EA 025960B1 20170228 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/025960 Полный текст описания [**] EA201590872 20121105 Регистрационный номер и дата заявки CZ2012/000112 Номер международной заявки (PCT) WO2014/067499 20140508 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21702 Номер бюллетеня [**] СТАБИЛИЗАЦИЯ СОЛЬВАТОВ ТИОТРОПИЯ Название документа [8] C07D451/10, [8] A61K 31/46, [8] A61P 11/06 Индексы МПК [SK] Церна Игор, [CZ] Гайицек Йосеф, [CZ] Даммер Ондрей, [FR] Кеббати Моктар, [FR] Билло Паскаль, [FR] Озек Патрик Сведения об авторах [CZ] ЗЕНТИВА, К.С. Сведения о патентообладателях [CZ] ЗЕНТИВА, К.С. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000025960b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Способ стабилизации микронизированных или измельченных сольватов тиотропия бромида, при котором указанные сольваты помещают в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя на период времени, достаточный для восстановления количества растворителя в сольвате, причем указанные сольваты выбирают из сольватов с метанолом, этанолом, 2-пропанолом, 1,2-пропандиолом, 1,3-пропандиолом, н-бутанолом, 1,4-бутандиолом и трет-бутанолом, где насыщенную атмосферу создают путем создания вакуума в диапазоне от 0,5 кПа (5 мбар) до 10 кПа (100 мбар), а период времени, достаточный для восстановления растворителя, составляет от 48 до 60 ч.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные сольваты имеют D 50 (медианный диаметр частиц) от 1 до 10 мкм.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные сольваты помещают в закрытый контейнер, в котором создают вакуум для достижения насыщенной атмосферы соответствующего растворителя.

4. Сольват тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого при измерении с помощью CuK α содержит основные пики при ( ±0,2° 2 θ) 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0.

5. Сольват тиотропия бромида по п.4, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого содержит другие характеристические пики при ( ±0,2° 2 θ) 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8.

6. Способ получения сольвата тиотропия бромида по п.4 или 5, отличающийся тем, что тиотропия бромид растворяют в 1,3-пропандиоле при температуре от 40°C до точки кипения, раствор охлаждают до температуры от 0 до 10°C и затем твердый сольват отфильтровывают.

7. Применение стабилизированных сольватов, полученных способом по п.1, для получения фармацевтической композиции.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Способ стабилизации микронизированных или измельченных сольватов тиотропия бромида, при котором указанные сольваты помещают в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя на период времени, достаточный для восстановления количества растворителя в сольвате, причем указанные сольваты выбирают из сольватов с метанолом, этанолом, 2-пропанолом, 1,2-пропандиолом, 1,3-пропандиолом, н-бутанолом, 1,4-бутандиолом и трет-бутанолом, где насыщенную атмосферу создают путем создания вакуума в диапазоне от 0,5 кПа (5 мбар) до 10 кПа (100 мбар), а период времени, достаточный для восстановления растворителя, составляет от 48 до 60 ч.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные сольваты имеют D 50 (медианный диаметр частиц) от 1 до 10 мкм.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные сольваты помещают в закрытый контейнер, в котором создают вакуум для достижения насыщенной атмосферы соответствующего растворителя.

4. Сольват тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого при измерении с помощью CuK α содержит основные пики при ( ±0,2° 2 θ) 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0.

5. Сольват тиотропия бромида по п.4, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого содержит другие характеристические пики при ( ±0,2° 2 θ) 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8.

6. Способ получения сольвата тиотропия бромида по п.4 или 5, отличающийся тем, что тиотропия бромид растворяют в 1,3-пропандиоле при температуре от 40°C до точки кипения, раствор охлаждают до температуры от 0 до 10°C и затем твердый сольват отфильтровывают.

7. Применение стабилизированных сольватов, полученных способом по п.1, для получения фармацевтической композиции.


Евразийское 025960 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201590872
(22) Дата подачи заявки
2012.11.05
(51) Int. Cl.
C07D 451/10 (2006.01) A61K31/46 (2006.01) A61P11/06 (2006.01)
(54) СТАБИЛИЗАЦИЯ СОЛЬВАТОВ ТИОТРОПИЯ
(43) 2015.10.30
(86) PCT/CZ2012/000112
(87) WO 2014/067499 2014.05.08
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЗЕНТИВА, К.С. (CZ)
(72) Изобретатель:
Церна Игор (SK), Гайицек Йосеф,
Даммер Ондрей (CZ), Кеббати
Моктар, Билло Паскаль, Озек Патрик
(FR)
(74) Представитель:
Харин А.В., Котов И.О., Буре Н.Н.
(RU)
(56) WO-A2-2010101538 WO-A2-2006117299 WO-A2-2006117300
(57) Способ стабилизации микронизированных или измельченных сольватов тиотропия бромида, в котором сольваты помещают в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя на период времени, достаточный для восстановления исходного количества растворителя в сольвате. Стабильный сольват тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом.
Область техники
Изобретение относится к способу стабилизации сольватов тиотропия бромида и к стабильным сольватам, полученным таким образом.
Предшествующий уровень техники
Тиотропия бромид является активным веществом, обладающим терапевтическим эффектом при лечении астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), и был впервые описан в основном патенте EP 418716.
Химическим названием тиотропия бромида является (1а,2р,4р,7Р)-7-[(гидроксиди-2-тиенил-ацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромид и он имеет следующую структуру:
Ме(c)Ме
Тиотропия бромид поставляется компанией Boehringer-lngelheim в устройстве для ингаляции под торговой маркой Spiriva. В фармацевтической композиции он присутствует в моногидратной форме, описанной в патенте EP1326862. Тиотропия бромид используется в очень маленькой дозировке, следовательно, активный ингредиент должен быть тонко измельчен, до или в процессе приготовления фармацевтической композиции.
Тиотропия бромид известен во многих полиморфных формах, таких как безводные формы, описанных в WO 2003000265, WO 2006117299 или WO 2005042527.
В литературе описаны также сольваты с различными растворителями. В примерах, приведенных в основном патенте, в ходе очистки были получены метанол/ацетоновые, или дихлорме-тан/ацетонитриловые сольваты. Многие сольваты были описаны в патентах WO 2006117299 и WO 2006117300. Также были получены сольваты с этанолом, метанолом, 1,4-диоксаном и 1,2-пропандиолом. Например, патент WO 2007075858 описывает н-пропаноловый сольват. Дихлорметановый сольват был описан в патенте WO 2011015883, н-бутандиоловый сольват и аллилового спирта сольваты были описаны в WO 2010101538.
Как следует из предшествующих документов, сольваты, в основном, используются для выделения и в качестве исходного материала для других форм для получения фармацевтической композиции.
Документы WO 2006117299 и WO 2006117300 предлагают использование сольватов во вдыхаемых порошках или аэрозолях, но в качестве примеров были приведены только безводные формы; не было приведено никаких данных о стабильности фармацевтических композиций с сольватами.
Фармацевтическая композиция, содержащая сольваты и лактозу, была описана в патенте WO 2010101538, но не было приведено никаких данных о стабильности такой фармацевтической композиции.
Как было упомянуто в документах WO 2006117299 и WO 2006117300, правильное производство ингаляционных композиций, пригодных для введения фармацевтически активного вещества в организм путем ингаляции, основано на различных параметрах, связанных с природой самого активного вещества. В фармацевтических композициях, которые применяются, таких как тиотропия бромид, в форме ингаляционных порошков или ингаляционных аэрозолей для получения фармацевтической композиции кристаллическое активное вещество используется в микронизированной (тонко измельченной) форме. Фармацевтическое качество фармацевтической композиции требует, чтобы активное вещество сохраняло одну и ту же кристаллическую модификацию в течение всего срока годности при хранении. Стабильность и свойства кристаллического активного вещества, в этом смысле, являются предметом строжайших требований.
Особенно желательно, чтобы активное вещество было получено в виде однородной и четко определенной кристаллической модификации. Также предпочтительно, чтобы активное вещество было получено в кристаллической форме, обладающей высокой степенью стабильности, даже в течение длительных периодов хранения.
Постоянно существует необходимость в стабильных формах тиотропия бромида, которые сохраняют стабильность в ходе микронизации и в течение всего срока годности при хранении полученной фармацевтической композиции.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу стабилизации сольватов тиотропия бромида. Микронизированные или измельченные сольваты тиотропия бромида помещают в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя на период времени, достаточный для восстановления раствори
теля. Таким образом, в стабилизации по изобретению используют такой период времени, который достаточен для восстановления исходного количества растворителя в сольвате.
Указанные сольваты тиотропия бромида представляют собой сольваты с низшими С1-С4 спиртами, например с метанолом, этанолом, 2-пропанолом, 1,2-пропандиолом, 1,3-пропандиолом, н-бутанолом, 1,4-бутандиолом или трет-бутанолом.
Микронизированные или измельченные сольваты имеют медианный диаметр частиц D50 от 1 до 10 мкм, измеренный с помощью оптической микроскопии или сканирующей электронной микроскопии (SEM - scanning electron microscopy), предпочтительно от 3 до 5 мкм. D50 означает, что 50% частиц в образце имеют размер ниже заданного значения. Размер частиц определяют с помощью оптического анализа нескольких фотографий, полученных с помощью оптической микроскопии (Nikon Eclipse E600, оснащенный видеокамерой и программным обеспечением Archimed) или SEM (Hitachi TM-1000, образцы покрыты золотом).
Лоток с соответствующим спиртом помещают рядом с микронизированным образцом в закрытый контейнер для достижения насыщенной атмосферы. Вакуум может быть создан в диапазоне от 0,5 кПа (5 мбар) до 10 кПа (100 мбар) в течение нескольких минут для ускорения процесса.
Соответствующий спирт представляет собой тот же спирт, который содержится в сольвате. Например, для сольвата этанола используют атмосферу этанола и для сольвата 1,3-пропандиола используют атмосферу 1,3-пропандиола.
Время, достаточное для восстановления растворителя, обычно составляет как минимум от 1 ч и до нескольких дней, предпочтительно от 48 до 60 ч.
Стабилизацию осуществляют предпочтительно при температуре от 10 до 60°C, предпочтительно при комнатной температуре. Под комнатной температурой понимают температуру от 20 до 25°C.
Количества растворителей определяют методом газовой хроматографии (ГХ). Используют колонку RTX200 или эквивалентную, температура впрыска составляет 130°C, объем впрыска 0,5 мкл со сбросом 1/20°, детекцию осуществляют с помощью FID (flame ionization detector - пламенно-ионизационный детектор), температура детектора составляет 280°C. Газ представляет собой гелий при скорости потока 1,7 мл/ч. Градиент температуры соответствует указанному в табл. 1.
Таблица 1
Сольваты до стабилизации измельчают в вихревой мельнице из нержавеющей стали или тефлона, достигают желаемого размера частиц 5 мкм при использовании, например, следующего набора параметров: приблизительная скорость подачи 66 г/ч, давление измельчения 400 кПа (4 бар), давление впрыска 500 кПа (5 бар).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому стабильному сольва-ту тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом.
Изобретение относится к кристаллическому сольвату тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого при измерении с помощью CuKa содержит основные пики при (±0,2° 26) 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0 и другие характеристические пики 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения сольвата с 1,3-пропандиолом. Сольват может быть получен из любой известной формы тиотропия бромида с помощью кристаллизации из 1,3-пропандиола.
Тиотропия бромид растворяют в чистом 1,3-пропандиоле или в смеси 1,3-пропандиола со способными смешиваться растворителями при температуре от 40°C до температуры кипения растворителя или в смеси растворителей, предпочтительно при температуре от 80 до 85°C. Раствор может быть сконцентрирован, например, в вакууме. Затем раствор охлаждают до температуры от 0 до 20°C. 1,3-Пропандиол-сольват отфильтровывают.
Для дальнейшей переработки в фармацевтическую композицию активные ингредиенты должны быть микронизированы. В исследованиях лекарственных кандидатов мы протестировали стабильность микронизированного АФИ (активного фармацевтического ингредиента) в режиме продолжительного тестирования стабильности (25°C/60% ОВ (относительной влажности) и режиме ускоренного тестирования (40°C/75% RH). Сольват этанола был стабильным в ходе микронизации, как показано в табл. 1. Однако оба способа определения стабильности показали низкую полиморфную стабильность; сольват стре
мился превратиться в моногидратную форму M или безводную форму B1. Повышение температуры вызывало увеличение скорости полиморфных изменений, как показано в табл. 2.
В исследовании лекарственных кандидатов также тестировали стабильность сольвата в смеси с лактозой, которая используется в ингаляционных порошках, например, Lactohale LH 200. Тестирование подтвердило тенденцию к полиморфным изменениям (табл. 5 и 6).
Авторами неожиданно обнаружено, что стабилизация микронизированных сольватов по изобретению решает проблему полиморфной нестабильности сольватов. Продолжительное и ускоренное тестирование стабильности микронизированных сольватов и их смесей с лактозой показали, что стабилизированные сольваты обладают превосходной полиморфной стабильностью и подходят для дальнейшей переработки во вдыхаемые фармацевтические композиции.
Контрольные эксперименты были выполнены для анализа стабильности сольватной формы тиотро-пия бромида (сольвата этанола) в ходе микронизации (или измельчения). Микронизация этой сольватной формы практически может быть выполнена в вихревой мельнице из нержавеющей стали. Желаемого размера 5 мкм достигали за счет низкоэнергетического измельчения. Полученный размер частиц (оцениваемый с помощью SEM-сканирующей электронной микроскопии) составлял менее 3 мкм для большинства частиц и составлял менее 6 мкм для практически всех частиц после микронизации (начиная с размеров частиц от 50 до 700 мкм в неизмельченном образце).
Было отмечено, что микронизация сольватной формы тиотропия (сольвата этанола) ведет к небольшому уменьшению содержания остаточного растворителя (табл. 2). В соответствии с порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД) только незначительные различия присутствуют при 20 и 28°.
Таблица 2
В табл. 2 показано, что после микронизации содержание этанола в микронизированных образцах уменьшалось (измерено с помощью ГХ). Уменьшение составило около 0,4% этанола. После стабилизации содержание этанола, измеренное этим же способом, вернулось обратно к исходному содержанию 4,5%. Такое же поведение наблюдали и для сольвата 1,3-пропандиола.
Полиморфную стабильность нестабилизированных и стабилизированных микронизированных измельченных сольватов (как сольватов этанола, так и сольватов 1,3-пропандиола) анализировали в условиях хранения (общий случай) в двух режимах, включая продолжительное (25°C/60% относительной влажности) и ускоренное (40°C/75% относительной влажности) режимы тестирования термической стабильности и чувствительности к влаге. Полиморфную стабильность контролировали с помощью ПРД. Результаты суммированы в табл. 2 и 3 и на фиг. 1 и 2 для каждого сольвата.
Таблица 3
Частичное фазовое превращение нестабилизированного микронизированного образца в смесь моно-гидратной формы и безводной формы четко прослеживается. Стабилизированный измельченный образец остается неизмененным.
Таблица 4
Частичное фазовое превращение нестабилизированного микронизированного образца в моногид-ратную форму четко прослеживается. Стабилизированный микронизированный образец остается неизмененным.
Оба микронизированных сольвата (а именно, сольваты этанола и 1,3-пропандиола), стабилизированные и нестабилизированные, также были подвергнуты испытанию на полиморфную стабильность в присутствии Lactohale LH 200 (в качестве наиболее вероятного потенциального эксципиента для ингаляционной фармацевтической композиции) в условиях продолжительного (25°C/60% ОВ) и ускоренного (40°C/75% ОВ) режимов хранения. В испытании оценивали термическую стабильность и чувствительность к влаге в присутствии моногидрата лактозы. Соотношение между тиотропия бромидом и Lactohale LH 200 составляло 1:1 (мас.%). Полиморфную стабильность контролировали с помощью ПРД. Эти результаты суммированы в табл. 4 и 5 для каждого сольвата.
Таблица 5
Частичное фазовое превращение нестабилизированного микронизированного образца в смесь моно-гидратной формы и безводной формы B2 наблюдалось в условиях ускоренного хранения. Стабилизированный микронизированный образец оставался неизменным в условиях, как продолжительного хранения, так и ускоренного хранения через 1 месяц.
Таблица 6
Нестабилизированные и стабилизированные микронизированные образцы сольвата 1,3-пропандиола тиотропия бромида оставались неизмененными в условиях как продолжительного, так и ускоренного хранения через 1 месяц.
Хорошо видно, что помещение сольватной формы тиотропия бромида в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя после микронизации, или измельчения, может повысить его устойчивость даже в присутствии моногидрата лактозы.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - порошковые рентгеновские дифрактограммы сольвата этанола и сравнение с моногидрат-ной формой и безводной формой B2. Фигура изображает сверху донизу дифрактограмму сольвата неста-билизированного микронизированного образца через 1 месяц хранения в условиях ускоренного хранения (40°C/75% ОВ), стабилизированного микронизированного образца через 1 месяц в условиях ускоренного хранения, и дифрактограммы для моногидратной и безводной формы B2 тиотропия бромида.
Фиг. 2 - порошковые рентгеновские дифрактограммы сольвата 1,3-пропандиола и его сравнение с моногидратной формой. Фигура показывает сверху донизу дифрактограммы сольвата 1,3-пропандиола нестабилизированного микронизированного образца через 1 месяц хранения в условиях ускоренного хранения (40°C/75% ОВ), стабилизированного микронизированного образца через 1 месяц хранения в условиях ускоренного хранения и дифрактограммы моногидратной формы тиотропия бромида.
Фиг. 3 - порошковая рентгеновская дифрактограмма сольвата 1,3-пропандиола.
Примеры
Порошковая рентгеновская дифрактограмма (ПРД).
Устройство и условия: Brucker D8 advance, отраженная волна, монокристаллический наполнитель. Измельчение.
Устройство и условия: вихревая мельница из нержавеющей стали, желаемого размера частиц 5 мкм достигают за счет использования, например, следующего набора параметров: приблизительная скорость подачи 66 г/ч, давление измельчения 400 кПа (4 бар), давление впрыска 500 кПа (5 бар).
Измерение размеров частиц с помощью оптического микроскопа или с помощью SEM:
Устройство и условия: сканирующий электронный микроскоп (SEM) Hitachi TM-1000, размер частиц, покрытых золотом, оценивали путем оптического анализа нескольких изображений, сделанных с помощью микроскопии (Nikon Eclipse E600, оснащенный видеокамерой и программным обеспечением Archimed) и SEM.
ТГА (термогравиметрический анализатор).
Устройство и условия: термогравиметрический анализатор ТА Instruments TGA Q500, начиная с 25°C нагревали со скоростью 10 К/мин до 280°C. Раман.
Устройство и условия: Kaiser Optical System RXN1, Phat-Sonde. Пример 1.
4,0 г неочищенного тиотропия бромида растворяли в безводном этаноле (200 мл) при кипячении с
обратным холодильником. Перемешанный раствор охлаждали до 15°C в течение 2 ч. Полученную сус-
пензию фильтровали и твердое вещество промывали безводным этанолом. Продукт сушили при 30°C
при пониженном давлении 10 кПа (100 мбар) в течение 24 ч. Получали 3,5 г сольватной формы тиотро-
пия бромида (выход 87%). (ПРД) сольватная форма; (ДСК - дифференциальная сканирующая калоримет-
рия) = 154,1°C, Тшк! = 159°C major endotherm = 228,8°C, ТШк2 = 230,8°C; (ТГА) 5,4%.
Пример 2.
4,0 г тиотропия бромида (сольват дихлорметан/ацетонитрила) растворяли в 96% этаноле (80 мл) при 95°C. Перемешанный раствор охлаждали до -10°C в течение 45 мин. Полученную суспензию перемешивали в течение еще 2 ч. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали минимальным количест
вом безводного этанола. Продукт сушили при 50°C при пониженном давлении 2,5 кПа (25 мбар) в течение 24 ч. Получали 3,4 г сольватной формы тиотропия бромида (выход 86%). (ПРД) сольватная форма. Пример 3.
В 1 л нагретой емкости растворяли 100 г тиотропия бромида при температуре от 80 до 85°C в 600 мл 1,3-пропандиола. Около 100 мл отгоняли под небольшим вакуумом; перегонки могут быть удалены с газом. Затем смесь охлаждали до 5°C для кристаллизации и фильтровали. Осадок промывали 100 мл 1,3-пропандиола 2 раза и сушили под вакуумом (около 4 кПа (40 мбар)) при 40°C.
Пример 4. Стабилизация сольвата этанола.
После вихревого помола выделенный продукт помещали в лоток в виде тонкого слоя. На дно эксикатора под перфорированную пластину помещали лоток, содержащий жидкий этанол, обычно 100 мл этанола. Образец 0,2 г в виде тонкого слоя помещали в эксикатор на перфорированную пластину. Эксикатор затем плотно закрывали и создавали вакуум (4 кПа (40 мбар)) в течение 10 мин. Продукт выдерживали для стабилизации в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем продукт помещали в герметическую бутылку.
Пример 5. Стабилизация сольвата 1,3-пропандиола.
После струйного помола, выделенный продукт помещали в лоток в виде тонкого слоя. На дно эксикатора под перфорированную пластину помещали лоток, содержащий жидкий 1,3-пропандиол, как правило, 100 мл 1,3-пропандиола. Образец 1 г в виде тонкого слоя помещали в эксикатор на перфорированную пластину. Эксикатор затем плотно закрывали и создавали вакуум (4 кПа (40 мбар)) в течение 10 мин. Продукт выдерживали для стабилизации в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем продукт помещали в герметическую бутылку.
Пример 6. Стабилизация сольвата 1,3-пропандиола.
После вихревого помола выделенный продукт помещали в лоток в виде тонкого слоя. На дно эксикатора под перфорированную пластину помещали лоток, содержащий жидкий 1,3-пропандиол, как правило, 100 мл 1,3-пропандиола. Образец 1 г в виде тонкого слоя помещали в эксикатор на перфорированную пластину. Эксикатор затем плотно закрывали и создавали вакуум (4 кПа (40 мбар)) в течение 10 мин. Продукт выдерживали для стабилизации в течение 60 ч при 40°C. Затем продукт помещали в герметическую бутылку.
Пример 7. Способы испытаний стабильности сольватов с или без лактозы.
Подготовка образцов сольвата тиотропия бромида для естественного и ускоренного режимов тестирования стабильности 50 мг сольватной формы тиотропия бромида (сольват этанола или 1,3-пропандиола) были перенесены в ПЭ (полиэтиленовый) фольговый пакет с затвором типа молния. Этот пакет вставляли в другой ПЭ фольговый пакет с затвором типа молния и, наконец, пакет упаковывали в пакет из алюминиевой фольги и запечатывали. Эти пакеты хранили при определенных условиях для естественного (25°C/60% ОВ) или ускоренного (40°C/75% ОВ) режимов тестирования стабильности.
Подготовка образцов сольвата тиотропия бромида для естественного и ускоренного режимов тестирования стабильности с лактозой 100 мг тиотропия бромида и 100 мг Lactohale LH 200 (измельченный фармацевтический моногидрат a-лактозы) переносили в ПЭ фольговый пакет с затвором типа молния и смешивали. Этот пакет вставляли в другой ПЭ фольговый пакет с затвором типа молния и, наконец, пакет упаковывали в пакет из алюминиевой фольги и запечатывали. Эти пакеты хранили при определенных условиях для естественного (25°C/60% ОВ) или ускоренного (40°C/75% ОВ) режимов тестирования стабильности.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ стабилизации микронизированных или измельченных сольватов тиотропия бромида, при котором указанные сольваты помещают в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя на период времени, достаточный для восстановления количества растворителя в сольвате, причем указанные сольваты выбирают из сольватов с метанолом, этанолом, 2-пропанолом, 1,2-пропандиолом, 1,3-пропандиолом, н-бутанолом, 1,4-бутандиолом и трет-бутанолом, где насыщенную атмосферу создают путем создания вакуума в диапазоне от 0,5 кПа (5 мбар) до 10 кПа (100 мбар), а период времени, достаточный для восстановления растворителя, составляет от 48 до 60 ч.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные сольваты имеют D50 (медианный диаметр частиц) от 1 до 10 мкм.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные сольваты помещают в закрытый контейнер, в котором создают вакуум для достижения насыщенной атмосферы соответствующего растворителя.
4. Сольват тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом, спектр порошковой рентгеновской дифракто-граммы которого при измерении с помощью CuKa содержит основные пики при (±0,2° 26) 11,0; 15,3;
18,0; 21,4; 25,0.
5. Сольват тиотропия бромида по п.4, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого
содержит другие характеристические пики при (±0,2° 26) 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8.
6. Способ получения сольвата тиотропия бромида по п.4 или 5, отличающийся тем, что тиотропия бромид растворяют в 1,3-пропандиоле при температуре от 40°C до точки кипения, раствор охлаждают до температуры от 0 до 10°C и затем твердый сольват отфильтровывают.
7. Применение стабилизированных сольватов, полученных способом по п.1, для получения фармацевтической композиции.
Импульсы
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Импульсы
025960
- 1 -
(19)
025960
- 1 -
(19)
025960
- 1 -
(19)
025960
- 1 -
(19)
025960
- 4 -
(19)