EA 025946B1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025946b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Твердая фармацевтическая лекарственная форма, включающая: (a) по меньшей мере одну первую часть, содержащую телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) по меньшей мере одну вторую часть, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один негигроскопичный фармацевтически приемлемый эксципиент, имеющий равновесную влажность 6 мас.% или менее, как определено с помощью динамической сорбции паров (ДСП) при относительной влажности 60% и температуре 25°С, и выбранный из группы наполнителей, состоящей из глюкозы, фруктозы, сахарозы, раффинозы, трегалозы, декстратов, маннита, эритрита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, гидрофосфата кальция, карбоната кальция, лактата кальция и их смесей; при этом вторая часть содержит менее 2 мас.% разрыхлителя от массы второй части.

2. Лекарственная форма по п.1, где вторая часть дополнительно содержит по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество.

3. Лекарственная форма по п.1 или 2, где объединенная масса амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и негигроскопичного фармацевтически приемлемого эксципиента или объединенная масса амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, негигроскопичного фармацевтически приемлемого эксципиента и гидрофильного смазывающего вещества составляет по меньшей мере 50 мас.% от массы второй части.

4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где вторая часть содержит менее 2 мас.% от массы второй части одного или более чем одного разрыхлителя, выбранного из группы, состоящей из натриевой соли кроскармелозы, натриевой соли гликолята крахмала, кросповидона, кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы.

5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, имеющая форму многослойной таблетки, где по меньшей мере одна первая часть представляет собой по меньшей мере один первый слой таблетки, и по меньшей мере одна вторая часть представляет собой по меньшей мере один второй слой таблетки.

6. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, имеющая форму таблетки с покрытием, где по меньшей мере одна первая часть представляет собой по меньшей мере одну таблетку, и по меньшей мере одна вторая часть представляет собой по меньшей мере одно покрытие на указанной таблетке.

7. Лекарственная форма по п.5 или 6, содержащая по меньшей мере одно разделяющее покрытие.

8. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, имеющая форму капсулы, содержащей по меньшей мере одну первую часть в форме первой единицы дозирования и по меньшей мере одну вторую часть в форме второй единицы дозирования.

9. Лекарственная форма по п.8, где первая и вторая единицы дозирования независимо выбраны из группы, состоящей из таблеток, микротаблеток, пилюль, порошкообразных форм и гранул.

10. Лекарственная форма по любому из пп.1-9, где первая часть содержит телмисартан и основный агент.

11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, где указанный наполнитель второй части выбран из маннита.

12. Лекарственная форма по любому из пп.2-11, где гидрофильное смазывающее вещество второй части выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, пальмитата магния, олеата магния, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла, талька, стеарилфумарата натрия, макроголов и их смесей.

13. Лекарственная форма по п.12, где гидрофильное смазывающее вещество второй части выбрано из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, макроголов и их смесей.

14. Способ получения твердой фармацевтической лекарственной формы по любому из пп.1-13, включающий: (i) предоставление первой части, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) предоставление второй части, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и указанный по меньшей мере один негигроскопичный фармацевтически приемлемый эксципиент, и (iii) объединение указанных частей с получением в результате твердой фармацевтической лекарственной формы.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

7. Лекарственная форма по п.5 или 6, содержащая по меньшей мере одно разделяющее покрытие.

10. Лекарственная форма по любому из пп.1-9, где первая часть содержит телмисартан и основный агент.

11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, где указанный наполнитель второй части выбран из маннита.

Евразийское ои 025946 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201390603
(22) Дата подачи заявки
2011.10.26
(51) Int. Cl. A61K9/16 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) A61K 9/50 (2006.01) A61K31/4184 (2006.01) A61K31/4422 (2006.01)
(56) WO-A1-2010137855 WO-A1-2006048208 WO-A2-2008146178 US-A1-2010047341 WO-A2-2007001067 WO-A1-2008069612
(54) МНОГОСЛОЙНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕЛМИСАРТАН И АМЛОДИПИН
(31) P-201000347; P-201100118
(32) 2010.10.27; 2011.03.30
(33) SI
(43) 2013.11.29
(86) PCT/EP2011/068806
(87) WO 2012/055941 2012.05.03
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
КРКА, ТОВАРНА ЗДРАВИЛ, Д. Д.,
НОВО МЕСТО (SI)
(72) Изобретатель:
Седмак Грегор, Зупанциц Силво (SI)
(74) Представитель:
Харин А.В., Котов И.О. (RU)
(57) Изобретение относится к твердой фармацевтической лекарственной форме, включающей по меньшей мере первую часть, содержащую телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере вторую часть, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один негигроскопичный фармацевтически приемлемый эксципиент, имеющий равновесную влажность 6 мас.% или менее, как определено с помощью динамической сорбции паров (ДСП) при относительной влажности 60% и температуре 25°С, и выбранный из группы наполнителей, состоящей из глюкозы, фруктозы, сахарозы, раффинозы, трегалозы, декстратов, маннита, эритрита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, гидрофосфата кальция, карбоната кальция, лактата кальция и их смесей, при этом вторая часть содержит менее 2 мас.% разрыхлителя от массы второй части. Изобретение также относится к способу получения указанной лекарственной формы. Лекарственная форма по изобретению проявляет высокую химическую и физическую стабильность, может быть получена из недорогостоящих эксципиентов и может быть изготовлена при использовании простого и экономичного способа.
Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемое производное и по меньшей мере один блокатор кальциевых каналов.
Более конкретно в изобретении раскрыта фармацевтическая композиция, включающая первую часть, содержащую телмисартан, и вторую часть, содержащую амлодипин. Амлодипиновая часть дополнительно содержит по меньшей мере один негигроскопичный наполнитель и/или по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество, где данная вторая часть не проявляет разрыхляющего эффекта.
Предшествующий уровень техники
Телмисартан, химическим названием которого является 2-(4-{[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-пропилбензимидазол-1-ил]-метил}фенил)бензойная кислота, является антагонистом рецептора ан-гиотензина II, полезным для лечения гипертензии, который был впервые раскрыт в ЕР 0502314А1. Тел-мисартан имеется в продаже, в частности, в форме его свободной кислоты, которая слаборастворима в нейтральных или кислых средах. Следовательно, препарат телмисартана в характерном случае готовят вместе с основным агентом или в форме основной соли для улучшенной растворимости.
Блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин, нимодипин, нилвадипин, мани-дипин, барнидипин, нитрендипин, бенидипин, никардипин, лерканидипин, низолдипин, эфонидипин, цилнидипин, азелнидипин, фелодипин, аранидипин и пранидипин, проявляют гипотензивное действие посредством снижения доступности ионов кальция для мышечного сокращения и, следовательно, приводят в результате к сниженной сопротивляемости периферических сосудов и сниженному кровяному давлению.
Амлодипин, химическим названием которого является 3-этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, представляет собой блокатор кальциевых каналов длительного действия (дигидропиридинового класса), применяемый в качестве гипотензивного средства и при лечении стенокардии, который был впервые раскрыт в ЕР 0089167 А1. Амлодипин имеется в продаже в форме соли малеата, безилата или мезилата. Известно, что амлодипин и/или его фармацевтически приемлемые соли склонны к гидролизу под действием щелочной среды.
Открытия исследования, описанного авторами Stangier et al., J Clin Pharmacol 2000, 40, 1347-1354, показывают, что телмисартан и амлодипин можно вводить как сопутствующие, поскольку клинически значимое варьирование первичных фармакокинетических параметров амлодипина в присутствии телми-сартана отсутствует, а безопасность сравнима с таковой для одного амлодипина.
В целях решения проблемы состоящей в том, что амлодипин склонен к гидролизу под действием щелочных агентов, которые обычно используют вместе с формой свободной кислоты телмисартана, разработаны различные подходы. Один из подходов заключается в том, чтобы включать в препарат каждое несовместимое вещество по отдельности в отдельные формы, которые затем включают в препарат вместе в одной и той же лекарственной форме. Цель такого подхода состоит в минимизации взаимодействий между веществами и в улучшении стабильности и скорости высвобождения конечного комбинированного препарата. Согласно одному аспекту две композиции предложены в физически разделенных формах, выбранных из группы, состоящей из порошков, гранул, пилюль, шариков, минитаблеток и таблеток и тому подобного. Другой подход состоит в покрытии частиц, которые легко распадаются, водорастворимыми полимерами. Еще один другой подход состоит в том, чтобы помещать каждое несовместимое вещество в определенный слой, при этом слои могут быть дополнительно разделены инертным промежуточным слоем.
Документ WO 2006/048208 направлен на решение проблемы стабильности, вызванной несовместимостью амлодипина с основными компонентами препарата телмисартана, путем получения двухслойной фармацевтической таблетки, содержащей первый слой телмисартана, по существу, в аморфной форме в растворимом матриксе таблетки и второй слой амлодипина в разрыхляющемся или эродирующем мат-риксе таблетки. Согласно данному документу термин "растворимый матрикс таблетки" относится к "композиции основы фармацевтической таблетки, обладающей характеристиками быстрого высвобождения (быстрого растворения), которая легко растворяется в физиологической водной среде", и термин "разрыхляющийся или эродирующий матрикс таблетки" относится к "композиции основы фармацевтической таблетки, обладающей характеристиками быстрого высвобождения, которая легко разрыхляется или эродирует в физиологической водной среде". Описано, что растворимый матрикс таблетки обладает нейтральными или основными свойствами, причем предпочтителен основной матрикс таблетки. Он содержит основной агент, водорастворимый разбавитель и возможно другие эксципиенты и адъюванты. В качестве предпочтительных разрыхлителей, используемых для получения разрыхляющегося или эродирующего матрикса таблетки, перечислена нижеследующая группа разрыхлителей: натриевая соль кро-скармелозы (натриевая соль сшитой кроскармелозы), натриевая соль гликолята крахмала, кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, низкозаме-щенная гидроксипропилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза. Особенно предпочтительны натриевая соль гликолята крахмала и кросповидон.
WO 2007/001067 относится к твердой лекарственной форме, содержащей антагонист рецептора ан
гиотензина II, такой как среди прочего телмисартан, и блокатор кальциевых каналов, такой как среди прочего амлодипин, где активные ингредиенты не являются тесно смешанными в этой лекарственной форме. В данной заявке раскрыта двухслойная таблетка, содержащая олмесартана медоксомил и амлоди-пина мезилат, оба из которых присутствуют в разрыхляющемся матриксе.
В WO 2008/146178 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая слой смеси телмисартана, имеющий разрыхляющийся матрикс, и таблетки амлодипина, имеющие разрыхляющийся матрикс, где эти таблетки амлодипина включены в слой инертных эксципиентов, также представляющих разрыхляющийся матрикс.
В фармацевтических композициях предшествующего уровня техники комплексные препараты фиксированной дозы телмисартана и амлодипина необходимы, чтобы решить проблему несовместимости этих активных агентов и стабилизировать композиции. Эти комплексные препараты требуют использования достаточных количеств дорогостоящих специальных эксципиентов. Кроме того, в получение этих препаратов вовлечены сложные и дорогостоящие в обработке стадии, такие как влажная грануляция.
Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в разработке фармацевтической композиции, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли и амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли в форме фиксированной дозы, избегая обсуждаемых выше недостатков, и которая не только проявляет высокую химическую и физическую стабильность, но и соответствующий профиль растворения и биодоступность, но которая может быть, кроме того, получена из недорого стоящих эксципиентов, и может быть изготовлена при использовании простого и экономичного способа.
Данная цель неожиданно достигнута фармацевтической композицией, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли и амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли, описанной в данной работе ниже. В частности, фармацевтическая композиция содержит телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли и амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли, присутствующие в различных частях этой фармацевтической композиции, и по меньшей мере один негигроскопичный наполнитель и/или по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество, которое не проявляет разрыхляющий эффект, и/или по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество, где амлодипиновая часть не проявляет разрыхляющий эффект. Более конкретно телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли и амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли, присутствующие в различных частях этой фармацевтической композиции, разделены посредством слоев, покрытия и/или единиц дозирования. Даже более конкретно фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно готовить в форме таблетки, содержащей по меньшей мере два слоя, либо в форме таблеток телмисартана, покрытых амлодипином или его фармацевтически приемлемыми солями, либо в форме капсулы, содержащей по меньшей мере одну единицу дозирования, содержащую телми-сартан или его фармацевтически приемлемые соли, и по меньшей мере одну единицу дозирования, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к способу получения указанной фармацевтической композиции, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли и амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли в форме фиксированной дозы.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, включающей
(a) по меньшей мере одну первую часть, содержащую телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере одну вторую часть, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один негигроскопичный эксципиент и/или по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество.
Предпочтительно негигроскопичный эксципиент выбран из негигроскопичных наполнителей и/или негигроскопичных связующих веществ. Кроме того, по меньшей мере один негигроскопичный эксципи-ент предпочтительно не проявляет какого-либо разрыхляющего эффекта, то есть вторая часть композиции легко растворяется в физиологической водной среде, но не разрыхляется или не эродирует в такой среде. В частности, вторая часть содержит менее 2 мас.%, в частности менее 1 мас.%, более предпочтительно менее 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно менее 0,1 мас.% разрыхлителя, как определено в данной работе ниже, на основе массы второй части.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли, присутствующие в одной части, и амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один негигроксопич-ный наполнитель и/или по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество, присутствующие в другой части фармацевтической композиции, где указанная амлодипиновая часть не проявляет разрыхляющего эффекта.
Термин "часть" согласно настоящему изобретению означает, что оба активных ингредиента не находятся в тесном контакте, и что они отделены друг от друга, например, посредством слоев, покрытия и/или единиц дозирования. Таким образом, как используют в данной работе, термин "часть" относится к
физической части твердой фармацевтической композиции, где компоненты указанной части не являются тесно смешанными с компонентами другой части или элемента композиции. В частности, взаимодействие между компонентами одной части и компонентами другой части уменьшено, например, в результате физического отделения первой части композиции от второй части композиции, например, путем обеспечения первой части композиции и второй части композиции в различных слоях таблетки или единицах дозирования и/или путем обеспечения разделяющего слоя.
В противоположность идее предшествующего уровня техники, теперь неожиданно обнаружено, что, когда по меньшей мере один негигроскопичный эксципиент и, в частности, по меньшей мере один негигроксопичный наполнитель и/или по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество присутствует в части, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли, где указанная часть не проявляет разрыхляющего эффекта, может быть достигнуто сходное высвобождение амлодипина или его фармацевтически приемлемых солей по сравнению с известными эталонными препаратами, содержащими разрыхлитель(и) и/или гидрофобное смазывающее вещество (вещества) в амло-дипиновой части. В частности, обнаружено, что композиция проявляет профиль растворения, сравнимый с профилем, типично обнаруживаемым для таблеток, содержащих телмисартан в растворяющейся части и амлодипин в разрыхляющейся части.
Кроме того, неожиданно обнаружено, что за счет определенной композиции второй части твердой фармацевтической композиции стабильность амлодипина может быть повышена, и количество продуктов распада амлодипина, образующихся в результате гидролиза при хранении композиции, снижено.
Особенно предпочтительно твердая фармацевтическая композиция согласно изобретению включает
(a) по меньшей мере одну первую часть, содержащую телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере одну вторую часть, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один негигроскопичный эксципиент.
Как используют в данной работе, термин "негигроскопичный" относится к веществу, которое обладает низкой способностью поглощать и удерживать воду. Более конкретно термин "негигроскопичный" относится к веществу, которое обладает равновесной влажностью примерно 6% (мас.%) или менее, как определено с помощью динамической сорбции паров (ДСП) при относительной влажности 60% и температуре 25°С. В частности, равновесную влажность определяют на основании изотермической кривой сорбции, измеренной путем ДСП при относительной влажности 60% и температуре 25°С.
Также особенно предпочтительно, что, кроме по меньшей мере одного негигроскопичного эксципи-ента, вторая часть композиции дополнительно содержит по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество.
Как отмечено выше, негигроскопичный эксципиент предпочтительно выбран из группы, состоящей из негигроксопичных наполнителей, негигроскопичных связующих веществ и их смесей.
Кроме того, предпочтительно, чтобы объединенная масса амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и негигроскопичного эксципиента или объединенная масса амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, негигроскопичного эксципиента и гидрофильного смазывающего вещества, если оно присутствует, составляла по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 85 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 93 мас.%, как, например, по меньшей мере 95 мас.% или по меньшей мере 97 мас.%, как, например, по меньшей мере 98 мас.%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% по массе второй части. В одном воплощении вторая часть композиции, по существу, состоит из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного негигроскопичного эксципиента. В другом воплощении вторая часть композиции по существу состоит из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере одного негигроскопичного эксципиента и по меньшей мере одного гидрофильного смазывающего вещества.
Предпочтительно вторая часть композиции по изобретению содержит менее 2 мас.%, предпочтительно менее 1 мас.%, более предпочтительно менее 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно менее 0,1 мас.% разрыхлителя на основе массы второй части. Согласно особенно предпочтительному воплощению вторая часть, по существу, не содержит разрыхлитель.
Термин "разрыхлитель", как используют в данной работе, относится к любому веществу, которое обладает свойствами впитывания и/или набухания, когда оно вступает в контакт с водой. В частности, термин "разрыхлитель" относится к группе соединений, состоящей из натриевой соли кроскармелозы, натриевой соли гликолята крахмала, кросповидона, кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы. В частности, термин "разрыхлитель" относится к группе соединений, состоящей из кросповидона, прежелатини-зированного крахмала, натриевой соли гликолята крахмала, гидроксипропилкрахмала, натриевой и кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли сшитой карбоксиметилцеллюлозы, поливинил-ацетата калия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгината натрия и кальция, докузата натрия, метилцеллюлозы, агара, гуаровой камеди, хитозана и альгиновой кислоты. Более конкретно термин "разрыхлитель" относится к группе соединений, состоящей из повидона, кросповидона, крахмала, пре
желатинизированного крахмала, натриевой соли гликолята крахмала, гидроксипропилкрахмала, микрокристаллической целлюлозы, натриевой и кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли сшитой карбоксиметилцеллюлозы, поливинилацетата калия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюло-зы, альгината натрия и кальция, докузата натрия, метилцеллюлозы, агара, гуаровой камеди, хитозана и альгиновой кислоты.
Двухслойные таблетки согласно предшествующему уровню техники склонны быть слегка гигроскопичными и, следовательно, их предпочтительно упаковывают, используя влагостойкий упаковочный материал, такой как блистерные упаковки из алюминиевой фольги или полипропиленовые тубы и бутылочки ПЭВП (полиэтилена высокой плотности), которые предпочтительно содержат осушитель. Обнаружено, что разрыхлители являются гигроскопичными или даже очень гигроскопичными по природе. В характерном случае разрыхлители могут содержать 5 мас.% воды или более. В то же время, поскольку амлодипин чувствителен к гидролизу, обнаружено, что полезно получить фармацевтический препарат, который содержит в существенных количествах или по существу состоит из веществ, содержащих по возможности малое количество воды. Иными словами, обнаружено, что полезно получить фармацевтическую композицию, содержащую амлодипин, где эта композиция свободна от разрыхлителя и, кроме того, очень быстро растворяет активный ингредиент. Если используют негигроскопичные материалы, отсутствует возможность, что вода будет поступать в препарат и подвергать риску стабильность амлоди-пина.
В одном воплощении композиция по изобретению находится в форме многослойной таблетки, где по меньшей мере одна первая часть представляет собой по меньшей мере один первый слой таблетки, и по меньшей мере одна вторая часть представляет собой по меньшей мере один второй слой таблетки.
Как используют в данной работе, термин "многослойная таблетка" относится к фармацевтической таблетке, которая состоит по меньшей мере из двух отдельных слоев, как, например, по меньшей мере из двух слоев, по меньшей мере из трех слоев, по меньшей мере из четырех слоев, по меньшей мере из пяти слоев и т.д., где индивидуальные слои расположены один на другом сверху. Многослойная таблетка, как правило, имеет сэндвич-подобный внешний вид, поскольку края каждого слоя обнажены. В характерном случае примыкающие слои таблетки имеют различную композицию. Понятно, что термины "первый слой таблетки" и "второй слой таблетки", как используют в данной работе, относится к слоям таблетки, имеющим определенную композицию. Однако эти термины необязательно отражают порядок, в котором эти слои расположены в таблетке.
В другом воплощении композиция по изобретению находится в форме таблетки с покрытием, где по меньшей мере одна первая часть представляет собой таблетку, и по меньшей мере одна вторая часть представляет собой по меньшей мере одно покрытие на указанной таблетке.
Многослойная таблетка или таблетка с покрытием по изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере одно разделяющее покрытие.
В случае многослойной таблетки, такой как двухслойная таблетка, разделяющее покрытие расположено между по меньшей мере одним первым слоем таблетки и по меньшей мере одним вторым слоем таблетки. В случае таблетки с покрытием разделяющее покрытие представляет собой изолирующее или промежуточное покрытие, расположенное между таблеткой, представляющей собой первую часть, и покрытием, представляющим собой по меньшей мере одну вторую часть. Разделяющий слой может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как полимерный эксципиент, и, в частности, выбранный из группы, состоящей из повидона и производных целлюлозы, таких как гидроксипропилме-тилцеллюлоза.
В другом воплощении композиция по изобретению находится в форме капсулы, содержащей по меньшей мере одну первую часть в форме первой единицы дозирования и по меньшей мере одну вторую часть в форме второй единицы дозирования. Как используют в данной работе, термин "единица дозирования" относится к таблеткам, микротаблеткам, пилюлям, порошкообразным формам, гранулам и грану-лятам. Следовательно, первая и вторая единица дозирования независимо выбраны из группы, состоящей из таблеток, микротаблеток, пилюль, порошкообразных форм, гранул и гранулятов.
Вышеописанные воплощения, представляющие собой многослойную таблетку, таблетку с покрытием, а также капсулу, могут характеризоваться одним и теми же признаками, как раскрыто в связи с общим воплощением композиции по изобретению, то есть композиции, включающей по меньшей мере одну первую часть, содержащую телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одну вторую часть, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один негигроскопичный эксципиент.
Например, в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, включающей
a) по меньшей мере один слой, содержащий телмисартан или его фармацевтически приемлемую
соль,
b) возможно, по меньшей мере один разделяющий слой, содержащий любой фармацевтически приемлемый эксципиент, и
c) по меньшей мере один слой, содержащий:
с1) амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и
с2) по меньшей мере один негигроксопичный наполнитель и/или по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или по меньшей мере одно не гидрофобное смазывающее вещество, где указанный слой не проявляет разрыхляющего эффекта.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, включающей
a) по меньшей мере один слой, содержащий от 1 до 50 мас.% телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли от массы указанного слоя
b) возможно по меньшей мере один разделяющий слой, содержащий любой фармацевтически приемлемый эксципиент, и
c) по меньшей мере один слой, содержащий:
с1) от 1 до 50 мас.% амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли по массе указанного слоя и
с2) от 1 до 99 мас.% по меньшей мере одного негигроксопичного наполнителя и/или от 1 до 99 мас.% по меньшей мере одного негигроскопичного связующего вещества, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или от 1 до 99 мас.% по меньшей мере одного не гидрофобного смазывающего вещества от массы указанного слоя, где указанный слой не проявляет разрыхляющего эффекта.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки с покрытием, включающей:
a) телмисартановую часть, содержащую:
телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли, прессованные в таблетку, где указанная таблетка покрыта
b) возможно по меньшей мере одним разделяющим покрытием, содержащим любой фармацевтически приемлемый эксципиент, и
c) амлодипиновой частью, содержащей:
с1) амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли и с2) по меньшей мере один негигроскопичный наполнитель и/или по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или по меньшей мере одно не гидрофобное смазывающее вещество, где указанная амлодипиновая часть не проявляет разрыхляющего эффекта.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки с покрытием, включающей:
a) телмисартановую часть, содержащую:
от 1 до 50 мас.% телмисартана или его фармацевтически приемлемых солей от массы указанной части, прессованной в таблетку, где указанная таблетка покрыта
b) возможно по меньшей мере одним разделяющим покрытием, содержащим любой фармацевтически приемлемый эксципиент, и
c) амлодипиновой частью, содержащей:
с1) от 1 до 90 мас.% амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли от массы указанной части
с2) от 1 до 99 мас.% по меньшей мере одного негигроксопичного наполнителя и/или от 1 до 99 мас.% по меньшей мере одного негигроскопичного связующего вещества, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или от 1 до 99 мас.% по меньшей мере одного не гидрофобного смазывающего вещества от массы указанной части, где указанный амлодипиновый слой не проявляет разрыхляющего эффекта.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме капсулы, включающей:
a) по меньшей мере одну единицу дозирования, содержащую телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли, и
b) по меньшей мере одну единицу дозирования, содержащую: b1) амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли и
b2) по меньшей мере один негигроксопичный наполнитель и/или по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или по меньшей мере одно не гидрофобное смазывающее вещество, где указанная единица дозирования не проявляет разрыхляющего эффекта.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме капсулы, включающей:
b) по меньшей мере одну единицу дозирования, содержащую от 1 до 50 мас.% телмисартана или его фармацевтически приемлемых солей по массе указанной единицы дозирования и b) по меньшей мере одну единицу дозирования, содержащую:
b1) от 1 до 90 мас.% амлодипина или его фармацевтически приемлемых солей от массы указанной единицы дозирования и
b2) от 1 до 99 мас.% по меньшей мере одного негигроксопичного наполнителя и/или от 1 до 99
мас.% по меньшей мере одного негигроскопичного связующего вещества, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, и/или от 1 до 99 мас.% по меньшей мере одного гидрофильного смазывающего вещества от массы указанной единицы дозирования, где указанная амлодипиновая единица дозирования не проявляет разрыхляющего эффекта.
Термин "единица дозирования" относится к таблеткам, микротаблеткам, пилюлям или порошкообразной форме, которые не включают таблетку, содержащую слои, и таблетки с покрытием, как определено выше.
Нижеследующее описание предпочтительных воплощений композиции по изобретению подразумевают применять к общему воплощению композиции, описанному выше, которое характеризуется присутствием по меньшей мере одной первой части и по меньшей мере одной второй части, а также к вышеописанным воплощениям, представляющим собой многослойную таблетку, таблетку с покрытием и капсулу.
Первая часть композиции по изобретению, такая как первый слой таблетки, содержит телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль. Телмисартан в характерном случае используют в форме его свободной кислоты, хотя можно также использовать фармацевтически приемлемые соли. Часть, содержащая телмисартан, предпочтительно содержит от 1 до 50 мас.%, в частности, от 5 до 35 мас.%, более предпочтительно от 10 до 20 мас.% телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли от массы указанной первой части.
Согласно одному воплощению первая часть фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержит телмисартан и основной агент. Термин "основной агент", как используют в данной работе, относится к веществу, которое характеризуется тем, что 3 мас.% его водного раствора имеет значение рН по меньшей мере 8,0. Подходящие основные агенты включают аммиак, NaOH, KOH, Са(ОН)2, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, холин, трет-бутиламин, этаноламин, меглумин, пиперазин, диэтиламин, L-аргинин и их смеси.
Гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH и KOH, аминосахара, такие как меглумин, и их смеси являются предпочтительными основными агентами. Особенно предпочтительно, чтобы основной агент включал смесь гидроксида щелочного металла, такого как NaOH или KOH, и аминосахар, такой как меглумин, в массовом отношении от 1:1 до 1:10, более конкретно от 1:2 до 1:5, более предпочтительно от 1:3 до 1:4, наиболее предпочтительно примерно 1:3,5. Первая часть, содержащая телмисартан, предпочтительно содержит от 0,25 до 20 мас.%, в частности, от 1 до 15 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.% основного агента.
Телмисартан может быть аморфным или кристаллическим. Как используют в данной работе, термин "аморфный" включает аморфные и частично кристаллизованные формы. Аморфный телмисартан может быть получен способами, общеизвестными в данной области техники, такими как лиофилизация водных растворов, покрытие частиц носителя в псевдоожиженном слое и осаждение растворителя на сахарных гранулах или других носителях.
Согласно другому воплощению фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемую соль телмисартана. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают щелочные соли, такие как натриевая соль телмисартана. Фармацевтически приемлемая соль телмисартана может быть аморфной или кристаллической.
Телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли можно получить любым способом, известным из уровня техники, как, например, раскрыто в документах ЕР 0502314 А1, ЕР 1173407 В1, J. Med. Chem. 1993, 36, 4051, CN 1182122, CN 1204124, WO 2004/087676, CN 1548421, WO 2005/108375, WO 2006/044648, WO 2006/044754, WO 2006/050921, WO 2006/067215, US 2006/211866, US 7692027, WO 2007/010558, US 2006/0264491, WO 2007/147889, CN 101983962, IN 2008MU02449, CN 101024631, WO 2009/004064, WO 2009/116089, WO 2009/115585, WO 2009/123483, EP 2123648 A, WO 2010/004385, WO 2010/018441, WO 2010/146187 или WO 2010/149565.
Кроме того, телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли могут находиться в любых известных стабильных полиморфных формах, известных из уровня техники, как, например, раскрыто в документах ЕР 1144386, ЕР 1442023, WO 2006/050509, US 2006/111417, IN 2005MU00164, US 2006/0276525 или WO 2009/006860.
Первая часть, такая как первый слой таблетки, фармацевтической композиции по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент", как используют в данной работе, относится к добавкам, полезным для преобразования фармацевтически активных соединений в фармацевтические лекарственные формы, которые пригодны для введения пациентам. Эксципиенты, подходящие для использования в первой части, могут включать наполнители, связующие вещества, поверхностно-активные вещества, замедлители кристаллизации, смазывающие вещества, скользящие вещества и красители. Могут быть также включены другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Первая часть, содержащая телмисартан, в характерном случае содержит по меньшей мере один наполнитель. В целом предпочтительны водорастворимые наполнители. Подходящие наполнители для использования в части, содержащей телмисартан, могут включать моносахариды, олигосахариды и сахар
ные спирты, такие как глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза (безводная и моногидрат), раффиноза, трега-лоза, декстраны, маннит, эритрит, сорбит, мальтит, ксилит и лактит, прессуемый сахар, гидрофосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция и их смеси. Предпочтительными наполнителями являются моносахариды и олигосахариды, такие как глюкоза, фруктоза, сахароза и лактоза, сахарные спирты, такие как маннит, эритрит, сорбит, мальтит, ксилит и лактит и их смеси. Особенно предпочтительны лактоза, сорбит и их смеси. Особенно предпочтительно, чтобы наполнитель включал моносахарид или оли-госахарид, такой как лактоза, и сахарный спирт, такой как сорбит, в массовом отношении от 1:1 до 1:10, в частности, от 1:2 до 1:5, наиболее предпочтительно примерно 1:2,5. Часть, содержащая телмисартан, предпочтительно содержит от 30 до 95 мас.%, в частности, от 60 до 90 мас.%, более предпочтительно от 70 до 80 мас.% наполнителя.
Подходящие связующие вещества для использования в первой части, содержащей телмисартан, могут включать повидон (поливинилпирролидон), соповидон (сополимер винилпирролидона и винилацета-та), целлюлозный порошок, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, силикони-зированную микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцел-люлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, полиметакрилаты и их смеси. Особенно предпочтителен повидон. Часть, содержащая телмисартан, предпочтительно содержит от 1 до 30 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 7 мас.% связующего вещества.
Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в первой части фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут включать анионные, катионные, амфолитические и неионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, цетримид, ^додецил^Д^-диметилбетаин, полисорбаты (такие как Твины(r)), полоксамеры и их смеси. Предпочтительны неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты и полоксамеры. Первая часть предпочтительно содержит от 1 до 30 мас.%, в частности, от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 7 мас.% поверхностно-активного вещества от массы указанной части. Кроме того, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 1 до 30 мас.%, в частности, от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 7 мас.% поверхностно-активного вещества от массы указанной композиции.
Подходящие замедлители кристаллизации для использования в первой части фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут включать повидон, соповидон, кросповидон, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Первая часть предпочтительно содержит от 0,1 до 20 мас.%, в частности, от 0,25 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,25 до 4 мас.% замедлителя кристаллизации от массы указанной части. Кроме того, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 20 мас.%, в частности от 0,25 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,25 до 4 мас.% замедлителя кристаллизации по массе указанной композиции.
Подходящие смазывающие вещества для использования в первой части, содержащей телмисартан, могут включать стеариновую кислоту и соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния, пальмитат магния и олеат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, стеарилфумарат натрия, макроголы и их смеси. Особенно предпочтительны стеариновая кислота, стеарат магния и гидрогенизированное растительное масло. Первая часть, содержащая телмисар-тан, предпочтительно содержит от 0,1 до 10 мас.%, в частности, от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества.
Подходящие скользящие вещества для использования в первой части фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают коллоидный диоксид кремния и трисиликат магния. Первая часть, содержащая телмисартан, предпочтительно содержит от 0,1 до 10 мас.%, в частности, от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% скользящего вещества.
Подходящие красители для использования в первой части фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают краски и пигменты, такие как оксид железа и оксид титана. Первая часть, содержащая телмисартан, предпочтительно содержит от 0,001 до 1 мас.%, в частности, от 0,01 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красителя.
Согласно конкретному воплощению первая часть композиции, такая как первый слой таблетки, первая таблетка или первая единица дозирования, содержит:
(аа) от 3 до 50 мас.%, в частности, от 5 до 35 мас.%, более предпочтительно от 10 до 20 мас.% тел-мисартана или его фармацевтически приемлемой соли;
(bb) от 0,25 до 20 мас.%, в частности, от 1 до 15 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.% основного агента;
(cc) от 30 до 95 мас.%, в частности, от 60 до 90 мас.%, более предпочтительно от 70 до 80 мас.% наполнителя;
(dd) от 1 до 30 мас.%, в частности, от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 7 мас.% связующего вещества;
(ее) от 0 до 30 мас.%, в частности, от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 7 мас.% поверхностно-активного вещества;
(ff) от 0 до 10 мас.%, в частности, от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% сма
зывающего вещества; и
(gg) от 0 до 1 мас.%, в частности, от 0,01 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красителя.
Согласно другому предпочтительному воплощению первая часть композиции, такая как первый слой таблетки, первая таблетка или первая единица дозирования, содержит:
(аа) от 3 до 50 мас.%, в частности, от 5 до 35 мас.%, более предпочтительно от 10 до 20 мас.% тел-мисартана или его фармацевтически приемлемой соли;
(bb) от 0,25 до 20 мас.%, в частности, от 1 до 15 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.% основного агента, где указанный основной агент предпочтительно выбран из NaOH, KOH, Са(ОН)2, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, холина, трет-бутиламина, этанола-мина, меглумина, пиперазина, диэтиламина, L-аргинина и их смесей, и более предпочтительно выбран из NaOH, меглумина и их смесей;
(cc) от 30 до 95 мас.%, в частности, от 60 до 90 мас.%, более предпочтительно от 70 до 80 мас.% наполнителя, где указанный наполнитель предпочтительно выбран из моносахаридов и олигосахаридов, таких как глюкоза, фруктоза, сахароза и лактоза, сахарных спиртов, таких как маннит, эритрит, сорбит, мальтит, ксилит и лактит, и их смесей, и более предпочтительно выбран из лактозы, сорбита и их смесей;
(dd) от 1 до 30 мас.%, в частности, от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 7 мас.% связующего вещества, где указанное связующее вещество предпочтительно выбрано из повидона, сопови-дона, целлюлозного порошка, кристаллической целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силико-низированной микрокристаллической целлюлозы, производных целлюлозы, таких как гидроксиметил-целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмала, прежелатинизированного крахмала, полиметакрилатов и их смесей, и более предпочтительно выбран из повидона;
(ее) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2,5 мас.% смазывающего вещества, где указанное смазывающее вещество предпочтительно выбрано из стеариновой кислоты и солей стеариновой кислоты, таких как стеарат магния, пальмитата магния и олеата магния, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла, талька, стеа-рилфумарата натрия, макроголов и их смесей, и более предпочтительно выбрано из стеарата магния, сте-арилфумарата натрия и их смесей; и
(ff) от 0 до 1 мас.%, в частности от 0,01 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красителя.
Вторая часть композиции по изобретению содержит блокатор кальциевых каналов и по меньшей мере один негигроскопичный эксципиент. В частности, вторая часть содержит амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один негигроскопичный эксципиент.
Амлодипин может находиться в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, соль малеат, безилат или мезилат, или в форме свободного основания. Предпочтительно амлодипин находится в форме соли безилата или малеата.
Негигроскопичный эксципиент второй части предпочтительно выбран из группы, состоящей из не-гигроксопичных наполнителей, негигроскопичных связующих веществ и их смесей.
Таким образом, вторая часть, содержащая амлодипин, предпочтительно содержит по меньшей мере один негигроксопичный наполнитель, который не проявляет разрыхляющего эффекта. Предпочтительно наполнитель второй части выбран из группы наполнителей, определенных выше в связи с первой частью композиции, или их смесей. Следовательно, наполнитель второй части предпочтительно выбран из группы, состоящей из моносахаридов, олигосахаридов, сахарных спиртов и их смесей. Предпочтительными негигроксопичными наполнителями, которые не проявляют разрыхляющего эффекта, являются маннит и моногидрат лактозы. Таким образом, наполнитель второй части предпочтительно выбран из группы, состоящей из маннита, моногидрата лактозы и их смесей.
Вторая часть, содержащая амлодипин, может дополнительно содержать по меньшей мере одно связующее вещество и, в частности, по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество, которое не проявляет разрыхляющего эффекта, выбранное из группы связующих веществ, определенных выше в связи с первой частью композиции. Предпочтительными негигроскопичными связующими веществами, которые не проявляют разрыхляющего эффекта, являются гидроксипропилцеллюлоза и мальтоза. Следовательно, связующее вещество второй части предпочтительно выбрано из группы, состоящей из гидро-ксипропилцеллюлозы, мальтозы и их смесей.
Вторая часть, содержащая амлодипин, предпочтительно дополнительно содержит по меньшей мере одно негидрофобное смазывающее вещество, выбранное из группы смазывающих веществ, определенных выше в связи с первой частью композиции. Предпочтительными негидрофобными смазывающими веществами являются стеарилфумарат натрия и макроголы. Таким образом, вторая часть композиции предпочтительно содержит по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, пальмитата магния, олеата магния, гидро-генизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла, талька, стеарилфума-рата натрия, макроголов и их смесей. Более предпочтительно вторая часть композиции предпочтительно
содержит по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, макроголов и их смесей.
Вторая часть композиции по изобретению может, как правило, содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты. Такие дополнительные эксципиенты, подходящие для использования во второй части, могут включать скользящие вещества, красители и агенты покрытия.
Подходящие скользящие вещества для использования во второй части фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают коллоидный диоксид кремния и трисиликат магния.
Подходящие красители для использования во второй части фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают краски и пигменты, такие как оксид железа и оксид титана.
Согласно предпочтительному воплощению вторая часть композиции, такая как второй слой таблетки, содержит:
(аа) от 1 до 50 мас.%, в частности от 2 до 20 мас.%, более предпочтительно от 3 до 8 мас.%, как, например, от 4 до 9 мас.% амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли;
(bb) от 50 до 99 мас.%, в частности от 80 до 98 мас.%, более предпочтительно от 90 до 96 мас.% наполнителя;
(cc) от 0 до 30 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 7 мас.% связующего вещества;
(dd) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества;
(ее) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% скользящего вещества; и
(ff) от 0 до 1 мас.%, в частности от 0,01 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красителя.
Согласно другому предпочтительному воплощению вторая часть композиции, такая как второй слой таблетки, содержит:
(аа) от 1 до 50 мас.%, в частности от 2 до 20 мас.%, более предпочтительно от 3 до 8 мас.%, как, например, от 4 до 9 мас.% амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли;
(bb) от 50 до 99 мас.%, в частности от 80 до 98 мас.%, более предпочтительно от 88 до 94 мас.% наполнителя, предпочтительно выбранного из сахарного спирта, такого как изомальт, ксилит или маннит, моногидрата лактозы и их смесей;
(cc) от 0 до 5 мас.%, в частности от 0,1 до 3 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 1,5 мас.% связующего вещества, предпочтительно выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, мальтозы и их смесей, и более предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы; и
(dd) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% смазывающего вещества, предпочтительно выбранного из стеарилфумарата натрия, макроголов и их смесей.
Если вторая часть композиции находится в форме покрытия, содержащего амлодипин, покрывающего первую часть, такую как таблетка, содержащая телмисартан, пригодные агенты покрытия для использования во второй части фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают кальциевую соль кармеллозы, шеллак, соповидон, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюло-зу, полиметакрилат, гидроксипропилцеллюлозу, хитозан, гипромеллозу, поливиниловый спирт, метил-целлюлозу, полиэтиленоксид, повидон, цетиловый спирт или их смеси.
Вторая часть, содержащая амлодипин, предпочтительно содержит от 0,01 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 10 мас.% агента покрытия на основе общей массы фармацевтической композиции с покрытием, включающей вместе сердцевину таблетки и покрытие.
Согласно другому конкретному воплощению вторая часть представляет собой слой таблетки, который содержит гранулы и экстрагранулярную фазу. Предпочтительно гранулы содержат амлодипин, по меньшей мере один негигроксопичный наполнитель, по меньшей мере одно негигроскопичное связующее вещество и возможно дополнительные эксципиенты, такие как краситель. Кроме того, предпочтительно, чтобы экстрагранулярная фаза второго слоя таблетки согласно данному воплощению содержала по меньшей мере один негигроксопичный наполнитель, по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество и, возможно, дополнительные эксципиенты, такие как по меньшей мере один краситель и по меньшей мере одно смазывающее вещество. По меньшей мере один наполнитель экстрагранулярной фазы может быть таким же или отличаться от наполнителя гранул. Предпочтительно наполнитель экстрагранулярной фазы является таким же, как наполнитель гранул. В характерном случае предпочтительные воплощения в отношении конкретных компонентов и их количеств описаны выше. В частности, наполнитель, используемый в гранулах и в экстрагранулярной фазе, представляет собой сахарный спирт, такой как маннит, и/или моногидрат лактозы.
Как указано выше, предпочтительно, чтобы в любом из вышеописанных воплощений объединенная масса амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и негигроскопичного эксципиента, то есть негигроскопичного наполнителя и негигроскопичного связующего вещества, или объединенная масса амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, негигроскопичного эксципиента, то есть негигроскопичного наполнителя и негигроскопичного связующего вещества, и гидрофильного смазывающего
вещества второй части, такой как второй слой таблетки, составляла по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 85 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 93 мас.%, как, например, по меньшей мере 95 мас.% или по меньшей мере 97 мас.%, как, например, по меньшей мере 98 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% от массы второй части. В одном воплощении вторая часть композиции, такая как второй слой таблетки, по существу, состоит из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного негигроскопичного эксципиента. В другом воплощении вторая часть композиции, по существу, состоит из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере одного негигроскопичного эксципиента и по меньшей мере одного гидрофильного смазывающего вещества.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение направлено на способ получения фармацевтической композиции по изобретению. Способ получения может представлять собой прямое прессование, сухую грануляцию или влажную грануляцию, либо любой другой известный способ или их комбинацию.
Способ получения твердой фармацевтической композиции по изобретению в характерном случае включает
(i) обеспечение первой части композиции, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль,
(ii) обеспечение второй части композиции, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один негигроскопичный эксципиент, и
(iii) объединение указанных частей композиции с получением в результате твердой фармацевтической композиции, имеющей разделенные первую и вторую части.
Если композиция по изобретению находится в форме многослойной фармацевтической таблетки, такая таблетка может быть в принципе получена любым способом, используемым для изготовления препаратов в виде таблеток. Получение таблетки, как правило, включает приготовление композиции первого слоя таблетки, содержащего телмисартан, и композиции второго слоя таблетки, содержащего амлодипин, и прессование композиций слоев таблетки с получением многослойной таблетки.
Композиция первого слоя таблетки, содержащего телмисартан, может быть получена различными способами. Подходящие способы включают распылительную сушку и грануляцию в псевдоожиженном слое. Один способ получения композиции первого слоя таблетки включает приготовление распыляемого раствора путем растворения телмисартана вместе по меньшей мере с одним основным агентом в подходящем растворителе (например, в воде или в органическом растворителе). Возможно, в распыляемый раствор могут быть включены дополнительные эксципиенты, такие как замедлитель кристаллизации и/или поверхностно-активное вещество. Затем распыляемый раствор высушивают распылением с получением гранулята, высушенного распылительной сушкой. Гранулят, высушенный распылительной сушкой, смешивают с дополнительными эксципиентами с получением композиции слоя таблетки, готовой к таблетированию.
Другой способ получения композиции первого слоя таблетки включает получение грануляционной жидкости путем растворения телмисартана вместе по меньшей мере с одним основным агентом в подходящем растворителе (например, в воде или в органическом растворителе). Возможно, в раствор для опрыскивания могут быть включены дополнительные эксципиенты, такие как замедлитель кристаллизации и/или поверхностно-активное вещество. По меньшей мере один эксципиент, выбранный из наполнителей, связующих веществ и их смесей, помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем и распыляют с грануляционной жидкостью. Когда грануляция завершена, гранулят высушивают и, возможно, смешивают с дополнительными эксципиентами с получением композиции слоя таблетки, готовой к таблетиро-ванию.
Композиция второго слоя таблетки, содержащего амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, может быть также получена различными способами, такими как прямое прессование, прессование гранулята, полученного способами уровня техники, такими как влажная, сухая или термопластическая грануляция или экструзия расплава. Например, композиция второго слоя таблетки в первом воплощении настоящего изобретения может быть получена с использованием метода влажной грануляции. Подходящий метод влажной грануляции включает приготовление грануляционной жидкости путем растворения по меньшей мере части наполнителя и/или связующего вещества в подходящем растворителе (например, в воде, органическом растворителе или их смеси) и грануляцию амлодипина или его соли, возможно, с дополнительными эксципиентами. Полученный влажный гранулят, возможно, высушивают и/или просеивают и смешивают по меньшей мере с одним наполнителем и, возможно, с другими фармацевтическими эксципиентами, такими как по меньшей мере одно смазывающее вещество, с получением композиции второго слоя таблетки.
Согласно другому воплощению композицию второго слоя таблетки получают, используя способ прямого прессования, где порошкообразный премикс амлодипина или его соли и по меньшей мере одного дополнительного эксципиента, выбранного из наполнителя, связующего вещества, смазывающего вещества, скользящего вещества и их смесей, подвергают прямому прессованию на первый слой, содержащий телмисартан.
Предпочтительные воплощения композиции первого слоя таблетки, содержащего телмисартан, в
отношении конкретных компонентов и их количеств, а также способов ее получения, являются такими, как описано выше. Предпочтительные воплощения композиции второго слоя таблетки в отношении конкретных компонентов и их количеств являются такими, как описано выше.
Если композиция по изобретению находится в форме таблетки с покрытием, эти таблетки с покрытием могут быть получены сначала путем получения таблетки, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемые соли. Затем эта таблетка может быть покрыта методом влажного и/или сухого покрытия. Метод влажного покрытия состоит в растворении подходящего агента покрытия в растворе вместе с другими возможными ингредиентами и распылении на сердцевины таблеток. Сухое покрытие состоит в распылении подходящего агента покрытия на слой таблеток и/или пилюль с одновременным распылением подходящего пластифицирующего агента. Это может быть достигнуто либо с помощью псевдоожиженного слоя, либо чана для покрытия с отверстиями, либо другого подходящего оборудования.
Изобретение проиллюстрировано более подробно нижеследующими не ограничивающими примерами.
Примеры
Пример 1. Двухслойная таблетка.
Телмисартановый слой
А[мг]
В [мг]
Телмисартан
80,0
80,0
Меглумин
24,0
24,0
Гидроксид натрия
6,7
6,7
Повидон
24,0
24,0
Моногидрат лактозы
120,0
120,0
Сорбит
299,7
299,7
Стеарат магния
5,6
Стеарилфумарат натрия
5,6
Весь телмисартановый слой
560,0
560,0
Телмисартан, гидроксид натрия и повидон растворяли в необходимом количестве воды с целью приготовления грануляционной жидкости. Моногидрат лактозы и меглумин помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и распыляли с грануляционной жидкостью. Когда грануляцию завершали, гра-нулят высушивали и смешивали с сорбитом и стеаратом магния или стеарилфумаратом натрия с образованием конечной композиции, готовой к таблетированию.
Амлодипиновый слой
[мг]
[мг]
[мг]
[мг]
[мг]
[мг]
[мг]
[мг]
Амлодипина безилат
13,89
13,89
13,89
13,89
Амлодипина уалеат
12,84
12,84
12,84
12,84
Ксилит
182,11
183,16
Моногидрат лактозы
182,11
183,16
Маннит
182,11
183,16
Изомальт
182,11
183,16
Стеарат магния
4,00
4,00
4,00
4,00
Стеарилфумарат натрия
4,00
4,00
4,00
4,00
Весь
амлодипинвый слой
200,00
200,00
200,00
200,00
200,00
200,00
200,00
200,00
Амлодипин в форме безилата или малеата смешивали с любыми из ксилита, моногидрата лактозы, маннита или изомальта. Затем добавляли в смесь смазывающее вещество (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) с образованием конечной композиции, готовой к таблетированию путем прямого прессования.
Двухслойные таблетки, содержащие телмисартан и амлодипин, получали путем введения в таблеточную машину сначала смеси, содержащей телмисартан, готовой к таблетированию, а затем смеси, содержащей амлодипин, готовой к таблетированию. Затем эти два слоя прессовали на роторном таблеточном прессе в двухслойном режиме таблетирования.
Пример 2. Двухслойная таблетка.
Телмисартановый слой был получен таким же путем, как в примере 1.
Амлодипиновый слой
А [мг]
В [мг]
С [мг]
D [мг]
Е [мг]
F [мг]
Амлодипина безилат
13,89
13,89
13,89
Амлодипина малеат
12,84
13,89
12,84
Маннит
50,00
50,00
50,00
Моногидрат лактозы
100,00
50,00
100,00
Гид рокси п роп ил целл ю лоза
1,50
1,50
1,50
Мальтоза
3,75
3,75
3,75
Маннит
130,61
81,66
130,61
Моногидрат лактозы
128,36
128,36
79,41
Стеарат магния
4,00
4,00
4,00
Стеарилфумарат натрия
4,00
4,00
4,00
Весь амлодипиновый слой
200,00
200,00
200,00
200,00
200,00
200,00
Амлодипин в форме безилата или малеата и либо маннит, либо моногидрат лактозы гранулировали с водным раствором либо гидроксипропилцеллюлозы, либо мальтозы. Полученный гранулят высушивали. Затем гранулят смешивали либо с маннитом, либо с моногидратом лактозы. Затем добавляли в смесь смазывающее вещество (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) с образованием конечной композиции, готовой к таблетированию.
Двухслойные таблетки, содержащие телмисартан и амлодипин, были получены путем введения в таблеточную машину сначала смеси, содержащей телмисартан, готовой к таблетированию, а затем смеси, содержащей амлодипин, готовой к таблетированию. Затем эти два слоя прессовали на роторном таблеточном прессе в двухслойном режиме таблетирования.
Пример 3. Многослойная таблетка.
Телмисартановый слой получали таким же путем, как в примере 1. Амлодипиновый слой получали таким же путем, как в примере 1 (пример За) или в примере 2 (пример ЗЬ).
Разделяющий слой
[мг]
[мг]
[мг]
[МГ]
Маннит
48,00
Ксилит
48,00
Изомальт
48,00
Уальтит
48,00
Стеарилфумарат натрия
2,00
2,00
2,00
2,00
Весь разделяющий =лой
50,00
50,00
50,00
50,00
Разделяющий слой получали сначала путем смешивания либо маннита, либо ксилита, либо изо-мальта, либо мальтита со стеарилфумаратом натрия в барабанном смесителе с целью получения конечной композиции, готовой к таблетированию.
Многослойные таблетки, содержащие телмисартан и амлодипин, была получены путем введения в таблеточную машину сначала смеси, содержащей телмисартан, готовой к таблетированию. Затем вводили разделяющий слой, а затем смесь, содержащую амлодипин, готовую к таблетированию. Затем эти три слоя прессовали на роторном таблеточном прессе в трехслойном режиме таблетирования.
Пример 4. Таблетка с покрытием
\ [мг]
В [мг]
С[мг]
Таблетка телмисартана
Телмисартан
80,0
80,0
80,0
Гидроксид натрия
6,72
6,72
6,72
Повидон
24,0
24,0
24,0
Меглумин
24,0
24,0
24,0
Моногидрат лактозы
120,0
120,0
120,0
Сорбит
98,08
215,68
294,08
Стеарат магния
3,6
4,8
5,6
Стеарилфумарат натрия
3,6
4,8
5,6
Вся таблетка телмисартана
360,0
480,0
560,0
Амлодипиновая часть
(К [мг
В [мг
С [мг]
Гипромеллоза
10,80
14,40
16,80
Амлодипина безилат
13,89
13,89
Амлодипина малеат
12,84
Вся амлодипиновая часть
24,69
27,24
30,69
Телмисартан, гидроксид натрия и повидон растворяли в воде с целью приготовления грануляционной жидкости. Моногидрат лактозы и меглумин помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и распыляли с грануляционной жидкостью. Когда грануляцию завершали, гранулят высушивали и смешивали с сорбитом и смазывающим веществом (стеаратом магния и стеарилфумаратом натрия) с образованием конечной композиции, готовой к таблетированию. Таблетки получали путем прессования.
Затем гипромеллозу растворяли в воде. Амлодипин в форме безилата или малеата суспендировали в полученном растворе гипромеллозы. Затем таблетки, содержащие телмисартан, покрывали полученной суспензией амлодипина.
Пример 5. Таблетка с покрытием с разделяющим покрытием.
А[мг
В [мг]
С [мг]
Таблетка телмисартана
Телмисартан
80,0
80,0
80,0
Гидроксид натрия
6,72
6,72
6,72
Повидон
24,0
24,0
24,0
Меглумин
24,0
24,0
24,0
Моногидрат лактозы
120,0
120,0
120,0
Сорбит
98,08
215,68
294,08
Стеарат магния
3,6
4,8
5,6
Стеарилфумарат натрия
3,6
4,8
5,6
Вся таблетка телмисартана
360,0
480,0
560,0
Разделяющее покрытие
А[мг
В [мг]
С [мг]
Гипромеллоза
5,40
7,20
Повидон
8,40
Все разделяющее покрытие
5,40
7,20
8,40
Амлодипиновая часть
Гипромеллоза
10,80
14,40
16,80
Амлодипина безилат
13,89
13,89
Амлодипина малеат
12,84
Все амлодипиновое покрытие
24,69
27,24
30,69
Телмисартан, гидроксид натрия и повидон растворяли в воде с целью приготовления грануляционной жидкости. Моногидрат лактозы и меглумин помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и распыляли с грануляционной жидкостью. Когда грануляцию завершали, гранулят высушивали и смешивали с сорбитом и смазывающим веществом (стеаратом магния и стеарилфумаратом натрия) с образованием конечной композиции, готовой к таблетированию. Таблетки получали путем прессования.
Гипромеллозу или повидон растворяли в воде, и таблетки, содержащие телмисартан, покрывали разделяющим покрытием.
Гипромеллозу растворяли в воде. В полученном растворе суспендировали амлодипин в форме без-илата или малеата. Затем предварительно полученные таблетки с покрытием покрывали полученной суспензией амлодипина.
Пример 6. Капсула, включающая две или более чем две единицы дозирования.
А[мг]
В [мг]
С [мг]
Телмисартан
80,0
80,0
80,0
Гидроксид натрия
6,72
6,72
6,72
Повидон
24,0
24,0
24,0
Меглумин
24,0
24,0
24,0
Моногидрат лактозы
120,0
120,0
120,0
Сорбит
98,08
215,68
294,08
Стеарат магния
3,6
4,8
5,6
Стеарилфумарат натрия
3,6
4,8
5,6
Весь телмисартан
360,0
480,0
560,0
Телмисартан, гидроксид натрия и повидон растворяли в воде с целью приготовления грануляционной жидкости. Моногидрат лактозы и меглумин помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и распыляли с грануляционной жидкостью. После завершения грануляции, гранулят высушивали и сме
шивали с сорбитом и смазывающим веществом (стеаратом магния и стеарилфумаратом натрия) с образованием единицы дозирования, содержащей телмисартан.
Затем фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну единицу дозирования телмисартана, получали путем таблетирования этой единицы дозирования в один слой таблетки. Альтернативно композицию получали в форме микротаблеток. Альтернативно композицию получали в форме порошка или пилюль.
В качестве единицы дозирования амлодипина использовали амлодипиновую часть, как раскрыто в примере 1 или в примере 2.
Фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну единицу дозирования амло-дипина, получали путем таблетирования единицы дозирования амлодипина в один слой таблетки. Альтернативно композицию получали в форме микротаблеток. Альтернативно композицию получали в форме порошка или пилюль.
Затем любую из вышеописанных единиц дозирования телмисартана (как, например, в форме таблеток, микротаблеток, пилюль или порошка) использовали вместе с любой из вышеописанных единиц дозирования амлодипина (как, например, в форме таблеток, микротаблеток, пилюль или порошка) для заполнения в любой вид твердых капсул (желатин, гипромеллоза или полисахарид).
Пример 7. Две отдельные единицы дозирования в комбинированной блистерной упаковке.
Любую из вышеописанных единиц дозирования телмисартана из примера 6 (как, например, в форме таблеток, микротаблеток, пилюль или порошка) использовали вместе с любой из вышеописанных единиц дозирования амлодипина (как, например, в форме таблеток, микротаблеток, пилюль или порошка) из примера 6 для получения комбинированной блистерной упаковки, содержащей по меньшей мере одну единицу дозирования телмисартана и по меньшей мере одну единицу дозирования амлодипина.
Пример 8. Получение цианотелмисартана.
В реакционный сосуд добавляли 360 мл ацетонитрила, 8,32 г (126 ммоль) твердого 85% KOH, 36,5 г (113 ммоль) 1,7'-диметил-2'-пропил-1Н,3'Н-2,5'-дибензо[d]имидазола и 32,4 г (119 ммоль) 4'-(бромме-тил)-[1,1'-дифенил]-2-карбонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Полученный продукт промывали водой и частично высушивали.
Продукт суспендировали в 430 мл этилацетата и нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до температуры ниже 0°С, фильтровали и высушивали.
Выход: 47,9 г (87%).
ВЭЖХ: 98,7%.
Пример 9. Получение и выделение телмисартана.
В реакционный сосуд добавляли 10 г (20 ммоль) цианотелмисартана и 20 мл (180 ммоль) H2SO4 (1:1). Реакционную смесь нагревали примерно до 125°С и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 200 мл воды и 10 мл дихлорметана. Затем значение рН смеси доводили до 5,3 добавлением 6М NaOH. Продукт, выпавший в осадок, выделяли и промывали водой и высушивали при 65°С при пониженном давлении.
Выход: 10,5 г (100%)
Площадь пика % ВЭЖХ: Телмисартан 98,2%. Продукт перекристаллизовали из ДМФ.
Выход: 90%.
Площадь пика % ВЭЖХ: Телмисартан 99,29%.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердая фармацевтическая лекарственная форма, включающая:
(a) по меньшей мере одну первую часть, содержащую телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере одну вторую часть, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один негигроскопичный фармацевтически приемлемый эксципиент, имеющий равновесную влажность 6 мас.% или менее, как определено с помощью динамической сорбции паров (ДСП) при относительной влажности 60% и температуре 25°С, и выбранный из группы наполнителей, состоящей из глюкозы, фруктозы, сахарозы, раффинозы, трегалозы, декстратов, маннита, эритрита, сорбита, мальтита, ксилита, лактита, гидрофосфата кальция, карбоната кальция, лактата кальция и их смесей;
при этом вторая часть содержит менее 2 мас.% разрыхлителя от массы второй части.
2. Лекарственная форма по п.1, где вторая часть дополнительно содержит по меньшей мере одно гидрофильное смазывающее вещество.
3. Лекарственная форма по п. 1 или 2, где объединенная масса амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и негигроскопичного фармацевтически приемлемого эксципиента или объединенная
2.
масса амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, негигроскопичного фармацевтически приемлемого эксципиента и гидрофильного смазывающего вещества составляет по меньшей мере 50 мас.% от массы второй части.
4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где вторая часть содержит менее 2 мас.% от массы второй части одного или более чем одного разрыхлителя, выбранного из группы, состоящей из натриевой соли кроскармелозы, натриевой соли гликолята крахмала, кросповидона, кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы.
5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, имеющая форму многослойной таблетки, где по меньшей мере одна первая часть представляет собой по меньшей мере один первый слой таблетки, и по меньшей мере одна вторая часть представляет собой по меньшей мере один второй слой таблетки.
6. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, имеющая форму таблетки с покрытием, где по меньшей мере одна первая часть представляет собой по меньшей мере одну таблетку, и по меньшей мере одна вторая часть представляет собой по меньшей мере одно покрытие на указанной таблетке.
7. Лекарственная форма по п.5 или 6, содержащая по меньшей мере одно разделяющее покрытие.
8. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, имеющая форму капсулы, содержащей по меньшей мере одну первую часть в форме первой единицы дозирования и по меньшей мере одну вторую часть в форме второй единицы дозирования.
9. Лекарственная форма по п.8, где первая и вторая единицы дозирования независимо выбраны из группы, состоящей из таблеток, микротаблеток, пилюль, порошкообразных форм и гранул.
10. Лекарственная форма по любому из пп.1-9, где первая часть содержит телмисартан и основный агент.
11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, где указанный наполнитель второй части выбран из маннита.
12. Лекарственная форма по любому из пп.2-11, где гидрофильное смазывающее вещество второй части выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, пальмитата магния, олеа-та магния, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла, талька, стеарилфумарата натрия, макроголов и их смесей.
13. Лекарственная форма по п.12, где гидрофильное смазывающее вещество второй части выбрано из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, макроголов и их смесей.
14. Способ получения твердой фармацевтической лекарственной формы по любому из пп.1-13, включающий:
(i) предоставление первой части, содержащей телмисартан или его фармацевтически приемлемую
соль,
(ii) предоставление второй части, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и указанный по меньшей мере один негигроскопичный фармацевтически приемлемый эксципиент, и
(iii) объединение указанных частей с получением в результате твердой фармацевтической лекарст-
венной формы.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025946
- 1 -
025946
- 1 -
025946
- 1 -
025946
- 1 -
025946
- 4 -