|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы I  где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, тогда А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, тогда А 1 представляет собой N; каждый из R 1 и R 7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С 1-6 алкила, -O-C 1-6 алкила, -(C=O)-R 4 , -CN; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С 1-6 алкила; R 4 независимо выбран из -ОН, -NR 8 R 9 -; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С 1-6 алкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -NR 10 R 11 и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 независимо выбран из -Н и С 1-6 алкила; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)-, -NR 3 -(C=O)-NR 10 -, -NR 3 -С 1-6 алкила-, -NR 3 -; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -С 1-6 алкила; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила-, -NR 2 -(C=O)-, -NR 2 -C 1-6 алкила-, -NR 2 -; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С 1-6 алкила; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О-, -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС 1-6 алкила, -Het 1 и -NR 8 R 9 ; Het 1 , в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С 1-6 алкила; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 2. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, тогда А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, тогда A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С 1-6 алкила, -О-С 1-6 алкила, -(C=O)-R 4 и -CN; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН; R 7 выбран из -Н и -галогена; R 4 независимо выбран из -ОН, -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С 1-6 алкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 независимо выбран из -Н и С 1-6 алкила; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)-, -NR 3 -(C=O)-NR 10 - и -NR 3 -С 1-6 алкила-; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-6 алкила-; R 2 выбран из -Н, -С 1-6 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями: -галогеном, -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС 1-6 алкила, -Het 1 и -NR 8 R 9 ; Het 1 , в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С 1-6 алкилами; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 3. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, тогда А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, тогда A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С 1-2 алкила, -О-С 1-2 алкила, -(C=O)-R 4 , -CN, где каждый из указанного С 1-2 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН; R 7 выбран из -Н и -галогена; R 4 выбран из -ОН, -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -СН 3 ; каждый из R 10 и R 11 независимо выбран из -Н и С 1-6 алкила; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)-, -NR 3 -(C=O)-NR 10 - и -NR 3 -C 1-6 алкила-; R 3 выбран из -Н, -С 1-2 алкила, -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-2 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -C 1-6 алкила-; R 2 выбран из -Н, -С 1-3 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 , -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-3 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -С 1-3 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-3 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН 3 , -Het 1 и -NR 8 R 9 ;Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, -морфолинила, -пирролидинила и -пиперазинила; при этом каждый из -пирролидинила и -пиперазинила необязательно и независимо замещен С 1-2 алкилом; цикл, представленный Z 1 - Z 5 , независимо выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 4. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, то А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, то A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -С 1-6 алкила, -ОС 1-6 алкила и -(C=O)-R 4 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами; R 7 представляет собой -Н; R 4 выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С 1-6 алкила; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -С 1-6 алкила-; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-6 алкила-; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het 1 ; Het 1 , в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С 1-6 алкилами; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 5. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, то А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, то A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -CF 3 , -OC 1-6 алкила и -(C=O)-R 4 ; R 7 представляет собой -Н; R 4 выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; каждый из R 8 и R 9 независимо выбран из -Н, -С 1-6 алкила; X 1 выбран из-О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -С 1-6 алкила-; R 3 выбран из -Н, -С 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-6 алкила-; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het 1 ; Het 1 в каждом случае выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -C 1-6 алкилами; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 6. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, то А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, то A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -CF 3 , -OCH 3 и -(C=O)-R 4 ; R 7 представляет собой -Н; R 4 выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; каждый из R 8 и R 9 независимо выбран из -Н, -СН 3 и -Het 1 ; X 1 выбран из -О-С 2-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -С 2-3 алкила-; R 3 выбран из -Н, -С 1-2 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-2 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -О-С 2 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-3 алкила-; R 2 выбран из -Н, -С 2-4 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 2-4 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-3 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый С 1-3 алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het 1 ; Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН 3 ; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 7. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, то А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, то A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -CF 3 , -OCH 3 , -(C=O)-OH, -(C=O)-NH-Het 1 , -(C=O)-NH 2 и -(C=O)-NH-CH 3 ; R 7 представляет собой -Н; R 8 и R 9 представляют собой -СН 3 ; X 1 выбран из -О-С 2-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -С 2 алкила-; R 3 выбран из -Н, -С 1-2 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где указанный С 1-2 алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН; Х 2 выбран из -О-С 2 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-3 алкила-; R 2 выбран из -Н, -С 2-4 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый С 2-4 алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-3 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый С 1-3 алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het 1 ; Het 1 , в каждом варианте независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН 3 , -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила; цикл, представленный Z 1 - Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 8. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, тогда А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, тогда A 1 представляет собой N; каждый из R 1 и R 7 независимо выбран из -Н, -галогена, -C 1-6 алкила, -O-C 1-6 алкила и -(C=O)-R 4 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН; R 4 независимо выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -C 1-6 алкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR 10 R 11 и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 представляет собой -С 1-6 алкил; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила- и -NR 2 -; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -С 1-6 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС 1-6 алкила, -Het 1 и -NR 8 R 9 ; Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН 3 , -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила; цикл, представленный Z 1 - Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 9. Соединение по п.1, где A 1 представляет собой N; а А 2 представляет собой С; каждый из R 1 и R 7 независимо выбран из -Н, -С 1-6 алкила, -О-С 1-6 алкила и -(C=O)-R 4 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН; R 4 независимо выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С 1-6 алкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR 10 R 11 и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 представляет собой -С 1-6 алкил; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила- и -NR 2 -; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС 1-6 алкила и -Het 1 ; Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН 3 , -морфолинила, пиперазинила и -пирролидинила; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 10. Соединение по п.1, где A 1 представляет собой N; а А 2 представляет собой С; каждый из R 1 и R 7 представляет собой -Н; каждый из R 8 и R 9 независимо выбран из -Н и -С 1-6 алкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR 10 R 11 и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 представляет собой -С 1-6 алкил; X 1 представляет собой -О-СН 2 -; Х 2 выбран из -О-СН 2 - и -NR 2 -; R 2 выбран из -Н, -(C=O)-NR 8 R 9 и -C 1-6 алкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Y представляет собой -NR 5 -; R 5 выбран из -Н и -C 1-6 алкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Het 1 ; Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила и -пирролидинила; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , представляет собой фенил; m равняется 1, n выбрано из 1, 2 и 3. 11. Соединение, выбранное из группы, включающей  12. Соединение по любому из пп.1-11, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z 4 и где R 7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z 5 согласно формуле I. 13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 15. Применение соединения по п.11 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.11, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 18. Применение соединения по любому из пп.1-10 для ингибирования активности киназы. 19. Применение по п.18, где киназа представляет собой FLT3-киназу. 20. Применение соединения по п.11 для ингибирования активности киназы. 21. Применение по п.20, где киназа представляет собой FLT3-киназу. 22. Применение композиции по п.16 для ингибирования активности киназы. 23. Применение по п.22, где киназа представляет собой FLT3-киназу. 24. Применение композиции по п.17 для ингибирования активности киназы. 25. Применение по п.24, где киназа представляет собой FLT3-киназу. 26. Применение соединения по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 27. Применение соединения по п.11 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 28. Применение композиции по п.16 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 29. Применение композиции по п.17 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 30. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-10. 31. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по п.11. 32. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.16. 33. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.17.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы I где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, тогда А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, тогда А 1 представляет собой N; каждый из R 1 и R 7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С 1-6 алкила, -O-C 1-6 алкила, -(C=O)-R 4 , -CN; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С 1-6 алкила; R 4 независимо выбран из -ОН, -NR 8 R 9 -; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С 1-6 алкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -NR 10 R 11 и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 независимо выбран из -Н и С 1-6 алкила; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)-, -NR 3 -(C=O)-NR 10 -, -NR 3 -С 1-6 алкила-, -NR 3 -; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -С 1-6 алкила; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила-, -NR 2 -(C=O)-, -NR 2 -C 1-6 алкила-, -NR 2 -; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С 1-6 алкила; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О-, -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС 1-6 алкила, -Het 1 и -NR 8 R 9 ; Het 1 , в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С 1-6 алкила; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 2. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, тогда А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, тогда A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С 1-6 алкила, -О-С 1-6 алкила, -(C=O)-R 4 и -CN; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН; R 7 выбран из -Н и -галогена; R 4 независимо выбран из -ОН, -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С 1-6 алкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 независимо выбран из -Н и С 1-6 алкила; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)-, -NR 3 -(C=O)-NR 10 - и -NR 3 -С 1-6 алкила-; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-6 алкила-; R 2 выбран из -Н, -С 1-6 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями: -галогеном, -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС 1-6 алкила, -Het 1 и -NR 8 R 9 ; Het 1 , в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С 1-6 алкилами; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 3. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, тогда А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, тогда A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С 1-2 алкила, -О-С 1-2 алкила, -(C=O)-R 4 , -CN, где каждый из указанного С 1-2 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН; R 7 выбран из -Н и -галогена; R 4 выбран из -ОН, -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -СН 3 ; каждый из R 10 и R 11 независимо выбран из -Н и С 1-6 алкила; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)-, -NR 3 -(C=O)-NR 10 - и -NR 3 -C 1-6 алкила-; R 3 выбран из -Н, -С 1-2 алкила, -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-2 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -C 1-6 алкила-; R 2 выбран из -Н, -С 1-3 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 , -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-3 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -С 1-3 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-3 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН 3 , -Het 1 и -NR 8 R 9 ;Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, -морфолинила, -пирролидинила и -пиперазинила; при этом каждый из -пирролидинила и -пиперазинила необязательно и независимо замещен С 1-2 алкилом; цикл, представленный Z 1 - Z 5 , независимо выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 4. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, то А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, то A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -С 1-6 алкила, -ОС 1-6 алкила и -(C=O)-R 4 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами; R 7 представляет собой -Н; R 4 выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С 1-6 алкила; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -С 1-6 алкила-; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-6 алкила-; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het 1 ; Het 1 , в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С 1-6 алкилами; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 5. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, то А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, то A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -CF 3 , -OC 1-6 алкила и -(C=O)-R 4 ; R 7 представляет собой -Н; R 4 выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; каждый из R 8 и R 9 независимо выбран из -Н, -С 1-6 алкила; X 1 выбран из-О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -С 1-6 алкила-; R 3 выбран из -Н, -С 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-6 алкила-; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het 1 ; Het 1 в каждом случае выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -C 1-6 алкилами; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 6. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, то А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, то A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -CF 3 , -OCH 3 и -(C=O)-R 4 ; R 7 представляет собой -Н; R 4 выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; каждый из R 8 и R 9 независимо выбран из -Н, -СН 3 и -Het 1 ; X 1 выбран из -О-С 2-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -С 2-3 алкила-; R 3 выбран из -Н, -С 1-2 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-2 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Х 2 выбран из -О-С 2 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-3 алкила-; R 2 выбран из -Н, -С 2-4 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 2-4 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-3 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый С 1-3 алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het 1 ; Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН 3 ; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 7. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, то А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, то A 1 представляет собой N; R 1 выбран из -Н, -галогена, -CF 3 , -OCH 3 , -(C=O)-OH, -(C=O)-NH-Het 1 , -(C=O)-NH 2 и -(C=O)-NH-CH 3 ; R 7 представляет собой -Н; R 8 и R 9 представляют собой -СН 3 ; X 1 выбран из -О-С 2-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -С 2 алкила-; R 3 выбран из -Н, -С 1-2 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где указанный С 1-2 алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН; Х 2 выбран из -О-С 2 алкила-, -(C=O)-NR 2 - и -NR 2 -С 1-3 алкила-; R 2 выбран из -Н, -С 2-4 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый С 2-4 алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-3 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый С 1-3 алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het 1 ; Het 1 , в каждом варианте независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН 3 , -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила; цикл, представленный Z 1 - Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 8. Соединение по п.1, где A 1 и А 2 выбраны из С и N; где если A 1 представляет собой С, тогда А 2 представляет собой N; и где если А 2 представляет собой С, тогда A 1 представляет собой N; каждый из R 1 и R 7 независимо выбран из -Н, -галогена, -C 1-6 алкила, -O-C 1-6 алкила и -(C=O)-R 4 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН; R 4 независимо выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -C 1-6 алкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR 10 R 11 и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 представляет собой -С 1-6 алкил; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила- и -NR 2 -; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR 8 R 9 ; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -С 1-6 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС 1-6 алкила, -Het 1 и -NR 8 R 9 ; Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН 3 , -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила; цикл, представленный Z 1 - Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 9. Соединение по п.1, где A 1 представляет собой N; а А 2 представляет собой С; каждый из R 1 и R 7 независимо выбран из -Н, -С 1-6 алкила, -О-С 1-6 алкила и -(C=O)-R 4 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН; R 4 независимо выбран из -ОН и -NR 8 R 9 ; R 8 и R 9 , в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С 1-6 алкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR 10 R 11 и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 представляет собой -С 1-6 алкил; X 1 выбран из -О-С 1-6 алкила-, -NR 3 -(C=O)- и -NR 3 -; R 3 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -(C=O)-Het 1 ; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен -ОН; Х 2 выбран из -O-C 1-6 алкила- и -NR 2 -; R 2 выбран из -Н, -C 1-6 алкила, -(C=O)-NR 8 R 9 ; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR 5 -; R 5 выбран из -Н, -C 1-6 алкила и -С 3-6 циклоалкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС 1-6 алкила и -Het 1 ; Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН 3 , -морфолинила, пиперазинила и -пирролидинила; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4. 10. Соединение по п.1, где A 1 представляет собой N; а А 2 представляет собой С; каждый из R 1 и R 7 представляет собой -Н; каждый из R 8 и R 9 независимо выбран из -Н и -С 1-6 алкила; где каждый из указанного С 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR 10 R 11 и -Het 1 ; каждый из R 10 и R 11 представляет собой -С 1-6 алкил; X 1 представляет собой -О-СН 2 -; Х 2 выбран из -О-СН 2 - и -NR 2 -; R 2 выбран из -Н, -(C=O)-NR 8 R 9 и -C 1-6 алкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН; Y представляет собой -NR 5 -; R 5 выбран из -Н и -C 1-6 алкила; где каждый из указанного C 1-6 алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Het 1 ; Het 1 , в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила и -пирролидинила; цикл, представленный Z 1 -Z 5 , представляет собой фенил; m равняется 1, n выбрано из 1, 2 и 3. 11. Соединение, выбранное из группы, включающей 12. Соединение по любому из пп.1-11, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z 4 и где R 7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z 5 согласно формуле I. 13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 15. Применение соединения по п.11 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.11, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 18. Применение соединения по любому из пп.1-10 для ингибирования активности киназы. 19. Применение по п.18, где киназа представляет собой FLT3-киназу. 20. Применение соединения по п.11 для ингибирования активности киназы. 21. Применение по п.20, где киназа представляет собой FLT3-киназу. 22. Применение композиции по п.16 для ингибирования активности киназы. 23. Применение по п.22, где киназа представляет собой FLT3-киназу. 24. Применение композиции по п.17 для ингибирования активности киназы. 25. Применение по п.24, где киназа представляет собой FLT3-киназу. 26. Применение соединения по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 27. Применение соединения по п.11 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 28. Применение композиции по п.16 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 29. Применение композиции по п.17 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. 30. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-10. 31. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по п.11. 32. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.16. 33. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.17.
Евразийское 025881 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201490707
(22) Дата подачи заявки
2012.09.28
(51) Int. Cl.
C07D 487/18 (2006.01) C07D 498/18 (2006.01) C07D 471/22 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
A61K 31/504 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01)
(54) МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ГЫ3-КИНАЗЫ
(31) PCT/EP2011/067084 (56) WO-A1-2008060248
(32) 2011.09.30 WO-A2-2008058126
(33) EP
(43) 2014.08.29
(86) PCT/EP2012/069252
(87) WO 2013/045653 2013.04.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ОНКОДИЗАЙН С.А. (FR)
(72) Изобретатель:
Блом Петра Марселла Франсуаза, Хофлак Ян Мари Сирил Йозеф (BE)
(74) Представитель:
Носырева Е.Л. (RU)
(57) Изобретение относится к макроциклическим соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующим в качестве ингибиторов киназ, в частности в качестве ингибиторов FLT3 (FMS-родственной тирозинкиназы 3). Более того, настоящее изобретение предусматривает способы получения раскрытых соединений, а также способы их применения, к примеру в качестве медикамента, в частности для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Область изобретения
Изобретение относится к макроциклическим соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующим в качестве ингибиторов киназ, в частности в качестве ингибиторов FLT3 (FMS-родственной тирозинкиназы 3). Более того, настоящее изобретение предусматривает способы получения раскрытых соединений, а также способы их применения, к примеру в качестве медикамента, в частности для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Предпосылки изобретения
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые ответственны за управление широким спектром процессов, связанных с сигнальной трансдукцией в клетке. Как было показано, они являются главными регуляторами в большинстве клеточных функций, в том числе в пролиферации, клеточном метаболизме, выживании клеток, апоптозе, репарации повреждений ДНК, подвижности клеток и т.д. Активность протеинкиназ основывается на явлениях фосфорилирова-ния, которые действуют в качестве молекулярных переключателей, которые способны изменять или регулировать биологическую функцию целевого белка. Фосфорилирование целевых белков происходит в ответ на множество внеклеточных сигналов (гормоны, нейромедиаторы, факторы роста и дифференци-ровки и т.п.), явлений клеточного цикла, стрессов, связанных с окружающей средой или питанием и т.п. Соответствующая протеинкиназа функционирует в путях передачи сигнала активируя или инактивируя, например, метаболический фермент, регуляторный белок, рецептор, белок цитоскелета, ионный канал или насос или фактор транскрипции. Неконтролируемая передача сигнала вследствие нарушенного контроля за фосфорилированием белков вовлечена в ряд заболеваний, в том числе, например, в воспаление, аллергии, иммунопатологические заболевания, расстройства ЦНС, развитие кровеносных сосудов и т.д. Кроме того, не удивительно, что они часто становятся онкогенами, таким образом имея существенную причастность к множеству видов рака, вследствие своих ключевых функций в апоптозе, репарации повреждений ДНК, пролиферации и т.д.
Среди семейств протеинкиназ одним конкретным примером является семейство рецепторных тиро-зинкиназ класса III, включающее FLT3. FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3), также называемая как эмбриональная киназа печени 2 (flk-2) или STK-I, главным образом экспрессируется на поверхности ге-матопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, в частности ранних предшественниках миелоидных и лимфоидных клеток. Она связывается с Flt3L с образованием гомодимеров, которые активируют передачу сигнала, связанную с пролиферацией, дифференциацией и апоптозом гематопоэтиче-ских стволовых клеток и клеток-предшественников в процессе нормального гемопоэза. Указанная диме-ризация приводит к активации его тирозинкиназного домена, аутофосфорилированию рецептора и последующему пополнению на дальнейших этапах передачи сигнала молекул, таких как субъединица р85 из PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы), PLC-гамма (фосфолипаза С гамма), STAT5a (передатчик сигнала и активатор транскрипции 5а) и SRC-семейство тирозинкиназ (Gilliland and Griffin, Blood (2002) 100(5), 1532-42; Drexler, Leukemia (1996) 10(4), 588-99 и Ravandi et al., Clin. Cancer Res. (2003) 9(2), 53550). Активация этих молекул на дальнейших этапах передачи сигнала путем фосфорилирования приводит к пролиферативным эффектам и эффектам, повышающим выживаемость, оказываемым FLT3 (Gilli-land and Griffin (2002) и Levis and Small, Leukemia (2003) 17(9), 1738-52).
При гемобластозах FLT3 экспрессируется на высоком уровне или мутации FLT3 вызывают неконтролируемое введение рецептора FLT3 и последующее продвижение молекулы по сигнальному пути. Гемобластозы включают лейкозы, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфома Ходжкина) и виды миеломы, к примеру острый лимфатический лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфатический лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), про-миелоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), Т-клеточный ALL взрослых, AML с трехлинейной миелодисплазией (AML/TMDS), недифференцированный лейкоз (MLL), миелодиспластические синдромы (MDS), миелопролиферативные нарушения (MPD), множественная миелома (ММ) и миелоидная опухоль (Kottaridis P.D., R.E. Gale et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia". Br. J. Haematol. 122(4): 523-38). Миелоидная опухоль также ассоциирована с мутациями FLT3 (Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep.
126(6):785-91).
Мутации FLT3 определяли приблизительно у 30% пациентов с острым миелоидным лейкозом и малого количества пациентов с острым лимфатическим лейкозом или миелодиспластическим синдромом. Пациенты с мутациями FLT3 склонны к неблагоприятному прогнозу с уменьшенными количеством ремиссий и периодом ремиссии. Существует два известных типа активирующих мутаций FLT3. Один тип представляет собой дупликацию аминокислот 4-40 в околомембранной области (ITD-мутация) рецептора (25-30% пациентов), а другой тип представляет собой точечную мутацию в киназном домене (5-7% пациентов). Данные мутации наиболее часто включают малые тандемные дупликации аминокислот в околомембранном домене рецептора и приводят к тирозинкиназной активности. Экспрессия мутантного рецептора FLT3 в клетках костного мозга мыши привела к летальному миелопролиферативному синдро
му, и в результате предварительных исследований (Blood. 2002; 100: 1532-42) предположили, что му-тантная FLT3 взаимодействует с другими онкогенами лейкоза с обеспечением более агрессивного фенотипа.
Следовательно, специфические ингибиторы FLT3-киназы представляют перспективную стратегию лечения гематопоэтических нарушений и гемобластозов. Таким образом, целью настоящего изобретения было обеспечение соединений и композиций, содержащих указанные соединения, действующих в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ, в частности в качестве ингибиторов FLT3 (FMS-родственной тирозинкиназы 3).
Авторами данного изобретения было обнаружено, что макроциклические пиразолопиримидины могут действовать в качестве ингибиторов киназ, в частности ингибиторов FLT3-киназ.
Некоторые (немакроциклические) пиразолопиримидины уже были предложены в качестве ингибиторов киназ для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Например,
WO 2007/044420: ингибирование CDK - лечение рака и т.д.;
WO 2009/097446: ингибирование PI3 киназы - лечение рака;
WO 2010/036380: ингибирование PI3 киназы - лечение рака;
WO 2008/037477: ингибирование PI3 киназы - лечение пролиферативных заболеваний и т.д.; WO 2006/050946: ингибирование c-Abl, c-Src и т.д. - лечение пролиферативных заболеваний; WO 2011/003065: ингибирование JAK - лечение рака, лейкоза и т.д.; WO 2010/119284: ингибирование FGFR-киназы - лечение рака.
Однако ни одно из соединений, раскрытых в данных ссылках, не показало себя как обладающее активностью, ингибирующей FLT3. К тому же разработанные на данный момент ингибиторы FLT3-киназ не содержат макроциклические пиразолопиримидиновые фрагменты (см., например, WO 2004/039782, WO 2007/048088, WO 2008/016665, WO 2009/017795, WO 2009/109071). Соединения, раскрытые в данном документе, следовательно, являются отличимыми от соединений уровня техники по структуре, фармакологической активности, эффективности и селективности в отношении киназ.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I
где A1 и А2 выбраны из С и N; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O^^^Kum, -(C=O)-R4, -CN; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-C1-6алкила;
R4 независимо выбран из, -ОН, -NR8R9;
R8 и R9 в каждом случае независимо выбран из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -NR10R11 и -Hetb
каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;
X1 выбран из-О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10-, -N^-C^^ICM-, -NR3-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, и -С1-6алкила;
R3 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -NR2-(C=O)-, -NR^Cb^caui-, -NR2-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила;
R2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(C=O)-NR8R9, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9; Y выбран из прямой связи, -О-, -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и -NR8R9;
Het1 в каждом случае независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетеро-цикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3
-С1-6алкила;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -(C=O)-R4 и -CN; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и
-ОН;
R7 выбран из -Н и -галогена;
R4 независимо выбран из -ОН, -NR8R9;
R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и Het1;
каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила; X1 выбран из -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10- и -№13-С1-6алкил-; R3 выбран из -Н, -^^алсшла и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-6алкил-;
R2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(C=O)-NR8R9, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями: -галогеном, -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и
-NR8R9;
Het1 в каждом случае независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетеро-цикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -C1-6алкилами; цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-2алкила, -О-С1-2алкила, -(C=O)-R4, -CN; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН;
R7 выбран из -Н и -галогена;
R4 выбран из -ОН, -NR8R9;
R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -СН3; каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила; X1 выбран из-О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10- и -NR3-C1-f^KM-;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3-ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -№12-С1-6алкил-;
R2 выбран из -Н, -^^алсшла, -(C=O)-NR8R9, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Het1 и -NR8R9;
Het1 в каждом случае независимо выбран из -пиперидинила, морфолинила, пирролидинила и -пиперазинила; при этом каждый из -пирролидинила и -пиперазинила необязательно и независимо замещен С1-2алкилом;
цикл, представленный Z1-Z5, независимо выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В еще дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
R7 представляет собой -Н;
R4 выбран из -ОН и -NR8R9;
R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -С1-6алкила; X1 выбран из-О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С1-6алкил-;
R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН; Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-6алкил-;
R2 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;
Het1 в каждом случае независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетеро-цикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 С1-6алкилами;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -ОС1-6алкила и -(C=O)-R4;
R7 представляет собой -Н;
R4 выбран из -ОН и -NR8R9;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила: X1 выбран из-O-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-C1-6алкил-;
R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -№12-С1-6алкил-;
R2 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;
Het1 в каждом случае выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -C1-6алкилами;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В еще дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -ОСН3 и -(C=O)-R4; R7 представляет собой -Н; R4 выбран из -ОН и
-NR8R9;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Het1;
X1 выбран из -^^алюш-, -О-С2-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -№13-С2-3алкил-;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-C1-3алкил-;
R2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;
Het1 в каждом случае независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В дополнительном конкретном варианте осуществления данное изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -ОСН3, -(С=О)-ОН, -(C=O)-NH-Het1 -(C=O)-NH2 и -(C=O)-NH-CH3;
R7 представляет собой -Н;
R8 и R9 представляют собой -СН3;
X1 выбран из -C1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С2алкил-;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het1; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-3алкил-;
R2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(C=O)-Het1; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;
Het1 в каждом варианте независимо выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -O-C1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR8R9;
R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR10R11 и -Hetb
каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил; X1 выбран из -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-
R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
Х2 выбран из -O-C1-6алкил- и -NR2-;
R2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(C=O)-NR8R9 и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и
-NR8R9;
Het1 в каждом случае независимо выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Z1- Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR8R9;
R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR10R11 и -Het1;
каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил; X1 выбран из -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-
R3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
Х2 выбран из -O-C1-6алкил- и -NR2-;
R2 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-NR8R9; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила и -Het1;
Het1 в каждом случае независимо выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Z1- Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равня
ется 1, 2, 3 или 4.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С; каждый из R1 и R7 представляет собой -Н;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR10R11 и -Het1;
каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил;Х1 выбран из -О-СН2-; Х2 выбран из -О-СН2- и
-NR2-;
R2 выбран из -Н, -(C=O)-NR8R9 и -С1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Y представляет собой -NR5-;
R5 выбран из -Н и -^^алсшта; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Het1;
Het1 в каждом случае независимо выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Z1- Z5, представляет собой фенил;
m равняется 1; и
n выбрано из 1, 2 и 3.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из перечня, включающего
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено выше в данном документе, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с ариль-ным или гетероарильным фрагментом в положении Z4 и где R7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z5 согласно формуле I.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. Более конкретно, оно предусматривает применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, подходящую для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения или композиции согласно данному изобретению, подходящих для ингибирования активности киназы; в частности, FLT3-киназы, для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Оно также предусматривает применение соединения или композиции согласно данному изобретению для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения или композиции согласно данному изобретению.
Подробное описание изобретения Далее будет дополнительно описано настоящее изобретение. Различные аспекты настоящего изобретения более подробно определены в нижеследующих параграфах. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными предпочтительными или преимущественными.
Если в контексте не указано иное, то пометки-звездочки, используемые в данном документе, означают точку, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.
где A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -O-Cl-6алкила, ^-С^алкила, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Cз-6Циклоалкила и -Het6; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -NR11R12, -O-Cl-6алкила и -S-Cl-6алкила;
R2 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С1-6алкила, -S-Cl-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-Cl-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, ^-С^алкила, -Het3, -Ar2 и -NR13R14;
каждый из R3 и R35 независимо выбраны из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О^^алсила, -S-Cl-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила, -Het2, -С3-6циклоалкила, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30 и -SO2-Сl-6алкила; где каждый из указанного ^^алсила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, ^-С^алкила, -NR15R16, -Het2 и -Ar3;
R4 независимо выбран из -галогена, -ОН, -Cl-6алкила, -О-С^алкила, -S-Cl-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсит необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС^алкила, -SCl-6алкила, -Het5 и -NR31R32;
R6 выбран из -Н, -ОН, -галогена, -С^алкила, -О-С1-6алкила, -S-Cl-6алкила, -NR33R34 и -Het8;
каждый из R9, Rl0, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R2b R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29,
R30, R31, R32, R33, R34 независимо выбран из -Н, -О, -Cl-6алкила и Hetl; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-Cl-6алкила, -S-Cl-6алкила, -NR35R36, -Het7 и -Ar4;
каждый из R35 и R36 независимо выбран из -Н, -О и ^^алсит; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1-6алкила и -S-Cl-6алкила;
Xl выбран из -С^алкил-, -О-С1-6алкил-, -S-Сl-6алкил-, -(С=О)-, -NR3-(C=O)-, -Сl-6алкил-NRз-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR35-, -NRз-Cl-6алкил-, -NR3- и -NR3-SO2-; где каждый из указанного ^^алсит необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -^^алсила, -O-Cl-6алкила, -S-Сl-6алкила и -NR23R24;
Х2 выбран из -С^алкил-, -О-С1-6алкил-, -S-Cl-6алкил-, -(С=О)-, -NR2-(C=O)-, -NR2-Cl-6алкил-, -NR2-и -SO2-NR2-; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -S-Cl-6алкила и -NR25R26;
Y выбран из прямой связи, -CHR6-, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Ar2, Ar3 и Ar> независимо представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанного Ar2, Ar3 и Ar4 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR19R20, -^^алсила, -О-С^алкила и -S-Cl-6алкила;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 и Het8 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -^^алсит, -ОС^алкила, -SCl-6алкила и -NR21R22; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
При описании соединений по настоящему изобретению использованные выражения следует истолковывать в соответствии с нижеследующими определениями, если в контексте не указано иное.
Выражение "алкил" само по себе или как часть другого заместителя относится к полностью насыщенным углеводородным радикалам. В основном, алкильные группы по настоящему изобретению со
держат от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе после атома углерода используется нижний индекс, то нижний индекс означает число атомов углерода, которое может содержать упомянутая группа. Таким образом, например, С1-6алкил означает алкил с одним-шестью атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры. Q-С^лкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с количеством атомов углерода от 1 до 6, и, таким образом, включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, цик-лопентил и циклогексил.
Выражение "необязательно замещенный алкил" означает алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями (например, 1-3 заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями или 1-2 заместителями) в любой доступной точке присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей включают -галоген, -ОН, первичные и вторичные амиды, -O-C1-6алкил, -S-Cb^caui, гетероарил, арил и т.п.
Выражение "циклоалкил", само по себе или как часть другого заместителя, представляет собой циклическую алкильную группу, иначе говоря, одновалентную, насыщенную или ненасыщенную гидро-карбильную группу с циклической структурой. Циклоалкил включает все насыщенные или частично насыщенные (содержащие 1 или 2 двойных связи) углеводородные группы с циклической структурой. Циклоалкильные группы могут содержать в кольце 3 или больше атомов углерода, и согласно настоящему изобретению, как правило, они содержат от 3 до 6 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Если алкильные группы, которые рассмотрены, являются двухвалентными, т.е. с двумя одинарными связями для присоединения к двум другим группам, то их называют "алкиленовыми" группами. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентаметилен и гексаметилен.
В общем, алкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и алкилы - их аналоги. При наличии алкиленовых или пиклоалкиленовых бирадикалов связь с молекулярной структурой, часть которой они образуют, может осуществляться через общий атом углерода или разные атомы углерода. Для иллюстрации применения обозначений с пометками-звездочками согласно настоящему изобретению С3алкиленовая группа может представлять собой, например, *-СН2СН2СН2-*, *-СН(-СН2СН3)-* или *-СН2СН(-СН3)-*. Подобным образом, С3-циклоалкиленовая группа может представлять собой
Выражение "гетероцикл", как используется в данном документе, само по себе или как часть другой группы означает неароматические, полностью насыщенные или частично ненасыщенные циклические группы (например, 3-6-членные моноциклические кольцевые системы), которые имеют по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы. Необязательно замещенный гетероцикл означает гете-роцикл с необязательно одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями или, например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены для замещенного алкила.
Примерные гетероциклические группы включают пиперидинил, азетидинил, имидазолинил, имида-золидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пипери-дил, сукцинимидил, 3Н-индолил, изоиндолинил, хроменил, изохроманил, ксантенил, 2Н-пирролил,
1- пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 4Н-хинолизинил, 4аН-карбазолил,
2- оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиранил, дигидро-
2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, фталазинил, оксетанил, тиетанил, 3-диоксоланил,
1,3-диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2,2,4-пиперидонил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил,
2-оксоазепинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохи-
нолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил суль-
фон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил,
2Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-оксоцинил, lH-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил,
N-формилпиперазинил и морфолинил; в частности, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил,
пиперидинил, диоксоланил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиазолидинил, тет-
рагидропиранил и тетрагидрофуранил.
Выражение "арил", как используется в данном документе, означает полиненасыщенную, ароматическую гидрокарбильную группу с одним кольцом (т.е. фенилом). Арил также рассматривают, как включающий частично гидрогенизированные производные карбоциклических систем, перечисленных в дан
ном документе. Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-тетралинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-азуленил, 1- или 2-нафтил, 1-, 2- или 3-инденил, 1-, 2- или 9-антрил, 1-, 2-, 3-, 4-или 5-аценафтиленил, 3-, 4- или 5-аценафтенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенантрил, 1- или 2-пенталенил, 1, 2-, 3- или 4-флуоренил, 4- или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил, дибензо[а,d]циклогептенил и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил; в частности фенил.
Арильное кольцо необязательно может быть замещено одним или несколькими заместителями. "Необязательно замещенный арил" означает арил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-5 заместителями, например 1, 2, 3 или 4) в любой доступной точке присоединения, выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
При замещении атома углерода в арильной группе на гетероатом полученное в результате кольцо называют в данном документе гетероарильным кольцом.
Выражение "гетероарил", как используется в данном документе, само по себе или как часть другой группы означает без ограничения ароматические кольца с 5-6 атомами углерода, в котором один или несколько атомов углерода могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы. Неограничивающие примеры такого гетероарила включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазо-лил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазо-лил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ь]фуранил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, тиено[2,3-d][1,3]тиазолил, тиено[2,3-d]имидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндо-лил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1-бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил,
6- оксо-пиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 1,3-бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил,
7- азаиндолил, 6-азаиндолил, 5-азаиндолил, 4-азаиндолил.
"Необязательно замещенный гетероарил" означает гетероарил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями, например 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
Выражение "галоген" или "галогенид" в качестве группы или части группы является обобщающим для фтора, хлора, брома или йода, а также их любых пригодных изотопов.
Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на атоме, указанном во фразе с применением "замещенный", замещен на выбранное из указанной группы при условии, что главная валентность указанного атома не превышена и что замена приводит к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы его можно было выделить с подходящей степенью чистоты из реакционной смеси и составить в терапевтическое и/или диагностическое средство.
Если группы необязательно могут быть замещены, то такие группы могут быть замещены один раз или несколько и предпочтительно один, два или три раза. Заместители могут быть выбраны из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
Использующиеся в данном документе выражения, такие как "алкил, арил или пиклоалкил, при этом каждый является необязательно замещенным" или "алкил, арил или пиклоалкил, необязательно замещенный", означают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный циклоалкил.
В общем, специалисту в данной области будет понятно из вышесказанного, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных изомеров и/или таутомеров, в том числе без ограничения геометрических изомеров, конформационных изомеров, E/Z-изомеров, стереохимиче-ских изомеров (т.е. энантиомеров и диастереоизомеров) и изомеров, которые соответствуют наличию таких же заместителей в различных положениях колец, находящихся в соединениях по настоящему изобретению. Все такие возможные изомеры, таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение включает изотопно-меченые соединения и соли, которые идентичны соединениям формулы (I), не считая того факта, что один или несколько атомов замещены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа обычно встречающихся в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как 3Н, 11С, 13N, 14C, 15О и 18F. Такие изотопно-меченые соединения формулы (I) представляют собой пригодные в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Например, изотопы 11С и 18F особенно пригодны в PET (позитронно-эмиссионная томография). PET пригодна для визуализации головного мозга. Изотопно-меченные соединения формулы (I), как правило, могут быть получены путем осуществления способа описанного ниже, путем замены легкодоступного неизотопно-меченого реагента на изотопно-меченый
реагент.
Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение "соединения по настоящему изобретению" или похожее выражение понимают как включающее соединения общей формулы I и их любые подгруппы. Это выражение также означает соединения, отображенные в табл. 1, их производные, N-оксиды, соли, сольваты, гидраты, стереоизомерные формы, рацемические формы, таутомерные формы, оптические изомеры, аналоги, пролекарственные средства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с кватернизованными атомами азота. N-оксидные формы указанных соединений понимают, как включающие соединения, где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Как пример, "соединение" означает одно соединение или более одного соединения.
Описанные выше выражения и другие, используемые в данном описании, хорошо понятны специалистам в данной области.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарственное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват
где употребляется одно или несколько из следующего:
Al и А2 выбраны из С и N; где если Al представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда Al представляет собой N;
каждый из Rl и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -O-Cl-6алкила, ^-С^алкила, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3. 6циклоалкила и -Het6; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена,
-ОН, -NR11R12, -O-Cl-6алкила и -S-Cl-6алкила;
R2 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -S-Cl-6алкила, -(СнО^С^алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-Сl-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, ^-С^алкила, -Het3, -Ar2 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -S-Cl-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила, -Het2, -С3-6циклоалкила, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30 и -SO2-Сl-6алкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, ^-С^алкила, -NR15R16, -Het2 и -Ar3;
R4 независимо выбран из -галогена, -ОН, -Cl-6алкила, -О-С1-6алкила, -S-Cl-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -С^алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного Cl-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС^алкила, -SCl-6алкила, -Het5 и -NR31R32;
R6 выбран из -Н, -ОН, -галогена, -С^алкила, -О-С1-6алкила, -S-Cl-6алкила, -NR33R34 и -Het8;
каждый из R9, R10, Rn, R12, R13> R14> R15> R16> R17> R18> R19> R20> R2b R22> R23> R24> R25> R26> R27> R28> R29>
R30, R31, R32, R33, R34 независимо выбран из -Н, -О, -^^алсшла и Hetl; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-Cl-6алкила, -S-Cl-6алкила, -NR35R36, -Het7 и -Ar4;
каждый из R35 и R36 независимо выбран из -Н, -О и Cl-6алкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила и -S-Cl-6алкила;
Xl выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -S-Сl-6алкил-, -(С=О)-, -NR3-(C=O)-, -Сl-6алкил-NRз-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NNR35-, -NRз-Cl-6алкил-, -NR3- и -NR3-SO2-; где каждый из указанного Cl-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -Cl-6алкила, -O-Cl-6алкила, ^-С^алкила и -NR23R24;
Х2 выбран из -С^алкил-, -О-С1-6алкил-, -S-Cl-6алкил-, -(С=О)-, -NR2-(C=O)-, -NR2-Cl-6алкил-, -NR2-и -SO2-NR2-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -S-Cl-6алкила и -NR25R26;
Y выбран из прямой связи, -CHR6-, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Ar2, Ar3 и Ar4 независимо представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетеро
цикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанного Ar2, Ar3 и Ar4 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR19R20, ^^алкаша, -О-С1-6алкила и -S-C1-6алкила;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 и Het8 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, где каждый гете-роцикл необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -C1-6алкила, -ОС1-6алкила, -SC^^caum и -NR21R22; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В частности, X1 и Х2, как используются в данном документе, представляют собой бирадикалы, которые взятые вместе с радикалами, к которым они присоединены, образуют макроциклическое пиразо-лопиримидиновое соединение. Указанные бирадикалы могут присутствовать в одном из двух направлений в макроциклическом пиразолопиримидине, но предпочтительно присутствуют в направлении, которое показано ниже.
В отношении формулы I
X1 выбран из перечня, включающего *-С1-6алкил-, *-О-С1-6алкил-, ^S-Cb^caui-, *-(С=О)-, -NR3-(C=O)-*, *-С1-6алкил-№13-(С=О)-, *-NR3-(C=O)-NR35-, *-NR3-C1-f^Kffii-, *-NR3- и *-NR3-SO2-; где указанный бирадикал предпочтительно присоединен к арильному или гетероарильному фрагменту посредством *;
Х2 выбран из *-С1-6алкил-, *-О-С1-6алкил-, *^-С1-6алкил-, *-(С=О)-, *-NR2-(С=О)-, *-№12-С1-6алкил-, *-NR2-, и -SO2-NR2-*; где указанный бирадикал предпочтительно присоединен к пиразолопиримидино-вому фрагменту посредством *;
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -NR9R10, -(C=O)-R4, -CN, -NR9-SO2-R4 и -Het6; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR11R12;
R7 выбран из -Н и -галогена;
R2 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-NR27R28, -(C=O)-Het3 и -SO2-С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1-6алкила, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30 и -SO2-С1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -O-C1-6алкила;
R4 независимо выбран из -ОН, -О-С1-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het5 и
-NR31R32;
R6 выбран из -ОН и -NR33R34;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -NR35R36 или Het1; где каждый из указанного С1-6алкала необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -Het7;
каждый из R35 и R36 независимо выбран из -Н, -О и C1-6алкила; где каждый из указанного ^^лсила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-C1-6алкила и
^-^^алкаша;
X1 выбран из -^^алссю-, -О-С1-6алкил-, -(С=О)-, -S-С1-6алкин-, -NR3-(C=O)-, -С1-6алкил-NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR35-, -NR3-C1-6алкил- и -NR3-SO2-;
X2 выбран из -C1-6алкил-, -O-C1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-6алкил-; Y выбран из прямой связи, -CHR6-, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6 и Het7 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -^^лсилами; при этом каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и т независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-2алкила, -О-С1-2алкила, -NR9R10, -(C=O)-R4, -CN, -NR9-SO2-R4 и -Het6; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR11R12;
R7 выбран из -Н и -галогена;
R2 выбран из -Н, ^^алсшла, -(C=O)-NR27R28, -(C=O)-Het3 и -SO2-С1-3алкила; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-СН3, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила, -(С=О)-С1-2алкила, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30 и -SO2-С1-2алкила; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -О-СН3;
R4 выбран из -ОН, -О-СН3, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -C1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Het5 и -NR31R32; R6 выбран из -ОН и -NR33R34;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R31, R32, R33 и R34 независимо выбран из -Н и -СН3;
каждый из R17, R18, R27 и R28 независимо выбраны из -Н и -С1-2алкила, при этом каждый из указанного -С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -галогена, -NR35R36 и -Het7;
каждый из R29 и R30 независимо выбран из -Н, -ОН и -ОСН3;
каждый из R35 и R36 независимо выбран из -Н, -О и С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-C1-6алкила и -S-Cb^caura;
X1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -(С=О)-, -S-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -С1-6алкил-NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR35-, -NRз-Сl-6алкил- и -NRз-SO2-Cl-6алкил-;
X2 выбран из -^^алюш-, -O-C1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -№12-С1-6алкил-; Y выбран из прямой связи, -CHR6-, -О-, -S- и -NR5-;
Het1 выбран из -пиперидинила и -пиперазинила; при этом каждый из Het1 замещен С1-2алкилом; причем каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
Het2 представляет собой -пиперидинил-СН3; Het3 выбран из -пиперазинила и -морфолинила;
Het4 выбран из -пиперазинила и -морфолинила; при этом каждый из указанного Het4 необязательно и независимо замещен С1-2алкилом; причем каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
Het5 представляет собой -морфолинил;
Het6 представляет собой -пиперазинил;
Het7 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В еще дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -^^лсила, -(С=О)-О-С1-6алкила и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-6алкила, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН; R4 выбран из -ОН, -O-C1-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -^^алсшла и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het5;
каждый из R13, R14, R17, R18, R19 и R20 независимо выбран из -Н, -О, -С1-6алкила и Het1;
X1 выбран из -Cb^Kffii-, -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -С1-6алкил-NR3-(C=O)- и -NR^^^C^-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-6алкил-; Y выбран из прямой связи, -О-, -S- и
-NR5-;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4 и Het5 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соедине
ние, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -ОС1-6алкила и -(C=O)-R4; R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -Cb^Kmra, -(С=О)-О-С1-6алкила и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-6алкила, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
R4 выбран из -ОН, -ОС1-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het5;
каждый из R13 и R14 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; каждый из R17 и R18 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -Het1: каждый из R19 и R20 независимо выбран из -О и -С1-6алкила;
X1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -С1-6алкил-NR3-(C=O)- и -NR^^^C^-;
Х2 выбран из -O-C1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-C1-6алкил-;
Y выбран из прямой связи, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4 и Het5 независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В еще дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -ОСН3 и -(C=O)-R4;
R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -С2-4алкила, -(С=О)-О-С2-4алкила и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОСН3, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
R4 выбран из -ОН, -ОСН3, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -^^алсшла и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het5; R13 и R14 представляют собой -СН3;
каждый из R17 и R18 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Het1; каждый из R19 и R20 представляет собой -О;
X1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -С1-6алкил-NR3-(C=O)- и -NR3-С2-3алкил-;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-C1-3алкил-; Y выбран из прямой связи, -О-, -S- и
-NR5-;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4 и Het5 независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В дополнительном конкретном варианте осуществления данное изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -OCH3, -(C=O)-OH, -(C=O)-OCH3, -(C=O)-Het4, -(C=O)-NH-Het4, -(C=O)-NH2 и -(C=O)-NH-CH3;
R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -С2-4алкила, -(С=О)-О-С2алкила и -(C=O)-Het3; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН, -ОСН3, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het2; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;
R5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het5; R13 и R14 представляют собой -СН3;
X1 выбран из -^^алюш-, -О-С2-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -№13-С2алкил-; Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-3алкил-;
Y выбран из прямой связи, -О-, -S- и -NR5-;
Ar3 представляет собой фенил, замещенный -NO2;
Het2 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Het3 выбран из -морфолинила и -пиперазинила;
Het4 выбран из -морфолинила, -пиперидинила и -пиперазинила; где указанные -пиперидинил и -пиперазинил замещены -СН3;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила; каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -^^алкаша, -O-C1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(C=O)-NR27R28 и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR17R18;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het5 и -NR31R32;
каждый из R13, R14, R17, R18, R27, R28, R31, R32 независимо выбран из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR35R36 и -Het7;
каждый из R35 и R36 представляет собой -С1-6алкил;
X1 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-, -NR3-(C=O)-, С1-6алкил-NR3-(С=О)- и -NR3-; Х2 выбран из -O-C^^CCM- и -NR2-;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-; Het3 представляет собой -пиперазинил;
Het2 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Het7 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R2 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-NR27R28; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;
каждый из R3 и R35 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR17R18;
R5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алкаша необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила и -Het5;
каждый из R17, R18, R27 и R28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR35R36 и -Het7;
каждый из R35 и R36 представляет собой -С1-6алкил;
X1 выбран из -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-;
Х2 выбран из -O-C^^CCM- и -NR2-;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
Het2 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Het7 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляет собой С;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С; каждый из R1 и R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -(C=O)-NR27R28 и -С1-6алкила; где каждый из указанного ^^жила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
R5 выбран из -Н и -^^лсила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Het5;
каждый из R27 и R28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкала; где каждый из указанного C^^Kmra необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR35R36 и -Het7; каждый из R35 и R36 представляет собой -С1-6алкил; X1 выбран из -О-СН2-; Х2 выбран из -О-СН2- и -NR2-;
Y представляет собой -NR5-;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Het7 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляет собой С;
m равняется 1; и
n выбрано из 1, 2 и 3.
Особенно представляющими интерес соединениями по настоящему изобретению являются соединения согласно формуле (I), где применяется одно или несколько из следующего:
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -^^алсшла, -O-C1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(C=O)-NR27R28 и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -^^алкаша и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR17R18;
R5 выбран из -Н, -^^алсшла и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het5 и
-NR31R32;
каждый из R13, R14, R17, R18, R27, R28, R31, R32 независимо выбран из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR35R36 и -Het7;
каждый из R35 и R36 представляет собой -С1-6алкил;
Xl выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-, -NR3-(C=O)-, Сl-6алкил-NRз-(С=О)- и -NR3-; Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -NR2-;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-; Het3 представляет собой -пиперазинил;
Het2 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Het7 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
Дополнительными особенно представляющими интерес соединениями по настоящему изобретению являются соединения согласно формуле (I), где применяется одно или несколько из следующего: A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С;
R1 выбран из -Н, -галогена, -^^алкаша, -(C=O)-R4 и -О-С1-6алкила, где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН; R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(C=O)-NR27R28 и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -^^алсшла и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NH17R18;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкил, -Het5 и -NR31R32; каждый из R13 и R14 представляет собой -С1-6алкил;
каждый из R17 и R18 независимо выбран из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена,
каждый из R27 и R28 независимо выбран из -Н и -^^лсила; где каждый из указанного ^^лсила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR35R36 и -Het7;
каждый из R31 и R32 представляет собой -С1-6алкил;
каждый из R35 и R36 представляет собой -С1-6алкил;
X1 выбран из -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -NR3-С1-6алкил-;
Х2 выбран из -O-C1-6алкил- и -NR2;
Y выбран из -О- и -NR5-;
Het3 представляет собой -пиперазинил;
Het2 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Het7 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, где применяется одно или несколько из следующего: A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С; каждый из R1 и R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -(C=O)-NR27R28 и -С1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
R5 выбран из -Н и -^^лсила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Het5;
каждый из R27 и R28 независимо выбран из -Н и -^^лсила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR35R36 и -Het7; каждый из R35 и R36 представляет собой -С1-6алкил; X1 выбран из -О-СН2-; Х2 выбран из -О-СН2- и -NR2-;
Y представляет собой -NR5-;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Het7 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляет собой С;
m равняется 1; и
n выбрано из 1, 2 и 3.
В частности, настоящее изобретение предусматривает соединение или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарственное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, выбранное из перечня, включающего
которое определено в данном документе выше, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с ариль-ным или гетероарильным фрагментом в положении Z4 и где R7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z5 согласно формуле I.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами реакций, представленными в примерах далее в данном документе, но специалист в данной области поймет, что эти примеры являются исключительно иллюстративными для настоящего изобретения и что соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких общепринятых способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе выше, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с ариль-ным или гетероарильным фрагментом в положении Z4 и где R7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z5 согласно формуле I.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению для применения в качестве медикамента для людей или животных. Более конкретно, оно предусматривает применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, пригодную для применения в качестве медикамента для людей или животных.
В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения или композиции согласно данному изобретению, подходящие для ингибирования активности киназы; в частности, FLT3-киназы.
Оно также предусматривает применение соединения или композиции согласно данному изобретению для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения или композиций согласно данному изобретению.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения описаны подробно в данном документе ниже в виде пронумерованных пунктов.
1. Соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическая форма, метаболит, проле-карственное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидная форма или сольват
где Al и А2 выбраны из С и N; где если Al представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда Al представляет собой N;
каждый из Rl и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O-Cl-6алкила, ^-С^алкила, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Cз-6Циклоалкила и -Het6; где каждый из указанного ^^алснла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -NR11R12, -O-Cl-6алкила и -S-Cl-6алкила;
R2 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -S-Cl-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-Сl-6алкила и -Сз^циклоалкила; где каждый из указанного Cl-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, ^-С^алкила, -Het3, -Ar2 и -NR13R14;
каждый из R3 и R35 независимо выбраны из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С1-6алкила, -S-Cl-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила, -Het2, -Сз-6циклоалкила, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30 и -SO2-Сl-6алкила; где каждый из указанного ^^алснла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, -S-Cl-6алкила, -NR15R16, -Het2 и -Ar3;
R4 независимо выбран из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С1-6алкила, -S-Cl-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -Cl-6алкила, -Сз-6циклоалкила; где каждый из указанного Cl-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС^алинла, -SCl-6алкила, -Het5 и -NR31R32;
R6 выбран из -Н, -ОН, -галогена, -С^алкила, -О-С^алкила, -S-Cl-6алкила, -NR33R34 и -Het8;
каждый из R9, RIO, Rll, R12, R13, R14> R15> R16> R17> R18> R19> R20> R2b R22> R23> R24> R25> R26> R27> R28> R29>
R30, R31, R32, R33, R34 независимо выбран из -Н, -О, -^^алснла и Hetl; где каждый из указанного Cl-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-Cl-6алкила, -S-Cl-6алкила, -NR35R36, -Het7 и -Ar4;
каждый из R35 и R36 независимо выбран из -Н, -О и Cl-6алкила; где каждый из указанного ^^алснла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила и -S-Cl-6алкила;
Xl выбран из -Cl-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -S-Cl-6алкил-, -(С=О)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR35-, -NRз-Cl-6алкил-, -NR3- и -NR3-SO2-; где каждый из указанного ^^алснла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -Cl-6алкила, -О-С^алкила, ^-С^алкила и
-NR23R24;
Х2 выбран из -С^алкил-, -О-С1-6алкил-, ^-С^алкил-, -(С=О)-, -NR2-(C=O)-, -NR2-Сl-6алкил-, -NR2-и -SO2-NR2-; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алснла, -S-Cl-6алкила и -NR25R26;
Y выбран из прямой связи, -CHR6-, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Ar2, Ar3 и Ar4 независимо представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанного Ar2, Ar3 и Ar4 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR19R20, -^^.^10^1^, -О-С^алкила и -S-Cl-6алкила;
каждый из Hetl, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 и Het8 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -С^алкила, -ОС^алкила, -SCl-6алкила и -NR21R22; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п.1, где
Al и А2 выбраны из С и N; где если Al представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой N;
Rl выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -NR9R10, -(C=O)-R4, -CN, -NR9-SO2-R4 и -Het6; где каждый из указанного Cl-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR11R12;
R7 выбран из -Н и -галогена;
R2 выбран из -Н, -Cl-6алкила, -(C=O)-NR27R28, -(C=O)-Het3 и -SO2-Сl-6алкила; где каждый из указан
ного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1-6алкила, -Het3 и -NR13R14;
каждый из R3 и R35 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, и -SO2-С1-6алкила; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -О-С1-6алкила;
R4 независимо выбран из -ОН, -О-С1-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het5 и -NR31R32;
R6 выбран из -ОН и -NR33R34;
каждый из R9, R10, R11; R12, R13, R14, R17, R18, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила или Het1; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -Het7;
X1 выбран из -^^алюш-, -О-С1-6алкил-, -S-C1-6алкил-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR35-, -NR3-С1-6алкил- и -NR3-SO2-;
Х2 выбран из -C1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-C1-6алкин-;
Y выбран из прямой связи, -CHR6-, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6 и Het7 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -C1-6алкилами; при этом каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
3. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-2алкила, -О-С1-2алкила, -NR9R10, -(C=O)-R4, -CN, -NR9-SO2-R4 и -Het6; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR11R12;
R7 выбран из -Н и -галогена;
R2 выбран из -Н, -С1-3алкила, -(C=O)-NR27R28, -(C=O)-Het3 и -SO2-С1-3алкила; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-СН3, -Het3 и -NR13R14;
каждый из R3 и R35 независимо выбран из -Н, -С1-2алкила, -(С=О)-С1-2алкила, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30 и -SO2-С1-2алкила; где каждый из указанного C1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -О-СН3;
R4 выбран из -ОН, -О-СН3, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -C1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Het5 и -NR31R32; R6 выбран из -ОН и -NR33R34;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R31, R32, R33 и R34 независимо выбран из -Н и -СН3; каждый из R17, R18, R27 и R28 независимо выбран из -Н и -С1-2алкила, при этом каждый из указанного -С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -галогена и
-Het7;
каждый из R29 и R30 независимо выбран из -Н, -ОН и -ОСН3;
X1 выбран из -C1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -8-С1-6алкин-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR35-, -NR3-С1-6алкил- и ^R^SO^^^CCM-;
Х2 выбран из -C1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-C1-6алкил-; Y выбран из прямой связи, -CHR6-, -О-, -S- и -NR5-;
Het1 выбран из -пиперидинила и -пиперазинила; при этом каждый из Het1 замещен С1-2алкилом; причем каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
Het2 представляет собой -пиперидинил-СН3; Het3 выбран из -пиперазинила и -морфолинила;
Het4 выбран из -пиперазинила и -морфолинила; при этом каждый из указанного Het4 необязательно и независимо замещен С1-2алкилом; причем каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
Het5 представляет собой -морфолинил;
Het6 представляет собой -пиперазинил;
Het7 представляет собой -пирролидинил; каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
4. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами; R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -Cb^Kmra, -(С=О)-О-С1-6алкила и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-6алкила, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН; R4 выбран из -ОН, -О-С1-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алсшла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het5;
каждый из R13, R14, R17, R18, R19 и R20 независимо выбран из -Н, -О, -C1-6алкила и Het1;
X1 выбран из -С1-6алкил-, -O-Cb^caui-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С1-6алкил-; Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -№12-С1-6алкил-;
Y выбран из прямой связи, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4 и Het5 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -C1-6алкилами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
5. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -ОС1-6алкила и -(C=O)-R4; R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -^^лсила, -(С=О)-О-С1-6алкила и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-6алкила, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -C1-6алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
R4 выбран из -ОН, -ОС1-6алкила, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het5;
каждый из R13 и R14 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; каждый из R17 и R18 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -Het1: каждый из R19 и R20 независимо выбран из -О и -С1-6алкила;
X1 выбран из -C1-6алкил-, -O-C1-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С1-6алкил-; Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-C1-6алкил-; Y выбран из прямой связи, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4 и Het5 независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
6. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -ОСН3 и -(C=O)-R4; R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -С2-4алкила, -(С=О)-О-С2-4алкила и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОСН3, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
R4 выбран из -ОН, -ОСН3, -NR17R18 и -Het4;
R5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het5; R13 и R14 представляют собой -СН3;
каждый из R17 и R18 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Het1; каждый из R19 и R20 представляет собой -О;
X1 выбран из -^^алюш-, -О-С2-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -№13-С2-3алкил-; Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-3алкил-;
Y выбран из прямой связи, -О-, -S- и -NR5-;
каждый из Het1, Het2, Het3, Het4 и Het5 независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
7. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -ОСН3, -(С=О)-ОН, -(С=О)-ОСН3, -(C=O)-Het4, -(C=O)-NH-Het4, -(C=O)-NH2 и -(C=O)-NH-CH3;
R7 представляет собой -Н;
R2 выбран из -Н, -С2-4алкила, -(С=О)-О-С2алкила и -(C=O)-Het3; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН, -ОСН3, -Het3 и -NR13R14;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het2; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;
R5 выбран из -Н, -C1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het5; R13 и R14 представляют собой -СН3;
X1 выбран из -C1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С2алкил-; Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-3алкил-;
Y выбран из прямой связи, -О-, -S- и -NR5-;
Ar3 представляет собой фенил, замещенный -NO2;
Het2 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Het3 выбран из -морфолинила и -пиперазинила;
Het4 выбран из -морфолинила, -пиперидинила и -пиперазинила; где указанные -пиперидинил и -пиперазинил замещены -СН3;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила; каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
8. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -O-C1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R2 выбран из -Н, -C^^raum, -(C=O)-NR27R28 и -(C=O)-Het3; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR13R14;
каждый из R3 и R35 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR17R18;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алкаша необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het5 и -NR31R32;
каждый из R13, R14, R17, R18, R27, R28, R31, R32 независимо выбран из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR35R36 и -Het7;
каждый из R35 и R36 представляет собой -С1-6алкил;
X1 выбран из -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-;
Х2 выбран из -O-Cb^KM- и -NR2-;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-; Het3 представляет собой -пиперазинил;
Het2 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Het7 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
9. Соединение по п.1, где
A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R2 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-NR27R28; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;
каждый из R3 и R35 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -(C=O)-Het2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR17R18;
R5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила и -Het5;
каждый из R17, R18, R27 и R28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR35R36 и -Het7; каждый из R35 и R36 представляет собой -С1-6алкил; X1 выбран из -О-С1-6алкил-, -NR3-(C=O)- и -NR3-; Х2 выбран из -O-C^^CCM- и -NR2-; Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-; Het2 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3; Het5 выбран из -морфолинила и -пирролидинила; Het7 представляет собой -пирролидинил; каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляет собой С; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z4 и где R7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z5 согласно формуле I.
11. Соединение по любому из пп.1-10 для применения в качестве медикамента для людей или животных.
12. Применение соединения по любому из пп.1-10 для получения лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, подходящая для применения в качестве медикамента для людей или животных.
14. Применение соединения по любому из пп.1-10 или композиции по п.13, подходящих для инги-бирования активности киназы; в частности, FLT3-киназы.
15. Применение соединения по любому из пп.1-10 или композиции по п.13 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
16. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-9 или композиции по п.13.
Способ лечения.
Соединения формулы (I), их стереоизомер, таутомер, рацемическая форма, метаболит, пролекарст-венное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидная форма или сольват являются ингибиторами активности FLT3-киназы, и, таким образом, полагают, что они являются потенциально применимыми в лечении гемобластозов, которые включают лейкозы, лимфомы (неход-жкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфома Ходжкина) и виды миеломы, к примеру, острый лимфатический лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), острый промиелоци-тарный лейкоз (APL), хронический лимфатический лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), ана-пластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), промиелоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миело-моноцитарный лейкоз (JMML), Т-клеточный ALL взрослых, AML с трехлинейной миелодисплазией (AML/TMDS), недифференцированный лейкоз (MLL), миелодиспластические синдромы (MDS), миело-пролиферативные нарушения (MPD), множественная миелома (ММ) и миелоидная опухоль. Способы по настоящему изобретению можно использовать во множестве случаев, в том числе, например, при выборе наиболее благоприятного курса лечения для пациента, в прогнозировании вероятности успеха при лечении отдельного пациента с помощью определенного режима лечения, в оценке развития болезни, при контроле эффективности лечения, в определении прогноза для отдельных пациентов и в определении склонности индивидуума получать пользу от конкретной терапии.
В настоящем изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы I или любой их подгруппе, которые в описанном ниже анализе ингибирования в отношении FLT3 ингибируют активность киназы со значением IC50 менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, наиболее предпочтительно менее 100 нМ.
Указанное ингибирование может осуществляться in vitro и/или in vivo, и если оно осуществляется in vivo, то оно предпочтительно осуществляется селективно, как определено выше.
Выражение "опосредованное FLT3-киназой состояние" или "заболевание", как используется в данном документе, означает любое заболевание или другое вредоносное состояние, в котором, как известно, участвует FLT3-киназа. Выражение "опосредованное FLT3-киназой состояние" или "заболевание" также означает те заболевания или состояния, которые можно облегчить посредством лечения с помощью ингибитора FLT3-киназы. Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или уменьшению тяжести одного или нескольких заболеваний, в которых, как известно, участвует FLT3-киназа.
Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде свободной кислоты или основания и/или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и/или основания (например, полученной с нетоксичными органическими или неорганическими кислотами или основаниями), в форме гидрата, сольвата и/или комплекса, и/или в форме либо
пролекарственного средства, либо предшественника лекарственного средства, такого как сложный эфир. Как используется в данном документе, и если не указано иное, выражение "сольват" включает любую комбинацию, которую можно получить с помощью соединения по настоящему изобретению с подходящим неорганическим растворителем (например, гидратами) или органическим растворителем, таким как без ограничения спирты, кетоны, сложные эфиры и т.п. Такие соли, гидраты, сольваты и т.п. и их получение будут очевидны специалистам в данной области; ссылка, к примеру, делается на соли, гидраты, сольваты и т.п., описанные в патентных документах US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, т.е. в форме растворимых в воде, масле или диспергируемых продуктов, включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые получают, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких солей присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспар-тат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентан-пропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, ге-мисульфат, гептаноат, гексаноат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и тому подобное. К тому же основные азотсодержащие группы могут быть кватернизова-ны с помощью таких средств, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхло-рид, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, например диметил, диэтил, дибутил; и диамилсульфаты, га-логениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, например бензил и фенетилбромиды, и другие. Другие фармацевтически приемлемые соли включают этанолят солей серной кислоты и соли серной кислоты.
Как правило, для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтического препарата или фармацевтической композиции, содержащих по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и/или вспомогательное средство, и необязательно одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.
В качестве неограничивающих примеров такой состав может быть в форме, подходящей для перо-рального введения, для парентерального введения (такого как внутривенная, внутримышечная или подкожная инъекция или внутривенное вливание), для введения с помощью ингаляции, с помощью накожного пластыря, с помощью имплантата, с помощью суппозитория и т. д. Такие подходящие формы для введения - которые могут быть твердыми, полужидкими или жидкими, в зависимости от способа введения - а также способы и носители, разбавители и наполнители, используемые в их получении, будут очевидны специалисту в данной области; ссылка опять же делается, к примеру, на патентные документы
US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733, а также на общепринятые справочники,
такие как последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.
Некоторые предпочтительные, но не ограничивающие примеры таких препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, пастилки, пакеты-саше, крахмальные капсулы, крепкие настои, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, глазные капли, стерильные растворы для инъекций и стерильные фасованные порошки (которые обычно перед использованием ресуспендируют) для введения в качестве болюса и/или для непрерывного введения, которые могут быть составлены с помощью носителей, наполнителей и разбавителей, подходящих для этих составов в чистом виде, таких как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, ман-нит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, (стерильная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, пищевые масла, растительные масла и минеральные масла или их подходящие смеси. Составы могут необязательно содержать другие фармацевтически активные вещества (которые могут приводить или не приводить к синергическому эффекту с соединениями по настоящему изобретению) и другие вещества, которые обычно используют в фармацевтических составах, такие как смазывающие вещества, увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, диспергирующие средства, дезинтегранты, объе-мообразующие средства, заполнители, консерванты, подсластители, ароматизаторы, регуляторы расхода, средства, способствующие высвобождению и т.д. Композиции также могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или отсроченное высвобождение активного соединения (соединений), содержащегося в них, например, используя липосомы или гидрофильные полимерные матрицы, в основе которых лежат натуральные гели или синтетические полимеры. Для того чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть предпочтительным применение а-, р- или у-циклодекстринов или их производных.
Представляющий интерес способ составления соединений совместно с циклодекстрином или его производным был описан в ЕР-А-721331. В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым циклодекстрином.
Вместе с тем, сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений. При получении водных композиций может быть целесообразным добавление солей соединений по настоящему изобретению благодаря их повышенной растворимости в воде.
Для местного введения соединения могут преимущественно применяться в форме спрея, мази или трансдермального пластыря или в другой подходящей форме для местного, трансдермального и/или ин-традермального введения.
Более конкретно, композиции могут быть составлены в фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии соединений по настоящему изобретению и одного или нескольких фармацевтически приемлемых растворимых в воде полимеров.
Выражение "твердая дисперсия" означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Если указанная дисперсия компонентов является такой, что вся система химически и физически однородная или гомогенная или же состоит из одной фазы, как определено по термодинамике, такую твердую дисперсию называют "твердым раствором". Твердые растворы предпочтительно являются физическими системами, так как компоненты в них обычно легко биодоступны для организмов, которым их вводят.
Кроме того, удобно составлять соединения в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности, в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают разные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные вещества и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один представляющий интерес способ составления соединений по настоящему изобретению предусматривает фармацевтическую композицию, в которой соединения включают в гидрофильные полимеры, и эту смесь наносят в качестве пленки-покрытия на множество маленьких гранул, таким образом, получая композицию с хорошей биодоступностью, которую просто производить и которая является подходящей для получения фармацевтических лекарственных форм для перорального введения. Существует множество материалов, подходящих для применения в качестве ядер для гранул, если только указанные материалы фармацевтически приемлемы и имеют соответствующие размеры и прочность. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества, саха-риды и их производные.
Лекарственные препараты могут быть получены по сути известным способом, который обычно включает смешивание по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, и, при желании, совместно с другими фармацевтически активными соединениями, при необходимости в асептических условиях. Опять же
ссылаются на патентные документы US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733 и на
дополнительный вышеупомянутый прототип, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме и могут быть соответственно упакованы, например, в коробку, блистерную упаковку, флакон, сосуд, пакет-саше, ампулу или в любой другой подходящий держатель или контейнер для одной дозы или множества доз (которые могут быть соответствующим образом маркированы); необязательно с одной или несколькими информационными листами, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Как правило, такие единичные дозы будут содержать от 1 до 1000 мг и обычно от 5 до 500 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, например, приблизительно 10, 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг на единичную дозу.
Соединения можно вводить разными путями, в том числе пероральным, ректальным, глазным, трансдермальным, подкожным, внутривенным, внутримышечным или интраназальным путями, главным образом, в зависимости от конкретного применяемого препарата и состояния, которое необходимо вылечить или предупредить, и при этом пероральное и внутривенное введение, как правило, является предпочтительным. По меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению будет, как правило, вводиться в "эффективном количестве", под которым подразумевают любое количество соединения формулы или любой его подгруппы, которое при соответствующем введении является достаточным для того, чтобы достичь необходимого терапевтического или профилактического эффекта у индивидуума, которому его вводят. Обычно, в зависимости от состояния, которое необходимо предупредить или вылечить, и пути введения такое эффективное количество будет обычно составлять от 0,001 до 1000 мг на кило
грамм массы тела пациента в сутки, чаще от 0,1 до 500 мг, как, например, от 1 до 250 мг, например приблизительно 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 или 250 мг на килограмм массы тела пациента в сутки, и его можно вводить в качестве однократной суточной дозы, разделенной на одно или несколько введений дозы в сутки, или, по сути, непрерывно, например с применением капельного вливания. Количество (количества), которое необходимо ввести, путь введения и дополнительная схема лечения могут определяться лечащим врачом в зависимости от факторов, таких как возраст, пол и общее состояние пациента, а также от природы и тяжести заболевания/симптомов, которые подлежат лечению. Опять же ссылаются на патентные документы US-A-6372778,US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733 и на дополнительный вышеупомянутый прототип, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.
В соответствии со способом настоящего изобретения указанную фармацевтическую композицию можно вводить отдельно в различные моменты времени в ходе курса терапии или одновременно в разделенной или одной объединенной форме. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или чередующегося лечения, а выражение "введение" следует истолковывать соответственно.
С целью получить форму для перорального применения композиции по настоящему изобретению можно смешать с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и привести с помощью обычных способов в соответствующие формы для введения, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. В данном случае препарат может быть выполнен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Подходящие масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Подходящие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также являются подходящими в качестве дополнительных вспомогательных средств применительно к другим формам для введения. В виде таблеток с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, модифицирующие средства, разрыхлители, разбавители и скользящие вещества, известные в данной области техники.
При введении с помощью назального аэрозоля или ингаляции эти композиции могут быть получены в соответствии с хорошо известными в области фармацевтических составов методиками, и могут быть получены в качестве растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники. Подходящими фармацевтическими составами для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений по настоящему изобретению или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей. При необходимости состав дополнительно может содержать также другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель.
Для подкожного введения соединение согласно настоящему изобретению, если необходимо с традиционно используемыми для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, вводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединение по настоящему изобретению может также быть лиофилизированным, и полученные лиофилизаты можно также применять, например, для изготовления препаратов для инъекций или вливаний. Пригодными растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, к тому же также сахарные растворы, такие как глюкозный раствор или раствор маннита, или, в качестве альтернативы, смеси различных упомянутых растворов. Растворы или суспензии для инъекций могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием нетоксичных, пригодных для парентерального введения растворителей или растворов, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или пригодных диспергирующих или смачивающих и суспендирующих средств, таких как стерильные, легкие, нелетучие масла, в том числе синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновая кислота.
В случае ректального введения в форме суппозиториев эти составы могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как какао-масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или разжижаются в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного средства.
В предпочтительных вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяют перорально или парентерально.
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров синтеза
и биологических примеров, которые никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры
А. Синтез и физико-химические свойства соединений.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из ряда стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии. Соединения, как правило, получают из исходных материалов, которые либо коммерчески доступны, либо их получают с помощью стандартных способов, очевидных для специалистов в данной области техники.
Общие схемы.
В общем, соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 1 ниже, где пиразо-ло[1,5-а]пиримидин или имидазо[2,1-1]пиридазин формулы (II) превращают путем проведения реакции с соединением формулы (III) в соединение формулы (IV), которое затем вступает в реакцию с (гетеро-)арилом формулы (V) с образованием соединения формулы (VI). С соединения формулы (VI) можно затем необязательно снять защитную группу, при необходимости, перед циклизацией для получения соединения формулы (VII). Соединение формулы (VII) может быть необязательно превращено в соединение общей формулы (I).
На вышеуказанной схеме:
каждый из LG1 и LG2 независимо представляет собой подходящую замещаемую или функциональную группу;
Х3 и Х4 вместе с функциональным фрагментом, к которому они присоединены, представляют собой незащищенную или защищенную функциональную группу, которые после реакции (после снятия защитной группы) вместе образуют Х1, который определен в формуле I;
Е представляет собой подходящую функциональную группу, которую можно использовать для образования прямой связи между (гетеро-)арильной группой и остовом;
D представляет собой функциональную группу, такую как Y или защищенная функциональная группа, которая после дальнейшей и/или снятия защитной группы образует функциональную группу, такую как Y, которая определена в формуле I.
В вышеуказанной реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III) замещаемые группы LG1 и LG2 преимущественно представляют собой галогеновую группу, такую как хлорная или бромная группа. На реакцию можно влиять путем замещения, например путем обработки соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, соответствующим основанием, таким как, например, диизопропилэтиламин, при повышенной температуре, например, при кипении с обратным холодильником.
Соединения формулы (III) можно получать посредством различных этапов присоединения защитной группы и этапов снятия защитной группы. Реакции присоединения защитной группы можно осуществлять с использованием, например, изоиндолин-1,3-диона, в растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником, или их можно осуществлять с использованием, например, бензальдегида, в присутствии восстановителя, например триацетоксиборо-гидрида натрия, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при комнатной температуре, или их можно осуществить с использованием, например, трет-бутилдиметилсилил хлорида и триэтиламина, в растворителе, таком как Т^-диметилформамид, при комнатной температуре. Реакцию снятия защитной группы можно осуществлять традиционным способом с использованием, например, гидразина, в растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.
Соединение формулы (IV) можно необязательно защитить путем присоединения подходящей защитной группы, такой как трет-бутилоксикарбониламиногруппа, традиционным способом, например, путем обработки трет-бутоксикарбонилангидридом в основных условиях с использованием, например,
триэтиламина и 4-(диметиламино)пиридина, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при повышенной температуре, такой как при кипении с обратным холодильником.
Реакция полученного соединения (IV) с (гетеро-)арильным соединением формулы (V) преимущественно осуществляют посредством связывания бориновой кислоты, Е, или производного боринового сложного эфира, Е, (гетеро-)арильного соединения в условиях Сузуки (Suzuki) с использованием, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) и трехосновного фосфата калия в смеси растворителей, такой как 1,4-диоксан/вода, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.
Полученное соединение формулы (VI) может быть необязательно обработано для удаления любых необходимых защитных групп, например группы силилового эфира, такие как группы трет-бутилдиметилсилила, могут быть превращены в исходные свободные гидроксигруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществлять традиционным образом, напримерс использованием фторида тет-рабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Полученное соединение формулы (VI) также необязательно можно обработать для удаления любых необходимых защитных групп, например бензильные группы могут быть удалены традиционным образом, например с использованием газообразного водорода и палладия на активированном угле (10%), в растворителе, таком как метанол, при температуре, такой как комнатная температура. Соединение формулы (VI) необязательно можно обработать для удаления любых необходимых защитных групп, например трет-бутилоксикарбониламиногруппы могут быть превращены в исходные свободные аминогруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществлять традиционным способом, например путем обработки в кислых условиях, например с использованием 4N раствора ацетилхлорида, в растворителе, таком как метанол, при, например, комнатной температуре.
Циклизацию соединения формулы (VI) можно осуществлять, например, в условиях Мицунобу (Mit-sunobu), с использованием, например, диизопропил азодикарбоксилата и трифенилфосфина, в смеси растворителей, такой как 2-метил-1,4-диоксан и толуол, при повышенной температуре, такой как 90°С.
Полученное соединение формулы (VII) необязательно можно обработать для удаления любых необходимых защитных групп, например трет-бутилоксикарбониламиногруппы могут быть превращены в исходные аминогруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществлять традиционным способом, например путем обработки в кислых условиях, например с использованием 4N раствора соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре.
Соединения формулы (I) также можно получить как показано на общей схеме 2, где пиразоло[1,5-а]пиримидин или имидазо[2,1-х]пиридазин формулы (II) превращают путем проведения реакции с соединением формулы (VIII) в соединение формулы (IX). Соединение формулы (IX) можно необязательно превращать в соединение формулы (IV), которое затем вступает в реакцию с (гетеро-)арилом формулы (V) с образованием соединения формулы (VI). С соединения формулы (VI) можно затем необязательно снять защитную группу, при необходимости, перед циклизацией для получения соединения формулы (VII). Соединение формулы (VII) может быть необязательно превращено в соединение общей формулы
(I).
На вышеуказанной схеме каждый из LG1 и LG2 независимо представляет собой подходящую замещаемую или функциональную группу;
Е представляет собой подходящую функциональную группу, которую можно использовать для образования прямой связи между (гетеро-)арильной группой и остовом;
G представляет собой соответствующую функциональную группу или защищенную функциональную группу, которая при последующем вступлении в реакцию и/или снятии защитной группы дает функциональную группу, такую как D;
D представляет собой функциональную группу, такую как В, или защищенную функциональную
группу, которая при последующем вступлении в реакцию и/или снятии защитной группы дает функциональную группу, такую как В, которая определена в формуле I;
В вышеуказанной реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (VIII) замещаемые группы LG1 и LG2 преимущественно представляют собой галогеновую группу, такую как хлорная или бромная группа. На реакцию можно влиять путем замещения, например, путем обработки соединения формулы (II) с соединением формулы (VIII) в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, соответствующим основанием, таким как, например, гидрид натрия, при, например, комнатной температуре.
Соединения формулы (VIII) можно либо коммерчески приобрести, либо получить посредством различных этапов присоединения защитной группы и этапов снятия защитной группы.
С соединений формулы (IX) можно снимать защитную группу, используя, например, кислые условия, такие как 4N раствор соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре.
Соединения формулы (IX) можно превращать в соединения формулы (IV) путем применения, например, восстановительного аминирования. На реакцию можно влиять путем обработки соединения формулы (IX) альдегидом в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, и основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при, например, комнатной температуре.
Реакция соединения с формулой (IV) с (гетеро-)арильным соединением формулы (V) преимущественно осуществляют в условиях Сузуки (Suzuki), используя, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) и трехосновный фосфат калия в смеси растворителей, такой как 1,4-диоксана/воды, при повышенной температуре, например 80°С.
Полученное соединение формулы (VI) может быть необязательно обработано для удаления любых необходимых защитных групп, например группы силилового эфира, такие как группы трет-бутилдиметилсилила, могут быть превращены в исходные свободные гидроксигруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществить с использованием, например, уксусной кислоты в тетрагидрофуране, при, например, комнатной температуре. Соединение формулы (VI) необязательно можно обработать для удаления любых необходимых защитных групп, например трет-бутилоксикарбониламиногруппы могут быть превращены в исходные свободные аминогруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществлять традиционным способом, например путем обработки в кислых условиях, например с использованием 4N раствора ацетилхлорида, в растворителе, таком как метанол, при, например, комнатной температуре.
Свободные гидроксильные группы можно превратить в замещаемые группы, такие как хлорид, путем подвергания гидроксильной группы реакции, например с тионилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.
Циклизация соединения формулы (VII) преимущественно можно осуществлять в условиях Вильям-сона (Williamson), используя основание, такое как карбонат цезия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при повышенной температуре, такой как 90°С. Другие условия, которые можно применять для циклизации соединения формулы (VII), могут достигаться, например, обработкой гексаф-торфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) и N,N-диизопропил-этиламином в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при, например, комнатной температуре.
Превращение в В. Полученное соединение формулы (VII) необязательно можно обработать для получения соединения формулы (I).
Вышеуказанные общие способы проиллюстрированы следующими конкретными способами, в которых описывается получение соединений формулы (I).
Экспериментальная часть.
При получении соединений, описанных в примерах, следовали следующим экспериментальным протоколам, если не указано иное.
Если не указано иное, реакционные смеси помешивали с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре. В тех случаях, когда растворы "высушивали", их, главным образом, высушивали над осушителем, таким как сульфат натрия или сульфат магния. В тех случаях, когда смеси, растворы и экстракты "концентрировали", их, как правило, концентрировали с помощью роторного испарителя при пониженном давлении.
Для некоторых соединений, которые очищали с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), применяемый способ описан ниже (указанный в способе получения соединения как способ A HPLC). При необходимости данные способы могут быть немного скорректированы специалистом в данной области для получения наиболее оптимального результата при разделении.
Способ A HPLC.
Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC с использованием полупрепаративной системы Gilson для HPLC, управляемой с помощью программного обеспечения Gilson UNI-
POINT.
Очистку осуществляли на колонке Phenomenex Luna (100 мм, длина, х 21,2 мм, в.д.; 5 мкм, части
цы) при комнатной температуре, с постоянным расходом 20,0 мл/мин. Проводили градиентное элюиро-вание от 32% (25 мМ водного раствора NH4HCO3) / 68% (ацетонитрилметанол 1:1) до 4% (25 мМ водного раствора NH4HCO3) / 96% (ацетонитрилметанол 1:1) в течение 20 мин. УФ датчик устанавливали на 226 нм, что соответствовало длине волны максимального наблюдаемого коэффициента поглощения для соединения.
Получение соединений.
Пример 1.
Соединение примера 1 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 1.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (5,00 г, 21,51 ммоль), 2-(2-аминоэтокси)этанола (2,37 мл, 23,66 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,50 мл, 25,81 ммоль) в ацетонитриле (65 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 LCMS: МН+ = 301, RT = 0,586 мин.
Получение промежуточного соединения 2.
Трет-бутилдиметилсилил хлорид (4,86 г, 32,27 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 1 (21,51 ммоль) и триэтиламина (5,96 мл, 43,02 ммоль) в N,N-диметилформамиде (65 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили этилацета-том и промывали водой и солевым раствором (3х). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 1 LCMS: МН+ = 417, RT = 1,783 мин.
Получение промежуточного соединения 3.
Смесь промежуточного соединения 2 (21,51 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (5,16 г, 52,81 ммоль), триэтиламина (2,61 мл, 25,81 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (53 мг, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (65 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикаге-ле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 9,30 г промежуточного соединения 3 (84%, выход за 3 этапа).
Способ 1 LCMS: МН+ = 415 (MW-Boc), RT = 2,438 мин.
Получение промежуточного соединения 4.
К помешиваемому раствору 2,4-дигидроксибензойной кислоты (20,00 г, 129,77 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор серной кислоты (96%) в МеОН (290 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 LCMS: МН+ = 169, RT = 0,660 мин.
Трифторметансульфоновый ангидрид (5,97 мл, 35,32 ммоль) добавляли по каплям при 0°С в атмосфере азота к раствору промежуточного соединения 4 (5,40 г, 32,11 ммоль) и триэтиламина (8,90 мл, 64,22 ммоль) в дихлорметане (96 мл). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 3,40 г промежуточного соединения 5 (35%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 301, RT = 1,458 мин.
Получение промежуточного соединения 6.
1,4-Диоксан (27 мл) дегазировали путем подвергания его барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 5 (2,75 г, 9,16 ммоль), бис(пинаколато)дибор (2,33 г, 9,16 ммоль), трис(дибензилиденапетон)дипалладий(0) (82 мг, 0,09 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (348 мг, 0,73 ммоль). Суспензию помешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 279, RT = 1,599 мин. Получение промежуточного соединения 7.
Раствор промежуточного соединения 3 (4,25 г, 8,24 ммоль) в 1,4-диоксане (8,24 мл) и раствор фосфата калия (7,78 г, 36,64 ммоль) в воде (7,33 мл) добавляли к неочищенному промежуточному соединению 6 (9,16 ммоль). Смесь помешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 3,46 г промежуточного соединения 7 (64%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 487 (MW-Boc), RT = 2,544 мин.
Получение промежуточного соединения 8.
Смесь промежуточного соединения 7 (3,46 г, 5,90 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (2,31 г, 8,85 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой (3х) и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пони
женном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 LCMS: МН+ = 473, RT = 1,425 мин. Получение промежуточного соединения 9
Раствор промежуточного соединения 8 (2,45 г, 5,19 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропилазодикарбоксилата (3,09 г, 15,57 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) одновременно добавляли в раствор трифенилфосфина (4,08 г, 15,57 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь помешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок в этилацетате и фильтровали с получением целевого продукта.
Выход: 1,75 г промежуточного соединения 9 (74%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 455, RT = 1,505 мин.
Получение соединения примера 1.
Промежуточное соединение 9 (1,75 г, 3,85 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (12,00 г, 11,55 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране/метаноле (1:1, 12 мл). Смесь помешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 1N соляную кислоту в воде для получения рН 3. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в метаноле с получением целевого продукта.
Выход: 705 мг соединения примера 1 (54%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 341, RT = 0,696 мин.
Пример 2.
Соединение примера 2 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 10.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 40 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 3 (1,85 г, 3,59 ммоль), (3-аминофенил)бориновую кислоту (0,72 г, 4,67 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (46 мг, 0,04 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (67 мг, 0,14 ммоль) и трехосновный фосфат калия (5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,64 г промежуточного соединения 10 (87%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 528, RT = 2,129 мин.
2-Нитробензолсульфонилхлорид (0,83 г, 3,73 ммоль) добавляли порциями при 0°С и в атмосфере азота к раствору промежуточного соединения 10 (1,64 г, 3,11 ммоль), триэтиламина (0,56 мл, 4,04 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (20 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и помешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,32 г промежуточного соединения 11 (55%). Способ 1 LCMS: МН+ =613 (MW-Boc), RT = 2,328 мин. Получение промежуточного соединения 12.
Смесь промежуточного соединения 11 (1,24 г, 1,73 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (0,68 г, 2,59 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой (3х) и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 1 LCMS: МН+ = 599, RT = 1,322 мин.
Получение промежуточного соединения 13.
Раствор промежуточного соединения 12 (1,13 г, 1,89 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропил азодикарбоксилата (1,12 г, 5,67 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) одновременно добавляли к раствору трифенилфосфина (1,49 г, 5,67 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь помешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 LCMS: МН+ = 581, RT = 1,700 мин.
Промежуточное соединение 13 (1,89 ммоль) и карбонат цезия (1,23 г, 3,78 ммоль) суспендировали в N,N-диметилформамиде (6 мл). Добавляли тиофенол (230 мкл, 2,27 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,50 г промежуточного соединения 14 (67%). Способ 1 LCMS: МН+ = 396, RT = 1,346 мин. Получение соединения примера 2.
Треххлористый фосфор (66 мг, 0,76 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 14 (0,300 г, 0,76 ммоль) и гидрохлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,76 ммоль) в ацетонитриле (2,3 мл) в запечатанной пробирке. Смесь нагревали с помощью микроволновой печи при 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 210 г соединения примера 2 (66%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 421, RT = 0,531 мин.
Пример 3.
Соединение примера 3 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 15.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (1,00 г, 4,30 ммоль), трет-бутил-N-(3-аминопропил)карбамата (0,82 г, 4,73 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,91 мл, 5,16 ммоль) в ацето-нитриле (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,58 г промежуточного соединения 15 (99%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 372, RT = 1,104 мин.
Смесь промежуточного соединения 15 (1,58 г, 4,27 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (0,98 г, 4,48 ммоль), триэтиламина (0,68 мл, 4,91 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (26 мг, 0,21 ммоль) в тет-рагидрофуране (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 1 LCMS: МН+ = 370 (MW-Boc), RT = 1,712 мин.
Получение промежуточного соединения 17.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 7,6 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 16 (1,18 г, 2,52 ммоль), (3-аминофенил)бориновую кислоту (0,47 г, 3,02 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг, 0,03 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (48 мг, 0,10 ммоль) и трехосновный фосфат калия (5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,04 г промежуточного соединения 17 (86% за 2 этапа).
Способ 1 LCMS: МН+ = 483, RT = 1,379 мин.
Получение промежуточного соединения 18.
Промежуточное соединение 17 (1,04 г, 2,16 ммоль) растворяли в 4N соляной кислоте в метаноле (20 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разводили этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола с аммиаком в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,40 г промежуточного соединения 17 (66%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 283, RT = 0,194 мин.
Получение соединения примера 3.
Трифосген (10 мг, 0,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 17 (50 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (0,54 мл). Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разводили дихлорметаном и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток
очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLC). Выход: 7 мг соединения примера 3 (13%). Способ 2 LCMS: МН+ = 309, RT = 2,181 мин. Пример 4.
Соединение примера 4 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 18.
Смесь 2-(2-аминоэтиламино)этанола (14,56 г, 139,80 ммоль) и изоиндолин-1,3-диона (20,16 г, 137,00 ммоль) в толуоле (420 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 1 LCMS: МН+ = 235, RT = 0,181 мин. Получение промежуточного соединения 19.
Трет-бутилдиметилсилил хлорид (31,0 г, 205,5 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 18 (32,0 г, 137,0 ммоль) и триэтиламина (38,0 мл, 274,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (411 мл). Смесь помешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали водой и солевым раствором (3х). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 16,6 г промежуточного соединения 19 (35%).
Способ 1 LCMS: MH+ = 349, RT = 0,728 мин.
Получение промежуточного соединения 20.
Трет-бутоксикарбонилангидрид (4,3 г, 19,6 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 19 (6,5 г, 18,6 ммоль) и триэтиламина (3,1 мл, 22,4 ммоль) в тетрагидрофуране (56 мл). Реакционную смесь помешивали в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором (3х). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Промежуточное соединение 3 использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Выход: 6,0 г промежуточного соединения 20 (72%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 349 (MW-Boc), RT = 2,185 мин.
Получение промежуточного соединения 21.
Смесь промежуточного соединения 20 (6,0 г, 13,4 ммоль) и гидразина (1,2 мл, 40,1 ммоль) помешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1N гидроксидом натрия и водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Промежуточное соединение 4 использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Выход: 3,8 г промежуточного соединения 21 (89%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 319, RT = 0,948 мин.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (2,5 г, 10,7 ммоль), промежуточного соединения 21 (3,8 г, 11,8 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,2 мл, 12,9 ммоль) в ацетонитриле (32 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этил-ацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 4,7 г промежуточного соединения 22 (84%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 516, RT = 2,154 мин.
Получение промежуточного соединения 23
Смесь промежуточного соединения 22 (4,7 г, 9,1 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (2,1 г, 9,5 ммоль), триэтиламина (1,4 мл, 10,0 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (0,05 г, 0,45 ммоль) в тетра-гидрофуране (27 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 5,2 г промежуточного соединения 23 (92%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 516 (MW-Boc), RT = 2,615 мин.
Получение промежуточного соединения 24.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 62 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 23 (3,83 г, 6,23 ммоль), метил 2-гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (2,25 г, 8,10 ммоль), трис(дибензилиденанетон)ди-палладий(О) (55 мг, 0,06 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (119 мг, 0,25 ммоль) и трехосновный фосфат калия (5,28 г, 4 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного водорода при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,88 г промежуточного соединения 24 (44%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 572 (MW-Me-Boc), RT = 2,303 мин.
Смесь промежуточного соединения 24 (1,88 г, 2,74 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (1,07 г, 4,11 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,51 г промежуточного соединения 25 (96%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 472 (MW-Boc), RT =1,691 мин.
Получение промежуточного соединения 26.
Раствор промежуточного соединения 25 (1,51 г, 2,64 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропил азодикарбоксилата (1,57 г, 7,92 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) одновременно добавляли к раствору трифенилфосфина (2,08 г, 7,92 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь помешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель. Остаток измельчали в порошок в метаноле и фильтровали с получением целевого продукта.
Выход: 0,60 г промежуточного соединения 26 (41%). Способ 1 LCMS: МН+ = 454 (MW-Boc), RT = 2,031 мин. Получение промежуточного соединения 27.
Промежуточное соединение 26 (0,60 г, 1,08 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,23 г, 3,24 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране/метаноле (1:1, 3 мл). Смесь помешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель удаляли при пониженном давлении, и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Получение промежуточного соединения 28.
Промежуточное соединение 27 (1,08 ммоль), хлорид аммония (0,13 г, 2,38 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,81 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Добавляли гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) (0,98 г, 2,59 ммоль) и реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь вливали в этил и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок в горячем метаноле, охлаждали и фильтровали с получением целевого продукта.
Выход: 392 мг промежуточного соединения 28 (83% за 2 этапа).
Способ 1 LCMS: МН+ = 439, RT = 1,003 мин.
Промежуточное соединение 28 (0,39 г, 0,89 ммоль) растворяли в 4N соляной кислоте в метаноле (3 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в метаноле, фильтровали и промывали метанолом с получением целевого продукта.
Выход: 325 мг соединения примера 4 (97%)
Способ 2 LCMS: МН+ = 339, RT = 1,254 мин.
Пример 5.
Соединение примера 5 получали согласно следующей общей схеме 1.
Соединение примера 5 получали согласно тем же способам, что применяют для синтеза соединения примера 4 с использованием (3-гидроксифенил)бориновой кислоты для связывания Сузуки (Suzuki). Получение соединения примера 5.
7-Окса-10,13,17,18,21-пентаазатетрацикло[12,5,2,1Л{2,6}.0Л{17,20}]докоза-(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-гептаен (200 мг, 0,60 ммоль) и триэтиламин (0,291 мл, 2,10 ммоль) растворяли в смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (1:1, 5 мл). Добавляли 2-морфолиноацетальдегид (0,12 г, 0,72 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (254 мг, 1,20 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре до завершения реакции (TLC). Реакционную смесь вливали в этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 163 мг соединения примера 5 (66%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 409, RT = 0,606 мин.
Пример 6.
Соединение примера 6 получали согласно следующей общей схеме 1.
Соединение примера 6 получали согласно тем же способам, что применяют для синтеза соединения примера 5.
Получение соединения примера 6.
7-Окса-10,13,17,18,21-пентаазатетрацикло[12,5,2,1Л{2,6}.0Л{17,20}]докоза-(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-гептаен (200 мг, 0,60 ммоль) и триэтиламин (0,208 мл, 1,50 ммоль) растворяли в смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (1:1, 5 мл). Добавляли ацетон (0,05 мл, 0,72 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (254 мг, 1,20 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре до завершения реакции (TLC). Реакционную смесь вливали в этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 148 мг соединения примера 6 (73%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 338, RT = 0,555 мин.
Пример 7.
Соединение примера 7 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение промежуточного соединения 29.
К раствору трет-бутил-N-[2-(бензолсульфонамидо)этил]карбамата (21,70 г, 62,83 ммоль) в N,N-диметилформамиде (189 мл) добавляли 2-бромэтилацетат (11,54 г, 69,11 ммоль) и карбонат цезия (26,60 г, 75,39 ммоль). Смесь помешивали в течение ночи при 50°С. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 332 (MW-Boc), RT =1,151 мин.
Получение промежуточного соединения 30.
Гидроксид натрия (2,513 г, 62,83 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 29 (27,11 г, 62,83 ммоль) в метаноле/воде (3:1, 188 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 290 (MW-Boc), RT = 0,956 мин.
Получение промежуточного соединения 31.
о=^о
Промежуточное соединение 30 (62,83 ммоль) помешивали в ацетилхлориде (188 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли толуол, помешивали и удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 290, RT = 0,219 мин.
Получение промежуточного соединения 32.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (10,0 г, 43,02 ммоль), промежуточного соединения 31 (18,22 г, 55,92 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (22,48 мл, 129,05 ммоль) в ацетонитриле (129 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 16,74 г промежуточного соединения 32 (80%). Способ 1 LCMS: МН+ = 487, RT = 0,942 мин.
Раствор промежуточного соединения 32 (12,66 г, 26,09 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (78 мл) дегазировали путем подвергания раствора барботированию газообразным азотом. Добавляли изоиндо-лин-1,3-дион (5,76 г, 39,13 ммоль) и трифенилфосфин (10,26 г, 39,13 ммоль) и смесь охлаждали до 5°С. Добавляли диизопропил азодикарбоксилат (7,76 г, 39,13 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 616, RT = 1,225 мин.
Получение промежуточного соединения 34.
Смесь промежуточного соединения 33 (12,26 г, 19,96 ммоль) и гидразина (1,86 мл, 29,94 ммоль) в этаноле (60 мл) помешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1N гидроксидом натрия и водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 486, RT = 0,503 мин.
Получение промежуточного соединения 35.
К раствору промежуточного соединения 34 (19,97 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли трет-бутоксикарбонилангидрид (10,89 г, 49,91 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (244 мг, 2,00 ммоль). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 85 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию га-
Способ 1 LCMS: МН+ = 586 (MW-Boc), RT = 1,769 мин. Получение промежуточного соединения 36.
зообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 35 (5,78 г, 8,44 ммоль), 3-борбензойную кислоту (2,10 г, 12,66 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (97 мг, 0,084 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (243 мг, 0,51 ммоль) и трехосновный фосфат калия (8,96 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат и затем дихлорметан и метанол в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 4,75 г промежуточного соединения 36 (78%). Способ 1 LCMS: МН+ = 626 (MW-Boc), RT = 1,586 мин. Получение промежуточного соединения 37.
Промежуточное соединение 36 (4,75 г, 6,54 ммоль) растворяли в 4N растворе соляной кислоты в диоксане/воде (1:1, 20 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли толуол. Смесь помешивали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 526, RT = 0,606 мин.
Получение промежуточного соединения 38.
Смесь промежуточного соединения 37 (2,00 г, 3,56 ммоль) и 4N ацетилхлорида в метаноле (11 мл) нагревали при 60°С в течение 54 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Получение промежуточного соединения 39.
2-(трет-Бутил(диметил)силил)оксиацетальдегид (0,854 мл, 4,40 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 38 (1,95 г, 3,385 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,768 мл, 10,15 ммоль) в метаноле (10 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли малыми порциями борогидрид натрия (0,192 г, 5,08 ммоль). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя смеси дихлор-метана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 748 мг промежуточного соединения 39 (32%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 698, RT =1,221 мин.
Промежуточное соединение 39 (0,748 г, 1,072 ммоль) и карбонат цезия (0,755 г, 2,14 ммоль) суспендировали в N,N-диметилформамиде (3 мл). Добавляли тиофенол (132 мкл, 2,14 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорме-тана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,496 г промежуточного соединения 40 (90%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 513, RT = 0,831 мин.
Получение промежуточного соединения 41.
Промежуточное соединение 40 (0,448 г, 0,874 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (37 мг, 0,87 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране/метаноле (1:1, 3,5 мл). Смесь помешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 1N раствор HCl до рН 7 и растворитель выпаривали дважды толуолом. Группу TBDMS частично удаляли. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 499, RT = 0,714 мин.
Получение соединения примера 7.
Раствор промежуточного соединения 41 (0,434 г, 0,870 ммоль) в N,N-диметилформамиде (26 мл) добавляли по каплям на протяжении 2 ч к раствору N,N-диизопропилэтиламина (0,90 мл, 5,22 ммоль) и гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) (0,99 г, 2,61 ммоль) в N,N-диметилформамиде (61 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLC). Собирали фракции с про-
дуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 65 мг соединения примера 7 (20%). Способ 2 LCMS: МН+ = 367, RT = 1,223 мин. Пример 8.
Соединение примера 8 получали согласно следующей общей схеме 1.
Соединение примера 8 получали согласно способам синтеза, используемым для получения соеди-
нения примера 7.
8,11,14,18,19,22-Гексаазатетрацикло[13,5,2,1Л{2,6}.0Л{18,21}]трикоза-1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-гептаен-7-он (330 мг, 1,02 ммоль), триэтиламин (0,357 мл, 2,05 ммоль) и 2-(трет-бутил(диметил)-силил)оксиацетальдегид (0,258 мл, 1,23 ммоль) растворяли в смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (10:1, 20 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли малыми порциями три-ацетоксиборогидрид натрия (2,048 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 481, RT = 0,954 мин.
Получение соединения примера 8.
Промежуточное соединение 42 (0,39 г, 0,81 ммоль) в смеси уксусной кисло-ты/воды/тетрагидрофурана (3:1:1, 2,43 мл) помешивали при 60°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли дихлорметан. Образовывался осадок, который фильтровали, промывали метанолом и высушивали в условиях вакуума. Растворитель маточной жидкости удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель. Остаток добавляли к твердому веществу, полученному после добавления дихлор-метана.
Выход: 242 мг соединения примера 8 (81%). Способ 2 LCMS: МН+ = 367, RT = 1,256 мин. Пример 9.
Соединение примера 9 получали согласно следующей общей схеме 1.
Соединение примера 9 получали согласно способам синтеза, используемым для получения соединения примера 8.
Получение соединения примера 9.
Палладий/С (10% влаж., 0,24 ммоль) добавляли к раствору 8,11,14,18,19,22-гексаазатетрацикло[13,5,2,1Л{2,6}.0Л{18,21}]трикоза-1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-гептаен-7-она (77 мг, 0,239 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,72 мл). Смесь помешивали при атмосферном давлении газообразного водорода при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли метанол (1 мл) и уксусную кислоту (1 мл) и смесь помешивали при атмосферном давлении газообразного водорода при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли метанол (1 мл), и уксусную кислоту (1 мл), и палладий/С (10% влаж., 0,24 ммоль) и смесь опять помешивали при атмосферном давлении газообразного водорода при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ди-хлорметаном и метанолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 15 мг соединения примера 9 (19%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 337, RT = 1,290 мин.
Смесь 7-окса-10,13,17,18,21-пентаазатетрацикло[12,5,2,1Л{2,6}.0Л{17,20}]докоза-1(20),2,4,6(22), 14(21),15,18-гептаен (0,42 г, 1,27 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрид (0,33 г, 1,52 ммоль) и триэти-ламин (0,528 мл, 3,81 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток рекристаллизировали из ацетонит-рила и продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 396, RT = 1,472 мин.
Получение промежуточного соединения 44.
Трифосген (0,53 г, 1,78 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 43 (0,35 мг, 0,89 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,2 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 3-пирролидин-1-илпропан-1-амин (0,169 мл, 1,34 ммоль) и смесь помешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,400 г промежуточного соединения 44 (82%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 550, RT = 2,550 мин.
Получение соединения примера 10.
Промежуточное соединение 44 (0,40 г, 0,73 ммоль) растворяли в 4N растворе соляной кислоты в метаноле (2 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали в условиях высокого вакуума.
Выход: 102 мг соединения примера 10 (31%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 451, RT = 1,180 мин.
Пример 11.
Соединение примера 11 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 45.
Трифосген (0,33 г, 1,12 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 43 (0,22 мг, 0,56 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,6 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли №,№-диметилэтан-1,2-диамин (0,093 мл, 0,84 ммоль) и смесь помешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,260 г промежуточного соединения 45 (91%).
Промежуточное соединение 44 (0,26 г, 0,51 ммоль) растворяли в 4N растворе соляной кислоты в метаноле (1,5 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали в условиях высокого вакуума.
Выход: 189 мг соединения примера 11 (77%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 410, RT =1,131 мин.
Пример 12.
Соединение примера 12 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение соединения примера 12.
¦он
Изобутил карбонхлоридат (0,20 г, 1,54 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 1 (0,435 г, 1,28 ммоль) и триэтиламина (0,266 мл, 1,92 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Борогидрид натрия (0,145 г, 3,84 ммоль) добавляли в смесь, которую кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Метанол (2 мл/ммоль) добавляли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок с метанолом для получения целевого продукта.
Выход: 62 мг соединения примера 12 (15%).
Способ 2 LCMS: MH+ = 327, RT = 2,223 мин.
Пример 13.
Соединение примера 13 получали согласно следующей общей схеме 2. Получение промежуточного соединения 46.
3-Пирролидин-1-илпропан-1-амин (3,00 г, 23,40 ммоль) и 2-(трет-бутил(диметил)-силил)оксиацетальдегид (4,88 мл, 25,74 ммоль) растворяли в метаноле (70 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли малыми порциями борогидрид натрия (0,974 г, 25,74 ммоль) и реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 2 LCMS: МН+ = 287, RT = 1,375 мин.
Получение промежуточного соединения 47.
Смесь промежуточного соединения 46 (23,4 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрид (5,62 г, 25,74 ммоль) и триэтиламин (3,892 мл, 28,08 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) помешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 2,810 г промежуточного соединения 47 (31%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 387, RT = 1,063 мин.
Промежуточное соединение 47 (2,810 г, 7,27 ммоль) в смеси уксусной кисло-ты/тетрагидрофурана/воды (3:1:1, 22 мл) помешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 2 LCMS: МН+ = 273, RT = 1,274 мин. Получение промежуточного соединения 49.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 318 мг, 7,95 мг) растворяли в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота. Добавляли промежуточное соединение 48 (0,96 г, 3,50 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (0,74 г, 3,18 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,860 г промежуточного соединения 49 (58%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 468, RT = 0,834 мин.
Получение промежуточного соединения 50.
Промежуточное соединение 49 (0,86 г, 1,84 ммоль) растворяли в 4N растворе соляной кислоты метаноле (5,5 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 370, RT = 0,178 мин. Получение промежуточного соединения 51.
Промежуточное соединение 50 (1,84 ммоль), триэтиламин (0,559 мл, 5,52 ммоль) и 2-(трет-бутил(диметил)силил)оксиацетальдегид (0,38 мл, 2,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,5 мл). Добавляли малыми порциями триацетоксиборогидрида натрия (0,780 г, 3,68 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 LCMS: МН+ = 526, RT = 0,693 мин.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 8,5 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 51 (0,449 г, 0,85 ммоль), (3-гидроксифенил)бориновую кислоту (0,15 г, 1,11 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (14 мг, 0,03 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0,9 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на си-ликагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,23 г промежуточного соединения 52 (50%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 540, RT = 1,897 мин.
Получение промежуточного соединения 53.
Промежуточное соединение 52 (0,23 г, 0,43 ммоль) в смеси уксусной кисло-ты/тетрагидрофурана/воды (3:1:1, 1,3 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли толуол, и растворитель удаляли при пониженном давлении, и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Выход: 0,14 г промежуточного соединения 53 (77%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 426, RT = 1,136 мин.
Получение промежуточного соединения 54.
Тионилхлорид (0,07 мл, 0,99 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 53 (0,14 г, 0,33 ммоль) и пиридина (80 мкл, 0,99 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 444, RT = 0,500 мин.
Получение соединения примера 13
Раствор промежуточного соединения 53 (0,33 ммоль) в 4N HCl в 1,4-диоксане (0,33 ммоль) по каплям добавляли к раствору карбоната цезия (0,54 г, 1,65 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при 90°С. Смесь помешивали при 90°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 51 г соединения примера 13 (35%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 408, RT = 1,926 мин.
2-(Трет-бутил(диметил)силил)оксиацетальдегид (1,527 мл, 8,24 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[2-(2-аминоэтил(трет-бутоксикарбонил)амино)этил]карбамат (2,50 г, 8,24 ммоль) в метаноле (25 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли малыми порциями борогидрид натрия (0,312 г, 8,24 ммоль). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 0,2 эквивалента 2-(трет-бутил(диметил)силил)оксиацетальдегида и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 0,22 эквивалента борогидрида натрия и смесь помешивали при комнатной температуре в течение более 30 мин. Добавляли несколько капель воды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя смеси дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 3,06 мг промежуточного соединения 55 (80%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 462, RT = 1,899 мин.
Получение промежуточного соединения 56.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (1,5 г, 9,75 ммоль), промежуточного соединения 55 (3,0 г, 6,497 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,263 мл, 12,99 ммоль) в ацетонитриле (19,5 мл) помешивали при 85°С в течение 22 ч. Добавляли 0,3 эквивалента 3-бром-5-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидина и смесь помешивали при 90°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 3,15 г промежуточного соединения 56 (74%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 659, RT = 2,398 мин.
Получение промежуточного соединения 57.
В процессе связывания Сузуки (Suzuki), выполняемом ниже, получали соединение, в котором бром был восстановлен. Далее вводили хлорогруппу.
Смесь N,N-диметилформамида и воды (3:1, 11,6 мл) дегазировали путем подвергания смеси барбо-тированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 56 (2,550 г, 3,877 ммоль), 3-борбензойную кислоту (0,966 г, 5,82 ммоль), палладий(11)ацетат (26 мг, 0,116 ммоль),
2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (167 мг, 0,35 ммоль) и карбонат натрия (1,233 г, 3 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного водорода при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный продукт являлся продуктом, в котором восстанавливали бром из исходного материала.
Раствор продукта из предыдущего этапа (1,87 г, 3,231 ммоль) вместе с 1-хлорпирролидин-2,5-дионом (0,431 г, 3,23 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш
хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,45 г промежуточного соединения 57 (23%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 613, RT = 2,382 мин.
Получение промежуточного соединения 58.
Смесь N,N-диметилформамида и воды (3:1, 3,5 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 57 (0,350 г, 0,571 ммоль), 3-борбензойную кислоту (0,189 г, 1,14 ммоль), палладий(11)ацетат (7 мг, 0,029 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (38 мг, 0,08 ммоль) и карбонат натрия (3 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение ночи. Добавляли 0,5 эквивалента -борбензойной кислоты, палладий(11)ацетата, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-бифенил (Xphos) и смесь помешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,112 г промежуточного соединения 58 (30%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 699, RT = 2,095 мин.
Получение промежуточного соединения 59.
Промежуточное соединение 58 (0,118 г, 0,169 ммоль) растворяли в 4N растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане (0,5 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 LCMS: МН+ = 385, RT = 0,288 мин. Получение соединения примера 14.
Раствор промежуточного соединения 59 (97 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляли по каплям к раствору N,N-диизопропилэтиламина (0,40 мл, 2,30 ммоль) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) (0,262 г, 0,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (16 мл). Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили водным раствором аммиака (25%, 10 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обра-щенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLC). Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 22 мг соединения примера 14 (26%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 367, RT =1,201 мин.
Молекулярные сита добавляли к раствору соединения примера 14 (8 мг, 0,02 ммоль) в сухом метаноле (0,25 мл). Добавляли уксусную кислоту (23 мкл, 0, 40 ммоль), (1-этоксициклопропокси)-триметил-силан (50 мкл, 0,24 ммоль) и цианоборогидрид натрия (11 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь помешивали при 70°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLC). Собирали фракции с продук-
том и выпаривали растворитель.
Выход: 2 мг соединения примера 15 (8%). Способ 2 LCMS: MH+ = 407, RT = 1,105 мин. Пример 16.
Получение соединения примера 16.
Соединение примера 16 получали согласно следующей общей схеме 2. Получение промежуточного соединения 60.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (10,2 г, 43,88 ммоль), гидрохлорида N-(2-аминоэтил)-2-нитробензолсульфонамида (12,98 г, 46,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (22,387 мл, 131,64 ммоль) в ацетонитриле (131,64 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок фильтровали, промывали водой, ацетонитрилом и диэтиловым эфиром. Соединение высушивали при пониженном давлении и использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Выход: 16,8 г промежуточного соединения 60 (87%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 442, RT = 0,729 мин.
Получение промежуточного соединения 61.
Смесь промежуточного соединения 60 (18,10 г, 41,02 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (8,95 г, 41,02 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (250 мг, 2,05 ммоль) в тетрагидрофуране (123,06 мл) помешивали при 55°С в течение 5 ч. Снова добавляли трет-бутоксикарбонилангидрид (895 мг, 4,102 ммоль) и реакционную смесь помешивали при 55°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюиро-вание от 10% до 40% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пони-
женном давлении.
Выход: 18,3 г промежуточного соединения 61 (82%). Способ 1 LCMS: МН+ = 542, RT = 1,028 мин.
Смесь промежуточного соединения 61 (12,70 г, 23,46 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (5,63 г, 25,81 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (143 мг, 1,17 ммоль) в тетрагидрофуране (70,38 мл) помешивали при 55°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 10 до 65% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Выход: 14,7 г промежуточного соединения 62 (98%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 642, RT = 4,593 мин.
Получение промежуточного соединения 63.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 9,36 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 62 (2,00 г, 3,12 ммоль), [3-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]бориновую кислоту (780 мг, 3,28 ммоль), тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 0,06 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-бифенил (Xphos) (119 мг, 0,25 ммоль) и трехосновный фосфат калия (3,307 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения 64.
Промежуточное соединение 63 (2,351 г, 3,12 ммоль) растворяли в 2N HCl в метаноле (9,36 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром и продукт высушивали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя ди-хлорметан и метанол в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 1,341 г промежуточного соединения 63 (95%).
Получение промежуточного соединения 65.
Смесь промежуточного соединения 64 (1,341 г, 2,96 ммоль), метил-2-бромацетата (300 мг, 3,11 ммоль) и карбоната цезия (1,157 г, 3,55 ммоль) помешивали в течение ночи при 50°С. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высу
шивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 1,321 г промежуточного соединения 65 (85%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 526, RT = 0,791 мин.
Получение промежуточного соединения 66.
Промежуточное соединение 65 (1,321 г, 2,51 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (190 мг, 2,76 ммоль) в смеси тетрагидрофурана/метанола/воды (2:2:1, 7,53 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 2 LCMS: МН+ = 512, RT = 2,663 мин.
Получение промежуточного соединения 67.
О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) (3,50 г, 9,24 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,143 мл, 18,48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 20 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 290 мг промежуточного соединения 67 (19%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 494.
Получение соединения примера 16.
Карбонат цезия (384 мг, 1,18 ммоль) и тиофенол (70 мкл, 0,71 ммоль) суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 66 (290 мг, 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли гидроксид натрия (0,3 экв.) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLC). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 40 мг соединения примера 16 (22%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 309, RT = 1,764 мин.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 7,32 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 23 (1,50 г, 2,44 ммоль), (3-гидрокси-4-метоксифенил)бориновую кислоту (430 мг, 2,56 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (95 мг, 0,20 ммоль) и трехосновный фосфат калия (2,826 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного водорода при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очист-
ки.
Выход: 1,124 г промежуточного соединения 68 (70%). Способ 1 LCMS: МН+ = 558 (MW- Вос), RT = 1,517 мин. Получение промежуточного соединения 69.
Фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 2,05 мл, 2,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 68 (1,124 г, 1,71 ммоль) в тетрагидрофуране (5,13 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 749 мг промежуточного соединения 69 (81%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 444 (MW-Boc), RT = 0,995 мин.
Получение промежуточного соединения 70.
Раствор промежуточного соединения 69 (749 мг, 1,38 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропил азодикарбоксилата (820 мкл, 4,14 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) одновременно добавляли к раствору трифенилфосфина (1,086 г, 4,14 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль промежуточного соединения 68). Смесь помешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0% до 80% этилацетата). Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 441 г промежуточного соединения 70 (61%).
Промежуточное соединение 70 (441 мг, 0,84 ммоль) растворяли в 4N соляной кислоте в метаноле (2,52 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при по-
Получение соединения примера 17.
ниженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в диэтиловом эфире, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Выход: 125 мг соединения примера 17 (46%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 326, RT =1,636 мин.
Пример 18.
Получение соединения примера 18.
Соединение примера 18 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 71.
Промежуточное соединение 70 получали согласно экспериментальным процедурам, которым сле-
довали для получения промежуточного соединения 69, за исключением того, что трет-бутил-N-(3-аминопропил)-N-[2-(трет-бутил(диметил)силил)оксиэтил]карбамат (полученный таким же способом как промежуточное соединение 21) применяли для связывания с остовом, а (3-гидроксифенил)бориновую кислоту применяли для связывания Сузуки (Suzuki). Замыкание кольца осуществляли, следуя способу, описанному для получения промежуточного соединения 69.
Выход: 700 мг промежуточного соединения 71 (92%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 510, RT = 1,695 мин.
Получение соединения примера 18.
Промежуточное соединение 70 (700 мг, 1,37 ммоль) растворяли в 4N соляной кислоте в метаноле (4,11 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в диэтиловом эфире, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Выход: 387 мг соединения примера 18 (82%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 310, RT = 1,753 мин.
Пример 19.
Получение соединения примера 19.
Соединение примера 19 получали согласно следующей общей схеме 2. Получение промежуточного соединения 72.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 9,36 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 62 (2,00 г, 3,12 ммоль), [3-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]фенил]бориновую кислоту (820 мг, 3,28 ммоль), тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 0,06 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-бифенил (Xphos) (119 мг, 0,25 ммоль) и трехосновный фосфат калия (3,307 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 1,70 г промежуточного соединения 72 (71%).
Промежуточное соединение 72 (2,396 г, 3,12 ммоль) растворяли в 2N HCl в метаноле (9,36 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром и продукт высушивали при пониженном давлении.
Выход: 1,174 г промежуточного соединения 73 (80%). Получение промежуточного соединения 74.
Трет-бутоксикарбонилангидрид (520 мг, 2,36 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 73 (1,053 г, 2,25 ммоль) в тетрагидрофуране (6,75 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (383 мкл, 2,25 ммоль) и реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Снова добавляли трет-бутоксикарбонил-ангидрид (245 мг, 1,125 ммоль) и реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на си-ликагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 20 до 80% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 450 мг промежуточного соединения 74 (35%).
Получение промежуточного соединения 75.
Диизопропил азодикарбоксилат (184 мкл, 0,93 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,86 мл). Добавляли промежуточное соединение 74 (350 мг, 0,62 ммоль) и этил 2-гидроксиацетат (90 мкл, 0,93 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли трифенил-фосфин (244 мг, 0,93 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Способ 1 LCMS: МН+ = 654, RT = 1,063 мин.
Промежуточное соединение 75 (558 мг, 0,85 ммоль) растворяли в 4N растворе HCl в 1,4-диоксане (15 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли
Получение промежуточного соединения 76.
Промежуточное соединение 76 (756 мг, 1,37 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (60 мг, 1,51 ммоль) в смеси тетрагидрофурана/метанола/воды (2:2:1, 4,11 мл) помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC (способ A HPLC). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 85 мг промежуточного соединения 77 (12%).
Получение промежуточного соединения 78.
Суспензию промежуточного соединения 77 (85 мг, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) по каплям добавляли к раствору гексафторфосфата O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) (180 мг, 0,48 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (163 мкл, 0,96 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и смесь дихлорметана/метанола (9:1) в качестве элюентов (градиентное элюирова-ние от 20 до 100% дихлорметана/метанола (9:1)). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 20 мг промежуточного соединения 78 (25%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 508, RT = 0,766 мин.
Получение соединения примера 19.
Карбонат цезия (26 мг, 0,08 ммоль) и тиофенол (10 мкл, 0,05 ммоль) суспендировали в N,N-диметилформамиде (60 мкл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 81 (20 мг, 0,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мкл). Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли этилаце-тат и органический слой промывали 1N водным раствором гидроксида натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром, фильтровали и продукт высушивали при пониженном давлении.
Выход: 5 мг соединения примера 19 (39%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 323, RT = 1,515 мин.
Получение соединения примера 20.
Гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) (656 мг, 1,73 ммоль)
Соединение примера 20 получали согласно следующей общей схеме 1.
добавляли к суспензии соединения примера 1 (600 мг, 1,73 ммоль), 2-фторэтанамина гидрохлорида (170 мг, 1,73 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (754 мкл, 4,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Органический слой промывали водой и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC (способ A HPLC). Фракции с продуктом собирали и нейтрализовали путем добавления твердого карбоната натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 28 мг соединения примера 20 (4%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 386, RT = 2,527 мин.
Получение соединения примера 21.
Соединение примера 21 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 79.
Промежуточное соединение 79 получали согласно экспериментальным процедурам, которым следовали для получения промежуточного соединения 9, за исключением того, что 3-(2-аминоэтокси)пропан-1-ол применяли для связывания с остовом, а (3-фтор-5-гидроксифенил)бориновую кислоту применяли для связывания Сузуки (Suzuki). Замыкание кольца осуществляли, следуя способу, описанному для получения промежуточного соединения 9.
Выход: 430 мг промежуточного соединения 79 (54%).
Способ 1 LCMS: МН+ = 429, RT =1,291 мин.
Получение соединения примера 21.
Промежуточное соединение 79 (430 мг, 1,00 ммоль) растворяли в 4N соляной кислоте в метаноле (20 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в метаноле, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Выход: 270 мг соединения примера 21 (83%).
Способ 2 LCMS: МН+ = 329, RT = 3,347 мин.
Соединения в табл. 1 получали с помощью процедур, аналогичных вышеописанным процедурам.
Таблица 1
Соединение 1, пример 1
Соединение 2, пример 2
Соединение 3, пример 3
Соединение 4, пример 4
Соединение 5, пример 5
^^^^
Соединение 6, пример 6
Соединение 7, пример 7
Соединение 8, пример 8
I fV>
Соединение 10, пример 10
Соединение 11, пример 11
Соединение 12, пример 12
Соединение 13, пример 13
Соединение 15, пример 15
Соединение 16
Соединение 17
Соединение 18
Соединение 19
Соединение 20, пример 20
Соединение 21
Соединение 22
Соединение 23
^^^^^^ Соединение 24
Соединение 25
Соединение 26
Соединение 28
Соединение 29
Соединение 32, пример 17
Соединение 33, пример 18
Соединение 34, пример 19
Соединение 35, пример 21
Идентификация соединений. Точки плавления.
Для определения точки плавления соединений по настоящему изобретению применяли следующие способы.
Способ определения точки плавления.
Для ряда соединений точки плавления (тр.) определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP62. Точки плавления измеряли в диапазоне температур от 50 до 300°С, используя градиент 10°С/мин. Значение точки плавления считывали с цифрового монитора и не корректировали.
Таблица 2 Точки плавления
LCMS.
Для исследования соединений по настоящему изобретению с помощью LC-MS применяли следующий способ.
Общая методика LCMS.
Все анализы выполняли с использованием квадрупольного LC/MSD спектрометра серии Agilent 6110, присоединенного к системе жидкостной хроматографии (LC) серии Agilent 1290, состоящей из двойного насоса с дегазатором, автодозатором, термостатированным отделом колонки и детектором на диоидной матрице. С масс-спектрометром (MS) работали с источником ионизации электрораспьглением при атмосферном давлении (API-ES) в режиме определения положительных ионов. Напряжение капилляра устанавливали на 3000 В, напряжение фрагментора устанавливали на 70 В и температуру квадро-пульного спектрометра поддерживали на уровне 100°С. Значения потока сушильного газа и температуры составляли 12,0 л/мин и 350°С соответственно. Азот применяли в качестве газа распылителя при давлении 35 индикаторных фунтов/кв. дюйм. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation.
Способ 1 LCMS.
В дополнение к общей методике LCMS1. Анализы выполняли на колонке Phenomenex Kinetex C18 (50 мм, длина, х 2,1 мм, в.д.; 1,7 мкм, частицы) при 60°С с расходом 1,5 мл/мин. Градиентное элюирова-ние выполняли с 90% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/10% ацетонитрила до 10% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/90% ацетонитрила за 1,50 мин, затем конечную композицию подвижной фазы удерживали
дополнительные 0,40 мин. Стандартный объем впрыска составил 2 мкл. Диапазоны обнаружения устанавливали на 254 нм для UV-PDA-датчика и 80-800 m/z для MS-датчика. Способ 2 LCMS.
В дополнение к общей методике LCMS 1. Анализы выполняли на колонке YMC-Pack ODS-AQ C18 (50 мм, длина, х 4,6 мм, в.д.; 3 мкм, частицы) при 35°С с расходом 2,6 мл/мин. Градиентное элюирование выполняли с 95% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/5% ацетонитрила до 5% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/95% ацетонитрила за 4,80 мин, затем конечную композицию подвижной фазы удерживали дополнительную 1,00 мин. Стандартный объем впрыска составил 2 мкл. Диапазоны обнаружения устанавливали на 190-400 нм для UV-PDA-датчика и 100-1400 m/z для MS-датчика.
В. Анализ киназной активности.
Ингибирование FLT3-киназы оценивали с применением FLT3-рекомбинантного белка в in vitro пептидном киназном анализе. Протокол 1.
В конечном объеме реакционной смеси 25 мкл Flt3 (h) (5-10 мили единиц) инкубировали с 8 мМ MOPS pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 50 мкМ EAIYAAPFAKKK, 10 мМ Mg ацетата и [у-33Р-АТР] (специфическая активность примерно 500 импульсов в мину/пмоль, концентрация в соответствии с требованиями). Реакцию инициировали посредством добавления MgATP-смеси. После инкубации в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси наносили пятнами на плоский фильтр Р30 и промывали три раза в течение 5 мин в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед высушиванием и измерением сцинтилляционным способом.
Ингибирование мутантной FLT3 D835Y-киназы оценивали с применением мутантного рекомби-нантного FLT3 D835Y-белка в in vitro пептидном киназном анализе.
В конечном объеме реакционной смеси 25 мкл Flt3 (D835Y) (h) (5-10 мили единиц) инкубировали с 8 мМ MOPS pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 50 мкМ EAIYAAPFAKKK, 10 мМ Mg ацетата и [у -33Р-АТР] (специфическая активность примерно 500 импульсов в мин/пмоль, концентрация в соответствии с требованиями). Реакцию инициировали посредством добавления MgATP-смеси. После инкубации в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси наносили пятнами на плоский фильтр Р30 и промывали три раза в течение 5 мин в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед высушиванием и измерением сцинтилляционным способом.
Протокол 2.
Радиометрический протеинкиназный анализ (анализ на активность 33PanQinase(r)) применяли для измерения киназной активности. Все анализы на киназу выполняли в 96-луночном FlashPlatesTM от PerkinElmer (Бостон, Массачусетс, США) с объемом реакционной среды 50 мкл. Реакционную смесь отмеряли пипеткой в четыре этапа в следующем порядке:
20 мкл буфера для анализа (стандартный буфер);
5 мкл раствора АТР (в Н2О);
5 мкл тестового соединения (в 10% DMSO);
10 мкл субстрата/10 мкл ферментного раствора (предварительно смешанный).
Набор для анализа на FLT3 дт содержит 70 мМ HEPES-NaOH, pH 7,5, 3 мМ MgCb, 3 мМ MnC^, 3 мкМ Na-ортованадат, 1,2 мМ DTT, АТР (3 мкМ), [у-33Р]-АТР (примерно 5x1005 импульсов/мин на лунку), протеинкиназу FLT3 дт (6,1 нМ) и субстрат (ram^Ala,Glu,Lys,Tyr ) 6:2:51), 0,125 мкг/50 мкл).
Набор для анализа на FLT3 D835Y содержит 70 мМ HEPES-NaOH, pH 7,5, 3 мМ MgCb, 3 мМ MnCl2, 3 мкМ Na-ортованадат, 1,2 мМ DTT, АТР (0,3 мкМ), [у-33Р]-АТР (примерно 5x1005 импульсов/мин на лунку), протеинкиназу FLT3 D835Y (4,1 нМ) и субстрат (поли(Ala,Glu,Lys,Tyr) 6:2:5:1), 0,5 мкг/50 мкл).
Киназу получали от Invitrogen Corporation.
Реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 60 мин. Реакцию останавливали с помощью 50 мкл 2% (об./об.) Н3РО4, планшеты аспирировали и промывали два раза 200 мкл 0,9% (вес./об.) NaCl. Включение 33Pi определяли с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
В табл. 4 предоставлены значения IC50 соединений согласно настоящему изобретению, полученные с применением вышеуказанного киназного анализа.
где A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой N;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -O-Cl-6алкила, -(C=O)-R4, -CN; где каждый из указанного ^^лютла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алима;
R4 независимо выбран из -ОН, -NR8R9-;
R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С^алкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -NR10R11 и -Hetb
каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;
X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10-, -NR3-С1-6алкила-, -NR3-; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -С1-6алкила;
R3 выбран из -Н, -^^лютла и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -O-C1-6алкила-, -NR2-(C=O)-, ^R^C^m^m-, -NR2-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила;
R2 выбран из -Н, -^^лютла, -(C=O)-NR8R9 и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О-, -NR5-;
R5 выбран из -Н, -^^жила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и -NR8R9;
Het1, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетеро-цикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкила;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -(C=O)-R4 и -CN; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и
-ОН;
R7 выбран из -Н и -галогена;
R4 независимо выбран из -ОН, -NR8R9;
R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и
-Het1;
каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила; X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10- и -№13-С1-6алкила-; R3 выбран из -Н, -^^лютла и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-6алкила-;
R2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(C=O)-NR8R9 и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями: -галогеном, -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и
-NR8R9;
Het1, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетеро-цикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
3. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-2алкила, -О-С1-2алкила, -(C=O)-R4, -CN, где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН;
R7 выбран из -Н и -галогена;
R4 выбран из -ОН, -NR8R9;
R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -СН3; каждый из R10 и R11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила; X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR10- и -NR3-C1-6алкила-; R3 выбран из -Н, -С1-2алкила, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR2-C1-6алкила-;
R2 выбран из -Н, -С1-3алкила, -(C=O)-NR8R9, -(C=O)-Het1; где каждый из указанного ^^лютла необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^^алиша необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Het1 и -NR8R9;
Het1, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, -морфолинила, -пирролидинила и -пиперазинила; при этом каждый из -пирролидинила и -пиперазинила необязательно и независимо замещен С1-2алкилом;
цикл, представленный Z1- Z5, независимо выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
4. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
R7 представляет собой -Н;
R4 выбран из -ОН и -NR8R9;
R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила; X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С1-6алкила-;
R3 выбран из -Н, -^^лютла и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН; Х2 выбран из -O-C1-6алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-6алкила-;
R2 выбран из -Н, -C^^raum и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -^дакила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;
Het1, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетеро-цикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
5. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -OC^^m^m и -(C=O)-R4; R7 представляет собой -Н; R4 выбран из -ОН и -NR8R9;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила; X1 выбран из-О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С1-6алкила-;
R3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -O-C1-6алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-6алкила-;
R2 выбран из -Н, -C^^raum и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного ^дакила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;
Het1 в каждом случае выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -^^жилами;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
6. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N; R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -OCH3 и -(C=O)-R4; R7 представляет собой -Н; R4 выбран из -ОН и -NR8R9;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Het1; X1 выбран из -О-С2-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С2-3алкила-;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С2алкила-, -(C=O)-NR2- и -NR2-С1-3алкила-;
R2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -^^алкала и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;
Het1, в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пир-ролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
7. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, то А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, то A1 представляет собой N;
R1 выбран из -Н, -галогена, -CF3, -OCH3, -(C=O)-OH, -(C=O)-NH-Het1, -(C=O)-NH2 и -(C=O)-NH-
CH3;
R7 представляет собой -Н;
R8 и R9 представляют собой -СН3;
X1 выбран из -О-С2-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR3-С2алкила-;
R3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(C=O)-Het1; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;
Х2 выбран из -О-С2алкила-, -(C=O)-NR2- и -№12-С1-3алкила-;
R2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(C=O)-Het1; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -^^жила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Het1;
Het1, в каждом варианте независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Z1- Z5, выбран из фенила и пиридинила;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
8. Соединение по п.1, где
A1 и А2 выбраны из С и N; где если A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где если А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -галогена, -C^^raum, -O-C1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR8R9;
R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -NR10R11 и
-Het1;
каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил; X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR3-;
R3 выбран из -Н, -C^^raum и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
Х2 выбран из -O-C1-6алкила- и -NR2-;
R2 выбран из -Н, -Cb^raura, -(C=O)-NR8R9 и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -NR8R9;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного Cb^raura необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Het1 и
-NR8R9;
Het1, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Z1- Z5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
9. Соединение по п.1, где
A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С;
каждый из R1 и R7 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(C=O)-R4; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
R4 независимо выбран из -ОН и -NR8R9;
R8 и R9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного C1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR10R11 и -Het1; каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил; X1 выбран из -О-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)- и -NR3-;
R3 выбран из -Н, -^^алкала и -(C=O)-Het1; где каждый из указанного ^дакила необязательно и независимо замещен -ОН;
Х2 выбран из -O-C1-6алкила- и -NR2-;
R2 выбран из -Н, -C1-6алкила, -(C=O)-NR8R9; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;
Y выбран из прямой связи, -О- и -NR5-;
R5 выбран из -Н, -^^алтала и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного C^^raum необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила и -Het1;
Het1, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Z1-Z5, выбран из фенила и пиридинила;
каждое из m и n независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
10. Соединение по п.1, где
A1 представляет собой N; а А2 представляет собой С; каждый из R1 и R7 представляет собой -Н;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR10R11 и -Het1; каждый из R10 и R11 представляет собой -С1-6алкил; X1 представляет собой -О-СН2-; Х2 выбран из -О-СН2- и -NR2-;
R2 выбран из -Н, -(C=O)-NR8R9 и -^^алтала; где каждый из указанного ^дакила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Y представляет собой -NR5-;
R5 выбран из -Н и -^^лютла; где каждый из указанного ^^жила необязательно и независимо замещен 1-3 -Het1;
Het1, в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Z1-Z5, представляет собой фенил;
m равняется 1,
n выбрано из 1, 2 и 3.
11. Соединение, выбранное из группы, включающей
12. Соединение по любому из пп.1-11, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z4 и где R7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z5 согласно формуле I.
13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
14. Применение соединения по любому из пп.1-10 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
15. Применение соединения по п.11 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных проли-феративных нарушений, таких как рак.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.11, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
18. Применение соединения по любому из пп.1-10 для ингибирования активности киназы.
19. Применение по п.18, где киназа представляет собой FLT3-киназу.
20. Применение соединения по п.11 для ингибирования активности киназы.
21. Применение по п.20, где киназа представляет собой FLT3-киназу.
22. Применение композиции по п.16 для ингибирования активности киназы.
23. Применение по п.22, где киназа представляет собой FLT3-киназу.
12.
24. Применение композиции по п.17 для ингибирования активности киназы.
25. Применение по п.24, где киназа представляет собой FLT3-киназу.
26. Применение соединения по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
27. Применение соединения по п.11 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
28. Применение композиции по п.16 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
29. Применение композиции по п.17 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
30. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-10.
31. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по п.11.
32. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.16.
33. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.17.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025881
025881
- 1 -
- 1 -
(19)
025881
025881
- 1 -
- 1 -
(19)
025881
025881
- 4 -
- 3 -
(19)
025881
Получение промежуточного соединения 5.
025881
- 31 -
- 30 -
025881
Получение промежуточного соединения 11.
025881
Получение промежуточного соединения 11.
- 33 -
- 33 -
025881
Получение промежуточного соединения 14.
025881
Получение промежуточного соединения 14.
- 34 -
- 34 -
025881
Получение промежуточного соединения 16.
025881
Получение промежуточного соединения 16.
- 35 -
- 35 -
025881
025881
- 36 -
- 36 -
025881
Получение промежуточного соединения 22.
025881
Получение промежуточного соединения 22.
- 37 -
- 37 -
025881
Получение промежуточного соединения 25.
025881
Получение промежуточного соединения 25.
- 38 -
- 38 -
025881
Получение соединения примера 4.
025881
Получение соединения примера 4.
- 39 -
- 39 -
025881
Получение промежуточного соединения 33.
025881
- 41 -
- 40 -
025881
Получение промежуточного соединения 40.
025881
Получение промежуточного соединения 40.
- 43 -
- 43 -
025881
Получение промежуточного соединения 42.
025881
Получение промежуточного соединения 42.
- 44 -
- 44 -
025881
025881
- 45 -
- 45 -
025881
Получение соединения примера 11.
025881
Получение соединения примера 11.
- 46 -
- 46 -
025881
Получение промежуточного соединения 48.
025881
Получение промежуточного соединения 48.
- 47 -
- 47 -
025881
Получение промежуточного соединения 52.
025881
Получение промежуточного соединения 52.
- 48 -
- 48 -
025881
025881
- 49 -
025881
Получение промежуточного соединения 62.
025881
Получение промежуточного соединения 62.
- 52 -
- 52 -
025881
025881
- 53 -
- 53 -
025881
025881
025881
Получение промежуточного соединения 73.
025881
Получение промежуточного соединения 73.
- 56 -
- 56 -
025881
025881
- 57 -
- 57 -
025881
025881
- 59 -
- 59 -
025881
025881
- 60 -
- 60 -
|
