[RU]

1. Способ получения медетомидина, который включает следующие стадии (N) и (M1): а) стадия (N) включает в себя (N-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (N-кат) где катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H ₂ SO ₄ , HNO ₃ , Н ₃ РО ₄ , HClO ₄ , BCl ₃ , BBr ₃ , BF ₃ OEt ₂ , BF ₃ SMe ₂ , BF ₃ THF, MgCl ₂ , MgBr ₂ , MgI ₂ , AlCl ₃ , Al(O-C _1-4 алкил) ₃ , SnCl ₄ , TiCl ₄ , Ti(O-C _1-4 алкил) ₄ , ZrCl ₄ , Bi ₂ O ₃ , BiCl ₃ , ZnCl ₂ , PbCl ₂ , FeCl ₃ , ScCl ₃ , NiCl ₂ , Yb(OTf) ₃ , Yb(Cl) ₃ , GaCl ₃ , AlBr ₃ , Ce(OTf) ₃ , LiCl, Cu(BF ₄ ) ₂ , Cu(OTf) ₂ , NiBr ₂ (PPh ₃ ) ₂ , NiBr ₂ , NiCl ₂ , Pd(OAc) ₂ , PdCl ₂ , PtCl ₂ , InCl ₃ , кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой, и их смесей, с получением соединения формулы (XXI), и б) стадия (M1) включает в себя (M1-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию между соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), гидрата соединения формулы (XXI) и полуацеталя соединения формулы (XXI) где указанный полуацеталь соединения формулы (XXI) является продуктом реакции присоединения между альдегидом, как представлено в формуле (XXI), и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств); где реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметил изоцианида, трифторметансульфонилметил изоцианида, метансульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей; реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей; растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, C _1-6 алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.

2. Способ по п.1, причем реакция (M1-реак) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI) или гидратом соединения формулы (XXI) и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).

3. Способ по пп.1 или 2, причем реакция (M1-реак) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI) и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).

4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, причем реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из n-толуолсульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида и их смесей.

5. Способ по одному или нескольким пп.1-4, причем реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида и их смесей.

6. Способ по одному или нескольким пп.1-5, причем растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, воды, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, ацетамида и их смесей.

7. Способ по одному или нескольким пп.1-6, причем реакцию (М1-реак) осуществляют в присутствии соединения (M-соед), соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, DBU, DABCO, триэтиламина, трибутиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина, tBuOK, tBuONa, NaHCO ₃ , Na ₂ CO ₃ , (NH ₄ )HCO ₃ , (NH ₄ ) ₂ CO ₃ , KHCO ₃ , K ₂ CO ₃ , NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Са(ОН) ₂ , KF и их смесей.

8. Способ по п.7, причем соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, tBuOK, tBuONa, KOH, K ₂ CO ₃ , Na ₂ CO ₃ , KF и их смесей.

9. Способ по одному или нескольким пп.1-8, причем соединение формулы (XXI) сначала подвергают взаимодействию с реагентом (M-реаг) и затем добавляют реагент (M-A); или соединение формулы (XXI) сначала подвергают взаимодействию с реагентом (M-A) и добавляют затем реагент (M-реаг); или соединение формулы (XXI) одновременно вступает в реакцию с реагентом (M-реаг) и с реагентом (M-A).

10. Способ по одному или нескольким пп.1-9, причем катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H ₂ SO ₄ , H ₃ PO ₄ , BCl ₃ , BF ₃ OEt ₂ , MgCl ₂ , MgBr ₂ , AlCl ₃ , ZnCl ₂ , Cu(BF ₄ ) ₂ , алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью HCl, H ₂ SO ₄ или HNO ₃ , и их смесей.

11. Способ по одному или нескольким пп.1 или 10, причем реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств); растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей.

12. Способ по одному или нескольким пп.1-11, где соединение формулы (XXII) является продуктом реакции (O-реак) между соединением формулы (XXIII) и реагентом (O-реаг), выбранным из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO ₅ , Na ₂ O ₂ , водного Н ₂ О ₂ , H ₂ O ₂ , растворенного в уксусной кислоте, Н ₂ О ₂ , растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.

13. Способ по п.12, причем реагент (O-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н ₂ О ₂ , H ₂ O ₂ , растворенного в уксусной кислоте, Н ₂ О ₂ , растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.

14. Способ по п.12, причем соединение формулы (XXIII) является продуктом реакции (P-реак), в которой соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.

15. Способ по п.14, причем соединение формулы (XXIV) является продуктом реакции, включающей следующие три стадии: стадия (Q1) включает в себя реакцию (Q1-реак) между соединением формулы (XXV) где Q означает Br, Cl или I; и реагентом (Q1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию (Q2-реак) реакционного продукта из реакции (Q1-реак) с ацетоном; стадия (Q3) включает в себя реакцию (Q3-реак) реакционного продукта из реакции (Q2-реак) с реагентом (Q3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH ₄ Cl, HCl, HBr, HNO ₃ , H ₂ SO ₄ , H ₃ PO ₄ , уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.

16. Способ по одному или нескольким пп.1-11, где соединение формулы (XXII) является продуктом реакции, включающей следующие две стадии: стадия (O1) включает в себя реакцию (O1-реак) соединения формулы (XXIII) с водой и с соединением (O1-соед), выбранным из группы, состоящей из брома, N-бромсукцинимида, хлора, N-хлорсукцинимида, йода, N-йодсукцинимида, IBr, BrCl и их смесей; и стадия (O2) включает в себя реакцию (O2-реак) продукта реакции из реакции (O1-реак) с основанием (O2-основание), выбранным из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и их смеси.

17. Способ по п.16, причем соединение формулы (XXIII) является продуктом реакции (P-реак), в которой соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.

18. Способ по п.17, причем соединение формулы (XXIV) является продуктом реакции, включающей следующие три стадии: стадия (Q1) включает в себя реакцию (Q1-реак) между соединением формулы (XXV) где Q означает Br, Cl, или I; и реагентом (Q1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию (Q2-реак) реакционного продукта из реакции (Q1-реак) с ацетоном; стадия (Q3) включает в себя реакцию (Q3-реак) реакционного продукта из реакции (Q2-реак) с реагентом (Q3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH ₄ Cl, HCl, HBr, HNO ₃ , H ₂ SO ₄ , H ₃ PO ₄ , уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.

(57) Реферат / Формула:

1. Способ получения медетомидина, который включает следующие стадии (N) и (M1): а) стадия (N) включает в себя (N-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (N-кат) где катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H ₂ SO ₄ , HNO ₃ , Н ₃ РО ₄ , HClO ₄ , BCl ₃ , BBr ₃ , BF ₃ OEt ₂ , BF ₃ SMe ₂ , BF ₃ THF, MgCl ₂ , MgBr ₂ , MgI ₂ , AlCl ₃ , Al(O-C _1-4 алкил) ₃ , SnCl ₄ , TiCl ₄ , Ti(O-C _1-4 алкил) ₄ , ZrCl ₄ , Bi ₂ O ₃ , BiCl ₃ , ZnCl ₂ , PbCl ₂ , FeCl ₃ , ScCl ₃ , NiCl ₂ , Yb(OTf) ₃ , Yb(Cl) ₃ , GaCl ₃ , AlBr ₃ , Ce(OTf) ₃ , LiCl, Cu(BF ₄ ) ₂ , Cu(OTf) ₂ , NiBr ₂ (PPh ₃ ) ₂ , NiBr ₂ , NiCl ₂ , Pd(OAc) ₂ , PdCl ₂ , PtCl ₂ , InCl ₃ , кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой, и их смесей, с получением соединения формулы (XXI), и б) стадия (M1) включает в себя (M1-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию между соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), гидрата соединения формулы (XXI) и полуацеталя соединения формулы (XXI) где указанный полуацеталь соединения формулы (XXI) является продуктом реакции присоединения между альдегидом, как представлено в формуле (XXI), и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств); где реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметил изоцианида, трифторметансульфонилметил изоцианида, метансульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей; реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей; растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, C _1-6 алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.

2. Способ по п.1, причем реакция (M1-реак) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI) или гидратом соединения формулы (XXI) и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).

3. Способ по пп.1 или 2, причем реакция (M1-реак) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI) и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).

4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, причем реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из n-толуолсульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида и их смесей.

5. Способ по одному или нескольким пп.1-4, причем реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида и их смесей.

6. Способ по одному или нескольким пп.1-5, причем растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, воды, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, ацетамида и их смесей.

7. Способ по одному или нескольким пп.1-6, причем реакцию (М1-реак) осуществляют в присутствии соединения (M-соед), соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, DBU, DABCO, триэтиламина, трибутиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина, tBuOK, tBuONa, NaHCO ₃ , Na ₂ CO ₃ , (NH ₄ )HCO ₃ , (NH ₄ ) ₂ CO ₃ , KHCO ₃ , K ₂ CO ₃ , NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Са(ОН) ₂ , KF и их смесей.

8. Способ по п.7, причем соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, tBuOK, tBuONa, KOH, K ₂ CO ₃ , Na ₂ CO ₃ , KF и их смесей.

9. Способ по одному или нескольким пп.1-8, причем соединение формулы (XXI) сначала подвергают взаимодействию с реагентом (M-реаг) и затем добавляют реагент (M-A); или соединение формулы (XXI) сначала подвергают взаимодействию с реагентом (M-A) и добавляют затем реагент (M-реаг); или соединение формулы (XXI) одновременно вступает в реакцию с реагентом (M-реаг) и с реагентом (M-A).

10. Способ по одному или нескольким пп.1-9, причем катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H ₂ SO ₄ , H ₃ PO ₄ , BCl ₃ , BF ₃ OEt ₂ , MgCl ₂ , MgBr ₂ , AlCl ₃ , ZnCl ₂ , Cu(BF ₄ ) ₂ , алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью HCl, H ₂ SO ₄ или HNO ₃ , и их смесей.

11. Способ по одному или нескольким пп.1 или 10, причем реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств); растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей.

12. Способ по одному или нескольким пп.1-11, где соединение формулы (XXII) является продуктом реакции (O-реак) между соединением формулы (XXIII) и реагентом (O-реаг), выбранным из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO ₅ , Na ₂ O ₂ , водного Н ₂ О ₂ , H ₂ O ₂ , растворенного в уксусной кислоте, Н ₂ О ₂ , растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.

13. Способ по п.12, причем реагент (O-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н ₂ О ₂ , H ₂ O ₂ , растворенного в уксусной кислоте, Н ₂ О ₂ , растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.

14. Способ по п.12, причем соединение формулы (XXIII) является продуктом реакции (P-реак), в которой соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.

15. Способ по п.14, причем соединение формулы (XXIV) является продуктом реакции, включающей следующие три стадии: стадия (Q1) включает в себя реакцию (Q1-реак) между соединением формулы (XXV) где Q означает Br, Cl или I; и реагентом (Q1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию (Q2-реак) реакционного продукта из реакции (Q1-реак) с ацетоном; стадия (Q3) включает в себя реакцию (Q3-реак) реакционного продукта из реакции (Q2-реак) с реагентом (Q3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH ₄ Cl, HCl, HBr, HNO ₃ , H ₂ SO ₄ , H ₃ PO ₄ , уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.

16. Способ по одному или нескольким пп.1-11, где соединение формулы (XXII) является продуктом реакции, включающей следующие две стадии: стадия (O1) включает в себя реакцию (O1-реак) соединения формулы (XXIII) с водой и с соединением (O1-соед), выбранным из группы, состоящей из брома, N-бромсукцинимида, хлора, N-хлорсукцинимида, йода, N-йодсукцинимида, IBr, BrCl и их смесей; и стадия (O2) включает в себя реакцию (O2-реак) продукта реакции из реакции (O1-реак) с основанием (O2-основание), выбранным из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и их смеси.

17. Способ по п.16, причем соединение формулы (XXIII) является продуктом реакции (P-реак), в которой соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.

18. Способ по п.17, причем соединение формулы (XXIV) является продуктом реакции, включающей следующие три стадии: стадия (Q1) включает в себя реакцию (Q1-реак) между соединением формулы (XXV) где Q означает Br, Cl, или I; и реагентом (Q1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию (Q2-реак) реакционного продукта из реакции (Q1-реак) с ацетоном; стадия (Q3) включает в себя реакцию (Q3-реак) реакционного продукта из реакции (Q2-реак) с реагентом (Q3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH ₄ Cl, HCl, HBr, HNO ₃ , H ₂ SO ₄ , H ₃ PO ₄ , уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
025950 (13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.02.28
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 233/58 (2006.01) C07D 303/04 (2006.01) C07C15/44 (2006.01)
C07C 33/20 (2006.01) C07C 47/228 (2006.01) C07C 45/58 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕДЕТОМИДИНА
(31) 12167134.1; 61/644,284; PCT/EP2012/070870; 12192612.5
(32) 2012.05.08; 2012.05.08; 2012.10.22; 2012.11.14
(33) EP; US; EP; EP
(43) 2015.01.30
(86) WO 2013/011155 2013.01.24
(87) PCT/EP2012/072796
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЛОНЦА ЛТД. (CH)
(72) Изобретатель:
Сарагоса Дёрвальд Флоренсио, Кулеша Анна, Эльцнер Штефан (CH), Буйок Роберт, Вробель Збигнев, Войцеховски Кшиштов (PL) (74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) CORDI A. A. ET AL.: "EFFICIENT SYNTHESIS OF (S)-4(5)-Al-(2,3-DIMETHYLPHENYL)ETHYLUIMID AZOLE TARTRATE, THE POTENT ALPHA2 ADRENOCEPTOR AGONIST DEXMEDETOMIDINE", SYNTHETIC COMMUNICATIONS: AN INTERNATIONAL JOURNAL FOR RAPID COMMUNICATION OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, TAYLOR & RANCIS INC, PHILADELPHIA, PA; US, vol. 26, no. 8, 1996, pages 1585-1593, XP009014489, ISSN: 0039-7911, DOI: 10.1080/00397919608003527 cited in the application the whole document
WO-A1-2009089132
GB-A-2101114
EP-A1-0058047
GB-A-2453982
(57) В изобретении раскрыт способ получения медетомидина, который включает следующие стадии (N) и (M1): а) стадия (N) включает в себя (N-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (N-кат)
СН3 СН3
(XXII)
где катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HCIO4, BCI3, ВВГ3, BF3OEt2, BF3SMeb BF3THF, MgCh, MgBrb Mgb, AICI3, Al(O-C1-4алкил)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4алкил)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCh, PtCl2, InCl3, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой и их смесей, с получением соединения формулы (XXI), и б) стадия (M1) включает в себя ^Ьреак) реакцию, которая представляет собой реакцию между соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), гидрата соединения формулы (XXI) и полуацеталя соединения формулы (XXI)
^сн3
(XXI)
где указанный полуацеталь соединения формулы (XXI) является продуктом реакции присоединения между альдегидом, как представлено в формуле (XXI), и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств); где реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметил изоцианида, трифторметансульфонилметил изоцианида, метансульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей; реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей; растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из ^^диметилформамида, C1-6 алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, ^^диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.
В изобретении раскрыт способ получения медетомидина исходя из 1-бром 2,3-диметилбензола и ацетона.
Медетомидин представляет собой соединение формулы (XX) и является а-2-адренергическим аго-нистом, который в настоящее время применяют в ветеринарии в качестве седативного и анальгезирую-щего средства, и расценивается как обезболивающее средство.
Медетомидин представляет собой 4-алкилимидазол. 4-Алкилимидазолы без дополнительных заместителей в азотной части, как правило, представляют собой смеси двух таутомеров. К примеру, в случае медетомидина, две таутомерные формы, представленные соединением формулы (XX) и соединением формулы (ХХ-Т),
сн3 сн3
обычно будут взаимопревращаться, если медетомидин растворяется или находится в некристаллическом состоянии. Если преобладает одна из таутомерных форм или если они присутствуют в равных количествах, то это зависит от различных факторов, таких как pH, растворитель или температура.
В тексте формулу (XX) применяют для медетомидина, и она включает обе таутомерные формы, а также их смесь.
В US 2010/0048915 A описан способ получения медетомидина реакцией галогенированных имида-золов с 2,3-диметилбензальдегидом с применением реагентов Гриньяра.
В Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593, раскрыто получение медетомидина реакцией 4-имидазолкарбоксальдегида с бромидом 2,3-диметилфенилмагния.
В WO 00/42851 A описано применение медетомидина для ингибирования обрастания морскими организмами на поверхностях.
В известных способах получения медетомидина часто применяют защитные группы, например, остатки трифенилметила (тритила), что влечет за собой высокий расход веществ и требуются стадии защиты/снятия защитных группы. Поэтому эти синтезы являются длительными и дорогостоящими. К тому же, применяют довольно дорогостоящие и нелегко доступные исходные вещества.
Следовательно, существовала потребность в способе синтеза, в котором не требуются защитные группы, который инициируется при помощи менее дорогих субстратов, причем избегают больших количеств отходов и обеспечивают высокие выходы.
В нижеследующем тексте, галоген означает F, Cl, Br или I, предпочтительно Cl, Br или I;
"алкил" означает линейный или разветвленный алкил; если не указано иное. Примеры "алкила" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, и т.п.;
"циклический алкил" или "циклоалкил" включают циклоалифатические, бициклоалифатические и трициклоалифатические остатки;
"алкан" означает линейный или разветвленный алкан;
"алканол" означает гидроксиалкан, с алканом, имеющим определенное выше значение, следовательно, с его предпочтительными вариантами осуществления; Ас - ацетил; tBu - третичный бутил; DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; DIPEA - ^этил-^^диизопропиламин; DMA - ]Ч,]М-диметилацетамид; DMF - ]Ч,]Ч-диметилформамид;
EDTA-Na2 - двунатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота; Гексаны - смесь изомерных гексанов; NMP - №метил-2-пирролидон;
Otf - трифторметасульфонат, также известен как трифлат;
MPS - KHSO5, также известен как пероксомоносульфат калия или моноперсульфат калия, и имеющийся в продаже как тройная соль с формулой 2KHSO5KHSO4K2SO4 под торговыми названиями Caroat(r) и Охопе(r), вследствие этого KHSO5 часто применяют в форме этой тройной соли;
сален - лиганд, полученный от конденсации салицилальдегида или производного замещенного са-лицилальдегида с этилендиамином или с замещенным этилендиамином;
сульфаминовая кислота - HO-SO2-NH2; TEMPO - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил; ТГФ - тетрагидрофуран;
ксилол - 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол или их смесь; если не указано
иное.
Объектом изобретения является способ получения медетомидина, который включает следующие стадии (N) и (M1);
a) стадия (N) включает в себя (N-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (N-кат),
(XXII)
где катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4алкил)3, SnCl4, TiCl4,Ti(O-C1-4алкил)4, ZrCl, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiB:r2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой и их смесей, с получением соединения формулы (XXI), и
б) стадия (M1) включает в себя (M1-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию между соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), гидрата соединения формулы (XXI) и полуацеталя соединения формулы (XXI),
где указанный полуацеталь соединения формулы (XXI) является продуктом реакции присоединения между альдегидом, как представлено в формуле (XXI) и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутаиола и изопропанола, и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств);
где реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из n-тэлуолсульфонилметил изоцианида, три-фторметансульфонилметил изоцианида, метансульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изо-цианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей;
реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсуль-фонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;
растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из ^^диметилформамида, C1-6 алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.
Предпочтительно, реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из n-толуолсульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида и их смесей;
более предпочтительно, реагент (M-реаг) представляет собой n-толуолсульфонилметил изоцианид.
Предпочтительно, реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, n-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида и их смесей;
более предпочтительно, реагент(M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, n-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, формамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина и их смесей;
еще более предпочтительно, реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, n-толуолсульфонамида, формамида и их смесей;
в особенности, реагент(M-A) представляет собой аммиак или формамид.
Предпочтительно, растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из ^^диметил-формамида, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, воды, фор-мамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрил, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, ацетамида и их смесей;
более предпочтительно, растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из N,N-иметилформамида, метанола, этанола, этилкарбамата, формамида, ацетамида и их смеси.
Предпочтительно, реакция ^Ьреак) осуществляют в присутствии соединения (M-соед), соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, DBU, DABCO, триэтиламина, трибутиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)2, KF и их смесей;
предпочтительно, соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, tBuOK, tBuONa, KOH,K2CO3,Na2CO3, KF и их смесей;
более предпочтительно, соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, NaCN, KCN, пиперидина, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Ka2CO3, KF и их смесей;
еще более предпочтительно, соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, NaCN,K2CO3,tBuOK, tBuONa, Na2CO3 и их смесей;
в особенности, соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, NaCN, tBuOK, tBuONa, Na2CO3 и их смесей;
более конкретно, соединение (M-соед) представляет собой NaCN или аммиак.
Реагент (M-A) можно применять как таковой или в виде раствора в растворителе (M-A). Растворитель (M-A) является одинаковым или отличается от растворителя (M-раств), предпочтительно одинаковым, и содержит ту же самую группу растворителей в качестве растворителя (M-раств), также в отношении всех предпочтительных вариантов осуществления растворителя (M-раств).
Если реагент (M-A) представляет собой аммиак, то тогда реагент (M-A) предпочтительно применяют в виде раствора, предпочтительно в виде раствора в метаноле.
В случае этилкарбамата, формамида и ацетамида реагент (M-A) может быть одинаковым с растворителем (M-раств) и может применяться в качестве растворителя (M-раств).
Предпочтительно, реакционная температура реакции ^Ьреак) составляет от -10 до 250°C, более предпочтительно от 0 до 200°C, еще более предпочтительно от 10 до 180°C.
Реакция ^Ьреак) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой;
предпочтительно реакцию ^Ьреак) осуществляют в закрытой системе.
В закрытой системе давление главным образом зависит от точки кипения растворителя (M-раств), от количества применяемого аммиака, и от реакционной температуры реакции ^^реа^);
предпочтительно реакцию ^Ьреак) осуществляют под давлением от атмосферного давления до 20 бар, более предпочтительно от атмосферного давления до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Предпочтительно реакционное время реакции ^^реа^) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 ч. до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 ч до 24 ч.
Реакция ^Ьреак) может быть проведена при постоянной температуре, или температура может быть изменена в ходе прогресса реакций. К примеру, реакция может протекать в течение некоторого периода времени при одной температуре, и затем в течение заданного периода времени при другой температуре, отличающейся от первой температуры. Альтернативно в ходе реакции температура может постоянно изменяться.
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль эквивалентов реагента (M-реаг), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Если применяют один или несколько реагентов (M-A), отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, то общее количество веществ, отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, применяемых в качестве реагента (M-A) предпочтительно составляет от 1.0 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль эквивалентов, моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Если в качестве реагента (M-A) применяют аммиак, формамид, этилкарбамат или их смеси, то предпочтительно применяют от 1.0 до 100 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 50 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 30 моль эквивалентов аммиака, формамида, этилкар-бамата или их смесей, моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Если в качестве реагента (M-A) применяют одно или несколько веществ, выбранных из группы аммиака, формамида и этилкарбамата, и одно или несколько веществ, отличающихся от аммиака, форма-мида и этилкарбамата, то заданные количества для аммиака, формамида и этилкарбамата, и заданные количества для одного или нескольких веществ, отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, составляют в сумме общее количество реагента (M-A); общее количество реагента (M-A) предпочтительно составляет от 1.0 до 100 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 50 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 30 моль эквивалентов, моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно применяют от 1 до 15 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1 до 10 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1 до 5 моль эквивалентов соединения (M-соед), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно количество растворителя (M-раств) находится в от 0.5 до 20 кратном диапазоне,
более предпочтительно от 1 до 10 кратном диапазоне, еще более предпочтительно в от 2 до 5 кратном диапазоне, от массы соединения формулы (XXI).
Предпочтительно реакцию ^Ьреак) осуществляют в инертной атмосфере.
Если в качестве реагента (M-A) применяют тритиламин, то продукт реакции ^^реа^) может представлять собой N-тритил медетомидин и остаток тритила должен быть удален.
Предпочтительно в этом случае, способ получения медетомидина содержит дополнительную стадию (M2); стадию (M2) осуществляют после стадии (M1); стадия (M2) включает в себя реакцию (M2-реак);
реакция ^2-реак) представляет собой обработку продукт реакции (М1-реак) кислотой (M-кислота детрит). Кислоту (M-кислота детрит) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты, HCl или их смесей.
Кислота (M-кислота детрит) может быть применена в качестве водного раствора.
Можно применять любую последовательность реакции реагента (M-реаг) и реагента (M-A) с соединением формулы (XXI) в реакции ^Ьреак):
соединение формулы (XXI)может первым вступать в реакцию с реагентом (M-реаг) и затем добавляют реагент (M-A); или
соединение формулы (XXI)может первым вступать в реакцию с реагентом (M-A) и затем добавляют реагент (M-реаг); или
соединение формулы (XXI)может одновременно вступать в реакцию с реагентом (M-реаг) и с реагентом (M-A), этот вариант осуществления предпочтительно пригоден в том случае, когда реагент (M-A) и растворитель (M-раств) являются одинаковыми и представляют собой формамид, этилкарбамат или ацетамид; предпочтительно формамид.
Предпочтительно, соединение формулы (XXI) вступает в реакцию с реагентом (M-реаг) и затем добавляют реагент (M-A); или
соединение формулы (XXI) одновременно вступает в реакцию с реагентом (M-реаг) и с реагентом
(M-A).
Вследствие этого стадию (M1) можно осуществлять в трех альтернативных вариантах, три альтернативных варианта представляют собой (M1-A1), альтернативный вариант (M1-A2) и альтернативный вариант (M1-A3).
Альтернативный вариант (М1^1) включает две стадии, стадию (M1-A1-1) и стадию (M1^ 1-2); стадия (M1-A1-1) включает в себя реакцию (M1-A1-1);
реакция (M1-A1-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (M-реаг) в присутствии соединения (M-соед) и в растворителе (M-раств); стадия ^1^1-2) включает в себя реакцию (M1-A1-2).
реакция (M1-A1-2) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (М1-А1-1) с реагентом (M-A) в присутствии соединения (M-соед) и в растворителе (M-раств).
Предпочтительно реакционная температура реакции (M1-A1-1) составляет от -10 до 250°C, более предпочтительно от 0 до 200°C, еще более предпочтительно от 10 до 180°C.
Предпочтительно реакционная температура реакции (M1^1-2) составляет от 20 до 250°C, более предпочтительно от 50 до 200°C, еще более предпочтительно от 80 до 180°C.
Предпочтительно от 0.01 до 1 моль эквивалентов, более предпочтительно от 0.1 до 0.5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 0.2 до 0.3 моль эквивалентов соединения (M-соед) применяют в реакции (M1-A1-1), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно от 1 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1 до 3 моль эквивалентов соединения (M-соед) применяют в реакции (M1-A1-2), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Альтернативный вариант (M1-A2) включает две стадии, стадию (M1-A2-1) и стадию (M1-A2-2);
стадия (M1-A2-1) включает в себя реакцию (M1-A2-1);
реакция (M1-A2-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (M-A) в растворителе (M-раств);
стадия (M1-A2-2) включает в себя реакцию (M1-A2-2).
реакция (M1-A2-2) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (M1-A2-1) с реагентом (M-реаг) в присутствии соединения (M-соед) и в растворителе (M-раств).
Предпочтительно реакционная температура реакции (M1-A2-1) составляет от 0 до 250°C, более предпочтительно от 10 до 200°C, еще более предпочтительно от 20 до 180°C.
Предпочтительно реакционная температура реакции (M1-A2-2) составляет от -10 до 250°C, более предпочтительно от 0 до 200°C, еще более предпочтительно от 20 до 180°C.
В случае реагента (M-A) не являющегося аммиаком и гритиламином, реакция (M1-A2-1) может быть осуществлена в присутствии кислоты (M1-A2-1); кислоту (M1-A2-1) выбирают из группы, состоящей из n-толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты и бензолсульфоновой кислоты;
предпочтительно от 0.01 до 1 моль эквивалентов, более предпочтительно от 0 05 до 0.5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 0.1 до 0.3 моль эквивалентов кислоты (M1-A2-1) применяют в
реакции (M1-A2-1), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно от 1 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1 до 3 моль эквивалентов соединения (M-соед) применяют в реакции (M1-A2-2), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
Альтернативный вариант (M1-A3) включает стадию (M1-A3-1) стадия (M1-A3-1) включает в себя реакцию (M1-A3-1); реакция (M1-A3-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (M-реаг) и с реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).
Предпочтительно реакционная температура реакции (M1-A3-1) составляет от 0 до 250°C, более предпочтительно от 20 до 200°C, еще более предпочтительно от 50 до 180°C.
Реакция (M1-A3-1) может быть осуществлена в присутствии соединения (M-соед); предпочтительно от 1 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1 до 3 моль эквивалентов соединения (M-соед) применяют в реакции (M1-A3-1), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXI).
В случае всех этих трех альтернативных вариантов, реагент (M-реаг), реагент (M-A), соединение (M-соед) и растворитель (M-раств) являются такими, как определены в этом документе, следовательно, со всеми их предпочтительными вариантами осуществления.
Когда реакция ^^реак) завершена, то медетомидин может быть выделен стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно летучие компоненты реакционной смеси удаляют выпариванием под сниженным давлением.
Предпочтительно реакционную смесь, полученную из реакции ^^реа^) или реакционную смесь, полученную из реакции (M2-реак) можно экстрагировать с растворителем (M-экстракт), растворитель (M-экстракт) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, C1-8 алкилового эфира уксусной кислоты и их комбинаций;
C1-8 алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой C1-4 алкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно, выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропил-ацетата и бутилацетата;
предпочтительно растворитель (M-экстракт) выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлор-метана, этилацетата, изопропилацетата и их смесей.
Экстракция может сопровождаться фильтрацией и концентрированием экстракта.
Предпочтительно после экстракции с растворителем (M-экстракт), экстракт, полученный из экстракции с растворителем (M-экстракт) может быть экстрагирован посредством водного раствора кислоты (M-кислота). Кислоту (M-кислота) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из щавелевой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, виннокаменной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 и их смесей.
Экстракт, полученный из экстракции с водным раствором кислоты (M-кислота), можно промыть растворителем (M-промывка).
Предпочтительно растворитель (M-промывка) выбирают из группы, состоящей из толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, C1-8 алкилового эфира уксусной кислоты и их смесей; C1-8 алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой C1-4 алкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно, выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацета-та и бутилацетата.
Продукт может быть выделен концентрированием экстракта, который был промыт растворителем (M-промывка).
В другом предпочтительном варианте осуществления реакционная смесь, полученная из реакции ^Ьреак) или реакционная смесь, полученная из реакции (M2-реак), без указанной выше экстракции с растворителем (M-экстракт), может быть подкислена посредством смешивания с водным раствором кислоты (M-кислота). Полученная таким образом смесь может быть промыта растворителем (M-промывка), и продукт может быть выделен концентрированием.
Если должен быть выделен депротонированный медетомидин, то суспензию или раствор соли ме-детомидина, предпочтительно водную суспензию или раствор соли медетомидина, можно подщелачивать добавлением основания (M-подщелачивание) или водного раствора основания (M-подщелачивание);
предпочтительно основание (M-подщелачивание) выбирают из группы, состоящей из NaHCO3, Na2CO3, NaOH и их смесей.
Предпочтительно основание (M-подщелачивание) добавляют в таком количестве, что pH полученной смеси составляет от 7 до 12, более предпочтительно от 8 до 10, еще более предпочтительно от 8 до 9.
После добавления основания (M-подщелачивание), водную фазу можно экстрагировать с растворителем (M-экстракт), с последующим выделением продукта концентрированием экстракта.
Предпочтительно любое промывание любой органической фазы после реакции ^Ьреак) или после реакции ^2-реак) может быть осуществлено водой, основанием (M-подщелачивание), водным раствором основания (M-подщелачивание) или рассолом.
Предпочтительно любую экстракция любой водной фазы после реакции ^Ьреак) или после реакции ^2-реак) осуществляют с растворителем (M-экстракт).
Предпочтительно реакционную смесь после реакции ^^реа^) или после реакции (M2-реак) сначала концентрируют под сниженным давлением, затем разбавляют с водой и подкисляют кислотой (M-кислота), как описано выше, промывают растворителем (M-промывка), предпочтительно растворитель (M-промывка) представляет собой толуол, подщелоченный основанием (M-подщелачивание), предпочтительно основание (M-подщелачивание) представляет собой водный раствор NaHCO3, и затем экстрагируют с растворителем (M-экстракт), предпочтительно растворитель (M-экстракт) выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлорметана, изопропилацетата и этилацетата; с последующим выделением продукта концентрированием экстракта.
В другом предпочтительном варианте осуществления медетомидин очищают после реакции (M1-реак) или после реакции (M2-реак) посредством хроматографии.
Любую органическую фазу можно высушить предпочтительно над MgSO4 или Na2SO4.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют дистилляцией, предпочтительно под сниженным давлением.
Медетомидин может быть очищен предпочтительно кристаллизацией или дистилляцией под сниженным давлением, более предпочтительно кристаллизацией из смеси циклогексана и толуола, еще более предпочтительно из циклогексан:толуол 99:1 об/об.
Медетомидин также может быть превращен в соль смешиванием с кислотой (M-кислотная соль), кислоту (M-кислотная соль) предпочтительно применяют в виде водного раствора, кислоту (M-кислотную соль) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, щавелевой кислоты, HCl и H2SO4;
затем он может быть выделен фильтрацией и очищен рекристаллизацией в растворителе (M-крист), растворитель (M-крист) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, этанола, метанола, изопропанола, ацетонитрила, гексана, циклогексана, гептана, толуола, этилацетата и их смесей; рекристаллизацию можно повторить, применяя другой растворитель (M-крист).
Предпочтительно кислотное неорганическое твердое вещество представляет собой алюмосиликаты.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфорированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащей более чем 5 % дивинилбензола, предпочтительно являющейся макросетчатой, и перфторированных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп.
Предпочтительно неорганическую кислоту, которой был обработан углерод, выбирают из группы, состоящей из HCl, H2SO4 и HNO3.
Предпочтительно катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, Н3РО4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью HCl, H2SO4 или HNO3 и их смесей;
более предпочтительно катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, метансульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, HCl, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол и их смесей.
Предпочтительно реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств);
растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, аце-тонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей;
предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, пиклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей;
более предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, толуола, этилацетата и их смесей;
еще более предпочтительно из ацетонитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметана, толуола, этилаце-тата и их смесей.
Катализатор (N-кат) можно применять в чистом виде или в виде гидрата.
Катализатор (N-кат) можно применять в виде раствора в растворителе (N-раств).
Предпочтительно, молярное соотношение между катализатором (N-кат) и соединением формулы (XXII) составляет от 1:1000 до 10:1, более предпочтительно от 1:100 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:20 до 1:1, в особенности от 1:10 до 1:2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (N-реак) составляет от -20 до 200°C, более предпочтительно от 0 до 150°C, еще более предпочтительно от 10 до 100°C.
Реакция (N-реак) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе, давление главным образом зависит от точки кипения растворителя (N-раств) и от реакционной температуры реакции (N-реак).
Предпочтительно, реакцию (N-реак) осуществляют под давлением от 0.01 бар до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (N-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (N-реак) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 ч. до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 ч до 24 ч.
Альтернативно реакция (N-реак) может быть осуществлена как непрерывная газофазная реакция путем прохождения выпаренного соединения формулы (XXII) через катализатор (N-кат). Эта газофазная реакция может быть осуществлена в присутствии инертного газа, инертный газ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из азота, благородного газа и диоксида углерода.
После реакции (N-реак), соединение формулы (XXI) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Соединение формулы (XXI) может быть получено в стадии (N)B качестве альдегида, как изображено в формуле (XXI), но также в форме его гидрата или полуацеталя. Полуацеталь соединения формулы (XXI), который может быть получен как продукт из стадии (N), может быть продуктом реакции присоединения между альдегидом, как изображено в формуле (XXI) и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола.
Также этот гидрат и этот полуацеталь можно непосредственно применять в стадии (M1).
Если соединение формулы (XXI) получают из реакции (N-реак) в форме его гидрата или полуацета-ля, гидрат или полуацеталь могут быть превращены в альдегид с помощью стандартных реакций, известных специалисту в данной области техники.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) получают по реакции (O-реак) между соединением формулы (XXIII)
и реагентом (O-реаг), выбранным из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперук-сусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диме-тилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO5, Na2O2, водного Н2О2, H2O2 растворенного в уксусной кислоте, Н2О2 растворенного в трифторуксусиой кислоте, и их смесей.
Предпочтительно, реагент (O-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н2О2, H2O2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте и их смесей;
более предпочтительно реагент (O-реаг) представляет собой водный Н2О2.
Предпочтительно реакция (O-реак) осуществляют в растворителе (O-раств);
растворитель (O-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, водных растворов NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3 или K2CO3, бензола, толуола, NMP, диоксана, ацетона, этилаце-тата, метилэтилкетона, трет-бутанола, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана и их смесей;
предпочтительно из воды, водных растворов NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 или K2CO3, толуола, диокса-на, ацетона, этилацетата, метилэтилкетона, трет-бутанола, ацетонитрила, дихлорметана и их смесей.
Реакция (O-реак) может быть осуществлена в присутствии катализатора (O-кат);
катализатор (O-кат) выбирают из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, трифторацетона, комплекса Mn(сален), альдегидов, ^метилморфолин-^оксида, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила и их смесей;
альдегиды предпочтительно представляют собой изобутиральдегид или бензальдегид. Реакция (O-реак) может быть осуществлена в присутствии буфера (O-буф);
предпочтительно буфер (O-буф) представляет собой водный буфер и выбирают из группы, состоящей из буфера K2CO3 / EDTA-Na2, фосфатного буфера и других буферов, известных специалисту в данной области техники;
более предпочтительно буфер (O-буф) представляет собой буфер K2CO3 / EDTA-Na2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (O-реак) составляет от -20 до 100°C, более предпочтительно от -10 до 80°C, еще более предпочтительно от 0 до 50°C.
Реакция (O-реак) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит от точки кипения растворителя (O-раств) и от реакционной температуры реакции (O-реак).
Предпочтительно, реакцию (N-реак) осуществляют под давлением от 0.01 бар до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар. Более предпочтительно реакцию (O-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно, реакционное время реакции (O-реак) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 ч до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 ч до 24 ч.
После реакции (O-реак), соединение формулы (XXII) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) получают по реакции, включающей следующие две стадии:
стадия (01) включает в себя реакцию (Ol-реак) соединения формулы (XXIII)
с водой и с соединением ^Ьсоед), выбранным из группы, состоящей из брома, N-бромсукцини-мида, хлора, N-хлорсукцинимида, йода, N-йодсукцинимида, IBr, BrCl и их смесей; и
стадия (O2) включает в себя реакцию ^2-реак) продукта реакции из реакции фЬреак) с основанием (О2-основание), выбранным из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидро-ксида кальция и их смеси.
Предпочтительно реакцию ^Ьреак) и реакцию (О2-реак) проводят в растворителе (O-раств), с растворителем (O-раств) как определено выше, также со всеми его предпочтительными вариантами осуществления.
Предпочтительно реакционные температуры реакции ^1-реак) и реакции ^2-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга составляют от -20 до 100°C, более предпочтительно от -10 до 80°C, еще более предпочтительно от 0 до 50°C.
Реакция ^1-реак) и реакция (O2-реак) может быть осуществлена независимо одна от другой в системах, которые закрыты или сообщаются с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит от точки кипения растворителя (O-раств) и от реакционной температуры реакции ^1-реак) и соответственно реакции (O-реак).
Предпочтительно реакцию фЬреак) и реакцию (O2-реак) осуществляют независимо одна от другой под давлением от 0.01 бар до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию ^1-реак) и реакцию (O2-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции ^1-реак) и реакции ^2-реак) независимо друг от друга составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 ч до 48 ч, еще более предпочтительно от
2 ч до 24 ч.
Реакционный продукт из реакции ^1-реак) и соединение формулы (XXII) из реакции ^2-реак) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Реакция ^1-реак) и реакция (O2-реак) может быть осуществлена последовательно без выделения реакционного продукта реакции ^^реак), она может быть осуществлена в одном реакторе.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) не выделяют, стадию (N) осуществляют непосредственно после стадии (O) или стадии (O2) соответственно в одном реакторе. Для этого, катализатор (N-кат) просто добавляют к реакционной смеси, полученной из реакции (O-реак) или из реакции (O2-реак) соответственно.
Предпочтительно соединение формулы (XXIII) получают в стадии (P); стадия (P) включает в себя реакцию (Р-реак), в которой соединение формулы (XXIV)
подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.
Предпочтительно температура (P-темп) составляет от 5 до 200°C, более предпочтительно от 100 до
150°C.
Реакция (P-реак) может быть осуществлена в растворителе (P-раств);
растворитель (P-раств) выбирают из группы, состоящей из бензола, толуола, ксилола, гексана, гептана, 1,2-дихлорэтана, NMP, дихлорметана, хлороформа и их смесей;
предпочтительно из бензола, толуола, ксилола, дихлорметана и их смесей. Предпочтительно реакцию (P-реак) осуществляют в присутствии катализатора (P-кат); катализатор (P-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты,
трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, KOH, NaOH, KHSO4, HNO3, Н3РО4 HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4^-кил)3, I2, Al2O3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4алкил)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, кислотного нерастворимого неорганического твердого вещества, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью неорганической кислоты, и их смесей;
предпочтительно из метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, H2SO4, KHSO4, H3PO4, кислотного нерастворимого неорганического твердого вещества, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью неорганической кислоты и их смесей.
Предпочтительно кислотное нерастворимое неорганическое твердое вещество представляет собой кислотные алюмосиликаты или силикагель.
Предпочтительно, неорганическую кислоту, которой был обработан углерод, выбирают из группы, состоящей из HCl, H2SO4 и HNO3.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп;
более предпочтительно, кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащей более чем 5% дивинилбензола, предпочтительно являющейся макросетчатой, и перфторированных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп.
Если реакцию (P-реак) осуществляют в присутствии катализатора (P-кат), то температура (P-темп) предпочтительно составляет от 0 до 200°C, более предпочтительно от 10 до 150°C, еще более предпочтительно от 10 до 100°C.
Реакция (P-реак) может быть осуществлена в газовой фазе путем пропускания выпаренного соединения формулы (XXIV) через нагретую трубку, нагретая трубка может быть загружена катализатором (P-кат).
После реакции (P-реак), соединение формулы (XXIII) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно соединение формулы (XXIV) получают в три стадии (Q1),(Q2) и (Q3), стадия (Q1) включает в себя реакцию (Ql-реак) между соединением формулы (XXV)
где Q означает Br, Cl, или I;
и реагентом ^1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию ^2-реак) реакционного продукта из реакции ^1-реак) с аце-
тоном;
стадия (Q3) включает в себя реакцию ^3-реак) реакционного продукта из реакции да2-реак) с реагентом ^3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Предпочтительно Q означает Br.
Предпочтительно реагент ^1-реаг) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния и их смесей.
Реакция ^1-реак) может быть катализирована катализатором ^1-кат).
Катализатор ^1-кат) выбирают из группы, состоящей из йода, 1,2-дибромэтана, TiCl4, AlCl3, PbCl2, BiCl3, LiCl и их смесей.
Предпочтительно реагент ^3-реаг) представляет собой воду или водный NH4Cl. Предпочтительно реакцию ^1-реак) проводят в растворителе ^1-раств). Предпочтительно реакцию ^2-реак) проводят в растворителе ^2-раств). Предпочтительно реакцию ^3-реак) проводят в растворителе ^3-раств).
Предпочтительно растворитель ^1-раств), растворитель ^2-раств) и растворитель ^3-раств) яв-
ляются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из ТГФ, метил-ТГФ, NMP, про-
стого диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, диизопропилового эфира,
1,2-диметоксиэтана, алкиламин и их смесей;
более предпочтительно от ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира,
метоксициклопентана, алкиламин и их смесей;
еще более предпочтительно из группы, состоящей из ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, три
этиламин, и их смесей.
Предпочтительно растворитель ^1-раств), растворитель ^2-раств) и растворитель ^3-раств) являются одинаковыми.
Реакционные температуры реакции ^1-реак), реакции (Q2-реак) и реакции ^3-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от -100 до 150°C, более предпочтительно от -60 до 100°C, и еще более предпочтительно от -20 до 80°C.
Реакция ^1-реак), реакция ^2-реак) и реакция (Q3-реак) может быть осуществлена при постоянной температуре, или температура может быть изменена в ходе прогресса реакций. К примеру, реакции могут протекать в течение некоторого периода времени при одной температуре, и затем в течение последующего периода времени при другой температуре, отличающейся от первой температуры. Альтернативно, в ходе реакции температура может постоянно изменяться.
Реакционные периоды времени реакции ^1-реак), реакции ^2-реак) и реакции (Q3-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч, еще более предпочтительно от 2 до 12 ч.
Количества растворителя ^1-раств), растворителя ^2-раств) и растворителя (Q3-раств) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно находятся от 2 до 40-кратном диапазоне, более предпочтительно от 3 до 10-кратном диапазоне, еще более предпочтительно от 5 до 7-кратном диапазоне, от массы соединения формулы (XXV), от массы реакционного продукта из реакции ^1-реак) и от массы реакционного продукта из реакции ^2-реак) соответственно.
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль эквивалентов реагента ^1-реаг), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль эквивалентов ацетона, моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно применяют от 1.0 до 100 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 50 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1,1 до 30 моль эквивалентов реагента ^3-реаг), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXV) или на моль реакционного продукта из реакции ^2-реак).
Предпочтительно реакцию ^1-реак), реакцию ^2-реак) и реакцию ^3-реак) осуществляют под атмосферным давлением.
Предпочтительно реакцию ^1-реак), реакцию ^2-реак) и реакцию ^3-реак) проводят под инертной атмосферой. Предпочтительно, инертная атмосфера достигается путем применения инертного газа, выбранного из группы, состоящей из аргона, другого благородного газа, низкокипящего алкана, азота и их смесей.
Низкокипящий алкан представляет собой предпочтительно C1-3 алкан, т.е. метан, этан или пропан.
После реакции ^1-реак), реакция да2-реак) и реакция ^3-реак), реакционный продукт из реакции ^1-реак), реакционный продукт из реакции ^2-реак) и соединение формулы (XXIV) соответственно может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно реакционный продукт из реакции ^1-реак) и реакционный продукт из реакции ^2-реак) не выделяют.
Предпочтительно реакцию ^1-реак), реакцию ^2-реак) и реакцию ^3-реак) осуществляют последовательно; предпочтительно, реакцию ^1-реак), реакцию ^2-реак) и реакцию ^3-реак) осуществляют в одном реакторе.
В другом предпочтительном варианте осуществления реакция ^1-реак) и реакция ^2-реак) может быть осуществлена в одном реакторе посредством добавления реагента^1-реаг) к смеси соединения формулы (XXV) и ацетон в растворителе ^1-раств); после этого осуществляют реакцию ^3-реак), предпочтительно в том же самом реакторе.
Соединение формулы (XXIV) предпочтительно выделяют с применением обычных способов, таких как выпаривание летучих компонентов, гидролиз и необязательно подкисление высококипящего остатка, экстракция, и дистилляция.
Любая водная фаза может быть экстрагирована, предпочтительно экстракцию осуществляют с растворителем (Q-экстракт). Растворитель (Q-экстракт) представляет собой бензол, толуол, этилацетат, или изопропилацетат.
Любую органическую фазу можно высушить, предпочтительно сульфатом магния. Любое концентрирование предпочтительно осуществляют дистилляцией, предпочтительно под сниженным давлением.
Соединение формулы (XXIV) может быть очищено, предпочтительно кристаллизацией или дистилляцией под сниженным давлением.
Медетомидин и соединения формулы (XXI) и (XXII) являются хиральными соединениями, и фор
мулы содержат любой энантиомер, а также любую смесь энантиомеров медетомидина, соединений формулы (XXI), или формулы (XXII) соответственно.
Энантиомеры могут быть разделены с помощью обычной методики, известной в органической химии, такой как повторяющиеся кристаллизации (+) соли виннокаменной кислоты в спиртовой среде, как описано для медетомидина в Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593.
Соединения формулы (XXV) представляют собой известные соединения и могут быть получены в соответствии с известными способами.
Развитие любой из реакций реакции ^Ьреак), реакции (M2-реак), реакции (N-реак), реакции (O-реак), реакции фЬреак), реакции (O2-реак), реакции (P-реак), реакции ^1-реак), реакции да2-реак) и реакции ^3-реак) можно контролировать с помощью стандартных методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасная спектроскопия (ИК), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография масс-спектрометрия (ЖХМС), или тонкослойная хроматография (ТСХ), и выделение реакционной смеси может начаться, когда превращение исходного вещества превышает 95%, или если исходное вещество больше не обнаруживается. Время, необходимое для того чтобы это произошло, будет зависеть от точной реакционной температуры и точных концентраций всех реагентов, и может варьироваться от партии к партии.
Как правило, любую органическую фазу можно высушить, предпочтительно над MgSO4 или Na2SO4, если не указано иное.
По сравнению с уровнем техники, способ согласно настоящему изобретению предлагает несколько преимуществ.
Важно отметить, что весь углеродный каркас медетомидина образован за несколько химических стадий, с применением только недорогих реагентов. Нет потребности в защитных группах, и вследствие этого снижается общее количество используемого вещества, размер партии в пересчете на молярные количества увеличивается.
В частности, не применяют защитные группы тритила или ацеталя и не требуется защита имидазо-лов. Таким образом, уменьшается количество и объем необходимых реагентов, и нет необходимости в стадиях защиты или снятия защиты, количество отходов снижается, в отличие от, например, того, когда используют защитную группу тритила или ацеталя. Способ обеспечивает хорошие выходы.
Примеры
Способы.
1H и 13С ЯМР спектры записывали на Varian VNMRS 500 (500 МГц для 1H и 125 МГц для 13С) инструментах в CDCl3. Химические сдвиги выражены в частях на миллион относительно ТМС и постоянные взаимодействия (J) в герцах.
ЭИ означает масс-спектры с ионизацией электронным ударом (70 eV), их получали на спектрометре
AMD-604.
ЭСИ означает масс-спектры с ионизацией электрораспылением.
ТГФ перед применением перегоняют из натрий/бензофенон-кетила; полученный безводный ТГФ в нижеследующем тексте называется "сухой ТГФ".
Пример 1. 2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное посредством магнийорганического промежуточного соединения.
1-Бром-2,3-диметилбензол (соединение формулы (XXV), причем Q означает Br;8.43 г, 45.6 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (15 мл) и помещали в капельную воронку. Отдельно Mg проволоку (1.10 г, 45.3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) помещали в колбу, оснащенную указанной выше капельной воронкой, мешалкой и обратным холодильником. Раствор 1-бром-2,3-диметилбензола (1.0 мл) добавляли через капельную воронку и реакцию инициировали путем добавления 1,2-дибромэтана (3 капли), и затем добавляли остаток раствора 1-бром-2,3-диметилбензола. Содержимое капельной воронки добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать легкое нагревание в колбе с обратным холодильником. После завершения добавления, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°C. Раствор сухого ацетона (4.2 мл, 58 ммоль) добавляли по каплям в сухой ТГФ (15 мл), и смесь взбалтывали при температуре между 0 и 20°C в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) экстрагированный гексаном (5 раз посредством 50 мл каждый), высушенный с помощью Na2SO4 и выпаривали под сниженным давлением. Главный продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексан:этилацетатом в качестве элюента (об/об от 15:1 к 10:1 градиент), чтобы получить 3.50g (47%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР: 1.68 (s, 6H), 1.70 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.03 до 7.10 (m, 2Н), 7.29 до 7.32 (m, 1Н). 13С ЯМР: 17.72, 21.08, 31.24, 73.71, 123.11, 125.02, 129.02, 135.09, 138.69, 145.47. МС (ЭИ): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91.
Пример 2. 2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученный посредством литийорганического промежуточного соединения.
1-Бром-2,3-диметилбензол (соединение формулы (XXV), причем Q означает Br;4.25 г, 23.0 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (20 мл) в колбе, оснащенной термометром и магнитной мешалкой. Смесь охлаждали до -78°C. Добавляли н-бутиллитий (1.6 М в гексане, 17.5 мл, 28.0 ммоль) по каплям с помощью
спринцовки, удерживая температуру ниже -70°C. Когда добавление было завершено, смесь поддерживали при -78°C и при этой температуре перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор сухого ацетона (1.85 мл, 25.2 ммоль) в сухой ТГФ (5 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, охлаждающую ванну удаляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл), экстрагированный гексаном (4 раза посредством 50 мл каждый), высушивали над Na2SO4, и очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гексан: этилацетата в качестве элюента (об./об. 32:1) с получением 3.45 г (91 %) указанного в заголовке соединения.
Измеренные спектры ЯМР были одинаковыми со спектрами, записанными в примере 1.
Пример 3. 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, соединение формулы (XXIII).
2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное согласно или примеру 1 или примеру 2, (1.10 г, 6.70 ммоль), растворяли в бензоле (20 мл), и добавляли моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (35 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли силикагель (200 мг), и взбалтывание продолжали в течение прибл. 16 ч, и затем реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровывали, промывали водным K2CO3 раствор, высушивали обычным способом, и концентрировали под сниженным давлением, чтобы получить 0.90 г (92 %) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР: 2.02 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 5.17 (m, 1Н), 6.97 (m, 1H), 7.05 (m, 2H).
Пример 4. 2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII).
Буфер получали посредством растворения K2CO3 (20.7 г) и EDTA-Na2 (11.5 мг) в воде (100 мл). 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, соединение формулы (XXIII), полученное в соответствии с примером 3 (0.90 г, 6.16 ммоль), растворяли в смеси из дихлорметана и ацетонитрила (об/об 1:1, 60 мл), и буфер, полученный как описано выше (9.3 мл) добавляли. К полученной смеси, сначала добавляли 1,1,1-трифторацетон (60 мкл) и затем пероксид водорода (30 % в воде, 6.2 мл, 60.7 ммоль), и смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой (100 мл), органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 раза посредством 50 мл каждый). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, концентрировали под сниженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гексан : этилацетата в качестве элюента (об/об 32:1) с получением 851 мг (85 %) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР: 1.59 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.83 (br d, J = 5.4, 1Н), 2.98 (d, J = 5.4 Hz, 1Н), 7.08 (m, 2Н), 7.21 (m, 1Н). МС (ЭИ): 162, 147, 133, 117 (100).
Пример 5. 2-(2,3-Диметилфенил)пропаналь, соединение формулы (XXI).
2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), полученное в соответствии с примером 4 (0.84 г, 5.18 ммоль), растворяли в сухом дихлорметане (50 мл) и при комнатной температуре добавляли порошкообразный Cu(BF4)2 гидрат (318 мг). Чрез 2 ч. при комнатной температуре, смесь промывали водой, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением, чтобы получить 0.84 г (100 %) указанного в заголовке продукта.
1H ЯМР: 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.89 (qd, J= 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.89 до 6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 9.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
Пример 6. Медетомидин.
2-(2,3-Диметилфенил)пропаналь, соединение формулы (XXI), полученное в соответствии с примером 5 (2.43 г, 15.0 ммоль) и n-толуолсульфонилметил изоцианид (2.73 г, 14.0 ммоль) смешивали с EtOH (30 мл). К взболтанной суспензии добавляли порошкообразный NaCN (73 мг, 1.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем выпаривали под сниженным давлением до сухости. Остаток помещали в ампулу и обрабатывали посредством МеОН, насыщенного посредством NH3 (50 мл). Ампулу нагревали до 110°C в масляной ванне в течение трех дней.
Этот эксперимент повторяли еще раз (2-(2,3-Диметилфенил)пропаналь: 3.24 г. 20.0 ммоль; n-толуолсульфонилметил изоцианид: 3.90 г, 20.0 ммоль).
Обе реакционные смеси объединяли, выпаривали до сухости, растворяли в дихлорметане (150 мл) и промывали с помощью 10% (мас./мас.) водный Na2CO3 (200 мл) и затем водой (200 мл), высушивали обычным способом, выпаривали под сниженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением дихлометан:метанола в качестве элюента (об./об.15:1 до 10:1 градиент), чтобы получить 3.0 г (44 %) медетомидина в виде вязкого масла. Медетомидин кристаллизовали из толуол:циклогексана. и затем перекристаллизовывали из водного этанола.
1H ЯМР: 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.93(dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 6.99 до 7.05 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.84 (шир. s, 1H). 13С ЯМР:
14.65,20.72,20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23. МС(ЭСИ):
201 [М+Н]+.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения медетомидина, который включает следующие стадии (N) и (M1): а) стадия (N) включает в себя (N-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (N-кат)
где катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, Н3РО4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4алкил)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4алкил)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой, и их смесей, с получением соединения формулы (XXI), и
б) стадия (M1) включает в себя (M1-реак) реакцию, которая представляет собой реакцию между соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), гидрата соединения формулы (XXI) и полуацеталя соединения формулы (XXI)
где указанный полуацеталь соединения формулы (XXI) является продуктом реакции присоединения между альдегидом, как представлено в формуле (XXI), и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств);
где реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметил изоцианида, трифторметансульфонилметил изоцианида, метансульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей;
реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;
растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из ^^диметилформамида, C1-6 алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.
и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).
3. Способ по пп.1 или 2, причем реакция ^^реа^) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI)
2. Способ по п.1, причем реакция ^^реа^) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI) или гидратом соединения формулы (XXI)
и реагентом (M-реаг) и реагентом (M-A) в растворителе (M-раств).
4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, причем реагент (M-реаг) выбирают из группы, состоящей из n-толуолсульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида и их смесей.
5. Способ по одному или нескольким пп.1-4, причем реагент (M-A) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида и их смесей.
6. Способ по одному или нескольким пп.1-5, причем растворитель (M-раств) выбирают из группы, состоящей из ^^диметилформамида, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пента-нола, гексанола, воды, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, ^^диметилацетамида, ацетамида и их смесей.
4.
7. Способ по одному или нескольким пп.1-6, причем реакцию (М1-реак) осуществляют в присутствии соединения (M-соед), соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, DBU, DABCO, триэтиламина, трибутиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc,
NaOH, KOH, Са(ОН)2, KF и их смесей.
8. Способ по п.7, причем соединение (M-соед) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, NaCN, KCN, пиперидина, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, Na2CO3, KF и их смесей.
9. Способ по одному или нескольким пп.1-8, причем соединение формулы (XXI) сначала подвергают взаимодействию с реагентом (M-реаг) и затем добавляют реагент (M-A);
или соединение формулы (XXI) сначала подвергают взаимодействию с реагентом (M-A) и добавляют затем реагент (M-реаг);
или соединение формулы (XXI) одновременно вступает в реакцию с реагентом (M-реаг) и с реагентом (M-A).
10. Способ по одному или нескольким пп.1-9, причем катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью HCl, H2SO4 или HNO3, и их смесей.
11. Способ по одному или нескольким пп.1 или 10, причем реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств);
растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, аце-тонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей.
12. Способ по одному или нескольким пп.1-11, где соединение формулы (XXII) является продуктом реакции (O-реак) между соединением формулы (XXIII)
сн, сн,
сн3
<ХХШ)
и реагентом (O-реаг), выбранным из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперук-сусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диме-тилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO5, Na2O2, водного Н2О2, H2O2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.
13. Способ по п.12, причем реагент (O-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н2О2, H2O2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.
14. Способ по п.12, причем соединение формулы (XXIII) является продуктом реакции (P-реак), в которой соединение формулы (XXIV)
но сн3 сн3
3 И (XXIV)
подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.
15. Способ по п.14, причем соединение формулы (XXIV) является продуктом реакции, включающей следующие три стадии:
стадия (Q1) включает в себя реакцию (Ql-реак) между соединением формулы (XXV)
где Q означает Br, Cl или I;
и реагентом ^1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей;
стадия (Q2) включает в себя реакцию ^2-реак) реакционного продукта из реакции ^1-реак) с ацетоном;
стадия (Q3) включает в себя реакцию ^3-реак) реакционного продукта из реакции да2-реак) с реагентом ^3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
16. Способ по одному или нескольким пп.1-11, где соединение формулы (XXII) является продуктом
с водой и с соединением (O1-соед), выбранным из группы, состоящей из брома, N-бромсукцини-мида, хлора, N-хлорсукцинимида, йода, N-йодсукцинимида, IBr, BrCl и их смесей; и
стадия (O2) включает в себя реакцию (O2-реак) продукта реакции из реакции фЬреак) с основанием (O2-основание), выбранным из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидро-ксида кальция и их смеси.
17. Способ по п.16, причем соединение формулы (XXIII) является продуктом реакции (P-реак), в которой соединение формулы (XXIV)
подвергают воздействию температуры (P-темп) от 0 до 300°C.
18. Способ по п.17, причем соединение формулы (XXIV) является продуктом реакции, включающей следующие три стадии:
стадия (Q1) включает в себя реакцию (Ql-реак) между соединением формулы (XXV)
где Q означает Br, Cl, или I;
и реагентом ^1-реаг), выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию ^2-реак) реакционного продукта из реакции ^1-реак) с аце-
тоном;
стадия (Q3) включает в себя реакцию ^3-реак) реакционного продукта из реакции да2-реак) с реагентом ^3-реаг), выбранным из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025950
- 1 -
025950
- 1 -
025950
- 1 -
025950
- 1 -
025950
- 1 -
025950
- 1 -
025950
- 4 -
025950
- 2 -
025950
- 2 -