[RU]

1. Способ получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции, включающий стадии: (i) фракционирования активного ингредиента в виде частиц, выбранного из сальметерола ксинафоата и флутиказона пропионата на основе аэродинамического размера частиц с использованием каскадного импактора, (ii) извлечения по меньшей мере одной фракции активного ингредиента в виде частиц и (iii) объединения извлеченной фракции с носителем, дополнительно включающий стадии фракционирования одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц на основе аэродинамического размера частиц, извлечение по меньшей мере одной фракции одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц и объединения извлеченной (извлеченных) фракции (фракций) с лекарственным средством в виде сухого порошка для ингаляции, где один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц выбраны из дополнительного активного ингредиента в виде частиц и носителя в виде тонкоизмельченных частиц, где носителем в виде тонкоизмельченных частиц является тонкоизмельченная лактоза.

2. Способ по п.1, в котором фракционирование производят с помощью NGI.

3. Способ по п.2, в котором извлеченная фракция представляет собой фракцию со стадии или стадий, имеющих верхний предел отсечения 7,0-9,0 мкм и нижний предел отсечения 2,5-3,0 мкм, определенные при скорости потока 60 ±5 л/мин.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где носителем является грубоизмельченная лактоза.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

6. Способ по п.5, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

7. Способ по п.6, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

8. Способ по любому из пп.1-7, в котором один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

9. Способ по п.8, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

10. Способ по п.9, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

11. Способ по п.1, где активный ингредиент в форме частиц фракционировали на основании аэродинамического размера частиц с использованием каскадного импактора с собирательными чашками без покрытия.

12. Лекарственное средство в виде сухого порошка для ингаляции, полученное способом по любому из пп.1-11.

13. Лекарственное средство по п.12, где носитель представляет собой грубоизмельченную лактозу.

14. Лекарственное средство по любому из пп.12-13, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

15. Лекарственное средство по п.14, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

16. Лекарственное средство по п.15, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

17. Лекарственное средство по любому из пп.13-16, где один или более дополнительных ингредиентов имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

18. Лекарственное средство по п.17, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

19. Лекарственное средство по п.18, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

20. Капсула, включающая лекарственное средство по любому из пп.13-19.

21. Ингалятор для сухого порошка, включающий капсулу по п.20.

22. Ингалятор для сухого порошка, включающий лекарственное средство по любому из пп.13-19.

(57) Реферат / Формула:

1. Способ получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции, включающий стадии: (i) фракционирования активного ингредиента в виде частиц, выбранного из сальметерола ксинафоата и флутиказона пропионата на основе аэродинамического размера частиц с использованием каскадного импактора, (ii) извлечения по меньшей мере одной фракции активного ингредиента в виде частиц и (iii) объединения извлеченной фракции с носителем, дополнительно включающий стадии фракционирования одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц на основе аэродинамического размера частиц, извлечение по меньшей мере одной фракции одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц и объединения извлеченной (извлеченных) фракции (фракций) с лекарственным средством в виде сухого порошка для ингаляции, где один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц выбраны из дополнительного активного ингредиента в виде частиц и носителя в виде тонкоизмельченных частиц, где носителем в виде тонкоизмельченных частиц является тонкоизмельченная лактоза.

2. Способ по п.1, в котором фракционирование производят с помощью NGI.

3. Способ по п.2, в котором извлеченная фракция представляет собой фракцию со стадии или стадий, имеющих верхний предел отсечения 7,0-9,0 мкм и нижний предел отсечения 2,5-3,0 мкм, определенные при скорости потока 60 ±5 л/мин.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где носителем является грубоизмельченная лактоза.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

6. Способ по п.5, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

7. Способ по п.6, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

8. Способ по любому из пп.1-7, в котором один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

9. Способ по п.8, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

10. Способ по п.9, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

11. Способ по п.1, где активный ингредиент в форме частиц фракционировали на основании аэродинамического размера частиц с использованием каскадного импактора с собирательными чашками без покрытия.

12. Лекарственное средство в виде сухого порошка для ингаляции, полученное способом по любому из пп.1-11.

13. Лекарственное средство по п.12, где носитель представляет собой грубоизмельченную лактозу.

14. Лекарственное средство по любому из пп.12-13, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

15. Лекарственное средство по п.14, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

16. Лекарственное средство по п.15, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

17. Лекарственное средство по любому из пп.13-16, где один или более дополнительных ингредиентов имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

18. Лекарственное средство по п.17, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

19. Лекарственное средство по п.18, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

20. Капсула, включающая лекарственное средство по любому из пп.13-19.

21. Ингалятор для сухого порошка, включающий капсулу по п.20.

22. Ингалятор для сухого порошка, включающий лекарственное средство по любому из пп.13-19.

---

Евразийское 025887 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201070162
(22) Дата подачи заявки
2008.07.18
(51) Int. Cl.
A61K 9/00 (2006.01) A61K31/00 (2006.01) A61K 31/31 (2006.01)
(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ СУХОГО ПОРОШКА
(31) 0714134.4
(32) 2007.07.19
(33) GB
(43) 2010.06.30
(86) PCT/GB2008/002473
(87) WO 2009/010770 2009.01.22
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
НОРТОН ХЭЛТКЭА ЛТД. (GB)
(72) Изобретатель:
Цзэн Сян-Мин, Мартин Гари Питер, Мэрриотт Кристофер, Таки Мохаммед
(GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) SALEEM, I. ET AL.: "Modulation of dry powder inhaler performance by controlling micronized drug particle size distributions" AAPS JOURNAL, vol. 8, no. S2, 2006, XP002510592 abstract
BOER, A.H. ET AL.: "Characterization of inhalation aerosols: a critical evaluation of cascade impactor and laser diffraction technique" INT. J. pharm., vol. 249, 2002, pages 219-231, XP002510593 the whole document
FENTON, С. ET AL.: "Inhaled salmetrol/ fluticasone propionate: a review of its use in chronic obstructive pulmonary disease" DRUGS, vol. 64, no. 17, 2004, pages 1975-1996, XP002510594 abstract
MARKHAM, A. ET AL.: "Inhaled salmeterol/fluticasone propionate combination: a pharmacoeconomic review of its -use in the
management of asthma" PHARMACOECONOMICS,
vol. 18, 2000, pages 591-608, XP002510595 abstract
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству в виде сухого порошка и, в частности, к лекарственному средству, которое обеспечивает улучшенные ингаляционные свойства.
Лекарственные средства для ингаляции часто составляют в виде сухих порошков и доставляют с помощью ингалятора сухого порошка (DPI). Их ингалируют через рот в легкие. Лекарственное средство либо заранее помещают в ингалятор, либо помещают в капсулы, например желатиновые капсулы, или блистерные упаковки. Примеры ингаляторов сухого порошка можно найти в "Pharmaceutics - The science of dose form design" Second Edition, Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingston, 2002, гл. 31.
Лекарственными средствами обычно являются лекарственные средства, используемые для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ. Примеры подходящих лекарственных средств включают противоаллергические агенты (например, кромогликат, кетотифен и недокромил), противовоспалительные стероиды (например, беклометазона дипропионат, флутиказон, будезонид, флунизолид, циклезонид, триамцинолона ацетонид и мометазона фуроат); бронходилататоры, такие как р2-агонисты (например, фенотерол, формотерол, пирбутерол, репротерол, сальбутамол, сальметерол и тербуталин), неизбирательные р-стимуляторы (например, изопреналин) и ксантиновые бронходилататоры (например, теофиллин, аминофиллин и холинтеофиллинат) и антихолинергические агенты (например, ипратропия бромид, окситропия бромид и тиотропий).
Лекарственные средства тонко измельчают с помощью традиционных методов (например, струйной мельницы) с получением частиц подходящего для ингаляции размера, который обычно находится в области 5 мкм и ниже по диаметру. Высокоэнергетические частицы, получаемые при тонком измельчении, склонны к обладанию плохими свойствами текучести из-за их статической, когезионной и адгезионной природы. Для улучшения свойств текучести лекарственное средство смешивают с более крупными несущими частицами из инертного наполнителя, обычно лактозы. Грубоизмельченный носитель обычно имеет размер частиц, который на порядок превышает тонкоизмельченное лекарственное средство, обычно около 20-100 мкм по диаметру. Предпочтительным носителем является грубоизмельченная лактоза, предпочтительно с размером частиц 63-90 мкм по диаметру.
При ингаляции, возникающий в ингаляторе турбулентный поток воздуха, вызывает дезагрегацию частиц носителя и частиц лекарственного средства. Более крупные частицы носителя ударяются в горло, тогда как меньшие частицы лекарственного средства попадают в дыхательный тракт. Однако должно соблюдаться равновесие между адгезией частиц лекарственного средства к носителю для обеспечения приемлемых свойств текучести и последующим отделением лекарственного средства от носителя при ингаляции. Составитель должен учитывать все факторы, включая химические и физические (размер частиц, их форму, плотность, неровность поверхности, твердость, содержание влаги, насыпную плотность и т.д.) свойства и лекарственного средства, и носителя. Взаимодействие между лекарственным средством и носителем дополнительно усложняется, когда лекарственное средство представляет собой сочетанный продукт, включающий два или более разных активных ингредиентов. Более того, в лекарственные средствах для ингаляции часто используют тонкоизмельченные инертные частицы, такие как тонкоизмель-ченная лактоза, для содействия дезагрегации лекарственного средства и носителя. Полагают, что тонко-измельченный носитель оккупирует сайты связывания на поверхности носителя, что ведет к ослаблению взаимодействия между лекарственным средством и грубоизмельченным носителем, что облегчает дезагрегацию.
Было предложено несколько подходов для улучшения доставки лекарственного средства. Например, предлагались улучшения ингалятора для стимуляции дезагломерации лекарственного средства. См. в качестве примеров патенты США 6871646, 6748947 и 5503144. Можно модифицировать и сами частицы, например, для улучшения формы или гладкости поверхности.
Предлагались также методы точного смешивания препаратов сухого порошка для улучшения однородности, надежности и рассеивания дозы, см. патент WO 2004/017918.
Однако в данной области техники все еще остается потребность в методах дополнительного улучшения физических свойств лекарственных средств в виде сухого порошка, и в особенности тех, которые улучшают FPF.
Соответственно, в настоящем изобретении предлагается метод получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции, включающий стадии: (i) фракционирования частиц активного ингредиента на основе аэродинамического размера частиц, (ii) выделения по меньшей мере одной фракции частиц активного ингредиента и (iii) соединения выделенной фракции с носителем для получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции.
В настоящем изобретении также предлагается лекарственное средство в виде сухого порошка для ингаляции, получаемое описанным выше методом; а также лекарственное средство в виде сухого порошка для ингаляции, включающее частицы активного ингредиента и носителя, где частицы активного ингредиента предварительно фракционируют на основе аэродинамического размера частиц.
Таким образом, заявитель настоящего изобретения обнаружил, что улучшенное лекарственное средство может быть получено путем фракционирования лекарственного средства перед его составлением.
Далее настоящее изобретение будет описано по следующему плану, где на чертеже представлена
схематическая диаграмма получения образцов, показанных в табл. 4-15.
Метод настоящего изобретения включает получение активного ингредиента в виде частиц, которые обычно заранее тонко измельчают с помощью стандартных методов. Лекарственное средство затем фракционируют на основе аэродинамического размера частиц, и ограниченное количество собранных фракций используют для образования лекарственного средства в виде сухого порошка.
Фракционирование достигается введением частиц лекарственного средства в струю воздуха в подходящем аппарате. Аэрозоль пропускают через постепенно утончающиеся форсунки и собирающие пластины. Частицы ударяются в собирающие пластины и могут быть собраны. Фракционирование лекарственных аэрозолей является хорошо известным методом, но до сих пор методы использовали только для анализа размера частиц.
Было разработано несколько методов только для анализа размера частиц. Распределение частиц in vivo можно измерить с помощью таких методов, как радиоактивное промечивание. Однако для измерения размера частиц чаще используют методы in vitro с целью предсказания действия у больных. Один из таких методов включает фракционирование с помощью каскадных пробоотборников и импинжеров.
Каскадные пробоотборники включают ряд постепенно утончающихся форсунок и собирающих пластин, обеспечивающих фракционирование аэрозолей в соответствии с аэродинамическим размером частиц по медианной массе (MMAD) в виде частиц, проходящих через пробоотборник с известной скоростью потока. Собирающие пластины обрабатывают клеем для удержания частиц. Многостадийные жидкостные импинжеры работают на сходном принципе, но в них стремятся использовать влажные стеклянные собирающие пластины. Оба типа устройств перечислены в USP и Ph. Eur. для анализа размера частиц в медицинских аэрозолях.
Фракционирование, используемое в настоящем изобретении, предпочтительно проводят с использованием Next Generation Pharmaceutical Impinger (NGI). См. дополнительные подробности в V.A. Marple et al. "Next Generation Pharmaceutical Impactor. Part 1: Design" J. Aerosol Med. 2003; 16:283-299 и V.A. Marple et al. "Next Generation Pharmaceutical Impactor. Part 2: Archival calibration" J. Aerosol Med. 2003; 16:301-324. Диаметры отсечки на стадиях NGI при скорости потока 60 л/мин описаны в Ph. Eur., как показано в табл. 1.
Таблица 1
Фракции, используемые в лекарственном средстве в виде сухого порошка настоящего изобретения, должны зависеть от природы активного ингредиента. Однако могут быть выделены желаемые фракция или фракции, и по меньшей мере одну фракцию частиц активного ингредиента используют в качестве сухого порошка. Выделенные фракцию или фракции предпочтительно получают со стадии или стадий, имеющих верхний предел отсечки 7,0-9,0 мкм и нижний предел отсечки 2,5-3,0 мкм, определенный при скорости потока 60±5 л/мин. Более предпочтительным является нижний предел отсечки 4,0-6,0, определенный при скорости потока 60±5 л/мин. Более предпочтительным является верхний предел отсечки 8,0 мкм и нижний предел отсечки 2,8 мкм, более предпочтительным является нижний предел отсечки 4,4 мкм, определенный при скорости потока 60±5 л/мин.
Частицы в собранной фракции частиц активного ингредиента предпочтительно имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм, более предпочтительно от 1,5 до 4,5 мкм и наиболее предпочтительно от 2,0 до 3,5 мкм. Аэродинамический размер частиц может быть измерен по методу Ph. Eur. при скорости потока 60±5 л/мин. Поскольку частицы уже были фракционированы, по существу, все частицы должны иметь аэродинамический размер частиц, попадающий в указанные выше диапазоны. "По существу, все" означает, что частицы были фракционированы так, что они попадают в этот диапазон, но при ограничениях, присущих используемому методу фракционирования. Обычно 90% частиц должно попадать в этот диапазон, более предпочтительно 95%.
Выделенную фракцию затем соединяют с носителем, таким как грубоизмельченная лактоза, для получения лекарственных средств в виде сухого порошка для ингаляции.
Метод может дополнительно включать стадии фракционирования частиц одного или более дополнительных ингредиентов на основе аэродинамического размера частиц с получением по меньшей мере одной фракции одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц и соединение выделенной (выделенных) фракции (фракций) с лекарственным средством в виде сухого порошка для ингаляции. Один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц выбирают из дополнительного активного ингредиента в виде частиц и тонкоизмельченного носителя в виде частиц, такого как тонкоизмельченная лактоза. Один или более дополнительный ингредиент в виде частиц предпочтительно имеет аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм, более предпочтительно от 1,5 до 4,5 мкм и наиболее предпочтительно от 2,0 до 3,5 мкм.
Активный ингредиент в виде частиц может быть любым из обсуждавшихся выше в настоящем описании.
В настоящем изобретении также предлагается капсула, включающая лекарственное средство, описанное в настоящем описании, и ингалятор сухого порошка, включающий капсулу или лекарственное средство, описанное в настоящем описании.
С целью иллюстрации настоящее изобретение будет теперь описано в отношении активных ингредиентов сальметерола ксинафоата (SX) и флутиказона пропионата (FP).
Тонкоизмельченные образцы сальметерола ксинафоата (SX), полученного от Vamsi Labs Ltd., Maharashtra, India; флутиказона пропионата (FP), полученного от Coral Drugs Ltd., New Delhi, India; и тонко-измельченной лактозы (FL), полученной от Friesland Foods Domo, Zwolle, The Netherlands, распыляли в NGI (MSP Corporation, Shoreview, MN, USA) с помощью Dry Powder Feeder (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, UK) при скорости потока 50 л/мин, и была выбрана низкая скорость подачи порошка (отметка 2).
Подающий механизм использует две противоположные воздушные форсунки для разделения частиц и разрушения агломератов. NGI соединяли с вакуумным насосом и поток устанавливали равным 60 л/мин. Порт выхода порошка механизма подачи сухого порошка соединяли с горловиной USP NGI, что обеспечивало движение потока порошка прямо в пробоотборник.
Для отделения грубоизмельченных частиц и агломератов использовали предварительный сепаратор, но в предварительный сепаратор не помещали жидкость для обеспечения выделения твердых частиц после прогона. Сходным образом на собирательные чашки NGI не наносили покрытие для обеспечения выделения и повторного использования отложившегося порошка.
Эксперимент проводили в течение 1 мин, после чего подачу порошка прекращали и вакуумный насос выключали. Затем из каждой стадии NGI извлекали отложения и форсунки стадий NGI проверяли для удостоверения в их неблокированном состоянии. Эксперимент затем возобновляли на протяжении дополнительных 1 мин периодов до извлечения достаточных количеств порошка.
Извлеченные порошки затем переносили в стеклянные флаконы и хранили в эксикаторе, содержащем силикагель, до использования.
Диаметры отсечки стадии NGI при 60 л/мин рассчитывали, как описано в European Pharmacopoeia и показано в табл. 1 выше в настоящем описании.
Размеры частиц сальметерола ксинафоата (SX) и флутиказона пропионата (FP), полученных таким образом, представлены в табл. 2 и 3.
Таблица 2
Точные величины диаметра (Род, D0,5 и D09) различаются для двух активных ингредиентов из-за того, что разная плотность должна вести к различиям в аэродинамических размерах частиц. Стадии 2 и 4 подчеркнуты, поскольку эти фракции используют в примерах, представленных ниже в настоящем описании.
Полученную грубоизмельченную лактозу подвергали сухому просеиванию с получением фракции от 63 до 90 мкм, обычно используемой в составах DPI. Образец просеивали три раза для сведения к минимуму количества частиц за пределами желаемого диапазона.
Образцы тонкоизмельченного лекарственного средства и лактозы, выделенные на стадиях 2 и 4 NGI, были выбраны для дальнейшего экспериментирования поскольку оба они имеют величины MMAD между 1 и 5 мкм и поэтому рассматриваются как подходящие для доставки глубоко в легкие. Они также широко представлены в диапазонах, используемых в имеющихся в продаже составах DPI.
Последовательность смешивания схематически показана на чертеже. Каждый образец геометрически смешивали с грубоизмельченной лактозой в соотношении 1:15 (мас./мас.) с получением первичной смеси. Процесс смешивания включал взвешивание равных количеств лекарственных средств и грубоиз-мельченной лактозы в 20-мл стеклянный сосуд. Образцы затем смешивали с помощью Whirlimixer (Fisons Scientific Equipment, Leicester, UK) в течение 1 мин. К содержимому сосуда затем добавляли эквивалентную массу грубоизмельченной лактозы, и образцы смешивали в течение 1 мин, как описано выше (всего четыре стадии). После добавления необходимого количества грубоизмельченной лактозы содержимое смешивали переворачиванием в смесителе Turbula (Messrs Bachofen AG, Basel, Switzerland) в течение 30 мин.
Однородность смеси подтверждали точным взвешиванием 10 образцов, каждый из которых содержал 2-3 мг, и их растворением в 10 мл с использованием объемного анализа. Содержимое затем количественно оценивали с помощью утвержденного метода ВЭЖХ. RSD для всех смесей был <2%.
Аппаратом ВЭЖХ, использовавшимся в утвержденном методе ВЭЖХ, служила система Spectra-PHYSICS (торговая марка) Thermoseparation Products Inc., California, USA), содержащая насос (Р1000), аппарат для автоматического введения образца (AS1000) и детектор УФ (UV1000). Использовали колонку ThermoQuest (Cheshire, UK) hypersil (C18, 4,6 мм, 5 мкм, 25 см). Подвижной фазой служила смесь метанола и 0,2% аммоний ацетатного буфера с рН 4 (±0,01) в соотношении 75:25 соответственно. Скорость потока составляла 1,00 мл/мин, а температура равнялась 40°С. Детекция производилась с помощью УФ-детектора с установленной длиной волны 228 нм.
Первичную смесь использовали для получения всех образцов на следующих стадиях смешивания для гарантирования их эквивалентности.
Общий процент тонкоизмельченных частиц, добавленных в каждый состав, оставляли постоянным на уровне 3% во избежание вариабельности вследствие изменений в соотношении лекарственного средства и носителя. Поэтому образцы содержали или 0,5% А и 2,5% В, или по 1,5% каждого, или 2,5% А и 0,5% В, где А и В представляют собой SX-S2, SX-S4, FP-S2, FP-S4, FL-S2 или FL-S4. Готовили также образцы, где В представлял собой грубоизмельченную лактозу, для исследования влияния тонкоизмель-ченных частиц, независимо от их природы, в составе.
Из первичных смесей затем получали подходящие количества (в зависимости от соотношения) и смешивали в течение 1 мин с помощью Whirlimixer. Затем геометрически добавляли грубоизмельченную лактозу, как описано выше. Подтверждение смешивания производили, как указано выше в настоящем описании, и величины RSD для всех смесей были <2%.
Для каждой из конечных смесей (содержащих 0,5, 1,5 или 2,5% лекарственного средства) готовили 20 твердых желатиновых капсул (размер 3, Meadow Laboratories Ltd., Romford, Essex, UK), каждая из которых содержала 30 мг (±1 мг), и использовали их для изучения отложения.
Использовавшимся в исследованиях по отложению устройством служил Aerolizer (Novartis Pharma, Basel, Switzerland), a использовавшимся пробоотборником был NGI со скоростью потока 60 л/мин. На
собирательные чашки наносили покрытие, и образцы восстанавливали с помощью метода ВЭЖХ, как описано выше.
Каждую капсулу помещали в аэролайзер и прокалывали, как предписано. Устройство затем присоединяли к горловине USP NGI с помощью подходящего резинового адаптора, обеспечивающего изоляцию. Затем на 4 с включали присоединенный к NGI вакуумный насос, что обеспечивало прохождение 4 л через устройство. В общей сложности за прогон активировали 5 капсул (150 мг). Измеряли массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD), геометрическое стандартное отклонение (GSD) и долю тонкоизмельченных частиц (FPF) менее 3 и 5 мкм. MMAD и GSD дают центральное направление и распределение соответственно, a FPF лекарственные средства служит мерой доли частиц ниже заданного размера частиц по отношению к общей массе, выпущенной ингалятором. В данной области техники существуют методы достижения большой FPF, но используется главным образом тонкое измельчение лекарственного средства.
Результаты представлены в следующих табл. 4-18.
Таблица 4
Таблица 5
Таблица 6
SX-S2, 1,5%+FP-S2, 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
FPF <4 МКМ
Активное
Прогон 1
1, 44
1, 54
1,83
1, 88
25, 64
19, 47
28, 31
22, 06
Прогон 2
1,49
1, 57
1,74
1, 78
23, 43
18, 31
25,75
20, 59
Прогон 3
1, 43
1, 52
1,80
1, 85
25, 03
18, 91
27, 47
21, 27
Прогон 4
1,51
1,59
1,74
1, 78
22, 56
17, 12
24, 87
19, 33
Среднее (п=4)
1,46
1, 55
1,78
1, 82
24, 16
18, 45
26, 60
20, 81
% RSD
2,7
1,9
2,6
2,8
5,9
5,4
5,9
5, 6
Таблица 8
SX-S2, 1,5%+FP-S4, 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
FPF <3 мкм
FPIT <5 нкц
Активное
Прогон 1
1, 39
1, 35
1, 87
1, 94
25, 83
18,18
28, 44
20, 05
Прогон 2
1,48
1, 44
1, 78
1, 84
25, 16
17, 92
27, 84
19, 83
Прогон 3
1,46
1,41
1, 78
1, 84
27, 30
19, 55
30, 05
21, 49
Прогон 4
1,43
1,39
1, 85
1,89
25, 62
18, 17
28,28
20, 05
Среднее (п=4)
1,44
1,40
1, 82
1, 88
25, 98
18, 45
28, 65
20, 35
% RSD
2,7
2,6
2,4
2,6
3,6
4,0
3,4
3,8
Таблица 9
SX-S4, 1,5%+FP-S2, 1,5%
MMAD
(мкм)
GSD
FPF <5 мкм
FPF <5
Активное
Прогон 1
1, 54
1, 77
1, 83
1, 84
14,27
10, 36
16,06
12,28
Прогон 2
1, 60
1, 84
1,77
1,78
12, 90
9,22
14,59
11, 02
Прогон 3
1,49
1,70
1,83
1,88
14, 11
10, 47
15, 74
12,28
Прогон 4
1,59
1, 84
1,85
1, 87
11, 84
9,15
13, 51
11, 04
Среднее (п=4)
1, 55
1,79
1, 82
1, 84
13,28
9, 80
14, 97
11, 66
* RSD
3,4
3, 6
1,9
2,4
8,6
7,3
7,8
6, 2
SX-S4, 1,5%+FP-S4, 1,5%
MMAD
(мкм)
GSD
FPF <3 MKW
FPF
Активное
Прогон 1
1,51
1, 63
1,77
1,80
14, 25
9, 40
15, 83
10, 73
Прогон 2
1, 51
1, 60
1, 82
1, 87
13,58
8,51
15,19
9,75
Прогон 3
1,55
1, 65
1,79
1, 82
12, 83
8, 51
14, 40
9, 80
Прогон 4
1, 52
1, 62
1,81
1, 85
14,29
9, 92
15, 98
11, 40
Среднее (п=4)
1,53
1, 63
1, 80
1, 83
13, 74
9, 09
15, 35
10, 42
% RSD
1,2
1,3
1,2
1,7
5, 0
7,7
4,7
7,6
SX-S4, 1,5%+FL-S2, 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
FPF <3 мкм
FPF <5 мки
Активное
Прогон 1
1, 44
1, 90
22,59
25, 18
Прогон 2
1,49
1, 92
21, 97
24, 82
Прогон 3
1, 53
1, 95
21, 85
24, 91
Прогон 4
1,50
1, 93
21,45
24, 30
Среднее (п=4)
1, 49
1, 93
21, 96
24, 80
% RSD
2, 6
1, 0
2,2
1,5
SX-S4, 1,5%+FL-S4, 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
FPF <3 мкы
FPF <5 "к"
Активное
Прогон 1
1,48
1, 91
18,81
21, 14
Прогон 2
1, 52
1, 87
16, 51
18, 61
Прогон 3
1,47
1,93
15, 90
17, 88
Прогон 4
1,49
1, 91
16, 62
18, 74
Среднее (п=4)
1,49
1, 90
16, 96
19, 09
¦к R3D
1,5
1,4
7,5
7,4
Таблица 13
FP-S2, 1,5%+FL-S4, 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
FPF <3 мкм
FPF <5 мкм
Активное
Прогон 1
1,84
1,82
12,25
14,73
Прогон 2
1,77
1, 93
12,25
14, 65
Прогон 3
1,73
1,89
11, 38
13,45
Прогон 4
1, 92
1,89
10,25
12, 62
Среднее (п=4)
1, 82
1,88
11, 53
13,86
% RSD
4,5
2,4
8,2
7,3
Таблица 14
FP-S4, 1,5%+FL-S4, 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
^ -1- Lri Активное
Прогон 1
1,79
1, 92
6, 56
7,87
Прогон 2
1,84
1, 92
6, 09
7,39
Прогон 3
1,76
1,88
7, 45
8,86
Прогон 4
1,80
1, 92
6, 62
7, 97
Среднее (п=4)
1,80
1,91
6, 68
8, 02
% RSD
1,8
1,1
8,5
7,6
FP-S4, 1,5%+FL-S2, 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
f PF <3 мкм
f PF <5 WLKM
Активное
Прогон 1
1,82
1, 92
10, 28
12, 40
Прогон 2
1,80
1, 95
10, 57
12, 74
Прогон 3
1, 91
2,06
10, 38
12, 85
Прогон 4
1,80
2,05
10, 69
12, 95
Среднее (п=4)
1,83
1, 99
10, 48
12, 74
% RSD
2,9
3,6
1,8
1,9
Таблица 16
SX-UF 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
FPF <4 мкм
FPF <5 мкм
Активное
Прогон 1
2, 37
2, 39
6,29
8, 33
Прогон 2
2, 38
2, 32
6, 65
8,87
Прогон 3
2, 44
2, 33
7, 12
9,56
Прогон 4
2, 38
2,20
7, 58
10,18
Среднее (п=4)
2, 39
2, 31
6, 91
9,24
% RSD
1,3
3,5
8,1
8,7
Таблица 17
FP-UF 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
FPF^3 мки
FPF'^c мкм
Активное
Прогон 1
2, 76
1,81
2,84
4,30
Прогон 2
2,72
1, 90
3,26
4,83
Прогон 3
2, 87
1,76
2, 62
4,13
Прогон 4
2, 90
1,75
2, 72
4,33
Среднее (п=4)
2, 81
1,80
2,86
4,40
% RSD
2, 9
3,8
9,9
6,8
Таблица 18
FP-S2 1,5%
MMAD (мкм)
GSD
fiPF" <3 мкм
f PF <5 мкм
Активное
Прогон 1
2,61
1, 61
4, 35
6, 46
Прогон 2
2,42
1, 64
4, 62
6, 42
Прогон 3
2, 34
1,70
5, 70
7,74
Прогон 4
2,50
1, 66
5,27
7, 52
Среднее (п=4)
2, 47
1, 65
4, 98
7, 03
% RSD
4, 6
2,3
12, 3
9,8
В табл. 19 представлена краткая сводка компонентов, использовавшихся в экспериментах, представленных в табл. 4-18, а также среднего FPF <5 мкм, которое показано в скобках.
Табл. 4 представлена в качестве контрольного эксперимента, в котором сальметерола ксинафоат (SX) протестирован отдельно, т.е. только в присутствии грубоизмельченной лактозы, но не других тон-коизмельченных частиц. Среднее FPF <5 мкм составляет 25,60. В табл. 5 показано, что сочетание SX-S2 и тонкоизмельченной лактозы (FL-S2) дает более высокое FPF <5 мкм, равное 30,90. Можно также видеть сходное увеличение FPF <3 мкм. Этот результат является ожидаемым, поскольку в данной области техники известно, что соединение с тонкоизмельченной лактозой повышает FPF самого лекарственного средства. Без желания быть связанным с теорией понятно, что тонкоизмельченная лактоза прилипает к поверхности грубоизмельченной лактозы, снижая адгезию лекарственного средства, тем самым, обеспечивая большее количество свободного от носителя лекарственного средства при ингаляции.
Поэтому следовало бы ожидать, что более тонкоизмельченная лактоза (с меньшим MMAD) будет обеспечивать дополнительное улучшение FPF. Однако в табл. 6 показано, что сочетание той же фракции сальметерола ксинафоата (SX-S2), но с более тонкоизмельченной лактозой (FL-S4) - более высокая фракция импринжера соответствует меньшему размеру частиц - дает сниженное FPF <5 мкм, равное 24,57. Таким образом, заявитель настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что ограничение минимального, как и максимального размера частиц улучшает FPF.
Такое же наблюдение может быть сделано для флутиказона пропионата (FP-S4) путем сравнения табл. 14 и 15, которое показывает, что снижение размера частиц тонкоизмельченной лактозы (от FL-S2 до FL-S4) снижает FPF <5 мкм флутиказона пропионата (с 12,74 до 8,02).
Этот эффект можно наблюдать как более контрастный путем сравнения тонкоизмельченного, но не фракционированного сальметерола ксинафоата (SX-UF), и тонкоизмельченного, но не фракционированного флутиказона пропионата (FP-UF), с фракционированным сальметерола ксинафоатом (SX-S2) и фракционированным флутиказона пропионатом (FP-S2). В табл. 16 показано, что FPF <5 мкм SX-UF составляет 9,26, тогда как в табл. 3 показано, что FPF <5 мкм SX-S2 равно 25,60. Сходным образом, сравнение табл. 17 и 18 показывает, что FPF <5 мкм FP-UF равно 4,40, тогда как FPF <5 мкм FP-S2 равно 7,03.
Кроме того, природа лекарственного средства, используемого в сочетании, также может оказывать влияние на FPF. Сравнение табл. 4 и 7 показывает, что отложение SX-S2 является, по существу, одинаковым в присутствии или в отсутствие FP-S2 (FPF <5 мкм 25,60 по сравнению с 26,60).
Однако при соединении этих двух лекарственных средств предпочтительно использовать SX-S2, а не SX-S4. В этом плане сравнение табл. 7 и 9 показывает, что FPF <5 мкм для SX-S2 в присутствии FP-S2
составляет 26,60, но падает до 14,97 при использовании SX-S4 в присутствии того же FP-S2. Сходным образом сравнение табл. 8 и 10 показывает, что SX-S2 также предпочтительнее SX-S4 в присутствии FP-S4. Эти результаты неожиданны, поскольку можно было бы ожидать, что частицы меньшего размера (S4 по сравнению с S2) должны были бы давать более высокие значения FPF.
Эту же тенденцию можно наблюдать для сальметерола ксинафоата в присутствии лактозы, сравни табл. 5 и 11 и табл. 6 и 12, в которых сравниваются SX-S2 и SX-S4 в присутствии FL-S2 и FL-S4 соответственно.
Сходную тенденцию можно наблюдать для флутиказона пропионата. Сравнение табл. 13 и 14 показывает, что фракции S2 и S4, полученные на разных стадиях NGI, различаются. И вновь FPF <5 мкм для FP-S2 является более высокой по сравнению с величиной для фракции частиц меньшего размера FP-S4 в присутствии той же фракции тонкоизмельченной лактозы (FL-S4).
Сравнение образцов в табл. 5 и 7, а также в табл. 6 и 8 показывает, что важны также физико-химические свойства тонкоизмельченных частиц, совмещаемых с лекарственным средством. FPF <5 мкм для SX-S2 и SX-S4 снижается при использовании флутиказона пропионата вместо тонкоизмельченной лактозы. Кроме того, сравнение табл. 7 и 8 и табл. 9 и 10 показывает, что размер частиц флутиказона пропионата оказывает минимальное влияние на отложение сальметерола ксинафоата.
Можно полагать, что причина того, что размер сальметерола ксинафоата оказывает влияние на FPF флутиказона пропионата, но не наоборот, заключается в том, что сальметерола ксинафоат является менее липким лекарственным средством. Сальметерола ксинафоат в этом случае в меньшей степени агломерирован, и не следовало бы ожидать от более липких крупных агломератов флутиказона пропионата. С другой стороны, любое взаимодействие между лекарственными средствами позволяет сальметерола кси-нафоату проникать в скопления флутиказона пропионата с получением меньших, более открыто упакованных агломератов.
Таким образом, в настоящем изобретении также предлагается лекарственное средство, включающее сальметерола ксинафоат и флутиказона пропионат, с размером частиц, определенным в настоящем описании. Более предпочтительно, чтобы сальметерола ксинафоат и флутиказона пропионат имели аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм и наиболее предпочтительно от 2,0 до 3,5 мкм.
Вариации в представленных выше в настоящем описании примерах, которые попадают в объем формулы изобретения, должны быть очевидны специалисту и включаются в объем настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции, включающий стадии:
(i) фракционирования активного ингредиента в виде частиц, выбранного из сальметерола ксинафоа-та и флутиказона пропионата на основе аэродинамического размера частиц с использованием каскадного импактора,
(ii) извлечения по меньшей мере одной фракции активного ингредиента в виде частиц и
(iii) объединения извлеченной фракции с носителем,
дополнительно включающий стадии фракционирования одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц на основе аэродинамического размера частиц, извлечение по меньшей мере одной фракции одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц и объединения извлеченной (извлеченных) фракции (фракций) с лекарственным средством в виде сухого порошка для ингаляции, где один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц выбраны из дополнительного активного ингредиента в виде частиц и носителя в виде тонкоизмельченных частиц, где носителем в виде тонкоиз-мельченных частиц является тонкоизмельченная лактоза.
2. Способ по п.1, в котором фракционирование производят с помощью NGI.
3. Способ по п.2, в котором извлеченная фракция представляет собой фракцию со стадии или стадий, имеющих верхний предел отсечения 7,0-9,0 мкм и нижний предел отсечения 2,5-3,0 мкм, определенные при скорости потока 60±5 л/мин.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где носителем является грубоизмельченная лактоза.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.
6. Способ по п.5, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.
7. Способ по п.6, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.
8. Способ по любому из пп.1-7, в котором один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.
9. Способ по п.8, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют
аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.
10. Способ по п.9, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.
11. Способ по п.1, где активный ингредиент в форме частиц фракционировали на основании аэродинамического размера частиц с использованием каскадного импактора с собирательными чашками без покрытия.
12. Лекарственное средство в виде сухого порошка для ингаляции, полученное способом по любому из пп.1-11.
13. Лекарственное средство по п.12, где носитель представляет собой грубоизмельченную лактозу.
14. Лекарственное средство по любому из пп.12-13, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.
15. Лекарственное средство по п.14, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.
16. Лекарственное средство по п.15, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.
17. Лекарственное средство по любому из пп.13-16, где один или более дополнительных ингредиентов имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.
18. Лекарственное средство по п.17, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.
19. Лекарственное средство по п.18, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.
20. Капсула, включающая лекарственное средство по любому из пп.13-19.
21. Ингалятор для сухого порошка, включающий капсулу по п.20.
22. Ингалятор для сухого порошка, включающий лекарственное средство по любому из пп.13-19.
SX-S2
SX-S4
FP-S2
FP-S4
FL-S2
FL-S4
SX-S2
SX-S4
FP-S2
FP-S4
FL-S2
FL-S4
Первичная смесь
Первичная смесь
Первичная смесь
Первичная смесь
Первичная смесь
Первичная смесь
SX-S2
SX-S2
SX-S2
SX-S2
SX-S2
FP-S2
FP-S4
FL-S2
FL-S4
Грубоизмельченная лактоза
0,5+2,5%
0,5+2,5%
0,5+2,5%
0,5+2,5%
0,5+2,5%
1,5+1,5%
1,5+1,5%
1,5+1,5%
1,5+1,5%
1,5+1,5%
2,5+0,5%
2,5+0,5%
2,5+0,5%
2,5+0,5%
2,5+0,5%
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025887
025887
- 1 -
- 1 -
(19)
025887
025887
- 1 -
- 1 -
(19)
025887
025887
- 1 -
- 1 -
(19)
025887
025887
- 4 -
- 3 -
025887
025887
Таблица 3
- 3 -
- 4 -
025887
Таблица 7
025887
Таблица 7
- 6 -
- 6 -
025887
Таблица 11
025887
Таблица 11
- 7 -
- 7 -
025887
Таблица 15
025887
Таблица 15
- 8 -
- 8 -
025887
Таблица 19
025887
Таблица 19
- 9 -
- 9 -
025887
025887
- 10 -
- 10 -