EA 025885B1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025885b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль Формула (I) где R ¹ и R ² независимо представляют собой СН ₃ или Н; R ³ представляет собой Н, C _1-3 алкил, циклопропил или CD ₃ , при условии, что когда R ³ представляет собой Н, CD ₃ или C _1-3 алкил, по меньшей мере один из R ¹ или R ² представляет собой СН ₃ ; каждый R ⁵ представляет собой Н или D; А представляет собой (СН ₂ ) _n или (CD ₂ ) _n , где в каждом случае n обозначает 1 или 2; и R ⁴ представляет собой циклопентил или тиофенил, необязательно замещенные одним или несколькими Cl, или R ⁴ представляет собой где R ^a представляет собой Н или F, R ^b представляет собой Н, CN или галоген, R ^c представляет собой Н, галоген или -O-Y, где Y представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей CN, CF ₃ и галоген; R ^d выбран из группы, включающей F, H, CN и CF ₃ , и R ^e представляет собой Н или F.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R ¹ или R ² представляет собой СН ₃ .

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R ¹ и R ² представляют собой СН ₃ .

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R ³ представляет собой СН ₃ или изопропил.

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R ⁴ представляет собой где R ^a представляет собой Н или F, R ^b представляет собой Н, CN или галоген, R ^c представляет собой Н, галоген или -O-Y, где Y представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей CN, CF ₃ и галоген; R ^d выбран из группы, включающей F, H, CN и CF ₃ , и R ^e представляет собой Н или F.

6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где R ¹ или R ² представляет собой СН ₃ , R ³ представляет собой СН ₃ и R ⁴ представляет собой где R ^a представляет собой Н или F, R ^b представляет собой Н, CN или галоген, R ^c представляет собой -O-Y, где Y представляет собой пиридинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl и CF ₃ , R ^d представляет собой Н, CN или F и R ^e представляет собой Н или F.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение выбирают из следующих: Е1: 5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)бензонитрил Е2: 7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е3: 4-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)-2-(трифторметил)бензонитрил Е4: 3-(((2,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е5: 7-((2,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е6: (S)-7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е7: (S)-7- ((3,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е8: 1,2,2-триметил-7-(2-(тиофен-2-ил)этокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е9: (S)-7-((3,4-дифторбензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е10: (S)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е11: 7-((3-хлор-4-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он E12: 7-((4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е13: 7-((4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он Е14: (S)-7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е15: 7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-тридейтерометил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е16: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е17: 7-((4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)бензил)окси)-1-циклопропил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е18: 5-(((1-циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрил Е19: (S)-4-(4-(((l,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)-2-(трифторметил)бензонитрил Е20: (S)-1,2-диметил-7-((2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е21: 7-((3-хлорбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е22: (S)-7-(дидейтеро(3,4-дифторфенил)метокси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е23: (S)-7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он Е24: (S)-5-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)никотинонитрил Е25: 7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е26: 7-((3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е27: (S)-7-((3-фтор-4-(3-фторфенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е28: (S)-7-((3-фтор-4-(3-фторфенокси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е29: 7-((3-фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е30: 7-((4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е31: 7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он Е32: 3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е33: (R)-3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е34: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е35: (S)-3-фтор-5-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил) бензонитрил Е36: 7-((4-хлор-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е37: 7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е38: 7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е39: 7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е40: (S)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е41: 7-((3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е42: 2-фтор-5-(((1,2,2-триметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е43: 7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е44: 7-((4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е45: 7-((4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е46: 7-((2,3-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е47: 7-((3-хлор-4-фторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е48: (R)-1,2-диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е49: (S)-2-метил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е50: 2,2-диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е51: (R)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е52: 7-(2-циклопентилэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е53: (R)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,23,,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил Е54: (S)-7-((3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е55: (S)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил Е56: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е57: (S)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(4-фторфенокси)бензонитрил Е58: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е59: 7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е60: 7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е61: 7-((3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е62: (S)-7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он Е63: 7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е64: 7-((3,5-дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е65: 7-((4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е66: 7-((2,3-дифторбензил)окси)-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е67: 7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е68: 7-((3-фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е69: 7-((3-фтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е70: 3-(((1-циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е71: 5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрил Е72: (S)-3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е73: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е74: (S)-2-фтор-5-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил) бензонитрил Е75: (S)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил Е76: (S)-7-((3,5-дифтор-4-(3-фторфенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е77: 7-((2,4-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е78: (S)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е79: 1,2,2-триметил-7-(дидейтеро(2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е80: 7-(2,3-дифторфенэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е81: (S)-7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-этил-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е82: 7-((4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е83: 1-циклопропил-7-((3,4-дифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е84: 3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-5-фторбензонитрил Е85: (S)-7-((3,5-дифторбензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е86: (S)-7-(дидейтеро(3,4,5-трифторфенил)метокси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е87: 7-(2-(5-хлортиофен-2-ил)этокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е88: (S)-2-(3,4-дифторфенокси)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е89: (S)-2-хлор-5-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси) метил)-2-фторфенокси)бензонитрил Е90: 7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е91: 7-((3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он Е92: 7-((2,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е93: 7-(дидейтеро(3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е94: (S)-7-((3-фтор-4-(4-фторфенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е95: 7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е96: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е97: 7-(дидейтеро(3,5-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е98: 7-((3-фтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е99: 7-((4-фтор-3-(трифторметил)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е100: 7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е101: 7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е102: 7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е103: 7-((2,3-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е104: 7-((2,3-дифторбензил)окси)-1-тридейтерометил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е105: 7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е106: (R)-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е107: (R)-7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е108: (S)-1,2-диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он E109: (S)-3-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е110: 1,2,2-триметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он E111: (S)-7-((2,3-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е112: 7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е113: 7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он E114: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е115: 1,2,2-триметил-7-((2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е116: 7-((3,5-дифтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е117: 7- (3,4-дифторфенэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е118: 5-(((1-циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3,4-дифторфенокси)бензонитрил Е119: 7-((3-фтор-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е120: 7-((3,4-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е121: 5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил Е122: 7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е123: (R)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил Е124: 3-(((1,2,2-триметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензонитрил Е125: 7-((3-хлор-5-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е126: (S)-7-((4-(3,4-дифторфенокси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е127: 7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е128: 7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е129: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е130: (S)-7-((3-фтор-4-(4-фторфенокси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е131: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е132: 7-(3,5-дифторфенэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е133: 7-((4-(6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е134: 7-((3,5-дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е135: 7-((2,4-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е136: 7-((2,3-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-3,3-дидейтеро-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он Е137: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-3,3-дидейтеро-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он Е138: (R)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 и один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

12. Способ лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.

13. Способ по п.12, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.

14. Способ лечения атеросклероза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.

15. Способ по любому из пп.12-14, где пациентом является человек.

16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения заболевания по любому из пп.12-15.

17. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для лечения по любому из пп.12-15.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R ¹ или R ² представляет собой СН ₃ .

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R ¹ и R ² представляют собой СН ₃ .

7. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Способ по п.12, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.

15. Способ по любому из пп.12-14, где пациентом является человек.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
025885 (13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.02.28
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 487/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)
(54) ЛИПОПРОТЕИН-АССОЦИИРОВАННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФОСФОЛИПАЗЫ A2 (Lp-PLA2) НА ОСНОВЕ 2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-с]ПИРИМИДИН-5(1Н)-ОНОВ
(31) PCT/CN2013/070976; PCT/CN2013/001556 (56) WO-A1-2012037782
(32) 2013.01.25; 2013.12.12 US-A1-2005020832
(33) CN WO-A1-2013013503
(43) 2016.01.29
(86) PCT/EP2014/051286
(87) WO 2014/114694 2014.07.31
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ
ДИВЕЛОПМЕНТ ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Сан Инся, Вань Цзехун, Чжан Цин (CN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где значения R1-R5, А определены в формуле изобретения, которые ингибируют активность Lp-PLA2, способам их получения, к содержащим их композициям и к их применению при лечении заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA2, например атеросклероза, болезни Альцгеймера
Родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с международными заявками РСТ № PCT/CN 2013/070976, поданной 25 января 2013 г., и PCT/CN 2013/001556, поданной 12 декабря 2013 г. в Государственное бюро интеллектуальной собственности Китайской Народной Республики, полное содержание которых включено здесь в качестве ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям бициклического[5,6]имидазопиримидона, способам их получения, промежуточным соединениям, используемым при их получении, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии для лечения заболеваний, опосредованных Lp-PLA2.
Предпосылки изобретения
Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2), известная ранее как ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов (PAF-AH), представляет собой фермент фосфолипазу А2, участвующий в гидролизе липопротеиновых липидов или фосфолипидов. Lp-PLA2 проникает с липопротеином низкой плотности (ЛНП) и быстро расщепляет окисленные молекулы фосфатидилхолина, образованные при окислении ЛНП (см., например, Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)). Lp-PLA2 гидролизует по механизму sn-2 сложный эфир окисленных фосфатидилхолинов с образованием липидных медиаторов, лизофосфатидилхолина (LysoPC) и окисленных неэтерифицированных жирных кислот (NEFA). Было замечено, что LysoPC и NEFA вызывают воспалительные реакции (см., например, Zalewski A, et al. (2005)).
Ряд ингибиторов Lp-PLA2 и/или их применение были описаны ранее (см., например, опубликованные патентные заявки №№ WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/12963, WO 97/21675, WO 97/21676, WO 97/41098, WO 97/41099, WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567, WO 00/68208, WO 01/60805, WO 02/30904, WO 02/30911, WO 03/015786, WO 03/016287, WO 03/041712, WO 03/042179, WO 03/042206, WO 03/042218, WO 03/086400, WO 03/87088, WO 08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852 и WO 08/048866 Описанные применения охватывают лечение заболевания, которое включает или связано с эндотелиальной дисфункцией, заболевание, которое включает окисление липидов в сочетании с активностью Lp-PLA2 (например, связанное с образованием лизофос-фатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот), и заболевание, в котором участвуют активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, или которое связано с повышенным участием моноцитов, макрофагов или лимфоцитов. Примеры заболеваний включают атеросклероз (например, атеросклероз периферических артерий и цереброваскулярный атеросклероз), диабет, гипертензию, стенокардию, последствия ишемии и реперфузии, ревматоидный артрит, инсульт, воспалительные состояния мозга, такие как болезнь Альцгеймера, различные психоневрологические заболевания, такие как шизофрения, инфаркт миокарда, ишемия, реперфузионное повреждение, сепсис, острое и хроническое воспаление и псориаз.
Описаны также ингибиторы Lp-PLA2 и/или их применение, например, в публикациях РСТ №№ WO 05/003118 (и ее канадский вариант СА 2530816 А1); WO 06/063811; WO 06/063813 и WO 2008/141176; JP 200188847 и опубликованных патентных заявках США №№ US 2008/0279846 А1, US 2010/0239565 А1 и
US 2008/0280829 A1.
Другие исследователи изучали эффекты, связанные с Lp-PLA2 и их ингибиторами. Например, данные исследований также показали, что LysoPC способствует развитию атеросклеротических бляшек, что в конечном итоге может привести к некротическому изменению ядра (см., например, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)). Кроме того, действие ингибиторов Lp-PLA2 на структуру атеросклеротических бляшек было продемонстрировано на диабетической и гиперхолестеринемической свиной модели ускоренного ишемического атеросклероза (см., например, Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)). Эти результаты исследований предоставили дополнительные свидетельства того, что ингибиторы Lp-PLA2 могут быть использованы для лечения атеросклероза.
Дополнительные исследования показывают, что высокая активность Lp-PLA2 связана с большим риском деменции, включая болезнь Альцгеймера (БА) (см., например, Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59, 139 (2006)). Повышенные уровни окисленных ЛНП также наблюдались у пациентов с БА (см., например, Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)). Кроме того, эти исследования показывают, что у пациентов с БА наблюдается нейровоспаление, и у пациентов с БА активируется популяция цитотоксических цитокинов воспаления (см., например, Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)). Исследование показало, что функция LysoPC является провоспалительным фактором, стимулирующим освобождение популяции цитотоксических воспалительных цитокинов (см., Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)). Таким образом, эти исследования дают дополнительные доказательства того, что ингибиторы Lp-PLA2 могут быть использованы для лечения БА путем ингибирования активности Lp-PLA2 и снижения продукции LysoPC.
Кроме того, использование ингибитора Lp-PLA2 в диабетической и гиперхолестеринемической
свиной модели показало, что проникновение через гематоэнцефалический барьер и отложение в мозге р-амилоидных белков (Ар), являющимися патологическими признаками болезни Альцгеймера, были снижены (см., публикация патентной заявки США № 2008/0279846). В этой публикации описывается несколько возможностей применения ингибиторов Lp-PLA2 при лечении заболеваний, связанных с проникновением через гематоэнцефалический барьер, включая, например, болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию.
Более того, нейровоспаление, включая освобождение популяции цитотоксических воспалительных цитокинов, является общим признаком всех нейродегенеративных заболеваний, включая рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и т.д. (см., например, Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)). Как обсуждалось выше, ингибиторы Lp-PLA2 могут уменьшать воспаление, например, уменьшая освобождение популяции цитокинов путем подавления продукции LysoPC (см., например, Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)). Так, ингибирование Lp-PLA2 представляет собой потенциальное лечение нейродегенеративных заболеваний, включая рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона и т.д.
Помимо противовоспалительного действия, LysoPC участвует в активации лейкоцитов, индукции апоптоза и опосредует эндотелиальную дисфункцию (см., например, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)). Таким образом, полагают, что ингибиторы Lp-PLA2 могут быть использованы для лечения повреждения тканей, связанных с диабетом, путем уменьшения продукции LysoPC, которая может вызывать непрерывный цикл сосудистого воспаления и повышенную продукцию активных форм кислорода (АФК). В свете воспалительной роли Lp-PLA2 и связи между локализованными воспалительными процессами и диабетической ретинопатией можно предположить, что Lp-PLA2 могут быть использованы для лечения диабетической болезни глаз.
Глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД) являются нейродегенеративными заболеваниями сетчатки.
Исследования показывают, что воспаление, включая TNF-a сигнализацию, могут играть важную роль в патогенезе глаукомы и ВМД (см., например, Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28). Таким образом, рассматривая действие ингибиторов Lp-PLA2 по блокированию освобождения воспалительных цитокинов (см., например, Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)), полагают, что ингибиторы Lp-PLA2 могут обеспечить потенциальное терапевтическое применение как в случае глаукомы, так и ВМД.
Принимая во внимание ряд патологических реакций, которые опосредованы Lp-PLA2, были предприняты попытки разработать соединения, которые ингибируют его активность. Хотя ряд таких соединений был описан в данной области, остается постоянная потребность в ингибиторах Lp-PLA2, которые могли бы быть использованы при лечении целого ряда состояний.
Сущность изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям
Формула (I),
где R1 и R2 независимо представляют собой СН3 или Н;
R3 представляет собой Н, ^^алюш, циклопропил или CD3 при условии, что когда R3 представляет собой Н, CD3 или C1-3алкил, по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой СН3;
каждый R5 представляет собой Н или D;
А представляет собой (СН2)П или (CD2)n, где в каждом случае n обозначает 1 или 2; и
представляет собой циклопентил или тиофенил, необязательно замещенные одним или несколькими Cl, или R4 представляет собой
где
Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген,
Rc представляет собой Н, галоген или -O-Y, где Y представляет собой фенил, пиридинил или пири-мидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей CN, CF3 и галоген;
Rd выбран из группы, включающей F, H, CN и CF3, и
Re представляет собой Н или F.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Изобретение относится также к способам лечения или профилактики заболевания, связанного с активностью Lp-PLA2, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, описанного в настоящем документе. Заболевание может быть связано с повышенным участием моноцитов, макрофагов или лимфоцитов; с образованием лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот; с окислением липидов в сочетании с активностью Lp-PLA2; или с эндотелиальной дисфункцией.
Настоящее изобретение относится также к способам лечения или профилактики заболевания путем ингибирования активности Lp-PLA2. Примеры заболеваний включают, но этим не ограничиваются, ней-родегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция), атеросклероз, инсульт, нарушение метаболизма костной ткани (например, аномалии костного мозга), дислипидемию, болезнь Пагета, диабет II типа, метаболический синдром, инсулинорезистентность и гиперпаратиреоз, диабетическое глазное нарушение (например, макулярный отек, диабетическая ретинопатия и задний увеит), макулярный отек, заживление ран, ревматоидный артрит, хроническое обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), псориаз и рассеянный склероз. Способы включают введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом. Это не означает, что настоящее изобретение ограничено какой-либо конкретной стадией заболевания (например, начальной или развитой).
Настоящее изобретение относится также к способам лечения или профилактики болезни Альцгей-мера. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится также к способам лечения или профилактики атеросклероза. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится также к способам уменьшения накопления р-амилоида (также указываемого как "Ар") в мозге у пациента. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенном варианте р-амилоид представляет собой Ap-42.
Настоящее изобретение относится также к способам лечения или профилактики глазных болезней путем введения соединения по настоящему изобретению. В определенном варианте настоящее изобретение относится к способам лечения макулярного отека, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенном варианте ма-кулярный отек связан с диабетической болезнью глаз, например диабетический макулярный отек или диабетическая ретинопатия. В одном варианте макулярный отек связан с задним увеитом.
Настоящее изобретение относится также к применению соединений по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, описанных в настоящем документе.
Настоящее изобретение относится также к соединениям по настоящему изобретению для применения при лечении или профилактике заболеваний, описанных в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Как используется в описании вариантов осуществления изобретения и в прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает также и форму множественного числа, если в контексте ясно не указано иное. Кроме того, как используется в настоящем документе, термин "и/или" охватывает какую-либо или все возможные комбинации одного или нескольких перечисленных связанных пунктов. Кроме того, будет понятно, что термины "включает" и/или "включающий", когда они используются в данном описании, указывают на наличие указанных признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов и/или компонентов, но не исключают присутствие или добавление одного или нескольких других признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов и/или их групп.
Как правило, используемая в настоящем документе номенклатура и лабораторные методы органической химии, медицинской химии, биологии, описанные в настоящем документе, являются хорошо известными и обычно используются в данной области. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, обычно имеют то же значение, какое обычно понимает
ся специалистом с обычной квалификацией в данной области, к которой относится данное описание. В случае, когда имеется множество определений для термина, используемого в данном документе, преобладают те, которые упоминаются в этом разделе, если не указано иное.
Все патенты, патентные заявки и публикации упоминаются в данном документе в качестве ссылки во всей их полноте. В случае противоречий в терминологии они регулируются настоящим описанием.
А. Определения.
Как используется в настоящем документе, термин "заболевание" относится к любому изменению в состоянии тела или некоторых органов, прерывая или нарушая деятельность их функций и/или вызывая такие симптомы, как дискомфорт, дисфункцию, сильное недомогание или даже смерть у заболевшего человека или у тех, кто контактирует с человеком. Заболевание также может включать нездоровье, недомогание, хворь, недуг, расстройство, дурноту, страдание, жалобы на боль, предрасположенность и/или аффектацию.
Термин "нейродегенеративное заболевание", как он используется в настоящем документе, относится к разнообразному ассортименту расстройств центральной нервной системы, характеризующимся постепенной и прогрессирующей потерей нервной ткани и/или функции нервной ткани. Нейродегенера-тивное заболевание представляет собой класс неврологических заболеваний, где неврологическое заболевание характеризуется постепенной и прогрессирующей потерей нервной ткани и/или измененной неврологической функцией, как правило, обычно пониженной неврологической функцией в результате постепенной и прогрессирующей потери нервной ткани. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративные заболевания, описанные в настоящем документе, включают нейродегенера-тивные заболевания, при которых отмечается дефектный гематоэнцефалический барьер, например, проницаемый гематоэнцефалический барьер. Примеры нейродегенеративных заболеваний, при которых отмечается дефектный гематоэнцефалический барьер, включают, но этим не ограничиваются, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию и тому подобное.
Термин "сосудистая деменция" относится также к так называемой "мультиинфарктной деменции", которая относится к группе синдромов, вызванных различными механизмами, которые все приводят к сосудистым поражениям головного мозга. Основными подвидами сосудистой деменции являются, например, сосудистое умеренное когнитивное нарушение, мультиинфарктная деменция, сосудистая демен-ция, вызванная стратегически важным одним инфарктом (затрагивающим таламус, переднюю мозговую артерию, теменные доли или поясную извилину), сосудистая деменция вследствие геморрагических поражений, болезнь мелких сосудов (в том числе, например, сосудистая деменция вследствие лакунарных поражений и болезнь Бинсвангера) и смешанная деменция.
Фразы "гематоэнцефалический барьер" или "ГЭБ" используются в настоящем документе взаимозаменяемо и применяются для описания проницаемого барьера, который имеется в кровеносных сосудах, когда они мигрируют в ткани мозга, который сильно ограничивает и тщательно регулирует процесс обмена между кровью и тканью мозга. Компоненты гематоэнцефалического барьера включают эндотели-альные клетки, которые образуют внутреннюю прокладку всех кровеносных сосудов, плотные контакты между соседними эндотелиальными клетками, которые структурно связывают ГЭБ, базальную мембрану эндотелиальных клеток и отросток с расширенным окончанием прилегающих астроцитов, которые выстилают почти всю подвергаемую воздействию наружную поверхность кровеносного сосуда.
Фраза "нарушение метаболизма костной ткани", как она используется в настоящем документе, относится к различным видам костных заболеваний, характеризующихся постепенной и прогрессирующей потерей костной ткани. Нарушения метаболизма костной ткани, описанные в настоящем документе, являются такими нарушениями метаболизма костной ткани, при которых имеется состояние диффузно пониженной плотности костной ткани и/или снижается прочность кости. Такие заболевания характеризуются гистологическим проявлением. Примеры нарушения метаболизма костной ткани включают, но этим не ограничиваются, остеопороз, который характеризуется уменьшенной минеральной и костной основой, и размягчение костей, которое характеризуется уменьшением минеральной, но неповрежденной костной основой.
Термины "остеопенические заболевания" или "остеопения" используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к состояниям со сниженной кальцификацией и/или плотностью кости и являются описательными терминами, используемыми для описания всех скелетных систем, в которых наблюдается сниженная кальцификация и/или плотность костей. Остеопения также относится к потере костной ткани из-за недостаточного синтеза остеоида.
Термин "остеопороз" относится к состояниям, при которых происходит уменьшение минеральной и/или костной основы и/или потеря костной массы.
"Алкил" относится к моновалентной насыщенной углеводородной цепи, имеющей определенное число атомов углерода. Например, C1-3 алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. В некоторых вариантах осуществления изобретения разветвленные алкильные группы могут иметь одно, два или три разветвления. Примеры алкильных групп включают, но этим не ограничиваются, метил, метилэтил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, изобутил и трет-бутил).
"Галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I). "Галоген" относится к радикалам галогена фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-Br) или йод (-I).
Термин "необязательно замещенный" указывает, что группа, такая как циклопентил, тиофенил, фенил, пиридинил или пиримидинил, может быть незамещенной, или группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, как определено в данном документе.
Как используется в настоящем документе, термин "замещенная" по отношению к группе указывает, что один или несколько атомов водорода, присоединенных к атому в составе группы (например, к атому углерода), заменен на заместитель, выбранный из группы определенных заместителей. Должно быть понятно, что термин "замещенный" включает предполагаемое положение, где такое замещение будет соответствовать разрешенной валентности замещаемого атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению (т.е. такому, которое не подвергается самопроизвольному преобразованию, такому как перегруппировка, циклизация или отщепление, и которое является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси). Когда установлено, что группа может содержать один или несколько заместителей, то один или несколько (в соответствующих случаях) атомов в составе группы могут быть замещенными. Кроме того, один атом в составе группы может быть замещен более чем одним заместителем до той степени, пока такая замена находится в соответствии с разрешенной валентностью атома. Примеры заместителей включают, но этим не ограничиваются, галоген (например, Cl, F), CN, галогеналкил (например, CF3). Подходящие заместители определены в настоящем документе для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.
Как используется в настоящем документе, "лечить", "подвергаемый лечению" или "лечение" по отношению к заболеванию означает следующее: (1) смягчение заболевания или одного или нескольких биологических проявлений заболевания, (2) препятствование (а) одной или нескольким точкам в биологическом каскаде, которые приводят к заболеванию или ответственны за заболевание, или (b) одному или нескольким биологическим проявлениям заболевания, (3) облегчение одного или нескольких симптомов или эффектов, связанных с болезнью, (4) замедление прогрессирования заболевания или одного или более биологических проявлений заболевания и/или (5) уменьшение вероятности тяжести заболевания или биологических проявлений заболевания.
Как используется в настоящем документе, термины "предотвращение", "предотвращая" или "профилактика" означает профилактическое введение лекарственного средства для уменьшения вероятности наступления или для задержки начала заболевания или его биологического проявления.
Как используется в настоящем документе, термин "пациент" означает млекопитающего пациента (например, собаку, кошку, лошадь, корову, овцу, козу, обезьяну и т.д.) и, в частности, пациента человека, включая мужского и женского пола, включая новорожденных, младенцев, несовершеннолетних, подростков, взрослых и пожилых, и, более того, включая различные расы и национальности, включая, но этим не ограничиваясь, белых, черных, азиатов, американских индейцев и испаноязычных.
Как используется в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность рассматриваемого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Указанные фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в виде свободной кислоты или в виде свободного основания с подходящим основанием или кислотой соответственно.
Как используется в настоящем документе, термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое в отличие от того случая, когда соответствующий пациент не получал такого количества, дает результаты в лечении или профилактике заболевания, но является достаточно небольшим, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) в пределах погрешности медицинской оценки.
Терапевтически эффективное количество соединения будет меняться в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, учитываются активность, эффективность и период полураспада соединения); выбранного пути введения; заболевания, подвергаемого лечению; тяжести заболевания, подвергаемого лечению; возраста, размера, веса и физического состояния пациента, проходящего лечение; медицинского анамнеза пациента, проходящего лечение; продолжительности лечения; характера сопутствующей терапии; желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, но, тем не менее, оно может быть определено специалистом в данной области в рабочем порядке.
В. Соединения.
Настоящее изобретение относится в первом аспекте к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям
где R1 и R2 независимо представляют собой СН3 или Н;
R3 представляет собой Н, C1-3алкил, циклопропил или CD3, при условии, что когда R3 представляет собой Н, CD3 или C1-3алкил, по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой СН3;
каждый R5 представляет собой Н или D;
А представляет собой (СН2)П или (CD2)n, где в каждом случае n обозначает 1 или 2; и
представляет собой циклопентил или тиофенил, необязательно замещенные одним или несколькими Cl, или R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген,
Rc представляет собой Н, галоген или -O-Y, где Y представляет собой фенил, пиридинил или пири-мидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей CN, CF3 и галоген;
Rd выбран из группы, включающей F, H, CN и CF3, и
Re представляет собой Н или F.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям
где R1 и R2 независимо представляют собой СН3 или Н;
R3 представляет собой Н, C1-3алкил, циклопропил или CD3, при условии, что когда R3 представляет собой Н, CD3 или C1-3алкил, по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой СН3;
каждый R5 представляет собой Н или D;
А представляет собой (СН2)П или (CD2)n,где в каждом случае n обозначает 1 или 2; и
представляет собой циклопентил или тиофенил, необязательно замещенные одним или несколькими Cl, или R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или F, Rc представляет собой Н, галоген или -O-Y, где Y представляет собой фенил, пиридинил или пири
мидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил необязательнор замещены одним или двумя заместителями, независимо выбанными из группы, включающей CN, CF3 и галоген;
представляет собой Н, CN или F и Re представляет собой Н или F.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 или R2 представляют собой СН3, или их фармацевтически приемлемым солям. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 и R2 представляют собой СН3, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R3 представляет собой СН3, или их фармацевтически приемлемым солям. Еще в одном варианте настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R3 представляет собой изопропил, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где А представляет собой СН2 и n обозначает 1, или их фармацевтически приемлемым солям. В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где А представляет собой CD2 и n обозначает 1, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R5 представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген,
Rc представляет собой Н, галоген или -O-Y, где Y представляет собой фенил, пиридинил или пири-мидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей CN, CF3 и галоген;
Rd выбран из группы, включающей F, H, CN и CF3, и
Re представляет собой Н или F,
или их фармацевтически приемлемым солям.
Еще в одном варианте настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н,
представляет собой Н или F, Rc представляет собой -O-Y, где Y представляет собой пиридинил или пиримидинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl и CF3,
представляет собой Н или F и Re представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или F, Rc представляет собой F или Н,
представляет собой Н, CN или F и Re представляет собой Н или F, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R4 представляет собой циклопентил или тиофенил, необязательно замещенные одним или двумя Cl.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1, R2 и R3 представляют собой СН3, или их фармацевтически приемлемым солям. Еще в одном варианте настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 или R2 представляет собой СН3 и R3 представляет собой изопропил, или их фармацевтически приемлемым солям. Еще в одном варианте настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 или R2 представляет собой СН3 и R3 представляет собой СН3, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 и R2 представляют собой СН3, R3 представляет собой СН3 или изопропил и R4 представляет собой циклопентил или тиофенил, необязательно замещенные одним или несколькими Cl, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 и R2 представляют собой СН3, R3 представляет собой СН3 или изо пропил и R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген, Rc представляет собой Н или галоген, Rd выбран из группы, включающей F, H, CN и CF3, Re представляет собой Н или F, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 и R2 представляют собой СН3, R3 представляет собой СН3 или изо пропил и R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген, Rc представляет собой -O-Y, где Y представляет собой пиридинил или пиримидинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl и CF3,
представляет собой Н, CN или F и Re представляет собой Н или F, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 или R2 представляет собой СН3, R3 представляет собой СН3 и R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген, Rc представляет собой -O-Y, где Y представляет собой пиридинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl и CF3,
представляет собой Н, CN или F и Re представляет собой Н или F, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 и R2 представляют собой СН3, R3 представляет собой СН3 и R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген, Rc представляет собой -O-Y, где Y представляет собой пиридинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl и CF3,
представляет собой Н, CN или F и Re представляет собой Н или F, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 или R2 представляет собой СН3, R3 представляет собой Н и R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген, Rc представляет собой -O-Y, где Y представляет собой пиридинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl и CF3,
представляет собой Н, CN или F и Re представляет собой Н или F, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 и R2 представляют собой СН3, R3 представляет собой СН3 или изопропил, n обозначает 1 и R4 представляет собой фенил, замещенный двумя F, и R5 представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к любому из вышеперечисленных применимых вариантов, где R1 и R2 представляют собой СН3, R3 представляет собой изопропил, n обозначает 1, R4 представляет собой фенил, замещенный двумя F, и R5 представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте соединение формулы (I) представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте соединение формулы (I) представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте соединение формулы (I) представляет собой
В одном варианте соединение формулы (I) представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте соединение формулы (I) представляет собой соединение по любому из примеров 1-138 в виде его свободного основания, свободной кислоты или соли (например, фармацевтически приемлемой соли).
Соединения формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли) могут существовать в стереоизомерных формах (например, содержат один или несколько асимметрических атомов углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Изобретение также охватывает отдельные изомеры соединений формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли) в виде смесей с их изомерами, в которых обращены один или несколько хиральных центров. Таким же образом, понятно, что соединения формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли) могут существовать в таутомерных формах, иных, чем показаны в формуле, и они также включены в объем настоящего изобретения. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все комбинации и подмножества конкретных групп, определенных выше. Объем настоящего изобретения включает смеси стереоизомеров, а также чистые энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. В объем изобретения включены также отдельные изомеры соединений формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли), а также их любые полностью или частично равновесные смеси. Настоящее изобретение также включает отдельные изомеры соединений формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли), а также их смеси с изомерами, в которых один или несколько хиральных центров являются обращенными. Должно быть понятно также, что настоящее изобретение включает все комбинации и подмножества конкретных групп, определенных выше. Различные изомерные формы могут быть выделены или отделены одна от другой обычными способами, или данный изомер может быть получен обычными способами синтеза, либо стереоизбирательным или асимметрическим синтезами.
Изобретение также включает различные дейтерированные формы соединений формулы (I), их солей (например, фармацевтически приемлемые соли). Каждый доступный атом водорода,
присоединенный к атому углерода, может быть независимо заменен на атом дейтерия. Обычному специалисту в данной области известно как можно синтезировать дейтерированные формы соединений
формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли). При получении дейтерированных форм соединений формулы (I), их солей (например, фармацевтически приемлемые соли) могут быть использованы коммерчески доступные дейтерированные продукты, или они могут быть синтезированы с использованием обычные методов, в которых используются дейтерированные реагенты (например, ли-тийалюминийдейтерид).
Помимо форм свободного основания или свободной кислоты соединений, описанных в настоящем документе, солевая форма соединений также входит в объем настоящего изобретение. Соли или фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений, или путем отдельного взаимодействия чистого соединения в виде свободной кислоты или в виде свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Обзор подходящих фармацевтических солей, смотри, Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; и Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать кислотную функциональную группу, которая является достаточно кислотной для образования соли. Характерные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать основную группу и, таким образом, способны образовывать соли добавления фармацевтически приемлемых кислот путем обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Такие соли могут быть кристаллическими или аморфными. Примеры солей добавления фармацевтически приемлемых кислот включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфа-мат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гид-роксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитро-бензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этан-сульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли включают L-тартрат, этанадисульфонат (эдисилат), сульфат, фосфат, п-толуолсульфонат (тозилат), гидрохлоридную соль, метансульфонат, цитрат, фумарат, бензолсульфонат, малеат, гидробромат, L-лактат, малонат и S-камфор-Ю-сульфонат.
Некоторые из этих солей образуют сольваты, некоторые являются кристаллическими.
Соединения, описанные в настоящем документе, их соли (например, фармацевтически приемлемые соли), дейтерированная форма, их сольваты или гидраты могут существовать в виде одной или нескольких полиморфных форм. Таким образом, в следующим аспекте изобретение относится к полиморфному соединению, определенному в настоящем документе, его солям (например, фармацевтически приемлемым солям) или полиморфным сольвату или гидрату соединения, описанному в настоящем документе, или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли).
Соединения формулы (I) и их соли (в том числе фармацевтически приемлемые соли) могут быть в виде сольвата. Что касается сольватов соединений формулы (I), в том числе сольватов солей соединений формулы (I), которые находятся в кристаллической форме, то специалисту в данной области будет понятно, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы, когда молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку в процессе кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, уксусную кислоту, этанола-мин и этилацетат, или они могут содержать воду в качестве растворителя, включенного в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, включенным в кристаллическую решетку, обычно называют "гидратами". Сольваты включают стехиометрические сольваты, а также композиции, содержащие различные количества включенного(ых) растворителя(лей), например гидрат подразумевает стехиометрические гидраты и композиции, содержащие различные количества воды.
Изобретение также включает изотопно-меченные соединения и соли, которые идентичны соединениям формулы (I) или их солям, но за исключением того, что один или более атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемые в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I) или их соли, являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как 3Н, 11С, 14С и 18F. Такое изотопно-меченное соединение формулы (I) или его соли могут быть использованы для препарата и/или анализа распределения субстратов в тканях. Например, изотопы 11С и 18F могут быть использованы в
ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография). ПЭТ используется при визуализации головного мозга. Изотопно-меченные соединения формулы (I) и их соли обычно могут быть получены путем осуществления способов, описанных ниже, путем замены легкодоступным изотопно-меченным реагентом неизотопно-меченного реагента. В одном варианте соединения формулы (I) или их соли не являются изотопно-меченными.
Как используется в настоящем документе, термины "соединение(я) по изобретению" или "соедине-ние(я) по настоящему изобретению" обозначают соединение формулы (I), как определено в данном документе, в любом виде, то есть солевой или несолевой форме (например, в виде свободных кислоты или основания или в виде соли, например его фармацевтически приемлемой соли), дейтерированной форме и любой его физической форме (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы) и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, конкретные полиморфные формы, сольватные формы, включая гидратные формы (например, моно-, ди- и гемигидраты)) и смеси различных форм.
Соответственно, соединение по изобретению включает соединение формулы (I) или его соль, например его фармацевтически приемлемую соль. Характерные соединения по настоящему изобретению включают конкретные описанные соединения.
С. Синтез соединений.
Способ, который используется при получении соединений, описанных в настоящем документе, будет зависеть от желаемых соединений. Такие факторы, как выбор конкретного заместителя и различных возможных положений конкретного заместителя, все они играют роль в пути, которым необходимо следовать при получении конкретных соединений по данному изобретению. Эти факторы могут быть легко установлены специалистом в данной области техники.
Обычно соединения по настоящему изобретению могут быть получены стандартными методами, известными в данной области техники, или известными аналогичными способами. Общие способы получения соединений по настоящему изобретению представлены далее. Все материалы и реагенты, описанные в следующих далее общих экспериментальных схемах, являются коммерчески доступными.
Специалистам в данной области будет понятно, что, если заместитель, описанный в настоящем документе, не совместим с синтетическими способами, описанными в настоящем документе, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая устойчива в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящей точке реакционной последовательности с получением желаемого промежуточного или целевого соединения.
Подходящие защитные группы и способы введения защитных групп и удаления защитных групп у различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в данной области; примеры могут быть найдены в обзоре Т. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специально подобран таким образом, чтобы быть реакционноспособным в используемых условиях реакции. В этих случаях в реакционных условиях выбранный заместитель преобразуется в другой заместитель, который либо пригоден в качестве промежуточного соединения, либо является желательным заместителем в целевом соединении.
Общая схема синтеза 1
R1, R2, R3, R4, R5 и А имеют значения, определенные в формуле (I).
На общей схеме синтеза 1 представлен пример синтез соединения 6. Исходные материалы или реагенты в соответствии со схемой 1 являются коммерчески доступными (например, от фирмы TCI Shanghai Fine Chemicals) или могут быть могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов с использованием способов, известных специалистам в данной области.
Стадия (i) может быть осуществлена путем взаимодействия H2NC(R1)(R2)C(R5)2OH с трихлорпири-мидином с использованием соответствующих реагентов, таких как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, с полу
чением соединения 2.
На стадии (ii) могут использоваться подходящие реагенты, такие как метансульфонилхлорид (MsCl) и триэтиламин (NEt3), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (DCM), при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Стадия (iii) может быть проведена путем взаимодействия соединения 3 с соответствующим реагентом, таким как карбонат калия (K2CO3), при подходящей температуре, такой как 80°С.
Стадия (iv) может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 4 с алкилирующими реагентами, такими как R3-X (где X представляют собой галоген), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия (K2CO3), в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре 90°С с получением соединения 5.
Стадия (v) может быть осуществлена путем взаимодействия соединения 5 с R4-А-ОН в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия (NaH), в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), при подходящей температуре, такой как комнатная температура, с получением соединения 6.
Все температуры указаны в градусах Цельсия. Все другие сокращения описаны в руководстве ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986), если эти сокращения не оговорены специально далее.
Условия ТХМС.
1) Кислотные условия:
подвижная фаза: вода, содержащая смесь 0,05% ТФУ/0,05% ацетонитрил,
колонка: Agilent SB-C18 4,6x30 мм - 1,8 мкм,
определение: МС и матричный фотодиодный детектор (PDA).
2) Основные условия:
подвижная фаза: вода, содержащая смесь 10 ммоль NH4HCO3/ацетонитрил,
колонка: XBridgeTM C18 4,6x50 мм - 3,5 мкм,
определение: МС и матричный фотодиодный детектор (PDA).
Условия масс-направленной автоматической препаративной очистки (MDAP).
1) Кислотные условия: прибор: прибор Waters,
колонка: колонка Sunfire Prep C18 (5 мкм, 19x50 мм),
подвижная фаза: вода, содержащая смесь 0,05% ТФУ/ацетонитрил.
2) Основные условия: прибор: прибор Waters,
колонка: колонка Xbridge Prep C18 (5 мкм, 19x50 мм),
подвижная фаза: вода, содержащая смесь 0,04% аммиака/ацетонитрил.
Сокращения и источники информации.
В настоящем документе используются следующие сокращения и источники информации: система ISCO - Teledyne ISCO (http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html) r.t/rt/RT - комнатная температура, ACN - ацетонитрил, водн. - водный,
насыщенный солевой раствор - насыщенный водный раствор NaCl,
CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол,
CV - объемы колонок,
DCM - дихлорметан,
DMAP - 4-диметиламинопиридин,
ДМФ - диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ЭА - этилацетат,
ФХ - флеш-хроматография (обычно проводится на колонке с силикагелем), МТВЕ - метиловый третичный бутиловый эфир, ТФУ - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ПЭ - петролейный эфир.
Примеры
Следующие способы синтеза и примеры предлагаются для более конкретной иллюстрации изобретения. Эти примеры не предназначены для ограничения объема изобретения, а являются руководством для специалистов в данной области того, как получать и применять соединения, композиции и способы по данному изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области будет понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.
К смеси 2,4,6-трихлорпиримидина (5,0 г, 27 ммоль) и триэтиламина (11 мл, 82 ммоль) в ацетонит-риле (20 мл) медленно добавляли раствор 2-(метиламино)пропан-1-ола (2,9 г, 33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (2 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, затем фильтровали через тонкий слой из целита и концентрировали. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4/1-1/1) давала указанный в заголовке продукт в виде масла.
ТХ-МС (ESI): m/z 236[М+Н]+; 1,09 мин (время удерживания).
D2. 4-Хлор-6-((1-гидроксипропан-2-ил)(метил)амино)пиримидин-2(Ш)-он
К смеси 2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)пропан-1-ола (3,0 г, 13 ммоль) и моногидрата LiOH (1,60 г, 38 ммоль) в воде (2 мл) добавляли Н2О2 (0,78 мл, 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°С в течение 3 ч, затем гасили раствором Na2S3O3 (2 мл) и концентрировали. Очистка с помощью системы Biotage Spla НРФХ (С18, подвижная фаза: 0,01% NH4HCO3 в H2O/CH3CN, 10-95%, 9,5 мин, 30 мл/мин) давала указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 218 [М+Н]+; 0,73 мин (время удерживания).
D3. 2-((6-Хлор-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил)(метил)амино)пропил метансульфонат
К смеси 4-хлор-6-((1-гидроксипропан-2-ил)(метил)амино)пиримидин-2(1Н)-она (1,0 г, 4,6 ммоль) и триэтиламина (1,9 мл, 14 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (15 мл) добавляли MsCl (0,72 мл, 9,2 ммоль) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем гасили 1М раствором NaHCO3, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические части сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка в виде масла желтого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТХ-МС (ESI): m/z 296[М+Н]+; 1,04 мин (время удерживания).
D4. 7-Хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Смесь 2-((6-хлор-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил)(метил)амино)пропил метансульфоната (800 мг, 2,71 ммоль) и K2CO3 (748 мг, 5,41 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Очистка с помощью системы Biotage Spla НРФХ (С18, подвижная фаза: 0,01% NH4HCO3/H2O, 10-95% CH3CN, 9,5 мин, 30 мл/мин) давала указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества оранжевого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 200 [М+Н]+; 0,77 мин (время удерживания).
D5. 2-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенокси)-5-формилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3-фтор-5-(трифторметил)фенола и 2-фтор-5-формилбензонитрила. ТХ-МС (ESI): m/z 308 [М-Н]-; 1,78 мин (время удерживания). D6. 2-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенокси)-5-(гидроксиметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)-5-формилбензонитрила. ТХ-МС (ESI): m/z 294 [М-Н2О+Н]+; 1,71 мин (время удерживания). D7. (3,4-Дифторфенил)метанол
В раствор 3,4-дифторбензальдегида (200 мг, 1,41 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли NaBH4 (80 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (ESI): m/z 308 [М+Н]+; 2,03 мин (время удерживания).
D8. 4-(2-Фтор-4-формилфенокси)-2-(трифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4-дифторбензальдегида и 4-гидрокси-2-(трифторметил)бензонитрила. ТХ-МС (ESI): m/z 308 [М-Н]-; 1,40 мин (время удерживания). D9. 4-(2-Фтор-4-(гидроксиметил)фенокси)-2-(трифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 4-(2-фтор-4-формилфенокси)-2-(трифторметил)бензонитрила. ТХ-МС (ESI): m/z 310 [М-Н]-; 1,30 мин (время удерживания). D10. 2-((2,6-Дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол
N"S \/
CIANAN> COH
В раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (20,0 г, 109 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) добавляли триэти-ламина (11,03 г, 109 ммоль) при температуре 0°С. Спустя 5 мин при комнатной температуре по частям добавляли 2-амино-2-метилпропан-1-ол (9,72 г, 109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Очистка на колонке с силикагелем (этил-ацетат/петролейный эфир = от 1/10 до 1/1) давала указанный в заголовке продукт.
ТХ-МС (ESI): m/z 236 [М+Н]+; 1,11 мин (время удерживания).
D11. 2-((2,6-Дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-метилпропил метансульфонат
В раствор 2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ола (6,67 г, 28,3 ммоль) и три-этиламина (11,59 мл, 85 ммоль) в дихлорметане (DCM) (100 мл) при температуре 0°С добавляли по каплям MsCl (4,40 мл, 56,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли DCM (100 мл), промывали водой (50 мл х 3) затем насыщенным солевым раствором (50 мл х 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТХ-МС (ESI): m/z 314 [М+Н]+; 1,04 мин (время удерживания).
D12. 7 -Хлор-2, 2 -диметил-2, 3 -дигидроимидазо [1,2-с] пиримидин-5 (1Н)-он
В раствор 2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-метилпропил метансульфоната (3,00 г, 9,55 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (15 мл) добавляли карбонат калия (4,62 г, 33,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 2 ч, фильтровали, экстрагировали этилацета-том (5 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТХ-МС (ESI): m/z 200 [М+Н]+; 0,73 мин (время удерживания).
D13. (2,4-Дифторфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 2,4-дифторбензальдегида.
ТХ-МС (ESI) : m/z 127 [М-Н2О+Н]+; 1,93 мин (время удерживания). D14. 3-Фтор-4-((6-(трифторметил)-3-пиридинил)окси)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3-фтор-4-((6-(трифторметил)-3-пиридинил)окси)бензальдегида. D16. 7-Хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 6-(трифторметил)-3-пиридинола и 3,4-дифторбензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 286[М+Н]+, 3,20 мин (время удерживания). D15. (3-Фтор-4-((6-(трифторметил)-3-пиридинил)окси)фенил)метанол
В раствор 7-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (500 мг, 2,505 ммоль) и диметил карбоната (0,422 мл, 5,01 ммоль) в ^^диметилформамиде (ДМФ) (16 мл) добавляли K2CO3 (346 мг, 2,51 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали в сосуде для микроволнового облучения и подвергали микроволновому воздействию в микроволновой печи, используя от начальной нормальной температуры до 140°С в течение 1 ч. Очистка с помощью обращенно фазовой хроматографии (вода/ацетонитрил, 0,05% ТФУ в воде) давала указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества коричневого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 214 [М+Н]+; 1,25 мин (время удерживания).
Альтернативный способ синтеза осуществляли следующим образом: в раствор 2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилпропан-1-ола (13 г, 52 ммоль) и триэтиламина (15,78 г, 156 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (100 мл) при температуре 0°С при перемешивании добавляли по каплям метансульфонилхлорид (11,91 г, 104 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (9,8 г, 88%) в виде твердого вещества желтого
цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 214 [М+Н]+; 0,85 мин (время удерживания).
D16^). 2-((2,6-Дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилпропан-1-ол
В раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (11,56 г, 63,0 ммоль) и триэтиламина (8,78 мл, 63,0 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) при температуре 0°С при перемешивании добавляли по каплям 2-метил-2-(метиламино)пропан-1-ол (6,5 г, 63,0 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 6 ч и затем концентрировали. Затем добавляли EtOAc (20 мл). Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ/ЭА от 5/1 до 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 15,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 250 [М+Н]+; 0,95 мин (время удерживания).
D 16(b). 2-Метил-2-(метиламино)пропан-1-ол
HN^
К перемешиваемому раствору LiAlH4 (40,3 г, 1062 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (400 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С при перемешивании добавляли по каплям раствор трет-бутил-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамата (67 г, 354 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение ночи, охлаждали и затем гасили путем добавления воды (40,5 мл) при температуре 0°С. Затем добавляли по каплям водный NaOH (15%, 40,5 мл), затем добавляли воду (40,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали через целит. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (28 г, 77%) без дополнительной очистки.
ТХ-МС (ESI): m/z 104 [М+Н]+; 0,24 мин (время удерживания).
D16(c). трет-Бутил (1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамат
В раствор 2-амино-2-метилпропан-1-ола (40 г, 449 ммоль), бикарбоната натрия (0,82 г, 9,76 ммоль) и карбоната натрия (0,82 г, 7,74 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (120 мл)/вода (40 мл) при температуре 0°С при перемешивании медленно добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (118 г, 53 9 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 6 ч, концентрировали и затем добавляли EtOAc (1000 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (94 г, 111%) в виде твердого вещества белого цвета.
D17. (8)-2-аминопропан-1-ол
К суспензии LiAlH4 (20,5 г, 539 ммоль) в сухом ТГФ (80 мл) добавляли по каплям раствор (S)-2-аминопропановой кислоты (12,0 г, 135 ммоль) в ТГФ (120 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем разбавляли 15%-ным раствором NaOH (25 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 3,49 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 0,99 (д, J=6,4 Гц,
3Н).
В раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (4,70 г, 25,6 ммоль) и триэтиламина (7,78 г, 77,0 ммоль) в аце-тонитриле (150 мл) при температуре 0°С добавляли раствор ^)-2-аминопропан-1-ола (2,31 г, 30,7 ммоль)
D18. (8)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол
в ацетонитриле (150 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 4/1) давала указанный в заголовке продукт.
ТХ-МС (ESI): m/z 222 [М+Н]+; 0,86 мин (время удерживания).
D19. (8)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)пропил метансульфонат
В раствор (S)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ола (2,10 г, 9,46 ммоль), MsCl (1,19 г, 10,4 ммоль) и триэтиламина (2,87 г, 28,4 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (60 мл) при температуре 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,19 г, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТХ-МС (ESI): m/z 300 [М+Н]+; 1,029 (время удерживания).
D20. (8)-7-хлор-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Смесь (S)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)пропилметансульфоната (1,86 г, 6,20 ммоль) и карбоната калия (2,57 г, 18,6 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (20 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 2 ч, затем концентрировали для удаления растворителя, разбавляли водой (20 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и фильтровали. Слой на фильтре перекристалли-зовывали в DCM (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения.
ТХ-МС (ESI): m/z 186 [М+Н]+; 0,41 мин (время удерживания).
D21. 2-(Трифторметил)-4Н-пиран-4-он
К смеси KOtBu (729 мг, 6,49 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при температуре 5°С добавляли метил 2,2,2-трифторацетат (767 мг, 5,99 ммоль) и (Е)-4-метоксибут-3-ен-2-он (500 мг, 4,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасили водой и экстрагировали эфиром. Объединенные органические части сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в изопропаноле (150 мл) и 35%-ном растворе соляной кислоты (0,5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин. Затем раствор концентрировали для удаления спирта и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде масла желтого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 165 [М+Н]+; 1,30 мин (время удерживания). D22. 2-(Трифторметил)пиридин-4-ол
В раствор 2-(трифторметил)-4Н-пиран-4-она (350 мг, 2,13 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли гидро-ксид аммония (14,8 мл, 107 ммоль) при температуре 25°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 10 ч, затем концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические части сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью системы Biotage Spla НРФХ (С18, подвижная фаза: 0,01% NH4HCO3, Ш^/вода, 10-95%, 9,5 мин, 30 мл/мин) давала указанный в заголовке продукт (280 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 164 [М+Н]+; 1,30 мин (время удерживания).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4-дифторбензальдегида и 2-(трифторметил)пиридин-4-ола.
D23. 3 -Фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегид
ТХ-МС (ESI): m/z 286 [М+Н]+; 1,65 мин (время удерживания). Альтернативный способ синтеза осуществляли следующим образом.
Смесь 2-(трифторметил)пиридин-4-ола (5 г, 30,7 ммоль), 3,4-дифторбензальдегида (4,36 г, 30,7 ммоль) и карбоната калия (8,47 г, 61,3 ммоль) в N, N-диметилформамиде (ДМФ) (30 мл) герметически закрывали и нагревали в микроволновой печи при температуре 110°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали на колонке Biotage (гексан/EtOAc от 100% до 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г, 37,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ТХМС (ESI): m/z 286 [М+Н]+; 1,35 мин (время удерживания).
D24. (3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 288 [М+Н]+; 1,62 мин (время удерживания). Альтернативный способ синтеза осуществляли следующим образом.
В раствор 3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегида (6,4 г, 22,44 ммоль) в метаноле (40 мл) при температуре 0°С добавляли NaBH4 (0,849 г, 22,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили водой (2 мл), фильтровали и затем промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на си-ликагеле (200-300 меш, PE/EtOAc 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 48%) в виде бесцветного масла.
ТХМС (ESI): m/z 288 [М+Н]+; 1,23 мин (время удерживания).
D25. (8)-2-формамидопропановая кислота
В раствор ^)-2-аминопропановой кислоты (27 г, 303 ммоль) в муравьиной кислоте (80%, 115 мл) добавляли по каплям уксусный ангидрид (70 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляли водой (70 мл) и концентрировали для удаления растворителя.
Перекристаллизация в воде давала указанный в заголовке продукт.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5: 8,34 (шир., 1Н), 7,96 (с, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 1,25 (д, J=4,4 Гц, 3Н).
Альтернативный способ синтеза осуществляли следующим образом: в раствор (S)-2-аминопропановой кислоты (20 г, 224 ммоль) в муравьиной кислоте (69,6 мл, 1845 ммоль) при температуре 0°С при перемешивании добавляли по каплям уксусный ангидрид (51,9 мл, 549 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 10 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, обрабатывали водой (52 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток перекристалли-зовывали в воде с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г, 27,0%-ный выход).
ТХ-МС (ESI): m/z 118 [М+Н]+; 0,28 мин (время удерживания).
D26. (8)-2-(метиламино)пропан-1-ол
К суспензии LiAlH4 (2,59 г, 68,3 ммоль) в сухом ТГФ (80 мл) добавляли по каплям раствор (S)-2-формамидопропановой кислоты (2,00 г, 17,1 ммоль) в ТГФ (120 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч. Смесь охлаждали при температуре 0°С и медленно добавляли 15%-ный раствор NaOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукта использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 3, 61 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 1,04 (д, J=7,6 Гц,
3Н).
Альтернативный способ синтеза осуществляли следующим образом: к суспензии LiAlH4 (6,87 г, 181 ммоль) в ТГФ (200 мл) при температуре 0°С при перемешивании добавляли по каплям раствор (S)-2-формамидопропановой кислоты (D25) (5,3 г, 45,3 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемеши
вали при температуре 0°С в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 15%-ный водный раствор NaOH (6,9 мл) и затем добавляли воду (6,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали и твердые продукты сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения без дополнительной очистки (3,7 г, 92%).
ТХ-МС (ESI): m/z 90,3 [М+Н]+; 0,25 мин (время удерживания).
D27. (8)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)пропан-1-ол
В раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (5,42 мл, 47,1 ммоль) и триэтиламина (19,7 мл, 141 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) медленно добавляли ^)-2-(метиламино)пропан-1-ол (6,30 г, 70,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (3,00 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, фильтровали, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Очистка с помощью флеш-хроматографии на колонке (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) давала указанный в заголовке продукт.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 6,37 (шир., 1Н), 3,71(м, 2Н), 2,93 (шир., 3Н), 2,03 (шир., 1Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Альтернативный способ синтеза осуществляли следующим образом: в раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (7,65 г, 41,7 ммоль) и триэтиламина (5,82 мл, 41,7 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) при температуре 0°С при перемешивании добавляли по каплям ^)-2-(метилшино)пропан-1-ол (D26) (3,72 г, 41,7 ммоль) в ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивали при температуре 30°С в течение ночи и затем концентрировали. Затем в концентрированную часть добавляли EtOAc (20 мл) и органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали. Концентрированную часть очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке (си-ликагель) (ПЭ/ЭА = от 5/1 до 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 45,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 236 [М+Н]+; 0,88 мин (время удерживания).
D28. (8)-4-хлор-6-((1-гидроксипропан-2-ил)(метил)амино)пиримидин-2(Ш)-он
К смеси ^)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)пропан-1-ола (3,80 г, 16,1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (2,03 г, 48,3 ммоль) в воде (5 мл) добавляли пероксид водорода (3,29 мл, 32,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°С в течение 3 ч, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенные органические части сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.
ТХ-МС (ESI): m/z 218 [М+Н]+; 0,63 мин (время удерживания).
D29. (S)-7-xflop-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
В раствор (S)-4-хлор-6-((1-гидроксипропан-2-ил)(метил)амино)пиримидин-2(1Н)-она (700 мг, 3,22 ммоль) и триэтиламина (1,35 мл, 9,65 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) при температуре 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,508 мл, 6,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали. Очистка с помощью преп-ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150x30 мм; 2М NH3 в метаноле) давала указанный в заголовке продукт.
ТХ-МС (ESI): m/z 200 [М+Н]+; 0,34 мин (время удерживания).
Альтернативный способ синтеза осуществляли следующим образом: в раствор (S)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)пропан-1-ола (4,4 г, 18,64 ммоль) и триэтиламина (7,79 мл, 55,9 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (100 мл) при температуре 0°С при перемешивании добавляли по каплям метансульфонилхлорид (4,27 г, 37,3 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение ночи и затем концентрировали. Концентрированную реакционную смесь очищали с помощью колонки с силикагелем (DCM/MeOH 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 86%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Смесь 3,4-дифторбензальдегида (2,00 г, 14,8 ммоль), 6-хлорпиридин-3-ола (1,82 г, 14,1 ммоль) и карбоната калия (2,14 г, 15,5 ммоль) в N, N-диметилформамиде (ДМФ) (25 мл) перемешивали при температуре 110°С в течение 12 ч, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл х 2). Органическую часть отделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка на сили-кагеле (3%-ный этилацетат в петролейном эфире) давала указанный в заголовке продукт (2,8 г).
ТХМС (ESI): m/z 252 [М+Н]+; 0,80 мин (время удерживания).
D31. (4-((6-Хлорпиридин-3 -ил)окси)-3 -фторфенил)метанол
В раствор 4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензальдегида (2,80 г, 11,1 ммоль) в метаноле (25 мл) при комнатной температуре по частям добавляли твердый NaBH4 (0,842 г, 22,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 ч, концентрировали для удаления растворителя, растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенные органические части промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки (2,8 г).
ТХМС (ESI): m/z 254 [М+Н]+; 0,74 мин (время удерживания).
D32. 4-((6-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензальдегида
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4,5-трифторбензальдегида и 6-хлорпиридин-3-ола.
ТХМС (ESI): m/z 252 [М+Н]+; 0,80 мин (время удерживания).
D33. (4-((6-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензальдегида. TXMC (ESI): m/z 272 [M+H]+; 0,75 мин (время удерживания). D34. (2,3 -дифторфенил)дидейтерометанол
В раствор 2,3-дифторбензойной кислоты (5,00 г, 31,6 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (80 мл) на ледяной бане добавляли литийалюминийдейтерид (1,00 г, 23,8 ммоль). Реакционную смесь постепенно доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение двух дней, затем разбавляли этилацета-том (150 мл) и водой (5 мл), смешивали с безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью системы ISCO (этилацетат/петролейный эфир) давала указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла.
TXMC (ESI): m/z 129 [М-Н2О+Н]+; 2,07 мин (время удерживания).
К смеси ^)-7-хлор-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (50 мг, 0,27 ммоль) и 2-йодпропана (68,7 мг, 0,404 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли CS2CO3 (176 мг, 0,539 ммоль). Ре-
D35. (§)-7-хлор-1 -изопропил-2-метил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
акционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали с получением остатка в виде твердого вещества коричневого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки. TXMC (ESI): m/z 228 [М+Н]+; 1,58 мин (время удерживания).
D36. 7-Хлор-1-тридейтерометил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
К смеси 7-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (50 мг, 0,25 ммоль) и TSCD3 (114 мг, 0,301 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли CS2CO3 (163 мг, 0,501 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали и концентрировали с получением остатка в виде твердого вещества. коричневого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.
D3 7. N-(2-бромэтил)-2,6-дихлорпиримидин-4 -амин
В раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (10 г, 54,5 ммоль) и гидробромида 2-бромэтанамина (11,0 г, 109 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли по каплям триэтиламин (0,552 г, 5,45 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч, разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенные органические части промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х 2), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт (10 г) напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТХ-МС (ESI): m/z 270 [М+Н]+; 1,44 мин (время удерживания).
D38. 7-Хлор-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
К смеси ^(2-бромэтил)-2,6-дихлорпиримидин-4-амина (10 г, 18 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (30,0 мл) добавляли K2CO3 (4,85 г, 35,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 4 ч, затем напрямую использовали на следующей стадии без обработки и очистка.
ТХ-МС (ESI): m/z 172 [М+Н]+; 0,51 мин (время удерживания).
D39. трет-Бутил-7-хлор-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилат
В вышеуказанную смесь добавляли Вос2О (1,999 г, 11,65 ммоль) и DMAP (0,142 г, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли насыщенным солевым раствором (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенные органические части промывали насыщенным солевым раствором (20 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Очистка на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат) давала указанный в заголовке продукт (1,5 г) в виде твердого вещества белого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 272 [М+Н]+;1,24 мин (время удерживания).
D40. 7-Хлор-1 -циклопропил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Смесь 7-хлор-2,3-дигидроимидазо[1,2-е]пиримидин-5(1Н)-она (300 мг, 1,75 ммоль), циклопропил-бороновой кислоты (300 мг, 3,50 ммоль), 4,4'-бипиридина (273 мг, 1,75 ммоль), ацетата меди(П) (214 мг, 1,7 5 ммоль) и Na2SO3 (371 мг, 3,50 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (DCE) (20 мл) перемешивали при температуре 70°С в течение 3 ч и концентрировали для удаления растворителя в вакууме. Очистка с помощью
системы Biotage на колонке с обращенной фазой (вода и ацетонитрил в качестве элюента) давала указанный в заголовке продукт (200 мг).
ТХ-МС (ESI): m/z 212 [М+Н]+; 1,20 мин (время удерживания).
D41. 3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 2-(трифторметил)пиридин-4-ола и 3,4,5-трифторбензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 304 [М+Н]+; 1,17 мин (время удерживания).
Альтернативным методом синтеза является следующий: в раствор 2-трифторметил)пиридин-4-ола (1 г, 6,13 ммоль) и карбоната калия (1,017 г, 7,36 ммоль) в ^^диметилформамиде (ДМФ) (10 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляли 3,4,5-трифторбензальдегид (1,08 г, 6,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу три раза промывали водой (30 мл), сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 97%).
ТХМС (ESI): m/z 304 [М+Н]+; 1,17 мин (время удерживания).
D42. (3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегида (D41). ТХ-МС (ESI): m/z 306 [М+Н]+; 1,07 мин (время удерживания).
Альтернативный способ синтеза осуществляли следующим образом: в раствор 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегида (1,8 г, 5,94 ммоль) в метаноле (20 мл) при температуре 0°С по частям добавляли NaBH4 (0,449 г, 11,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc (40 мл х 3). Объединенные экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 99%).
ТХ-МС (ESI): m/z 306 [М+Н]+; 1,07 мин (время удерживания).
D43. 4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4,5-трифторбензальдегида и 5-хлорпиридин-3-ола.
ТХМС (ESI): m/z 270 [М+Н]+; 0,78 мин (время удерживания).
D44. (4-((5-Хлорпиридин-3 -ил)окси)-3,5-дифторфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензальдегида.
ТХМС (ESI): m/z 272 [М+Н]+; 0,72 мин (время удерживания).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4-дифторбензальдегида и 5-(трифторметил)пиридин-3-ола. D46. (3-Фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанол
D45. 3-Фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 288 [М+Н]+; 0,77 мин (время удерживания). D47. 3-Фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 2-фторпиридин-4-ола и 3,4-дифторбензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 236 [М+Н]+; 0,74 мин (время удерживания). D48. (3-Фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3-фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 238 [М+Н]+; 1,08 мин (время удерживания). D49. 4- ((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторбензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4,5-трифторбензальдегида и 2-хлорпиридин-4-ола. ТХ-МС (ESI): m/z 270 [М+Н]+; 0,79 мин (время удерживания). D50. (4-((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторбензальдегида. D51. 2-Фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрил
1-IN п
В раствор 3-циано-4-фторбензойной кислоты (1,00 г, 6,06 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) добавляли по каплям CDI (1,47 г, 9,08 ммоль) при температуре 0°С. Затем реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 мин, при температуре 0°С добавляли по каплям боргид-рид натрия (0,687 г, 18,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, гасили насыщенным водный NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флеш-колонки (петро-лейный эфир/этилацетат = 10/1) давала указанный в заголовке продукт (350 мг). ТХ-МС (ESI): m/z 152 [М+Н]+; 0,52 мин (время удерживания). D52. 2-(Трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ол
-NH
НО-( ,)-CF3
Раствор 1,3-диаминопропан-2-ола (10,0 г, 111 ммоль) и этил 2,2,2-трифторацетата (15,8 г, 111 ммоль) в п-ксилоле (150 мл) перемешивали при температуре 160°С в течение 4 ч, затем концентрировали для удаления растворителя при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде масла, который использовали на следующей стадии без очистки.
TX-MC (ESI): m/z 169 [M+H]+; 0,85 мин (время удерживания).
Альтернативный способ синтеза осуществляли также следующим образом: смесь этил 2,2,2-трифторацетата (158 г, 1110 ммоль) и 1,3-диаминопропан-2-ола (100 г, 1110 ммоль) нагревали при тем
пературе 160°С в течение 2 ч (на открытом воздухе для удаления EtOH). Добавляли п-ксилол (625 мл) и нагревали при температуре кипения, удаляя при этом воду. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением 2-(трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ола (125 г, 701 ммоль, 63,2%-ный выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
TX-MC (ESI): m/z 168 [М+Н]+; 0,38 мин (время удерживания).
D53. 3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)бензальдегида
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4-дифторбензальдегида и 2-(трифторметил)пиримидин-5-ола. TX-MC (ESI): m/z 287 [М+Н]+; 3,72 мин (время удерживания). D54. (3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензальдегида. TX-MC (ESI): m/z 289 [М+Н]+; 3,21 мин (время удерживания).
D55. 7-Хлор-2,2-диметил-1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
В раствор 2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ола (3,40 г, 14,4 ммоль) и три-этиламина (11,8 мл, 86,4 ммоль) в дихлорметане (DCM) (40 мл) при температуре 0°С добавляли по каплям MsCl (4,48 мл, 57,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, далее разбавляли DCM (40 мл), промывали водой (30 мл х 3), затем насыщенным солевым раствором (30 мл х 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка посредством MDAP (колонка: Luna 250 х 50 мм х 10 мкм; MeCN, 0,2% воды, 0,2% муравьиной кислоты) давала указанный в заголовке продукт (850 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 278 [М+Н]+; 0,71 мин (время удерживания).
D56. 3-(Бензилокси)-5-(трифторметил)пиридин
В раствор 3-хлор-5-(трифторметил)пиридина (10,0 г, 55,1 ммоль) в ^^диметилформамиде (ДМФ) (150 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям фенилметанол (5,96 г, 55,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 2 ч, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл х 3). Объединенные органические части промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт (100 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТХ-МС (ESI): m/z 254 [М+Н]+; 0,86 мин (время удерживания).
D57. 5-(Трифторметил)пиридин-3-ол
В раствор 3-(бензилокси)-5-(трифторметил)пиридина (10 г, 39,5 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли Pd/C (0,500 г, 4,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в атмосфере Н2 (55 фунтов на кв.дюйм) в течение 24 ч., фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (2,5 г).
ТХ-МС (ESI): m/z 164 [М+Н]+; 0,51 мин (время удерживания).
D58. 3,5-Дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-З -ил)окси)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 5-(трифторметил)пиридин-3-ола и 3,4,5-трифторбензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 304 [М+Н]+; 0,83 мин (время удерживания). D59. (3,5-Дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-З -ил)окси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 306 [М+Н]+; 0,79 мин (время удерживания). D60. 3,5-Дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4,5-трифторбензальдегида и 6-фторпиридин-3-ола. ТХ-МС (ESI): m/z 254 [М+Н]+; 1,13 мин (время удерживания). D61. (3,5-Дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3,5-дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 256 [М+Н]+; 1,04 мин (время удерживания). D62. 4-((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторбензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4-дифторбензальдегида и 2-хлорпиридин-4-ола.
ТХ-МС (ESI): m/z 252 [М+Н]+; 0,76 мин (время удерживания).
D63. (4-((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)-3 -фторфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторбензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 254 [М+Н]+; 1,04 мин (время удерживания). D64. 7-Хлор-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
В раствор 7-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (100 мг, 0,501 ммоль) и йодэтана (94,0 мг, 0,601 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли CS2CO3 (326 мг, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 1 ч, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (110 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ТХМС (ESI): 228 [М+Н]+; 1,52 мин (время удерживания).
D65. 2-(Трифторметил)пиримидин-5-ол
К перемешиваемому раствору 2-(трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ола (25 г, 149 ммоль) в нитробензоле (153 мл, 1487 ммоль) при температуре 120°С добавляли по каплям раствор меток-сида натрия (24,10 г, 446 ммоль) в метаноле (150 мл). МеОН из реакционной смеси удаляли путем отгонки. Затем полученную реакционную смесь разбавляли п-ксилолом (80 мл) и нагревали при температуре
кипения в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем остаток разбавляли петролейным эфиром (800 мл) и водой (800 мл). Водный слой отделяли и подкисляли до рН 2 путем добавления 12М раствора HCl при температуре 0°С. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (1000 мл х 2). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (100-200 меш) (элюируя 30%-ным этилацетатом в петролейном эфире) с получением 2-(трифторметил)пиримидин-5-ола (6 г, 36,0 ммоль, 24,22%-ный выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 165 [М+Н]+; 1,52 мин (время удерживания).
D66. Дидейтеро(2,4,5-трифторфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D34, исходя из 2,4,5-трифторбензойной кислоты.
ТХ-МС (ESI): m/z 147 [М+Н]+; 2,15 мин (время удерживания).
D67. (S)-7-?uiop-1 -этил-2-метил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
В раствор (S)-7-хлор-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (50,0 мг, 0,269 ммоль) и йодэтана (63,0 мг, 0,404 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли CS2CO3 (176 мг, 0,539 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 1 ч, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (80 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ТХМС (ESI): m/z 214[М+Н]+; 1, 38 мин (время удерживания).
D68. 3-Фтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4-дифторбензальдегида и 6-фторпиридин-3-ола. ТХМС (ESI): m/z 236 [М+Н]+; 1,09 мин (время удерживания). D69. (3-Фтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3-фтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензальдегида. ТХМС (ESI): m/z 238 [М+Н]+; 1,02 мин (время удерживания).
D70. 7-Хлор-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
В раствор 7-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (400 мг, 2,00 ммоль) и 2-йодпропана (375 мг, 2,20 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли Cs2CO3 (1,31 г, 4,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 2 ч, фильтровали и концентрировали. Очистка посредством MDAP давала указанный в заголовке продукт (40 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
ТХМС (ESI): m/z 242 [М+Н]+; 1,77 мин (время удерживания). D71. (Я)-2-формамидопропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D25, исходя из (Я)-2-аминопропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 8,62 (с, 1Н), 8,11 (шир., 1Н), 5, 05 (м, 1Н), 1, 92 (м, 3Н). D72. (К)-2-(метиламино)пропан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D26, исходя из (Я)-2-формамидопропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 3, 60 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 1,05 (д, J=7,2 Гц,
3Н).
D73. (К)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)пропан-1 -ол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D27, исходя из 2,4,6-трихлорпиримидин и ^)-2-(метиламино)пропан-1-ол. ТХ-МС (ESI): m/z 236 [М+Н]+; 0,85 мин (время удерживания). D74. (К)-4-хлор-6-((1-гидроксипропан-2-ил)(метил)амино)пиримидин-2(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D28, исходя из (К)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)пропан-1-ола. ТХ-МС (ESI): m/z 218 [М+Н]+; 0,65 мин (время удерживания). D75. (11)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D29, исходя из (Я)-4-хлор-6-((1-гидроксипропан-2-ил)(метил)амино)пиримидин-2(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 200 [М+Н]+; 0,61 мин (время удерживания).
D76. 3-Фтор-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 3,4-дифторбензальдегида и 3-фтор-5-(трифторметил)фенола. ТХМС (ESI): m/z 303 [М+Н]+; 3,72 мин (время удерживания). D77. 7-((3-Фтор-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 3-фтор-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)бензальдегида. ТХ-МС (ESI): m/z 287 [М-Н2О+Н]+; 1,25 мин (время удерживания). D78. (2,4-Дифторфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 2,4-дифторбензальдегида.
ТХМС (ESI): m/z 127 [М-Н2О+Н]+; 1,93 мин (время удерживания). D79. Дидейтеро(3,5-дифторфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D34, исходя из метил 3,5-дифторбензоата.
ТХМС (ESI): m/z 129 [М-Н2О+Н]+; 2,06 мин (время удерживания). D80. 5-Формил-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30, исходя из 5-(трифторметил)пиридин-3-ола и 2-фтор-5-формилбензонитрила. ТХ-МС (ESI): m/z 293 [М+Н]+; 1,64 мин (время удерживания). D81. 5-(Гидроксиметил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D31, исходя из 5-формил-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрила. ТХ-МС (ESI): m/z 293 [М-Н]-; 1,23 мин (время удерживания). D 82. 1,1 - Дидейтеро -2 -амино -2 -метилпропан-1 -о л
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D25, исходя из 2-амино-2-метилпропановой кислоты и LiAlD4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5: 1,98 (с, 2Н), 1,28 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н). D83. трет-Бутил (1,1-дидейтеро-1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамат
2Н2
ОН NHBoc
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D16(c), исходя из 2-амино-1,1-дидейтеро-2-метилпропан-1-ола и Вос2О. D84. 1,1-Дидейтеро-2-метил-2-(метиламино)пропан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D26, исходя из LiAlH4 и трет-бутил (1,1-дидейтеро-1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамата. D85. 1,1 -Дидейтеро-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилпропан-1 -ол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D27, исходя из 2,4,6-трихлорпиримидина и 1,1-дидейтеро-2-метил-2-(метиламино)пропан-1-ола. ТХ-МС (ESI): m/z 252 [М+Н]+; 1,08 мин (время удерживания).
D86. 1,1-Дидейтеро-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилпропилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D29, исходя из 1,1-дидейтеро-2-метил-2-(метиламино)пропан-1-ола, триэтиламина и метансуль-фонилхлорида.
ТХ-МС (ESI): m/z 216 [М+Н]+; 0,81 мин (время удерживания).
Альтернативным способом является следующий: в раствор 1,1-дидейтеро-2-метил-2-(метиламино)пропан-1-ола (2 г, 7,93 ммоль) и триэтиламина (2,211 мл, 15,86 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) при температуре 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,752 мл, 9,52 ммоль). Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
D87. 7-Хлор-1,2,2-триметил-3,3-дидейтеро-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения D30 исходя из 1,1-дидейтеро-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилпропилме-тансульфоната.
ТХ-МС (ESI): m/z 216 [М+Н]+; 0,83 мин (время удерживания).
Альтернативным способом является следующий: в раствор 1,1-дидейтеро-2-((2,6-дихлор-пиримидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилпропилметансульфоната (2,5 г, 7,52 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (30 мл) и воде (10,00 мл) добавляли карбонат калия (2,080 г, 15,05 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 1,5 ч и затем концентрировали с получением сырого продукта. Остаток растворяли в DCM (100 мл), который перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью предварительной ТСХ, элюируя EtOAc с получением 7-хлор-1,2,2-триметил-3,3-дидейтеро-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (153 мг, 0,702 ммоль, 9,33%-ный выход).
ТХ-МС (ESI): m/z 216 [М+Н]+; 0,83 мин (время удерживания).
D88. ^)-трет-бутил 7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбок-
силат
В раствор ^)-7-хлор-2-метил-2,3-дшидроимидазол[1,2-с]пиримидин-5 (1Н)-она (500 мг, 2,69 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (705 мг, 3,23 ммоль), DMAP (32,9 мг, 0,269 ммоль) и ТЭА (1,126 мл, 8,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали. Остаток разбавляли DCM (100 мл), промывали водой (50 мл х 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 53,1%-ный выход) в виде твердого вещества красного цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 286 [М+Н]+; 1,54 мин (время удерживания).
D89. (К)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амиио)пропан-1 -ол
К суспензии (Я)-2-аминопропан-1-ола (100 г, 1331 ммоль) (AK Scientific) и K2CO3 (736 г, 5326 ммоль) в ^^диметилформамиде (ДМФ) (1000 мл) по каплям добавляли раствор 2,4,6-трихлор-пиримидина (244 г, 1331 ммоль) в ^^диметилформамиде (ДМФ) (100 мл) при температуре 0°С в течение 30 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (1000 мл) и водой (1000 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, концентрировали с получением сырого густого смолистого вещества (300 г). Сырое вещество растворяли в этилацетате (500 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Выпавший осадок фильтровали с получением 40 г чистого продукта и повторяли вышеописанную процедуру на фильтрате с получением дополнительных 60 г (Я)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ола (100 г, 30,0%-ный выход).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5: 8,06-8,04 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,51 (1Н, с), 4,83-4,82 (1Н, т, J=6,4 Гц),
В раствор (Я)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ола (50 г, 225 ммоль) в тетрагидро-фуране (ТГФ) (500 мл) добавляли ТЭА (94 мл, 675 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 5 мин, затем при температуре 0°С добавляли MsCl (26,3 мл, 338 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из це-лита и фильтрат полностью упаривали с получением указанного в заголовке соединения (60 г, 64,8%-ный выход) в виде смолистой жидкости бледно-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 6,4 (1Н, с), 5,8 (1Н, с), 4,23-4,22(1Н, м), 3,18-3,11 (2Н, м), 3,06 (3Н, с), 1,41-1,34 (3Н, м).
ТХ-МС (ESI): m/z 300 [М+Н]+; 3,17 мин (время удерживания).
D91. (К)-7-хлор-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Раствор (Я)-2-((2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амино)пропилметансульфоната (60 г, 200 ммоль) и ТЭА (84 мл, 600 ммоль) в воде (500 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выпавший осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (30 г, 74,0%-ный выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5: 8,75 (1Н, с), 5,62 (1Н, с), 4,22-4,17 (1Н, м), 4,12-4,07 (1Н, т, J=9,6 Гц), 3,56-3,51 (1Н, м), 1,26-1,24 (3Н, д, J=6,4 Гц).
ТХ-МС (ESI): m/z 186 [М+Н]+; 0,84 мин (время удерживания).
D92. (Я)-трет-бутил 7-хлор-2-метил-5 -оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбок-силат
В раствор (Я)-7-хлор-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (30 г, 162 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (600 мл) добавляли ТЭА (56,3 мл, 404 ммоль) и 4-DMAP (0,987 г, 8,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 10 мин, затем при температуре 0°С добавляли Вос-ангидрид (37,5 мл, 162 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл х 2) и водой (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (22 г, 47,6%-ный выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5: 6,51 (1Н, с), 4,57-4,52 (1Н, м), 4,15-4,10 (1Н, т, J=9,6 Гц), 3,70-3,66 (1Н, м), 1,52 (9Н, с), 1,39-1,37 (3Н, д, J=6,4 Гц).
TX-MC (ESI): m/z 286 [M+H]+; 1,94 мин (время удерживания).
Примеры
Е1. 5-(((1,2-Диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)бензонитрил
В раствор 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (30 мг, 0,15 ммоль) и 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)-5-(гидроксиметил)бензонитрила (47 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (1 мл) добавляли NaH (12 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили водой. Очистка с помощью масс-направленной автопрепаративной хроматографии давала указанный в заголовке продукт соль с трифто-руксусной кислотой в виде твердого вещества белого цвета.
ТХМС (ESI): 475 [М+Н]+; 2,83 мин (время удерживания).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (3,4-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 308 [М+Н]+; 2,03 мин (время удерживания).
Е3. 4-(4-(((1,2-Диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)-2-(трифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и 4-(2-фтор-4-(гидроксиметил)фенокси)-2-(трифторметил)бензонитрила.
LCMS (ESI): m/z 475 [М+Н]+; 2,78 мин (время удерживания).
Е4. 3-(((2,2-Диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензо-нитрил
В раствор 7-хлор-2,2-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (200 мг, 0,720 ммоль) и 3-(гидроксиметил)бензонитрила (288 мг, 2,16 ммоль) в ^^диметилформамиде (ДМФ) (3,5 мл) добавляли K2CO3 (299 мг, 2,16 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали в сосуде для микроволнового облучения и подвергали микроволновому воздействию в микроволновой печи, используя от начальной нормальной температуры до 100°С в течение 1 ч. Очистка с помощью масс-направленной автопрепаративной хроматографии давала указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета.
LCMS (ESI): m/z 297 [М+Н]+; 2,24 мин (время удерживания).
Е5. 7-((2,4-Дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (2, 4-дифторфенил)метанола и 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 308 [М+Н]+; 0,99 мин (время удерживания).
Е6. (S)-7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил) окси)фенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 451 [M+H]+; 2,71 мин (время удерживания).
Е7. (S)-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,4-дифторфенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 308 [М+Н]+; 0,96 мин (время удерживания).
Е8. 1,2,2-Триметил-7-(2-(тиофен-2-ил)этокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и 2-(тиофен-2-ил)этанола.
LCMS (ESI): m/z 306 [М+Н]+; 2,36 мин (время удерживания).
Е9. (8)-7-((3,4-дифторбензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
В раствор (3,4-дифторфенил)метанола (45,4 мг, 0,315 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) добавляли по каплям гидрид натрия (37,8 мг, 0,945 ммоль) при температуре 0°С. Спустя 30 мин добавляли (S)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-1(5Н)-карбоксилат (D88) (90 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Очистка с помощью предварительной ТСХ (этилацетат) давала указанный в заголовке продукт.
ТХ-МС (ESI): m/z 294 [М+Н]+; 1,26 мин (время удерживания).
Е10. (S)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 451[M+H]+; 3,03 мин (время удерживания).
Е11. 7-((3-Хлор-4-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (3-хлор-4-фторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 338 [М+Н]+; 2,36 мин (время удерживания).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для по-
Е12. 7-((4-((6-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
лучения Е9, исходя из (4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторфенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
LCMS (ESI): m/z 431 [М+Н]+; 1,01 мин (время удерживания).
Е13. 7-((4-((6-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторфенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
LCMS (ESI): m/z 449 [М+Н]+; 1,04 мин (время удерживания).
Е14. (S)-7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пи-римидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (S)-7-хлор-1-изопропил-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)дидейтерометанола.
LCMS (ESI): m/z 338 [М+Н]+; 2,37 мин (время удерживания).
Е15. 7-(Дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1 -тридейтерометил-2,2-диметил-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-2,2-диметил-1-(тридейтерометил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)дидейтерометанола.
LCMS (ESI): m/z 327 [М+Н]+; 2,16 мин (время удерживания).
Е16. (S)-7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и ^)-трет-бутил 7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 455 [М+1]+; 1,91 мин (время удерживания).
Е17. 7-((4-(4-Хлор-3 -(трифторметил)фенокси)бензил)окси)-1-циклопропил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола и 7-хлор-1-циклопропил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 478 [М+Н]+; 1,82 мин (время удерживания).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,02 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 3,76 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 2,65-2,53 (м, 1Н), 0,88-0,75 (м, 4Н).
Е18. 5-(((1-Циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 5-(гидроксиметил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрила и 7-хлор-1-циклопропил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 469 [М+Н]-; 1,92 мин (время удерживания).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,61-7,44 (м, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 4,07 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 3,68 (дд, J=10,3, 6,9 Гц, 2Н), 2,56-2,42 (м,
1Н), 0,90-0,72 (м, 4Н).
Е19. (S)-4-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)-2-(трифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 4-(2-фтор-4-(гидроксиметил)фенокси)-2-(трифторметил)бензонитрила и (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 475 [М+Н]+; 1,06 мин (время удерживания).
Е20. (8)-1,2-Диметил-7-((2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (2,4,5-трифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 326 [М+Н]+; 2,62 мин (время удерживания).
Е21. 7-((3-Хлорбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (3-хлорфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 320 [М+Н]+; 2,29 мин (время удерживания).
Е22. (S)-7-(дидейтеро(3,4-дифторфенил)метокси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из дидейтеро(3,4-дифторфенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 310 [М+Н]+; 1,03 мин (время удерживания).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторфенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 209 [М+Н]+; 0,96 мин (время удерживания).
Е24. (S)-5-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)никотинонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 5-(2-фтор-4-(гидроксиметил)фенокси)никотинонитрила и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 408 [М+Н]+; 0,88 мин (время удерживания).
Е25. 7-((3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 400 [М+Н]+; 1,99 мин (время удерживания).
Е26. 7-((3-Фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 465 [М+Н]+; 1,03 мин (время удерживания).
Е27. (S)-7-((3-фтор-4-(3-фторфенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)метанола и (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 400 [М+Н]+; 1,99 мин (время удерживания).
Е28. (S)-7-((3-фтор-4-(3-фторфенокси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)метанола и (8)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ ^ч^пиримидин-ЦЗЩ-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 386 [М+Н]+; 1,91 мин (время удерживания).
Е29. 7-((3-Фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 415 [М+Н]+; 0,96 мин (время удерживания).
Е30. 7-((4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторфенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 449 [М+Н]+; 1,02 мин (время удерживания).
Е31. 7-((3 -Фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил).
ТХ-МС (ESI): m/z 451 [М+Н]+; 2,53 мин (время удерживания).
Е32. 3-(((1,2-Диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензо-нитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и 3-(гидроксилметил)бензонитрила.
LCMS (ESI): m/z 297 [М+Н]+; 1,79 мин (время удерживания)
Е33. (R)-3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бен-зонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 3-(гидроксиметил)бензонитрила и (11)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 297 [М+Н]+; 1,09 мин (время удерживания).
Е34. 7-((3,5-Дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифторфенил)метанола и 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 308 [М+Н]+; 1,01 мин (время удерживания).
Е35. (S)-3-Фтор-5-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил) бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 3-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрила и ^)-трет-бутил 7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 301 [М+Н]+; 1,17 мин (время удерживания).
Е36. 7-((4-Хлор-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (4-хлор-3-фторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 338 [М+Н]+; 2,34 мин (время удерживания).
Е37. 7-((3-Фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 451 [М+Н]+; 0,99 мин (время удерживания).
Е38. 7-((3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
TX-MC (ESI): m/z 451 [M+H]+; 0,98 мин (время удерживания).
Е39. 7-((3,5-Дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигид-роимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
В раствор трет-бутил 7- ((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата (95 мг, 0,167 ммоль) в тетра-гидрофуране (ТГФ) (2 мл), перемешиваемом при температуре 0°С, добавляли NaH (20,05 мг, 0,501 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре 20°С, гасили в воде и концентрировали в вакууме. Очистка посредством препаративной ТСХ с помощью этилацетата давала указанный в заголовке продукт.
TX-MC (ESI): m/z 469 [М+Н]+; 1,03 мин (время удерживания).
Е40. (S)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 452 [М+Н]+; 1,20 мин (время удерживания).
Е41. 7-((3-Фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 451 [М+Н]+; 0,98 мин (время удерживания).
Е42. 2-Фтор-5-(((1,2,2-триметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)ме-тил)бензо нитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрила и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 329 [М+Н]+; 1,06 мин (время удерживания).
Е43. 7-((3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 466 [M+H]+; 1,03 мин (время удерживания).
Е44. 7-((4-((6-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторфенил)метанола и трет-бутил 7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
TX-MC (ESI): m/z 417 [М+Н]+; 1,81 мин (время удерживания).
Е45. 7-((4-((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторфенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
TX-MC (ESI): m/z 435 [М+Н]+; 1,81 мин (время удерживания).
Е46. 7-((2,3-Дифторбензил)окси)-1 -изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 350 [М+Н]+; 2,55 мин (время удерживания).
Е47. 7-((3-Хлор-4-фторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (3-хлор-4-фторфенил)метанола и 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 324 [М+Н]+; 1,50 мин (время удерживания).
Е48. (К)-1,2-диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (3,4,5-трифторфенил)метанола и (К)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 326 [М+Н]+; 0,77 мин (время удерживания).
Е49. (8)-2-метил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (3,4,5-трифторфенил)метанола и ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 312 [М+Н]+; 1,03 мин (время удерживания).
Е50. 2,2-Диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
В раствор 7-хлор-2,2-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (180 мг, 0,648 ммоль) и (3,4,5-трифторфенил)метанола (210 мг, 1,30 ммоль) в ]Ч,]Ч-диметилформамиде (ДМФ) (3,5 мл) добавляли K2CO3 (269 мг, 1,94 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали в сосуде для микроволнового облучения и подвергали микроволновому воздействию в микроволновой печи, используя от начальной нормальной температуры до 100°С в течение 1 ч. Очистка посредством MDAP давала указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета.
LCMS (ESI): m/z 326 [М+Н]+; 3,39 мин (время удерживания).
Е51. (R)-7-((3 -фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (R)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 451 [М+Н]+; 3,23 мин (время удерживания).
Е52. 7-(2-Циклопентилэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и 2-циклопентилэтанола.
LCMS (ESI): m/z 292 [М+Н+; 2,42 мин (время удерживания).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и 2-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрила.
Е53. (R)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил
ТХ-МС (ESI): m/z 315 [М+Н]+; 1,00 мин (время удерживания).
Е54. (S)-7-((3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигид-роимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 226 [M+H]+; 1,20 мин (время удерживания).
Е55. (S)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 5-(гидроксиметил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил) окси)бензонитрила и (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 458 [М+Н]+; 1,17 мин (время удерживания).
Е56. (S)-7-((3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 469 [М+Н]+; 1,24 мин (время удерживания).
Е57. (S)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(4-фторфенокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-(4-фторфенокси)-5-(гидроксиметил)бензонитрила и (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 407 [М+Н]+; 1,03 мин (время удерживания).
Е58. (S)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 470 [М+Н]+; 1,02 мин (время удерживания).
Альтернативный способ синтеза осуществляют следующим образом: NaH (0,52 г, 13,0 ммоль) добавляли к смеси (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола (3 г, 9,83 ммоль) в
^^диметилформамиде (ДМФ) (40 мл) при температуре 0°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляли по каплям раствор (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она (2,06 г, 10,32 ммоль) в ^^диметилформамиде (ДМФ) (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь оставляли стоять в течение ночи при перемешивании для нагревания до комнатной температуры. После завершения реакции реакционную смесь гасили путем добавления воды и затем перемешивали в течение 30 мин, распределяли между DCM и водой. Слой DCM отделяли и водный слой экстрагировали DCM, затем объединенный раствор DCM два раза промывали водой, далее насыщенным солевым раствором и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1н. HCl и экстрагировали МТВЕ. Слой МТВЕ удаляли и водный слой затем подкисляли до рН 7 и экстрагировали МТВЕ. Водный раствор отбрасывали и слой МТВЕ объединяли с предшествующим слоем МТВЕ. Объединенный раствор МТВЕ упаривали в вакууме с получением сырого продукта, который перекристалли-зовывали в МТВЕ с получением указанного в заголовке соединения (569 мг, 12,1%-ный выход).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5: 8,69 (1Н, д, J=5, 62 Гц), 7,68 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,45 (2Н, д, J=9, 05 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=5,50, 2,32 Гц), 5,33 (2Н, с), 5,28 (1Н, с), 4,04-4,18 (1Н, м), 3,86-4,04 (1Н, м), 3,48 (1Н, дд, J=11,25, 7,34 Гц), 2,83 (3Н, с), 1,28 (3Н, д, J=6,36 Гц).
ТХ-МС (ESI): m/z 469 [М+Н]+; 2,90 мин (время удерживания).
Е59. 7-((3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Ы0ЛАСРЗ
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 465 [М+Н]+; 1,02 мин (время удерживания).
Альтернативный способ синтеза осуществляют следующим образом: NaH (0,439 г, 10,97 ммоль) добавляли в раствор (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола (1,05 г, 3,66 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляли 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он (0,781 г, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, гасили путем добавления воды (2 мл) и затем концентрировали в вакууме. Затем остаток разбавляли DCM (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрированную часть очищали путем ФХ очистки (DCM/MeOH 50:1) с получением сырого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета, который далее очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г, 60%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5: 8,58 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, J=1,6, 11,2 Гц), 7,34-7,38 (3Н, м), 7,11 (1Н, дд, J=2,4, 5,6 Гц), 5,39 (2Н, с), 5,26 (1Н, с), 3,86 (2Н, с), 2,87 (3Н, с), 1,41 (6Н, с).
ТХ-МС (ESI): m/z 465 [М+Н]+; 1,36 мин (время удерживания).
Е60. 7-((3,5-Дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 483 [М+Н]+; 1,07 мин (время удерживания).
Е61. 7-((3,5-Дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 483 [М+Н]+; 1,05 мин (время удерживания).
Е62. (S)-7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроими-дазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 437 [М+Н]+; 1,85 мин (время удерживания).
Е63. 7-((4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторфенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 431 [М+Н]+; 1,01 мин (время удерживания).
Е64. 7-((3,5-Дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 433 [М+Н]+; 1,00 мин (время удерживания).
Е65. 7-((4-((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил) и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 431 [М+Н]+; 0,97 мин (время удерживания).
Е66. 7-((2,3-Дифторбензил)окси)-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 336 [М+Н]+; 2,33 мин (время удерживания).
Е67. 7-(Дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (2,3-дифторфенил)дидейтерометанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидро-имидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
LCMS (ESI): 324 [М+Н]+; 2,14 мин (время удерживания).
Е68. 7-((3 -Фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 401 [М+Н]+; 1,70 мин (время удерживания).
Е69. 7-((3 -Фтор-4-((6-фторпиридин-3 -ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
В раствор трет-бутил-7-((3 -фтор-4-((6-фторпиридин-3 -ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-5 -оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата (130 мг, 0,260 ммоль) в дихлорметане (DCM) (4 мл) добавляли ТФУ (1,00 мл, 13,0 ммоль) при температуре 25°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение ночи, концентрировали и разбавляли этилацетатом/насыщенным раствором бикарбоната натрия.
Органический слой отделяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. Очистка посредством препаративной ТСХ (DCM/MeOH = 10/1) давала желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 401 [М+Н]+; 1,73 мин (время удерживания).
Е70. 3-(((1-Циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бен-
зонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 3-(гидроксиметил)бензонитрила и 7-хлор-1-циклопропил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 309 [М+Н]+; 1,52 мин (время удерживания).
Е71. 5-(((1,2-Диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и 5-(гидроксиметил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрила.
ТХ-МС (ESI): m/z 457 [М+Н]+; 2,75 мин (время удерживания).
Е72. (S)-3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бен-зонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 3-(гидроксиметил)бензонитрила и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 297 [М+Н]+; 1,09 мин (время удерживания).
Е73. (S)-7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 469 [М+Н]+; 3,73 мин (время удерживания).
Е74. (S)-2-Фтор-5-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил) бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрила и ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 301 [М+Н]+; 0,99 мин (время удерживания).
Е75. (S)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрила и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 315 [М+Н]+; 1,00 мин (время удерживания).
Е76. (S)-7-((3,5-дифтор-4-(3-фторфенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-(3-фторфенокси)фенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 419 [М+Н]+; 1,04 мин (время удерживания).
Е77. 7-((2,4-Дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
О U
V^N^N F
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (2,4-дифторфенил) и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-
5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 322 [М+Н]+; 2,32 мин (время удерживания).
Е78. (S)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроими-дазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 437 [М+Н]+; 1,79 мин (время удерживания).
Е79. 1,2,2-Триметил-7-(дидейтеро(2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (2,4,5-трифторфенил)дидейтерометанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидро-имидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 342 [М+Н]+; 2,14 мин (время удерживания).
Е80. 7-(2,3-Дифторфенэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-(2,3-дифторфенил)этанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 336 [M+H]+; 0,89 мин (время удерживания).
Е81. ^)-7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1 -этил-2-метил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (S)-7-хлор-1-этил-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)дидейтерометанола.
LCMS (ESI): m/z 324 [М+Н]+; 2,21 мин (время удерживания).
Е82. 7-((4-((2-Хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
TX-MC (ESI): m/z 417 [М+Н]+; 1,76 мин (время удерживания).
Е83. 1-Циклопропил-7-((3,4-дифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,4-дифторфенил)метанола и 7-хлор-1-циклопропил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 320 [M+H]+; 1,61 мин (время удерживания).
Е84. 3-(((1,2-Диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-5-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 3-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрила и 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 316 [М+Н]+; 1,28 мин (время удерживания).
Е85. (8)-7-((3,5-Дифторбензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифторфенил)метанола и ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
TX-MC (ESI): m/z 294 [М+Н]+; 0,79 мин (время удерживания).
Е86. (S)-7-(дидейтеро(3,4,5-трифторфенил)метокси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из дидейтеро(3,4,5-трифторфенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 328 [M+H]+; 1,08 мин (время удерживания).
Е87. 7-(2-(5-Хлортиофен-2-ил)этокси)-1,2,2-триметил-2, 3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
В раствор 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (90,0 мг, 0,421 ммоль) и 2-(5-хлортиофен-2-ил)этанола (68,5 мг, 0,421 ммоль) в ]Ч,]Ч-диметилформамиде (ДМФ) (3 мл) добавляли CS2CO3 (274 мг, 0,842 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 130°С в течение 5 мин, гасили водой. Очистка посредством MDAP давала указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета.
LCMS (ESI): m/z 340 [М+Н]+; 2,37 мин (время удерживания).
Е88. (S)-2-(3,4-дифторфенокси)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пирими-дин-7 -ил)окси)метил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-(3,4-дифторфенокси)-5-(гидроксиметил)бензонитрила и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с] пиримидин-5(1Н)-она.
TX-MC (ESI): m/z 425 [М+Н]+; 1,00 мин (время удерживания).
Е89. (S)-2-хлор-5-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси) метил)-2-фторфенокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-хлор-5-(2-фтор-4-(гидроксиметил)фенокси)бензонитрила и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 441 [М+Н]+; 1,03 мин (время удерживания).
Е90. 7-((4-((5-Хлорпиридин-3 -ил)окси)-3 -фторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторфенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 417 [М+Н]+; 0,94 мин (время удерживания).
Е91. 7-((3,5-Дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигид-роимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пирамидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 469 [М+Н]+; 1,01 мин (время удерживания).
Е92. 7-((2,5-Дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (2,5-дифторфенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 322 [М+Н]+; 2,31 мин (время удерживания).
Е93. 7-(Дидейтеро(3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (3,5-дифторфенил) дидейтерометанола.
LCMS (ESI): m/z 324 [М+Н]+; 2,22 мин (время удерживания).
Е94. (S)-7-((3-фтор-4-(4-фторфенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-(4-фторфенокси)фенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с] пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 400 [М+Н]+; 1,98 мин (время удерживания).
Е95. 7-((3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-3-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она при температуре -78°С, затем при комнатной температуре.
ТХ-МС (ESI): m/z 484 [М+Н]+; 1,05 мин (время удерживания).
Е96. 7-((3,5-Дифторбензил)окси)-1 -изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 7-хлор-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (3,5-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 350 [М+Н]+; 2,53 мин (время удерживания).
Е97. 7-(Дидейтеро(3,5-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 7-хлор-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (3,5-дифторфенил)дидейтерометанола.
LCMS (ESI): m/z 352 [М+Н]+; 2,53 мин (время удерживания).
Е98. 7-((3-Фтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)фенил) и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
LCMS (ESI): m/z 415 [М+Н]+; 0,97 мин (время удерживания).
Е99. 7-((4-Фтор-3-(трифторметил)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо-[1,2с]пирими-дин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-фтор-3-(трифторметил)фенил)метанола, NaH и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она при температуре от -78°С до комнатной температуры.
ТХ-МС (ESI): m/z 372 [М+Н]+; 0,97 мин (время удерживания).
Е100. 7-((3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 470 [М+Н]+; 1,02 мин (время удерживания).
Е101. 7-((3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигид-роимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 452 [М+Н]+; 0,99 мин (время удерживания).
Е102. 7-(Дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)дидейтерометанола.
LCMS (ESI): m/z 338 [М+Н]+; 2,33 мин (время удерживания).
Е103. 7-((2,3-Дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 322 [М+Н]+; 2,19 мин (время удерживания).
Е104. 7-((2,3-Дифторбензил)окси)-1-тридейтерометил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-2,2-диметил-1-(тридейтерометил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 325 [М+Н]+; 2,18 мин (время удерживания).
Е105. 7-(Дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)дидейтерометанола.
LCMS (ESI): m/z 352 [М+Н]+; 2,50 мин (время удерживания).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,4-дифторфенил)метанола и (Я)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-
Е106. (К)-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
^пиримидин^^Цьона.
ТХ-МС (ESI): m/z 308 [М+Н]+; 0,97 мин (время удерживания).
Е107. (К)-7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигид-роимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (R)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил) окси)фенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 451 [М+Н]+; 2,70 мин (время удерживания).
Е108. (8)-1,2-диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Члл0
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,4,5-трифторфенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 326 [М+Н]+; 0,81 мин (время удерживания).
Е109. (S)-3-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензо-нитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 3-(гидроксиметил)бензонитрила и ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-c]пиримидин-1 (5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 283 [М+Н]+; 0,92 мин (время удерживания).
Е110. 1,2,2-Триметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3,4,5-трифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 340 [М+Н]+; 2,64 мин (время удерживания).
El 11. (8)-7-((2,3-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
/ U
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (S)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (2,3-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 308 [М+Н]+; 2,44 мин (время удерживания).
Е112. 7-((3-Фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она.
LCMS (ESI): m/z 465 [М+Н]+; 1,06 мин (время удерживания).
Е113. 7-((4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторфенил)метанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она.
LCMS (ESI): m/z 449 [М+Н]+; 1,03 мин (время удерживания).
Е114. 7-((3,5-Дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3,5-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 322 [М+Н]+; 2,87 мин (время удерживания).
Е115. 1,2,2-Триметил-7-((2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (2,4,5-трифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 340 [М+Н]+; 3,04 мин (время удерживания).
Е116. 7-((3,5-Дифтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 419 [М+Н]+; 1,76 мин (время удерживания).
Е117. 7-(3,4-Дифторфенэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для по
лучения Е9, исходя из 2-(3,4-дифторфенил)этанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-^пиримидин^^Цьона.
ТХ-МС (ESI): m/z 336 [М+Н]+; 1,11 мин (время удерживания).
Е118. 5-(((1-Циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3,4-дифторфенокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-(3,4-дифторфенокси)-5-(гидроксиметил)бензонитрила и 7-хлор-1-циклопропил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2ч;]ггиримидин-5(1Н) <> на.
ТХ-МС (ESI): m/z 437 [М+Н]+; 1,65 мин (время удерживания).
Е119. 7-((3-Фтор-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3-фтор-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 468 [М+Н]+; 3,02 мин (время удерживания).
Е120. 7-((3,4-Дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
В раствор 7-хлор-2,2-диметил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она (200 мг, 0,720 ммоль) и (3,4-дифторфенил)метанола (311 мг, 2,160 ммоль) в ]Ч,]М-диметилформамиде (ДМФ) (3,5 мл) добавляли K2CO3 (299 мг, 2,160 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали в сосуде для микроволнового облучения и подвергали микроволновому воздействию в микроволновой печи, используя от начальной нормальной температуры до 100°С в течение 1 ч. Очистка посредством MDAP давала указанный в заголовке соль продукта с трифторуксусной кислотой (16 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
LCMS (ESI): m/z 308 [М+Н]+; 2,71 мин (время удерживания).
Е121. 5-(((1,2-Диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрила и 7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2ч;]пиримидин-5(Ш)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 315 [М+Н]+; 2,20 мин (время удерживания).
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3,4-
Е122. 7-((3,4-Дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2ч;]пиримидин-5(1Н)ч)н
дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 322 [М+Н]+; 2,26 мин (время удерживания).
Е123. (Я)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил) окси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из (R)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и 5-(гидроксиметил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-Зил) окси)бензонитрила.
LCMS (ESI): m/z 458 [М+Н]+; 2,42 мин (время удерживания).
Е124. 3-(((1,2,2-Триметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил) бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 3-(гидроксиметил)бензонитрила и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо-[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 311 [М+Н]+; 1,92 мин (время удерживания).
Е125. 7-((3-Хлор-5-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3-хлор-5-фторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 338 [М+Н]+; 2,39 мин (время удерживания).
Е126. (S)-7-((4-(3,4-дифторфенокси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (4-(3,4-дифторфенокси)-3,5-дифторфенил)метанола и ^)-7-хлор-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 437 [М+Н]+; 1,06 мин (время удерживания).
Е127. 7-((3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигид-роимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и трет-бутил-7-хлор-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1 Д-^пиримидин-^Щ-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 469 [М+Н]+; 1,01 мин (время удерживания).
Е128. 7-((4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е39, исходя из трет-бутил-7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 435 [М+Н]+; 0,97 мин (время удерживания).
Е129. 7-((3,5-Ди(^орбегоил)окси)-1-этил-2,2-димета
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-она и (3,5-дифторфенил)метанола.
LCMS (ESI): m/z 336 [М+Н]+; 3,65 мин (время удерживания).
Е130. (S)-7-((3 -фтор-4-(4-фторфенокси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3-фтор-4-(4-фторфенокси)фенил)метанола и ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ ^ч^пиримидин-^Щ-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 386 [М+Н]+; 1,90 мин (время удерживания).
Е131. (S)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
О 1
ЧАЛ,
н и
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола и ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 455 [М+Н]+; 1,85 мин (время удерживания).
Альтернативный способ синтеза осуществляют следующим образом. В раствор (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола (660 мг, 2,163 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли NaH (259 мг, 6,49 ммоль) при температуре 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и затем одной порцией добавляли ^)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо^^ч^пиримидин-^Щ-карбоксилат (400 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, гасили путем добавления воды (2 мл) и концентрировали. Остаток разбавляли DCM (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением ^)-трет-бутил-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата (1,4 г, 70,1%-ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета. Затем 600 мг (1,082 ммоль) твердого вещества желтого цвета растворяли в DCM (50 мл), добавляли ТФУ (0,541 мл, 7,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Очистка с помощью ФХ (DCM/MeOH 50:1) давала сырой продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета, который далее очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 40,6%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ТХ-МС (ESI): m/z 455 [М+Н]+; 1,55 мин (время удерживания).
Е132. 7-(3,5-Дифторфенэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е9, исходя из 2-(3,5-дифторфенил)этанола и 7-хлор-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она.
ТХ-МС (ESI): m/z 336 [М+Н]+; 0,67 мин (время удерживания).
Е133. 7-((4-((6-Хлорпиридин-3 -ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е69, исходя из трет-бутил-7-((4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилат.
ТХ-МС (ESI): m/z 435 [М+Н]+; 1,86 мин (время удерживания).
Е134. 7-((3,5-Дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е69, исходя из трет-бутил 7-((3,5-дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата.
ТХ-МС (ESI): m/z 419 [М+Н]+; 1,78 мин (время удерживания).
Е135. 7-((2,4-Дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она и (2,4-дифторфенил)метанола.
ТХМС (ESI): m/z 350 [М+Н]+; 2,48 мин (время удерживания).
Е136. 7-((2,3-Дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-3,3-дидейтеро-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-3,3-дидейтеро-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она, (2,3-дифторфенил)метанола и гидрида натрия.
ТХМС (ESI): m/z 324 [М+Н]+; 2,09 мин (время удерживания).
Е137. 7-((3,5-Дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-3,3-дидейтеро-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным тому, который описан для получения Е1, исходя из 7-хлор-3,3-дидейтеро-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она, (2,3-дифторфенил)метанола и гидрида натрия.
ТХМС (ESI): m/z 324 [М+Н]+; 2,13 мин (время удерживания).
Е138. (Я)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Раствор (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола (32,0 г, 105 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (200 мл) добавляли к суспензии NaH (7,64 г, 175 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (500 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор (Я)-трет-бутил-7-хлор-2-метил-5-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-1(5Н)-карбоксилата (20 г, 70,0 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (200 мл) и перемешивали при температуре 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (200 мл), экстрагировали этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта (20 г), который перемешивали с диэтиловым эфиром и твердый продукт фильтровали с получением 17 г продукта. Продукт промывали этилацетатом, который после этого растворяли в метаноле (25 об.) при нагревании и охлаждали до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем кристаллический твердый продукт фильтровали с получением 8,5 г сырого продукта с чистотой 98,5% по данным ТХМС. Затем соединение растворяли в смеси 10%-ного метанола в DCM и концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифтор-метил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-она (5,5 г) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5: 8,69-8,68 (1Н, д, J=5, 6 Гц), 8,21 (1Н, с), 7,66-7,65 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,41-7,43 (2Н, м), 7,32-7,30 (1Н, м), 5,32 (2Н, с), 5,08 (1Н, с), 4,16-4,03 (2Н, м), 3,50-3,45 (1Н, м), 1,24-1,22 (3Н, д, J=6,0 Гц).
ТХ-МС (ESI): m/z 455 [М+Н]+; 3,75 мин (время удерживания).
D. Биологические анализы и данные.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами Lp-PLA2 и могут быть использованы при лечении и профилактике заболеваний, опосредованных Lp-PLA2. Биологическая активность соединений по настоящему изобретению может быть определена с использованием соответствующего анализа определения активности соединений в качестве ингибитора Lp-PLA2, а также ткани и моделей in vivo.
Данные биологической активности для каждого соединения были получены либо по меньшей мере в одном эксперименте, либо являлись средними из нескольких экспериментов. Понятно, что данные, описанные в настоящем документе могут иметь разумные вариации в зависимости от конкретных условий и методов, используемых исследователем, проводящим эти эксперименты.
Биохимический анализ липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2).
(1) Анализ рекомбинантной Lp-PLA2 человека (rhLp-PLA2).
(1a) Анализ PED6.
Триэтиламмониевая соль N-((6-(2,4-динитрофенил)амино)гексаноил)-2-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3а,4а-диаза-8-индацен-3-пентаноил)-1-гексадеканоил-8п-глицеро-3-фосфоэтаноламина (PED6) представляет собой коммерчески доступный флуоресцентно-меченный фосфолипид, который можно приобрести у фирмы Invitrogene and Molecular Probes. B sn3 положении имеется гасящая паранитрофенильная (PNP) группа, и в sn2 положении флуоресцентная группа Bodipy (FL). При расщеплении с Lp-PLA2 группа Bodipy FL высвобождается и далее может привести к увеличению флуоресценции. Ингибиторы Lp-PLA2, таким образом, предотвращают такое отщепление, и увеличения флуоресценции не наблюдается.
Анализ PED6 осуществляли в виде анализа негашеных 10 мкл. Пластинчатый источник, содержащий соединения для исследования, готовили путем серийного разведения соединений 1:3 (по объему) в ДМСО на 384-луночном микропланшете. Затем 0,01 мкл соединения на пластинчатом источнике с соединением переносили на 384-луночные планшеты Greiner 784076 (черный) с использованием жидкост
ного дозатора ECHO. 5 мкл фермента рекомбинантного Lp-PLA2 человека (4 нМ (или 110 пМ) rhLp-PLA2 в аналитическом буфере с 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS) добавляли в каждую лунку планшета. Планшеты центрифугировали в течение 10 с при 500 об/мин. Спустя 30 мин предварительной инкубации на 384-луночные планшеты Greiner 784076 (черный) добавляли 5 мкл субстрата (4 мкМ (или 5 мкМ) PED6 [из 5 мМ исходного раствора ДМСО] в аналитическом буфере из 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Планшеты центрифугировали в течение 10 с при 500 об/мин. Планшет закрывали, чтобы защитить от света, и инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Планшеты считывали на интенсивность флуоресценции при ех: 480 нм/em: 540 нм с использованием микропланшетного тепловизора ViewLux для спектрофлуориметра Envision. Данные pIC50, кривую и анализ QC получали с использованием приспособленного модуля XL в Excel. (1b) Анализ hrThioPAF.
1-O-гексадецил-2-деокси-2-тио-S-ацетил-sn-глицерил-3-фосфорилхолин (2-thio-PAF) представляет собой субстрат для PAF-гидролаз (PAF-AH), коммерчески доступный от фирмы Cayman Chemical. При расщеплении с помощью PAF-AH свободный тиол высвобождается из sn-2 положения и затем может подвергаться взаимодействию с 7-диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарином (СРМ), ти-ол-реакционноспособным кумарином. Эта реакция (конденсация Михаэля) приводит к увеличению флуоресценции. Ингибиторы Lp-PLA2, таким образом, предотвращают это отщепление, и увеличения флуоресценции не наблюдается.
Анализ thio-PAF осуществляли в виде анализа негашеных 20 мкл. Пластинчатый источник, содержащий соединения для исследования, готовили путем серийного разведения соединений 1:3 (по объему) в ДМСО на 384-луночном микропланшете. Затем 5 мкл соединения на пластинчатом источнике с соединением переносили на 384-луночные планшеты Greiner 784076 (черный) с использованием жидкостного дозатора STAR+ (Hamilton). 10 мкл фермента рекомбинантного Lp-PLA2 человека (20 пМ rhLp-PLA2 в аналитическом буфере с 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS) добавляли в каждую лунку планшета. На 384-луночные черные планшеты Greiner 784076 добавляли 5 мкл субстрата, содержащего 40 мкМ 2-thio-PAF [из исходного этанольного раствора], 40 мкМ СРМ [из исходного раствора в ДМСО] и 400 мкМ NEM (N-этилмалеимид) [делали ежедневно свежим в ДМСО] в аналитическом буфере (50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Планшеты встряхивали в течение 10 с. Планшет закрывали, чтобы защитить от света, и инкубировали в течение 20 мин при температуре 25°С. Планшеты считывали на интенсивность флуоресценции при ех: 380 нм/em: 485 нм с использованием планшетного ридера Envision (Perkin Elmer). Необработанные данные переносили в программное обеспечение Excel и данные pIC50, кривую и анализ QC получали с использованием модуля XL fit в Excel.
Соединения по примерам 1-137 были исследованы в анализе PED6, и соединение по примеру 138 исследовали в анализе hrThioPAF. Было обнаружено, что все эти соединения по примерам демонстрируют ингибирующую активность по отношению к Lp-PLA2. Значение pIC50 для всех соединений по примерам были получены либо по меньшей мере в одном эксперименте, либо являлись средними из нескольких экспериментов.
Значение pIC50 в анализе рекомбинантного Lp-PLA2 человека для всех соединений по примерам составляло по меньшей мере 6, 0.
Значение pIC50 в анализе рекомбинантного Lp-PLA2 человека для соединений по примерам 1-3, 613, 15-19, 21-31, 36-46, 48-51, 53-69, 71, 73-78, 82, 86, 88-98, 100-108, 110, 112-114, 116, 118, 119, 121-131, 133, 134, 136, 137 и 138 составляло по меньшей мере 8,0.
Значение pIC50 в анализе рекомбинантного Lp-PLA2 человека для соединений по примерам 1, 3, 6,
10-13, 16, 18, 19, 23, 25, 26, 29-31, 37-39, 41-45, 50, 51, 54-65, 68, 69, 71, 73, 76, 78, 82, 88, 89-91, 95-98,
100, 101, 105, 107, 112-114, 116, 119, 122-124, 126-128, 131, 133, 134 и 138 составляло по меньшей мере
9,0.
Например, значения pIC50 в анализе рекомбинантного Lp-PLA2 человека для соединений по примерам являются следующими:
Пример N'
rhLp-PLA2 (pIC50)
Е12
10, 5
Е13
10, 3
Е23
9,8
Е25
10, 1
Е26
10, 8
Е29
9,7
Е42
9,5
Е43
10, 3
Е46
8,4
Е54
9,9
Е56
10, 0
Е58
10, 2
Е59
10, 4
Е60
10, 4
Е61
9, 9
Е63
10, 0
Е64
10, 1
ЕЭ5
10, 1
Е96
9,5
Е97
9,2
Е105
9,2
Е114
9, 1
Е131
9, 6
Е138
9, 1
(2) Анализ PLA2 VIIB.
PLA2 VIIB (известная также как новая серинзависимая липаза, NSDL) представляет собой серин гидролазу с 40% аминокислотной идентичностью относительно Lp-PLA2 человека. Сравнение последовательностей показывает, что активный участок PLA VIIB положений каталитической триады аналогичен Lp-PLA2. Подобно Lp-PLA2 он способен гидролизовать окислительно модифицированные фосфоли-пиды и может быть определен с использованием известных субстратов Lp-PLA2.
При расщеплении фосфолипазой PLA2 VIIB высвобождает флуоресцентную группу Bodipy. Реком-бинатная PLA2 VIIB человека используется в этом анализе в качестве источника фосфолипазы, и в этом анализе соединения исследуются на их степень ингибирования. Анализ используется на определение степени селективности исследуемого соединения в отношении PLA2 VIIB и Lp-PLA2.
Анализ PLA2 VIIB осуществляли в виде анализа негашеных 10 мкл. Пластинчатый источник, содержащий соединения для исследования, готовили путем серийного разведения соединений 1:3 (по объему) в ДМСО на 384-луночном микропланшете. 0,01 мкл соединений на пластинчатом источнике с соединением переносили на 384-луночные планшеты Greiner 784076 (черный) с использованием жидкостного дозатора ECHO. В каждую лунку добавляли 5 мкл фермента новой серинзависимой липазы (NSDL) (5 нМ NSDL в аналитическом буфере с 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Альтернативно, в некоторых случаях эту стадию осуществляли путем добавления в каждую лунку 10 мкл реком-бинатного PLA2 VIIB человека (200 пМ rhPLA2 VIIB в аналитическом буфере с 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Планшеты центрифугировали в течение 10 с при 500 об/мин. После 30 мин предварительной инкубации на 384-луночные черные планшеты небольшого объема Greiner 784076 (черный) добавляли 5 мкл субстрата (5 мкМ PED6 [из 5 мМ исходного раствора ДМСО] в аналитическом буфере с 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Планшеты кинетически считывали, начиная считывать сразу после добавления PED6 при ех: 480 нм/em: 540 нм с использованием микропланшетного ридера ViewLux или спектрофлуориметров Envision. Данные IC50 (которые могут быть преобразованы в данные pIC50), кривую и анализ QC получали с использованием модуля XLfit в Excel.
Все соединения по примерам по настоящему изобретению исследовали в анализе PLA2 VIIB, описанном выше. Все исследуемые соединения по примерам, за исключением соединений по примерам 5, 35, 99, 111 и 120, обладали по меньшей мере 100-кратной селективностью в отношении рекомбинатной Lp-PLA2 человека и PLA2 VIIB.
(3) Плазменный анализ липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2) человека (3а) Thio-PAF анализ.
В анализе плазмы человека используется тиоэфирный аналог PAF (фосфатидилхолин), где гидролиз приводит к образованию фосфолипида, содержащего свободную тиольную группу. Количество тиола непрерывно количественно оценивают путем взаимодействия с СРМ (7-диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарин), малеимид, что увеличивает флуоресценцию после конденсации
Михаэля тиолов. Этим анализом можно определить активность Lp-PLA2 в плазме человека, как определялось специфическим ингибированием с помощью ингибиторов Lp-PLA2.
Анализ thio-PAF осуществляли в виде анализа негашеных 15 мкл. Пластинчатый источник, содержащий соединения, готовили путем 1:3 (по объему) серийного разведения соединений в чистом ДМСО на 384-луночном микропланшете. 0,01 мкл соединений на пластинчатом источнике с соединением переносили на 384-луночные планшеты Greiner 784076 (черный) с небольшим объемом с использованием жидкостного дозатора ECHO. Добавляли 8 мкл объединенной плазмы человека, которую предварительно разделяли на аликвоты и замораживали. Планшеты центрифугировали в течение 10 сек при 500 оборотов в минуту. После 30 минут предварительной инкубации на 384 луночные малообъемные планшеты Greiner 784076 (черный) с помощью станции для работы с жидкостью BRAVO добавляли 2 мкл субстратного раствора, содержащего 2,5 мМ 2-thio-PAF [из исходного этанольного раствора], 32 мкМ СРМ [из исходного раствора в ДМСО] и 3,2 мМ NEM (N-этилмалеимид) [ежедневно делали свежим в ДМСО] в аналитическом буфере с 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS. Через 2 мин реакционную смесь гасили 5 мкл 5% водной трифторуксусной кислоты (ТФУ). Планшеты закрывали, чтобы защитить от света, и инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре. Планшеты считывали при ех: 380 нм/em: 485 нм с использованием микропланшетного ридера Envision. Данные pIC50, кривую и анализ QC получали с использованием модуля XLFit в Excel.
(3b) Альтернативный Thio-PAF анализ.
В анализе плазмы человека используется такой же тиоэфирный аналог PAF, как описано в (1b) анализе "hr ThioPAF". Этим анализом можно определить активность Lp-PLA2 в плазме человека, как определялось специфическим ингибированием с помощью ингибиторов Lp-PLA2.
Анализ thio-PAF осуществляли в виде анализа негашеных 20 мкл. Пластинчатый источник, содержащий соединения, готовили путем 1:3 (по объему) серийного разведения соединений в чистом ДМСО на 96-луночном микропланшете. 5 мкл соединений на пластинчатом источнике с соединением переносили на 96-луночные планшеты с небольшим объемом Corning 3686 (черный) с использованием жидкостного диспенсера STAR+ (Hamilton). Добавляли 10 мкл объединенной плазмы человека, которую предварительно разделяли на аликвоты и замораживали. Планшеты центрифугировали в течение 30 с при 1000 об/мин. После 15 мин предварительной инкубации при комнатной температуре на 96-луночные планшеты с небольшим объемом Corning 3686 (черный) добавляли 5 мкл субстратного раствора, содержащего 2 мМ 2-thio-PAF [из исходного этанольного раствора], 52 мкМ СРМ [из исходного раствора в ДМСО] и 2,5 мМ NEM (N-этилмалеимид) [ежедневно делали свежим в ДМСО] в аналитическом буфере (50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS). Через 3 мин реакционную смесь гасили 10 мкл 5% 5% водной трифторуксусной кислоты (ТФУ). Планшеты центрифугировали 30 с при температуре 1000 об/мин, закрывали, чтобы защитить от света, и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Планшеты считывали при ех: 380 нм/em: 485 нм с использованием микропланшетного ридера Envision (Perkin Elmer). Необработанные данные переносили на программное обеспечение Excel и данные pIC50, кривую и анализ QC получали с использованием модуля XL fit в Excel в Excel.
Соединения по примерам 1-137 исследовали в анализе Thio-PAF, описанном в (3а), и пример 138 исследовали в альтернативном анализе Thio-PAF, описанном в (3b). Значение pIC50 для всех соединений по примерам были получены либо по меньшей мере в одном эксперименте, либо являлись средними из нескольких экспериментов.
Значение pIC50 в анализе человеческой плазмы Lp-PLA2 для всех соединений, за исключением соединений по примерам 111 и 120, составляло по меньшей мере 5,0.
Значение pIC50 в анализе человеческой плазмы Lp-PLA2 для соединений по примерам 1-3, 7, 8, 1013, 15, 16, 18, 19, 23, 25, 26, 29-31, 33, 37-46, 48-56, 58-61, 63-69, 71-75, 77, 78, 82, 85, 88-91, 93, 95-98,
100-110, 112-117, 119, 121-124, 127-129, 131, 133, 134, 136, 137 и 138 составляло по меньшей мере 7,0. Е. Способы применения.
Соединения по изобретению являются ингибиторами Lp-PLA2. Таким образом, данные соединения могут быть использованы в терапии, например, при лечении или профилактике заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA2, которая включает лечение пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективным количеством ингибитора Lp-PLA2. Соответственно, один аспект изобретения касается способов лечения или профилактики заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA2. Как будет понятно специалистам в данной области, конкретное заболевание или его лечение могут включать одно или несколько основных механизмов, связанных с активностью Lp-PLA2, включая один или несколько механизмов, описанных в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор Lp-PLA2 в соответствии с изобретением может быть использован при лечении или профилактике заболеваний, описанных в следующих опубликованных патентных заявках: WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/12963, WO 97/21675, WO 97/21676, WO 97/41098, WO 97/41099, WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567, WO 00/68208, WO 01/60805, WO 02/30904, WO 02/30911, WO 03/015786, WO 03/016287, WO 03/041712, WO 03/042179, WO 03/042206, WO 03/042218, WO 03/086400, WO 03/87088, WO 08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO 08/048866, WO 05/003118, СА 2530816 А1, WO 06/063811, WO
06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 и US 2008/0280829
A1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, которые включают эндотелиальную дисфункцию, например атеросклероз (например, атеросклероз периферических артерий и цереброваску-лярный атеросклероз), диабет, гипертензию, стенокардию и последствия ишемии и реперфузии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики заболевания, в которых участвует окисление липидов в сочетании с активностью ферментов, например, кроме состояний, таких как атеросклероз и диабет, другие состояния, такие как ревматоидный артрит, инсульт, воспалительные состояния мозга, такие как болезнь Альцгеймера, различные психоневрологические расстройства, такие как шизофрения, инфаркт миокарда, ишемия, реперфузионное повреждение, сепсис и острое и хроническое воспаление.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для уменьшения вероятности сердечно-сосудистого события (такого как сердечный приступ, инфаркт миокарда или инсульт) у пациента с ишемической болезнью сердца.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, в которых участвуют активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, так как все указанные типы клеток экспрессируют Lp-PLA2, включая заболевания с участием активированных макрофагов, таких как M1, древовидные и/или другие макрофаги, который генерируют окислительный стресс. Примеры заболеваний включают, но этим не ограничиваются, псориаз, ревматоидный артрит, заживление ран, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), цирроз печени, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и аутоиммунные заболеваний, такие как волчанка.
В других вариантах осуществления изобретения соединения по изобретению могут быть использованы для первичной или вторичной профилактики острых коронарных событий, например, вызванных атеросклерозом; дополнительной терапии при профилактике рестеноза; или для задержки прогрессиро-вания диабетической или гипертонической почечной недостаточности. Профилактика включает лечение пациента при риске наличия таких состояний.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики неврологического заболевания, связанного с аномальной функцией гематоэнцефалическо-го барьера (ГЭБ), воспалением и/или активацией микроглии у пациента, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения неврологического заболевания, связанного с аномальной функцией гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), воспалением и/или активации микроглии у пациента, нуждающегося в этом. Способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления изобретения аномальный ГЭБ представляет собой проницаемый ГЭБ. И в еще одном варианте осуществления изобретения заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание. Такими нейродегенеративными заболеваниями являются, например, но этим не ограничиваются, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. В одном варианте настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболевания, связанного у пациента с утратой функций гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного у пациента с утратой функций гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Примеры заболеваний включают, но этим не ограничиваются, кровоизлияние в мозг, церебральную амилоидную ангиопатию. В одном варианте нейродегене-ративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой сосудистую деменцию. В одном варианте нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз (PC).
В одном варианте соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания у пациента. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению, например, в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению. В одном варианте соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения нейродегенеративного заболевания у пациента. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают, но этим не ограничиваются, болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание, описанное в настоящем документе, связано с аномальным функционированием гематоэнцефалического барьера. В одном варианте осуществления изобретения пациентом, которому вводят средство, которое ингибирует активность Lp-PLA2, является человек.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики пациента, страдающего от или имеющего риск сосудистой деменции. Способы включают введение пациенту соединения по изобретению, например, в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. В одном варианте настоящее изо- 63
бретение относится к способам лечения пациента, страдающего от или имеющего риск сосудистой де-менции. В некоторых вариантах осуществления изобретения сосудистая деменция связана с болезнью Альцгеймера.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения р-амилоида, указываемого как накопление "Ар", в мозге пациента. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления изобретения р-амилоид представляет собой Ap-42.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, способы могут, кроме того, включать введение пациенту другого терапевтического агента, который может быть использован при лечении нейро-дегенеративного заболевания, от которого лечат пациента, или которое может являться сопутствующим заболеванием. В одном варианте настоящее изобретение относится к способам замедления или задержки прогрессирования познавательного и функционального снижения у пациентов с болезнью Альцгеймера умеренной тяжести. В определенном варианте соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в качестве дополнения к агенту, который используется для проведения симптоматического лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Например, когда ней-родегенеративное заболевание представляет собой или является подобным болезни Альцгеймера, пациент может быть подвергнут лечению другими агентами, целевыми для болезни Альцгеймера, такими как ARICEPT(r) или донезепил, COGNEX(r) или такрин, EXELON(r) или ривастигмин, REMINYL(r) или га-лантамин, антиамилоидная вакцина, а также Ap-понижающей терапии, ментальным упражнениям или стимуляцией. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам замедления или задержки прогрессирования познавательного и функционального снижения у пациентов с болезнью Альцгеймера умеренной или средней тяжести и/или цереброваскулярной болезни (CVD), включающим введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, которому вводили средство, используемое для симптоматического лечения болезни Альц-геймера (например, ARICEPT(r) или мемантин) в течение 6 месяцев или дольше.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики нарушения метаболизма костной ткани путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения нарушения метаболизма костной ткани путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Примеры нарушения метаболизма костной ткани включают заболевания, связанные с потерей костной массы и плотности, включая, но этим не ограничиваясь, ос-теопороз и остеопенические нарушения. Примеры заболеваний, связанных с остеопорозом и остеопени-ческим синдромом, включают, но этим не ограничиваются, аномалии костного мозга, дислипидемию, болезнь Пагета, диабет II типа, метаболический синдром, инсулинорезистентность, гиперпаратиреоз и связанные заболевания. В еще одном варианте осуществления изобретения пациентом, нуждающимся в этом, является человек.
Полагают, что способы профилактики остеопороза и/или остеопенических нарушений, описанные в настоящем документе, могут зависеть от ингибирования экспрессии Lp-PLA2 и/или ингибирования белковой активности Lp-PLA2. Соответственно, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения касаются способов ингибирования Lp-PLA2 путем блокирования активности ферментов. В еще одном варианте осуществления изобретения предложены способы ингибирования Lp-PLA2 путем уменьшения и/или регуляции в сторону снижения экспрессии Lp-PLA2 RNA. В еще одном варианте осуществления изобретения профилактика и/или уменьшение потери костной массы и/или потери плотности кости приводит к предотвращению или уменьшению симптомов, связанных с нарушением метаболизма костной ткани, таких как остеопороз и/или остеопенические нарушения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, кроме того, включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, дополнительных терапевтических агентов, используемых при лечении нарушений метаболизма костной ткани. Например, когда нарушением метаболизма костной ткани является остеопороз, могут быть использованы дополнительные терапевтические агенты, такие как бисфосфаты (например, алендронат, ибандронат, ризедронат, кальцитонин, ралоксифен), селективный модулятор эстрогена (SERM), а также эстрогеновая терапия, заместительная гормональная терапия (ET/HRT) и терипа-ратид.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения и/или профилактики глазных болезней путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения глазных болезней путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Глазные болезни, рассматриваемые в настоящем изобретении, могут быть связаны с нарушением гематоретинального барьера (iBRB). Примеры глазных болезней относятся к диабетическим
глазным болезням, которые включают макулярный отек, диабетическую ретинопатию, задний увеит, окклюзию вены сетчатки и тому подобное. Более того, в одном варианте настоящее изобретение относится к способам лечения глазных болезней путем введения соединения по настоящему изобретению для ингибирования Lp-PLA2. Примеры глазных болезней включают, но этим не ограничиваются, окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию ветви вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса (после экстракции катаракты и послеоперационный), пигментную дистрофию клетчатки, периферический увеит, дробье-видную ретинохороидопатию, эпиретинальная мембрану, хориоидальные опухоли, кистозный макуляр-ный отек, парафовеальные телеангиэктазии, тракционную макулопатию, витреомакулярный тракцион-ный синдром, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек и тому подобное. Более подробно использование ингибитора Lp-PLA2 для лечения глазных заболеваний представлено в WO 2012/080497, которое включено в качестве ссылки.
Кроме того, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения касаются способов лечения или профилактики диабетического макулярного отека у пациента. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения диабетического макулярного отека у пациента. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики пациента, страдающего от или имеющего опасность макулярного отека. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пациента, страдающего от или имеющего опасность заболевания макулярным отеком. Способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления изобретения макулярный отек связан с диабетической болезнью глаз, например диабетическим макулярным отеком или диабетической ретинопатией. И в еще одном варианте осуществления изобретения макулярный отек связан с задним увеитом.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики глаукомы или дегенерации желтого пятна. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения глаукомы или дегенерация желтого пятна. Способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболевания, связанного с нарушением гематоретинального барьера у пациента, нуждающегося в этом. В одном варианте настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с нарушением гематоретинального барьера у пациента, нуждающегося в этом. Способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В одном варианте настоящего изобретения системное воспалительное заболевание, такое как юве-нильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, саркоидоз, полиартериит, псориатический артрит, реактивный артрит, системная красная волчанка, синдром Фогта-Коянаги-Харада, болезнь Лайма, болезнь Бехчета, анкилозирующий спондилит, хроническая гранулематозная болезнь, энтезит, может быть основной причиной заднего увеита, влияющего на сетчатку, и могут привести к отеку макулы. Настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заднего увеита или какого-либо из указанных системных воспалительных заболеваний путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В одном варианте настоящее изобретение относится к способам лечения заднего увеита или какого-либо из указанных системных воспалительных заболеваний путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Полагают, что ингибиторы Lp-PLA2 могут оказывать благотворное влияние на заболевания, связанные с поляризацией макрофагов М1/М2. Эта уверенность основана на следующих исследованиях. Исследование проводили с помощью GSK для оценки соотношения между поляризацией макрофагов М1/М2 и различными заболеваниями. 94 маркера человека, описанные в работе Martinez F.O. et al., который выявляют различие фенотипов M1 и М2, были использованы против GSK, приобретенного в базе данных Ge-neLogic (см., Martinez F.O. et al. (2006) J. Immunol. 177, 7303-7311). Методика Connectivity Map, описанная в работе Lamb J. et al., была использована для идентификации фракции образцов при каждом болезненном состоянии, имеющем характеристики экспрессии в соответствии с M1-преимущественной или М2-преимущественной популяцией макрофагов (см., Lamb J. et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)). Исследование показало, что цирроз печени, кожный псориаз, атопический дерматит, эмфизема легких, хронический панкреатит, хронический гастрит и аневризма аорты имеют дисбаланс М1/М2.
Следующее исследование осуществляли для изучения влияния ингибиторов Lp-PLA2 на модулирование дисбаланса М1/М2. В этом исследовании были использованы крысы для выработки экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) путем иммунизации с антигеном основного белка миелина (ОБМ), и их обрабатывали известным ингибитором Lp-PLA2: 5-((9-метокси-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-2-ил)окси)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрилом (см., заявка РСТ № PCT/CN 2011/001597). В этой модели профилактического лечения соединение вводили в день 0 (день
иммунизации) и продолжали вводить до дня 22. Исследование продолжали в течение 25 дней. Крысы затем обследовались на симптомы ЕАЕ. Крыс иммунизировали с помощью МВР для развития ЕАЕ, и симптомы ежедневно отслеживали. Активность Lp-PLA2 плазмы, OxLDL и концентрацию LysoPC определяли в различные точки времени при проведении курса ЕАЕ. Результаты показывали, что активность Lp-PLA2 плазмы, OxLDL и концентрация Lyso увеличивались по мере прогрессирования клинического заболевания ЕАЕ в модели, что указывало на их роль в развитии патологии. Лечение ингибитором Lp-PLA2 приводило к снижению клинического заболевания, связанного со снижением активности Lp-PLA2 и уровней LysoPC в плазме ЕАЕ крыс. Однако ингибирование активности Lp-PLA2 является полезным для ослабления заболевания на модели ЕАЕ крыс.
Анализ ex vivo провоспалительных (M1) и противовоспалительных (М2) маркеров проводили в контроле и на крысах ЕАЕ, обработанных соединением. Макрофаги селезенки собирали в день 13 после МВР-иммунизация и анализировали для экспрессии различных маркеров в реальном времени ПЦР. Собирали CNS проникающие клетки и макрофаги анализировали на экспрессию маркеров M1 и М2 в реальном времени ПЦР. Лечение соединением приводило к снижению M1 маркеров и увеличению М2 маркеров, которые потенциально указывали на возможность противовоспаления и восстановления тканей.
Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, например, поляризацией макрофагов по М1/М2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, например, поляризацией макрофагов по М1/М2. Примеры заболеваний, связанных с поляризацией макрофагов, включают, но этим не ограничиваются, цирроз печени, кожный псориаз, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, рассеянный склероз, боковой амио-трофический склероз (ALS) и другие аутоиммунные заболевания, которые связаны с поляризацией макрофагов.
Лечение и/или профилактика заболевания, связанного с активностью Lp-PLA2, могут быть достигнуты с использованием соединения по настоящему изобретению в виде монотерапии, или терапией двойными или несколькими комбинациями. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики заболевания, описанного в настоящем документе, в комбинации с антигиперлипидемическим, антиатеросклеротическим, антидиабетическим, антиангиналь-ным, противовоспалительным или антигипертензивным агентом или агентом для снижения липопротеи-на (a) (Lp(a)). Примеры вышеуказанного включают, но этим не ограничиваются, ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины, антиоксиданты, такие как пробукол, сенсибилизаторы инсулина, антагонисты кальциевых каналов и противовоспалительные лекарственные средства, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП). Примеры агентов для понижения Lp(a) включают аминофосфонаты, описанные в WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 и WO 98/28312. В одном варианте соединения по настоящему изобретению могут быть использованы с одним или несколькими статинами. Статины представляют собой хорошо известный класс понижающих холестерин агентов и включают аторвастатин, симварстатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин и розуваста-тин. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы с антидиабетическим агентом или сенсибилизатором инсулина. В одном варианте соединение по настоящему изобретению может быть использовано с активаторами PPARy, например, GI262570 (GlaxoSmithKline) и глитазоновый класс соединений, таких как розиглитазон, пиоглитазон и троглитазон. Такие агенты могут быть введены в терапевтически эффективном количестве, например, как это известно в данной области техники, или в меньшем или большем количестве, чем известно в данной области, при условии, что вводимое количество является терапевтически эффективным.
Комбинационная терапия включает введение терапевтических агентов в виде раздельных лекарственных форм или вместе в виде единой лекарственной формы. Комбинационная терапия может включать одновременное введение или раздельное введение терапевтических агентов, что может быть, по существу, одновременным или, по существу, раздельным введением. Как правило, комбинационная терапия будет включать введение каждого агента таким образом, чтобы в организме пациента присутствовало терапевтически эффективное количество каждого агента, по меньшей мере, в период перекрытия.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединений по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для осуществления способа, описанного в настоящем документе. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в осуществлении способов лечения или профилактики, описанных в настоящем документе. Следующий аспект настоящего изобретения относится к соединению, описанному в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.
F. Композиция.
Соединения по настоящему изобретению перед введением пациенту могут быть включены в состав фармацевтических композиций. Соответственно, один аспект изобретения касается фармацевтических композиций, содержащих соединение по изобретению и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ получе
ния фармацевтической композиции, включающей смешивание соединение формулы (I) или его солей, сольватов и т.д. с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая единичная доза может содержать, например, от 0,1, 0,5 или 1 мг до 50, 100, 200, 250, 500, 750 мг или 1 г соединения по настоящему изобретению, в зависимости от состояния, которое подвергается лечению, пути введения и возраста, массы тела и состояния пациента, либо фармацевтические композиции могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. В других вариантах осуществления изобретения единичными дозированными композициями являются такие, которые содержат суточную дозу или субдозу, как описано в настоящем документе, или их соответствующую долю активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, включая, например, возраст и вес реципиента, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, вида композиции и пути введения, и в конечном итоге будет находиться на усмотрении предписывающего лечащего врача. Однако терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения заболевания, описанного в настоящем документе, обычно будет находиться в диапазоне 0,1-100 мг/кг массы тела реципиента в сутки и чаще в диапазоне 1-10 мг/кг массы тела в сутки. Так, например, для взрослого млекопитающего массой 70 кг фактическое количество в сутки обычно будет составлять от 70 до 700 мг, и это количество может быть дано в виде одноразовой дозы в сутки или в виде нескольких субдоз в сутки, таких как две, три, четыре, пять или шесть доз в сутки. Либо дозирование может быть произведено с перерывами, такое как один раз каждый день, раз в неделю или раз в месяц. Предполагается, что подобные дозы были бы целесообразными для лечения других состояний, упомянутых выше.
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать одно или несколько соединений по изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать больше одного соединения по изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать два или более соединений по изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции, более того, необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.
Как используется в настоящем документе, "фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество" подразумевает фармацевтически приемлемые вещество, композицию или наполнитель, входящие в данную форму или состав фармацевтической композиции. Каждое вспомогательное вещество может быть совместимо с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании, таким образом, чтобы избежать взаимодействия, которое могло бы существенно снизить эффективность соединения по настоящему изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые приведут к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми.
Соединения по изобретению и фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество или вспомогательные вещества могут быть изготовлены в виде лекарственной формы, адаптированной для введения пациенту путем желаемого способа введения. Например, лекарственные формы включают такие, которые адаптированы для (1) перорального введения (включая буккальное или сублингвальное), такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и каше; (2) парентерального введения (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное), такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) назальной ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы; и (6) местного введения (включая буккальное, сублингвальное или трансдермальное), такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели. Такие композиции могут быть получены способами, известными в области фармации, например, ассоциациированием соединения формулы (I) с носите-лем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пены или кремы; или жидкие эмульсии масло-в-вода или эмульсии вода-в-масле.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут меняться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны для конкретного действия, которое они должны выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны по их способности упрощать изготовление стандартных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны по их способности упрощать изготовление стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемле
мые вспомогательные вещества могут быть выбраны по их способности облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений по изобретению при введении пациенту из органа или части тела в другой орган или часть тела. Некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны по их способности обеспечить соблюдение режима терапии пациентом.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают следующие виды вспомогательных веществ: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, лубриканты, глиданты, гранулирующие средства, средства для покрытия, смачивающие средства, растворители, сорастворители, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие вкус средства, окрашивающие средства, средства против слеживания, увлажнители, хелатирующие средства, пластификаторы, повышающие вязкость средства, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферирующие средства. Специалистам в данной области будет понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько вспомогательных веществ присутствуют в композиции, и от наличия в композиции других ингредиентов.
Специалисты в данной области обладают знаниями и возможностями, которые позволят им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в соответствующих количествах для применения по изобретению. Кроме того, есть ряд литературных источников, доступных специалистам в данной области, в которых описаны фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, и они могут быть использованы при выборе подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Фармацевтические композиции по изобретению готовят с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в обзоре Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
В одном аспекте изобретение касается твердой пероральной дозированной формы, такой как таблетка или капсула, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный кальция фосфат. Пероральная твердая дозированная форма может, кроме того, содержать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая дозированная форма может, кроме того, содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрий крахмал гликолят, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметил целлюлозу. Пе-роральная твердая дозированная форма может, кроме того, содержать лубрикант. Подходящие лубрикан-ты включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
В определенном варианте настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг одного или нескольких соединений формулы (I), описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей и от 0,01 до 5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для лечения нейродегенеративного заболевания, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль.
Формула (I)
где R1 и R2 независимо представляют собой СН3 или Н;
R3 представляет собой Н, ^^алюш, циклопропил или CD3,
при условии, что когда R3 представляет собой Н, CD3 или C1-3алкил, по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой СН3;
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
каждый R5 представляет собой Н или D;
А представляет собой (СН2)П или (CD2)n, где в каждом случае n обозначает 1 или 2; и
представляет собой циклопентил или тиофенил, необязательно замещенные одним или несколькими Cl,
или R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген,
Rc представляет собой Н, галоген или -O-Y, где Y представляет собой фенил, пиридинил или пири-мидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей CN, CF3 и галоген;
Rd выбран из группы, включающей F, H, CN и CF3, и
Re представляет собой Н или F.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R или R2 представляет собой СН3.
3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 и R2 представляют собой СН3.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой СН3 или изопропил.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R4 представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген,
Rc представляет собой Н, галоген или -O-Y, где Y представляет собой фенил, пиридинил или пири-мидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей CN, CF3 и галоген;
Rd выбран из группы, включающей F, H, CN и CF3, и
Re представляет собой Н или F.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где R1 или R2 представляет собой СН3, R3 представляет собой СН3 и R представляет собой
где Ra представляет собой Н или F,
представляет собой Н, CN или галоген, Rc представляет собой -O-Y, где Y представляет собой пиридинил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl и CF3,
представляет собой Н, CN или F и Re представляет собой Н или F.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение выбирают из следующих:
Е1: 5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)фенокси)бензонитрил
Е2: 7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е3: 4-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)-2-(трифторметил)бензонитрил
Е5: 7-((2,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е4: 3-(((2,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензо-нитрил
Е6: (8)-7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидро-имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е10: (8)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигид-роимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
El 1: 7-((3-хлор-4-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигитфоимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
E12: 7-((4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е13: 7-((4-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он
Е14: (8)-7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2-метил-2,3-дигидроимидазо [1,2-
е]пиримидин-5(1Н)-он
Е15: 7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1 -тридейтерометил-2,2-диметил-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е16: (8)-7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигид-роимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е17: 7-((4-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенокси)бензил)окси)-1-циклопропил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е18: 5-(((1-циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрил
Е20: (8)-1,2-диметил-7-((2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е21: 7-((3-хлорбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е19: (S)-4-(4-(((l,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)-2-(трифторметил)бензонитрил
Е22: (8)-7-(дидейтеро(3,4-дифторфенил)метокси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Е23: (8)-7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он
Е24: (8)-5-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторфенокси)никотинонитрил
Е25: 7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е29: 7-((3-фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е30: 7-((4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е31: 7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроими-дазо[1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он
Е32: 3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензо-нитрил
Е34: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Е33: (R)-3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бен-зонитрил
Е35: (S)-3-фтор-5-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил) бензонитрил
Е36: 7-((4-хлор-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е46: 7-((2,3-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-^пиримидин-5(1Н)-он
Е47: 7-((3-хлор-4-фторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е48: (К)-1,2-диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е49: (8)-2-метил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е50: 2,2-диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е53: (R)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,23,,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил
Е54: (S)-7-((3-фтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигид-роимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е56: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е57: (S)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(4-фторфенокси)бензонитрил
Е58: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е59: 7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигид-роимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е60: 7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е61: 7-((3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е62: (S)-7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидро-имидазо[1,2-с]пиримидин- 5(1Н)-он
Е63: 7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он
Е64: 7-((3,5-дифтор-4-((6-фторпиридин-3 -ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е66: 7-((2,3-дифторбензил)окси)-1 -этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е65: 7-((4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е67: 7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он
Е68: 7-((3 -фтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е69: 7-((3 -фтор-4-((6-фторпиридин-3 -ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е70: 3 -(((1 -циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо [ 1 Д-^пиримидин^-ш^окс^метш^бен-зонитрил
Е71: 5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрил
Е72: (S)-3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бен-зонитрил
Е73: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е74: (S)-2-фтор-5-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил) бензонитрил
Е75: (S)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил
Е76: ^)-7-((3,5-дифтор-4-(3 -фторфенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-
Е77: 7-((2,4-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
с]пиримидин-5(1Н)-он
Е78: (S)-7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроими-дазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е79: 1,2,2-триметил-7-(дидейтеро(2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он
Е81: ^)-7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1 -этил-2-метил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-c]mqm-мидин-5(1Н)-он
Е83: 1-цикло1фопил-7-((3,4-дифторбен
Е82: 7-((4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е85: (8)-7-((3,5-дифторбензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е84: 3-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)-5-фторбензонитрил
Е86: (S)-7-(дидейтеро(3,4,5-трифторфенил)метокси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пири-мидин-5(1Н)-он
Е87: 7-(2-(5-хлортиофен-2-ил)этокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-
Е88: (S)-2-(3,4-дифторфенокси)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пири-мидин-7-ил)окси)метил)бензо нитрил
Е89: (S)-2-хлор-5-(4-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси) метил)-2-фторфенокси)бензонитрил
Е90: 7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3-фторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е91: 7-((3,5-дифтор-4-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[ 1,2-с]пиримидин- 5( 1Н)-он
Е93: 7-(дидейтеро(3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он
Е96: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он
Е97: 7-(дидейтеро(3,5-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е98: 7-((3-фтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е99: 7-((4-фтор-3-(трифторметил)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Е100: 7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е101: 7-((3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е104: 7-((2,3-дифторбензил)окси)-1-тридейтерометил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пири-мидин-5(1Н)-он
Е106: (К)-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е105: 7-(дидейтеро(2,3-дифторбензил)окси)-1-изопропил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е107: (R)-7-((3 -фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-
дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е108: (S)-1,2-диметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-
Е110: 1,2,2-триметил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
E111: (S)-7-((2,3-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он
E109: (S)-3-(((2-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)окси)метил)бензо-нитрил
Е112: 7-((3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е113: 7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроими-дазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е114: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е115: 1,2,2-триметил-7-((2,4,5-трифторбензил)окси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е116: 7-((3,5-дифтор-4-((2-фторпиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е117: 7- (3,4-дифторфенэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(Ш)-он
Е118: 5-(((1-циклопропил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-(3,4-дифторфенокси)бензонитрил
Е119: 7-((3 -фтор-4-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенокси)бензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроими-дазо [ 1,2-c]пиримидин-5(1Н)-он
Е122: 7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е121: 5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил
Е123: (R)-5-(((1,2-диметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил
Е125: 7-((3-хлор-5-фторбензил)окси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е124: 3-(((1,2,2-триметил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)окси)метил)бен-зонитрил
Е126: (S)-7-((4-(3,4-дифторфенокси)-3,5-дифторбензил)окси)-1,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е127: 7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е128: 7-((4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроими-дазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е129: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1-этил-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-5(1Н)-
Е130: (S)-7-((3 -фтор-4-(4-фторфенокси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-^пиримидин-5(1Н)-он
Е132: 7-(3,5-дифторфенэтокси)-1,2,2-триметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-5(1Н)-он
Е131: (S)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е133: 7-((4-(6-хлорпиридин-3 -ил)окси)-3,5-дифторбензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроими-
дазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е134: 7-((3,5-дифтор-4-((6-фторпиридин-3-ил)окси)бензил)окси)-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
Е137: 7-((3,5-дифторбензил)окси)-1,2,2-триметил-3,3-дидейтеро-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пири-мидин-5(1Н)-он
Е138: (Я)-7-((3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензил)окси)-2-метил-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]пиримидин-5( 1Н)-он
в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 и один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
12. Способ лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
13. Способ по п.12, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.
14. Способ лечения атеросклероза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
15. Способ по любому из пп.12-14, где пациентом является человек.
16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения заболевания по любому из пп. 12-15.
17. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для лечения по любому из пп.12-15.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025885
025885
- 1 -
- 1 -
025885
025885
- 1 -
- 1 -
025885
025885
- 4 -
- 3 -
025885
025885
- 13 -
025885
025885
- 16 -
- 16 -
025885
025885
- 26 -
025885
025885
- 29 -
025885
025885
- 29 -
025885
025885
- 29 -
025885
025885
- 32 -
- 32 -
025885
025885
- 34 -
025885
025885
- 37 -
- 37 -
025885
025885
- 48 -
025885
025885
- 51 -
- 51 -
025885
025885
- 62 -
025885
025885
- 65 -
- 65 -
025885
025885
- 78 -
- 78 -
025885
025885
- 81 -
- 80 -
025885
025885
- 84 -
- 84 -
025885
025885
- 85 -
- 85 -
025885
025885
- 87 -
- 87 -