EA 025876B1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025876b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) где W представляет собой О; R2 и R3 независимо представляют собой водород или C ₁ -C ₃ -алкил; R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -галогеналкил, C ₁ -C ₃ -алкокси или гидроксил; R9 представляет собой водород, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси или C ₁ -C ₆ -галогеналкил; R6 и R7 независимо представляют собой водород, C ₁ -C ₃ -алкил, гидроксил, галоген или C ₁ -C ₃ -алкокси; R8 представляет собой водород, нитро, циано, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -галогеналкил или галоген; R1 представляет собой водород, C ₁ -C ₆ -алкокси, гидроксил, амино, N-C ₁ -C ₆ -алкиламин, N,N-ди-C ₁ -C ₆ -алкиламин, C ₁ -C ₆ -алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, C ₁ -C ₈ -алкилкарбонил, C ₁ -C ₈ -алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероциклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный одним-пятью R10; R10 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -галогеналкил, C ₂ -C ₆ -алкенил или C ₂ -C ₆ -алкинил; каждый из A ₁ , А ₂ и А ₃ независимо представляет собой С-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным, или связь; А ₄ представляет собой С-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным; каждый из A ₅ и А ₆ независимо представляет собой С-Х или С, соединенный двойной связью, где каждый X может быть одинаковым или различным; А ₁ и А ₂ , А ₂ и А ₃ , А ₃ и А ₄ , А ₄ и А ₅ , А ₅ и А ₆ , А ₆ и А ₁ независимо друг от друга соединены одинарной или двойной связью при условии, что A ₁ -А ₆ не является ароматическим кольцом; n равно 1 или 2; X представляет собой водород, галоген, гидроксил, -OC(O)R9, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -галогеналкил или C ₁ -C ₆ -гидроксиалкил, или его соли.

2. Соединение по п.1, где R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил или этил; R4 и R5 независимо представляют собой водород, гидроксил, метил или этил; R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил или этил; R1 представляет собой водород, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, C ₁ -C ₈ -алкилкарбонил, C ₁ -C ₈ -алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероциклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный одним-пятью R10; R10 независимо представляет собой водород, циано, нитро, галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -галогеналкил; А ₁ , А ₂ , А ₃ и А ₄ представляют собой C-Xn; А ₅ и А ₆ независимо представляют собой С-Х или С, соединенный двойной связью; n равно 1 или 2; X представляет собой водород, метил, этил, фтор, гидроксил, метилгидроксил, метокси или метилацетат.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где А ₅ и А ₆ представляют собой С, соединенный двойной связью.

4. Композиция для регуляции роста растений или стимуляции прорастания семян, содержащая соединение по любому из пп.1-3, и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления.

5. Способ регуляции роста растений путем обработки места их произрастания регулирующим рост растений количеством соединения по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.

6. Способ стимуляции прорастания семян путем обработки семян или места их прорастания стимулирующим прорастание семян количеством соединения по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что растением, которому принадлежит семя, является растение, выбранное из рода Brassica.

8. Способ борьбы с сорняками путем обработки места прорастания семян сорняков стимулирующим прорастание семян количеством соединения по любому из пп.1-3 или композицией по п.4, с последующим применением к месту их прорастания послевсходового гербицида.

9. Применение соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-3 в качестве регулятора роста растений или стимулятора прорастания семян.

10. Соединение формулы (II) где W представляет собой О; R2 и R3 независимо представляют собой водород или C ₁ -C ₃ -алкил; R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, циано, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -галогеналкил, C ₁ -C ₃ -алкокси или гидроксил; R9 представляет собой водород, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси или C ₁ -C ₆ -галогеналкил; R8 представляет собой водород, нитро, циано, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -галогеналкил или галоген; R1 представляет собой водород, C ₁ -C ₆ -алкокси, гидроксил, амино, N-C ₁ -C ₆ -алкиламин, N,N-ди-C ₁ -C ₆ -алкиламин, C ₁ -C ₆ -алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, C ₁ -C ₈ -алкилкарбонил, C ₁ -C ₈ -алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероциклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный одним-пятью R10; R10 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -галогеналкил, C ₂ -C ₆ -алкенил или C ₂ -C ₆ -алкинил; каждый из A ₁ , A ₂ и А ₃ независимо представляет собой C-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным, или связь; А ₄ представляет собой C-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным; каждый из A ₅ и А ₆ независимо представляет собой С-Х или С, соединенный двойной связью, где каждый X может быть одинаковым или различным; А ₁ и А ₂ , А ₂ и А ₃ , А ₃ и А ₄ , А ₄ и А ₅ , А ₅ и А ₆ , А ₆ и А ₁ независимо друг от друга соединены одинарной или двойной связью при условии, что А ₁ -А ₆ не является ароматическим кольцом; n равно 1 или 2; X представляет собой водород, галоген, гидроксил, -OC(O)R9, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -галогеналкил или C ₁ -C ₆ -гидроксиалкил, или его соли.

11. Способ стимуляции прорастания семян путем обработки семян соединением по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.

12. Способ для повышения урожая растения путем обработки растения, части растения, материала для размножения растений или места выращивания растения соединением по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.

13. Способ для улучшения эффективности использования ресурсов растения путем обработки растения, части растения, материала для размножения растений или места выращивания растения соединением по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.

14. Способ для улучшения мощности растения, и/или качества растения, и/или выносливости растения к стрессовым факторам путем обработки растения, части растения, материала для размножения растений или места выращивания растения соединением по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где А ₅ и А ₆ представляют собой С, соединенный двойной связью.

Евразийское 025876 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201400730
(22) Дата подачи заявки
2012.12.14
(51) Int. Cl.
C07D 209/70 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) A01N 43/38 (2006.01)
(54) СТРИГОЛАКТОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ, РЕГУЛИРУЮЩИХ РОСТ РАСТЕНИЙ
(31) 1121904.5; 1204149.7
(32) 2011.12.19; 2012.03.08
(33) GB
(43) 2015.01.30
(86) PCT/EP2012/075605
(87) WO 2013/092430 2013.06.27
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЗИНГЕНТА ПАРТИСИПЕЙШНС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Лашия Матильде Денис, Де Месмакер Ален, Вийедьё-Першерон Эмманьюэлль, Вольф Ханно Кристиан, Жюнг Пьерр Жозеф Марсель (CH), Ланфермейер Франсискус Корнелис, Ван Ден
Вейнгард Паул Виллем Ян (NL), Скрепанти Клаудио (CH)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) JOHNSSON A.W. ET AL.: "THE
PREPARATION OF SYNTHETIC ANALOGUES OF STRIGOL", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY, LETCHWORTH; GB, no. 6, 1 January 1981 (1981-01-01), pages 1734-1743, XP002024940, ISSN: 0300-922X, DOI: 10.1039/ P19810001734, the whole document
WO-A2-2009138655
WO-A1-2012080115
(57) Изобретение относится к новым стриголактамовым производным формулы (I), к способам и промежуточным соединениям для их получения, к композициям для регуляции роста растений, содержащим их, и к способам их применения для контроля роста растений и/или стимуляции прорастания семян.
Настоящее изобретение относится к новым стриголактамовым производным, к способам и промежуточным соединениям для их получения, к композициям для регуляции роста растений, содержащим их, и к способам их применения для контроля роста растений и/или стимуляции прорастания семян.
Стриголактоновые производные являются фитогормонами со свойствами регуляции роста растений и прорастания семян; они описаны, например, в WO 2009/138655, WO 2010/125065, WO 05/077177, WO 06/098626 и в Annual Review of Phytopathology (2010), 48, p. 93-117. Известно, что стриголактоновые производные, подобно синтетическому аналогу GR24, действуют на прорастание паразитических сорных растений, таких как виды Orobanche. Из уровня техники хорошо известно, что тестирование на прорастание семян Orobanche является тестом, применимым для идентификации стриголактоновых аналогов (см., например, Plant and Cell Physiology (2010), 51(7), p. 1095; и Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), c. 3413).
В настоящее время было неожиданно обнаружено, что некоторые стриголактамовые производные обладают свойствами, аналогичными стриголактону. Также было обнаружено, что они обладают свойствами увеличения урожая.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I)
где W представляет собой О;
R2 и R3 независимо представляют собой водород или Q-Q-алкил;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, Q-Q-алкил, Q-Q-галогеналкил, C1-C3-алкокси или гидроксил;
R9 представляет собой водород, Q-Сз-алкил, Q-Cj-алкокси или ^-Сз-галогеналкил;
R6 и R7 независимо представляют собой водород, Q-Q-алкил, гидроксил, галоген или C1-C3-
алкокси;
R8 представляет собой водород, нитро, циано, Q-Q-алкил, C1-C6-галогеналкил или галоген;
R1 представляет собой водород, Q-Q-алкокси, гидроксил, амино, N-Q-Q-алкиламин, N,N^-Q-^-алкиламин, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, Q-Q-алкилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетеро-циклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный одним-пятью R10;
R10 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, Q-Q-алкил, ^-^-алкокси, C1-C6-галогеналкил, ^-^-алкети или C2-C6^icmnui;
каждый из A1, A2 и А3 независимо представляет собой C-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным, или связь;
А4 представляет собой С-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным;
каждый из A5 и А6 независимо представляет собой С-Х или С, соединенный двойной связью, где каждый X может быть одинаковым или различным;
A1 и А2, А2 и А3, А3 и А4, А4 и А5, A5 и А6, А6 и A1 независимо друг от друга соединены одинарной или двойной связью при условии, что A1-А6 не является ароматическим кольцом;
n равно 1 или 2;
X представляет собой водород, галоген, гидроксил, -OC(O)R9, Q-Q-алкокси, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-гидроксиалкил,
или его соли.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде различных геометрических или оптических изомеров (диастереоизомеров и энантиомеров) или таутомерных форм. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и таутомеры и их смеси во всех соотношениях, а также изотопные формы, такие как дейтерированные соединения. Настоящее изобретение также охватывает все соли.
Каждый алкильный фрагмент либо отдельно, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил) характеризуется прямой или разветвленной цепью и представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или неопентил. Алкильные группы
предпочтительно представляют собой C1-C6-алкильные группы, более предпочтительно C1-C4 и наиболее предпочтительно Q-О^алкильные группы.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Галогеналкильными группами (либо отдельно, либо как часть большей группы, такой как галоге-налкокси или галогеналкилтио) являются алкильные группы, которые замещены одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена и представляют собой, например, -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 или -CH2CHF2.
Гидроксиалкильными группами являются алкильные группы, которые замещены одной или несколькими гидроксильными группами и представляют собой, например, -СН2ОН, -СН2СН2ОН или -СН(ОН)СН3.
В контексте данного описания выражение "арил" относится к кольцевой системе, которая может быть моно-, би- или трициклической. Примеры таких колец включают фенил, нафталенил, антраценил, инденил или фенантренил. Предпочтительная арильная группа представляет собой фенил.
Если не указано иное, алкенил и алкинил сами по себе или как часть другого заместителя могут характеризоваться линейной или разветвленной цепью и могут предпочтительно содержать от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4, более предпочтительно от 2 до 3, и при необходимости могут быть либо в (E)-, либо в ^-конфигурации. Примеры включают винил, аллил и пропаргил.
Если не указано иное, циклоалкил может быть моно- или бициклическим, может быть необязательно замещенным одной или несколькими Q-05-алкильными группами и предпочтительно содержит от 3 до 7 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Выражение "гетероарил" относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом и состоящей или из одного кольца, или из двух или более конденсированных колец. Предпочтительно отдельные кольца будут содержать до трех, а бициклические системы до четырех гетероатомов, которые предпочтительно будут выбраны из азота, кислорода и серы. Примеры таких групп включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изо-ксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазо-лил и тетразолил. Предпочтительной гетероарильной группой является пиридин.
Выражение "гетероциклил" определяется как включающее гетероарил, насыщенные аналоги, а кроме того, его ненасыщенные или частично ненасыщенные аналоги, такие как 4,5,6,7-тетрагидро-бензотиофенил, 9Н-фторенил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-диоксепинил, 2,3-дигидро-бензофуранил, пипе-ридинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 4,5-дигидро-изоксазолил, тетрагидрофуранил и морфолинил. Кроме того, выражение "гетероциклил" определяют как включающее "гетероциклоалкил", который определяется как неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода и водорода и по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такое как оксиран или тиетан.
Предпочтительные значения W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, А1, А2, А3, А4, A5, А6 и X, в любой комбинации, изложены ниже.
R2 предпочтительно представляет собой водород, метил или этил; наиболее предпочтительно R2 представляет собой водород.
R3 предпочтительно представляет собой водород, метил или этил; наиболее предпочтительно R3 представляет собой водород.
R4 предпочтительно представляет собой водород, гидроксил, метил или этил; наиболее предпочтительно R4 представляет собой водород или гидроксил.
R5 предпочтительно представляет собой водород, гидроксил, метил или этил; наиболее предпочтительно R5 представляет собой водород или гидроксил.
R6 предпочтительно представляет собой водород, метил или этил; наиболее предпочтительно R6 представляет собой метил.
R7 предпочтительно представляет собой водород, метил, метокси, хлор или этил; наиболее предпочтительно R7 представляет собой водород.
R8 предпочтительно представляет собой водород, метил или этил; наиболее предпочтительно R8 представляет собой водород.
R1 предпочтительно представляет собой водород, Q-Q-алкокси, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, Q-Q-алкилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероциклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10. Более предпочтительно R1 представляет собой водород, Q-Q-алкокси, C1-C6-алкил, замещенный или незамещенный одним-пятью R10, Q-Q-алкилкарбонил, Q-Q-алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный од-ним-пятью R10. Наиболее предпочтительно R1 представляет собой водород, метил, этил, фенил, бензил,
ацетат или метоксикарбонил.
R10 независимо представляет собой водород, циано, нитро, галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкил; наиболее предпочтительно R10 представляет собой водород, циано, нитро, хлорид, бром, фтор, метил, метокси или трифторметил.
Предпочтительно А1, А2, А3 и А4 представляют собой С-Xn, где n равно 1 или 2.
Предпочтительно A5 и А6 независимо представляют собой С-Х или С, соединенный двойной связью; наиболее предпочтительно A5 и А6 представляют собой С, соединенный двойной связью.
В одном варианте осуществления A1-А6 представляет собой карбонильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления A1-A6 представляет собой 6-членное карбонильное кольцо.
Предпочтительно X представляет собой водород, метил, этил, фтор, гидроксил, метилгидроксил, метокси или метилацетат.
В предпочтительном варианте осуществления соединение представлено формулой (II)
(И)
где W представляет собой О;
R2 и R3 независимо представляют собой водород или Q-Q-алкил;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, циано, C1-C3-алкил, C1-C3-галогеналкил, Q-Q-алкокси или гидроксил;
R9 представляет собой водород, C1-C6-алкил, Q-Q-алкокси или C1-C6-галогеналкил;
R8 представляет собой водород, нитро, циано, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или галоген;
R1 представляет собой водород, Q-Q-алкокси, гидроксил, амино, N-C1-C6-алкиламин, N,N^-Q-^-алкиламин, C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, Q-Q-алкилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетеро-циклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный одним-пятью R10;
R10 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, Q-Q-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-алкенил или C2-C6-алкинил;
каждый из А1, А2 и А3 независимо представляет собой С-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным, или связь;
А4 представляет собой С-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным;
каждый из A5 и А6 независимо представляет собой С-Х или С, соединенный двойной связью, где каждый X может быть одинаковым или различным;
A1 и А2, А2 и А3, А3 и А4, А4 и А5, A5 и А6, А6 и A1 независимо друг от друга соединены одинарной или двойной связью при условии, что A1-А6 не является ароматическим кольцом;
n равно 1 или 2;
X представляет собой водород, галоген, гидроксил, -OC(O)R9, CrQ-алкокси, Q-Q-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-гидроксиалкил, или его соли.
Предпочтения для A1, А2, A3, А4, R1, R2, R3, R4, R5 и R8 являются такими же, как и предпочтения, изложенные для соответствующих заместителей соединений формулы (I).
В табл. 1 ниже включены примеры соединений формулы (I), где W представляет собой О, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R6 представляет собой метил, R7 представляет собой Н, R8 представляет собой Н, и A1, А2, A3, А4, А5, А6, R1, R4 и R5 являются такими, как определено.
Таблица 1
Соединение
Ag|Ae
1.00
СН2
сн2
сн2
сн2
с=с
1.01
СН(СНз)
сн2
сн2
сн2
с=с
1.02
аснзь
сн2
сн2
сн2
с=с
1.03
С <СНзХСН20Н)
сн2
сн2
сн2
с с
1.04
сн2
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
1.05
СН(СНз)
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
1.06
С(СН3)2
сн2
сн2
СН(ОН)
с=с
1.07
C(CH3)(CH2OH)
сн2
сн2
СЩОН)
1.08
сн2
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
1.09
СН(СНз)
сн2
сн2
СЩОС(О)СНз)
с=с
i.io
С(СНЭ)2
сн2
сн2
СЩОС(О)СНз)
с=с
l.ii
С(СНзХСНгОН)
сн2
сн2
СЩОС(О)СНз)
с=с
1.12
СН2
сн2
сн2
СЩСНз)
с с
1.13
СН(СНз)
сн2
сн2
СЩСНз)
с=с
1.14
СССНзЬ
сн2
сн2
СЩСНз)
с=с
1.15
С{СН3ХСН2ОН)
сн2
сн2
СЩСНз)
с=с
1.16
СНз
сн2
сн2
сн2
СН2
с=с
1.17
СНз
СН(СН3)
сн2
сн2
СН2
с=с
1.18
СНз
С(СН3)2
сн2
сн2
СН2
с=с
1.19
СНз
С(СНз)(СН2ОН)
сн2
сн2
СН2
с=с
1.20
СНз
сн2
сн2
сн2
СН(ОН)
с=с
1.21
СНз
СН(СНз)
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
1.22
СН3
С(СНзЬ
сн2
сн2
СН(ОН)
с=с
1.23
СНз
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
1.24
СНз
СН2
сн2
сн2
CH(OC(OyjH3)
с=с
1.25
СН3
СН(СНз)
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
1.26
СНз
С(СН3)2
сн2
сн2
СЩОС(О)СНз)
с=с
1.27
СН3
С(СНзХСН2ОН)
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
1.28
СНз
сн2
сн2
сн2
СН(СН3)
с=с
1.29
СНз
СЩСНз)
сн2
сн2
СН(СН3)
с с
1.30
СНз
С(СН3)2
сн2
сн2
СЩСН3)
с=с
1.31
СНз
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
сн2
СЩСНз)
с=с
1.32
СН2
сн2
сн2
СН2
с=с
1.33
СЩСНз)
сн2
сн2
сн2
с=с
1.34
С(СН3)2
сн2
сн2
сн2
с=с
1.35
С(СНзХСН2ОН)
сн2
сн2
сн2
с=с
1.36
сн2
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
1.37
СН(СН3)
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
1.38
С(СН3)2
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
1.39
С(СНзХСН2ОН)
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
1.40
СН2
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
1.41
СН(СНз)
сн2
сн2
СЩОС(О)СНз)
с=с
1.42
сн2
сн2
СЩОС(0)СН3)
с=с
1.43
С(СНзХСН2ОН)
сн2
сн2
СЩОС(ОХ^Нз)
с=с
1.44
СН2
сн2
сн2
СЩСНз)
с=с
1.45
СЩСНз)
сн2
сн2
СН(СНз)
с=с
1.46
С(СН3> 2
сн2
сн2
СН(СНз)
с=с
1.47
С(СН3ХСН2ОН)
сн2
сн2
СН(СНз)
с=с
1.48
СНз
сн2
сн2
сн2
сн2
с=с
1.49
СНз
СЩСНз)
сн2
сн2
сн2
с=с
1.50
СНз
С(СН3)2
сн2
сн2
сн2
с=с
1.51
СН3
С(СНз)(СН2ОН)
СН2
сн2
сн2
С=С
1.52
CHj
сн2
СН2
сн2
СЩОН)
с=с
1.53
СНз
СЩСНз)
СН2
сн2
СЩОН)
с=с
1.54
СНз
С(СН3)2
СН2
сн2
СН(ОН)
с=с
1.55
СН3
С(СНзХСН2ОН)
СН2
сн2
СН(ОН)
с=с
1.56
СН3
СН2
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
1.57
СНз
СЩСНз)
сн2
сн2
СН(ОС(0)СНз)
С с
1.58
СНз
С(СНз):
сн2
сн2
СН(ОС(0)СНз)
1.59
СНз
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
1.60
СН3
сн2
сн2
сн2
СН(СН3)
1.61
СНз
СЩСНз)
сн2
сн2
СН(СН3)
1.62
СНз
C(CH3)2
сн2
сн2
СН(СН3)
1.63
СНз
С(СНзХСН2ОН)
сн2
сн2
СН(СН3)
В табл. 2 ниже включены примеры соединений формулы (II), где W представляет собой О, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R8 представляет собой Н и А2, A3, A4, R1, R4 и R5 являются такими, как определено.
Таблица 2
Соединение
As I А <;
2.00
СН2
СН2
сн2
сн2
c=c
2 01
СН(СНз)
СН2
сн2
сн2
С=С
2.02
С(СН3)2
СН2
сн2
сн2
С=С
203
С(СН3)(СН2ОН)
СН3
сн2
сн2
2.04
СН2
СН2
сн2
СН(ОН)
2.05
СН(СНз)
СН2
сн3
СН(ОН)
2,06
С(СН3)2
СН2
сн2
СН(ОН)
2 07
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
сн2
СН(ОН)
С=С
208
СН2
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
2.09
СН(СНз)
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
2.10
С(СН3)2
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
211
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
2.12
СН2
сн2
сн2
СН(СН3)
с=с
2,13
СЩСНз)
сн2
сн2
СН{СН3)
с=с
2.14
С(СН3)2
сн2
сн2
СН{СНз)
с=с
2 15
С(СН3){СН2ОН)
сн2
сн2
СЩСНз)
с=с
2.16
СНз
сн2
сн2
сн2
СН2
С=С
".17
CHj
СН(СНз)
сн2
сн2
СН2
С=С
2.18
СНз
С(СН3)2
сн2
сн2
СН2
с=с
2.19
СНз
С(СН3)(СН20Н)
сн2
сн2
СН2
с=с
2.20
СН3
СН2
сн2
сн2
СН(ОН)
с=с
2.21
СН3
СН(СНз)
сн2
сн2
СН(ОН)
с=с
2.22
СНз
С(СН3)2
сн2
сн2
СН(ОН)
с=с
2.23
СНз
С(СНз)(СН2ОН)
сн2
сн2
СН(ОН)
с-с
2.24
СНз
сн2
сн2
сн2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
2.25
СН3
СЩСНз)
сн2
СН2
СН(ОС(0)СНэ)
с=с
2.26
СНз
С(СНз)2
сн2
сн2
СЩОС(О)СНз)
с=с
2.27
СНз
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
СН2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
2.28
СН3
сн2
сн2
СН2
СН(СНз)
С:=С
2.29
СНз
СЩСНз)
сн2
сн2
СН(СН3)
С=С
2.30
СНз
С(СН3)2
сн2
сн2
СН(СНз)
С=С
2.31
СНз
С(СНз)(СН2ОН)
сн2
сн2
СЩСНз)
с=с
2.32
сн2
сн2
сн2
сн2
с=с
2.33
СН(СНз)
сн2
СНг
СН2
с=с
2.34
С(СН3)2
сн2
СН2
СН2
с=с
2.35
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
СН2
сн2
с=с
2.36
СН2
сн2
СНг
СН(ОН)
с=с
2.37
СЩСНз)
сн2
СН2
СН(ОН)
с=с
2.38
С(СН3)2
сн2
СН2
СЩОН)
с=с
2.39
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
сн2
СЩОН)
с=с
2.40
СН2
сн2
сн2
СЩОС(О)СНз)
с=с
2.41
СЩСНз)
сн2
СН2
СЩОС(О)СНз)
с=с
2,42
С(СНз)2
сн2
СН2
СН(0С(О)СН3)
с=с
2.43
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
СН2
СЩОС(О)СНз)
с=с
2.44
СН2
сн2
СН2
СН(СНз)
с=с
2.45
СЩСНз)
сн2
СН2
СЩСНз)
с=с
2.46
С(СН,)2
сн2
СН2
СЩСНз)
с=с
2.47
С(СНз)(СН2ОН)
сн2
сн2
СЩСНз)
с=с
2.48
СНз
СН2
сн2
СН2
СН2
с=с
2.49
СНз
СЩСНз)
сн2
сн2
СН2
с=с
2.50
СНз
С(СН3)2
СН2
сн2
сн2
с=с
2.51
СНз
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
СН2
сн2
с=с
2.52
СНз
СН2
сн2
сн2
сн(он)
с=с
2.53
СНз
СЩСНз)
сн2
сн2
СН(ОН)
с=с
2.54
СНз
С(СН3)2
сн2
сн2
СН(ОН)
с=с
2.55
СНз
С(СН3)(СН2ОН)
СНг
сн2
СН(ОН)
с=с
2.56
СНз
сн2
СН2
СН2
СЩОС(О)СНз)
с=с
2.57
СНз
СЩСНз)
сн2
сн2
СЩОС(О)СНз)
с=с
2.58
СНз
СССНзЪ
сн2
СНг
СЩОС(О)СНз)
с=с
2.59
СНз
С(СН3)(СН2ОН)
сн2
СН2
СН(ОС(0)СН3)
с=с
2.60
СН3
СН2
сн2
СН2
СН(СНз)
с=с
2.61
СН3
СН(СНз)
сн2
СН2
СЩСНз)
с=с
2.62
СНз
С(СН3)2
сн2
СН2
СЩСНз)
с=с
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы как регуляторы роста растений или стимуляторы прорастания семян сами по себе, но, как правило, их составляют в композиции для регуляции роста растений или стимуляции прорастания семян с использованием вспомогательных средств для составления, таких как носители, растворители и поверхностно-активные вещества (SFA). Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для регуляции роста растений, содержащую регулирующее рост растений соединение формулы (I) и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для регуляции роста растений, состоящую в основном из регулирующего рост растений соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для регуляции роста растений, состоящую из регулирующего рост растений соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для стимуляции прорастания семян, содержащую стимулирующее прорастание семян соединение формулы (I) и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для стимуляции прорастания семян, состоящую в основном из стимулирующего прорастание семян соединения формулы (I) и приемле
мого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для стимуляции прорастания семян, состоящую из стимулирующего прорастание семян соединения формулы (I) и приемлемого с точки зрения сельского хозяйства вспомогательного средства для составления. Композиция может быть представлена в форме концентратов, которые разводят перед применением, хотя также могут быть получены готовые к применению композиции. Конечное разведение обычно выполняют при помощи воды, но вместо воды или в дополнение к воде можно использовать, например, жидкие удобрения, микроэлементы, биологические организмы, масло или растворители.
Композиции, как правило, содержат от 0,1 до 99 вес.%, в частности от 0,1 до 95 вес.% соединений формулы I и от 1 до 99,9 вес.% вспомогательного средства для составления, которое предпочтительно включает от 0 до 25 вес.% поверхностно-активного вещества.
Композиции можно выбрать из ряда типов составов, многие из которых известны из Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999. Таковые включают распыляемые порошки (DP), растворимые порошки (SP), растворимые в воде гранулы (SG), диспергируемые в воде гранулы (WG), смачиваемые порошки (WP), гранулы (GR) (с медленным или быстрым высвобождением), растворимые концентраты (SL), смешиваемые с маслом жидкости (OL), жидкости, применяемые в ультранизком объеме (UL), эмульгируемые концентраты (ЕС), диспергируемые концентраты (DC), эмульсии (как "масло в воде" (EW), так и "вода в масле" (ЕО)), микроэмульсии (ME), суспензионные концентраты (SC), аэрозоли, капсульные суспензии (CS) и составы для обработки семян. Выбранный тип состава в любом случае будет зависеть от конкретного предусматриваемого назначения и физических, химических и биологических свойств соединения формулы (I).
Распыляемые порошки (DP) можно получать смешиванием соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями (например, природными глинами, каолином, пирофиллитом, бентонитом, глиноземом, монтмориллонитом, кизельгуром, мелом, диатомовыми землями, фосфатами кальция, карбонатами кальция и магния, серой, известью, тонкодисперсными порошками, тальком и другими органическими и неорганическими твердыми носителями) и механическим измельчением смеси в мелкий порошок.
Растворимые порошки (SP) можно получать смешиванием соединения формулы (I) с одной или несколькими растворимыми в воде неорганическими солями (такими как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или с одним или несколькими растворимыми в воде органическими твердыми веществами (такими как полисахарид) и необязательно с одним или несколькими смачивающими средствами, одним или несколькими диспергирующими средствами или смесью указанных средств для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Смесь затем измельчают в мелкий порошок. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием растворимых в воде гранул (SG).
Смачиваемые порошки (WP) можно получать смешиванием соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями или носителями, одним или несколькими смачивающими средствами и предпочтительно одним или несколькими диспергирующими средствами, а также необязательно с одним или несколькими суспендирующими средствами для облегчения диспергирования в жидкостях. Смесь затем измельчают в мелкий порошок. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием диспергируемых в воде гранул (WG).
Гранулы (GR) могут быть образованы либо гранулированием смеси соединения формулы (I) и одного или нескольких порошковых твердых разбавителей или носителей, либо из предварительно образованных пустых гранул при помощи абсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в приемлемом средстве) пористым материалом гранулы (таким как пемза, аттапульгитовая глина, фуллерова земля, кизельгур, диатомовые земли или измельченные кукурузные початки) или при помощи адсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в приемлемом средстве) на материале твердого ядра (таком как песок, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и сушки, если необходимо. Средства, которые обычно используют для абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и средства, способствующие прилипанию (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). В гранулах также могут содержаться одна или несколько других добавок (например, эмульгирующее средство, смачивающее средство или диспергирующее средство).
Диспергируемые концентраты (DC) можно получать растворением соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или гликолевый эфир. Эти растворы могут содержать поверхностно-активное средство (например, для улучшения разбавления водой или предотвращения кристаллизации в резервуаре опрыскивателя).
Эмульгируемые концентраты (ЕС) или эмульсии "масло-в-воде" (EW) можно получать растворением соединения формулы (I) в органическом растворителе (необязательно содержащем одно или несколько смачивающих средств, одно или несколько эмульгирующих средств или смесь указанных средств). Подходящие органические растворители для использования в ЕС включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, примерами которых являются SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 и SOLVESSO 200; SOLVESSO является зарегистрированным товарным знаком), кетоны
(такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфурило-вый спирт или бутанол), N-алкилпирролидоны (такие как N-метилпирролидон или N-октилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид C8-C10 жирной кислоты) и хлорированные углеводороды. Продукт ЕС может самопроизвольно эмульгироваться при добавлении в воду с образованием эмульсии с достаточной стабильностью, что позволяет использовать ее распылением с помощью соответствующего оборудования.
Получение EW включает получение соединения формулы (I) либо в виде жидкости (если оно не является жидкостью при комнатной температуре, его можно расплавить при умеренной температуре, обычно ниже 70°С), либо в растворе (путем растворения его в соответствующем растворителе), а затем эмульгирование полученной жидкости или раствора в воде, содержащей одно или несколько SFA, при высоком сдвиговом усилии с получением эмульсии. Подходящие растворители для применения в EW включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкилнафталины) и другие соответствующие органические растворители, которые характеризуются низкой растворимостью в воде.
Микроэмульсии (ME) можно получать смешиванием воды со смесью одного или нескольких растворителей с одним или несколькими SFA с самопроизвольным образованием термодинамически стабильного изотропного жидкого состава. Соединение формулы (I) присутствует изначально либо в воде, либо в смеси растворителя с SFA. Подходящие растворители для применения в ME включают те, которые описаны ранее в данном документе для применения в ЕС или в EW. ME может быть системой или "масло-в-воде", или "вода-в-масле" (какая система присутствует, можно определить измерением удельной электрической проводимости) и может быть подходящей для смешивания растворимых в воде и растворимых в масле пестицидов в этом же составе. ME является подходящей для разведения в воде, при этом она либо остается в виде микроэмульсии, либо образует обычную эмульсию масло-в-воде.
Суспензионные концентраты (SC) могут содержать водные или неводные суспензии мелко измельченных нерастворимых твердых частиц соединения формулы (I). SC можно получать размалыванием на шаровой или бисерной мельнице твердого соединения формулы (I) в подходящей среде необязательно с одним или несколькими диспергирующими средствами с получением суспензии мелких частиц соединения. В композицию можно включить одно или несколько смачивающих средств, а для снижения скорости, с которой оседают частицы, можно включить суспендирующее средство. В качестве альтернативы, соединение формулы (I) можно измельчить сухим и добавить в воду, содержащую средства, описанные выше в данном документе, с получением желаемого конечного продукта.
Аэрозольные составы содержат соединение формулы (I) и подходящий газ-вытеснитель (например, н-бутан). Соединение формулы (I) также можно растворить или диспергировать в подходящей среде (например, в воде или в смешивающейся с водой жидкости, такой как н-пропанол) с получением композиций для применения в не находящихся под давлением насосах для опрыскивания с ручным управлением.
Капсульные суспензии (CS) можно приготовить подобно приготовлению составов EW, но с дополнительным этапом полимеризации с получением водной дисперсии капелек масла, в которой каждая капелька масла инкапсулируется полимерной оболочкой и содержит соединение формулы (I) и необязательно его носитель или разбавитель. Полимерную оболочку можно получить или при помощи реакции межфазной поликонденсации, либо при помощи методики коацервации. Композиции могут обеспечивать контролируемое высвобождение соединения формулы (I), и их можно применять для обработки семян. Для обеспечения медленного контролируемого высвобождения соединения, соединение формулы (I) также можно составить в виде биоразлагаемой полимерной матрицы.
Композиция может включать одну или несколько добавок для повышения биологической активности композиции, например, за счет улучшения смачивания, удержания на поверхностях или распределения по поверхностям; устойчивости к смыванию дождем с обработанных поверхностей или поглощения или перемещения соединения формулы (I). Такие добавки включают поверхностно-активные вещества (SFA), добавки для опрыскивания на основе масел, например, определенных минеральных масел или природных растительных масел (таких как соевое и рапсовое масло), и их смеси с другими биоусили-вающими вспомогательными средствами (ингредиентами, которые могут способствовать действию соединения формулы (I) или модифицировать его).
Смачивающие средства, диспергирующие средства и эмульгирующие средства могут представлять собой SFA катионного, анионного, амфотерного или неионогенного типа.
Подходящие SFA катионного типа включают четвертичные аммонийные соединения (например, цетилтриметиламмония бромид), имидазолины и соли аминов.
Подходящие анионные SFA включают соли щелочных металлов и жирных кислот, соли алифатических моноэфиров серной кислоты (например лаурилсульфат натрия), соли сульфированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутил-нафталинсульфонат и смеси диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов натрия), эфирсульфаты, эфирсульфаты спиртов (например, лаурет-3-сульфат натрия), эфиркарбоксилаты (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), сложные эфиры фосфорной кислоты (продукты реакции одного или нескольких жирных спиртов с фосфорной кислотой (преимущественно сложные моноэфиры) или пентаоксидом
фосфора (преимущественно сложные диэфиры), например, при реакции лаурилового спирта с тетрафос-форной кислотой; дополнительно эти продукты могут быть этоксилированы), сульфосукцинаматы, парафин- или олефинсульфонаты, таураты и лигносульфонаты.
Подходящие SFA амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.
Подходящие SFA неионогенного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид или их смеси, с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкре-зол); неполные сложные эфиры, полученные из длинноцепочечных жирных кислот или ангидридов гек-сита; продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом; блок-полимеры (содержащие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; простые сложные эфиры (например, сложные полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот); аминоксиды (например, лаурилдиметиловый ами-ноксид) и лецитины.
Подходящие суспендирующие средства включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза натрия) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ регуляции роста растений в местоположении, который включает применение по отношению к местоположению регулирующего рост растений количества композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также предусматривает способ стимуляции прорастания семян, включающий применение по отношению к семенам или к местоположению, содержащему семена, стимулирующего прорастание семян количества композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Применение обычно осуществляют путем распыления композиции, как правило, при помощи установленного на тракторе распылителя для больших территорий, но также можно применять другие способы, такие как опудривание (для порошков), капельный полив или орошение. В качестве альтернативы композицию можно вносить в борозду или непосредственно применять по отношению к семенам до посева или во время него.
Соединение формулы (I) или композицию по настоящему изобретению можно применять по отношению к растению, части растения, органу растения, материалу для размножения растения или к окружающему их участку.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу обработки материала для размножения растений, включающему применение по отношению к материалу для размножения растений композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для стимуляции прорастания и/или регуляции роста растений. Настоящее изобретение также относится к материалу для размножения растений, обработанному соединением формулы (I) или композицией по настоящему изобретению. Предпочтительно материалом для размножения растений является семя. Предпочтительно материалом для размножения растений является семя. В варианте осуществления настоящего изобретения семя принадлежит растению, выбранному из рода Brassica. Семя в таком варианте осуществления выбрано из рода Brassica. Наиболее распространенные типы Brassica включают капусту, цветную капусту, брокколи, брюссельскую капусту.
Выражение "материал для размножения растений" означает все генеративные части растения, такие как семена, которые можно применять для размножения последнего, и вегетативные материалы растения, такие как черенки и клубни. В частности, следует упомянуть семена, корни, плоды, клубни, луковицы и корневища.
Способы применения активных ингредиентов по отношению к материалу для размножения растений, особенно семенам, известны в данной области техники и включают способы применения при помощи протравливания, покрытия, гранулирования и пропитывания материала для размножения. Обработку можно применять по отношению к семенам в любое время между сбором семян и высеванием семян или во время высевания. Семена также можно замачивать до или после обработки. Соединение формулы (I) необязательно можно применять в сочетании с покрытием или технологией для контролируемого высвобождения, вследствие чего соединение высвобождается постепенно.
Композицию по настоящему изобретению можно применять до появления всходов или после появления всходов. Соответственно, если композиция используется для регуляции роста культурных растений, она может быть применена до или после появления всходов, но предпочтительно после появления всходов сельскохозяйственной культуры. Если композиция используется для стимуляции прорастания семян, она может быть применена до появления всходов.
Нормы расхода соединений формулы (I) могут варьировать в широких пределах и зависят от природы почвы, способа применения (до или после появления всходов; протравливание семян; применение по отношению к борозде для семян; беспахотное внесение и т.д.), культурного растения, преобладающих климатических условий и других факторов, определяемых способом применения, временем применения и целевой сельскохозяйственной культурой. Для нанесения на листья или орошения соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, как правило, применяют при норме от 1 до 2000 г/га, главным образом от 5 до 1000 г/га. Для обработки семян норма расхода, как правило, составляет 0,0005
150 г на 100 кг семян.
Растения, по отношению к которым можно применять композицию в соответствии с настоящим изобретением, включают сельскохозяйственные культуры, такие как зерновые (например, пшеница, ячмень, рожь, овес); свекла (например, сахарная свекла или кормовая свекла); плодовые (например, семечковые, косточковые или ягоды, такие как яблони, груши, сливы, персики, миндаль, вишни, клубника, малина или ежевика); бобовые растения (например, бобы, чечевица, горох или соя); масличные растения (например, рапс, горчица, мак, маслины, подсолнечник, кокосовая пальма, растения, дающие касторовое масло, какао-бобы или арахис); огуречные (например, кабачки, огурцы или дыни); волокнистые растения (например, хлопчатник, лен, конопля или джут); цитрусовые (например, апельсины, лимоны, грейпфрут или мандарины); овощи (например, шпинат, латук, спаржа, капуста, морковь, лук, томат, картофель, тыква или перец); лавровые (например, авокадо, коричное дерево или камфарное дерево); маис; рис; табак; орехи; кофе; сахарный тростник; чай; виноград; хмель; дуриан; бананы; растения, дающие натуральный каучук; дерн или декоративные растения (например, цветы, кустарники, широколиственные деревья или вечнозеленые растения, такие как хвойные). Этот перечень не представляет никакого ограничения.
Настоящее изобретение также может быть использовано для регуляции роста или для стимуляции прорастания семян растений, не являющихся сельскохозяйственными культурами, например, для облегчения контроля сорных растений путем синхронизации прорастания.
Следует понимать, что сельскохозяйственные культуры также включают те культуры, которые были изменены при помощи традиционных способов селекции или при помощи генной инженерии. Например, настоящее изобретение можно применять по отношению к сельскохозяйственным культурам, которым была придана толерантность к гербицидам или классам гербицидов (например, ингибиторам ALS, GS, EPSPS, РРО, АССазы и HPPD). Примером сельскохозяйственной культуры, которой придали толерантность к имидазолинонам, например имазамоксу, при помощи традиционных способов селекции, является капуста полевая Clearfield® (канола). Примеры сельскохозяйственных культур, которым придали толерантность к гербицидам при помощи способов генной инженерии, включают, например, устойчивые к глифосату и глюфосинату сорта маиса, коммерчески доступные под торговыми названиями Round-upReady® и LibertyLink®. Способы придания культурным растениям толерантности к ингибиторам HPPD известны, например, из WO 0246387; например, сельскохозяйственное растение является трансгенным в отношении полинуклеотида, содержащего последовательность ДНК, которая кодирует устойчивый к ингибитору HPPD HPPD-фермент, полученный из бактерии, более конкретно из Pseudomonas fluorescens или Shewanella colwelliana, или из растения, более конкретно полученный из однодольного растения или еще более конкретно-из ячменя, маиса, пшеницы, риса, видов Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum или Avena.
Под сельскохозяйственными культурами также понимаются такие, которым придали устойчивость к вредным насекомым при помощи способов генной инженерии, например, маис Bt (устойчивый к мотыльку кукурузному), хлопчатник Bt (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также картофель Bt (устойчивый к колорадскому жуку). Примерами маиса Bt являются гибриды маиса Bt 176 от NK® (Syngenta Seeds). Токсин Bt представляет собой белок, который в природе образуется почвенной бактерией Bacillus thuringiensis. Примеры токсинов или трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, описаны в ЕР-А-451878, ЕР-А-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 и ЕР-А-427529. Примерами трансгенных растений, содержащих один или несколько генов, кодирующих устойчивость к инсектицидам и экспрессирующих один или несколько токсинов, являются KnockOut® (маис), Yield Gard® (маис), NuCOTIN33B® (хлопчатник), Bollgard® (хлопчатник), NewLeaf® (картофель), NatureGard® и Protexcta®. Как растительные культуры, так и их семенной материал могут быть устойчивыми к гербицидам и в то же время устойчивыми к поеданию насекомыми (трансгенные объекты с "пакетированными" генами). Например, семя может обладать способностью экспрессировать инсектицидный белок Cry3, в то же время будучи толерантным к глифосату.
Следует понимать, что сельскохозяйственные культуры включают те, которые получены традиционными способами селекции или генной инженерии и обладают так называемыми привнесенными признаками (например, улучшенной стабильностью при хранении, более высокой питательной ценностью и улучшенным вкусом).
Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в комбинации с другими активными ингредиентами или продуктами для использования в сельском хозяйстве, в том числе с инсектицидами, фунгицидами, гербицидами, регуляторами роста растений, повышающими урожайность соединениями, питательными веществами и биологическими средствами. Примеры подходящих компонентов смешивания можно найти в Pesticide Manual, 15th edition (опубликованном British Crop Protection Council). Такие смеси можно применять по отношению к растению, материалу для размножения растения или к месту произрастания растения либо одновременно (например, как предварительно составленную смесь или баковую смесь), либо последовательно с приемлемыми временными рамками. Совместное применение пестицидов в соответствии с настоящим изобретением обладает дополнительным преимуществом, которое заключается в минимизации затрачиваемого фермером времени
на применение продуктов по отношению к сельскохозяйственным культурам.
В следующем аспекте настоящего изобретения соединения или композицию в соответствии с настоящим изобретением можно применять в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, обладающими эффектом повышения качества сельскохозяйственной культуры. Такие соединения включают микроэлементы, сахариды, аминокислоты, флавоноиды, хинины и активаторы/стимуляторы роста растений. Например, такие соединения включают природные или синтетические гормоны, ауксины, брассиностероиды, гиббереллины, абсцизовую кислоту, цитокины, жасмонаты, стриголактоны, салициловую кислоту, этилен, 1-метилциклопропен, тринексапак-этил или их производные. Такие соединения также включают пестициды, которые обладают эффектом увеличения урожая, например, строби-лурины (в том числе азоксистробин, пираклостробин) и неоникотиноиды (в том числе тиаметоксам и имидаклоприд).
На данный момент показано, что такие стриголактамовые производные в соответствии с настоящим изобретением также показывают эффекты увеличения урожая.
Следовательно, настоящее изобретение предусматривает способ увеличения и/или повышения урожая культурных растений путем применения по отношению к растениям, частям растений, материалу для размножения растений или к месту произрастания растений соединения формулы (I).
Выражение "повышение урожая" растения означает, что урожай продукта растения увеличивается на измеряемое количество по сравнению с урожаем того же продукта растения, полученного при тех же условиях, но без применения комбинаций согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, чтобы урожай увеличивался по меньшей мере на приблизительно 0,5%, предпочтительно на 1%, более предпочтительно на 2%, еще более предпочтительно на 4% или более. Еще более предпочтительным является увеличение урожая по меньшей мере на приблизительно 5, 10, 15, или 20%, или более.
"Повышение качества сельскохозяйственных культур" согласно настоящему изобретению означает улучшение мощности растений, улучшение качества растений, улучшенную выносливость к факторам стресса и/или улучшенную эффективность использования ресурсов.
В соответствии с настоящим изобретением "улучшение мощности растений" означает, что определенные признаки являются улучшенными качественно или количественно по сравнению с таким же признаком у контрольного растения, которое было выращено при таких же условиях без применения способа по настоящему изобретению. Такие признаки включают без ограничения раннее и/или улучшенное прорастание, улучшенную всхожесть, возможность использовать меньшее количество семян, увеличенный рост корней, более развитую корневую систему, повышенное образование корневых клубеньков, увеличенный рост побегов, увеличенное кущение, более сильные ростки, более продуктивные ростки, повышенную или улучшенную густота стояния растений, меньшее "падение" растений (полегание), увеличение и/или улучшение высоты растений, увеличение массы растений (свежей или сухой), большие листовые пластинки, более зеленый цвет листа, повышенное содержание пигментов, повышенную фотосинтетическую активность, более раннее цветение, более длинные метелки, раннее созревание зерна, увеличенный размер семян, плодов или стручков, увеличенное количество стручков или колосьев, увеличенное количество семян на стручок или колос, увеличенную массу семян, увеличенный налив семян, меньшее количество опавших нижних листьев, задержку старения, улучшенную жизнеспособность растения, увеличенные уровни аминокислот в запасающих тканях и/или меньшее количество необходимых ресурсов (например, меньшее количество необходимых удобрения, воды и/или трудовых затрат). Растение с улучшенной мощностью может характеризоваться улучшением любого из вышеупомянутых признаков, или любой комбинации, или двух или более из вышеупомянутых признаков. В соответствии с настоящим изобретением "улучшение качества растений" означает, что определенные признаки являются улучшенными качественно или количественно по сравнению с таким же признаком у контрольного растения, которое было выращено при таких же условиях без применения способа по настоящему изобретению. Такие признаки включают без ограничения улучшенный внешний вид растения, уменьшенное количество этилена (уменьшенное образование и/или ингибирование рецепции), улучшенное качество собранного материала, например, семян, плодов, листьев, овощей (такое улучшенное качество может проявляться как улучшенный внешний вид собранного материала), улучшенное содержание углеводов (например, повышенные количества сахара и/или крахмала, улучшенный сахарокислотный коэффициент, уменьшение количества редуцирующих Сахаров, повышенный показатель выработки сахара), улучшенное содержание белка, улучшенные содержание и состав масла, улучшенную питательную ценность, уменьшение количества непитательных соединений, улучшенные органолептические свойства (например, улучшенный вкус) и/или увеличенную пользу для здоровья потребителя (например, повышенные уровни витаминов и антиоксидантов), улучшенные послеуборочные свойства (например, увеличенные срок хранения и/или стабильность при хранении, упрощенная перерабатываемость, упрощенное извлечение соединений), более однородное развитие сельскохозяйственной культуры (например, синхронизированные всхожесть, цветение и/или плодоношение растений) и/или улучшенное качество семян (например, для использования в следующих сезонах).
Растение с улучшенным качеством может характеризоваться улучшением любого из вышеупомянутых признаков, или любой комбинации, или двух или более из вышеупомянутых признаков.
В соответствии с настоящим изобретением 'улучшенная выносливость к стрессовым факторам' означает, что определенные признаки являются улучшенными качественно или количественно по сравнению с таким же признаком у контрольного растения, которое было выращено при таких же условиях без применения способа по настоящему изобретению. Такие признаки включают без ограничения повышенную выносливость и/или устойчивость к абиотическим стрессовым факторам, которые вызывают субоптимальные условия роста, таким как засуха (например, любой стресс, который приводит к недостатку содержания воды в растениях, недостаточной способности поглощать воду или к снижению обеспечения растений водой), воздействие холода, воздействие тепла, осмотический стресс, УФ-стресс, затопление, повышенная засоленность (например, в почве), увеличенное воздействие минералов, воздействие озона, воздействие сильного освещения и/или ограниченная доступность питательных веществ (например, питательных веществ азота и/или фосфора). Растение с улучшенной выносливостью к стрессовым факторам может характеризоваться улучшением любого из вышеупомянутых признаков, или любой комбинации, или двух или более из вышеупомянутых признаков. В случае засухи и стресса, вызванного недостатком питательных веществ, такие улучшенные показатели выносливости могут быть обусловлены, например, более эффективным поглощением, использованием или удержанием воды и питательных веществ.
В соответствии с настоящим изобретением улучшенная эффективность использования ресурсов означает, что растения способны расти более эффективно, используя данные уровни ресурсов, по сравнению с ростом контрольных растений, которые выращиваются при таких же условиях без применения способа по настоящему изобретению. В частности, ресурсы включают без ограничения удобрение (например, азот, фосфор, калий, микроэлементы), свет и воду. Растение с улучшенной эффективностью использования ресурсов может характеризоваться улучшенным использованием любого из вышеупомянутых ресурсов или любой комбинации двух или более из вышеупомянутых ресурсов.
Другие улучшения качества сельскохозяйственной культуры по настоящему изобретению включают уменьшение высоты растения или снижение кущения, которые являются полезными свойствами сельскохозяйственных культур или при условиях, при которых желательно получить меньше биомассы и меньше побегов.
Улучшение сельскохозяйственной культуры также включает защиту культурных растений от фито-токсической активности пестицидов или других соединений, которые применяют по отношению к сельскохозяйственной культуре.
Любое или все из перечисленных выше улучшений качества сельскохозяйственной культуры могут привести к улучшенной урожайности за счет улучшения, например, физиологии растений, роста и развития растений и/или строения растений. В контексте настоящего изобретения "урожай" включает без ограничения (i) увеличение продуцирования биомассы, урожая зерна, содержания крахмала, содержания масла и/или содержания белка, что может быть результатом (а) увеличения количества, продуцируемого растением самим по себе, или (b) улучшенной способности к сбору растительного материала, (ii) улучшение состава собираемого материала (например, улучшенные сахарокислотные коэффициенты, улучшенный состав масла, повышенная питательная ценность, уменьшение количества непитательных соединений, увеличенная польза для здоровья потребителя) и/или (iii) увеличенную/облегченную возможность сбора сельскохозяйственной культуры, улучшенную перерабатываемость сельскохозяйственной культуры и/или лучшие стабильность при хранении/срок хранения. Увеличенный урожай сельскохозяйственного растения означает, что там, где возможно выполнить количественное измерение, урожай продукта соответствующего растения увеличен на измеряемое количество по сравнению с урожаем такого же продукта растения, полученного при таких же условиях, но без применения настоящего изобретения. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы урожай увеличился по меньшей мере на 0,5%, более предпочтительно по меньшей мере на 1%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 2% и еще более предпочтительно по меньшей мере на 4%, преимущественно на 5% или даже больше.
Любое или все из перечисленных выше улучшений качества сельскохозяйственной культуры могут также привести к более рациональному использованию земли, т.е. земля, которая ранее была недоступной или субоптимальной в отношении возделывания, может стать доступной. Например, растения, которые показывают повышенную способность к выживанию в условиях засухи, можно культивировать в районах со субоптимальным количеством атмосферных осадков, например, весьма возможно, граничащих с пустыней или даже в самой пустыне.
В одном аспекте настоящего изобретения улучшения качества сельскохозяйственной культуры выполняются практически при отсутствии давления вредителей, и/или болезней, и/или абиотического стресса. В следующем аспекте настоящего изобретения улучшения мощности растения, выносливости к стрессу, качества и/или урожая выполняются практически при отсутствии давления вредителей и/или болезней. Например, с вредителями и/или болезнями можно бороться с помощью обработки пестицидами, которая применяется до осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением или одновременно с ним. В еще одном аспекте настоящего изобретения улучшения мощности растения, выносливости к стрессу, качества и/или урожая выполняются при отсутствии давления вредителей и/или бо
лезней. В следующем варианте осуществления улучшения мощности растения, качества и/или урожая выполняются при отсутствии или практически при отсутствии абиотического стресса.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается применение соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (I), для улучшения урожая растения, мощности растения, качества растения, выносливости растения к стрессовым факторам и/или улучшенная эффективность использования затрат для растения.
Увеличения урожая можно достигнуть в ряде сельскохозяйственных культур. Подходящие целевые культуры представляют собой, в частности, зерновые, такие как пшеница, ячмень, рожь, овес, рис, маис или сорго. Однако предпочтительно культурные растения выбраны из группы, состоящей из кукурузы, пшеницы, риса, сои.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью следующих способов.
Схема 1
А2 "Ч
(XIII)
1) Основание
2) RX, DMF
А2 Ag
(XII)
Соединения формулы (XII), где R представляет собой Q-Q-алкил, a W представляет собой кислород, могут быть получены из соединений формулы (XIII) путем этерификации при помощи обработки спиртом в присутствии кислоты, например серной кислоты в метаноле или этаноле. В качестве альтернативы, соединения формулы (XII), где R представляет собой бензил, a W представляет собой кислород, могут быть получены из соединений формулы (XIII) путем реакции с бензилбромидом в присутствии основания, такого как карбонат цезия. Соединения формулы (XIII) являются либо известными соединениями, либо они могут быть получены способами, известными специалисту в данной области.
Схема 2А
Соединения формулы (XI), где R представляет собой алкил или бензил, могут быть получены с помощью обработки соединений формулы (XII) путем реакции с реагентом, таким как трифторметансуль-фоновый ангидрид или М,М-бис-(трифторметилсульфонил)-5-хлор-2-пиридиламина в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития.
В качестве альтернативы, соединения формулы (XI), где Ai представляет собой C^Q-CJ^MUI), могут быть получены из соединения (XII), где А1-А6 представляют собой двойные связи, путем реакции с металлоорганическим соединением, таким как медьорганическое соединение, с последующей реакцией полученного энолата с реагентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид или ]Ч,]М-бис-(трифторметилсульфонил)-5-хлор-2-пиридиламин. Желаемое медьорганическое соединение может быть получено из соответствующего литийоранического соединения или магнийорганического соединения способами, известными специалисту в данной области.
Соединения формулы (IX), где R представляет собой алкил, могут быть получены путем обработки соединений формулы (XI), где LG представляет собой уходящую группу, такую как OTf с аллиловым производным формулы ZC(R4R5)C(R3)CH2, где Z представляет собой бор или производные олова в присутствии подходящей системы катализатор/лиганд, часто комплекс палладия(О).
Схема 2В
MJ.0.R °Т"
(x> (IXa)
В качестве альтернативы, соединения формулы (IXa), где R представляет собой алкил, a W=O, могут быть получены из соединения формулы (IXa) путем олефинирования кетона с фосфонатом формулы MCH2CO2R, где M=PO(OR')2 или силановый реагент формулы MCH2CO2R, где M=SiR'3, в присутствии основания, такого как LDA. Эти реакции известны специалисту в данной области как WHO-олефинирование или олефинирование по Петерсону.
Схема 3
«Хс)
Соединения формулы (VII) могут быть получены путем обработки соединений формулы (IXb) реагентом, применяемым при синтезе ацетилхлорида, таким как (1-хлор-2-метилпропенил)диметиламин, с последующей реакцией с основанием, таким как триэтиламин. Образование ацилхлорида очень хорошо известно специалисту в данной области и может быть выполнено со многими другими реагентами, такими как тионилхлорид, оксалоилхлорид или трихлорид фосфора. Вторая реакция известна специалисту в данной области как обработка путем внутримолекулярного кетенового циклоприсоединения.
В качестве альтернативы, соединения формулы (VII) могут быть получены путем обработки соединений формулы (IXC) дегидратирующим средством, таким как трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как коллидин, с получением кетенового как промежуточного соединения иминия с последующим внутримолекулярным циклоприсоединением и с последующим гидролизом полученного имина с водой.
Соединения формулы (IXb) могут быть получены с помощью обработки соединений формулы (IX) или (IXa), где R представляет собой Q-Q-алкил или бензил, путем гидролиза сложноэфирной группы с основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития.
Соединения формулы (IXc) могут быть получены из соединений формулы (IXb) реакцией с амином формулы HN(R)2, где R не является циклическим, таким как метил, или (R)2 является циклическим, таким как пирролидин. Реакции могут быть осуществлены в присутствии связывающего реагента, такого как DCC (^№-дициклогексилкарбодиимид), EDC (1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида гидрохлорид) или BOP-Cl (бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфоновый хлорид), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин или диизопропилэтиламин, и необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол. В качестве альтернативы, реакция может быть проведена в двухфазной системе, включающей органический растворитель, предпочтительно этилацетат, и водный растворитель, предпочтительно раствор бикарбоната натрия. Если R представляет собой C1 -^-алкокси, то сложный эфир может быть непосредственно превращен в амид путем нагревания сложного эфира и амина вместе термическим
(VIO (Via) (V|)
Соединения формулы (VIa), где R1 представляет собой водород, могут быть получены из соединения формулы (VII) реакцией с соединением формулы (VIII), где X представляет собой уходящую группу, такую как ОН, OTs, OMes, OMs или Cl, в присутствии кислоты Льюиса или кислоты Бренстеда. Эта реакция очень хорошо известна специалисту в данной области под названием перегруппировки Бекмана.
Соединения формулы (VI), где R1 представляет собой алкильные производные или бензильные производные, могут быть получены из соединения формулы (VIa), где R1 представляет собой Н, посредством алкилирования реакцией амина с алкилирующим средством (III), R1X, где X представляет собой галоген или тозильную группу, такую как алкилгалогенид, бензилгалогенид, необязательно в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
Соединения формулы (VI), где карбонильное производное, могут быть получены из соединения формулы (VIa), где R1 представляет собой Н, посредством ацилирования с соединением формулы (IV), где R представляет собой ОН, в присутствии конденсирующего средства, такого как DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), EDC (1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимид гидрохлорид) или BOP-Cl (бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфонатхлорид), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин или диизопропилэтиламин, и необязательно в присутствии нук-леофильного катализатора, такого как гидроксибензотриазол. Необязательно, если R представляет собой Cl или О^О^-Оз-алкокси, реакция ацилирования может быть выполнена при основных условиях (например, в присутствии пиридина, триэтиламина, 4-(диметиламино)пиридина или диизопропилэтилами-на), необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора. В качестве альтернативы, реакция может быть проведена в двухфазной системе, включающей органический растворитель, предпочтительно этилацетат, и водный растворитель, предпочтительно раствор бикарбоната натрия. Необязательно, если R представляет собой C1-C6-алкокси, амид может быть получен нагреванием сложного эфира, аналогичного соединению формулы (IV), и амида (VIa) вместе. R' может представлять собой алкил или алкокси-группу.
Соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (VI) посредством реакции с производным сложного эфира муравьиной кислоты, таким как этилформиат в присутствии основания,
Соединения формулы (VI), где R1 представляет собой арил или гетероарил, могут быть получены из соединений формулы (VIa), где R1 представляет собой Н, и арилгалогенида или гетероарилгалогенида в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, и, в конечном счете, катализатора, часто комплекса Pd (0) или комплекса меди (1), а также лиганда, такого как диметилэтан-1,2-диамин.
такого как диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития. В качестве альтернативы, соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (V) с помощью гидролиза с кислотой, такой как хлороводород. Соединения формулы (V) могут быть получены из соединений формулы (VI) с помощью реакции с реагентом Бредерека (трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан), где R представляет собой метил или аналог.
Схема 6

Соединения формулы (IIb) могут быть получены из соединения формулы (IIa), где R представляет собой алкильную группу, такую как трет-бутил, путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлороводород. В качестве альтернативы, соединения формулы (IIb) могут быть получены из соединения формулы (Va), где R представляет собой алкильную группу, такую как трет-бутил, посредством обработки кислотой, такой как хлороводород.
Схема 7
Соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (II) посредством нуклео-фильного замещения производного 5Н-фуранона, содержащего уходящую группу (LG), при этом LG представляет собой уходящую группу, такую как бром или хлор в положении 5, в присутствии основания, такого как, например, трет-бутилат калия, и с добавкой или без добавки, такой как 18-краун-6 эфира.
{IV)
В качестве альтернативы, соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкил производное или бензил производное, могут быть получены из соединения формулы (Ia), в которой R1 представляет собой Н, посредством алкилирования путем реакции амина с алкилирующим средством (III), таким как алкилгалогенид, бензилгалогенид, необязательно в присутствии основания, такого как гидрид натрия или оксида серебра.
В качестве альтернативы, соединения формулы (I) могут быть получены из соединения формулы (Ia), где R1 представляет собой Н, посредством ацилирования с соединением формулы (IV), где R представляет собой ОН, в присутствии конденсирующего средства, такого как DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), EDC (1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимид) или ВОР-Cl (бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфоновый хлорид), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин или диизопропилэтиламин, и необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как гидроксибензотриазол. Необязательно, если R представляет собой Cl или О^О^-^-алкокси, реакция ацилирования может быть выполнена при основных условиях (например, в присутствии пиридина, триэтиламина, 4-(диметиламино)пиридина или диизопропилэтиламина), необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора. В качестве альтернативы, реакция может быть проведена в двухфазной системе, включающей органический растворитель, предпочтительно этилацетат, и водный растворитель, предпочтительно раствор бикарбоната натрия. Необязательно, если R представляет собой C1-C6-алкокси, амид может быть получен нагреванием сложного эфира (IV) и амида (Ia) вместе.
Соединения формулы (I), где W представляет собой серу, могут быть получены из соединения формулы (I), где W представляет собой кислород, путем нагревания с передающим тиогруппу реагентом, таким как реагент Лавессона или пентасульфид фосфора.
Схема 9
Соединение формулы (Ia) могут быть получены из соединений формулы (Ib) путем обработки кислотой, такой как HCl, или кислотой Льюиса, такой как хлорид магния.
Примеры
Для анализа соединений применяли следующие способы HPLC-MS. Способ А.
Спектры регистрировали на ZQZQ Mass Spectrometer от Waters (одиночный квадрупольный масс-спектрометр), оснащенный источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 100°С, температура десольватации: 250°С, газовый поток конуса: 50 л/ч, газовый поток десольватации: 400 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Agilent 1100 LC (дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных
смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице). Колонка: Phenomenex Gemini С18, 3 мкм, 30x3 мм, температура: 60°С, диапазон длины волны DAD (нм): 210-500; градиент растворителя: А = вода + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В = ацетонитрил + 0,05% НСООН: градиент: 0 мин 0% В; 2-2,8 мин 100% В; 2,9-3 мин 0% В. Поток (мл/мин) 1,7.
Способ В. Спектры регистрировали на SQD Mass Spectrometer от Waters (одиночный квадруполь-ный масс-спектрометр), оснащенный источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 150°С, температура десольватации: 250°С, газовый поток конуса: 0 л/ч, газовый поток десольватации: 650 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Acquity UPLC от Waters (двойной насос, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице, дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице, колонка: Phenomenex Gemini С18, 3 мкм, 30x2 мм, температура: 60°С, скорость потока 0,85 мл/мин; диапазон длин волны DAD (нм): 210-500) градиент растворителя: А = Н2О + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В = ацетонитрил + 0,05% НСООН: градиент: 0 мин 0% В; 0-1,2 мин 100% В; 1,2-1,50 мин 100% В.
Способ С.
Спектры регистрировали на ZQZQ Mass Spectrometer от Waters (одиночный квадрупольный масс-спектрометр), оснащенный источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 150°С, температура десольватации: 350°С, газовый поток конуса: 50 л/ч, газовый поток десольватации: 400 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Acquity UPLC фирмы Waters (дегазатор растворителя, насос для двухком-понентных смесей, нагреваемое пространство колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: Waters UPLC HSS Т3, 1,8 мкм, 30x2,1 мм, температура: 60°С; DAD диапазон длин волн (нм): 210-500); градиент растворителя: А = вода + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В = ацетонитрил + 0,05% НСООН: градиент: 0 мин 10% В; 1,2-1,50 мин 100% В. Поток (мл/мин) 0,85.
Во всем этом разделе используются следующие сокращения: s = синглет; bs = широкий синглет; d = дуплет; dd = двойной дуплет; dt = двойной триплет; t = триплет, tt = тройной триплет, q = квартет, m = мультиплет; Me = метил; Et = этил; Pr = пропил; Bu = бутил; Т.п. = точка плавления; RT = время удерживания, МН+ = молекулярный катион (т.е. измеренный молекулярный вес).
Пример 1. (3Е,3aR,8bS)-8,8-диметил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-Ш-индено [1,2-b] пиррол-2 -он (Р1).
Этап 1: бензил-2-(2-метил-6-оксоциклогексен-1-ил)ацетат
Раствор кислоты (Org. Proc. Research & Dev 1997, с. 222) (2,0 г, 11,9 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали с карбонатом цезия (1,93 г, 5,94 ммоль) в течение 1 ч и удаляли растворители в вакууме. Остаток извлекали в DMF (20 мл) и добавляли бензилбромид (1,84 мл, 15,5 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли в диэтиловым эфире (100 мл) и осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием циклогексаном и этилацетатом (9/14/1) с получением желаемого соединения в виде бесцветного масла (2,8 г, 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 7,31-7,41 (5Н, m), 5,12 (2Н, s), 3,43 (2Н, s), 2,42 (4Н, s), 1,99 (2Н, quin, J=6,2 Гц), 1,93 (3Н, s).
Этап 2: бензил-2-[6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогексен-1-ил]ацетат
К суспензии йодида меди (1,66 г. 8,71 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл), охлажденном при -20°С, медленно добавляли метиллитий (1,6 М в диэтиловом эфире, 10,8 мл, 17,4 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -15°С до полного растворения йодида меди и затем добавляли при -20°С бензил-2-(2-метил-6-оксо-циклогексен-1-ил)ацетат (1,50 г, 5,80 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин при -20°С. Затем добавляли реагент бис-(трифторметилсульфонил)-5-хлор-2-пиридиламина (2,73 г, 7,00 ммоль) к THF (10 мл) и раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония с последующим добавлением смеси гексан/этилацетат (9/1, 100 мл). Отфильтровывали синий/белый осадок и фильтрат экстрагировали смесью гексана и этил
ацетата (9/1). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием циклогексаном и этил-ацетатом (25/1) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (1,90 г, 80%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,30-7,44 (5Н, m), 5,15 (2Н, s), 3,22 (2Н, s), 2,43 (2Н, t, J=6,4 Гц), 1,79 (2Н, m), 1,52 (2Н, m), 1,03 (6Н, s) ppm.
Этап 3: бензил-2-(2-аллил-6,6-диметилциклогексен-1-ил)ацетат
Раствор бензил-2- [6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогексен-1-ил]ацетата (2,30 г, 5,66 ммоль) в диоксане (10 мл) продували аргоном. Затем добавляли аллилстаннан (2,10 мл, 6,79 ммоль), тетракис-трифенилфосфин-палладий (327 мг, 0,28 ммоль) и хлорид лития (360 мг, 8,49 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч и затем концентрировали с получением неочищенного желтого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием циклогексаном и этилацетатом (25/1) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (1,55 г, 92%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,33-7,40 (5Н, m), 5,72 (1Н, ddt, J=16,8, 10,5, 6,2 Гц), 5,11 (2Н, s), 4,97 (1Н, dt, J=16,8, 1,5 Гц), 4,96 (1Н, dt, J=10,5, 1,5 Гц), 3,11 (2Н, s), 2,71 (2Н, d, J=6,2 Гц), 2,00 (2Н, t, J=6,2 Гц), 1,58-1,65 (2Н, m), 1,46-1,50 (2Н, m), 0,97 (6Н, s) ppm.
Этап 4: 2-(2-аллил-6,6-диметилциклогексен-1-ил)уксусная кислота
К раствору бензил-2-(2-аллил-6,6-диметилциклогексен-1-ил)ацетата (1,5 г, 5,02 ммоль) в диоксане (12 мл) и воде (4 мл) добавляли NaOH (2 M, 5,5 мл). Раствор нагревали до 100°С в течение 30 ч. Раствор концентрировали в вакууме и добавляли воду. Водный слой экстрагировали два раза эфиром и удаляли органический слой. Затем рН водного слоя доводили до 1. Раствор экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (количественный выход 1,05 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 5,77 (1Н, dd, J=16,9, 10,3 Гц), 4,88-5,09 (2Н, m), 3,13 (2Н, s), 2,74 (2Н, d, J=6,2 Гц), 1,96-2,08 (2Н, m), 1,59-1,69, (2Н, m), 1,43-1,57 (2Н, m), 0,98-1,06 (6Н, s) ppm.
Этап 5: 2-(2-аллил-6,6-диметилциклогексен-1-ил)-1-пирролидин-1-ил-этанон
К раствору 2-(2-аллил-6,6-диметилциклогексен-1-ил)уксусной кислоты (80 мг, 0,38 ммоль) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (103 мг, 0,54 ммоль) и 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол (73 мг, 0,54 ммоль) в DMF (2 мл) с последующим добавлением пирролидина (55 мг, 0,77 ммоль) Et3N (117 мг, 1,15 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере аргона в течение 18 ч. Добавляли воду (20 мл) и раствор экстрагировали эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x30 мл) и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием циклогексаном и этилацетатом (4/1-3/1) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (82 мг, 82%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 5,75 (1Н, ddt, J=16,7, 10,5, 6,1, 6,1 Гц), 4,93 (2Н, m, J=19,1, 1,8 Гц), 4,93 (0Н, dd, J=8,1, 1,8 Гц), 3,44 (4Н, td, J=6,8, 4,0 Гц), 2,93 (2Н, s), 2,64 (2Н, d, J=5,9 Гц), 1,89-2,02 (4Н, m), 1,82 (2Н, quin, J=6,6 Гц), 1,58 (2Н, d, J=11,7 Гц), 1,43-1,50 (2Н, m) 0,90-0,99 (6Н, s) ppm.
К раствору 2-(2-аллил-6,6-диметилциклогексен-1-ил)-1-пирролидин-1-ил-этанона (60 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли коллидин (31 мг, 0,25 ммоль) с последующим добавлением раствора трифторметансульфонового ангидрида (71 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Снова добавляли коллидин (31 мг, 0,25 ммоль) и три-фторметансульфоновый ангидрид (71 мг, 0,25 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток извлекали в четыреххлористом углероде (2 мл) и воде (2 мл). Двухфазную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли дихлорметан (20 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием 5% этилацетатом в циклогексане с выходом 32 мг бесцветного масла (79%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4,11-4,22 (1Н, m), 3,08 (1Н, ddd, J=17,2, 7,7, 4,8 Гц), 2,56-2,75 (3Н, m), 2,21 (2Н, dd, J=16,1, 3,7 Гц), 1,85-1,97 (2Н, m), 1,59 (2Н, quin, J=6,2 Гц), 1,26-1,43 (2Н, m), 0,95 (6Н, s) ppm;
ES+: 191 (М+Н+). Способ 2.
К раствору 2-(2-аллил-6,6-диметилциклогексен-1-ил)уксусной кислоты (424 мг, 2,04 ммоль) в ди-хлорметане (50 мл) добавляли реагент Ghosez (326 мг, 2,44 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем нагревали до температуры флегмы.
Затем медленно в течение 5 мин добавляли раствор триэтиламина (0,567 мл, 4,08 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и еще добавляли дихлорметан (20 мл). Раствор промывали HCl (1 М), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием 5% этилацетатом в циклогексане с выходом 310 мг бесцветного масла (79%) (данные идентичны способу А).
Этап 7: 8,8-диметил-1,3,За,4,5,6,7,8Ь-октагидро-индено[1,2-Ь]пиррол-2-он
К раствору 3,3-диметил-2а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1H-циклобута[а]инден-2-она (150 мг, 0,79 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли амино 2,4,6-триметилбензенесульфонат (60% в воде, 0,280 мг, 0,86 ммоль) (Organic Process Research and Development 2009, p. 263). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, раствор разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали насыщенным NaHCO3. Органический слой сушили и концентрировали с получением желаемого лактама в виде белого твердого вещества (200 мг, колич.). Соединение применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе LCMS (способ A) RT=1,61 мин, 206 (М+Н+).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 6,26 (1Н, br. s.), 4,53 (1Н, d, J=7,0 Гц), 2,80-3,02 (1Н, m), 2,50-2,69 (2Н, m), 2,05-2,22 (2Н, m), 1,92 (2Н, q, J=6,2 Гц), 1,57-1,78 (2Н, m), 1,30-1,50 (2Н, m), 1,05 (3Н, s), 1,04 (3Н, s) ppm.
Этап 8: трет-бутил-8,8-диметил-2-оксо-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-3Н-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилах
мг, 0,974 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (414 мг, 1,94 ммоль), Et3N (0,272 мл, 1,94 ммоль) и ^^диметилшинопиридин (12 мг, 0,097 ммоль). Раствор перемешивали в течение 24 ч. Раствор промывали 1н. HCl, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом и циклогексаном (1/9-3/7) с получением 133 мг желтого масла (55% в 2 этапа).
LCMS (способ В) RT=1,17 мин, 634 (2M+Na+).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 5,31 (1Н, d, J=7,3 Гц), 2,84 (1Н, ddd, J=16,5, 9,2, 7,3 Гц), 2,65 (1Н, dd, J=17,6, 9,2 Гц), 2,41 (1Н, dd, J=16,1, 7,0 Гц), 2,25 (1Н, dd, J=17,6, 10,3 Гц), 2,01 (3Н, s), 1,53-1,66 (11Н, m), 1,39-1,52 (2Н, m), 1,16 (3Н, s), 0,99 (3Н, s) ppm.
Этап 9: трет-бутил-(3Е)-3-(диметиламинометилен)-8,8-диметил-2-оксо-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-индено [ 1,2-Ь]пиррол-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил-8,8-диметил-2-оксо-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-3Н-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (110 мг, 0,36 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли реагент Бредерика (трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан) (0,30 мл, 1,44 ммоль). Раствор нагревали до 110°С в течение 5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Раствор экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием циклогексаном и этилацетатом (7/3-1/1) с получением белого твердого вещества (83 мг, 64%). Т.п. 170-172°С.
LCMS (способ В) RT=1,14 мин, 361 (М+Н+).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,10 (1Н, d, J=1,8 Гц), 5,27 (1Н, d, J=8,1 Гц), 3,65 (1Н, tt, J=8,1, 1,8 Гц), 2,99 (6Н, s), 2,24 (1Н, d, J=15,4 Гц), 1,75-1,97 (2Н, m), 1,49-1,60 (11Н, m), 1,38-1,46 (1Н, m), 1,32 (1Н, m), 1,19 (3Н, s), 0,97 (3Н, s) ppm.
Этап 10: (3Е)-3-(гидроксиметилен)-8,8-диметил-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиррол-2-
К раствору трет-бутил-(3Е)-3-(диметиламинометилен)-8,8-диметил-2-оксо-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-индено^^-^пиррол-Ькарбоксилата (83 мг, 0,23 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 1н. HCl (0,35 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и добавляли воду. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением желтого масла (78 мг, колич.). Данный продукт извлекали в дихлорметане (2 мл) при 0°С и добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли насыщенный NaHCO3. Раствор экстрагировали дихлорметаном, сушили и концентрировали с получением титульного соединения, которое применяют неочищенным для следующего этапа (55 мг, колич.).
LCMS (способ A): RT=1,54 мин, ES+ 234 (М+Н+). ES-232 (M-H+).
Этап 11: (3Е,3aR,8bS)-8,8-диметил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-1Н-инденол[1,2-Ь]пиррол-2-он (Р1)
ммоль). Через 30 мин добавляли бромбутенолид (54 мг, 0,30 ммоль, полученного в соответствии с Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743) в дихлорметане (0,5 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл), промывали солевым раствором (3x15 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (СуН/ЕА, 1/1-1/4) с получением диастереоизомера Р1 как менее полярного изомера и В1 как более полярного изомера.
Р1: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,22 (1Н, d, J=2,6 Гц), 6,91 (1Н, t, J=1,5 Гц), 6,11 (1Н, t, J=1,5 Гц), 5,96 (1Н, br. S), 4,61 (1Н, d, J=7,7 Гц), 3,59 (1Н, ddq, J=9,9, 7,7, 2,3 Гц), 2,71 (1Н, dd, J=16,9, 9,9 Гц), 2,25-2,37 (1Н, m), 2,02 (3Н, t, J=1,5 Гц), 1,86-1,96 (2Н, m), 1,58-1,68 (2Н, m), 1,36-1,49 (2Н, m), 1,06 (3Н, s), 1,05 (3Н, s).
LCMS (способ В): RT=0,94 мин, ES+ 330 (М+Н+).
В1: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,22 (1Н, A J=2,6 Гц), 6,91 (1Н, t, J=1,5 Гц), 6,11-5,96 (2Н, m), 4,59 (1Н, d, J=7,7 Гц), 3,59 (1Н, ddq, J=9,9, 7,7, 2,3 Гц), 2,71 (1Н, dd, J=16,9, 9,9 Гц), 2,25-2,37 (1Н, m), 2,01 (3Н, t, J=1,5 Гц), 1,86-1,96 (2Н, m), 1,58-1,69 (2Н, m), 1,36-1,50 (2Н, m), 1,06 (3Н, s), 1,05 (3Н, s).
LCMS (способ В): RT=0,93 мин, ES+ 330 (М+Н+).
(3Е,3aR,8bS)-8,8-диметил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-1Н-индено[1,2-Ь]пиррол-2-он (P9)
Соединения получали с применением подобного способа, начиная с (3Е)-3-(гидроксиметилен)-8,8-диметил-3а,4,5,6,7,8b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиррол-2-она С1 и 2-хлор-3,4-диметил-2Н-фуран-5-она (Tetrahedron, 1978, 34, 1935-1942), причем в виде смеси диастереоизомеров Р9 и В9.
LCMS (способ С): RT=0,75 мин, ES+ 344 (М+Н+).
Пример 2: синтез (3E,3aR,4aS,8bS)-3-[[(2R)-4-метил-5-оксо-2H-фуран-2-ил]оксиметилен]-1,3а,4,4а,5,6,7,8b-октагидро-индено[1,2-b]пиррол-2-он.
Этап 1: трет-бутил-2-(2-аллилциклогексилиден)ацетат
К раствору диизопропиламина (6,60 мл, 46,6 ммоль) в THF (200 мл) при -10°С добавляли раствор 2,22 М н-бутиллития (20,4 мл, 44,4 ммоль). Раствор перемешивали 15 мин при -10°С, охлаждали до -78°С и добавляли по каплям трет-бутил-2-триметилсилилацетат (9,7 мл, 44,4 ммоль) в 1 мл THF. Раствор перемешивали 15 мин при -78°С и добавляли по каплям 2-аллилциклогексанон (3,3 мл, 22,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при -78°С и 3 ч при -25°С. Затем смесь гасили насыщенным NH4Cl, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (циклогексан) давала трет-бутил-2-(2-аллилциклогексилиден)ацетат (5,06 г, 96%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,62 (1Н, m), 5,41 (1H, s), 4,89 (2Н, m), 3,83 (1Н, m), 2,16 (3Н, m), 1,90 (1Н, m), 1,73 (1Н, m), 1,61 (1Н, m), 1,47-1,22 (4Н, m), 1,36 (9Н, s).
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с 2-аллилциклопентанон. LCMS (способ С): RT=1,28 мин; ES+ 167 (M-tBu+H+).
трет-Бутил-2-(2-аллилциклопентилиден)ацетат
К раствору трет-бутил-2-(2-аллилциклогексилиден)ацетата (1,00 г, 4,230 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,688 мл, 0,883 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривали и избыток трифторуксусной кислоты удаляли совместным выпариванием с толуолом, что давало 2-(2-аллилциклогексилиден)уксусную кислоту (768 мг, 100%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,59 (1Н, m), 5,46 (1H, s), 4,82 (2Н, m), 3,36 (1Н, m), 2,19 (1Н, m), 2,12 (2Н, m), 1,93 (1Н, m), 1,71 (1Н, m), 1,61 (1Н, m), 1,55 (1Н, m), 1,47 (2Н, m), 1,22 (1Н, m).
2-(2-Аллилциклопентилиден)уксусная кислота
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-2-(2-аллилциклопентилиден)ацетата.
LCMS (способ С): RT=0,90 мин; ES+ 167 (М+Н+).
Этап 3: 1,2а,4,5,6,6а,7,7а-октагидро-циклобута[а]инден-2-он
К раствору 2-(2-аллилциклогексилиден)уксусной кислоты (800 мг, 4,44 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли реагент Ghosez (5,77 ммоль, 0,795 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 45 мин до момента образования хлорангидрида. Затем добавляли ]Ч,]Ч-диметиламинопиридин (55 мг, 0,45 ммоль) и раствор нагревали до температуры флегмы. Раствор триэтиламина (8,9 ммоль, 1,25 мл) в дихлорметане (3,75 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. Раствор нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч и отгоняли растворитель. Очистка с помощью флэш-хроматографии (пентан /Et2O 95/5) давала 1,2а,4,5,6,6а,7,7а-октагидро-циклобута[а]инден-2-он (600 мг, 83%) в виде бесцветной жидкости с 20% тетразамещенного региоизомера.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,59 (1Н, brs), 3,92 (1H, bra), 3,21 (1H, dddd), 2,92 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,04 (4H, m), 1,79 (1H, m), 1,48 (2H, m), 1,05 (1H, m).
1,2а,4,5,5а,6,6а-Гексагидро-циклобута[а]пентален-2-он
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с 2-(2-аллилциклопентилиден)уксусной кислоты в виде одного региоизомера. LCMS (способ С): RT=1,01 мин; ES+ 149 (М+Н+). Этап 4: 3,За,4,4а,5,6,7,8Ь-октагидро-1Н-индено[1,2-Ь]пиррол-2-он
К раствору 1,2а,4,5,6,6а,7,7а-октагидро-циклобута[а]инден-2-она (3,70 ммоль, 0,600 г) в дихлорме-тане (40 мл) добавляли О-мезитилен-сульфонил-гидроксиламин (4,44 ммоль, 1,47 г) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывали насыщ. NaHCO3, сушили и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (этилацетат) давала лактам (562 мг, 85%) в виде желтого масла с 20% тетразамещенного региоизомера.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5,53 (1Н, d), 4,30 (1Н, d), 2,97 (1Н, m), 2,63 (2Н, m), 2,50 (1Н, m), 2,04
К раствору 3,3а,4,4а,5,6,7,8Ъ-октагидро-1Н-индено[1,2-Ъ]пиррол-2-она (600 мг, 3,38 ммоль) в хло-роформе-с1-5 (4 мл) в атмосфере аргона добавляли трифторметансульфокислоту (0,152 мл) и раствор перемешивали 4 ч при 40°С. Раствор охлаждали и пропускали через целлит, промывали дихлорметаном и выпаривали.
Очистка с помощью флэш-хроматографии (этилацетат) давала 3,3а,4,5,6,7,8,8Ъ-октагидро-1Н-индено[1,2-Ъ]пиррол-2-он (322 мг, 53%) в виде оранжевого масла. LCMS (способ В): 0,76 мин; ES+ 178 (М+Н+).
(ЗаК,4а8,7Ь8)-1,3,За,4,4а,5,6,7Ь-октагидро-пенталено[1,2-Ь]пиррол-2-он
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с 1,2а,4,5,5а,6,6а-гексагидро-циклобута[а]пентален-2-она.
LCMS (способ С): RT=0,69 мин; ES+ 164 (M+H+). 1,3,За,4,4а,5,6,7,7а,7Ь-декагидро-пенталено[1,2-Ь]пиррол-2-он
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с 1,2а,4,5,5а,6,6а-гексагидро-циклобута[а]пентален-2-она и применяли 3 экв. О-мезитилен-сульфонил-гидроксиламина, оставляя реакцию на ночь.
LCMS (способ С): RT=0,71 мин; ES+ 166 (М+Н+).
Этап 5:
трет-бутил-2-оксо-3,За,4,4а,5,6,7,8Ь-октагидро-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилат
К раствору 3,3а,4,4а,5,6,7,8Ъ-октагидро-1Н-индено[1,2-Ъ]пиррол-2-она (547 мг, 3,08 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) добавляли ди-трет-бутилбутилдикарбонат (2,1 мл, 9,25 ммоль), Et3N (1,3 мл, 9,25 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (38 мг, 0,31 ммоль). Раствор перемешивали в течение 20 ч, выливали в воду и экстрагировали с CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, концентрировали и неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогек-сан/этилацетат 3/1) с получением желаемого соединения в виде желтого масла (403 мг, 47%) с 20% тет-разамещенного региоизомера.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6,01 (1Н, brs), 4,81 (1Н, d), 2,78 (2Н, m), 2,44 (1Н, m), 2,27 (1Н, m), 2,02 (4Н, m), 1,81 (2Н, m), 1,51 (9Н, s), 1,32 (1Н, m), 0,99 (1Н, m).
LCMS (способ В): RT=1,09 мин; ES+ 577 (2M+Na+).
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с 1,3,3а,4,4а,5,6,7b-октагидро-
трет-Бутил-2-оксо-(ЗаЯ,4а8,7Ь8)-3,За,4,4а,5,6,7Ь-октагидро-пенталено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилат
пенталено [ ^-^пиррол^-она.
LCMS (способ С): RT=1,02 мин; ES+ 286 (M+Na+).
трет-Бутил-2-оксо-За,4,4а,5,6,7,7а,7Ь-октагидро-ЗН-пенталено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилат
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с 1,3^,4^,5,6,7^,7^ декагидро-пенталено [ 1,2-b]пиррол-2-она.
LCMS (способ В): RT=1,04 мин; ES+ 288 (M+Na+).
трет-Бутил-(ЗаК,8Ь8)-2-оксо-3,За,4,5,6,7,8,8Ь-октагидроиндено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилах
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с 3,3a,4,5,6,7,8,8b-октагидро-1H-индено [ ^-^пиррол^-она.
LCMS (способ С): RT=1,09 мин; ES+ 577 (2M+Na+). Этап 6:
трет-бутил-(3Е,3aR,4aS,8bS)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7,8b-гептагидро-индено [ 1,2-Ь]пиррол-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил-2-оксо-3,3а,4,4а,5,6,7,8b-октагидро-индено[1,2-b]пиррол-1-]сарбоксилата (349 мг, 1,26 ммоль) в толуоле (13 мл) добавляли трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан (0,78 мл, 3,77 ммоль). Раствор нагревали в течение 2 ч при 110°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл), разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали 3 раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат) с получением желаемого соединения в виде оранжевого масла (392 мг, 89%) с 20% тетразамещенного региоизомера.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 711 (1Н, s), 5,97 (1H, m), 4,68 (1Н, d), 3,52 (1Н, m), 3,02 (6Н, s), 2,39 (1Н, m), 1,98 (4Н, m), 1,71 (1Н, m), 1,57 (1Н, m), 1,53 (9Н, s), 1,40 (1Н, m), 0,96 (1Н, m).
LCMS (способ В): RT=1,10 мин; ES+ 687 (2M+Na+).
трет-Бутил-(3E,3aR,4aS,7bS)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7b-гексагидропенталено [ 1,2-Ь]пиррол-1 -карбоксилат
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-2-оксо-3,3а,4,4а,5,6,7b-октагидро-пенталено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,06 (1Н, s), 5,57 (1H, m), 4,55 (1Н, d), 3,78 (1Н, t), 3,05 (1Н, m), 3,02 (6Н, з), 2,58 (1Н, m), 2,45 (1Н, m), 2,01 (1Н, m), 1,96 (1Н, m), 1,53 (9Н, s), 1,40 (2Н, m).
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7,7а,7b-октагидро-3Н-пенталено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата. LCMS (способ В): RT=1,08 мин; ES+ 321 (М+Н+).
трет-Бутил-(3E,3aR,8bS)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-4,5,6,7,8,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-Ь] пиррол-1 -карбоксилат
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-2-оксо-3,3а,4,5,6,7,8,8b-октагидро-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата. LCMS (способ В): RT=1,11 мин; ES+ 333 (М+Н+). Этап 7:
трет-бутил-(3Z,3aR,4aS,8bS)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,4a,5,6,7,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-Ь] пиррол-1-карбоксилат С2
Раствор трет-бутил-(3E,3aR,4aS,8bS)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-4,4а,5,6,7,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата (380 мг, 1,09 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали с соляной кислотой (2 М, 1,63 мл, 3,27 ммоль) в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили, концентрировали с получением желаемого соединения в виде желтого масла (324 мг, 97%) с 20% тетразамещенного региоизомера.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 10,79 (1Н, d), 7,38 (1Н, d), 5,94 (1Н, brs), 4,69 (1Н, d), 2,17 (2Н, m), 1,98 (4Н, m), 1,69 (1Н, m), 1,46 (9Н, s), 1,18 (2Н, m), 0-91 (1Н, m).
LCMS (способ С): RT=1,04 мин; ES+ 328 (M+Na+).
трет-Бутил-(3E,3aR,4aS,7bS)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7b-гексагидро-пенталено[1,2-b] пиррол-1-карбоксилат СЗ
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7b-гексагидро-пенталено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата. LCMS (способ С): RT=0,99 мин; ES+ 314 (M+Na+).
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-(3Е,3aR,4aS,7aS,7bR)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7,7а,7b-октагидро-пенталено[1,2-b] пиррол-1 -карбоксилата.
LCMS (способ В): RT=1,02 мин; ES- 292 (М-Н+).
трет-Бутил-(3Z,3aR,8bS)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,5,6,7,8,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-Ь] пиррол-1-карбоксилат С5
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-трет-бутил-(3E,3aR,8bS)-3-(диметиламинометилен)-2-оксо-4,5,6,7,8,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата.
LCMS (способ В): RT=1,06 мин; ES+ 328 (M+Na+).
Этап 8:
трет-бутил-(3E,3aR,4aS,8bS)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-2-оксо-4,4а,5,6,7,8b-гексагидро-ЗаН-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилат РЗ и ВЗ
К раствору трет-бутил-(3Z,3aR,4aS,8bS)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,4а,5,6,7,8b-гексагидро-3аН-индено^^-^пиррол-Ькарбоксилата (324 мг, 1,06 ммоль) в THF (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли трет-бутоксид калия (1,59 ммоль, 0,184 г) и 18-краун-6 (1,59 ммоль, 0,420 г). Через 10 мин добавляли 2-хлор-4-метил-2Н-фуран-5-он (1,27 ммоль, 0,169 г) в 1 мл THF и раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом (4x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 30% этилацета-та до 50% этилацетата в циклогексане) с получением желаемого продукта в виде двух изомеров, каждый из которых содержит 20% тетразамещенного региоизомера, полученного на этапе 3:
менее полярный диастереоизомер:
трет-бутил-(3E,3aR,4aS,8bS)-3-[[(2R)-4-мегил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-4,4а,5,6,7,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилат Р3(83 мг, 19%);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,49 (1Н, d), 6,91 (1Н, s), 6,14 (1Н, s), 6,02 (1Н, brs), 4,79 (1Н, d), 3,34 (1Н, dd), 2,28 (1Н, m), 2,17 (1Н, m), 2,04 (2Н, m), 2,01 (3Н, s), 1,75 (1Н, m), 1,60 (9Н, s), 1,40 (1Н, m), 1,28 (1Н, m), 0,96 (1Н, m);
LCMS (способ В): RT=1,13 мин; ES+ 402 (М+Н+);
более полярный диастереоизомер:
трет-бутил-(3E,3aR,4aS,8bS)-3-[[(2S)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-4,4а,5,6,7,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилат В3 (79 мг, 18%);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,49 (1H, d), 6,91 (1Н, s), 6,12 (1Н, s), 6,01 (1Н, brs), 4,79 (1Н, d), 3,32 (1Н, dd), 2,28 (1Н, m), 2,14 (1Н, dd), 2,04 (3Н, m), 2,01 (3Н, s), 1,72 (1Н, m), 1,60 (9Н, s), 1,40 (1Н, m), 1,25 (1Н,
m), 0,92 (1Н, m);
LCMS (способ В): RT=1,14 мин; ES+ 402 (М+Н+).
трет-Бутил-(3E,3aR,4aS,7bS)-3-[[4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7b-гексагидро-пенталено [ 1,2-Ь]пиррол-1 -карбоксилат Р5
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7b-гексагидро-пенталено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилат в виде смеси изомеров Р5 и В5: LCMS (способ С): RT=1,09 мин; ES+ 797 (2M+Na+).
трет-Бутил-(3E,3aR,4aS,7aS,7bR)-3-[[4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-За,4,4а,5,6,7,7а,7Ь-октагидро-пенталено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилат Р7 и В7
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-(3Е,3aR,4aS,7aS,7bR)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-3а,4,4а,5,6,7,7а,7b-октагидро-пенталено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата в виде смеси изомеров Р7 и В7.
LCMS (способ В): RT=1,12 мин; ES+ 390 (М+Н+).
трет-Бутил-(3E,3aR,8bS)-3-[[(2R)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил] оксиметилен]-2-оксо-4,5,6,7,8,8b-гексагидро-ЗаН-индено[1,2-Ь]пиррол-1-карбоксилах Р10 и В10
Р10 вю
Соединение получали с применением подобного способа, начиная с трет-бутил-(3Z,3aR,8bS)-3-(гидроксиметилен)-2-оксо-4,5,6,7,8,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата в виде смеси изомеров Р10 и B10.
LCMS (способ В): RT=1,15 мин; ES+ 465 (M+MeCN+Na+).
Этап 9:
(3E,3aR,4aS,8bS)-3-[[(2R)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-1,3а,4,4а,5,6,7,8b-октагидро-индено[1,2-Ь]пиррол-2-он Р2
РЗ Р2
Раствор Р3 (70 мг, 0,174 ммоль) и хлорид магния (25 мг, 0,261 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при 40°С. Раствор разбавляли этилацетатом, фильтровали и фильтрат выпаривали. Полученный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат) с получением желаемого продукта Р2 (36 мг, 68%) с 20% тетразамещенного изомера.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,21 (1Н, brs), 6,92 (1Н, brs), 6,11 (1Н, brs), 5,70 (1Н, brs), 4,26 (1Н, d), 3,49 (1Н, dd), 2,37 (1Н, m), 2,11 (1Н, m), 2,01 (3Н, s), 1,99 (2Н, m), 1,76 (1Н, m), 1,62 (1Н, m), 1,38 (2Н, m), 0,96 (1Н, m).
LCMS (способ В): RT=0,90 мин; ES+ 302 (М+Н+).
(3E,3aR,4aS,8bS)-3-[[(2S)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-1,3а,4,4а,5,6,7,8b-октагидро-индено[1,2-Ь]пиррол-2-он B2
Титульное соединение получали с применением подобного способа из В3 (способ В): 0,89 мин; ES+
302 (М+Н+).
3Е-3-[[4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-1,3а,4,4а,5,6,7b-гексагидро-пенталено[1,2-Ь]пиррол-2-он Р4
Титульное соединение получали с применением подобного способа из смеси 1:1 Р5 и В5.
LCMS (способ С): RT=0,85 мин; ES+ 288 (М+Н+).
(3E,3aR,4aS,7aS,7bR)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-3а,4,4а,5,6,7,7а,7b-октагидро-Ш-пенталено^Д-^пиррол^-он Р8 и В8
Р7 + В7 Р8 + В8
Титульное соединение получали с применением подобного способа из смеси 1:1 Р7 и В7.
LCMS (способ С): RT=0,85 мин; ES+ 290 (М+Н+).
(3E,3aR,4aS,7aS,7bR)-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-3а,4,4а,5,6,7,7а,7b-октагидро-1Н-пенталено[1,2-Ь]пиррол-2-он PI 1 и В11
Соединение получали с применением подобного способа из смеси 1:1 трет-бутил-(3E,3aR,8BS)-3-[[(2R)-4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-2-оксо-4,5,6,7,8,8b-гексагидро-3аН-индено[1,2-b]пиррол-1-карбоксилата Р10 и B10.
LCMS (способ С): RT=0,90 мин; ES+ 290 (М+Н+). Этап 10:
(3E,3aR,4aS,7bS)-1-ацетил-3-[(4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил)оксиметилен]-3а,4,4а,5,6,7b-гексагидро-пенталено [1,2-Ь]пиррол-2-он Р6
Р4 + В4 Р$ + В6
3Е-3-[[4-метил-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]оксиметилен]-1,3а,4,4а,5,6,7b-гексагидро-пенталено[1,2-Ь]ПИРРОЛ-2-ОН Р4 и В4 и ^^диметиламинопиридин (0,9 мг, 0,007 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл), добавляли триэтиламин (0,019 мл, 0,14 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (0,010 мл, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и выпаривали растворитель. Полученный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (1:1 этилацетат и циклогексан) с получением Р6 и В6 (4 мг, 35%).
LCMS (способ С): RT=0,97 мин; ES+ 330 (М+Н+).
Таблица А
Соединения формулы (I), менее полярный диастереоизомер (R2=R3=R4=R5=R8=H, А4=СН2, R6=Me, W=0) R1
Таблица В
Соединения формулы (I), более полярный диастереоизомер (R2=R3=R4=R5=R8=H, A4=CH2,R6=Me, W=0) R1
(»)
Пр.
LCMS способ
Удерживание (мин.)
Масса
(2.02)
C(CH3)2
CH2
CH2
1,52
232(М-Н+)
Boc
CH2
CH2
1,04
328 (M+Na+)
Boc
CH2
0,99
3I4(M+Na+).
Boc
CH2
CH2
1,02
292 (М-Н+)
Boc
CH2
CH2 |CH2
1,06
328 (M+Na+)
Биологические примеры.
Воздействие соединений формулы (I) на прорастание семян Orobanche cumana Wallr. оценивали на фильтровальной бумаге из стекловолокна (GFFP) в чашках Петри. Семена предварительно кондиционировали при влажности и приемлемой температуре, чтобы сделать восприимчивыми к конкретным химическим стимуляторам прорастания.
Тестовые соединения растворяли в DMSO (10000 мг-л-1) и хранили при комнатной температуре в эксикаторах с дессикантами. Маточные растворы растворяли деионизированной водой для соответствующей конечной тестовой концентрации.
Семена О. cumana сорт "F" собрали с поля подсолнечника в Manzanilla (Севилья, Испания) в 2006 году (IN146) и 2008 году (IN153), соответственно и хранили при комнатной температуре. Для того, чтобы отделить семена от тяжелых органических остатков, применяли модифицированный способ плавучести в растворе сахарозы, который описан Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, p. 494). Семенами заполняли делительную воронку и перемешивали их в воде. Когда семена всплывали на поверхность, водную фракцию, содержащую тяжелые остатки, отбрасывали. Семена ресуспендировали в 2,5 М растворе сахарозы (относительная плотность 1,20) и тяжелым остаткам позволяли осесть в течение 60 мин. После удаления остатков семена дезинфицировали в 1% растворе гипохлорита натрия и 0,025% (объем/объем) Tween 20 в течение 2 мин. Семена сцеживали на двойной слой марли, прополаскивали стерильной деионизированной водой и повторно суспендировали в стерильной деионизированной воде. 2 мл суспензии семян, содержащей приблизительно 150-400 семян, равномерно наносили на двойной слой стерильного диска фильтровальной бумаги из стекловолокна (09 мм) в чашках Петри (09 см). После смачивания дисков 3 мл стерильной деионизированной воды чашки Петри запечатывали парафиль-мом. Семена инкубировали в течение 10 дней при 20°С в темноте для кондиционирования семян. Верхний диск с кондиционированными семенами быстро сушили, переносили в чашку Петри, покрытую сухим диском GFFP, и смачивали 6 мл соответствующего тестового раствора. Соединения формулы (1) тестировали при концентрациях 0,001, 0,01 и 0,1 мг-л-1. Стриголактоновый аналог GR24 включали в качестве положительного контроля и 0,001% DMSO в качестве отрицательного контроля. Все обработки тестировали в 5 повторностях. Семена повторно инкубировали при 20°С в темноте и исследовали на прорастание 10 дней спустя. Первичные корешки пророщенных семян окрашивали в течение 5 мин синими чернилами (MIGROS, Switzerland) в 5% уксусной кислоте согласно Long et al. (Seed Science Research (2008), 18, p. 125). После окрашивания семена фотографировали с помощью штативной камеры, смонтированной с цифровой зеркальной камерой (Canon EOS 5D). Прорастание 100 семян на повтор-ность оценивали по цифровым изображениям. Семена считали пророщенными, если первичный корешок выступал из семенной оболочки. Результаты тестов на прорастание семян Orobanche показаны в табл. 36.
* Среднее; N = 5x100 семян; партия семян IN153. Результаты показывают, что соединение Р1, Р2, В2, Р4 и Р5 оказывает стимулирующее воздействие на прорастание.
Биологические примеры.
Воздействие соединений формулы (I) на прорастание Brassica oleracea вид Botrytis или обычной цветной капусты тестировали на двух видах цветной капусты: умеренные виды и тропические виды. Эти два вида были выбраны потому, что они проявляют различную чувствительность к условиям освещенности и температуры во время прорастания. Прорастание чувствительного умеренного вида подавляют светом при 10°С, а для тропических видов прорастание стимулируют при 20° в присутствии света. Таким образом, 10°С в свете и 20°С в темноте считают субоптимальными или стрессовыми условиями для прорастания двух видов, соответственно.
Партии семян для тестирования умеренных видов являются частью коммерчески выпускаемых партий семян различных сортов, которые, как известно, чувствительны к свету при 10°С. Эти семена собирали и очищали в соответствии со стандартными коммерческими процедурами. Использовали готовые партии семян (готовность указывает на уровень обработки этих семян: они были очищены и сортированы по размеру, но не получили никаких других обработок). Тестируемыми партиями семян тропического типа была часть партий семян, которые получали как основное семя (для сохранения родительской линии) и обрабатывали соответствующим образом.
Прорастание оценивали с использованием стандартного теста прорастания на бумаге для Brassica. Пятьдесят семян помещали на голубую бумагу для прорастания, которую увлажняли соответствующими растворами в закрытых продолговатых боксах для прорастания. Каждое условие тестировали in duplo. Боксы для прорастания помещали в камеры контролированного прорастания с соответствующими температурными и световыми условиями. Прорастание семян подсчитывали с регуляторными интервалами. Семена считали проросшими, когда корень выступал из семенной оболочки и эндоспермы (размер корня приблизительно 1 мм). Кинетику прорастания анализировали с использованием средства для анализа Germinator для получения параметров: Gmax (максимальное прорастание) и t50 (время, необходимое для достижения 50% Gmax). Средством для анализа Germinator является дополнительная программа для excel, разработанная в Вагенингенском университете (University of Wageningen): Joosen, R.V.L., J. Kodde, et al. (2010). ("Germinator: A Software Package for High-Throughput Scoring and Curve Fitting of Arabidopsis Seed Germination." The Plant Journal 62(1): 148-159.)
Тестируемые соединения растворяли в DMSO при концентрации 50 мМ и хранили при -20°С. Стри-голактоновый аналог GR24 (коммерчески доступный в виде рацемической смеси 2 диастереоизомеров, под названием "синтетический стриголактон GR-24", впервые полученный согласно Johnson A. W. & all, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1981, page 1734-1743) включали как положительный контроль. Растворы для прорастания получали путем разбавления маточных растворов деминерализованной водой до 25 мкМ. В качестве контрольных растворов использовали деминерализованную воду и 0,05% вес./вес. раствор DMSO.
Действие стриголактоновых производных на прорастание показано в табл. 8. Эти результаты показывают, что стриголактоны стимулируют прорастание при субоптимальных условиях.
Таблица 7
Прорастание семян тропической цветной капусты 3С150 (партия семян 11В295; произведена в Чили 2011) в присутствии 25 мкМ различных стриголактоновых производных при 20°С и в темноте
Соединение ^максимум СТИМУЛЯЦИЯ
(%) (%)
DMSO 31,3 0,0
GR24 73,0 140,0
PI 55,0 80,0
а: общее прорастание;
b: экстрапрорастание по сравнению с обработкой DMSO, выраженное как процентное соотношение обработки DMSO.
Таблица 8
Прорастание семян тропической цветной капусты 3С150 (партия семян 11В552; произведено в Южной Африке 2010) в присутствии 25 мкМ различных стриголактоновых производных при 20°С и в темноте
соединение GHaKCHMyHa t5ob ускорение0
(%) (ч) (ч)
DMSO 96,7 80,9 0,0
GR24 100,0 72,2 8,7
PI 95,0 74,3 6,6
а: общее прорастание;
b: время, необходимое для достижения 50% от общего прорастания;
с: часы, быстрее, чем при обработке DMSO для достижения 50% от общего прорастания.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
где W представляет собой О;
R2 и R3 независимо представляют собой водород или ^-^-алюш;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, Q-Q-алкил, C1-Cз-галогеналкил, C1-C3-алкокси или гидроксил;
R9 представляет собой водород, Q-Q-алкил, Q-Q-алкокси или Q-Q-галогеналкил;
R6 и R7 независимо представляют собой водород, Q-Q-алкил, гидроксил, галоген или C1-C3-алкокси;
R8 представляет собой водород, нитро, циано, Q-Q-алкил, Q-Q-галогеналкил или галоген;
R1 представляет собой водород, Q-Q-алкокси, гидроксил, амино, N-Q-Q-алкиламин, N,N^-Q-Q-алкиламин, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, Q-Q-алкилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетеро-циклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный одним-пятью R10;
R10 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, ^-^-алюш, Q-Q-алкокси, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-алкенил или C2-C6-алкинил;
каждый из A1, А2 и А3 независимо представляет собой С-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным, или связь;
А4 представляет собой С-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным;
каждый из A5 и А6 независимо представляет собой С-Х или С, соединенный двойной связью, где каждый X может быть одинаковым или различным;
А1 и А2, А2 и А3, А3 и А4, А4 и А5, А5 и А6, А6 и А1 независимо друг от друга соединены одинарной или двойной связью при условии, что A1-А6 не является ароматическим кольцом;
n равно 1 или 2;
X представляет собой водород, галоген, гидроксил, -OC(O)R9, Q-Q-алкокси, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-гидроксиалкил, или его соли. 2. Соединение по п.1, где
R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил или этил;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, гидроксил, метил или этил;
R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил или этил;
R1 представляет собой водород, Q-Q-алкокси, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, Q-Q-алкилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероато
мов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероциклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный одним-пятью R10;
R10 независимо представляет собой водород, циано, нитро, галоген, Q-Q-алкил, Q-Q-алкокси, C1-Q-галогеналкил;
А1, А2, А3 и А4 представляют собой C-Xn;
А5 и А6 независимо представляют собой С-Х или С, соединенный двойной связью; n равно 1 или 2;
X представляет собой водород, метил, этил, фтор, гидроксил, метилгидроксил, метокси или метил-ацетат.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где А5 и А6 представляют собой С, соединенный двойной связью.
4. Композиция для регуляции роста растений или стимуляции прорастания семян, содержащая соединение по любому из пп.1-3, и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления.
5. Способ регуляции роста растений путем обработки места их произрастания регулирующим рост растений количеством соединения по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.
6. Способ стимуляции прорастания семян путем обработки семян или места их прорастания стимулирующим прорастание семян количеством соединения по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что растением, которому принадлежит семя, является растение, выбранное из рода Brassica.
8. Способ борьбы с сорняками путем обработки места прорастания семян сорняков стимулирующим прорастание семян количеством соединения по любому из пп.1-3 или композицией по п.4, с последующим применением к месту их прорастания послевсходового гербицида.
9. Применение соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-3 в качестве регулятора роста растений или стимулятора прорастания семян.
10. Соединение формулы (II)
где W представляет собой О;
R2 и R3 независимо представляют собой водород или Q-Q-алкил;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, циано, Q-Q-алкил, C1-C3-галогеналкил, Q-Q-алкокси или гидроксил;
R9 представляет собой водород, Q-Q-алкил, Q-Q-алкокси или Q-Q-галогеналкил;
R8 представляет собой водород, нитро, циано, Q-Q-алкил, Q-Q-галогеналкил или галоген;
R1 представляет собой водород, Q-Q-алкокси, гидроксил, амино, N-Q-Q-алкиламин, N,N^-Q-Q-алкиламин, Q-C^-алкил, необязательно замещенный одним-пятью R10, Q-Q-алкилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил, арил с одним-тремя ароматическими кольцами, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетероарил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, пяти-шестичленный гетеро-циклил с числом гетероатомов до четырех, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним-пятью R10, бензил или бензил, замещенный одним-пятью R10;
R10 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, Q-Q-алкил, Q-Q-алкокси, C1-C6-галогеналкил, C2-C6-алкенил или C^Q-алкинил;
каждый из A1, A2 и А3 независимо представляет собой C-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным, или связь;
А4 представляет собой C-Xn, где каждый X может быть одинаковым или различным;
каждый из A5 и А6 независимо представляет собой С-Х или С, соединенный двойной связью, где каждый X может быть одинаковым или различным;
А1 и А2, А2 и А3, А3 и А4, А4 и А5, А5 и А6, А6 и А1 независимо друг от друга соединены одинарной или двойной связью при условии, что А1-А6 не является ароматическим кольцом;
n равно 1 или 2;
X представляет собой водород, галоген, гидроксил, -OC(O)R9, Q-Q-алкокси, Q-Q-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-гидроксиалкил, или его соли.
11. Способ стимуляции прорастания семян путем обработки семян соединением по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.
12. Способ для повышения урожая растения путем обработки растения, части растения, материала для размножения растений или места выращивания растения соединением по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.
13. Способ для улучшения эффективности использования ресурсов растения путем обработки растения, части растения, материала для размножения растений или места выращивания растения соединением по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.
14. Способ для улучшения мощности растения, и/или качества растения, и/или выносливости растения к стрессовым факторам путем обработки растения, части растения, материала для размножения растений или места выращивания растения соединением по любому из пп.1-3 или композицией по п.4.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025876
025876
- 1 -
- 1 -
(19)
025876
025876
- 1 -
- 1 -
(19)
025876
025876
- 1 -
- 1 -
(19)
025876
025876
- 2 -
- 3 -
(19)
025876
025876
- 6 -
- 7 -
025876
025876
- 18 -
- 17 -
025876
025876
- 13 -
- 13 -
025876
025876
- 13 -
- 13 -
025876
025876
- 13 -
- 13 -
025876
025876
- 32 -
- 31 -
025876
025876
- 35 -
025876
025876
- 36 -
- 37 -
025876
025876
- 38 -
- 31 -
025876
025876
- 44 -
- 43 -