,10
3,10
Белый вазелин
6,00
3,00
3,00
3,40
5,00
4,00
Полисорбат 60
3,00
3,40
3,40
3,80
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
1,00
0,60
0,60
1,00
0,60
0,60
Глицерин
5,00
2,00
2,00
3,00
2,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
1,00
0,70
0,50
0,50
Очищенная вода
52,98
52,78
55,98
55,48
56,98
55,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
205
206
207
208
209
210
Жирная кислота*
20,00
25,00
22,50
20,00
20,00
22,50
Цетиловый спирт
2,20
2,70
2,20
4,00
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,80
3,10
2,40
3,10
3,10
Белый вазелин
6,00
3,00
3,00
3,40
5,00
4,00
Полисорбат 60
3,00
3,40
3,40
3,80
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
1,00
0,60
0,60
1,00
0,60
0,60
Глицерин
5,00
2,00
2,00
3,00
2,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
1,00
0,70
0,50
0,50
Очищенная вода
52,98
52,78
55,98
55,48
56,98
55,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
211
212
213
214
215
216
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
53,48
64,08
56,98
55,98
53,98
58,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
217
218
219
220
221
222
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
1,00
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
65,73
63,73
61,73
58,73
57,48
57,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,25
4,25
4,25
4,25
4,25
4,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
223
224
225
226
227
228
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
63,73
57,73
57,73
53,83
55,73
52,53
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,25
4,25
4,25
4,25
4,25
4,25
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Перед началом производства все рабочие области, емкости и оборудование очищали. 2 л стеклянную емкость и лопастную мешалку взвешивали и записывали значение массы. Затем мешалку извлекали из емкости. Изостеариновую кислоту и бензиловый спирт навешивали непосредственно в 2 л стеклянную емкость. Затем имиквимод взвешивали и помещали в 2 л стеклянную емкость и с помощью шпателя обеспечивали смачивание имиквимода смесью изостеариновой кислоты и бензилового спирта. Затем 2 л емкость нагревали на водяной бане до около 55+5°C при перемешивании миксером Хейдольфа (Примечание: алюминиевую фольгу помещали вокруг верхней части емкости и лопаток мешалки, чтобы ограничить испарение). Раствор визуально осматривали, чтобы убедиться в полном растворении имиквимода, перед смешиванием с цетиловым спиртом, стеариловым спиртом, белым вазелином, полисорбатом 60 и сорбитан моностеаратом. Затем цетиловый спирт, стеариловый спирт, белый вазелин, полисорбат 60 и сорбитан моностеарат навешивали непосредственно в 2 л емкость и перемешивание продолжали приблизительно при 55+5°C до полного перехода масляной фазы в раствор. Примерно 2 л воды наливали в другую емкость и нагревали до около 55+5°C при перемешивании магнитной мешалкой. Вскорости около 500 мл горячей воды переливали в 1 л стакан и помещали на водяную баню, поддерживаемую при около 55+5°C. Половину количества глицерина, необходимого для конечной композиции, затем взвешивали и помещали в стакан с водой вместе с общим количеством метилпарабена и пропилпарабена (вначале на чашки весов помещают метил- и пропилпарабен, а затем с помощью пипетки набирают часть нагретой воды, чтобы промыть чашки весов для обеспечения полного переноса пропил- и метилпарабена в водную фазу). Смесь непрерывно перемешивали при температуре около 55+5°C (это водная фаза). Затем оставшийся глицерин добавляли в 28 мл флакон, добавляли ксантановую камедь и перемешивали с помощью небольшого верхнего миксера (IKA(r)-Werke Lab Egg) с прикрепляемыми лопатками в течение примерно 10 мин. Затем смесь глицерина и ксантановой камеди медленно добавляли в водоворот водной фазы, и еще одну аликвоту около 20 мл горячей воды использовали для промывания емкости в водную фазу для обеспечения полного переноса веществ. Затем водную фазу нагревали и перемешивали при около 55+5°C до полного и равномерного диспергирования смеси ксантановой камеди в водной фазе. Температуру обеих фаз - водной и масляной - поддерживали на уровне 55+5°C. Водную фазу затем переносили в масляную фазу, увеличивая скорость миксера Хейдольфа во время добавления. После этого смесь гомогенизировали на высокой скорости в течение 3 мин и немедленно возвращали в смесь миксера Хейдоль-фа; однако содержимое гомогенизированного образца (около 2 л) смешивали приблизительно при комнатной температуре и давали охладиться до около 35°C. Емкость, содержимое и лопатки верхнего миксера снова взвешивали, массу лопаток и 2 л стакана, как это определено выше, вычитали, чтобы определить общую массу оставшейся композиции. Общую массу (около 1 кг) крема дополняли до требуемой
массы нагретой водой (Примечание: на этом этапе необходимо учесть воду, испаряющуюся в процессе нагревания). Затем смесь возвращали в миксер Хейдольфа приблизительно при комнатной температуре и перемешивали, пока температура композиции не снижалась приблизительно ниже 28°C. После этого крышку контейнера помещали на емкость и хранили при комнатной температуре.
Композиции с более низким содержанием вещества согласно данному примеру 23 считаются стабильными и соответствующими спецификациям коммерчески доступного крема Aldara(r) (имиквимод 5%). Более предпочтительно композиции с более низким содержанием согласно примеру 23, особенно те из них, в которых носитель включает изостеариновую кислоту в качестве жирной кислоты, как полагают, имеют следующие характеристики.
(1) Стабильность.
Композиции имиквимода в соответствии с данным изобретением при измерении с помощью ВЭЖХ при 25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности через один, два, три и шесть месяцев демонстрируют стабильность, соответствующую крему Aldara(r) (имиквимод 5%).
(2) Продукты распада.
Продукты распада не обнаруживались в композициях настоящего изобретения при ныне рекомендуемых температурах хранения около 4-25°C. Кроме того, продукты распада не обнаруживаются при любых температурах и в любых временных точках, указанных в разделе "Стабильность" выше, при анализе с использованием длины волны около 318 нм.
(3) Однородность.
Количество имиквимода, получаемого из композиций при любой из указанных выше температур и в любой из указанных временных точек, составляло от около 90 до около 110% мас./мас., что демонстрирует хороший показатель однородности;
(4) Содержание бензилового спирта.
В отношении содержания бензилового спирта композиции по настоящему изобретению также соответствуют спецификациям крема Aldara(r) (имиквимод 5%), т.е. между 1,0 и 2,1% мас./мас. при любой из вышеупомянутых температур и в любых из вышеупомянутых временных точках.
(5) Микроскопическая стабильность.
Никаких изменений в размере частиц и никаких кристаллов не было обнаружено в композициях настоящего изобретения при хранении при 25°C/60% относительной влажности и анализе в течение шести месяцев.
(6) Макроскопическая стабильность.
Никаких видимых изменений в физических свойствах композиций по настоящему изобретению при хранении при 25°C/60% относительной влажности и анализе в течение шести месяцев не было обнаружено.
(7) Вязкость.
В отношении вязкости композиции по настоящему изобретению соответствуют спецификациям крема Aldara(r) (имиквимод 5%), т.е. между 2000 и 35000 сП при хранении при 25°C/60% относительной влажности и анализе в течение шести месяцев. Стабильность рН. Композиции по настоящему изобретению соответствуют спецификациям крема Aldara(r) (имиквимод 5%), т.е. рН между 4,0 и 5,5 при хранении при 25°C/60% относительной влажности и анализе в течение шести месяцев;
(8) Тест эффективности консерванта ("PET").
Композиции согласно настоящему изобретению демонстрируют достаточное сокращение количества колониеобразующих единиц для каждого из организмов, с которыми инокулировали композицию, т.е. S.aureus, E.coli, Ps.Aeruginosa, Calbicans и A.niger, при 2-8°C и 40°C в течение 28-дневного тестового периода и отвечают требованиям USP и ЕР.
(9) Высвобождение имиквимода in vitro.
Крем Aldara(r) (имиквимод 5%) высвобождает статистически значимо (р <0,05) большие количества имиквимода в течение 3 ч по сравнению с композициями с более низким содержанием имиквимода по настоящему изобретению через синтетические мембраны, например, микропористую полиэтиленовую пленку 3М No. 9711 CoTran(tm). He существует статистического различия (р <0,05) в общем совокупном количестве имиквимода, высвобождаемом из любой из 3,75% мас./мас. композиций имиквимода. Не существует статистического различия (р <0,05) в общем совокупном количестве имиквимода, высвобождаемом из любой из 2,5% мас./мас. композиций имиквимода. Крем Aldara(r) (имиквимод 5%) также статистически значимо (р <0,05) высвобождает имиквимод с большей скоростью в течение 3 ч по сравнению с композициями с более низким содержанием имиквимода по настоящему изобретению через синтетическую мембрану, например, микропористую полиэтиленовую пленку 3М No. 9711 CoTran(tm). He существует статистического различия (р <0,05) меду скоростями высвобождения имиквимода любой из 3,75% мас./мас. композиций имиквимода. Не существует статистического различия (р <0,05) меду скоростями высвобождения имиквимода любой из 2,5% мас./мас. композиций имиквимода. Таким образом, чем больше количество имиквимода в композиции, тем быстрее и больше высвобождение общего коли
чества имиквимода, что указывает на то, что высвобождаемое количество и скорость высвобождения из композиций зависят от концентрации имиквимода, и количество и скорость высвобождения из композиций по настоящему изобретению являются линейными, пропорциональными дозе и соответствующими крему Aldara(r) (имиквимод 5%).
(10) Проникновение имиквимода через кожу in vitro (исследование с использованием элемента Франца).
Что касается статистического анализа, нет никаких статистических различий между композициями с более низким содержанием имиквимода по данному изобретению и кремом Aldara(r) (имиквимод 5%) в количестве имиквимода, полученном из жидкости в приемнике (при объединении данных для эпидермиса и дермы). Тем не менее, существует статистически значимая (р <,05), пропорциональная дозе разница между количеством имиквимода, полученным из каждой матрицы, в отношении концентрации имикви-мода в композициях с более низким содержанием согласно данному изобретению и креме Aldara(r) (ими-квимод 5%) для непоглощенной части и рогового слоя. Таким образом, существует линейная зависимость высвобождения дозы между количеством нанесенного имиквимода и количеством имиквимода, полученного из каждой из матриц, т.е. приемника жидкости, непоглощенной дозы, рогового слоя, эпидермиса и дермы.
Статистический анализ ANOVA при 95% доверительном уровне использовали для анализа полученных данных стабильности, в том числе данных, полученных в экспериментах с мембраной и проникновением через кожу.
Считается также, что композиции настоящего изобретения, в том числе композиции, указанные в данном примере 23, имеют значение гидрофильного-липофильного баланса (HLB) между около 12 и 15 и предпочтительно между около 12,4 и около 13,4.
I. Определение физических характеристик и испытания
Указанные ниже процедуры проводили для определения физических характеристик композиций с более низким содержанием имиквимода, например, композиций, указанных в табл. 12 и табл. 18, а также для испытаний композиций с более низким содержанием имиквимода, например композиций, указанных в табл. 13-17.
(А) Аналитический метод - Исследование с помощью ВЭЖХ.
Краткое описание метода высокоэффективной жидкостной хроматографии приведено в табл. 10.
(В) Подготовка реагентов ВЭЖХ. Подвижная фаза.
Около 2,0 г октил сульфат натрия (OSS) взвешивали в большой стакан и смешивали с около 990 мл высокоочищенной воды milli-Q и около 10,0 мл триэтиламина (TEA). Смесь подвергали воздействию
ультразвука и перемешивали в течение около 5 мин для растворения твердых веществ. Затем установили измеритель рН в смесь и довели рН раствора OSS/TEA приблизительно до 2,0 концентрированной Н3РО4, непрерывно перемешивая на протяжении процедуры регулировки. После этого всю смесь фильтровали через 0,2 мкм фильтр. Фильтрат смешивали с ацетонитрилом (класса ВЭЖХ) в соотношении примерно 72:28 водный:ацетонитрил по объему. Разбавитель пробы.
Около 250 мл ацетонитрила (класса ВЭЖХ), около 740 мл очищенной воды и около 10 мл концентрированной HCI смешивали в 1 л мерной колбе. Жидкость в приемнике.
Около 100 мл коммерчески доступного стандартизированного раствора 1N HCI разбавляли до около 1000 мл высокоочищенной водой Milli-Q. Стандарты.
Стандарты имиквимода готовили, как описано в разделах "Разбавитель пробы" и "Жидкость в приемнике", для испытания стабильности и приемника в тестах высвобождения из мембраны. Вначале готовили основной раствор имиквимода путем растворения около 25 мг имиквимода в около 50 мл растворителя (разбавителя пробы или жидкости в приемнике) до получения концентрации около 500 мкг/мл в разбавителе пробы или жидкости в приемнике.
Указанный в табл. 11 диапазон калибровки готовили для каждого анализа ВЭЖХ.
Стандарт сочетания.
Также готовили следующий стандартный комбинационный раствор: около 500 мг метилпарабена и около 50 мг пропилпарабена взвешивали в одну мерную колбу 250 мл и разбавляли до нужного объема описанным выше разбавителем образца для получения раствора парабенов. Кроме того, около 500 мг имиквимода и около 200 мг бензилового спирта также взвешивали в одну мерную колбу 100 мл, затем около 10 мл раствора парабенов переносили в колбу с имиквимодом/бензиловым спиртом, добавляли разбавитель до требуемого объема и подвергали действию ультразвука для достижения полного растворения.
Стандарты примесей.
Стандарты примесей готовили отдельно при концентрации около 50 мкг/мл в разбавителе образца и анализировали в каждом проводимом анализе ВЭЖХ. Стандарты примесей, включенные в каждый анализ ВЭЖХ, таковы:
N-пропилимиквимод,
N-метилимиквимод,
4-гидроксиимиквимод,
4-хлоримиквимод
15 указанных в табл. 13 композиций имиквимода 2,5% мас./мас. готовили в виде партий по 100 г. Оценивали микроскопические и макроскопические характеристики каждой из 15 композиций, как описано ниже.
В табл. 16 указаны композиции крема Aldara(r) (имиквимод 5%) и крема имиквимода 1%. В табл. 16 также указаны четыре композиции плацебо: Pbol, Pbo2, Pbo3 и Pbo4.
Таблица 16
Композиции
ЗМ Aldara(r) (5% без упаковки)
257 (1%)
Плацебо
Pbol Pbo2 РЪоЗ Pbo4
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Вспомогательные вещества
Изостеариновая кислота
25,00
25,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,40
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,40
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,00
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
2,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,60
0,60
0,50
0,50
Очищенная вода
52,98
58,48
80,98
59,98
57,98
62,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
5,00
1,00
0,00
0,00
0,00
0,00
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Значения HLP
13,37
13,37
13,37
13,37
13,37
13,37
(C) Однородность/гомогенность.
После производства 1 кг партии, как описано в примере 23, 3x150 мг образцы (сверху, из середины и снизу) были взяты из каждой 1 кг партии, используя пипетку с положительным смещением, экстрагированы и проанализированы, как описано в разделе "Содержание имиквимода".
(D) Подготовка образцов для определения стабильности.
Каждую из 1 кг партий разделяли на следующие части и помещали в 21 стеклянную емкость для порошка объемом 60 мл:
(B) 5x50 г (25°C/60% относительной влажности t=0 ч, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев).
(C) 5x50 г (30°C/65% относительной влажности t=0 ч, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев).
(D) 5x50 г (40°C/75% относительной влажности t=0 ч, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев).
(E) 1x60 г (образец PET, при температуре 2-8°C).
(F) 1x20 г (при температуре 2-8°C).
(G) 1x20 г (при температуре -20°C).
(H) Оставшуюся часть композиции делили на 3 дополнительные аликвоты и каждую хранили при 25°C/60%RH, 3075%RH и 40°C/75% RH.
Все партии характеризовали на основе протоколов, приведенных в разделе "Протокол оценки композиций". После извлечения аликвоты из соответствующих условий определения стабильности в каждый момент времени оставшуюся аликвоту каждого образца помещали в холодильник при температуре 2-8°C для дальнейшего использования в случае необходимости.
После 1 месяца проверки стабильности контролировали содержание бензилового спирта в композициях. Это выполняли для всех последующих временных точек. Композиции плацебо анализировали с помощью ВЭЖХ. Таким образом, для t=0 нет данных измерений содержания бензилового спирта в композициях плацебо Pbo1, Pbo2 и Pbo3.
(Е) Протокол оценки композиций.
Для оценки композиций использовали следующие протоколы.
(1) Макроскопический внешний вид.
Макроскопический внешний вид определяли путем визуальной оценки физических характеристик, которые включали внешний вид и текстуру каждого крема. Макроскопический внешний вид определяли для каждого момента времени (t=0, 1, 2, 3 и 6 месяцев) для образцов проверки стабильности при 25°C следующим образом:
(A) Используя средний плоский нож Granton(r), небольшое количество образца (около от 1 до 2 г) извлекали из емкости и помещали на поверхность большого плоского ножа Granton(r).
(B) Затем средним плоским ножом Granton(r) равномерно распределяли крем по поверхности большого плоского ножа Granton(r). Нож перемещали вперед и назад до достижения визуально равномерного слоя крема на большом плоском ноже Granton(r).
(C) Записывали данные визуальной проверки: наличие комочков, неравномерностей, легкость распределения по поверхности.
(2) Микроскопический внешний вид.
Композиции рассматривали под световым микроскопом (Leica DME FD198536 Light Microscope) для определения размеров частиц, однородности и отсутствия твердых частиц. Цифровые изображения для каждой композиции были получены для каждого момента времени (t=0, 1, 2, 3 и 6 месяцев) для образцов проверки стабильности при 25°C следующим образом:
(A) Микроскоп настроили таким образом, чтобы цифровая камера (Nikkon Cool Pix 4500 digital camera) была прикреплена к объективу переноса изображения микроскопа, а объектив 40x был установлен для просмотра образцов. Установки камеры: Размер изображения: 1280x960 пикселей. Качество изображения: Высокое.
(B) Маленькую каплю исследуемой композиции помещали на предметное стекло микроскопа (предметные стекла для микроскопа марки Fisher, кат. № 7101) с помощью микрошпателя. Затем на предметное стекло микроскопа помещали покровное стекла (покровные стекла для микроскопа марки Fisher, ширина: 22-32 мм, толщина: 0,13-0,17 мм).
(C) После этого предметное стекло с композицией помещали под 40x объектив. Используя ручку точной настройки светового микроскопа, настраивали резкость изображения.
(D) После получения четкого вида делали снимки (400x увеличение).
(E) Размеры частиц полученных композиций определяли с помощью сетки (Olympus, Объективный микрометр, 0,01 мм). Общую однородность и размеры частиц измеряли по шкале калиброванной сетки. Для оценки однородности и размеров частиц выбирали пять случайных мест на каждом стекле с каждой композицией.
(3) Содержание имиквимода.
Содержание имиквимода в каждой композиции измеряли для каждого момента времени (t=0, 1, 2, 3 и 6 месяцев) для образцов проверки стабильности при 25 и 40°C. Образцы для проверки стабильности при 30°C извлекали из шкафа в соответствующий момент времени и помещали на хранение при около 2-8°C для дальнейшего использования.
(2) Около 150 мг композиции извлекали из каждой пробы и переносили в 50 мл мерную колбу.
(3) Около 30-40 мл разбавителя (около 250 мл ацетонитрила (класса ВЭЖХ), около 740 мл очищенной воды и около 10 мл концентрированной HCI смешивали в 1 л мерной колбе), а затем добавляли в мерную колбу, содержащую аликвоту композиции.
(4) Затем образец перемешивали вихревой мешалкой в течение примерно 1 мин, или пока композиция полностью не диспергировалась в разбавителе (согласно визуальным наблюдениям).
(5) После этого образец подвергали воздействию ультразвука в течение около 5 мин, а затем давали остыть до комнатной температуры.
(6) Затем образец дополняли до нужного объема разбавителем и перемешивали, переворачивая мерную колбу.
(7) После этого проводили фильтрацию через 0,45 мм фильтр непосредственно в 2 мл флакон ВЭЖХ и закрывали обжимной крышкой.
(8) Затем образец анализировали путем ВЭЖХ с использованием метода, описанного в разделе "Аналитический метод - Исследование с помощью ВЭЖХ" выше, стандартных растворов, описанных выше в разделах "Стандарт сочетания" и "Стандарты примесей". Этот метод также позволяет определять и измерять содержание бензилового спирта.
(4) Сопутствующие вещества/Продукты распада.
После извлечения и анализа, как описано выше в разделе "Содержание имиквимода", хроматограм-мы для каждой композиции сравнивали с полученными для описанных выше стандартов примесей, чтобы определить присутствие пиков, соответствующих продуктам распада. Поскольку консерванты имеют время удержание, сходное с продуктами распада, хроматограммы рассматривали при длине волны поглощения 318 нм, при которой консерванты не поглощают, чтобы подтвердить отсутствие продуктов
распада.
(5) Измерения рН.
рН композиций измеряли для каждого момента времени (t=0, 1, 2, 3 и 6 месяцев). Протоколы измерения рН.
(4) Небольшой образец композиции наносили на поверхность полосы бумаги для определения рН (бумага для определения рН марки Fisher: FB33045, диапазон рН 0,5-5,5) и равномерно распределяли шпателем по поверхности.
(5) Бумагу для определения рН с нанесенной на нее композицией оставляли на 10 мин, чтобы крем впитался в бумагу (что подтверждается изменением цвета).
(6) Затем определяли рН композиции путем сравнения цвета полоски бумаги для определения рН с образцовыми цветами (цветовой диаграммой) из комплекта бумаги для определения рН марки Fisher.
(6) Вязкость по кривой потока (Реологические измерения CVO по Болину)
Реологические показатели композиций измеряли для каждого момента времени (t=0, 1, 2, 3 и 6 месяцев) для образцов проверки стабильности при 25°C.
(7) Реологический метод колебаний (CVO по Болину).
Значения пересечений и GI образцов для определения стабильности ICH измеряли для всех образцов t=0. См., например, табл. 18 и 26. Точка "пересечения" - это показатель упругой структуры композиции. Высокое значение точки пересечения означает, что для разрушения композиции требуется большая сила. Следовательно, такая композиция крема будет иметь большую долгосрочную стабильность. Значение GI - это мера упругой части композиции. Большое значение GI соответствует более жесткой композиции, которая легче "восстанавливается" после приложенного усилия сдвига.
(8) Измерения вязкости (по Брукфильду).
Вязкость композиций измеряли для каждого момента времени (t=0, 1, 2, 3 и 6 месяцев) для образцов проверки стабильности при 25°C.
(9) Протокол испытания эффективности консерванта.
Тест эффективности консерванта проводили для композиций 110, 126, Pbo4 и 182, которые хранили при около 2 - 8°C и около 40°C в течение около 3 месяцев. Испытание эффективности консерванта проводили в соответствии с процедурой, описанной в связи с методикой, изложенной в USP 2007 и ЕР 2007. Временные точки, в которые проводили тестирование инокулированных образцов: 0, 24, 48 ч, 7, 14, 21 и 28 дней.
Подтверждение метода осуществляли с использованием культур Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка), чтобы подтвердить нейтрализующее влияние бульона D/E. Для подтверждения нейтрализации консервантов использовали композиции 110 и 182.
II. Исследования высвобождения тестируемого компонента через синтетические мембраны.
(А) Контроль in vitro профилей высвобождения через синтетические мембраны.
Высвобождение имиквимода из 13 композиций (n=4 для каждой) сравнивали, используя метод, основанный на принципах FDA, рекомендаций SUPAC-SS. Тестируемые композиции включали: 1 кг образец неупакованного крема 3М Aldara(r) (имиквимод 5%), крем в пакетиках Aldara(r) (имиквимод 5%) (коммерческий продукт), 1 кг партия крема Graceway Aldara(r) (имиквимод 5%) и композиции 257 (1%), 123, 250, 125, 110, 182, 195, 256, 197 и 183.
Протокол исследований.
Синтетическую мембрану (микропористая полиэтиленовая пленка 3М № 9711 CoTran(tm)) устанавливали на небольшой элемент Франца (см. фиг. 1) с жидкостью в приемнике (0,1 N HCI), чтобы обеспечить условия погружения (уравновешивание в течение минимум 30 мин до дозирования). Бесконечную дозу композиции (от 230 до 250 мкл дозировали с помощью калиброванной пипетки с положительным смещением) наносили на мембрану (с помощью пипетки, чтобы аккуратно распределить по поверхности) и измеряли диффузию имиквимода с течением времени (n=4 для каждой композиции). Вскорости 200 мкл жидкости приемника извлекали с помощью 250 мкл шприца Гамильтона в каждый момент времени (0, 15, 30, 60, 120 и 240 мин) и анализировали ВЭЖХ методом, описанным в разделе "Аналитический метод - Исследование с помощью ВЭЖХ". Пробу жидкости приемника извлекали в каждый момент времени и заменяли свежей, предварительно нагретой (32°C) жидкостью приемника.
III. Исследование проникновения сквозь кожу in vitro. (А) Аналитические способы.
(1) Подробное описание жидкостного сцинтилляционного метода.
Образцы помещали в сцинтилляционный флакон и добавляли около 4 мл сцинтилляционной смеси (Hionicfluor). Флакон закрывали крышкой и встряхивали с помощью вихревой мешалки до смешивания образца со сцинтилляционной смесью. Затем сцинтилляционные флаконы загружали в стойки перед анализом на сцинтилляционном счетчике, используя указанные ниже настройки.
Модель сцинтилляционного счетчика:
Beckman LS 5000 СЕ
Изотоп:
С\4
Время счета:
5 мин.
Режим расчета:
SL DPM
Образцы для счета:
1 раз
Дублирование:
Монитор гашения:
(B) Радиоактивная чистота имиквимода 14С. (1) Получение исходного раствора. Меченный радиоактивным изотопом материал. Исходный раствор имиквимода (С14).
Исходный материал с удельной активностью около 57 мКи/ммоль с радиохимической чистотой около 99,2% поставляется в виде порошка в боросиликатном флаконе, содержащем несколько доз, с дополнительной завинчивающейся крышкой.
Рабочие исходные растворы готовят путем добавления 1 мл изостеариновой кислоты в порошок имиквимода с помощью иглы и шприца, введенного через мембрану флакона. Флакон надежно закрывали крышкой и встряхивали с помощью вихревой мешалки до растворения имиквимода в изостеариновой кислоте. Также проверяли однородность. Таким образом получали исходный раствор с показателем около 1000 Ки/мл.
(C) Подготовка композиций.
Способ получения около 100 г партии радиоактивного материала.
Стеклянный контейнер и насадку с лопастной мешалкой помещали на весы и записывали массу.
Количество имиквимода, необходимого для композиции, добавляли по массе. Также в контейнер добавляли оставшуюся изостеариновую кислоту (минус 1,38 г) и бензиловый спирт.
Всю смесь нагревали в водяной бане при температуре около 55+5°C при перемешивании небольшим верхним миксером (IKA(r)-Werke Lab Egg) и лопастной насадкой.
Цетиловый спирт, стеариловый спирт, белый вазелин, полисорбат 60 и сорбитан моностеарат добавляли в емкость и перемешивали приблизительно при 55+5°C до полного перехода масляной фазы в раствор.
Отдельно примерно 200 мл воды нагревали в емкости до около 55+5°C при перемешивании магнитной мешалкой.
Около 50 мл нагретой воды переносили в емкость и помещали в водяную баню, которую поддерживали при температуре около 55+5°C, добавляли половину глицерина, метилгидроксипарабены и пропил-гидроксипарабены (причем метил- и пропилпарабены взвешивали на чашке весов первыми) в воду и перемешивали при температуре около 55+5°C (это водная фаза).
Оставшийся глицерин добавляли в 28 мл флакон с ксантановой камедью и смешивали с помощью небольшого верхнего миксера (IKA(r)-Werke Lab Egg) с лопастной насадкой в течение около 10 мин.
После этого смесь глицерина и ксантановой камеди добавляли в водоворот водной фазы, используя около 5 мл аликвоту нагретой воды для промывки емкости в водную фазу.
Перемешивание водной фазы продолжали в течение по меньшей мере около 5 мин.
Водную фазу переносили в масляную фазу, увеличивая скорость перемешивания в процессе добавления.
Смесь перемешивали на высокой скорости, поддерживая температуру на уровне около 55+5°C в течение 30 мин.
Емкость удаляли из миксера и гомогенизировали 1 см насадкой в течение примерно 3 мин.
Перемешивание продолжали при охлаждении до 35°C. Общую массу крема достигали путем добавления подогретой воды. Смесь переносили в миксер с верхней мешалкой и охлаждали, продолжая перемешивание до около 25°C.
Затем композиции распределяли порциями во флаконы с завинчивающимися крышками и запечатывали пленкой Parafilm(r), которую располагали вокруг крышки.
Около 9,862 г композиции взвешивали и помещали во флакон, а затем помещали в водяную баню при около 5°C. Затем около 138 мг меченого радиоактивным изотопом раствора добавляли в композицию, и композицию перемешивали шпателем в процессе охлаждения.
(D) Контроль однородности.
После приготовления композиций проводили следующий тест.
Для каждой из композиций три аликвоты (из верхней, средней и нижней части партии) приблизительно по 5 мг точно взвешивали и помещали в сцинтилляционный флакон, в который добавляли около 4
мл сцинтилляционной смеси. Затем все образцы количественно исследовали в жидкостном сцинтилля-ционном счетчике ("LSC") для подтверждения однородности в пределах +10%.
(E) Исследование с использованием элемента Франца.
Способ включает использование кожи человека полной толщины, помещенной в элементе Франца, с добавлением около 0,01 н. соляной кислоты в качестве жидкости приемника для обеспечения условий погружения. Дозу композиции, эквивалентную около 10 мг/см2, наносили на мембрану и измеряли диффузию имиквимода с течением времени. Использовали кожу человека, полученную в результате косметической операции по уменьшению. Подкожный жир удаляли механически при подготовке участка кожи для изучения. Композиции (6u) наносили на поверхность мембраны, используя пипетку с положительным смещением. Исследование проводили в виде нескольких экспериментов. Два донора кожи использовали в случайном порядке и применяли во всех экспериментах, чтобы протестировать каждую композицию на коже обоих доноров. Каждый эксперимент состоял из двух случайным образом выбранных композиций (n=6 элементов на композицию) и двух композиций компаратора (n=6 элементов на компаратор). Области приемника в элементе Франца заполняли жидкостью приемника и элементы фиксировали в водяной бане, которую поддерживали при около 37°C. Содержимое приемника непрерывно перемешивали небольшими магнитными мешалками. В моменты времени t=1, 8 и 24 ч образцы жидкости приемника брали из приемника, заменяли свежей жидкостью приемника и анализировали с помощью сцинтилляционного счетчика.
(F) Баланс масс.
В конце эксперимента проводили эксперимент с балансом масс, в котором определяли количество 14С имиквимода, оставшегося в отсеке донора, на поверхности, в роговом слое (SC), эпидермисе, дерме и приемнике. Этот метод включает удаление SC с помощью липкой ленты и обработку оставшегося слоя эпидермиса и дермы с использованием стандартных процедур.
Протокол исследования баланса масс.
Неабсорбированная доза: Поверхность каждого отсека донора элемента Франца осторожно протирали ватным тампоном, делая 5 движение по часовой стрелке и против часовой стрелки. Эту процедуру повторяли 4 раза, используя попеременно смоченные (жидкостью приемника) и сухие ватные тампоны. Ватные тампоны помещали в сцинтилляционную смесь перед анализом. С поверхности кожи снимали две полоски, считали их непоглощенной частью композиции и включали в общую поверхностную активность. Роговой слой (SC) удаляли, тщательно очищая мембрану с помощью клейкой ленты Scotch (десять раз). Ленты помещали в сцинтилляционный флакон, в который перед анализом добавляли 4 мл сцинтил-ляционной смеси.
Эпидермальный слой: Оставшуюся часть эпидермиса (после обработки липкой лентой) тщательно отделяли от дермы с помощью скальпеля. Эпидермис помещали в стеклянный флакон, содержащий 2 мл Soluene 350, и инкубировали при температуре около 50°C в течение около 72 ч перед анализом LSC. Оставшийся слой кожи помещали в стеклянный флакон, содержащий около 2 мл Soluene 350, и инкубировали при температуре около 50°C в течение около 72 ч до анализа LSC.
(G) Анализ данных.
Статистический анализ ANOVA при 95% доверительном уровне использовали для анализа данных, полученных в экспериментах с высвобождением через мембрану и проникновением через кожу. Пример статистического анализа ANOVA.
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Уровень N Сред- Стандарт- + + + +
нее ное откло- ( * )
нение (-*-) <-*-)
Компо- 4 4605,5 626,9
зиция X
Компо- 4 1862,8 185,9 Зиция Y -I- + + 1-..
О 1500 3000 4500
Компо- 4 1845,6 206,4 Зиция Z
При этом нет статистической значимости (р> 0,05) у двух перекрывающихся гистограмм (например, Y и Z), а значительная разница (Р <0,05) определяется по двум гистограммам, которые не перекрываются (например, X и Y, X и Z). Ширина каждой гистограммы является отражением объединенных стандартных отклонений всех наборов данных.
IV. Результаты и их обсуждение.
(А) Анализ продуктов распада.
Было обнаружено, что консерванты (бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен) не определяются в композициях имиквимода при длине волны около 318 нм. Таким образом, анализ композиций имиквимода при этой длине волны позволяет обнаружить продукты распада (если имеются) при наличии консервантов. Однако никаких продуктов распада не определяли при около 318 нм во всех протестированных композициях имиквимода вплоть до испытываемых на стабильность по истечении 6 месяцев хранения при около 25 и около 40°C.
См. пример 17 и фиг. 2, где приведены сводные результаты. Простой микроскопический анализ композиций имиквимода позволил выявить композиции с неоднородными размерами частиц и крупными скоплениями материала. Итоговые данные и состав композиций с более низким содержанием имиквимо-да приведены в табл. 13 и 14.
% мае/ час
% масу мае
% мае/ час
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ час
% мае/ час
% мае/ час
% мае/ мае
Значения HLB
14,39
12,78
12,35
12,78
12,35
14,39
12,35
12,78
14,26
14,26
12,35
12,78
Модификация:
мульти
мульти
чульти
мульти
мульти
мульти
мульти
мульти
чульти
чульти
чульти
мульти
Вязкость
низкая/ средняя
высокая
высокая
средняя
средняя/ высокая
высокая
Средняя-высокая
Средняя
Средняя-низкая
Средняя-высокая
Очень высокая
Высокая
4,7
4,7
4,7
4,7
4,7
5,0
4,7
4,7
4,5
4,7
4,5
294,37
1527,65
639,345
467,78
552,61
924,075
116,18
416,65
8767
65,425
2514,25
1280,05
пересечение
3,5
25,25
10,5
17,75
25,5
13,75
18,5
нет
11,75
22,5
микроскоп
очень
ПЛОХОЙ
ОК, но частицы?
плохой
хороший, но частицы?
ПЛОХОЙ
плохой частицы?
хороший, с пузырьками
очень хороший
хороший
очень хороший
хороший
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ viae
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Внешний вид/ Шпатель
глянцевый,
очень малая текстура, матовый, не раз-глажива-гтея
гладкий, матовый, слегка аэрированный
незначительная текстура, чатовый, не разглаживается
глянцевый, однородный
очень глянцевый и очень однородный
однородный, матовый
глянцевый, слегка тек-стури-
эованный, с
некоторой
аэрацией
глянцевый, тек-стуриро-ванный, с некоторой аэрацией
глянцевый, слегка тексту-жро-ванный, сильно аэрированный
глянцевый,
очень мало тек-стуриро-ванный
однородный, матовый
глянцевый, однородный, с некоторой аэрацией
(В) Увеличение объемов и стабильность ICH. (1) Однородность.
Указанные в табл. 19 композиции 245, 121 и 193 демонстрировали признаки разделения фаз. Все другие композиции в табл. 19 демонстрировали хорошую однородность, их разделили впоследствии на субаликвоты и использовали при тестировании стабильности, как описано в разделе "Подготовка образцов для определения стабильности".
Таблица 19
Результаты проверки однородности 1 кг партий, где пробы брали из верхней, средней и нижней частей
партии для сравнения однородности
Композиция
% восстановления
%CV
Партия ЗМ Aldara(r) 5%
102,69 ±2,29
2,23
257 (1%)
100,29 ±0,68
0,68
197
96,81 ±2,15
2,22
183
97,56 ± 0,48
0,50
245
91,08 ± 12,80
14,06
182
97,68 ± 0,73
0,75
189
98,32 ± 0,92
0,94
184
98,37 ± 1,61
1,63
193
97,21 ±0,22
0,23
188
98,95 ± 2,48
2,51
195
99,66 ± 0,70
0,70
255
99,46 ± 0,49
0,49
256
98,80 ± 0,75
0,76
Graceway Aldara(r) 5% имиквимод
102,74 ± 1,26
1,23
101,43 ±0,63
0,62
116
100,39 ±0,18
0,18
117
100,49 ±0,64
0,64
250
99,98 ±0,37
0,37
254
98,70 ±0,21
0,21
120
100,02 ±0,34
0,34
121
106,22 ±0,09
0,09
235
101,04 ±0,21
0,21
123
101,75 ±0,28
0,28
124
95,00 ± 0,32
0,34
125
101,12 ± 0,12
0,12
126
102,37 ±0,58
0,57
Pbol
н/п
н/п
Pbo2
н/п
н/п
РЬоЗ
н/п
н/п
Pbo4
н/п
н/п
(С). Стабильность.
(1) Стабильность имиквимода в композициях.
Согласно данным в табл. 20 имиквимод в композициях стабилен и при около 25, и при около 40°C в течение около шести месяцев, хотя результаты для трех и шести месяцев при около 25 и около 40°C выглядят согласованно выше, чем для гфедыдущих моментов времени. Это может быть связано с малым испарением воды из емкостей. Кроме того, все образцы соответствуют коммерчески доступному образцу крема Aldara(r) (имиквимод 5%). Продукты распада не обнаруживали ни в одном из образцов, указанных в табл. 20, при любой из температур и в любой из временных точек при анализе с использованием длины волны около 318 нм. С учетом спецификаций композиций количество имиквимода, получаемого (восстанавливаемого) из образцов, указанных в табл. 20, составляет около 90-110% мас./мас., что подтверждает то, что образцы соответствуют их целевой спецификации. Другими словами и в качестве примера: количество имиквимода, получаемого из предпочтительных 2,5% композиций имиквимода согласно настоящему изобретению составит между около 2,25 и около 2,75% мас./мас., а количество имиквимода, получаемого из предпочтительных 3,75% композиций имиквимода согласно настоящему изобретению составит между около 3,38 и около 4,12% мас./мас. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением количество имиквимода, получаемого из предпочтительных композиций, составит около 100+10% мас./мас. количества, соответствующего номинальной концентрации.
Таблица 20
Процент имиквимода, получаемого из композиций, в сравнении с теоретическим, при хранении композиций при 25 и 40°C в течение 6 месяцев. Выделенные серым цветом области показывают временные точки, для которых не проводили тестирование вследствие отклонения/пропуска композиций
183
97,69 1
0,21
99,73 i
0,32
99,43 i
2,77
99,61 i
0,33
100,0
0,05
100,8 0
Ы,07
103,7 0
±1,58
100,7 5
11,82
102,1
±1,33
245
182
96,76 i
0,25
102,0
0,01
98,46 i
0,15
99,00 i
0,12
98,07 i
0,10
101,4
0,27
104,3
±1,55
102,9 1
±1,16
99,21
±4,25
189
98,73 i
0,19
100,7
0,17
99,20 i
0,25
184
100,0
0,08
101,7
0,14
96,86 i
0,20
193
188
100,2
0,02
99,39 i
0,17
97,04 i
0,21
195
99,39 ±
0,32
99,33 ±
0,07
97,84 i
0,25
101,1
0,10
103,1
0,10
103,0 0
±0,15
106,2 5
±0,99
106,8 4
11,38
106,2
±1,22
255
98,87 i
0,42
100,6 7
0,02
98,73 i
0,13
256
97,58 ±
0,03
100,0
0,22
98,05 i
0,12
99,74 i
0,07
99,28 i
0,24
101,7 4
±0,37
101,7 1
±0,44
105,4 2
±2,10
105,5 5
±3,20
Gracewa У
Aldara(r) 5% имиквимод
98,62 i
:0,11
102,3
0,28
96,66 i
0,18
101,6
0,06
101,0
0,10
103,5
±0,19
103,6
:0,15
101,7
0,79
103,2
±1,85
110
101,0
=0,35
102,1
0,95
99,48 i
0,19
101,4
0,09
99,03 i
0,14
10173 i
±0,64
103,3
=0,38
102,4 2
±1,16
102,3
±2,82*
116
98,63 i
=0,25
99,15 i
0,13
96,87 i
0,09
117
99,00 i
=0,73
102,0
0,10
98,42 i
0,09
250
97,67
±0,11
101,8
±0,06
99,37
11,05
99,43 J
;0,20
99,74 i
0,13
101,5
0,35
105,3
2,42
102,4
0,50
01,1
2,23
234
96,29
±0,27
99,75
±0,09
97,11
±0,25
120
99,79
±0,27
100,6 1
±0,03
98,82
±0,17
121
235
99,25
±0,25
102,8 0
±0,20
100,7
10,11
123
99,71
±0,17
101,4 9
±0,10
99,52
±0,34
102,0
:0,34
101,1
0,27
103,2
0,31
102,3
0,47
105,4
1,11
03,3
1,44
124
93,17
±0,07
94,26
±0,04
92,93
10,14
125
98,37
±0,23
102,3 3
±0,29
99,14
±0,14
99,99
±0,21
100,3
±0,09
103,2
±0,76
104,8 7
±2,65
102,4
±1,27
103,8 7
±1,37
126
102,3 7
±0,58
102,8 4
±0,45
104,1
±0,04
100,0
±0,95
101,3
0,40
99,28
3,25
98,43
±0,55
101,9 5
±0,37
103,0
±1,89
Pbo4
Pbol
Pbo2
РЪоЗ
* Анализировали образец 30°C, поскольку образец 40°C имел признаки разделения фаз.
(2) Стабильность бензилового спирта в композициях.
Согласно данным в табл. 21 было обнаружено, что содержание бензилового спирта снижается со временем в процессе испытаний стабильности. Наибольшие потери наблюдались в группе плацебо: Pbo4 (1,08+0,02% мас./мас.), Pbol (1,01+0,03% мас./мас.), Pbo2 (1,04+0,08% мас./мас.) и Pbo3 (1,11+0,00% мас./мас.) и активной композиции 257 (1%) (1,37+0,01% мас./мас.), в которой наблюдалось уменьшение содержания бензилового спирта при температуре около 40°C в течение 6 месяцев от начального уровня
2,0% мас./мас. Указанный диапазон для бензилового спирта в композициях крема Aldara(r) (имиквимод 5%) (от 1,0 до 2,1% мас./мас.) находится в пределах спецификации крема Aldara(r) (имиквимод 5%). Снижение содержания бензилового спирта в композициях, возможно, является результатом образования сложного эфира (бензилизостеарата), т.е. реакции между наполнителями - бензиловым спиртом и изо-стеариновой кислотой.
Таблица 21
Процент бензилового спирта, получаемого из композиций при их хранении при 25 и 40°C в течение 6 месяцев. Выделенные серым цветом области показывают временные точки, для которых не проводили
(D) Микроскопическая стабильность композиций.
Данные в табл. 22 указывают на отсутствие изменений в размерах частиц ни в одной из протестированных композиций при температуре около 25°C в течение около 6 месяцев. Кроме того, и со ссылкой на фотографии под микроскопом, представленные на фиг. 8А-8С и 9; кристаллов не обнаружено. Для полноты и справки фотографии композиций, которые были отклонены после одного месяца поверки стабильности, показаны на фиг. 10А, 10В.
(Е) Макроскопическая стабильность композиций.
Данные в табл. 23 указывают на отсутствие очевидных физических изменений в композициях, которые тестировали в рамках программы проверки стабильности на протяжении шести месяцев, за исключением плацебо, которые стали значительно менее вязкими. См. также табл. 24-26.
Визуальная вязкость (только образец 25°С)
Макроскопический внешний вид при хранении композиций имиквимода при около 25°С в течение около 6 месяцев Ком- Тест внешнего вида с использова-пози- нием шпателя (только образец ция 25°С)
ими-
t = 1
t = 2
t = 3
t = 6
t = 1
t = 2
t = 3
t = 6
кви-
t = 0
t = 0
мес.
мес.
мес.
мес.
мес.
мес.
мес.
мес.
мода
Глян
Глян
Глян
Глян
це-
це-
це-
це-
вый,
вый,
вый,
вый,
Глян-
Сред
Aldar
Высо
Сред-
очен
очен
очен
очен
цевый,
няя-
а(r)
Сред-
няя-
Сред
ь од-
ь од-
ь од-
ь од-
очень
кая
высо
няя
вы-
няя
но-
но-
но-
но-
одно-
кая
имик-
сокая
род-
род-
род-
род-
родный
вимод
ный
ный
ный
ный
Глян
Глян
Глян
Глян
Grace
це-
це-
це-
це-
way
вый,
вый,
вый,
вый,
Глян-
Сред-
Aldar
очен
очен
очен
очен
цевый,
Высо
Высо
а(r)
няя-
Вы-
Сред
ь од-
ь од-
ь од-
ь од-
очень
кая
кая
выСО-
сокая
няя
но-
но-
но-
но-
одно-
кая
имик-
род-
род-
род-
род-
родный
вимод
ный
ный
ный
ный
Глян
Глян
Глян
Глян
це-
це-
це-
це-
вый,
вый,
Глян-
Сред
вый
вый
цевый,
Сред-
Сред-
Низ-
очен
очен
няя-
257
и од-
и од-
Сред
няя-
няя-
кая
(1%)
ь од-
ь од-
очень
высо
но-
но-
няя
ВЫСО-
вы-
вяз-
но-
но-
одно-
кая
род-
род-
родный
кая
сокая
кость
род-
род-
ный
ный
ный
ный
Глян
Глян
Глян
Глян
ле-
це-
це-
це-
вый.
вый,
вый,
вый,
очен
очен
Глян-
слег-
слег-
цевый,
Высо
Высо
мало
мало
слегка
Высо-
Вы-
Сред
тек-
тек-
кая
кая
тек-
тек-
тексту-
кая
сокая
няя
сту-
сту-
сту-
сту-
риро-
риро
риро
ванный
риро
риро
ван-
ван-
ван-
ван-
ный
ный
ный
ный
Глян
це-
Глян
Глян
вый
Глян
це-
це-
и од-
це-
вый,
вый,
Глян-
но-
вый
очен
очен
цевый,
Сред
род-
Сред-
Сред-
очень
няя-
250
ный,
тек-
мало
мало
Сред
няя-
няя-
Сред
мало
высо
с не-
сту-
тек-
тек-
няя
высо-
вы-
няя
тексту-
кая
кото
рИрО
сту-
сту-
кая
сокая
рой
риро-
ван-
риро
риро
ванный
аэра-
ный
ван-
ван-
цией
ный
ный
Очен
Очен
Очен
Очен
глян
глян
глян
глян
Очень
Сред
Сред-
Сред-
це-
це-
це-
це-
глян-
Высо
няя-
лый
вый
вый
вый
цевый
няя-
няя-
Вы-
182
кая
высо
и од-
и од-
и од-
и од-
и од-
высо-
вы-
сокая
кая
но-
но-
но-
но-
нород-
кая
сокая
род-
рс-д-
род-
род-
ный
ный
ный
ный
ный
Глян
Глян
Глян
Глян
це-
це-
це-
вый,
це-
лый,
вый,
вый,
очен
Глян-
слег-
слег-
слег-
цевый,
Сред-
Сред-
Высо
Высо
195
мало
слегка
няя-
няя-
Вы-
тек-
тек-
тек-
кая
кая
тек-
тексту-
высо-
вы-
сокая
сту-
сту-
сту-
Сту-
риро-
кая
сокая
риро
риро
риро
ванный
риро
ван-
ван-
ван-
ван-
ный
ный
ный
ный
Глян
Глян
це-
це-
Глян
вый,
вый,
це-
Глян
слег-
слег-
вый,
це-
Глян-
слег-
цевый,
Сред
Сред
Сред-
вый
тек-
тек-
няя-
няя-
123
и од-
сту-
сту-
слегка
няя-
Вы-
Сред
тек-
высо
высо
но-
рирО
рирО
тексту-
высо-
сокая
няя
сту-
кая
кая
род-
ван-
ван-
риро-
кая
ный
риро
ванный
ный,
ный,
ван-
сгла-
сгла-
ный
жен-
жен-
ный
ный
124
Глян це-вый и одно-род-ный
Глян це-вый и од-
HC--
род-ный
Глян це-
ВЫЙ, ОДНО
род-
НЫЙ,
с не-зна-чи-тельной аэрацией
Глян це-
вый, одно род-ный
Глянцевый, слегка тексту-риро-ванный
Сред няя
Сред няя
Средняя
Средняя-высокая
Низкая
Глян
Глян
Глян
Глян
це-
це-
це-
це-
вый,
вый,
вый,
вый,
Глян-
слег-
слег-
слег-
слег-
Сред
Сред
цевый,
Сред-
Сред-
няя-
няя-
Вы-
256
слегка
няя-
няя-
тек-
тек-
тек-
тек-
высо
высо
тексту-
высо-
вы-
сокая
сту-
сту-
сту-
сту-
кая
кая
риро-
кая
сокая
риро
риро
риро
риро
ванный
ван-
ван-
ван-
ван-
ный
ный
ный
ный
197
Глян це-вый, слегка тексту-риро ванный
Глян це-
вый, очен
мало тексту-риро ванный
Глян це-вый и
тексту-риро ванный
Глян це-вый и
слегка текСту-риро ванный
Глянцевый и слегка тек-стури-рован-ный
Сред няя
Сред няя-высо кая
Высокая
Высокая
Высокая
Глян
це-
вый,
одно
Глян
Глян
Глян
183
род-ный. с не-зна-чи-тельной аэрацией
це-вый и одно-род-ный
це-вый и одно-род-ный
це-вый и одно-род-ный
Глянцевый и однородный
Высо кая
Сред няя-высо кая
Средняя-высокая
Средняя-высокая
Низкая
Од-
но-
Глян
Слег
род-
це-
ный,
вый,
Глян
тек-
слег-
очен
це-
Сту-
вый
риро
Низ-
тек-
126
мало
и од-
ван-
Глян-
Сред
Сред
Сред-
Сред-
кая
сту-
тек-
но-
ный,
цевый
няя
няя
няя
няя
вяз-
риро
сту-
род-
ис-
кость
ван-
риро
ный
кря
ный,
щий-
ван-
ный
глян
це-
вый
Очен
Очен
Очен
Глян
це-
глян
глян
глян
Глян-
вый
це-
це-
це-
Сред
Сред-
цевый
и од-
вый
вый
вый
Низ-
няя-
Низ-
Низ-
Pbol
и од-
няя-
но-
и од-
и од-
и од-
кая
низ-
кая
кая
нород-
низкая
род-
но-
но-
но-
кая
ный
ный
род-
род-
род-
ный
ный
ный
Глян
це-
Глян
Глян
Глян
вый,
це-
це-
це-
очен
Глян-
вый
вый
вый
цевый
Сред
Сред-
Сред-
Сред
и од-
и од-
и од-
мало
няя-
няя-
Низ-
Pbo2
и од-
няя-
но-
но-
но-
тек-
низ-
няя
низ-
кая
нород-
низкая
род-
род-
род-
Сту-
ный
кая
кая
ный
ный
ный
риро
ван-
ный
Глян
Глян
це-
це-
вый,
вый,
очен
очен
Глян
Глян
РЬоЗ
це-вый и од-
це-вый и од-
мало тексту-
мало тексту-
Глянцевый и од-
Низ-
Сред няя-
Средняя-
Средняя-
Сред
но-род-
но-род-
риро ван-
риро ван-
нородный
кая
низкая
низкая
низкая
няя
ный
ный
ный, но
сглаженный
ный, но
сглаженный
Глян
Глян
Глян
Глян
це-
це-
це-
це-
Одно-
Pbo4
вый и од-
вый и од-
вый и од-
вый и од-
родный крем,
Сред няя-
Сред
Средняя-
Низ-
Низ-
но-
но-
но-
но-
очень
низ-
няя
низкая
кая
кая
род-
род-
род-
род-
искря-
кая
ный
ный
ный
ный
щийся
Таблица 25
Данные стабильности рН 10 композиций имиквимода: 116, 117, 120,124,188,184,189, 235, 254 и 255, которые были отклонены после 1 месяца проверки стабильности
Композиция
Идентификатор
Т = 0
Т = 1 мес.
116
5,0
4,7
117
4,5
4,5
254
4,7
4,7
120
4,5
4,5
235
4,5
4,5
188
4,7
4,7
189
4,7
4,7
184
4,7
4,7
255
4,5
4,5
124
4,5
4,5
(F) Результаты стабильности вязкости по Брукфильду композиций.
Данные в табл. 27 указывают на то, что измеренные значения вязкости по Брукфильду значительно различаются, наблюдаются колебания результатов измерений в течение около 6 месяцев при хранении при около 25°C. Различия в результатах также наблюдаются при изменении шпинделя или скорости его вращения. Хотя большинство композиций изучали с использованием одних и тех же параметров и шпинделя, композиции плацебо (Pbo1, Pbo2, Pbo3 и Pbo4) дают результаты измерения крутящего момента ниже порога, необходимого для точных измерений, поэтому данные не являются точными. Предпринимались попытки изменить установки и шпиндели, однако результаты сильно различались и, следовательно, являлись ненадежными. См. также табл. 24-26.
вне диапазона (в связи с низкой вязкостью) вискозиметра Брукфильда при использовании настроек и шпинделя для всех других образцов. Исследовали другие шпиндели и настройки, однако результаты значительно отличались от предыдущих.
** Отсутствуют зарегистрированные измерения, поскольку тест требовался только для первоначального выбора и разработки композиций.
(G) Результаты определения вязкости по Болину.
Также, как показано в табл. 27, результаты определения вязкости по Болину отличаются от результатов вязкости по Брукфильду и кажутся более последовательными для всех композиций. Снижение вязкости наблюдается для композиции 257 (1%) и плацебо - Pbo1-4 в ходе 6 месяцев исследования стабильности. Вязкость уменьшилась на около 50%. Все композиции соответствуют диапазону спецификаций для композиции крема Aldara(r) (имиквимод 5%) (2000 до 35000 сП). См. также табл. 24-26.
(H) Стабильность рН композиций.
Данные в табл. 28 говорят о том, что спецификации всех протестированных композиций соответствуют спецификациям крема Aldara(r) (имиквимод 5%) (рН от 4,0 до 5,5). Небольшое изменение рН наблюдается в течение 6-месячного периода для всех композиций. См. также табл. 24-26.
* Анализировали образец 30°C, поскольку образец 40°C имел признаки разделения фаз.
(I) Тест эффективности консерванта.
В табл. 29 приведены конечные количества жизнеспособных организмов из инокуляций в композициях.
Таблица 29
Количество жизнеспособных организмов из инокуляций
организмов, сделанных в композиции имиквимода
Организм
Mimi для 182 и ПО
Cfu/мл для 126 и РЬо4
Staphylococcus aureus (Золотистый стафилококк)
2,4Е+08
3,1Е+08
Escherichia coli (Кишечная палочка)
1,7Е+08
2,1Е+08
Pseudomonas aeruginosa (Синегнойная палочка)
9,0Е+07
1,1Е+08
Candida Albicans (Кандида белеющая)
1,0Е+08
1,1Е+08
Aspergillus niger (Аспергилл черный)
1,7Е+07
1,6Е+08
В табл. 30 приведено количество колониеобразующих единиц (cfu) Staphylococcus aureus после проведения теста PET с использованием двух композиций, которые хранили при около 2-8°C.
Тест эффективности консерванта ("PET") представляет собой процедуру, которая используется для демонстрации антимикробной активности композиции при использовании той или иной системы консервантов. В табл. 31 приведено количество клеток, полученных из инокулированных композиций в различные моменты времени. Данные показывают, что достаточное сокращение присутствует в композициях при около 2-8 и около 40°C, что соответствует требованиям USP и ЕР.
Таблица 31
Количество колониеобразующих единиц (cfu/мл) для каждого организма, полученных из композиций
имиквимода за период 28 дней
Композиция
Организм
Количество полученных организмов (cfu/мл)
Пройден/
24 ч
48 ч
7 дней
19 дней
21 дней
28 дней
Не пройден
РЬо4
ХРАНЕНИЕ: 2-8°С
S. aureus
3.10Е+05
О.ООЕ+00
О.ООЕ+00
О.ООЕ+00
П,00Е+00
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
ПРОЙДЕН
Е. coil
5,ООЕ+03
О.ООЕ+00
0,ООЕ+0О
0,ООЕ+00
П,00Е+00
П,00Е+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
Ps, aeruginosa
9.00Е+03
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
О.ООЕ+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
a albicans
5.00Е+04
1,80Е+03
О.ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
A. niger
1.60Е+05
6,00Е+03
2,50Е+03
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
РЬо4
ХРАНЕНИЕ: 40ОС
S. aureus
1.70Е+06
О.ООЕ+00
О.ООЕ+00
0,00Е+О0
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,00Е+О0
ПРОЙДЕН
E. coil
6.00Е+03
О.ООЕ+00
C00E+00
О.ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
ПРОЙДЕН
Ps. aeruginosa
1.30Е+04
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
О.ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
ПРОЙДЕН
C. albicans
2.60Е+04
4.10Е+03
1.30Е+03
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
A. niger
З.ООЕ+05
1.70Е+04
З.ЗОЕ+03
О.ООЕ+00
П,00Е+00
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
ПРОЙДЕН
126
ХРАНЕНИЕ: 2-8°С
S. aureus
5,70Е+04
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
E. coil
1.20Е+06
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
0,00Е+О0
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
Ps. aeruginosa
1.40Е+04
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
0,ООЕ+00
П,00Е+00
П,00Е+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
C. albicans
3,50Е+04
5.00Е+03
4.00Е+02
0,ООЕ+00
П,00Е+00
П,00Е+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
A. niger
1.00Е+05
2,10Е+04
2.50Е+03
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
О.ООЕ+00
0,ООЕ+00
ПРОЙДЕН
126
S. aureus
2,10Е+04
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
О.ООЕ+00
0,ООЕ+00
0,ООЕ+00
О.ООЕ+00
ПРОЙДЕН
ХРАНЕНИЕ: 40°С
Е. coil
5.00E+05
0,00E+00
O.OOE+00
0,00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
0,00E+00
ПРОЙДЕН
Ps. aeruginosa
UOE+04
0,00E+00
0,OOE+00
0,00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
С- albicans
3.80E+04
3,60E+03
2,50E+03
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
A. niger
l,00E+05
2.90E+03
l,60E+03
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
110
ХРАНЕНИЕ: 2-FPG
S. aureus
1.00E+06
0.00E+00
O.OOE+00
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
E. soli
7.00E+05
0,00E+00
O.OOE+00
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
Ps. aeruginosa
8.00E+04
0,00E+00
O.OOE+00
0,00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
0,00E+00
ПРОЙДЕН
C. albicans
8,OOE+05
2,60E+04
7,00E+03
7,00E+01
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
A. niger
6.00E+04
9,00E+04
2,30E+04
7.00E+03
3.70E+02
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
ХРАНЕНИЕ: 40°С
S. aureus
5 QQE+05
n оогч+пп
Q ОПГн+00
3 OQC+OO
1 QQE+OQ
) пптт^пп
...
E. coil
8.00E+04
0.00E+00
O.OOE+00
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
Ps. aeruginosa
7.00E+05
0,00E+00
O.OOE+00
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
C. albicans
1.60E+05
l,50E+04
4.00E+03
2,20E+02
O.OOE+OO
O.OOE+OO
0,00E+00
ПРОЙДЕН
A. niger
7.00E+04
6.00E+04
2.50E+04
l,90E+04
1.90E+02
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
182
ХРАНЕНИЕ: 2-8°С
S. aureus
1.70E+06
0.00E+00
O.OOE+00
O.OOE+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
E coli
1J0E+06
0,00E+00
O.OOE+00
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
Ps. aeruginosa
7.00E+05
0.00E+00
O.OOE+OO
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
C. albicans
З.ООЕ+05
2,10E+04
1.90E+03
3.00E+03
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
A niger
4,OOE+05
5,00E+03
2,40E+03
3,00E+03
O.OOE+OO
0,00E+00
0,00E+00
ПРОЙДЕН
182
ХРАНЕНИЕ: 40°С
5. aureus
l,50E+06
0.00E+00
0,00E+130
O.OOE+00
0,OOE+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
i. coil
1Д0Е+06
0.00E+00
C00E+00
O.OOE+OO
0,OOE+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
's. aeruginosa
6.00E+05
0.00E+00
0.00E+00
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OG
ПРОЙДЕН
C. albicans
7.00E+05
3.00E+04
3.00E+03
7.00E+03
O.OOE+OO
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
A. niger
7.00E+05
6.00E+03
2.70E+03
1/70E+03
1.20E+02
O.OOE+OO
O.OOE+OO
ПРОЙДЕН
(J) Исследования высвобождения тестируемого компонента через синтетические мембраны.
На фиг. 3 проиллюстрирована зависимость между концентрациями имиквимода, присутствующего в композиции, и высвобожденным количеством. Это подтверждается результатами, представленными на фиг. 4, и соответствующим статистическим анализом, из которого видно, что чем выше концентрация имиквимода в композиции, тем больше высвобождение имиквимода. Однако композиция 183 (3,75% мас./мас. имиквимода) дает статистически (при уровне достоверности 95%) большее совокупное высвобождение имиквимода при сравнении с 2,5% мас./мас. композициями. Все композиции 5% мас./мас., т.е. партия крема Aldara(r) (имиквимод 5%), партия крема Graceway Aldara(r) (имиквимод 5%) и крем в пакетиках Aldara(r) (имиквимод 5%) обеспечивали значительно (р <0,05) большие количества имиквимода, высвобождаемые в течение 3 ч, по сравнению с композициями имиквимода 1, 2,5 и 3,75% мас./мас. Не существует статистического различия (р> 0,05) в общем совокупному количестве имиквимода, высвобождаемом из любой из 3,75% мас./мас. композиций имиквимода; аналогично, нет статистического различия (р> 0,05) для 2,5% мас./мас. композиций имиквимода.
Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень): среднее общее совокупное количество, высвобожденное (мкг/см2) через 3 ч (по результатам, представленным на фиг. 3):
Источник DF Композиция 12 Ошибка Итого S = 609,4
86439222 14484370 100923592 : 85,65% R-Sq (adj) = 81,23%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Уровень N
Среднее
Стандартное отклонение
Aldara ЗМ 5%
5332,8
734,2
Aldara, пакетик
4605,5
626,9
1862,8
185,9
250
1845,6
206,4
182
3161,3
774,9
195
3046,2
988,2
123
2094,9
674,6
125
2134,1
369,0
256
2918,7
59,5
197
2766,0
929,1
183
3453,2
564,4
MedPharm Aldara
4813,3
660,7
257%
586,9
170,2
-*---)
--*--)
(-*-) (-*-) (-*-> (-*-) (-*--) (-*--)
(---*")
3000
6-*-)
(--*-)
<(tm)*-)
4500
Объединенное стандартное отклонение = 609,4.
Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень): среднее общее совокупное количество, высвобожденное (мкг/см2) через 3 ч для каждой концентрации имиквимода в тестированных композициях (по результатам, представленным на фиг. 4):
Источник Композиция Ошибка Итого
48 51
83957708 16965878 100923586
27985903 353456
79,18
0,000
S = 594,5
R-Sq =
83,19%
R-Sq (adj) = 82,14%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Стандарт-
Уро-
Сред-
ное от-
вень
нее
клонение
586,9
170,2
2,50%
1984,4
389,9
3,75%
3069,1
702,3
5,00%
4917,2
689,4
1500
(-*¦)
(*-)
3000
4500
Объединенное стандартное отклонение = 594,5.
Данные скорости высвобождения, представленные в табл. 32, показывают, что чем выше количество имиквимода в композиции, тем больше скорость его высвобождения. Аналогично результатам общего проникшего количества отсутствует статистическая разница (р> 0,05) между результатами для 2,5% мас./мас. композиций имиквимода (табл. 32 и фиг. 12) и 3,75% мас./мас. композиций имиквимода (табл. 32 и фиг. 13). См. также фиг. 11 и 14.
Таблица 32
Сравнение среднего потока имиквимода (мкг/см2) в течение 3 ч при проведении тестов высвобождения через мембрану (среднее + стандартное отклонение, где N=4), которые представлены как функция времени от 15 мин до 3 ч
Поток /время
Композиции
Среднее ± стандартное отклонение
Graceway Aldara(r) 5% ИМИКВИМОД
3720,65 ± 569,38
Неупакованный крем ЗМ Aldara(r) 5% имиквимод
3873,38 ±479,64
Крем в пакетиках ЗМ Aldara(r) 5% имиквимод
3319,56 ±494,32
257(1%)
504,40 ± 148,43
123 (2,5%)
1539,39 ±482,36
250 (2,5%)
1396,68 ±173,65
125 (2,5%)
1592,98 ±324,51
110 (2,5%)
1518,29 ± 151,17
182 (3,75%)
2410,03 ±599,08
195 (3,75%)
2310,06 ±597,59
256 (3,75%)
2424,87 ± 28,09
197 (3,75%)
2116,53 ±723,60
183 (3,75%)
2516,84 ±357,41
Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень): среднее количество имиквимода (мкг/см2), высвобожденного в течение 3 ч при проведении тестов высвобождения через мембрану (среднее ± стандартное отклонение, где n=4), которое представлено как функция времени от 15 мин до 3 ч (по результатам, приведенным в табл. 32):
SS MS F Р
45353042 3779420 19,05 0,000
39 77392670 198443
51 53092309 R-Sq = 85,42% R-Sq (adj) = 80,94%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
дарт-Сред- ное нее откло
нение
(--*-)
(---*-)
(-*---)
(-*-)
(-*-)
(--*--) (--*--)
-+" 2400
<-*--) (-¦--)
+.-.
3600
Объединенное стандартное отклонение = 445,5. Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Сравнение среднего количества имиквимода, которое высвобождается (мкг/см2) в течение 3 ч в случае использования крема 3М Aldara(r) 5% имиквимод, 1 кг партия, крема 3М Aldara(r) 5% имиквимод, в пакетиках, крема Graceway Aldara(r) 5% имиквимод, 1 кг партия и композиции 257 - 1% композиции имиквимода (среднее + стандартное отклонение, где n=4) - см. фиг. 11:
Источник DF SS MS F P
Композиция 3 57378855 19126285 54,74 0,000
Ошибка 12 4192460 349372
Итого 15 61571315
S = 591,1 R-Sq= 93,19% R-Sq (adj) = 91,49%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Уровень ЗМ
Aldara(r)
Aldara, пакетик MedPharm Aldara U2F 1%
Среднее
Стандартное отклонение
4 5332,8 734,2
660,7 170,2
4 4605,5 626,9
4813,3 586,9
1600
Объединенное стандартное отклонение = 591,1. Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Сравнение среднего количества имиквимода, которое высвобождается (мкг/см2) за 3 ч в случае использования 2,5% композиций имиквимода: 123, 250, 125 и 110 (среднее + стандартное отклонение, где п=4) - см. фиг. 12:
Источник DF SS
Композиция 3 274778
Ошибка 12 2004990
Итого 15 2279769
S = 408,8 R-Sq = 12,05% R-Sq (adj) = 0,00%
MS F Р
91593 0,55 0,659 167083
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
1862,8 1845,6 2094,9
Уровень N Среднее
GW002 OW008 GW037
Стандартное
отклонение
185,9
206,4
674,6
GW039 4 2134,1 369,0
1500 1800 2100
2400
Объединенное стандартное отклонение = 408,8.
Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень): Сравнение среднего количества имиквимода, которое высвобождается (мкг/см2) за 3 ч в случае использования 3,75% композиций имик-вимода: 182, 195, 256, 197 и 183 (среднее + стандартное отклонение, где n=4) - см. фиг. 13:
Источник DF SS MS F P
Композиция 4 1084063 271016 0,49 0,743
Ошибка 15 8286917 552461
Итого 19 9370981
S = 743,3 R-Sq = 11,57% R-Sq (adj) = 0,00%
Уровень
Среднее
Стандартное отклонение
GW030
3161,3
774,9
GW033
3046,2
988,2
GW040
2918,7
59,5
GW041
2766,0
929,1
GW042
3453,2
564,4
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
С * )
( * )
2400 3000 360О 4200
Объединенное стандартное отклонение = 743,3.
Как указано для фиг. 14 в разделе "Краткое описание чертежей", фиг. 14 иллюстрирует сравнение среднего количества имиквимода, которое высвобождается (мкг/см2) за 3 ч в случае использования следующих композиций имиквимода: 2,5% (А), 3,75% (•), крем 3М Aldara(r) имиквимод, партия (¦), крем Graceway Aldara(r) имиквимод, 1 кг партия (¦) и композиция имиквимода 257 (¦) (среднее+ стандартное отклонение, где n=4).
На основании этих результатов в можно сделать вывод, что чем больше количество имиквимода в композиции, тем быстрее и больше высвобождение общего количества имиквимода, что указывает на то, что высвобождаемое количество и скорость высвобождения из композиций зависят от концентрации.
(K) Исследование проникновения сквозь кожу in vitro.
(1) Однородность.
Вначале получали композиции (партиями около 100 г), а затем смешивали их с меченым радиоактивным изотопом материалом. Партии готовили, пропуская добавление около 1,38 г изостеариновой кислоты, которую добавляли с меченым радиоактивным изотопом имиквимодом. Однородность испытываемых композиций - см. табл. 33 - измеряли, как описано в разделе "Контроль однородности" (см. выше). Все композиции отвечали критерию ( <10% CV).
Таблица 33
Однородность радиоактивности для композиций имиквимода
Композиция
%CV
Крем Graceway Aldara(r) 5% имиквимод
0,93
Крем ЗМ Aldara(r) 5% имиквимод
1,50
182
0,80
195
2,39
256
1,17
197
0,07
183
1,54
110
0,71
250
2,53
123
1,89
125
1,53
126
2,55
257 (1%)
2,30
(2) Исследование с использованием элемента Франца.
Приведенные в табл. 34 данные указывают фактическое количество имиквимода, полученного из разных матриц при использовании различных композиций. Соответствующие графики приведены на фиг. 5. Фиг. 6 иллюстрирует общее количество имиквимода из разных композиций, полученное из эпи-
дермиса, дермы и приемника жидкости вместе взятых.
Единственными данными, исключенными из приведенных в табл. 34, на фиг. 5 и 6, являются очевидные выбросы, связанные с дефектами клеток.
Средние данные для композиций 5, 1, 3,75 и 2,5% мас./мас., указывающие количество имиквимода, полученного из неабсорбированной фракции в роговом слое, эпидермисе, дерме и приемнике жидкости, вместе взятых, приведены на фиг. 7 Эти данные показывают, что существует линейная зависимость высвобождения дозы между количеством нанесенного имиквимода и количеством имиквимода, полученного из каждой из матриц. В табл. 35 приведены данные стабильности калибровочных стандартов в использованной жидкости приемника, а в табл. 36-40 - статистический анализ.
Табл. 36-40. Статистический анализ количества имиквимода, полученное после исследования баланса масс.
Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Количество имиквимода, который был получен (восстановлен) после исследования баланса масс из жидкости приемника (по результатам, представленным на фиг. 5), указано в табл. 36.
Источник CI
Ошибка Итого
DF 14
52 64
0,12075 0,28455 0,40530
0,01006 0,00547
F P 1,84 0,066
S = 0,07397 R-Sq = 29,79% R-Sq (adj) = 13,59%
Индивидуальные 95% ДИ для средних
значений на основе объединенных
Стандартное отклонение
стандартных отклонений
+ + + +
Уровень N Среднее ЗМ
4 0,05250 0,05909
Aldara(r)
-¦) ----)
С--
0,00000 0,00400 0,07833 0,08250 0,01200 0,02333 0,15600 0,05800 0,01750 0,00600
0,00000 0,00894 0,14400 0,14500 0,01095 0,02503 0,14064 0,06611 0,01708 0,00894
Крем имиквимода 110 2,5% 250 2,5%
( * -)
0.000 0.OS0 0.160 0.240
182 3,75%
195 3,75%
123 2,5%
125 2,5%
256 3,75%
197 3,75%
6 0,02833 0,03312
0,00577
183 3,75%
126
Крем
Graceway
Aldara(r)
5% имик-
вимод
257 (1%)
0,00500
Объединенное стандартное отклонение = 0,07397. Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Количество имиквимода, который был получен (восстановлен) после исследования баланса масс из неабсорбированной части (по результатам, представленным на фиг. 5), указано в табл. 37.
Источник DF SS MS F Р
CI 12 50777 4231 16,85 0,000
Ошибка 52 13071 251
Итого 64 63848
S = 15,85 R-Sq = 79,53% R-Sq (adj) = 74,80%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Стандарт- + + + -t--
Сред- t
Уровень N ное от-
нее
Объединенное стандартное отклонение = 15,85. Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Количество имиквимода, который был получен (восстановлен) после исследования баланса масс из Stratum corneum (рогового слоя) (по результатам, представленным на фиг. 5), указано в табл. 38.
Источник DF SS MS F Р
CI 12 21479 1790 6,72 0,000
Ошибка 52 13848 266
Итого 64 35327
S = 16,32 R-Sq = 60,80% R-Sq (adj) = 51,75%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Стандартное отклонение
(--*-) (-*---) (--*-) (-•-) (--*--) (-*-) (-*-) (-*-) (-*-) (-*-)
-4 У +-
0 25 50
(-*-)
"+- 75
Объединенное стандартное отклонение = 16,32. Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Количество имиквимода, который был получен (восстановлен) после исследования баланса масс из эпидермиса (по результатам, представленным на фиг. 5), указано в табл. 39.
Источник DF SS MS F P
CI 12 187,78 15,65 3,26 0,002
Ошибка 52 249,79 4,80 Итого 64 437,57
S = 2,192 R-Sq = 42,91% R-Sq (adj) = 29,74%
Уровень N Среднее Стандартное
отклонение
ЗМ 4 6,600 3,823
Aldara(r) 5% Крем имиквимода
110 2,5% 6 3,248 1,717 250 2,5% 5 2,350 1,514
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
+ + + V-
(-.__)
С *-.)
( *-)
Уровень
Сред-
Стандарт-
нее
ное откло-
нение
182 3,75%
3,643
2,083
195 3,75%
7,055
4,580
123 2,5%
4,196
3,782
125 2,5%
1,123
1,039
256 3,75%
1,990
1,588
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
( *-)
( *.__)
(--*-)
( *-)
( ¦")
( .-)
(---*-)
( *-)
( . )
197 3,75% 5 2,208 0,797
183 3,75% 4 3,260 1,053
126 5 2,360 0,903
Graceway 6 2,895 1,752
Aldara(r)
Крем 5% 4 0,415 0,273
имиквимо-
257 (1%)
Объединенное стандартное отклонение = 2,192.
Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Количество имиквимода, который был получен (восстановлен) после исследования баланса масс из дермы (по результатам, представленным на фиг. 5), указано в табл. 40.
Таблица 40
Источник
F P
340,72
28,39
3,29 0,001
Ошибка
448,34
8,62
Итого
789,06
S = 2,936
R-Sq
= 43,18%
R-Sq (adj)
= 30,07%
Индивидуальные 95% ДИ для средних
значений на основе объединенных стан-
дартных отклонений
Стандартное + + h +~"
Уровень N Среднее / "
отклонение
( . >
ЗМ 4 3,960 0,825 (- * )
Aldara(r)
5% Крем имиквимода
110 2,5% 6 2,323 1,068 250 2,5% 5 1,164 0,663 182
6 6,937 5,445
3,75% 195
4 2,473 1,733
3,75%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Объединенное стандартное отклонение = 2,936.
Результаты, представленные на фиг. 6, показывают, что доставка имиквимода в жидкость приемника, эпидермис и дерму, объединенная для композиций 182, 195 и 256, аналогична крему Aldara(r) (имиквимод 5%) при сравнении средних значений. Что касается статистического анализа, нет значительных статистических различий (р> 0,05) между композициями 110 (2,5%), 126 (2,5%), 123 (2,5%), 182, (3,75%), 195 (3,75%), 256 (3,75%), 197 (3,75%) и 183 (3,75%) по сравнению с кремом Aldara(r) (имиквимод 5%) в количестве имиквимода, полученном из жидкости в приемнике, эпидермиса и дермы вместе взятых.
В табл. 41 приведен статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Общее количество имиквимода, который был получен (восстановлен) для каждой из композиций из жидкости приемника, эпидермиса и дермы вместе взятых (по результатам, представленным на фиг. 6.
Источник DF SS MS F Р
CI 12 340,72 28,39 3,29 0,001
Ошибка 52 448,34 8,62
Итого 64 789,06
S = 3,819 R-Sq = 43,05% R-Sq (adj) = 29,91%
Уровень
Среднее
Стандартное отклонение
257 (1%)
1,958
2,357
110 2,5%
5,572
2,706
250 2,5%
3,524
1,445
123 2,5%
6,010
4,296
125 2,5%
2,663
0,837
126 2,5%
6,804
3,538
182 3,75%
10,662
6,441
195 3,75%
9,608
5,392
256 3,75%
11,180
5,770
197 3,75%
4,800
1,749
183 3,75%
8,388
3,666
Крем
Graceway Aldara(r) 5%
5,682
2,671
имиквимод
257 (1%)
10,613
4,211
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
( * )
( * )
{ * )
( * )
( *- )
( * )
Объединенное стандартное отклонение = 3,819.
Результаты, представленные на фиг. 7, и статистический анализ в табл. 42-46 показывают, что существует четкая пропорциональная дозе зависимость между количеством имиквимода, полученного из каждой из матриц, и концентрацией имиквимода в композициях для непоглощенной части и рогового слоя. Тенденция этих данных также наблюдается в случае эпидермиса (по отношению к средним значениям в статистическом анализе).
В табл. 42-46 приведен статистический анализ общего количества имиквимода, полученного из каждой из матриц (1, 2,5, 3,75 и 5% мас./мас. композиции).
Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Общее количество имиквимода, который был получен (восстановлен) при указанной концентрации имиквимода из каждой из матриц неабсорбированной дозы (по результатам, представленным на фиг. 7) в
табл. 42.
Источник
F P
44198
14733
35,53 0,000
Ошибка
25293
415
Итого
69491
S = 20,36
R-Sq
= 63,60%
R-Sq (adj)
= 61,81%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Г/о
2,5%
3,75%
Уровень N Среднее
4 28,88
27 64,08
24 90,75
10 129,33
Стандартное
отклонение
9,20
16,24
22,48
26,99
(-*-)
(...)
(-*---)
105
140
Объединенное стандартное отклонение = 20,36. Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Общее количество имиквимода, который был получен (восстановлен) при указанной концентрации имиквимода из каждой из матриц рогового слоя (по результатам, представленным на фиг. 7) в табл. 43.
Таблица 43
Источник DF SS MS
С1 3 19744 6581
Ошибка 61 15583 255
Итого 64 35327
S= 15,98 R-Sq = 55,89%
F Р 25,76 0,000
R-Sq (adj) = 53,72%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Стандартное -+ + +-
Уровень N Среднее ^ * ^
отклонение
4 12,49 7,49
(-*-) (-*--)
25 50
(--*-)
2,5% 27 31,34 12,57
3,75% 24 43,74 15,85
5% 10 78,22 24,79
Объединенное стандартное отклонение = 15,98. Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Общее количество имиквимода, который был получен (восстановлен) при указанной концентрации имиквимода из каждой из матриц эпидермиса (по результатам, представленным на фиг. 7) в табл. 44.
Источник
F P
55,25
18,42
2,94 0,040
Ошибка
382,32
6,27
Итого
437,57
S = 2,504
R-Sq
= 12,63%
R-Sq (adj)
= 8,33%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Уровень N Среднее
1% 4 0,415
2,5% 27 2,621
3,75% 24 3,505
5% 10 4,37
Стандартное
отклонение
0,273
2,137
2,729
3,200
2.5
0.0
-)
(-*--)
(--*---)
(-*-)
-+ +-
5.0
7.5
Объединенное стандартное отклонение = 2,504. Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Общее количество имиквимода, который был получен (восстановлен) при указанной концентрации имиквимода из каждой из матриц дермы (по результатам, представленным на фиг. 7) в табл. 45.
Таблица 45
Источник
F P
147,4
49,1
4,67 0,005
Ошибка
641,7
10,5
Итого
789,1
S = 3,243
R-Sq
= 18,68%
R-Sq (adj)
= 14,68%
Уровень N Среднее 1% 4 1,533
Стандартное
отклонение
2,099
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
( * )
2,5% 3,75%
27 2,223 24 5,407
1,974 4,694
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Уровень N Среднее
Стандартное
отклонение
.+ +_
( *
0.0 2.5
5.0 7.5
10 3,239
1,502
Объединенное стандартное отклонение = 3,243 Статистический анализ ANOVA (95% доверительный уровень).
Общее количество имиквимода, который был получен (восстановлен) при указанной концентрации имиквимода из каждой из матриц жидкости приемника (по результатам, представленным на фиг. 7) в табл. 46.
Таблица 46
Источник DF SS MS F Р
О 3 0,07047 0,02349 4,28 0,008
Ошибка 61 0,33483 0,00549
Итого 64 0,40530
S = 0,07409R-Sq = 17,39%R-Sq (adj) = 13,32%
Индивидуальные 95% ДИ для средних значений на основе объединенных стандартных отклонений
Уровень N Среднее Стандартное <
отклонение
0,00500
0,00577
2,5%
0,00926
0,01542
3,75%
0,08083
0,11632
0,03800
0,04392
Объединенное стандартное отклонение = 0,07409.
В приведенных ниже таблицах 47-59 подытожены результаты для композиций 126, 182 и Pbo4.
Таблица 47
Стабильность имиквимода в композициях. Процент имиквимода, получаемого из композиций, в сравнении с теоретическим, при хранении композиций при 25 и 40°С в течение 6 месяцев
Ком-
по-
зици
t = 0 Ч
t = 1 мес.
t = 2 мес.
t = 3 мес.
t = 6 мес.
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
182
96,76 ±0 25
102,01 ±0,01
98,46 ±0,15
99,00 ±0,12
98,07 ±0,10
101,48 ±0,27
104,39 ± 1,55
102,91 ± 1,16
99,12 ±0,45
РВ04
126
102,37 ±0,58
102,84 ±0,45
104,11
±0,04
100,02 ±0,95
101,32 ±040
99,28 ±3,25
98,43 ±0,55
101,95 ±0,37
103,02 ± 1,89
Стабильность имиквимода в композициях. Идентификация имиквимода
при хранении композиций при 25 и 40°C в течение 6 месяцев
(с подтверждением ВЭЖХ)
Стабильность бензилового спирта в композициях. Количество бензилового спирта, получаемого из композиций при их хранении при 25 и 40°C в течение 6 месяцев
Композиции
t=04
t = 1 мес.
t = 2 мес.
t = 3 мес.
t = 6 мес.
25°С
40°С
25°С
40°С
25СС
40°С
25СС
40°С
182
2,17 ± 0,00
2,17 ± 0,00
1,95 ± 0,01
2,11 ± 0,04
1,97 ± 0,00
1,94 ± 0,01
1,82 ± 0,04
1,85 ± 0,03
1,48 ± 0,05
РВ04
1,93 ± 0,02
1,83 ± 0,06
1,90 ± 0,03
1,91 ± 0,01
1,53 ± 0,00
1,81 ± 0,01
1,39 ± 0,01
1,71 ± 0,01
1,08 ± 0,02
126
2,00 ± 0,02
2,02 ± 0,01
1,89 ± 0,01
1,86 ± 0,02
1,65 ± 0,02
2,00 ± 0,04
1,70 ± 0,04
2,01 ± 0,03
1,55 ± 0,02
*Результаты не приведены, поскольку крутящий момент был вне диапазона (в связи с низкой вязкостью) вискозиметра Брукфильда при использовании настроек и шпинделя, которые использовались для всех других образцов. Исследовали другие шпиндели и настройки, однако результаты значительно отличались от предыдущих. ** Зарегистрированные измерения отсутствуют.
Таблица 59
Идентификация 4-гидрокси имиквимода при хранении
композиций при 25 и 40°C в течение 6 месяцев (с подтверждением ВЭЖХ при 318 нм)
Композиции
t = 0
t = 1 мес.
t = 2 мес.
t = 3 мес.
t = 6 мес.
25°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
182
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
РВ04
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
NMT
126
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае/
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
мае
Пример 24.
Два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования фазы 3 эффективности и безопасности применения крема имиквимода 2,5 и 3,75% при лечении бородавок на наружных половых органах
В примере 24 описано исследование непродолжительного курса лечения с применением более низких концентраций имиквимода с целью повышения частоты нанесения. Более низкие концентрации ими-квимода должны обеспечить возможность ежедневного применения, так что непродолжительный курс лечения (до 8 недель лечения) приведет к адекватному уровню устранения бородавок на наружных половых органах/в перианальной области.
В программе разработки клинического использования композиций с более низким содержанием имиквимода будут исследованы группы пациентов, аналогичные тем, которые были изучены в рамках программы разработки Aldara(r). Помимо более низкого содержания, основным изменением является сам курс лечения, поскольку лечение кремами имиквимода 2,5 и 3,75% будет проводиться один раз в день ежедневно в течение не более 8 недель, а не согласно одобренному в настоящее время курсу лечения кремом Aldara(r) с применением его 3 раза в неделю в течение до 16 недель. Композиции с различным содержанием будут оцениваться по сравнению с плацебо для определения соотношения пользы и риска для каждой их схем лечения.
Цель исследования.
Основная цель исследования согласно данному примеру состояла в сравнении эффективности и безопасности крема 2,5% имиквимода и 3,75% имиквимода с плацебо при лечении бородавок на наружных половых органах (EGW) путем нанесения крема один раз в день ежедневно в течение до 8 недель.
Вторая цель этого исследования состояла в получении информации о рецидивах EGW.
Описание исследования.
Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы 3 применения крема имиквимода 2,5 и 3,75% при лечении EGW. Были изучены два исследовательских лечения: применение крема 2,5% имиквимода один раз в день в течение не более 8 недель и крема 3,75% имиквимода один раз в день в течение не более 8 недель. Исследование предусматривало посещение для первоначальной оценки и период оценки, включающий период лечения продолжительностью максимум 8 недель и период без лечения продолжительностью максимум 8 недель. Пациенты, у которых в конце исследования (EOS) наблюдали полное устранение бородавок, участвовали в последующем наблюдении на предмет рецидивов на протяжении максимум 12 недель. В период оценки за пациентами наблюдали до полного устранения всех бородавок. Пациенты, у которых определяли полное устранение бородавок в любой момент времени до посещения в неделю 16, начинали участие в последующем наблюдении на предмет рецидива в течение максимум 12 недель. Общая продолжительность исследования составляет не более 28 недель от момента рандомизации.
Рандомизировали около 450 пациентов с количеством бородавок на наружных половых органах/в перианальной области по меньшей мере от 2 до 30. Пациенты проходили первоначальную оценку для определения возможности участия в исследовании в течение 4 недель до рандомизации. В период первоначальной оценки регистрировали историю болезни, в том числе данные о бородавках на наружных половых органах/в перианальной области, а также демографические данные, включая пол, возраст и расу. Кроме того, для каждого пациента проводили физическое обследование, в том числе основные показатели жизнедеятельности, и лабораторные исследования показателей безопасности. При наличии клинических показаний в некоторых случаях проводили тесты на заболевания, передаваемые половым путем (STD). Пациенты с положительным результатом теста на STD могли участвовать в исследовании, если пор остальным показателям они соответствовали критериям включения/исключения. Для женщин проводили осмотр органов малого таза/мазок по Папаниколау, за исключением случаев наличия нормального (отрицательного) результата мазка, проведенного в течение 6 месяцев до включения в состав участников исследования.
Прошедших квалификационный отбор лиц рандомизировали в одну из 3 групп лечения: крем 2,5% имиквимода, крем 3,75% имиквимода и плацебо. Пациенту наносили исследуемый крем раз в день ежедневно в течение максимум 8 недель. Пациентов стратифицировали по полу и рандомизировали в группы лечения с соотношением 2:2:1 в пользу лечения с использованием активного вещества. Пациентов осматривали каждые 2 недели в течение до 16 недель, в зависимости от показателей устранения всех имевшихся в начале и новых бородавок.
В период оценки пациенты наносили исследуемый крем на определенную область лечения в течение максимум 8 недель. Если у пациента не наблюдали полного устранения бородавок к моменту посещения в неделю 8 (конец лечения, EOT), за пациентом наблюдали в течение еще (максимум) 8 недель. Пациенты, у которых определяли устранение всех бородавок в любой момент времени до недели 16, выполняли процедуры, предусмотренные для посещения в конце исследования (EOS) и немедленно начинали участие в последующем наблюдении на предмет рецидива. В период последующего наблюдения пациентов осматривали каждые 4 недели в течение до 12 недель или до повторного появления бородавок. Кремы 2,5 и 3,75% имиквимода, используемые в данном примере 24, имеют такой же состав, как кремы 2,5 и 3,75% имиквимода, которые использовались в исследованиях EGW, описанных в примерах 23-26, приведенных в заявке на патент США, серийный № 12/636613, поданной 11 декабря 2009 г. и включенной в описание по всей ее полноте путем ссылки.
Проводили клинические оценки, включая подсчет количества бородавок, оценку местных кожных реакций, регистрацию неблагоприятных явлений (АЕ) и сопутствующего лечения. Также проводили лабораторные исследования показателей безопасности перед лечением и при посещении в конце исследования.
Номер исследования: GW01-0805.
Крем 2,5% имиквимода и 3,75% имиквимода с плацебо при лечении EGW путем нанесения крема один раз в день ежедневно в течение до 8 недель. Вторая цель этого исследования состояла в получении информации о рецидивах EGW.
Методология.
Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование проводилось для сравнения эффективности и безопасности крема 2,5% имиквимода и 3,75% имиквимода с плацебо при лечении EGW. Исследование предусматривало посещение для первоначальной оценки и период оценки, включающий период лечения продолжительностью максимум 8 недель и период без лечения продолжительностью максимум 8 недель. Пациенты, у которых определяли полное устранение бородавок в конце исследования (EOS), начинали участие в последующем наблюдении на предмет рецидива в течение максимум 12 недель. Общая продолжительность исследования составляла не более 28 недель от момента рандомизации.
Пациентов, которых признавали годными для участия в период первоначальной оценки, стратифицировали по полу и случайным образом распределяли в соотношении 2:2:1 в группы, использующие крем 2,5% имиквимода, 3,75% имиквимода или плацебо. Для пациентов составляли график посещений: 1 посещение для первоначальной оценки перед исследованием, а затем - посещения каждые 2 недели в течение до 16 недель, в зависимости от показателей устранения всех имевшихся в начале и новых бородавок. В период оценки пациенты наносили исследуемый крем на определенную область лечения в течение максимум 8 недель. Если у пациента не наблюдали полного устранения бородавок к моменту посещения в неделю 8 (конец лечения, EOT), за пациентом наблюдали в течение еще (максимум) 8 недель. Пациенты, у которых определяли устранение всех бородавок в любой момент времени до недели 16, выполняли процедуры, предусмотренные для посещения в конце исследования (EOS) и немедленно начинали участие в последующем наблюдении на предмет рецидива. В период последующего наблюдения пациентов осматривали каждые 4 недели в течение до 12 недель или до повторного появления бородавок.
Проводили клинические оценки, включая подсчет количества бородавок, оценку местных кожных реакций (LSR), регистрацию неблагоприятных явлений (АЕ) и сопутствующего лечения. В некоторых центрах в определенные посещения фотографировали область лечения.
Также проводили лабораторные исследования перед лечением и при посещении в конце исследования с целью оценки безопасности.
Примечание: В любой момент времени на протяжении периода оценки (т. е. в любое время после посещения 2) пациенты, у которых наблюдали устранение всех бородавок, завершали участие в периоде оценки и могли начать участие в периоде последующего наблюдения на предмет рецидива.
Схемы исследований схематически представлены в табл. 60 и 61.
Обсуждение схемы исследования, в том числе выбора контрольных групп.
Данное исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многоцентровым исследованием. Для оценки действия имиквимода при лечении EGW в исследование была включена плацебо-контрольная группа. Исследуемые препараты были идентичными, за исключением того, что в креме плацебо отсутствовал имиквимод. Кроме того, в препаратах с активным веществом концентрация имиквимода составляла 2,5 или 3,75%.
Схема двойного слепого исследования, в соответствии с которой данные об используемом креме были скрыты от пациентов, исследователей и всех лиц, участвующих в проведении исследования, мониторинге и сборе данных, была выбрана для того, чтобы обеспечить объективную оценку исследуемых препаратов. Сравнение каждой группы лечения имиквимодом с группой плацебо обеспечивает объективную проверку действия имиквимода.
8-недельный период лечения был выбран на основе данных использования крема Aldara(r) для лечения EGW, согласно которым продолжительность лечения свыше 8 недель наблюдалась редко. Пациенты, у которых не наблюдали устранения бородавок в период лечения, проходили наблюдение в течение дополнительного периода без лечения продолжительностью до 8 недель. После обнаружения устранения бородавок в любой момент времени в ходе исследования пациентов наблюдали в рамках 12-недельного периода последующего наблюдения, чтобы определить, не появились ли EGW вновь.
Выбор генеральной совокупности для исследования.
К участию в исследовании планировалось привлечь примерно 450 пациентов в соотношении 2:2:1: приблизительно по 180 в каждой группе лечения препаратом с активным веществом и 90 - в группе плацебо. В исследовании приняли участие 45 исследовательских центров в Соединенных Штатах Америки (США), однако 2 центра не включили в исследование ни одного участника. Каждый исследовательский центр мог привлечь к участию в исследовании не более 30 лиц. Набор участников исследования был прекращен во всех центрах, как только был достигнут целевой показатель общего количества участников.
Критерии включения.
Пациенты могли принять участие в исследовании, если они отвечали следующим критериям включения.
1. Готовность и способность дать информированное согласие; для лиц младше 18 лет письменное информированное согласие должен был дать один из родителей/законный опекун, а пациент должен был представить письменное согласие в соответствии с местными нормативными документами.
2. Возраст не менее 12 лет на момент первоначальной оценки.
3. Готовность и способность принять участие в исследовании амбулаторно, часто посещать исследовательский центр во время лечения и в период последующей оценки, а также соблюдать все требования исследования.
4. Диагноз бородавок на наружных половых органах/в перианальной области в количестве по меньшей мере от 2 до максимум 30 бородавок, расположенных в одной или нескольких из следующих анатомических областей.
Для обоих полов: пах, промежность и перианальная область.
Для мужчин: головка полового члена, пенис, мошонка и крайняя плоть.
Для женщин: вульва.
5. Общая площадь бородавок не менее 10 мм2.
6. Признаны здоровыми по результатам изучения истории болезни, физикального обследования, а также данных лабораторных исследований показателей безопасности;
7. Для женщин детородного возраста - отрицательный результат теста сыворотки на беременность при первоначальной оценке и отрицательный результат теста мочи на беременность перед рандомизацией, а также готовность использовать эффективные средства контрацепции.
8. Готовность мужчин-участников и мужчин-партнеров женщин-участниц исследования использовать презервативы при половых актах в период исследования.
5.
Критерии исключения.
Пациенты исключались из исследования, если они отвечали любому из перечисленных критериев.
1. Проходили местное и/или деструктивное лечение бородавок на наружных половых органах в течение 4 недель (в течение 12 месяцев для имиквимода и в течение 12 недель - для синкатехинов) перед зачислением (т. е. посещением для рандомизации);
2. Проходили одно из перечисленных видов лечения в указанные периоды времени перед зачислением.
Лекарство/Лечение
Период выведения
Любые коммерчески доступные или исследуемые вакцины против HPV
12 месяцев
Имиквимод
12 месяцев
Синкагехины (Veregen(r))
12 недель
Интерферон/ индуктор интерферона
4 недели
Цитотоксические средства
4 недели
Иммуномодуляторы или иммуносупрессивное лечение
4 недели
Принимаемые перорально противовирусные препараты (за исключением принимаемого перорально ацикловира и связанных с ациклови-ром препаратов для подавляющего лечения или лечения при обострении герпеса; или осельгамивира для профилактики или терапии при обострении гриппа)
4 недели
Местные противовирусные препараты (в т.ч. применяемые местно ацикловир и связанные с ацикловиром препараты), применяемые в области бородавок
4 недели
Подофиллотоксин/ Подофилокс, применяемые в области бородавок
4 недели
Перорально и парентерально вводимые кортикостероиды (ингаляци-онно/ интраназально вводимые стероиды допускаются)
4 недели
Любые отпускаемые по рецепту препараты для местной терапии в области бородавок
4 недели
Дерматологические/ косметические процедуры или хирургические операции в области бородавок
4 недели
3. Наличие подтверждений (физических или лабораторных) клинически значимых или нестабильных заболеваний и/или каких-либо состояний, которые могут повлиять на реакцию на исследуемое лечение или изменить естественное состояние EGW.
4. Участие в настоящее время в другом клиническом исследовании или завершение участия в другом клиническом исследовании с использованием исследуемого препарата или устройства в течение последних 4 недель.
5. Наличие известной или действующей химической зависимости или алкоголизма по оценке исследователя.
6. Наличие известной аллергии на исследуемый препарат или дополнительные вещества, содержащиеся в исследуемом креме.
7. Наличие иммунодепрессии в настоящее время или в анамнезе.
8. Запланированное хирургическое вмешательство, которое приведет к прерыванию исследуемого лечения.
9. Наличие сексуальных партнеров, которые в настоящее время проходят одобренное или экспериментальное лечение EGW.
10. Наличие злокачественных опухолей или рецидивирующих злокачественных опухолей в области половых органов или области лечения.
11. Наличие нелеченых или нестабильных генитальных инфекций (кроме остроконечных бородавок).
10.
12. Наличие любого из следующих условий:
известное инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
имеющийся в настоящее время или в анамнезе высокий риск заражения HPV (например, HPV 16, 18 и т.д.);
появление генитального герпеса в области бородавок в течение 4 недель до зачисления;
внутренние (ректальные, в уретре, влагалище/шейке матки) бородавки, которые требуют лечения, или лечение которых проводилось;
дерматологические заболевания (например, псориаз) или состояние кожи в области бородавок, которые могут затруднить осмотр.
13. Для женщин - клинически значимые нарушения, обнаруженные при гинекологическом осмотре, и результаты лабораторных исследований, показывающие сильную патологию (например, сильные сква-мозные поражения эпителия, умеренная или тяжелая дисплазия, плоскоклеточный рак).
14. Для женщин - беременность, кормление грудью или планируемая беременность во время исследования.
Исключение пациентов из лечения или оценки.
Пациенты могли отказаться от участия в исследовании или могли быть исключены из состава участников исследователем в любое время без каких-либо последствий в плане получаемой медицинской помощи. Любой пациент, не соответствующий критериям включения/исключения, мог быть исключен из числа участников исследования на любом этапе.
Пациентов могли исключать из числа участников исследования, если исследователь обнаруживал, что тяжесть LSR или АЕ была достаточно велика или длительна, чтобы принять решение о прекращении участия в исследовании, или пациент нуждался в лечении подозреваемой злокачественной опухоли, или в связи с другим состоянием в области лечения и вокруг нее. Если пациент прекращал участие в исследовании в связи с LSR, LSR регистрировали как АЕ, а за пациентом наблюдали до устранения АЕ согласно мнению исследователя.
Любой пациент, получивший исследуемый препарат и прекративший участие в исследовании до его завершения, должен был посетить исследовательский центр для проведения процедур EOS. Пациенты, досрочно прекратившие участие в исследовании по каким-либо причинам, не заменялись новыми участниками.
Проводимое лечение.
Исследуемыми препаратами были крем 2,5% имиквимода и крем 3,75% имиквимода. Для сравнения проводили лечение кремом плацебо. Пациенты наносили исследуемый препарат тонким слоем один раз в день ежедневно на каждую бородавку, определенную на начальном этапе, а также на новые бородавки, которые появлялись в период лечения. Для каждой из дозировок наносили максимум 1 пакет (250 мг) исследуемого препарата (250 мг 3,75% крема эквивалентно 9,375 мг имиквимода и 250 мг 2,5% крема эквивалентно 6,25 мг имиквимода). Исследуемый препарат наносили перед сном и приблизительно через 8 ч смывали мягким мылом и водой. Пациенты продолжали наносить исследуемый крем на все выявленные бородавки/области бородавок до полного исчезновения бородавок.
Исследуемые препараты - крем 2,5% имиквимода и крем 3,75% имиквимода - содержали имикви-мод, изостеариновую кислоту, бензиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полисорбат 60, сорбитан моностеарат, белый вазелин, глицерин, метилпарабен, пропилпарабен, воду очищенную и ксантановую камедь. Крем плацебо содержал те же компоненты, что и кремы с активным веществом, за исключением имиквимода.
Способ распределения пациентов по группам лечения.
Пациентов случайным образом распределяли в группы лечения в соотношении 2:2:1 (крем 2,5% имиквимода:крем 3,75% имиквимода: крем плацебо). Выбор доз в исследовании.
Одобренный режим дозирования крема Aldara(r) (имиквимод 5%) для лечения EGW - 3 раза в неделю до полного исчезновения бородавок, в течение максимум 16 недель лечения. В соответствии с данным протоколом исследовали менее продолжительный курс лечения с применением более низких концентраций имиквимода с целью повышения частоты нанесения. Более низкие концентрации имиквимода, используемые в данном исследовании, были выбраны таким образом, чтобы обеспечить возможность ежедневного применения, так что непродолжительный курс лечения (до 8 недель лечения по сравнению с 16-недельным курсом лечения Aldara) приведет к адекватному уровню устранения EGW.
Выбор дозировки для каждого пациента и время применения.
Пациентов, которые соответствовали всем критериям включения и исключения, случайным образом распределяли в соотношении 2:2:1 в 1 из 3 групп лечения (крем 2,5% имиквимода: крем 3,7% имик-вимода: или крем плацебо).
Каждая доза исследуемого препарата должна была наноситься пациентом примерно в одно и то же время суток. Чтобы уменьшить риск влияния исследуемого препарата на ежедневные гигиенические процедуры и физическую активность, исследуемый препарат было предписано наносить непосредственно перед сном.
Пациенты должны были помыть область лечения водой с мягким мылом непосредственно перед нанесением исследуемого препарата, дать области полностью высохнуть, а затем нанести исследуемый препарат один раз в день ежедневно. Пациенты должны были наносить исследуемый препарат тонким слоем на каждую бородавку, определенную на начальном этапе, а также на новые бородавки, которые появлялись в период лечения. За раз наносили не более одного пакета исследуемого крема.
Пациентов просили оставлять на теле нанесенный исследуемый крем в течение около 8 ч, желательно, в течение обычных часов сна, не мыть область лечения, не плавать, не принимать душ или ванну и не вступать в сексуальный контакт, пока исследуемый препарат нанесен на кожу. Пациенты могли смывать исследуемый крем водой с мягким мылом в любой момент времени по прошествии около 8 ч после нанесения. Пациенты должны были продолжать наносить исследуемый крем в течение максимум 8 недель, или пока исследователь не определял, что все бородавки (имевшиеся на начальном этапе и новые) полностью исчезли. Пациенты не должны были восполнять пропущенные дозы.
Периоды отдыха или временного прерывания дозирования из-за плохо переносимых местных кожных реакций допускались в процессе исследования, если исследователь или пациент (или родитель/законный опекун) решал, что применение исследуемого препарата необходимо прервать. Пациенты, временно не применявшие препарат в течение периода отдыха, должны были пройти осмотр у исследователя, прежде чем возобновить лечение исследуемым препаратом, чтобы подтвердить достаточное восстановление области лечения. Дозы, пропущенные в период отдыха, не учитывались как пропущенные дозы при оценке следования пациентом курсу лечения. График посещений и процедур в ходе исследования не подлежал изменению из-за пропущенных доз или периодов отдыха. Если пациент испытывал сильную местную реакцию в одной области лечения, но не в других областях лечения, пациент мог временно прекратить нанесение исследуемого крема на пораженный участок, продолжая наносить его на другие участки.
Лечение новых бородавок.
В период лечения новые бородавки, которые появлялись в любой из определенных протоколом анатомических областях, лечили исследуемым кремом. В период без лечения не проводили обработку ни бородавок, которые имелись на начальном этапе, ни новых бородавок (т. е. от посещения в неделю 8/ЕОТ до посещения в неделю 16).
Слепое исследование.
Данное исследование проводили как двойное слепое исследование, т. е. используемый препарат был скрыт от пациентов, исследователей и их сотрудников, а также от членов клинической исследовательской группы.
Каждый пациент получал набор для лечения на 8 недель лечения. Каждый набор для лечения содержал 4 коробки с исследуемым кремом и одну коробку на чрезвычайный случай. Каждая коробка содержала 2-недельный запас исследуемого крема. На этапе рандомизации/в посещение в день 1 каждому пациенту был присвоен рандомизационный номер. Пациенту присваивали следующий доступный в центре номер набора для лечения, начиная с наименьшего для каждого пола и далее, по порядку, до наибольшего номера.
Код рандомизации для каждого пациента был закрыт двойной отрываемой этикеткой, которая могла быть сорвана только в чрезвычайной ситуации, такой как серьезные неблагоприятные события (SAE), и только для пациента, у которого наблюдаются эти явления. Перед снятием этикетки в чрезвычайной ситуации об этом необходимо было проинформировать специалиста по мониторингу исследования или менеджерам проекта. Если код пациента был открыт, исследователь должен был оперативно задокументировать досрочное раскрытие применяемого исследуемого препарата в электронной системе форм отчетов (eCRF).
Досрочных раскрытий используемого препарата не произошло. Применяемые препараты были раскрыты приблизительно через 3 месяца после последнего контакта с пациентами, после того, как были даны ответы на все запросы о данных, а база данных - заблокирована.
Предшествующее и сопутствующее лечение.
При каждом визите изучали предшествующее и сопутствующее лечение и используемые лекарства. Для всех принимаемых препаратов регистрировали название препарата (торговую марку или родовое название), показания к применению, а также даты начала и окончания приема.
Лекарства/лечение, на которые накладываются ограничения.
Следующие лекарства, препараты и лечение, которые потенциально могут повлиять на результаты исследования, были запрещены в ходе исследования.
1. Крем 5% имиквимода (Aldara(r)).
2. Любые коммерчески доступные или исследуемые вакцины против HPV.
3. Синкатехины (Veregen).
4. Интерферон или индукторы интерферона.
5. Цитотоксические средства.
6. Иммуномодуляторы или иммуносупрессивное лечение.
7. Перорально и парентерально вводимые кортикостероиды (ингаляционно/интраназально вводи
мые стероиды допускаются).
8. Принимаемые перорально противовирусные препараты (за исключением принимаемого перо-рально ацикловира и связанных с ацикловиром препаратов для подавляющего лечения или лечения при обострении герпеса; или осельтамивира для профилактики или терапии при обострении гриппа).
9. Местные противовирусные препараты (в том числе применяемые местно ацикловир и связанные с ацикловиром препараты), применяемые в областях лечения.
10. Подофиллотоксин/Подофилокс, применяемые в области лечения.
11. Любые отпускаемые по рецепту препараты для местной терапии в областях лечения.
12. Дерматологические/косметические процедуры или хирургические операции в областях лечения. Соблюдение режима лечения.
При каждом посещении персонал исследовательского центра проводил опрос каждого пациента и просматривал дневник исследования, чтобы убедиться в том, что препарат применялся согласно инструкциям. Подсчитывали и регистрировали количество принесенных использованных и неиспользованных упаковок с исследуемым препаратом. Обнаруженные несоответствия обсуждали с пациентом. В период лечения персонал исследовательского центра продолжал инструктировать пациентов по вопросам применения препарата до тех пор, пока пациенты не демонстрировали соблюдение схемы лечения. Если в какой-то момент исследователь приходил к выводу о том, что пациент пропустил значительное количество доз (за исключением периодов отдыха) или не выполнял требования исследования, исследователь должен был обратиться к менеджеру проекта или специалисту по контролю за исследованием, чтобы рассмотреть вопрос о соблюдении пациентом схемы лечения и определить дальнейшие действия.
Переменные эффективности и безопасности.
Измеряемые показатели эффективности и безопасности
График посещений и процедур в рамках исследования приведен в таблице ниже. При каждом посещении центра пациентом заполняли первичные документы. Данные, внесенные в первичные документы, впоследствии переносились в eCRFs исследователем или назначенным лицом. По мере возможности, специалист, проводивший оценку количества EGW и LSR на начальном этапе, выполнял эти оценки в ходе последующих посещений.
В некоторых центрах, исключительно с информационными целями, фотографировали область лечения. Фотографировали только пациентов, подписавших форму согласия на фотосъемку. Пациентов младше 18 лет (19 лет в штатах Небраска, Алабама, Аляска и Вайоминг) не фотографировали. Для большинства пациентов, участвовавших в этом исследовании, фотосъемка не проводилась. Фотоаппараты, подробные инструкции о фотосъемке и необходимые материалы для фотосъемки были предоставлены исследовательским центрам компанией Canfield Scientific, Inc.
Критерии оценки.
Оценки эффективности.
Количество бородавок на наружных половых органах/в перианальной области (EGW).
К участию в исследовании допускали лиц, у которых было по меньшей мере 2 бородавки, но не более 30 бородавок в области половых органов/перианальной области согласно данным обследования на этапе первоначальной оценки и в посещение для рандомизации/день 1. При каждом посещении в рамках исследования, включая посещение для первоначальной оценки, количество бородавок, в том числе и новых, регистрировали в первичных документах и eCRF. Подсчет проводили для следующих анатомических областей.
Для обоих полов: пах, промежность и перианальная область.
Для мужчин: головка полового члена, пенис, мошонка и крайняя плоть (для обрезанных мужчин в документах отмечали область крайней плоти, как "неприменимо"). Для женщин: вульва.
Бородавки, которые были видны невооруженным глазом, учитывали при подсчете как отдельные поражения.
В случае, если края или границы некоторых бородавок не удавалось определить в связи с местными кожными реакциями, выполняли клиническую оценку количества бородавок в каждой анатомической области и регистрировали количество.
По возможности, подсчет количества бородавок на начальном этапе и при последующих посещениях выполнял один и тот же специалист.
Определение области бородавок на начальном этапе.
В ходе посещений для первоначальной оценки и рандомизации/день 1 измеряли длину и ширину каждой бородавки или скопления бородавок. К участию в исследовании допускались пациенты, у которых общая площадь бородавок составляла не менее 10 мм2. Исследователь измерял исходную общую площадь бородавок, подлежащих лечению, в мм2. Общая площадь области бородавок представляла собой сумму площадей отдельных бородавок и их скоплений. Предпочтительно, один и тот же исследователь выполнял измерения области бородавок у пациента при обоих посещениях. Если области бородавок не были непрерывными, рассчитывали суммарную площадь и регистрировали в первичных документах и
eCRF.
Лечение новых бородавок.
В период лечения новые бородавки, которые появлялись в любой из определенных протоколом анатомических областях, лечили исследуемым кремом. В период без лечения не проводили обработку ни бородавок, которые имелись на начальном этапе, ни новых бородавок (т.е. от посещения в конце лечения (EOT) до посещения в неделю 16).
Оценки безопасности.
Оценки безопасности включали: визуальные оценки местных кожных реакций (LSR) при каждом посещении после первоначальной оценки, включая временные перерывы в применении препарата (т.е. периоды отдыха), необходимые в связи с LSR; все сообщения о АЕ и SAE, их тяжести и связи с исследуемым препаратом; результаты клинических лабораторных исследований (в том числе тест мочи на беременность для женщин детородного возраста); гинекологические осмотры с взятием мазка по Папа-николау для женщин; результаты общего физикального обследования при посещении для первоначальной оценки и интеркуррентные дерматологические состояния в области лечения или вне ее.
Полная информация об определении АЕ и SAE, порядок сообщения о них, а также оценки других параметров безопасности приведены в протоколе.
Неблагоприятные явления.
Пациентам задавали косвенные вопросы о неблагоприятных явлениях (АЕ) при каждом посещении в рамках исследования. Все АЕ, возникшие в период исследования, регистрировали в соответствующей eCRF. Описание АЕ включало даты возникновения и исчезновения (продолжительность), тяжесть, связь с исследуемым или иным лечением, принятые меры (если были) и результат. Если исследователь считал это необходимым, он или она обращались к спонсору, сообщая о возникших АЕ после того, как пациент завершал участие в исследовании. Пациенты, у которых связанные с лечением АЕ или LSR не проходили к моменту завершения исследования, проходили последующее наблюдение до достижения удовлетворительного, по мнению исследователя, состояния. Для целей сообщения о АЕ период исследования определялся как период от предварительной оценки перед исследованием или с начала выполнения процедур согласно исследованию до завершения периода последующего наблюдения.
Неблагоприятное явление определялось как любое неблагоприятное медицинское проявление у пациента или участника клинического исследования, которое имело временную связь с процедурами согласно протоколу, включая введение лекарственного средства в любой дозе, но не обязательно имело причинно-следственную связь с лечением. Лабораторные показатели и результаты других диагностических процедур, которые рассматривались исследователем как клинически значимые, регистрировались как АЕ и соответствующим образом учитывались в итоговых показателях.
Местные кожные реакции не регистрировались как АЕ, если только они не выходили за пределы анатомической области лечения, требовали какого-либо медицинского вмешательства или приводили к тому, что пациент прекращал участие в исследовании. Реакции в месте нанесения, отличные от LSR (например, пузырьки, жжение, зуд, кровоточивость, болезненность и уплотнение), регистрировали как АЕ.
Тяжесть: Для описания тяжести АЕ применяли термины: легкие, умеренные и тяжелые. Эти термины определяли следующим образом.
Легкие: Пациенту известно о признаках и симптомах, но они легко переносятся.
Умеренные: Признаки и симптомы достаточно сильные, чтобы ограничить обычную повседневную деятельность пациента, но не исключить ее полностью.
Сильные: Пациент не может заниматься обычной повседневной деятельностью.
Серьезные неблагоприятные явления: Серьезным неблагоприятным явлением (SAE) считали АЕ, которое, при любой применяемой дозе, приводило к любому из следующих исходов: смерть, опасные для жизни АЕ, госпитализация в стационаре или продление текущей госпитализации, постоянная или значительная нетрудоспособность/инвалидность или врожденная аномалия/порок развития.
Явление считалось серьезным, если на основании соответствующего медицинского заключения оно угрожало пациенту и могло требовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения любого из перечисленных выше исходов.
Опасным для жизни АЕ считали АЕ, которое при любой дозе и по мнению исследователя непосредственно угрожало жизни пациента из-за возникшей реакции. Они не включали реакцию или явление, которые в случае наступления в более тяжелой форме могли бы привести к смерти пациента.
Местные кожные реакции.
Местные кожные реакции в области лечения и/или непосредственно прилегающей области клинически идентифицировали по следующим категориям: эритема, отек, выделение жидкости/экссудат, расслоение/отслаивание/сухость, образование струпьев/корки и эрозия/язвы. При каждом посещении в рамках исследования после посещения для первоначальной оценки исследователь визуально оценивал область лечения и непосредственно прилегающие области и оценивал интенсивность каждой категории LSR, используя шкалы, приведенные в табл. 62 и 63.
Эрозия/язвы первоначально оценивались следующим образом:
0 = отсутствуют,
1 = эрозия,
2 = язвы.
Для обеспечения последовательности анализа интенсивности и суммарных показателей LSR их регистрировали следующим образом: 0 = отсутствуют,
2 = эрозия,
3 = язвы.
Местные кожные реакции оценивали отдельно от АЕ и регистрировались как АЕ только в случае, если они выходили за пределы непосредственно прилегающей области, требовали какого-либо медицинского вмешательства или приводили к тому, что пациент прекращал участие в исследовании. Другие реакции в месте нанесения, отличные от перечисленных выше (например, пузырьки, жжение, зуд, кровоточивость, болезненность и уплотнение), регистрировали как АЕ.
Интеркуррентные дерматологические состояния.
В области лечения.
Дерматологические состояния: Пациенты, у которых возникали дерматологические состояния в области лечения, не связанные с исследуемым кремом или не могшие усугубиться под действием исследуемого крема, могли быть исключены из состава участников исследования, если эти состояния мешали подсчету количества бородавок и оценке LSR. В таких случаях проводили процедуры при окончании исследования (EOS).
Генитальный герпес: Пациенты, у которых в ходе исследования в области остроконечных бородавок возникал генитальный герпес, требовавший лечения, могли оставаться участниками исследования,
но должны были прекратить нанесение исследуемого крема. Если область герпеса была удалена от области бородавок и не мешала нанесению исследуемого препарата или оценке бородавок, пациент должен был оставаться в числе участников исследования и продолжать наносить исследуемый крем. Пациенты могли проходить лечение генитального герпеса путем перорального приема ацикловира, фамцикловира и валацикловира.
Вне области лечения.
Дерматологические состояния: Пациенты, у которых возникали дерматологические состояния вне области лечения или непосредственно прилегающей к ней области, могли проходить лечение этого состояния, за исключением перечисленных выше видов лечения.
Вагинальные и/или цервикальные бородавки: Пациенты, у которых в процессе исследования проявлялись вагинальные и/или цервикальные бородавки, должны были находиться под наблюдением исследователя на протяжении всего периода лечения. Они могли проходить лечение этих заболеваний после прекращения участия в исследовании.
Интраэпителиальная неоплазия вульвы или вагинальная интраэпителиальная неоплазия: В случае постановки диагноза интраэпителиальной неоплазии вульвы или вагинальной интраэпителиальной не-оплазии в ходе исследования исследователь должен был проконсультироваться со специалистом по контролю за исследованием по вопросам продолжения участия в исследовании.
Бородавки на слизистой оболочке прямой кишки или уретральные бородавки: Обычное лечение бородавок на слизистой оболочке прямой кишки или уретральных бородавок могло проводиться только после прекращения участия в исследовании.
Периоды отдыха.
Период отдыха - это временное прекращение дозирования из-за плохо переносимых LSR. Дозы, которые были пропущены из-за того, что пациент не следовал схеме лечения, не учитывались как период отдыха. Периоды отдыха от ежедневного лечения назначались по мере необходимости исследователем с возобновлением лечения на усмотрение исследователя.
Клинические лабораторные исследования.
Лабораторные анализы: У пациентов брали анализы в посещение для первоначальной оценки перед исследованием и в посещение EOS для определения следующих параметров.
Гематология: гемоглобин, гематокрит, показатели эритроцитов (RJBC), лейкоцитов (WBC) с дифференциацией и тромбоцитов.
Химический анализ сыворотки: глюкоза (не натощак), азот мочевины крови (BUN), креатинин, холестерин, общий билирубин, аспартатаминотрансфераза (AST), аланинаминотрансфераза (ALT), лактат-дегидрогеназа (LDH), щелочная фосфатаза (АР), калий, натрий, кальций, хлориды, общий белок, альбумин и фосфор.
Тест сыворотки на беременность: для женщин детородного возраста проводили тест сыворотки на беременность при посещении для первоначальной оценки. Для допуска к участию в исследовании этот тест должен был показать отрицательный результат.
Анализ мочи: цвет/вид, глюкоза, рН, кетоны, удельный вес, микроскопическое исследование и белок.
При каждом посещении в рамках исследования, включая посещение для первоначальной оценки, количество бородавок, в том числе и новых, регистрировали в первичных документах и eCRF. Подсчет проводили для следующих анатомических областей.
Для обоих полов: пах, промежность и перианальная область.
Для мужчин: головка полового члена, пенис, мошонка и крайняя плоть (для обрезанных мужчин в документах отмечали область крайней плоти, как "неприменимо"). Для женщин: вульва.
Бородавки, которые были видны невооруженным глазом, учитывали при подсчете как отдельные поражения.
В случае, если края или границы некоторых бородавок не удавалось определить в связи с местными кожными реакциями, выполняли клиническую оценку количества бородавок в каждой анатомической области и регистрировали количество.
По возможности, подсчет количества бородавок на начальном этапе и при последующих посещениях выполнял один и тот же специалист.
Определение области бородавок на начальном этапе.
В ходе посещений для первоначальной оценки и рандомизации/день 1 измеряли длину и ширину каждой бородавки или скопления бородавок. К участию в исследовании допускались пациенты, у которых общая площадь бородавок составляла не менее 10 мм2. Исследователь измерял исходную общую площадь бородавок, подлежащих лечению, в мм2. Общая площадь области бородавок представляла собой сумму площадей отдельных бородавок и их скоплений. Предпочтительно, один и тот же исследователь выполнял измерения области бородавок у пациента при обоих посещениях. Если области бородавок не были непрерывными, рассчитывали суммарную площадь и регистрировали в первичных документах и
eCRF.
Лечение новых бородавок.
В период лечения новые бородавки, которые появлялись в любой из определенных протоколом анатомических областях, лечили исследуемым кремом. В период без лечения не проводили обработку ни бородавок, которые имелись на начальном этапе, ни новых бородавок (т.е. от посещения в конце лечения (EOT) до посещения в неделю 16). Анализ проб проводили в центральной лаборатории South Bend Medical Foundation, Inc., 530 N. Lafayette Blvd., South Bend, IN 46601. Пациенты с (отрицательным/нормальным) результатом мазка по Папаниколау, полученный в течение 6 месяцев перед зачислением в состав участников, не должны были повторно проходить этот тест.
Правильность измерений
Бородавки на наружных п.оловых органах клинически диагностируют и лечат в Северной Америке и в других странах. Подсчет количества клинически видимых EGW квалифицированным исследователем является правильной мерой эффективности лечения EGW. Оценки безопасности, включающие мониторинг АЕ и клинические лабораторные исследования и проводимые согласно стандартной медицинской практике, являются общепринятыми мерами оценки общего состояния здоровья. Поскольку известно, что лечение имиквимодом связано с LSR, тип и тяжесть этих реакций отслеживали отдельно от других АЕ. Эти меры являются общепризнанными правильными мерами для целей данного исследования.
Анализ эффективности.
Первичная переменная эффективности.
Первичная переменная эффективности - это состояние пациента в смысле полного устранения всех бородавок (имевшихся в начале и новых) во всех анатомических областях в конце исследования (EOS, неделя 16) согласно оценке исследователя.
Вторичные и третичные переменные эффективности.
Вторичные переменные эффективности.
Состояние пациента в смысле частичного устранения имевшихся на начальном этапе бородавок, которое определено как по меньшей мере 75% снижение исходного количества бородавок на момент EOS/неделя 16.
Процент изменения от исходного уровня до уровня EOS в общем количестве бородавок.
Состояние пациента в смысле полного устранения всех бородавок к моменту окончания исследования (EOS) и продолжающееся отсутствие бородавок во всех анатомических областях, определенное исследователем, до окончания периода последующей оценки на предмет рецидива.
Время от начального этапа до полного устранения всех бородавок по оценке исследователя.
Третичные переменные эффективности.
Состояние пациента в смысле полного устранения всех бородавок (имевшихся в начале и новых) во всех анатомических областях в конце лечения (EOT, неделя 8).
Состояние пациента в смысле по меньшей мере 50% снижения исходного количества бородавок на момент EOS/неделя 16.
Статистические методы анализа эффективности.
Анализ эффективности проводили для групп ITT и PP. В случае первичной переменной эффективности вмененные значения приняты вместо отсутствующих точек данных, используя последние наблюдения, которые переносили вперед (LOCF, первичный анализ), с учетом всех пропущенных наблюдений как неудач (анализ чувствительности) и используя наблюдаемые случаи (вспомогательный анализ). В группе ITT пациентов, для которых не было данных после начального этапа, включали в анализ путем переноса вперед исходных данных. При анализе группы РР использовали наблюдаемые случаи, за исключением определения полного устранения и рецидивов.
Анализ первичной переменной эффективности.
Первичную конечную точку эффективности - показатель полного устранения на момент EOS - анализировали с помощью статистики Кочрена-Мантела-Хензеля (СМН) со стратификацией по полу и центру. Все попарные сравнения лечения активным веществом и плацебо выполняли с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Если какой-либо тест являлся значимым на 0,025 уровне значимости, его считали значительным. Если оба теста являлись значимыми на 0,05 уровне значимости, оба теста считали значительными. Группы лечения 3,75 и 2,5% имиквимода сравнивали между собой при уровне значимости 0,05, если хотя бы одна из этих групп лечения оказывалась отличной от плацебо в соответствии с тестом Хохберга.
При первичном анализе показателей полного излечения применяли статистику Бреслоу-Дея с 10% уровнем гетерогенности отношений вероятностей для разных центров анализа. После обнаружения статистической значимости в этом тесте проводили исследующие анализы для характеристики источника гетерогенности.
Анализ вторичных переменных эффективности.
Вторичную переменную эффективности - показатель частичного устранения - анализировали с помощью статистики Кочрена-Мантела-Хензеля (СМН) со стратификацией по полу и центру. Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем к моменту EOS в количестве бородавок анализировали, используя анализ ковариации (ANCOVA) с контролем по исходному количеству бородавок, полу и цен
тру анализа. Долю пациентов, у которых исчезли все бородавки до EOS или к моменту EOS и больше не появлялись до конца периода последующего наблюдения на предмет рецидива, подытоживали с определением частоты и с 95% доверительным интервалом. Время до полного устранения анализировали с использованием логарифмического рангового критерия в контексте статистического анализа Каплана-Мейера.
Для анализа вторичных переменных эффективности использовали только метод LOCF применительно к группе ITT и наблюдаемым случаям в группе PP. Все данные промежуточных посещений анализировали с использованием окон посещений.
Вторичные переменные эффективности сравнивали попарно с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони.
Если хотя бы одна из групп лечения активным веществом оказывалась лучше плацебо по первичной переменной эффективности (полное излечение) с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони, сравнивали вторичные переменные эффективности (частичное излечение -> 75%) каждой из групп лечения активным веществом и плацебо.
Если вторичная переменная эффективности (частичное излечение - > 75%) оказывалась лучше плацебо в одной из групп лечения активным веществом, тестировали вторичную переменную эффективности - процент изменения исходного количества бородавок к моменту EOS.
Если вторичная переменная эффективности - процент изменения исходного количества бородавок к моменту EOS - оказывалась лучше плацебо в одной из групп лечения активным веществом, тестировали вторичную переменную эффективности - полное устранение всех бородавок к моменту окончания исследования (EOS) и продолжающееся отсутствие бородавок до окончания периода последующей оценки на предмет рецидива.
Если вторичная переменная эффективности - полное устранение всех бородавок к моменту EOS и продолжающееся отсутствие бородавок до окончания периода последующей оценки на предмет рецидива - оказывалась лучше плацебо в одной из групп лечения активным веществом, тестировали вторичную переменную эффективности - время от начального этапа до полного устранения всех бородавок.
Процент изменения исходного количества EGW при каждом посещении после начального этапа подытоживали в виде среднего, стандартного отклонения, срединного значения и диапазона по группам лечения. Частоту рецидивов бородавок подытоживали по группам лечения и посещениям в рамках исследования, используя окна посещений.
Анализ третичных переменных эффективности.
Третичные конечные точки эффективности - показатель полного устранения на момент EOT и состояние пациента в смысле по меньшей мере 50% снижения исходного количества бородавок - анализировали с помощью статистики Кочрена-Мантела-Хензеля (СМН) со стратификацией по полу и центру.
Окна посещений.
Для анализа количества бородавок данные обобщали по анализируемым посещениям. Анализируемые посещения определяли в соответствии с фактическим днем оценки, как указано в табл. 64.
Все посещения (плановые или внеплановые) сопоставляли с анализируемым посещением. Если анализируемому посещению соответствовало несколько оценок, для анализа использовали оценку с наименьшим количеством бородавок в рамках окна посещений. День исследования определяли как дату оценки минус дата рандомизации плюс один, за исключением посещений для последующего наблюдения. Для посещений в рамках последующего наблюдения день исследования определяли как дату оценки минус дата окончания исследования (EOS) плюс один.
Анализ безопасности.
Все переменные безопасности анализировали с использованием группы безопасности. Переменные безопасности.
Местные кожные реакции. Периоды отдыха в период лечения:
число и процент по группам лечения пациентов, которым требовался период отдыха (1 или несколько),
количество пропущенных дней дозирования в связи с периодами отдыха, количество дней дозирования перед началом первого периода отдыха. неблагоприятные явления.
результаты клинических лабораторных исследований. Неблагоприятные явления.
Неблагоприятные явления (АЕ) кодировали с использованием Медицинского словаря для регулирующих органов (Medical Dictionary for Regulatory Activities - MedDRA, версия 11.0) Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после дня 1, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата. Если для АЕ полностью отсутствовали данные о дате возникновения, его считали вызванным лечением неблагоприятным явлением, если только дата его исчезновения не предшествовала дате рандомизации.
Вызванные лечением АЕ и все АЕ подытоживали для каждой группы лечения по общему показателю возникновения по меньшей мере одного явления, возникновения по классу органов, по классу системных органов и предпочтительному термину. При определении этих показателей каждого пациента учитывали только один раз, независимо от количества явлений, наблюдаемых у пациента.
Вызванные лечением АЕ подытоживали по степени тяжести (легкие, умеренные, тяжелые) и связи с исследуемым продуктом (связаны, не связаны). Явления считались не связанными с исследуемым продуктом, если показатель связи определяли как "не связанные" или "вероятно не связанные".
Аналогично, явления считались связанными с исследуемым продуктом, если показатель связи определяли как "связанные" или "вероятно связанные". АЕ считали связанными с исследуемым препаратом, если связь с исследуемым препаратом была неизвестна. Для АЕ, возникавших несколько раз, АЕ, наиболее связанное с исследуемым препаратом в этот период, использовали при подытоживании АЕ по категориям связи с исследуемым препаратом. Аналогично, АЕ с максимальной интенсивностью в этот период использовали при подытоживании АЕ по степени тяжести. Если степень тяжести не была указана или была неизвестной, степень тяжести считали тяжелой.
Частоту АЕ обобщали для анализа подгрупп по полу, возрасту и количеству анатомических областей (т. е. одна область или несколько). Серьезные АЕ (SAE) и АЕ, которые привели к прекращению участия в исследовании, перечислены по пациентам.
Местные кожные реакции.
Интенсивности LSR подытоживали по значениям частоты и средней оценке по группам лечения и посещениям для каждого типа LSR: LSR классифицировали следующим образом.
•Эритема (0 = Отсутствует, 1 = От слабого до небольшого покраснения, 2 = Умеренное покраснение, 3 = Сильное покраснение),
•Отек (0 = Отсутствует, 1 = Едва видимое или пальпируемое опухание/ уплотнение, 2 = Легко пальпируемое опухание/ уплотнение, 3 = Сильное опухание/ уплотнение),
•Выделение жидкости/ экссудат (0 = Отсутствует, 1 = Минимальный экссудат, 2 = Умеренный экссудат, 3 = Сильный экссудат),
•Расслоение/ отслаивание/ сухость (0 = Отсутствует, 1 = Слабая сухость/расслоение, 2 = Умеренная сухость/расслоение, 3 = Сильная сухость/расслоение),
•Образование струпьев/ корки (0 = Отсутствует, 1 = Корки, 2 = Серозные корки, 3 = Струпья),
•Эрозия/ язвы (0 = Отсутствует, 2 = Эрозия, 3 = Язвы).
Эрозия/ язвы первоначально оценивались следующим образом: 0 = Отсутствуют, 1 = Эрозия, 2 = Язвы. Для обеспечения последовательности анализа интенсивности и суммарных показателей LSR их регистрировали следующим образом: 0 =
Отсутствуют, 2 = Эрозия и 3 = Язвы.
Наиболее интенсивная реакция (после этапа исходного уровня) и частота каждой реакции (после этапа исходного уровня) для каждого типа LSR также представлена распределением частот и средней оценкой по группам лечения. Данные анализировали с использованием окон посещений.
Суммарный показатель LSR (сумма 6 оценок) рассчитывали и обобщали по группам лечения для каждого посещения в рамках исследования.
Периоды отдыха.
Период отдыха - это временное прекращение дозирования из-за плохо переносимых LSR или других АЕ. Дозы, которые были пропущены из-за того, что пациент не следовал схеме лечения, не учитывались как период отдыха. Началом периода отдыха считали первый день, в который не наносили исследуемый препарат по причине "периода отдыха". Окончанием периода отдыха считали первый день нанесения исследуемого препарата после начала периода отдыха. Число и процент пациентов, которым требовался период отдыха (1 или несколько), анализировали по группам лечения с помощью статистики СМН. Количество дней лечения, пропущенных из-за периодов отдыха, и количество дней лечения перед началом первого периода отдыха анализировали с помощью критерия Вилкоксона. В данные этого анализа включали только данные пациентов, которым потребовался период отдыха.
Пациенты-участники исследования.
Распределение участников.
Период оценки.
Распределение участников исследования в период оценки приведено ниже в табл. 65.
а На основании оценки исследователя (CRF, стр. 31), включает пациентов, (1) излеченных до EOS/недели 16 или к моменту EOS/недели 16, (2) не излеченных по состоянию на неделю 16.
У одного пациента в группе лечения 2,5% количество бородавок равнялось нулю на момент EOS, но причина прекращения участия была "Требование участника" в связи с сопутствующей криотерапией. У другого пациента в группе лечения 2,5% количество бородавок равнялось нулю в неделю 8, но он не был полностью излечен к моменту EOS. Одного пациента рандомизировали в группу лечения 2,5%, однако для проведения анализа безопасности включили в группу 3,75%.
Одного пациента в группе 2,5% имиквимода, прекратившего участие в исследовании по причине "Требование участника", также зарегистрировали, как прекратившего участие в исследовании по причине неблагоприятного явления.
Из 911 пациентов, прошедших первоначальное обследование, 511 (56,1%) были рандомизированы, а 400 (43,9%) не прошли первоначальную оценку. Наиболее частой причиной отказа в участии в исследовании (194 пациентов [48,5% из 400 не прошедших первоначальную оценку]) было отсутствие клинического диагноза бородавок на наружных половых органах/перианальных бородавок и то, что у этих лиц не было от 2 до 30 бородавок, расположенные в паху, промежности и перианальной области.
204 пациента были рандомизированы в группу лечения 3,75% имиквимодом, 202 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 105 - в группу плацебо. В целом, 71,4% пациентов прошли период оценки исследования, а в отдельных группах лечения: 73,0, 68,8 и 73,3% участников в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно полностью приняли участие в исследовании. Отсутствие данных для контакта с целью последующего наблюдения было наиболее распространенной причиной прекращения участия в период оценки. Доля таких участников составила по меньшей мере 17% в каждой группе. Не было обнаружено существенной разницы в процентах участников, с которыми не удалось связаться для последующего наблюдения, или временем, когда с ними была потеряна связь для последующего наблюдения. Из пациентов, прекративших участие в исследовании, значительное количество прекратило участие на раннем этапе, т.е. не посещали центр после посещения на начальном этапе: 16 из 55 (29,1%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 21 из 63 (33,3%) - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 7 из 28 (25%) - в группе плацебо. Ни один из пациентов не прекратил участие в исследовании по причине неэффективности.
Из 511 пациентов, рандомизированньгх в группы лечения, 222 были мужчинами и 289 - женщинами. Аналогичные проценты мужчин и женщин-участников исследования в каждой группе лечения прошли период оценки. За исключением показателей устранения EGW (более высокий процент у женщин по сравнению с мужчинами), распределение характеристик по полам аналогичны распределению в генеральной совокупности.
Период последующего наблюдения на предмет рецидива.
Распределение участников исследования в период последующего наблюдения приведено ниже в табл. 66.
Таблица 66
Распределение участников - Период последующего наблюдения (группа ITT)
а За исключением участников, прекративших участие из-за рецидивов бородавок на
наружных половых органах. В целом, 103 пациента начали участие в последующем наблюдении на предмет рецидивов, 53 участника в группе лечения 3,75% имиквимодом, 43 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 7 - в группе плацебо.
Всего 11 пациентов прекратили участие в период последующего наблюдения. Из 6 (11,3%) пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом с 5 (9,4%) участниками была потеряна связь для последующего наблюдения и 1 (1,9%) прекратил участие по собственному желанию. Пять пациентов прекратили участие в период последующего наблюдения в группе лечения 2,5% имиквимодом: с 3 (7,0%) участниками была потеряна связь для последующего наблюдения и 1 (2,3%) прекратил участие по собственному желанию или по другой причине (в обоих случаях - не АЕ). Ни один из пациентов в группе плацебо не прекратил участие в период последующего наблюдения.
Отклонения от протокола.
Окончательное определение статуса каждого участника относительно включения в оценку РР выполняли в ходе совместного изучения данных специалистами клиники и специалистами в области статистики перед открытием кодов лечения.
В целом, 142 пациента допустили значительные отклонения от протокола и были исключены из группы РР: 60 участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 58 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 24 - в группе плацебо. В общей сложности 140 пациентов исключили по причине потери связи для последующего наблюдения (что составляет примерно две трети участников, исключенных из группы РР) и несоблюдения схемы лечения. Еще троих участников, не соблюдавших схему лечения, исключили из группы РР по дополнительным причинам: один пациент (группа 2,5% имиквимода) принимал запрещенный для участников исследования препарат, у одного пациента (3,75%) площадь области бородавок была <10 мм2, и один пациент (плацебо) использовал имиквимод для лечения EGW в период, указанный в критериях исключения. Одного пациента исключили из группы РР, потому что он получил наборы для всех групп лечения имиквимодом, а еще 1 пациента исключили по причине приема запрещенного для участников исследования препарата.
В общей сложности 4 пациента (все женщины) получили комплекты исследуемого препарата, предназначенные для подгруппы другого пола. Участница 10-001 получила комплект исследуемого препарата # М5341 (2,5%), участница 10-009 получила комплект исследуемого препарата # М5426 (плацебо), участница 10-011 получила комплект исследуемого препарата М5427 (3,75%) и участница 22-013 получила комплект исследуемого препарата М5314 (3,75%) вместо очередного доступного комплекта, предназначенного для женщин. Во всех анализах эти 4 участника учитывались в соответствии с их настоящим полом (т.е. как женщины).
Оценка эффективности.
Проанализированные наборы данных.
Количество участников в каждой группе анализа приведено ниже в табл. 67.
а Участник 04/025 был первоначально рандомизирован в группу лечения 2,5% имиквимодом, однако в неделю 2 по ошибке получил набор для группы лечения 3,75% имиквимодом, предназначенный для другого участника. Для анализа безопасности использовали наибольшую из полученных доз (3,75%), а для анализа эффективности - первоначально определенную в результате рандомизации дозу 2,5%.
В общей сложности 511 пациентов были включены в группы ITT и безопасности. Из них 369 участников вошли в группу PP. Всего 103 пациента приняли решение участвовать в этапе последующего наблюдения и составили группу последующего наблюдения на предмет рецидивов.
Демографические и другие исходные характеристики.
Демографические данные на этапе перед исследованием/на начальном этапе.
Демографические и исходные характеристики группы ITT приведены в табл. 68.
Таблица 68
Итоговые демографические данные по группам лечения - Группа ITT
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо В целом (N = 204) (N = 202) (N=105) (N = 511)
Возраст, лет
Среднее (стандартное отклоне- 32,8 33,1 33,3 33,1
ние) (11,0) (10,1) (10,8) (10,6)
Срединное значение 29,5 31,0 30,0 30,0
Минимум, максимум 15,0,70,0 18,0,60,0 19,0,66,0 15,0,70,0
Пол, п (%)
Мужской 88(43,1) 85 (42,1) 49(46,7) 222(43,4)
Женский 116(56,9) 117(57,9) 56(53,3) 289(56,6)
Раса, п (%)
Белая 141 (69,1) 133 (65,8) 76(72,4) 350(68,5)
Черная/афроамериканцы 55 (27,0) 66(32,7) 27 (25,7) 148(29,0)
Другая 8(4,0%) 3(1,5%) 2(2,0%) 13(2,5%)
Этническое происхождение, п
(%)
Латиноамериканское 12(5,9) 21(10,4) 8(7,6) 41(8,0)
Нелатиноамериканское 192 (94,1) 181 (89,6) 97(92,4) 470(92,0)
SD = стандартное отклонение
Демографические характеристики были аналогичными во всех 3 группах лечения. Чуть более половины участников были женщинами. В целом, 68,5% участников были белыми и более 89% пациентов в каждой группе лечения не имели латиноамериканского происхождения. Средний возраст составлял от 32,8 лет в группе лечения 3,75% имиквимодом до 33,3 лет в группе плацебо. Демографические характеристики группы РР были аналогичны характеристикам группы ITT.
История болезни.
Наиболее часто встречающимися состояниями были: гипертония (53 пациента), депрессия (42 пациента), а также сезонные аллергии (35 пациентов).
Хронология лечения бородавок на наружных половых органах.
О ранее проводившемся лечении EGW сообщили 50,5, 52,5 и 47,6% пациентов из групп 3,75% ими-квимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Криотерапию - наиболее частый метод лечения -проходили: 51 (25,0%) участник в группе лечения 3,75% имиквимодом, 46 (22,8%) - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 22 (21,0%) - в группе плацебо. Другие виды лечения включали имиквимод (всего 45 пациентов), применение уксусной кислоты (всего 33 пациента), лазерную терапию (всего 29 пациентов), "другие" методы лечения (у 24 пациентов), подофиллин (у 23 пациентов), подофиллотоксин (у 21 пациентов), хирургическое иссечение (23 пациентов) и электрофульгурацию (13 пациентов).
Предшествующее и сопутствующее медикаментозное лечение.
17 пациентов (8,3%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 20 пациентов (9,9%) в группе лечения 2,5% имиквимодом и 6 пациентов (5,7%) в группе плацебо ранее принимали лекарства, т.е. лекарства, прием которых был прекращен до даты рандомизации. Наиболее часто упоминаемыми лекарствами были антибактериальные средства для системного введения: у 2,9% участников в группе лечения 3,75% имик-вимодом, 2,5% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 3,8% - в группе плацебо.
134 пациента (65,4%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 121 пациент (60,2%) в группе лечения 2,5% имиквимодом и 63 пациента (60,0%) в группе плацебо принимали одно или несколько лекарств во время участия в данном исследовании. Следующие классы сопутствующих лекарств принимали более 10% участников в одной или нескольких группах лечения.
Анальгетики принимали 20,5% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 20,4% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 20,0% - в группе плацебо.
Антибактериальные средства для системного введения принимали 15,1% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 17,4% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 14,3% - в группе плацебо.
Противовоспалительные и противоревматические средства принимали 14,1% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 11,9% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 13,3% - в группе плацебо.
Половые гормоны и модуляторы репродуктивной системы принимали 12,7% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 10,0% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 12,4% - в группе плацебо.
Психоаналептики принимали 10,2% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 8,0% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 8,6% - в группе плацебо.
Исходное количество бородавок на наружных половых органах.
Сводные данные об исходных количествах бородавок на наружных половых органах и другие исходные данные о EGW пациентов представлены в табл. 69 для группы ITT.
Таблица 69
Данные об исходном количестве бородавок на наружных половых органах по группам лечения - Группа ITT
а Знаменатель определяется на основании количества мужчин в группе лечения. b Знаменатель определяется на основании количества женщин в группе лечения.
Средняя общая площадь бородавок составила 164,9 мм2 в целом, и ее значения были в диапазоне от 150,2 мм2 в группе лечения 3,75% имиквимодом до 200,7 мм2 в группе плацебо. Среднее общее количество бородавок составило 8,1 в целом, и значения были в диапазоне от 7,7 в группе лечения 2,5% имиквимодом до 8,7 в группе лечения 3,75% имиквимодом.
У мужчин бородавки чаще всего встречались на пенисе (83,8%), в паховой области (27,0%) и мошонке (22,1%). У женщин бородавки чаще всего встречались на вульве (67,5%), в промежности (49,5%) и в перианальной области (45,0%). На начальном этапе свыше 50% пациентов в женской подгруппе и более 40% пациентов в мужской подгруппе имели бородавки в двух или более анатомических областях.
Меры соблюдения схемы лечения.
Показатель соблюдения схемы лечения определяли как количество нанесений препарата (причем день периода отдыха считался нанесением), деленное на количество запланированных применений, или как количество использованных упаковок (причем день периода отдыха учитывался как использованный пакет), деленное на количество упаковок, которые должны были использоваться в соответствии с определенным протоколом курсом лечения, в зависимости от того, какое значение было больше. Несоблюдение схемы лечения определяли как показатель соблюдения менее 75% или более 125%.
Общий средний показатель соблюдения схемы лечения составил 83,2% в группе лечения 3,75% имиквимодом, 86,5% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 91,1% - в группе плацебо; из 142 участников, исключенных из группы РР, 140 были исключены из-за несоблюдения схемы лечения, в том числе многие пациенты, контакт с которыми был утрачен. Показатели соблюдения схемы лечения были несколько выше у лиц, у которых исчезли EGW в ходе исследования (87,7, 91,8 и 97,8% в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно), чем у участников, у которых бородавки не исчезли (81,1, 84,5 и 90,4% в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно).
Анализ эффективности.
Показатель полного устранения всех бородавок. Показатели полного излечения в конце исследования.
Первичной переменной эффективности в данном исследовании была доля пациентов, у которых полностью исчезли все бородавки (имевшиеся на начальном этапе и новые) к моменту EOS (т. е. через 8 недель после EOT). Первичный анализ проводили для группы ITT с вменяемыми значениями (LOCF) для отсутствующих данных точек. В анализе группы РР использовали только наблюдаемые случаи. Результаты этих анализов для группы ITT приведены в табл. 70. Результаты для группы ITT графически представлены на фиг. 15.
Таблица 70
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки в неделю 16/к посещению в конце исследования
2,5%
Крем имиквимода
3,75%
Плацебо
Группа ITT (LOCF)
60/204
n/Na (%)
(29,4)
95% С1 23,3, 36,2
0,187
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001 **
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
50/202 (24,8) 19,0,31,3 <0,001**
9/105 (8,6) 4,0, 15,6
Мужчины
n/Na (%) 95% С1
Значение Р по сравнению с плацебо
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
имиквимода
Женщины
n/N" (%)
95% С1
15/88 (17,0) 13/85 (15,3) 2/49(4,1)
9,9, 26,6 8,4, 24,7 0,5, 14,0
0,019** 0,034**
0,639
45/116 37/117 7/56
(38,8) (31,6) (12,5)
29,9,48,3 23,3,40,9 5,2,24,1
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,012**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,204
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% С1 = 95% доверительный интервал
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников.
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точной биномиальной статистики.
Значения Бреслоу-Дея для группы ITT (LOCF), мужчин равны: крем 3,75% имиквимода против плацебо = 0,933, крем 2,5% имиквимода против плацебо = 0,691 и крем 3,75% имиквимода против крема 2,5% имиквимода = 0,773.
Значения Бреслоу-Дея для группы ITT (LOCF), женщин равны: крем 3,75% имиквимода против плацебо = 0,731, крем 2,5% имиквимода против плацебо = 0,757 и крем 3,75% имиквимода против крема 2,5% имиквимода = 0,942.
В группе ITT показатель полного устранения EGW к моменту EOS был значительно выше (Р <0,001) в группах лечения активным веществом; 29,4% в группе 3,75% имиквимода и 24,8% в группе 2,5% имик-вимода по сравнению с плацебо (8,6%). Как показано в таблице выше, у участников в группе 3,75% ими-квимода наблюдался более высокий показатель полного исцеления, чем у пациентов в группе 2,5% ими-квимода. Тем не менее, разница между двумя группами лечения активным веществом не была статистически значимой (Р=0,187).
Результаты были аналогичными в анализе по полу. Показатели полного устранения на момент EOS были статистически значимо выше в двухгруппах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо для обоих полов. Во всех группах лечения показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин.
В связи с отклонениями от GCP проводили дополнительный анализ, в котором два исследовательских центра (центры 13 и 18) были исключены из первичного анализа. Удаление данных об эффективно-
имиквимода
сти этих двух центров существенно не повлияет на результаты: показатели первичного анализа, показатели полного устранения в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо численно увеличились.
Показатели полного устранения на момент EOS для группы ITT проиллюстрированы на фиг. 15. Первичную переменную эффективности анализировали для группы РР в целом и в разбивке по полу, используя наблюдаемые случаи (ОС). Результаты группы РР приведены в табл. 71.
Таблица 71
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки в неделю 16/к посещению в конце исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
Крем имиквимода
Плацебо
3,75%
2,5%
Группа РР (ОС), на момент EOS n/Na (%)
95% доверительный интервал Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
49/144 (34,0) 26,3, 42,4 <0,001**
0,243
43/144 (29,9) 22,5, 38,0 <0,001**
9/81
5,2, 20,0
Мужчины
п/№ (%)
95% доверительный интервал Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода Женщины
n/Na (%)
95% доверительный интервал Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
12/59 (20,3) 11,0, 32,8 0,026**
0,568
28,1,50,3 0,009**
37/85 (43,5) 31/80(38,8)
32,8, 54,7 0,002**
0,424
2/36 (5,6) 0,7,18,7
7/45 (15,6) 6,5, 29,5
95% О = 95% доверительный интервал, ОС = наблюдаемые случаи.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников.
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
После достижения полного устранения бородавок эти данные переносили вперед.
В группе РР в целом показатели полного устранения к моменту EOS были выше, чем в группе ITT для всех групп лечения: 34,0% в группе лечения 3,75% имиквимодом, 29,9% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 11,1% - в группе плацебо. Более сильные отклики в группах лечения активным веществом были статистически значимы по сравнению с плацебо (Р <0,001 для групп лечения активным веществом). Как и в случае группы ITT показатели полного устранения были выше в группе лечения 3,75% имиквимода по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимода, но разница между этими двумя группами лечения активным веществом не была статистически значимой.
Результаты были аналогичными в анализе по полу. Во всех группах лечения в группе РР показатели полного устранения на момент EOS были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин. Показатели полного устранения были статистически значимо выше в двух группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо для обоих полов.
Показатели полного устранения на момент EOS для группы РР проиллюстрированы на фиг. 16.
Показатели полного излечения в конце лечения.
Сводка показателей полного устранения бородавок к моменту EOT для группы ITT в целом и по полу представлена в табл. 72.
Таблица 72
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
Крем имиквимода
Плацебо
3,75%
2,5%
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% О = 95% доверительный интервал.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников.
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
В неделю 8/ЕОТ 15,7% пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 13,9% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 3,8% - в группе плацебо достигли полного излечения. Общий показатель полного устранения к EOT был значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом (Р=0,002) и в группе лечения 2,5% имиквимодом (Р=0,012), чем в группе плацебо. Показатель устранения в группе лечения 3,75% имиквимодом был немного выше, чем в группе лечения 2,5% имиквимодом, однако разница не является статистически значимой.
Показатель полного устранения на момент EOT был значительно выше в группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо только для женской подгруппы. Во всех группах лечения показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин. Несколько более высокий процент мужчин в группе 3,75% имиквимода достиг полного исцеления, чем среди участников в группе 2,5% имиквимода.
Сводка показателей полного устранения бородавок к моменту EOT для группы РР представлена в табл. 73.
2,5%
Крем имиквимода
3,75%
Плацебо
Группа РР (ОС), на момент EOT n/Na (%) 95% CI
Значение Р по сравнению с плацебо
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
26/144 24/144
(18,1) (16,7)
12,1,25,3 11,0,23,8
0,010** 0,019**
0,602
4/81 (4,9) 1,4, 12,2
(2,8)
3,5, 19,3 0,1, 14,5 0,250
7/59(11,9) 6/64(9,4)
95% С1 4,9, 22
0,400
Значение Р по сравнению с плацебо 0,206
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
имиквимода
19/85 (22,4) 18/80 (22,5)
Женщины
n/Na (%)
95% С1 14,0, 32,7
Значение Р по сравнению с плацебо 0,024** Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,934
95% С1 = 95% доверительный интервал, ОС = наблюдаемые случаи.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников.
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
После достижения полного устранения бородавок эти данные переносили вперед.
В группе РР показатель полного устранения бородавок к моменту EOT был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо (Р=0,010 для группы 3,75% имиквимода по сравнению с плацебо и Р=0,019 для группы 2,5% имиквимода по сравнению с плацебо). Разница между группами лечения активным веществом не была статистически значимой.
В группе РР показатели полного устранения для мужчин и женщин были выше, чем в группе ITT. Показатели полного устранения бородавок в женской подгруппе в обеих группах лечения активным веществом были, по существу, одинаковыми и значительно более высокими по сравнению с группой плацебо. Несколько более высокий процент мужчин в группе 3,75% имиквимода достиг полного исцеления, чем среди участников в группе 2,5% имиквимода. В обеих группах лечения у мужчин разница в показателях устранения не была статистически значимой по сравнению с плацебо. Во всех группах лечения показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин.
Показатели полного излечения по неделям посещений.
Сводка показателей полного устранения бородавок по посещениям для группы ITT в период оценки проиллюстрирована на фиг. 17.
имиквимода
Как показано на фиг. 17, показатели полного устранения были выше в группах лечения имиквимо-дом по сравнению с плацебо во всех временных точках оценки после недели 4 и различия были статистически значимы в неделю 8 (EOT) и в дальнейшем. Это включает оценку в неделю 8/завершение лечения и в неделю 16/завершение исследования.
У женщин показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 3,75% имик-вимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках оценки после недели 6. Показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 2,5% имиквимодом по сравнению с плацебо в недели 8, 10 и 16. Разница между группами лечения активным веществом не была статистически значимой в любой момент времени на протяжении периода оценки. У мужчин показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках оценки от недели 10 до недели 16. Показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 2,5% имиквимодом по сравнению с плацебо в недели 14 и 16. Разница между группами лечения активным веществом не была статистически значимой в любой момент времени на протяжении периода оценки.
Сводка показателей полного устранения бородавок по посещениям для группы РР в период оценки проиллюстрирована на фиг. 18.
Результаты группы РР были аналогичны результатам группы ITT. Показатели полного устранения были значительно выше в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо во всех временных точках оценки после недели 6. Различие в показателях полного устранения между двумя группами лечения активным веществом не была статистически значимой.
У женщин показатели полного устранения были значительно выше в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом по сравнению с плацебо в недели 8 и 16. Разница между группами лечения активным веществом не была статистически значимой в любой момент времени на протяжении периода оценки. У мужчин показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо в недели 10, 14 и 16. Показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 2,5% имиквимодом по сравнению с плацебо в неделю 16. Разница между группами лечения активным веществом не была статистически значимой в любой момент времени на протяжении периода оценки.
Показатели частичного излечения.
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце исследования.
Доля участников в целом и в разбивке по полу, которые достигли частичного излечения (> 75% уменьшение количества бородавок по сравнению с исходным) в ходе исследования, подытожена в табл. 74 для группы ITT. Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем.
Крем имиквимода
Плацебо
3,75% 2,5%
63/202 11/105
(31,2) (10,5)
24,9,38,1 5,3,18,0
<0,001**
Группа ITT (LOCF), на момент EOS
79/204
n/Na (%)
(38,7)
95% CI 32,0, 45,8
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,078
21/88(23,9) 19/85 (22,4) 3/49(6,1)
15,4,34,1 14,0,32,7 1,3,16,9
0,008** 0,013**
0,776
имиквимода Мужчины
n/Na (%) 95% С1
8/56(14,3) 6,4, 26,2
44/117 (37,6) 28,8, 47,0 0,002**
58/116 (50,0) 40,6, 59,4 <0,001**
Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода Женщины
n/N" (%)
95% С1
0,050**
Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
95% С1 = 95% доверительный интервал
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников. Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (подгруппы полов) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
В группе ITT разница в показателях частичного (> 75%) устранения на момент EOS между каждой из групп лечения имиквимодом и группой плацебо была статистически значимой (Р <0,001). Показатели частичного (> 75%) устранения были выше в группе лечения 3,75% имиквимода по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимода, но разница между этими двумя группами лечения активным веществом не была статистически значимой.
В анализах с разбивкой по полу показатель > 75% устранения на момент EOS был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо, как для мужчин, так и для женщин. Показатель > 75% устранения в женской подгруппе был значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом. Во всех группах лечения показатели > 75% устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин.
Показатели частичного (> 75%) устранения на момент EOS для группы ITT проиллюстрированы на
фиг. 19.
Сводка показателей частичного (> 75%) устранения бородавок к моменту EOS для группы РР в целом и с разбивкой по полу представлена в табл. 75. Показатели > 75% устранения на момент EOS проиллюстрированы на фиг. 20 для группы PP.
2,5%
Крем имиквимода
3,75%
Плацебо
Группа РР (ОС), на момент EOS n/N* (%) 95% CI
Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
65/144 (45,1) 36,8, 53,6 <0,001**
0,128
55/144 11/81
(38,2) (13,6)
30,2, 46,7 7,0, 23,0
<0,001**
Мужчины
n/Na (%) 95% С1
16/59 (27,1) 18/64(28,1) 3/36(8,3) 16,4, 40,3 17,6, 40,8 1,8, 22,5
0,696
Значение Р по сравнению с плацебо 0,011**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
0,014*
Женщины
n/Na(%) 49/85 (57,6) 37/80(46,3) 8/45 (17,8)
95% CI 46,4,68,3 35,0,57,8 8,0,32,1
0,112
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,001**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
имиквимода
95% О = 95% доверительный интервал, ОС = наблюдаемые случаи.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников.
Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
В группе РР показатель частичного (> 75%) устранения на момент EOS был выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Разница между каждой из групп лечения имиквимодом и группой плацебо была статистически значимой (Р <0,001). Статистически значимого различия в показателях частичного (> 75%) устранения между группами лечения активным веществом не обнаружено. Показатели частичного (> 75%) устранения были статистически значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках анализа после недели 4. Результаты анализа по временным точкам представлены ниже.
Как и во всей группе РР показатель частичного > 75% устранения был значительно выше в группах 3,75% имиквимода и 2,5% имиквимода, чем в группе плацебо для обоих полов. Не обнаружено статистически значимого различия между группами лечения активным веществом для обоих полов.
Показатели частичного (> 75%) устранения на момент EOS для группы РР проиллюстрированы на
фиг. 20.
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце лечения.
Доля участников, у которых наблюдали 75% или большее уменьшение количества бородавок по сравнению с исходным на момент EOT, подытожена в табл. 76 для группы ITT.
Крем имиквимода
3,75% 2,5%
Плацебо
60/204 44/202 8/105
(29,4) (21,8) (7,6)
95% CI 23,3,36,2 16,3,28,1 3,3,14,5
0,054
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,003**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
Мужчины
11/85
n/Na (%) 19/88 (21,6) 1/49(2,0)
(12,9)
95% С1 13,5,31,6 6,6,22,0 0,1,10,9
Значение Р по сравнению с плацебо 0,002** 0,029**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,134
имиквимода Женщины
41/116 33/117 7/56
n/Na (%)
(35,3) (28,2) (12,5)
95% О 26,7,44,8 20,3,37,3 5,2,24,1
Значение Р по сравнению с плацебо 0,001** 0,027**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,193
имиквимода
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% О = 95% доверительный интервал.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников.
Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точной биномиальной статистики.
В группе ITT в целом показатель > 75% устранения на момент EOT был выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Разница между группами лечения активным веществом не была статистически значимой.
Показатель > 75% устранения на момент EOT был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо для обоих полов. Не обнаружено значительного различия между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом для обоих полов.
Показатели частичного (> 75%) устранения бородавок к моменту EOT для группы РР представлены в табл. 77.
Крем имиквимода
3,75% 2,5%
Плацебо
Группа РР (ОС), EOT
51/144 39/144
n/Na (%) 8/81 (9,9)
(35,4) (27,1)
95% CI 27,6,43,8 20,0,35,1 4,4,18,5
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,003**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,047**
имиквимода Мужчины
11/64
n/Na (%) 16/59 (27,1) 1/36 (2,8)
(17,2)
95% С1 16,4,40,3 8,9,28,7 0,1,14,5
0,090
Значение Р по сравнению с плацебо 0,007** 0,031**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
Женщины
n/Na(%) 35/85 (41,2)
28/80 7/45 (35,0) (15,6)
95% С1 30,6,52,4 24,7,46,5 6,5,29,5
Значение Р по сравнению с плацебо 0,003** 0,036**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
0,220
95% С1 = 95% доверительный интервал, ОС = наблюдаемые случаи, EOT = окончание лечения
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников.
Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
В группе РР в целом показатель > 75% устранения на момент EOT был выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Показатель частичного (> 75%) устранения в группе 3,75% имиквимода был значительно выше (Р=0,047), чем в группе лечения 2,5% имиквимодом.
Показатель > 75% устранения на момент EOT был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо для обоих полов. Не обнаружено значительного различия между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом для обоих полов.
Показатели частичного (> 75%) излечения по анализируемым посещениям.
В рамках всего исследования показатели частичного (> 75%) устранения были статистически значимо выше в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках анализа после недели 6 и были значительно выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе 2,5% имик-вимода в недели 6, 12 и 14.
Для обоих полов разница между каждой из групп лечения имиквимодом и группой плацебо была статистически значимой в неделю 16. В женской подгруппе разница между группами лечения активным веществом была статистически значимой (Р=0,050).
Показатели частичного (> 75%) устранения были статистически значимо выше в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках анализа после недели 8 и были значительно выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе 2,5% имиквимода в недели 6 и 10.
Участники по меньшей мере с 50% уменьшением количества бородавок в конце исследования.
В табл. 78 приведена сводка показателей > 50% устранения бородавок к моменту EOS для группы ITT (в целом и с разбивкой по полу). Результаты графически представлены на фиг. 21.
Таблица 78
Доля участников, у которых частично (> 50%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT (LOCF)
Крем имиквимода
3,75%2,5%
Плацебо
101/204 87/202 21/105
(49,5) (43,1) (20,0)
95% CI 42,5,56,6 36,1,50,2 12,8,28,9
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** <0,001**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,154
имиквимода Мужчины
n/Na(%) 27/88(30,7) 29/85 (34,1) 5/49 (10,2)
95% С1 21,3,41,4 24,2,45,2 3,4,22,2
0,617
Значение Р по сравнению с плацебо 0,007** 0,002** Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода Женщины
74/116 58/117
n/Na (%) 16/56 (28,6)
(63,8) (49,6)
95% С1 54,4,72,5 40,2,59,0 17,3,42,2
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,009** Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,027**
имиквимода
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% О = 95% доверительный интервал.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников. 50% излечение определено как по меньшей мере 50% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
В группе ITT в целом показатель > 50% устранения EGW на момент EOS был значительно выше в каждой из групп лечения имиквимодом, чем в группе плацебо. Показатели > 50% устранения были выше в группе лечения 3,75% имиквимода по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимода, но разница между этими 2 группами лечения активным веществом не была статистически значимой.
Показатель > 50% устранения на момент EOS был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо для обоих полов. Показатель > 50% устранения к моменту EOS был значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом только для женщин. У мужчин показатель > 50% устранения был значительно выше в группе лечения 2,5% имиквимодом по сравнению с группой лечения 3,75% имиквимодом. Однако различие не является статистически значимым.
Результаты группы РР (в целом и с разбивкой по полу) были аналогичны результатам группы ITT. Участники с > 50% уменьшением количества бородавок в конце лечения.
В табл. 79 приведена сводка показателей > 50% устранения бородавок к моменту EOT для группы ITT (в целом и с разбивкой по полу).
Таблица 79
Доля участников с > 50% устранением бородавок к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
Крем имиквимода 3,75%2,5%
Плацебо
Группа ITT (LOCF), на момент EOT п/№ (%) 95% С1
Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
89/204 (43,6) 36,7, 50,7 <0,001**
0,103
74/202 (36,6) 30,0,43,7 <0,001**
18/105 (17,1) 10,5,25,7
Мужчины
n/Na (%) 95% С1
Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
31/88 (35,2)
25,3,46,1
<0,001**
0,412
25/85 (29,4) 20,0,40,3 0,012**
5/49 (10,2) 3,4, 22,2
Женщины
n/Na (%) 95% С1
Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
58/116 (50,0) 40,6, 59,4 <0,001**
0,152
49/117 (41,9) 32,8,51,4 0,016**
13/56 (23,2)
13,0, 36,4
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% С1 = 95% доверительный интервал,
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок
к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников. 50% излечение определено как по меньшей мере 50% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
В группе ITT в целом показатель > 50% устранения на момент EOT был выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Разница между группами лечения активным веществом не была статистически значимой. Показатель > 50% устранения на момент EOT был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо для подгрупп обоих полов. Не обнаружено значительного различия между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом для обоих полов. Во всех группах лечения показатели > 50% устранения к моменту EOT были выше у женщин, чем у мужчин.
Результаты аналогичны группе PP. В группе РР в целом показатель > 50% устранения EGW на момент EOT был значительно выше в каждой из групп лечения активным веществом, чем в группе плацебо. В обеих подгруппах - мужской и женской - показатель > 50% устранения был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо.
Участники с > 50% уменьшением количества бородавок по неделям анализа.
Как показано на фиг. 22, для всей группы ITT разница между каждой из групп лечения имиквимо-дом и плацебо была статистически значимой в неделю 16 (Р <0,001 для 3,75% имиквимода и 2,5% имик-вимода по сравнению с плацебо) и во всех временных точках оценок после начального этапа после недели 4. Показатель > 50% устранения в группе лечения 3,75% имиквимодом был выше, чем в группе лечения 2,5% имиквимодом на конец исследования, однако разница не является статистически значимой.
Для обоих полов разница между каждой из групп лечения имиквимодом и группой плацебо была статистически значимой в неделю 16. В женской подгруппе
разница между группами лечения активным веществом была статистически значимой (Р=0,027).
Результаты группы РР были аналогичны результатам группы ITT. По сравнению с плацебо показатели > 50% устранения были значительно выше в обеих группах лечения активным веществом во всех временных точках анализа после недели 4. Показатель > 50% устранения в группе лечения 3,75% имик-вимодом был выше, чем в группе лечения 2,5% имиквимодом на конец исследования, однако разница не является статистически значимой.
Количество бородавок, изменение и процент изменения по сравнению с исходным количеством бородавок.
Итоговые показатели количества EGW, изменения по сравнению с исходным количеством EGW и процентного изменения по сравнению с исходным количеством EGW на протяжении исследования приведены в табл. 80. Средние процентные изменения количества EGW во времени графически представлены на фиг. 23.
Таблица 80
Сводные показатели количества бородавок на наружных
половых органах от начального этапа до окончания лечения/окончания исследования - Группа ITT (LOCF)
Крем имиквимода
3,75%
2,5%
Плацебо
(N = 204)
(N = 202)
(N = 105)
Начальный этап
Среднее
8,7 (7,5)
7,7 (6,3)
7,7 (6,3)
Срединное значение
Мин, Макс
2,48
2, 30
2, 29
Значение Р по сравнению с плацебо
0,180
0,727
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,158
имиквимода
Неделя 8/ЕОТ
Среднее
5,5 (7,2)
5,3 (5,6)
7,2 (6,6)
Срединное значение
Мин, Макс
0,51
0, 25
0, 30
Неделя 16/EOS
Среднее
5,0 (7,3)
4,7 (5,7)
7,1 (6,8)
Срединное значение
Мин, Макс
0,65
0, 29
0,31
Изменение от исходного уровня до EOS
Среднее
-3,7 (7,1)
-3,0 (4,9)
-0,6(3,7)
Срединное значение
Мин, Макс
-43, 40
-30,7
-15, 11
Значение Р по сравнению с плацебо
<0,001**
<0,001**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,643
имиквимода
Процент изменения от исходного уровня до
EOS
Среднее
-40,9 (56,9)
-37,7 (46,2)
-7,8 (46,8)
Срединное значение
-46,8
-19,1
0,0
Мин, Макс
-100, 160
-100, 67
-100, 183
Значение Р по сравнению с плацебо
<0,001**
<0,001**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5%
0,641
имиквимода
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа, рассматривая по две группы лечения одновременно. Изменение по сравнению с исходным уровнем рассчитывали как значение после начального этапа минус значение на начальном этапе. Значения изменения по сравнению с Р на исходном уровне взяты из анализа ковариации (ANCOVA) с контролем по исходному количеству бородавок, полу и центру анализа. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони.
Среднее количество EGW на начальном этапе было сходным во всех группах лечения для группы ITT. На момент EOT количества EGW были самыми низкими в группе лечения 3,75% имиквимодом и самыми высокими - в группе плацебо. На момент EOS количества EGW были самыми низкими в группе лечения 2,5% имиквимодом и самыми высокими - в группе плацебо. На момент EOS среднее изменение
по сравнению с исходным количеством было значительно выше в группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо. Различие в среднем изменении между группами лечения активным веществом не была статистически значимой.
В подгруппах по полу исходные количества EGW были выше в группе лечения 3,75% имиквимода и группе лечения 2,75% имиквимода для обоих полов по сравнению с плацебо, однако разница не была статистически значимой. Среднее изменение и среднее процентное изменение от исходного уровня в количестве EGW было значительно больше для обеих групп лечения активным веществом по сравнению с плацебо для мужчин и женщин.
Как показано на фиг. 23, для группы ITT средний процент уменьшения количества бородавок по сравнению с исходным уровнем в двух группах лечения активным веществом был последовательно выше, чем в группе плацебо, и различия между двумя группами лечения активным веществом по сравнению с плацебо была статистически значимой во всех временных точках анализа после начального этапа после недели 4. Разница между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимода не была статистически значимой в любой момент времени на протяжении исследования.
Для группы РР итоговые показатели количества EGW, изменения по сравнению с исходным количеством EGW и процентного изменения по сравнению с исходным количеством EGW на протяжении исследования приведены в табл. 81.
Таблица 81
Сводные показатели количества бородавок на наружных половых органах от начального этапа до окончания
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа, рассматривая по две группы лечения одновременно. Изменение по сравнению с исходным уровнем рассчитывали как значение после начального этапа минус значение на начальном этапе. Значения изменения по сравнению с Р на исходном уровне взяты из анализа ковариации (ANCOVA) с контролем по исходному количеству бородавок, полу и центру анализа. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони.
Среднее количество EGW на начальном этапе было сходным во всех группах лечения для группы PP. Как на момент EOT, так и на момент EOS, в группе РР количества EGW были самыми низкими в группе лечения 2,5% имиквимодом и самыми высокими - в группе плацебо. На момент EOS среднее изменение и среднее процентное изменение от исходного уровня в количестве EGW было значительно больше в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо, однако
различие между группами лечения активным веществом не было статистически значимым.
Только в женской подгруппе среднее изменение и среднее процентное изменение от исходного уровня в количестве EGW на момент EOS было значительно ниже в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо, и не было статистически значимого различия между группами лечения активным веществом. У мужчин среднее изменение и средний процент изменения были ниже в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо; различие в среднем изменении было значительно только для группы 2,5% имиквимода, но различие в среднем процентном изменении было значительным для обеих групп 3,75 и 2,5% имиквимода.
Средний процент уменьшения количества бородавок по сравнению с исходным количеством в двух группах лечения активным веществом был последовательно выше, чем для группы плацебо. Различия между группами лечения активным веществом и плацебо были статистически значимы во всех временных точках после начального этапа после недели 4, за исключением группы 2,5% имиквимода в неделю 12. Разница между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимода не была статистически значимой в любой временной точке анализа.
Время до полного излечения.
Сводные значения времени до полного устранения бородавок приведены в табл. 82.
Время до излечения (в днях) для группы ITT
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо (N = (N = (N = 204) 202) 105)
при сравнении кривых статистического анализа Каплана-Мейера, рассматривая по 2 группы лечения одновременно.
Хотя срединное время до полного излечения для группы ITT не было достигнут, срединное время до полного излечения в группе ITT было статистически значимо меньше в двух группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо (Р <0,001 использованием логарифмического рангового критерия). Разница между двумя группами лечения имиквимодом не была статистически значимой (Р=0,474).
Для пациентов, достигших полного излечения, срединное время до полного устранения бородавок составило 60 дней в группе лечения 3,75% имиквимодом, 63 дня - в группе лечения 2,75% имиквимодом и 71 день - в группе плацебо.
Результаты группы РР были аналогичны результатам группы ITT. В подгруппе пациентов, достигших полного излечения в группе РР, срединное время до устранения бородавок составило 64 дня в группе лечения 3,75% имиквимодом, 63 дня - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 71 день - в группе плацебо.
Полное устранение достигалось быстрее у женщин, чем у мужчин в обеих группах: ITT и PP. Показатель устойчивого полного излечения в неделю 12 периода последующего наблюдения на предмет рецидивов
Количества участников, у которых не было бородавок на этапе последующего наблюдения или у которых наблюдался рецидив EGW, приведены в табл. 83.
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо
(N = 53) (N = 43) (N = 7)
Последующее наблюдение на предмет рецидивов -Неделя 12
Пациенты, у которых не наблюдалось бородавок ",34/53 29/43 7/7
n/N(%) (64,2) (67,4) (100,0)
Пациенты, у которых наблюдались рецидивы, n/N 10/53
7/43(16,3)0
(%) (18,9)
Отсутствовали при посещении в неделю 12 9/53 (17,0)7/43 (16,3)0/7 (0,0)
95% доверительный интервал 9,4, 32,0 6,8, 30,7 -
аВключает тех, кто посетил центр в пределах окна посещения, и у низ не наблюдались бородавки
34 участника (64,2%) в группе 3,75% имиквимода, 29 участников (67,4%) в группе 2,5% имиквимода и 7 участников (100%) в группе плацебо достигли полного излечения на момент EOS, и это состояние оставалось неизменным на протяжении 12-недельного периода последующего наблюдения. Данные отсутствовали для 9 участников (17,0%) в группе 3,75% имиквимода и 7 участников (16,3%) в группе 2,5% имиквимода, поэтому данных о наличии рецидивов у них нет, но по меньшей мере у 18,9% в группе 3,75% имиквимода и 16,3% в группе 2,5% имиквимода группы последующего наблюдения на предмет рецидивов наблюдали повторное появление EGW в течение 12 недель после начального устранения.
Вопросы статистики/анализа.
Учет ковариат.
Первичный анализ эффективности был основан на тесте СМН со стратификацией по полу и центру анализа. Вторичный анализ проводили в ряде подгрупп. Никаких других корректировок для ковариат не планировали.
Обработка данных выпавших из исследования участников или отсутствующих данных.
При первичном анализе ITT недостающие наблюдения (из-за досрочного прекращения участия) восполнялись с использованием данных последнего наблюдения, переносимых вперед (LOCF). Данные этапа первоначальной оценки переносились вперед, если для этого пациента отсутствовали данные начального этапа (исходного уровня). Исходные данные переносили вперед, если для этого пациента отсутствовали данные после начального этапа (исходного уровня). Выполняли дополнительный анализ первичной переменной эффективности: (1) все недостающие наблюдения рассматривались как неудачи и (2) с использованием только наблюдаемых случаев, без вменяемых значений. Результаты этого дополнительного анализа представлены в табл. 84.
Таблица 84
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания исследования (анализ чувствительности и вспомогательный анализ - Группа ITT
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо
(N = 204) (N = 202) (N = 105)
Группа ITT (всех пациентов с отсутствующими данными рассматривали как неудачи)
60/204 51/202 9/105
n/N" (%)
(29,4) (25,2) (8,6)
95% С1 23,3,36,2 19,4,31,8 4,0, 15,6
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** <0,001** -
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имикви-
0,231
мода
Группа ITT (наблюдаемые случаи)
60/204 50/202 9/105
n/N" (%)
(29,4) (24,8) (8,6)
95% С1 23,3, 36,2 19,0, 31,8 4,0, 15,6
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,001**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имикви-
0,231
мода
95% С1 = 95% доверительный интервал
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
Результаты этих дополнительных анализов идентичны полученным на основе LOCF для всех групп лечения.
Многоцентровые исследования.
Для получения данных по меньшей мере 6 пациентов на центр на группу лечения активным веществом исследовательские центры с менее чем 15 участниками объединяли по принципу географической близости. Точный состав этих "центров анализа" определяли и документировали до того, как исследование переставало быть слепым. Стратификация для анализа СМН основана на центрах анализа, а не на фактических центрах исследования.
Множественные сравнения/Кратность.
Первичную конечную точку эффективности - показатель полного устранения на момент окончания исследования - анализировали с помощью статистики Кочрена-Мантела-Хензеля (СМН) со стратификацией по полу и центру. Как указано выше, все попарные сравнения лечения активным веществом и плацебо выполняли с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Если какой-либо тест являлся значимым на 0,025 уровне значимости, его считали значительным. Если оба теста являлись значимыми на 0,05 уровне значимости, оба теста считали значительными. Группы лечения 3,75 и 2,5% имиквимода сравнивали между собой при уровне значимости 0,05, если хотя бы одна из этих групп лечения оказывалась отличной от плацебо в соответствии с тестом Хохберга.
Четыре вторичные переменные эффективности тестировали иерархически с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони, чтобы сохранить ошибку типа 1. Во-первых, только если первичная конечная точка оказывалась статистически значимой, могли выполнять тестирование первой вторичной переменной эффективности. Если предыдущая вторичная переменная эффективности демонстрировала статистическую значимость, могли выполнять тестирование следующей вторичной переменной эффективности, и т. д.
Использование подгруппы участников "Подмножество эффективности".
Переменные эффективности анализировали для группы участников "В соответствии с протоколом" (Per Protocol - РР). Группа РР включала всех пациентов группы ITT, не допустивших серьезных нарушений протокола: 144 пациента в группе лечения 3,75% имиквимодом, 144 - в группе лечения 2,5% имик-вимодом и 81 - в группе плацебо. Демографические и исходные характеристики в группе РР были аналогичны группе ITT, хотя средняя общая площадь бородавок уменьшилась в группе 3,75% имиквимода.
При анализе первичной переменной эффективности результаты группы РР были аналогичны результатам группы ITT. Доля участников с полным устранением бородавок в неделю 16/EOS была статистически значимо выше в группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо.
Результаты группы РР для других переменных эффективностей были аналогичны результатам группы ITT.
Изучение подгрупп.
Первичную переменную эффективности обобщали без статистического тестирования по центру исследователя, центру анализ, медицинской специальности исследователя, полу, возрасту, расе, исходному количеству EGW, исходной площади бородавок, анатомическим областям (пах, промежность, периа-нальная область, головка полового члена, пенис, мошонка, крайняя плоть или вульва), количеству анатомических областей, пораженных EGW (т. е. одна или несколько), по тому, являлся ли данных случай EGW первым, по продолжительности от первого диагноза EGW, периодам отдыха (да или нет), а также по предшествующему лечению имиквимодом (да или нет).
В целом, показатели полного устранения увеличивались увеличились в зависимости от дозы, независимо от подгруппы. Наиболее яркий эффект подгруппы наблюдался при анализе по полу. Полное устранение на момент EOS было достигнуто у 17,0 15,3 и 4,1% мужчин и 38,8, 31,6 и 12,5% женщин из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно.
Показатели полного устранения имели тенденцию быть более высокими в следующих подгруппах:
женщины;
меньшее исходное количество бородавок ( <7 против > 7); исходная площадь бородавок <70 мм2;
лица, у которых на начальном этапе наблюдались бородавки в перианальной области, промежности и на головке полового члена;
пациенты, которые проходили период отдыха (отмечалось в группах имиквимода, но не плацебо);
пациенты, которые ранее не проходили лечение имиквимодом (отмечалось в группах имиквимода, но не плацебо).
В группе 3,75% имиквимода показатель полного устранения бородавок был выше у пациентов старшего возраста (> 35 лет) по сравнению с более молодыми участниками.
При анализе по подгруппам центра анализа или исследовательского центра показатель полного устранения оказался самым высоким в группе 3,75% имиквимода в 12/24 центрах анализа и в 17/43 исследовательских центрах.
При анализе подгрупп по специализации исследователя наивысшие общие показатели полного устранения наблюдались в центрах, специализирующихся на гинекологии (центры, в которых к участию в исследовании привлекли больше женщин) или инфекционных заболеваниях. В центрах, специализирующихся в дерматологии и урологии, показатели устранения снижались с увеличением дозы имикви-мода. Несколько участников в каждой группе лечения достигали полного излечения в центрах, специализирующихся в дерматологии и урологии (центры, в которых к участию в исследовании привлекали только мужчин) или инфекционных заболеваний.
Дополнительный анализ по полу.
Дополнительный анализ данных проводили для изучения возможного влияния гендерного фактора на эффективность. Из 511 пациентов, рандомизированных в исследовании, 222 (43,4%) были мужчинами и 289 (56,6%) - женщинами. Аналогичные проценты мужчин и женщин-участников исследования прошли период оценки. Утрата контакта для дальнейшего наблюдения и требование участника были наиболее частыми причинами прекращения участия в исследовании для пациентов обоих полов. Время до потери контакта для дальнейшего наблюдения было аналогичным в группах лечения активным веществом для обоих полов. Однако среди мужчин самый высокий процент участников, с которыми был утрачен контакт для последующего наблюдения, был в группе 3,75% имиквимода, а среди женщин - в группе 2,5% имиквимода.
Как и во всей генеральной совокупности, отклик на крем 3,75% имиквимода был значительно выше, чем на плацебо у обоих полов. Показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин по сравнению с мужчинами во всех группах лечения и для обеих групп - ITT и РР, включая анализ чувствительности и вспомогательный анализ группы ITT.
Сводка показателей полного устранения бородавок во всех анатомических областях к моменту EOS с разбивкой по присутствию бородавок в тех или иных анатомических областях представлена в табл. 85. Следует отметить, что у большинства пациентов каждого пола на начальном этапе бородавки присутст
вовали в нескольких анатомических областях.
Таблица 85
Показатели полного излечения в конце исследования по исходному присутствию бородавок в анатомических областях - Группа ITT (LOCF)
Крем имиквимода
В анатомических областях, общих для обоих полов, бородавки в промежности и перианальной области относительно часто встречались у женщин. Только у некоторых мужчин наблюдались бородавки в этих областях. Женщины с EGW в промежности и в перианальной области на исходном уровне демонстрировали относительно высокие показатели полного устранения на момент EOS. Третья наиболее часто поражаемая анатомическая областью - паховая - была поражена больше у мужчин в группе лечения 3,75% имиквимодом и плацебо, но количества были сопоставимыми для обоих полов в группе лечения 2,5% имиквимодом. Женщины в группах лечения активным веществом демонстрировали более высокие
3,75% 2,5% Плацебо Анатомическая область, в которой присутствовали^ =(N =
бородавки на начальном этапе
204)
202)
Оба пола - n/N (%)а
3/35
7/36
Пах
1/23 (4,3)
(8,6)
(19,4)
26/67
18/61
Промежность
2/32 (6,3)
(38,8)
(29,5)
28/61
19/57
4/31
Перианальная
(45,9)
(33,3)
(12,9)
Мужчины - n/N (%)"
1/24
2/17
Пах
1/19(5,3)
(4,2)
(11,8)
1/6
1/8
Промежность
0/3 (0,0)
(16,7)
(12,5)
3/8
Перианальная
(37,5)
0/6 (0,0)
0/5 (0,0)
4/9
3/11
Головка полового члена
0/5 (0,0)
(44,4)
(27,3)
10/71
12/76
Пенис
2/39(5,1)
(14Д)
(15,8)
0/19
1/16
Мошонка
0/14 (0,0)
(0,0)
(6,3)
Крайняя плоть
0/2 (0,0)
0/2 (0,0)
показатели полного устранения, чем мужчины. Самые низкие показатели устранения наблюдали у пациентов с пораженной паховой областью (на начальном этапе) во всех группах лечения. Показатели полного устранения бородавок к моменту EOS по пораженным на начальном этапе анатомическим областям для каждого пола представлены ниже в табл. 85.
Анатомические области, наиболее часто пораженные EGW на начальном этапе у мужчин: пенис, пах и мошонка. Показатели полного устранения были самыми высокими у пациентов, у которых на начальном этапе EGW были в области головки полового члена и перианальной области в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группами 2,5% имиквимода и плацебо. У женщин вульва, промежность и перианальная область наиболее часто были поражены EGW на начальном этапе. У женщин показатели полного устранения были самыми высокими в группе 3,75% имиквимода для всех анатомических областей, в которых на начальном этапе имелись бородавки, за исключением паховой области.
Для обоих полов показатели полного устранения были выше у участников, которые проходили период отдыха от лечения имиквимодом по сравнению с теми, кто не проходил период отдыха. Показатели полного устранения у мужчин и женщин были выше для участников в возрасте > 35 лет, чем у более молодых пациентов. Женщины с впервые установленным диагнозом EGW в течение одного года демонстрировали более высокие показатели устранения, чем участницы с более длительной историей EGW. Мужчины с впервые установленным диагнозом EGW после одного года демонстрировали более высокие показатели устранения, чем участники с более короткой историей EGW.
Исследовательский анализ показателей полного устранения в определенных анатомических областях.
В этом исследовании пациенты наносили исследуемый препарат на отдельные бородавки в различных анатомических областях, определенных на начальном этапе. У некоторых участников во время исследования появились новые бородавки. Эти новые бородавки могли появляться в уже пораженной EGW на начальном этапе анатомической области и/или новые бородавки могли появляться в "новых" анатомических областях, на которые не наносили исследуемый препарат в начале лечения. Новые бородавки лечили исследуемым препаратом после их появления, но в течение времени, меньшего, чем полный курс лечения, потому что длительность лечения не превышала 8 недель от момента рандомизации.
Исследовательский анализ показателей полного устранения в определенных анатомических областях, пораженных EGW на начальном этапе, проводили для группы ITT в целом и с разбивкой по полу.
Доза, концентрация вещества и связь с откликом.
В ходе настоящего исследования изучали эффективность крема 2,5% имиквимода и крема 3,75% имиквимода, которые наносили один раз в день ежедневно в течение максимум 8 недель. Участники самостоятельно наносили не более 1 пакета (250 мг) исследуемого препарата за раз. Для этого исследования не планировали сбор образцов для фармакокинетических исследований, поэтому анализ концентрации вещества не проводили.
В данном исследовании наблюдали за откликом на дозу. Крем 3,75% имиквимода демонстрировал стабильно более высокие показатели эффективности по сравнению с кремом 2,5% имиквимода для всех первичных и вторичных мер эффективности, как в группе ITT, так и в группе PP. Разница между двумя группами лечения активным веществом не была статистически значимой в первичном анализе эффективности, анализе вторичных и третичных переменных эффективности.
Выводы об эффективности.
Исследуемые препараты - крем 3,75% имиквимода и крем 2,5% имиквимода - отвечали критериям эффективности, определенным в данном протоколе.
Для первичной конечной точки (показатель полного устранения EGW в неделю 16/EOS) результаты для крема 3,75% имиквимода и крема 2,5% имиквимода были статистически значимо выше результатов для крема плацебо (Р <0,001). Этот эффект наблюдали в обеих группах: ITT и PP. В группе ITT показатели полного устранения бородавок составили 29,4 и 24,8% соответственно в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом по сравнению с 8,6% в группе плацебо. Результаты в группе 3,75% имиквимода были численно, но не статистически выше, чем в группе 2,5% имиквимода.
Показатель полного устранения к конце лечения (EOT) был статистически значимо выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо в целом и в женской подгруппе в обеих группах: ITT и PP.
На протяжении исследования показатели полного устранения были значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо в каждой временной точке анализа после недели 8 в обеих группах: ITT и PP. Показатели устранения были выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом, но разница между этими группами не была статистически значимой в любой момент времени в период оценки.
Показатель частичного (> 75%) устранения в обеих группах лечения активным веществом статистически значимо превосходил показатель крема плацебо в неделю 16/EOS для группы ITT и группы РР (в целом и для обоих полов). Результаты были значительно выше для групп лечения активным веществом во всех временных точках после недели 4 в обеих группах: ITT и PP.
На протяжении исследования показатели частичного (> 75%) устранения были значительно выше в обеих группах лечения активным веществом в каждой временной точке анализа после недели 6 (группа ITT) и недели 8 (группа РР). Результаты были значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом в недели 6, 12 и 14.
Показатель > 50% устранения на момент EOS был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо в обеих группах: ITT и PP. Результаты были лучше в группе лечения 3,75% имиквимодом, чем в группе лечения 2,5% имиквимодом, однако разница не была статистически значимой.
На протяжении исследования показатели > 50% устранения были значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо в каждой временной точке анализа после недели 4 в обеих группах: ITT и PP.
Показатели полного и частичного устранения были стабильно выше в женской подгруппе по сравнению с мужской подгруппой во всех группах лечения. Среднее изменение и среднее процентное изменение от исходного уровня в количестве EGW было стабильно большим у женщин, чем у мужчин в группах лечения активным веществом.
К моменту EOS среднее процентное изменение от исходного количества бородавок в группе 3,75% имиквимода и группе 2,5% имиквимода было статистически значимо больше, чем в группе плацебо (Р <0,001) в группах ITT и PP.
Хотя срединное время до полного излечения для группы ITT не было достигнут, срединное время до полного излечения в группе ITT было статистически значимо меньше в двух группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо (Р <0,001 использованием логарифмического рангового критерия). Разница между двумя группами лечения имиквимодом не была статистически значимой (Р=0,474). Для пациентов, достигших полного излечения, срединное время до полного устранения бородавок составило 60 дней в группе лечения 3,75% имиквимодом, 63 дня - в группе лечения 2,75% имиквимодом и 71 день -в группе плацебо.
34 из 53 участников (64,2%) в группе лечения 3,75% имиквимодом оставались непораженными EGW на протяжении 12-недельного периода последующего наблюдения, в то время как у 10 из 53 участников бородавки появились вновь. Состояние 9/53 пациентов неизвестно. 29 из 43 участников (67,4%) в группе лечения 2,5% имиквимодом (при 7 пациентах, с которыми утрачена связь) и 7 из 7 пациентов в группе плацебо оставались непораженными EGW на протяжении периода последующего наблюдения. Таким образом, по меньшей мере 64,2% участников в группе 3,75% имиквимода и 67,4% в группе 2,5% имиквимода из участников этапа последующего наблюдения демонстрировали устойчивое излечение во всех анатомических областях по меньшей мере в течение 12 недель с момента первоначального устранения бородавок.
Оценка безопасности.
Объем воздействия.
Общий обзор объема воздействия исследуемого препарата для группы ITT приведены в табл. 86. Один участник был первоначально рандомизирован в группу лечения 2,5% имиквимодом, однако в неделю 2 по ошибке получил набор для группы лечения 3,75% имиквимодом, предназначенный для другого участника. Для анализа безопасности использовали наибольшую из полученных доз (3,75% имиквимо-да), и пациента рассматривали в рамках группы безопасности, а не группы ITT.
Таблица 86
Итоговые данные об объеме воздействия исследуемого препарата - Группа ITT
Крем имиквимода
Плацебо
3,75% 2,5%
(N = 105)
(N = 204) (N = 202)
парата.
b Дни лечения - это продолжительность лечения минус дни периода отдыха и про-ггущенные дозы.
с На основании соблюдения схемы лечения по используемым пакетам или дням лечения, в зависимости от того, какое значение больше.
Средняя продолжительность лечения, количество упаковок исследуемого препарата и количество дней были численно наибольшими в группе плацебо по сравнению с группами 3,75 и 2,5% имиквимода.
На основании имеющихся данных, в среднем, пациенты использовали 43,8 упаковок 3,75% имик-вимода, 45,1 упаковок 2,5% имиквимода и 52,7 упаковок плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 50,0 дней в группе лечения 3,75% имиквимодом, 50,8 дней - в группе лечения 2,5% имиквимо-дом и 54,7 дней - в группе плацебо. При вычитании периодов отдыха и пропущенных доз общее количество дней лечения уменьшилось до 43,7, 45,6 и 52,0 дней в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно.
Среднее количество использованных упаковок, количество дней лечения и процент соблюдения схемы лечения были выше у мужчин, чем у женщин в группах лечения активным веществом в группе ITT и группе безопасности. Средняя продолжительность лечения была выше у мужчин, чем у женщин в группе лечения 2,5% имиквимодом в группе ITT. В группе плацебо не обнаружено различия между полами.
Неблагоприятные явления (АЕ).
Краткое описание неблагоприятных явлений.
Сводка общей частоты возникновения АЕ для группы безопасности приведена в табл. 87.
Таблица 87
Итоговые показатели неблагоприятных явлений - Группа безопасности
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо
(N = 205)(N = 201)
105)
Пациенты с каким-либо АЕ, п (%)
103 101
43 (41,0)
(50,2) (50,2)
Количество АЕ
286 227 75
Пациенты с каким-либо:
Связанным с лечениема АЕ, п (%)
40 (19,5) 37(18,4) 3 (2,9)
SAE, п (%)
7(3,4) 2(1,0) 1(1,0)
АЕ сильной тяжести, п (%)
15(7,3) 10(5,0) 4(3,8)
АЕ, ведущие к прекращению участия в исследовании.
3(1,5) 5(2,5) 0
п(%)
АЕ = неблагоприятное явление; SAE = серьезное неблагоприятное явление а Включает "Вероятно связанные" и "Связанные" АЕ.
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациент может учитываться только по одному разу в каждой строке таблицы. Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после дня 1, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата.
Участника 03/012 в группе 2,5% имиквимода, прекратившего участие в исследовании по причине "Требование участника" (CRF стр. 31), также зарегистрировали как прекратившего участие в исследовании по причине неблагоприятного явления.
Количество пациентов, которые испытывали какие-либо АЕ (в том числе те, которые не считали вызванными лечением) было сходным в группах лечения активным веществом (103 [50,2%] и 101 [50,2%] в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) и меньше в группе плацебо (43 [41,0%]). Количество участников с АЕ, считавшимися связанными с лечением или тяжелыми, было сходным в группах лечения активным веществом и меньше в группе плацебо. Семь (3,4%) участников в группе 3,75% имиквимода испытывали SAE. Количество пациентов с SAE или выбывших из исследования в связи с АЕ было небольшим в двух других группах лечения.
Общий обзор частоты возникновения вызванных лечением АЕ приведен в табл. 88.
Итоговые показатели вызванных лечением неблагоприятных явлений - Группа безопасности
Крем имиквимода
Пациенты с каким-либо АЕ, п (%) Количестю АЕ 3,75% 2,5% Плацебо
Г ¦
105)
91 (44,4) 82 (40,8) 34 (32,4) 216 167 51
Пациенты с каким-либо: Связанные с лечением4 АЕ, п (%) АЕ в месте нанесения, п (%) SAE, п (%)
АЕ сильной тяжести, п (%)
АЕ, ведущие к прекращению участия в исследовании, п(%)
40(19,5) 37(18,4) 3 (2,9) 35 (17,1) 33 (16,4) 3 (2,9) 6(2,9) 2(1,0) 1(1,0) 14(6,8) 9(4,5) 3(2,9)
3(1,5) 5(2,5) 0
АЕ = неблагоприятное явление; SAE = серьезное неблагоприятное явление
а Включает "Вероятно связанные" и "Связанные" АЕ.
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациент может учитываться только по одному разу в каждой строке таблицы. Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после дня 1, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата.
Количество пациентов с вызванными лечением АЕ было сходным в группах лечения активным веществом (91 [44,4%] и 82 [40,8%] в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) и меньше в группе плацебо (34 [32,4%]). Количество участников с АЕ, считавшимися вызванными лечением или тяжелыми, было сходным в группах лечения активным веществом и меньше в группе плацебо. Более высокий процент пациентов в группах лечения активным веществом испытывал реакции в месте нанесения, чем участники в группе плацебо. Количество пациентов с SAE или выбывших из исследования в связи с АЕ было относительно небольшим во всех группах лечения.
Наиболее частые неблагоприятные явления.
Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после первого нанесения исследуемого препарата, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата. Частота возникновения наиболее частых вызванных лечением АЕ приведена в разбивкой по предпочтительным терминам ниже в табл. 89.
Таблица 89
Количество (%) пациентов с наиболее частыми вызванными лечением неблагоприятными явлениями (> 1% в любой группе лечения активным веществом) - Группа безопасности
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо
(N = 205) (N = 201) (N = 105)
АЕ = неблагоприятное явление
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациент может учитываться только по одному разу в каждой строке таблицы.
Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после первого нанесения исследуемого препарата, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата.
Среди АЕ наиболее часто наблюдали боль в месте нанесения. О ней сообщили 8,3% пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 4,0% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 0,0% - в группе плацебо.
Зуд в месте применения возникал чаще в группе лечения 2,5% имиквимодом (7,0%) по сравнению с группой лечения 3,75% имиквимодом (3,9%) и плацебо 0,0%. Назофарингит возникал чаще в группе плацебо (5,7%) по сравнению с группой лечения 3,75% имиквимодом (2,0%) и группой лечения 2,5% имиквимодом (3,5%). За исключением указанного выше, частота возникновения отдельных АЕ была сходной в двух группах лечения активным веществом и меньше в группе плацебо.
Гриппоподобные симптомы и некоторые другие системные эффекты были зарегистрированы при лечении 5% имиквимодом. В данном исследовании частота возникновения этих АЕ была очень низкой. В данном исследовании об этих явлениях сообщали участники групп лечения 3,75% имиквимодом, 2,5% имиквимодом и плацебо соответственно, следующим образом:
о тошноте сообщали 3 (1,5%), 1 (0,5%) и 1 (0,5%) пациентов;
о гриппе сообщали 1 (0,5%), 3 (1,5%) и 2 (1,9%) пациентов;
о похожем на грипп заболевании сообщали 0, 3 (1,5%) и 0 пациентов;
о миалгии сообщали 1 (0,5%), 1 (0,5%) и 0 пациентов;
о гипертермии сообщали 1 (0,5%), 1 (0,5%) и 0 пациентов;
об ознобе сообщали 0, 1 (0,5%) и 0 пациентов.
Неблагоприятные явления по классам органов.
Частота возникновения АЕ в разбивкой по классам органов приведена в табл. 90.
Таблица 90
Количество (%) пациентов с вызванными лечением неблагоприятными явлениями с разбивкой по классам органов - Группа безопасности
Крем вимода
3,75% 2,5% Плацебо (N =(N =(N 205) 201) 105)
42 37
Общие нарушения и нарушения в месте нанесения 5 (4,8)
(20.5) (18,4)
36 37
Инфекции и инвазии 20(19,0)
(17.6) (18,4)
Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения 11 (5,4) 10 (5,0)4 (3,8)
Желудочно-кишечные расстройства 11 (5,4) 6 (3,0) 3 (2,9)
Заболеваний кожи и подкожной ткани 11 (5,4) 3 (1,5) 2 (1,9)
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез 10 (4,9) 13 (6,5)2 (1,9) Нарушения костно-мышечной системы и соединительной
7(3,4) 4(2,0) 1 (1,0)
ткани
Травмы, отравления и нарушения соединительной ткани 6(2,9) 3(1,5) 4(3,8)
Психические расстройства 4(2,0) 1(0,5) 1(1,0)
Расстройства нервной системы 3(1,5) 5(2,5) 1(1,0)
Исследования 2 (1,0) 0 1 (1,0)
Заболевания почек и мочевыводящих путей 2 (1,0) 0 1(1,0)
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные
2(1,0) 0 0
новообразования (включая кисты и полипы)
Нарушения иммунной системы 1(0,5) 1(0,5) 1(1,0)
Хирургические и медицинские процедуры 1(0,5) 1(0,5) 1(1,0)
Эндокринные нарушения 1 (0,5) 0 0
Нарушения питания и обмена веществ 1 (0,5) 0 0
Сосудистые нарушения 1 (0,5) 0 0
Заболевания крови и лимфатической системы 0 2(1,0) 0
АЕ = неблагоприятное явление
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких АЕ, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациента учитывали только один раз в каждой строке таблицы.
Классы органов, по которым сообщали о АЕ с частотой > 5% хотя бы в одной группе лечения, были следующими: общие нарушения и нарушения в месте нанесения, инфекции и инвазии, желудочно-кишечные расстройства, нарушения репродуктивной системы и молочных желез, респираторные, грудные и медиастинальные нарушения и заболевания кожи и подкожной ткани.
Неблагоприятные явления по степени тяжести.
Большинство АЕ были легкими или умеренными. Четыре АЕ были оценены как тяжелые, по меньше мере, у двух участников в какой-либо из групп лечения:
зуд в месте применения отмечен у 1 пациента (0,5%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 2 пациентов (1,0%) - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 0 пациентов - в группе плацебо;
раздражение в месте применения отмечен у 2 пациентов (1,0%) в группе лечения 3,75% имиквимо-дом, 2 пациентов (1,0%) - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 0 пациентов - в группе плацебо;
сыпь в месте применения отмечена у 2 пациентов (1,0%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 0 пациентов в группе лечения 2,5% имиквимодом и в группе плацебо.
скротальная эритема отмечена у 2 пациентов (1,0%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 1 пациента (0,5%) - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 0 пациентов - в группе плацебо.
Неблагоприятные явления по связи с лечением.
Вызванные лечением АЕ подытоживали по группе лечения и связи с исследуемым препаратом в приведенной табл. 91.
Таблица 91
Количество (%) пациентов с вызванными лечением неблагоприятными явлениями, связанными с лечением - Группа безопасности
Крем имиквимода
(N = 205)
3,75% 2,5% Плацебо
(N =(N 201) 105)
Пациенты с каким-либо связанным с лечением 37
40 (19,5) 3 (2,9)
АЕ,п(%) (18,4)
Пациенты с каким-либо связанным с лечением:
SAE,n(%) 0 0 0
1 (0,5) 3 (1,5) 0
АЕ сильной тяжести, п (%) 9 (4,4) 9 (4,5) 1 (1,0)
АЕ, ведущие к прекращению применения исследуемого препарата, п (%)
Боль в месте применения 16(7,8) 8(4,0) 0
Зуд в месте применения 7 (3,4) 14 (7,0) 1 (1,0)
Раздражение в месте применения 11(5,4) 8(4,0) 1(1,0)
Сыпь в месте применения 2(1,0) 3 (1,5) 0
Язвы в месте применения 2(1,0) 3(1,5) 0
Кровотечение в месте применения 2(1,0) 1(0,5) 1(1,0)
Пузырьки в месте применения 3(1,5) 1(0,5) 0
Выделение секрета 2(1,0) 2 (1,0) 0
Реакция в месте применения 1(0,5) 2(1,0) 0
Дерматит в месте применения 1(0,5) 1(0,5) 0
Выделение в месте применения 1(0,5) 1(0,5) 0
Эритема в месте применения 0 2 (1,0) 0
Эрозия в месте применения 0 1 (0,5) 0
Парестезия в месте применения 0 0 1(1,0)
Отек в месте применения 1 (0,5) 0 0
Скротальная эритема 2(1,0) 4(2,0) 0
Язвы на мошонке 2(1,0) 3 (1,5) 0
Отек мошонки 2(1,0) 2(1,0)0
Зуд в области половых органов 2(1,0) 1(0,5) 0
Боль в мошонке
3(Г5)
Сыпь на половых органах
1 (0,5)
Боль в области таза
1 (0,5)
Нарушения, связанные с пенисом
1 (0,5)
Простатит
1 (0,5)
Раздражение на мошонке
1 (0,5)
Нарушения, связанные с вульвой
1 (0,5)
Язвы на вульве
1 (0,5)
Вульвовагинальный зуд
1 (0,5)
(Продолжение)
Инфекция в месте применения
1 (0,5)
3(1,5)
Целлюлит в месте применения
1 (0,5)
Пустулы в месте применения
1 (0,5)
Целлюлит
1 (0,5)
[1]|П П ll"V X
1 (П S1
Грибковая инфекция
1 (0,5)
Грипп
1 (0,5)
Инфекция мошонки
1 (0,5)
Стафилококковый абсцесс
1 (0,5)
Геморроидальное кровотечение
1 (0,5)
Геморрой
1 (0,5)
Тошнота
1 (0,5)
Боль в паху
1 (0,5)
Миалгия
1 (0,5)
Боль в конечности
1 (0,5)
Сыпь
1 (0,5)
Корки
1 (0,5)
Шелушение кожи
1 (0,5)
Боль в лимфатических узлах
1 (0,5)
Чувство жжения
1 (0,5)
Расстройство мочеиспускания
1 (0,5)
АЕ = неблагоприятное явление
Неблагоприятные явления по полу.
Сводные результаты анализа по полу приведены в табл. 92.
Вызванные лечением неблагоприятные явления с разбивкой по полу - Группа безопасности
Мужчины
Женщины
3,75% Имиквимод
2,5% Имиквимод
Плацебо
3,75% Имиквимод
2,5% Имиквимод
Плацебо
п = 88
п = 85
п = 49
п = 117
п = 116
п = 56
Пациенты с каким-либо АЕ, п (%)
37 (42,0)
28 (32,9)
(16,3)
54 (46,2)
54 (46,6)
(46,4)
Количество АЕ
104
112
107
Количество (%) пациентов, у
которых наблюдали:
Любое связанное с лечением АЕ
16 (18,2)
13 (15,3)
0 (0,0)
24 (20,5)
24 (20,7)
3 (5,4)
Любое АЕ
2(2,3)
1 (1,2)
0 (0,0)
4 (3,4)
1 (0,9)
1 (1,8)
Любое тяжелое АЕ
10(11,4)
2 (2,4)
0 (0,0)
4 (3,4)
7 (6,0)
3 (5,4)
Любое АЕ, ведущее к прекра-
щению участия в исследова-
1 (Ы)
2 (2,4)
0 (0,0)
2(1,7)
3 (2,6)
0 (0,0)
нии
Реакция в месте применения
14 (15,9)
9(10,6)
0 (0,0)
21 (17,9)
24 (20,7)
3 (5,4)
Общая частота АЕ была выше у женщин, чем у мужчин во всех группах лечения. Более высокий процент связанных с лечением АЕ и SAE наблюдали у женщин, чем у мужчин в группе лечения 3,75% имиквимодом и плацебо, но не в группе лечения 2,5% имиквимодом. Более высокий процент тяжелых АЕ наблюдали у женщин в группе лечения 2,5% имиквимодом и плацебо, но не в группе лечения 3,75% имиквимодом. Частота SAE и АЕ, ведущих к прекращению участия в исследовании, была низкой во всех группах лечения, независимо от пола. Реакции в месте применения были наиболее часто отмечаемыми АЕ в двух группах лечения имиквимодом. О тяжелых АЕ и реакциях в месте нанесения сообщили по 3 женщины (5,4%) в группе плацебо.
Неблагоприятные явления по возрасту.
Как и в генеральной совокупности, реакции в месте нанесения были наиболее часто наблюдаемыми вызванными лечением АЕ в обеих возрастных группах и 2 группах лечения имиквимодом.
В группах лечения активным веществом частота возникновения вызванных лечением АЕ была аналогична у более молодых ( <35 лет) и старших (> 35 лет) участников в каждой группе лечения. О вызванных лечением АЕ сообщали 45,1, 40,8 и 31,8% более молодых пациентов соответственно в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо в сравнении с 43,1, 40,8 и 33,3% старших пациентов соответственно в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо.
В группах лечения активным веществом частота возникновения связанных с лечением АЕ и реакций в месте применения была несколько выше у молодых пациентов, чем у старших; однако в каждой возрастной подгруппе наблюдали небольшое различие между видами лечения активным веществом. Несколько связанных с лечением АЕ или реакций в месте нанесения наблюдали у участников в обеих возрастных подгруппах, которые получили плацебо.
Неблагоприятные явления по количеству анатомических областей.
Как и в генеральной совокупности, реакции в месте нанесения были наиболее часто наблюдаемыми вызванными лечением АЕ и связанными с лечением АЕ в обеих подгруппах для всех групп лечения.
В двух группах лечения активным веществом о вызванных лечением АЕ сообщали схожие проценты участников из подгрупп одной области и нескольких областей. В группе плацебо участники из подгруппы нескольких областей сообщали о большем проценте вызванных лечением АЕ, чем участники из подгруппы одной области (36,5 и 28,3% соответственно). Для связанных с лечением АЕ и реакций в месте нанесения не наблюдали значительной разницы в частоте возникновения АЕ в подгруппах групп лечения.
Неблагоприятные явления по исходному количеству бородавок.
У пациентов с исходным количеством бородавок 7 или меньше частота АЕ составила 43,9, 39,5 и 32,8% соответственно в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо, в то время как у пациентов с более чем 7 бородавками на начальном этапе частота АЕ составила 45,1, 42,9 и 31,6% соответственно в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо.
У пациентов с исходным количеством бородавок 7 или меньше частота связанных с лечением АЕ составила 19,5, 16,9 и 4,5% соответственно в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо, в то время как у пациентов с более чем 7 бородавками на начальном этапе частота связанных с лечением АЕ составила 19,5, 20,8 и 0% соответственно в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо.
Малое различие наблюдали в частоте возникновения вызванных лечением АЕ, связанных с лечением АЕ и реакций в месте нанесения между подгруппами в любой из групп лечения активным веществом. В группе плацебо участники с 7 или меньшим количеством бородавок демонстрировали более высокую частоту возникновения реакций в месте нанесения, чем пациенты с более чем 7 бородавками.
Местные кожные реакции.
Местные кожные реакции оценивались исследователем при каждом посещении, включая посещение на начальном этапе (перед лечением). На начальном этапе 5,4, 6,0 и 8,6% пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно, имели, по меньшей одну, реакцию LSR (показатель интенсивности LSR> 0). Наиболее интенсивные LSR после начального этапа (т.е. с наивысшими показателями интенсивности) в области лечения, которые были оценены исследователем в ходе исследования, приведены в табл. 93. Потенциальная максимальная сумма показателей LSR равнялась 18 (шесть типов LSR, каждый с максимальным потенциалом показателем 3 балла).
Таблица 93
Распределение частоты наиболее интенсивных местных кожных реакций после начального этапа в области лечения - Группа безопасности
Количество (%) пациентов
Тип реакции
Интенсивность
Имиквимод 3,75%2,5% Плацебо (N = 205) (N =(N = 105) 201)
Выделение жидкости/ экссудат
189 (100) 108 (57,1)
1 = Едва видимое или пальпируемое59
опухание/ уплотнение (31,2)
2 = Легко пальпируемое опухание/19 уплотнение (Ю,1)
3 - Сильное опухание/ уплотнение 3 (1,6)
> 0 (любая реакция)
(42,9)
Средняя оценка (стандартное от-0,56 клонение)
(0,74) 189 (100) 124 (65,6) 49
(25,9) 12 (6,3) 4(2,1) 65
(34,4)
Средняя оценка (стандартное от-0,45 клонение) (0,71)
98(100)
6(3,3) 69
(38,3)
0,54
(0,79)
(100)
125
(69,4)
(22,8) 12 (6,7) 2(1,1) 55
(30,6)
0,39
(0,66)
89 (90,8) 8 (8,2) 16(8,9) 1 (1,0)
9 (9,2)
0,10 (0,34)
98(100) 95 (96,9)
3 (3,1)
0 0
3 (3,1)
0,03 (0,17)
Расслоение/ отслаивание/
189 (100) 180 (100)
98(100)
Сухость
0 = Отсутствует
129 (68,3)
144 (80,0)
87 (88,8)
1 = Слабая сухость/расслоение
(27,5)
(15,6)
11(11,2)
2 = Умеренная сухость/расслоение
8 (4,2)
6 (3,3)
3 = Сильная сухость/расслоение
2(1,1)
> 0 (любая реакция)
(31,7)
(20,0)
11 (11,2)
Средняя оценка (стандартное от-0,36
0,26
0,11
клонение)
(0,56)
(0,57)
(0,32)
Количество (%) пациентов
Имиквимод
Тип
реакции
Образование струпьев/ корки
Интенсивность
0 = Отсутствует
1 = Корки
2 = Серозные корки
3 = Струпья
> 0 (любая реакция)
3,75%
2,5%
Плацебо
=(N
=(N =
205)
201)
105)
189 (100)
180 (100)
98 (100)
141
141
(74,6)
(78,3)
(94,9)
(21,7)
(16,7)
5(5,1)
6(3,2)
8 (4,4)
1 (0,5)
1 (0,6)
(25,4)
(21,7)
5(5,1)
Примечание: Для целей анализа эрозию относили к категории 2 = умеренные, а язвы относили к категории 3 = тяжелые. Знаменатель для самой интенсивной реакции - это количество пациентов по меньшей мере с одной оценкой после начального этапа.
Как указано в таблице выше, частота каждого типа LSR была выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. По каждой LSR процент участников с какой-либо реакцией и средний показатель интенсивности были наивысшими в группе лечения 3,75% имиквимодом, немного ниже - в
группе лечения 2,5% имиквимодом и самыми низкими - в группе плацебо. Частота тяжелых LSR была сходной между группами лечения активным веществом в каждой категории LSR и ниже в группе плацебо.
Эритема была LSR, о которой сообщали с наибольшей частотой и с наибольшей средней интенсивностью во всех 3 группах лечения. Сильную эритему наблюдали у 10,1% пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 11,1% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 1,0% - в группе плацебо. Средний показатель интенсивности был выше в группе лечения активным веществом (1,31 и 1,13 в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) по сравнению с плацебо.
Отек оценивали как сильный у 1,6 и 3,3% пациентов в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом соответственно, по сравнению с 0 пациентов в группе плацебо. Средние показатели интенсивности были выше в группам лечения активным веществом (0,56 и 0,54 в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) по сравнению с 0,10 в группе плацебо.
Эрозии/язвы оценивали как сильные реакции (язвы) у 11,6 и 12,2% пациентов в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом соответственно, по сравнению с 1,0% пациентов в группе плацебо. Средние показатели интенсивности были выше в группам лечения активным веществом (0,89 и 0,81 в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) по сравнению с 0,13 в группе плацебо.
В большинстве случаев выделения жидкости/экссудата, расслоения/отслаивания и образования струпьев/корки были легкими. Несколько пациентов в каждой группе лечения испытывали реакцию, которую посчитали тяжелой.
Обобщенные данные для пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции после начального этапа, приведены в табл. 94.
Таблица 94
Обобщенные данные для пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции в течение исследования - Группа безопасности
Количество (%) пациентов
Имиквимод Плаце-
3,75% 2,5% бо
Наиболее интенсивная реакция (после начального
(N =(N =(N
205) 201) 105)
Примечание: Для целей анализа эрозию относили к категории 2 = умеренные, а язвы относили к категории 3 = тяжелые. Знаменатель для самой интенсивной реакции - это количество пациентов по меньшей мере с 1 оценкой после начального этапа.
Как отмечалось для отдельных LSR, процент участников, сообщавших о LSR в каждой категории интенсивности, была выше в группе активного лечения, чем в группе плацебо, и была несколько выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе 2,5% имиквимода. О тяжелых реакция сообщали 17,5% пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 18,3% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 2,0% - в группе плацебо. Средняя оценка наиболее интенсивной LSR была немного выше в группе лечения 3,75% имиквимодом (1,5) по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом (1,3).
Средняя суммарная оценка LSR по неделям исследования проиллюстрирована на фиг. 24.
Эритема вносила основной вклад в суммарную оценку LSR во всех группах лечения. Это определяли при визуальном осмотре. В группах лечения имиквимодом средняя суммарная оценка LSR достигала пика в неделю 2, немного снижалась в течение периода лечения и быстро нарастала после прекращения лечения. Средние оценки LSR в группе плацебо были самыми высокими в неделю 4, но оказывались значительно ниже, чем при лечении активным веществом.
Периоды отдыха.
Обобщенные данные периодов отдыха для группы безопасности приведены в табл. 95.
Таблица 95
Итоговые показатели периодов отдыха - Группа безопасности
Крем имиквимода Плацебо
а Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа, рассматривая по две группы лечения одновременно.
b Значения Р получены из рангового суммарного критерия Вилкоксона, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значительно большие проценты пациентов в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо проходили период отдыха в ходе исследования (Р <0,001). Не было значительного различия между группами лечения активным веществом в проценте участников, которые взяли перерыв (32,7 и 27,4% в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно). Не было статистически значимых различий между группами лечения в средней продолжительности периодов отдыха или среднем количестве дней дозирования перед периодом отдыха. Анализ неблагоприятных явлений.
Реакции в месте нанесения наиболее часто наблюдаются при использовании предназначенных для местного применения препаратов. Ниже приведен дополнительный анализ этих явлений.
Реакции в месте нанесения, о которых сообщали в данном исследовании, указаны в табл. 96.
Количество (%) пациентов с вызванными лечением неблагоприятными явлениями в месте нанесения - Группа безопасности
Крем имиквимо-Плаце-да бо
3,75% 2,5% (N = 205)(N = 201)
Пациенты с какой-либо реакций в месте нанесения, п
35 (17,1) 33 (16,4) 3 (2,9)
Примечание: Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об 1 или нескольких АЕ, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациент может учитываться только по одному разу в каждой строке таблицы.
Частота появления АЕ в месте нанесения и связанных с лечением АЕ в месте нанесения были сходными в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом. Несколько пациентов в каждой из групп лечения сообщали о серьезных неблагоприятных явлениях в месте нанесения или явлениях в месте нанесения, ко- 156
торые привели к прекращению участия в исследовании. Ни в одной группе исследования не сообщали о серьезных реакциях в месте нанесения.
Перечень смертельных случаев, других серьезных неблагоприятных явлений и других значительных неблагоприятных явлений.
Смертельные случаи.
В исследовании был один случай смерти участника (28-летний белый мужчина, рандомизированный в группу 3,75% имиквимода). Этот пациент проходил лечение EGW на головке полового члена, на пенисе и в паховой области. На момент происшествия (огнестрельное ранение в грудь) пациент нанес крем 3,75% имиквимода из неизвестного количества упаковок. Приведшее к смерти огнестрельное ранение в грудь произошло в день исследования 40. Пациент принимал парацетамол 650 мг перорально по мере необходимости и местно наносил Бензамицин 90 г ежедневно перед сном на момент госпитализации.
Другие серьезные неблагоприятные явления. Серьезные неблагоприятные явления указаны в табл. 97.
Таблица 97
Количество (%) пациентов с серьезными неблагоприятными явлениями - Группа безопасности
Крем имиквимода Плацебо 3,75%2,5% (N (N = 205) (N =105) 201)
Пациенты с каким-либо серьезным неблагоприятным
7 (3,4)
явлением, п (%)
2 (1,0)
1 (1,0)
Пациенты с каким-либо вызванным лечением SAE, (%)
°6 (2,9)
2 (1,0)
1 (1,0)
Пациенты с каким-либо связанным с лечением SAE, п
(%)
Серьезные неблагоприятные явления Злокачественная меланома
2(1,0)
Беспокойство
1 (0,5)
Суицидное мышление
1 (0,5)
Боль в груди
1 (0,5)
Дивертикулит
1 (0,5)
Огнестрельное ранение
1 (0,5)
Сахарный диабет, недостаточный контроль
1 (0,5)
Артрит
1 (1,0)
Одышка
1 (0,5)
Цистэктомия яичника
1 (0,5)
Нарушения работы желчного пузыря а
1 (0,5)
н/п
н/п
Карцинома поджелудочной железы *
1 (0,5)
н/п
н/п
Эпителиальный рак яичника а
1 (0,5)
н/п
н/п
Непроходимость желчных путей а
1 (0,5)
н/п
н/п
Боль в животе" 1 (0,5) н/п н/п
Вздутие животаа 1(0,5) н/п н/п
Пневмоторакс0 1 (0,5) н/п н/п
Связанная с катетером инфекцияа 1 (0,5) н/п н/п
Затрудненная проходимость желудка1 1(0,5) н/п н/п
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациента учитывали только один раз в каждой строке таблицы.
а: Пациенту 03/014 был поставлен диагноз рака на этапе предварительной оценки. Все явления, зарегистрированные для данного участника, отнесли в группу SAE невызванных лечением.
Во время исследования было сообщено о нескольких SAE. Общая частота SAE была выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом и группой плацебо. Вызванные лечением SAE наблюдали у 6 пациентов (2,9%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 2 пациентов (1,0%) - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 1 пациента (1,0%) - в группе плацебо. Явные тенденции не обнаруживались. Ни в одной из групп лечения не было сообщено о связанных с лечением SAE. Два SAE (беспокойство и суицидное мышление) были зарегистрированы как продолжающиеся, 2 SAE (сахарный диабет и цистэктомия яичников) были устранены с последствиями, а все остальные SAE были устранены без осложнений.
Другие значительные неблагоприятные явления.
Вызванные лечением АЕ, которые привели к прекращению участия в исследовании, приведены в
табл. 98.
Таблица 98
Количество (%) пациентов с вызванными лечением неблагоприятными явлениями, которые привели к прекращению участия в исследовании - Группа безопасности
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо (N =(N =(N 205) 201) 105)
Пациенты с АЕ, которые привели к прекращению участия
3(1,5) 5(2,5) 0
1 (0,5) 3(1,5) 0
в исследовании, п (%)
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациента учитывали только один раз в каждой строке таблицы.
Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после первого нанесения исследуемого препарата, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата. Связанные с лечением явления охватывают "Вероятно связанные" и "Связанные".
Частота АЕ, ведущих к прекращению участия в исследовании, была низкой во всех группах лечения. Количество пациентов с АЕ, которые привели к прекращению участия в исследовании, было выше в группе лечения 2,5% имиквимодом по сравнению с группой лечения 3,75% имиквимодом. Ни один из пациентов в группе плацебо не прекратил участие в исследовании из-за АЕ. Только 1 пациент в группе лечения 3,75% имиквимодом и 3 в группе лечения 2,5% имиквимодом сообщили о связанных с лечением АЕ, которые привели к прекращению участия в исследовании. Пациент 06/021 (3,75% имиквимода) прекратил участие в исследовании из-за боли в области нанесения. В группе лечения 2,5% имиквимодом пациент 04/022 прекратил участие в исследовании из-за боли в месте нанесения, пациент 12/010 прекратил участие в исследовании из-за эритемы в области нанесения, раздражения в области нанесения, боли в области нанесения и зуда в области нанесения, пациент 18/016 прекратил участие в исследовании из-за скротальной эритемы и язв на мошонке не в области лечения, боли в лимфатических узлах, боли в области таза, боли в паху и язв в месте нанесения. Все реакции (кроме скротальной эритемы и язв на мошонке не в области лечения) были реакциями в месте нанесения. Все эти АЕ были устранены без осложнений.
Анализ и обсуждение серьезных неблагоприятных явлений и других значительных неблагоприятных явлений.
Один из участников исследования (группа 3,75% имиквимода) умер. В данном исследовании частота возникновения SAE была низкой. Ни одно SAE не считалось связанным с исследуемым лечением. Несколько пациентов прекратили участие в исследовании из-за АЕ. На долю связанных с лечением реакций в месте нанесения припадало менее половины АЕ, наиболее часто встречавшихся в исследовании. Только два SAE (беспокойство и суицидное мышление) были зарегистрированы как продолжающиеся, и два SAE (сахарный диабет и цистэктомия яичников) были устранены с последствиями.
Клинические лабораторные оценки.
Большинство гематологических, химических анализов и анализов мочи у большинства участников были в норме на этапе предварительной оценки и EOS. Время от времени наблюдали смещения от нормы на этапе предварительной оценки выше или ниже пределов нормы, однако связь между дозой и откликом не была очевидной.
При клинических химических анализах переход от нормального к более высокому уровню наиболее часто регистрировали для ALT (15/155 в группе 3,75% имиквимода, 11/146 в группе 2,5% имиквимода и 2/80 в группе плацебо), AST (11/155 в группе 3,75% имиквимода, 4/144 в группе 2,5% имиквимода и 3/79 в группе плацебо) и глюкозы (8/156 в группе 3,75% имиквимода, 10/146 в группе 2,5% имиквимода и 4/79 в группе плацебо). Низкий уровень холестерина наблюдали у 6/156 в группе лечения 3,75% имикви-модом, 8/146 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 5/82 - в группе плацебо. Высокий уровень холестерина также наблюдали у 9/156 в группе лечения 3,75% имиквимодом, 6/146 - в группе лечения 2,5% ими-квимодом и 6/82 - в группе плацебо. Смещения от нормального к низкому уровню наиболее часто регистрировали для холестерина (9/156 в группе лечения 3,75% имиквимодом, 7/146 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 3/82 - в группе плацебо).
В гематологических анализах смещения от нормального к высокому уровню наиболее часто регистрировали для нейтрофилов (5/155 в группе лечения 3,75% имиквимодом, 7/147 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 6/80 - в группе плацебо). Смещения от нормального к низкому уровню наиболее часто регистрировали для WBC (6/155 в группе лечения 3,75% имиквимодом, 6/147 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 4/80 - в группе плацебо).
В исследовании наиболее часто регистрировали смещение от нормального к высокому уровню в содержании белка в моче (37/156 в группе лечения 3,75% имиквимодом, 35/143 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 17/79 - в группе плацебо). Однако на этапе первоначальной оценки 24,4, 20,3 и 16,5% пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно, имели высокую концентрацию белка в моче. Другие результаты анализа мочи включали смещение от нормального к более высокому уровню лейкоцитарной эстеразы (12/156 в группе 3,75% имиквимода, 13/143 в группе 2,5% имиквимода и 2/79 в группе плацебо) и крови в моче (11/156 в группе 3,75% имиквимода, 6/143 в группе 2,5% имиквимода и 2/79 в группе плацебо).
Беременности и исход.
Во время исследования пять женщин забеременели: 2 в группе лечения 3,75% имиквимодом, 2 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 1 - в группе плацебо. О всех беременностях узнали после того, как участница нанесла последнюю дозу исследуемого препарата. Объем воздействия исследуемого препарата составил 45 и неизвестное количество упаковок в группе 3,75% имиквимода, неизвестное количество и 24 упаковок в группе 2,5% имиквимода и 55 упаковок плацебо. Исходы беременностей будут определены позже.
Кроме того, одна пациентка в группе 2,5% сообщила, что она беременна, сразу после отрицательного результата теста мочи в посещение в неделю 8. Объем воздействия исследуемого препарата составил 55 упаковок.
Выводы о безопасности.
Средний объем воздействия исследуемого препарата составил около 44, 45 и 53 упаковок в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Средняя продолжительность лечения была сходной в группах исследования и составляла от 50,0 дней в группе лечения 3,75% имиквимодом до 54,7 дней - в группе плацебо.
О вызванных лечением АЕ сообщили 44,4, 40,8 и 32,4% пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Большинство АЕ были легкими или умеренными. Реакции в месте применения были наиболее часто отмечаемыми АЕ. Неблагоприятные явления из классов органов "общие нарушения и состояния в месте нанесения" и "инфекции и инвазии" наблюдались чаще всего. Частота возникновения этих явлений была сходной в группах лечения активным веществом.
Частота системных симптомов (например, гриппоподобных симптомов и т. д.), которые раньше наблюдали при лечении 5% имиквимодом, была в этом исследовании низкой ( <1%).
О вызванных лечением SAE сообщали 6 пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 2 пациентов - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 1 пациент - в группе плацебо. Ни одно из SAE не было признано связанным с лечением.
О вызванных лечением АЕ, которые привели к прекращению участия в исследовании (ТЕАЕ), сообщили 3, 5 и 0 пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Из этих ТЕАЕ, ведущих к прекращению участия, 4 пациента прекратили участие из-за ТЕАЕ, которые посчитали связанными с лечением: 1 пациент в группе лечения 3,75% имиквимодом и 3 - в группе лечения 2,5% имиквимодом. Все реакции (кроме скротальной эритемы и язв на мошонке не в области лечения) были реакциями в месте нанесения.
Частота ТЕАЕ и тяжелых АЕ была выше у женщин, чем у мужчин во всех группах лечения, а частота реакций в месте нанесения была выше у женщин, чем у мужчин в группах лечения активным веществом.
Неблагоприятные явления, ведущие к прекращению участия в исследовании, были редкими во всех группах лечения, независимо от пола.
О местных кожных реакциях сообщили 78,3, 68,3 и 41,8% пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Частота и тяжесть LSR была выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Эритема была LSR, о которой сообщали с наибольшей частотой и с наибольшей средней интенсивностью во всех группах лечения. Местные кожные реакции совпадали по времени с периодом лечения и быстро снижались после завершения лечения. Тяжелые LSR были сходными в группах лечения активным веществом.
Периоды отдыха проходили 67 (32,7), 55 (27,4%) и 3 (2,9%) пациентами из групп 3,75% имиквимо-да, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Частота, продолжительность и количество дней дозирования перед началом периода отдыха были сходными в группах лечения активным веществом и меньше в группе плацебо.
Не было подтверждений клинически значимых тенденций в основных показателях жизнедеятельности или результатах клинических лабораторных исследований. У одного пациента в группе плацебо обнаружили лабораторные АЕ, которые посчитали клинически значимыми, но АЕ считались не связанными с лечением.
Обсуждение и общие выводы.
Обсуждение.
В этом двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании 511 пациентов с диагнозом EGW, поставленным в результате клинического обследования, были рандомизированы в группы лечения кремом 3,75% имиквимода, кремом 2,5% имиквимода или кремом плацебо. В период оценки пациенты наносили исследуемый крем один раз в день ежедневно на определенную область лечения (или области лечения) в течение максимум 8 недель. Если у пациента не наблюдали полного устранения бородавок к моменту посещения в неделю 8 (конец лечения, EOT), за пациентом наблюдали в течение еще (максимум) 8 недель периода без лечения. Пациенты, у которых определяли полное устранение всех бородавок в любой момент времени до недели 16 (окончание исследования [EOS]), выполняли процедуры, предусмотренные для посещения в конце исследования, и могли немедленно начать участие в последующем наблюдении на предмет рецидива бородавок. В период последующего наблюдения пациентов осматривали каждые 4 недели в течение до 12 недель или до повторного появления бородавок. Крем 3,75% имиквимода и крем 2,5% имиквимода продемонстрировали эффективность и переносимость по сравнению с плацебо при лечении EGW. В целом, 71,1% пациентов завершили период оценки, а показатели прекращения участия в исследовании были сходными во всех группах лечения. Соблюдение ежедневной схемы лечения было в пределах от 83,2% в группе лечения 3,75% имиквимодом до 91,1% - в группе плацебо.
Было продемонстрировано, что имиквимод является безопасным и эффективным средством для ле
чения EGW. Режим дозирования для одобренного в настоящее время препарата - крема 5% имиквимода -3 раза в неделю в течение максимум 16 недель. Клинический опыт показал, что соблюдение этого режима является сложной задачей, поскольку длительность лечения велика, а график применения не является простым. Данное исследование было разработано для оценки крема с более низкой концентрацией имик-вимода в плане возможности использования более простого ежедневного режима дозирования и менее продолжительных схем лечения (до 8 недель). Эффективность.
Эффективность была продемонстрирована для первичной меры эффективности, а также для вторичной и третичной мер эффективности применительно к крему 3,75% имиквимода и крема 2,5% имик-вимода. Результаты для всех мер эффективности, для которых проводили статистическое тестирование, были очень значимы статистически в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо в обеих группах: ITT и PP.
Меры снижения количества бородавок показали выраженные эффекты лечения для более высокой концентрации продукта (показатели полного устранения 29,4, 24,8 и 8,6%; показатели > 75% устранения 38,7, 31,2 и 10,5%, средний процент изменения количества бородавок -40,9, - 37,7 и -7,8%, показатели по меньшей мере 50%-ного уменьшения количества бородавок у 49,5, 43,1 и 20,0% пациентов в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно в группе ITT).
Следует отметить, что первичная переменная эффективности, используемая в этом исследовании (полное устранение всех бородавок, как имевшихся на начальном этапе, так и вновь появившихся, во всех оцениваемых анатомических областях), была очень консервативной. Бородавки подсчитывали во всех оцениваемых анатомических областях, не разделяя бородавки, выявленные на начальном этапе, и вновь появившиеся. В этом исследовании пациенты наносили исследуемый препарат на отдельные бородавки в различных анатомических областях, определенных на начальном этапе. У некоторых пациентов появились новые бородавки во время исследования, и эти новые бородавки могли появляться в тех же анатомических областях, в которых на начальном этапе были обнаружены бородавки, или в новых анатомических областях. Новые бородавки лечили исследуемым препаратом после их появления, но в течение времени, меньшего, чем полный курс лечения, потому что длительность лечения не превышала 8 недель от момента рандомизации/посещения в день 1. Пациенты, у которых не исчезли все бородавки к посещению в неделю 8/ЕОТ, наблюдались еще максимум 8 недель периода без лечения. Как и в оценках в течение периода ежедневного лечения, пациентов оценивали на наличие EGW во всех анатомических областях без проведения различия между присутствовавшими на начальном этапе и появившимися позднее бородавками. Поскольку меры эффективности были основаны на полном устранении всех бородавок, а не только бородавок, присутствовавших на начальном этапе, появление новых бородавок потенциально снизило бы показатели полного и частичного устранения.
Анализы подгрупп проводили с использованием первичной переменной эффективности. В целом, показатели полного устранения увеличивались в зависимости от дозы, независимо от подгруппы. Наиболее заметный эффект подгруппы наблюдали при анализе по полу; показатели полного устранения были стабильно выше у женщин, чем у мужчин во всех группах лечения. Более высокие показатели полного излечения у женщин, чем у мужчин, ранее наблюдали при лечении кремом 5% имиквимода, а также при использовании других местных видов лечения, и может быть вызвано, отчасти, распределением бородавок у женщин (например, на менее ороговевшей коже).
Помимо гендерных подгрупп показатели полного устранения имели тенденцию к более высокому уровню у пациентов с <7 бородавками на начальном этапе, исходной площадью бородавок <70 мм2, у пациентов, которые проходили период отдыха, у пациентов, которые ранее не лечились имиквимодом, у пациентов, которым был впервые поставлен диагноз EGW в течение 1 года, а также у пациентов с бородавками на начальном этапе в менее кератинизированных анатомических областях, таких как перианаль-ная область, область промежности, головка полового члена или вульва). Следует отметить, что базовые демографические показатели генеральной совокупности указывали на то, что EGW у участников исследования наблюдались относительно давно (среднее/срединное количество лет с момент диагностики -
5,4/2,2 лет).
Безопасность.
Ежедневное применение крема 3,75 или 2,5% имиквимода, как правило, хорошо переносилось в данном исследовании. Некоторые из пациентов прекратили участие в исследовании по причине неблагоприятных явлений. Сообщали всего о нескольких серьезных неблагоприятных явлениях, однако не одно из них не было признано связанным с лечением. Доля пациентов со связанными с лечением АЕ было выше в группах лечения активным веществом (19,5 и 18,4% в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно), чем в группе плацебо (2,9%), однако различи в частоте возникновения между группами лечения имиквимодом не обнаружено. Большинство АЕ были легкими или умеренными и были устранены без осложнений.
Большинство из АЕ, признанных связанными с лечением, относились к классу "Общие нарушения и состояния в месте нанесения", и не являлись неожиданными для лечения имиквимодом. По большей части они представляли собой различные реакции в месте применения, такие как боль, раздражение и зуд. Доля участников с какими-либо реакциями в месте применения была сходной в группах лечения активным веществом.
Ожидаемые реакции в области применения были также отдельно зарегистрированы, как местные кожные реакции (LSR). Частота и тяжесть LSR была выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Эритема была LSR, о которой сообщали с наибольшей частотой и с наибольшей средней интенсивностью во всех группах лечения. Тяжелые LSR были сходными в группах лечения активным веществом. Местные кожные реакции совпадали по времени с периодом лечения и быстро снижались после завершения лечения.
Не было подтверждений клинически значимых тенденций в основных показателях жизнедеятельно -сти или результатах клинических лабораторных исследований.
Заключение.
Композиции крема 3,75% имиквимода и 2,5% имиквимода продемонстрировали значительную эффективность при лечении EGW. Результаты для всех мер эффективности, для которых проводили статистическое тестирование, были значительно лучше в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом по сравнению с группой плацебо в обеих группах: ITT и PP. Разница между группами лечения 3,75 и 2,5% имик-вимода не была статистически значимой в любой момент времени на протяжении исследования. Лечение любой из композиций имиквимода приводила к усилению местных кожных реакций по сравнению с плацебо: эритема была LSR, о которой сообщали с наибольшей частотой и с наибольшей средней интенсивностью во всех группах лечения. Для обоих кремов с активным веществом количество и степень тяжести местных кожных реакций быстро снижались после завершения лечения. Наиболее частыми наблюдаемыми неблагоприятными явлениями были реакции в месте нанесения, которые наблюдались в группах лечения активным веществом; однако немногие участники прекратили участие в исследовании в результате неблагоприятных явлений, что указывает на то, что с этими явлениями модно справиться, и они, как правило, хорошо переносятся.
Номер исследования: GW01-0801.
Цели: Основная цель данного исследования состояла в сравнении эффективности и безопасности крема 2,5% имиквимода и 3,75% имиквимода с плацебо при лечении бородавок на наружных половых органах (EGW) путем нанесения крема один раз в день ежедневно в течение до 8 недель. Вторая цель этого исследования состояла в получении информации о рецидивах EGW.
Методология: Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование проводилось для сравнения эффективности и безопасности крема 2,5% имиквимода и 3,75% имиквимода с плацебо при лечении EGW. Пациентов, которых признавали годными для участия в период первоначальной оценки, стратифицировали по полу и случайным образом распределяли в соотношении 2:2:1 в группы, использующие крем 2,5% имиквимода, 3,75% имиквимода или плацебо. Для пациентов составляли график посещений: 1 посещение для первоначальной оценки перед исследованием, а затем - посещения каждые 2 недели в течение до 16 недель, в зависимости от показателей устранения всех имевшихся в начале и новых бородавок. В период оценки пациенты наносили исследуемый крем на определенную область лечения в течение максимум 8 недель. Если у пациента не наблюдали полного устранения бородавок к моменту посещения в неделю 8 (конец лечения, EOT), за пациентом наблюдали в течение еще (максимум) 8 недель. Пациенты, у которых определяли устранение всех бородавок в любой момент времени до недели 16, выполняли процедуры, предусмотренные для посещения в конце исследования (EOS), и они немедленно могли начать участие в последующем наблюдении на предмет рецидива. В период последующего наблюдения пациентов осматривали каждые 4 недели в течение до 12 недель или до повторного появления бородавок.
Проводили клинические оценки, включая подсчет количества бородавок, оценку местных кожных реакций (LSR), регистрацию неблагоприятных явлений (АЕ) и сопутствующего лечения. В некоторых центрах в определенные посещения фотографировали область лечения. Также проводили лабораторные исследования перед лечением и при посещении в конце исследования с целью оценки безопасности.
Количество участников (в целом и по каждому виду лечения).
К участию в исследовании планировалось привлечь примерно 450 пациентов в соотношении 2:2:1. Фактически привлекли 470 участников; группа ITT и группа безопасности включали 470 пациентов (195 в группе 3,75% имиквимода, 178 - в группе 2,5% имиквимода и 97 - в группе плацебо). В группе согласно протоколу (РР) было 347 пациентов (137 в группе 3,75% имиквимода, 134 - в группе 2,5% имиквимода и 76 - в группе плацебо).
Критерии включения.
Пациенты могли принять участие в исследовании, если они отвечали следующим критериям включения.
1. Готовность и способность дать информированное согласие; для лиц младше 18 лет письменное информированное согласие должен был дать один из родителей/законный опекун, а пациент должен был представить письменное согласие в соответствии с местными нормативными документами.
15. Возраст не менее 12 лет на момент первоначальной оценки.
16. Готовность и способность принять участие в исследовании амбулаторно, часто посещать исследовательский центр во время лечения и в период последующей оценки, а также соблюдать все требования исследования.
17. Диагноз бородавок на наружных половых органах/в перианальной области в количестве от по меньшей мере 2 до максимум 30 бородавок, расположенных в одной или нескольких из следующих анатомических областей.
Для обоих полов: пах, промежность и перианальная область.
Для мужчин: головка полового члена, пенис, мошонка и крайняя плоть.
Для женщин: вульва.
18. Общая площадь бородавок не менее 10 мм2.
19. Признаны здоровыми по результатам изучения истории болезни, физикального обследования, а также данных лабораторных исследований показателей безопасности.
20. Для женщин детородного возраста - отрицательный результат теста сыворотки на беременность при первоначальной оценке и отрицательный результат теста мочи на беременность перед рандомизацией, а также готовность использовать эффективные средства контрацепции; и
21. Готовность мужчин-участников и мужчин-партнеров женщин-участниц исследования использовать презервативы при половых актах в период исследования.
Критерии исключения.
Пациенты исключались из исследования, если они отвечали любому из перечисленных критериев.
1. Проходили местное и/или деструктивное лечение бородавок на наружных половых органах в течение 4 недель (в течение 12 месяцев для имиквимода и в течение 12 недель - для синкатехинов) перед зачислением (т. е. посещением для рандомизации).
22. Проходили одно из перечисленных видов лечения в указанные периоды времени перед зачислением.
Лекарство/Лечен ие
Период выведения
Любые коммерчески доступные или исследуемые вакцины против HPV
12 месяцев
Имиквимод
12 месяцев
Синкатехины (Veregen(r))
12 недель
Интерферон/ индуктор интерферона
4 недели
Цитотоксические средства
4 недели
Иммуномодуляторы или иммуносупрессивное лечение
4 недели
Принимаемые перорально противовирусные препараты (за исключени-гм принимаемого перорально ацикловира и связанных с ацикловиром препаратов для подавляющего лечения или лечения при обострении герпеса; или осельтамивира для профилактики или терапии при обострении гриппа)
4 недели
Местные противовирусные препараты (в т.ч. применяемые местно щикловир и связанные с ацикловиром препараты), применяемые в об-пасти бородавок
4 недели
Подофиллотоксин/ Подофилокс, применяемые в области бородавок
4 недели
Перорально и парентерально вводимые кортикостероиды (ингаляцион-но/ интраназально вводимые стероиды допускаются)
4 недели
Любые отпускаемые по рецепту препараты для местной терапии в области бородавок
4 недели
Дерматологические/ косметические процедуры или хирургические операции в области бородавок
4 недели
23. Наличие подтверждений (физических или лабораторных) клинически значимых или нестабильных заболеваний и/или каких-либо состояний, которые могут повлиять на реакцию на исследуемое лечение или изменить естественное состояние EGW.
24. Участие в настоящее время в другом клиническом исследовании или завершение участия в другом клиническом исследовании с использованием исследуемого препарата или устройства в течение последних 4 недель.
25. Наличие известной или действующей химической зависимости или алкоголизма по оценке исследователя.
26. Наличие известной аллергии на исследуемый препарат или дополнительные вещества, содержащиеся в исследуемом креме.
27. Наличие иммунодепрессии в настоящее время или в анамнезе.
28. Запланированное хирургическое вмешательство, которое приведет к прерыванию исследуемого лечения.
29. Наличие сексуальных партнеров, которые в настоящее время проходят одобренное или экспериментальное лечение EGW.
30. Наличие злокачественных опухолей или рецидивирующих злокачественных опухолей в области половых органов или области лечения.
31. Наличие нелеченых или нестабильных генитальных инфекций (кроме остроконечных бородавок).
32. Наличие любого из следующих условий:
известное инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
имеющийся в настоящее время или в анамнезе высокий риск заражения HPV (например, HPV 16, 18
и т.д.;
появление генитального герпеса в области бородавок в течение 4 недель до зачисления;
внутренние (ректальные, в уретре, влагалище/шейке матки) бородавки, которые требуют лечения, или лечение которых проводилось;
дерматологические заболевания (например, псориаз) или состояние кожи в области бородавок, которые могут затруднить осмотр;
33. Для женщин - клинически значимые нарушения, обнаруженные при гинекологическом осмотре, и результаты лабораторных исследований, показывающие сильную патологию (например, сильные сква-мозные поражения эпителия, умеренная или тяжелая дисплазия, плоскоклеточный рак).
34. Для женщин - беременность, кормление грудью или планируемая беременность во время исследования.
Исследуемый продукт, доза и способ введения.
Исследуемыми препаратами были крем 2,5% имиквимода и крем 3,75% имиквимода. Для сравнения проводили лечение кремом плацебо. Пациенты наносили исследуемый препарат тонким слоем один раз в день ежедневно на каждую бородавку, определенную на начальном этапе, а также на новые бородавки, которые появлялись в период лечения.
Для каждой из дозировок наносили максимум 1 пакет (250 мг) исследуемого препарата (250 мг 3,75% крема эквивалентно 9,375 мг имиквимода и 250 мг 2,5% крема эквивалентно 6,25 мг имиквимода). Исследуемый препарат наносили перед сном и приблизительно через 8 ч смывали мягким мылом и водой. Пациенты продолжали наносить исследуемый крем на все выявленные бородавки/области бородавок до полного исчезновения бородавок.
Исследуемые препараты - крем 2,5% имиквимода и крем 3,75% имиквимода - содержали имикви-мод, изостеариновую кислоту, бензиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полисорбат 60, сорбитан моностеарат, белый вазелин, глицерин, метилпарабен, пропилпарабен, воду очищенную и ксантановую камедь. Крем плацебо содержал те же компоненты, что и кремы с активным веществом, за исключением имиквимода.
Пациентов, которые соответствовали всем критериям включения и исключения, случайным образом распределяли в соотношении 2:2:1 в 1 из 3 групп лечения (крем 2,5% имиквимода:крем 3,7% имик-вимода: или крем плацебо).
Каждая доза исследуемого препарата должна была наноситься пациентом примерно в одно и то же время суток. Чтобы уменьшить риск влияния исследуемого препарата на ежедневные гигиенические процедуры и физическую активность, исследуемый препарат было предписано наносить непосредственно перед сном.
Пациенты должны были помыть область лечения водой с мягким мылом непосредственно перед нанесением исследуемого препарата, дать области полностью высохнуть, а затем нанести исследуемый препарат один раз в день ежедневно. Пациенты должны были наносить исследуемый препарат тонким слоем на каждую бородавку, определенную на начальном этапе, а также на новые бородавки, которые появлялись в период лечения. За раз наносили не более одного пакета исследуемого крема.
Пациентов просили оставлять на теле нанесенный исследуемый крем в течение около 8 ч, желательно, в течение обычных часов сна, не мыть область лечения, не плавать, не принимать душ или ванну, и не вступать в сексуальный контакт, пока исследуемый препарат нанесен на кожу. Пациенты могли смывать исследуемый крем водой с мягким мылом в любой момент времени по прошествии около 8 ч после нанесения. Пациенты должны были продолжать наносить исследуемый крем в течение максимум 8 недель, или пока исследователь не определял, что все бородавки (имевшиеся на начальном этапе и новые) полностью исчезли. Пациенты не должны были восполнять пропущенные дозы.
Периоды отдыха или временного прерывания дозирования из-за плохо переносимых местных кожных реакций допускались в процессе исследования, если исследователь или пациент (или родитель/законный опекун) решал, что применение исследуемого препарата необходимо прервать. Пациенты, временно не применявшие препарат в течение периода отдыха, должны были пройти осмотр у исследователя, прежде чем возобновить лечение исследуемым препаратом, чтобы подтвердить достаточное восстановление области лечения. Дозы, пропущенные в период отдыха, не учитывались как пропущенные дозы при оценке следования пациентом курсу лечения. График посещений и процедур в ходе исследования не подлежал изменению из-за пропущенных доз или периодов отдыха. Если пациент испытывал сильную местную реакцию в одной области лечения, но не в других областях лечения, пациент мог временно прекратить нанесение исследуемого крема на пораженный участок, продолжая наносить его на другие участки.
В период лечения новые бородавки, которые появлялись в любой из определенных протоколом анатомических областях, лечили исследуемым кремом. В период без лечения не проводили обработку ни бородавок, которые имелись на начальном этапе, ни новых бородавок (т. е. от посещения в неделю 8/ЕОТ до посещения в неделю 16).
Критерии оценки.
Первичные переменные эффективности.
Первичная переменная эффективности - это состояние пациента в смысле полного устранения всех бородавок (имевшихся в начале и новых) во всех анатомических областях в неделю 16 (конец исследова-ния/EOS) согласно оценке исследователя.
Вторичные и третичные переменные эффективности.
Вторичные переменные эффективности.
Состояние пациента в смысле частичного устранения имевшихся на начальном этапе бородавок, которое определено как по меньшей мере 75% снижение исходного количества бородавок на момент EOS/неделя 16.
Процент изменения от исходного уровня до уровня EOS в общем количестве бородавок.
Состояние пациента в смысле полного устранения всех бородавок к моменту окончания исследования (EOS) и продолжающееся отсутствие бородавок во всех анатомических областях, определенное исследователем, до окончания периода последующей оценки на предмет рецидива.
Время от начального этапа до полного устранения всех бородавок по оценке исследователя.
Третичные переменные эффективности.
Состояние пациента в смысле полного устранения всех бородавок (имевшихся в начале и новых) во всех анатомических областях в конце лечения (EOT, неделя 8);
Состояние пациента в смысле по меньшей мере 50% снижения исходного количества бородавок на момент EOS/неделя 16.
Статистические методы анализа эффективности.
Анализ эффективности проводили для групп ITT и PP. В случае первичной переменной эффективности вмененные значения приняты вместо отсутствующих точек данных, используя последние наблюдения, которые переносили вперед (LOCF, первичный анализ), с учетом всех пропущенных наблюдений как неудач (анализ чувствительности) и используя наблюдаемые случаи (вспомогательный анализ). В группе ITT пациентов, для которых не было данных после начального этапа, включали в анализ путем переноса вперед исходных данных. При анализе группы РР использовали наблюдаемые случаи, за исключением определения полного устранения и рецидивов.
Анализ первичной переменной эффективности.
Первичную конечную точку эффективности - показатель полного устранения на момент EOS - анализировали с помощью статистики Кочрена-Мантела-Хензеля (СМН) со стратификацией по полу и цен
тру.
Все попарные сравнения лечения активным веществом и плацебо выполняли с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Если какой-либо тест являлся значимым на 0,025 уровне значимости, его считали значительным. Если оба теста являлись значимыми на 0,05 уровне значимости, оба теста считали значительными. Группы лечения 3,75 и 2,5% имиквимода сравнивали между собой при уровне значимости 0,05, если хотя бы одна из этих групп лечения оказывалась отличной от плацебо в соответствии с тестом Хохберга.
При первичном анализе показателей полного излечения применяли статистику Бреслоу-Дея с 10% уровнем гетерогенности отношений вероятностей для разных центров анализа. После обнаружения статистической значимости в этом тесте проводили исследующие анализы для характеристики источника гетерогенности.
Анализ вторичных переменных эффективности.
Вторичную переменную эффективности - показатель частичного устранения -анализировали с помощью статистики Кочрена-Мантела-Хензеля (СМН) со стратификацией по полу и центру. Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем к моменту EOS в количестве бородавок анализировали, используя анализ ковариации (ANCOVA) с контролем по исходному количеству бородавок, полу и центру анализа. Долю пациентов, у которых исчезли все бородавки до EOS или к моменту EOS и больше не появлялись до конца периода последующего наблюдения на предмет рецидива, подытоживали с определением частоты и с 95% доверительным интервалом. Время до полного устранения анализировали с использованием логарифмического рангового критерия в контексте статистического анализа Каплана-Мейера.
Для анализа вторичных переменных эффективности использовали только метод LOCF применительно к группе ITT и наблюдаемым случаям в группе PP. Все данные промежуточных посещений анализировали с использованием окон посещений.
Вторичные переменные эффективности сравнивали попарно с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони.
Если хотя бы одна из групп лечения активным веществом оказывалась лучше плацебо по первичной переменной эффективности (полное излечение) с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони, сравнивали вторичные переменные эффективности (частичное излечение -> 75%) каждой из групп лечения активным веществом и плацебо.
Если вторичная переменная эффективности (частичное излечение - > 75%) оказывалась лучше плацебо в одной из групп лечения активным веществом, тестировали вторичную переменную эффективности - процент изменения исходного количества бородавок к моменту EOS.
Если вторичная переменная эффективности - процент изменения исходного количества бородавок к моменту EOS - оказывалась лучше плацебо в одной из групп лечения активным веществом, тестировали вторичную переменную эффективности - полное устранение всех бородавок к моменту окончания исследования (EOS) и продолжающееся отсутствие бородавок до окончания периода последующей оценки на предмет рецидива.
Если вторичная переменная эффективности - полное устранение всех бородавок к моменту EOS и продолжающееся отсутствие бородавок до окончания периода последующей оценки на предмет рецидива - оказывалась лучше плацебо в одной из групп лечения активным веществом, тестировали вторичную переменную эффективности - время от начального этапа до полного устранения всех бородавок.
Процент изменения исходного количества EGW при каждом посещении после начального этапа подытоживали в виде среднего, стандартного отклонения, срединного значения и диапазона по группам лечения. Частоту рецидивов бородавок подытоживали по группам лечения и посещениям в рамках исследования, используя окна посещений.
Анализ третичных переменных эффективности.
Третичные конечные точки эффективности - показатель полного устранения на момент EOT и состояние пациента в смысле по меньшей мере 50% снижения исходного количества бородавок - анализировали с помощью статистики Кочрена-Мантела-Хензеля (СМН) со стратификацией по полу и центру.
Окна посещений.
Для анализа количества бородавок данные обобщали по анализируемым посещениям. Анализируемые посещения определяли в соответствии с фактическим днем оценки, как указано ниже в табл. 98.
Все посещения (плановые или внеплановые) сопоставляли с анализируемым посещением. Если анализируемому посещению соответствовало несколько оценок, для анализа использовали оценку с наименьшим количеством бородавок в рамках окна посещений. День исследования определяли как дату оценки минус дата рандомизации плюс один, за исключением посещений для последующего наблюдения. Для посещений в рамках последующего наблюдения день исследования определяли как дату оценки минус дата окончания исследования (EOS) плюс один.
Анализ безопасности.
Все переменные безопасности анализировали с использованием группы безопасности. Переменные безопасности.
Местные кожные реакции. Периоды отдыха в период лечения:
число и процент по группам лечения пациентов, которым требовался период отдыха (1 или несколько);
количество пропущенных дней дозирования в связи с периодами отдыха; количество дней дозирования перед началом первого периода отдыха. Неблагоприятные явления.
Результаты клинических лабораторных исследований. Неблагоприятные явления.
Неблагоприятные явления (АЕ) кодировали с использованием Медицинского словаря для регулирующих органов (Medical Dictionary for Regulatory Activities -MedDRA, версия 11.0) Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после дня 1, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата. Если для АЕ полностью отсутствовали данные о дате возникновения, его считали вызванным лечением неблагоприятным явлением, если только дата его исчезновения не предшествовала дате рандомизации.
Вызванные лечением АЕ и все АЕ подытоживали для каждой группы лечения по общему показателю возникновения по меньшей мере одного явления, возникновения по классу органов, по классу системных органов и предпочтительному термину. При определении этих показателей каждого пациента учитывали только один раз, независимо от количества явлений, наблюдаемых у пациента.
Вызванные лечением АЕ подытоживали по степени тяжести (легкие, умеренные, тяжелые) и связи с исследуемым продуктом (связаны, не связаны). Явления считались не связанными с исследуемым продуктом, если показатель связи определяли как "не связанные" или "вероятно не связанные". Аналогично, явления считались связанными с исследуемым продуктом, если показатель связи определяли как "связанные" или "вероятно связанные". АЕ считали связанными с исследуемым препаратом, если связь с исследуемым препаратом была неизвестна. Для АЕ, возникавших несколько раз, АЕ, наиболее связанное с исследуемым препаратом в этот период, использовали при подытоживании АЕ по категориям связи с исследуемым препаратом. Аналогично, АЕ с максимальной интенсивностью в этот период использовали при подытоживании АЕ по степени тяжести. Если степень тяжести не была указана или была неизвестной, степень тяжести считали тяжелой.
Частоту АЕ обобщали для анализа подгрупп по полу, возрасту и количеству анатомических областей (т.е. одна область или несколько). Серьезные АЕ (SAE) и АЕ, которые привели к прекращению участия в исследовании, перечислены по пациентам.
Местные кожные реакции.
Интенсивности LSR подытоживали по значениям частоты и средней оценке по группам лечения и посещениям для каждого типа LSR.
LSR классифицировали следующим образом.
•Эритема (0 = Отсутствует, 1 = От слабого до небольшого покраснения, 2 = Умеренное покраснение, 3 = Сильное покраснение),
•Отек (0 = Отсутствует, 1 = Едва видимое или пальпируемое опухание/ уплотнение, 2 = Легко пальпируемое опухание/ уплотнение, 3 = Сильное опухание/ уплотнение),
•Выделение жидкости/ экссудат (0 = Отсутствует, 1 = Минимальный экссудат, 2 = Умеренный экссудат, 3 = Сильный экссудат),
•Расслоение/ отслаивание/ сухость (0 = Отсутствует, 1 = Слабая сухость/расслоение, 2 = Умеренная сухость/расслоение, 3 = Сильная сухость/расслоение),
•Образование струпьев/ корки (0 = Отсутствует, 1 = Корки, 2 = Серозные корки, 3 = Струпья),
•Эрозия/ язвы (0 = Отсутствует, 2 = Эрозия, 3 = Язвы).
Эрозия/ язвы первоначально оценивались следующим образом: 0 = Отсутствуют, 1 = Эрозия, 2 = Язвы, Для обеспечения последовательности анализа интенсивности и суммарных показателей LSR их регистрировали следующим образом: 0 =
Отсутствуют, 2 = Эрозия и 3 = Язвы.
Наиболее интенсивная реакция (после этапа исходного уровня) и частота каждой реакции (после этапа исходного уровня) для каждого типа LSR также представлена распределением частот и средней оценкой по группам лечения. Данные анализировали с использованием окон.
Суммарный показатель LSR (сумма 6 оценок) рассчитывали и обобщали по группам лечения для каждого посещения в рамках исследования.
Периоды отдыха.
Период отдыха - это временное прекращение дозирования из-за плохо переносимых LSR или других АЕ. Дозы, которые были пропущены из-за того, что пациент не следовал схеме лечения, не учитывались как период отдыха. Началом периода отдыха считали первый день, в который не наносили исследуемый препарат по причине "периода отдыха" на CRF стр. 20. Окончанием периода отдыха считали первый день нанесения исследуемого препарата после начала периода отдыха. Число и процент пациентов, которым требовался период отдыха (1 или несколько), анализировали по группам лечения с помощью статистики СМН. Количество дней лечения, пропущенных из-за периодов отдыха, и количество дней лечения перед началом первого периода отдыха анализировали с помощью критерия Вилкоксона. В данные этого анализа включали только данные пациентов, которым потребовался период отдыха.
Распределение участников.
Распределение участников исследования в период оценки приведено в табл. 99.
Таблица 99
Распределение участников
- Период оценки (группа ITT)
Крем имикви-
мода
В це-
Общее количество участников, п (%)
3,75%2,5% Плацебо
лом
Рандомизированы
195
178
470
Завершили период оценки 1
136 (69,7)
121 (68,0)
66 (68,0)
323 (68,7)
Не излечены
(42,1)
(48,9)
56 (57,7)
225 (47,9)
Излечены, завершили участие в исследовании
4(2,1)
3(1,7)
4 (4,1)
11(2,3)
Излечены, начали участие в последующем на блюдении
-50 (25,6)
(17,4)
6 (6,2)
(18,5)
Прекратили участие в период оценки
(30,3)
(32,0)
31 (32,0)
147 (31,3)
Причины прекращения участия в исследовании в
период оценки, n (%Ь)
3(1,5)
2(1,1)
1(1,0)
6(1,3)
По причинам, связанным с безопасностью (АЕ)
Требование исследователя
1 (0,5)
1 (0,2)
Требование участника (не АЕ)
10(5,1)
8 (4,5)
7 (7,2)
25 (5,3)
Недостаточная эффективность
1 (0,6)
1 (0,2)
Несоблюдение режима
1 (0,5)
4 (2,2)
5(1,1)
Параллельное прохождение другого лечения
Не участвовали в программе последующего на-39 блюдения (20,0)
(20,8)
19 (19,6)
(20,2)
Другое (не АЕ)
5 (2,6)
5 (2,8)
4(4,1)
14 (3,0)
АЕ = неблагоприятное явление.
а На основании оценки исследователя (CRF, стр. 31), включает пациентов, (1) излеченных до EOS/недели 16 или к моменту EOS/недели 16, (2) не излеченныгх по состоянию на неделю 16.
Из 794 пациентов, прошедших первоначальное обследование, 470 (59,2%) были рандомизированы, а 324 (40,8%) не прошли первоначальную оценку. Наиболее частой причиной отказа в участии в исследовании (170 пациентов [52,5% из 324 не прошедших первоначальную оценку]) было отсутствие клинического диагноза EGW и то, что у этих лиц не было по меньшей мере от 2 до максимум 30 бородавок, расположенных в одной или нескольких определенных протоколом анатомических областях.
195 пациентов были рандомизированы в группу лечения 3,75% имиквимодом, 178 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 97 - в группу плацебо. В целом, 68,7% пациентов прошли период исследования, а в отдельных группах лечения: 69,7, 68,0 и 68,0% участников в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно, полностью приняли участие в исследовании. Отсутствие данных для контакта с целью последующего наблюдения было наиболее распространенной причиной прекращения участия в период оценки. Доля таких участников составила около 20% в каждой группе. В разрезе групп лечения не было обнаружено существенной разницы в процентах участников, с которыми не удалось связаться для последующего наблюдения, или временем, когда с ними была потеряна связь для последующего наблюдения. Значительное количество пациентов прекратило участие на раннем этапе, т.е. они не посещали центр после посещения на начальном этапе: 15 из 59 (25,4%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 16 из 57 (28,1%) - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 5 из 31 (16,1%) - в группе плацебо.
Период последующего наблюдения на предмет рецидива
Распределение участников исследования в период последующего наблюдения приведено в табл. 100.
Крем имик-
В це-
Общее количество участников, п (%) вимода Плацебо
лом
3,75% 2,5%
Начали участие в периоде последующего наблю-50 31 87
6(100)
дения (100) (100) (100)
41 20 67
Завершили участие в исследовании, без рецидивов 6 (100)
(16,1)
(82,0) (64,5) (77,0)
Пациенты с рецидивами EGW 7 (14,0) 7 (22,6) 0
Прекратили участие в период последующего на-
2(4,0) 4(12,9)0 6(6,9)
блюдения"
Причины прекращения участия в исследовании в
период последующего наблюдения, а (%) 0 1(3,2) 0 1(1,1)
Требование участника (не АЕ)
Не участвовали в программе последующего на-
2(4,0) 3(9,7) 0 5(5,7)
блюдения
Другое (не АЕ) 0 0 0 0
АЕ = неблагоприятное явление.
а За исключением участников, прекративших участие из-за рецидивов бородавок на наружных половых органах. В целом, 87 пациента начали участие в последующем наблюдении на предмет рецидивов, 50 участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 31 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 6 - в группе плацебо. Только 6 пациентов (2 и 4 в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) прекратили участие в последующей оценке. Из них с 5 пациентами была потеряна связь для последующего наблюдения, а 1 пациент прекратил участие по собственному желанию. Оценка эффективности. Проанализированные наборы данных.
Количество участников в каждой группе анализа приведено в табл. 101.
Таблица 101
Количество (%) участников в группах анализа
В общей сложности 470 пациентов были включены в группы ITT и безопасности. Из них 347 участников вошли в группу PP. Всего 87 пациента приняли решение участвовать в этапе последующего наблюдения и составили группу последующего наблюдения на предмет рецидивов. Демографические и другие исходные характеристики.
Демографические данные на этапе перед исследованием/на начальном этапе. Демографические и исходные характеристики группы ITT приведены в табл. 102.
Демографические характеристики были аналогичными во всех 3 группах лечения. Чуть более половины участников были женщинами. В целом, 71,3% участников были белыми и более 84% пациентов в каждой группе лечения не имели латиноамериканского происхождения. Средний возраст составлял от 30,5 лет в группе плацебо до 32,7 лет в группе лечения 2,5% имиквимодом.
История болезни.
Наиболее часто встречающимися состояниями были: гипертония/высокое давление крови (42 пациента) сезонные аллергии (27 пациентов) и депрессия (21 пациент). Хронология лечения бородавок на наружных половых органах.
О ранее проводившемся лечении EGW сообщили 49,7, 42,7 и 33,0% пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Криотерапию - наиболее частый метод лечения -проходили: 28,2% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 18,5% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 13,4% - в группе плацебо. Другие виды лечения включали применение уксусной кислоты (всего 42 пациента), имиквимода (всего 33 пациента), подофиллотоксина (23 пациента), лазерную терапию (всего 22 пациента), "другие" методы лечения (у 20 пациентов), хирургическое иссечение (12 пациентов), подофиллин (у 9 пациентов) и электрофульгурацию (у 3 пациентов).
Предшествующее и сопутствующее медикаментозное лечение.
16 пациентов (8,2%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 12 пациентов (6,7%) в группе лечения 2,5% имиквимодом и 4 пациентов (4,1%) в группе плацебо ранее принимали лекарства, т.е. лекарства, прием которых был прекращен до даты рандомизации. Наиболее часто упоминаемыми лекарствами были антибактериальные средства для системного введения: у 3,6% участников в группе лечения 3,75% имик-вимодом, 3,9% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 2,1% - в группе плацебо.
92 пациента (47,2%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 94 пациента (52,8%) в группе лечения 2,5% имиквимодом и 45 пациентов (46,4%) в группе плацебо принимали одно или несколько лекарств во время участия в данном исследовании. Следующие классы сопутствующих лекарств принимали более 10% участников в одной или нескольких группах лечения.
Анальгетики принимали 18,5% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 13,5% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 20,6% - в группе плацебо;
Противовоспалительные и противоревматические средства принимали 10,3% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 13,5% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 12,4% - в группе плацебо;
Половые гормоны и модуляторы репродуктивной системы принимали 7,7% участников в группе лечения 3,75% имиквимодом, 10,1% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 9,3% - в группе плацебо.
Исходное количество бородавок на наружных половых органах
Сводные данные об исходных количествах бородавок на наружных половых органах и другие исходные данные о EGW пациентов представлены в табл. 103.
Таблица 103
Данные об исходном количестве бородавок на наружных половых органах по группам лечения - Группа ITT
а Знаменатель определяется на основании количества мужчин в группе лечения.
b Знаменатель определяется на основании количества женщин в группе лечения. Средняя общая площадь бородавок составила 152,3 мм2 в целом, и ее значения были в диапазоне от 140,7 мм2 в группе плацебо до 160,2 мм2 в группе лечения 2,5% имиквимодом. Среднее общее количество бородавок составило 9,4 в целом, и значения были в диапазоне от 8,6 в группе лечения 3,75% имиквимодом до 11,6 в группе плацебо. У мужчин бородавки чаще всего встречались на пенисе (84,4%), мошонке (28,4%) и в паховой области (27,6%). У женщин бородавки чаще всего встречались на вульве (61,6%), в перианальной области (48,2%) и в промежности (46,1%). Анатомическое распределение бородавок было довольно постоянным в группах лечения. На начальном этапе свыше 50% пациентов в обеих гендерных подгруппах имели бородавки в двух или более анатомических областях. Меры соблюдения схемы лечения.
Собирали и анализировали данные о соблюдении схемы лечения. Показатель соблюдения схемы лечения определяли как количество нанесений препарата (причем день периода отдыха считался нанесением), деленное на количество запланированных применений, или как количество использованных упаковок (причем день периода отдыха учитывался как использованный пакет), деленное на количество па
кетов, которые должны были использоваться в соответствии с определенным протоколом курсом лечения, в зависимости от того, какое значение было больше. Несоблюдение схемы лечения определяли как показатель соблюдения менее 75 или более 125%.
Общий средний показатель соблюдения схемы лечения составил 84,3% в группе лечения 3,75% имиквимодом, 84,7% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 86,8% - в группе плацебо; Из 123 участников, исключенных из группы РР в этом исследовании, 122 были исключены из-за несоблюдения схемы лечения, в том числе многие пациенты, контакт с которыми был утрачен. Показатели соблюдения схемы лечения были несколько выше у лиц, у которых исчезли EGW в ходе исследования (90,9, 88,5 и 87,2% в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно), чем у участников, у которых бородавки не исчезли (81,5, 83,8 и 86,8% в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно).
Результаты определения эффективности.
Полное устранение всех бородавок.
Показатели полного излечения в конце исследования.
Первичной переменной эффективности в данном исследовании была доля пациентов, ку которых полностью исчезли все бородавки (имевшиеся на начальном этапе и новые) к моменту EOS (т. е. через 8 недель после EOT). Первичный анализ проводили для группы ITT с вменяемыми значениями (LOCF) для отсутствующих данных точек. Результаты этих анализов для группы ITT, в целом и с разбивкой по полу, приведены в табл. 104. Результаты для группы ITT графически представлены на фиг. 25.
Таблица 104
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки в неделю 16/к посещению в конце исследования (EOS)
Крем имиквимода 3,75% 2,5%
Плацебо
Группа ITT (LOCF)
53/195 34/178 10/97
n/Na (%)
(27,2) (19,1) (10,3)
95% CI 21,1,34,0 13,6,25,7 5,1,18,1
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,065
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,061
вимода Мужчины
п/№ (%) 19/95 (20,0) 11/83 (13,3)2/47 (4,3)
95% доверительный интервал 12,5,29,5 6,8,22,5 0,5,14,5
Значение Р по сравнению с плацебо 0,015** 0,110
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,236
вимода Женщины
34/100
п/№ (%) 23/95 (24,2)8/50 (16,0)
(34,0)
95% доверительный интервал 24,8,44,2 16,0,34,1 7,2,29,1
Значение Р по сравнению с плацебо 0,017** 0,255
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,147
вимода
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% О = 95% доверительный интервал.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитываются с использованием точной биномиальной статистики.
Значения Бреслоу-Дея для группы ITT (LOCF) мужчин равны: крем 3,75% имиквимода против плацебо = 0,357, крем 2,5% имиквимода против плацебо = 0,245 и крем 3,75% имиквимода против крема 2,5% имиквимода = 0,708. Значения Бреслоу-Дея для группы ITT (LOCF) женщин равны: крем 3,75% имиквимода против плацебо = 0,358, крем 2,5% имиквимода против плацебо = 0,310 и крем 3,75% имик-вимода против крема 2,5% имиквимода = 0,178.
В группе ITT показатель полного устранения EGW к моменту EOS был значительно выше (Р <0,001) в группах лечения 3,75% имиквимодом (27,2%) по сравнению с плацебо (10,3%). Различие в показателях полного устранения между группой 2,5% имиквимода (19,1%) и группой плацебо (10,3%) не достигло статистической значимости (Р=0,065). Показатели полного устранения были выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом, но разница между этими двумя группами лечения активным веществом не была статистически значимой (Р=0,061).
Результаты были аналогичными в анализе по полу. Показатели полного устранения на момент EOS были статистически значимо выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой плацебо для обоих полов. Не обнаружено значительного различия в показателях полного излечения к моменту EOS между группами 2,5% имиквимода и плацебо для обоих полов. Во всех группах лечения показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин.
Показатели полного устранения на момент EOS для группы ITT проиллюстрированы на фиг. 25. Первичную переменную эффективности анализировали для группы РР в целом и в разбивке по полу, используя наблюдаемые случаи (ОС). Результаты группы РР приведены в табл. 105.
Таблица 105
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки в неделю 16/к посещению в конце исследования (EOS) - Группа РР (наблюдаемые случаи)
Крем имиквимода
Плацебо
3,75% 2,5%
n/N" (%) 17/69 (24,6) 10/63 (15,9)2/34 (5,9)
95% доверительный интервал 15,1,36,5 7,9,27,3 0,7,19,7
Значение Р по сравнению с плацебо 0,023** 0,161
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,286
вимода Женщины
7/42
п/№ (%) 29/68 (42,6) 22/71 (31,0)
(16,7)
95% доверительный интервал 30,7, 55,2 20,5,43,1 7,0, 31,4
Значение Р по сравнению с плацебо 0,005** 0,140
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,121
вимода
95% О = 95% доверительный интервал, ОС = наблюдаемые случаи.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные
интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
После достижения полного устранения бородавок эти данные переносили вперед.
В группе РР показатели полного устранения к моменту EOS были выше, чем в группе ITT для всех групп лечения: 33,6% в группе лечения 3,75% имиквимодом, 23,9% - в группе лечения 2,5% имиквимо-дом и 11,8% - в группе плацебо. Более сильные отклики в группах лечения активным веществом были статистически значимы по сравнению с плацебо (Р <0,001 в сравнении групп 3,75% имиквимода и плацебо; Р=0,044 в сравнении групп 2,5% имиквимода и плацебо). Как и в случае группы ITT показатели полного устранения были выше в группе лечения 3,75% имиквимода по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимода, но разница между этими 2 группами лечения активным веществом не была статистически значимой.
Результаты были аналогичными в анализе по полу. Показатели полного устранения на момент EOS были статистически значимо выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой плацебо для обоих полов. Не обнаружено значительного различия в показателях полного излечения к моменту EOS между группами 2,5% имиквимода и плацебо для обоих полов. Во всех группах лечения показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин.
Показатели полного устранения на момент EOS для группы РР проиллюстрированы на фиг. 26.
Показатели полного излечения в конце лечения.
Сводка показателей полного устранения бородавок к моменту EOT для группы ITT в целом и по полу представлена в табл. 106.
Таблица 106
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
Крем имиквимода
Плацебо
3,75% 2,5%
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок
к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически
значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
В неделю 8/ЕОТ 22,1% пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 11,2% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 5,2% - в группе плацебо достигли полного излечения. Общий показатель полного устранения к EOT был значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом при сравнении с плацебо (Р <0,001) и при сравнении с группой лечения 2,5% имиквимодом (Р=0,004). Разница между группой 2,5% имиквимода и плацебо не была статистически значимой.
Показатель полного устранения на момент EOT был значительно выше в группе 3,75% имиквимода при сравнении с плацебо и с группой 2,5% имиквимода только для женской подгруппы. Разница между группой 2,5% имиквимода и плацебо не была статистически значимой ни в одной гендерной подгруппе. Во всех группах лечения показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин.
Сводка показателей полного устранения бородавок к моменту EOT для группы РР в целом и по полу представлена в табл. 107.
Таблица 107
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
Крем имиквимода
Плацебо
3,75% 2,5%
95% С1 = 95% доверительный интервал, ОС = наблюдаемые случаи,
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников.
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
После достижения полного устранения бородавок эти данные переносили вперед.
В группе РР показатель полного устранения бородавок к моменту EOT был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо (Р <0,001 для группы 3,75% имикви-мода по сравнению с плацебо и Р=0,038 для группы 2,5% имиквимода по сравнению с плацебо). Показатель полного устранения к EOT был значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом при срав
нении с группой лечения 2,5% имиквимодом (Р=0,015).
В женской подгруппе показатель полного устранения на момент EOT был значительно выше в группе 3,75% имиквимода при сравнении с плацебо и с группой 2,5% имиквимода. В мужской подгруппе не обнаружено значительного различия между группами лечения. Во всех группах лечения показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин.
Показатели полного излечения по неделям посещений.
Сводка показателей полного устранения бородавок по посещениям для группы ITT в период оценки проиллюстрирована на фиг. 27.
Как показано на фиг. 27, показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках оценки после недели 2, включая неделю 8/оценку в конце лечения и неделю 16/оценку в конце исследования. Показатель полного устранения был значительно выше в группе 2,5% имиквимода по сравнению с плацебо в недели 6, 10, 12 и 14. Показатели устранения были выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом, и разница была статистически значимой в неделю 8 (конец лечения) и в недели 10, 12 и 14.
У женщин показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 3,75% имик-вимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках оценки после недели 2 и были значительно выше по сравнению с группой 2,5% имиквимода в недели 4, 6, 8, 12 и 14. У мужчин показатель полного устранения был значительно выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с плацебо в недели 10, 12, 14 и 16. Не обнаружено статистически значительного различия в показателях полного излечения между группами 2,5% имиквимода и плацебо для обоих полов.
Сводка показателей полного устранения бородавок по посещениям для группы РР в период оценки проиллюстрирована на фиг. 28.
Результаты группы РР были аналогичны результатам группы ITT. Показатели полного устранения были значительно выше в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках оценки после недели 2. Показатели устранения были выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом, и разница была статистически значимой в недели 8, 12 и 14.
У женщин показатели полного устранения были значительно выше в группе лечения 3,75% имик-вимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках оценки после недели 2 и были значительно выше по сравнению с группой 2,5% имиквимода в недели 8 и 12. У мужчин показатель полного устранения был значительно выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с плацебо в недели 10, 12, 14 и 16. Единственное значительное различие в показателях полного излечения между группами 2,5% имиквимо-да и плацебо наблюдали у женщин в неделю 10.
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце исследования.
Доля участников в целом и в разбивке по полу, которые достигли частичного излечения (> 75% уменьшение количества бородавок по сравнению с исходным) в ходе исследования, подытожена в табл. 108 и на фиг. 29 для группы ITT. Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем.
Крем имиквимода 3,75%2,5%
Плацебо
Группа ITT (LOCF), на момент EOS
n/Na (%) 95% CI
Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
48/178 (27,0)
31,1,45,2 20,6,34,1 <0,001** 0,010**
0,023**
13/97 (13,4) 7,3,21,8
Мужчины
п/№ (%) 95% С1
Значение Р по сравнению с плацебо Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
29/95 (30,5) 15/83 (18,1)3/47(6,4) 21,5,40,8 10,5,28,0 1,3,17,5 0,001** 0,060
0,067
Женщины n/Na (%) 95% С1
Значение Р по сравнению с плацебо
45/100 (45,0) 35,0, 55,3 0,002**
10/50
33/95 (34,7)
(20,0) 25,3,45,2 10,0,33,7 0,071
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,150
квимода
95% О = 95% доверительный интервал.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников.
Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
В группе ITT разница в показателях частичного (> 75%) устранения на момент EOS между каждой из групп лечения имиквимодом и группой плацебо была статистически значимой. Показатель частичного (> 75%) устранения в группе 3,75% имиквимода был значительно выше, чем в группе лечения 2,5% ими-квимодом.
В анализе с разбивкой по полу показатель > 75% устранения на момент EOS был значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо, как у мужчин, так и у женщин. Не обнаружено значительного различия между группами лучения 2,5% имиквимодом и плацебо или между группами лечения 2,5 и 3,75% имиквимодом. Во всех группах лечения показатели > 75% устранения были устойчиво выше у женщин, чем у мужчин.
Сводка показателей частичного (> 75%) устранения бородавок к моменту EOS для группы РР в целом и с разбивкой по полу представлена в табл. 109. Показатели > 75% устранения на момент EOS проиллюстрированы на фиг. 30.
Крем имиквимода 3,75% 2,5% Плацебо
46/134 10/76
(34,3) (13,2)
26,3, 43,0 6,5, 22,9
<0,001** -
Группа РР (ОС), на момент EOS
64/137
n/Na (%)
(46,7)
95% CI 38,1,55,4
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001 **
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,048**
квимода Мужчины
n/N* (%) 27/69 (39,1) 14/63 (22,2) 2/34 (5,9)
95% CI 27,6,51,6 12,7,34,5 0,7,19,7
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,041**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,090
квимода Женщины
n/N" (%) 37/68 (54,4) 32/71 (45,1) 8/42 (19,0)
95% С1 41,9,66,5 33,2,57,3 8,6,34,1
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,009**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,257
квимода
95% О = 95% доверительный интервал, ОС = наблюдаемые случаи.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников.
Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точной биномиальной статистики.
В группе РР показатель частичного (> 75%) устранения на момент EOS был выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Разница между каждой из групп лечения имиквимодом и группой плацебо была статистически значимой (Р <0,001). Показатель частичного (> 75%) устранения в группе 3,75% имиквимода был значительно выше (Р=0,048), чем в группе лечения 2,5% имиквимодом. Показатели частичного (> 75%) устранения были статистически значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках анализа после недели 0.
Как и во всей группе РР, показатель частичного > 75% устранения был значительно выше в группах 3,75% имиквимода и 2,5% имиквимода, чем в группе плацебо для обоих полов. Не обнаружено статистически значимого различия между группами лечения активным веществом для обоих полов.
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце лечения.
Доля участников, у которых наблюдали 75% или большее уменьшение количества бородавок по сравнению с исходным на момент EOT, подытожена в табл. 110.
Крем имиквимода
3,75% 2,5%
Плацебо
Группа ITT (LOCF), на момент EOT
N 195 178 97
n/Na(%) 62/195 40/178 9/97(9,3)
(31,8) (22,5)
95% CI 25,3,38,8 16,6,29,3 4,3, 16,9
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,008**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,037: вимода
Мужчины
n/Na (%) 24/95 (25,3) 14/83 (16,9) 3/47 (6,4)
95% С1 16,9,35,2 9,5,26,7 1,3, 17,5
0,174
Значение Р по сравнению с плацебо 0,007** 0,093
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имиквимода
Женщины
38/100 6/50
n/Na (%) 26/95 (27,4)
(38,0) (12,0)
95% С1 28,5,48,3 18,7,37,5 4,5,24,3
Значение Р по сравнению с плацебо 0,001** 0,040**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,114
вимода
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% О = 95% доверительный интервал.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников.
Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точной биномиальной статистики.
В группе ITT в целом показатель > 75% устранения на момент EOT был выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо, и был значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимо-дом, чем в группе 2,5% имиквимода.
Показатель > 75% устранения на момент EOT был значительно выше в группе 3,75% имиквимода при сравнении с плацебо для обоих полов, а также при сравнении группы 2,5% имиквимода с плацебо в женской подгруппе. Не обнаружено значительного различия между группами лечения 3,75 и 2,5% имик-вимодом для обоих полов.
Показатели > 75% устранения бородавок к моменту EOT для группы РР представлены в табл. 111.
Крем имиквимода
3,75% 2,5%
Плацебо
Группа РР (ОС), на момент EOT
54/137 39/134 6/76
n/Na (%)
(39,4) (29,1) (7,9)
95%С1 31,2,48,1 21,6,37,6 3,0,16,4
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001 * * <0,001 * *
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,062
вимода Мужчины
2/34
n/Na (%) 21/69 (30,4) 14/63 (22,2)
(5,9)
95% С1 19,9,42,7 12,7,34,5 0,7,19,7
Значение Р по сравнению с плацебо 0,010** 0,050**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,429
вимода Женщины
4/42
n/Na (%) 33/68 (48,5) 25/71 (35,2)
(9,5)
95% С1 36,2,61,0 24,2,47,5 2,7,22,6
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,006**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имик-
0,077
вимода
95% О = 95% доверительный интервал, ОС = наблюдаемые случаи, EOT = окончание лечения.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу лечения, деленное на количество анализируемых участников.
Частичное излечение определено как по меньшей мере 75% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точной биномиальной статистики.
В группе РР в целом показатель > 75% устранения на момент EOT был выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Не обнаружено значительного различия между группами лечения активным веществом.
Показатель > 75% устранения на момент EOT был значительно выше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо для обоих полов. Не обнаружено значительного различия между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом для обоих полов.
Показатели частичного (> 75%) излечения по анализируемым посещениям.
В рамках всего исследования показатели частичного (> 75%) устранения были статистически значимо выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках анализа после недели 2 и были значительно выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе 2,5% имикви-мода во всех временных точках анализа после недели 4. Показатели частичного (> 75%) устранения были значительно выше в группе 2,5% имиквимода по сравнению с плацебо в недели 4, 6, 8,10,14 и 16.
Для обоих полов разница между каждой из групп лечения имиквимодом и группой плацебо была статистически значимой в неделю 16. Показатели частичного (> 75%) устранения были статистически значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо в неделю 6 и далее у
мужчин и в неделю 4 и далее у женщин.
Показатели частичного (> 75%) устранения были статистически значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с плацебо во всех временных точках анализа после недели 0.
Участники по меньшей мере с 50% уменьшением количества бородавок в конце исследования. В табл. 112 приведена сводка показателей > 50% устранения бородавок к моменту EOS для группы ITT (в целом и с разбивкой по полу). Результаты графически представлены на фиг. 31.
Таблица 112 Доля участников с > 50% устранением бородавок к моменту окончания исследования - Группа ITT (LOCF)
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо
(N = 195) (N = 178) (N = 97)
99/195 61/178 19/97
(50,8) (34,3) (19,6)
95% CI 43,5,58,0 27,3,41,7 12,2,28,9
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,015**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
<0,001** --
квимода Мужчины
n/N" (%) 38/95 (40,0) 22/83 (26,5) 7/47 (14,9)
95% О 30,1,50,6 17,4,37,3 6,2,28,3
Значение Р по сравнению с плацебо 0,003** 0,136
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,066
квимода Женщины
61/100 12/50
n/NT/o) 39/95 (41,1)
(61,0) (24,0)
95% С1 50,7,70,6 31,1,51,6 13,1,38,2
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,053
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,005**
квимода
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% О = 95% доверительный интервал.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников. 50% излечение определено как по меньшей мере 50% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точной биномиальной статистики.
В группе ITT показатель > 50% устранения EGW к моменту EOS был значительно выше в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо и в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой 2,5% имиквимода. В обеих подгруппах - мужской и женской - показатель > 50% устранения был значительно выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе плацебо, однако не наблюдали значительной разницы между группой 2,5% имиквимода и плацебо. Значительное различие между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимода обнаружили для женщин, но не для мужчин. Во всех группах лечения показатели > 50% устранения к моменту EOS были выше у женщин, чем у мужчин.
Результаты аналогичны группе PP. В группе РР показатель > 50% устранения EGW к моменту EOS был значительно выше в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо и в группе 3,75%
имиквимода по сравнению с группой 2,5% имиквимода. В обеих подгруппах - мужской и женской - показатель > 50% устранения был значительно выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой плацебо. Значительное различие между группами лечения 2,5% имиквимодом и плацебо и между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом обнаружили для женщин, но не для мужчин. Во всех группах лечения показатели > 50% устранения к моменту EOS были выше у женщин, чем у мужчин. Участники с > 50% уменьшением количества бородавок в конце лечения.
В табл. 113 приведена сводка показателей > 50% устранения бородавок к моменту EOT для группы ITT (в целом и с разбивкой по полу).
Таблица 113
Доля участников с > 50% устранением бородавок к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
Крем имиквимода
Плацебо
3,75% 2,5%
58/178 15/97
(32,6) (15,5)
25,8, 40,0 8,9, 24,2
0,004**
Группа ITT (LOCF), на момент EOT
93/195
n/N" (%) (47,7)
95% CI 40,5, 54,9
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001 **
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,002**
квимода Мужчины
n/N" (%) 36/95 (37,9) 20/83 (24,1) 7/47 (14,9)
95% С1 28,1,48,4 15,4,34,7 6,2,28,3
Значение Р по сравнению с плацебо 0,007** 0,299
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,050**
38/95 (40,0)8/50(16,0)
30,1,50,6 7,2,29,1 0,003**
квимода Женщины
57/100
n/N* (%) (57,0)
95% С1 46,7, 66,9
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001 **
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% ими-
0,017**
квимода
LOCF = Последнее наблюдение, которое переносится вперед, 95% CI = 95% доверительный интервал,
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к
концу лечения, деленное на количество анализируемых участников. 50% излечение определено как по меньшей мере 50% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа (генеральная совокупность) или стратифицированного по центрам анализа (подгруппы пола, рассматривая по две группы лечения одновременно. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точной биномиальной статистики.
В группе ITT показатель > 50% устранения EGW к моменту EOT был значительно выше в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо и в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой 2,5% имиквимода. В обеих подгруппах - мужской и женской - показатель > 50% устранения был значительно выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе плацебо, и в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой 2,5% имиквимода. Значительное различие между группами лечения 2,5% имикви-мода и плацебо обнаружили для женщин, но не для мужчин. Во всех группах лечения показатели > 50% устранения к моменту EOT были выше у женщин, чем у мужчин.
Результаты аналогичны группе PP. В группе РР показатель > 50% устранения EGW к моменту EOT был значительно выше в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо и в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой 2,5% имиквимода. В обеих подгруппах - мужской и женской - показатель > 50% устранения был значительно выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе плацебо, и был значительно выше в группе 2,5% имиквимода по сравнению с группой плацебо у женщин, но не у мужчин. Не обнаружено значительного различия между группами лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом для обоих полов.
Участники с > 50% уменьшением количества бородавок по неделям анализа.
Как показано на фиг. 32, для всей группы ITT разница между каждой из групп лечения имиквимодом и плацебо была статистически значимой в неделю 16 (Р <0,001 для 3,75% имиквимода в сравнении с плацебо; Р=0,015 для 2,5% имиквимода по сравнению с плацебо) и во всех временных точках оценок после начального этапа, за исключением недели 2 в группе 2,5% имиквимода. Показатель > 50% устранения в группе лечения 3,75% имиквимодом был значительно выше, чем в группе лечения 2,5% имиквимо-дом на конец исследования (LOCF) (Р <0,001) и во время временных точках оценки после оценки в неделю 2.
Показатели > 50% устранения были статистически значительно выше в группе лечения 3,75% имик-вимодом по сравнению с плацебо в неделю 4 и далее для обоих полов. Различия между 2,5% имиквимодом и плацебо были значительными в недели 4 и 6 у мужчин и в недели 6, 8, 10 и 14 у женщин.
Результаты группы РР были аналогичны результатам группы ITT. В сравнении с плацебо показатели > 50% устранения были значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом во всех временных точках оценки после недели 0 и были значительно выше в группе 2,5% имиквимода во всех временных точках анализа, за исключением недель 12 и 14.
Количество бородавок, изменение и процент изменения по сравнению с исходным количеством бородавок
Итоговые показатели количества EGW, изменения по сравнению с исходным количеством EGW и процентного изменения по сравнению с исходным количеством EGW на протяжении исследования приведены в табл. 114 для всей группы ITT. Средние процентные изменения количества EGW во времени графически представлены на фиг. 33 для группы ITT.
Таблица 114
Сводные показатели количества бородавок на наружных
половых органах от начального этапа до окончания лечения и окончания исследования - Группа ITT (LOCF)
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа, рассматривая по две группы лечения одновременно. Изменение по сравнению с исходным уровнем рассчитывали как значение после начального этапа минус значение на начальном этапе. Значения изменения по сравнению с Р на исходном уровне взяты из анализа ковариации (ANCOVA) с контролем по исходному количеству бородавок, полу и центру анализа. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони.
Среднее количество EGW на начальном этапе было значительно ниже в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо на начальном этапе для всей группы ITT. На моменты EOT и EOS количества EGW были самыми низкими в группе лечения 3,75% имиквимодом и самыми высокими - в группе плацебо. На момент EOS среднее изменение от исходного уровня в количестве EGW было значительно больше в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо и было значительно выше в группе 3,75% имиквимода в сравнении с группой 2,5% имиквимода.
В гендерных подгруппах исходное количество EGW было значительно меньше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с плацебо для женщин и было значительно ниже в обеих группах лечения активным веществом в сравнении с группой плацебо для мужчин. Среднее изменение и среднее процентное изменение от исходного уровня на момент EOS в количестве EGW было значительно больше для группы 3,75% имиквимода, чем плацебо, как для мужчин, так и для женщин. Среднее процентное изменение от исходного уровня на момент EOS в количестве EGW было значительным при сравнении группы 2,5% имиквимода и плацебо только у женщин.
Как показано на фиг. 33, для группы ITT в целом средний процент уменьшения количества бородавок по сравнению с исходным уровнем в группе лечения 3,75% имиквимодом был последовательно выше, чем в группе 2,5% имиквимода или плацебо, и различия были статистически значимыми во всех временных точках анализа после начального этапа. Среднее процентное изменение в группе лечения 2,5% имиквимодом было большим по сравнению с группой плацебо, и разница была статистически значимой в недели 4, 6, 12, 14 и 16.
Для группы РР итоговые показатели количества EGW, изменения по сравнению с исходным количеством EGW и процентного изменения по сравнению с исходным количеством EGW на протяжении исследования приведены в табл. 115.
Таблица 115
Сводные показатели количества бородавок на наружных половых органах от начального этапа до окончания лечения и окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
Крем имиквимода 3,75% 2,5%
Плацебо
Начальный этап
N 137 133 76
Среднее (стандартное отклонение) 8,7(6,4) 9,1(6,5) 11,6(8,8)
Срединное значение 7 8 9
Мин, Макс 2,30 2,30 2,30
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,005**
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имикви-
0,540
мода
Окончание лечения (EOT)
N 137 134 76
Среднее (стандартное отклонение) 4,2(5,4) 6,3(7,5) 10,6(9,7)
Срединное значение 3 4 7
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа, рассматривая по две группы лечения одновременно. Изменение по сравнению с исходным уровнем рассчитывали как значение после начального этапа минус значение на начальном этапе. Значения изменения по сравнению с Р на исходном уровне взяты из анализа ковариации (ANCOVA) с контролем по исходному количеству бородавок, полу и центру анализа. Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони.
Среднее количество EGW на начальном этапе было значительно ниже в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо на начальном этапе для группы PP. Как на момент EOT, так и на момент EOS, в группе РР количества EGW были самыми низкими в группе лечения 3,75% имиквимодом и самыми высокими - в группе плацебо. На момент EOS среднее изменение от исходного уровня в количестве EGW было значительно больше в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо и было значительно выше в группе 3,75% имиквимода в сравнении с группой 2,5% имиквимода.
В обеих гендерных подгруппах среднее изменение и среднее процентное изменение от исходного уровня в количестве EGW на момент EOS было значительно больше в обеих группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо, и не было статистически значимого различия между группами лечения активным веществом. На момент EOS среднее изменение и среднее процентное изменение по сравнению с исходным количеством EGW было значительно выше в группах лечения активным веществом по сравнению с группой плацебо.
Средний процент уменьшения количества бородавок по сравнению с исходным количеством в группе 3,75% имиквимода был последовательно выше, чем в группе 2,5% имиквимода или плацебо. Различия между группой 3,75% имиквимода и плацебо были статистически значимыми во всех временных точках оценки после начального этапа, а различия между группами 3,75 и 2,5% имиквимода были значительными в недели 2, 6, 8, EOT, 12 и EOS. Среднее процентное уменьшение в группе лечения 2,5% ими-квимодом было большим по сравнению с группой плацебо, но разница была статистически значимой только в моменты EOT и EOS.
Время до полного излечения.
Сводные значения времени до полного устранения бородавок приведены в табл. 116 для группы
ITT.
Время до излечения (в днях) для группы ITT
Значения Р получены с использованием логарифмического рангового критерия при сравнении кривых статистического анализа Каплана-Мейера, рассматривая по две группы лечения одновременно.
Хотя время до полного излечения для групп ITT не было достигнуто, срединное время до устранения было статистически значимо меньше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе плацебо (Р <0,001 с использованием логарифмического рангового критерия), и в группе 2,5% имиквимода, чем в группе плацебо (Р=0,035). Разница между двумя группами лечения имиквимодом была почти статистически значимой (Р=0,052).
Для пациентов, достигших полного излечения, срединное время до полного устранения бородавок составило 52 дней в группе лечения 3,75% имиквимодом, 56,5 дней - в группе лечения 2,5% имиквимо-дом и 67 дней - в группе плацебо.
Результаты группы РР были аналогичны результатам группы ITT. В подгруппе пациентов, достигших полного излечения в группе РР, срединное время до устранения бородавок составило 57 дня в группе лечения 3,75% имиквимодом, 56,5 дня - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 72 день - в группе плацебо.
Полное устранение достигалось быстрее у женщин, чем у мужчин в обеих группах: ITT и PP. Показатель устойчивого полного излечения в неделю 12 периода последующего наблюдения на предмет рецидивов
Количества участников, у которых не было бородавок на этапе последующего наблюдения или у которых наблюдался рецидив EGW, приведены в табл. 117.
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо
(N = 49) (N = 31) (N = 6)
Последующее наблюдение на предмет рецидивов -Неделя 12
Пациенты, у которых не наблюдалось бородавок ",37/49 15/31 5/6
n/N(%) (75,5) (48,4) (83,3)
Пациенты, у которых наблюдались рецидивы, n/N
7/49(14,3)6/31 (19,4)0
(%)
10/31 1/6
Утрачен контакт 5/49(10,2)
(32,3) (16,7)
а Включает тех, кто посетил центр в пределах окна посещения, и у низ не наблюдались бородавки.
37 участников (75,5%) в группе 3,75% имиквимода, 15 участников (48,4%) в группе 2,5% имиквимода и 5 участников (83,3%) в группе плацебо достигли полного излечения на момент EOS, и это состояние оставалось неизменным на протяжении 12-недельного периода последующего наблюдения. Данные отсутствовали для 5 участников (10,2%) в группе 3,75% имиквимода, 10 участников (32,3%) в группе 2,5% имиквимода и 1 участника (16,7%) в группе плацебо, поэтому данных о наличии рецидивов у них нет, но у по меньшей мере 14,3% в группе 3,75% имиквимода и 19,4% в группе 2,5% имиквимода группы последующего наблюдения на предмет рецидивов наблюдали повторное появление EGW в течение 12 недель после начального устранения.
Вопросы статистики/анализа.
Учет ковариат. планировали.
Обработка данных выпавших из исследования участников или отсутствующих данных.
При первичном анализе ITT недостающие наблюдения (из-за досрочного прекращения участия) восполнялись с использованием данных последнего наблюдения, переносимых вперед (LOCF). Данные этапа первоначальной оценки переносились вперед, если для этого пациента отсутствовали данные начального этапа (исходного уровня). Исходные данные переносили вперед, если для этого пациента отсутствовали данные после начального этапа (исходного уровня). Выполняли дополнительный анализ первичной переменной эффективности: (1) все недостающие наблюдения рассматривались как неудачи и (2) с использованием только наблюдаемых случаев, без вменяемых значений. Результаты этого дополнительного анализа представлены в табл. 118.
95% доверительный интервал 5,9, 27,2 7,5, 37,5 --
Таблица 118
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания исследования (анализ чувствительности и вспомогательный анализ - Группа ITT)
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо
(N = 195) (N=178) (N = 97)
Группа ITT (всех пациентов с отсутствующими данными рассматривали как неудачи)
53/195 34/178 10/97
n/Na (%)
(27,2) (19,1) (10,3)
95% CI 21,1,34,0 13,6,25,75,1,18,1
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,065
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имикви-
0,061
мода
Группа ITT (наблюдаемые случаи)
53/195 34/178 10/97
п/№ (%)
(27,2) (19,1) (10,3)
95%С1 21,1,34,0 13,6,25,75,1,18,1
Значение Р по сравнению с плацебо <0,001** 0,065
Значение Р по сравнению с кремом 2,5% имикви-
0,061
мода
95% О = 95% доверительный интервал.
a n/N = количество пациентов, у которых наблюдалось полное устранение бородавок к концу исследования, деленное на количество анализируемых участников.
Значения Р получены из теста Кочрена-Мантела-Хензеля, стратифицированного по полу и центрам анализа, рассматривая по две группы лечения одновременно.
Значения Р, отмеченные **, являются статистически значимыми при использовании модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Доверительные интервалы рассчитывали с использованием точного биномиального распределения.
Результаты этих дополнительных анализов идентичны полученным на основе LOCF для всех групп лечения.
Многоцентровые исследования.
Для получения данных по меньшей мере 6 пациентов на центр на группу лечения активным веществом исследовательские центры с менее чем 15 участниками объединяли по принципу географической близости. Точный состав этих "центров анализа" определяли и документировали до того, как исследование переставало быть слепым. Стратификация для анализа СМН основана на центрах анализа, а не на фактических центрах исследования.
Множественные сравнения/Кратность.
Первичную конечную точку эффективности - показатель полного устранения на момент окончания исследования - анализировали с помощью статистики Кочрена-Мантела-Хензеля (СМН) со стратификацией по полу и центру. Все попарные сравнения лечения активным веществом и плацебо выполняли с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони. Если какой-либо тест являлся значимым на 0,025 уровне значимости, его считали значительным. Если оба теста являлись значимыми на 0,05 уровне значимости, оба теста считали значительными. Группы лечения 3,75 и 2,5% имиквимода сравнивали между собой при уровне значимости 0,05, если хотя бы одна из этих групп лечения оказывалась отличной от плацебо в соответствии с тестом Хохберга.
Четыре вторичные переменные эффективности тестировали иерархически с использованием модифицированной Хохбергом процедуры Бонферрони, чтобы сохранить ошибку типа 1. Во-первых, только если первичная конечная точка оказывалась статистически значимой, могли выполнять тестирование первой вторичной переменной эффективности. Если предыдущая вторичная переменная эффективности демонстрировала статистическую значимость, могли выполнять тестирование следующей вторичной переменной эффективности, и т. д.
Использование подгруппы участников "Подмножество эффективности".
Переменные эффективности анализировали для группы участников "В соответствии с протоколом" (Per Protocol - РР). Группа РР включала всех пациентов группы ITT, не допустивших серьезных нарушений протокола: 137 пациента в группе лечения 3,75% имиквимодом, 134 - в группе лечения 2,5% имик-вимодом и 76 - в группе плацебо. Демографические и исходные характеристики в группе РР были аналогичны группе ITT, хотя средняя общая площадь бородавок была немного меньше в группе 3,75% имик-вимода и немного больше в группах 2,5% имиквимода и плацебо в группе PP.
При анализе первичной переменной эффективности результаты группы РР были аналогичны результатам группы ITT. Доля участников с полным устранением бородавок в неделю 16/EOS была статистически значимо выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой плацебо, и больше, но не значительно больше по сравнению с группой 2,5% имиквимода. Хотя показатель полного устранения в группе 2,5% имиквимода было большим по сравнению с группой плацебо, разница была статистически значимой только в данных анализа группы PP.
Результаты группы РР для других переменных эффективностей были аналогичны результатам группы ITT.
Изучение подгрупп.
Первичную переменную эффективности обобщали по центру исследователя, центру анализа, медицинской специальности исследователя, полу, возрасту, расе, исходному количеству EGW, исходной площади бородавок, анатомическим областям (пах, промежность, перианальная область, головка полового члена, пенис, мошонка, крайняя плоть или вульва), количеству анатомических областей, пораженных EGW (т.е. одна или несколько), по тому, являлся ли данных случай EGW первым, по продолжительности от первого диагноза EGW, периодам отдыха (да или нет), а также по предшествующему лечению имик-вимодом (да или нет).
В целом, показатели полного устранения увеличивались увеличились в зависимости от дозы, независимо от подгруппы. Наиболее яркий эффект подгруппы наблюдался при анализе по полу. Показатели полного устранения были стабильно выше у женщин, чем у мужчин во всех группах лечения. Полное устранение на момент EOS было достигнуто у 20,0, 13,3 и 4,3% мужчин и у 34,0, 24,2 и 16,0% женщин в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно.
Показатели полного устранения имели тенденцию быть более высокими в следующих подгруппах:
женщины;
меньшее исходное количество бородавок ( <7 против > 7); недавний первый диагноз EGW ( <1 года против > 1 года);
лица, у которых на начальном этапе были бородавки в области промежности, перианальной области, на крайней плоти или на вульве;
пациенты, которые проходили период отдыха (отмечалось в группах имиквимода, но не плацебо);
пациенты, которые ранее не проходили лечение имиквимодом (отмечалось в группах имиквимода, но не плацебо).
Только в группе 3,75% имиквимода показатель полного устранения был выше у старших участников (> 35 лет), чем у младших, и у участников с исходной площадью области бородавок > 70 и <150 мм2 по сравнению с участниками, у которых на исходном этапе площадь бородавок была <70 мм2 или
> 150 мм2.
При анализе по подгруппам центра анализа или исследовательского центра показатель полного устранения оказался самым высоким в группе 3,75% имиквимода в 14/20 центрах анализа и в 17/30 исследовательских центрах. При анализе подгрупп по специализации исследователя наивысшие общие показатели полного устранения наблюдались в центрах, специализирующихся на гинекологии или семейной/общей медицине, в которых к участию в исследовании привлекли больше женщин. В центрах, специализирующихся в дерматологии, гинекологии или семейной/общей медицине, показатели полного устранения повышались в зависимости от дозы. Несколько участников в каждой группе лечения достигали полного излечения в центрах, специализирующихся в урологии (центры, в которых к участию в исследовании привлекали только мужчин) или инфекционных заболеваний.
Дополнительный анализ по полу.
Дополнительный анализ данных проводили для изучения возможного влияния гендерного фактора на эффективность. Из 470 пациентов, рандомизированных в исследовании, 225 (47,9%) были мужчинами и 245 (52,1%) - женщинами. Аналогичные проценты мужчин и женщин-участников исследования прошли период оценки. Утрата контакта для дальнейшего наблюдения и требование участника были наиболее частыми причинами прекращения участия в исследовании для пациентов обоих полов. Аналогично, небольшое число мужчин (0,4%) и женщин (2,0%) прекратили участие в исследовании по причинам безопасности. Время до потери контакта для дальнейшего наблюдения было аналогичным в группах лечения активным веществом для обоих полов.
Как и во всей генеральной совокупности, отклик на крем 3,75% имиквимода был значительно выше, чем на плацебо у обоих полов. Показатели полного устранения были устойчиво выше у женщин по
сравнению с мужчинами во всех группах лечения и для обеих групп - ITT и РР, включая анализ чувствительности и вспомогательный анализ группы ITT.
Сводка показателей полного устранения бородавок во всех анатомических областях к моменту EOS с разбивкой по присутствию бородавок в тех или иных анатомических областях представлена ниже в табл. 199. Следует отметить, что у большинства пациентов каждого пола на начальном этапе бородавки присутствовали в нескольких анатомических областях.
Таблица 119
Показатели полного излечения в конце исследования по исходному присутствию бородавок в анатомических областях - Группа ITT (LOCF)
В анатомических областях, общих для обоих полов, бородавки в промежности и перианальной области относительно часто встречались у женщин. Только у некоторых мужчин наблюдались бородавки в этих областях. Женщины с EGW в промежности и в перианальной области на исходном уровне демонстрировали относительно высокие показатели полного устранения на момент EOS. Третья по распространенности анатомическая область - паховая область - была поражена у 27,6% мужчин и 13,9% женщин на начальном этапе. Самые низкие показатели устранения наблюдали у пациентов с пораженной паховой областью (на начальном этапе) во всех группах лечения.
Анатомические области, наиболее часто пораженные EGW на начальном этапе у мужчин: пенис, мошонка и пах. Показатели полного устранения у пациентов с EGW в этих областях на начальном этапе были сходны в группе 3,75% имиквимода и группе 2,5% имиквимода. У женщин вульва, перианальная область и промежность наиболее часто были поражены EGW на начальном этапе. У женщин показатели полного устранения были самыми высокими в группе 3,75% имиквимода для всех анатомических областей.
Для обоих полов показатели полного устранения были выше у участников, которые проходили период отдыха от лечения имиквимодом по сравнению с теми, кто не проходил период отдыха. Показатели полного устранения у мужчин были выше для участников в возрасте > 35 лет, чем у более молодых пациентов, но у женщин тенденция зависимости от возраста не наблюдалась. Женщины с впервые установленным диагнозом EGW в течение одного года, и у которых впервые появились EGW, демонстрировали более высокие показатели устранения, чем участницы с более длительной историей EGW, предыдущими случаями появления EGW. У мужчин подобных тенденций не обнаруживали.
Исследовательский анализ показателей полного устранения в определенных анатомических областях
В этом исследовании пациенты наносили исследуемый препарат на отдельные бородавки в различных анатомических областях, определенных на начальном этапе. У некоторых участников во время исследования появились новые бородавки. Эти новые бородавки могли появляться в уже пораженной EGW на начальном этапе анатомической области и/или бородавки могли появляться в "новых" анатомических областях, на которые не наносили исследуемый препарат в начале лечения. Новые бородавки лечили исследуемым препаратом после их появления, но в течение времени, меньшего, чем полный курс лечения, потому что длительность лечения не превышала 8 недель от момента рандомизации.
Исследовательский анализ показателей полного устранения в определенных анатомических областях, пораженных EGW на начальном этапе, проводили для группы ITT в целом и с разбивкой по полу.
Доза, концентрация вещества и связь с откликом.
В ходе настоящего исследования изучали эффективность крема 2,5% имиквимода и крема 3,75% имиквимода, которые наносили один раз в день ежедневно в течение максимум 8 недель. Участники самостоятельно наносили не более 1 пакета (250 мг) исследуемого препарата за раз. Для этого исследования не планировали сбор образцов для фармакокинетических исследований, поэтому анализ концентрации вещества не проводили.
В данном исследовании наблюдали за откликом на дозу. Крем 3,75% имиквимода демонстрировал стабильно более высокие показатели эффективности по сравнению с кремом 2,5% имиквимода для всех первичных и вторичных мер эффективности, как в группе ITT, так и в группе PP. Разница между двумя группами лечения активным веществом не была статистически значимой в первичном анализе эффективности, но была значительной при анализе вторичных и третичных переменных эффективности.
Взаимодействия типа "лекарство-лекарство" и "лекарство-заболевание".
В рамках данного исследования не проводили оценку взаимодействий между лекарствами в отношении распределения лекарственного средства и/или обмена веществ. Выводы об эффективности.
Исследуемый продукт - крем 3,75% имиквимода - отвечал критериям эффективности, определенным в данном протоколе. Для крема 2,5% имиквимода меры эффективности были стабильно выше, чем для плацебо, однако значения не были стабильно значительно отличающимися от плацебо.
Для первичной конечной точки (показатель полного устранения EGW в неделю 16/EOS) результаты для крема 3,75% имиквимода были статистически значимо выше результатов для крема плацебо. Этот эффект наблюдали в обеих группах: ITT и РР, в целом и для обоих полов. В группе ITT показатели полного устранения бородавок составили 27,2 и 19,1% соответственно в группах лечения 3,75 и 2,5% имик-вимодом по сравнению с 10,3% в группе плацебо. Результаты в группе 3,75% имиквимода были численно, но не статистически выше, чем в группе 2,5% имиквимода.
Показатель полного устранения к конце лечения (EOT) был статистически значимо выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с плацебо и группой 2,5% имиквимода в целом и в женской подгруппе в обеих группах: ITT и PP.
На протяжении исследования показатели полного устранения были значительно выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой плацебо в каждой временной точке анализа после недели 2 в обеих группах: ITT и PP. Результаты были значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой 2,5% имиквимода в недели 8, 10, 12 и 14 (группа ITT) и недели 8, 12 и 14 (группа
РР).
Показатель частичного (> 75%) устранения в группе лечения кремом 3,75% имиквимода статистически значимо превосходил показатель крема плацебо в неделю 16/EOS для группы ITT (в целом и для обоих полов) и в неделю 16 и EOS для группы РР (в целом и для обоих полов). Результаты были значительно выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с плацебо во всех временных точках анализа после недели 2 (группа ITT) и недели 0 (группа РР).
На протяжении исследования показатели частичного (> 75%) устранения были значительно выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с плацебо в каждой временной точке анализа после недели 4 (группа ITT) и недели 2 (группа РР). Результаты были значительно выше в группе лечения 3,75% имик-вимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом в каждой временной точке после недели 4 в группе ITT.
Показатель > 50% устранения на момент EOS был значительно выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой плацебо в обеих группах: ITT и РР, в целом и для обоих полов. Результаты были значительными в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимо-дом в момент EOS в целом и в женской подгруппе групп ITT и PP.
На протяжении исследования показатели > 50% устранения были значительно выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой плацебо в каждой временной точке анализа после недели 0 в обеих группах: ITT и PP. Результаты были значительно выше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом во всех временных точках анализа после недели 2 в группе
ITT.
Показатели полного и частичного устранения были стабильно выше в женской подгруппе по сравнению с мужской подгруппой во всех группах лечения. Среднее изменение и среднее процентное изменение от исходного уровня в количестве EGW было стабильно большим у женщин, чем у мужчин в группах лечения активным веществом.
К моменту EOS процентное изменение от исходного количества бородавок в группе 3,75% имикви-мода было статистически значимо больше, чем в группе плацебо или группе 2,5% имиквимода в обеих группах: ITT и PP.
Хотя срединное время до полного излечения для групп ITT не было достигнуто, время до устранения было статистически значимо меньше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе плацебо (Р <0,001), и в группе 2,5% имиквимода, чем в группе плацебо (Р=0,035). Для пациентов, достигших полного излечения, срединное время до полного устранения бородавок составило 52, 56,5 и 67 дней соответственно в группе лечения 3,75% имиквимодом, 2,5% имиквимодом и плацебо.
37 из 49 участников (75,5%) в группе лечения 3,75% имиквимодом оставались непораженными EGW на протяжении 12-недельного периода последующего наблюдения, в то время как у 7 из 49 участников бородавки появились вновь. О состоянии 5 из 49 участников нет данных. 15 из 31 участников (48,4%) в группе лечения 2,5% имиквимодом (при 10 пациентах, с которыми утрачена связь) и 5 из 6 пациентов в группе плацебо (с 1 пациентом утрачена связь) оставались непораженными EGW на протяжении периода последующего наблюдения. Таким образом, по меньшей мере 75,5% участников в группе 3,75% имиквимода и 48,4% в группе 2,5% имиквимода из участников этапа последующего наблюдения демонстрировали устойчивое излечение во всех анатомических областях по меньшей мере в течение 12 недель с момента первоначального устранения бородавок.
Оценка безопасности.
Объем воздействия.
Общий обзор объема воздействия исследуемого препарата для группы ITT приведен в табл. 120. В этом исследовании группы ITT и безопасности были идентичными.
Таблица 120
Итоговые данные об объеме воздействия исследуемого препарата - Группа ITT
Крем имиквимода
Плацебо
3,75%2,5%
(N = 97)
(N=195) (N=178)
а Продолжительность лечения - дата последней дозы минус дата первой дозы плюс 1. Продолжительность лечения отсутствует при отсутствии или наличии лишь частичных сведений о датах первой и последней дозировки. Последняя доза определяется как последний день применения исследуемого препарата. b Дни лечения - это продолжительность лечения минус дни периода отдыха и проггущенные дозы.
с На основании соблюдения схемы лечения по используемым пакетам или дням
лечения, в зависимости от того, какое значение больше. Средняя продолжительность лечения, количество использованных упаковок исследуемого препарата и количество дней лечения были наименьшими в группе 3,75% имиквимода и наибольшими - в группе плацебо.
На основании имеющихся данных, в среднем, пациенты использовали 43,3 упаковок 3,75% имик-вимода, 46,0 упаковок 2,5% имиквимода и 51,7 упаковок плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 47,8 дней в группе лечения 3,75% имиквимодом, 50,2 дней - в группе лечения 2,5% имиквимо-дом и 52,8 дней - в группе плацебо. При вычитании периодов отдыха и пропущенных доз количество дней лечения уменьшилось до 43,1, 44,3 и 50,3 дней в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно.
Среднее количество использованных упаковок, количество дней лечения и процент соблюдения схемы лечения были выше у мужчин, чем у женщин в группах лечения активным веществом в группе ITT и группе безопасности. Средняя продолжительность лечения была выше у мужчин, чем у женщин в группе лечения 3,75% имиквимодом. В группе плацебо не обнаружено различия между полами.
Неблагоприятные явления (АЕ).
Краткое описание неблагоприятных явлений.
Сводка общей частоты возникновения АЕ для группы безопасности приведена в табл. 121.
Крем имиквимода 3,75% 2,5% Плацебо (N = 195) (N=178) (N = 97)
Пациенты с каким-либо АЕ, п (%) 61 (31,3) 55 (30,9) 25 (25,8)
Количество АЕ 146 124 43
Пациенты с каким-либо:
Связанные с лечением8 АЕ, п (%) 30 (15,4) 27(15,2) 2(2,1)
SAE, п (%) 2(1,0) 2(1,1) 0
АЕ сильной тяжести, п (%) 10(5,1) 12(6,7) 1(1,0)
Любое АЕ, ведущее к
3(1,5) 2(1,1) 1(1,0)
прекращению участия в исследовании, п (%
АЕ = неблагоприятное явление; SAE = серьезное неблагоприятное явление
а Включает "Вероятно связанные" и "Связанные" АЕ.
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациент может учитываться только по одному разу в каждой строке таблицы. Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после дня 1, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата.
Количество пациентов, которые испытывали какие-либо АЕ (в том числе те, которые не считали вызванными лечением), было сходным в группах лечения активным веществом (31,3 и 30,9% в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) и немного меньше в группе плацебо (25,8%). Количество участников с АЕ, считавшимися связанными с лечением или тяжелыми, было сходным в группах лечения активным веществом и меньше в группе плацебо. Количество пациентов с SAE или выбывших из исследования в связи с АЕ было небольшим во всех группах лечения.
Общий обзор частоты возникновения вызванных лечением АЕ приведен в табл. 122 для группы безопасности.
Таблица 122
Итоговые показатели вызванных лечением неблагоприятных явлений - Группа безопасности
а Включает "Вероятно связанные" и "Связанные" АЕ. Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациент может учитываться только по одному разу в каждой строке таблицы. Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после дня 1, но не более чем через 30 дней после по
следнего нанесения исследуемого препарата.
Количество пациентов с вызванными лечением АЕ было сходным в группах лечения активным веществом (27,2 и 29,2% в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) и немного меньше в группе плацебо (22,7%). Количество участников с АЕ, считавшимися вызванными лечением или тяжелыми, было сходным в группах лечения активным веществом и меньше в группе плацебо. Более высокий процент пациентов в группах лечения активным веществом испытывал реакции в месте нанесения, чем участники в группе плацебо. Количество пациентов с SAE или выбывших из исследования в связи с АЕ было небольшим во всех группах лечения.
Наиболее частые неблагоприятные явления.
Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после первого нанесения исследуемого препарата, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата. Частота возникновения наиболее частых вызванных лечением АЕ приведена в разбивкой по предпочтительным терминам в табл. 123.
Таблица 123
Количество (%) пациентов с наиболее частыми вызванными лечением неблагоприятными явлениями (> 1% в любой группе лечения активным веществом) - Группа безопасности
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо (N = 195) (N = 178) (N = 97)
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациент может учитываться только по одному разу в каждой строке таблицы.
Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после первого нанесения исследуемого препарата, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата.
Среди АЕ наиболее часто наблюдали боль в месте нанесения. О ней сообщили 5,6% пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 6,7% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 1,0% - в группе плацебо.
Раздражение в месте применения возникало чаще в группе лечения 3,75% имиквимодом (6,2%) по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом (2,8%) и плацебо (1,0%). За этим исключением, частота возникновения отдельных АЕ была сходной в двух группах лечения активным веществом и меньше в группе плацебо.
Гриппоподобные симптомы и некоторые другие системные эффекты были зарегистрированы при лечении 5% имиквимодом. В данном исследовании частота возникновения этих АЕ была очень низкой. В данном исследовании об этих явлениях сообщали участники групп лечения 3,75% имиквимодом, 2,5% имиквимодом и плацебо соответственно, следующим образом:
о повышенной температуре сообщали 2 (1,0%), 1 (0,6%) и 1 (1,0%) пациентов;
о тошноте сообщали 1 (0,5%), 1 (0,6%) и 1 (1,0%) пациентов;
об ознобе сообщали 0, 1 (0,6%) и 0 пациентов.
о похожем на грипп заболевании сообщали 1 (0,5%), 0 и 0 пациентов; о миалгии сообщали 1 (0,5%), 0 и 0 пациентов. Неблагоприятные явления по классам органов
Частота возникновения АЕ в разбивкой по классам органов приведена в табл. 124.
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких АЕ, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациента учитывали только один раз в каждой строке таблицы.
Общие нарушения и состояния в месте нанесения, а также инфекции и инвазии были единственными классами органов, в связи с которыми сообщали об АЕ с частотой > 5% хотя бы в одной группе лечения.
Неблагоприятные явления по степени тяжести.
Большинство АЕ были легкими или умеренными. Два АЕ были оценены как тяжелые по меньшей мере у 2 пациентов: на боль в месте нанесения пожаловались 2 участника (1,0%) в группе 3,75% имиквимода, 3 участника (1,7%) в группе 2,5% имиквимода и 0 участников в группе плацебо; на реакцию в месте нанесения пожаловались 1 участник (0,5%) в группе 3,75% имиквимода, 2 участника (1,1%) в группе 2,5% имиквимода и 0 участников в группе плацебо.
Неблагоприятные явления по связи с лечением.
Вызванные лечением АЕ подытоживали по группе лечения и связи с исследуемым препаратом в приведенной табл. 125.
Количество (%) пациентов с вызванными лечением неблагоприятными явлениями, связанными с лечением - Группа безопасности
Крем имиквимода
3,75% 2,5% Плацебо
(N = 195) (N = 178) (N = 97)
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких АЕ, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациента учитывали только один раз в каждой строке таблицы. Связанные с лечением явления охватывают "Вероятно связанные" и "Связанные".
Неблагоприятные явления, которые посчитали связанными с лечением, наблюдали у 30 пациентов (15,4%) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 27 пациентов (15,2%) - в группе лечения 2,5% имиквимо-дом и 2 (2,1%) пациентов - в группе плацебо. Наиболее часто отмечаемыми связанными с лечением АЕ были боль и раздражение в месте нанесения. Неблагоприятные явления в месте нанесения были единственными связанными с лечением АЕ, которые наблюдались у более 1 участника в любой группе лечения. Боль, раздражение и зуб в месте нанесения, отмеченные у 1 участника (1,0%), каждое, были единственными связанными с лечением АЕ, о которых сообщали в группе плацебо.
О тяжелых связанных с лечением АЕ сообщали 3 пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 6 пациентов - в группе лечения 2,5% имиквимодом. Все они были АЕ в месте нанесения и были устранены без последствий. В группе 3,75% имиквимода 2 пациента испытывали сильную боль в месте нанесения, и 1 участник прекратил участие в исследовании в связи с тяжелой реакцией в месте нанесения. В группе 2,5% имиквимода у 2 пациентов была сильная боль в месте нанесения, у 1 пациента - тяжелая реакция в месте нанесения, у 1 пациента - сильное раздражение в месте нанесения, у 1 пациента - сильная боль и реакция в месте нанесения, и он прекратил участие в исследовании, и 1 пациент прекратил участие в исследовании из-за острого дерматита в месте нанесения.
Неблагоприятные явления по подгруппам.
Вызванные АЕ анализировали по полу, возрасту, количеству анатомических областей, пораженных EGW, а также по исходному количеству бородавок. Как и в генеральной совокупности, реакции в месте нанесения были наиболее часто наблюдаемыми АЕ и связанными с лечением АЕ во всех подгруппах для всех групп лечения.
Неблагоприятные явления по полу.
Сводные результаты анализа по полу приведены в табл. 126.
Общая частота вызванных лечением АЕ была выше у женщин, чем у мужчин во всех группах лечения. Более высокий процент связанных с лечением АЕ, тяжелых АЕ (SAE) и реакций в месте нанесения наблюдали у женщин, чем у мужчин, в обеих группах лечения имиквимодом, но они были редкими у участников обоих полов в группе плацебо. Частота SAE и АЕ, ведущих к прекращению участия в исследовании, была низкой во всех группах лечения, независимо от пола.
В каждой гендерной подгруппе проценты участников, сообщавших о АЕ, были сходными в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом.
Неблагоприятные явления по возрасту.
Как и в генеральной совокупности, реакции в месте нанесения были наиболее часто наблюдаемыми вызванными лечением АЕ и связанными с лечением АЕ в обеих возрастных группах для всех групп ле
чения.
В группах лечения активным веществом частота возникновения вызванных лечением АЕ была больше у старших (> 35 лет), чем у более молодых ( <35 лет) участников, однако соотношения были сходными в группе плацебо. О вызванных лечением АЕ сообщали 22,7, 27,8 и 22,2% более молодых пациентов соответственно в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо в сравнении с 36,5, 31,7 и 24,0% старших пациентов соответственно в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо.
Среди участников из молодой подгруппы частота возникновения связанных с лечением АЕ и реакций в месте применения была сходной в двух группах лечения активным веществом. Среди участников из старшей подгруппы частота возникновения связанных с лечением АЕ и реакций в месте применения была немного выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе 2,5% имиквимода. Несколько связанных с лечением АЕ или реакций в месте нанесения наблюдали у участников в обеих возрастных группах, которые получили плацебо.
Неблагоприятные явления по количеству анатомических областей.
Как и в генеральной совокупности, реакции в месте нанесения были наиболее часто наблюдаемыми вызванными лечением АЕ и связанными с лечением АЕ в обеих подгруппах для всех групп лечения.
В группе 3,75% имиквимода более высокие проценты участников в подгруппе нескольких пораженных областей, чем в подгруппе одной пораженной области, сообщали о каком-либо АЕ (30,3 и 24,0% соответственно), связанных с лечением АЕ (22,2 и 8,3% соответственно) или реакции в месте нанесения (22,2 и 7,3% соответственно). Очень малая разница в частоте возникновения АЕ наблюдалась между подгруппами в группе 2,5% имиквимода и плацебо.
Доля пациентов со связанными с лечением АЕ или реакциями в месте нанесения в подгруппе с несколькими пораженными областями была выше в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой 2,5% имиквимода. В то же время в подгруппе с одной пораженной областью доля пациентов со связанными с лечением АЕ или реакций в месте нанесения была выше в группе 2,5% имиквимода по сравнению с группой 3,75% имиквимода.
Неблагоприятные явления по исходному количеству бородавок.
Как и в генеральной совокупности, реакции в месте нанесения были наиболее часто наблюдаемыми вызванными лечением АЕ в обеих подгруппах для всех групп лечения. Тенденций в частоте появления АЕ в разрезе исходного количества бородавок не наблюдалось.
У пациентов с исходным количеством бородавок 7 или меньше частота АЕ составила 29,0, 18,7 и 22,2% соответственно в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо, в то время как у пациентов с более чем 7 бородавками на начальном этапе частота АЕ составила 25,0%, 40,2 и 23,1% соответственно в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо.
У пациентов с исходным количеством бородавок 7 или меньше частота связанных с лечением АЕ составила 15,9, 9,9 и 2,2% соответственно в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо, в то время как у пациентов с более чем 7 бородавками на начальном этапе частота связанных с лечением АЕ составила 14,8, 20,7 и 1,9% соответственно в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо.
Частота возникновения связанных с лечением АЕ или реакций в месте нанесения была в целом сходной в группах лечения активным веществом и меньшей в группе плацебо.
Местные кожные реакции.
Местные кожные реакции оценивались исследователем при каждом посещении, включая посещение на начальном этапе (перед лечением). На начальном этапе 3,6%, 2,8 и 3,1% пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно, имели, по меньшей одну, реакцию LSR (показатель интенсивности LSR > 0). Наиболее интенсивные LSR после начального этапа (т.е. с наивысшими показателями интенсивности) в областях лечения, которые были оценены исследователем в ходе исследования, приведены в табл. 127. Потенциальная максимальная сумма показателей LSR равнялась 18 (шесть типов LSR, каждый с максимальным потенциалом показателем 3 балла).
Таблица 127
Распределение частоты наиболее интенсивных местных кожных реакций после начального этапа в области лечения - Группа безопасности
Количество (%)
Плацебо (N = 97)
пациентов
Тип реакции Интенсивность
Имиквимод
3,75%2,5%
(N = 195) (N = 178)
Эритема
N 180(100) 162(100)92 (100)
0 = Отсутствует 39 (21,7) 56 (34,6) 68 (73,9)
1 = От слабого до небольшого
54(30,0) 48 (29,6) 20(21,7)
3 = Сильное покраснение > 0 (любая реакция)
покраснения
2 = Умеренное покраснение 70 (38,9) 42 (25,9) 4 (4,3)
17(9,4) 16(9,9) 0 141 106
24 (26,1)
(78,3) (65,4)
Средняя оценка (стандартное от-1,36 1,11 0,30
клонение) (0,93) (1,00) (0,55)
Отек
0 = Отсутствует
1 = Едва видимое или пальгаг руемое опухание/ уплотнение
2 = Легко пальпируемое опухание/ уплотнение
3 = Сильное опухание/ уплотнение
> 0 (любая реакция) Средняя оценка (стандартное отклонение)
180(100)162 (100)92 (100) 98 (54,4) 95 (58,6) 85 (92,4)
54 (30,0) 42 (25,9) 6 (6,5) 23 (12,8) 22(13,6) 1 (1,1)
5(2,8) 3(1,9) 0
82 (45,6) 67 (41,4) 7 (7,6) 0,64 0,59 0,09 (0,81) (0,79) (0,32)
Выделение жидкости/ экссудат
Расслоение/ сдаивание/
от-
180 (100) 162 (100)92 (100)
SD = стандартное отклонение.
Примечание: Для целей анализа эрозию относили к категории 2 = умеренные, а язвы относили к категории 3 = тяжелые. Знаменатель для самой интенсивной реакции - это количество пациентов по меньшей мере с одной оценкой после начального этапа.
Как указано в табл. 127, частота каждого типа LSR была выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. По каждой LSR процент участников с какой-либо реакцией и средний показатель интенсивности были наивысшими в группе лечения 3,75% имиквимодом, немного ниже - в группе лечения 2,5% имиквимодом и самыми низкими - в группе плацебо. Частота тяжелых LSR была сходной между группами лечения активным веществом в каждой категории LSR и ниже в группе плацебо.
Эритема была LSR, о которой сообщали с наибольшей частотой и с наибольшей средней интенсивностью во всех 3 группах лечения. Сильную эритему наблюдали у 9,4 и 9,9% пациентов в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом соответственно, по сравнению с 0 пациентов в группе плацебо. Средний показатель интенсивности был выше в группе лечения активным веществом (1,36 и 1,11 в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) по сравнению с плацебо (0,30). Отек оценивали как сильный у 2,8 и 1,9% пациентов в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом соответственно, по сравнению с 0 пациентов в группе плацебо. Средние показатели интенсивности были выше в группах лечения активным веществом (0,64 и 0,59 в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) по сравнению с 0,09 в группе плацебо.
Эрозии/язвы оценивали как сильные реакции (язвы) у 11,7 и 9,3% пациентов в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом соответственно, по сравнению с 0 пациентов в группе плацебо. Средние показатели
интенсивности были выше в группах лечения активным веществом (0,89 и 0,76 в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно) по сравнению с 0,07 в группе плацебо.
В большинстве случаев выделения жидкости/экссудата, расслоения/отслаивания и образования струпьев/корки были легкими. Несколько пациентов в каждой группе лечения испытывали реакцию, которую посчитали тяжелой.
Обобщенные данные для пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции, приведены
в табл. 128.
Таблица 128
Обобщенные данные для пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции в течение исследования - Группа безопасности
Количество (%) пациентов
2,5% бо
Наиболее интенсивная реакция (после начальногоЗ,75%
178)
Для целей анализа эрозию относили к категории 2 = умеренные, а язвы относили к категории 3 = тяжелые. Знаменатель для самой интенсивной реакции - это количество пациентов по меньшей мере с одной оценкой после начального этапа.
Как отмечалось для отдельных LSR, процент участников, сообщавших о LSR в каждой категории интенсивности, была выше в группах активного лечения, чем в группе плацебо, и была несколько выше в группе 3,75% имиквимода, чем в группе 2,5% имиквимода. О тяжелых реакция сообщали 17,8% пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 14,8% - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 0 - в группе плацебо. Средняя оценка наиболее интенсивной LSR была немного выше в группе лечения 3,75% имик-вимодом (1,5) по сравнению с группой лечения 2,5% имиквимодом (1,3).
Средняя суммарная оценка LSR по неделям исследования проиллюстрирована на фиг. 34. Эритема вносила основной вклад в суммарную оценку LSR во всех группах лечения. Это определяли при визуальном осмотре. В группах лечения имиквимодом средняя суммарная оценка LSR достигала пика в неделю 2, немного снижалась в течение периода лечения и быстро нарастала после прекращения лечения. Средние оценки LSR в группе плацебо были самыми высокими в неделю 4 и неделю 6, но оказывались значительно ниже, чем при лечении активным веществом.
Периоды отдыха.
Обобщенные данные периодов отдыха для группы безопасности приведены в табл. 129.
Имиквимод Плаце-
полу и центрам анализа, рассматривая по две группы лечения одновременно.
b Значения Р получены из рангового суммарного критерия Вилкоксона, рассматривая
по две группы лечения одновременно. Значительно большие проценты пациентов в группах лечения активным веществом по сравнению с плацебо проходили период отдыха в ходе исследования (Р <0,001). Не было значительного различия между группами лечения активным веществом в проценте участников, которые взяли перерыв (30,3 и 27,5% в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно). Не было статистически значимых различий между группами лечения в средней продолжительности периодов отдыха или среднем количестве дней дозирования перед периодом отдыха. Анализ неблагоприятных явлений.
Реакции в месте нанесения наиболее часто наблюдаются при использовании предназначенных для местного применения препаратов. Ниже приведен дополнительный анализ этих явлений. Реакции в месте нанесения, о которых сообщали в данном исследовании, указаны в табл. 130.
Количество (%) пациентов с вызванными лечением неблагоприятными явлениями в месте нанесения - Группа безопасности
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об 1 или нескольких АЕ, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациент может учитываться только по одному разу в каждой строке таблицы.
Частота появления неблагоприятных явлений в месте нанесения и связанных с лечением явлений в месте нанесения были сходными в группах лечения 3,75 и 2,5% имиквимодом. Несколько пациентов в группах лечения активным веществом и 0 пациентов в группе плацебо сообщали о тяжелых неблагоприятных явлениях в месте нанесения или явлениях в месте нанесения, которые привели к прекращению участия в исследовании. Ни в одной группе исследования не сообщали о серьезных реакциях в месте нанесения.
Наиболее часто отмечаемыми реакциями в месте нанесения были боль и раздражение в месте нанесения.
Таблица 132
Количество (%) пациентов с вызванными лечением неблагоприятными явлениями, которые привели к прекращению участия в исследовании - Группа безопасности
Крем имиквимода
3,75% 2,5%
Плацебо
(N =(N =
(N = 97)
195) 178)
Пациенты с АЕ, которые привели к прекращению участия
3(1,5) 2(1,1) 1 (1,0)
в исследовании, п (%)
Пациенты со связанными с лечением АЕ, которые приве-
2(1,0) 2(1,1) 0
ли к прекращению участия в исследовании, п (%) Неблагоприятные явления, которые привели к прекращению участия в исследовании
Эритема в месте применения 1 (0,5) 0 0
Реакция в месте применения 1 (0,5) 1 (0,6) 0
Выделение в месте применения 1 (0,5) 0 0
Дерматит в месте применения 0 1 (0,6) 0
Опухолевидное образование в малом тазу 1 (0,5) 0 0
Острый живот 1 (0,5) 0 0
Бронхит 0 0 1 (1,0)
Значения отражают количество пациентов в каждой группе лечения, сообщивших об одном или нескольких неблагоприятных явлениях, которые соответствуют классу органов по системе MedDRA. Пациента учитывали только один раз в каждой строке таблицы.
Вызванные лечением АЕ определяли как АЕ, возникшие или ухудшившиеся после первого нанесения исследуемого препарата, но не более чем через 30 дней после последнего нанесения исследуемого препарата. Связанные с лечением явления охватывают "Вероятно связанные" и "Связанные".
Частота АЕ, ведущих к прекращению участия в исследовании, была низкой во всех группах лечения. Два пациента (1,0%) в группе лечения 3,75% имиквимодом и 2 пациента (1,1%) в группе лечения 2,5% имиквимодом прекратили участие в исследовании из-за АЕ, которые считались связанными с исследуемым лечением. Все они представляли собой реакции в месте нанесения. Два пациента прекратили участие в исследовании из-за АЕ, которые посчитали не связанными с исследуемым лечением; опухолевидное образование в малом тазу и острый живот у 1 пациента в группе 3,75% имиквимода и бронхит у одного пациента в группе плацебо. АЕ, приведшие к прекращению участия в исследовании, были устранены без осложнений, за исключением 2 АЕ в месте нанесения, по 1 у каждого пациента. Поскольку посещение EOS/при досрочном прекращении было последним контактом с обоими пациентами, явления зарегистрировали как "продолжающиеся".
Анализ и обсуждение серьезных неблагоприятных явлений и других значительных неблагоприятных явлений.
Ни один из участников исследования не умер. В данном исследовании частота возникновения SAE была низкой. Ни одно из SAE не считалось связанными с исследуемым лечением, и все они были устранены без осложнений. Несколько пациентов прекратили участие в исследовании из-за АЕ. Все связанные с лечением АЕ, приведшие к прекращению участия в исследовании, были реакциями в месте нанесения. Только два АЕ (оба - реакции в месте нанесения) были отмечены как продолжающиеся в момент EOS.
Клинические лабораторные оценки.
Большинство гематологических, химических анализов и анализов мочи у большинства участников были в норме на этапе предварительной оценки и EOS. Время от времени наблюдали смещения от нормы на этапе предварительной оценки выше или ниже пределов нормы, однако связь между дозой и откликом не была очевидной.
При клинических химических анализах переход от нормального к более высокому уровню наиболее часто регистрировали для глюкозы (9/140 в группе 3,75% имиквимода, 10/125 в группе 2,5% имиквимода и 10/70 в группе плацебо), AST (8/140 в группе 3,75% имиквимода, 10/125 в группе 2,5% имиквимода и
1/69 в группе плацебо) и ALT (9/140 в группе 3,75% имиквимода, 11/125 в группе 2,5% имиквимода и 4/70 в группе плацебо). Низкий уровень холестерина наблюдали у 9/141 пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 9/125 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 2/70 - в группе плацебо.
В гематологических анализах смещения от нормального к высокому уровню наиболее часто регистрировали для показателей белых кровяных телец (4/138 в группе лечения 3,75% имиквимодом, 6/124 -в группе лечения 2,5% имиквимодом и 6/68 - в группе плацебо). Смещения от нормального к низкому уровню наиболее часто регистрировали для показателей красных кровяных телец (7/138 в группе лечения 3,75% имиквимодом, 6/124 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 2/68 - в группе плацебо).
В исследовании наиболее часто регистрировали смещение от нормального к высокому уровню в содержании белка в моче (34/134 пациентов [25,4%] в группе лечения 3,75% имиквимодом, 22/120 пациентов [18,3%] - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 18/69 пациентов [26,1%] - в группе плацебо). Однако у 34% пациентов (46/134) в группе лечения 3,75% имиквимодом, 38% пациентов (45/120) в группе лечения 2,5% имиквимодом и 46% пациентов (32/69) в группе плацебо наблюдали высокие концентрации белка в моче на этапе первоначальной оценки. Другие результаты анализа мочи включали смещения от нормального к высокому уровню в содержании крови в моче (10/134 пациентов в группе лечения 3,75% имиквимодом, 7/120 - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 2/69 - в группе плацебо).
Выводы о безопасности.
Средний объем воздействия исследуемого препарата составил около 43, 46 и 52 пакетов в группах 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Средняя продолжительность лечения была сходной в группах исследования и составляла от 47,8 дней в группе лечения 3,75% имиквимодом до 52,8 дней - в группе плацебо.
О вызванных лечением АЕ сообщили 27,2, 29,2 и 22,7% пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Большинство АЕ были легкими или умеренными. Реакции в месте применения были наиболее часто отмечаемыми АЕ. Неблагоприятные явления из классов органов "общие нарушения и состояния в месте нанесения" и "инфекции и инвазии" наблюдались чаще всего. Частота возникновения этих явлений была сходной в группах лечения активным веществом. Частота возникновения тяжелых LSR была сходной в группах лечения активным веществом.
Частота системных симптомов (например, гриппоподобных симптомов и т. д.), которые раньше наблюдали при лечении 5% имиквимодом, была в этом исследовании низкой ( <1%).
О вызванных лечением SAE сообщали 1 пациент в группе лечения 3,75% имиквимодом, 2 пациента - в группе лечения 2,5% имиквимодом и 0 пациентов - в группе плацебо. Ни одно не признали связанным с лечением.
О вызванных лечением АЕ, которые привели к прекращению участия в исследовании (ТЕАЕ), сообщили 3, 2 и 1 пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Четыре пациента (по 2 в каждой группе лечения имиквимодом) прекратили участие в исследовании из-за ТЕАЕ, которые считались связанными или вероятно связанными с исследуемым лечением. Все они представляли собой реакции в месте нанесения.
Частота ТЕАЕ и тяжелых АЕ была выше у женщин, чем у мужчин во всех группах лечения, а частота реакций в месте нанесения была выше у женщин, чем у мужчин в группах лечения активным веществом. Серьезные АЕ и АЕ, ведущие к прекращению участия в исследовании, были редкими во всех группах лечения, независимо от пола.
О местных кожных реакциях сообщили 80,0, 67,9 и 31,5% пациентов из групп 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Частота и тяжесть LSR была выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Эритема была LSR, о которой сообщали с наибольшей частотой и с наибольшей средней интенсивностью во всех группах лечения. Местные кожные реакции совпадали по времени с периодом лечения и быстро снижались после завершения лечения. Частота возникновения тяжелых LSR была сходной в группах лечения активным веществом.
Периоды отдыха проходили 59 (30,3), 49 (27,5%) и 1 (1,0%) пациентами из групп 3,75% имиквимо-да, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно. Частота, продолжительность и количество дней дозирования перед началом периода отдыха были сходными в группах лечения активным веществом и меньше в группе плацебо.
Не было подтверждений клинически значимых тенденций в основных показателях жизнедеятельности или результатах клинических лабораторных исследований. Два пациента, оба в группе 2,5% имикви-мода, имели аномальные лабораторные показатели, о которых было сообщено как о АЕ; только 1 (умеренное повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови) было признано вероятно связанным с исследуемым лечением.
Обсуждение.
В этом двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании 470 пациентов с диагнозом EGW, поставленным в результате клинического обследования, были рандомизированы в группы лечения кремом 3,75% имиквимода, кремом 2,5% имиквимода или кремом плацебо. В период оценки пациенты наносили исследуемый крем один раз в день ежедневно на определенную область лечения (или области лечения) в течение максимум 8 недель. Если у пациента не наблюдали полного устранения бо
родавок к моменту посещения в неделю 8 (конец лечения, EOT), за пациентом наблюдали в течение еще (максимум) 8 недель периода без лечения. Пациенты, у которых определяли полное устранение всех бородавок в любой момент времени до недели 16 (окончание исследования [EOS]), выполняли процедуры, предусмотренные для посещения в конце исследования, и могли немедленно начать участие в последующем наблюдении на предмет рецидива бородавок. В период последующего наблюдения пациентов осматривали каждые 4 недели в течение до 12 недель или до повторного появления бородавок. Крем 3,75% имиквимода продемонстрировал эффективность и переносимость по сравнению с плацебо при лечении EGW. Переменные эффективности в группе лечения 2,5% имиквимодом превосходили плацебо, но отличия от плацебо не всегда были статистически значимыми. В целом, 68,7% пациентов завершили период оценки, а показатели прекращения участия в исследовании были сходными во всех группах лечения. Соблюдение ежедневной схемы лечения было в пределах от 84,3% в группе лечения 3,75% имикви-модом до 86,8% - в группе плацебо.
Было продемонстрировано, что имиквимод является безопасным и эффективным средством для лечения EGW. Режим дозирования для одобренного в настоящее время препарата - крема 5% имиквимода -3 раза в неделю в течение максимум 16 недель. Клинический опыт показал, что соблюдение этого режима является сложной задачей, поскольку длительность лечения велика, а график применения не является простым. Данное исследование было разработано для оценки крема с более низкой концентрацией имик-вимода в плане возможности использования более простого ежедневного режима дозирования и менее продолжительных схем лечения (до 8 недель), которые обеспечивают приемлемую эффективность и переносимость.
Эффективность.
Эффективность была продемонстрирована для первичной меры эффективности, а также для вторичной и третичной мер эффективности применительно к крему 3,75% имиквимода. Результаты для всех мер эффективности, для которых проводили статистическое тестирование, были очень значимы статистически в группе 3,75% имиквимода по сравнению с группой плацебо в обеих группах: ITT и PP. Для крема 2,5% имиквимода меры эффективности были выше, чем для плацебо, однако различия не были стабильно статистически значимыми.
Меры снижения количества бородавок показали выраженные эффекты лечения для более высокой концентрации продукта (показатели полного устранения 27,2, 19,1 и 10,3%; показатели > 75% устранения 37,9, 27,0 и 13,4%, средний процент изменения количества бородавок -45,8, -26,6 и -9,4%, показатели по меньшей мере 50%-ного уменьшения количества бородавок у 50,8%, 34,3 и 19,6% пациентов в группе 3,75% имиквимода, 2,5% имиквимода и плацебо соответственно в группе ITT).
Следует отметить, что первичная переменная эффективности, используемая в этом исследовании (полное устранение всех бородавок, как имевшихся на начальном этапе, так и вновь появившихся, во всех оцениваемых анатомических областях), была очень консервативной. Бородавки подсчитывали во всех оцениваемых анатомических областях, не разделяя бородавки, выявленные на начальном этапе, и вновь появившиеся. В этом исследовании пациенты наносили исследуемый препарат на отдельные бородавки в различных анатомических областях, определенных на начальном этапе. У некоторых пациентов появились новые бородавки во время исследования, и эти новые бородавки могли появляться в тех же анатомических областях, в которых на начальном этапе были обнаружены бородавки, или в новых анатомических областях. Новые бородавки лечили исследуемым препаратом после их появления, но в течение времени, меньшего чем полный курс лечения, потому что длительность лечения не превышала 8 недель от момента рандомизации/посещения в день 1. Пациенты, у которых не исчезли все бородавки к посещению в неделю 8/ЕОТ, наблюдались еще максимум 8 недель периода без лечения. Как и в оценках в течение периода ежедневного лечения, пациентов оценивали на наличие EGW во всех анатомических областях без проведения различия между присутствовавшими на начальном этапе и появившимися позднее бородавками. Поскольку меры эффективности были основаны на полном устранении всех бородавок, а не только бородавок, присутствовавших на начальному этапе, появление новых бородавок потенциально снизило бы показатели полного и частичного устранения.
Анализы подгрупп проводили с использованием первичной переменной эффективности. В целом, показатели полного устранения увеличивались в зависимости от дозы, независимо от подгруппы. Наиболее заметный эффект подгруппы наблюдали при анализе по полу; показатели полного устранения были стабильно выше у женщин, чем у мужчин во всех группах лечения. Более высокие показатели полного излечения у женщин, чем у мужчин ранее наблюдали при лечении кремом 5% имиквимода, а также при использовании других местных видов лечения, и может быть вызвано, отчасти, распределением бородавок у женщин (например, на менее ороговевшей коже). Помимо гендерных подгрупп показатели полного устранения имели тенденцию к более высокому уровню у пациентов с <7 бородавками на начальном этапе, которым был впервые поставлен диагноз EGW в течение 1 года, у пациентов, которые проходили период отдыха, у пациентов с бородавками на начальном этапе в менее кератинизированных анатомических областях, таких как перианальная область, область промежности, крайняя плоть или вульва. Следует отметить, что базовые демографические показатели генеральной совокупности указывали на то, что
EGW у участников исследования наблюдались относительно давно (среднее/срединное количество лет с момент диагностики -4,3/1,4 лет). Безопасность.
Ежедневное применение крема 3,75 или 2,5% имиквимода, как правило, хорошо переносилось в данном исследовании. Некоторые из пациентов прекратили участие в исследовании по причине неблагоприятных явлений. Сообщали всего о нескольких серьезных неблагоприятных явлениях, однако не одно из них не было признано связанным с лечением. Доля пациентов со связанными с лечением АЕ было выше в группах лечения активным веществом (15,4 и 15,2% в группах 3,75 и 2,5% имиквимода соответственно), чем в группе плацебо (2,1%), однако различи в частоте возникновения между группами лечения имиквимодом не обнаружено. Большинство АЕ были легкими или умеренными и были устранены без осложнений.
Большинство из АЕ, признанных связанными с лечением, относились к классу "Общие нарушения и состояния в месте нанесения", и не являлись неожиданными для лечения имиквимодом. По большей части они представляли собой различные реакции в месте применения, такие как боль, раздражение, зуд и т. д. Доля участников с какими-либо реакциями в месте применения была сходной в группах лечения активным веществом.
Ожидаемые реакции в области применения были также отдельно зарегистрированы, как местные кожные реакции (LSR). Частота и тяжесть LSR была выше в группах лечения активным веществом, чем в группе плацебо. Эритема была LSR, о которой сообщали с наибольшей частотой и с наибольшей средней интенсивностью во всех группах лечения. Частота возникновения тяжелых LSR была сходной в группах лечения активным веществом. Местные кожные реакции совпадали по времени с периодом лечения и быстро снижались после завершения лечения.
Не было подтверждений клинически значимых тенденций в основных показателях жизнедеятельности или результатах клинических лабораторных исследований.
Заключение.
Композиция крема 3,75% имиквимода продемонстрировала значительную эффективность при лечении EGW. Результаты для всех мер эффективности, для которых проводили статистическое тестирование, были значительно лучше в группе лечения 3,75% имиквимодом по сравнению с группой плацебо в обеих группах: ITT и PP. Последовательно большую эффективность наблюдали при использовании 3,75% имиквимода по сравнению с 2,5% имиквимодом, а профили безопасности были сходными. Лечение любой из композиций имиквимода приводила к усилению местных кожных реакций по сравнению с плацебо: эритема была LSR, о которой сообщали с наибольшей частотой и с наибольшей средней интенсивностью во всех группах лечения. Для обоих кремов с активным веществом количество и степень тяжести местных кожных реакций быстро снижались после завершения лечения. Наиболее частыми наблюдаемыми неблагоприятными явлениями были реакции в месте нанесения, которые наблюдались в группах лечения активным веществом; однако немногие участники прекратили участие в исследовании в результате неблагоприятных явлений, что указывает на то, что с этими явлениями модно справиться, и они, как правило, хорошо переносятся.
Пример 25.
Два комбинированных, относящихся к фазе 3, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования эффективности и безопасности кремов 3,75% имикви-мода для лечения бородавок на наружных половых органах в соответствии с примером 24, проектом этикетки в США и Канадской монографией продукта, которые включены в описание во всей их полноту путем ссылки и поданы одновременно с настоящим документом
В двух двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях 601 пациент с EGW проходили лечение кремом 3,75% имиквимода или похожим кремом плацебо. Для участия в исследовании привлекли пациентов в возрасте от 15 лет до 81 года. Исходная площадь области бородавок составляла от 6 до 5579 мм2, а исходное количество бородавок было в диапазоне от 2 до 48 бородавок. У большинства пациентов на начальном этапе были поражены две или более анатомические области. Эти анатомические области включали: пах, промежность и перианальную область (у обоих полов), головку полового члена, пенис, мошонку, крайнюю плоть (у мужчин) и вульву (у женщин). Пациенты наносили максимум один пакет исследуемого крема один раз в день ежедневно на каждую бородавку, определенную на начальном этапе, а также на новые бородавки, которые появлялись в период лечения. Исследуемый крем наносили на все бородавки перед обычными часами сна и оставляли примерно на 8 ч. Пациенты продолжали наносить исследуемый крем в течение максимум 8 недель, или до полного устранения всех бородавок (имевшихся на начальном этапе и новых) во всех анатомических областях. Пациентов, у которых не исчезли все бородавки к посещению в неделю 8 (конец лечения, EOT), наблюдали в течение еще (максимум) 8 недель или до полного исчезновения бородавок в течение дополнительного 8-недельного периода без лечения. Пациенты, у которых определяли полное устранение бородавок в любой момент времени до посещения в неделю 16, начинали участие в последующем наблюдении на предмет рецидива в течение максимум 12 недель.
Эффективность оценивали по количеству бородавок (имевшихся на начальном этапе и появившихся во время исследования) на момент EOS (т.е. до 16 недель от начального этапа). Полное устранение определяли как исчезновение всех бородавок во всех анатомических областях. Показатель частичного устранения определяли как долю пациентов, у которых наблюдали по меньшей мере 75% снижение исходного количества бородавок на момент EOS. Процентные снижения определяли по отношению к исходному количеству бородавок. Показатели полного и частичного устранения и проценты снижения количества бородавок по сравнению с исходным их количеством приведены в табл. 133 (в целом и с разбивкой по полу).
Количества участников, у которых не было EGW в конце 12-недельного этапа последующего наблюдения на предмет рецидивов, приведены в табл. 134.
Таблица 134
Устойчивое полное устранения
Крем TRADENAME(tm) 3,75%
Крем плацебо
Излечены, начали участие в последующем наблюдении
102
Остались излеченными
У 18 пациентов наблюдали системную абсорбцию имиквимода (до 9,4 мг [один пакет]) через пораженные EGW участки кожи при ежедневном нанесении в течение 3 недель. Средняя пиковая концентрация вещества в сыворотке в день 21 составила около 0,488 нг/мл.
Исследования острой кожной токсичности на кроликах с использованием не включенного в композицию имиквимода и окклюзии не выявили токсических эффектов даже при очень высоких дозах - 5000 мг/кг. Исследования перорального, внутрибрюшинного, подкожного или внутривенного введения единичной дозы показали, что имиквимод оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему (ЦНС) и, в летальных дозах, вызывает судороги. Однако признаки токсичности для ЦНС не наблюдали, когда животным вводили более низкие повторяющиеся дозы (100 мг/кг и ниже), как указано в табл. 135.
Вид
Способ введения
LD5 <> (мг/кг)
Мышь
Пероральный
403
Внутрибрюшинный
879
Крыса
Пероральный
1665
Внутрибрюшинный
763
Подкожный
= 20
Кролик
Кожный
> 5000
Обезьяна
Пероральный
> 200
внутривенное вливание
= 8
внутривенный болюс
Как указано выше, в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях остроконечных бородавок 602 пациента наносили до одного пакета крема согласно данному изобретению или плацебо ежедневно в течение до 8 недель. Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями были местные кожные реакции и реакции в месте нанесения.
В целом, менее 1% (3/400) пациентов, лечившихся кремом согласно данному изобретению, прекратили участие в исследовании из-за местных кожных реакций/реакций в месте нанесения. Частота и тяжесть местных кожных реакций во время контролируемых клинических испытаний приведены в табл. 136.
Местные кожные реакции регистрировали как неблагоприятные явления, если они выходили за пределы области лечения, требовали какого-либо медицинского вмешательства или приводили к тому, что пациент прекращал участие в исследовании.
Ниже перечислены некоторые связанные с лечением побочные реакции.
Системные побочные реакции, которые считались связанными с лечением в клинических испытаниях крема по настоящему изобретению, включали боль, гипертермия (лихорадку), грипп и миалгию.
Побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях лечения бородавок на наружных половых органах кремом 5% имиквимода, включают: паховую эпидермофитию, болезненность места нанесения, гипопигментацию, чувствительность, жжение и болезненность.
Другие системные побочные реакции, которые считались связанными с лечением, наблюдаемые в клинических испытаниях лечения бородавок на наружных половых органах кремом 5% имиквимода, включают: головную боль, гриппоподобные симптомы, утомляемость, недомогание, тошноту и диарею.
Пример 26.
Открытое одноцентровое нерандомизированное фармакокинетическое исследование для оценки безопасности и системного воздействия многократных применений крема имиквимода у пациентов с бородавками на наружных половых органах
Цели.
Количественная оценка фармакокинетических показателей имиквимода и его метаболитов в течение 3 недель ежедневного применения крема 3,75% имиквимода пациентами с бородавками на наружных половых органах (EGW) в условиях максимального применения. Вторичные цели включали оценку переносимости пациентом и безопасности.
Методология.
В ходе этого открытого одноцентрового нерандомизированного фармакокинетического (PK) исследования около 18 взрослых пациентов (цель состояла в привлечении по меньшей мере 5 пациентов каждого пола) по меньшей мере с 8 бородавками на наружных половых органах/в перианальной области или общей площадью пораженной бородавками области > 100 мм2, которые наносили один раз в день еже
дневно до 1 пакета крема 3,75% имиквимода на протяжении 3 недель подряд (21 день). Исследование проводили в условиях максимального использования (доза, тяжесть заболевания и пораженная бородавками область), ожидаемых в исследованиях фазы III.
Пациенты оставались на ночь в исследовательском центре в день начала лечения (день 1, первое применением вечером) и в день окончания лечения (день 21, последнее применение вечером). В дни 1 и 21 брали PK образцы сыворотки перед нанесением и в запланированные моменты времени в течение 24 ч после нанесения; образцы также брали через 48 и 72 ч после нанесения в день 21. Кроме того, PK образцы сыворотки брали вечером, перед нанесением препарата в дни 7 и 14, чтобы определить минимальные концентрации для анализа устойчивого состояния.
При каждом посещении регистрировали неблагоприятные явления (АЕ), местные кожные реакции (LSR), количество бородавок, площадь пораженной бородавками области, одновременное применение других препаратов, отчеты об использовании исследуемого препарата и соблюдение пациентом схемы лечения. Обычные клинические лабораторные исследования (химический анализ сыворотки, гематология и анализ мочи) проводили на этапе первоначальной оценки и через 72 ч после последнего применения в день 21.
Это исследование проводили, в основном, для определения фармакокинетических характеристик крема 3,75% имиквимода в ходе 3-недельного ежедневного применения пациентами с EGW. Таким образом, была выбрана открытая нерандомизированная схема исследования. Поскольку фармакокинетику имиквимода оценивали в нескольких исследованиях, посчитали ненужным использовать контрольную группу, а ввиду того, что средние уровни содержания имиквимода и его метаболитов в моче были низкими в ггоедыдущем исследовании пациентов с EGW (исследование 1253-IMIQ9), в этом исследовании не проводили фармакокинетические анализы содержания имиквимода и его метаболитов в моче. Местные кожные реакции (LSR) оценивали отдельно от неблагоприятных явлений (АЕ). Стандартные оценки безопасности, используемые в клинических исследованиях, были включены для оценки безопасности и переносимости.
Продолжительность лечения 3 недели была выбрана для того, чтобы подтвердить существование устойчивого состояния при относительно постоянном нанесении доз/пораженной бородавками области. Условия устойчивого состояния при нанесении крема 5% имиквимода три раза в неделю ранее достигались в течение 2 недель применения у пациентов с EGW. Среди пациентов с EGW проводили фармако-кинетическое исследование (исследование 1253-IMIQ), в ходе которого 12 пациентов наносили крем 5% имиквимода 3 раза в неделю в течение 16 недель. Хотя минимальные уровни концентрации в этом исследовании были недостаточными для определения достижения условий устойчивого состояния (практически все результаты были ниже нижнего предела количественного определения, LLOQ), средние значения Cmax в недели 4 и 16 находились в пределах наблюдаемых после первой дозы, а измеренные значения полувыведения составляли от 3,4 до 33,4 ч. Таким образом, условия устойчивого состояния будут существовать после 7 дней лечения при наиболее продолжительном измеренном значении полувыведения (33,4 ч). Через 21 день ежедневного применения достигались условия устойчивого состояния, если период полураспада составлял <100 ч (в 3 раза больше, чем наблюдалось в исследовании 1253-IMIQ). Поскольку измеренные значения периода полувыведения у пациентов с EGW согласуются с более коротким временем до устойчивого состояния (т. е. 1-2 недели), ожидали, что пациенты достигнут условий устойчивого состояния в течение 3 недель данного исследования.
Критерии включения.
Пациенты могли принять участие в исследовании, если они отвечали следующим критериям.
1. Готовность и способность дать информированное согласие.
2. Возраст не менее 18 лет.
3. Готовность и способность принять участие в исследовании, два раза остаться в центре на ночь, часто посещать исследовательский центр, а также соблюдать все требования исследования.
4. Отрицательный результат теста на беременность перед первым нанесением исследуемого препарата (для женщин детородного возраста) и согласие применять одобренный метод контрацепции в период участия в исследовании.
5. Диагноз бородавок на наружных половых органах/в перианальной области в количестве по меньшей мере 8 и площадью не менее 100 мм2, расположенных в любой из следующих анатомических областей:
оба пола: пах, промежность и перианальная область;
мужчины: головка полового члена, пенис, мошонка и крайняя плоть, включая основание пениса; женщины: вульва, включая лобок.
6. Хорошее состояние здоровья, подтвержденное изучением истории болезни, физикальным обследованием и лабораторными исследованиями при посещении для первоначальной оценки.
Критерии исключения.
Пациенты исключались из исследования, если они отвечали любому из перечисленных критериев. 1. Беременные, кормящие женщины и женщины детородного возраста, которые собирались забеременеть во время исследования.
2. Проходили местное и/или деструктивное лечение EGW в течение 4 недель перед первым лечением.
3. Проходили одно из перечисленных видов лечения в течение 4 недель перед первым лечением:
a) имиквимод;
b) интерферон/индуктор интерферона;
c) цитотоксические средства;
d) иммуномодуляторы или иммуносупрессивное лечение;
e) принимаемые перорально противовирусные препараты (за исключением принимаемого перо-рально ацикловира и связанных с ацикловиром препаратов для подавляющего лечения или лечения при обострении герпеса; или осельтамивира для профилактики или терапии при обострении гриппа);
f) местные противовирусные препараты (в том числе применяемые местно ацикловир и связанные с ацикловиром препараты), применяемые в областях лечения;
g) подофиллотоксин/подофилокс, применяемые в области лечения;
h) перорально и парентерально вводимые кортикостероиды (ингаляционно/интраназально вводимые стероиды допускаются);
i) местно применяемые стероиды, если доза превышает 2 г/день;
j) любые отпускаемые по рецепту препараты для местной терапии в области лечения;
k) дерматологические/косметические процедуры или хирургические операции в областях лечения.
4. Наличие подтверждений (физических или лабораторных) клинически значимых или нестабильных заболеваний и/или каких-либо состояний (например, болезни почек), которые могут повлиять на фармакокинетический отклик на исследуемое лечение или изменить естественное состояние EGW.
5. Участие в настоящее время в другом клиническом исследовании или завершение участия в другом клиническом исследовании с использованием исследуемого препарата или устройства в течение последних 30 дней.
6. Наличие известной или действующей химической зависимости или алкоголизма по оценке исследователя.
7. Наличие известной аллергии на исследуемый препарат или дополнительные вещества, содержащиеся в исследуемом креме.
8. Наличие иммунодепрессии в настоящее время или в анамнезе.
9. Запланированное хирургическое вмешательство, которое приведет к прерыванию исследуемого лечения.
10. Наличие сексуальных партнеров, которые в настоящее время проходят одобренное или экспериментальное лечение EGW.
11. Наличие злокачественных опухолей или рецидивирующих злокачественных опухолей в области половых органов или области бородавок.
12. Наличие нелеченных или нестабильных генитальных инфекций (кроме остроконечных бородавок).
13. Наличие любого из следующих условий.
Известное инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Появление генитального герпеса в области бородавок в течение 4 недель до зачисления.
Внутренние (ректальные, в уретре, влагалище/шейке матки) бородавки, которые требуют лечения, или лечение которых проводится.
Дерматологические заболевания (например, псориаз) или состояние кожи в области бородавок, которые могут затруднить осмотр
14. Для женщин - клинически значимые нарушения, обнаруженные при гинекологическом осмотре, и результаты лабораторных исследований, показывающие сильную патологию (например, сильные сква-мозные поражения эпителия, умеренная или тяжелая дисплазия, плоскоклеточный рак).
Исключение пациентов из лечения или оценки
Пациенты могли отказаться от участия в исследовании или могли быть исключены из состава участников исследователем в любое время без каких-либо последствий в плане получаемой медицинской помощи. Любой пациент, не соответствующий критериям включения/исключения, мог быть исключен из числа участников исследования на любом этапе.
Пациенты также прекращали участие в исследовании по следующим причинам.
Исследователь установил, что у пациента наблюдаются местные кожные реакции (LSR), тяжесть или продолжительности которых достаточны для того, чтобы прекратить участие в исследовании. Если пациент прекращал участие в исследовании в связи с LSR, LSR регистрировали как неблагоприятное событие (АЕ), а за пациентом наблюдали до устранения АЕ согласно мнению исследователя.
Пациент принимал запрещенные для участников исследования лекарства или проходил запрещенные для участников исследования виды лечения или процедуры, как описано ниже.
У пациента возникло дерматологическое заболеванием в области бородавок, не связанное с исследуемым кремом, но мешающее соблюдению схемы лечения.
У пациента возникло злокачественное образование в области бородавок, требующее вмешательства.
Беременность, наступившая во время исследования.
Пациенты, прекратившие участие в исследовании, должны были пройти предусмотренные в конце исследования процедуры.
Запрещенные лекарства/виды лечения или процедуры:
a) крем 5% имиквимода (Aldara(r));
b) интерферон/индуктор интерферона;
c) цитотоксические средства;
d) иммуномодуляторы или иммуносупрессивное лечение;
e) перорально и парентерально вводимые кортикостероиды (ингаляционно/интраназально вводимые стероиды допускаются);
f) принимаемые перорально противовирусные препараты (за исключением принимаемого перо-рально ацикловира и связанных с ацикловиром препаратов для подавляющего лечения или лечения при обострении герпеса; или осельтамивира для профилактики или терапии при обострении гриппа);
g) местные противовирусные препараты (в том числе применяемые местно ацикловир и связанные с ацикловиром препараты), применяемые в областях лечения;
h) подофиллотоксин/Подофилокс, применяемые в области лечения;
i) любые отпускаемые по рецепту препараты для местной терапии в областях нанесения;
j) дерматологические/косметические процедуры или хирургические операции в областях нанесения/ В общей сложности 18 пациентов - 13 мужчин и 5 женщин - были включены в состав участников исследования (18 запланированных), как соответствующие критериям включения и исключения и имеющие возможность принять участие в данном исследовании в запланированные сроки. Все участники исследования завершили участие в нем. Критерии и методы оценки.
В рамках данного исследования оценку эффективности не выполняли. Первичные оценки.
Количественно оценивали фармакокинетику имиквимода и его метаболитов в течение 3 недель ежедневного применения крема 3,75% имиквимода в условиях максимального использования (нанесение до 1 пакета крема на не менее чем 8 остроконечных/перианальных бородавок или на площадь не менее 100 мм2).
В течение 3-недельного периода лечения брали образцы крови для определения концентрации ими-квимода (R-837) и двух метаболитов (S-26704 и S-27700) в 9 временных точек в день 1 (первое нанесение) примерно за 30 мин до нанесения (0 ч) и через 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 и 24 ч после нанесения исследуемого крема и в день 21 (последнее нанесение) перед нанесением и через 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 и 24 ч после нанесения исследуемого крема. Фармакокинетические (PK) пробы крови были также взяты через 48 ч после последнего нанесения в день 21, а в конце исследования (EOS) PK пробы крови были взяты через 72 ч после последнего нанесения. Кроме того, однократные заборы крови для PK-анализа минимальных концентраций для определения устойчивого состояния выполняли в день 7 и день 14 (вечером перед нанесением). Анализы крови могли быть выполнены в пределах +5 мин от запланированного времени.
Образцы мочи для PK-анализа в данном исследовании не были получены.
Образцы сыворотки для PK-анализа анализировали для определения концентраций имиквимода (R-837) и двух основных метаболитов (S-26704/S-27700), используя проверенные аналитические методы. Вторичные оценки.
В ходе этого исследования оценивали неблагоприятные явления и местные кожные реакции. Регистрировали тяжесть, связь с исследуемым препаратом и время возникновения неблагоприятных явлений.
Обычные клинические лабораторные исследования (химический анализ сыворотки, гематология и анализ мочи) проводили в посещения на этапе отбора, в день 1 и в конце исследования. Фармакокинетические и статистические методы.
Концентрация имиквимода и его 2 метаболитов (вместе) (S-26704 и S-27700) в сыворотке крови с течением времени использовались для расчета фармакокинетических оценок параметров при наличии достаточных данных.
Фармакокинетические переменные рассчитывали на основании данных концентрации в сыворотке, используя стандартные, некомпартментные методы.
Фармакокинетические сокращения и определения терминов
AUCVinf
Площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени: от 0 до бесконечности; AUCo-inf рассчитывается для дня 1 как AUQo-infi = AUC(o-o + Ct/Xz (где AUCo-t = AUC от нулевого времени до времени последней ненулевой концентрации, Ct = подогнанная последняя ненулевая концентрация, a Xz = постоянная скорости выведения)
AUCo.t
Площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени: от 0 до времени последней ненулевой концентрации в день 1, которая рассчитывается с использованием линейной формулы трапеций
AUCo-24
Площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени: от 0 до 24 часов, которая рассчитывается с использованием линейной формулы трапеций или экстраполяции до 24 часов в случаях, когда не удается получить значения до необходимого момента времени
Максимальная концентрация в сыворотке; наибольшая концентрация в сыворотке, которая наблюдается в интервале дозировки или выборки
Cmin
Минимальная измеримая концентрация имиквимода в сыворотке; концентрация в сыворотке, которая наблюдается непосредственно перед введением дозы в дни 7, 14, 21 и 22 (через 24 часа после введения дозы)
kzEFF
Постоянная эффективной скорости выведения, которая рассчитывается как -ln(l-l/R.AUc)/tau.
Очевидная постоянная скорости выведения, которая рассчитывается с использованием линейной регрессии на концевой части зависимости In концентрации от времени
RAUC
Отношение накопления; которое рассчитывается как значение AUC0-24 во время введения нескольких доз, деленное на значение AUC0-24 после первой дозы (т.е. день 21/день 1); показатели накопления рассчитывали для метаболита только при наличии достаточного количества ненулевых временных точек для разумной оценки AUC0-24.
Показатель накопления, который рассчитывается как значение Стах при введении нескольких доз, деленное на значение Стах после первой дозы (т.е. день 21/день 1)
T,/2
Очевидный период полувыведения, рассчитываемый как 0,693 / Xz
T]/2 EFF
Действующий период полувыведения для накопления, рассчитываемый как 0,693 / Xz EFF
Tmax
Время наблюдения Стах
Результаты.
Фармакокинетический анализ. Концентрации в сыворотке.
Средние концентрации имиквимода и двух его метаболитов вместе в сыворотке проиллюстрированы с использованием линейной и полулогарифмической шкалы для дня 1 на фиг. 35 и дня 21 на фиг. 36.
Как показано на фиг. 35, средняя концентрация имиквимода в сыворотке (R-837) в день 1 постоянно увеличивалась до достижения максимальной концентрации около 0,20 нг/мл примерно через 12 ч после первого применения крема 3,75% имиквимода. К моменту через 24 ч после нанесения средняя концентрация имиквимода в сыворотке сократилась до примерно половины пиковой концентрации. Для пациента 001-411 отсутствовали данные концентрации выше BLQ (ниже уровня количественного определения) в день 1, следовательно для него нельзя определить фармакокинетические параметры в день 1. У пациента 001-408 наблюдали концентрацию имиквимода выше BLQ (0,058 нг/мл) только через 12 ч в день 1, что ограничило возможности расчета фармакокинетических показателей. Концентрации в сыворотке двух метаболитов имиквимода (S-26704 и S-27700, рассматриваемых вместе) оказались необнару
живаемыми в день 1, за исключением участника 001-418, у которого обнаружили концентрацию 0,056 нг/мл через 12 ч после нанесения.
Как показано на фиг. 36, средние концентрации имиквимода в сыворотке в день 21 были в диапазоне от около 0,16 до 0,37 нг/мл на протяжении 24 ч после нанесения исследуемого препарата. Концентрации в сыворотке двух метаболитов имиквимода (S-26704 и S-27700, рассматриваемых вместе) были зарегистрированы только у 4 участников в день 21 и оказались весьма низкими (от 0,050 до 0,133 нг/мл).
Фармакокинетические результаты.
XzEFҐ (ч1)
0,0380 (0,0261)
Tl/2EFF (ч)
31,328(30,308)
NA = неприменимо
A. Результаты дня 1 включают всех участников группы PK.
B. Результаты дня 21 включают всех участников группы PK, кроме участника 001-404 (пропущенные дни нанесения 8 и 18), участника 001-407 (пропущенное нанесение в день 20) и участника 001-416 (пропущенное нанесение в день 17).
C. Медиана (минимум-максимум)
СТАТИСТИКА (нг/мл)(час) (час*нг/мл) (1/час) (ч-1) (час) (час)
001-413
0,107
16,0001,924
0,817 0,498 0,0163 42,622
001-414
0,446
4,000 6,232
1,820 1,735 0,0408 0,0332 16,97120,867
001-415
0,485
9,000 6,599
1,337 1,394 0,0506 0,0574 13,71212,077
001-417
0,692
12,00010,379
2,639 2,029 0,0317 0,0199 21,88734,919
001-418
1,632
1,000 13,735
1,199 1,597 0,0274 0,0748 25,3379,270
15 15
12 14 14 10 14 10
СРЕДНЕЕ
0,488
9,667 6,795
2,169 2,260 0,0370 0,0380 24,13531,328
Стандартное нение
откло-
0,368
3,958 3,591
1,752 1,579 0,0222 0,0261 12,40230,308
CV (Коэффициент
75,318 40,94652,843
вариации) %
80,77469,85759,943568,630151,38496,746
ГЕОМЕТРИЧЕСКОЕ
0,392
СРЕДНЕЕ
8,291 5,834
1,755 1,783 0,0324 0,0299 21,38623,196
МИН
0,107
1,000 1,924
0,641 0,495 0,0128 0,0062 6,784 8,111
СРЕДИННОЕ ЗНАЧЕНИЕ
0,446
12,0006,599
1,832 1,696 0,0305 0,0312 22,78622,284
МАКС
1,632
16,00013,735
7,209 5,407 0,1022 0,0855 53,99 111,398
В течение последней недели 3 пациента пропустили нанесение (404 в день 18, 407 - в день 20 и 416 -в день 17) и были исключены из результатов дня 21 для получения данных для участников, которые выполнили все нанесения препарата.
Для расчета величин Cmin дней 7, 14, 21, 22 в базу данных ввели BLQ с 1/2 нижним пределом количественного определения 0,05 нг/мл (т.е. 0,025).
В течение последней недели 3 пациента пропустили нанесение (404 в день 18, 407 - в день 20 и 416 -в день 17) и были исключены из результатов дней 21 и 22 для получения данных для участников, которые выполнили все нанесения препарата.
Таблица 140
Сводка фармакокинетических параметров содержания в сыворотке - Cmin (нг/мл) по дням для имиквимода, группа PK Лечение: крем 3,75% имиквимода QD
Аналит: R-837 в сыворотке
В течение последней недели 3 пациента пропустили нанесение (404 в день 18, 407 - в день 20 и 416 -в день 17) и были исключены из результатов дней 21 и 22 для получения данных для участников, которые выполнили все нанесения препарата.
Как указано в табл. 137, пик воздействия имиквимода (Cmax) и общее воздействие (AUC) увеличивались в сыворотке на протяжении 21 дня ежедневного применения. Среднее значение Cmax увеличилось с 0,259 нг/мл в день 1 до 0,488 нг/мл в день 21. Между днями 1 и 21 средняя величина AUC0-24 увеличилась с 3,748 до 6,795 нг-ч/мл. Срединное значение Tmax имиквимода составило 12 в день 1 и день 21.
Средние показатели накопления имиквимода отражают увеличение пикового и общего воздействия между днем 1 и днем 21. Показатель пикового воздействия (RCmax) 2,260 и показатель общего системного воздействия (Rauc) 2,169 указывают на приблизительно 2-кратное увеличение пикового воздействия и общего воздействия на протяжении 21 дня. Средний действующий период полувыведения для накопления T1/2EFF составил 31,328 ч; 5-кратное значение T1/2EFF, деленное на 24 ч, будет означать, что имиквимод должен достичь устойчивого состояния примерно в день 6 или 7 после повторяющихся ежедневных нанесений.
Очевидная постоянная скорости выведения Xz равнялась 0,0756 в день 1 и 0,0370 в день 21. Средние значения периода полувыведения имиквимода Т1/2 составили 12,5+8,2 ч в день 1 (отбор проб через 24 ч) и 24,1+12,4 ч в день 21 (отбор проб через 72 ч). Это увеличение периода полураспада, скорее всего, связано с более точной оценкой в день 21 благодаря более длительному периоду отбора проб и меньшему количеству результатов - концентраций BLQ. Пятикратное значение очевидного периода полувыведения, определенного в день 21 и деленного на 24 ч, указывало на то, что условия устойчивого состояния должны были быть достигнуты в день 5 после ежедневного применения.
Статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах имиквимода (R-837) не обнаруживали в день 21 при сравнении данных без учета участника 001-404 (пропущенное нанесение в день 8 и день 18), участника 001-407 (пропущенное нанесение в день 20) и участника 01-416 (пропущенное нанесение в день 17) с данными, включающими данные этих участников. Таким образом, включение/исключение этих 3 пациентов не влияет на выводы.
Измеряли концентрации в сыворотке двух метаболитов имиквимода (S-26704 и S-27700 вместе), но эти данные были слишком разрозненными для проведения оценки.
Таблица 141
Сравнение не нормализованных по дозе и нормализованных по дозе фармакокинетических параметров в день 21 у женщин и мужчин
|Среднее (стандартное отклонение)
а Результаты не включали участника 001-416 (пропущенное нанесение в день 17).
b Результаты не включали участника 001-404 (проггущенные дни нанесения 8 и 18) и
участника 001-407 (пропущенное нанесение в день 20).
с Медиана (минимум-максимум). Как указано в табл. 141 и 142, при отсутствии нормализации по дозе пиковое воздействие Cmax у женщин было на 61% выше, чем у мужчин (0,676 против 0,420 нг/мл), а общее системное воздействие AUC0-24 оказалось на 8% выше у женщин, чем у мужчин (7,192 против 6,65 нг-ч/мл). При нормализации по дозе и без учета участников, пропустивших нанесение исследуемого препарата в последнюю неделю лечения, Cmax у женщин было на 35% выше, чем у мужчин (0,583 против 0,431 нг/мл), а общее системное воздействие AUC0-24 оказалось на 6% выше у женщин, чем у мужчин (6,428 против 6,858 нг-ч/мл). Срединное значение Tmax примерно в два раза меньше у женщин (около 6,50 ч), чем у мужчин (около 12,00 ч).
Первичный анализ устойчивого состояния для минимальных концентраций имиквимода в сыворотке (группа РК)
Геометрическое среднее
Сравнение мини-методом наименьшихОтношение мальных концен- Доверительный
N квадратов' средних гео-
траций (перед до- интервал 90%
метрических
зированием)
Тестирование База
День 14 и 7 130,1749 День 21 и 14 110,1571 День 22 и 21 120,1839
0,1543 1,1335
0,1874 0,8384
0,1643 1,1194
0,7364-1,7446 0,5308-1,3243 0,7640-1,6402
Примечание: Первичный анализ устойчивого состояния включал только пациентов с парными и ненулевыми данными концентрации в сравниваемые дни и пациентов, которые выполняли все 7 нанесений в предшествующую неделю и выполняли по меньшей мере 80% предписанных нанесений в течение всех предыдущих недель.
а Точечная оценка среднего геометрического методом наименьших квадратов (LS) была основана на модели ANOVA, включая день исследования как фиксированный эффект.
b Считали, что в интервале существовали условия устойчивого состояния, если точечная оценка отношения средних геометрических была <1,43.
Таблица 144
Вторичный анализ устойчивого состояния для минимальных концентраций имиквимода в сыворотке (группа РК)
Сравнение мини- Геометрическое среднее
Отношение
мальных концен- методом наименьших Доверительный
N средних гео-
траций (перед до- квадратова интервал 90%
метрических
зированием) Тестирование База
День 14 и 7 170,1259 0,1270 0,9915 0,5876-1,6729
День 21 и 14 150,1127 0,1150 0,9805 0,5344-1,7992
День 22 и 21 150,1556 0,1127 1,3800 0,8537-2,2309
Примечание: Вторичный анализ устойчивого состояния включал только пациентов с парными данными концентрации в сыворотке, в которых значения BLQ были заменены значениями LLOQ/2 в срав
ниваемые дни и пациентов, которые выполняли все 7 нанесений в предшествующую неделю и выполняли по меньшей мере 80% предписанных нанесений в течение всех предыдущих недель.
а Точечная оценка среднего геометрического методом наименьших квадратов (LS) была основана на модели ANOVA, включая день исследования как фиксированный эффект.
b Считали, что в интервале существовали условия устойчивого состояния, если точечная оценка отношения средних геометрических была <1,43.
Как указано в табл.х 143 и 144, отношения средних геометрических для всех сравниваемых интервалов устойчивого состояния были <1,43, что указывает на то, что устойчивое состояние достигалось к дню 7. В первичном анализе отношение средних геометрических в день 21 по сравнению с днем 14 было ниже, чем можно было ожидать (0,8384), но отношение средних геометрических в день 22 по сравнению с интервалом дня 21 (1,1194) и отношение средних геометрических в день 14 по сравнению с интервалом дня 7 (1,1335) были оба близки к 1,00, что указывает на вероятное достижение условий устойчивого состояния к дню 7. Этот вывод согласуется с оценками времени до устойчивого состояния, которое рассчитывается на основании наблюдаемого среднего периода полувыведения и действительного периода полувыведения для накопления. Уменьшение отношения средних геометрических в день 21 по сравнению интервалом дня 14, возможно, было следствием различия в стационарном и амбулаторном применении. В целом, создается впечатление, что условия устойчивого состояния были достигнуты к дню 7.
Таблица 145
Сводные значения площади бородавок на наружных половых органах (мм3) по посещениям Соединение: Крем 3,75% имиквимода QD
Протокол: GW01-0804
3,75%
(N=18)
Начальный этап (день 1) N18
Среднее (стандартное отклонение) 108,3 (138,7)
Срединное значение60,0 Минимум, Максимум15,0, 620,0 День 7 N18
Среднее (стандартное отклонение) 101,3 (125,3) Минимум, Максимум15,0, 554,0 Процент изменения от исходного уровня N18
Среднее (стандартное отклонение)-6,8 (20,8)
Срединное значение-4,1
Минимум, Максимум-59,5, 49,3
Значение Р0,1836
День 14
N18
Среднее (стандартное отклонение)73,8 (59,8) Срединное значение65,5
Минимум, Максимум2,0, 248,0
Процент изменения от исходного уровня
N18
Среднее (стандартное отклонение)-19,7 (30,3)
Срединное значение-17,6
Минимум, Максимум-94,6, 42,4
Значение Р0,0133
День 21
N18
Среднее (стандартное отклонение)43,2 (28,1)
Срединное значение41,5
Минимум, МаксимумО,0, 90,0
Процент изменения от исходного уровня
N18
Среднее (стандартное отклонение)-45,0 (27,6)
Срединное значение-43,0 Минимум, Максимум-100,0, 8,0
Значение Р <0,0001
Примечание: Значения Р получены из t-теста по сравнению с отсутствие изменений от исходного уровня.
Выводы о фармакокинетических показателях.
Концентрации имиквимода в сыворотке были низкими у пациентов с EGW, которые ежедневно наносили до одного пакета крема 3,75% имиквимода ежедневно в течение 21 дня. Средние значения концентрации в сыворотке составляли от около 0,16 до 0,37 нг/мл в день 21. Измеряли концентрации в сыворотке двух метаболитов имиквимода (S-26704 и S-27700 вместе), но эти данные были слишком разрозненными для проведения оценки (только у 4 пациентов концентрация превышала LLOQ в день 21).
В исследуемой фармакокинетической группе средняя пиковая концентрация имиквимода (Cmax) и общий объем воздействия (AUC0-24) увеличивались между днем 1 и днем 21. Отношения накопления на основании пикового значения воздействия, (RCmax) и общего системного воздействия (RAUC) указывали на приблизительно 2-кратное накопление (2,260 и 2,169 соответственно) в устойчивом состоянии. Срединное значение Tmax имиквимода составило 12 в день 1 и день 21. Средний эффективный период полувыведения для накопления T1/2eff составлял 31,328 ч, а средний наблюдаемый период полувыведения Т1/2 составил 24,1+12,4 ч в день 21. Анализ минимальных концентраций с течением времени указывал на то,
что условия устойчивого состояния достигались к дню 7, что соответствовало времени устойчивого состояния, спрогнозированному на основе наблюдаемой средней длительности полувыведения (примерно 5 дней) и среднего эффективного периода полувыведения для накопления (от около 6 до 7 дней).
В день 21 не нормализированное по дозе среднее пиковое воздействие Cmax было на 61% выше у женщин, чем у мужчин, а при нормализации по дозе (корректировка на различия в дозировке) среднее значение Cmax оказалось на 35% выше у женщин. Не нормализированное по дозе среднее общее системное воздействие AUC0-24 было на 8% выше у женщин, чем у мужчин, а при нормализации по дозе среднее значение AUC0-24 оказалось на 6% ниже у женщин в день 21. Срединное значение Tmax примерно в два раза меньше у женщин (около 6,5 ч), чем у мужчин (около 12,0 ч). В связи с контрольным влиянием одного участника женского пола и различием в количестве женщин и мужчин (4/11) результаты сравнения для женщин и мужчин оказались несколько искаженными, однако среднее значение Cmax были низкими как для женщин, так и для мужчин ( <1,0 нг/мл). В целом, пик воздействия (Cmax) оказался выше и достигался быстрее (Tmax) у женщин, чем у мужчин, а общее системное воздействие (AUC0-24) оказалось сопоставимым у женщин и мужчин.
Краткое описание неблагоприятных явлений.
В общей сложности 14 вызванных лечением неблагоприятных явлений (ТЕАЕ) наблюдали у 10 из 18 участников (55,6%), которые лечились кремом 3,75% имиквимода в данном исследовании. Из 14 ТЕАЕ, о которых сообщалось, 4 ТЕАЕ наблюдали у 3 из 18 пациентов (16,7%) и посчитали вероятно связанными или связанными с лечением: язвы в месте нанесения наблюдали у 2 пациентов (11,1%), раздражение и зуд в месте нанесения наблюдали у одного и того же пациента (5,6%). Нанесение пришлось прервать на 2 дня у 1 пациента (5,6%) в связи с язвами в месте нанесения. Все ТЕАЕ были незначительными по интенсивности, за исключением умеренных язв в месте нанесения, наблюдаемых у 2 пациентов (11,1%), и умеренной инфекции верхних дыхательных путей, наблюдаемой у 1 пациента (5,6%). Летальных исходов, серьезных неблагоприятных явлений (SAE) или прекращений участия в исследовании не было.
Анализ неблагоприятных явлений.
ТЕАЕ наблюдали примерно у половины участников - 10 из 18 (55,6%), - которые ежедневно наносили до 1 пакета крема 3,75% имиквимода в течение 21 дня. Самыми распространенными ТЕАЕ были головная боль у 4 из 18 пациентов (22,2%) и язвы в месте нанесения у 2 из 18 пациентов (11,1%). Все остальные ТЕАЕ наблюдались у 1 из 18 пациентов (5,6%) и включали рвоту, раздражение в месте нанесения, зуд в месте нанесения, утомляемость, инфекцию верхних дыхательных путей, экскориацию и флебит. Все эти ТЕАЕ были незначительными по интенсивности, за исключением умеренных язв в месте нанесения, наблюдаемых у 2 пациентов (11,1%) (у одного мужчины и одной женщины), и умеренной инфекции верхних дыхательных путей, наблюдаемой у 1 женщины (5,6%).
Лишь небольшое число участников - 3 из 18 (16,7%) - испытывали ТЕАЕ, которые считали вероятно связанными или связанными с лечением. Наиболее частыми связанными с лечением ТЕАЕ были язвы в месте нанесения, которые наблюдались у 2 пациентов (11,1%). Раздражение (жжение) и зуд в месте нанесения наблюдали у одного и того же мужчины-участника (5,6%).
Анализ местных кожных реакций (LSR).
LSR, в том числе эритему, отек, выделение жидкости/экссудат, расслоение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корки оценивали по степени тяжести (легкие, умеренные или тяжелые) в дни 1 (до нанесения), 7, 14 и 21 и через 48 и 72 ч после последнего нанесения. Также регистрировали случаи эрозии и язв. Большинство LSR наблюдались в легкой или средней степени тяжести и впервые регистрировали в день 14. Тяжелые LSR наблюдались у 22,2% пациентов (4 из 18): у троих возникла тяжелая эритема, у двоих - выделение жидкости/экссудат в тяжелой форме, а у одного - образование струпьев/корки в тяжелой форме (у того же пациента наблюдали выделение жидкости/экссудат в тяжелой форме). Единственной LSR, зарегистрированной как неблагоприятное явление, были умеренные язвы, которые потребовали медицинского вмешательства и которые посчитали связанными или вероятно связанными с лечением у 11,1% пациентов (2 из 18).
Выводы о безопасности.
Применение крема 3,75% имиквимода один раз в день, ежедневно, в течение до 21 дня хорошо переносится.
Вызванные лечением неблагоприятные явления (ТЕАЕ) наблюдали у 10 из 18 участников (55,6%). ТЕАЕ, которые считали вероятно связанными или связанными с лечением, включали 4 ТЕАЕ, наблюдавшиеся у 3 из 18 пациентов (16,7%): язвы в месте нанесения у 2 пациентов (11,1%), раздражение и зуд в месте нанесения у одного и того же пациента (5,6%).
Нанесение пришлось прервать на 2 дня у 1 пациента (5,6%) в связи с язвами в месите нанесения. Все ТЕАЕ были незначительными по интенсивности, за исключением умеренных язв в месте нанесения, наблюдаемых у 2 пациентов (11,1%), и умеренной инфекции верхних дыхательных путей, наблюдаемой у 1 пациента (5,6%). Летальных исходов, серьезных неблагоприятных явлений (SAE) или прекращений участия в исследовании вследствие АЕ не было.
Ожидаемые местные кожные реакции были, как правило, от слабых до умеренных, наблюдались в основном в день 14 или позже и редко приводили к прерыванию лечения. Эритема была наиболее часто наблюдаемой местной кожной реакцией (13 из 18 участников, 72,2%), затем - отек (9 участников, 50%); выделение жидкости/экссудат и образование струпьев/корки (у 7 участников каждая, 38,9%), расслоение/отслаивание/сухость (6 участников, 33,3%), эрозия (6 участников, 33,3%) и язвы (5 участников, 27,8%). В целом, у 7 из 18 пациентов (38,9%) наблюдали все или большинство местных кожных реакций, причем у 4 из этих участников (22,2%) реакции были тяжелыми. В основном, LSR ослаблялись или исчезали в течение 72 ч после последнего нанесения исследуемого препарата. В данном исследовании клинические лабораторные показатели, как правило, были в пределах нормального диапазона. Изучение основных показателей жизнедеятельности и физическое обследование не выявило никаких значительных проблем в области безопасности.
Обсуждение и общие выводы.
В ходе этого открытого одноцентрового нерандомизированного исследования оценивали фармако-кинетические (PK) параметры и показатели безопасности у 18 пациентов по меньшей мере с 8 бородавками на наружных половых органах/в перианальной области (EGW) или общей площадью пораженной бородавками области > 100 мм2, которые наносили один раз в день ежедневно крем 3,75% имиквимод на протяжении до 21 дня.
Концентрации имиквимода в сыворотке (R-837) были низкими у пациентов, которых ежедневно наносили крем 3,75% имиквимода (в среднем от 0,16 до 0,37 нг/мл в день 21). Максимальная концентрация в сыворотке составила 1,632 нг/мл у женщин (день 21) и 0,659 нг/мл у мужчин (день 22). Измеряли концентрации в сыворотке двух метаболитов имиквимода (S-26704 и S-27700 вместе), но ненулевые данные были слишком разрозненными для проведения оценки.
Пик воздействия (Cmax) и общее воздействие (AUC0-24) для имиквимода (R-837) были выше в день 21, чем в день 1 при анализе всех пациентов в фармакокинетической группе, за исключением 3 пациентов, пропустивших нанесение в последнюю неделю применения. Средние отношения накопления RCmax и RAUC составляли 2,260 и 2,169 соответственно. Профиль концентрации в сыворотке в день 21 содержал незначительные колебания в течение 24 ч после нанесения: среднее значение Cmax (0,488+0,368 нг/мл) были примерно в 3 раза выше среднего значения Cmin (0,158+0,121 нг/мл). Срединное значение Tmax имиквимода (R-837) составило 12 в день 1 и день 21. Средний эффективный период полувыведения для накопления составлял 31,33 ч, а средний наблюдаемый период полувыведения составил 24,14 ч в день 21. Анализ минимальных концентраций с течением времени указывал на то, что условия устойчивого состояния достигались ко дню 7, что соответствовало времени устойчивого состояния, спрогнозированному на основе средней наблюдаемой длительности полувыведения (примерно 5 дней) и среднего эффективного периода полувыведения для накопления (около 6 или 7 дней).
При сравнении женщин и мужчин, наносивших крем 3,75% имиквимода на EGW анализ групп женщин и мужчин был ограничен широкой изменчивостью данных, малыми общими показателями и большими различиями в размерах групп (сравнение женщин/мужчин: 4 против 11 участников), а также контролирующим влиянием данных одной участницы. Для корректировки различий в дозировке была выполнена нормализация по дозе. Не нормализированное по дозе среднее Cmax было на 61% выше у женщин, чем у мужчин, а среднее значение AUC0-24 оказалось на 8% выше у женщин, чем у мужчин. Нормализированное по дозе среднее Cmax было на 35% выше у женщин, чем у мужчин, а среднее значение AUC0-24 оказалось на 6% ниже у женщин, чем у мужчин. В целом, средние значения Cmax и AUC0-24 были низкими и в общем сопоставимы в день 21 для женщин, мужчин и всей группы фармакокинетиче-ского исследования: среднее значение Cmax составило 0,583, 0,431 и 0,488 нг/мл соответственно, а среднее AUC0-24 составило 6,428, 6,858 и 6,795 нг-ч/мл соответственно. Срединное значение Tmax примерно в два раза меньше у женщин (около 6,50 ч), чем у мужчин (около 12,00 ч).
Оценка безопасности показала, что крем 3,75% имиквимода хорошо переносится при ежедневном применении в течение до 21 дня. Вызванные лечением неблагоприятные явления (ТЕАЕ) наблюдали у 10 из 18 пациентов (55,6%), но все 3 ТЕАЕ были незначительными по интенсивности: умеренные язвы в месте нанесения наблюдали у 2 пациентов (11,1%) и умеренную инфекцию верхних дыхательных путей наблюдали у 1 пациента (5,6%). Только у 3 участников (16,7%) наблюдали ТЕАЕ, которые посчитали вероятно связанными или связанными с лечением: язвы в месте нанесения наблюдали у 2 пациентов (11,1%), раздражение и зуд в месте нанесения наблюдали у одного и того же пациента (5,6%). Нанесение пришлось прервать на 2 дня у 1 пациента (5,6%) в связи с язвами в месите нанесения. Наблюдаемые в данном исследовании ТЕАЕ соответствовали ТЕАЕ, которые наблюдались ранее при использовании продаваемого в настоящее время крема 5% имиквимода (Aldara(r)) [7]. Летальных исходов, серьезных неблагоприятных явлений (SAE) или прекращений участия в исследовании вследствие АЕ не было.
Ожидаемые местные кожные реакции были, как правило, от слабых до умеренных и наблюдались в основном в день 14 или позже. Эритема была наиболее часто наблюдаемой местной кожной реакцией (13 из 18 участников, 72,2%), затем - отек (9 участников, 50%); выделение жидкости/экссудат и образование струпьев/корки (у 7 участников каждая, 38,9%), расслоение/отслаивание/сухость (6 участников, 33,3%),
эрозия (6 участников, 33,3%) и язвы (5 участников, 27,8%). В целом, у 7 из 18 пациентов (38,9%) наблюдали все или большинство местных кожных реакций, причем у 4 из этих участников (22,2%) реакции были тяжелыми. После появления в процессе лечения LSR продолжались до последней 1 недели или, в случае продолжительной реакции, часто наблюдались на протяжении всего исследования при более низкой степени тяжести. В основном, LSR ослаблялись или исчезали в течение 72 ч после последнего нанесения исследуемого препарата. В конце исследования (посещение через 72 ч после последнего нанесения исследуемого крема) тяжелые LSR не наблюдались.
Изучение клинических лабораторных показателей, основных показателей жизнедеятельности и физическое обследование не выявило никаких значительных проблем в области безопасности.
В заключение следует отметить, что количество имиквимода (R-837), который всасывается в системный кровоток после местного применения крема 3,75% имиквимода на наружных половых органах раз в день, ежедневно, в течение до 21 дней, было низким; Cmax (пиковое воздействие) и AUC0-24 (общее системное воздействие) увеличивались приблизительно в 2 раза в период между днем 1 и днем 21. Значения Т1/2 составили 12,5+8,2 ч в день 1 (отбор проб через 24 ч) и 24,1+12,4 ч в день 21 (отбор проб через 72 ч). Устойчивое состояние достигалось ко дню 7. Пик воздействия (Смакс) оказался выше и достигался быстрее (Tmax) у женщин, чем у мужчин, а общее системное воздействие (AUC0-24) оказалось сопоставимым у женщин и мужчин. Различие в результатах для женщин и мужчин не дает никаких оснований для беспокойств о безопасности.
Нанесение крема 3,75% имиквимода на бородавки на наружных половых органах один раз в день, ежедневно, в течение до 21 дня хорошо переносится. Связанные с лечением неблагоприятные явления наблюдались лишь у небольшого процента участников (16,7%) и, за исключением трех умеренных по интенсивности, все вызванные лечением неблагоприятные явления были легкими. Большинство местных кожных реакций были, как правило, от слабых до умеренных и наблюдались в основном в день 14 или позже. Тяжелые реакции наблюдались только в случае эритемы у 3 пациентов, выделение жидкости/экссудат - у 2 пациентов и образование струпьев/корки - у 1 пациента.
Пример 27.
Исследования in vitro воздействия имиквимода на QT, QRS, APD, Tp-e и аритмогенезиз в препарированном клине левого желудочка кролика.
1. Исследуемый препарат и концентрации. Имиквимод (n=6, MW 240): 0,5, 5, 50 и 150 нМ.
Цизаприд - в качестве соединения для положительного контроля (n=4, MW 483,96): 5, 50, 150 и
500 нМ.
2. Цели.
Цель данного проекта состояла в изучении влияния имиквимода на длительность QRS, интервал QT, интервал Тр-е, показатель трансмуральной дисперсии реполяризации и проаритмию, включая раннюю следовую деполяризацию (EAD) с использованием изолированного препарированного клина левого желудочка кролика. Кроме того, с помощью таблицы оценок определяли относительный риск TdP имик-вимода. Более того, воздействие имиквимода сравнивали с положительным контролем - цизапридом, который, как сообщалось, вызывает удлинение QT и трепетание-мерцание желудочков (TdP).
3. Материалы и методы.
3.1. Препараты клина левого желудочка кролика с притоком жидкости через артерию. Новозеландских белых кроликов обоего пола и массой 2,3-2,8 кг антикоагулировали гепарином и
анестезировали кетамином/ксилазином (40-50 мг/0,5-1,0 мг/кг, внутривенно). Грудную клетку открывали посредством левосторонней торакотомии, сердце вырезали и помещали в кардиоплегический раствор, состоящий из холодного (4°C) нормального раствора Тайроуда. Трансмуральные клинья размером около 1,5 см в ширину и 2-3 см в длину были вырезали из левого желудочка, как было описано ранее (Liu et al., Heart Rhythm 2006; 3:948-956). Ткань канюлировали через небольшую ветвь левой передней нисходящей артерии и омывали кардиоплегическим раствором. Препарат помещали в небольшую ванну для ткани и омывали через артерию раствором Тайроуда, содержащим 4 мМ K+, буферизованным 95% О2 и 5% СО2 (температура: 35,7+0,1°C, перфузионное давление: 40-50 мм рт.ст.). Клину желудочка в течение 1 ч давали достигнуть равновесия в ванне для ткани до достижения электрически стабильного состояния. Препараты стимулировали при базовой длине цикла (BCL) 1000 и 2000 мс, используя биполярные серебряные электроды с повсеместной изоляцией, за исключением наконечников. Электроды прикладывали к поверхности эндокарда.
3.2. Электрофизиологические данные, полученные для препарата клина желудочка кролика.
Трансмуральный сигнал ЭКГ регистрировали с помощью усилителя HP ECG (модель 8811), используя внеклеточные электроды из серебра/хлорида серебра, помещенные в раствор Тайроуда, держа препарат в ванне, на расстоянии от 1,0 до 1,5 см от поверхностей эпикарда и эндокарда, вдоль того же вектора, что и при трансмембранной регистрации (Epi: "+" полюс). Интервал QT определяли как время от начала QRS до точки, в которой конечный склон зубца Т пересекает изоэлектрическую линию. Потенциал трансмембранного действия от эндокарда (Endo) регистрировали с помощью сделанного по заказу
усилителя для идентификации EAD, когда продление QT было > 30%. Трансмуральную дисперсию репо-ляризации (TDR) определяли как интервал между окончанием и пиком зубца Т (Тр-е).
Все измеренные биологические сигналы, включая ЭКГ и потенциалы трансмембранного действия, подвергали выборке с помощью Ц/А преобразователя (CED 1401, Англия) и хранили на носителях для электронных данных (CD) и внешних жестких дисках. Исходные сигналы ЭКГ и потенциалы трансмембранного действия анализировали с помощью программного обеспечения Spike 2 (CED, Англия).
3.3. Композиция.
Имиквимод и цизаприд в диметилсульфоксиде (DMSO), готовили в каждый день проведения экспериментов. Максимальная концентрация DMSO составляла <0,1%.
3.4. Схемы исследований.
(1) Имиквимод тестировали при концентрации 0,5, 5, 50 и 150 нМ на 6 препаратах клина. Положительный контроль цизаприд тестировали при концентрации 5, 50, 150 и 500 нМ на 4 препаратах клина.
(2) Препарат подвергали воздействию имиквимода и цизаприда в каждой концентрации в течение > 30 мин.
(3) Использовали два BCL: 1000 и 2000 мс.
(4) Потенциалы действия Endo препарата клина кролика регистрировали для определения EAD-зависимых явлений только в том случае, если продление QT превышало 30%.
(5) Измеряли интервалы QT и QRS, интервал Тр-е и показатель трансмуральной дисперсии реполя-ризации (TDR). Рассчитывали отношение Тр-е к QT.
(6) Явления аритмии, включая спонтанную эктопическую систолу R-на-Т и TdP, регистрировали, если они наблюдались.
3.5. Оценка относительного риска TdP.
Относительный риск TdP каждого соединения оценивали соответствующим образом, обращая особое внимание на отношение Tp-e/QT и EAD-зависимые явления.
3.6. Анализ данных.
Результаты были представлены как среднее + SEM (стандартная ошибка среднего). Статистический анализ выполняли с использованием t-критерия Стьюдента. Значение р <0,05 считалось статистически значимым при сравнении значений для контрольной перфузии.
4. Результаты.
4.1. Влияние на длительность QRS.
Имиквимод не оказывал существенного влияния на длительность QRS в используемом для тестирования диапазоне концентраций.
С другой стороны, положительный контроль - цизаприд обеспечил небольшое, но статистически значимое увеличение продолжительности QRS при концентрации 0,5 мкМ.
4.2. Влияние на QT.
Имиквимод продемонстрировал тенденцию к незначительному увеличению QT (4%) только при концентрации 150 нМ и BCL = 2000 мс. Однако предыдущие данные для проверки (данные Main Line Health Heart Center) с использованием DMSO в качестве носителя в контрольной группе продемонстрировали сопоставимое удлинение QT. Не обнаружено статистически значимого различия в QT между группами имиквимода и носителя.
С другой стороны, положительный контроль - цизаприд продемонстрировал выраженное удлинение QT в зависимости от концентрации.
4.3. Влияние на интервал Тр-е.
Имиквимод не оказывал существенного влияния на интервал Тр-е в используемом для тестирования диапазоне концентраций (n=6).
С другой стороны, положительный контроль - цизаприд продемонстрировал выраженное удлинение Тр-е в зависимости от концентрации.
4.4. Проаритмии.
Имиквимод не вызывал никаких проаритмических явлений ни в одном из препаратов и ни при какой-либо из концентраций. Определенные оценки TdP были или нулевыми, или отрицательными.
Цизаприд вызывал неопределенную EAD в 1 из 4 препаратов при концентрации 0,5 мкМ. Его максимальная оценка TdP составляла 6,5+0,5 при концентрации 0,5 мкМ.
5. Комментарии и выводы.
Имиквимод не оказывает существенного влияния на интервал QT, Тр-(, (показатель трансмуральной дисперсии реполяризации) и QRS, что свидетельствует о том, что имиквимод связан с малым риском TdP (оценка TdP <0) и других проаритмий, таких как желудочковая тахикардия, в используемом для тестирования диапазоне концентраций.
Положительный контроль - цизаприд обеспечил выраженное, зависящее от концентрации удлинение QT и Тр-е в диапазоне концентраций от 0,005 до 0,5 мкм. Максимальная оценка TdP для препарата клина левого желудочка кролика составила 6,5. Это означает, что препарат клина левого желудочка кролика обладал достаточной чувствительностью для того, чтобы обнаружить даже слабые тенденции к уд
линению QT.
Таким образом, этот клинический случай, как представлено в примерах 24-26 и проиллюстрировано на фиг. 1-36, дополнительно демонстрирует эффективность без ограничивающих лечение местных кожных реакций или неблагоприятных явлений, а также показывает, что полное излечение достигается при нанесении композиции 3,75% имиквимода согласно примеру 23 на области лечения с диагностированными EGW у пациента, следующего схеме лечения, описанной в указанных примерах 24-26. Указанные в примере 23 композиции 126 и 182, в которых жирной кислотой является isa, использовали в примерах 24-26 и на фиг. 1-36, приведенных и описанных выше. Кроме того, композиции isa 126 и 182 прошли тесты PET при хранении при температуре около 40°C в течение около 3 месяцев.
Ниже приведен проект маркировки для США и Канадская монография о продукте, упомянутые в примере 25 выше.
Проект маркировки для США (упомянутой в примере 25) Основные сведения о назначении.
Приведенные здесь сведения не включают в себя всю информацию, необходимую для безопасного и эффективного применения Zyclara(tm). Изучите полную информацию о назначении крема Zyclara. ZYCLARA (имиквимод), крем, 3,75% Только для местного применения. Первоначальное одобрение в США. Показания и применение.
Крем Zyclara предназначен для лечения бородавок на наружных половых органах и перианальных бородавок (остроконечных кондилом) у пациентов в возрасте 12 лет и старше (11). Способ применения и дозы.
Крем Zyclara не предназначен для приема внутрь, офтальмологического, интраанального или ин-травагинального применения (2).
Бородавки на наружных половых органах: ежедневное нанесение на бородавки на наружных половых органах/в перианальной области до полного их исчезновения или до 8 недель (2.1).
Лекарственные формы и концентрации.
Крем Zyclara (имиквимод), 3,75% упакован в одноразовые пакеты (28 шт. в упаковке), каждый из которых содержит 250 мг крема, что эквивалентно 9,4 мг имиквимода (3). Противопоказания. Отсутствуют (4).
Предупреждения и предостережения.
Возможно появление сильных воспалительных реакций (например, выделение жидкости на коже, эрозии). Может возникнуть необходимость в перерыве в лечении (2, 5.1, 6).
Гриппоподобные признаки и симптомы могут сопровождать или даже предшествовать местным реакциям на коже и проявляться в виде усталости, лихорадки, миалгии, недомогания и тошноты. Может возникнуть необходимость в перерыве в лечении (2, 5.2, 6).
Избегайте воздействия солнечного света и ламп дневного освещения на пораженные участки (5.3).
Лечение уретральных, интравагинальных, цервикальных, ректальных и интраанальных вирусных заболеваний не рекомендуется (5).
Побочные реакции.
Табл. 1. Местные кожные реакции в области лечения по оценкам исследователя.;
Табл. 2. Связанные с лечением побочные реакции, наблюдавшиеся у > 1% пациентов, которых лечили кремом Zyclara, и с большей частотой, чем в группе плацебо, у пациентов обоих полов (6).
Для сообщения о ОТЕДПОЛАГАЕМЬГХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ обратитесь в Graceway Pharmaceuticals, LLC по телефону 1-800-328-0255, FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или через сайт www.fda.gov/medwatch.
Информация для пациента и утвержденная FDA инструкция для пациента приведены в разделе 17. Пересмотрено:
ПОЛНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О НАЗНАЧЕНИИ СОДЕРЖАНИЕ*
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1. Группы, для которых не проводилась оценка
2. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ
5.1. Местные кожные реакции
5.2. Системные реакции
5.3. Воздействие ультрафиолетовых лучей
5.4. Виды использования, оценка которых не проводилась Бородавки на наружных половых органах
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
6.1. Опыт клинических испытаний
6.2. Опыт исследований безопасности при нанесении на кожу
6.3. Результаты после начала продаж
8. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПАЦИЕНТАМИ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ГРУПП 8.1. Беременность
8.3. Кормление грудью
8.4. Применение в педиатрии
8.5. Использование пожилыми пациентами
10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
11. ОПИСАНИЕ
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1. Механизм действия
12.2. Фармакодинамика
12.3. Фармакокинетика
13. НЕКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.1. Канцерогенез, мутагенез, влияние на репродуктивную функцию
14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
16. ФОРМА ПРЕПАРАТА/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА
17.1. Инструкции по применению:
17.2. Местные кожные реакции:
17.3. Системные реакции:
17.4. Рекомендуемый способ применения
17.7. Утвержденная FDA инструкция для пациента
* Разделы или подразделы, отсутствующие в "Полной информации о назначении", не указаны в списке.
ПОЛНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О НАЗНАЧЕНИИ
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Крем Zyclara предназначен для лечения бородавок на наружных половых органах и перианальных бородавок (остроконечных кондилом), присутствующих на момент начала лечения или возникающих в процессе лечения, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
1.1. Группы, для которых не проводилась оценка/
Безопасность и эффективность применения крема Zyclara пациентами с подавленным иммунитетом не установлена.
Пациенты с уже существующими аутоиммунными состояниями должны применять крем Zyclara с осторожностью.
2. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Крем Zyclara не предназначен для приема внутрь, офтальмологического, интраанального или ин-травагинального применения. Крем Zyclara следует наносить один раз в день на бородавки на наружных половых органах/в перианальной области. Крем Zyclara следует использовать не более 8 недель. Крем Zyclara следует наносить в обычное время перед сном и оставлять на коже в течение примерно 8 ч, после чего крем нужно смыть водой с мягким мылом. Для достижения максимальной пользы от лечения кремом Zyclara назначающий препарат специалист должен показать пациенту, как правильно наносить крем.
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли руки перед нанесением крема Zyclara и после его нанесения.
Тонкий слой крема Zyclara следует наносить на области с уже имеющимися или появляющимися бородавками и втирать, пока крем не перестает быть видимым. Место нанесения не следует пережимать. После периода лечения крем удаляют, вымывая область лечения водой с мягким мылом.
В области лечения часто возникают местные кожные реакции [см. Побочные реакции (6.2)]. Если пациент испытывает сильный дискомфорт, или местные кожные реакции протекают тяжело, возможен период отдыха от лечения в течение нескольких дней. Лечение можно возобновить, как только реакция станет менее тяжелой. Неокклюзионные повязки, например, из хлопковой марли, или хлопчатобумажное белье может использоваться при лечении кожных реакций.
Крем Zyclara упакован в одноразовые пакеты (28 пакетов в коробке), содержащие достаточное количество крема для нанесения на области бородавок. Следует избегать нанесения слишком большого количества крема. Пациентам следует назначать не более 2 упаковок (56 пакетов) на курс лечения. Неиспользованные пакеты следует выбросить. Частично использованные пакеты следует выбросить, а не использовать в другой раз.
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ
Крем Zyclara (имиквимод), 3,75% упакован в одноразовые пакеты, каждый из которых содержит 250 мг крема, что эквивалентно 9,4 мг имиквимода. Крем Zyclara имеет форму дозировочных упаковок, каждая из которых содержит 28 пакетов.
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствуют.
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ
5.1. Местные кожные реакции.
Интенсивные местные кожные реакции, включая выделение жидкости из кожи или эрозии, могут наблюдаться после нескольких нанесений крема Zyclara, что может потребовать перерыва в лечении [см. Способ применения и дозы (2) и Побочные реакции (6)]. Крем Zyclara способен обострить воспалительные заболевания кожи, в том числе хронической реакции трансплантат против хозяина.
Не рекомендуется наносить крем Zyclara, пока кожа не заживет после ранее применявшихся препаратов или хирургического вмешательства.
5.2. Системные реакции.
Гриппоподобные признаки и симптомы могут сопровождать или даже предшествовать местным реакциям на коже и проявляться в виде усталости, лихорадки, миалгии, недомогания и тошноты. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении и оценки состояния пациента [см. Побочные реакции (6)]
5.3. Воздействие ультрафиолетовых лучей.
В исследованиях фотоканцерогенности на животных крем имиквимода сокращал время до образования опухолей кожи [см. Неклиническая токсикологии (13.1)]. Усиление канцерогенного действия ультрафиолетовых лучей не обязательно связано с фототоксическими механизмами. Таким образом, пациенты должны свести к минимуму или избегать действия солнечных лучей или аналогичных лучей от искусственных источников света на пораженные области.
5.4. Виды использования, оценка которых не проводилась.
Оценка применения крема Zyclara для лечения уретральных, интравагинальных, цервикальных, ректальных и интраанальных заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека, не проводилась.
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Клинические испытания проводили в самых разнообразных условиях. Показатели побочных реакций в клинических испытаниях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических испытаниях другого препарата, и они могут не соответствовать тому, что будет наблюдаться на практике.
6.1. Опыт клинических испытаний
В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях остроконечных бородавок 602 пациента наносили до одного пакета крема Zyclara или плацебо ежедневно в течение до 8 недель. Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями были местные кожные реакции и реакции в месте нанесения.
Местные кожные реакции в области лечения по оценкам исследователя
Крем Zyclara Плацебо
Женщины Мужчины Женщины Мужчины
п = 217 п=183 п=106 п = 96
В целом, менее 1% (3/400) пациентов, лечившихся кремом Zyclara, прекратили участие в исследовании из-за местных кожных реакций/реакций в месте нанесения. Частота и тяжесть местных кожных реакций во время контролируемых клинических испытаний приведены в табл. 1 ниже.
* Легкие, умеренные или тяжелые Местные кожные реакции регистрировали как неблагоприятные явления, если они выходили за пределы области лечения, требовали какого-либо медицинского вмешательства или приводили к тому, что пациент прекращал участие в исследовании.
Таблица 1
Системные побочные реакции, которые считались связанными с лечением в клинических испытаниях крема Zyclara, включали боль, гипертермию (лихорадку), грипп и миалгию.
Побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях лечения бородавок на наружных половых органах кремом 5% имиквимода, включают паховую эпидермофитию, болезненность места нанесения, гипопигментацию, чувствительность, жжение и болезненность.
Другие системные побочные реакции, которые считались связанными с лечением, наблюдаемые в клинических испытаниях лечения бородавок на наружных половых органах кремом 5% имиквимода, включают: головную боль, гриппоподобные симптомы, утомляемость, недомогание, тошноту и диарею.
6.2. Опыт исследований безопасности при нанесении на кожу.
В исследованиях с повторяющимся применением провоцирующих нарушение пластырей, включающих фазы индукции и провокационной пробы, не получено доказательств того, что крем имиквимода вызывает фото аллергенность или контактную сенсибилизацию на здоровой коже; однако совокупное тестирование на раздражение выявило потенциальную способность крема имиквимода вызывать раздражение, и в ходе клинических испытаний сообщали о реакциях в месте нанесения [см. Побочные реакции (6)]
6.3. Результаты после начала продаж.
После одобрения, в ходе использования крема Aldara(r) (имиквимод), 5% наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщала группа неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарства.
Нарушения в месте применения: покалывание в месте нанесения.
Организм в целом: ангионевротический отек.
Сердечно-сосудистая система: синдром капиллярной утечки, сердечная недостаточность, кардио-миопатия, отек легких, аритмия (тахикардия, мерцательная аритмия, сердцебиение), боли в груди, ишемия, инфаркт миокарда, синкопе.
Эндокринная система: тиреоидит.
Расстройства желудочно-кишечной системы: боли в животе.
Гематологические: уменьшение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (в том числе идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), лимфома. Печень: нарушение функции печени. Инфекции и инвазии: вирус простого герпеса.
Нарушения в работе опорно-двигательного аппарата: боли в суставах.
Ниже перечислены некоторые связанные с лечением побочные реакции.
Нервно-психические: возбуждение, нарушение мозгового кровообращения, судороги (включая фебрильные судороги), депрессия, бессонница, обострение рассеянного склероза, паралич, самоубийство. Респираторные: одышка.
Мочевыводящая система: протеинурия.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, экссудативная многоформная эритема, гиперпигментация, гипертрофические рубцы.
Сосуды: болезнь Шенлейна-Геноха.
8. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПАЦИЕНТАМИ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ГРУПП 8.1. Беременность. Беременность, категория С.
Адекватные контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин отсутствуют. Крем Zyclara можно применять во время беременности только в случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.
Примечание: В данной инструкции кратные показатели для животных объема воздействия на человека были основаны на сравнениях ежедневных дозировок. Для кратных показателей для животных объема воздействия на человека, представленных в данной инструкции, максимальная рекомендованная человеческая доза (MRHD) была установленана уровне 1 пакета (250 мг крема) при лечении кремом Zyclara (имиквимод 3,75%, 9,375 мг имиквимода).
Исследования системного эмбриофетального воздействия были проведены на крысах и кроликах. Дозы 1, 5 и 20 мг/кг/день имиквимода перорально вводили в период органогенеза (гестационные дни 615) беременным самкам крыс. В условиях наличия токсичного вещества в материнском организме воздействие на плод отмечали при введении дозы 20 мг/кг/день (375Х MRHD на основе сравнения AUC). Это воздействие включало: увеличенную резорбцию, снижение массы тела плода, задержки в скелетной оссификации, изогнутые кости конечностей, у двух плодов в одном помете (2 плода из 1567) наблюдали экзенцефалию, выступающие языки и низко расположенные уши. Никаких связанных с лечением последствий в плане эмбриофетальной токсичности или тератогенности не было отмечено при введении дозы 5 мг/кг/день (73Х MRHD на основе сравнений AUC).
Дозы 0,5, 1 и 2 мг/кг/день имиквимода внутривенно вводили в период органогенеза (гестационные дни 6-18) беременным самкам кроликов. Никаких связанных с лечением последствий в плане эмбриофе-тальной токсичности или тератогенности не было отмечено при введении дозы 2 мг/кг/день (2,1X MRHD на основе сравнений BSA), т.е. при самой высокой дозе из тестированных в данном исследовании, или при введении дозы 1 мг/кг/день (234Х MRHD на основе сравнений AUC).
На крысах провели комбинированное исследование влияния на фертильность, пери- и постнаталь-ное развитие. Дозы 1, 1,5, 3 и 6 мг/кг/день имиквимода перорально вводили самцам крыс за 70 дней до спаривания и далее в период спаривания, а самкам крыс - начиная с 14 дней до спаривания и далее, в период родов и лактации. Никакого влияния на рост, фертильность, репродуктивную функцию или пост-натальное развитие не обнаруживали при введении доз до 6 мг/кг/день (50Х MRHD на основе сравнений AUC), т.е. при самой высокой дозе из тестированных в данном исследовании. В отсутствие токсичного вещества в материнском организме изогнутые кости конечностей наблюдали у плодов F1 при дозе 6 мг/кг/день (50Х MRHD на основе сравнений AUC). Такое влияние на плод наблюдали в исследовании влияния перорально вводимых доз имиквимода на эмбриофетальное развитие у крыс. Никаких связанных с лечением последствий в плане тератогенности не было отмечено при введении дозы 3 мг/кг/день (24Х MRHD на основе сравнений AUC).
8.3. Кормление грудью.
Неизвестно, выделяется ли имиквимод в грудное молоко после нанесения крема Zyclara. Поскольку многие препараты попадают в грудное молоко, следует проявлять осторожность при использовании крема Zyclara кормящими женщинами.
8.4. Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность применения пациентами с бородавками на наружных половых органах/в перианальной области в возрасте до 12 лет не установлена.
8.5. Использование пожилыми пациентами.
Из 399 пациентов, проходивших лечение EGW кремом Zyclara в рамках клинических исследований, 5 пациентов (1%) были старше 65 лет. Этих данных недостаточно, чтобы оценить эффект лечения в этой группе. Никакой другой клинический опыт не выявил различий в реакции на лечения между пациентами старшего и младшего возраста. Там не менее, следует учитывать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
Местная передозировка крема Zyclara может привести к увеличению частоты появления тяжелых местных реакций кожи и может увеличить риск системных реакций.
Наиболее клинически серьезные неблагоприятные явления, наблюдаемые после перорального введения нескольких доз имиквимода > 200 мг (эквивалентно количеству имиквимода, содержащемуся в > 21 пакетов Zyclara), включали гипотонию, которую устраняли путем перорального или внутривенного вве
дения жидкости.
11. ОПИСАНИЕ
Крем Zyclara представляет собой агонист толл-подобных рецепторов для местного применения. Каждый грамм крема содержит 37,5 мг имиквимода в беловатой быстро впитывающейся основе типа "масло в воде", в состав которой входят: изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, белый вазелин, полисорбат 60, сорбитан моностеарат, глицерин, ксантановая камедь, вода очищенная, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
Химическая формула имиквимода - 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин.
Имиквимод имеет молекулярную формулу C14H16N4 и молекулярную массу 240,3.
Его структурная формула:
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1. Механизм действия.
Механизм действия крема Zyclara неизвестен.
12.2. Фармакодинамика.
Имиквимод не обладает прямой противовирусной активностью в культуре клеток. Исследование с участием 22 пациентов с остроконечными/перианальными бородавками, проведенное для сравнения крема 5% имиквимода с носителем, показало, что имиквимод индуцирует в области лечения кодируемые мРНК цитокины, включая интерферон-а. Кроме того, мРНК HPVL1 и ДНК HPV значительно снижаются после лечения. Тем не менее, клиническое значение этих данных остается неизвестным.
12.3. Фармакокинетика.
У 18 пациентов наблюдали системную абсорбцию имиквимода (до 9,4 мг [один пакет]) через пораженные EGW участки кожи при ежедневном нанесении в течение 3 недель. Средняя пиковая концентрация вещества в сыворотке в день 21 составила 0,488 нг/мл.
13. НЕКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.1. Канцерогенез, мутагенез, влияние на репродуктивную функцию.
В исследовании канцерогенности на крысах имиквимод перорально (путем кормления через желудочный зонд) вводили крысам Wistar 2 раза в неделю (до 6 мг/кг/день) или ежедневно (3 мг/кг/день) в течение 24 месяцев. Никаких связанных с лечением опухолей не наблюдали в исследовании канцероген-ности на крысах при пероральном введении вплоть до самых высоких дозировок, которые тестировали в рамках исследования: 6 мг/кг вводили 2 раза в неделю самкам крыс (50Х MRHD на основе сравнений AUC), 4 мг/кг - 2 раза в неделю самцам крыс (40Х MRHD) или 3 мг/кг - 7 раз в неделю самцам и самкам крыс (25Х MRHD).
В исследовании канцерогенного влияния на кожу, проводившемся на мышах, крем имиквимода (до 5 мг/кг/нанесение имиквимода или крем 0,3% имиквимода) наносили на спины мышей 3 раза в неделю в течение 24 месяцев. Обнаружили статистически значимое увеличение числа случаев гепатоаденом и карцином в группе самцов мышей, которым вводили высокую дозу, по сравнению с контрольной группой самцов мышей (96х MRHD на основе сравнений AUC). Увеличение числа кожных папиллом наблюдали в контрольной группе животных, которым наносили крем-носитель, только в месте нанесения.
В ходе 52-недельного исследования фотоканцерогенного влияния на кожу, проводимого на безволосых мышах, медиана времени до начала образования опухоли на коже уменьшилась после длительного местного применения (3 раза в неделю, 40 недель лечения, а затем 12 недель наблюдения) при одновременном воздействии УФ лучей (5 дней в неделю) и нанесении только носителя. Никакого дополнительного влияния на развитие опухоли, помимо влияния носителя, не было отмечено после добавления активного вещества - имиквимода - в крем-носитель.
Имиквимод не выявил мутагенного или кластогенного воздействия по результатам пяти испытаний генотоксичности in vitro (тест Эймса, анализ лимфомы мыши L5178Y, анализ хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомяка, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах человека и анализ клеточной трансформации у эмбриона сирийского хомяка (SHE)) и трех испытаний генотоксичности in vivo (анализ цитогенетики костного мозга крыс и хомяков и тест доминантных леталей на мышах).
Ежедневное пероральное введение имиквимода крысам в период спаривания, беременности, родов и лактации не показало никакого влияния на рост, фертильность или репродуктивную функцию при дозах до 57Х MRHD на основании сравнений AUC.
14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В двух двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях 601 пациент с EGW проходили лечение кремом 3,75% имиквимода или похожим кремом плацебо. Для участия в исследовании привлекли пациентов в возрасте от 15 лет до 81 года. Исходная площадь области бородавок составляла от 6 до 5579 мм2, а исходное количество бородавок было в диапазоне от 2 до 48 бородавок. У большинства пациентов на начальном этапе были поражены две или более анатомические области. Эти анатомические области включали: пах, промежность и перианальную область (у обоих полов), головку полового члена, пенис, мошонку, крайнюю плоть (у мужчин) и вульву (у женщин). Пациенты наносили максимум один пакет исследуемого крема один раз в день ежедневно на каждую бородавку, определенную на начальном этапе, а также на новые бородавки, которые появлялись в период лечения. Исследуемый крем наносили на все бородавки перед обычными часами сна и оставляли примерно на 8 ч. Пациенты продолжали наносить исследуемый крем в течение максимум 8 недель, или до полного устранения всех бородавок (имевшихся на начальном этапе и новых) во всех анатомических областях. Пациентов, у которых не исчезли все бородавки к посещению в неделю 8 (конец лечения, EOT), наблюдали в течение еще (максимум) 8 недель или до полного исчезновения бородавок в течение дополнительного 8-недельного периода без лечения. Пациенты, у которых определяли полное устранение бородавок в любой момент времени до посещения в неделю 16, начинали участие в последующем наблюдении на предмет рецидива в течение максимум 12 недель. Эффективность оценивали по количеству бородавок (имевшихся на начальном этапе и появившихся во время исследования) на момент EOS (т. е. до 16 недель от начального этапа).
Полное устранение определяли как исчезновение всех бородавок во всех анатомических областях. Показатель частичного устранения определяли как долю пациентов, у которых наблюдали по меньшей мере 75% снижение исходного количества бородавок на момент EOS. Процентные снижения определяли по отношению к исходному количеству бородавок. Показатели полного и частичного устранения и проценты снижения количества бородавок по сравнению с исходным их количеством приведены в таблице (в целом и с разбивкой по полу).
Таблица 3
Крем Zyclara
3,75%
Крем плацебо
Излечены, начали участие в последующем наблюдении
102
Остались излеченными
16. ФОРМА ПРЕПАРАТА/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
Крем Zyclara (имиквимод), 3,75% упакован в одноразовые пакеты, каждый из которых содержит 250 мг крема. Формы препарата: Упаковка, содержащая 28 пакетов NDC 29336-710-28. Хранить при температуре 25°C (77°F); допустимые отклонения: от 15 до 30°C (59-86°F) [См. Контролируемая комнатная температура согласно фармакопее США].
Избегать замораживания.
Хранить в недоступном для детей месте.
17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА
См. одобренную FDA инструкцию для пациентов (17.7)
17.1. Инструкции по применению.
Крем Zyclara необходимо использовать по назначению врача [см. Способ применения и дозы (2)]. Крем Zyclara предназначен только для наружного применения.
Избегайте попадания в глаза, на губы и ноздри [см. Показания к применению (1) и Способ применения и дозы (2)].
Место нанесения не следует пережимать или накладывать на него повязку. Частично использованные пакеты следует выбросить, а не использовать в другой раз. Для достижения максимальной пользы от лечения кремом Zyclara назначающий препарат специалист должен показать пациенту, как правильно наносить крем.
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли руки перед нанесением крема Zyclara и после его нанесения.
17.2. Местные кожные реакции.
В ходе лечения кремом Zyclara возможно проявление местных кожных реакций. Возможные местные кожные реакции включают: эритему, отек, эрозию/язвы, выделение жидкости/экссудат, расслоение/отслаивание/сухость, образование струпьев/корки. Эти реакции могут протекать в форме от легкой до тяжелой и могут распространяться за пределы области нанесения на соседние участки кожи. У пациентов также могут возникать реакции в области нанесения, такие как зуд, раздражение или боль [см. Побочные реакции (6)].
Местные кожные реакции могут быть столь тяжелыми, что пациенту может потребоваться период отдыха от лечения. Лечение кремом Zyclara может быть возобновлено после того, как, по мнению врача, кожная реакция станет менее тяжелой. Лечение не должно продолжаться более 8 недель из-за пропущенных доз или периодов отдыха. Пациенту следует немедленно обратиться к врачу в случае возникновения каких-либо признаков или симптомов в месте применения, которые ограничивают или препятствуют повседневной деятельности или затрудняют дальнейшее применение крема.
Из-за местных кожных реакций область лечения, скорее всего, будет заметно отличаться от нормальной кожи во время лечения и до заживления. После использования крема имиквимода отмечали локализованную гипопигментацию и гиперпигментацию. У некоторых пациентов эти изменения цвета кожи имеют необратимый характер.
17.3. Системные реакции.
В ходе лечения кремом Zyclara возможно появление гриппоподобных системных признаков и симптомов. Системные признаки и симптомы могут включать: усталость, лихорадку, миалгию, недомогание, тошноту [см. Побочные реакции (6)]. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении и оценки состояния пациента.
17.4. Рекомендуемый способ применения.
Ежедневное нанесение на пораженную бородавками область перед сном. Лечение кремом Zyclara следует продолжать до полного исчезновения остроконечных/перианальных бородавок или в течение не более 8 недель.
Приблизительно через 8 ч после нанесения крема Zyclara область лечения следует помыть водой с мягким мылом.
У пациентов часто возникают местные кожные реакции, такие как эритема, эрозии, экскориация/шелушение и отек в месте нанесения и вокруг него. Большинство кожных реакций протекают в легкой или умеренной форме.
Во время, когда крем Zyclara нанесен на кожу, следует избегать сексуальных контактов (гениталь-ных, анальных, оральных). Нанесение крема Zyclara во влагалище считается внутренним применением, и его следует избегать. Пациентки должны проявлять особую осторожность при нанесении крема на вагинальное отверстие, поскольку местные кожные реакции на нежных и влажных участках могут привести к болезненным ощущениям и отеку, а также вызвать затруднения при мочеиспускании.
Для лечения бородавок под крайней плотью необрезанные мужчины должны отводить крайнюю плоть и ежедневно мыть эту область.
В процессе лечения могут появляться новые бородавки, поскольку крем Zyclara не гарантирует полного излечения.
Влияние крема Zyclara на передачу остроконечных/перианальных бородавок неизвестно. Крем Zy-clara может уменьшить прочность презервативов и вагинальных диафрагм, поэтому одновременное их использование не рекомендуется.
При возникновении сильной местной кожной реакции нанесенный крем следует удалить, помыв область лечения водой с мягким мылом.
17.7. Утвержденная FDA инструкция для пациента.
17.8. Информация для пациента.
Крем Zyclara [имиквимод], 3,75% (Имиквимод).
ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Не предназначен для нанесения во рту, на глазах или во влагалище.
Перед началом использования крема Zyclara и при получении новой его упаковки обязательно прочтите прилагаемую к крему Информацию для пациента. Там может содержаться новая информация. Данная брошюра не заменяет Вашего разговора с врачом о состоянии здоровья или лечении. Если Вы не понимаете приведенную информацию, или у Вас возникли вопросы о креме Zyclara, поговорите со своим врачом или фармацевтом.
Что такое крем Zyclara?
Крем Zyclara предназначен только для нанесения на кожу (местного применения) с целью лечения бородавок на наружных половых органах и перианальных бородавок у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Крем Zyclara помогает не всем. Возможно, что крем Zyclara не обеспечит полное устранение остроконечных или перианальных бородавок. В процессе лечения кремом Zyclara могут появляться новые бородавки. Неизвестно, может ли крем Zyclara воспрепятствовать передаче остроконечных или перианаль-ных бородавок от Вас другим людям. Ради Вашего собственного здоровья и здоровья других людей важно практиковать безопасный секс. Поговорите со своим врачом о безопасном сексе.
Кому не следует использовать крем Zyclara?
Применение крема Zyclara для лечения бородавок на наружных половых органах/в перианальной области у детей в возрасте до 12 лет не исследовалось.
Перед использованием крема Zyclara сообщите Вашему врачу: обо всех заболеваниях, а также
о беременности или планируемой беременности. Неизвестно, может ли крем Zyclara повредить Вашему нерожденному ребенку;
о кормлении грудью. Неизвестно, могут ли вещества крема Zyclara попасть в грудное молоко и повредить Вашему ребенку;
о всех принимаемых Вами лекарствах, включая отпускаемые по рецепту и без рецепта препараты, витамины и растительные добавки. Обязательно сообщите врачу о других видах лечения остроконечных или перианальных бородавок, которые Вы проходили. Не следует использовать крем Zyclara, пока Ваша кожа не заживет после других методов лечения.
Как следует использовать крем Zyclara?
Используйте крем Zyclara, точно следуя предписаниям Вашего врача. Крем Zyclara предназначен только для нанесения на кожу. Не принимайте его внутрь и не допускайте попадания крема Zyclara в глаза, на губы и ноздри, а также прилегающие к ним области. Не используйте крем Zyclara, пока Ваш лечащий врач не научит Вас, как правильно его наносить. Если у Вас возникли какие-либо вопросы, задайте их своему врачу.
Ваш врач расскажет Вам, где следует наносить крем Zyclara, как часто и как долго, чтобы применять его в соответствии с Вашим состоянием. Не применяйте крем Zyclara дольше предписанного врачом срока. Нанесение слишком большого количества крема Zyclara, слишком частое или длительное его использование могут повысить вероятность возникновения тяжелой кожной реакции или других побочных эффектов. Поговорите со своим врачом, если крем Zyclara плохо помогает.
Крем Zyclara следует наносить один раз в день.
Крем Zyclara, как правило, оставляют на коже в течение примерно 8 ч. Лечение следует продолжать до полного исчезновения бородавок или в течение не более 8 недель.
Нанесение крема Zyclara.
Крем Zyclara следует наносить перед сном.
Помойте область нанесения водой с мягким мылом. Дайте коже высохнуть.
Необрезанные мужчины, проходящие лечение бородавок под крайней плотью полового члена, должны отводить крайнюю плоть назад и мыть область нанесения перед применением крема, а также мыть эту область ежедневно в период лечения.
Помойте руки.
Откройте новый пакет крема Zyclara непосредственно перед нанесением.
Нанесите тонкий слой крема Zyclara только на пораженные участки или области, определенные для нанесения крема. Не используйте большее количество крема Zyclara, чем требуется для обработки области лечения. Не используйте больше одного пакета при каждом применении.
Вотрите крем Zyclara на пораженной области или областях.
Не допускайте попадания крема Zyclara в глаза, рот и в области вокруг глаз и рта.
В случае обработки перианальных бородавок не допускайте попадания крема Zyclara в анус.
При лечении остроконечных кондилом пациенткам следует осторожно наносить крем Zyclara вокруг вагинального отверстия. Пациентки должны проявлять особую осторожность при нанесении крема на вагинальное отверстие, поскольку местные кожные реакции на нежных и влажных участках могут привести к болезненным ощущениям и отеку, а также вызвать проблемы при мочеиспускании. Не наносите крем Zyclara внутри влагалища.
Не закрывайте обработанную область воздухонепроницаемой повязкой. Можно использовать марлю. После нанесения крема Zyclara на область половых органов или перианальную область можно надеть хлопчатобумажное белье.
Выбросьте открытый пакет с кремом Zyclara, соблюдая предосторожность, чтобы дети или домашние животные не получили к нему доступ. Открытый пакет необходимо выбросить, даже если не весь крем Zyclara в пакете был использован.
После нанесения крема Zyclara тщательно помойте руки.
Оставьте крем на пораженном участке или участках на время, указанное Вашим врачом. Не принимайте ванну и не допускайте попадания воды на обработанную область, пока не пройдет нужное время. Не оставляйте крем Zyclara на коже дольше, чем это предписано врачом.
Примерно через 8 ч помойте область или области нанесения водой с мягким мылом.
Если Вы забыли нанести крем Zyclara, продолжать применять его, как обычно, не восполняя пропущенную дозу.
В случае попадания крема Zyclara в рот или в глаза сразу же промойте их водой. Чего следует избегать во время лечения кремом Zyclara?
Не закрывайте обработанную область бинтами или иными повязками. При необходимости можно воспользоваться марлей. После нанесения крема на область половых органов или перианальную область можно надеть хлопчатобумажное белье.
Не допускайте попадания крема Zyclara в глаза, на губы или ноздри и в области вокруг глаз, губ и ноздрей.
Не наносите крем Zyclara внутри влагалища или ануса.
Не пользуйтесь лампами солнечного света, не посещайте солярий, избегайте попадания солнечных лучей на область лечения по мере возможности на протяжении курса лечения кремом Zyclara.
Воздержитесь от половых контактов, включая генитальный, анальный или оральный секс, пока крем Zyclara нанесен на область половых органов или перианальную область. Крем Zyclara может уменьшить прочность презервативов и вагинальных диафрагм. Это означает, что они не будут эффективно предотвращать беременность. Ради Вашего собственного здоровья и здоровья других людей важно практиковать безопасный секс. Поговорите со своим врачом о безопасном сексе.
Каковы возможные побочные эффекты крема Zyclara?
Побочные эффекты крема Zyclara могут включать кожные реакции в месте лечения, такие как:
покраснение,
отек,
болезненные ощущения, появление волдырей или язв, уплотнение участков кожи, отслоение кожи, образование струпьев и корки,
зуд,
жжение,
изменения в цвете кожи, которые не всегда проходят со временем.
Во время лечения и до заживления Ваша кожа в области лечения, скорее всего, будет заметно отличаться от нормальной кожи. Побочные эффекты, такие как покраснение, образование струпьев, зуд и жжение, часто наблюдаются на участке нанесения крема Zyclara, но иногда побочные эффекты распространяются за пределы области нанесения крема Zyclara. Припухлость, небольшие открытые раны и вы
текание жидкости могут также сопровождать использование крема Zyclara. Также может появиться зуд, раздражение или боль. Пациентам следует знать, что в процессе лечения могут появляться новые бородавки, поскольку крем Zyclara не гарантирует полного излечения. Многие отмечают покраснение или припухлость в области нанесения или вокруг нее. Если у Вас возникли вопросы о лечении или местных кожных реакциях, проконсультируйтесь со своим врачом.
Вероятность возникновения тяжелых кожных реакций повышается в случае нанесения слишком большого количества крема Zyclara или ином неправильном его использовании. Немедленно прекратите наносить крем Zyclara и обратитесь к врачу, если у Вас появились кожные реакции, которые влияют на повседневную деятельность или не проходят. Иногда нанесение крема Zyclara следует приостановить на некоторое время, чтобы дать коже зажить. Поговорите со своим врачом, если у Вас есть вопросы о лечении или реакциях на коже.
Другие побочные эффекты крема Zyclara включают: боль, лихорадку, боль в мышцах, а также могут включать головную боль, боль в спине, боли в суставах, усталость, гриппоподобные симптомы, тошноту и диарею.
Если реакции кажутся слишком сильными, на коже появляются ранки или язвы в первую неделю лечения, при появлении гриппоподобных симптомов, или если Вы начнете плохо себя чувствовать в какой-либо момент лечения, прекратите наносить крем Zyclara и обратитесь к врачу.
Здесь перечислены не все возможные побочные эффекты крема Zyclara. Для получения дополнительной информации обратитесь к Вашему врачу или фармацевту.
Как хранить крем Zyclara?
Храните крем Zyclara при 77°F (25°C). [59°-86°F; 15°-30°C]. Не замораживайте. Выбрасывайте, соблюдая меры предосторожности, более ненужные пакетики с кремом Zyclara или пакетики, срок хранения которых истек.
Храните крем Zyclara и другие лекарства в недоступном для детей месте. Общая информация о креме Zyclara.
Иногда лекарственные препараты назначают для лечения состояний, которые не упомянуты в информационных листках для пациентов. Не используйте крем Zyclara для лечения заболеваний, отличных от тех, для лечения которых он был выписан врачом. Не передавайте крем Zyclara другим людям, даже если у них похожие на Ваши симптомы.
Здесь приведены наиболее важные сведения о креме Zyclara. Для получения дополнительной информации поговорите со своим врачом. Вы можете задать вопросы фармацевту или врачу о информации о креме Zyclara, подготовленной для врачей. Если у вас есть другие вопросы, касающиеся крем Zyclara, звоните по телефону 1-800-328-0255.
Каковы ингредиенты крема Zyclara?
Активное вещество: имиквимод.
Неактивные ингредиенты: изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, белый вазелин, полисорбат 60, сорбитан моностеарат, глицерин, ксантановая камедь, вода очищенная, бензило-вый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
Производитель:
3М Health Care Limited, Loughborough LEI 1 1EP England (Англия). Дистрибьютор:
Graceway Pharmaceuticals, LLC, Bristol, TN 37620. Канадская монография о продукте (упомянутая в примере 25)
МОНОГРАФИЯ О ПРОДУКТЕ
PrTRADENAME(tm)
(имиквимод), крем, 3,75%
9,4 мг на 250 мг пакет с разовой дозой
Модификатор иммунного ответа
Graceway Pharmaceuticals Дата подготовки:
252 Pall Mall StSuite 3 02 24 марта 2010 г.
London, Ontario Canada (Канада) N6A 5P6
^TRADENAME(tm)
(имиквимод), крем, 3,75%
Контрольный номер при подаче РАЗДЕЛ I. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ РАБОТНИКОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
Сводная информация о продукте
Способ применения
Лекарственная форма / Концентрация
Клинически значимые нелекарственные ингредиенты
Местно
Крем / 9,4 мг имиквимода на 230 мг пакет с разовой дозой
(3,75% мае/ мае)
Полный перечень см в разделе Лекарственные формы, состав и упаковка.
Показания и клиническое применение.
Крем TRADENAME предназначен для лечения бородавок на наружных половых органах и периа-нальных бородавок (остроконечных кондилом), присутствующих на момент начала лечения или возникающих в процессе лечения, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Пациенты старшего возраста (> 65 лет).
Данных клинических испытаний лечения EGW недостаточно, чтобы оценить эффект лечения в этой группе (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Пациенты старшего возраста). Педиатрия.
Безопасность и эффективность для пациентов в возрасте до 12 лет не установлены (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Педиатрия).
Лица с подавленным иммунитетом.
Безопасность и эффективность применения крема TRADENAME пациентами с подавленным иммунитетом не установлена (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Иммунитет) ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Крем TRADENAME противопоказан людям, у которых в анамнезе были реакции чувствительности к имиквимоду или к любому из компонентов препарата. При обнаружении гиперчувствительности к любому из компонентов применение крема необходимо прекратить (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Чувствительность).
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ
Общие сведения.
Оценка применения крема TRADENAME для лечения уретральных, интравагинальных, цервикаль-ных, ректальных и интраанальных заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека, не проводилась.
Системные реакции.
Гриппоподобные признаки и симптомы могут сопровождать или даже предшествовать местным реакциям на коже и проявляться в виде усталости, тошноты, лихорадки, миалгии, артралгии и озноба. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении, изменения дозировки и оценки состояния пациента (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ)
Канцерогенез и мутагенез.
В исследовании фотоканцерогенного влияния на кожу, проводимого на безволосых мышах при воздействии на них солнечных ультрафиолетовых лучей, было обнаружено, что крем имиквимода содействует развитию УФ-индуцированной опухоли кожи, однако степень такого влияния не превышает степень влияния крема, содержащего лишь носитель. Содержавший только вещество-носитель крем сам по себе содействовал развитию УФ-индуцированных опухолей на коже (см. ТОКСИКОЛОГИЯ, Канцероген-ность). Во время лечения TRADENAME пациентам рекомендуется свести к минимуму или избегать действия солнечных лучей или аналогичных лучей от искусственных источников света на области нанесения крема.
Иммунитет.
Безопасность и эффективность применения крема TRADENAME пациентами с подавленным иммунитетом не установлена.
Пациенты с уже существующими аутоиммунными состояниями (в том числе тиреоидит, рассеянный склероз, спондилоартропатия, псориаз, неспецифический язвенный колит) должны применять крем TRADENAME с осторожностью (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, Побочные реакции после начала продаж препарата).
Чувствительность.
Реакции гиперчувствительности (крапивница) и экссудативная многоформная эритема были зарегистрированы у пациентов, использовавших крем имиквимода, однако причинно-следственная связь не установлена. При появлении указанных реакций применение крема TRADENAME следует немедленно прекратить.
Кожа.
Часто возникают местные кожные реакции, такие как эритема, образование струпьев/корки, расслоение/отслаивание/сухость и отек.
Интенсивные местные кожные реакции, включая эритему, образование струпьев/корки и эрозии/язвы, могут наблюдаться после нескольких нанесений крема TRADENAME, что может потребовать
перерыва в лечении (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ)
Крем TRADENAME способен обострить воспалительные заболевания кожи, в том числе хронической реакции трансплантат против хозяина.
Не рекомендуется наносить крем TRADENAME, пока кожа не заживет после ранее применявшихся препаратов или хирургического вмешательства.
При возникновении сильной местной кожной реакции нанесенный крем следует удалить, помыв область лечения водой с мягким мылом и тщательно просушив ее.
Лечение кремом TRADENAME может быть возобновлено после консультации с лечащим врачом, когда кожная реакция станет менее тяжелой.
Особые группы
Беременные женщины: Имиквимод не проявлял тератогенного действия в ходе исследования тера-тогенности на крысах и кроликах. У крыс с высокой материнской токсической дозой (в 28 раз превышающей человеческую дозу на основании мг/м2) наблюдали уменьшение веса крысят и задержку окостенения. Однако адекватные контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин отсутствуют. Поскольку исследования репродуктивной функции у животных не всегда могут спрогнозировать реакцию человеческого организма, этот препарат можно применять во время беременности только в случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.
Кормящие женщины: Неизвестно, выделяется ли имиквимод после местного нанесения в грудное молоко. Поскольку многие препараты попадают в грудное молоко, следует проявлять осторожность при использовании крема TRADENAME кормящими женщинами.
Педиатрия ( <18 лет).
Безопасность и эффективность применения пациентами с бородавками на наружных половых органах/в перианальной области в возрасте до 12 лет не установлена. Пациенты старшего возраста (> 65 лет).
Из 399 пациентов, проходивших лечение EGW кремом TRADENAME в рамках клинических исследований, 5 пациентов (1%) были старше 65 лет. Этих данных недостаточно, чтобы оценить эффект лече
ния в этой группе. Никакой другой клинический опыт не выявил различий в реакции на лечения между пациентами старшего и младшего возраста. Там не менее, следует учитывать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Обзор побочных реакций на препарат.
Побочные реакции на препарат в ходе клинических испытаний
В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях остроконечных бородавок 602 пациента наносили до одного пакета крема TRADENAME или плацебо ежедневно в течение до 8 недель. Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями были местные кожные реакции и реакции в месте нанесения.
В целом, менее 1% (3/400) пациентов, лечившихся кремом TRADENAME, прекратили участие в исследовании из-за местных кожных реакций/реакций в месте нанесения. Частота и тяжесть местных кожных реакций во время контролируемых клинических испытаний приведены в табл. 1.
Таблица 1
Местные кожные реакции в области лечения по оценкам исследователя
Крем TRADENAME
Плацебо
Женщины
Мужчины
Женщины
Мужчины
п=217
п= 183
п= 106
п = 96
Все
Все
Все
Все
степени
Тяжелые
степени
Тяжелые
степени
Тяжелые
степени
Тяжелые
Эритема
74%
10%
78%
10%
23%
37%
Отек
(уплотнение)
41%
48%
Выделение
жидкости/
35%
39%
Экссудат
Расслоение/
Отслаивание/
26%
39%
11%
11%
Сухость
Образование
струпьев/
18%
<1%
34%
Корки
Эрозия/ Язвы
36%
13%
42%
10%
* Легкие, умеренные или тяжелые
Местные кожные реакции регистрировали как неблагоприятные явления, если они выходили за пределы области лечения, требовали какого-либо медицинского вмешательства или приводили к тому, что пациент прекращал участие в исследовании.
Ниже перечислены некоторые связанные с лечением побочные реакции.
Системные побочные реакции, которые считались связанными с лечением в клинических испытаниях крема TRADENAME, включали боль, гипертермию (лихорадку), грипп и миалгию.
Побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях лечения бородавок на наружных половых органах кремом 5% имиквимода, включают: паховую эпидермофитию, болезненность места нанесения, гипопигментацию, чувствительность, жжение и болезненность.
Другие системные побочные реакции, которые считались связанными с лечением, наблюдаемые в клинических испытаниях лечения бородавок на наружных половых органах кремом 5% имиквимода, включают: головную боль, гриппоподобные симптомы, утомляемость, недомогание, тошноту и диарею.
Опыт исследований безопасности при нанесении на кожу.
В исследованиях с повторяющимся применением провоцирующих нарушение пластырей, включающих фазы индукции и провокационной пробы, не получено доказательств того, что крем имиквимода вызывает фотоаллергенность или контактную сенсибилизацию на здоровой коже; однако совокупное тестирование на раздражение выявило потенциальную способность крема имиквимода вызывать раздражение, и в ходе клинических испытаний сообщали о реакциях в месте нанесения.
Побочные реакции после начала продаж препарата.
Получено незначительное количество сообщений о возникновении или осложнении аутоиммунных состояний (в том числе тиреоидит, рассеянный склероз, спондилоартропатия, псориаз, неспецифический язвенный колит) на фоне лечения кремом 5% имиквимода.
После одобрения, в ходе использования крема Aldara(r) (имиквимод), 5% наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщала группа неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарства.
Нарушения в месте применения: покалывание в месте нанесения.
Организм в целом: ангионевротический отек.
Сердечно-сосудистая система: синдром капиллярной утечки, сердечная недостаточность, кардио-миопатия, отек легких, аритмия (тахикардия, мерцательная аритмия, сердцебиение), боли в груди, ишемия, инфаркт миокарда, синкопе.
Эндокринная система: тиреоидит.
Расстройства желудочно-кишечной системы: боли в животе.
Гематологические: уменьшение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (в том числе идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), лимфома. Печень: нарушение функции печени. Инфекции и инвазии: вирус простого герпеса.
Нарушения в работе опорно-двигательного аппарата: боли в суставах.
Нервно-психические: возбуждение, нарушение мозгового кровообращения, судороги (включая фебрильные судороги), депрессия, бессонница, обострение рассеянного склероза, паралич, самоубийство. Респираторные: одышка. Мочевыводящая система: протеинурия.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, экссудативная многоформная эритема, гиперпигментация, гипертрофические рубцы. Сосуды: болезнь Шенлейна-Геноха.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Общие сведения.
Взаимодействие крема TRADENAME с другими лекарственными препаратами не установлено. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Рекомендуемая доза и коррекция дозы.
Крем TRADENAME следует наносить один раз в день на бородавки на наружных половых органах/в перианальной области. Крем TRADENAME следует использовать не более 8 недель.
При каждом применении на обрабатываемую область следует наносить до 1 пакета крема
TRADENAME.
Пропущенная доза.
В случае пропуска дозы следует продолжать лечение по обычной схеме. Не восполняйте пропущенное нанесение.
Лечение не следует продлевать из-за пропущенных доз или периодов отдыха. Способ применения.
Крем TRADENAME следует применять в соответствии с назначением врача. Крем TRADENAME предназначен только для наружного применения. Необходимо избегать контакта с глазами, губами и ноздрями.
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли руки перед нанесением крема TRADENAME и после его нанесения.
Крем TRADENAME не предназначен для приема внутрь, офтальмологического, интраанального или интравагинального применения. Крем TRADENAME следует наносить один раз в день на бородавки на наружных половых органах/в перианальной области. Крем TRADENAME следует использовать не более 8 недель. Крем TRADENAME следует наносить в обычное время перед сном и оставлять на коже в течение примерно 8 ч, после чего крем нужно смыть водой с мягким мылом. Для достижения максимальной пользы от лечения кремом TRADENAME назначающий препарат специалист должен показать пациенту, как правильно наносить крем.
Тонкий слой крема TRADENAME следует наносить на области с уже имеющимися или появляющимися бородавками и втирать, пока крем не перестает быть видимым. Место нанесения не следует пережимать. После периода лечения крем удаляют, вымывая область лечения водой с мягким мылом. Неиспользованные пакеты следует выбросить. Частично использованные пакеты следует выбросить, а не использовать в другой раз.
В области лечения часто возникают местные кожные реакции (см. Побочные реакции). Если пациент испытывает сильный дискомфорт, или местные кожные реакции протекают тяжело, возможен период отдыха от лечения в течение нескольких дней. Лечение можно возобновить, как только реакция станет менее тяжелой. Неокклюзионные повязки, например, из хлопковой марли, или хлопчатобумажное белье может использоваться при лечении кожных реакций.
Во время, когда крем TRADENAME нанесен на кожу, следует избегать сексуальных контактов (ге-нитальных, анальных, оральных). Нанесение крема TRADENAME во влагалище считается внутренним применением, и его следует избегать. Пациентки должны проявлять особую осторожность при нанесении крема на вагинальное отверстие, поскольку местные кожные реакции на нежных и влажных участках могут привести к болезненным ощущениям и отеку, а также вызвать затруднения при мочеиспускании.
Для лечения бородавок под крайней плотью необрезанные мужчины должны отводить крайнюю плоть и ежедневно мыть эту область.
В процессе лечения могут появляться новые бородавки, поскольку крем TRADENAME не гарантирует полного излечения.
Влияние крема TRADENAME на передачу остроконечных/перианальных бородавок неизвестно.
Крем TRADENAME может уменьшить прочность презервативов и вагинальных диафрагм, поэтому одновременное их использование не рекомендуется.
При возникновении сильной местной кожной реакции нанесенный крем следует удалить, помыв область лечения водой с мягким мылом.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Передозировка крема TRADENAME у людей маловероятна в связи с минимальным поглощением через кожу. Исследования на животных показали, что смертельная доза имиквимода для кролика при нанесении на кажу составляет более 5000 мг/кг. Стойка местная передозировка крема TRADENAME может привести к увеличению частоты появления тяжелых местных реакций кожи и может увеличить риск системных реакций.
Наиболее клинически серьезные неблагоприятные явления, наблюдаемые после перорального введения нескольких доз имиквимода > 200 мг, включали гипотонию, которую устраняли путем перорально-го или внутривенного введения жидкости.
ДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Механизм действия.
Исследования in vitro показали, что имиквимод индуцирует высвобождение интерферона альфа (IFN-a) и других цитокинов из человеческих моноцитов/макрофагов и кератиноцитов. Набор индуцируемых цитокинов зависит от происхождения клетки ткани. Местное нанесение in vivo крема имиквимо-да на кожу мышей привело к повышению концентрации интерферона и фактора некроза опухоли (TNF) по сравнению с мышами, на кожу которых не наносили крем.
Фармакодинамика.
Имиквимод не обладает прямой противовирусной активностью в культуре клеток. Исследование с участием 22 пациентов с остроконечными/перианальными бородавками, проведенное для сравнения крема 5% имиквимода с носителем, показало, что имиквимод индуцирует в области лечения кодируемые мРНК цитокины, включая интерферон-a. Кроме того, мРНК HPVL1 и ДНК HPV значительно снижаются после лечения. Тем не менее, клиническое значение этих данных остается неизвестным.
Фармакокинетика.
Изучали поглощение имиквимода через неповрежденную здоровую кожу, кожу с остроконечными бородавками и поврежденную солнцем кожу. Чрескожное поглощение [14С] имиквимода было минимальным в исследовании с участием шести здоровых участников, которые местно наносили однократные дозы (5 мг) [14С] имиквимода в виде крема. Никакой радиоактивности [14С] не обнаруживали в сыворотке крови (нижний предел количественного определения составляет 1 нг/мл) и <0,9% меченой дозы выводилось с мочой и калом после местного нанесения.
У 18 пациентов наблюдали системную абсорбцию имиквимода (до 9,4 мг [один пакет 250 мг крема 3,75% имиквимода]) через пораженные EGW участки кожи при ежедневном нанесении в течение 3 недель. Средняя пиковая концентрация вещества в сыворотке в день 21 составила 0,488 нг/мл.
Особые группы и условия.
Возраст: Официальные фармакокинетические исследования для изучения возрастных различий в фармакокинетических профилях крема TRADENAME не проводились.
Пол: В течение 3 недель лечения AUC0-24 в день 21-й день оказалась аналогичным у женщин и мужчин, но Cmax был выше и достигался быстрее у женщин, наносивших крем TRADENAME на бородавки на наружных половых органах.
ХРАНЕНИЕ И СТАБИЛЬНОСТЬ
Хранить при температуре от 15 до 25°C. Избегать замораживания.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СОСТАВ И УПАКОВКА
Крем TRADENAME упакован в одноразовые пакеты, каждый из которых содержит 250 мг крема. В упаковке содержится 28 пакетов.
Каждый грамм крема TRADENAME содержит 37,5 мг имиквимода в беловатой до светло-желтой быстро впитывающейся основе типа "масло в воде", в состав которой входят: изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, белый вазелин, полисорбат 60, сорбитан моностеарат, глицерин, ксантановая камедь, вода очищенная, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
РАЗДЕЛ II. НАУЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Лекарственное вещество.
Обычное название: Имиквимод (USAN, INN).
Химическое название: 1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Молекулярная формула и молекулярная масса: C14H16N4; MW = 240,3.
Структурная формула:
Физико-химические свойства:
Физическая форма: Кристаллическое твердое вещество, имеющие цвет от белого до желтоватого или бежевого. Соединение не имеет запаха.
Растворимость: Практически нерастворим в большинстве обычных органических растворителях и в водных системах, за исключением условий очень низких рН. Его можно сделать растворимым на уровне не менее 100 мг/мл в метаноле (в виде соли) при добавлении нескольких капель соляной или уксусной кислоты. Растворим в жирных кислотах, таких как олеиновая кислота и изостеариновая кислота.
Значение pKa: Константа ионизации для имиквимода, определенная методом ультрафиолетовой (УФ) спектроскопии, и рН-растворимость составляет около 7,5.
Температура плавления:297-299°C с сублимацией.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
В двух двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях 601 пациент с EGW проходили лечение кремом 3,75% имиквимода или похожим кремом плацебо. Для участия в исследовании привлекли пациентов в возрасте от 15 лет до 81 года. Исходная площадь области бородавок составляла от 6 до 5579 мм2, а исходное количество бородавок было в диапазоне от 2 до 48 бородавок. У большинства пациентов на начальном этапе были поражены две или более анатомические области. Эти анатомические области включали: пах, промежность и перианальную область (у обоих полов), головку полового члена, пенис, мошонку, крайнюю плоть (у мужчин) и вульву (у женщин). Пациенты наносили максимум один пакет исследуемого крема один раз в день ежедневно на каждую бородавку, определенную на начальном этапе, а также на новые бородавки, которые появлялись в период лечения. Исследуемый крем наносили на все бородавки перед обычными часами сна и оставляли примерно на 8 ч. Пациенты продолжали наносить исследуемый крем в течение максимум 8 недель, или до полного устранения всех бородавок (имевшихся на начальном этапе и новых) во всех анатомических областях. Пациентов, у которых не исчезли все бородавки к посещению в неделю 8 (конец лечения, EOT), наблюдали в течение еще (максимум) 8 недель или до полного исчезновения бородавок в течение дополнительного 8-недельного периода без лечения. Пациенты, у которых определяли полное устранение бородавок в любой момент времени до посещения в неделю 16, начинали участие в последующем наблюдении на предмет рецидива в течение максимум 12 недель. Эффективность оценивали по количеству бородавок (имевшихся на начальном этапе и появившихся во время исследования) на момент EOS (т. е. до 16 недель от начального этапа).
Полное устранение определяли как исчезновение всех бородавок во всех анатомических областях. Показатель частичного устранения определяли как долю пациентов, у которых наблюдали по меньшей мере 75% снижение исходного количества бородавок на момент EOS. Процентные снижения определяли по отношению к исходному количеству бородавок. Показатели полного и частичного устранения и проценты снижения количества бородавок по сравнению с исходным их количеством приведены в таблице (в целом и с разбивкой по полу).
Крем TRADENAME(tm), Крем пла-3,75% цебо
Показатель полного устранения В целом
Женщины Мужчины
28,3% (113/399)
36,6% (79/216) 18,6% (34/183) 9,4% (19/202) 14,2% (15/106) 4,2% (4/96)
|Показатель частичного устранения
|В целом 38,3% (153/399)
[Женщины 47,7% (103/216)
Мужчины 27,3% (50/183)
11,9% (24/202) 17,0% (18/106) 63% (6/96)
Процент уменьшения количества EGW
(срединное значение)
В целом 50,0%
Женщины 70,7%
Мужчины 23,3%
0,0 0,0 0,0
Количества участников, у которых не было EGW в конце 12-недельного этапа последующего наблюдения на предмет рецидивов, приведены в табл. 4.
Таблица 4
ПОДРОБНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Фармакодинамика: Имиквимод представляет собой модификатор иммунного ответа, не являющийся аналогом нуклеозидов. Имиквимод - агонист толл-подобного рецептора 7, активирующий клетки иммунной системы. Местное нанесение на кожу связано с увеличением маркеров цитокинов и клеток иммунной системы. Исследования связывания с возможным насыщением дают основания предполагать наличие у реагирующих клеток мембранного рецептора для имиквимода. Исследования in vitro показали, что имиквимод индуцирует продуцирование интерферона (IFN) и других цитокинов в ряде клеток человека и животных. Кроме того, цитокины продуцировались после нанесения на кожу и перорального введения различным лабораторным животным и в исследованиях на человеке после перорального приема имиквимода. В животных моделях имиквимод показал себя как эффективное противовирусное и противоопухолевое средство, действие которого связано, в первую очередь, с индукцией интерферона альфа, однако в процесс вовлечены и другие цитокины.
Исследования in vitro с использованием изолированного миокарда морской свинки продемонстрировало стимуляцию с развитием тахифилаксии после нескольких доз. В исследованиях с использованием изолированных полос трахеи морской свинки наблюдали от умеренного до выраженного ингибирования вызванных агонистом сокращений. Внутривенное введение болюсной дозы имиквимода вызывало стимуляцию ЦНС и кардиостимуляцию у собак. Незначительное действие обнаружено на моделях крыс с воспалительными процессами. У мышей наблюдали некоторое локальное анестезирующее действие, небольшое влияние на опорно-двигательный аппарат и слабое влияние на время индуцированного гексо-барбиталом сна.
Фармакокинетика и метаболизм: Фармакокинетические результаты испытаний на коже животных и человека показывают минимальную, если вообще наблюдаемую, системную абсорбцию после нанесения
на кожу крема имиквимода. Имиквимод не удавалось количественно определить в сыворотке крови, получавших местно три раза в неделю дозу 5 мг/кг в течение 4 недель; низкие уровни метаболитов поддавались количественному определению после последней, но не после первой дозы. У морских свинок после одной высокой местной дозы (21 мг/кг) [14С] имиквимода в виде 5% крема лишь низкие концентрации имиквимода количественно определялись в плазме крови.
Исследования ADME (всасывания, распределения, обмена веществ, выведения) при пероральном введении на лабораторных животных выявили обширную биотрансформацию с последующей экскрецией метаболитов через мочу и желчь. Распределение в тканях происходит быстро с выведением через 2-3 дня, за исключением пигментированных тканей - кожи и увеального тракта глаза. Никаких доказательств токсичности для глаз не было обнаружено в ходе шестимесячных исследований на крысах и обезьянах с пероральным введением имиквимода и определением токсичности при введении высоких ежедневных
доз.
У 18 пациентов наблюдали системную абсорбцию имиквимода (до 9,4 мг [один пакет]) через пораженные EGW участки кожи при ежедневном нанесении в течение 3 недель.
Средняя пиковая концентрация вещества в сыворотке в день 21 составила 0,488 нг/мл.
ТОКСИКОЛОГИЯ
Острая токсичность: Исследования острой кожной токсичности на кроликах с использованием не включенного в композицию имиквимода и окклюзии не выявили токсических эффектов даже при очень высоких дозах - 5000 мг/кг. Исследования перорального, внутрибрюшинного, подкожного или внутривенного введения единичной дозы показали, что имиквимод оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему (ЦНС) и, в летальных дозах, вызывает судороги. Однако признаки токсичности для ЦНС не наблюдали, когда животным вводили более низкие повторяющиеся дозы (100 мг/кг и ниже).
Исследование раздражения/сенсибилизации: Исследование раздражения кожи на кроликах показали, что имиквимод не оказывал раздражающего влияния при введении не включенного в состав композиции в количестве 500 мг или включенного в состав композиции в количестве 250 мг на область. Не включенный в состав композиции имиквимод не оказывал или оказывал слабое раздражающее влияние на глаза у кроликов при нанесении не включенного в состав композиции вещества в количестве 100 мг/глаз или включенного в состав композиции вещества в количестве 5 мг/глаз. Включенный в состав композиции имиквимод не оказывал раздражающего влияния на вагинальный тракт крысы или кролика при нанесении через день в течение 10 дней в дозе 10 и 50 мг/доза соответственно. Исследования сенсибилизации кожи морских свинок показали, что крем имиквимода является кожным сенсибилизатором. Сравнение кожных реакций на крем имиквимода у ряда видов животных (крыс, мышей, кроликов) с результатами клинических испытаний, показывает, что полученные для мышей и кроликов результаты сопоставимы с людьми. Более тяжелые раздражения на коже крыс не прогнозируют реакцию человеческого организма.
Долгосрочная токсичность: В двух исследованиях токсичного воздействия на кожу при повторяющихся дозах, проведенных на крысах, наблюдали связанное с веществом, но не с дозой раздражение на коже. Также наблюдали дозозависимое снижение массы тела самцов крыс. Системная токсичность не была обнаружена при дозах до 5 мг/кг, вводимых три раза в неделю в течение 4 недель, или при дозах до 2,5 мг/кг, вводимых три раза в неделю в течение 16 недель.
Побочные эффекты, наблюдаемые при высоких дозах (10-30 мг/кг) в ходе исследования токсичности на крысах и обезьянах при пероральном приеме нескольких доз, могли быть связаны с повышенным фармакологическим влиянием чрезмерной индукции цитокинов и стимуляции лимфатической системы: снижение прироста массы тела, анемия, изменения в содержании белков в сыворотке и смерть. Высокие повторяющиеся ежедневные дозы имиквимода не приводили к некрозу ни одного из органов; соединение не является цитотоксическим. Восстановление животных показало, что побочные эффекты были легко
обратимыми. Для крыс и обезьян определили пероральную дозу, не вызывающую побочных эффектов, -3 мг/кг/день ежедневно в течение 6 месяцев.
Канцерогенность: Двухлетние исследования на крысах линии Wistar (до 3 мг/кг перорально в сутки) и мышах CD-I (до 4,5 мг/кг, местное нанесение 3 раза в неделю) не выявили канцерогенного влияния на самцов и самок крыс и самок мышей. Опухоли печени чаще встречались у самцов мышей, на которых воздействовали самые высокие концентрации, по сравнению с контрольной группой, которой не вводили вещество. Тем не менее, количество опухолей было в нормальных пределах, исторически наблюдаемых для самцом мышей CD-I. Принято считать, что повышение частоты опухолей печени у самцов мышей, в случае отсутствия других опухолевых реакций у мышей и крыс, не свидетельствует о риске канцероген-ности для человека.
В исследовании фотоканцерогенного влияния, проводимого на безволосых мышах, на животных 3 раза в неделю наносили крем имиквимода с концентрацией 0,03, 0,1 и 0,3% и облучали солнечными ультрафиолетовыми лучами 5 дней в неделю в течение 40 недель, а затем наблюдали еще 12 недель. Содержавший только вещество-носитель крем содействовал развитию УФ-индуцированных опухолей на коже. Крем имиквимода не оказывал никакого дополнительного влияния на развитие опухоли, помимо влияния носителя (т.е. добавление активного вещества - имиквимода - в крем-носитель не обеспечило дополнительного влияния на развитие опухолей по сравнению с влиянием носителя).
Мутагенность.
Имиквимод не оказывал влияния в серии из восьми исследований мутагенности: тест Эймса, анализ лимфомы мыши, анализ хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомяка, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, анализ клеточной трансформации у эмбриона сирийского хомяка (SHE), анализ цитогенетики костного мозга крыс и хомяков и тест доминантных леталей на мышах.
Репродуктивная функция и тератология: Тератологические исследованиях на крысах и кроликах, которым вводили 1-20 мг/кг перорально и 0,5-2,0 мг/кг внутривенно, не выявили тератогенных эффектов. Высокие дозы в обоих исследованиях оказывали некоторые неблагоприятные воздействия на самок, связанные с материнской токсичностью. Материнская токсичность проявилась у подверженных высоким дозам крысят: снижение массы тела крысенка и задержкой окостенения. Исследование на беременных кроликах, которых внутривенно вводили радиоактивно меченое вещество в дозе 1 мг/кг в 6 - 18 дни беременности, в общей сложности 13 доз, позволило обнаружить радиоактивные метки в матке, плаценте, околоплодных водах и плоде, без преимущественной концентрации в оплодотворенном яйце.
В общем исследовании репродуктивной функции у крыс животным ежедневно вводили перорально 1,5-6,0 мг/кг. Токсичное влияние, связанное с препаратом, наблюдали у подверженных высоким дозам крысят поколения F0 без неблагоприятных последствий для репродуктивной функции. Обратимые дефекты окостенения наблюдали у крысят из группы высокой дозы. Никакого влияния на рост, развитие, поведение, обучение/память или репродукцию второго поколения не обнаруживали. Ежедневное перо-ральное введение имиквимода крысам в дозах до 8-кратно превышающей рекомендуемую человеческую дозу на основе мг/м2, в течение периода спаривания, беременности, родов и лактации не приводило к нарушению репродуктивной функции.
РАЗДЕЛ III: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ
¦"'TRADENAME(tm) (имиквимод), крем, 3,75% Эта брошюра является частью III состоящей из трех разделов "Монографии о продукте", опубликованной при одобрении продаж TRADENAME(tm) в Канаде. Приведенная здесь информация предназначена для потребителей. Эта брошюра содержит только основную информацию, а не полные сведения о TRADENAME(tm). Обратитесь к своему врачу или фармацевту, если у Вас возникли вопросы о препарате. О ДАННОМ ПРЕПАРАТЕ Для чего используется это лекарство: TRADENAME - товарный знак крема имиквимода, 3,75%. Он используется для лечения бородавок на наружных половых органах и перианальных бородавок (остроконечных кондилом), присутствующих на момент начала лечения или возникающих в процессе лечения, у пациентов в возрасте 12 лет и старше. Каково его действие: Крем TRADENAME является модификатором иммунного отклика. Крем TRADENAME - это лекарство, действующее посредством стимулирования иммунной реакции организма.
*у Вас есть или был рак кожи и другие новообразования на теле *у Вас подавлен иммунитет (слабая иммунная система)
¦Вы проходили или проходите другие виды лечения бородавок на наружных половых органах/в перианальной области, например, замораживание или хирургическая операция ¦Вы беременны или планируете забеременеть, кормите грудью или планируете кормить грудью ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЭТИМ ЛЕКАРСТВОМ
Сообщите своему врачу или фармацевту о всех принимаемых Вами лекарствах (или те, которые Вы принимали), включая отпускаемые по рецепту и без рецепта препараты, витамины и растительные добавки. Неизвестно, может ли крем TRADENAME взаимодействовать с другими лекарствами. ПРАВИЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭТОГО ПРЕПАРАТА Используйте крем TRADENAME, точно следуя предписаниям Вашего врача. Не используйте крем TRADENAME, пока Ваш лечащий врач не научит Вас, как правильно его наносить. Обычная доза для взрослых: Наносите крем TRADENAME на на-
Когда не следует его использовать: Не используйте TRADENAME, если у Вас аллергия на имиквимод, другие лекарства, которые содержат имиквимод (например, Aldara), или на любые другие ингредиенты TRADENAME. Какое компонент является лекарственным:
Имиквимод.
Каковы важные нелекарственные компоненты:
Изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, белый вазелин, полисорбат 60, сорбитан моностеарат, глицерин, ксантановая камедь, вода очищенная, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен. В каких лекарственных формах он предлагается:
Крем TRADENAME содержит 37,5 мг имиквимода на грамм (3,75%) и предлагается в виде одноразовых пакетов, каждый из которых содержит 250 мг крема. В упаковке содержится 28 пакетов. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ •Крем TRADENAME не следует применять пациентам в возрасте до 12 лет •Избегайте воздействия солнечных лучей, ламп солнечного света или солярия на обрабатываемую область во время лечения TRADENAME. •TRADENAME может вызвать серьезружные половые органы/перианальную область один раз в день перед сном. Крем TRADENAME следует использовать не более 8 недель. Как наносить крем TRADENAME (tm): Крем TRADENAME следует наносить перед сном.
•Помойте область нанесения водой с мягким мылом. Дайте коже высохнуть. оНеобрезанные мужчины, проходящие лечение бородавок под крайней плотью полового члена, должны отводить крайнюю плоть назад и мыть область нанесения перед применением крема, а также мыть эту область ежедневно в период лечения. •Помойте руки
•Откройте новый пакет (или новые пакеты) крема TRADENAME непосредственно перед нанесением. •Нанесите тонкий слой крема TRADENAME только на пораженные участки или области, определенные для нанесения крема. Не используйте большее количество крема TRADENAME, чем требуется для обработки области лечения. Не используйте больше одного пакета при каждом применении.
•Вотрите крем в пораженную область или области.
•Не допускайте попадания крема TRADENAME в глаза, рот и в области
ные кожные реакции •TRADENAME может также вызывать гриппоподобные симптомы до или во время местных кожных реакций ПЕРЕД ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ TRADENAME (tm) поговорите со своим врачом или фармацевтом, если:
отеку, а также вызвать проблемы при мочеиспускании. Не наносите крем TRADENAME внутри влагалища. •Не закрывайте обработанную область (или области) воздухонепроницаемой повязкой. Можно использовать марлю. После нанесения крема TRADENAME на область половых органов или периа-нальную область можно надеть хлопчатобумажное белье.
•Выбросьте открытый пакет с кремом TRADENAME, соблюдая предосторожность, чтобы дети или домашние животные не получили к нему доступ. Открытый пакет необходимо выбровокруг глаз и рта.
•В случае обработки перианальных бородавок не допускайте попадания крема TRADENAME в анус. •При лечении остроконечных кондилом пациенткам следует осторожно наносить крем TRADENAME вокруг вагинального отверстия. Пациентки должны проявлять особую осторожность при нанесении крема на вагинальное отверстие, поскольку местные кожные реакции на нежных и влажных участках могут привести к болезненным ощущениям или
Во время лечения и до заживления Ва-
ша кожа в области лечения, скорее все-
го, будет заметно отличаться от нор-
мальной кожи. Побочные эффекты час-
то наблюдаются на участке нанесения
крема TRADENAME. Иногда побочные
эффекты распространяются за пределы
области нанесения крема
TRADENAME. Пациентам следует знать, что в процессе лечения могут появляться новые бородавки, поскольку крем TRADENAME не гарантирует полного излечения. Вероятность возникновения тяжелых кожных реакций повышается в случае нанесения слиш
сить, даже если не весь крем TRADENAME в пакете был использован.
•После нанесения крема TRADENAME тщательно помойте руки с мылом. •Оставьте крем на пораженном участке или участках приблизительно на 8 часов или согласно указаниям врача. Не принимайте ванну и не допускайте попадания воды на обработанную область (или области), пока не пройдет нужное время. Не оставляйте крем TRADENAME на коже дольше, чем это предписано врачом,
•Примерно через 8 часов помойте область или области нанесения водой с мягким мылом.
•В случае попадания крема TRADENAME в рог или в глаза сразу же промойте их водой. Избегайте воздействия солнечных лучей, ламп солнечного света или солярия на обрабатываемую область во время лечения TRADENAME, Передозировка:
Если Вы использовали больше крема TRADENAME, чем было необходимо, обратитесь к своему врачу или в токсикологический центр. Пропущенная доза: Если Вы забыли нанести крем TRADENAME, продолжать применять его, как обычно, не восполняя пропуком большого количества крема
TRADENAME или ином неправильном
его использовании. Немедленно пре-
кратите наносить крем
TRADENAME и обратитесь к врачу,
если у Вас появились кожные реак-
ции, которые влияют на повседнев-
ную деятельность или не проходят.
Иногда нанесение крема TRADENAME
следует приостановить на некоторое
время, чтобы дать коже зажить. Пого-
ворите со своим врачом, если у Вас есть
вопросы о лечении или реакциях на ко-
же.
Другие побочные эффекты крема TRADENAME включают: боль, лихорадку, боль в мышцах, а также могут включать головную боль, боль в спине, боли в суставах, усталость, гриппопо-добные симптомы, тошноту и диарею. Если реакции кажутся слишком сильными, на коже появляются ранки или язвы в первую неделю лечения, при появлении гриппоподобных симптомов, или если Вы начнете плохо себя чувствовать в какой-либо момент лечения, прекратите наносить крем TRADENAME и обратитесь к врачу,
Здесь перечислены не все возможные
побочные эффекты крема
TRADENAME, Для получения дополнительной информации обратитесь к
щенную дозу. Вашему врачу или фармацевту.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ЧТО ХРАНЕНИЕ
ДЕЛАТЬ В СЛУЧАЕ ИХ Храните крем TRADENAME при тем-
ПОЯВЛЕНИЯ пературе 15-25°С. Не замораживайте.
Побочные эффекты крема Выбрасывайте, соблюдая меры предос-
TRADENAME могут включать кожные торожности, более ненужные пакетики
реакции в месте лечения, такие как: с кремом TRADENAME или пакетики,
•покраснение срок хранения которых истек.
•отек Храните крем TRADENAME и другие
•болезненные ощущения, появление лекарства в недоступном для детей
волдырей или язв месте.
•уплотнение участков кожи
•отслоение кожи
•образование струпьев и корки
•зуд
•жжение
•изменения в цвете кожи, которые не всегда проходят со временем СООБЩЕНИЕ О ПОДОЗРЕВАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ
С целью контроля безопасности лекарственных средств Министерство здравоохранения Канады в рамках "Программы бдительности" (Canada Vigilance Program) собирает информацию о серьезных и неожиданных эффектах лекарственных средств. Если Вы подозреваете, что у Вас возникли серьезные или неожиданные реакции на этот препарат, можете сообщить о них в Программу Canada Vigilance.
Вы можете сообщить о подозреваемых побочных реакциях, связанных с использованием лекарственных продуктов, в Программу Canada Vigilance одним из следующих 3 способов.
Сообщите на сайте www.healthcanada, gc, ca/mede fleet Позвоните по бесплатному номеру 1-866-234-2345
Заполните форму сообщения в Канадскую "Программу бдительности" Canada Vigilance и:
•Бесплатно отправьте по факсу 1-866-678-6789 или •Отправьте по почте: Canada Vigilance Program Health Canada Postal Locator 0701С Ottawa, ON K1A0K9
Этикетки об оплате почтовых услуг, формы сообщения в Канадскую "Программу бдительности" Canada Vigilance и рекомендации касательно сообщения о побоч
ных реакциях имеются на сайте MedEffect(tm) Canada
www.healthcanada.gc.ca/medeiTect
Примечание: Если Вам необходима информация, связанная с устранением побочных эффектов, обратитесь к врачу. Программа Canada Vigilance Program не предоставляет медицинские консультации.
Дополнительная информация
Данный документ, а также полная монография о продукте, подготовленные для медицинских работников, доступны на сайте:
http://www.gracewaypharma.ca. Их также можно получить, обратившись к спонсору - Graceway Pharmaceuticals - по телефону: 1-800-328-0255
Эта брошюра была подготовлена Graceway Pharmaceuticals, 252 Pall Mall SL, Suite 302, London, Ontario, N6A 5P6
Дата последнего пересмотра: 24 марта 2010 г.
Библиография
1. Агапу I, Tyring S, Stanley MA, Tomai MA, Miller RL, Smilh MH et al. Enhancement of the iimate and cellular immune response in patients with genital warts treated with topical imiquimod cream 5%. Antiviral Res 1999;43:55-63.
2. Bernstein DI, Harrison С J. Effects of the Irnmunornodulating Agent R-837 on Acute and Latent Herpes Simplex Virus Type 2 Infections. Antimicro Agents and Chemotherapy 1989; 33(9):1511-1515.
3. Bernstein DI, Miller RL, Harrison CJ. Effects of Therapy with an Immunomodulator (Imiquimod, R-837) Alone and with Acyclovir on Genital HSV-2 Infection in Guinea-Pigs When Begun After Lesion Development Antiviral Res 1993; 20:45-55.
4. Dahl MV. Imiquimod: An immune response modifier. J Am Acad Dermatol 2000;43(l):Sl-5.
5. Edwards L. Imiquimod in clinical practice. J Am Acad Dermatol 2000;43(1):S 12-17.
6. Edwards L, Ferenczy A, Eron L, Baker D, Owens ML, Fox TL et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. Arch Dermatol 1998;134:25-30.
7. Gibson SJ, Lindh JM, Riter TR, et al, Plasmacytoid dendritic cells produce cytokines and mature in response to the TLR7 agonists, imiquimod and resiquimod. Cell Immunol. 2002;218(l-2):74-86,
8. Gollnick H, Barasso R, Jappe U, Ward K, Eul A, Carey-Yard M et al. Safety and efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day. Int J STD & AIDS 2001;12:22-28.
9. Harrison CJ, Miller RL, Bernstein DI. Posttherapy Suppression of Genital Herpes Simplex Virus (HSV) Recurrences and Enhancement of HSV-Specific T-Cell Memory by Imiquimod in Guinea Pigs. Antimicro Agents and Chemo 1994; 38(9):2059-2064.
10. Hemmi H, Kaisho T, Takeuchi O, Sato S, Sanjo H, Hoshino K, Horiuchj T, Tomizawa EL Takeda K, Akira S. Small anti-viral compounds activate immune cells Via the TLR7MyD88-dependent signaling pathway. Nat Immunol 2002; 3(2): 196-200.
11. Kende M, Lupton HW, Canonico PG. Treatment of Experimental Viral Infections with Immuno-modulators. Adv Biosci 1988; 68:51-63.
12. Miller RL, Birmachu W, Gerster JF et al. Imiquimod Cytokine Induction and Antiviral Activity. IntI Antiviral News 1995; 3(Т):11Ы 13.
13. Miller RL, Gerster IF, Owens ML, Slade HB, Tomai MA. Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug. Int J Immunopharm 1999;21:1-14.
14. Sauder DN. Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimods. J Am Acad Dermatol 2000;43(1):S6-11.
15. Testerman TL, Gerster JF, Imbertsorj LM et al. Cytokine Induction by the Irnmunomodulators Imiquimod and $-27609. J Leuk Biol 1995; 58:365-372,
16. Tyring SK. Inumrne-response modifiers: A new paradigm in the treatment of human papillomavirus. Curr Ther Res 2000;60(9):584-596.
17. Tyring SK, Arany L Stanley MA, Tomai MA, Miller RL, Smith MH et al. A randomized, controlled, molecular study of condylomata acuminata clearance during treatment with imiquimod. J Infect Dis 1998;178(August):551-555.
18. Weeks CE, Gibson SJ. Induction of Interferon and Other Cytokines by Imiquimod and its Hydroxylaled Metabolite R-842 in Human Blood Cells In Vitro.
J Interferon Res 1994; 14:81-85.
Полное раскрытие упомянутых здесь патентов, патентных материалов и публикаций (всех и каждого по отдельности) включено в описание во всей полноте путем ссылки. В случае противоречия решающее значение имеет описание настоящего изобретения, включая определения. Специалисту в данной области техники будут понятны изменения и модификации, которые можно внести в настоящее изобретение, не выходя за рамки его объема и сущности. Иллюстрирующие варианты воплощения и примеры приведены только в качестве примеров и не должны ограничивать объемы данного изобретения. Объем изобретения ограничен только приведенной далее формулой изобретения.
1. Крем для лечения субъекта, у которого были диагностированы остроконечные или перианальные бородавки, содержащий около 3,75 мас.% 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (имиквимода) и фармацевтически приемлемый носитель для имиквимода, где носитель содержит жирную кислоту, где жирная кислота выбирается из группы, состоящей из пальмитиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, изостеариновой кислоты, неочищенной олеиновой кислоты, олеиновой кислоты высокой степени очистки и их смесей, и где на каждые 250 мг крема крем содержит 9,375 мг имик-вимода.
2. Крем по п.1, где жирная кислота представляет собой изостеариновую кислоту.
3. Крем по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота присутствует в количестве между около 5 и
30 мас.%.
4. Крем по п.1, отличающийся тем, что крем выбирается из группы композиций, содержащих 3,75% имиквимода, перечисленных далее:
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
181
182
183
184
185
186
Жирная кислота*
20,00
20,00
25,00
18,75
2000
21,25
Цетиловый спирт
4,00
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
2,80
3,00
3,00
5,00
5,00
3,75
Полисорбат 60
3,00
3,40
3,40
3,00
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
1,00
0,60
0,60
1,00
0,60
0,60
Глицерин
1,00
2,00
2,00
5,00
5,00
5,00
Ксантановая камедь
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
64,53
59,23
54,23
55,48
54,23
54,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
187
188
189
190
191
192
Жирная кислота*
20,00
20,00
20,00
25,00
18,75
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
59,23
53,23
53,23
54,33
55,48
53,03
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
193
194
195
196
197
198
Жирная кислота*
25,00
20,00
20,00
20,00
20,00
21,00
Цетиловый спирт
2,20
4,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
5,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
1,00
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
5,00
Ксантановая камедь
1,00
0,70
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
53,73
55,73
57,23
56,23
54,23
53,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
5. Крем по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота присутствует в количестве между около 20 и 30 мас.%.
6. Крем по п.5, в котором жирная кислота представляет собой изостеариновую кислоту.
7. Способ лечения субъекта, у которого были диагностированы остроконечные или перианальные бородавки, где продолжительность лечения составляет 8 недель или менее и где способ содержит местное нанесение крема по п.1 на область, подлежащую лечению, на которой были обнаружены остроконечные или перианальные бородавки, и удаление ее примерно через 8 ч, один раз в день в течение до 8 следующих друг за другом недель или пока бородавки не исчезнут, в зависимости от того, что произойдет раньше, где до 9,375 мг имиквимода наносится ежедневно.
8. Способ по п.7, где жирной кислотой является неочищенная олеиновая кислота или очищенная олеиновая кислота или изостеариновая кислота.
9. Способ по п.7, где крем выбирается из группы композиций, перечисленных далее:
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
181
182
183
184
185
186
Жирная кислота*
20,00
20,00
25,00
18,75
2000
21,25
Цетиловый спирт
4,00
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
2,80
3,00
3,00
5,00
5,00
3,75
Полисорбат 60
3,00
3,40
3,40
3,00
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
1,00
0,60
0,60
1,00
0,60
0,60
Глицерин
1,00
2,00
2,00
5,00
5,00
5,00
Ксантановая камедь
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
64,53
59,23
54,23
55,48
54,23
54,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
187
188
189
190
191
192
Жирная кислота*
20,00
20,00
20,00
25,00
18,75
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Белый вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
59,23
53,23
53,23
54,33
55,48
53,03
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Вспомогательные вещества
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
% мае/ мае
Композиция
193
194
195
196
197
198
Жирная кислота*
25,00
20,00
20,00
20,00
20,00
21,00
Цетиловый спирт
2,20
4,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
Белый вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
5,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитан моностеарат
0,60
1,00
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
5,00
Ксантановая камедь
1,00
0,70
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
53,73
55,73
57,23
56,23
54,23
53,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Итого
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
10. Способ по п.9, где жирная кислота в составе крема представляет собой изостеариновую кислоту.
11. Способ по п.9, где крем предназначен для ежедневного введения до 9,375 мг имиквимода.
12. Способ по п.9, где крем предназначен для еженедельного введения до 65,6 мг имиквимода.
13. Способ по п.9, где крем является таким, что к восьмой неделе на область наносится до 525 мг имиквимода.
14. Способ по п.9, где крем является таким, что каждый день на область наносится до 250 мг крема.
15. Способ по п.9, где крем не удаляется с области, подлежащей лечению, в течение около 8 ч.
16. Способ по п.15, где 8 ч составляют всю ночь.
10.
<
с -
-.о о -
см_
со см
in см
!~~
|~-
5000-
4000-
3000-
2000-
1000-
0.0
1.0
2.0
-i-
3.0
-I-
4.0
5.0
6.0
Концентрация имиквимода в композиции (% мас/мас)
Фиг. 4
025993
160.00 140.00 120.00
юо.оо ч
80.00 60.00 -40.00 -20.000.00
? Неабсорбированная доза 0 Роговой слой
Щ Эпидермис
? Дерма
? Жидкость в приемнике
182 195 256 197 183
110 250 123 125 126 257
яз -
< " х
- .о М
S- •=> m
игз ю о
1 11
2 < "5 О
<
..о
-.с
tf*
г- -
о -
п -
ir>
1Г>
со'
Фиг. 6
Композиции
Aldara 5% (ЗМ)
Aldara 5% (Graceway)
257
Фиг. 10А
Время (ч)
Фиг. 12
7000
2000-
0.0
г~
1.5
Время (ч)
Фиг. 14
2.0
2.5
3.0
3,75% 2,5% Плацебо Все
3,75% 2,5% Плацебо Мужчины
3,75% 2,5% Плацебо Женщины
Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше. Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 15
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
80-1 70-
60-
Все Мужчины Женщины
Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Толстые вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 16
3.75% D D D
2.5% А--А--А Плацебо б-Э-С
Примечание: Отмеченные ** точки показывают статистическое значимое отличие от плацебо.
Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше.
Фиг. 17
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа РР (наблюдаемые случаи)
Неделя исследования
3.75% В-В-В 2.5% к-к--к Плацебо 6-6-6
Примечание: Отмеченные ** точки показывают статистическое значимое отличие от плацебо.
Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше.
Фиг. 18
Частичное излечение определено как, по меньшей мере, 75% снижение количества бородавок EGW по сравнению с исходным количеством в любой момент времени в ходе исследования. Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## столбики показывают статистическое значимое отличие от 2,5%. Вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы,
Фиг. 19
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 20
3,75% 2,5% Плацебо Все
3,75% 2,5% Плацебо Мужчины
3,75% 2,5% Плацебо Женщины
Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## столбики показывают статистическое значимое отличие от 2,5%. Толстые вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 21
80-| 70
Показатели 50% излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
**^^ Л
I i
6 8
Неделя анализа
3.75% В-В-
-В 2.5% А-А--А
Плацебо
е-6-е
50% излечение определено как, по меньшей мере, 50% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Отмеченные ** точки показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше.
Фиг. 22
-60 4
Срединное значение процентного изменения количества бородавок по сравнению с исходным уровнем по неделям анализа - Группа ITT (LOCF)
3.75% D D D
2.5% А--А--А Плацебо G-Э-€
PCFBL = Процент изменения от исходного уровня. Отмеченные ** точки показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше.
Фиг. 23
Среднее значение суммарной оценки показателя местных кожных реакций по неделям анализа - Группа безопасности
1098 7 6" 54 3 2 1 0
205 201 105
177
139
3.75%
2.5%
Плацебо
г!ША жл(r). мял
10 12 14 16
Неделя анализа
Примечание: На каждом столбце указано количество пациентов, которых учитывали при расчете среднего значения.
Фиг. 24
3,75% 2,5% Плацебо Все
3,75% 2,5% Плацебо Мужчины
3,75% 2,5% Плацебо Женщины
Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 25
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
3,75% 2,5% Плацебо Все
3,75% 2,5% Плацебо Мужчины
3,75% 2,5% Плацебо Женщины
Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 26
3.75% D В 0
2.5% А--А-А Плацебо G-6-С
Отмеченные ** точки показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## точки показывают статистическое значимое отличие от 2,5%. Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше.
Фиг. 27
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа РР (наблюдаемые случаи)
Неделя анализа
3.75% В В В 2.5% А--А--А Плацебо G-G-G
Отмеченные ** точки показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## точки показывают статистическое значимое отличие от 2,5%. Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше.
Фиг. 28
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
3,75% 2,5% Плацебо Все
3,75% 2.5% Плацебо Мужчины
3,75% 2,5% Плацебо Женщины
Частичное излечение определено как, по меньшей мере, 75% снижение количества бородавок EGW по сравнению с исходным количеством влюбой момент времени в ходе исследования. Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## столбики показывают статистическое значимое отличие от 2,5%. Толстые вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 29
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
3.75% 2,5% Плацебо Все
3,75% 2,5% Плацебо Мужчины
3,75% 2,5% Плацебо Женщины
Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## столбики показывают статистическое значимое отличие от 2,5%. Толстые вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 30
3,75% 2,5% Плацебо Все
3,75% 2,5% Плацебо Мужчины
3,75% 2,5% Плацебо Женщины
Отмеченные ** столбики показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## столбики показывают статистическое значимое отличие от 2,5%. Толстые вертикальные линии обозначают 95% доверительные интервалы.
Фиг. 31
Показатели 50% излечения по неделям анализа
в период оценки -
Группа ITT (LOCF)
80-
70-
6050 :
т **
т **
## **
## **
## **
6
40:
~k
30-
' **
20 : 10:
**/
--е--'
6
^^"^
-с-
Неделя анализа
3.75% D D В
2.5% А--А-А Плацебо 3-6-6
50% излечение определено как, по меньшей мере, 50% снижение количества бородавок в области лечения по сравнению с исходным уровнем. Отмеченные ** точки показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## точки показывают статистическое значимое отличие от 2,5%. Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше.
Фиг. 32
Среднее значение процентного изменения количества бородавок по сравнению с исходным уровнем по неделям анализа - Группа ITT (LOCF)
3.75% D В В
2.5% А--А-А Плацебо Q-0-е
PCFBL = Процент изменения от исходного уровня. Отмеченные ** точки показывают статистическое значимое отличие от плацебо. Отмеченные ## точки показывают статистическое значимое отличие от 2,5%.
Пациенты проходили лечение в течение 8 недель или до полного излучения, в зависимости от того, что наступало раньше.
Фиг. 33
Среднее значение суммарной оценки показателя местных кожных реакций по неделям анализа - Группа безопасности
9 8 76 5 4 3 2 1 0
195 178 97
171
158
ш ш
129
97 9с
" 54 77 _87_ 57 78 8" 56
0 2 4 6 8 10 12
Неделя анализа
На каждом столбце указано количество пациентов, которых учитывали при расчете среднего значения.
Фиг. 34
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 1 (линейная и полулогарифмическая шкала)
Линейная шкала
0.28-
0.26-
0.24-
0.22-
0.20-
'с"
0.18-
0.16-
0.14-
0.12 -
Ф ZT
о.ю-
0.08-
0.06-
0.04-
0.02-
о.оо-
-0.02 -
-1 012345678
Полулогарифмическая шкала
10,000 =
Название аналита
й_в__?ыворотка R.Q37
9 -Q -ЂCbiBopoTKaS-26704/S-27700
1.000:
0.100
0.010
0.001
Примечание: На приведенных выше графиках показаны средние значения концентрации в сыворотке, являющиеся Фиг. 35
Линейная шкала
0.48 0.46 0.44 0.42 0.40 0.38 0.36 0.34 0.32 0.30 0.28 0.26 0.24J 0.22 0.20 0.18 0.16 0.14. 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 -0.02
-1 0 1
-1 1 1 1 г-
2 3 4 5 6
7 8
и 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i г
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Время (ч)
Полулогарифмическая шкала
Название аналита
10.000 =
'Сыворотка""1 е-Э-оСывороткэз.26704/3-27700
1.000 =
0.100
0.010
о -о
<> -,
0.001
-1 1 1 1 г-I 1 г-1 1 I I I I I I I 1-1-1-1 1 I I I
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Время (ч)
Примечание: На приведенных выше графиках показаны средние значения концентрации в сыворотке, являющиеся Фиг. 36
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025993
025993
- 1
- 1
025993
025993
- 1
- 1
025993
025993
- 1
- 1
025993
025993
- 1
- 1
025993
025993
- 4
- 3
025993
025993
- 21
- 21
025993
025993
- 26
- 26
025993
025993
- 45
- 45
025993
025993
- 51
- 51
025993
025993
- 52
- 52
025993
025993
- 56
- 56
025993
025993
- 56
- 56
025993
025993
Таблица 23
- 63
- 64
025993
025993
Таблица 23
- 63
- 64
025993
025993
- 66
- 66
025993
025993
- 71
- 71
025993
025993
- 73
- 73
025993
025993
- 74
- 74
025993
025993
- 78
- 78
025993
025993
- 78
- 78
025993
025993
- 78
- 78
025993
025993
- 78
- 78
025993
025993
- 78
- 78
025993
025993
- 79
- 79
025993
025993
- 79
- 79
025993
025993
- 79
- 79
025993
025993
- 79
- 79
025993
025993
- 79
- 79
025993
025993
- 80
- 80
025993
025993
- 80
- 80
025993
025993
- 81
- 81
025993
025993
- 81
- 81
025993
025993
- 81
- 81
025993
025993
- 81
- 81
025993
025993
- 81
- 81
025993
025993
- 81
- 81
025993
025993
- 81
- 81
025993
025993
- 82
- 82
025993
025993
- 82
- 82
025993
Таблица 36
025993
Таблица 36
- 85
- 85
025993
Таблица 36
025993
Таблица 36
- 85
- 85
025993
Таблица 37
025993
Таблица 37
- 86
- 86
025993
Таблица 38
025993
Таблица 38
- 87
- 87
025993
Таблица 38
025993
Таблица 38
- 87
- 87
025993
Таблица 38
025993
Таблица 38
- 87
- 87
025993
Таблица 39
025993
Таблица 39
- 88
- 88
025993
Таблица 39
025993
Таблица 39
- 88
- 88
025993
Таблица 39
025993
Таблица 39
- 88
- 88
025993
025993
- 89
- 89
025993
Таблица 41
025993
Таблица 41
- 91
- 91
025993
Таблица 41
025993
Таблица 41
- 91
- 91
025993
Таблица 41
025993
Таблица 41
- 91
- 91
025993
Таблица 42
025993
Таблица 42
- 92
- 92
025993
Таблица 42
025993
Таблица 42
- 92
- 92
025993
Таблица 42
025993
Таблица 42
- 92
- 92
025993
Таблица 42
025993
Таблица 42
- 92
- 92
025993
Таблица 42
025993
Таблица 42
- 92
- 92
025993
Таблица 42
025993
Таблица 42
- 92
- 92
025993
Таблица 42
025993
Таблица 42
- 92
- 92
025993
Таблица 44
025993
Таблица 44
- 93
- 93
025993
Таблица 44
025993
Таблица 44
- 93
- 93
025993
Таблица 44
025993
Таблица 44
- 93
- 93
025993
Таблица 44
025993
Таблица 44
- 93
- 93
025993
Таблица 44
025993
Таблица 44
- 93
- 93
025993
Таблица 44
025993
Таблица 44
- 93
- 93
025993
Таблица 44
025993
Таблица 44
- 93
- 93
025993
Таблица 44
025993
Таблица 44
- 93
- 93
025993
Таблица 48
025993
- 95
- 94
025993
Таблица 48
025993
- 95
- 94
025993
025993
- 97
- 97
025993
025993
- 99
- 99
025993
025993
121
- 120
025993
025993
121
- 120
025993
025993
121
- 120
025993
025993
121
- 120
025993
025993
121
- 120
025993
025993
121
- 122
025993
025993
121
- 122
025993
025993
121
- 122
025993
025993
121
- 122
025993
025993
121
- 122
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 123
- 124
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 123
- 124
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 123
- 124
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 123
- 124
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 123
- 124
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 123
- 124
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 123
- 124
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 123
- 124
025993
025993
Таблица 73
Доля участников, у которых полностью исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 125
- 124
025993
Таблица 74
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT
025993
Таблица 74
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT
- 126
- 126
025993
Таблица 75
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 75
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 127
- 127
025993
Таблица 75
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 75
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 127
- 127
025993
Таблица 75
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 75
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 127
- 127
025993
Таблица 75
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 75
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 127
- 127
025993
Таблица 76
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
025993
Таблица 76
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
- 128
- 128
025993
Таблица 76
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
025993
Таблица 76
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
- 128
- 128
025993
Таблица 76
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
025993
Таблица 76
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
- 128
- 128
025993
Таблица 76
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
025993
Таблица 76
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
- 128
- 128
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 129
- 129
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 129
- 129
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 129
- 129
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 129
- 129
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 77
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 129
- 129
025993
025993
- 130
- 130
025993
025993
- 130
- 130
025993
025993
- 130
- 130
025993
025993
- 130
- 130
025993
025993
- 131
- 131
025993
025993
- 131
- 131
025993
025993
- 131
- 131
025993
Таблица 82
025993
Таблица 82
- 136
- 136
025993
Таблица 83
Показатель рецидивов бородавок - группа участников на этапе последующего наблюдения на предмет рецидива (LOCF)
025993
Таблица 83
Показатель рецидивов бородавок - группа участников на этапе последующего наблюдения на предмет рецидива (LOCF)
- 137
- 137
025993
025993
- 138
- 138
025993
025993
- 140
- 140
025993
025993
- 141
- 141
025993
Таблица 88
025993
- 145
- 144
025993
Таблица 88
025993
- 145
- 144
025993
Таблица 88
025993
- 145
- 144
025993
025993
- 147
- 147
025993
025993
- 148
- 148
025993
025993
- 148
- 148
025993
025993
Таблица 92
- 149
- 150
025993
025993
Таблица 92
- 149
- 150
025993
025993
- 152
- 152
025993
025993
- 153
- 153
025993
025993
- 153
- 153
025993
025993
- 153
- 153
025993
025993
- 153
- 153
025993
025993
Таблица 96
- 155
025993
025993
- 158
- 158
025993
Таблица 100
Распределение участников - Период последующего наблюдения (группа ITT)
025993
Таблица 100
Распределение участников - Период последующего наблюдения (группа ITT)
- 171
- 171
025993
Таблица 102
Итоговые демографические данные по группам лечения - Группа ITT
025993
Таблица 102
Итоговые демографические данные по группам лечения - Группа ITT
- 172
- 172
025993
025993
- 173
- 173
025993
025993
- 175
- 175
025993
025993
- 175
- 175
025993
Таблица 108
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT
025993
Таблица 108
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT
- 180
- 180
025993
Таблица 108
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT
025993
Таблица 108
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT
- 180
- 180
025993
Таблица 108
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT
025993
Таблица 108
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа ITT
- 180
- 180
025993
Таблица 109
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 109
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания исследования - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 181
- 181
025993
Таблица 110
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
025993
Таблица 110
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
- 182
- 182
025993
Таблица 110
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
025993
Таблица 110
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа ITT (LOCF)
- 182
- 182
025993
Таблица 111
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 111
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 183
- 183
025993
Таблица 111
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
025993
Таблица 111
Доля участников, у которых частично (> 75%) исчезли бородавки к моменту окончания лечения - Группа РР (наблюдаемые случаи)
- 183
- 183
025993
025993
- 184
- 184
025993
025993
- 188
- 188
025993
025993
- 188
- 188
025993
Таблица 117
Показатель рецидивов бородавок - группа участников на этапе последующего наблюдения на предмет рецидива (LOCF)
025993
- 191
- 190
025993
Таблица 117
Показатель рецидивов бородавок - группа участников на этапе последующего наблюдения на предмет рецидива (LOCF)
025993
- 191
- 190
025993
Таблица 117
Показатель рецидивов бородавок - группа участников на этапе последующего наблюдения на предмет рецидива (LOCF)
025993
- 191
- 192
025993
025993
- 193
- 193
025993
025993
Таблица 121
Итоговые показатели неблагоприятных явлений - Группа безопасности
- 197
- 198
025993
025993
- 200
- 200
025993
025993
Таблица 125
- 201
- 202
025993
025993
- 204
- 204
025993
025993
- 205
- 205
025993
025993
- 205
- 205
025993
025993
- 205
- 205
025993
025993
- 205
- 205
025993
025993
- 206
- 206
025993
Таблица 129
Итоговые показатели периодов отдыха - Группа безопасности
025993
Таблица 129
Итоговые показатели периодов отдыха - Группа безопасности
- 208
- 208
025993
Таблица 130
025993
Таблица 130
- 209
- 209
025993
Таблица 131
Количество (%) пациентов с серьезными неблагоприятными явлениями - Группа безопасности
025993
Таблица 131
Количество (%) пациентов с серьезными неблагоприятными явлениями - Группа безопасности
- 210
- 210
025993
025993
- 211
- 211
025993
025993
Таблица 135
- 215
- 216
025993
025993
- 218
- 218
025993
025993
Таблица 142
Среднее (стандартное отклонение) Cmax (нг/мл) и среднее (стандартное отклонение) AUC0-24 (нг-ч/мл)
- 225
- 226
025993
025993
Таблица 142
Среднее (стандартное отклонение) Cmax (нг/мл) и среднее (стандартное отклонение) AUC0-24 (нг-ч/мл)
- 225
- 226
025993
025993
Таблица 142
Среднее (стандартное отклонение) Cmax (нг/мл) и среднее (стандартное отклонение) AUC0-24 (нг-ч/мл)
- 225
- 226
025993
025993
- 228
- 228
025993
025993
- 229
- 229
025993
025993
- 237
- 237
025993
025993
- 238
- 238
025993
Таблица 4
Устойчивое полное излечение
025993
- 241
- 240
025993
025993
- 243
- 243
025993
025993
Таблица 2
- 247
- 248
025993
025993
- 250
- 250
025993
Таблица 3
025993
Конечные точки эффективности
- 251
- 252
025993
Таблица 3
025993
Конечные точки эффективности
- 251
- 252
025993
Таблица 3
025993
Конечные точки эффективности
- 251
- 252
025993
025993
- 254
- 254
025993
025993
- 255
- 255
025993
025993
- 259
- 259
025993
025993
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
- 261
- 262
025993
025993
- 264
- 264
025993
025993
- 265
- 265
025993
- 267
- 266
025993
- 267
- 266
025993
- 267
- 266
025993
- 267
- 266
025993
- 267
- 266
025993
- 267
- 266
025993
- 267
- 266
025993
- 267
- 266
025993
- 267
- 268
025993
- 267
- 268
025993
025993
- 269
- 269
025993
025993
- 270
- 270
025993
025993
- 271
- 271
025993
025993
1000
- 272
1000
- 272
025993
025993
1000
- 272
1000
- 272
025993
025993
1000
- 272
1000
- 272
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 273
- 273
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 273
- 273
025993
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
- 274
- 274
025993
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
- 274
- 274
025993
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
- 274
- 274
025993
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения по неделям анализа в период оценки - Группа ITT (LOCF)
- 274
- 274
025993
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели частичного (> 75%) излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 275
- 275
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 276
- 276
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 276
- 276
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 276
- 276
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 276
- 276
025993
025993
- 277
- 277
025993
025993
- 277
- 277
025993
025993
- 277
- 277
025993
025993
- 277
- 277
025993
025993
- 277
- 277
025993
025993
- 277
- 277
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 278
- 278
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 278
- 278
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 278
- 278
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели полного излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 278
- 278
025993
025993
- 279
- 279
025993
025993
- 279
- 279
025993
025993
- 279
- 279
025993
025993
- 279
- 279
025993
025993
- 280
- 280
025993
025993
- 280
- 280
025993
025993
- 280
- 280
025993
025993
- 280
- 280
025993
025993
- 280
- 280
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 281
- 281
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 281
- 281
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 281
- 281
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 281
- 281
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 281
- 281
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
025993
Показатели > 50% излечения в конце исследования - Группа ITT (LOCF)
- 281
- 281
-10
025993
-10
025993
- 282
- 282
-10
025993
-10
025993
- 282
- 282
-10
025993
-10
025993
- 282
- 282
-10
025993
-10
025993
- 282
- 282
025993
025993
- 283
- 283
025993
025993
- 283
- 283
025993
025993
- 283
- 283
025993
025993
- 283
- 283
025993
025993
- 283
- 283
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
- 284
- 284
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
- 284
- 284
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
- 284
- 284
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
- 284
- 284
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
- 284
- 284
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
025993
Средние значения (+1,96*SE) концентрации в сыворотке имиквимода (R-837) и его метаболитов (S-26704 и S-27700 вместе) в день 21 (линейная и полулогарифмическая шкала)
- 284
- 284
|
