|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение 1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид или его фармацевтическая соль. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 3. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из рвоты, мигрени, злоупотребления психотропными веществами и зависимости от них, тревожности, депрессии, расстройств пищевого поведения, шизофрении; когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера; боли, диспепсии, гастроэзофагеального рефлюксного заболевания, синдрома раздраженного кишечника, атеросклероза, тендомиопатии и фибромиалгии.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение 1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид или его фармацевтическая соль. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 3. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из рвоты, мигрени, злоупотребления психотропными веществами и зависимости от них, тревожности, депрессии, расстройств пищевого поведения, шизофрении; когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера; боли, диспепсии, гастроэзофагеального рефлюксного заболевания, синдрома раздраженного кишечника, атеросклероза, тендомиопатии и фибромиалгии.
Евразийское 025986 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201590228
(22) Дата подачи заявки 2013.07.16
(51) Int. Cl.
C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 451/12 (2006.01) C07D 471/02 (2006.01) C07D 487/14 (2006.01) C07D 498/08 (2006.01)
(54) АНТАГОНИСТЫ 5-HT3 РЕЦЕПТОРА
(31) 61/672,709; 61/708,521
(32) 2012.07.17; 2012.10.01
(33) US
(43) 2015.05.29
(86) PCT/US2013/050746
(87) WO 2014/014951 2014.01.23
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
(72) Изобретатель:
Хичкок Стефен, Моненскейн Холгер, Рейчард Холли, Сунь Хойкай, Кикучи Шота, Маклин Тодд, Хопкинс Мария
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) US-A1-2005234095 WO-A2-2009108551 WO-A1-2009023623 ЕР-А1-0469449 ЕР-А2-0200444 ЕР-А1-0708105
(57) Изобретение предлагает 1-(1-метил-1И-пиразол-4-ил)-1Ч-((111,58,78)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются антагонистами 5-НТ3 рецептора и, таким образом, пригодны для лечения заболеваний, поддающихся лечению путем ингибирования 5-НТ3 рецептора, таких как рвота, боль, лекарственная зависимость, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, а также расстройства желудочно-кишечного тракта. Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.
Область техники
Изобретение относится к соединениям, которые являются антагонистами 5-НТ3 рецептора и, следовательно, пригодны для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем ингибирования 5-НТ3 рецептора, таких как рвота, боль, лекарственная зависимость, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, а также расстройства желудочно-кишечного тракта. Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, которые содержат такие соединения, и способы получения таких соединений.
Уровень техники
Серотониновые рецепторы 3 типа (5-НТ3) являются частью серотонинергической системы. В отличие от других рецепторов этой системы, которые являются рецепторами, связанными с G-белком, 5-НТ3 рецепторы представляют собой лигандзависимые ионные каналы и относятся к суперсемейству Cys-петельных рецепторов, которое включает никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, рецепторы у-аминомасляной кислоты (GABA)A и глицина и 2п+2-активируемого катионного канала (см. Davies et al., 2003, J. Biol. Chem., 278, 712-717; Connolly et al., 2004, Biochem. Soc. Trans. 32, 529-534). 5-HT3 рецепторы состоят из 5 субъединиц, расположенных вокруг центральной ионопроводящей поры, проницаемой для ионов натрия, калия и кальция (см. Boess et al., 1995, J. Neurochem. 64, 1401-1405; Connolly et al., 2004, Biochem. Soc. Trans. 32, 529-534). Связывание серотонина с 5-НТ3 рецепторами открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждению нейронов. Имеющиеся функциональные данные о 5-НТ3 рецепторах относятся к 5-НТ3А или 5-НТ3АВ рецепторам, поскольку свойства этих подтипов рецепторов наиболее широко исследованы на сегодняшний день.
Известно, что 5-НТ3 рецепторы экспрессируются в центральной нервной системе в участках, задействованных в рвотном рефлексе, формировании болевых ощущений, когнитивных способностях и контроле тревожности и играют роль в патогенезе таких заболеваний, как рвота, мигрень, лекарственная зависимость и нейродегенеративные и психиатрические расстройства, такие как тревожность и депрессия (см. Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al., 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 1925; Haus et al., 2000 Scand. J. Rheumatol. Suppl. 113, 55-58; и Faris et al., 2006 J. affect Disorder 92, 79-90), расстройства пищевого поведения (Hammer et al., 1990 Am. J. Physiol. 259, R627-R636, и Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63), шизофрения (см. Hermann et al. 1996 Biochem. Biophys. Res. Commun. 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am. J. Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am. J. Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al., 2005 Schizophr. Res. 76, 67-72), когнитивное расстройство, связанное с шизофренией (см. Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr. Res. 107, 206-212), когнитивные расстройства, связанные с болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера (см. Costall и Naylor 2004 CNS Nenrol. Disord. 3, 27-37) злоупотреблением психотропными веществами и зависимостью от них (см. Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl.) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav. 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263), расстройства аутисти-ческого спектра (см. Anderson et al Neurogenetics 10, 209-216) и боль (см. Kayser et al., 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci. Lett. 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin. Investig. 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp. Opin. Ther. Targets, 11, 527-540). Кроме того, 5-НТ3 рецепторы экспрессируются в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, могут быть задействованы в таких расстройствах желудочно-кишечного тракта, как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание и синдром раздраженного кишечника (см. Graeff 1997 Psychiatr. Clin. North Am. 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes et al. 2009 Neuropharmacology 56, 273). Экспрессия субъединицы 5-НТ3А также была обнаружена за пределами нейронов в иммунных клетках, таких как моноциты, хондроциты, Т-клетки, в синовиальной ткани и тромбоцитах (Fiebich et al., 2004 Scan. J. Rheumatol. Suppl., 9-11, Stratz et al., 2008 Thromb Haemost 99, 784) и субъединиц 5-НТ3А, С-Е - в собственной пластинке и эпителии слизистой оболочки кишечника (Kapeller et al., J. Comp. Neuro., 2008; 509: 356-371), что позволяет предположить, что они могут участвовать в иммунологических и воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия.
5-НТ3 антагонисты, доступные на рынке в настоящее время, разрешены только для лечения рвоты или синдрома раздраженного кишечника. Желательно разработать 5-НТ3 антагонисты, которые могут быть пригодны для лечения других заболеваний, поддающихся лечению посредством 5-НТ3 рецепторов, таких как шизофрения и когнитивное расстройство, связанное с шизофренией. Настоящее изобретение может быть полезным для удовлетворения этих и релевантных нужд. Желательно получить 5-НТЗ антагонисты, которые имеют желаемые фармакокинетические и фармакодинамические свойства, такие как селективность по сравнению с никотиновыми а7 рецепторами.
Определенные антагонисты 5-НТ3 рецептора описаны в US 4789763; US 4803199; US 4886808; US 4910193; US 5334831; EP 0469449; и ЕР 0491664. Определенные ингибиторы TGF-p описаны в ЕР 1156045 и определенное лечение нефрита описано в ЕР 1243268. Определенные антагонисты 5-НТ4 описаны в ЕР 0708105. Определенные лиганды никотиновых а7 рецепторов описаны в WO 2007/038367. Определенные Р2Х7 антагонисты раскрыты в WO 2009/023623.
Сущность изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
(I) FU
где Z представляет собой О или NRa, Ra представляет собой водород или C1-6 алкил; Ri представляет собой кольцо формулы (a)-(h)
R2 представляет собой водород, C1-6 алкил, или C1-6 галогеналкил; каждый R3 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, или галоген и может находиться на любом атоме углерода в кольцах; R4 представляет собой пиридинил или пиразолил, каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, C1-6 алкокси, циано, или галогена;
все из Х1-Х4 представляют собой CR5, или один из Х1-Х4 представляет собой N и другие представляют собой CR5;
каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, галоген, гидрокси, или циано, при условии, что по меньшей мере один из R5 представляет собой водород;
X5 представляет собой N или CR6, где R6 представляет собой водород, C1-6 алкил, или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль или его N-оксид.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) (или любой из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, поддающегося лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) (или любой из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) и/или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания, поддающегося лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (или любого из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации третьего аспекта изобретения заболевание, которое поддается лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, представляет собой рвоту, мигрень, злоупотребление психотропными веществами и зависимость от них, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, такие как тревожность и депрессия, расстройства пищевого поведения, шизофрения, когнитивные расстройства, связанные с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера и боль; расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание и синдром раздраженного кишечника; и иммунологические расстройства и воспаление, такие как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия. В другом варианте реализации третьего аспекта изобретения заболевание, которое поддается лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, представляет собой шизофрению или когнитивное расстройство, связанное с шизофренией.
В четвертом аспекте соединение формулы (I) (или любой из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с нейролептическим средством. В одном варианте реализации четвертого аспекта нейролептическое средство представляет
собой AMG 747, битопертин (RG1678), RG1578, AMG579, GSK1018921, арипипразол, рисперидон, олан-запин, кветиапин, зипрасидон, или клозапин.
В пятом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) (или любого из ее вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
В шестом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) (или любому из его вариантов реализации, раскрытых в настоящей заявке) или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения заболевания, которое поддается лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора, как раскрыто в настоящей заявке.
В одном варианте реализации пятого и шестого аспектов применение предназначено для лечения рвоты, мигрени, злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от них, нейродегенера-тивных и психиатрических расстройств, таких как тревожность и депрессия, расстройств пищевого поведения, шизофрении, когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера и боли; расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболеваниеи синдром раздраженного кишечника; и иммунологических расстройств и воспаления, такие как атеросклероз, тендо-миопатии и фибромиалгия. В другом варианте реализации пятого и шестого аспектов применение предназначено для лечения шизофрении или когнитивного расстройства, связанного с шизофренией, известного также как когнитивное нарушение, связанное с шизофренией. В другом варианте реализации пятого и шестого аспектов и вариантах реализации, которые они охватывают, соединение формулы (I) вводят в комбинации с нейролептическим средством. В одном варианте реализации, нейролептическое средство представляет собой AMG 747, битопертин (RG1678), RG1578, AMG579, GSK1018921, арипипразол, рис-перидон, оланзапин, оланзапин кветиапин, или зипрасидон, клозапин.
Подробное описание изобретения
Определения.
Если специально не указано иначе, следующие термины, используемые в описании и пунктах формулы, определены для целей настоящей заявки и имеют следующие значения.
"C1-6 алкил" обозначает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из одного-шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из трех-шести атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы), пентил (включая все изомерные формы)и др.
"C1-6 алкокси" обозначает -OR радикал, где R представляет собой C1-6 алкил, как определено выше, например метокси, этокси, пропокси, или 2-пропокси, н-, изо-, или трет-бутоксии др.
"C1-6 галогеналкил" обозначает C1-6 алкильный радикал, как определено выше, который замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним -пятью атомами галогена, предпочтительно фтором или хлором, включая те, которые замещены различными галогенами, например, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 и др. Если C1-6 алкил замещен только фтором, то он может обозначаться в настоящей заявке как C1-6 фторалкил.
"C1-6 галогеналкокси" обозначает -OR радикал, где R представляет собой C1-6 галогеналкил, как определено выше, например, -OCF3, -OCHF2 и др. Если R представляет собой галогеналкил, где C1-6 алкил замещен только фтором, то он может обозначаться в настоящей заявке как C1-6 фторалкокси.
"Галоген" обозначает фтор, хлор, бром, или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Изобретение также включает пролекарства соединений формулы (I). Термин пролекарство предназначен для обозначения ковалентно связанных носителей, которые способны высвобождать активный компонент формулы (I) соответственно, при введении лекарственного средства млекопитающему. Высвобождение активного компонента происходит in vivo. Пролекарства могут быть приготовлены с помощью методик, известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Эти методики обычно модифицируют подходящие функциональные группы в данном соединении. Тем не менее, эти модифицированные функциональные группы регенерируют исходные функциональные группы in vivo или с помощью стандартных манипуляций. Пролекарства соединений формулы (I) включают соединения, где модифицирована гидрокси, амино, карбоксильная или сходная группа. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь только ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатныеи бензо-атные производные), карбаматы (например, ^^диметиламинокарбонил) гидрокси или амино функциональные группы в соединениях формулы (I)), амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламинои др.) и др. Пролекарства соединений формулы (I) также охватываются объемом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает защищенные производные соединений формулы (I). Например, если соединения формулы (I) содержат такие группы, как гидрокси, карбокси, тиол или любую группу, содержащую атом(ы) азота, эти группы могут быть защищены подходящими защитными группами. Полный список подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), раскрытие которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки. Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть приготовлены с помощью способов, известных в данной области техники.
"Фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желательной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и др.; или образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота,
3- (4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота,
4- толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гид-роксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислотаи др.; или соли, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла, или ионом алюминия; или координационными соединениями с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтано-ламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и др. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию относительно подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, путем разделения веществ. Все хиральные, диастереомер-ные, мезо, рацемические формы охватываются объемом настоящего изобретения, если специфическая стереохимия или изомерная форма специфически не указана.
Дополнительно, как используется в настоящей заявке, термин C1-6 алкил и термины, производные от него, включают все возможные изомерные формы указанной Q-6 алкильной группы. Кроме того, гете-роарил включает все позиционные изомеры. Также все полиморфные формы и гидраты соединения формулы (I) охватываются объемом настоящего изобретения.
Термины "соединение" и "соединение по изобретению" и "соединение согласно настоящему изобретению" и др. и их формы множественного числа включают вариант реализации формулы (I) и другие более предпочтительные варианты реализации, охватываемые формулой (I), описанные в настоящей заявке и проиллюстрированные соединения, описанные в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль каждого из этих вариантов реализации. Все ссылки на соединения включают все изотопы атомов, содержащихся в них, включая изотопно-меченные соединения.
Соединения согласно настоящему изобретению существуют в виде таутомеров. Все таутомерные формы соединений согласно изобретению подпадают под объем настоящего изобретения.
" Необязательный" или "необязательно" обозначает, что событие или обстоятельство, описанное впоследствии, необязательно может осуществляться и что описание включает примеры, в которых событие или обстоятельство осуществляется и примеры, в которых не осуществляется.
" Фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель" обозначает носитель или наполнитель, который пригоден для получения фармацевтической композиции, который в целом безопасен, нетоксичен и не является нежелательным биологически или в других отношения и включает носитель или наполнитель, который приемлем для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для людей. "Фармацевтически приемлемый носитель/наполнитель", как используется в описании и в пунктах формулы изобретения, включает как один, так и больше одного такого наполнителя. Фармацевтически приемлемые наполнители известны в данной области, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
Термины "состояние," "расстройство," и "заболевание" относятся к любому патологическому или болезненному состоянию.
"Лечить," "терапия," или "лечение" заболевания включает:
(1) предотвращение заболевания, т. е. предотвращение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не ощущаются или не проявляются симптомы заболевания;
(2) ингибирование заболевания, т.е. остановка, контролирование, замедление, остановка, или уменьшение развития заболевания или его клинических симптомов; или
(3) облегчение заболевания, т.е. вызывание регрессии заболевания или его клинических симптомов или улучшение заболевания или его клинических симптомов.
(1)
Термины "лечить", "терапия", и "лечение" не обязательно указывает на полную элиминацию любого или всех симптомов или излечение заболевания.
Как используется в настоящей заявке, термины "пациент" и "субъект" включают людей и млекопитающих, отличающихся от людей, например таких млекопитающих, как мыши, крысы, морские свинки, собаки, коты, кролики, коровы, лошади, овцы, козы и свиньи. Термин также включает птиц, рыб, рептилий, земноводных и др. Подразумевается, что более предпочтительным пациентом является человек. Также более предпочтительными пациентами и субъектами являются млекопитающие, отличающиеся от человека, такие как мыши, крысы и собаки.
"Терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое при введении в однократной или многократных дозах млекопитающему для лечения заболевания достаточно для осуществления такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возрасте, веса и т.д., млекопитающего, подвергаемого лечению, степени или вовлечения или тяжести состояния, расстройства, или заболевания, ответа конкретного пациента; конкретного вводимого соединения; способа введения; характеристик биодоступности вводимого препарата; выбранной схемы дозирования; применения сопутствующих лекарственных препаратов; и других значимых обстоятельств.
Термин "заболевание, которое поддается лечению с помощью антагониста 5-НТ3 рецептора" включает рвоту, мигрень, злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от них, нейродегене-ративные и психиатрические расстройства, такие как тревожность и депрессия, расстройства пищевого поведения, шизофрения, когнитивные расстройства, связанные с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера и боль; расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание и синдром раздраженного кишечника; и иммунологические расстройства и воспаление, такие как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия. В предпочтительном варианте реализации заболевание представляет собой когнитивное расстройство, связанное с шизофренией, известное также как когнитивное нарушение, связанное с шизофренией.
Характерные соединения согласно изобретению представлены в табл. 1.
ТФУ
ЛН(1Д,55,75)-9-метил-3-окса-9-
азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)- 1-(пиридин-4-ил)-1//-
индол-3-карбоксамид, 2,2,2-трифторацетат
376,451
377,2
ТФУ
(1Д.5,!> ,75)-3-окса-9-азабицикло[З.ЗЛ]нонан-7-ил 1-(пиридин-3-ил)-1#-индол-3-карбоксилат, 2,2,2-трифторацетат
363,409
364,2
N'CDs
ТФУ
Af-((l",5S,7S)-9-Me(tm)i-d3-3-OKca-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)- 1-(пиридин-3-ил)-\И-индол-3-карбоксамид, 2,2,2-трифторацетат
379,47
380,3
ТФУ
(1й,55,75)-9-метил-с1з-3-окса-9-азабицикло[З.ЗЛ]нонан-7-ил 1-(пиридин-2-ил)-Ш-индол-3-карбоксилат, 2,2,2-трифторацетат
380,45
381,2
,CD3
ТФУ
Л-((1й.55,75)-9-метил-с1з-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)- 1-(пиридин-2-ил)-\Н-индол-3-карбоксамид. 2,2,2-трифторацетат
379,47
380,3
ТФУ
(1К,55.75)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
366,414
367,15
ТФУ
N-((lR.5S,7S)-9-Meran-3-OKca-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
377,44
378,25
ТФУ
N-((lR,5S,7S)-9-Meran-3-OKca-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
377,44
378,25
ТФУ
5^Top-N-((lR,5S,7S)-9-Merai-3-OKca-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-3-карбоксамид. соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
395,43
396,30
ТФУ
54Top-N-((lR,5S/7S)-9-Meroi-3-OKca-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
395.43
396,25
ТФУ
N-((lR,5S,7S)-9-MeriM-3-OKca-9-
азабицикл0[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
377.44
378,30
ТФУ
1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-((Ж,55,78)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)-1 Н-индол-3-карбоксамид, СОЛЬ 2,2,2-трифторуксусной кислоты
379,456
380,30
ТФУ
(1 R,5S ,7S > -3-окса-9-азабицикло[3.3.1 ] нонан-7-ил 1 -(1 -метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
366.414
367,20
ТФУ
1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-Ы-((Ш,55,75)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)-1 Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
379,456
380,25
ТФУ
(1К,55,75)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1 -(1 -(2-фторэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
412.457
413,30
ТФУ
(lR,5S,7S)-3-OKca-9-a3a6HUH^o[3.3.1]HOHaH-7-iui 1-(2-цианопиридин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
388,419
389,20
ТФУ
N-({lR,5S,7S)-9-Me(tm)i-3-OKca-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
390,478
391,30
ТФУ
N-((lR,5S.7S)-9-Me(tm)-3-OKca-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбОксамид, СОЛЬ 2,2,2-трифторуксусной кислоты
390,478
391,25
ТФУ
(^.55,73)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат. соль 2.2,2-трифторуксусной кислоты
366,414
367.25
ТФУ
1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-Ы-(( lR,5S,7S)-9-Mer(tm)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид. соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
379,456
380,30
N-NH
ТФУ
N-((lR,5S,7S)-9-Meriw-3-OKca-9-
азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
365,429
366,20
N-N F
ТФУ
1 -(1 -(дифторметил)- 1Я-пиразсш-4-ил)-#-(( 1Л,55,75)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Я-индол-3-карбоксамид
415,436
416,30
уз o-1
ТФУ
(1Д,55,75)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Я-индол-3-карбоксилат
380,440
381,25
Pfi
ТФУ
/У-((1й.55,75)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Я-индол-3-карбоксамид
362,425
363,25
f\j4
Pfi
ТФУ
iV-((l.R,5.S,7S)-3-OKca-9-a3a6HUHiuio[3.3.1]HOHaH-7-rai)-l-(1 -метил- 1Я-пиразол-4- ил)- 1Я-индол-3-карбоксамид
365,429
366,25
ТФУ
(1/?,55,75)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1Я-пиразол-4-ил)-1Я-индол-3-карбоксилат
366,414
367,25
Pfi
ТФУ
/У-((1й,55,7Х)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1Я-пиразол-4-ил)-1Я-индол-3-карбоксамид
351,402
352,20
ТФУ
Л'-((1/г,55,75)-9-этил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-1Я-индол-3-карбоксамид
393,482
394,35
ТФУ
3-(3-(((1Л,55,75)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)карбамоил)-1Я-индол-1-ил)пиридин 1-оксид
392.451
393,30
Варианты реализации. Вариант реализации (А).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе "Сущность изобретения", где Z представляет собой О.
Вариант реализации (В).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе "Сущность изобретения", где Z представляет собой NRa. В этом варианте реализации в другой группе соединений Ra представляет собой водород. В этом варианте реализации в другой группе соединений Ra представляет собой метил.
Вариант реализации (С).
(а) В группах в вариантах реализации (С) в одной группе соединений Ri представляет собой кольцо формулы (а) или (d). В (а) в одном варианте реализации Ri представляет собой кольцо формулы
В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе "Сущность изобретения" и вариантах реализации (А) и (В) выше и группах, в них содержащихся, в одной группе соединений Ri представляет собой кольцо формулы
(b) В группах в вариантах реализации (С) в другой группе соединений Ri представляет собой кольцо формулы (е), (f) или (g). В (b), в одной группе соединений Ri представляет собой кольцо формулы (е). В (b) в одной группе соединений Ri представляет собой кольцо формулы (f) или (g). В (b) в одной группе соединений Ri представляет собой кольцо формулы
(i) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и
(b) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый R3 независимо представляет
собой водород или метил. В этих группах соединений в одной группе соединений каждый R3 представ-
ляет собой водород.
(iii) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и
(b) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый R3 независимо представляет
собой водород или метил и R2 представляет собой водород. В этих группах соединений в одной группе
соединений R2 представляет собой водород и каждый R3 представляет собой водород.
(ii) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и
(b) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый R3 независимо представляет
собой водород или метил и R2 представляет собой C1-6 алкил. В этих группах соединений в одной группе
соединений R2 представляет собой метил, этил, или пропил и каждый R3 представляет собой водород. В
этих группах соединений в одной группе соединений R2 представляет собой метил и каждый R3 пред-
ставляет собой водород.
(iv) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и
(b) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый R3 независимо представляет
собой водород или метил и R2 представляет собой Ci-6 галогеналкил. В этих группах соединений в одной
группе соединений каждый R2 представляет собой трифторметил, 2-фторэтил, или 2,2,2-трифторэтил и
каждый R3 представляет собой водород. В этих группах соединений в одной группе соединений R2 пред-
ставляет собой трифторметил и каждый R3 представляет собой водород.
(v) В группах в вариантах реализации (С) и вариантах реализации, которые они включают, т.е. (а) и (b) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый R3 независимо представляет собой водород или метил.
Вариант реализации (D).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе "Сущность изобретения"и вариантах реализации (А)и (В) выше и группах, которые они включают в, одной группе соединений, где Рч представляет собой кольцо формулы
(ai) В группах в вариантах реализации (D) в одной группе соединений Ri представляет собой кольцо формулы (с) или (h). В этом варианте реализации в одной группе соединений стереохимия в хираль-ном углероде представляет собой (R) или (S).
(bi) В группах в вариантах реализации (D) в одной группе соединений Ri представляет собой кольцо формулы (b).
(vi) В группах в вариантах реализации (D) и вариантах реализации, которые они включают, т. е. (ai) и (bi) и группах, которые они включают, в одной группе соединений каждый R3 независимо представляет собой водород или метил. В этих группах соединений в одной группе соединений каждый R3 представляет собой водород.
Вариант реализации (Е).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе "Сущность изобретения" и вариантах реализации (А), (В), (С) и (D) выше и вариантах реализации, которые они включают, где R4 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, C1-6 алкокси, циано, или галогена.
В группах в варианте реализации (Е), подразумевается, что пиридинил представлен формулой ниже
Если один из X6-Х8 представляет собой N и один или два необязательных заместителя, R7, независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, C1-6 алкокси, циано, или галогена и могут находиться на любом атоме углерода.
В группах в варианте реализации (Е), в другой группе соединений Х6 представляет собой N. В группах в варианте реализации (Е), в другой группе соединений Х7 представляет собой N. В группах в варианте реализации (Е), в другой группе соединений Х8 представляет собой N.
Вариант реализации (F).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе "Сущность изобретения" и вариантах реализации (А), (В), (С)и (D) выше и вариантах реализации, которые они включают, где R4 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, C1-6 алкокси, циано, или галогена.
В группах в варианте реализации (F) подразумевается, что пиразолил представлен формулой ниже
где R4 пиразолил может быть присоединен с помощью любого кольцевого углерода и один или два
необязательных заместителя представляют собой R7 и R8, где R7, независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, C1-6 алкокси, циано, или галогена и могут находиться на любом атоме углерода и R8 представляет собой водород или Ci-6 алкил. Вариант реализации (G).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе "Сущность изобретения" и вариантах реализации (А), (В), (С), (D), (Е) и (F), выше и группах, которые они включают, в одной группе соединений, каждый из Xi, Х2, Х3 и Х4 пред
ставляет собой CR5. В этом варианте реализации (G), в другой группе соединений каждый R5 представляет собой водород.
(ci) В группах в варианте реализации (G) в одной группе соединений Х5 представляет собой N. (di) В группах в варианте реализации (G) в другой группе соединений Х5 представляет собой CR6. В этой группе соединений в одной группе R6 представляет собой водород.
В этом варианте реализации (G) в другой группе соединений каждый R5 представляет собой
водород.
В группах в варианте реализации (G) в другой группе соединений один из R5 представляет собой фтор или циано. В этой группе соединений в другой группе R5 циано расположен в С-5 положении, атом азота, замещенный с помощью R4, находится в положении i. В этой группе соединений, в другой группе соединений в другой группе R5 фтор расположен в С-5 положении, атом азота, замещенный с помощью R4, находится в положении i.
Вариант реализации (Н).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтическая соль имеет значения, как определено в разделе "Сущность изобретения"и вариантах реализации (А), (В), (С), (D), (Е) и (F) выше и группах, где один из X1, X2, Х3 и Х4 представляет собой N. В этих группах соединений в одной группе соединений Xi представляет собой N.
(ei) В группах в варианте реализации (Н) в одной группе соединений Х5 представляет собой N.
(fi) В группах в варианте реализации (Н) в другой группе соединений X5 представляет собой CR6 и R6 представляет собой водород.
В группах в варианте реализации (Н) в одной группе соединений каждый R5 представляет собой водород.
В группах в варианте реализации (Н), (ei) и (fi) в другой группе соединений один из R5 представляет собой фтор, или циано. В этой группе соединений в другой группе R5 циано расположен в С-5 положении, атом азота, замещенный с помощью R4, находится в положении i. В этой группе соединений, в другой группе соединений в другой группе R5 фтор расположен в С-5 положении, атом азота, замещенный с помощью R4, находится в положении i.
Общая схема синтеза.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью методов, представленных на схемах реакций ниже, и других методов, известных в данной области техники.
Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, либо являются доступными от коммерческих производителей, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), или Sigma (St. Louis, Mo.) или их получают с помощью методов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники согласно процедурам, изложенным в ссылках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Эти схемы являются только иллюстративными для некоторых способов, с помощью которых могут быть синтезированы соединения согласно настоящему изобретению, и к этим схемам могут применяться различные модификации, и для специалиста в данной области техники они будут относиться к настоящему раскрытию. Исходные вещества и промежуточные соединения и конечные продукты реакций могут быть выделены и очищены, если это является желательным, с помощью общепринятых техник, включая, но не ограничиваясь только ими, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и др. Такие материалы могут быть охарактеризованы с помощью общепринятых средств, включая физические константны и спектральные данные.
Если специально не указано иначе, реакции, описанные в настоящей заявке, осуществляют при атмосферном давлении при температуре в диапазоне от приблизительно -78 до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 12°С и наиболее предпочтительно приблизительно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например приблизительно
при 20°С.
Соединения формулы (I) могут быть получены, как проиллюстрировано и описано на схеме А ниже.
Стадия 1 включает образование C-N связи между R4 и N-1 азотом соединения формулы 1, где R представляет собой защитную группу кислоты, такую как С1-6 алкил. Соединения формулы 1, R4LG, где LG представляет собой уходящую группу, такую как сульфонат или галоген, и R4B(OH)2, или ее сложный эфир, либо являются коммерчески доступными, или они могут быть получены с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Например, этиловый эфир 5-фтор-2-метилиндол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4,5-дифтор-2-метилиндол-3-карбоновой кислоты, 5-метокси-, метиловый эфир 1Н-индол-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 5-фтор-Ш-индол-3-карбоновой кислоты, этил 5-метил-1H-индол-3-карбоксилат, этиловый эфир 4,5-дифтор-2-метилиндол-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 5-циано-2-метил-Ш-индол-3-карбоновой кислоты, 5-фтор-, метиловый эфир 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты, 5-метил-, метиловый эфир 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты, 5-фтор-, метиловый эфир 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты, являются коммерчески доступными.
Гидролиз сложноэфирной группы в щелочных водных условиях обеспечивает соответствующее соединение формулы 2. После этого соединение 2 превращают в соединение формулы (I), где Z представляет собой NRa или О или его азот-защищенное производное, путем образования активированного производного кислоты соединения 2, с последующей реакцией с R1RaNH или R1OH, где R1 имеет значение, как определено в разделе "Сущность изобретения", или его азот-защищенное производное. Например, активированное производное кислоты может представлять собой смешанный ангидрид, например со смесью TFAA и ТФУ в толуоле или CDI или Boc2O; или галогенангидрид, например с оксалил хлоридом, тионил хлоридом; или согласно стандарту, используя стандартные пептидные связующие реагенты, такие как HATU, в присутствии основания, такого как ^^диизопропилэтиламин, и растворителя, такого как ДМФА и др. Если используют азот-защищенное производное R1RaNH или R1OH, то удаление защитной группы обеспечивает соединение формулы (I). Амины и спирты формулы R1RaNH или R1OH или его азот-защищенное производное либо являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью методов, известных в данной области техники, например (1S,5R,6S)-4-окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-ол может быть получен, как описано в Medicinal Chemistry, 1993, 36, 683-689.
Альтернативно, соединение формулы I может быть синтезировано сначала путем сочетания кислотного производного соединения 1 (R представляет собой Н) с R1RaNH или R1OH, как описано выше, с последующим образованием N-C связи, как описано на стадии 1 схемы А выше.
Подробные описания синтеза соединений формулы (I) с помощью вышеуказанных процедур представлены в демонстрационных примерах ниже.
Полезность.
Известно, что 5-НТ3 рецепторы экспрессируются в центральной нервной системе в участках, задействованных в рвотном рефлексе, формировании болевых ощущений, контроля распознавания и тревоги и вовлечены в патогенез таких заболевания, как рвота, мигрень, лекарственная зависимость и нейродеге-неративные и психиатрические расстройства, такие как тревожность и депрессия (см. Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al., 2003a, Eur. J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al., 2000 Scand. J. Rheumatol. Suppl. 113, 55-58; и Faris et al., 2006 J. affect Disorder 92, 79-90), расстройства пищевого поведения (Hammer et al., 1990 Am. J. Physiol. 259, R627-R636, и Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol. Biochem. Behav. 47, 59-63), шизофрения (см. Hermann et al. 1996 Biochem. Biophys. Res. Commun. 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am. J. Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am. J. Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al., 2005 Schizophr. Res. 76, 67-72), когнитивное расстройство, связанное с шизофренией (см. Zhang et al., 2006 Schizophr. Res. 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr. Res. 107, 206-212), когнитивные расстройства, связанные с болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными де-менциями и болезнью Альцгеймера (см. Costall and Naylor 2004 CNS Neurol. Disord. 3, 27-37) злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от них (см. Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl.) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav. 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263) и боль (см. Kayser et al., 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci. Lett. 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin. Investig. 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp. Opin. Ther. Targets, 11, 527-540). Дополнительно, 5-НТ3 рецепторы экс-прессируются в желудочно-кишечном тракте, следовательно, могут быть задействованы в расстройствах желудочно-кишечного тракта, таких как диспепсия, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание и синдром раздраженного кишечника (см. Graeff 1997 Psychiatr. Clin. North Am. 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp. Opin. Ther. Targets, 11, 527-540; Barnes et al. 2009 Neuropharmacology 56, 273). Экспрессия субъединицы 5-НТ3А также была обнаружена за пределами нейронов в иммунных клетках, таких как моноциты, хондроциты, Т-клетки, в синовиальной ткани и тромбоцитах (Fiebich et al., 2004 Scan. J. Rheumatol. Suppl., 9-11, Stratz et al., 2008 Thromb Haemost 99, 784) и 5-НТ3А, С-Е в собственной пластинке и эпителии слизистой оболочки кишечника (Kapeller et al., J. Comp. Neuro., 2008; 509: 356-371), что позволяет предположить, что они могут участвовать в иммунологических и воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, тендомиопатии и фибромиалгия.
Тестирование.
5-НТ3 ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению можно тестировать с использованием in vitro анализа и in vivo анализа, описанных в биологических примерах 1, 2 и 3 ниже.
Введение и фармацевтическая композиция.
В целом, соединения согласно настоящему изобретению будут вводиться в терапевтически эффективном количестве посредством любых приемлемых способов введения для агентов, которые имеют сходную пригодность. Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 75 мг на кг веса пациента в сутки, которые могут вводиться в однократных или многократных дозах. Предпочтительно, уровень дозирования будет составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг в сутки; более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг/кг в сутки или 0,1-2 мг/кг/сутки. Для перорального введения, композиции предпочтительно обеспечиваются в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 мг активного компонента, от приблизительно 0,5, 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150 или 200 мг активного компонента. Фактическое количество соединения согласно настоящему изобретению, т.е. активного компонента, будет зависеть от различных факторов, таких как тяжесть заболевания, подвергаемого лечению, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность используемого соединения, пути и формы введенияи другие факторы. Хотя эти дозировки основаны на среднестатистическом человеке, имеющем массу тела от приблизительно 60 до приблизительно 70 кг, лечащий врач сможет определить подходящую дозу для пациента (например, ребенка), масса тела которого находится за пределами этого весового диапазона.
В целом, соединения согласно настоящему изобретению будут вводиться в виде фармацевтических композиций с помощью любого из следующих путей: перорального, системного (например, трансдер-мального, интраназального или с помощью суппозитория), или парентерального (например, внутримышечного, внутривенного или подкожного) введения. Предпочтительным способом введения является пероральный, используя подходящую суточную схему дозирования, которую можно корректировать в соответствии со степенью заболевания. Композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, капсул, полутвердых препаратов, порошков, составов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций.
Выбор препарата зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения предпочтительными являются препараты в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время были разработаны фармацевтические препараты в особенности для лекарственных средств, которые проявляют плохую биодоступность, основанные на том принципе, что биодоступность может быть повышена путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частицы. Например, в патенте США № 4107288 описан фармацевтический препарат, который имеет частицы размером в диапазоне от 10 до 1000 нм, в котором активное вещество расположено на подложке перекрестно сшитого матрикса макромолекул. В патенте США № 5145684 описано получение фармацевтического препарата, в котором лекарственное вещество распылено на наночастицах (средний размер частиц 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкой среде для получения фармацевтического препарата, который обладает значительно повышенной биодоступностью.
Композиции содержат, в целом, соединение формулы (I) в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Приемлемые наполнители являются нетоксичными, способствуют введению и не оказывают неблагоприятного воздействия на терапевтическое преимущество соединения формулы (I). Такой наполнитель может представлять собой любой твердый, жидкий, полутвердый или, в случае аэрозольной композиции, газообразный наполнитель, который обычно доступен для квалифицированного специалиста в данной области техники.
Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицерин моно-стеарат, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и др. Жидкие и полутвердые наполнители могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и др. Предпочтительными жидкими носителями, в особенности для инъецируемых растворов, являются вода, физиологический раствор, водная декстроза и глико-ли.
Сжатые газы можно использовать для диспергирования соединения согласно настоящему изобретению в аэрозольную форму. Инертные газы, пригодные для этой цели, представляют собой азот, углекислый газ и т. д.
Другие подходящие фармацевтические наполнители и их препараты описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, под редакцией ЕЖ Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990).
Уровень соединения в препарате может изменяться квалифицированным специалистом в данной области техники в пределах полного используемого диапазона. Обычно препарат будет содержать, исхо
дя из весового процентного содержания (мас.%), приблизительно 0,01-99,99 мас.% соединения формулы (I), исходя из общего препарата, в равновесии с одним или несколькими подходящими фармацевтическими наполнителями. Предпочтительно, соединение представлено на уровне приблизительно 1-80 мас.%.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения заболеваний или состояний, при которых могут быть полезными соединения согласно настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где комбинация лекарственных средств совместно является безопасной или более эффективной, чем любое из лекарственных средств отдельно. Такое (такие) другое (другие) лекарственное средство (лекарственные средства) могут вводиться с помощью способа и в количестве, которые обычно применяют для них, одновременно или последовательно с соединением согласно настоящему изобретению. Если соединение согласно настоящему изобретению используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, то можно использовать фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение согласно настоящему изобретению. Тем не менее, комбинированная терапия также может включать терапии, при которых соединение согласно настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят в различных перекрывающихся схемах. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами, соединения согласно настоящему изобретению и другие активные компоненты можно использовать в более низких дозах, чем каждое используется отдельно.
Таким образом, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также включают композиции, которые содержат одно или несколько других активных компонентов, дополнительно к соединению согласно настоящему изобретению.
Вышеописанные комбинации включают комбинации соединения согласно настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также и с двумя или больше другими активными соединениями. Подобным образом, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для предотвращения, лечения, контроля, ослабления, или уменьшения риска заболеваний или состояний, при которых полезны соединения согласно настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства могут вводиться посредством способа и в количестве, которые обычно используют для них, одновременно или последовательно с соединением согласно настоящему изобретению. Таким образом, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также включают те композиции, которые также содержат один или несколько других активных компонентов, дополнительно к соединению согласно настоящему изобретению. Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению ко второму активному компоненту может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого компонента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого компонента.
В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации со средствами для лечения болезни Альцгеймера, ингибиторами бета-секретазы, ингибиторами гамма-секретазы, ингибиторами HMG-СоА редуктазы, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, включая ибупрофен, витамином Е и противоамилодными антителами. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с седативными, снотворными, транквилизаторами, нейролептиками, анксиолитическими средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, малыми транквилизаторами, агони-стами и антагонистами мелатонина, мелатонинергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, агонистами mGlu2/3, антагонистами 5НТ-2, антагонистами PDE10, ингибиторами GlyT1 и др., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлорал бетаин, хлорал гидрат, кломипрамин, клоназепам, клопери-дон, клопазепат, хлордиазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декск-ламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразопам, лорметазе-пам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазо-лам, нефазодон, низобамат, нитразопам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, про-триптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супро-клон, темазопам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, канилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, ульдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпидем, [4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]метанон (RG1678), glyt1 ингибиторы, описанные в патенте США 7538114, табл. 1 в столбце 14 и их соли и их комбинации.
В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в
комбинации с леводопой (с или без селективного ингибитора экстрацеребральной декарбоксилазы, такого как карбидопа или бенсеразид), антихолинергическими средствами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексифенидил (тригексифенидил) гидрохлорид, ингибиторы СОМТ, такие как энтакапон, ингибиторы МОА-В, антиоксиданты, антагонисты рецептора А2а аденозина, холинергические агонисты, антагонисты рецептора NMDA, антагонисты рецептора серотонина и агонисты рецептора допамина, такие как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Следует принять во внимание, что агонист допамина может быть представлен в форме фармацевтически приемлемой соли, например алентемол гидробромид, бромокрип-тин мезилат, фенолдопам мезилат, наксаголид гидрохлорид и перголид мезилат. Лизурид и прамипексол обычно используются в несолевой форме.
В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с соединением из нейролептического средства из класса фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и индолона. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфе-назин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические средства включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Следует принять во внимание, что нейролептические средства, при использовании в комбинации с заявленным соединением, могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемой соли, например, хлорпромазин гидрохлорид, мезо-ридазин безилат, тиоридазин гидрохлорид, ацетофеназин малеат, флуфеназин гидрохлорид, флурфеназин этанат, флуфеназин деканоат, трифлуоперазин гидрохлорид, тиотиксен гидрохлорид, галоперидол дека-ноат, локсапин сукцинат и молиндон гидрохлорид. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используются в несолевой форме. Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразо-лом, амисульпридом, тригексифенидилом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпро-тиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводо-пой с бенсеразидом, леводопой с карбидопой, лизуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рис-перидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуо-перазином или зипрасидоном.
В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с антидепрессантом или анксиолитическим средством, включая ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (включая третичные аминовые трициклы и вторичные аминовые трициклы), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), ингибиторы моноамин оксидазы (MAOIs), обратимые ингибиторы моноамин оксидазы (RIMAs), ингибиторы обратного захвата серотонина и но-радреналина (SNRls), антагонисты кортикотропин-рилизинг фактора (CRF), антагонисты адренорецепто-ра, антагонисты рецептора нейрокинин-1, атипические антидепрессанты, бензодиазопины, агонисты или антагонисты 5-НТА, в особенности частичные агонисты 5-НТА и антагонисты кортикотропин-рилизинг фактора (CRF). Специфические агенты включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флу-воксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобе-мид, венлафаксин; дулоксетин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпра-золам, хлордиазепоксид, клоназопам, хлоразепат, диазопам, галазепам, лоразепам, оксазопам и празепам; буспирон, флесиноксан, гепирон и ипзапирони их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры
Представленные ниже приготовления соединений формулы (I) приведены для возможности более четкого понимания специалистами в данной области техники и реализации заявленного изобретения. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а только как иллюстративные и репрезентативные.
Процедуры синтеза.
Сравнение 1. Синтез (Ж^^)-трет-бутил 7-гидрокси-3-окса-9-азабицикло[3.2.1]нонан-9-карбоксилата
Борогидрид натрия (259 мг, 6,84 ммоль) порциями добавляли к раствору (Ж^)-трет-бутил 7-оксо-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата (550 мг, 2,279 ммоль) в МеОН (4559 мкл) при 0°С. Через 5 мин реакционной смеси предоставляли возможность нагреться до КТ, затем перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в EtOAc и промывали солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого
твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 2. Синтез (1К,58,78)-9-метил-с1з-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амина
Стадия 1. (1R,5S)-9-Метил-d3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он.
К раствору гидрата дигидрофосфата натрия (22,30 г, 162 ммоль) и 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновой кислоты (4,90 г, 25,5 ммоль) в воде (объем: 506 мл) добавляли по очереди метил^3-амин гидрохлорид (5 г, 70,9 ммоль) и 3-оксопентандиовую кислоту (11,91 г, 82 ммоль). Значение рН доводили до 4,6 с помощью 10% водного раствора NaOH. Раствор 2,2'-оксидиацетальдегида (3,62 г, 35,4 ммоль) в 8 мл МеОН добавляли при КТ и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. 10% водный NaOH использовали для подщелачивания реакционного раствора и экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). После очистки путем колоночной хроматографии (SiO2; ДХМ/МеОН) получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (Ж^)-9-Метил^3-3-окса-9-азабициклоГ3.3.1]нонан-7-он оксим.
Раствор (Ж^)-9-мети^3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она (1,65 г, 10,43 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (0,761 г, 10,95 ммоль) и пиридина (0,843 мл, 10,43 ммоль) в EtOH (объем: 52,1 мл) нагревали при 75°С в течение 3 ч. После добавления к реакционному раствору 0,2 мл триэтиламина, растворитель удаляли. При очистке путем колоночной хроматографии (SiO2; ДХМ/МеОН) получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. (Ж^^)-9-Метил^3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин.
Серную кислоту (1,108 мл, 20,78 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 мин к тщательно перемешиваемому раствору литий алюминий (III) гидрида (1,0М в ТГФ, 41,6 мл, 41,6 ммоль) в ТГФ (объем: 41,6 мл) при 0°С. Смесь перемешивали дополнительно в течение часа при 0°С и после этого порциями добавляли (Ж^)-9-метил^3-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он оксим (1,8 г, 10,39 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником (80°С) в течение 1,5 ч. После этого к тщательно перемешанной реакционной смеси добавляли 1,58 мл воды, 2,37 мл 10М NaOH и 3,95 мл воды при 0°С. Полученную суспензию фильтровали через слой целита и промывали с помощью ТГФ. Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 3. Синтез (1R,5S,7S)-9-(трифторметил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин 2,2,2-трифторацетата
Стадия 1. Бензил (Ж^^)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-илкарбамат.
Бензил хлорформиат (330 мкл, 2,319 ммоль) добавляли к раствору (Ж^^)-трет-бутил 7-амино-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат 2,2,2-трифторацетата (751,3 мг, 2,108 ммоль) и триэтиламина (619 мкл, 4,43 ммоль) в ДХМ (10 мл) при КТ. Через 14 ч к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (2,4 мл, 31,6 ммоль). Через 15 мин смесь концентрировали, растворяли с помощью ДМФА, фильтровали и очищали путем ВЭЖХ с последующей нейтрализацией (K2CO3), получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Бензил ((1R,5S,7S)-9-(трифторметил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)карбамат.
Раствор бензил (Ж^^)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-илкарбамата (27 мг, 0,098 ммоль) и дибромдифторметана (18,06 мкл, 0,195 ммоль) в ДМСО (489 мкл) обрабатывали с помощью тетра-кис(диметиламино)этилена (50,1 мкл, 0,215 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь медленно нагревали до КТ в течение ночи, после этого вливали в 1:1 смесь NaHCO3/Na2S2O3 и экстрагировали два раза с помощью Et2O. Объединенные экстракты концентрировали и очищали путем препаративной ТСХ, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого масла.
Стадия 3. (1R,5S,7S)-9-(Трифторметил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин 2,2,2-трифтор-ацетат.
В сосуд, содержащий бензил ((1R,5S,7S)-9-(трифторметил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)карбамат (10 мг, 0,029 ммоль), палладий на угле (10 мас.%, 1,020 мг, 9,58 мкмоль)и ТФУ (4,47 мкл, 0,058 ммоль) в МеОН (объем: 145 мкл) продували газообразный водород и оставляли в 1 атм. Н2 в течение 2 ч. Фильтровали через слой целита /MgSO4 (1:1), после этого кристаллизовали, получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветной пленки, которое использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 4. Синтез (1S,5R,6S)-4-окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-ола; (1R,5S,6R)-4-окса-1-азабицикло [3.3.1] нонан-6-о ла
о, г°
Стадия 1. Этил 4-(3-этокси-3-оксопропил)морфолин-2-карбоксилат.
Смесь этил морфолин-2-карбоксилата (3 г, 18,85 ммоль) и этил акрилата (5 мл, 18,85 ммоль) нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакцию охлаждали до КТ, после этого разводили Et2O и экстрагировали с помощью водной 3М HCl. Объединенные водные слои подщелачивали твердым K2CO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (1S,5R)-4-Окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-он (Ж^)-4-Окса-1-азабициклоГ3.3.1]нонан-
6-он.
Раствор этил 4-(3-этокси-3-оксопропил)морфолин-2-карбоксилата (3,07 г, 11,84 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляли к суспензии 2-метилпропан-2-олата калия (3,65 г, 32,6 ммоль) в толуоле (39,5 мл) при 120°С. После перемешивания при 120°С в течение 3 ч, реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали водой (20 мл). Водный слой обрабатывали с помощью конц. HCl (20 мл, 240 ммоль), после этого нагревали при 110°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество ресуспендировали в насыщенном водн. K2CO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заглавии соединения в виде коричневого масла, которые использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. (1S,5R,6S)-4-Окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-ол; (1R,5S,6R)-4-окса-1-азабицик-ло[3.3.1]нонан-6-ол.
Борогидрид натрия (53,6 мг, 1,417 ммоль) добавляли к раствору (1S,5R)-4-окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-она и (1R,5S)-4-окса-1-азабицикло[3.3.1]нонан-6-она (100 мг, 0,708 ммоль) в МеОН (3542 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, после этого концентрировали при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанные в заглавии соединения в виде желтого масла, которые использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 5. Синтез 1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Метил 1-(пиридин-4-ил)-Ш-индол-3-карбоксилат.
В сосуд, содержащий метил Ш-индол-3-карбоксилат (402 мг, 2,297 ммоль), пиридин-4-илбороновую кислоту (847 мг, 6,89 ммоль), ацетат меди(П) (542 мг, 2,99 ммоль), 4 А молекулярные сита (4 г) и 1,10-фенантролин (828 мг, 4,59 ммоль) добавляли ДХМ (9 мл) и триэтиламин (0,320 мл, 2,297 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 дней, затем фильтровали через слой целита (промывали МеОН). При осуществлении упаривания и очистки с помощью ВЭЖХ (после разведения ДМФА и фильтрования) получали указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 1-(Пиридин-4-ил)-Ш-индол-3-карбоновая кислота.
К раствору метил 1-(пиридин-4-ил)-Ш-индол-3-карбоксилата (92 мг, 0,365 ммоль) в воде (365 мкл) и МеОН (365 мкл) добавляли KOH (102 мг, 1,823 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч, после этого МеОН удаляли при пониженном давлении. Оставшийся водный слой нейтрализовали с помощью 1 М HCl (рН 6-7), после этого экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Осуществляя методику, описанную выше, получали 1-(пиридин-3-ил)-Ш-индол-3-карбоновую кислоту.
Сравнение 6. Синтез 1-(пиридин-2-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Метил 1-(пиридин-2-ил)-Ш-индол-3-карбоксилат.
Гидрид натрия (45,7 мг, 1,142 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли к раствору метил Ш-индол-3-карбоксилата (200 мг, 1,142 ммоль) в ДМФА (2283 мкл) при КТ. Через 30 мин к смеси добавляли 2-фторпиридин (99 мкл, 1,142 ммоль) и полученную суспензию нагревали при 120°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разводили с помощью ДМФА, фильтровалии очищали путем ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 1-(Пиридин-2-ил)-Ш-индол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заглавии соединение синтезировали, используя аналогичные условия, как описано в сравнении 5, стадия 2.
Сравнение 7. Синтез (Ж^^)-9-метил-3-окса-9-азабициклоГ3.3.1]нонан-7-ил Ш-индол-3-карбоксилата
К раствору Ш-индол-3-карбоновой кислоты (250 мг, 1,551 ммоль) в PhMe (5171 мкл) добавляли TFAA (219 мкл, 1,551 ммоль), после этого ТФУ (1293 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли коммерчески доступный (Ж^^)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ол (203 мг, 1,293 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, после этого вливали в водн. NaHCO3 и перемешивали до рН 7 и прекращения выделения пузырьков. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и высушивали над MgSO4. При осуществлении очистки путем ISCO (0-20% МеОН/ДХМ) получали указанное в заглавии соединение в виде розового твердого вещества.
Сравнение 8. Синтез (Ж^^)-трет-бутил 7-((1Н-индол-3-карбонил)окси)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1] нонан-9-карбоксилата
Стадия 1. (Ж^^)-9-Бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ол.
Борогидрид натрия (24,54 г, 649 ммоль) добавляли порциями в течение 30 мин к суспензии (1R,5S)-9-бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она (50 г, 216 ммоль) в МеОН (540 мл) и ТГФ (540 мл) при 0°С. Смеси позволяли постепенно нагреться до КТ в течение 1 ч. Дополнительно через 1 ч при КТ смесь концентрировали и белый остаток распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (Ж^^)-9-Бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ол.
2,2,2-Трифторуксусный ангидрид (34,5 мл, 244 ммоль) и ТФУ (123 мл) последовательно добавляли к раствору 1Н-индол-3-карбоновой кислоты (39,4 г, 244 ммоль) в толуоле (987 мл) при КТ. Через 30 мин к смеси добавляли (Ж^^)-9-бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ол (51,8 г, 222 ммоль) одной порцией при КТ. Через 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении до половины исходного объема. После этого добавляли 800 мл 10% Na2CO3 (водн.). Смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не удаляли большинство органического растворителя. Продукт экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся темно-фиолетовое твердое вещество растирали в порошок с Et2O/EtOAc (4:1), получая указанное в заглавии соединение в виде бледно-розового твердого вещества.
Стадия 3. (Ж^^)-3-Окса-9-азабициклоГ3.3.1]нонан-7-ил Ш-индол-3-карбоксилат, гидрохлорид-ная соль.
Суспензию (Ж^^)-9-бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1H-индол-3-карбоксилата (2 г, 5,31 ммоль) и палладий на угле (200 мг, 1,879 ммоль, 10 мас.%) в EtOH (4,43 мл), ТГФ (4,43 мл) и 3 н. HCl (4,43 мл) перемешивали при КТ в атмосфере водорода (баллон) в течение 14 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде розового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4. (Ж^^)-трет-Бутил 7-((1Н-индол-3-карбонил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат.
Ди-трет-бутил дикарбонат (1,275 г, 5,84 ммоль) добавляли одной порцией к суспензии (1R,5S,7S)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил Ш-индол-3-карбоксилат гидрохлорида (1,714 г, 5,31 ммоль) и три-этиламина (1,628 мл, 11,68 ммоль) в ТГФ (26,6 мл) при КТ. Через 1 ч смесь распределяли между нас. NH4Cl (водн.) и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Сравнение 9. Синтез 1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин-3-карбоновой кислоты
-он
Стадия 1. Метил 1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксилат.
Гидрид натрия (22,70 мг, 0,568 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) добавляли к раствору метил 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,568 ммоль) в ДМФА (1419 мкл) при КТ. Через 10 мин к смеси добавляли 2-фторпиридин (48,8 мкл, 0,568 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь сразу очищали путем ВЭЖХ с последующей нейтрализацией (водн. NaHCO3), получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветной пленки.
Стадия 2. 1-(Пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновая кислота.
Гидроксид калия (11,30 мг, 0,201 ммоль) добавляли к раствору метил 1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксилата (10,2 мг, 0,040 ммоль) в МеОН (67,1 мкл) и воде (67,1 мкл) при КТ. Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Органический слой экстрагировали в этилацетате после подкисления смеси 0,5н. лимонной кислотой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Следующие карбоновые кислоты получали с помощью аналогичной методики: 5-фтор-1-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновую кислоту и 1-(пиридин-2-ил)-Ш-индазол-3-карбоновую кислоту.
Пример 1. Синтез (Ж^^)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(пиридин-3-ил)-Ш-индол-3-карбоксилата бис-(2,2,2-трифторацетат)
/ т^""
Стадия 1. (1R,5S,7S)-трет-Бутил 7-((1-(пиридин-3-ил)-1H-индол-3-карбонил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1] нонан-9-карбоксилат.
Йодид меди (I) (21,99 мг, 0,115 ммоль) добавляли к суспензии (Ж^^)-трет-бутил 7-((Ш-индол-3-карбонил)окси)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата (163,6 мг, 0,423 ммоль), 3-бромпиридина (37,1 мкл, 0,385 ммоль), транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамина (36,9 мкл, 0,231 ммоль) и фосфата калия (172 мг, 0,808 ммоль) в толуоле (объем: 770 мкл) при КТ. Смесь нагревали при 110°С в течение 14 ч. После этого смесь концентрировали и сразу очищали путем колоночной хроматографии (SiO2: EA/hex), получая указанное в заглавии соединение в виде желтой пены.
Стадия 2. (Ж^^)-3-Окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(пиридин-3-ил)-Ш-индол-3-карбоксилат бис-(2,2,2-трифторацетат).
ТФУ (объем: 356 мкл, соотношение: 1,000) добавляли к раствору (Ж^^)-трет-бутил 7-(( 1-(пиридин-3-ил)-Ш-индол-3 -карбонил)окси)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1]нонан-9-карбоксилата (164,8 мг, 0,356 ммоль) в ДХМ (объем: 356 мкл, соотношение: 1,000) при кт. Через 15 мин смесь разводили с помощью ДМФА, фильтровали и очищали путем ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого масла, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого масла.
МС (ESI, пол. ион) m/z: 364,2 (М+1).
Следующие соединения получали с помощью аналогичной методики, где Вос группу удаляли либо
с помощью ТФУ или HCl: (Ж^^)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-метил-Ш-пиразол-4-
ил)-1H-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты; (Ж^^)-3-окса-9-
азабицикло [3.3.1]нонан-7-ил -метил-1H-пиразол-3 -ил)-1H-индол-3 -карбоксилат, соль
2,2,2-трифторуксусной кислоты; и (Ж^^)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-метил-Ш-пиразол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
Пример 2. Синтез 1-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)-^((Ж^^)-9-метил-3-окса-9-
азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
NHo'-
> А
N НО CF,
К смеси гидрохлорида 1-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)-Ш-индол-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0,090 ммоль) в ДМФА (объем: 900 мкл) добавляли HATU (37,7 мг, 0,099 ммоль) и №этил-№изопропилпропан-2-амин (79 мкл, 0,450 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при кт в течение 15 мин добавляли (Ж^^)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин 2,2,2-трифторацетат (29,2 мг, 0,108 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ESI, пол. ион) m/z: 380,25 (М+1).
Следующие соединения получали с помощью аналогичной методики либо с помощью коммерчески доступных карбоновых кислот или веществ, синтезированных в соответствии с процедурами для сравнительных соединений:
1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1H-индол-3-карбоксамид, 1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]но-нан-7-ил)-Ш-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты; и 1-(1-бензил-Ш-пиразол-4-ил)-N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1H-индол-3-карбоксамид 2,2,2-три-фторацетат.
Пример 3. Синтез (Ж^^)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-(2-фторэтил)-Ш-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
-NMe
"V6 о-
Стадия 1. 4-Бром-1-(2-фторэтил)-Ш-пиразол.
Гидрид натрия (24,22 мг, 0,606 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) добавляли к раствору 4-бром-1H-пиразола (89 мг, 0,606 ммоль) в ДМФА (3028 мкл) при КТ. Через 15 мин к смеси добавляли 1-бром-2-фторэтан (100 мг, 0,787 ммоль). Через 30 мин смесь разводили с помощью ДМФА и очищали путем ВЭЖХ с последующей нейтрализацией (K2CO3), получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. (Ж^^)-9-Метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил 1-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-карбоксилат, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
Смесь (Ж^^)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил Ш-индол-3-карбоксилата (50 мг, 0,166 ммоль), 4-бром-1-(2-фторэтил)-Ш-пиразола (35,3 мг, 0,183 ммоль), йодида меди (I) (9,51 мг, 0,050 ммоль), ^№диметилэтан-1,2-диамина (8,80 мг, 0,100 ммоль) и фосфата калия (74,2 мг, 0,350 ммоль) в толуоле (333 мкл) нагревали при 120°С в течение 5 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде светло-коричневого масла.
МС (ESI, пол. ион) m/z: 413,30 (М+1).
Пример 4. Синтез N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Смесь 1-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1H-индол-3-карбоксамид 2,2,2-трифторацетата (85 мг, 0,149 ммоль) и 10% Pd-C (120 мг) в МеОН (1,0 мл) перемешивали при КТ в атмосфере Н2 в течение 2 дней. Фильтровали и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ESI, пол. ион) m/z: 366,20 (М+1).
Пример 5. Синтез 1-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)^-((Ж^^)-9-метил-3-окса-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
-NHq^
Стадия 1. Метил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат, ТФУ.
В запаянную трубку добавляли йодид меди (I) (65,2 мг, 0,342 ммоль), метил 1Н-индол-3-карбоксилат (200 мг, 1,142 ммоль) и фосфат калия (509 мг, 2,397 ммоль), затем реакционный сосуд откачивали и продували азотом (3х). Затем добавляли 4-бром-1-метил-1Н-пиразол (184 мг, 1,142 ммоль) и (1К,2Я)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-диамин (109 мкл, 0,685 ммоль), после этого толуол (1142 мкл). Реакционную трубку откачивали и продували азотом, после этого запечатывали и нагревали при 110°С в течение 24 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде бесцветного мас-
ла.
Стадия 2. Гидрохлорид 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты К раствору метил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата, ТФУ (3,5 мг, 9,48 мкмоль) в МеОН (95 мкл) добавляли раствор води. КОН (33,2 мкл, 0,066 ммоль, 2 М). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, после этого подкисляли с помощью 1н. НС1. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток высушивали в вакууме в течение ночи. Указанное в заглавии соединение использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1\Г-((1Р^^)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
К смеси гидрохлорида 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (2,6 мг, 9,36 мкмоль) в ДМФА (187 мкл) добавляли HATU (4,27 мг, 0,011 ммоль) и DIPEA (8,18 мкл, 0,047 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при КТ в течение 15 мин добавляли (1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-амин, ТФУ (3,04 мг, 0,011 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. МС (ESI, пол. ион) m/z: 380,30 (М+1).
Пример 6. -(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1\Г-((Ж^^)-9-метил-3 -окса-9-азабицик-
ло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Стадия 1. 1-(1-(Бромдифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1\Г-((Ж^^)-9-метил-3 -окса-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
К раствору N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (30 мг, 0,063 ммоль) в ДМФА (объем: 626 мкл) при 0°С добавляли гидрид натрия (7,51 мг, 0,188 ммоль) и бромил тетрабутиламмония (0,202 мг, 0,626 мкмоль). После перемешивания полученного раствора в течение 1 ч добавляли раствор дибромдифторметана (5,78 мкл, 0,063 ммоль) в 0,1 мл ДМФА. Реакционную смесь постепенно нагревали вплоть до КТ в течение 2 ч и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. -(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-№((Ж^^)-9-метил-3 -окса-9-азабицик-
ло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
Раствор -(бромдифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-№((Ж^^)-9-метил-3-окса-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (4 мг, 6,58 мкмоль) и TBAF (3,44 мг, 0,013 ммоль) в сульфолане (объем: 32,9 мкл) медленно нагревали до 170-180°С. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердой пленки.
МС (ESI, пол. ион) m/z: 416,30 (М+1).
Пример 7. N-(1R,5S,7S)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Стадия 1. трет-Бутил (Ж^^)-7-(1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксшидо)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат.
К раствору гидрохлорида 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0,090 ммоль) и HATU (37,7 мг, 0,099 ммоль) в ДМФА (объем: 450 мкл) добавляли №этил-№ изопропилпропан-2-амин (62,9 мкл, 0,360 ммоль). После перемешивания реакционного раствора при КТ
в течение 15 мин добавляли (Ж^^)-трет-бутил 7-амино-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат (24,00 мг, 0,099 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 1 ч. Путем ВЭЖХ очистки с последующей ISCO (0-20% МеОН в ДХМ) очисткой получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. N-((1R,5S,7S)-3-Окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
Раствор трет-Бутил (1R,5S,7S)-7-( 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3 -карбоксамидо)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата(18,1 мг, 0,039 ммоль) в ТФУ (объем: 194 мкл, соотношение: 1) и ДХМ (объем: 194 мкл, соотношение: 1) перемешивали при КТ в течение 1 ч. После удаления растворителя получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ESI, пол. ион) m/z: 366,25 (М+1).
Следующее соединение получали с помощью аналогичной процедуры:
N-((1R,5S,7S)-3 -окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1 -(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид. Пример 8. №((Ж^^)-9-Этил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
л -NHrP
НО CFS
СО b
Смесь N-((1R,5S,7S)-3-Окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(1Я-пиразол-4-ил)-1H-индол-3-кар-боксамида, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (12 мг, 0,025 ммоль), триэтиламин (5,13 мкл, 0,038 ммоль) и ацетальдегида (2,120 мкл, 0,038 ммоль) в DCE (объем: 250 мкл) перемешивали в течение 10 мин при КТ. После этого добавляли триацетоксигидроборат натрия (10,61 мг, 0,050 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 16 ч и закаливали с помощью нескольких капель воды. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ESI, пол. ион) m/z: 394,35 (М+1).
Пример 9. 3-(3-(((1R,5S,7S)-9-Метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)карбамоил)-1H-индол-1-ил)пиридин 1-оксид, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
^ HO^CFj N
Смесь N-((1R,5S,7S)-9-метил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-индол-3-карбоксамида (20 мг, 0,053 ммоль) и метахлорпероксибензойной кислоты (10,08 мг, 0,058 ммоль) в ДХМ (объем: 0,8 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Путем ВЭЖХ очистки получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
МС (ESI, пол. ион) m/z: 393,30 (М+1).
Биологические примеры. Биологический пример 1.
Ингибирование активности Са потока 5-НТ3 в анализе in vitro.
Антагонистическую 5-НТ3 активность соединений согласно изобретению определяли путем измерения способности соединений ингибировать активность кальциевого потока 3НТ3а рецептора, экспрес-сируемого в HEK-293Т клетках. HEK-293Т клетки трансфектировали с помощью конструкции, экспрес-сирующей 5-НТ3а, используя Xtreme Gene 9 (Roche) в планшетах с 150 мм обработанной тканевой культурой и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. После этого клетки разрушали и высевали при плотности 60K клеток/лунку в покрытые полилизином черные планшеты на 96 лунок с прозрачным дном (BD BioSciences) и инкубировали в течение ночи при 37°С. Ростовые среды удаляли и клетки загружали 200 мкл кальций-индикаторного красителя в HBSS, содержащей 20 мМ HEPES (Calcium 5 Assay kit, Molecu-1ar Devices) и инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Во время ингибирования клеток готовили планшеты с 10Х добавлением антагониста и агониста/антагониста. Для планшета с 10Х антагонистом: полулогарифмические серийные разведения (конечные концентрации с диапазоне от 10-7 до 10-10 с донной лункой отрицательного контроля без лиганда) готовили из тестируемых соединений в ДМСО при 1000Х концентрации и после этого разводили до 10Х в HBSS/20 мМ HEPES. Для дополнительного планшета: 5НТ разводили до 100Х в HBSS/20 мМ HEPES (конечная концентрация в анализе - 216 нМ) и 15 мкл добавляли в каждую лунку дополнительного планшета, 15 мкл 10Х соединения также добавляли в дополнительный планшет и в завершение 120 мкл HBSS/20 мМ HEPES (для суммарно 150 мкл). После этого клетки удаляли с инкубатора и уравновешивали до комнатной температуры в течение 10 мин, после этого в план
шеты 22,5 мкл 10Х тестируемых соединений добавляли в трех повторах и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин (Тропизетрон использовали в качестве положительного контроля в каждом анализе). Тестируемый планшет и дополнительный планшет загружали на FlexStation III (Molecular Devices) и, используя струйную технику, осуществляли добавления 22,5 мкл соединений (при t ~17 с) и измеряли флуоресценцию в течение 90 с, записывая каждые 2,2 с. Совокупность данных анализировали в виде максимального минус минимальное, используя Software Max Pro (Molecular Devices). Строили IC50 кривые, используя нелинейную регрессию в GraphPad Prism.
Приблизительное IC50 значение указанного номера соединений формулы (I) в этом анализе представлены в табл. 2.
Дополнительно, в прямом сравнительном исследовании, соединение 15 из табл. 1, пример 5, имеет IC50 3,48 нМ в этом анализе, в то время как соединение примера сравнение 7 выше имеет IC50 в этом анализе 89,1 нМ.
Биологический пример 2.
Анализ распознавания новых объектов грызунами (NOR) в фенциклидин-индуцированных когнитивных расстройствах модели шизофрении.
Задачей этого анализа являлось исследование способности соединений согласно изобретению улучшать субхроническое РСР-индуцированное ухудшение памяти распознавания, используя NOR задание у крыс, модель релевантности распознавания при шизофрении. В экспериментах использовали взрослых самцов крыс Sprague-Dawley (250-350 г; Harlan, USA). Животных аклиматизировали к условя-им в течение 7 дней до проведения экспериментов. Для эксперимента использовали семь групп по 14 животных на группу. Одной группе животных вводили наполнитель (0,9% физиологический раствор два раза в сутки) и оставшиеся шесть групп получали РСР (2,5 мг/кг, подкожно два раза в сутки) в течение 7 дней, с последующими 5 днями без лекарственного средства. В день тестирования животным предоставляли возможность акклиматизироваться в комнате для тестирования в течение 30 мин перед началом экспериментов. Эксперименты осуществляли в белых клетках из органического стекла, обустроенных в виде экспериментальной арены. Арену помещали в темную экспериментальную комнату, которую освещали галогеновой лампой, обеспечивая тусклое освещение арены.
Животных помещали на арену на 5 мин для свободного изучения тестируемой камеры при отсутствии объектов (привыкание). После этого животных возвращали в их домашние клетки сразу после завершения привыкания в течение периода 120 мин. Тестируемое соединение (0,1, 1, 10 мг/кг подкожно), или наполнитель (например, физиологический раствор) вводили за 120 мин до Т1 и галантамин (5 мг/кг, внутрибрюшинно) вводили за 30 мин до Т1. Животных возвращали на арену, которая содержала два идентичных объекта (пластмассовые шарики), помещенные в один участок арены (сбор информации, Т1) и предоставляли возможность изучения в течение периода 5 мин. Записывали время, потраченное на изучение двух объектов. Животных снова возвращали в домашнюю клетку на период 120 мин (ITI).
За ITI следовала фаза удерживания (Т2), где один из объектов, присутствующих в первом исследовании, заменяли на новый объект и животным предоставляли возможность исследовать дополнительно в течение периода 5 мин. Снова записывали время, потраченное на изучение двух объектов.
Для фазы удерживания анализировали различия между временем, потраченным на исследование знакомого объекта и нового объекта. Все сессии записывали и оценивали вслепую относительно времени
изучения объектов. Изучение определяли как касание объекта или приближение носа к объекту на расстояние меньше 2 см. Использовали минимальный изучаемый критерий таким образом, что включали только животных со временем изучения больше 5 с на объект.
Сравнения между всеми экспериментальными группами осуществляли с помощью однофакторного ANOVA с последующим тестом Бонферрони по полученным результатам для множественных сравнений.
Биологический пример 3.
Анализ связывания никотинового а7 рецептора.
Оценку связывания с никотиновым а7 рецептором осуществляли на Eurofins Pharma Services. Соединение 15 из табл. 1, пример 5, имело IC50 в этом анализе > 10 мкМ, тогда как соединение сравнения 7 выше имело IC50 в этом анализе 1,66 мкМ.
Примеры составов.
Ниже представлены характерные составы фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы (I).
Состав таблетки.
Следующие компоненты тщательно смешивали и спрессовывали в таблетки с одной насечкой.
Компонент Количество на таблетку
соединение согласно настоящему изобретению 0,5-150 мг
кукурузный крахмал 50 мг
натрий кроскармеллоза 25 мг
лактоза 120 мг
стеарат магния 5 мг
Состав капсулы.
Следующие компоненты тщательно смешивали и загружали в желатиновую капсулу с твердой обо-дочкой.
Компонент Количество на капсулу
соединение согласно настоящему изобретению 0.5-150 мг
высушенная распылением лактоза 148 мг
стеарат магния 2 мг
Состав для инъекции.
Соединение согласно изобретению (например, соединение 1) в 2% НРМС, 1% Tween 80 в деиони-зированной воде, рН 2,2 с MSA, в достаточном количестве (q.s.) до по меньшей мере 20 мг/мл.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение -метил-Ш-пиразол-4-ил)-^((Ж^^)-9-метил-3 -окса-9-
азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид или его фармацевтическая соль.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
3. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из рвоты, мигрени, злоупотребления психотропными веществами и зависимости от них, тревожности, депрессии, расстройств пищевого поведения, шизофрении; когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, пресенильными деменциями и болезнью Альцгеймера; боли, диспепсии, гастроэзофагеального рефлюксного заболевания, синдрома раздраженного кишечника, атеросклероза, тендомиопатии и фибромиалгии.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025986
025986
- 1 -
- 1 -
(19)
025986
025986
- 1 -
- 1 -
(19)
025986
025986
- 1 -
- 1 -
(19)
025986
025986
- 4 -
- 3 -
025986
025986
- 9 -
025986
025986
- 12 -
- 12 -
025986
025986
- 19 -
025986
025986
- 19 -
025986
025986
- 19 -
025986
025986
- 19 -
025986
025986
- 19 -
025986
025986
- 19 -
025986
025986
- 22 -
- 22 -
|
