EA 025871B9 20170831 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/025871 Полный текст описания [**] EA201400111 20061005 Регистрационный номер и дата заявки US60/724,578 20051007 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EAB9 Код вида документа [PDF] eab21708 Номер бюллетеня [**] ИНГИБИТОРЫ MEK И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Название документа [8] C07D205/04, [8] C07D205/06, [8] C07D401/06, [8] C07D401/12, [8] C07D401/14, [8] C07D403/04, [8] C07D403/06, [8] C07D403/12, [8] C07D405/12, [8] C07D409/06, [8] C07D409/12, [8] C07D413/12, [8] C07D413/14, [8] C07D417/12, [8] C07D471/04 Индексы МПК [US] Аай Наинг, [US] Ананд Нил Кумар, [US] Баулес Оуэн Джозеф, [US] Буссениус Йорг, [US] Костанцо Симона, [US] Кертис Джеффри Кимо, [US] Дубенко Лариса, [US] Джоши Анагха Абхиджит, [US] Кеннеди Эбигейл Р., [US] Ким Энджи Инянг, [US] Колтун Елена, [US] Манало Жан-Клэр Лимун, [US] Пето Ксаба Дж., [US] Райс Кеннет Д., [US] Тсан Тзе Х., [US] Дефина Стивен Чарльз, [US] Блейзи Чарльз М. Сведения об авторах [US] ЭКСЕЛИКСИС, ИНК. Сведения о патентообладателях [US] ЭКСЕЛИКСИС, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000025871b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 и R 7 определены в группе В, группе С или группе D: группа В: А представляет собой 5-14-членный гетероарилен, содержащий один или более, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -O-, -S(O) n - (n равно 0, 1 или 2), N-, N(R19)-, и остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R 10 , R 12 , R 14 и R 19 , где R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или С 1 8 -алкил; и R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил; X представляет собой С 1 8 -алкил, галоген, галогенС 1 8 -алкил или галогенС 1 8 -алкокси; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; R 7 представляет собой водород, галоген или С 1 8 -алкил и R 8 и R 8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, C 1 8 -алкокси, С 1 8 -алкила, С 2 6 -алкенила, С 2 8 -алкинила, С 6 14 -арила, С 3 10 -циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С 1 8 -алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C 1 -C 8 )алкила, С 1 8 -алкокси, карбокси, С 1 8 -алкоксикарбонила, С 3 10 -циклоалкила, С 6 14 -арила, С 6 14 -арилокси, С 6 14 -арил(С 1 8 -алкила), С 6 14 -арил(С 1 8 -алкилокси), 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, -S(O) n R 31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R 31 представляет собой С 1 8 -алкил или С 6 14 -арил), -NR 34 SO 2 R 34a (где R 34 представляет собой водород и R 34a представляет собой С 1 8 -алкил), -NR 32 C(О)R 32a (где R 32 представляет собой водород и R 32a представляет собой С 1 8 -алкил или С 1 8 -алкокси) и -NR 30 R 30' (где R 30 и R 30' независимо представляют собой водород, С 1 8 -алкил или гидрокси(C 1 -C 8 )алкил) и -С(О)NR 33 R 33a (где R 33 представляет собой водород и R 33a представляет собой С 1 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил); группа С: А представляет собой где R 10 представляет собой водород, С 1 8 -алкил, С 2 6 -алкенил, С 2 6 -алкинил, галоген, галогенС 1 8 -алкокси, гидрокси, С 1 8 -алкокси, амино, С 1 8 -алкиламино, С 1 8 -диалкиламино, галогенС 1 8 -алкил, -NHS(O) 2 R 8 , -CN, -C(O)R 8 , -С(О)OR 8 , -C(O)NR 8 R 8' и -NR 8 C(O)R 8' ; R 10a представляет собой водород, алкил или алкенил; Y 1 представляет собой =СН- или =N-; X представляет собой С 1 8 -алкил, галоген, галогенС 1 8 -алкил или галогенС 1 8 -алкокси; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; R 7 представляет собой водород, галоген или С 1 8 -алкил и R 8 и R 8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, С 1 8 -алкокси, С 1 8 -алкила, С 2 6 -алкенила, С 2 8 -алкинила, С 6 14 -арила, С 3 10 -циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH; где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С 1 8 -алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C 1 -C 8 )алкила, С 1 8 -алкокси, карбокси, C 1 8 -алкоксикарбонила, С 3 10 циклоалкила, С 6 14 -арила, С 6 14 -арилокси, С 6 14 -арил(C 1 8 -алкила), С 6 14 -арил(С 1 8 -алкокси), 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, -S(O) n R 31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R 31 представляет собой С 1 8 -алкил или С 6 14 -арил), -NR 34 SO 2 R 34a (где R 34 представляет собой водород и R 34a представляет собой С 1 8 -алкил), -NR 32 C(О)R 32a (где R 32 представляет собой водород и R 32a представляет собой С 1 8 -алкил или С 1 8 -алкокси) и -NR 30 R 30' (где R 30 и R 30' независимо представляют собой водород, С 1 8 -алкил или гидрокси(C 1 -C 8 )алкил) и -С(О)NR 33 R 33a (где R 33 представляет собой водород и R 33a представляет собой С 1 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил); или группа D: А представляет собой R 40 и R 40a независимо представляют собой водород или С 1 8 -алкил; X представляет собой С 1 8 -алкил, галоген, галогенС 1 8 -алкил или галогенС 1 8 -алкокси; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; R 7 представляет собой водород, галоген или С 1 8 -алкил и R 8 и R 8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, C 1 8 -алкокси, С 1 8 -алкила, С 2 6 -алкенила, С 2 8 -алкинила, С 6 14 -арила, С 3 10 -циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из C 1 8 -алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C 1 -C 8 )алкила, С 1 8 -алкокси, карбокси, С 1 8 -алкоксикарбонила, С 3 10 -циклоалкила, С 6 14 -арила, С 6 14 -арилокси, С 6 14 -арил(C 1 -C 8 )алкила, С 6 14 -арил(C 1 -C 8 )алкилокси, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, -S(O) n R 31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R 31 представляет собой С 1 8 -алкил или С 6 14 -арил), -NR 34 S(О) 2 R 34a (где R 34 представляет собой водород и R 34a представляет собой С 1 8 -алкил), -NR 32 C(О)R 32a (где R 32 представляет собой водород и R 32a представляет собой С 1 8 -алкил или C 1 8 -алкокси), -NR 30 R 30' (где R 30 и R 30' независимо представляют собой водород, С 1 8 -алкил или гидрокси(C 1 -C 8 )алкил) и -С(O)NR 33 R 33a (где R 33 представляет собой водород и R 33a представляет собой С 1 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил).

2. Соединение по п.1, выбранное из группы В и группы С, где группа В: А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[d]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), бензо[d]оксазол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил; где А необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из R 10 и R 12 , где R 10 и R 12 независимо представляют собой водород или галоген; X представляет собой галоген; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR 8 R 8' , и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом; R 7 представляет собой галоген; R 8 представляет собой водород или С 1 8 -алкил и R 8' представляет собой водород, С 1 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила; группа С: А представляет собой где R 10 представляет собой водород или галоген; R 10a представляет собой водород или С 1 8 -алкил; Y 1 представляет собой =СН- или =N-; X представляет собой галоген; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR 8 R 8' , и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом; R 7 представляет собой галоген; R 8 представляет собой водород или С 1 8 -алкил и R 8' представляет собой водород, C 1 -C 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила.

3. Соединение по п.1, где R 7 представляет собой галоген.

4. Соединение по п.1, где X представляет собой галоген.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы В, где А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[d]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), бензо[d]оксазол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил.

6. Соединение по п.5, где А представляет собой тиен-3,4-диил; R 10 и R 12 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; и R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород.

7. Соединение по п.6, где R 3 представляет собой водород или гидрокси и R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' .

8. Соединение по п.5, выбранное из группы В, где А представляет собой бензо[d]изоксазол-5,6-диил; R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или С 1 8 -алкил; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где гетероарил необязательно замещен алкилом.

9. Соединение по п.5 формулы I(g) или I(h) где R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или C 1 8 -алкил; R 19 представляет собой C 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

10. Соединение по п.5 формулы I(i) или I(j) где R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' , и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

11. Соединение по п.5 формулы I(n) или I(о) где R 7 представляет собой галоген или алкил; X представляет собой галоген; R 19 представляет собой алкил; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород или галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или C 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

12. Соединение по п.5 формулы I(р) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 и R 12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 19 представляет собой водород или алкил; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

13. Соединение по п.5 формулы I(q) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 , R 12 , R 14 и R 16 независимо представляют собой водород или галоген;R 3 представляет собой гидрокси; R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

14. Соединение по п.5 формулы I(r) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 и R 12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

15. Соединение по п.5 формулы I(s) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 и R 12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

16. Соединение по п.5 формул I(u), I(v), I(w) или I(x) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

17. Соединение по п.1, выбранное из группы С и соответствующее формуле I(у) или I(z) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 представляет собой водород, галоген или алкил; R 10a представляет собой алкил; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

18. Соединение по п.1, выбранное из группы D и соответствующее формуле I(аа) или I(bb) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 и R 7 определены в группе В, группе С или группе D: группа В: А представляет собой 5-14-членный гетероарилен, содержащий один или более, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -O-, -S(O) n - (n равно 0, 1 или 2), N-, N(R19)-, и остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R 10 , R 12 , R 14 и R 19 , где R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или С 1 8 -алкил; и R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил; X представляет собой С 1 8 -алкил, галоген, галогенС 1 8 -алкил или галогенС 1 8 -алкокси; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; R 7 представляет собой водород, галоген или С 1 8 -алкил и R 8 и R 8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, C 1 8 -алкокси, С 1 8 -алкила, С 2 6 -алкенила, С 2 8 -алкинила, С 6 14 -арила, С 3 10 -циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С 1 8 -алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C 1 -C 8 )алкила, С 1 8 -алкокси, карбокси, С 1 8 -алкоксикарбонила, С 3 10 -циклоалкила, С 6 14 -арила, С 6 14 -арилокси, С 6 14 -арил(С 1 8 -алкила), С 6 14 -арил(С 1 8 -алкилокси), 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, -S(O) n R 31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R 31 представляет собой С 1 8 -алкил или С 6 14 -арил), -NR 34 SO 2 R 34a (где R 34 представляет собой водород и R 34a представляет собой С 1 8 -алкил), -NR 32 C(О)R 32a (где R 32 представляет собой водород и R 32a представляет собой С 1 8 -алкил или С 1 8 -алкокси) и -NR 30 R 30' (где R 30 и R 30' независимо представляют собой водород, С 1 8 -алкил или гидрокси(C 1 -C 8 )алкил) и -С(О)NR 33 R 33a (где R 33 представляет собой водород и R 33a представляет собой С 1 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил); группа С: А представляет собой где R 10 представляет собой водород, С 1 8 -алкил, С 2 6 -алкенил, С 2 6 -алкинил, галоген, галогенС 1 8 -алкокси, гидрокси, С 1 8 -алкокси, амино, С 1 8 -алкиламино, С 1 8 -диалкиламино, галогенС 1 8 -алкил, -NHS(O) 2 R 8 , -CN, -C(O)R 8 , -С(О)OR 8 , -C(O)NR 8 R 8' и -NR 8 C(O)R 8' ; R 10a представляет собой водород, алкил или алкенил; Y 1 представляет собой =СН- или =N-; X представляет собой С 1 8 -алкил, галоген, галогенС 1 8 -алкил или галогенС 1 8 -алкокси; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; R 7 представляет собой водород, галоген или С 1 8 -алкил и R 8 и R 8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, С 1 8 -алкокси, С 1 8 -алкила, С 2 6 -алкенила, С 2 8 -алкинила, С 6 14 -арила, С 3 10 -циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH; где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С 1 8 -алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C 1 -C 8 )алкила, С 1 8 -алкокси, карбокси, C 1 8 -алкоксикарбонила, С 3 10 циклоалкила, С 6 14 -арила, С 6 14 -арилокси, С 6 14 -арил(C 1 8 -алкила), С 6 14 -арил(С 1 8 -алкокси), 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, -S(O) n R 31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R 31 представляет собой С 1 8 -алкил или С 6 14 -арил), -NR 34 SO 2 R 34a (где R 34 представляет собой водород и R 34a представляет собой С 1 8 -алкил), -NR 32 C(О)R 32a (где R 32 представляет собой водород и R 32a представляет собой С 1 8 -алкил или С 1 8 -алкокси) и -NR 30 R 30' (где R 30 и R 30' независимо представляют собой водород, С 1 8 -алкил или гидрокси(C 1 -C 8 )алкил) и -С(О)NR 33 R 33a (где R 33 представляет собой водород и R 33a представляет собой С 1 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил); или группа D: А представляет собой R 40 и R 40a независимо представляют собой водород или С 1 8 -алкил; X представляет собой С 1 8 -алкил, галоген, галогенС 1 8 -алкил или галогенС 1 8 -алкокси; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; R 7 представляет собой водород, галоген или С 1 8 -алкил и R 8 и R 8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, C 1 8 -алкокси, С 1 8 -алкила, С 2 6 -алкенила, С 2 8 -алкинила, С 6 14 -арила, С 3 10 -циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из C 1 8 -алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C 1 -C 8 )алкила, С 1 8 -алкокси, карбокси, С 1 8 -алкоксикарбонила, С 3 10 -циклоалкила, С 6 14 -арила, С 6 14 -арилокси, С 6 14 -арил(C 1 -C 8 )алкила, С 6 14 -арил(C 1 -C 8 )алкилокси, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, -S(O) n R 31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R 31 представляет собой С 1 8 -алкил или С 6 14 -арил), -NR 34 S(О) 2 R 34a (где R 34 представляет собой водород и R 34a представляет собой С 1 8 -алкил), -NR 32 C(О)R 32a (где R 32 представляет собой водород и R 32a представляет собой С 1 8 -алкил или C 1 8 -алкокси), -NR 30 R 30' (где R 30 и R 30' независимо представляют собой водород, С 1 8 -алкил или гидрокси(C 1 -C 8 )алкил) и -С(O)NR 33 R 33a (где R 33 представляет собой водород и R 33a представляет собой С 1 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил).

2. Соединение по п.1, выбранное из группы В и группы С, где группа В: А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[d]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), бензо[d]оксазол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил; где А необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из R 10 и R 12 , где R 10 и R 12 независимо представляют собой водород или галоген; X представляет собой галоген; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR 8 R 8' , и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом; R 7 представляет собой галоген; R 8 представляет собой водород или С 1 8 -алкил и R 8' представляет собой водород, С 1 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила; группа С: А представляет собой где R 10 представляет собой водород или галоген; R 10a представляет собой водород или С 1 8 -алкил; Y 1 представляет собой =СН- или =N-; X представляет собой галоген; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 3 представляет собой водород или гидрокси; R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR 8 R 8' , и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом; R 7 представляет собой галоген; R 8 представляет собой водород или С 1 8 -алкил и R 8' представляет собой водород, C 1 -C 8 -алкил или С 3 10 -циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила.

3. Соединение по п.1, где R 7 представляет собой галоген.

4. Соединение по п.1, где X представляет собой галоген.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы В, где А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[d]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), бензо[d]оксазол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R 19 , где R 19 представляет собой С 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил.

6. Соединение по п.5, где А представляет собой тиен-3,4-диил; R 10 и R 12 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; и R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород.

7. Соединение по п.6, где R 3 представляет собой водород или гидрокси и R 4 представляет собой -NR 8 R 8' , 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил; где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' .

8. Соединение по п.5, выбранное из группы В, где А представляет собой бензо[d]изоксазол-5,6-диил; R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или С 1 8 -алкил; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где гетероарил необязательно замещен алкилом.

9. Соединение по п.5 формулы I(g) или I(h) где R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или C 1 8 -алкил; R 19 представляет собой C 1 8 -алкил или С 2 6 -алкенил; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

10. Соединение по п.5 формулы I(i) или I(j) где R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' , и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

11. Соединение по п.5 формулы I(n) или I(о) где R 7 представляет собой галоген или алкил; X представляет собой галоген; R 19 представляет собой алкил; R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород или галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или C 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

12. Соединение по п.5 формулы I(р) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 и R 12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 19 представляет собой водород или алкил; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

13. Соединение по п.5 формулы I(q) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 , R 12 , R 14 и R 16 независимо представляют собой водород или галоген;R 3 представляет собой гидрокси; R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

14. Соединение по п.5 формулы I(r) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 и R 12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

15. Соединение по п.5 формулы I(s) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 и R 12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

16. Соединение по п.5 формул I(u), I(v), I(w) или I(x) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 , R 12 и R 14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

17. Соединение по п.1, выбранное из группы С и соответствующее формуле I(у) или I(z) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 10 представляет собой водород, галоген или алкил; R 10a представляет собой алкил; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 -алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

18. Соединение по п.1, выбранное из группы D и соответствующее формуле I(аа) или I(bb) где R 1 , R 2 , R 5 и R 6 представляют собой водород; X и R 7 представляют собой галоген; R 3 представляет собой гидрокси и R 4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O) 0-2 , N и NH, или С 1 8 алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR 8 R 8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
025871
(13) B9
(12) ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(15) Информация об исправлении
Версия исправления: 1 (W1 B1) исправления в формуле: п.19
(48) Дата публикации исправления
2017.08.31, Бюллетень №8'2017
(45) Дата публикации и выдачи патента
2017.02.28
(21) Номер заявки 201400111
(22) Дата подачи заявки 2006.10.05
(51) Int. Cl.
C07D 205/04 C07D 205/06 C07D 401/06 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/04 C07D 403/06 C07D 403/12 C07D 405/12 C07D 409/06 C07D 409/12 C07D 413/12 C07D 413/14 C07D 417/12 C07D 471/04 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(56) WO-A-2006045514 WO-A-2004113347 WO-A-9901421 WO-A-2005051301 WO-A-2005023759
WO-A-0042022
WO-A-0041505
US-A1-2005049276
WO-A-2004089876
(54) ИНГИБИТОРЫ MEK И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 60/724,578; 60/802,840
(32) 2005.10.07; 2006.05.23
(33) US
(43) 2014.09.30
(62) 200801041; 2006.10.05
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЭКСЕЛИКСИС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Аай Наши, Ананд Нил Кумар, Баулес Оуэн Джозеф, Буссениус Йорг, Костанцо Симона, Кертис Джеффри Кимо, Дубенко Лариса, Джоши Анагха Абхиджит, Кеннеди Эбигейл Р., Ким Энджи Инянг, Колтун Елена, Манало Жан-Клэр Лимун, Пето Ксаба Дж., Райс Кеннет Д., Тсан Тзе Х., Дефина Стивен Чарльз, Блейзи Чарльз М. (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Раскрываются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Такие соединения являются ингибиторами MEK и являются полезными для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Также раскрываются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, а также способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению для лечения рака.
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к определенным ингибиторам MEK, которые являются полезными для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих. Настоящее изобретение также относится к способу применения таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в частности у человека, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Авторы настоящего изобретения испрашивают приоритет в соответствии с 35 U.S.C 119(е), согласно находящимся на одновременном рассмотрении предварительным заявкам № 60/724578, поданной 7 октября 2005 г., и № 60/802840, поданной 23 мая 2006 г., раскрытие которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Уровень техники
Улучшение специфичности средств, используемых для лечения рака, представляет значительный интерес в связи с терапевтическим преимуществом, которое может быть реализовано, если побочные эффекты, связанные с введением таких средств будут снижены. Традиционно, значительные улучшения в лечении рака связывают с идентификацией терапевтических средств, действующих через новые механизмы.
Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование белков, в частности гидроксигрупп в тирозиновых, сериновых и треониновых остатках белков. Следствием такой, казалось бы, простой активности является нарушение клеточного цикла; клеточная дифференциация и пролиферация; т.е., по существу, все аспекты жизни клеток так или иначе зависят от активности проте-инкиназ. Более того, аномальную активность протеинкиназ связывали с различными расстройствами у хозяина, от относительно не угрожающих жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно вирулентных заболеваний, таких как глиобластома (рак мозга).
Протеинкиназы можно отнести к разным категориям, рецепторного типа или нерецепторного типа. Тирозинкиназы рецепторного типа включают внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный участок, тогда как тирозинкиназы нерецепторного типа являются целиком внутриклеточными. Они состоят из большого количества трансмембранных рецепторов с разной биологической активностью. Фактически, идентифицировано около 20 различных подсемейств тирозинкиназ рецепторного типа. Одно подсемейство тирозинкиназ, обозначенное как подсемейство HER, состоит из EGFR (HER1), HER2, HER3 и HER4. Лиганды этого подсемейства рецепторов, идентифицированные на сегодняшний день, включают эпителиальный фактор роста, TGF-альфа, амфирегулин, HB-EGF, бетацеллюлин и герегулин. Другое подсемейство таких тирозинкиназ рецепторного типа представляет собой инсулиновое подсемейство, которое включает INS-R, IGF-IR и IR-R. PDGF подсемейство включает PDGF-альфа и бета-рецепторы, CSFIR, c-kit и FLK-II. Кроме того, существует FLK семейство, которое включает рецептор области вставки киназы (KDR), фетальную печеночную киназу-1 (FLK-1), фетальную печеночную киназу-4 (FLK-4) и fMC-подобную тирозинкиназу-1 (flt-1). PDGF и FLK семейства обычно рассматривают вместе из-за сходства двух групп. Подробное обсуждение тирозинкиназ рецепторного типа см. в Plowman et al., DN &P 7(6): 334-339, 1994, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Тирозинкиназы нерецепторного типа также включают различные подсемейства, включая Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack и LIMK. Каждое из этих подсемейств, кроме того, подразделяется на различные рецепторы. Например, подсемейство Src является одним из самых крупных и включает Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr и Yrk. Подсемейство ферментов Src связывали с онкогенезом. Более подробное обсуждение тирозинкиназ нерецепторного типа см. в Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Поскольку протеинкиназы и их лиганды играют критическую роль в различных видах клеточной активности, дерегуляция ферментативной активности протеинкиназ может привести к изменению клеточных свойств, таким как неконтролируемый клеточный рост, связанный с раком. Помимо онкологических показаний, измененная киназная сигнальная активность связана с другими различными патологическими заболеваниями. Они включают, но не ограничиваются этим: иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания и дегенеративные заболевания. Поэтому протеинкиназы как рецепторного типа, так и нерецепторного типа являются целями, на которые направлена разработка низкомолекулярных лекарственных средств.
Одна особенно привлекательная цель для терапевтического применения модуляции киназы относится к онкологическим показаниям. Например, модуляция активности протеинкиназ для лечения рака была успешно продемонстрирована тем, что FDA был одобрен препарат Gleevec(r) (иматиниб мезилат, производимый фирмой Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover, NJ) для лечения хронического миелоидного лейкоза (CML) и раков желудочно-кишечной стромы. Gleevec представляет собой селективный ингибитор Abl киназы.
Модуляция (в частности, ингибирование) клеточной пролиферации и ангиогенеза, двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста опухоли и выживания (Matter A. Drug Disc Technol 20016, 1005-1024), является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных лекарственных
средств. Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход для лечения солидных опухолей и других заболеваний, связанных с нарушением васкуляризации, включая ишемическое заболевание коронарных артерий, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Также средства против клеточной пролиферации являются желательными для замедления или остановки роста опухолей.
Одной особенно привлекательной целью для модуляции низкомолекулярными веществами, в том, что касается антиангиогенной и антипролиферативной активности, является MEK. Ингибирование MEK1 (MAPK/ERK Киназа) представляет собой перспективную стратегию для контроля роста опухолей, которые зависят от аберратнтного сигнального пути ERK/MAPK (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004). Каскад сигнальной трансдукции MEK-ERK представляет собой консервативный путь, который регулирует клеточный рост, пролиферацию, дифференциацию и апаптоз в ответ на факторы роста, цитокины и гормоны. Этот путь работает вниз от Ras, который часто является активированным или мутированным в опухолях человека. Было продемонстрировано, что MEK является критическим эффектором функции Ras. ERK/MAPK путь активирован в 30% всех опухолей, и онкогенная активация мутаций в K-Ras и B-Raf была идентифицирована в 22 и 18% всех типов раков, соответственно (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres и Barbacid, 2003). Большая часть злокачественных опухолей человека, включая 66% (B-Raf) злокачественных меланом, 60% (K-Ras) и 4% (B-Raf) раковых опухолей поджелудочной железы, 50% колоректальных раковых опухолей (толстой кишки, в частности, K-Ras: 30%, B-Raf: 15%), 20% (K-Ras) рака легких, 27% (B-Raf) папиллярного и анапластического рака щитовидной железы и 10-20% (B-Raf) эндометриоидных раковых опухолей яичников имеют активирование Ras и Raf-мутации. Было показано, что ингибирование пути ERK и, в частности, ингибирование активности MEK киназы дает антиметастатический и антиангиогенный эффект, в основном благодаря снижению контакта между клетками и их подвижности, а также дезактивации экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Кроме того, экспрессия доминантной негативной MEK или ERK уменьшала трансформирующую способность мутантного Ras, как это видно в клеточной культуре и в первичном и метастатическом росте опухолевых ксенотрансплантатов человека in vivo. Поэтому путь сигнальной транс-дукции MEK-ERK является именно тем путем, на который должно быть нацелено терапевтическое вмешательство.
Следовтаельно, идентификация низкомолекулярных соединений, которые специфическим образом ингибируют, регулируют и/или модулируют сигнальную трансдукцию киназ, в частности MEK, является желательным в качестве средства для лечения или профилактики болезненных состояний, связанных с раком, и является целью настоящего изобретения.
Сущность изобретения
Ниже в общем виде представлены некоторые аспекты настоящего изобретения, без какого-либо ограничения его сути. Эти аспекты и другие аспекты и варианты воплощения описаны более подробно ниже. Все ссылки, указанные в настоящем описании, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте. В случае расхождений между кратким раскрытием настоящего описания изобретения и ссылочными документами, включенными посредством ссылки, преимущество отдается краткому раскрытию настоящего описания изобретения.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют сигнальную трансдукцию киназ, в частности, MEK. Соединения по настоящему изобретению представляют собой некоторые производные азетидин-1-ил(2-(2-фторфениламино)цикло)метанона, которые являются полезными для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у человека. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения соединений, способы использования таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у человека и для фармацевтических композиций, содержащих такие соединения.
В одном аспекте настоящее изобертение обеспечивает соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где
A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и R7 определены в группе А, группе B, группе С или группе D. Группа А:
А представляет собой арилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R10, R12, R14 и R16, где R10, R12, R14 и R16 независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -С(О^8, -C(O)NR8R8' и -NR8C(O)R8';
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гете-роарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, небя-зательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного гетероарила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8', -NR8C(O)OR8' и
8 8' 1 2 3 4
-NR C(O)R ; или один из R и R вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R и R вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH);
m имеет значение 0, 1 или 2;
R7 представляет собой водород, галоген или алкил;
R8, R8' и R8'' независимо выбраны из водорода, гидрокси, небязательно замещенного алкокси, алки-ла, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила; где указанный алкил, ал-кенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гид-рокси, гидроксиалкила, небязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного циклоалкилоксикарбонила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного ари-локси, небязательно замещенного арилоксикарбонила, небязательно замещенного арилалкила, небяза-тельно замещенного арилалкилокси, небязательно замещенного арилалкилоксикарбонила, нитро, циано, небязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и
R31
представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -NR34SO2R34a (где R34 представляет собой водород или алкил и R34a представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -SO2NR35R35a (где R35 представляет собой водород или алкил и R35a представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоал-кил), -NR32C(0)R32a (где R32 представляет собой водород или алкил и R32a представляет собой алкил, ал-
30 30' 30 30'
кенил, алкокси или циклоалкил), -NR30R30' (где R30 и R30' независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и -C(0)NR33R33a (где R33 представляет собой водород или алкил и R33a представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил);
R9 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, алкиламино и диалкиламино;
R25 и R25b независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, необязательно замещенный циклоалкил или небязательно замещенный арил; и
R25a представляет собой водород, алкил или алкенил;
Группа В:
А представляет собой гетероарилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя
группами, выбранными из R10, R12, R14, R16 и R19, где R10, R12, R14 и R16 независимо представляют собой
водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, циано, амино, алкилами-
но, диалкиламино, галогеналкил, алкилсульфониламино, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикар-
бонил, алкенилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или алкил-
карбониламино; где R19 представляет собой водород, алкил или алкенил; и где каждый алкил и алкенил,
либо отдельно, либо как часть другой группы в независимо, необязательно заме-
щен галогеном, гидрокси или алкокси;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8,
-CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8',
-NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)),
CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил, алкинил,
циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небяза-тельно замещенного арилалкила, небязательно замещенного гетероарила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8', -NR8C(O)OR8' и -NR8C(O)R8'; или один
из R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C(0) или
C(=NOH);
m имеет значение 1 или 2;
R7 представляет собой водород, галоген или алкил; и R8, R8 и R8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, небязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, цикло-алкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, небяза-тельно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R31 представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -NR36S(0)2R36a (где R36 представляет собой водород, алкил или алкенил и R36a представляет собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небяза-тельно замещенный гетероарил), -S(0)2NR37R37a (где R37 представляет собой водород, алкил или алкенил и R37a представляет собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный арилалкил, небязательно замещенный арилокси, небязатель-но замещенный арилалкилокси, небязательно замещенный гетероарил, -NHC(O)R32 (где R32 представляет
30 30' 30 30'
собой алкил, алкенил, алкокси, или циклоалкил) и -NR 0R (где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и C(O)NHR33 (где R33 представляет собой алкил, алкенил, алки-нил или циклоалкил); Группа С:
А представляет собой
где R10 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, -NHS(O)2R8, -CN, C(O)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR8R8' и -NR8C(0)R8';
R10a представляет собой водород, алкил или алкенил;
Y1 представляет собой =СН- или =N-;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b),
-CH2NR2525C(=N2H5a)(2N5b(R25a)(NO2)), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25),
CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, небязательно замещенного циклоалкила, небяза-тельно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного гетероарила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' и -NR8C(0)R8'; или один из R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(0) или C(=NOH); m имеет значение 1 или 2;
R7 представляет собой водород, галоген или алкил; и
R8, R8 и R8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, небязательно замещенного алкокси, алки-ла, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из ал-кила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила небязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогенал-кила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1, или 2 и R31 представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный ге-тероарил), -NR36S (0)2R36a (где R36 представляет собой водород, алкил или алкенил и R36a представляет
собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небяза-тельно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -S(0)2NR37R37a (где представляет собой водород, алкил или алкенил и R37a представляет собой алкил, алкенил, небяза-тельно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероцик-лоалкил или небязательно замещенный гетероарил), небязательно замещенного циклоалкила, небяза-тельно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного арилокси, небязательно замещенного арилалкилокси, небяза-тельно замещенного гетероарила, -NHC(O)R32 (где R32 представляет собой алкил, алкенил, алкокси или
30 30' 30 30'
циклоалкил) и -NR R (где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиал-кил) и -C(O)NHR33 (где R33 представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил); или Группа D:
А представляет собой
40 40a
R40 и R40a независимо представляют собой водород или алкил;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), CH2NR25C(NR25a-R25b)=CH(NO2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, га-логеналкила, нитро, небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного гете-роарила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8' и -NR8C(O)R8'; или один из R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C(0) или C(=NOH);
m имеет значение 1 или 2;
R7 представляет собой водород, галоген или алкил; и
R8, R8 и R8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, небязательно замещенного алкокси, алки-ла, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из ал-кила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, небязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галоген-алкила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R31 представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный ге-тероарил), -NR36S(0)2R36a (где R36 представляет собой водород, алкил или алкенил и R36a представляет собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небяза-тельно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -S(0)2NR37R37a (где представляет собой водород, алкил или алкенил и R37a представляет собой алкил, алкенил, небяза-тельно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероцик-лоалкил или небязательно замещенный гетероарил), небязательно замещенного циклоалкила, небяза-тельно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного арилокси, небязательно замещенного арилалкилокси, небяза-тельно замещенного гетероарила, -NHC(O)R32 (где R32 представляет собой алкил, алкенил, алкокси или
30 30' 30 30'
циклоалкил) и -NR R (где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиал-кил) и -C(O)NHR33 (где R33 представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил).
Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В третьем аспекте изобретение направлено на способ ингибирования MEK, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и, небязательно, фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
В четвертом аспекте изобретение включает способ ингибирования MEK в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Пятый аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения заболевания, расстройства или синдрома, который включает введение пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Шестой аспект настоящего изобретения направлен на способ получения соединения формулы I, включающий:
(а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 19
где X1 представляет собой 0Н или галоген, в частности хлор или фтор, и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения, выбранного из группы А, группы В, группы С и группы D; с промежуточным соединением формулы 17
где R1, R2, R3, R4, R5, и R6 определены в сущности изобретения для соединения, выбранного из группы А, группы В, группы С и группы D; и
(b) необязательное разделение индивидуальных изомеров; и
(c) необязательную модификацию любой из R1, R2, R3, R4, R5, и R6 групп.
Седьмой аспект настоящего изобретения направлен на способ получения промежуточных соединений формулы 3, 4, 5, 6, 10, и 13, включающий:
(а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 2(a):
4 4 4
с R4M (где R4M представляет собой реагент Гриньяра или металлоорганическое соединение, и R4 определен в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D); с R4CH2NO2 (где R4 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный, как описано для R4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D); с R4R4 C(O)(R4 представляет собой алкил, необязательно замещенный, как описано для R4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D, и R4 представляет собой водород или R4'); с R'R"CHP(Ph)3 (где R' и R" независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, арил или гетероарил, и указанные алкил, алкенил, арил и гетероарил необязательно замещены, как описано для R4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D); с хиральным оксазолидиноновым вспомогательным соединением и последующую обработку основанием, таким как гидроксид лития, в водном растворе перекиси водорода;
или с N-защищенной гетероциклоалкильной группой, где Р1 представляет собой Вос и Р2 представляет собой CBz, или Р1 представляет собой CBz и Р2 представляет собой Вос; с получением промежуточных соединений формулы 3, 4, 5, 6, 12 и 13 соответственно
(b) необязательно, с последующим взаимодействием
соединения 6 с m-СРВА с получением эпоксида, и с последующим раскрытием эпоксида при помощи амина формулы NHR8R8 с получением промежуточного соединения формулы 8
ОН NR8Rff
8 '
где Р представляет собой N-защитную группу и R8 и R8 определены в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D;
(с) затем, небязательно, подвергая соединение 10 перегруппировке Курциуса и последующей обработке с получением промежуточного соединения формулы 12
где Р представляет собой N-защитную группу и R' представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил;
(d) небязательное последующее разделение индивидуальных изомеров и
(e) необязательную модификацию любой из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 групп.
Подробное описание изобретения Аббревиатуры и определения Используемые далее аббревиатуры и термины повсеместно в настоящей заявке имеют следующие значения:
Аббревиатура
Значение
ацетил
Ушир.
уширенный
градусы Цельсия
CBZ
КарбоБенэокси = бензилоксикарбонил
дублет
двойной дублет
двойной триплет
DAST
трифторид (диэтиламино)серы
DCM
дихлорметан
DIPBA
Н,Н-диизопропилэтиламин
DMAP
4 -диметиламинопиридин
ДМФЙ
N,N-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
DPPA
дифенилфосфорилазид
EDCI
1- (3-диметиламинопропил) -3-этилкарбодиимид
электронная ионизадия
этил
грамм(ы)
Газовая хроматография
ч или час
час (ы)
HBTU
гексафторфосфат 2-{1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
НОАс
уксусная кислота
HOBt
гидроксибензотриазол
вэжх
высокоэффективная жидкостная хроматография
литр(ы)
LDA
диизопропиламид лития
LHMDS
гексаметилдисилазид лития
молярный или молярность
мультиплет
МСРВА
Мета-хлорпербензойная кислота
метил
миллиграмм(ы)
МГц
мегагерц (частота)
мин
минута(минуты)
миллилитр(ы)
миллимолярный
ммоль
миллимоль(миллимоли)
моль
моль(моли)
масс-спектральный анализ
нормлаьный или нормальность
наномолярный
МММ
N-метилморфолин
ЯМР
спектроскопия ядерного магнитного резонанса
РуВОР
гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфония
квартет
Комнатная температура
синглет
Символ "-" означает простую связь, "=" означает двойную связь, "=" означает тройную связь, и
"^-^ означает простую связь и, небязательно, двойную связь. Когда указаны или описаны химические структуры, если определенно не указано иное, подразумевается, что все атомы углерода имеют водородный заместитель для соответствия валентности, равной четырем.
Когда указаны или описаны химические структуры, если определенно не указано иное, подразумевается, что все атомы углерода имеют водородный заместитель для соответствия валентности, равной четырем. Например, в структуре с левой стороны, схематически представленной ниже, девять атомов водорода. Эти девять атомов водорода представлены в структуре справа. Иногда конкретный атом в структуре описан в текстовой формуле как содержащей водород или атомы водорода в качестве замещения (явно указанный водород), например, -СН2СН2-. Специалистам в данной области должно быть понятно, что указанные выше способы описания являются общепринятыми в химии для краткости и простоты описания других комплексных структур.
тогда, если не указано иное, заместитель "R" может быть расположен по любому атому кольцевой системы, предполагая замещение обозначенного, предполагаемого или явно указанного водорода как одного из кольцевых атомов, при условии образования стабильной структуры.
Если группа "R" обозначена как флотирующая в конденсированной кольцевой системе, как, например, в формулах
тогда, если не указано иное, заместитель "R" может быть расположен по любому атому конденсированной кольцевой системы, предполагая замещение обозначенного водорода (например -NH- в формуле выше), предполагаемого водорода (например, как в формуле выше, где атомы водорода не показаны, но предполагается, что они присутствуют), или явно указанного водорода (например, где в формуле выше "X" означает =СН-) как одного из кольцевых атомов, при условии образования стабильной структуры. В показанном примере "R" группа может быть расположена по любому 5- или 6-членному кольцу конденсированной кольцевой системы. В формуле, показанной выше, например, когда у имеет значение 2, тогда две группы "R" могут быть расположены по любым двум атомам кольцевой системы, также предполагая, что каждая замещает показаный, предполагаемый или явно указанный водород в кольце.
Когда группа "R" обозначена как существующая в кольцевой системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле
где в этом примере "у" может быть больше 1, предполагая, что каждая такая группа замещает показанный в данном случае, предполагаемый или явно указанный водород в кольце; тогда, если не указано иное, и если образуемая в результате структура является стабильной, две группы "R" могут быть расположены по одному и тому же атому углерода. В качестве простого примера, когда R представляет собой метильную группу; возможно присутствие геминального диметила по атому углерода показаного кольца ("кольцевой" углерод). В другом примере две группы R по одному и тому же углероду, включая тот углерод, могут образовывать кольцо, таким образом, образуя спироциклическую кольцевую (группа "спи-
"Ацил" означает радикал -C(O)R, где R представляет собой небязательно замещенный алкил, небя-зательно замещенный алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, определенные в настоящем описании, например ацетил, бензоил, трифторметилкарбонил или 2-метоксиэтилкарбонил и т.п.
"Ациламино" означает -NRR' группу, где R представляет собой ацил, определенный в настоящем описании, и R' представляет собой водород или алкил.
"Введение" и его варианты (например, "введение" соединения) со ссылкой на соединение по настоящему изобретению означает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение по настоящему изобретению или его пролекарство обеспечивают в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, хирургия, облучение, химиотерапия и т.д.), "введение" и его варианты, каждый, следует понимать как включающие одновременное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.
"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до 6 атомов углерода, где такой радикал содержит по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и т.п.
"Алкенилкарбонил" означает -C(O)R группу, где R представляет собой алкенил, определенный в настоящем описании.
"Алкенилоксикарбонил" означает -QO)0R группу, где R представляет собой алкенил, определенный в настоящем описании.
"Алкокси" означает -OR группу, где R представляет собой алкильную группу, определенную в настоящем описании. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п. Низший алкокси относится к группам, содержащим от одного до шести атомов углерода.
"Алкоксиалкил" означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, замещенную, по меньшей мере, одной, предпочтительно одной, двумя или тремя, алкоксигруппами, определенными в настоящем описании. Репрезентативные примеры включают метоксиметил и т.п.
"Алкоксикарбонил" означает -QO)0R группу, где R представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
"Алкоксикарбониламино" означает -NR'R" группу, где R' представляет собой водород, алкил, гид-рокси или алкокси и R'' представляет собой алкоксикарбонил, определенные в настоящем описании.
"Алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до восьми атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до восьми атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы) или пентил (включая все изомерные формы) и т.п.
"Алкиламино" означает -NHR радикал, где R представляет собой алкил, определенный в настоящем описании, или его N-оксидное производное или защищенное производное, например, метиламино, эти-ламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино или метил-амино-^оксид и т.п.
"Алкиламиноалкил" означает алкильную группу, замещенную одной или двумя алкиламиногруп-пами, определенными в настоящем описании.
"Алкиламинокарбонил" означает -C(O)R группу, где R представляет собой алкиламино, определенный в настоящем описании.
"Алкилкарбонил" означает -C(O)R группу, где R представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
"Алкилкарбониламино" означает -NRR' группу, где R представляет собой водород или алкил, определенный в настоящем описании, и R' представляет собой алкилкарбонил, определенный в настоящем описании.
"Алкилкарбонилокси" означает -OC(O)R группу, где R представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
"Алкилсульфониламино" означает -NRS(0)2R' группу, где R представляет собой водород или алкил, определенный в настоящем описании, и R' представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
"Алкинил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.п.
"Аминоалкил" означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя аминогруппами.
"Аминокарбонил" означает -C(0)NH2 группу.
"Арил" означает одновалентное шести- четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое
кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бицик-лическом кольце является ароматическим. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Репрезентативные примеры включают фенил, нафтил и инданил, и т.п.
"Арилен" означает двухвалентное шести-, четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бицик-лическом кольце является ароматическим. Репрезентативные примеры включают фенилен, нафтилен и инданилен и т.п.
"Арилалкил" означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, замещенную одной или двумя арильными группами, определенными в настоящем описании. Примеры включают бензил, фенетил и т.п.
"Карбоксисложный эфир" означает ^(O)OR группу, где R представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, арил или арилалкил, каждый из которых определен в настоящей заявке. Репрезентативные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензилокси-карбонил, и т.п.
"Циклоалкил" означает моноциклический или конденсированный бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный (но не ароматический), одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до десяти углеродных кольцевых атомов. Конденсированный бициклический углеводородный радикал включает связанные мостиковой связью кольцевые системы. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены группой -С(О)-, -C(S)- или -C(=NH)-. Более конкретно, термин циклоалкил включает, но не ограчивается этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексил, или циклогекс-3-енил и т.п.
"Диалкиламино" означает -NRR' радикал, где R и R' представляют собой алкил, определенный в настоящем описании, или его N-оксидное производное или защищенное производное, например диметил-амино, диэтиламино, ^^метилпропиламино или N,N-метилэтиламино и т.п.
"Диалкиламиноалкил" означает алкильную группу, замещенную одной или двумя диалкиламино-группами, определенными в настоящем описании.
"Диалкиламинокарбонил" означает -C(0)R группу, где R представляет собой диалкиламино, определенный в настоящем описании.
"Конденсированный-полициклический" или "конденсированная кольцевая система" означает полициклическую кольцевую систему, которая содержит конденсированные кольца, и, если не указано иное, может содержать связанные мостиковой связью кольца; например, когда два кольца имеют более одного общего атома в их кольцевых структурах. В настоящей заявке конденсированные-полициклические структуры и конденсированные кольцевые системы необязательно являются все ароматическими кольцевыми системами. Типично, но не обязательно, конденсированные-полициклические структуры содержат ряд расположенных по соседству атомов, являющихся общими в их кольцевых структурах, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Спирокольцевая система не является конденсированной-полициклической согласно данному определению, но конденсированные полициклические кольцевые системы по настоящему изобретению сами могут содержать спирокольца, присоединенные к ним через один кольцевой атом конденсированной-полициклической структуры. В некоторых примерах, как должно быть понятно специалистам в данной области, две смежные группы в ароматической системе могут быть сконденсированы вместе с получением кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и, необязательно, может быть замещена одной или несколькими группами. Следует также указать, что насыщенные атомы углерода в таких конденсированных группах (т.е. насыщенных кольцевых структурах) могут содержать две группы заместителей.
"Галогеналкокси" означает -0R' группу, где R' представляет собой галогеналкил, определенный в настоящем описании, например, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.п.
"Гало" или "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.
"Галогеналкил" означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно от одного до пяти атомами галогена. Репрезентативные примеры включают трифторметил, дифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и т.п.
"Гетероарил" означает моноциклический, конденсированный бициклический, или конденсированный трициклический, одновалентный радикал, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или несколько, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -0-, -S(0)n- (n имеет значение 0, 1 или 2), -N-, -N(Rx)-, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где кольцо, составляющее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атомов углерода в любом из неароматических колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены группой -С(О)-, C(S)- или -C(=NH)-. Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Если не указано иное, валентности могут располагаться по любому атому лю
бого кольца гетероарильной группы в соответствии с правилами валентности. В частности, когда точка валентности расположена по азоту, Rx отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает, но не ограчивается этим, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил и т.п.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиок-сол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пи-ридазинил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагид-роизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.п.), пирроло[3,2-с]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил и т.п.), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные или N-оксиды или их защищенные производные.
"Гетероарилен" означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, двухвалентный радикал, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или несколько, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -0-, -S(0)n- (n имеет значение 0, 1 или 2), -N-, -N(R19)-, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где кольцо, составляющее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атомов углерода в любом из неароматических колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены группой -С(О)-, -C(S)- или -C(=NH)-. R13 представляет собой водород, алкил или алкенил. Если не указано иное, валентности могут располагаться по любому атому любого кольца в гетероарильной группы в соответствии с правилами валентности. В частности, когда точка валентности расположена по азоту, Rx отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает, но не ограчивается этим, тиендиил, бензоВДизоксазолдиил, бензо[d]изотиазолдиил, 1Н-индазолдиил (необязательно замещенный в положении N1 группой R13), бензо[d]оксазолдиил, бензоВДтиазолдиил, 1Н-бензо[d]имидазолдиил (небязательно замещенный в положении N1 группой R19), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазолдиил (небязательно замещенный в положении N1 группой R19), имидазо[1,2-а]пиридиндиил, циннолиндиил, хинолиндиил, пиридиндиил, 1-оксидопиридиндиил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиндиил, и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридиндиил, и т.п.
"Гетероциклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) одновалентную моноциклическую группу, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) одновалентную конденсированную бициклическую группу, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов, где один или несколько, в частности один, два, три или четыре кольцевых гетероатома независимо выбраны из О, S(0)n (n имеет значение 0, 1 или 2), N,N(Ry) (где Ry представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены группой -С(0)-, -C(S)- или C(=NH)-. Конденсированный бициклический радикал включает связанные мостиковой связью кольцевые системы. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Когда точка валентности расположена по атому азота, Ry отсутствует. Более конкретно, термин гетероциклоалкил включает, но не ограчивается этим, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, 4-пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергид-роазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазоли-динил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидро-пиранил, и их производные и N-оксиды или их защищенные производные.
"Гидроксиалкил" означает алкил, определенный в настоящем описании, замещенный, по меньшей мере, одной, предпочтительно одной, двумя или тремя, гидроксигруппой(группами), при условии, что, если присутствуют две гидроксигруппы, обе они не могут присутствовать по одному и тому же атому углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и т.п.
"Гидроксиамино" означает -NH(0H) группу.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описывемое далее событие или обстоятельство может иметь место, но может и не иметь места, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда оно не имеет места. Специалистам в данной области должно быть понятно, что в отношении любой молекулы, которая описана как содержащая один или несколько необязательных заместителей, предполагается включение только практически возможных с пространственной точки зрения и/или с точки зрения их синтеза соединений. "Необязательно замещен
ный" относится ко всем последующим модификаторам в термине. Так, например, в термине "необязательно замещенный арил ^^алюш, " как часть "О^алюш", так и часть "арил" в молекуле могут быть замещенными, но могут и не быть замещенными. Перечень приведенных в качестве примера необязательных замещений представлен ниже в определении "замещенный".
"Необязательно замещенный алкокси" означает -0R радикал, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в настоящем описании. Репрезентативные примеры включают -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН (№12)СН3 и т.п.
"Необязательно замещенный алкил" означает алкильный радикал, определенный в настоящем описании, необязательно замещенный одной или несколькими группой(группами), в частности одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбони-ла, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкилами-но, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбони-ла, алкокси, алкенилокси, галоген, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкил-карбонилокси, -S(O)0-2-алкила, ^(О)0-2-алкенила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкила-миносульфонила, ^!(^(О)2-алкила (где Rc представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалки-ламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -C(0)NRaRb (где Ra и Rb независимо представляют собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, ал-кокси, алкенилокси или цианоалкил).
"Необязательно замещенный арил" означает арильную группу, определенную в настоящем описании, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, карбокси, карбокси-сложного эфира, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, C(0)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(0)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -NHS^^R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
"Необязательно замещенный арилалкил" означает алкильную группу, замещенную одной или двумя необязательно замещенными арильными группами, определенными в настоящем описании.
"Необязательно замещенный арилалкилокси" означает -0R группу, где R представляет собой необязательно замещенный арилалкил, определенный в настоящем описании.
"Необязательно замещенный арилалкилоксикарбонил" означает -C(0)R группу, где R представляет собой необязательно замещенный арилалкилокси, определенный в настоящем описании.
"Необязательно замещенный арилокси" означает -0R группу, где R представляет собой необязательно замещенный арил, определенный в настоящем описании.
"Необязательно замещенный арилоксикарбонил" означает -C(0)R группу, где R представляет собой необязательно замещенный арилокси, определенный в настоящем описании.
"Необязательно замещенный циклоалкил" означает циклоалкильный радикал, определенный в настоящем описании, который необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, оксо, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C1-C6)алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, галогенал-кокси, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, карбоксисложного эфира, цик-лоалкила, гидроксиалкила, -C(0)NR'R" (где R' представляет собой водород, алкил, гидрокси или алкокси и R" представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -NR'C(0)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -NHS(0)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетерциклил).
"Необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил" означает -С(О)0! группу, где R представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, определенный в настоящем описании.
"Необязательно замещенный гетероарил" означает гетероарильную группу, определенную в настоящем описании, необязательно замещенную одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, оксо (правила валентности допускают), карбокси, карбоксисложного эфира, амино, алкиламино, диалки-ламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гете-роарила, необязательно замещенного арила, -C(0)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(0)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероцик-лоалкил) и -NHS(0)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
"Необязательно замещенный гетероциклоалкил" означает гетероциклоалкильное кольцо, опреде
ленное в настоящем описании, необязательно замещенное одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкил, галогеналкокси, гидрокси, оксо, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, кар-бокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арилалкилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, циклоалкилалкилоксикарбонила, -C(0)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(0)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -NHS(0)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
"Насыщенная, связанная мостиковой связью кольцевая система" относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Такая система может содержать изолированную или конъюгированную ненасыщенность, но не ароматические или гетероаромати-ческие кольца в структуре ее ядра (но может иметь ароматическое замещение на нем). Например, гекса-гидрофуро[3,2-Ь]фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инден, 7-азабицикло[2,2,1]гептан, и 1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагидронафталин - все включены в класс "насыщенная, связанная мостиковой связью кольцевая система".
"Спиро", "спироциклил" или "спирокольцо" относится к кольцу, образованному от определенного кольцевого углерода другого кольца. Например, как показано ниже, кольцевой атом насыщенной связанной мостиковой связью кольцевой системы (кольца В и В'), но не головной мостиковый атом, может быть общим атомом между насыщенной, связанной мостиковой связью кольцевой системой и спироцик-лилом (кольцо А), присоединенным к ней.
"Выход" для каждой из реакций, описанных в настоящей заявке, выражают в виде процента от теоретического выхода.
"Пациент" для целей настоящего изобретения включает человека и других животных, в частности, млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы применимы как для лечения человека, так и для применения в ветеринарии. В конкретном варианте воплощения пациентом является млекопитающее, а в более конкретном варианте воплощения пациентом является человек.
"Киназазависимые заболевания или состояния" относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких протеинкиназ. Киназы либо непосредственно, либо опосредованно принимают участие в путях сигнальной трансдукци различных клеточных активностей, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференциацию и инвазию. Заболевания, связанные с активностью киназ, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, которая поддерживает рост солидных опухолей и связана с другими заболеваниями, где имеет место чрезмерная локальная васкуляриза-ция, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна и т.п.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.).
Не желая привязывать это к какой-либо теории, фосфатазы также могут играть определенную роль в "киназазависимых заболеваниях или состояниях" как родственники киназ; так, например, киназы фос-форилируют, а фосфатазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Поэтому соединения по настоящему изобретению, при том, что они модулируют активность киназ, как описано в настоящей заявке, могут также модулировать, как непосредственно, так и опосредованно, активность фосфатаз. Такое дополнительное модулирование, если оно имеет место, может быть синергичным (или нет) активности соединений по настоящему изобретению, направленной на связанные с этим или находящиеся в какой-либо другой взаимосвязи киназы или семейство киназ. В любом случае, как указано выше, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения заболеваний, характеризующихся частично аномальными уровнями клеточной пролиферации (т.е. рост опухоли), программированной гибелью клеток (апоптоз), клеточной миграцией и инвазией и ангиогенезом, связанным с ростом опухоли.
"Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту снижает тяжесть симптома заболевания. Количество соединения по настоящему изобретению, которое составляет "терапевтически эффективное количество", варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента, которого лечат, и т.п. Терапевтически эффективное количество может рутинным способом определить специалист на основании своих знаний и настоящего раскрытия.
"Рак" относится к клеточнопролиферативным болезненным состояния, включающим, но не ограничивающихся этим: сердечные: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легочные: бронхогенная карцинома (сквамозно-клеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокар-цинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондро
матозная ганлартома, инезотелиома; желудочно-кишечные: пищевод (сквамозно-клеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкий кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капо-ши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстый кишечник (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гемартома, лейомиома); мочеполовые пути: почка (аденокар-цинома, опухоль Wilm [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (сквамозно-клеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яички (семиома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печень: гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома; кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Ewing, злокачественная лимфома (ретику-ло-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гиганто-клеточная опухолевая хордо-ма, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хон-дромиксофиброма, остеоидная остеома и гиганто-клеточные опухоли; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, osteitis defbrnians), мозговые оболочки (менингиома, менингиосарко-ма, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, конгенитальные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матка (эндометри-альная карцинома), шейка матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезно-текально-клеточные опухоли, Sertoli-Leydig-клеточные опухоли, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (сквамозно-клеточная карцинома, интраэпители-альная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), вагина (светло-клеточная карцинома, сквамозно-клеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевы трубы (карцинома); гематологические: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лим-фобластный лейкоз, хронический лимфоцитный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, не-Ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, сквамозно-клеточная карцинома, саркома Капоши, родимые пятна, диспластический невус, липома, ангиома, дер-матофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечники: нейробластома. Таким образом, термин "раковая клетка", используемый в настоящей заявке, включает клетку, пораженную любым из указанных выше состояний.
"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Должно быть понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, который включен в настоящую заявку посредством ссылки, или в S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19, оба включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и т.п.; а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопен-танпропионовая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогепто-новая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконо-вая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли, образованные путем замещения присутствующего в исходном соединении кислотного протона ионом металла, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительные соли представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органи
ческих оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гисти-дин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, трометамин, N-метилглюкамин, полиаминнные смолы и т.п. Органические основания, которые можно привести в качестве примера, включают изопро-пиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
"Пролекарства" относится к соединениям, которые преобразуются (типично, быстро) in vivo, с получением исходного соединения представленных выше формул, например, путем гидролиза в крови. Типичные примеры включают, но не ограничиваются этим, формы сложных эфиров и амидов соединения, которое в активной форме содержит группу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, алкиловые эфиры (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода), где алкиль-ная группа является линейной или разветвленной. Приемлемые сложные эфиры также включают цикло-алкиловые эфиры и арилалкиловые эфиры, такие как, но не ограничивающиеся этим, бензиловый. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода). Амиды и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными способами. Подробное обсуждение про-лекарств представлено в Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems ," Vol 14, A.C.S. Symposium Series, a также в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба эти документа включены в настоящую заявку посредством ссылки для любых целей.
"Метаболит" относится к расщепленному или конечному продукту соединения или его соли, полученному путем метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например, биотрансформации в более полярную молекулу, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или в конъюгат (обсуждение биотрансформации см. в Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990). Как это используется в настоящей заявке, метаболит соединения по настоящему изобретению или его соли может представлять собой биологически активную форму соединения в организме. В одном примере пролекарство можно использовать таким образом, чтобы биологически активная форма, метаболит, высвобождалась in vivo. В другом примере биологически активный метаболит обнаружен в чистом виде, таким образом, не было необходимости в создании пролекарства как такового. Анализ активности метаболита соединения по настоящему изобретению известен специалистам в данной области в свете настоящего раскрытия.
"Лечить" или "лечение" заболевания, расстройства или синдрома, как это использовано в настоящей заявке, включает (i) предотвращения возникновения заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е. не дать развиться клиническим симптомам заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может быть подвержено или предрасположено к такому заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не имеет симптомов такого заболевания, расстройства или синдрома, или они у него не проявляются; (ii) ингибирование заболевания, расстройства или синдрома, т.е., остановку его развития; и (iii) облегчение заболевания, расстройства или синдрома, т.е., вызывая регрессию заболевания, расстройства или синдрома. Как это известно из уровня техники, могут потребоваться некоторые корректировки для разных способов доставки - системной или местной, с учетом возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, время введения, взаимодействия лекарственных средств и тяжести состояния, достигаемые путем рутинного экспериментирования, которое может выполнить специалист в данной области.
Варианты воплощения изобретения
В одном варианте воплощения настоящего изобретения R7 представляет собой галоген, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А, группы В, группы С или группы D. В более конкретном варианте воплощения, R7 представляет собой йод или бром. В следующем более конкретном варианте воплощения R7 представляет собой йод. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где R7 представляет собой йод или бром и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения X представляет собой галоген, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А, группы В, группы С или группы D. В более конкретном варианте воплощения X представляет собой фтор или хлор. В следующем более конкретном варианте воплощения X представляет собой фтор. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где X представляет собой фтор или хлор, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения R7 и X представляют собой галоген, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А, группы В, группы С или группы D. Более конкретно, R7 представляет собой йод, и X представляет собой фтор. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где R7 представляет собой йод, X представляет собой фтор, и все другие
группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А, группы В, группы С или группы D. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения соединение формулы I выбрано из группы А, где все группы определены в сущности изобретения.
В другом варианте воплощения (А1), X и R7 представляют собой галоген, и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А.
В другом варианте воплощения (А2), соединение формулы I выбрано из группы А, где R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген. В более конкретном варианте воплощения R10 и R12 независимо представляют собой водород или фтор. Более конкретно, R10 представляет собой 3-фтор, и R12 представляет собой водород. В другом более конкретном варианте воплощения R10 и R12 представляют собой фтор, более конкретно, 3-фтор и 4-фтор, 4-фтор и 5-фтор или 4-фтор и 6-фтор.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (A3), соединение представляет собой такое, где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения (А4), соединение формулы I выбрано из группы А, где X, R7 и А определены в сущности изобретения; и
один из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -0R8, -NHS(0)2R8, -CN, -S(0)mR8, -S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8', -NR8C(0)NR8'R8', -NR8C(0)0R8', -NR8C(0)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH) (NR25aR25b), -CH2NR25C (=NH)(N(R25a)(N02)), CH2NR25C(=NH) (N(R25a)(CN)), -CH2NR25C (=NH)(R25), CH2NR25C(NR25aR25b) =CH(N02), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, цикло-алкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналки-ла, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -0R8, -NR8R8', -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)mR9, -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8'R8', NR8C(0)0R8' и -NR8C(0)R8'; а остальные из R1, R2, R3, R4, R5, и R6 определены в сущности изобретения; или
один из R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образует С(0) или C(=N0H); а остальные из R1, R2, R3, R4, R5, и R6 определены в сущности изобретения.
В следующем варианте воплощения настоящего изобретения (А5) соединение формулы I выбрано из группы А, где X, R7 и А определены в сущности изобретения; и
R3 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -0R8, NHS(0)2R8, -CN, -S(0)mR8, -S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)0R8, C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8', -NR8C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8',NR8C(0)R8',
-CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(N02)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(N02), алкил, алкенил, алки-
нил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, ге-тероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -0R8, NR8R8', -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)mR9, -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8'R8', -NR8C(0)0R8' и -NR8C(0)R8'; и R4 определен в сущности изобретения;
или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=N0H); и R1, R2, R5 и R6 определены в сущности изобретения.
Более конкретный вариант воплощения А5 представляет собой такой, где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А6), соединение формулы I выбрано из группы А, где X, R7 и А определены в сущности изобретения; и
R3 и R4 независимо представляют собой галоген, нитро, NR8R8', -0R8, -NHS(0)2R8, -CN, -S(0)mR8, -S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8', -NR8C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8', -NR8C(0)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(N02)),
-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(N02), алкил, алкенил,
алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, цикло-алкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналки-ла, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила,
необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -0R8, -NR8R8', -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)mR9, -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8'R8', -NR8C(0)0R8' И -NR8C(0)R8'; или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C(0) или C(=N0H);
R1, R2, R5 и R6 определены в сущности изобретения.
Более конкретный вариант воплощения А6 представляет собой такой, где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А7) соединение формулы I выбрано из группы А, где X и R7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный R10 и R12, где R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;
представляет собой водород, и R4 представляет собой -NR8R8' (где R8 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, и R8 представляет собой гидрокси, алкокси, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NHS(0)2R8, -CN, -S(0)mR8, S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8', NR8C(0)NR8R8", -NR8C(0)0R8', -NR8C(0)R8, алкенил, и алкинил; где указанный алкенил и алкинил необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, ал-кила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гете-роциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -0R8, -NR8R8', -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)mR9, -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8R8", -NR8C(0)0R8' и -NR^^R8'; или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=N0H);
m, R8 и R9 определены в сущности изобретения для соединения группы А; и, если не указано иное в этом варианте воплощения, R8 и R8 определены в сущности изобретения для соединения группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А8) соединение формулы I выбрано из группы А, где R3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино. Более конкретно, R3 представляет собой водород, фтор, гидрокси, метокси или амино. Еще более конкретно, R3 представляет собой водород или гидрокси. Еще более конкретно, R3 представляет собой гидрокси.
В более конкретном варианте воплощения А8, X и R7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный R10 и R12, где R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и R4, определен в сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А9) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; R3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино; и R4 представляет собой гетероцик-лоалкил, гетероарил или алкил, замещеннны -NR8R8, где R8 и R8 и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения А9 представляет собой такой, где R4 представляет собой алкил, замещенный -NR8R8, где R8 и R8 и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А. В частности, соединение представляет собой соединение формулы 1(a) или 1(b)
алкил алкил, )-NReR8'
' 1(b) где R3 определен в А9; X, R7, R8, R8', R10, R12, R14 и R16 определены в сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения А9 представляет собой такой, где R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В конкретном варианте воплощения А9 соединение представляет собой такое, где X и R7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный R10 и R12, где R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген; R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой алкил, замещенный -NR8R8', или
представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гете-роарила, -0R8, -NR8R8', -NR8S(0bR9, -CNN, -S(0)mR9, -C(0))R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8'R8', -NR8C(0)0R8' и -NR8C(0)R8'; и где m, R3, R8, R8', R8'' и R9 определены в сущности изобретения для соединения группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А10), соединение формулы I выбрано из группы А, где
представляет собой:
a) водород;
b) -CH2N(R25)(NR25aR25b);
c) -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b);
d) -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(N02));
e) -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN));
f) -CH2NR25C(=NH)(R25);
g) -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH (N02);
h) алкил;
i) алкил, замещенный одной или двумя группами -0R8, где R8 представляет собой водород, арил или
алкил, где указанный алкил замещен одной или двумя группами гидрокси;
j) алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами; k) алкил, замещенный нитро;
l) алкил, замещенный -S(0)mR9 (где m имеет значение 0 и R9 представляет собой арил); m) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; n) алкенил;
о) -NR8R8 (где R8 и R8 независимо представляют собой водород; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами -NR30R30, где R30 и R30 независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; или алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалки-лом);
р) -C(0)NR8R8 (где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и R8 представляет собой водород; гидрокси; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, заме-
30 30' 30 30'
щенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -NR °R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; или необязательно замещенный ал-кокси);
q) -NR8C(0)0R8 (где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил);
r) алкил, замещенный -NR8R8 (где R8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; и R8 представляет собой водород; гидрокси; ал-кокси; алкил; алкенил; алкинил; необязательно замещенный алкокси; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; алкил, замещенный -
30 30' 30 30'
NR R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, заме-
3(0г" 30' 30 30'
щенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами -NR °R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами; алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный одной или двумя группами гидро-кси и одним необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетеро-циклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; гетероарил; арил; арил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; арил, замещенный одной или двумя группами алкок-си; арил, замещенный одним или двумя галогенами; арил, замещенный одной или двумя группами -NR32C(O)R32a, где R32 представляет собой водород или алкил и R32a представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил; арил, замещенный -NR34S02R34a, где R34 представляет собой водород или алкил и R34a представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; циклоал-кил; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; циклоалкил, замещенный карбокси; циклоалкил, замещенный C(O)NR33R33a, где R33 представляет собой водород или алкил и R33a представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; алкил, замещенный -C(O)NR33R33a, где R33 представляет собой водород или алкил и R33a представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; циклоалкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом; гетероциклоалкил, замещенный алкоксикарбонилом; гетероциклоалкил, замещенный необязательно замещенным арилалкилом; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетеро-циклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидроксиалкил; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси, одной или двумя группами алкокси и одной или двумя группами гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным арилокси; алкил, замещенный -S(0)nR31, где n имеет значение 0 и R31 представляет собой алкил; алкил, замещенный карбокси; алкил, замещенный алкоксикарбонилом; или алкил, замещенный -NR32C(O)R32a, где R32 представляет собой водород или алкил и R32a представляет собой ал-кил, алкенил, алкокси или циклоалкил);
s) -NR8C(0)R8 (где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и R8 представляет собой во
дород; алкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный необязатель-
30 30' 30 30'
но замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -NR R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил или алкенил); t) циклоалкил;
u) циклоалкил, замещенный -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
v) гетероциклоалкил;
w) гетероциклоалкил, замещенный -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
х) гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкила;
у) гетероциклоалкил, замещенный -C(O)0R8, где R8 представляет собой алкил или алкенил;
z) алкил, замещенный -NR8C(0)R8 (где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил и R8 представляет собой алкил; алкенил; или алкил, замещенный алкокси, арилом и одним, двумя или тремя галогенами);
аа) гетероарил;
bb) гетероарил, замещенный -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом;
cc) алкил, замещенный -NR8S(0)2R9, где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил и R9 представляет собой алкил или алкенил;
dd) алкил, замещенный -NR8C(O)0R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
ее) алкил, замещенный одим арилом и одим -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; или
ff) алкил, замещенный одной или двумя группами -0R8 (где R8 представляет собой водород) и одной или двумя группами -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алке-нил.
Еще более конкретно, R4 представляет собой водород, CH2N(H)(NHCH3), -CH2NHC(=NH) (NH2), -CH2NHC(=NH)(NHN02), CH2NHC(=NH)(NHCN), -CH2NHC(=NH)(фенил), -CH2NHC(NH2)=CH(N02), метил, этил, гидроксиметил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, №(1-метоксипроп-2-ил)аминометил, ^(этоксипропил)аминометил, N-(этоксиэтил)аминометил, ^(2,2-диметоксиэтил)амино-метил, N-(метоксиэтил)аминометил, №(изо1гоопоксиэтил)аминометил, трифторметил, 1-нитроэтил, 1-метил-1-нитроэтил, 1-нитропропил, 3-метил-1-нитробутил, фенилтиометил, аллил, этенил, 2-метилтио-этиламинометил, 3-метилтиопропиламинометил, N-(трет-бутоксикарбониламинопропил)аминометил, N-(1-карбоксиэтил)аминометил, N-(1R-карбоксиэтил)аминометил, №(^-карбоксиэтил)аминометил, N-(1-
метоксикарбонилэтил)аминометил, -NH2, -NH(CH2)3CH3, -NHCH3, NH(CH2CH3), -NHCH2CH(CH3)2,
HCH2CH20H, -NHCH2CH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2 (гетероарил), ^Ш^циклоалкил), -C(0)NH2, C(0)NH0H, -C(0)NH(0CH2CH(0H)CH20H), -C(0)NH(CH2)3CH3, C(0)NHCH2CH=CH2, -C(0)NHCH2CH3, -C(0)NHCH2CH20H, C(0)NHCH2CH(0H)CH20H, -C(0)NHCH2CH2CH(0H)CH20H, C(0)NHCH2CH2 (пи-перидин-1-ил), -C(O)NH(фенил), C(0)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(0)0CH3, азети-динилметил, пирролидинилметил, 3-гидроксипирролидинилметил, 2-(метоксиметил)пирролидинилме-тил, 2S-(метоксиметил)пирролидинилметил, 2R-(метоксиметил)пирролидинилметил, морфолинилметил, гидроксипиперидинилметил, 4-алкилпиперазинилметил, 4-алкилгомопиперазинилметил, 4-(гетероцик-лоалкил)пиперидинилметил, 4-(диалкиламиноалкил)пиперазинилметил, N-гидроксиаминометил, N-метоксиаминометил, N-этоксиаминометил, N-этиламинометил, 1-(№этиламино)этил, ^^диэтиламино-метил, N,N-диметиламинометил, аминометил, 1-аминоэтил, 1R-аминоэтил, 1S-аминоэтил, 1-(метилами-но)этил, 1-(^№диметиламино)этил, 1-амино-1-метилэтил, 1-аминопропил, 1S-аминопропил, Ж-амино-пропил, N-(н-пропил)аминометил, N-(изопропил)аминометил, 2-(N-изопропиламино)этил, 3-(№изопро-пиламино)-2-метилпроп-2-ил, 1-(N-этиламино)пропил, 1-(N,N-диэтиламино)пропил, 1-аминобутил, 1-аминоизобутил, N-(2-аминоэтил)аминометил, N-(н-бутил)аминометил, N-изобутиламинометил, трет-бутиламинометил, 1-(трет-бутиламино)этил, втор-бутиламинометил, N-(2-метилбут-3-ил)аминометил, N-(3,3-диметилбутил)аминометил, N-(3-метилбут-3-ил)аминометил, N-(2-метилбутил)аминометил, N-(пент-3-ил)-аминометил, н-пентиламинометил, изопентиламинометил, втор-пентиламинометил, неопен-тиламинометил, №(2,2,4-триметилпент-4-ил)аминометил, N-(2-этилбутил)аминометил, N-аллиламино-метил, 3-метилбут-1-ин-3-иламинометил, №(2,3-дигидроксшфопилокси)аминометил, N-циклопропил-аминометил, N-циклобутиламинометил, N-циклопентиламинометил, ^циклорентен-4-иламинометил, N-(1(R, S)-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, N-( 1 S-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, ^(Ж-гидро-ксициклопент-2-ил)аминометил, N-(1(R,S)-гидрокси-1-метилциклопент-2-ил)аминометил, ^(^-гидро-кси-1-метилциклопент-2-ил)аминометил, N-(1R-гидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, N-(3,4-дигидроксициклопентил)аминометил, N-( 1 -гидроксиметилциклопент-1 -ил)аминометил, №(2,3-дигидро-кси-4-гидроксиметилциклопентил)аминометил, N-( 1 (R,S)-метоксициклопент-2-ил)аминометил, N-( 1S-метоксициклопент-2-ил)аминометил, N-(1R-метоксициклопент-2-ил)аминометил, N-( 1 -карбоксици-клопентил)аминометил, N-циклогексиламинометил, N-(1(R,S)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, N
(цис-4-гидроксициклогексил)аминометил, №(транс-4-гидроксициклогексил)аминометил, 1-[N-(inre-4-гидроксициклогексил)амино]этил, 1-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)амино]этил, ^^^-гидроксици-клогекс-2-ил)аминометил, N-( 1(S)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, N-( 1 -гидроксиметилциклогек-сил)аминометил, N-(2-циклогексилциклогексил)аминометил, N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(гидроксиметил)-3,4-дигидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-пиран-5-ил}аминометил, №(1щклогептил)шинометил, №(цикло-октил)аминометил, [(1r,3r,5R,7R)-трицикло[3,3,1,13'7]дец-2-иламино]метил, №[1-(циклопропиламинокар-бонил)циклопентил]аминометил, -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(циклогексил), CH2NHC(CH3)2C(0)NH(CH2CH3), N-(1-бензилоксициклопент-2-ил)аминометил, №(1щкло1фопилметил)аминометил, ^(циклогексилметил)амино-метил, N-(1-циклогексилэтил)аминометил, ^(имидазолил)аминометил, N-(1,3,5-триазинил)аминометил, N-(5-гидроксипиразол-3-ил)аминометил, N-(5-метилпиразол-3-ил)аминометил, ^(бензимидазо-лил)аминометил, N-(пиримидин-2-ил)аминометил, N-(пиридин-2-ил)аминометил, ^(пиридин-3-ил)аминометил, №(пиридин-4-ил)аминометил, N-индан-1-иламинометил, N-индан-2-иламинометил, фе-ниламинометил, №(2-гидроксифенил)аминометил, N-(3-гидроксифенил)аминометил, №(4-гидрокси-фенил)аминометил, N-(2-метоксифенил)аминометил, ^(3-метоксифенил)аминометил, ^(4-метоксифе-нил)аминометил, N-(2-фторфенил)аминометил, N-(3-фторфенил)аминометил, №(4-фторфенил)амино-метил, N-(2-хлорфенил)аминометил, N-(3-хлорфенил)аминометил, N-(4-хлорфенил)аминометил, N-(3-метилкарбониламинофенил)аминометил, N-(4-метилкарбониламинофенил)аминометил, №(2-аминофе-нил)аминометил, №(3-аминофенил)аминометил, N-(4-аминофенил)аминометил, №(2-метилсульфо-ниламинофенил)аминометил, N-(3 -метилсульфониламинофенил)аминометил, №(4-метилсульфонил-аминофенил)аминометил, N-(2-фтор-4-гидроксифенил)аминометил, N-(3 -фтор-4-гидроксифенил)амино-метил, N-(бензил)аминометил, N-(2-гидроксифенилметил)аминометил, №(3-гидроксифенилметил)ами-нометил, №(4-гидроксифенилметил)аминометил, №(2-(№метилпиперазин-1-ил)фенилметил)ами-нометил, N-(4-алкилфенетил)аминометил, ^(1-гидрокси-3-фенилпроп-2-ил)аминометил, ^(пирроли-дин-2 -илметил)аминометил, N-(N-алкилпирролидинилметил)аминометил, ^^-алкилпирролидинил-этил)аминометил, N-(пирролидинилпропил)аминометил, N-( 1, 1 -диметил-2-пирролидин-1 -ил-этил)ами-нометил, ^(тетрагидрофуранилметил)аминометил, N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)аминометил, N-(тетрагидро-2Н-пиранилэтил)аминометил, №(пиперидин-4-илметил)аминометил, №(№метилпиперидин-4-илметил)аминометил, N-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)аминометил, №(№метил-имидазол-4-илметил)аминометил, N-(N-метилимидазол-5-илметил)аминометил, №[2-(имидазол-4-ил)этил]аминометил, N-[3-(имидазолил)пропил]аминометил, №(пиридин-3-илэтил)аминометил, N-(пиридин-4-илэтил)аминометил, N-(тиен-2-илэтил)аминометил, N-(фуран-2-илэтил)аминометил, N-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-илметил)аминометил, N-(2-индолин-3-илэтил)аминометил, 2-(^№диметил-амино)этиламинометил, 2-(^№диметиламино)-1-метилэтиламинометил, 3-аминопропиламинометил, 3-(N,N-диметиламино)пропиламинометил, 3 -(^№диэтилшино)1гоопиламинометил, ^^^-диизопропил-аминоэтил)аминометил, N-(N,N-диметиламинобутил)аминометил, N-(3-гидроксипропил)аминометил, N-(2-гидроксипропил)аминометил, N-( 1,2-дигидроксипропил)аминометил, N-( 1 -амино-2-гидроксипроп-3 -ил)аминометил, №(№этоксикарбонилпиперидин-4-ил)аминометил, ^(№бензилпиперидин-4-ил)ами-нометил, N-(гомопиперидин-3-ил)аминометил, N-(N-бензилпирролидин-3-ил)аминометил, №(№этил-пиперидин-3-ил)аминометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропиламинометил, 2,2,3,3,3-
пентафторпропиламинометил, -CH2N(CH2CH20H)2, -CH2N(CH3)(CH2CH20H), -CH2NH(CH2CH20H),
-CH2NH(CH2CH2CH2CH20H), -CH2N(CH3)(N-метилпирролидин-3-ил), -CH2NH(C(CH3)2CH2OH), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(0)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(0)CH2NH(CH3)-NHC(0)H, NHC(0)CH2CH(0H)CH20H, -NHC(0)CH2NH2, -NHC(0)CH2N(CH2CH20H)2, NHC(0)CH2CH2N(CH2CH20H)2, ^ОДШ^-алкилпипе-разинил), NHC(O)CH2(пиперидинил), N-(фенилоксиэтил)аминометил, циклопентил, 1-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, цис-2-аминоциклопентил, транс-2-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-гидроксициклогексил, цис-2-гидроксициклогексил, транс-2-гидрокси-циклогексил, (цис,транс)-2-аминоциклогексил, цис-2-аминоциклогексил, транс-2-аминоциклогексил, азетидин-3-ил, пирролидинил, N-алкилпирролидинил, 3-(диалкиламино)пирролидинил, пиперидинил, 2-метилпиперидин-6-ил, N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-2-ил, пиперазинил, -CH2NHC(O)CH3, CH(CH3)NHC(0)CH3, -CH(CH3)NHC(0)C(0CH3)(CF3)фенил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, №метилимидазол-2-ил, 5-метилимидазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тиазол-2-ил, 2-аминопиримидин-3-ил, пиридинил, бензимидазолил, имидазол-1-илметил, имидазол-2-илметил, триазолилметил, (5-амино-3-метилпиразол-1-ил)метил, феноксиметил, метилсульфониламинометил, 1-(метоксикарбониламино)этил, 1-амино-1-фенилметил или 1-амино-3-гидроксипропил.
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где X и R7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный R10 и R12, где R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород и R3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино.
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где R3 представляет собой водород и R4 представляет собой:
а) водород;
b) -NR8R8 (где R8 и R8 независимо представляют собой водород; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами -NR30R30, где R30 и R30 независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; или алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалки-лом);
c) -C(0)NR8R8 (где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и R8 представляет собой водород; гидрокси; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, заме-
30 30' 30 30'
щенный гетероциклоалкилом; алкил, замещенный NR R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; или необязательно замещенный алкокси);
d) -NR8C(0)0R8 (где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил);
e) -NR8C(0)R8 (где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и R8 представляет собой водород; алкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный необязатель-
30 30' 30 30'
но замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -NR R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил или алкенил);
f) алкил;
g) алкил, замещенный одной или двумя группами -0R8 (где R8 представляет собой водород);
h) алкил, замещенный -NR8R8 (где R8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; и R8 представляет собой водород; алкил; алке-нил; алкинил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетероциклоалкил, замещенный
30 30' 30 30'
алкилом; или алкил, замещенный -NR R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил);
i) гетероциклоалкил; или
j) гетероциклоалкил, замещенный -NR8R8 (где R8 и R8 независимо представляют собой водород, ал-кил или алкенил).
Еще более конкретно, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой водород, гидроксиметил, -NH2, -NH(CH2)3CH3, -NHCH3, -NH(CH2CH3), -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CH20H, -NHCH2CH2CH2NH2, -N (CH3)CH2CH2 (пиридин-2-ил), -NHCH2(циклопропил), NHCH2(циклопентил), -NHCH2(циклогексил), -C(0)NH0H, C(0)NH(0CH2CH(0H)CH2OH), -C(0)NH(CH2)3CH3, -C(0)NHCH2CH=CH2, C(0)NHCH2CH3, -C(0)NHCH2CH20H, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, C(0)NHCH2CH2CH(0H)CH20H,
-C(0)NHCH2CH2(пиперидин-1-ил), С(0)М1(фенил), -C(0)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, N-(изопропил)аминометил, ^^диметиламинометил, N-(2-аминоэтил)аминометил, NHC(0)0C(CH3)3, -NHC(0)0CH3, -NHC(0)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2NH2, NHC(0)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(0)CH2NH(CH3), -NHC(0)H, NHC(0)CH2CH(0H)CH20H, -NHC(0)CH2N(CH2CH20H)2, NHC(0)CH2CH2N(CH2CH20H)2, ^С(О)Ш2(4-алкилтперазинил), NHC(0)CH2 (пиперидинил), пирролидинил, 3-(диалкиламино)пирролидинил, пиперидинил, 2-метил-пиперидин-6-ил, N-метилпиперидин-2-ил или пиперазин-2-ил.
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где R3 представляет собой
4 8 8' 8 8'
алкокси и R представляет собой алкил, замещенный -NR R (где R и R независимо представляют собой водород, алкил или алкенил). Более конкретно, R3 представляет собой метокси и R4 представляет собой алкил, замещенный -NR8R8 (где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алке-нил).
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где R3 представляет собой
4 8 8' 8 8'
галоген и R представляет собой алкил, замещенный -NR R (где R и R независимо представляют собой водород, алкил или алкенил). Более конкретно, R3 представляет собой фтор и R4 представляет собой ал-кил, замещенный -NR8R8 (где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где R3 представляет собой
4 8 8' 8 8'
амино и R представляет собой алкил, замещенный -NR R (где R и R независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой:
a) водород;
b) -CH2N(R25) (NR25aR25b);
c) -CH2NR25C(=NH) (NR25aR25b);
d) -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(N02));
e) -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN));
f) -CH2NR25C(=NH) (R25);
g) -CH2NR25C(NR25aR25b) =CH(N02);
h) алкил;
i) алкенил;
j) алкил, замещенный одной или двумя группами -0R8, где R8 представляет собой водород, арил или алкил, где указанный алкил замещен одной или двумя группами гидрокси; k) алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами; 1) алкил, замещенный нитро;
m) алкил, замещенный -S(0)mR9 (где m имеет значение 0 и R9 представляет собой арил); n) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом;
о) алкил, замещенный -NR8R8 (где R8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; и R8 представляет собой водород; гидрокси; ал-кокси; алкил; алкенил; алкинил; необязательно замещенный алкокси; алкил, замещенный одной или
30 30' 30 30'
двумя группами гидрокси; алкил, замещенный -NR R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или
30 30' 30 30'
двумя группами -NR R , где R и R независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиал-кил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом, алкоксикарбонилом или необязательно замещенным ари-лалкилом; алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами; алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным арилом; ал-кил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одим необязательно замещенным арилом; ал-кил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; гетероарил; арил; арил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; арил, замещенный одной или двумя группами алкокси; арил, замещенный одним или двумя галогенами; арил, замещенный одной или двумя группами -NR32C(O)R32a, где R32 представляет собой водород или алкил и R32a представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил; арил, замещенный -NR34S02R34a, где R34 представляет собой водород или алкил и R34a представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; цикло-алкил, замещенный карбокси; циклоалкил, замещенный -C(O)NR33R33a, где R33 представляет собой водород или алкил и R33a представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; циклоалкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидроксиалкила; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси, одной или двумя группами алкокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; алкил, замещенный -C(O)NR33R33a, где R33 представляет собой водород или алкил и R33a представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным арилокси; алкил, замещенный -S(0)nR31, где n имеет значение 0 и R31 представляет собой алкил; алкил, замещенный карбокси; алкил, замещенный алкоксикарбонилом; или алкил, замещенный -NR32C(O)R32a, где R32 представляет собой водород или алкил и R32a представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил); р) гетероциклоалкил;
q) -C(0)NR8R8 (где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и R8 представляет собой водород; алкил; алкил; алкенил; или замещенный одной или двумя группами гидрокси);
r) алкил, замещенный -NR8C(0)R8 (где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил и R8 представляет собой алкил; алкенил; или алкил, замещенный алкокси, арилом и одним, двумя или тремя галогенами);
g) циклоалкил;
t) циклоалкил, замещенный -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
u) циклоалкил, замещенный -C(O)NR33R33a, где R33 представляет собой водород или алкил и R33a представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; v) гетероциклоалкил;
w) гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкила;
х) гетероциклоалкил, замещенный -C(O)0R8, где R8 представляет собой алкил или алкенил;
у) гетероарил;
z) гетероарил, необязательно замещенный -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
аа) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом;
bb) алкил, замещенный -NR8S(0)2R9, где R8 представляет собой водород, алкил или алкенил и R9 представляет собой алкил или алкенил;
cc) алкил, замещенный -NR8C(O)0R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
dd) алкил, замещенный одим арилом и одим -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; или
ее) алкил, замещенный одной или двумя группами -0R8 (где R8 представляет собой водород) и одной или двумя группами -NR8R8, где R8 и R8 независимо представляют собой водород, алкил или алке-нил.
Еще более конкретно, R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой водород,
-CH2N(H)(NHCH3), -CH2NHC(=NH)(NH2), -CH2NHC(=NH)(NHN02), -CH2NHC(=NH)(NHCN),
-CH2NHC(=NH)(фенил), -CH2NHC (NH2) =CH (N02), метил, этил, гидроксиметил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, N-(1-метоксипроп-2-ил)аминометил, N-(этоксипропил)аминометил, N-(этоксиэтил)аминометил, №(2,2-диметоксиэтил)аминометил, N-(метоксиэтил)аминометил, N-(изопропоксиэтил)аминометил, трифторметил, 1-нитроэтил, 1-метил-1-нитроэтил, 1-нитропропил, 3-метил-1-нитробутил, фенилтиометил, аллил, этенил, 2-метилтиоэтиламинометил, 3-метил-тиопропиламинометил, N-(трет-бутоксикарбониламинопропил)аминометил, N-( 1 -карбоксиэтил)амино-метил, N-(1R-карбоксиэтил)аминометил, №(^-карбоксиэтил)аминометил, N-(1-метоксикарбонил-этил)аминометил, азетидинилметил, пирролидинилметил, 3-гидроксипирролидинилметил, 2-(метоксиме-тил)пирролидинилметил, 2S-(метоксиметил)пирролидинилметил, 2R-(метоксиметил)пирроли-динилметил, морфолинилметил, 4-гидроксипиперидинилметил, 4-метилпиперазинилметил, 4-метилгомо-пиперазинилметил, 4-(пиперидинил)пиперидинилметил, 4-[2-(N,N-диэтиламино)этил]пиперазинилметил, N-гидроксиаминометил, N-метоксиаминометил, N-этоксиаминометил, N-этиламинометил, 1-(N-этиламино)-этил, N,N-диэтиламинометил, ^^диметиламинометил, аминометил, 1-аминоэтил, 1R-аминоэтил, ^-аминоэтил, 1-(метиламино)этил, 1-(N,N-диметиламино)этил, 1-амино-1-метилэтил, 1-аминопропил, 1S-аминопропил, 1R-аминопропил, N-(н-пропил)аминометил, N-(изопропил)аминометил, 2-(№изопропиламино)этил, 3-(N-изопропиламино)-2-метилпроп-2-ил, 1-(N-этиламино)пропил, 1-(N,N-диэтиламино)пропил, 1-аминобутил, 1-аминоизобутил, N-(н-бутил)аминометил, N-изобутиламинометил, трет-бутиламинометил, 1-(трет-бутиламино)этил, втор-бутиламинометил, №(2-метилбут-3-ил)аминометил, N-(3,3-диметилбутил)аминометил, №(3-метилбут-3-ил)аминометил, №(2-метил-бутил)аминометил, N-(пент-3-ил)аминометил, н-пентиламинометил, изопентиламинометил, втор-пентиламинометил, неопентиламинометил, N-(2,2,4-триметилпент-4-ил)аминометил, ^(2-этил-бутил)аминометил, N-аллиламинометил, 3-метилбут-1-ин-3-иламинометил, №(2,3-дигидрокси-пропилокси)аминометил, N-циклопропиламинометил, N-циклопентиламинометил, №циклопентен-4-иламинометил, N-( 1 (R, S)-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, №(^-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, N-(1R-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, N-( 1 (R,S)-гидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, N-(1S-гидрокси-1-метилциклопент-2-ил)аминометил, №(Ж-гидрокси-1-метилцик-лопент-2-ил)аминометил, N-(3,4-дигидроксициклопентил)аминометил, N-( 1 -гидроксиметилциклопент-1 -ил)аминометил, N-(2,3-дигидрокси-4-гидроксиметилциклопентил)аминометил, N-( 1 ^^-метоксицикло-пент-2-ил)аминометил, N-( 1 S-метоксициклопент-2-ил)аминометил, №(Ж-метоксициклопент-2-ил)-аминометил, N-(1-карбоксициклопентил)аминометил, N-циклогексиламинометил, ^^^^-гидрокси-циклогекс-2-ил)аминометил, N-( 1 (R)-гидроксициклогекс-2-ил)-аминометил, N-( 1^)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, N-(цис-4-гидроксициклогексил)аминометил, №(транс-4-гидроксициклогексил)ами-нометил, 1-[№(цис-4-гидроксициклогексил)амино]этил, 1-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)амино]этил, N-( 1 -гидроксиметилциклогексил)-аминометил, N-(2-циклогексилциклогексил)аминометил, N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(гидроксиметил)-3,4-дигидрокси-6-метокситетрагидро-2H-пиран-5-ил}аминометил, N-(циклогептил)аминометил, ^(циклооктил)аминометил, [(1r,3r,5R,7R)-трицикло[3,3ДД3'7]дец-2-илами-но]метил, N-(1-бензилоксициклопент-2-ил)аминометил, №[1-(цикло1гоопиламинокарбонил)цикло-пентил]аминометил, CH2NHC(CH3)2C(0)NH(циклогексил), -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3), Щцикло-пропилметил)аминометил, N-(циклогексилметил)аминометил, N-(1-циклогексилэтил)аминометил, N-(имидазолил)аминометил, №(1,3,5-триазинил)аминометил, N-(5-гидроксипиразол-3-ил)аминометил, N-(5-метилпиразол-3-ил)аминометил, N-(бензимидазолил)аминометил, №(пиримидин-2-ил)аминометил, N-(пиридин-2-ил)аминометил, N-(пиридин-3-ил)аминометил, N-(пиридин-4-ил)аминометил, №индан-1-иламинометил, N-индан-2-иламинометил, фениламинометил, N-(2-гидроксифенил)аминометил, N-(3-гидроксифенил)аминометил, N-(4-гидроксифенил)аминометил, N-(2-метоксифенил)аминометил, N-(3-метоксифенил)аминометил, N-(4-метоксифенил)аминометил, N-(2-фторфенил)аминометил, N-(3-фторфенил)аминометил, №(4-фторфенил)аминометил, N-(2-хлорфенил)аминометил, N-(3-хлорфенил)аминометил, N-(4-хлорфенил)аминометил, №(3-метилкарбониламинофенил)шинометил, N-(4-метилкарбониламинофенил)аминометил, N-(2-аминофенил)аминометил, N-(3 -аминофенил)амино-метил, N-(4-аминофенил)аминометил, N-(2-метилсульфониламинофенил)аминометил, ^(3-метилсуль-фониламинофенил)аминометил, N-(4-метилсульфониламинофенил)аминометил, ^(2-фтор-4-гидрокси-фенил)аминометил, N-(3-фтор-4-гидроксифенил)аминометил, ^(бензил)аминометил, ^(2-гидрокси-фенилметил)аминометил, N-(3-гидроксифенилметил)аминометил, №(4-гидроксифенилметил)амино-метил, №(2-(№метилпиперазин-1-ил)фенилметил)аминометил, N-(4-метилфенетил)аминометил, N-(1-гидрокси-3 -фенилпроп-2-ил)аминометил, N-(пирролидин-2-илметил)аминометил, №(№этилпирроли-динилметил)аминометил, N-(N-метилпирролидин-2-илэтил)аминометил, №(пирролидинил1гоопил)ами-нометил, N-( 1, 1 -диметил-2-пирролидин-1 -ил-этил)аминометил, ^(тетрагидрофуранилметил)ами-нометил, N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)аминометил, N-(тетрагидро-2H-пиранилэтил)аминометил, N-(пиперидин-4-илметил)аминометил, N-(N-метилпиперидин-4-илметил)аминометил, №(№трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)аминометил, N-(N-метилимидазол-5-илметил)аминометил, N-(N-метилимидазол-4-илметил)аминометил, ^[2-(имидазол-4-ил)этил]аминометил, ^[3-(имидазолил)про-пил]аминометил, N-(пиридин-3-илэтил)аминометил, N-(пиридин-4-илэтил)аминометил, №(тиен-2-илэтил)аминометил, N-(фуран-2-илэтил)аминометил, N-(5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-илметил)амино
метил, №(2-индолин-3-илэтил)аминометил, 2-^^-диметиламино)этиламинометил, 2-(^№диметил-амино)-1-метилэтиламинометил, 3-аминопропиламинометил, 3-(N,N-диметиламино)пропиламинометил, 3 -(N,N-диэтиламино)пропиламинометил, N-(N,N-диизопропиламиноэтил)аминометил, №(^№диметил-аминобутил)аминометил, 3-гидроксипропиламинометил, N-(1,2-дигидроксипропил)аминометил, N-(1-амино-2-гидроксипроп-3-ил)аминометил, N-(N-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)аминометил, N-(N-бензилпиперидин-4-ил)аминометил, N-(гомопиперидин-3 -ил)аминометил, N-(N-бензилпирролидин-3 -ил)аминометил, №(№этилптеридин-3-ил)шинометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифтор-пропиламинометил, 2,2,3,3,3-пентафторпропиламинометил, -CH2NCH2CH20H)2, CH2N(CH3)(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH20H), -CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH), CH2NH(C(CH3)2CH20H), -CH2N(CH3)(N-метилпирролидин-3-ил), C(0)NH2, -C(0)NHCH2CH=CH2, -C(0)NHCH2CH(0H)CH20H, Щфенил-оксиэтил)аминометил, -CH2NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH(CHз)NHC(0)C(OCHз)(CFз)фенил, цик-лопентил, 1-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, цис-2-аминоциклопентил, транс-2-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-гидроксициклогексил, цис-2-гидроксициклогексил, транс-2-гидроксициклогексил, (цис,транс)-2-аминоциклогексил, цис-2-аминоциклогексил, транс-2-аминоциклогексил, азетидин-3-ил, пирролидинил, ^метилпирролидин-2-ил, N-этилпирролидин-2-ил, 3-(диметиламино)-пирролидинил, пиперидинил, 2-метилпиперидин-6-ил, N-метилпиперидин-2-ил, N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-2-ил, пиперазин-2-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, N-метилимидазол-2-ил, 5-метилимидазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тиазол-2-ил, 2-аминопиримидин-3-ил, пиридин-2-ил, пири-дин-3-ил, пиридин-4-ил, бензимидазолил, имидазол-1-илметил, имидазол-2-илметил, триазол-1-илметил, (5-амино-3-метилпиразол-3-ил)метил, феноксиметил, 2-гидроксиэтилоксиметил, метилсульфониламино-метил, 1-(метоксикарбониламино)этил, 1-амино-1-фенилметил или 1-амино-3-гидроксипропил.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (A11) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C(O) или C(=N0H). Более конкретно, X и R7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный R10 и R12, где R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C(O) или C(=N0H).
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А12) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где X и R7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный R10 и R12, где R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген; и R1, R2, R4, R5 и R6 представляют собой водород.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А13) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где А представляет собой фенилен.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А14) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой алкил, замещенный -NR8R8, где R8 и R8 и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А15) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где А представляет собой фенилен; R7 представляет собой йод или бром; X представляет собой фтор или хлор; и R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и R10, R12, R14 и R16 независимо представляют собой водород или фтор. Более конкретно, R10 представляет собой 3-фтор и R12, R14 и R16 представляют собой водород или галоген; R10 представляет собой 3-фтор, R12 представляет собой 4-фтор, и R14 и R16 представляют собой водород; R10 представляет собой 4-фтор, R12 представляет собой 5-фтор, и R14 и R16 представляют собой водород; R10 представляет собой 4-фтор, R12 представляет собой 6-фтор, и R14 и R16 представляют собой водород; или R12 представляет собой 4-фтор и R10, R14 и R16 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение формулы, выбранной из группы А, где R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила), и гетероарил необязательно замещен алкилом. В частности, R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой гетероциклоал-кил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила).
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В1) соединение формулы I выбрано из группы В, где все группы определены в сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В2) X и R7 представляют собой галоген; и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. В частности, X представляет собой фтор или хлор и R7 представляет собой йод или бром.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В3), соединение выбрано из группы В, где
R3 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -0R8, -NHS(0)2R8, -CN, -S(0)mR8, S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8', NR8C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8', -NR8C(0)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(N02)), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(N02), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероцикло-алкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -0R8, -NR8R8', -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)mR9, -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8R8', NR8C(0)0R8' и -NR8C(0)R8', и R4 определен в сущности изобретения; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C(O) или C(=N0H); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и X и R7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В4), соединение выбрано из группы В, где R3 и R4 независимо представляют собой галоген, нитро, -NR8R8', -0R8, -NHS(0)2R8, CN, -S(0)mR8, -S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', NR8C(0)0R8', -NR8C(0)NR8'R8', -NR8C(0)0R8', -NR8C(0)R8', CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(N02)), -CH2NR25C (=NH) (N(R25a)(CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(N02), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, цикло-алкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналки-ла, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -0R8, -NR8R8', -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)mR9, -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8R8', -NR8C(0)0R8' и -NR8C(0)R8'; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C(O) или C(=N0H); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и X и R7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В5), А представляет собой гетероарилен, выбранный из тиендиила, бензо[d]изоксазолдиила, бензо[d]изотиазолдиила, 1H-индазолдиила (необязательно замещенного в положении N1 группой R19, где R19 определен в сущности изобретения для соединения группы В), бензоВДоксазолдиила, бензоВДтиазолдиила, Ш-бензоВДимидазолдиила (необязательно замещенного в положении N1 группой R19, где R19 определен в сущности изобретения для соединения группы В), 1H-бензо[d][1,2,3]триазолдиила (необязательно замещенного в положении N1 группой R19, где R19 определен в сущности изобретения для соединения группы В), имидазо[1,2-а]пиридиндиила, цин-нолиндиила, хинолиндиила, пиридиндиила, 1-оксидопиридиндиила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиндиила и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридиндиила; и А, необязательно, дополнительно замещен одной, двумя, тремя, или четырьмя группами, выбранными из R10, R12, R14 и R16, где R10, R12, R14 и R16 и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, А выбран из тиен-3,4-диила, бензоИизоксазол-5,6-диила, бензо[d]изотиазол-5,6-диила, 1H-индазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой алкил или алкенил), бен-зоВДоксазол-5,6-диила, бензо[d]тиазол-5,6-диила, 1H-бензо[d]имидазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой алкил или алкенил), 1H-бензоВД[1,2,3]триазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой алкил или алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-5,6-диила, циннолин-6,7-диила, хинолин-6,7-диила, пиридин-3,4-диила, 1-оксидопиридин-3,4-диила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диила и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диила.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В6), соединение формулы I выбрано из группы В, где А представляет собой тиендиил и X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10 и R12 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, А представляет собой тиен-3,4-диил; R10 и R12 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; и R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; R7 представляет собой йод
3 4 8 8' 8 8'
или бром; R представляет собой водород или гидрокси; и R представляет собой -NR R (где R и R независимо представляют собой водород или алкил), гетероциклоалкил, гетероарил (необязательно замешенный алкилом) или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила).
В другом варианте воплощения (В7), соединение представляет собой соединение формулы 1(с) или 1(d)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; и R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; R12 представляет собой водород; R14 представляет собой водород или алкил; и R3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1^,8)аминоэтил, 1^)аминоэтил, 1(8)аминоэтил, 1^,8)-(метиламино)этил, 1^)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(R,S)-(диметиламино)этил, 1^)-(диметиламино)этил, 1^)-(диметиламино)этил, 1^^)-(3,4-цис-дигидрокси-циклопентиламино)этил, 1(R)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(S)-(3,4-цис-дигидро-ксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В8), соединение представляет собой соединение формулы 1(e) или 1(f)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; и R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; R12 и R14 представляют собой водород; R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В9) соединение представляет собой соединение формулы 1(g) или 1(h)
ния группы В.
В более конкретном варианте воплощения В9, соединение представляет собой соединение формулы I(g) или I(h), где
R3 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C (=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a) (CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b) =CH(NO2), циклоалкил, ге-
тероарил или гетероциклоалкил; где циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замеще-
ны одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из га
логена, алкила галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR8, -NR8R8', NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' и -NR8C(O)R8; и R4 определен в сущности изобретения; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В9 соединение представляет собой соединение формулы I(g) или I(h), где R3 представляет собой гидрокси, и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В9 соединение представляет собой соединение формулы I(g) или I(h), где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; и R19 представляет собой водород или метил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; R12 и R14 представляют собой водород; R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В10) соединение представляет собой соединение формулы I(i) или I(j)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В и R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; R12 и R14 представляют собой водород; R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В11) соединение представляет собой соединение формулы I(k) или I(m)
R5 в4 -в RS р4
100; I(m);
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; и R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; R12 и R14 представляют собой водород; R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В12) соединение представляет собой соединение формулы I(n) или !(о):
ния группы В.
В более конкретном варианте воплощения В12 соединение представляет собой соединение формулы I(n) или До), где R7 представляет собой галоген или алкил; и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R7 представляет собой йод или бром.
В более конкретном варианте воплощения В12 соединение представляет собой соединение формулы I (n) или До), где X представляет собой галоген, галогеналкил или галогеналкокси; и
все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, X представляет собой галоген. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор.
В более конкретном варианте воплощения В12 соединение представляет собой соединение формулы I(n) или До), где
R3 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналки-ла, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(ObR9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' и -NR8C(O)R8'; и R4 определен в сущности изобретения; или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH); и
если не указано иное, R8 и R8 определены в сущности изобретения; и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В12 соединение представляет собой соединение формулы I(n) или До), где R19 представляет собой алкил; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; и R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород или галоген. Еще более конкретно, R19 представляет собой метил; X представляет собой фтор или хлор и R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или фтор; R12 и R14 представляют собой водород; и R3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(R,S)-аминоэтил, 1(R)-аминоэтил, 1(S)-аминоэтил, 1^,8)-(метиламино)этил, 1(R)-(метиламино)-этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(R,S)-(диметиламино)этил, 1^)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(R,S)-(3,4-inre-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(R)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В13), соединение представляет собой соединение формулы Др)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 и R19 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; и R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или
фтор; R12 представляет собой водород; R19 представляет собой водород или алкил, более конкретно, водород или метил; R3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетеро-циклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоал-кил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1^,8)-аминоэтил, 1^)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1^,8)-(метиламино)этил, 1(R)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1^,8)-(диметиламино)этил, 1(R)-(диметиламино)этил, 1(S)-(диметиламино)этил, 1 (R, 8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1 ^)-(3,4-цис-дигидрокси-циклопентиламино)этил или 1(S)- (3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В14), соединение представляет собой соединение формулы I(q)
i(q)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 R14 И R16 определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В14, соединение представляет собой соединение формулы I(q), где
R3 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', NR8C(O)R8',
-CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C (=NH) (N(R25a)(CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил, алкинил, циклоал-
кил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' и -NR8C(O)R8'; и R4 определен в сущности изобретения; или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C(O) или C(=NOH); и
все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В14, соединение представляет собой соединение формулы I(q), где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; и R10, R12, R14 и R16 независимо представляют собой водород или галоген. Еще более конкретно, R10 представляет собой галоген и R12, R14 и R16 представляют собой водород. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой хлор; и R3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, 1(R,S)-аминоэтил, 1(R)-аминоэтил, 1(S)-аминоэтил, 1(R,S)-(метиламино)этил, 1(R)-(метиламино)этил, 1(S)-(метиламино)этил, 1(R,S)-(3,4-mK;-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(R)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В15) соединение представляет собой соединение формулы 1(г)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; и R14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; R12 представляет собой водород; R14 представляет собой водород, алкил или амино, более конкретно, водород, метил или амино; R3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или ге-тероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(R,S)-аминоэтил, 1^)-аминоэтил, ^^аминоэтил, 1(R,S)-(метиламино)этил, 1^)-(метиламино)этил, 1(S)-(метиламино)этил, 1 (R, S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1 (R)-(3,4-цис-дигидроксицикло-пентиламино)этил или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В16), соединение представляет собой соединение формулы I(s)
1 2 3 4 5 6 7 10 12 14
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; и R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; и R14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; R12 представляет собой водород; R14 представляет собой водород, метил или амино; R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В18), соединение представляет собой соединение формулы I(u), I(v), I(w) или I(x)
FA!
NvVR
"w); R14 IW;
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В18, соединение представляет собой соединение формулы I(u), I(v), I(w) или I(x), где R3 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)),
-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил,
алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, цикло-алкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналки-ла, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR8, NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9,
-C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' и -NR8C(O)R8'; и R4 определен в сущности изобретения для соединения группы В; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH); и все другие группы определены в сущности изобретения для соедине-
ния группы В.
В более конкретном варианте воплощения В18, соединение представляет собой соединение формулы I(t), I(u), I(v) или I(w), где R3 и R4 независимо представляют собой галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b),
CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), CH2NR25C(=NH)(R25),
-CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоал-кил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероари-лалкила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' И -NR8C(O)R8'; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В18, соединение представляет собой соединение формулы I(u), I(v), I(w) или I(x), где R4 представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил (необязательно замещенный алкилом) или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). Более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(R,S)-аминопропил, 1^)-аминопропил, 1(S)-аминопропил, 1(R,S)-(метиламино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, 1(S)-(метиламино)пропил, 1 (R,S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил, 1 ^)-(3,4-цис-дигидроксициклопентилшино)про-пил или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил.
В более конкретном варианте воплощения В18, соединение представляет собой соединение формулы I(u), I(v), I(w) или 1(х), где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 и R4 определены в сущности изобретения для группы В; и R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; R12 и R14 представляют собой водород; и R3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В19) соединение представляет собой соединение формулы 1(сс)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в сущности изобретения для соединения группы В. В частности, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и X и R7 представляют собой галоген. Более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; и R3 представляет собой водород или гидрокси; R7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензими-дазолил, N-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(R,S)-аминоэтил, 1^)-аминоэтил, ^^аминоэтил, 1 (R,S)-(метиламино)этил, 1 ^)-(метиламино)этил, 1(S)-(метиламино)этил, 1 (R,S)-(диметиламино)этил, 1(R)-(диметиламино)этил, ^НдиметиламиноОэтил, 1(R,S)аминопропил, 1(R)-аминопропил, 1(S)-аминопропил, 1(R,S)-(метиламино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, 1(S)-(метиламино)пропил, 1(R,S)-(диметиламино)пропил, 1^)-(диметиламино)пропил, 1(S)-(диметиламино)пропил, 1(R,S)-(3,4-mK;-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(R)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(S)-(3,4-mK;
дигидроксициклопентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (В19а) варианта воплощения В19 представляет собой такой, где
представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8' (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). В частности, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1(R,S)-аминоэтил, 1^)-аминоэтил, 1(S)-аминоэтил, 1(R,S)-(метиламино)этил, 1(R)-(метиламино)этил, 1(S)-(метиламино)этил, 1(R,S)-(диметиламино)этил, 1(R)-(диметиламино)этил, 1(S)-(диметиламино)этил, 1(R,S)-аминопропил, 1^)-аминопропил, 1(S)-аминопропил, 1(R,S)-(метиламино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, ^НметиламиноОпропил, 1(R,S)-(диметиламино)пропил, 1^)-(диметиламино)-пропил, 1(S)-(диметиламино)пропил, 1(R,S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1^)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В20), соединение представляет собой соединение формулы I(dd)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и R7 определены в сущности изобретения для соединения группы В. В частности, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и X и R7 представляют собой галоген. Более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; и
представляет собой водород или гидрокси; R7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, N-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(R,S)-аминоэтил, 1^)-аминоэтил, ^^аминоэтил, 1(R,S)-(метиламино)этил, 1(R)-(метиламино)этил, 1(S)-(метиламино)этил, 1(R,S)-(диметиламино)этил, 1(R)-(диметиламино)этил, 1(S)-(диметиламино)этил, 1(R,S)-аминопропил, 1^)-аминопропил, 1(S)-аминопропил, 1(R,S)-(метил-амино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, ^Нметиламшк^пропил, 1(R,S)-(диметиламино)пропил, 1 (R)-(диметиламино)пропил, 1(S)-(диметиламино)пропил, 1 (R, S)-(3,4-цис-дигидроксициклопен-тиламино)этил, 1^)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксицикло-пентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (В20а) варианта воплощения В20 представляет собой такой, где
представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8' (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). В частности, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1(R,S)-аминоэтил, 1^)-аминоэтил, ^^аминоэтил, 1(R,S)-(метиламино)этил, 1(R)-(метиламино)этил, 1(S)-(метиламино)этил, 1(R,S)-(диметиламино)этил, 1(R)-(диметиламино)этил, 1(S)-(диметиламино)этил, 1(R,S)-аминопропил, 1^)-аминопропил, 1(S)-аминопропил, 1(R,S)-(метиламино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, ^Нметиламиж^пропил, 1(R,S)-(диметиламино)пропил, 1^)-(диметилами-но)пропил, 1(S)-(диметиламино)пропил, 1(R,S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(R)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения (С1), соединение формулы I выбрано из группы С, где все группы определены в сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С2) X и R7 представляют собой галоген; и все другие группы определены для соединения, выбранного из группы С.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С3), соединение выбрано из группы С, где R3 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(ObR8, -CN, -S(O)mR8, S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8',
-CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)),
CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил,
алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, цикло-алкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналки-ла, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила,
необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", NR8C(O)OR8' и -NR8C(O)R8'; и R4 определен в сущности изобретения; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и X и R7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С4), соединение выбрано из группы С, где R3 и R4 независимо представляют собой галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)),
-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил,
алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, цикло-
алкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналки-ла, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' и -NR8C(O)R8'; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и X и R7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С5) А представляет собой
и X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10 и R10a определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R10 представляет собой водород или галоген и R10a представляет собой алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; R3 представляет собой гидрокси; R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или фтор; и R10a представляет собой метил. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или цикло-алкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, N-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(R,S)-аминоэтил, 1(R)-аминоэтил, ^^аминоэтил, 1(R,S)-(метиламино)этил, 1(R)-(метиламино)этил, 1(S)-(метиламино)этил, 1 ^^-(диметиламино^тил, 1 (R)-(диметиламино)этил, 1(S)-(диметиламино)этил, 1(R,S)-аминопропил, 1^)-аминопропил, 1(S)-аминопропил, 1(R,S)-(метиламино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, ^Нметиламиж^пропил, 1(R,S)-(диметиламино)пропил, 1^)-(диметилами-но)пропил, 1(S)-(диметиламино)пропил, 1(R,S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(R)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1 (S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С6) А представляет собой
и X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10 и R10a определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R10 представляет собой водород или галоген; и R10a представляет собой алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; R3 представляет собой гидрокси; R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород или фтор и R10a представляет собой метил. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или цикло-алкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, N-метилбензимидазолил, 1(R,S)-аминоэтил, 1(R)-аминоэтил, 1(S)-аминоэтил, 1(R,S)-аминопропил, 1(R)-аминопропил, ^^аминопропил, 1(R,S)-(метил-амино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, 1(S)-(метиламино)пропил, 1(R,S)-(3,4-цис-дигидроксицикло-пентиламино)пропил, 1 (R)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил, 1(S)-(3,4-цис-дигидрокси
циклопентиламино)пропил, 1 (R,S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1 (К)-(3,4-цис-дигидро-ксициклопентиламино)этил или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
R64l/R4
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С7), соединение представляет собой соединение формулы 1(у) или I(z)
н TR^
R7^^ R10"Y'^R^ R7'
° i(y); °
где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3, R4, R10, R10a и Y1 определены в сущности изобретения для соединения группы С. В более конкретном варианте воплощения X представляет собой фтор или хлор; R7 представляет собой йод или бром; R10 представляет собой водород, галоген или алкил, более конкретно, водород или галоген; и R10a представляет собой алкил, более конкретно, метил. Еще более конкретно, R10 представляет собой водород или фтор; R3 представляет собой гидрокси; и R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8 (где R8 представляет собой водород или алкил и R8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения (D), соединение формулы I выбрано из группы D, где все группы определены в сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (D1), X и R7 представляют собой галоген; и все другие группы определены для соединения, выбранного из группы D.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (D2), соединение выбрано из группы D,
где R3 представляет собой галоген, нитро, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, S(O)2NR8R8',
-C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', NR8C(O)NR8,R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8',
-CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)),
CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,
гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8', NR8C(O)OR8' и -NR8C(0)R8'; и R4 определен в сущности изобретения; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и X и R7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (D3), соединение выбрано из группы D, где R3 и R4 независимо представляют собой галоген, нитро, -NR8R8,, -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8,
-S(O)2NR8R8,, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8,, NR8C(O)OR8,, -NR8C(O)NR8,R8,,, -NR8C(O)OR8,, -NR8C(O)R8,, CH2N(R25) (NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH) (N(R25a) (NO2)), -CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (CN)), CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил,
алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, цикло-алкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналки-ла, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного
гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR8, -NR8R8,, -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8,, -NR8C(O)NR8,R8,,, -NR8C(O)OR8, и -NR8C(O)R8,; или R3 и R4 вместе с
атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; и X и R7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (D4), А представляет собой
О 1(аа) или О i(bb)
где R40 представляет собой водород или метил (в частности, R40 представляет собой водород), и все другие группы определены в сущности изобретения. В частности, R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген и R40 представляет собой водород или метил. Более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; и R3 представляет собой водород или гидрокси; R7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, R4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен NR8R8, (где R8 представляет собой водород или алкил и R8, представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимида-золил, N-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1^^)-аминоэтил, 1^)-аминоэтил, 1(S)-аминоэтил, 1 (R,S)-(метиламино)этил, 1 ^)-(метиламино)этил, 1(S)-(метиламино)этил, 1 (R,S)-(диметиламино)этил, 1^)-(диметиламино)этил, 1(S)-(диметиламино)этил, 1(R,S)-аминопропил, 1(R)-аминопропил, 1(S)-аминопропил, 1(R,S)-(метиламино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, 1(S)-(метиламино)пропил, 1(R,S)-(диметиламино)пропил, 1^)-(диметиламино)пропил, 1(S)-(диметиламино)пропил, 1(R,S)-(3,4-inre-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(R)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (D4a) изобретения в соответствии с D4 представляет собой такой, где R4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8, (где R8 представляет собой водород или алкил, и R8, представляет собой водород, алкил или цик-лоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). В частности, R4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1^^)-аминоэтил, 1^)-аминоэтил, 1(S)-аминоэтил, 1(R,S)-(метиламино)этил, 1(R)-(метиламино)этил, 1^)-(метиламино)этил, 1(R,S)-(диметиламино)этил, 1(R)-(диметиламино)этил, 1^)-(диметиламино)-этил, 1^^)-аминопропил, 1(R)-аминопропил, 1(S)-аминопропил, 1(R,S)-(метиламино)пропил, 1(R)-(метиламино)пропил, 1^)-(метиламино)пропил, 1(R,S)-(диметиламино)пропил, 1^)-(диметиламино)-пропил, 1^)-(диметиламино)пропил, 1(R,S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1^)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(S)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения (Е) направлен на соединение, выбранное из группы А, группы В и группы С, где:
Группа А:
А представляет собой фенилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из R10, R12, R14 и R16, где R10, R12, R14 и R16 независимо представляют собой водород или галоген; X представляет собой галоген; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;
R3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино;
R4 представляет собой водород, -NR8R8,, -C(O)NR8R8,, NR8C(O)OR8,, -NR8C(O)R8,,
-CH2N(R25)(NR25aR25b), CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)),
CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), алкил, алкенил,
циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил; где алкил R4 необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -OR8, галогена, нитро, -S(O)mR9, необязательно замещенного гетероциклоалкила, -NR8R8,, -NR8C(O)R8,, -NR8S(O)2R9, -NR8C(O)OR8, и арила; где циклоалкил R4 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -OR8 и -NR8R8,; где гетероциклоалкил R4 необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и и где гетероарил R4 необязательно замещен -NR8R8,; или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или C(=NOH);
m имеет значение 0;
представляет собой галоген;
R8 и R8, независимо выбраны из водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероцик-лоалкила, гетероарила и циклоалкила;
где алкил R8 и R8,, независимо, необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, незави-
30 30, 30 30,
симо выбранными из гидрокси, -NR30R30, (где R30 и R30, независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила), необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -С(0)NR33R33a (где R33 представляет собой водород или алкил и R33a представляет собой алкил, алкенил,
алкинил или циклоалкил), необязательно замещенного арилокси, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0 и R31 представляет собой алкил), карбокси, алкоксикарбонила, и -NR32C(0)R32a (где R32 представляет собой водород или алкил и R32a представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил); или где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами;
где гетероарил R8 и R8, независимо необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из амино и алкила;
где гетероциклоалкил R8 и R8, независимо необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного арилалкила, гидрокси, алкокси и гидроксиалкила;
где арил R8 и R8, независимо необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси, галогена, -NR32C(0)R32a (где R32 представляет собой водород или алкил и R32a представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил) и -NR34SO2R34a (где R34 представляет собой водород или алкил и R34a представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил); и
где циклоалкил R8 и R8, независимо необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, карбокси, -С(0)№13^33Е1 (где R33 представляет собой водород или алкил и R33a представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил), и необязательно замещенного циклоалкила; и
представляет собой алкил или арил; Группа В:
А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[d]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой алкил или алкенил), бензоВДоксазол-5,6-диил, бензоВДтиазол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой алкил или алкенил), 1Н-бензоВД [1, 2, 3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой алкил или алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил или 1-оксидопиридин-3,4-диил; где А необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R10, R12, R14, R16 и R19, где R10, R12, R14 и R16 независимо представляют собой водород, алкил, галоген или амино; и R19 представляет собой водород или алкил;
X представляет собой галоген;
R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;
R3 представляет собой водород или гидрокси;
R4 представляет собой -NR8R8,, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8,, и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом; представляет собой галоген;
представляет собой водород или алкил; и
R8,
представляет собой водород, алкил или циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила; Группа С:
А представляет собой
где R10 представляет собой водород или галоген;
R10a представляет собой водород или алкил;
Y1 представляет собой =СН- или =N-;
X представляет собой галоген;
R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;
R3 представляет собой водород или гидрокси;
R4 представляет собой -NR8R8,, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8,, и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом; представляет собой галоген;
представляет собой водород или алкил; и
R8,
представляет собой водород, алкил или циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила.
0дин вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы А, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы В, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В частности, соединение представляет собой соединение формулы I(c), 1(d), 1(е), I(f), I(g), I(h), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc) или I(dd).
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы С, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы D, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования MEK в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I, выбранным из группы А, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, выбранного из группы А, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования MEK в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I, выбранным из группы В, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, выбранного из группы В, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования MEK в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I, выбранным из группы С, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, выбранного из группы С, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования MEK в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I, выбранным из группы D, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, выбранного из группы D, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает способ лечения пролифератив-ного заболевания, который включает введение пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или введение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В конкретном варианте воплощения заболевание представляет собой рак. Более конкретно, рак выбран из злокачественной меланомы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, папиллярного и анапластического рака щитовидной железы и эндометриоидного рака яичников.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что некоторые кристаллизованные комплексы белок-лиганд и их соответствующие рентгено-структурные координаты можно использовать для выявления новой информации о структуре, полезной для понимания биологической активности киназ, как описано в настоящей заявке. Также, ключевые структурные особенности указанных выше белков, в частности форма сайта связывания с лигандом, являются полезными в способах создания или идентификации селективных модуляторов киназ и в определении структур других белков с аналогичными характеристиками. Такие комплексы белок-лиганд, включающие соединения по настоящему изобретению в качестве лиганда как компонента комплекса, составляют аспект настоящего изобретения.
Также специалистам в данной области должно быть понятно, что такие подходящие для рентгено-структурного анализа кристаллы можно использовать как часть способа идентификации средства-кандидата, способного к связыванию с киназами и модулированию их активности. Такие способы могут характеризоваться следующими аспектами: а) введение в подходящую компьютерную программу информации, определяющей лиганд-связывающий домен киназы в конформации (например, определенный при помощи рентгено-структурных координат, полученных с использованием подходящих для рентгено-структурного анализа кристаллов, как описано выше), где компьютерная программа создает модель пространственных структур домена связывания с лигандом, b) введение модели пространственной структуры средства-кандидата в компьютерную программу, с) наложение модели средства-кандидата на модель домена связывания с лигандом и d) оценка, соответствует ли пространственно модель средства-кандидата с доменом связывания с лигандом. Аспекты a-d не обязательно следует осуществлять в указанном выше порядке. Такие способы могут также включать осуществление рационального дизайна лекарственного средства при помощи модели пространственной структуры и выбор потенциального средства-кандидата при помощи компьютерного моделирования.
Кроме того, специалисту должно быть понятно, что такие способы могут также включать использо
вание средства-кандидата, определенного как соответствующее домену связывания с лигандом, в анализе биологической активности для модулирования киназы, и определение, действительно ли указанное средство-кандидат модулирует активность киназы в этом анализе. Такие способы могут также включать введение средства-кандидата, определенного как модулирующее активность киназы, млекопитающему, страдающему от состояния, которое можно лечить путем модулирования киназы, такого как описанные выше.
Также специалисту должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в способе оценки способности испытываемого средства связываться с молекулой или молекулярным комплексом, включающим лиганд-связывающий домен киназы. Такой способ может характеризоваться следующими аспектами: а) создание компьютерной модели связывающего "кармана" киназы с использованием структурных коррдинат, полученных с использованием подходящих для рентгено-структурного анализа кристаллов киназы, b) использование расчетных алгоритмов для осуществления операции подгонки между испытываемым средством и компьютерной моделью связывающего "кармана" и с) анализ результатов подгонки для качественной оценки связывания между испытываемым средством и компьютерной моделью связывающего "кармана".
Репрезентативные соединения
Репрезентативные соединения формулы I показаны ниже. Примеры являются чисто иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения каким-либо образом. Соединения по настоящему изобретению имеют названия, полученные путем системного применения правил номенклатуры, одобренных International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) и Chemical Abstracts Service (CAS). Названия получены с использованием программы для наименования ACD/Labs 8,00 release, product version 8,08.
Таблица 1
Соед.Ыо
Структура
Название
1- ({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}-карбонил}азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-он
б - (азетидин-1-илкарбонил) -2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)анилин
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол
0=^- сн2
1- ( {3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)аммно]фенил}карбонил)-3-проп-2-ен-1-илазетидин-З-ол
3-[1-({3,4-Дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино)фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пропан-1,2-диол
1- ({3,4~дифтор-2- [ {2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-З-этилазетидин-З-ол
1-({3, 4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-метилазетидин-3-ол
1-({3, 4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-З-этенилазетидин-З-ол
1- {{3, 4-днфтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил} азетидин-3-он оксим
[1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]метанол
1- [1-({3,4-дифтор-2 - [ {2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-З-гидроксиазетидин-З-ил]этан-1,2-диол
H2N^
1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-амин
F HO
1-{{3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-Ы-гидроксиазетидин-3-карбоксамид
1,1-диметилэтил [1-{{з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]карбамат
1-({3,4-дифтор-2-[(2 - фтор-4 -йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -(пирролидин-1-илметил)азетидин-3-ол
906,
3-[(диэтиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
[(диметиламино)метил]азетидин-3-ол
F CH,
Ы-бутил-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-карбоксамид
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-И-проп-2-ен-1-илазетидин-3-
N-[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-2-метиллропанамид
"TV. f
N- 11-({3,4-дифгор-2-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]формамид
И- [1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-з-ил]-3,4-дигидроксибутанамид
метил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]карбамат
Ы-бутил-1-( {З,4-дифтор-2-[(2-фТОр-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3 - амин
ry(tm)*
1- <{4- [{2-фтор-4-
йодфенил)амино]-3-
тиенил}карбонил)азетидин-3-амин
1- ({3,4-дифтор-2-[ <2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 - [ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол
1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтОр-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- [ (2R)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол
но J \
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -пирролидин-2 -илазетидин-3 -ол
(R)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -пирролидин-2-илазетидин-3 -ол
(S)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пирролидин-2-илазетидин-3-ол
но/*
3-(аминометил)-1-{{з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
3-[(IS)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) аэетидин-3-ол
3-[(1R)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) аэетидин-3-ол
(3-(1-аминопропил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)(3,4-ДИфтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)метанон
(R)-(3-(1-аминопропил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)(3,4-дифтор-2-(2-фгор-4-йодфениламино)фенил)метанон
(S)-(3-(1-аминопропил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)метанон
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) -Н-этилазетидин-З-карбоксамид
F H V <> f0
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-Ы-(2-гидроксиэтил)азетидин-З-карбоксамид
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-Ы-{2-пиперидин-1-илэтил)азетидин-3-карбоксамид
O^N-/ H
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-фенилазетидин-З-карбоксамид
Ы- [2-(диэтиламино)этил]-1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-карбоксамид
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол
1-{ [1-({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил]метил}пиперидин-4-ол
XJ"
34 [бис (2-
гидроксиэтил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2- [{2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
N- [1 - ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- [ (4-метилпиперазин-1-ил)метил]азетидин-3-ол
F H°YN
Ay ^
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[{4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-([метил(1-метилпирролидин-З-ил)амино]метил}азетидин-3-ол
3 - (1,4'-бипиперидин-11 -илметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
да,
N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-N,N-6HC{2-гидроксиэтил)глицинамид
3- ({4- [2-
(диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{ [ (2-
гидроксиэтил)(метил)амино]метил ]азетидин-3-ол
N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-2-пиперидин-1-илацетамид
N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ил]-N3-(2-гидроксиэтил)-ИЗ-метил-бета-аланинамид
N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]-N3,ГО-бис(2-гидроксиэтил)-бета-аланинамид
Ы-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-N2,N2-диэтилглицинамид
I sY
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-метилазетидин-З-амин
F H°YN
1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]-N,N-диметилпирроли дин - 3 - амин
2-{ [1- ({3,4-дифТОр-2- [(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]амино)этанол
N- [1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]пропан-1,3-диамин
3 -[(диметиламино)метил]-1-{{4 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)азетидин-3-ол
1-{{з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-Н-метил-N-(2-пиридин-2-илэтил)азетидин-3-амин
J "
N-[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-N2-метилглицинамид
1-({3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-Ы-этилазетидин-3-амин
1 bY
1-((3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил) амино ] фенил} карбонил) -Ы-(2-метилпропил)азетидин-3-амин
tff1
Ы-(циклопропилметил)-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-амин
Asf^
Ы-(циклоге ксилметил)-1-({3,4 -дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-амин
Ы-(циклопентилметил)-1-({з , 4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-амин
3-(азетидин-1-илметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N- [(2,3-
дигидроксипропил)окси]азетидин-3 -карбоксамид
2-({[1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)
азетидин-2-
ил]метил}амино)этанол
N- {[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-2-ил]метил)этан-1,2-диамин
N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]глицинамид
б-({3-
[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил)карбонил)-2,3-дифтор-Ы-(2-фтор-4-йодфенил)анилин
F H °YN^
Ax)
1- ((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-
метилэтил)амино]метил}азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(3,4-
дигидроксибутил)азетидин-3-карбоксамид
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-Н-(2,3-
дигидроксипропил)азетидин-3-карбоксамид
F HVM
1-({2,4-дифтор-б-f[2-фтОр-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-амин
1- ({4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) а зетидин-3 -амин
Ax?
1- ( {3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3-карбоксамид
6-{ [3-(аминометил)-3-(метилокси)азетидин-1-ил]карбонил}-2,З-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)анилин
F °
Ал)
Ы-{[1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-З-ил] метил )ацетамид
9СА
2,З-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-{[(1-
метилэтил)амино]метил}азетидин-1-ил)карбонил]анилин
OVNC/ANW
Ал?
1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтОр-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(этиламино)метил]азетидин-3-ол
"HNT
фсА,
1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2- [{1-
метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтОр-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3 -{l,1-диметил-2-[(1-метилэтил)амино]этил}азетидин-3 -ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-
метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амин
3-[(циклопропиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{ [ (2,2,2-
трифторэтил)амино]метил} азетидин-3-ол
Алр
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-(1Н-имидазол-1-илметил)азетидин-3-ол
F HV"
Да?
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{ [(1,1-
диметилэтил)амино]метил} азетидин-3-ол
3-[(циклопентиламино)метил]-1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ол
F н <у^
ах)
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3-гидрокси-N-npon-2-ен-1-илазетидин- 3-карбоксамид
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-Ы-(2,3-дигидроксипропил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамид
1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [{2,2-
диметилпропил)амино]метил) азетидин-3-ол
100
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(пропиламино)метил]азетидин-3-ол
101
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{[(2-метилпропил)амино]метил( азетидин-3-ол
102
}-l-({3,4-лифтор-2-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
103
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(фенилметил)амино]метил} азетидин-3-ол
104
sif^
{[(циклогексилметил)амино]метил )-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино]фенил}карбонил) эзетидин-3-ол
105
3 -[(бутиламино)метил] -1 - ({3, 4 -
дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)
азетидин-3-ол
106
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)-
3-({ [ (1-этилпирролидин-2-
ил)метил]амино)метил)азетидин-
3-ол
107
i "Y
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [{2-
гидроксиэтил)амино]метил} азетидин-з-ол
108
i "Y
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- {{ [2-
(диметиламино)этил]амино}метил) азетидин-3-ол
116
1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(IS,2S)-2-
гидроксициклопентил]амино}метил )азетидин-3-ол
117
л: A
1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [ (1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)амино]метил)азетидин-3-ол
118
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [ (3-пирролидин-1-илпропил)амино]метил}азетидин-3-ол
119
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1,2-
диметилпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
120
SS^
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-
3-({[2-(1Н-имидазол-4-
ил)этил]амино)метил)азетидин-3-
121
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[1-метил-2-(метилокси)этил]амино}метил) азетидин-3 -ол
122
,s:^">
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- ({ [3-
(этилокси)пролил]амино}метил) азетидин-3-ол
123
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-
этилпропил)амино]метил}азетидин -3-ол
124
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{ [(3,3-
диметилбутил)амино]метил} азетидин-3-ол
125
этил 4-({ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
3 -гидроксиазетидин-3 -
ил]метил)амино)пиперидин-1-
карбоксилат
126
1-({3,4-дифтор-2-Е(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3-
метилбутил)амино]метил{азетидин -3-ол
127
1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({{2-
(этилокси)этил]амино}метил} азетидин-3-ол
128
A:x)
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- ({ [3-
(диметиламино)пропил]амино} метил)азетидин-3-ол
129
3-[(циклобутиламино)метил]-1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
130
3- ({ [3-
(диэтиламино)пропил]амино)метил )-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил) амино ] фенил} карбонил) азетидин-3-ол
131
1- ({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
3 - ({ [3-(1Н-имидазол-1-
ил)пропил]амино(метил)азетидин-
3-ол
132
Ax) 4
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3- ({ [2-
(метилтио)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
133
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3 -({[1-(фенилметил)пиперидин-4 -ил]амино}метил)азетидин-3-ол
134
дУд) "
3-({[2,2-
бис(метилокси)этил]амино}метил) -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
135
Ax)
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{ [(1,1,3,3-
тетраметилбутил)амино]метил) азетидин-3-ол
136
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1,1-
диметилпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
137
ДХр
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)метил]азетидин-3-ол
138
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фТ0р-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- [({2-
[(фенилметил)окси]циклопентил} амино)метил]азетидин-3-ол
139
3-{ [ (З-амино-2-
гидроксипропил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
14 0
F H 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-
3-({ [2-гидрокси-1-
(фенилметил)этил]амино}метил)
азетидин-3-ол
141
A43
3-[(циклооктиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
142
F H
Ax)
3-{ [ (1-
циклогексилэтил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)аминоI фенил}карбонил) азетидин-3-ол
143
Ах)
3-[(циклогептиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
144
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
3-{ [ (2-пиридин-3-
илэтил)амино]метил]азетидин-3-
145
1-{{з,4-дифтор-2- I (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-({ [3-
(метилтио)пропил]амино)метил) азетидин-3-ол
146
Ал?
Ы-циклогексил-Ы~2~-{ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}-2-метилаланинамид
147
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил)азетидин-3-ол
14 8
F Н \
Ал? "
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-з-{Е(з-
гидроксипропил)амино]метил] азетидин-3-ол
14 9
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
3-{[(2-пиридин-4-
илэтил)амино]метил}азетидин-3-
150
. . А^
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-({[1-(фенилметил)пирролидин-3-ил]амино)метил)азетидин-3-ол
151
, ",JrAo
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3- <{[2-(2-
тиенил)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
152
3- [ ({2-[бис(1-
метилэтил)амино]зтил}амино)мети л]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
153
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-
(фенилокси)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
154
F "YAo AS
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-[ (фениламино)метил]азетидин-3-ол
155
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{ [ <2-
гидроксипропил)амино]метил) азетидин-3-ол
156
i ' Y^X
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3- [({2-[(1-
метилэтил)окси]этил}амино)метил ]аэетидин-З-ол
157
Ах)
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [ (1-этилпиперидин-з-ил)амино]метил}азетидин-3-ол
158
r H°Y
1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 -йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3- ({ [2-
(метилокеи)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
159
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3- (1-нитропропил)азетидин-3-ол
160
f VX
AX)
3- (1-аминоэтил)-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ол
161
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)-
3-({[(1-метилпиперидин-4-
ил)метил]амино}метил)азетидин-
3-ол
162
F H°Y "Ч^Ч'Г'4
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-({ [4-
(диметиламино)бутил]амино}метил )азетидин-3-ол
163
F H"A\|
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-фуран-2-
илэтил)амино]метил)азетидин-3-ол
164
F H°V"S^
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]Фенил)карбонил)-3-{1- [{1,1-
диметилэтил)амино]этил(аэетидин -3-ол
165
F H°yn
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{ [(2-
этилбутил)амино)метил)азетидин-3 - ол
166
1-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3 -гидроксиазе тидин-3 -ил]метил)пирролидин-3-ол
167
1-({3,4-ДИфТОр-2-[(2-фТОр-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({(2S)-2-
[(метилокси)метил]пирролидин-1-ил)метил)азетидин-3-ол
168
F ^
1- ({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4-йодфенил) амино ] фенил) карбонил) -3-{ [(2-
гидроксифенил)амино]метил} азетидин-3-ол
169
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(4-
гидроксифенил)амино]метил}азети дин-3-ол
170
АД "У
1-!{3,4-дифтор-2- [(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3-
гидроксифенил)амино]ме тил1 азетидин-3-ол
171
, ..А
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(фенилокси)метил]азетидин-3-
172
, ".Д!А АХ? "
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-{[(lr,3r,5R,7R)-трицикло[3,3,1,1-3,7~]дец-г-иламино] метил )азетидин-3-ол
173
СХ^)_
Ai$s °"
3-({ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)-
3-гидроксиазетидин-3-
ил]метил(амино)пропан-1,2-диол
174
Ы-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-З-гидроксиазетидин-3-ил]метил)-L-аланин
175
1-({3, 4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(фенилтио)метил]азетидин-3-ол
176
H. -J^"0H
N-{[1-({3,4-ДИфтор-2~[(2-фтОр-
йодфенил)амино]фенил Iкарбонил)-З-гидроксиазетидин-З-ил]метил}-D-аланин
177
метил N-{ [1-( {3,4-дифтор-2-[(2-
фТОр-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 -ил]метил]аланинат
178
3-[({[1-({3,4-дифтор-2- [{2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-
3 -гидроксиазетидин-3 -
ил]метил(амино)окси]пропан-1,2 -
диол
17Э
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-ил) метил] амино}метил)азетидин-3-ол
180
1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-{ [ <1-
метилбутил)амино]метил}азетидин -3-ол
181
1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1-метилпропил)амино]метил) азетидин-3-ол
182
Щ "X
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3-{[{2-метилбутил)амино]метил} азетидин-3-ол
183
F Щ A
1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3-[(пентиламино)метил]азетидин-3-ол
184
3-[(1S)-1-аминоэтил]-1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)карбонил)азетидин-3-ол
185
1- ({8-фтор-7- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-[ (1S)-1-
(метиламино)этил]азетидин-3-ол
186
3-[{циклогексиламино)метил]-1-({3, 4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
187
Ax?(
1-({3,4-дифтор-2-[ <2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-[1-(этиламино)этил]азетидин-3-ол
18S
3-[(азепан-З-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
139
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{}[2-(диметиламино)-1-метилэтил]амино)метил)азетидин-3 - ол
190
Ax?
Ы-циклопропил-1-({ [1- {{3,4-
дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил]карбонил)-
3-гидроксиазетидин-3-
ил]метил}амино)
циклопентанкарбоксамид
191
p - f
1- { {3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- ({ [2- {2, З-дигидро-Ш-индол-3-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол
192
Н~2~-{[1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}-Ы-этил-2-метилаланинамид
193
, ."A"f
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3- [(2-
метилгидразино)метил]азетидин-3 - ол
194
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
[(гидроксиамино)метил]азетидин-3-ол
195
1-({3 , 4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил 1карбонил)-3-{[(метилокси)амино]метил) азетидин-3-ол
196
vvX
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3 -{[(этилокси)амино]метил} азетидин-3-ол
197
Ax)
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3-[1-
(зтиламино)пропил]азетидин-3-ол
198
Ax)
3 -[(азетидин-3-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2 - ! (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
199
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
3- [ (1,3-тиазол-2-
иламино)метил]азетидин-3-ол
200
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)карбонил)азетидин-3-ол
201
ОН н
3-{1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-бил )карбонил)азетидин-3-ол
202
F H°VN
1,1-диметилэтил [3-{{ [1-({з,4-
дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-
3-гидроксиазетидин-3-
ил]метил)амино)пропил]карбамат
203
F H°YN
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3-([(пирролидин-2-илметил)амино]метил(азетидин-3-
204
1,1-диметилэтил 4 - [ {{ [1-({3, 4-
дифтор-2-[{2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил)-
3 -гидроксиазетидин-3 -
ил]метил(амино)метил]пиперидин-
1-карбоксилат
205
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-({ [(2-
гидроксифенил)метил]амино}метил )азетидин-3-ол
206
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- ({ [ (3-
гидроксифенил) метил ] амино (метил )азетидин-3-ол
207
AX?
1-({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил[карбонил)-3-({[(4-
гидроксифенил)метил]амино]метил )азетидин-3-ол
208
дХф
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ t(4-
гидроксибутил)амино]метил} азетидин-3-ол
209
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -{ [ (2-гидроксиэтил)окси]метил} азетидин-3-ол
210
A^'6
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1S,2S)-2-
гидроксициклогексил]амино)метил )азетидин-3-ол
211
Ax)
1-({3 , 4 -дифтор- 2 -[(2 -фтор-4 -йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1,1-диметил-2-пирролидин-1-илэтил)амино]метил}азетидин-3 -ол
212
AX?
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -{{ [(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]амино)метил)азетидин-3 -ол
213
. ,A"A AX?
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] амино)метил) азетидин-3-ол
214
Ax?
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фТОр-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
3-?{ [(2S)-2-
(метилокси)циклопентил]амино] метил}азетидин-3-ол
215
3-{[1,1'-би(циклогексил)-2-иламино]метил}-1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
216
, о Д~ A?
1-{{3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- ({ [3-
(метилокси)фенил]аыино}метил) азетидин-3-ол
217
1-{{[1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино) циклопентанкарбоновая кислота
218
F "vAa, АХ
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-{ U4-
фторфенил)амино]метил}азетидин-3-ол
219
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1,3,5-триазин-2-иламино)метил]азетидин-3-ол
220
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- { [(транс-4-
гидроксициклогексил)амино]метил }азетидин-3-ол
221
3-[(циклопент-З-ен-1-иламино}метил]-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
222
JrrOV
N- [4- {{ [1- ({3,4-дифтор-2-Е12-фТОр-4-
йодфенил)амино]фенил]карбонил) -3-гидроксиазетидин-3 -ил]метил)амино)фенил]ацетамид
223
N- [3- ({ [1-({3,4-дифтор-2-Г(2-фтор-4-
йодфенил}амино]фенил}карбонил)-
3 -гидроксиазетидин-3-
ил]метил]амино)фенил]ацетамид
224
1-((3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-метиллирролидин-2-ил)азетидин-3-ол
225
F H O^rW N-NH
Ax)
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-[(1Н-1,2,4-триазол-З-иламино)метил]азетидин-3-ол
226
3 -[1-(диэтиламино)пропил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил) а зе тидин-3-ол
227
AX?
3-({ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил]метил}амино)-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол
228
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол
229
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [ <3-
фторфенил)амино]метил}азетидин-3-ол
230
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-метилпиперидин-2-ил)азетидин-3-ол
231
yvX,
1-{ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}гуанидин
232
АвАу F да,
1-{[1-({З,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}-3-нитрогуанидин
233
N-{1- [1-{{3,4-ДИфТОр-2- [(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}ацетамид
234
(2R)-Ы-{1-[1-({3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3-ил]этил}-3,3,З-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамид
235
i "Y
1- ( {3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)-
3-{[(пиперидин-4-
илметил)амино]метил)азетидин-3-
236
3-{Е(3-
аминопропил)амино]метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
237
Ах) 1
1-({3,4-дифтор-2-[ <2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил]амино)метил] азетидин-3-ол
238
3-{ [(1,1-
диметилз тил)амино]ме тил}-1-({4-[ (2-фтор-4-йодфенил)амино] -3-тиенил]карбонил)азетидин-3-ол
239
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-{ [(2-
гидроксициклогексил)амино]метил }азетидин-3-ол
246
1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- <{[1-
(гидроксиметил)циклогексил] амино(метил)азетидин-З-ол
247
3 -{[(3 -хлорфенил)амино]метил]-1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-З-ол
248
3-{[ (4-хлорфенил)амино]метил]-1- ( {3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-З-ол
249
HO NH,
3-[(5-амино-З-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-з-ол
2S0
1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [ (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол
251
1-({з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3-(1-этилпирролидин-2-ил)азетидин-З-ол
252
(2R)-N-{ (1S)-1- [1-{{3,4-дифтор-
2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил]карбонил)-
3- гидроксиазетидин-З-ил] этил] -
3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-
фенилпропанамид
253
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-({ [4-
(метилокси)фенил]амино}метил) азетидин-З-ол
254
I H°ynJ> -
3-(1-амино-2-метилпропил)-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-З-ол
255
AXp *
3-{[(4-аминофенил)амино]метил]-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил) а зе тидин-3-ол
256
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [ (2-гидрокси-2-метилциклопентил)амино]метил} азетидин-З-ол
257
1- ({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{1-{(4-
гидроксициклогексил)амино]этил) азетидин-3-ол
270
ОН н
1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)азетидин-З-ол
271
1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- (1Н-пиррол-2-ил)азетидин-З-ол
272
А"А?
Ы- { [1- {{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
3 -гидроксиазетидин-3 -
ил]метил]бензолкарбоксимидамид
273
3 - ({ [ (Е)-1-амино-2-нитроэтенил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-З-ол
274
.ДА
1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-метил-1-нитроэтил)азетидин-З-ол
275
Ад?
3-(1-амино-1-метилэтил)-1-({з,4-дифтор-2-[(2 - фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-З-ол
275
Ax)
3 -[(1Н-Сензимидазол-2-иламино)метил]-1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-З-ол
277
1- ( {3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1Н-имидазол-2-иламино)метил]азетидин-З-ол
278
Дхр
метил {1-[1- <{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)-З-гидроксиазетидин-3-ил]этил)карбамат
279
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
280
он/
1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-[1-
(диметиламино)этил]азетидин-З-ол
281
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-[(пиримидин-2-иламино)метил]азетидин-З-ол
282
?,"•6,
1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(пиридин-2-иламино)метил]азетидин-З-ол
283
1-({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)азетидин-3-ол
284
HO t^H2
3 -(1-аминобутил)-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-З-ол
285
лаг*
1- ({2-фтор-З- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4 -ил]карбонил)-3- [ (2S)-пирролидин-2-ил]азетидин-З-ол
286
он ^
1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-4-метилциннолин-6-ил)карбонил)-3-[ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3 -ол
287
3 -[амино(фенил)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-З-ол
288
1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)азетидин-3-ол
289
н 11,1-диметилэтил (2S)-2-[l-о f~f~\ ) ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-1 tj ] 0=( / йодфенил)амино]фенил}карбонил)-уЛ^у 3-гидроксиазетидин-3-
F ил]пиперидин-1-карбоксилат
290
1-({2- [ (4-бром-2-хлорфенил)амино]-3,4-дифторфенил}карбонил)- 3 -пиперидин-2-илазетидин-З-ол
291
3-(1-амино-З-гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-З-ол
292
АГ?
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-З-ол
293
•X A?
3-(1-аминоциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фгор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-З-ол
294
3-(2-аминоциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-З-ол
295
3-(2-аминоциклопентил)-1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-азетидин-З-ол
296
1-({4-фтор-5- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-б-ил)карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-з-ол
297
ci 0YN/^N3
1- {{5- [ (4-бром-2-
хлорфенил)амино]-4-фтор-1-
метил-1Н-бензимидазол-6 -
ил}карбонил)-3- [ (2S)-пиперидин-
2- ил]азетидин-З-ол
298
1- ({ 8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-З-ол
299
1-({2- [ (4-бром-2-фторфенил)амино]-3,4-дифторфенил}карбонил) - 3 -пиперидин- 2-илазетидин-3-ол
300
1- ({7-[(4-бром-2-
фторфенил)амино]-8-
фторимидазо[1,2-а]пиридин-б-
ил]карбонил)-3- [ (2S)-пиперидин-
2- ил]азетидин-З-ол
301
1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(З-метил-1-нитробутил)азетидин-З-ол
302
1*н,
3-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-З-ол
303
1-({7-[(4-бром-2-
хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил(карбонил)-З-пиперидин-2-илазетидин-3-ол
304
1- ({8-хлор-7- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)карбонил)-3 -[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
305
1- С{7-[ <4-бром-2-
хлорфенил)амино]-8-
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-
ил)карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-
2- ил]азетидин-З-ол
306
1-- {{4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
307
3-[(1S)-1-аминоэтил]-1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)карбонил)азетидин-З-ол
308
ОН "
1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)карбонил)-3-[(lS)-l-(метиламино)этил]азетидин-З-ол
309
4 -[(4-бром-2-фторфенил)амино]-З-фтор-5-({З-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)пиридин-2(1Н)-он
310
HN-ч
4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({3 -гидрокси-3 - [ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-1-метилпиридии-2(1Н)-он
311
4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({з-гидрокси-3- I (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-1-метилпиридин-2(1н)-он
312
,°НО
(±)-1-({3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(транс)-2-
гидроксициклогексил]азетидин-З-ол
313
(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 -йодфениламино)фенил)(3-гидрокси-3-((IS,2S)-2-
гидроксициклогексил)азетидин-1-ил)метанон
314
906,
(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)(3-гидрокси-3-((IS,2R)-2-гидроксициклогексил)азетидин-1-ил)метанон
315
4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({З-гидрокси-3-[(IS)-1-(метиламино)пропил]азетидин-1-ил)карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
316
Ptto
(±)-1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-
йодфенил)амино]фенил(карбонил)-3- [ (цис) -2-
гидроксициклогексил]азетидин-З-ол
317
(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)(3-гидрокси-3-((IS,2R)-2-гидроксициклогексил)азетидин-1-ил)метанон
318
0'"^y°H f
(JC6,
(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)(3-гидрокси-3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)азетидин-1-ил)метанон
319
5-({3-[(lS)-l-
(диметиламино)этил]-3-
гидроксиазетидин-1-
ил)карбонил)-4-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]-1-метилпиридин-
2(1Н)-он
320
4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({З-гидрокси-3-
[(метиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
321
S-{[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1 -ил]карбонил)-4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метилпиридин-2(1Н)-он
322
4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]-
5- { [З-гидрокси-3-(1-метил-1Н-
бензимидазол-2-ил)азетидин-1-
ил]карбонил}-1-метилпиридин-
2(1Н)-он
323
4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]-
5- ({З-гидрокси-3-[(2S)-
пирролидин-2-ил]азетидин-1-
ил)карбонил)-1-метилпиридин-
2(1Н)-он
324
1-({3-фтор-2- I (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
325
1-({4-фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
326
но f\
0~N
1- ({6-[(4-бром-2-
хлорфенил)амино]-7-фтор-З-
метил-1,2-бензизоксазол-5-
ил}карбонил)-3 -[(2S)-пиперидин-
2- ил]азетидин-З-ол
327
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-(6-метилпиперидин-2-ил)азетидин-З-ол
328
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)-З-пиперазин-2-илазетидин-3-ол
32Э
5-[ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-({З-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-он
330
5- [ (4-бром-2-хлорфенил)амино] -
6- ({З-гидрокси-3 - [(2S)-
пиперидин-2-ил]азетидин-1-
ил}карбонил)-2-метилпиридазин-
3 (2Н) -он
331
5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-6-({З-гидрокси-3-[(2S)-пирролидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-он
332
г-Р"
5- [ (4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-б-({З-гидрокси-3-[(2Е)-пирролидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридазин-3 (2Н) -он
333
6-({3-[(IS)-1-аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил)-5- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-3(2Н)-он
334
6 - ({3 - [ (1S)-1-аминоэтил]-3-
гидроксиазетидин-1-
ил}карбонил)- 5 -[(4-бром-2-
хлорфенил)амино]-2-
метилпиридазин-3(2Н)-он
335
5- [(4-бром-2-хлорфенил)амино]-
6- { [3- ((IS) -l-{ [ (3R,4S) -3,4-
дигидроксициклопентил]амино)
этил)-З-гидроксиазетидин-1-
ил]карбонил)-2-метилпиридазин-
3(2Н)-он
336
5- [(4-бром-2-фторфенил)амино]-
6- [(З-гидрокси-3-{СIS)-1-[(2-
гидрокси-2-
метилциклопентил)амино]пропил) азетидин-1-ил)карбонил]-2-метилпиридазин-3(2Н)-он
337
б-({3-[(1S)-1-аминопропил]-3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-5-[(4 -бром-2-фторфенил)амино]-2-метиллиридазин-3(2Н)-он
338
6-{[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-ил]карбонил}-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-3(2Н)-он
339
5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-{[З-гидрокси-3-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)азетидин-1-ил]карбонил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-он
340
1- ({2-фтор-З - [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]пиридин-4-
ил}карбонил)-3-[(2 S)-пиперидин-
2- ил]азетидин-З-ол
341
.A'Y
1- ({3- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]пиридин-4-
ил)карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-
2- ил]азетидин-З-ол
342
1- ( {3- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-оксидопиридин-4-ил)карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
343
1- ({2-фтор-З-[(2-фтор-4-
бромфенил)амино]пиридин-4-
ил}карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-
2- ил]азетидин-З-ол
344
3 - [ (1S)-1-аминопропил]-1-({3-[ (2-фТ0р-4-
йодфенил)амино]пиридин-4-ил)карбонил)азетидин-З-ол
345
1- ({з- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4 -ил)карбонил)-3-[(IS)-1-(метиламино)пропил]азетидин-З-ол
346
(1R,2S)-4-({(IS)-1-[1-({2-фтор-
3 -[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]пиридин-4-
ил)карбонил)-3-
гидроксиазе тидин- 3 -
ил]пропил)амино)циклопентан-
1,2-диол
347
ci н^^О
1- ({7- [ (4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин- 6-ил)карбонил)- 3 -[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
348
1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фтор-4-метилдиннолин- 6-ил)карбонил)-3 -[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
349
3-[(1S)-1-аминоэтил]-1-({7-[(4-бром-2-
фторфенил)амино]циннолин-6-ил)карбонил)азетидин-З-ол
350
1- ({7- [ (4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-б-ил]карбонил)-3-{(IS)-1-[(2-гидрокси-2-
метилциклопентил)амино]этил) азетидин-З-ол
351
1-{{7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-б-ил)карбонил)-3-[(IS)-1-{диметиламино)этил]азетидин-З-ол
352
3-[(IS)-1-аминоэтил]-1-({5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,3-бензотриазол-б-ил)карбонил)азетидин-З-ол
353
ДА-
3-[(IS)-1-(диметиламино)этил]-1-({5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол- б-ил)карбонил)азетидин-З-ол
354
F HVn/^3D
1- ({5- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,3-бензо триазол-6 -ил)карбонил)- 3 -[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
355
1- ({5- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]-1-метил-1Н-
1,2,З-бензотриазол-6-
ил)карбонил)-3 -[(2S)-пиперидин-
2- ил]азетидин-З-ол
356
1- ({5- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил}карбонил)-3-{(IS)-1- [ (2-гидрокси-2-метилциклопентил)амино]этил] азетидин-З-ол
357
3-[(IS)-1-аминоэтил]-1-({4-
фтор-5-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]-1Н-1,2,3-
бензотриазол-6-
ил}карбонил)азетидин-З-ол
358
1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,3 -бензотриазол-6-ил}карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ол
359
HNyN
5-({3-[(1S)-1-аминоэтил]-3-
гидроксиазетидин-1-
ил)карбонил)-6-[(2-фтор-4 -
йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)-
360
6- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({З-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)пиримидин-2(1Н)-он
361
4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({З-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил!пиримидин-2(1Н)-он
362
OH ^
5- ({3- [ (IS)-1-аминоэтил]-3-
гидроксиазетидин-1-
ил]карбонил)-4-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)-
Общие способы введения
В одном аспекте настоящее изобертение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие ингибитор MEK по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В некоторых других вариантах воплощения введение, предпочтительно, можно осуществлять пероральным путем. Введение соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистой форме или в подходящей фармацевтической композиции, можно осуществлять любым принятым способом введения или с использованием средств, служащих для тех же целей. Таким образом, введение можно осуществлять, например, перорально, назально, парентерально (внутривенное, внутримышечное или подкожное), местно, чрескожно, интравагинально, интравезикулярно, ин-трацистемально или ректально, в форме твердого, полутвердого, лиофилизированного порошка, или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные
и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли, или т.п., предпочтительно в стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных доз.
Композиции включают традиционный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по настоящему изобретению в качестве активного вещества и, кроме того, могут включать носители и адъюванты и т.д.
Адъюванты включают консерванты, смачивающие вещества, суспендирующие вещества, подсластители, отдушки, ароматизаторы, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить при помощи различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение изотонических веществ, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированную абсорбцию вводимых путем инъекции фармацевтических форм можно получить с использованием замедляющих абсорбцию веществ, например, моностеарата алюминия и желатина.
Если это желательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, буферные вещества для регулирования рН, антиоксиданты и т.п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.
Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения композиции в форме таблеток, пилюль или капсул являются предпочтительными) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время были разработаны фармацевтические композиции, в частности, для лекарственных средств, показывающих плохую биодоступность, на основе активного вещества, биодоступность которого можно увеличить путем увеличения площади поверхности, т.е. путем уменьшения размера частиц. Например, патент США № 4107288 описывает фармацевтическую композицию с размером частиц в пределах от 10 до 1000 нМ, в которой активное вещество нанесено на сшитую матрицу макромолекул. Патент США № 5145684 описывает получение фармацевтической композиции, в которой лекарственное вещество распыляют на на-ночастицы (средний размер частиц 400 нМ) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергируют в жидкой среде с получением фармацевтической композиции, которая демонстрирует замечательно высокую биодоступность.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры, подходящие для инъекций, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, поддержания нужного размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Один конкретный путь введения - пероральный, с использованием удобного суточного режима введения, который можно регулировать в соответствии со степенью тяжести болезненного состояния, которое лечат.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным траниционным наполнительом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или создающими объем веществами, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, (b) связующими, такими как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) увлажнителями, такими как, например, глицерин, (d) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, кросскармелоза натрия, комплексы силикатов и карбонат натрия, (е) замедлителями растворения, такими как, например, парафин, (f) ускорителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения, (g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоно-стеарат, стеарат магния и т.п. (h) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит, и (i) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэти-ленгликоли, лаурилсульфат натрия, или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные вещества.
Твердые лекарственные формы, описанные выше, могут быть получены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные из области техники. Они могут содержать успокаивающие средства, и также могут иметь такую композицию, что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примерами заключенных в оболочку композиций, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если это является подходящим, с одним или несколькими указанными выше наполнителями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы получают, например, путем растворения, диспергирования и т.д. соединения(соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п.; со-любилизирующие вещества и эмульгаторы, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкар-бонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметил-формамид; масла, в частности, масло семян хлопчатника, арахисовое масло, масло из семян кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, по-лиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана; или в смеси этих веществ и т.п., с получением, таким образом, раствора или суспензии.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфи-ры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и т.п.
Композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений по настоящему изобретению, например, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в соответствующей полости тела и высвобождают там активный компонент.
Лекарственные формы для местного введение соединения по настоящему изобретению включают мази, порошки, спреи и ингалянты. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются в объеме настоящего изобретения.
Сжатые газы можно использовать для диспергирования соединения по настоящему изобретению в аэрозольной форме. Инертные газы, подходящие для этих целей, представляют собой азот, диоксид углерода и т.д.
Как правило, в зависимости от предполагаемого способа введения, фармацевтически приемлемые композиции содержат от около 1 до около 99 мас.% соединения(соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и от 99 до 1 мас.% подходящего фармацевтического наполнителя. В одном примере композиция включает от около 5 до около 75 мас.% соедине-ния(соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, а остальное составляют подходящие фармацевтические наполнители.
Существующие способы получения таких лекарственных форм являются известными или должны быть очевидны для специалистов в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). Композиция для введения, в любом случае, должна содержать терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, в соответствии с указаниями настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты вводят в терапевтически эффективном количестве, которое варьирует в зависимости от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного заболевания и хозяина, принимающего лечение. Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту при дозах в пределах от около 0,1 до около 1000 мг в день. Для нормального взрослого человека с массой тела около 70 кг в качестве примера можно указать дозу в пределах от около 0,01 до около 100 мг на килограмм массы тела в день. Однако конкретная используемая доза может варьировать. Например, доза может зависеть от различных факторов, включая потребности пациента, тяжесть состояния, которое лечат, и фармакологическую активность используемого соединения. Определение оптимальных доз для конкретного пациента хорошо известно специалистам в данной области.
Если они сформулированы как фиксированные дозы, такие комбинированные продукты включают соединения по настоящему изобретению в дозовых пределах, указанных выше, и другое фармацевтически активное средство(средства) в приемлемых для него пределах доз. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению можно использовать последовательно с известным фармацевтически приемлемым средством(средствами), когда комбинированная композиция не является подходящей.
Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, описаны ниже в примерах фармацевтических композиций.
Применимость
Некоторые соединения по настоящему изобретению были испытаны с использованием анализа, описанного в биологическом примере 1, и были определены как ингибиторы MEK. Как таковые, соединения формулы I являются полезными для лечения заболеваний, в частности, рака, где активность MEK связана с патологией и/или симптоматологией заболевания. Например, рак, где активность MEK связана с его патологией и/или симптоматологией, включает злокачественные меланомы,
колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак легкого, папиллярный и анапластический рак щитовидной железы и эндометриоидные раки яичников, и т.п.
Подходящие in vitro анализы для измерения активности MEK и ее ингибирования соединениями известны из уровня техники. Например, см. WO 2006/061712 для измерения MEK1 и MEK2 in vitro. Более подробное описание in vitro анализа для измерения активности MEK смотри в биологических примерах, пример 1 ниже. Следуя примерам, раскрываемым в настоящей заявке, а также тем, которые раскрыты в предшествующем уровне техники, специалист в данной области может определить ингибиторную активность соединения по настоящему изобретению.
Анализы для измерения in vitro эффективности лечения рака известны из уровня техники. Например, см. WO 2006/061712, который включен в настоящую заявку посредством ссылки, для клеточных анализов рака толстой кишки. Кроме того, основанные на клетках модели опухолей описаны в биологических примерах, примеры 2 и 3 ниже.
Подходящие in vivo модели рака известны специалистам в данной области (включая WO 2006/061712). Более подробное описание in vivo моделей колоректального рака, меланомы, аденокарци-номы молочной железы и анапластической карциномы легкого смотри в биологическом примере 4 ниже.
Общий синтез
Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием процедур синтеза, описанных ниже. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, либо являются доступными от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) или Bachem (Torrance, Calif.), либо их получают способами, известными специалистам в данной области, следуя процедурам, описанным в ссылочных документах, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Эти схемы просто представляют собой иллюстрации некоторых способов, при помощи которых можно синтезировать соединения по настоящему изобретению, и можно получить различные модификации этих схем и предложить специалистам, обратившимся к данному раскрытию. Исходные вещества и промежуточные соединения реакции могут быть выделены и очищены, если это желательно, с использованием традиционных способов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы традиционными средствами, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, описанные в настоящей заявке, протекают при атмосфернлм давлении и при температуре в пределах от около -78 до около 150°С, более предпочтительно от около 0 до около 125°С и наиболее предпочтительно при температуре около комнатной (окружающей среды), например около 20°С. Если не указано иное (как в случае гидрирования), все реакции осуществляют в атмосфере азота.
Пролекарства можно получить способами, известными специалистам. Эти способы, как правило, модифицируют подходящие функциональные группы в данном соединении. Эти модифицированные функциональные группы восстанавливают исходные функциональные группы путем рутинной манипуляции или in vivo. Амиды и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в Т. Higu-chi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems ," vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bi-oreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые оба включены в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать асимметрические атомы углерода или кватернизированные атомы азота в своей структуре. Соединения формулы I, которые можно получить путем синтеза, описанного в настоящей заявке, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения могут также существовать в виде геометрических изомеров. Все такие отдельные стерео-изомеры, рацематы и их смеси, а также геометрические изомеры входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, когда присутствует кетон или альдегид, молекула может существовать в енольной форме; когда присутствует амид, молекула может существовать в форме имидной кислоты; и когда присутствует ена-мин, молекула может существовать в форме имина. Все такие таутомеры входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает N-оксидные производные и защищенные производные соединений формулы I. Например, когда соединения формулы I содержат окисляемый атом азота, атом азота можно преобразовать в N-оксид способами, хорошо известными из уровня техники. Когда соединения формулы I содержат группы, такие как гидрокси, карбокси, тиол или любую группу, содержащую атом(атомы) азота, эти группы можно защитить подходящей "защитной группой". Подробный перечень подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protective Groups, Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991, раскрытие которого включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Защищенные производные соединений формулы I можно получить способами, хорошо известными из уровня техники.
Способы получения и/или разделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей или нерацемических смесей стереоизомеров хорошо известны из уровня техники. Например, оптически активные (R)- и ^)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хи-ральных реагентов, или разделить традиционными методами. Энантиомеры (R- и S-изомеры) можно разделить способами, известными специалистам в данной области, например путем: образования диасте-реоизомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, при помощи кристаллизации; через образование диастереоизомерных производных, которые можно разделить, например, при помощи кристаллизации, селективного взаимодействия одного энантиомера с энантиомер-специфическим реагентом, например, энзиматического окисления или восстановления с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газо-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например, на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Должно быть понятно, что, когда желаемый энантиомер преобразуют в другую химическую форму при помощи одной из процедур разделения, описанных выше, может быть необходима дальнейшая стадия для высвобождения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, определенный энантиомер можно синтезировать путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования энантиомера другим путем асимметрической трансформации. Для смеси энантиомеров, обогащенной определенным энантиомером, энантиомер, являющийся основным компонентом, можно еще более обогатить (с одновременной потерей выхода) при помощи перекристаллизации.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалеными несольватирован-ным формам для целей настоящего изобретения.
Химия получения соединений по настоящему изобретению известна специалистам в данной облас-
ти.
где R7, X, R10, R12, R14 и R16 определены в сущности изобретения для группы А, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см. (например) US
7019033, WO 2002006213, WO 2003062191, WO 2003062189, WO 2002018319, WO 2001005392, WO
2000064856, WO 2001005392, WO 9901421, WO 2004056789, Davis E. M. et al. Org. Process Res. & Dev. 2005, 9, 843-6 и Shapiro N. et al. Synthetic Commun. 2005, 35, 2265-9, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в указанных выше ссылочных документах: 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойная кислота; 2-[(2-хлор-4-йодфенил)амино]-3,4-дифторбензойная кислота; 4-фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойная кислота; 4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бен-зойная кислота и 2-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-3,4-дифторбензойная кислота. Промежуточное соединение формулы Ш(а) или 111(b)
где R7, X, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для формулы Ш(а), где R14 представляет собой амино или алкил (в частности, метил); R10 представляет собой галоген (в частно
сти, фтор); R7 представляет собой водород или галоген (в частности, бром или хлор); X представляет собой галоген (в частности, хлор); и R12 представляет собой водород, см., например, WO 2006030610, US 2005049419 и US 2005/0054701, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. 6-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-7-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5-карбоновую кислоту получали с использованием способов, аналогичных раскрытым в WO 2006030610, US 2005049419 и US 2005/0054701. Промежуточное соединение формулы IV(a) или IV(b)
S-N ща). R14 rv(b)
где R7, X, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. Промежуточное соединение формулы V(a) или V(b)
Осу он
где R7, X, R10, R12, R14 и R19 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности галогеновый предшественник V(a) можно получить с использованием, например, WO 2003101968 и WO 2002083648, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. В частности галогеновый предшественник V(b) можно получить с использованием, например, US 2004192653, US 2004180896, US 2004176325, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Галогеновые предшественники затем подвергают взаимодействию с подходящим анилином с получением промежуточных соединений формулы V(a) и
V(b).
Промежуточное соединение формулы VI(a) или VI(b)
о^он
R12
Rl4VI(b)
7 10 12 14
где R7, X, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для VI(b) см., например, WO 2000042022 и WO 2001005390, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Промежуточное соединение формулы VII(a) или VII(b)
о.^,,он
УП(Ь)
R'4 УП(а);
где R7, X, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. Для промежуточного соединения VII(b) см., например, WO 2001005390 и WO 2000042022, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку.
Промежуточное соединение формулы \ТП(а) или VIII(b)
Vin(a); R19 R VHI(b)
где R7, X, R10, R12, R14, и R19 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для формулы VIII(b), когда R10 представляет собой галоген (в частности, фтор), R12 представляет собой водород, R14 представляет собой водород и R19 представляет собой водород или алкил (в частности, метил) или алкенил (в частности, аллил), см. WO 05/023251, WO 2005009975 и WO 2001005390, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. В частности для \ТП(а), где X представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор) или алкил (в частности, метил), R7 представляет собой галоген (в частности, йод, бром или хлор) или галогеналкокси (в частности, трифторметокси), R10 представляет собой галоген (в частности, фтор или хлор), R14 представляет собой водород или алкил (в частности, метил) и R19 представляет собой водород или алкил (в частности, метил), см., например US 2004/0116710, WO 03/077914, WO
03/077855, WO 00/42022, WO 2005009975 и WO 2001005390, которые включены посредством ссылки в
настоящую заявку. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в US 2004/0116710, WO 03/077914, WO 03/077855, WO 00/42022, WO 2005009975 и WO 2001005390: 5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота и 4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота. Промежуточное соединение формулы IX:
где R7, X, R10, R12, R14 и R16 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда R10 представляет собой водород или галоген (в частности, хлор или фтор); R12 представляет собой водород; R14 представляет собой водород, амино, алкиламино, или диалкиламино; R16 представляет собой водород; X представляет собой галоген (в частности, хлор) и R7 представляет собой галоген (в частности, бром) см., например WO 05/023759, US 2005/0054701, US 2006030610, US 2005049419 и US 2005049276, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в WO 05/023759, а также US 2006030610 и US 2005/0054701: 7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота и 8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочных документах, указанных выше: 8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфе-нил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота и 7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фторими-дазо [1,2-а] пиридин-6 -карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы Х(а) и Х(Ь)
СЦ.ОН
сх^он
MvR,a
R7'^Rio\ARl4x(a); g X(b)
где R7, X, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда R10 представляет собой водород, галоген (в частности, хлор) или алкил (в частности, метил), R12 представляет собой водород и R14 представляет собой водород, галоген (в частности, бром), см., например, WO 06/045514, который включен посредством ссылки в настоящую заявку. Для получения промежуточного соединения формулы Х(Ь), азот в пиридиновом кольце X^) можно затем окислить при помощи такого агента, как МСРВА или Н2О2. Следующие Х(а) и X(b) промежуточные соединения получали с использованием способов, аналогичных тем, которые раскрыты в WO 06/045514: 3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота и 3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота 1-оксид. Следующие Х(а) промежуточные соединения можно получить с использованием способов, аналогичных тем, которые раскрыты в WO 06/045514: 2-фтор-3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота и 3-[(4-бром-2-фторфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы XI^)
R" XI(a); RM XI(b)
где R7, X, R10, R12 и R14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда R10 представляет собой водород, R12 представляет собой водород или галоген (в частности, хлор или фтор), R14 представляет собой амино или галоген (в частности, хлор), X представляет собой галоген (в частности, хлор) и R7 представляет собой галоген (в частности, бром) см., например US 2005/0054701, US 200549419 и US 2006030610, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Промежуточное соединение формулы XI(b) можно получить путем окисления азота в пиридиновом кольце XI^) при помощи такого агента, как МСРВА или Н2О2.
Промежуточное соединение формулы XII
где R7, X, R10, R12, R14 и R16 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например WO 05/051302, который включен посредством ссылки в настоящую заявку. Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием способов, аналогичных тем, которые раскрыты в WO
05/051302:
8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота; 7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота; 7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота и 7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-6-карбоновая кислота. Промежуточное соединение формулы XIII
где R7, X, R10, R10a и Y1 определены в сущности изобретения для группы С, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области, включая, например, процедуры, описанные в US 05/0256123, Wallace, E. M. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 441-4, WO 2005000818 и WO 2005051301 (где Y1 представляет собой углерод), которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. 4-[(4-Бром-2-фторфенил)амино]-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных описанным в US 05/0256123 и WO 2005051301. 4-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных описанным в US 2005256123.
Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием способов, раскрытых в указанных выше ссылочных документах:
4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота; и
4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота. Промежуточное соединение формулы XIV
где R7, X, R10 и R14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например WO 05/051302, который включен посредством ссылки в настоящую заявку.
где X и R7 определены в сущности изобретения для соединения группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например WO 2001005390 и WO 2000042022 для процедур, которые можно использовать для получения следующих соединений: 5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты; 5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты; и 4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфе-нил)амино]-1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение формулы XVII
xvn
где X и R7 определены в сущности изобретения для соединения группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см. пример 29. Промежуточное соединение формулы XVIII(a) или XVIII(b)
где X, R7, R40 и R40a определены в сущности изобретения для соединения группы D, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, галогеновые предшественники соединений XVIII(a) и XVIII(b)
соответственно, можно получить с использованием процедур, аналогичных описанным в Machon and Dlugosz Acta Poloniae Pharmaceutica 1983, 40(1), 1-6, а также von Angerer, Science of Synthesis 2004, 16, 379-572 (общий обзор на английском языке). Галогеновые предшественники затем подвергают взаимодействию с
где X и R7 определены в сущности изобретения для соединения группы С, можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области. В частности, см. US 2005049276.
с использованием процедур, известных специалистам в данной области и способов синтеза, раскрытых в настоящей заявке. Следующие промежуточные соединения можно получить, как описано выше: 6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоновая кислота и 4-[(2-фтор-4-йодфе-нил)амино]-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоновая кислота. Промежуточное соединение формулы XIX
где X и R7 определены в сущности изобретения для соединения группы С, можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области. В частности, см. US 2005049276.
Синтез азетидинов, замещенных в 3-положении, удобным образом можно осуществить в соответствии со схемой 1.
Схема 1
исходя из N-дифенилметил-защищенного азетидин-3-ола (1), легко получаемого путем взаимодействия эпихлоргидрина и дифенилметиламина (Chatterjee, Shym S.; Triggle, D. J. Chemical Communications (London) 1968, 2, 93). Замену защитной группы, Вос на CBz, в азетидине осуществляют в соответствии с протоколами, описанными в литературе (Greene, T.W., Wuts, P.G. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience), с последующим окислением до азетидинона (2), где Р представляет собой CBz, обеспечивает полезное промежуточное соединение для получения соединений по настоящему изобретению.
Например, промежуточные кетоны формулы 2 могут быть широко функционализированы в 3-положении, в соответствии со схемой 2.
Схема 2
Промежуточное соединение формулы (3), где R4 определен в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D, можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 2 с реагентами Гриньяра или другими металлоорганическими соединениями формулы 17, такими как литийорганические соединения. Альтернативно, промежуточное соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с нитроалкановыми анионами формулы 18, полученными in-situ, как в реакции Henry (реакция Henry, недавно описанные примеры: Luzzio, F. А. Tetrahedron 2001, 57(6), 915-945), с получением соединения (4), где R4 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный, как описано для R4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D. Альтернативно, промежуточное соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с кетоновым или альдегидным анионами формулы 19 в конденсации по типу Claisen с получением соединения (5), где R4 представляет собой алкил, необязательно замещенный, как описано для R4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D, и R4 представляет собой водород или R4. Кроме того, соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с реагентами Wittig формулы 20 (где R' и R'' независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, арил или гетероарил, и указанные алкил, алкенил, арил и гетероарил необязательно замещены, как описано для R4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D) с получением промежуточных соединений формулы 6, которые также являются полезными в качестве предшественников для соединений по настоящему изобретению.
В соответствии со схемой 3, промежуточные соединения формулы (6), где, где (R' и R" представля-
можно затем преобразовать в соответствующий эпоксид (7), и можно осуществить последующее взаимодействие с подходящим азотным основанием или другими нуклеофилами для обеспечения доступа к широкому ряду производных азетидин-3-ола, таких как (8), где R8 и R8 определены в сущности изобретения.
В некоторых случаях желательно получение оптически чистых соединений, где азетидин содержит один или несколько стереоцентров. Различные способы получения оптически чистых соединений как путем разделения, так и путем асимметрического синтеза, хорошо известны из уровня техники. В одном таком случае можно использовать технологию асимметрического синтеза, где азетидиновый предшественник формулы (2) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы 21, где R' не является водородом, как показано на схеме 4.
Схема 4
Один такой полезный подход включает метод Evans с использованием оксазолидинона (диастерео-селективная альдольная конденсация с использованием хирального оксазолидинонового вспомогательного соединения. Gage, James R.; Evans, David A. Organic Synthesis 1990, 68, 83-91). Конденсация азети-динона (2) с хиральным оксазолидиноном в присутствии основания, такого как LDA, дает промежуточный оксазолидинон (9), где Р представляет собой азот-защитную группу, такую как CBz или Boc, с диа-стереоселективностью. Обработка гидроксидом лития в водном растворе перекиси водорода дает карбо-новую кислоту (10), которую подвергают перегруппировке Курциуса, с получением хирального оксазо-лидинона (11), а затем преобразуют, как это требуется, в полезное промежуточное соединение (12). Затем если это необходимо, можно осуществить манипуляцию с защитной группой и дериватизацию с получением соединений формулы I.
Альтернативно, рацемическую смесь промежуточного соединения формулы (13), полезного для получения соединения формулы I, где R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой гетероциклоалкил (в частности, где R4 представляет собой N-защищенный пиперидин), можно получить в соответствии со схемой 5.
Схема 5
N-' (2)
LDA
N-Р2 (13)
Г N-
м-'
На схемах реакций Р1 и Р2 представляют собой ортогональные азот-защитные группы. Например, Р1 представляет собой Boc, а Р2 представляет собой CBz, или Р1 представляет собой CBz, а Р2 представляет собой Boc. Реакцию осуществляют in-situ путем обработки соединения 22 с получением литиированного амина, и с последующей обработкой этого соединения кетоном, таким как (2), в соответствии со способом Peter Beak (Beak, Peter; Lee, Won Koo a-Lithioamine synthetic equivalents: synthesis of diastereoisomers from the Boc-piperidines. Journal of Organic Chemistry 1990, 55(9), 2578-80). Полученный таким образом рацемат (13) можно разделить при помощи функционализации, как показано на схеме 6, с использованием хиральной кислоты, такой как легко доступная кислота Mosher (14).
Схема 6
Полученные диастереомерные сложные эфиры (15) можно разделить при помощи хроматографии и затем использовать индивидуально как энантиомерно чистые промежуточные соединения (R)-(16) и (S)-
(16).
Соединения по настоящему изобретению можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы II, Ш(а), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(а), VI(b), УИ(а), VII(b), УШ(а), VIII(b), IX, Х(а), X(b), XM", XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XVШ(а), XVIII(b), XIX или XX с промежуточным соединением 17, в соответствии со схемой 7.
Схема 7
H-XV
Реакцию осуществляют в растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, или DCM, в присутствии основания, так как DIPEA, N-метилморфолин, DMAP или триэтиламин, и, необязательно, в присутствии агента сочетания, такого как РуВОР, HBTU или EDCI.
Альтернативно, промежуточное соединение формулы II, Ш(а), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a),
VI(b), VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII(a),
XVIII(b), XIX или XX можно преобразовать в галогенангидрид кислоты, в соответствии со схемой 8.
Схема 8
II-XX
Соединение Формулы I
где X2 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор, и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы D. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как диоксан, ТГФ или DCM, в присутствии основания, такого как DIPEA, бикарбонат натрия. Галогенангидрид кислоты формулы 18 затем можно подвергнуть взаимодействию с азетидиновым промежуточным соединением формулы 17 с получением соединения формулы I.
Примеры синтеза
Как правило, соединения, перечисленные ниже, были идентифицированы при помощи ЖХ-МС и/или выделены и охарактеризованы при помощи 1Н-ЯМР (наиболее типично, 400 МГц). Анализ жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) осуществляли с использованием, по меньшей мере, одного из устройств: Hewlett-Packard Series 1100 MSD, Agilent 1100 Series LC/MSD (доступный от Agilent Technologies Deutschland GmbH of Waldbronn Germany) или Waters 8-Channel MUX System (доступный от Waters Corporation of Milford, Massachusetts). Соединения идентифицировали в соответствии либо с их наблюдаемой массой [МН+], либо методом [MNa] (положительная ионизация) или [МН-] (отрицательная ионизация). 1Н-ЯМР данные для соединений получали с использованием спектрометра Var-ian AS400 (400 МГц, доступный от Varian GmbH, Darmstadt, Germany). Исходные вещества и промежуточные соединения, используемые для получения соединения по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены специалистами в данной области.
К перемешиваемой смеси 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (12 г, 30,5 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, в дихлорметане (70 мл) при 0°С добавляли пиридин (2,5 мл, 30,8 ммоль) с последующим добавлением по каплям фторан-гидрида циануровой кислоты (2,8 мл, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Водный слой экстрагировали один раз ди-хлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневатого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (пробка, 25% этилацетат в гексане) с получением 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид в виде бежевого твердого вещества (11,8 г,
97% выход).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,41 (с, 1Н), 7,80-7,81 (м, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н). Ссылочный пример 2.
2-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино] -3,4-дифторбензойная кислота
К раствору 2,3,4-трифторбензойной кислоты (1 г, 5,68 ммоль) и 4-бром-2-хлоранилина (1,2 г, 5,68 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли амид лития (0,39 г, 17,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем до 0°С и подкисляли при помощи водного раствора хлористо-водородной кислоты. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали холодной водой и сушили в вакууме с получением 2-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-3,4-дифторбензойной кислоты (1,92 г, 94% выход) в виде бежевого твердого вещества. МС (EI) для C13H7BrClF2NO2: 363 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали 2-[(4-йод-2-фторфенил)амино]-3-фторбензойную кислоту. МС (EI) для C13H8F2INO2: 376 (МН+).
Ссылочный пример 3.
Фенилметил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат
К раствору гидрохлорида азетидин-3-ола в тетрагидрофуране (90 мл) и воде (10 мл) добавляли три-этиламин (15 мл, 0,106 моль) с последующим медленным добавлением бензилхлорформиата (8,0 мл, 0,056 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, 25-50% этилацетат в гексане) с получением фенилметил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (3,56 г, 33% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,36-7,31 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 4,22 (дд, 2Н), 3,88 (дд, 2Н), 2,61 (д, 1Н, J=4,0 Гц). МС (EI) для C11H13NO3: 208 (МН+).
К раствору фенилметил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата
(3,5 г, 0,0168 моль) в дихллорметане (100 мл) добавляли периодинан Dess-Martin (10,7 г, 0,0,25 моль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1М тиосульфата натрия в соотношении 1:1 (200 мл) и затем слои разделяли при помощи дихлорметана. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (3,43 г, 99% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла, без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,39-7,31 (м, 5Н), 5,17 (с, 2Н), 4,77 (с, 4Н) МС (EI) для C"H"NO3: 205
(М+).
Суспензию метилтрифенилфосфонийбромида (23,0 г, 0,0649 моль) и трет-бутоксида калия (7,3 г, 0,0649 моль) в диэтиловом эфире (140 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем нагревали до 35°С в течение 1 ч. К полученной ярко-желтой реакционной смеси медленно добавляли разбавленный раствор фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (3,33 г, 0,0162 моль) в диэтило-вом эфире (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 12 ч, затем фильтровали через слой целита и промывали этиловым эфиром. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, 5-10% этилацетат в гексане) с получением фенилметил 3-метилиденазетидин-1-карбоксилата (2,46 г, 75% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,27-7,22 (м, 5Н), 5,02 (с, 2Н), 4,93-4,90 (м, 2Н), 4,48-4,47 (м, 4Н). МС (EI) для C12H13NO2: 203 (М+). К раствору фенилметил 3-метилиденазетидин-1-карбоксилата (2,46 г, 0,0121 моль) в хлороформе (100 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (12,5 г, 0,0726 моль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 12 часов, затем гасили при помощи 1М тиосульфата натрия/насыщенного водного бикарбоната натрия (1:1). Слои разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (5-15% зтилацетата в гексане) с получением фенилметил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилата (2,2 г, 83% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,37-7,29 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,35-4,26 (м, 4Н), 2,85 (с, 2Н). МС (EI) для C12H13NO3: 220 (МН+).
Ссылочный пример 4.
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
4-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных тем, которые раскрыты в US 2005256123.
Раствор 4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (350 мг, 1,855 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилина (1,06 г, 4,453 ммоль) в тетрагидрофуране (13,3 мл) продували азотом в течение 5 мин с последующим медленным добавлением бис (триметилсилил) амида лития, 1,0 М в ТГФ (7,4 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь гасили при помощи 1 н раствора HCl и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и 1 н водным раствором HCl. Водный слой экстрагировали (3х) этилацетатом. Объединенные органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (939 мг, 100% выход).
1Н ЯМР (CDCl3): 7,27 (дд, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 4,84 (ушир.с, 2Н), 2,09 (с, 1Н), 1,26 (т, 3Н); МС (EI) для C12H9N3O3FI: 389 (МН+).
Раствор 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (939 мг, 2,413 ммоль) в дихлорметане (60 мл) в присутствии диметилформамида (8,0 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли малонилхлорид (1,26 мл, 14,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали и распределяли между этилацетатом и водным раствором 1М хлорида аммония. Водный слой экстрагировали 1 х этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонилхлорид. Это неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС (EI) для C12H8N3O2ClFI: 408 (МН+).
К раствору 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонилхлорида в метаноле (15 мл) и бензоле (12 мл) добавляли по каплям триметилсилилдиазометан (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили при помощи уксусной кислоты и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (7:3 гексан/этилацетат) с получением метил 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата
(84,9 мг, выход 8,7%).
1H ЯМР (CDCl3): 7,49-7,56 (м, 3Н), 7,12 (т, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н); МС (EI) для C13H11N3O3FI: 404 (МН+).
Метил 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат (84,9 мг, 0,211 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), метаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл). Добавляли водный раствор 2 М гидроксида лития (200 мкл) при комнатной температуре. Через 10 мин реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 30 мин и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение
16 ч, в течение этого времени растворители выпаривали. Остаток подкисляли при помощи водного раствора 2 М хлористо-водородной кислоты до рН 2 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (54,0 мг, выход 66%). МС (EI) для C12H9N3O3FI: 390 (МН+). Ссылочный пример 5.
1, 1 - Диметилэтил 2-(3 -гидрокси-1 -{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3 -ил)пиперидин-1 -карбо-ксилат
К раствору 1,1-диметилэтилпиперидин-1-карбоксилата (0,50 г, 2,7 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (9,0 мл) в безводной атмосфере газообразного азота добавляли ^^№,№-тетраметилэтан-1,2-диамин (0,41 мл, 2,7 ммоль) и раствор охлаждали до -78°С. К полученному раствору добавляли (2-метилпропил)литий (2,1 мл, 1,4 М в циклогексане, 3,0 ммоль) небольшими порциями. К полученному анионному раствору добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1,0 г, 5,4 ммоль), полученный с использованием процедур, описанных в Ссылочном примере 3, в безводном простом эфире (2,0 мл), поддерживая при этом внутреннюю температур на уровне ниже -60°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром два раза. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (силикагель, 3:1 гексан/этилацетат) давала 0,13 г (13%) 1,1-диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,31 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,05 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 2Н), 3,80 (ушир.с,
1Н), 3,55 (ушир.с, 1Н), 3,10 (ушир.с, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,45-1,62 (м, 6H), 1,43 (с, 9Н). МС (EI) для
C21H30N2O5: 335 (M-tBu), 315 (M-OtBu).
Пример 1. 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (2,1 г, 5,3 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, помещали в ДМФА (10 мл) с последующим добавлением РуВОР (2,6 г, 5,3 ммоль) и смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли гидрохлорид азетидин-3-ола (870 мг, 8,0 ммоль) и DIPEA (1,85 мл, 11,2 ммоль) и смеси давали перемешиваться еще в течение часа при комнатной температуре. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водным раствором 0,5 М гидроксида натрия. Органический слой затем промывали водой (3х), затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэш-хроматографией на силикаге-ле с использованием смеси этилацетат:гексан (5:1) в качестве элюента давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (2,09 г, выход 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,47 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,74-4,67 (м, 1Н), 4,43-4,39 (м, 2Н), 4,20-3,96 (ушир.д, 2Н), 2,50 (д, 1Н).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали соединения примеров 1(а)-(е).
Пример 1(а). -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -N,N-диметилпирролидин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты с №метил^-(2-(пиридин-2-ил)этил)азетидин-3-амином. Азетиди-новое промежуточное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным в Ab-del-Magid et. al., Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5595, исходя из трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата, который, в свою очередь, получали, как описано в примере 3. Указанное в заголовке соединение: 1Н ЯМР (400 МГц, d^^/tO): 8,56 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,26 (ушир.с, 4Н), 2,63 (м, 1Н), 2,42 (ушир.с, 6Н), 1,99 (ушир.с, 1Н), 1,74 (ушир.с, 1Н). МС (EI) для C22H24F3IN4O: 545 (МН+).
Пример 1(b). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-^метил-№(2-пиридин-2-илэтил)азетидин-3 -амин.
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты с 1-(азетидин-3-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амином. Азетиди-новое промежуточное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным в Ab-del-Magid et. al., Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5595, исходя из трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата, который, в свою очередь, получали, как описано в примере 3. Указанное в заголовке соединение:
1Н ЯМР(400 МГц, CD3OD): 8,50 (д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,50-7,30 (м, 5Н), 7,07 (кв, 1Н), 6,66-6,61 (м, 1Н), 4,52-4,48 (м, 2Н), 4,31(с, 2Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 3,48- 3,46 (м, 2Н), 3,17-3,13 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н); МС (EI) для C24H22F3IN4O: 567 (МН+).
Пример 1(с). 6-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,3-дифтор^-(2-фтор-4-йодфенил)анилин 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,57 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1H), 7,34-7,31 (дт, 1H), 7,13-7,09 (м, 1H), 6,836,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1H), 4,27 (ушир, 2Н), 4,18 (ушир, 2Н), 2,38-2,30 (п, 2Н); МС (EI) для C16H12F3IN3O: 433 (МН+).
Пример 1(d). [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]метанол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,52 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,836,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 2Н), 4,09 (ушир, 1Н), 3,93 (ушир, 1Н), 3,82-3,81 (д, 2Н), 2,892,75 (м, 1Н); МС (EI) для C17H14F3IN2O2: 463 (МН+).
Пример 1(е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -карбоновая кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,79 (ушир, 2Н), 7,42-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,46-4,29 (м, 4Н), 3,55-3,47 (м, 1Н); МС (EI) для C17H12F3IN2O3: 477 (МН+).
Пример 2.
N-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -Ш,Ш-диэтил-глицинамид
Раствор 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (200 мг, 0,51 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, РуВОР (256 мг, 0,51 ммоль), коммерчески доступного трет-бутилазетидин-3-илкарбамата (131 мг, 0,77 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (180 мкл, 1,02 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом. Органическую часть промывали при помощи 20% водного раствора лимонной кислоты, насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в гексане, с получением 1,1-диметилэтил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамата (225 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,20-7,13
(м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,37-4,20 (м, 2Н), 4,18-4,06 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 1Н), 3,82-3,75 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н); МС (EI) C21H21N3O3F3I: 548 (МН+).
Раствор 1, 1 -диметилэтил [ 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамата (113 мг, 0,20 ммоль) и трифторуксусной кислоты (500 мкл) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 10% метанола в дихлорметане, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (85 мг, 95% выход) в виде белой пены.
1H ЯМР (4 00 МГц, CDCl3): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 2Н), 3,98-3,75 (ушир.м, 4Н) ; МС (EI) для C16H13F3IN3O: 448 (МН+).
Раствор 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (100 мг, 0,22 ммоль), РуВОР (131 мг, 0,25 ммоль), ^^диизопропилэтиламина (80 мкл, 0,44 моль) и бромуксус-ной кислоты (35 мг, 0,25 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоноч
ной хроматографией, элюируя 80% этилацетата в гексане, с получением 2-бром-^[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]ацетамида (102 мг, 82% выход) в виде белой пены. МС (EI) для C18H14BrF3-IN3O2: 568.
Раствор 2-бром-№[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил]ацетамида (30 мг, 0,05 ммоль) и ^^диэтиламина (100 мкл, избыточное количество) в дихллорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (CH3CN/H2O с 0,1% TFA). Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением №[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)ами-но]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-N2,N2-диэтилглицинамида в форме трифторацетатной соли (13,0 мг, 38% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,36 (ушир.с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,40 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 4,04-3,82 (м, 4Н), 3,17-3,12 (м, 4Н), 1,18-1,15 (м, 6Н); MC (EI) C22H24F3IN4O2: 561 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами, получали соединения примеров 2(а)-(ц).
Пример 2(а). 1,1 -Диметилэтил[ 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азе-тидин-3 -ил] карбамат
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,33 (дт, 1Н), 7,13-7,07 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 5,01-4,88 (ушир., 1Н), 4,55-4,37 (ушир., 4Н), 4,05 (ушир.д, 1Н), 1,43 (с, 9Н); МС (EI) для C21H21F3IN3O3S: 548 (МН+).
Пример 2(b). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин, три-фторацетатная соль
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 2H), 3,98-3,75 (ушир.м, 4Н); МС (EI) для C16H13F3IN3O: 448 (МН+).
Пример 2(с). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-2-метилпропанамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 4,18-3,77 (м, 4Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 0,99 (д, 6Н); МС (EI) C20H19F3IN3O2: 518 (МН+).
Пример 2(d). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил]формамид:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,69 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,55-4,46 (м, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,20-4,16 (м, 1Н), 4,013,97 (м, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1Н); МС (EI) C17H13F3IN3O2: 476 (MH+).
Пример 2(е). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -3,4-дигидроксибутанамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,45-4,35 (м, 2Н), 4,18-4,14 (м, 1Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,31-3,18 (м, 2Н), 2,38-2,18 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н); МС (EI) C20H19F3IN3O4: 550 (МН+).
Пример 2(f). Метил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамат
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,35-7,27 (м, 1Н),
7.20- 7,13 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,38-4,25 (м, 2Н), 4,17-4,12 (м, 1Н), 4,00-3,97 (м, 1Н), 3,83-3,78 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н); MC (EI) C18H15F3IN3O3: 506 (МН+).
Пример 2(g). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид, трифторацетатная соль
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,64 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н),
7.21- 7,15 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,28 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,44-3,24 (м, 2Н), 3,16-2,92 (м, 6Н), 2,78 (с, 3Н), 2,62-2,50 (м, 2Н); МС (EI) C23H25F3IN5O2: 588 (МН+).
Пример 2(h). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -^№бис(2-гидроксиэтил)глицинамид, трифторацетатная соль
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,19 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,51-4,40 (м, 2Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 4,05-3,98 (м, 3Н), 3,86-3,82 (м, 1Н), 3,75-3,69 (м, 3Н), 3,32 (ушир.с, 4Н) C22H24F3IN4O4: 593 (МН+).
Пример 2(i). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -2-пиперидин-1-илацетамид, трифторацетатная соль
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,20 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 1Н), 4,05-4,00 (м, 1Н), 3,87-3,80 (м, 3Н), 3,40-3,32 (м, 2Н), 3,00-2,91 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 6Н); МС (EI) C23H24F3IN4O2: 573 (МН+).
Пример 2(j). Гидрохлорид №[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбо-нил)азетидин-3 -ил] -N3 -(2-гидроксиэтил) -N3 -метил-бета-аланинамида
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,36 (ушир.с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н),
7,32-7,26 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 5,35-5,33 (м, 1Н), 4,48-4,37 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 4,02-3,96 (м, 1Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 2Н), 3,42-3,06 (м, 4Н), 2,75 (с, 3Н), 2,65-2,60 (м, 2Н); МС (EI) C22H24F3IN4O3: 577 (МН+).
Пример 2(k). Гидрохлорид №[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3 -ил] -N3 ,N3 -бис(2 -гидроксиэтил)-бета-аланинамида
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,39 (ушир.с, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 5,31 (ушир.с, 2Н), 4,46-4,36 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 4,02-3,97 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 5Н), 3,30-3,17 (м, 4Н), 2,68-2,63 (м, 2Н); МС (EI) C23H26F3IN4O4: 607 (МН+).
Пример 2(m). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -N2-метилглицинамид, трифторацетатная соль
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,09 (д, 1Н), 8,69 (ушир.с, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,41 (м, 2Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 3,99-3,96 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 2,58-2,54 (м, 3Н); МС (EI) C19H18F3IN4O2: 519 (МН+).
Пример 2(n). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил]глицинамид, трифторацетатная соль
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,59 (с, 1Н), 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 4,18-4,13 (м, 1Н), 4,05-4,01 (м, 1Н), 3,86-3,81 (м, 1Н), 3,07 (с, 2Н); МС (EI) C18H16F3IN4O2: 505 (МН+).
Пример 3. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(морфолин-4-илметил)азетидин-3 -о л
Смесь гидрохлорида 3-азетидинола (10 г, 91 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (18,8 г, 86,3 ммоль) и бикарбоната натрия (15,3 г, 182 ммоль) в диоксане:воде (400 мл, 1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Органическую часть удаляли в вакууме и водную часть экстрагировали этил-ацетатом три раза. Объединенную органическую часть промывали 5% водным раствором HCl, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 12,8 г, 74 ммоль (81%) 1,1-диметилэтил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла, без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,62 (д, 1Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н). ГХ/МС для C8H15NO3: 173.
Раствор оксалилхлорида (545 мкл, 6,36 ммоль) в дихллорметане (25 мл) охлаждали до -78°С. Поддерживая внутреннюю температуру на уровне -78°С, осуществляли добавление по каплям ДМСО (903 мкл, 12,7 ммоль) с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1 г, 5,78 ммоль в 30 мл дихлорметана) и в завершение триэтиламина (3,25 мл, 23,1 ммоль в 20 мл дихлорме-тана). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и слои распределяли, органическую часть промывали два раза водой. Объединенную водную часть экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 893 мг, 5,20 ммоль (90%) 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла, которое отверждалось при выстаивании.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 4,67 (с, 4Н), 1,42 (с, 9Н). ГХ/МС для C8H13NO3: 171.
Смесь трет-бутоксида калия (15,5 г, 137 ммоль) и метилтрифенилфосфинбромида (49 г, 137 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (10 г, 58 ммоль в 100 мл диэтилового эфира). Смесь перемешивали при 35°С в течение 2 ч и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой целита, промывая диэтиловым эфиром. Фильтрат разделяли при помощи воды и промывали два раза водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 10% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 9,80 г, 58 ммоль (100%) 1,1-диметилэтил 3-метилиденазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,05-4,85 (м, 2Н), 4,95-4,63 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н). ГХ-МС для C9H15NO2: 169.
К раствору 1,1-диметилэтил 3-метилиденазетидин-1-карбоксилата (2,96 г, 17,5 ммоль) в хлорофор
ме (180 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 13,9 г, 62,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили при помощи 1:1 смеси (150 мл) 10% раствора тиосульфата натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую часть выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который затем очищали флэш-хроматографией (15-50% этилацетат-гексан), с получением 1,1-диметилэтил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилата (1,65 г, 51%), ГХ-МС для C9H15NO3: 185.
1,1-Диметилэтил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат
(51 мг, 0,28 ммоль) помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением морфолина (123 мкл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали один раз водой, затем насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали бесцветное масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюентов этилацетата 10% метанола в дихлорметане. Объединенные чистые фракции концентрировали и остаток обрабатывали при помощи чистой ТФУК (1 мл) в течение 5 мин, затем концентрировали. Остаток помещали в метанол (2 мл) и подщелачивали до рН > 10 добавлением гидроксидной формы смолы Biorad AG-1X. Фильтрация и концентрирование давали 3-(морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол (11,6 мг, 24% выход) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 3,69-3,66 (м, 4Н), 3,55 (д, 2Н), 3,49 (д, 2Н), 2,66 (с, 2Н), 2,57-2,55 (м,
4Н).
3-(Морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол (11,6 мг, 0,07 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением DIPEA (35 мкл, 0,21 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (28 мг, 0,07 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Лиофилизация объединенных фракций давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол в форме трифторацетатной соли (6,3 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,39 (ушир.д, 1Н), 4,24-4,18 (ушир., 2Н), 4,08-3,96 (ушир.м, 3Н), 3,80 (ушир.с, 2Н), 3,51 (д, 2Н),
3,40 (ушир.с, 2Н), 3,24 (ушир.с, 2Н).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения.
Пример 3(а). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(пирролидин-1-илметил) азетидин-3-ол: MC (EI) для C21H21F3IN3O2: 532 (МН+).
Пример 3(b). 1-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3-ил]метил}пиперидин-4-ол: МС (EI) для C22H23F3IN3O3: 562 (МН+).
Пример 3(с). 3-{ [бис(2-Гидроксиэтил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)ами-но]фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (EI) для C21H23F3IN3O4: 566 (МН+).
Пример 3(d). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(4-метил-пиперазин-1-ил)метил] азетидин-3-ол: МС (EI) для C22H24F3IN4O2: 561 (МН+).
Пример 3(е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]азетидин-3-ол: МС (EI) для C23H26F3IN4O2: 575 (МН+).
Пример 3(f). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [метил(1-метил-пирролидин-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол: МС (EI) для C23H26F3IN4O2: 575 (МН+).
Пример 3(g). 3-(1,4'-Бипиперидин-1'-илметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (EI) для C27H32F3IN3O2: 629 (MH+).
Пример 3(h). 3-({4-[2-(Диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (EI) для C27H35F3IN3O2: 647 (МН+).
Пример 3(i). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидрокси-этил)(метил)амино]метил}азетидин-3-ол: МС (EI) для C20H21F3IN3O3: 536 (МН+).
Пример 3(j). 3 -(Азетидин-1 -илметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол: МС (EI) для C20H19F3IN3O2: 518 (МН+).
Пример 3(k). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-метилэтил)ами-но]метил}азетидин-3-ол: МС (El) для C20H21F3IN3O2: 520 (МН+).
Пример 3(m). 3-(Аминометил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбо-нил)азетидин-3-ол: МС (EI) для C17H15F3IN3O2: 478 (МН+).
Пример 3(n). N-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-азетидин-3-ил]метил}ацетамид: МС (EI) для C19H17F3IN3O3: 520 (МН+).
Пример 3(о). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{[(1,1 -диметил
этил)амино]метил}азетидин-3-ол: МС (EI) для C21H23F3IN3O4: 534 (МН+).
Пример 3(q). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -[(гидроксиами-но)метил]азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,45 (2d, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 3,85 (д, 1Н), 3,00 (с, 2Н); МС (EI) для C17H15F3IN3O3: 494 (МН+).
Пример 3(r). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(метилокси)ами-но]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d4-МеОН): 7,45 (2d, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,00 (д, 2Н); MC (EI) для C18H17F3IN3O3: 508 (МН+).
Пример 3(s). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(этилокси)ами-но]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d.t-МеОН): 7,45 (2d, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,61 (дд, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 1,06 (т, 3Н); MC (EI) для C19H19F3IN3O3: 522 (МН+).
Пример 3(t). 1-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазети-дин-3 -ил]метил}гуанидин ацетатсол:
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,46 (2d, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,88 (1Н), 3,40 (с, 2Н); MC (EI) для C18H17F3IN5O2: 520 (МН+).
Пример 3(u). N-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3-ил]метил}бензолкарбоксимидамид, гидрохлорид:
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,70 (д, 3Н), 7,58 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н); МС (EI) для C24H20F3IN4O2: 581 (МН+).
Пример 3(v). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(пиримидин-2-иламино) метил] азетидин-3-ол, гидрохлорид:
1H ЯМР (400 МГц, d4-МеОН): 8,48 (с, 2Н), 7,46 (2d, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,87 (д, 1Н), 3,75 (д, 2Н); MC (EI) для C21H17F3IN5O2: 556 (МН+).
Пример 3 (w). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(пиридин-2-иламино)метил]азетидин-3-ол, гидрохлорид:
1Н ЯМР (400 МГц, d.t-МеОН): 7,87 (дд, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,46 (2d, 1H), 7,36 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 6,89 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н); MC (EI) для C22H18F3IN4O2: 555 (МН+).
Пример 3(х). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(этиламино)ме-тил]азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,61 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 6,71 (с, 2Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 4,13-4,05 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,21 (ушир.м, 2Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 1,19 (т, 3Н). MC (EI) для C19H19F3IN3O2: 506 (МН+).
Пример 3 (у). 3-[(Циклопропиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фе-нил}карбонил)азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,99 (ушир.с, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,23-7,16 (м, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 4,34-4,29 (м, 1Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 2,70-2,64 (м, 1Н), 0,89 (ушир.с, 2Н), 0,74-0,69 (ушир.с, 2Н). МС (EI) для C20H19F3IN3O2: 518 (МН+).
Пример 3(z). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{[(2,2,2-
трифторэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,60 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,72-6,67 (м, 1Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м, 2Н), 3,86-3,77 (м, 2Н), 3,19-3,09 (м, 2Н). МС (EI) для C19H16F6IN3O2: 560 (МН+).
Пример 3(аа). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил) азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,55 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,347,29 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,29-4,25 (м, 1Н), 4,13-4,09 (м, 1Н), 4,00-3,96 (м, 1Н), 3,77-3,73 (м, 1Н), 3,16 (д, 1Н). МС (EI) для C19H15F3IN5O2: 53 0 (МН+).
Пример 3(bb). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2,2-диметил-пропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,61 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,17 (м, 4Н), 6,77-6,66 (м, 4Н), 4,35-4,30 (м, 1Н), 4,16-4,08 (м, 2Н), 3,92-3,87 (м, 1Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,78-2,74 (м, 2Н), 1,76 (с, 4Н), 0,99 (с, 9Н). МС (EI) для C22H25F3IN3O2: 548 (МН+).
Пример 3(cc). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(4-метил-фенил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,48 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,31-7,34 (м, 1Н), 7,08 (дд, 5Н), 6,77-6,83 (м,
1Н), 6,58-6,63 (м, 1Н), 4,20 (ушир.с, 1Н), 4,01 (д, 1Н), 2,87 (т, 4Н), 2,75 (т, 4Н), 2,5 (ушир.с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,08 (с, 2Н). МС (EI) для C26H25F3IN3O2: 594 (М-Н).
Пример 3(dd). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,48 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 4Н), 7,10-7,14 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 1Н), 6,58-6,64 (м, 1Н), 4,22 (ушир.с, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,57-3,63 (м, 1Н), 3,17 (дд, 2Н), 2,94 (с, 2Н), 2,75 (дд, 2Н), 2,48 (ушир.с, 4Н), 2,08 (с, 2Н). MC (EI) для C26H23F3IN3O2: 592 (M-Н).
Пример 3(ее). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1S,2S)-2-гидро-ксициклопентил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,46 (дд, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,00-7,08 (м, 1Н), 6,586,65 (м, 1Н), 4,2 (т, 1Н), 3,86-4,06 (м, 4Н), 2,92-3,10 (м, 3Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 1,91-1,97 (м, 3Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,52-1,61 (м, 1Н), 1,32-1,44 (м, 1Н). МС (EI) для C22H23F3IN3O3: 560 (M-Н).
Пример 3(ff). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1,2-диметил-пропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,45 (дд, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,596,64 (м, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,98-4,06 (м, 2Н), 3,84-3,90 (м, 1Н), 2,86-3,20 (м, 2Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 1,06 (д, 3Н), 0,91 (дд, 6Н). МС (EI) для C22H25F3I N3O2: 546 (М-Н).
Пример 3(gg). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[1-метил-2-(метилокси)зтил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,55 (дд, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 6,596,65 (м, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,96-4,06 (м, 2Н), 3,85-3,92 (м, 1Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 2,90-3,15 (м, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,11 (д, 3Н). МС (EI) для C21H23F3IN3O3: 548 (М-Н).
Пример 3(hh). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-этилпро-пил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,45 (дд, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 6,586,65 (м, 1Н), 4,15-4,20 (м, 1Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 3,86-3,91 (м, 1Н), 2,94 (с, 2Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,48-1,58 (м, 4Н), 0,92 (т, 6Н). МС (EI) для C22H25F3IN3O2: 546 (M-Н).
Пример 3 (ii). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1Н-имидазол-1 -илметил)азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н). МС (EI) для C20H16F3IN4O2: 529 (МН+).
Пример 3(У). 3-{ [(Циклопропилметил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)ами-но] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,47 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 2,91 (д, 2Н), 1,08 (м, 1Н), 0,71 (м, 2Н), 0,40 (м, 2Н). МС (EI) для C21H21F3IN3O2: 532 (MH+).
Пример 3(kk). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(фенилме-тил)амино]метил}азетидин-3-ол, гидрохлорид:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,47 (м, 5Н), 7,43 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,24 (м, 3Н), 4,08 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н). МС (EI) для C24H21F3IN3O2: 568 (MH+).
Пример 3 (mm). 3-[(Бутиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,56 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,88 (кв, 2Н), 3,69 (д, 1H), 2,59 (с, 2Н), 1,90 (с, 2Н), 1,22-1,33 (м, 4Н), 0,84 (т, 3Н); МС (EI) для C21H23F3IN3O2: 534 (МН+).
Пример 3(nn). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1-этилпирро-лидин-2-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,59 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,89 (кв, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 2,62 (с, 1Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 1,97-2,13 (м, 2Н), 1,69 (с, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 0,97 (т, 3Н); МС (EI) для C24H28F3IN4O2: 589 (MH+).
Пример. 3(оо). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-гидрокси-этил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,57 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 2,65 (с, 2Н), 2,56 (дт, 2Н). 1,91 (с, 2Н); МС (EI) для C19H19F3IN3O3: 522 (MH+).
Пример 3(рр). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-
(диметиламино)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,62 (с, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 2,09 (с, 4Н), 7,85 (с, 6Н); МС (EI) для C21H24F3IN4O2: 549 (МН+).
Пример 3(qq). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(1-метилпир-ролидин-2-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дт, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,79 (д, 1Н), 2,88-2,92 (м, 1Н), 2,61 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 1,75-1,83 (м, 3Н), 1,54-1,70 (м, 3Н), 1,20-1,37 (м, 2Н); МС (EI) ДЛЯ C24H28F3IN4O2: 589 (МН+).
Пример 3(rr). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(тетрагидрофу-ран-2-илметил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, (^-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,14 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,76 (кв, 1Н), 3,68 (кв, 2Н), 3,54-3,58 (м, 1Н), 2,63 (с, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 1,71-1,87 (м, 3Н), 1,40-1,48 (м, 1Н); МС (EI) для C22H23F3IN3O3: 562 (МН+).
Пример 3(ss). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3-пирролидин-1-илпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,60 (с, 1Н), 2,34-2,37 (м, 4Н), 1,86 (с, 8Н), 1,64 (с, 2Н), 1,46-1,53 (м, 1Н); MC (EI) для C24H28F3IN4O2: 589 (МН+).
Пример 3(tt). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(метил-окси)этил]амино}метил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^ra): 1Н ЯМР (400 МГц, d^^O): 8,57 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,86 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,63 (с, 4Н), 1,88 (с, 2Н); МС (EI) для C20H21F3IN3O3: 536 (МН+).
Пример 3(uu). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(1-метил-пиперидин-4-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,89 (т, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,68 (д, 2Н), 2,57 (с, 1Н), 2,34 (д, 2Н), 1,88 (с, 4Н), 1,73 (т, 2Н), 1,57 (д, 2Н), 1,23 (с, 1Н), 1,05 (кв, 2Н); МС (EI) для C24H28F3IN4O3: 589 (МН+).
Пример 3 (vv). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[4-(диметиламино)бутил]амино}метил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,08 (с, 1Н), 2,60 (с, 1Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 2,072,16 (м, 6Н), 1,29-1,35 (м, 4Н); MC (EI) для C23H28F3IN4O2: 577 (МН+).
Пример 3(ww). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-фуран-2-илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,74 (д, 2Н), 2,69 (д, 2Н), 2,64 (с, 2Н); МС (EI) для C23H21F3IN3O3: 572 (МН+).
Пример 3(хх). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-этилбу-тил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,58 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,90 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,58 (с, 2Н), 2,37 (д, 2Н), 1,17-1,27 (м, 5Н), 0,78 (т, 6Н); МС (EI) для C23H27F3IN3O2: 562 (МН+).
Пример 3(yy). 1,1-Диметилэтил [3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)пропил]карбамат:
1H ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,93 (кв, 2Н), 2,61 (с, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,36 (с, 9Н); МС (EI) для C25H30F3IN4O4: 635 (МН+).
Пример 3(zz). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(пирролидин-2-илметил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,53 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,96 (кв, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,34 (с, 6Н), 1,73 (с, 1Н), 1,35-1,39 (м, 1Н); МС (EI) для C22H24F3IN4O2: 561 (МН+).
Пример 3(ааа). 1,1-Диметилэтил 4-[({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)метил]пиперидин-1-карбоксилат:
1H ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,56 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,88 (т, 4Н), 3,69 (д, 1Н), 2,58 (с, 2Н), 2,35 (д, 2Н), 1,60 (д, 2Н), 1,47 (с, 1Н), 1,39 (с, 10Н), 0,90 (кв, 2Н); МС (EI) для C28H34F3IN4O4: 675 (МН+).
Пример 3(bbb). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(2-гидрокси-фенил)метил] амино}метил)азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,56 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,64-6,72 (м, 3Н), 4,07 (д, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,72 (д, 1Н), 2,65 (с, 2Н); МС (EI) для C24H21F3IN3O3: 584 (МН+).
Пример 3 (ссс). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -({[(3 -гидрокси-фенил)метил] амино}метил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, (^-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,64-6,72 (м, 3Н), 6,60 (дд, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,58 (д, 2Н); МС (EI) для C24H21F3IN3O3: 584 (МН+).
Пример 3(5). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(4-гидрокси-фенил)метил] амино}метил)азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^^): 8,57 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 6,64-6,70 (м, 3Н), 4,04 (д, 1Н), 3,85 (т, 2Н), 3,68 (д, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 2,56 (д, 2Н); МС (EI) для C24H21F3IN3O3: 584 (MH+).
Пример 3(еее). 3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3-ил]метил}амино)-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^^): 8,60 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 4,06 (кв, 2Н), 3,86 (т, 3Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,36-3,43 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н), 2,80 (кв, 1Н), 2,62-2,72 (м, 2Н), 1,88-1,95 (м, 1Н), 0,82-0,90 (м, 1Н); МС (EI) для C23H25F3IN3O5: 608 (МН+).
Пример 3(fff). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(пиперидин-4-илметил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^^): 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 3,01 (д, 2Н), 2,59 (с, 2Н), 2,43-2,56 (м, 1Н), 2,35 (д, 2Н), 1,65 (д, 2Н), 1,47 (с, 1Н), 1,07 (кв, 2Н); МС (EI) для C23H26F3IN4O2: 575 (МН+).
Пример 3(ggg). 3-{ [(3-Аминопропил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)ами-но] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,88 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,61 (т, 3Н), 2,53-2,56 (м, 1Н), 1,49 (т, 1,49); МС (EI) для C23H26F3IN4O2: 535 (МН+).
Пример 3(hhh). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[({ [2-(4-метил-пиперазин-1-ил)фенил]метил}амино)метил]азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^^): 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,13-7,20 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,66 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,71 (д, 3Н), 2,83 (с, 5Н), 2,60 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н); МС (EI) для C29H31F3IN5O2: 666 (МН+).
Пример 3(iii). 3-[(1Н-Бензимидазол-2-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)ами-но]фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,04 (с, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,09-7,12 (м, 2Н), 6,80 (кв, 1Н), 6,57-6,63 (м, 1Н), 5,28 (ушир.с, 2Н), 4,38 (с, 3Н), 4,25 (с, 1Н), 4,21 (д, 2Н); МС (EI) для C24H19F3IN5O2: 594 (МН+).
Пример 3(jjj). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1Н-имидазол-2-иламино)метил]азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): 12,12 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,57-7,61 (м, 3Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,19 (кв, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,71 (дт, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,82 (д, 2Н); МС (EI) для C24H17F3IN5O2: 544 (МН+).
Пример 3(kkk). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино]этил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^^): 8,58 (ушир.с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,227,13 (м, 1Н), 6,68 (ддд, 1Н), 5,82 (ушир.с, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 2,76 (д, 2Н), 2,40-2,31 (м, 1Н); МС (EI) для C20H16F8IN3O2: 610 (МН+).
Пример 3 (mmm). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(3,3,3-трифторпропил)амино]этил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^^): 8,58 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,227,13 (м, 1Н), 6,68 (ддд, 1Н), 5,76 (ушир.с, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,88 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,71 (т, 2Н), 2,63 (с, 2Н), 2,41-2,26 (м, 2Н); МС (EI) для C20H18F6IN3O2: 574 (МН+).
Пример 3(nnn). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,61-8,56 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,37-7,07 (м, 8Н), 6,71-6,64 (м, 1Н), 4,16-4,05 (м, 2Н), 3,98-3,85 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 2,90-2,82 (м, 1Н), 2,74-2,64 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,73-1,63 (м, 1Н); МС (EI) для C26H23F3IN3O2: 594 (МН+).
Пример 3 (ооо). 3-[(Циклооктиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,03-3,98 (м, 1Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 2,60 (с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,64-1,22 (м, 15Н); МС (EI) для C25H29F3IN3O2: 588 (МН+).
Пример 3 (ррр). 3-[(Циклогептиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,55 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 2Н), 3,71-3,66 (м, 1Н), 2,60 (с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,70-1,13 (м, 13Н); MC (EI) для C24H27F3IN3O2: 574 (МН+).
Пример 3(qqq). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-пиридин-3-илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 8,42-8,37 (м, 2Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,38-7,27 (м, 3Н), 7,217,14 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 1Н), 3,90-3,86 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 2,80-2,64 (м, 6Н), 1,90 (с, 3Н); МС (EI) для C24H22F3IN4O2: 583 (МН+).
Пример 3(rrr). N-циклогексил-N2-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил] метил}-2-метилаланинамид, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,66 (ушир. с 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 6,60 (ушир.с, 1Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 3,893,83 (м, 1Н), 3,12 (ушир.с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,74-1,42 (м, 11Н), 1,31-1,02 (м, 6Н); МС (EI) для C27H32F3IN4O3: 645 (МН+).
Пример 3(sss). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,27 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,05-4,01 (м, 1Н), 3,91-3,78 (м, 4Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,25-3,18 (м, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,36 (д, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,57-1,50 (м, 3Н), 1,13-1,02 (м, 2Н); MC (EI) для C23H25F3IN3O3: 576 (MH+).
Пример 3(ttt). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(диметилами-но)-1-метилэтил]амино}метил)азетидин-3-ол, трифторацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,59-8,54 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 6,716,63 (м, 1Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,88-3,78 (м, 2Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 2,70-2,50 (м, 3Н), 2,08 (с, 6Н), 1,88 (с, 2Н), 0,85-0,82 (м, 3Н); МС (EI) для C22H26F3IN4O2: 563 (МН+).
Пример 3(uuu). N-Циклопропил-1-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)циклопентанкарбоксамид, трифторацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 6,74-6,58 (м, 2Н), 4,26-3,82 (м, 4Н), 3,10 (ушир.с, 2Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,11-1,88 (м, 4Н), 1,82-1,61 (м, 4Н), 0,67-0,62 (м, 2Н), 0,52-0,48 (м, 2Н); МС (EI) для C26H28F3IN4O3: 629 (МН+).
Пример 3(vvv). N2-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-азетидин-3-ил]метил}^-этил-2-метилаланинамид, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 7,60-7,72 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,22-7,14 (м, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 4,07-4,04 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 3,05-3,01 (м, 2Н), 2,47 (ушир.с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,09 (с, 6Н), 0,94 (т, 3Н); МС (EI) для C23H26F3IN4O3: 591 (МН+).
Пример 3(www). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2-метил-гидразино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,54 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,92-3,84 (м, 2Н), 3,68-3,63 (м, 1Н), 2,55 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н); МС (EI) для C18H18F3IN4O2: 507 (МН+).
Пример 3(ххх). 3-[(Азетидин-3-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,57 (д, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,70-6,65 (м, 1Н), 4,104,04 (м, 1Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 3,78-3,67 (м, 3Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 2,61-2,54 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н); MC (EI) для C20H20F3IN4O2: 533 (МН+).
Пример 3(yyy). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1,3-тиазол-2-иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 4,26-4,22 (м, 1Н), 4,11-4,08 (м, 1Н), 4,00-3,88 (м, 3Н), 3,74-3,70 (м, 1Н), 1,90 (с, 3Н); МС (EI) для C20H16F3IN4O2S: 561 (МН+).
Пример 3(zzz). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [3-(метил-окси)фенил]амино}метил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,57 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 6,21-6,17 (м, 2Н), 6,14-6,10 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,49-5,44 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 2Н), 3,78-3,75 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,21 (д, 2Н); МС (EI) для C24H21F3IN3O3: 584 (МН+).
Пример 3(ab). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[4-(метилок-си)фенил]амино}метил)азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39-7,30 (д, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 3Н), 6,55 (д, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 5,00-4,95 (м, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,98-3,92 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,13 (д, 2Н); MC (EI) для C24H21F3IN3O3: 584 (МН+).
Пример 3(ас). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(этилок-си)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,24-4,16 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,92-3,85 (д, 1Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 3,54-3,47 (кв, 2Н), 3,01-2,96 (с, 2Н), 2,94-2,89 (т, 2Н), 1,20-1,15 (т, 3Н); МС (EI) для C21H23F3IN3O3: 550 (МН+).
Пример 3(ad). 3-({[2,2-бис(Метилокси)этил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфе-нил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,32 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6.65- 6,57 (т, 1Н), 4,48-4,42 (т, 1Н), 4,20-4,11 (д, 1Н), 4,02-3,93 (т, 2Н), 3,86-3,80 (д, 1Н), 3,38-3,34 (с, 6Н),
2.84- 2,80 (с, 2Н), 2,75-2,70 (д, 2Н), 1,93-1,87 (с, 3Н); МС (EI) для C21H23F3IN3O4: 566 (МН+).
Пример 3(ае). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(3-гидроксипро-пил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н),
6.66- 6,58 (т, 1Н), 4,31-4,23 (д, 1Н), 4,16-4,05 (т, 2Н), 3,99-3,89 (д, 1Н), 3,70-3,64 (т, 2Н), 3,26-3,22 (с, 2Н),
3.11- 3,04 (т, 2Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,89-1,82 (т, 3Н); МС (EI) для C20H21F3IN3O3: 536 (МН+).
Пример 3(af). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-пиридин-4-илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,36-8,32 (д, 2Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,26-7,14 (м, 3Н), 7,00-6,91 (кв, 1Н),
4.12- 4,04 (д, 1Н), 3,96-3,88 (т, 2Н), 3,80-3,73 (д, 2Н), 2,92-2,74 (м, 6Н), 1,87-1,84 (с, 3Н); МС (EI) для C24H22F3IN4O2: 583 (МН+).
Пример 3(ag). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[1-(фенил-метил)пирролидин-3-ил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,47-7,24 (м, 8Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,64-6,57 (т, 1Н), 4,19-4,11 (д, 1Н), 4,05-3,81 (м, 5Н), 3,52-3,44 (м, 1Н), 3,09-2,99 (м, 2Н), 2,91-2,76 (м, 3Н), 1,93-1,91 (с, 3Н), 1,82-1,71 (м, 1Н); МС (EI) для C28H28F3IN4O2: 637 (МН+).
Пример 3(ah). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(2-тие-нил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,47-7,42 (д, 1Н), 7,36-7,31 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,21-7,17 (д, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,93-6,89 (т, 1Н), 6,86-6,83 (д, 1Н), 6,64-6,57 (т, 1Н), 4,18-4,11 (д, 1Н), 4,01-3,93 (т, 2H),
3.85- 3,78 (д, 1Н), 3,04-2,97 (т, 2Н), 2,92-2,87 (т, 2Н), 2,82-2,78 (с, 2Н), 1,92-1,87 (с, 3Н); MC (EI) для
C23H21F3IN3O2S: 588 (МН+).
Пример 3(ai). 3-[({2-[бис(1-Метилэтил)амино]этил}амино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,18-4,13 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 2Н), 3,57-3,47 (кв, 2Н), 3,05-2,99 (т, 2Н),
2.92- 2,85 (т, 4Н), 1,92-1,88 (с, 3Н), 1,28-1,22 (д, 12Н); МС (EI) для C25H32F3IN4O2: 605 (МН+).
Пример 3(aj). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(фенилок-си)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,36-7,31 (д, 1Н), 7,26-7,22 (д, 1Н), 7,20-7,13 (м, 3H), 6,97-6,89 (т, 1Н),
6.86- 6,80 (м, 3Н), 6,54-6,47 (т, 1Н), 4,13-4,07 (д, 1Н), 4,01-3,96 (т, 2Н), 3,79-3,74 (д, 1Н), 2,97-2,91 (т, 2Н), 2,84-2,79 (с, 2Н), 1,84-1,81 (с, 3Н); МС (EI) для C25H23F3IN3O3: 598 (МН+).
Пример 3(ak). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидрокси-пропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,27-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,15-3,00 (т, 2Н), 3,57-3,47 (кв, 2Н), 3,15-3,00 (т, 2Н),
2.87- 2,81 (д, 1Н), 2,72-2,64 (т, 1Н), 1,94-1,91 (с, 3Н), 1,19-1,15 (д, 3Н); MC (EI) для C20H21F3IN3O3: 536 (МН+).
Пример 3(am). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[({2-[(1-метил-этил)окси]этил}амино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,21-4,13 (д, 1Н), 4,04-3,95 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,64-3,51 (м, 3Н), 2,89-2,84 (с, 2Н), 2,83-2,77 (т, 2Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,15-1,12 (д, 6Н); МС (EI) для C22H25F3IN3O3: 564 (MH+).
Пример 3 (an). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{[(1 -этилпипе-ридин-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,17-4,10 (д, 1Н), 4,04-3,95 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,24-3,06 (м, 2Н), 2,95-2,75 (м, 6Н), 2,76-2,46 (м, 2Н), 1,93-1,90 (с, 3Н), 1,74-1,62 (м, 1Н), 1,44-1,31 (м, 1Н), 1,28-1,20 (т, 3Н); MC (EI) для C24H28F3IN4O2: 589 (МН+).
Пример 3(ao). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]амино}метил) азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,20-4,13 (д, 1Н), 4,00-3,90 (т, 2Н), 3,83-3,75 (д, 1Н), 2,84-2,78 (с, 2Н), 2,53-2,48 (с, 2Н),
1.93- 1,87 (с, 3Н); MC (EI) для C21H19F3IN5O3: 574 (МН+).
Пример 3(ар). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-метилбу-тил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,12-4,02 (т, 2Н), 3,96-3,90 (д, 1Н), 3,16-2,96 (м, 3Н), 1,91-1,89 (с, 3Н),
1.68- 1,57 (м, 1Н), 1,49-1,29 (м, 3Н), 1,23-1,18 (д, 3Н), 0,99-0,92 (т, 3Н); MC (EI) для C22H25F3IN3O2: 548 (МН+).
Пример 3 (aq). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -{[(1 -метил-пропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,27-4,20 (д, 1Н), 4,14-4,03 (т, 2Н), 3,98-3,92 (д, 1Н), 3,20-3,16 (с, 2Н), 3,07-2,97 (м, 1Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,54-1,41 (м, 1Н), 1,26-1,22 (д, 3Н), 1,00-0,94 (т, 3Н); МС (EI) для C21H23F3IN3O2: 534 (МН+).
Пример 3(ar). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-метилбу-тил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,26-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,01 (т, 2Н), 3,94-3,87 (д, 1Н), 3,05-2,99 (с, 2Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,61-2,54 (м, 1Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,73-1,61 (м, 1Н), 1,49-1,39 (м, 1Н), 1,24-1,12 (м, 1Н), 0,94-0,84 (м, 6Н); MC (EI) для C22H25F3IN3O2: 548 (МН+).
Пример 3 (as). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(пентиламино)ме-тил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,29-4,23 (д, 1Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 3,98-3,90 (д, 1Н), 3,21-3,18 (с, 2Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,42-1,29 (м, 4Н), 0,97-0,90 (т, 3Н); МС (EI) для C22H25F3IN3O2: 548 (МН+).
Пример 3(at). 3-[(Циклогексиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,34 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,14-4,03 (т, 2Н), 3,98-3,90 (д, 1Н), 3,21-3,18 (с, 2H), 2,93-2,86 (м, 1Н), 2,07-2,00 (д, 2Н), 1,92-1,90 (с, 3H), 1,89-1,82 (д, 2Н), 1,73-1,66 (д, 1Н), 1,42-1,14 (м, 5Н); MC (EI) для C23H25F3IN3O2: 560 (МН+).
Пример 3 (au). 3-[(Азепан-3 -иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,19-4,13 (д, 1Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 3,90-3,81 (д, 1Н), 3,37-3,34 (с, 2Н), 3,22-3,03 (м, 2Н), 2,91-2,64 (м, 3Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,88-1,52 (м, 6Н); МС (EI) для C23H26F3IN4O2 575 (МН+).
Пример 3(av). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,58-7,54 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,14-6,99 (м, 4Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,02 (т, 2Н), 3,95-3,88 (д, 1Н), 3,23-3,03 (м, 9Н), 1,94-1,92 (с, 3Н); MC (EI) для C27H26F3IN4O2: 623 (MH+).
Пример 3(aw). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1,3,5-триазин-2-иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,48-8,46 (с, 1Н), 8,36-8,34 (с, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,06-6,98 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,24-4,18 (д, 1Н), 4,10-3,96 (т, 2Н), 3,84-3,78 (д, 1Н),
3.69- 3,67 (с, 2Н), 1,99-1,97 (с, 3Н); МС (EI) для C20H16F3IN6O2: 557 (МН+).
Пример 3(ах). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(4-гидрокси-циклогексил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,08-3,99 (т, 2Н), 3,93-3,87 (д, 1Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 3,05-3,02 (с, 2Н), 2,76-2,68 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 4Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,35-1,23 (м, 4Н); МС (EI) для C23H25F3IN3O3: 576 (МН+).
Пример 3(ау). 3-[(Циклопент-3-ен-1-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)ами-но]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1H), 5,70-5,65 (с, 2Н), 4,20-4,14 (д, 1H), 4,03-3,95 (т, 2Н), 3,90-3,81 (д, 1H), 3,58-3,50 (м, 1Н),
2.90- 2,86 (с, 2Н), 2,68-2,58 (м, 2Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 1,93-1,89 (с, 3Н); МС (EI) для C22H21F3IN3O2: 544 (МН+).
Пример 3(az). N-[4-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-азетидин-3-ил]метил}амино)фенил]ацетамид, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,27-7,20 (м, 3Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,55 (м, 3Н), 4,22-4,16 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,28-3,24 (с, 2Н), 2,08-2,05 (с, 3Н),
2.91- 2,64 (м, 3Н), 1,93-1,89 (с, 3Н); MC (EI) для C25H22F3IN4O3: 611 (MH+).
Пример 3(ba). N-[3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-азетидин-3-ил]метил}амино)фенил]ацетамид, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,04-6,96 (м, 3Н), 6,72-6,68 (д, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 6,40-6,35 (д, 1Н), 4,24-4,18 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,87-3,81 (д, 1Н),
3,28-3,25 (с, 2Н), 2,10-2,07 (с, 3Н), 1,97-1,95 (с, 3Н); MC (EI) для C25H22F3IN4O3: 611 (МН+).
Пример 3 (bc). (1R,2S)-4-({ [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)циклопентан-1,2-диол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58-8,54 (с, 1Н), 7,61-7,53 (д, 1Н), 7,39-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,63 (т, 1Н), 5,58-5,64 (с, 1Н), 5,63-5,58 (с, 1Н), 4,06-4,01 (д, 1Н), 3,90-3,84 (т, 2Н), 3,72-3,66 (д, 1Н), 3,31-3,26 (м, 3Н), 2,61-2,57 (с, 2Н), 2,46-2,36 (м, 2Н), 2,02-1,93 (дд, 2Н), 1,91-1,88 (с, 3Н); МС (EI) для C22H23F3IN3O4: 578 (МН+).
Пример 3(bd). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[1-(гидрокси-метил)циклогексил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,08-3,99 (т, 2Н), 3,89-3,83 (д, 1Н), 3,49-3,45 (с, 2Н), 2,86-2,80 (с, 2Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,67-1,34 (м, 10Н); МС (EI) для C24H27F3IN3O3: 590 (МН+).
Пример 3(be). 3-{ [(3-Хлорфенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н), 6,65-6,55 (м, 3Н), 6,53-6,44 (д, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,27-3,24 (с, 2Н), 1,91-1,89 (с, 3Н); МС (EI) для C23H18ClF3IN3O2: 588 (МН+).
Пример 3(bf). 3-{ [(4-Хлорфенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,45-7,40 (д, 1Н), 7,35-7,30 (д, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,06-6,97 (м, 3Н), 6,62-6,54 (м, 3H), 6,53-6,44 (д, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,26-3,22 (с, 2Н), 1,96-1,94 (с, 3Н); MC (EI) для C23H18ClF3INO2: 588 (МН+).
Пример 3(bg). 3-[(5-амино-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,28-7,24 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,98-6,90 (кв, 1Н), 6,56-6,49 (т, 1Н), 5,16-5,14 (с, 1Н), 4,36-4,30 (д, 1Н), 4,22-4,16 (д, 1Н), 3,99-3,97 (с, 1Н), 3,95-3,90 (д, 1Н), 3,77-3,71 (д, 1Н), 1,96-1,92 (с, 3Н), 1,85-1,82 (с, 3Н); МС (EI) для C21H19F3IN5O2: 558 (МН+).
Пример 3(bh). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,28-7,24 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,98-6,90 (кв, 1Н), 6,56-6,49 (т, 1Н), 5,22-5,19 (с, 1Н), 4,15-4,08 (д, 1Н), 4,02-3,88 (м, 2Н), 3,75-3,68 (д, 1Н), 3,20-3,18 (с, 2Н), 2,07-2,05 (с, 3Н), 1,85-1,82 (с, 3Н); MC (EI) для C21H19F3IN5O2: 558 (МН+).
Пример 3 (bi). 3-[(Диэтиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}кар-бонил)азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,54 (с, 1Н), 7,58-7,55 (дд, 1Н), 7,38-7,35 (дт, 1Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,69-6,64 (м, 1Н), 5,56 (ушир, 1Н), 4,06-4,04 (д, 1Н), 3,90-3,88 (м, 2Н), 3,72-3,69 (д, 1Н), 2,51-2,49 (м, 6Н), 0,86-0,83 (т, 6Н); МС (EI) для C21H23F3IN3O2: 534 (МН+).
Пример 3(bj). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(диметилами-но)метил]азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,56 (с, 1Н), 7,59-7,56 (дд, 1Н), 7,38-7,36 (дт, 1Н), 7,34-7,33 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 5,55 (ушир, 1Н), 4,07-4,05 (д, 1Н), 3,89-3,84 (т, 2Н), 3,74-3,719 (д, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,19 (ушир.с, 6Н); МС (EI) для C19H19F3IN3O2: 506 (МН+).
Пример 3(bk). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,40 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,22-4,11(ушир.м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 1,32 (с, 6Н); МС (EI) для C21H23F3IN3O3: 550 (МН+).
Пример 3 (bm). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(проп-2-ен-1 -иламино)метил]азетидин-3-ол):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,47 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 5,88-5,78 (м, 1Н), 5,00-5,12 (м, 2Н), 4,13 (ушир.м, 4Н), 3,26 (д,
2Н), 2,88
(д, 2Н), 2,02 (с, 1Н); МС (EI) для C21H19F3IN3O2: 518 (МН+).
Пример 3(bn). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,45 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 4Н), 3,95 (дд, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,92 (д, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, 8Н); МС (EI) для C24H27F3IN3O3: 590 (МН+).
Пример 3(bo). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1,1-диметил-проп-2-ин-1-ил)амино]метил}азетидин-3 -ол):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,20 (ушир., 1Н), 4,07 (ушир., 1Н), 2,92 (с, 2Н), 1,58 (м, 4Н), 0,92 (дд, 6h); МС (EI) для C22H21F3IN3O2: 572 (МН+).
Пример 3(bp). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,44 (с, 1Н), 7,33-7,14 (м, 3Н), 7,00 (м, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 3,93 (д, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н) 2,02 (АсОН; s, 3Н), 1,86 (м, 4Н); МС (EI) для C22H21F3IN5O2: 572 (МН+).
Пример 3(bq). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [3-(этил-окси)пропил] амино}метил)азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,83-6,76 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,03 (ушир.м, 4H), 3,53-3,44 (м, 4Н), 2,92-2,73 (м, 4Н), 1,72 (м, 2Н) 1,18 (т, 3Н); MC (EI) для C22H23F3IN3O3: 564 (МН+).
Пример 3(br). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3,3-диметил-бутил)амино]метил}азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,18 (ушир., 3Н), 3,15 (с, 2Н), 2,71 (м, 2Н) 2,05 (АсОН; s, 3Н), 1,43 (м, 2Н), 0,90 (с, 9Н); МС (EI) для C23H27F3IN3O2: 562 (МН+).
Пример 3(bs). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3-метилбу-тил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,27-3,61 (ушир.м, 6Н), 2,98 (м, 2Н), 2,72 (т, 2Н) 2,05 (АсОН; с, 3Н), 1,61 (м,1Н), 1,43 (м, 2Н), 0,90 (д, 6Н); МС (EI) для C22H25F3IN3O2: 547 (MH+).
Пример 3(bt). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [3-(диметилами-но)пропил] амино}метил)азетидин-3 -ол:
МС (EI) для C22H26F3IN4O2: 563 (МН+).
Пример 3(bu). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[3-(1Н-имидазол-1 -ил)пропил]амино}метил)азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,46 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,24-4,00 (ушир.м, 6Н), 2,84 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н); МС (EI) для C23H21F3IN5O2: 586 (МН+).
Пример 3(bv). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(метил-тио)этил]амино}метил)азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,26-4,03 (ушир.м, 4Н), 2,88 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,08 (с, 3Н); MC (EI) для C23H21F3IN3O2S: 552 (МН+).
Пример 3 (bw). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ [(1,1,3,3-тетраметилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,49 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,25-4,01 (ушир.м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 1,45 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н), 0,90 (с, 9Н); МС (EI) для C25H31F3IN3O2: 590 (МН+).
Пример 3(bx). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1,1-диметил-пропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,27-4,01 (ушир.м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 1,46 (с, 2Н), 1,08 (с, 6Н), 0,89 (с, 3Н); МС (EI) для C22H21F3IN4O3: 548 (МН+).
Пример 3 (by). 3 -{[(3 -Амино-2-гидроксипропил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йод-фенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (EI) для C23H22F3IN4O3: 551 (МН+).
Пример 3(bz). l-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3 -ил]метил}пирролидин-3 -ол:
МС (EI) для C21H21F3IN3O3: 548 (МН+).
Пример 3(са). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({(28)-2-[(метил-окси)метил]пирролидин-1-ил}метил)азетидин-3-ол: МС (EI) для C23H25F3IN3O3: 576 (МН+).
Пример 3(cb). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидрокси-фенил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,46 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,89-5,98 (м, 6Н), 4,92 (с, 1Н), 4,28-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,44 (с, 2Н); МС (EI) для C23H19F3IN3O3: 570 (МН+).
Пример 3(cd). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(4-гидроксифе-нил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,46 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,40-7,05 (м, 4Н), 6,72 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н) 4,04-3,98 (м, 4H), 3,18 (с, 2Н); МС (EI) для C23H19F3IN3O3: 570 (MH+).
Пример 3(се). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3-гидрокси-фенил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,52 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м,
1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 6,15 (д, 1Н) 6,09-6,01 (м, 3Н), 4,16-3,95 (ушир.м,
4Н), 3,22 (д, 2Н) 2,15 (АсОН; с, 3Н); МС (EI) для C23H19F3IN3O3: 570 (МН+).
Пример 3(cf). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(фенилокси)ме-тил]азетидин-3-ол:
МС (EI) для C23H18F3IN2O3: 555 (МН+).
Пример 3(cg). 3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3-ил]метил}амино)пропан-1,2-диол: МС (EI) для C20H21F3IN3O4: 552 (МН+).
Пример 3(ch). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(фенилтио)ме-тил]азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,46 (с, 1Н), 7,45-7,23 (м, 5Н), 7,14-7,05 (м, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,14-3,92 (ушир.м, 4Н), 3,33 (с, 2Н); МС (EI) для C23H18F3IN2O2: 571 (МН+).
Пример 3(ci). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(4-гидроксибу-тил)амино]метил}азетидин-3-ол):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,43 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 4Н), 3,61 (м, 2Н), 2,96 (с, 2Н), 2,73 (с, 2Н); МС (EI) для C2H23F3IN3O3: 550 (МН+).
Пример 3(cj). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидрокси-этил)окси]метил}азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,51 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,21-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,77 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н); MC (EI) для C19H18F3IN2O4: 523 (МН+).
Пример 3(ck). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(18,28)-2-гидроксициклогексил]амино}метил)азетидин-3-ол): МС (EI) для C23H25F3IN3O3: 576 (МН+).
Пример 3(cm). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1,1-диметил-2-пирролидин-1-илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,25-4,07 (ушир.м, 4Н), 2,88 (д, 2Н), 2,62 (м, 4Н), 2,58 (м, 2Н), 1,78 (м, 4Н), 2,05 (АсОН; с, 3Н); МС (EI) для C25H30F3IN4O2: 603 (МН+).
Пример 3(cn). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(1-метил-1Н-имидазо л-4 -ил)метил] амино } метил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,50 (с, 1Н), 7,41-7,11 (м, 3Н), 7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 2Н), 4,12-3,98
(ушир.м, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,95 (с, 2Н), 2,08 (АсОН; с, 4Н) ,2,05 (АсОН; с, 3Н); МС (EI) для
C22H21F3IN5O2: 572 (МН+).
Пример 3(co). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,45 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,87-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,18-4,02 (м, 4Н), 3,3,80 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,90 (с, 1Н), 2,05 (АсОН; с, 3Н); MC (EI) для C22H21F3IN5O2: 572 (МН+).
Пример 3(cp). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(2S)-2-(метилокси)циклопентил]амино}метил)азетидин-3-ол):
МС (EI) для C23H25F3IN3O3: 576 (МН+).
Пример 3(cq). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(1Ы)-2-гидро-ксициклогексил] амино}метил)азетидин-3 -ол): МС (EI) для C23H25F3IN3O3: 576 (МН+).
Пример 3(cr). N-[3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-азетидин-3-ил]метил}амино)фенил]метансульфонамид:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,33 (дд, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,03-5,98 (м, 2Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,08-3,77 (ушир.м, 5Н), 2,88 (с, 3Н); MC (EI) для C24H22F3IN4O4S: 647 (МН+).
Пример 3(cs). 3-{[(4-Аминофенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,44 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,53 (м, 5Н), 4,22-4,04 (ушир.м, 4Н), 3,34 (с, 2Н); МС (EI) для C23H20F3IN4O2: 569 (МН+).
Пример 3(ct). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-гидрокси-2-метилциклопентил)амино]метил}азетидин-3-ол:
МС (EI) для C23H25F3IN3O3: 576 (МН+).
Пример 3 (cu). 3-[(Циклопентиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фе-нил}карбонил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,44 (дд, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,09-6,99 (м, 1Н), 6,646,57 (м, 1Н), 4,17-4,10 (м,1Н), 4,01-3,91 (м, 2Н), 3,87-3,79 (м, 1Н), 3,07-2,97 (м, 1Н), 2,75 (с, 2Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,75-1,62 (м, 2Н), 1,61-1,47 (м, 2Н), 1,37-1,22 (м, 2Н). MC (EI) для C22H23F3IN3O2: 546 (МН+).
Пример 3(cv). 3-{[(Циклогексилметил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)ами-но]фенил}карбонил)азетидин-3-ол ацетат (сол):
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,46 (дд, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,11-6,99 (м, 1Н), 6,67-6,57 (м, 1Н), 4,27-4,15 (м, 1Н), 4,12-3,97 (м, 2Н), 3,96-3,85 (м, 1Н), 3 (с, 2Н), 2,62 (д, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,82-1,45 (м, 6Н), 1,40-1,07 (м, 3Н), 1,04-0,80 (м, 2Н). МС (EI) для C24H27F3IN3O2: 574 (МН+).
Пример 3 (cw). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(пропилами-но)метил]азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8 8,56 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,89 (м, 2H), 3,69 (д, 1Н), 2,59 (с, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,32 (м, 2Н), 0,81 (т, 3Н); MC (EI) для C20H21F3IN3O2: 520 (MH+).
Пример 3 (cx). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{[(2-метилпро-пил)амино]метил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 5 8,56 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,57 (с, 2Н), 2,27 (д, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,55 (м, 1Н), 0,79 (д, 6Н); MC (EI) для C21H23F3IN3O2: 534 (MH+).
Пример 3(cy). Метил (2xi)-2-деокси-2-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)-бета-D-арабиногексопиранозид:
1Н ЯМР (400 МГц, d.t-метанол, -3:1 смесь аномеров): 5 7,46 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,04 (кв, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,19-5,92 (м, 4Н), 3,87-3,78 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,56-3,18 (м, 5Н), 2,99-2,82 (м, 3H), 2,56 (м, 0,25Н), 2,29 (м, 0,75Н) МС (EI) для C24H27F3IN3O7: 652 (М-Н).
Пример 3(cz). 3-({ [3-(Диэтиламино)пропил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфе-нил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н), 6,66-6,58 (т, 1Н), 4,24-4,16 (д, 1Н), 4,11-3,99 (т, 2Н), 3,92-3,85 (д, 1Н), 3,10-3,02 (м, 8Н), 2,99-2,96 (с, 2Н), 2,92-2,87 (т, 2Н), 1,93-1,87 (с, 3Н), 1,27-1,20 (т, 6Н); МС (EI) для C24H30F3IN4O2: 591 (МН+).
Пример 4. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2-гидроксиэтил)азе-тидин-3 -карбоксамид
К раствору 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (15 мг, 0,03 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 1, в ^^диметилформамиде (2,00 мл) добавляли HBTU (38 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 2-аминоэтанола (3,6 мкл, 0,06 ммоль) и N-метилморфолина (110 мкл, 1,00 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней, затем смесь разбавляли хлороформом (20 мл) и промывали водой (30 мл). Водную фазу обратно экстрагировали хлороформом (10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,20 мг, 58%) в форме соли трифторуксусной кислоты:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,54 (с, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,856,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,66 (ушир., 1Н), 4,40-4,24 (ушир., 3Н), 3,83-3,23 (ушир.м, 7Н), 1,18 (т, 3Н); MC (EI) для C19H17F3IN3O3: 542 (MNa+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 4(а): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)^-(3,4-дигидрокси-бутил)азетидин-3 -карбоксамид:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,55 (с, 1H), 7,40 (дд, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 1Н), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,59-6,65 (м, 1Н), 6,14 (ушир.с, 1Н), 4,50-4,60 (м, 1Н), 4,20-4,40 (м, 3Н), 3,60-3,80 (м, 3Н), 3,403,52 (м, 2Н), 3,20-3,32 (м, 2Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,18-1,28 (м, 2Н). МС (EI) для C21H21F3IN3O4: 562 (М-Н).
Пример 4(b): N-Бутил-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 4,57 (ушир., 1Н), 4,29 (ушир.м, 3Н), 3,27 (м, 3Н), 1,49 (м, 1Н), 1,33 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н); MC (EI) для C21H21F3IN3O2: 532 (МН+), 554 (MNa+).
1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)^-проп-2-ен-1 -илазетидин-3 -карбоксамид:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,54 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,17,7,12 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 5,88-5,77 (м, 1Н), 5,57 (ушир., 1Н), 5,21-5,16 (м, 2Н), 4,59 (ушир., 1Н), 4,30
(ушир.м, 3Н), 3,9 (тт, 2Н), 3,32-3,25 (м, 1Н)); МС (EI) для C20H17F3IN3O2: 516 (МН+), 538 (MNa+).
Пример 4(с): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-^этилазетидин-3 -карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,54 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 5,55 (ушир.с, 1Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 4,28 (ушир.м, 1Н), 3,36-3,29 (м, 2Н), 3,27- 3,20 (м, 1Н), 1,15 (т, 3Н); МС (EI) для C19H17F3IN3O2: 504 (МН+), 526 (MNa+).
Пример 4(d): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2-гидрокси-этил)азетидин-3-карбоксамид:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,57 (ушир., 1Н), 4,28 (ушир., 3Н), 3,73 (т, 2Н), 3,49-3,44 (м, 2Н), 3,33-3,27 (м, 1Н), 2,18 (ушир., 1Н); МС (EI) для C19H17F3IN3O3: 542 (MNa+).
Пример 4(е): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2-пиперидин-1-илэтил)азетидин-3-карбоксамид:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,28 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,82-6,76 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,42 (ушир, 1Н), 4,26 (ушир.м, 3Н), 3,68 (ушир.с, 2Н), 3,58 (ушир.д, 2Н), 3,36 (ушир.м, 1Н), 3,17 (ушир.с, 1Н), 2,63 (м, 4Н), 1,92 (м, 5 Н); МС (EI) для C24H26F3IN4O2: 587 (МН+).
Пример 4(f): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)^-фенилазетидин-3-карбоксамид:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,52 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,41-7,27 (м, 4Н), 7,16 (м, 2Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,37 (ушир., 3Н), 3,43 (м, 1Н); МС (EI) для C23H17F3IN3O2: 574 (MNa+).
Пример 4(g): N-[2-(Диэтиламино)этил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}кар-бонил)азетидин-3 -карбоксамид:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,43 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,87-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,44-4,22 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 5Н), 1,33(т, 6Н); МС (EI) для C21H21F3IN3O2: 575 (МН+).
Пример 4(h): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)^-[(2,3-дигидрокси-пропил)окси]азетидин-3-карбоксамид: МС (EI) для C20H19F3IN3O5: 566 (МН+).
Пример 4(i): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)^-(2,3-дигидрокси-пропил)азетидин-3 -карбоксамид:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,30 (ушир.д, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 6,89-6,76 (м, 2Н), 6,58 (ддд, 1Н), 4,58-4,40 (ушир., 1Н), 4,27 (ушир.т, 2Н), 4,22-4,14 (ушир., 1Н), 4,08-3,12 (м, 5Н), 2,18-1,82 (ушир., 2Н); МС (EI) для C20H19F3IN3O4: 550 (МН+).
Пример 4(j): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-^гидроксиазетидин-3-карбоксамид:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,23-8,10 (ушир, 1Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,14-7,07 (м, 1Н), 6,86-6,80 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,52-4,38 (ушир, 1Н), 4,32-4,08 (м, 3Н), 3,30-3,21 (м, 1Н); МС (EI) для C17H13F3IN3O3: 492 (МН+).
Пример 5. 6-({3-[Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йод-фенил)анилин
Смесь 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (196 мг, 0,41 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 1, триэтиламина (58 мкл, 0,41 ммоль), РуВОР (213 мг, 0,41 ммоль) и борогидрида натрия (48 мг, 1,24 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между 20% водным раствором лимонной кислоты и этилацетатом. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 60% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 48 мг, 0,11 ммоль (25%) [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]метанола в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,44 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,04-6,97 (м, 1Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 3,78-3,72 (м, 1Н), 3,03 (д, 2Н), 3,34 (с, 1Н), 2,80-2,71 (м, 1Н). МС (EI) для C17H14F3IN2O: 463 (МН+).
Раствор 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]метанола (48 мг, 0,11 ммоль), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (18 мг, 0,16 ммоль) и метансульфонилхлорида (10 мкл,
0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 70% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 28 мг, 0,05 ммоль (47%) [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]метилметансульфоната в виде бесцветного остатка, который сразу же растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (2 мл). К раствору добавляли диметиламин (избыточное количество) и раствор перемешивали в герметично закрытой пробирке при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 12 мг, 0,02 ммоль (40%) 6-({3-[диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)анилина, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,54 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,76 (м, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,39 (д, 2Н), 1,85 (с, 6Н); МС (EI) для C19H19F3IN3O: 490 (MH+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 5(а): 2,3-Дифтор-№(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-{ [(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-1-ил)карбонил]анилин:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,54 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 6,76-6,82 (м, 1Н), 6,58-6,64 (м, 1Н), 4,23-4,30 (м, 2Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,76-3,84 (м, 1Н), 2,69-2,85 (м, 4Н), 1,05 (д, 6Н). МС (EI) для C20H21F3IN3O: 502 (М-Н).
Пример 5(b): 2-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-2-ил]метил}амино)этанол: МС (EI) для C19H19F3IN3O2: 506 (MH+).
Пример 5(с): №{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)шино]фенил}карбонил)азетидин-2-ил]метил}этан-1,2-диамин: МС (EI) для C19H20F3IN4O: 505 (МН+).
Пример 5(d): 6-({3-[Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)анилин, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,54 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,76 (м, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,39 (д, 2Н), 1,85 (с, 6Н); МС (EI) для C19H19F3IN3O: 490 (МН+).
Пример 6. 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (132 мг, 0,295 ммоль), аналогичные описанным в примере 1, растворяли в дихлорметане (8 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли периодинан Dess-Martin (187 мг, 0,441 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия:10% раствора тиосульфата натрия (1:1; 6 мл) и разбавляли этилацетатом.
Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 40-50% этилацетата в гексане) давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он (122 мг, 0,273 ммоль, выход 93%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 6,86 (ддд, 1Н), 6,64 (ддд, 1Н), 4,94-4,93 (м, 4Н); МС (EI) для C16H10F3IN2O2: 447 (МН+).
Метилтрифенилфосфонийбромид (508 мг, 1,42 ммоль) обрабатывали при помощи трет-бутоксида калия (159 мг, 1,42 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С в течение 10 мин. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-
Пример 7. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азе-тидин-3-ол
фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он (270 мг, 0,605 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли к смеси. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем смесь фильтровали и фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали этил-ацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% этилацетата в гексане) давала 2,3-дифтор-^(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-метилиденазетидин-1-ил)карбонил]анилин (57 мг, 0,128 ммоль, выход 21% выход):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,56 (ушир.с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,866,76 (м, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 5,14-5,00 (ушир., 2Н), 4,74 (ушир.д, 4Н); МС (EI) для C17H12F3IN2O: 445 (МН+).
2,3-Дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-метилиденазетидин-1-ил)карбонил]анилин (56 мг, 0,126 ммоль) и 4-метилморфолин N-оксид (44 мг, 0,376 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетроксид осмия (4 мас.% в воде; 0,7 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 80% этилацетата в гексане) и затем обращенно-фазовая ВЭЖХ давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ол (17 мг, 0,036 ммоль, выход 28%):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1H), 6,81 (ддд, 1H), 6,61 (ддд, 1Н), 4,25-4,00 (м, 4H), 3,78 (с, 2H); МС (EI) для C17H14F3IN2O3: 479 (МН+).
Пример 8. 3-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3 -о л
К раствору 4-йод-2-(метилтио)пиримидина (2,00 г, 7,92 ммоль) в тетрагидрофуране (4,00 мл) добавляли изопропилмагнийхлорид (815 мг, 7,92 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при 0°С, с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидиен-1-карбоксилата (1,64 г, 9,60 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3. Реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь гасили при помощи 1 н раствора хлористо-водородной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат) с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата (380 мг, 16%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,62-8,59 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 5,14-5,11 (с, 1Н), 4,29-4,24 (д, 2Н), 4,13-4,08 (д, 2Н), 2,61-2,58 (с, 3Н), 1,50-1,47 (с, 9Н); MC (EI) для C13H19N3O3S: 298 (МН+).
Раствор 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата (480 мг, 1,62 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной (558 мг, 3,23 ммоль) кислоты в дихлорметане (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного раствора тиосульфата натрия и рН доводили до 7 при помощи карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилат (524 мг, 98%) использовали без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,01-8,97 (д, 1Н), 7,96-7,93 (д, 1Н), 4,57-4,53 (с, 1Н), 4,31-4,27 (д, 2Н), 4,23-4,18 (д, 2Н), 3,42-3,39 (с, 3Н), 1,50-1,47 (с, 9Н); МС (EI) для C13H19N3O5S: 33 0 (МН+).
Раствор 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбо-ксилата (215 мг, 0,652 ммоль) и водного аммиака (7 мл, 28% раствор) в диоксане (15 мл) в герметично закрытом стальном цилиндре высокого давления нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и насыщенном растворе карбонате натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 1,1-диметилэтил 3-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (140 мг, 100%) использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,38-8,35 (д, 1Н), 6,97-6,94 (д, 1Н), 5,30-5,28 (с, 2Н), 4,23-4,18 (д, 2Н), 4,08-4,04 (д, 2Н), 1,48-1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,524 ммоль) в дихллорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 3-(2-аминопиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (87 мг, 100%) использовали без дальнейшей очистки.
Раствор 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (201 мг, 0,512 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, 3-(2-аминопиримидин-4-ил)азетидин-3-ола (87 мг, 0,52 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окси-трис(пир-ролидино)фосфония (293 мг, 0,563 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (270 мкл, 2,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 3 -(2-аминопиримидин-4-ил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фе-нил}карбонил)азетидин-3-ола (22 мг, выход 7%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,23-8,20 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,09-7,00 (м, 1Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,70-6,63 (т, 1Н), 4,59-4,54 (д, 1Н), 4,45-4,40 (д, 1Н), 4,23-4,18 (д, 1Н), 3,04-3,99 (т, 1Н); МС (EI) для C20H15F3IN5O2: 542 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 8(а): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пиридин-2-илазетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,47 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,04 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н). МС (EI) для C21H15F3IN3O2: 526 (МН+).
Пример 8(b): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,42 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,02 (м, 3H), 6,63 (м, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,16 (д, 1Н). МС (EI) для C19H14F3IN4O2: 515 (MH+).
Пример 8(с): 3-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,55 (ушир.с, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,25 (д, 1Н). MC (EI) для C23H16F3IN4O2: 565 (МН+).
Пример 8(d): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил) азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,41 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,13 (д, 1Н), 2,18 (с, 3Н). MC (EI) для C20H16F3IN4O2: 529 (МН+).
Пример 8(е): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-проп-2-ен-1-илазе-тидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,81 (ддд, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 5,84-5,72 (м, 1Н), 5,27-5,20 (м, 2Н), 4,22-3,94 (м, 4Н), 2,52 (д, 2Н), 2,25 (с, 1Н); МС (EI) для C19H16F3IN2O2: 489 (МН+).
Пример 8(f): 3-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3 -ил]пропан-1,2-диол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,82 (ддд, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 4,31-3,91 (м, 5H), 3,68 (ушир.д, 1Н), 3,54-3,49 (м, 1Н), 2,01-1,80 (м, 2Н); МС (EI) для C19H18F3IN2O4: 523 (МН+).
Пример 8(g): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-этенилазетидин-3-
ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,48 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 6,81 (ддд, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 6,15 (дд, 1Н), 5,39 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 4,30-4,10 (м, 4Н); МС (EI) для C18H14F3IN2O2: 475 (МН+).
Пример 8(h): 1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3-ил]этан-1,2-диол, гидрохлорид:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,66 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,74-6,65 (м, 1Н), 4,50-3,58 (ушир., 3Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,87 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,563,32 (м, 3Н); МС (EI) для C18H16F3IN2O4: 509 (МН+).
Пример 8(i): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-этилазетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,85-6,79
(м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,14-3,94 (м, 4H), 1,78 (кв, 2Н), 0,96 (т, 3Н); MC (EI) для C18H16F3IN2O2: 477 (МН+).
Пример 8(j): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-метилазетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,24-4,04 (м, 4Н), 1,55 (с, 3Н); MC (EI) для C17H14F3IN2O2: 463 (МН+).
Пример 8(k): 3 -(2-Аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,22-8,20 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,88-6,84 (д, 1Н), 6,70-6,61 (т, 1Н), 4,59-4,54 (д, 1Н), 4,44-4,39 (д, 1Н), 4,23-4,19 (д, 1Н), 4,05-3,99 (д, 1Н), 3,90-3,81 (д, 1Н), 1,99-1,97 (с, 3Н); МС (EI) для C20H15F3I N5O2: 542 (МН+).
Пример 8(m): 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1Н-пиррол-2-ил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,37 (дд, 1Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,07-6,97 (м, 1Н), 6,73-6,68 (м, 1Н), 6,656,56 (м, 1Н), 6,06-5,98 (м, 2Н), 4,49-4,40 (м,1Н), 4,32-4,18 (м, 2Н), 4,15-88-4,07 (м, 1Н). МС (EI) для C20H15F3IN3O2: 514 (МН+)
Пример 8(n): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,34 (дд, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 7,066,97 (м, 1Н), 6,89-6,86 (м, 1Н), 6,62-6,55 (м, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,52-4,44 (м,1Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н). МС (EI) для C20H16F3IN4O2: 529 (МН+).
Пример 9. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(трифторметил)азе-тидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он (25 мг, 0,056 ммоль), полученный с использованием процедур, описанных в примере 6, помещали в ДМФА (0,5 мл) с последующим добавлением (трифторметил)триметилсилана (40 мкл, 0,28 ммоль) и карбоната цезия (22 мг, 0,067 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между этиловым эфиром и водой и органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэш-хроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием гексана:этилацетата 3:2 в качестве элюента давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол (19,8 мг, выход 69%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31-8,26 (ушир., 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,13-7,10 (м, 1Н), 6,866,80 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,42 (ушир. с, 2Н), 4,18 (ушир. с, 2Н). МС (EI) для C17H11F6IN2O2: 517 (МН+).
Пример 10. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он оксим
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-она (100 мг, 0,22 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, в диоксане (1,0 мл) добавляли гидроксиламин (0,10 мл, 50% раствор в воде, 1,5 ммоль), и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-оноксима (56 мг, выход 54%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), 8,43 (ушир.с), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,35-7,32 (дд, 1H), 7,19-7,15 (м, 1Н), 6,87-6,81 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,89 (ушир.с, 2H), 4,85 (ушир.с, 2Н); МС (EI) для C16H11F3IN3O2: 462 (МН+).
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (0,09 M в ацетонитриле, 500 мкл, 0,045 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 2, добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,135 ммоль) и н-бутилбромид (6,14 мкл, 0,054 ммоль), а затем дополнительное количество ацетонитрила (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после этого ее сразу же очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8,4 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,35 (ушир.с, 2Н), 4,00 (ушир.с, 1Н), 3,87 (ушир.с, 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,20 (ушир.с, 3,5Н), 2,56 (т, 2Н), 2,03 (с, 2Н), 1,50-1,42 (м, 2Н), 1,39-1,29 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н). МС (EI) для C20H21F3IN3O: 504 (МН+).
Пример 12. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-метилазетидин-3-
амин
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (0,10 М в ацетонитриле, 1,0 мл, 0,09 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 2, в смеси 1:1 метанола и тетрагидрофурана (2,0 мл) добавляли формальдегид (37 мас.%, 6,7 мкл, 0,09 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (11,0 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после этого времени ее гасили при помощи насыщенного водного раствора хлорида аммония. Раствор затем сразу же очищали обра-щенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14,9 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,35 (д, 1H), 7,30 (д, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,46-4,33 (ушир.м, 4Н), 3,93 (ушир.м, 1Н), 2,64 (с, 3Н). MC (EI) для C17H15F3IN3O: 462 (MH+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 12(а). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-метилазетидин-3-амин:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,46-4,33 (ушир.м, 4Н), 3,93 (ушир.м, 1Н), 2,64 (с, 3Н). МС (EI) для C17H15F3IN3O: 462 (МН+).
Пример 12(b). 2-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]амино}этанол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,20 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н),
6.61- 6,55 (м, 1Н), 4,43 (ушир.м, 3Н), 3,98 (ушир.м, 1Н), 3,87 (ушир.м, 1Н), 3,02 (ушир.м, 1Н), 1,24-1,20 (м, 1Н). МС (EI) для C18H17F3IN3O2: 492 (МН+).
Пример 12(с). N-[1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] пропан-1, 3 -диамин:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,51 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,33 (ушир.с, 2Н), 3,99 (ушир.с, 1Н), 3,84 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,64 (м, 1Н), 2,91 (т, 2Н), 2,70-2,66 (м, 2Н), 2,01 (с, 4Н), 1,76-1,69 (м, 2Н). МС (EI) для C19H20F3IN4O: 505 (МН+).
Пример 12(d). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-этилазетидин-3-амин:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,47 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н),
6.62- 6,57 (м, 1Н), 4,49 (ушир.с, 3Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 4,08 (ушир.с, 1Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 2,69-2,63 (м, 2Н), 1,99 (с, 2Н), 1,14 (т, 3Н). МС (EI) для C18H17F3IN3O: 476 (МН+).
Пример 12 (е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2-метилпро-пил)азетидин-3-амин:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,50 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 6,83-6,76 (м, 1Н),
6,63-6,57 (м, 1Н), 4,34 (ушир.с, 2Н), 4,00 (ушир.с, 1Н), 3,86 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,66 (м, 1Н), 3,42 (ушир.с, 2Н), 2,36 (д, 2Н), 2,00 (с, 1Н), 1,75-1,65 (м, 1Н), 0,91 (д, 6Н). МС (EI) для C20H21F3IN3O: 504 (МН+).
Пример 12(f). №(Циклопропилметил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}кар-бонил)азетидин-3 -амин:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,48 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 5,78 (с, 3Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 4,10 (ушир.с, 1Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 2,49 (д, 2Н), 2,01 (с, 4Н), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,53 (д, 2Н), 0,13 (д, 2Н). МС (EI) для C20H19F3IN3O: 502 (МН+).
Пример 12(g). N-(Циклогексилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-амин:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,48 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,55 (ушир.с, 2Н), 4,33 (ушир.м, 2Н), 4,02 (ушир.с, 1Н) 3,87 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,65 (м, 1Н), 2,38 (д, 2Н), 1,74-1,68 (м, 4Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,27-1,12 (м, 3Н), 0,94-0,84 (м, 2Н). МС (EI) для C23H25F3IN3O: 544 (МН+).
Пример 12(h). N-(Циклопентилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-амин:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,32 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,44-4,37 (м, 3Н), 4,02-3,96 (м, 1Н), 2,84 (д, 2Н), 2,54 (ушир.с, 5Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 2Н), 1,68-1,54 (м, 4Н), 1,24-1,15 (м, 2Н). МС (EI) для C22H23F3IN3O: 530 (МН+).
Пример 13.1 -({2,4-Дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -амин
2,4,6-Трифторбензойную кислоту (643 мг, 3,65 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилин (1,0 г, 4,22 ммоль) помещали в ацетонитрил (30 мл) с последующим добавлением амида лития (290 мг, 12,7 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение одного часа. Сразу после охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли к 1 н водному раствору хлористо-водородной кислоты (100 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали один раз водой, затем гексаном и сушили в вакууме с получением 2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (849 мг, выход 59%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, D^^/IO): 13,72 (ушир.с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н) 7,28 (тр, 1Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 6,53 (д, 1Н).
2,4-Дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (100 мг, 0,25 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением РуВОР (137 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем последовательно добавляли NMM (60 мкл, 0,5 ммоль) и коммерчески доступный 1,1-диметилэтилазетидин-3-илкарбамат (43 мг, 0,25 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэш-хроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давали 1,1-диметилэтил [1-({2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамат (125 мг) в виде бесцветного масла.
Масло помещали в трифторуксусную кислоту (1 мл) и давали выстояться при комнатной температуре в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор фильтровали и концентрировали, затем остаток помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4 н раствора HCl в диоксане до тех пор, пока раствор не становился кислотным. Раствор концентрировали и остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением густого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 1-({2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (58 мг, общий выход 48%).
1Н-ЯМР (400 МГц, D^^ra): 8,67 (ушир.с, 3Н), 8,45 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,25 (тр, 1Н), 6,77 (тр, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 4,28-4,23 (м, 2Н), 4,13-4,06 (м, 3Н). МС (EI) для C16H13F3IN3O: 448 (МН+).
Пример 14. 1-({4,5-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин
2,4,5-Трифторбензойную кислоту (643 мг, 3,65 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилин (1,0 г, 4,22 ммоль) помещали в ацетонитрил (30 мл) с последующим добавлением амида лития (290 мг, 12,7 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение одного часа. Сразу после охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли к 1 н водному раствору хлористо-водородной кислоты (100 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали один раз водой, затем гексаном и сушили в вакууме с получением 4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (624 мг, выход 43%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, D^^ra): 13,65 (ушир.с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 7,84 (тр, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,32 (тр, 1Н), 7,03-6,98 (дд, 1Н).
4,5-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (100 мг, 0,25 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением РуВОР (137 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем последовательно добавляли NMM (60 мкл, 0,5 ммоль) и коммерчески доступного 1,1-диметилэтил азетидин-3-илкарбамат (43 мг, 0,25 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэш-хроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давали 1,1-диметилэтил [1-({4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-ил]карбамат (131 мг) в виде бесцветного масла. Масло помещали в трифторуксусную кислоту (1 мл) и давали выстояться при комнатной температуре в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор фильтровали и концентрировали, затем остаток помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4 н раствора HCl в диоксане до тех пор, пока раствор не становился кислотным. Раствор концентрировали и остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением густого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 1-({4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (67 мг, общий выход 55%).
1Н-ЯМР (400 МГц, D^^/KX)): 9,02 (с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 3Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,22 (тр, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,23 (ушир.с, 2Н), 4,03 (ушир.м, 2Н). МС (EI) для C16H13F3IN3O: 448 (МН+).
Пример 15. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2,3-дигидроксипро-пил)-3 -гидроксиазетидин-3 -карбоксамид
Гидрохлорид 1-(дифенилметил)азетидин-3-ола (2,75 г, 9,98 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным для схемы 1 в разделе Общие способы синтеза, молекулярные сита и 4-метилморфолин (1,1 мл, 10,0 ммоль) суспендировали в дихллорметане (20 мл) при 0°С. Добавляли 4-метилморфолин N-оксид (2,93 г, 25,0 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (140 мг, 0,399 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь фильтровали через пробку из диоксида кремния с использованием 5% триэтиламина в этилацетате в качестве элюента. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 8:1 гексан:этилацетат) давала 1-(дифенилметил)азетидин-3-он (871 мг, 3,68 ммоль, выход 37%):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50-7,46 (м, 4Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 4,59 (с, 1Н), 4,01 (с, 4Н); МС (EI) для C16H15NO: 238 (МН+).
1-(Дифенилметил)азетидин-3-он (600 мг, 2,53 ммоль) растворяли в дихллорметане (1 мл) и обрабатывали при помощи триэтиламина (0,5 мл, 3,59 ммоль) и триметилсилилцианида (0,8 мл, 6,01 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем смесь концентрировали в вакууме с получением 1-(дифенилметил)-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-3-карбонитрила (774 мг, 2,30 ммоль, выход 91%) в виде желтого твердого вещества. 1-(дифенилметил)-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-3-карбонитрил (250 мг, 0,744 ммоль) растворяли в дихллорметане (2 мл) при 0°С и добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем охлаждали до 0°С и осторожно по каплям добавляли 25% гидроксид аммония раствор до рН -10-11. Смесь экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенную органическую часть промывали
насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали в порошок с гексаном/простым эфиром, с получением 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамида (160 мг, 0,567 ммоль, выход 76%) в виде не совсем белого твердого вещества:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 4Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 5,61 (ушир.с, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,50 (дд, 2Н), 3,20 (дд, 2Н); МС (EI) для C17H18N2O2: 283 (МН+).
1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамид (1,1 г, 3,90 ммоль) обрабатывали при помощи 10% раствора гидроксида натрия в этаноле (15 мл) и воде (2 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток нейтрализовали при помощи 1 н раствора хлористо-водородной кислоты (рН -7) и осадок собирали фильтрованием и лиофилизировали с получением 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты (рассчитано 3,90 ммоль), которую использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 7,45-7,40 (м, 4Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 4,52 (с, 1Н), 3,46 (дд, 2Н), 3,02 (дд, 2Н); МС (EI) для C17H17NO3: 284 (МН+).
1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоновую кислоту (рассчитано 3,90 ммоль) суспендировали в метаноле (40 мл) и добавляли 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (1 мл, 4 ммоль). К раствору добавляли 20 мас.% гидроксид палладия на углероде (100 мг) и смесь обрабатывали водородом при 40 ф/кв.дюйм в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты, который растворяли в тетрагид-рофуране (5 мл) и воде (5 мл) и обрабатывали при помощи карбоната калия (1,615 г, 11,7 ммоль) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (935 мг, 4,29 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч и затем смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали этилацетатом и затем подкисляли до рН -3-4 и экстрагировали еще два раза этилацета-том. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты, которую растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат (2,028 г, 3,90 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (0,7 мл, 4,03 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли аллиламин (0,6 мл, 8,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение 17 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[(проп-2-ен-1-иламино)карбонил]азетидин-1-карбоксилат (782 мг, 3,05 ммоль, выход 78%, исходя из 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамида).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-[(проп-2-ен-1-иламино)карбонил]азетидин-1-карбоксилат (782 мг, 3,05 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в ди-оксане (2 мл, 8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-гидрокси^-1гооп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамида (3,05 ммоль).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (1,20 г, 3,05 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, 4-(диметиламино)пиридин (1,20 г, 9,86 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (701 мг, 3,66 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли гидрохлорид 3-гидрокси^-1гооп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамида (3,05 ммоль) в ДМФА (5 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 60-85% этилацетата в гексане) и затем обращенно-фазовая ВЭЖХ давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-N-проп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамид (150 мг, 0,282 ммоль, выход 9%):
1H ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,13 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 6,72 (ддд, 1Н), 5,83-5,72 (м, 1Н), 5,10-4,99 (м, 2Н), 4,38 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,73-3,68 (м, 2Н); МС (EI) для C20H17F3IN3O3: 532 (МН+).
1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидрокси^-проп-2-ен-1 -илазетидин-3-карбоксамид (88 мг, 0,166 ммоль) и 4-метилморфолин N-оксид (58 мг, 0,496 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетроксид осмия (2,5% масс. в воде; 0,1 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч, затем гасили при помощи насыщенного бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и
насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой ВЭЖХ давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-3-гидроксиазетидин-3-карбо-ксамид (68 мг, 0,120 ммоль, выход 72%):
1H ЯМР (400 МГц, (^-ДМСО): 8,65 (ушир.с, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,347,28 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 6,72 (ддд, 1Н), 5,00-4,10 (ушир., 2Н), 5,10-4,99 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,34-3,21 (м, 2Н), 3,06-2,96 (м, 1Н); МС (EI) для C20H19F3IN3O5: 566 (МН+).
Пример 15(а).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению: 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-карбокса-
мид:
1H ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,63 (ушир.с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,42-7,36 (м, 3Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н); МС (EI) для C17H13F3IN3O3: 492 (МН+).
Пример 16. 6-{ [3-(Аминометил)-3-(метилокси)азетидин-1-ил]карбонил}-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)анилин
Фенилметил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат (165 мг, 0,75 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 3, в ТГФ (1 мл) добавляли к безводному насыщенному раствору аммиака в ТГФ (10 мл) и смесь оставляли для перемешивания в герметично закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор затем концентрировали и снова помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (164 мг, 0,75 ммоль) и перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1) в качестве элюента с получением фенилметил 3-[({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (16,5 мг, выход 7%) и непрореагировавшего эпоксида (120 мг, выход извлеченного вещества 73%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,34 (м, 5Н), 5,10 (ушир., 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 3,90 (дд АВ, 4Н), 3,41 (д, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Фенилметил 3-[({[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-3-гидроксиазетидин-1-карбокси-лат (16,5 мг, 0,05 ммоль) и 10% Pd/C (8 мг) помещали в метанол (2 мл) и гидрировали при атмосферном давлении в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Остаток помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением DIPEA (10 мкл, 0,06 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (19,8 мг, 0,05 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрирование и очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1,5) давали 1,1-диметилэтил {[1-({3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}карбамат (19 мг, выход
66%).
1,1-Диметилэтил {[1-({3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазети-дин-3-ил]метил}карбамат (8,0 мг, 0,014 ммоль) и оксид серебра (I) (12 мг, 0,05 ммоль) помещали в ме-тилйодид (0,5 мл) и смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли избыточным количеством этилового эфира, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силика-геле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1) в качестве элюента с получением 1,1-диметилэтил {[1-({3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(метилокси)азетидин-3-ил]метил}кар-бамата (2 мг). Это вещество помещали в ТФУК (0,5 мл) и давали выстояться в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток два раза подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 мл) и остаток сушили в вакууме с получением 6-{[3-(аминометил)-3-(метилокси)азетидин-1-ил]карбонил}-2,3-дифтор^-(2-фтор-4-йодфенил)анилина в форме трифторацетатной соли (2,3 мг, выход 27%) в вид аморфного твердого вещества. МС (EI) для C18H17F3IN3O: 492 (МН+).
Раствор трет-бутилацетата (566 мкл, 4,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли LHMDS (5,25 мл раствора 1,0 М в гексане, 5,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С. К раствору добавляли 1-(дифенилметил)азетидин-3-он (500 мг, 2,1 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 15. После перемешивания в течение 1 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь нагревали до КТ. Добавляли воду и простой эфир и полученную бифазную смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали один раз простым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (80% гексана:20% этилацета-та) с получением 1,1-диметилэтил [1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]ацетата в виде бледно-желтого твердого вещества (644 мг, 1,8 ммоль, выход 87%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,40 (м, 4Н), 7,26 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,83 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил [1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]ацетата (333 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (940 мкл раствора 1,0 М в ТГФ, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч 20 мин, нагревая при этом до КТ. К раствору осторожно добавляли воду (36 мкл) с последующим добавлением 15% раствора гидроксида натрия (36 мкл), затем снова воду (108 мкл). Полученный осадок удаляли фильтрованием через целит, и фильтрат концентрировали досуха с получением 1-(дифенилметил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (228 мг, 0,80 ммоль, выход 85%) в виде бесцветного сиропа.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,38 (м, 4Н), 7,26 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 4,37 (с, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 3,32
(м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н).
Гидроксид палладия (100 мг) суспендировали в растворе 1-(дифенилметил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (228 мг, 0,80 ммоль) в метаноле (15 мл) и смесь подвергали воздействию атмосферы водорода при 50 ф/кв.дюйм в течение 4 ч. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола. Это веществ использовали в следующей реакции без очистки. К раствору 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (314 мг, 0,80 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, в ДМФА (4 мл) добавляли РуВОР (416 мг, 0,80 ммоль) и триэтила-мин (223 мкл, 1,6 ммоль). В конце добавляли неочищенный 3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ол и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли воду и этилацетат и слои разделяли. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола в виде бесцветного масла (303 мг, 0,62 ммоль, выход 78%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,37 (ушир.с, 1Н), 4,28 (ушир.м, 4Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 2,19 (ушир.с, 1Н), 2,02 (м, 2Н); МС (EI) для C18H16F3IN2O3: 491 (М-Н).
Раствор оксалилхлорида (13 мкл, 0,15 ммоль) в дихллорметане (1 мл) охлаждали до -78°С и затем добавляли ДМСО (22 мкл, 0,31 ммоль). К полученной смеси добавляли 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ол (67,8 мг, 0,14 ммоль) в виде суспензии в дихллорметане (1 мл). После перемешивания при -78°С в течение 10 мин добавляли триэтиламин (78 мкл, 0,56 ммоль) и смеси давали нагреться до КТ. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали 0,5 н раствором HCl. Водную фазу затем экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]ацетальдегида в виде белого твердого вещества (22,1 мг, 0,045 ммоль, выход
32%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 9,82 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,39 (м, 1H), 7,33 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,81 (м, 1H), 6,61 (м, 1Н), 4,32-3,96 (ушир.м, 4Н), 3,41 (т, 2Н), 3,07 (с, 1Н); МС (EI) для C18H14F3IN2O3: 491 (МН+).
К раствору [ 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]ацетальдегида (38,0 мг, 0,078 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) добавляли изопропиламин (27 мкл, 0,31 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрид натрия (26 мг, 0,12 ммоль). Смесь переме
шивали в течение 3 ч, а затем гасили добавлением 1 капли концентрированной HCl. Гашеную смесь концентрировали досуха и затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ола (21,5 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, (^-ДМСО): 5 8,54 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 0,97 (д, 6Н); МС (EI) для C21H23F3IN3O2: 534 (МН+).
Пример 18. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3-{1,1-диметил-2-[(1-метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ол
К раствору 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-она (500 мг, 1,12 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, в дихлорметане (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли тетрахлорид титана (125 мкл, 1,12 ммоль). Темно-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 45 минут с последующим добавлением метилтриметилсилилдиметилкетенацеталя (550 мкл, 2,24 ммоль) при 0°С. По завершении добавления раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этил-ацетата. Объединенную органическую часть промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 10% диэтилово-го эфира в дихлорметане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 520 мг, 0,95 ммоль (85%) метил 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-азетидин-3-ил]-2-метилпропаноата в виде белой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,85-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,56 (м, 1Н), 4,26-4,20 (м, 2Н), 4,13-4,09 (м, 1Н), 4,00-3,93 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 1,23 (с, 6Н). МС (EI) для C21H20F3IN2O4: 547 (MH-).
Раствор метил 2-[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -
гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропаноата (520 мг, 0,95 ммоль) в 4н водном растворе гидроксид калия (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли до рН 5 с использованием концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата, а объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 300 мг, 0,56 ммоль (59%) 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропановой кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,49 (с, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,37-7,25 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,686,58 (м, 1Н), 3,98-3,94 (м, 2Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 1Н), 0,88 (с, 6Н). МС (EI) для C20H18F3IN2O4: 535 (МН+).
К раствору 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропановой кислоты (300 мг, 0,56 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтил-амин (80 мкл, 0,56 ммоль) с последующим добавлением РуВОР (295 мг, 0,56 ммоль) и затем борогидрида натрия (64 мг, 1,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора лимонной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Органическую часть промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией.
Осуществляли элюирование при помощи 60% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 238 мг, 0,46 ммоль (82%) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,53 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 4,30-4,27 (м, 1Н), 4,18-4,15 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,68-3,64 (м, 1Н), 3,25 (с, 2Н), 0,76 (д, 6Н); МС (EI) для C20H20F3IN2O3: 521 (МН+).
Смесь 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидрокси-1,1-диметил
этил)азетидин-3-ола (200 мг, 0,38 ммоль) и периодинана Dess-Martin (240 мг, 0,57 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия (2 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали два раза с использованием дихлорметана. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 100 мг, 0,20 ммоль (53%) 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3-ил]-2-метилпропаналя в виде белого твердого вещества, которое сразу же растворяли в тетра-гидрофуране (2 мл). К раствору добавляли изопропиламин (34 мкл, 0,40 ммоль), с последующим добавлением триацетоксиборогидрида (212 мг, 1,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между 20% водным раствором лимонной кислоты и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза с использованием эти-лацетата, а объединенную органическую часть промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 50 мг, 0,07 ммоль (36%) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ 1, 1 -диметил-2-[( 1 -метилэтил)амино]этил}азетидин-3 -ола, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,686,63 (м, 1Н), 4,17-4,08 (м, 2Н), 3,76-3,73 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 1Н), 2,58-2,51 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 2Н), 0,92 (т, 6Н), 0,78 (д, 6Н); МС (EI) для C23H27F3IN3O2: 562 (MH+).
Пример 19. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3-{ [(1-метилэтил)ами-но]метил}азетидин-3-амин
К раствору 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбонитрила (0,80 г, 2,2 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Kozikowski and Fauq Synlett 1991, 11, 783-4, в этаноле (30 мл) добавляли твердый гидроксид натрия (7,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду (6 мл) и продолжали перемешивание при 90°С в течение 2 ч. рН реакционной смеси доводили до 5 при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты и происходило осаждение белого твердого вещества. Смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и твердое вещество собирали, промывали водой, затем сушили в вакууме с получением 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоновой кислоты (0,75 г, выход 88%), МС (EI) для C24H24N2O2: 373 (МН+).
К смеси 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,34 ммоль), ^^диизопропилэтиламина (0,47 мл, 2,68 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гексафторфосфат 1-бензотриазолилокситрипирролидинилфосфония (1,34 г, 2,68 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли 2-пропиламин (0,22 мл, 2,68 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 2% водным раствором лимонной кислоты, 5% раствором хлорида лития и насыщенным солевым раствором (по 50 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюируя 15-25% этилацетата-гексан) с получением 1-(дифенилметил)-^(1-метилэтил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоксамида (0,51 г, выход 92%), МС (EI) для C27H31N3O: 414 (МН+).
К раствору 1 -(дифенилметил)-^( 1 -метилэтил)-3 -[(фенилметил)амино]азетидин-3 -карбоксамида (0,40 г, 0,97 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляли раствор алюмо-гидрида лития в тетрагидрофуране (1М, 2,90 мл, 2,90 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили при помощи 20% водного раствора гидроксида (1 мл), разбавляли простым эфиром (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (по 20 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали флэш-хроматографией (си-ликагель, элюируя 5% метанола в дихлорметане) с получением 1-(дифенилметил)-3-{[(1-метилэтил)амино]метил}^-(фенилметил)азетидин-3-амина (0,35 г, выход 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,42-7,14 (м, 15Н), 4,34 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,22-3,18 (д, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,90-2,86(д, 2Н), 2,68-2,62 (п, 1Н), 1,09-1,07 (д, 6Н); МС (EI) для C27H33N3: 400 (МН+).
К раствору 1-(дифенилметил)-3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-N-(фенилметил)азетидин-3-амина (0,35 г, 0,88 ммоль) в метаноле добавляли раствор хлористого водорода в диоксане (4М раствор, 0,96 мл, 4,40 ммоль) и полученную смесь концентрировали с получением белого твердого вещества, которое снова помещали в метанол. К полученному раствору добавляли гидроксид палладия (20% на углероде, 0,50 г, 0,19 ммоль) и полученную смесь встряхивали при 50 ф/кв.дюйм в аппарате Парра в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, которое промывали простым эфиром и сушили в вакууме, с получением гидрохлорида 3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина в виде белого твердого вещества (0,18 г, выход 81%). МС (EI) для C7H17N3: 144 (MH+).
К смеси гидрохлорида 3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина (20 мг, 0,079 ммоль) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (1,0 мл) и диоксане (1,0 мл) добавляли 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид (31 мг, 0,079 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенный экстракт промывали водой, затем насыщенным солевым раствором (по 5 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина (15 мг, выход 37%).
1H ЯМР (400 МГц, d4-Метанол): 7,46-7,43 (дд, 1Н), 7,35-7,33 (дд, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,08-7,01 (дд, 1Н), 6,63, 6,58 (тд, 1Н), 4,09-4,07 (д, 1Н), 3,91-3,85 (дд, 2Н), 3,76-3,73 (д, 1Н). 2,80-2,74 (м, 1Н), 2,73 (с, 2Н), 1,07-1,05 (д, 6Н); МС (EI) для C20H22F3IN4O: 519 (МН+).
Пример 20. 3-(1 -Амино-2-метилпропил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3 -о л
1,1-Диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (677,2 мг, 3,96 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, помещали в 2-метил-1-нитропропан (5 мл) затем охлаждали до 0°С с последующим добавлением трет-бутоксида калия (444 мг, 3,96 ммоль) и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь разделяли при помощи этил-ацетата и 0,5 н водного раствора хлористо-водородной кислоты, затем один раз водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрация и концентрирование давали остаток (1,5 г), который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 3:1 гексан:этилацетат в качестве элюента, с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-(2-метил-1-нитропропил)азетидин-1-карбоксилата (730 мг, выход 67%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 4,50 (д, 1Н), 3,93 (дд АВ, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,58 (с, 1Н), 2,54-2,48 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,04 (д, 6Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(2-метил-1-нитропропил)азетидин-1-карбоксилат (105 мг, 0,38 ммоль) помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4 н безводного хлористого водорода в диоксане (1 мл) и кислотному раствору давали выстояться в течение 15 мин при комнатной температуре, затем концентрировали и сушили в вакууме до аморфного остатка. 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (150 мг, 0,38 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, помещали в ДМФА (0,7 мл) с последующим добавлением РуВОР (198 мг, 0,38 ммоль) и раствор оставляли для перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли указанную выше гидрохлоридную соль амина и DIPEA (190 мкл, 1,1 ммоль), растворенные в ДМФА (0,7 мл), и смесь оставляли для перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом и 0,5 н водным раствором хлористо-водородной кислоты и органическую фазу промывали три раза водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрация и концентрирование давали остаток, который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1,5:1 гексан:этилацетат в качестве элюента, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-метил-1-нитропропил)азетидин-3-ола (189 мг, выход 90%) в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,41 (ушир.с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,09 (ушир.м, 1Н), 6,81 (кв, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,15-4,09 (м, 4Н), 3,66 (с, 1Н), 2,56-2,46 (м, 1Н) 1,03 (д, 6Н).
1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(2-метил-1 -нитропропил)азети-дин-3-ол (189 мг, 0,34 ммоль) помещали в смесь 4:1 ТГФ:вода (5 мл) с последующим добавлением порошка железа (192 мг, 3,4 ммоль) и формиата аммония (429 мг, 6,8 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Через четыре часа добавляли дополнительные аликвоты по- 136
рошка железа (192 мг, 3,4 ммоль) и формиата аммония (429 мг, 6,8 ммоль) и смесь оставляли при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, затем фильтровали. Фильтрат распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали остаток, который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата 10% метанола в дихлорметане в качестве элюентов с получением остатка (36,5 мг), который затем очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, с получением 3-(1-амино-2-метилпропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола, трифторацетатной соли (7,9 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества, после лиофилизации объединенных чистых фракций.
1Н-ЯМР (400 МГц, D^^/KX)): 8,63 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,80 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 2,34 (дд, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н), 0,84-0,77 (м, 6Н). МС (EI) для C20H21F3IN3O2: 520 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 20(а). 3-(1-Аминоэтил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азе-тидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, (^-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,91 (ушир.с, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,72-6,65 (м, 2Н), 4,33-4,29 (м, 1Н), 4,23-4,19 (м, 1Н), 4,16-4,14 (м, 1Н), 4,07-3,94 (м, 1Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 1,15-1,12 (м, 1Н), 1,10-1,08 (м, 1Н). МС (EI) для C18H17F3IN3O2: 492 (МН+).
Пример 20(b). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1-(этилами-но)этил]азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, (^-ДМСО): 8,61 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,367,32 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,74-6,67 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,06 (д, 2Н), 3,99 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,49-3,43 (м, 1Н), 3,04-2,80 (м, 4Н), 1,21-1,12 (м, 6Н). МС (EI) для C20H21F3IN3O2: 520 (МН+).
Пример 20(с). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1 -нитроэтил)азе-тидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,57 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,06-4,97 (м, 1Н), 4,54 (д, 0,5Н), 4,37 (д, 0,5 Н), 4,29 (д, 0,5Н), 4,14 (д, 0,5 Н), 4,05 (д, 0,5 Н), 3,95 (д, 0,5Н), 3,86 (д, 0,5Н), 3,80 (д, 0,5Н), 1,44-1,38 (м, 3Н). МС (EI) для C18H16F3IN3O4: 523 (MH+).
Пример 20(d). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1-(метил-амино)этил]азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^ra): 8,63-8,55 (м, 1Н), 8,44-8,23 (м, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,82 (ушир.с, 0,5Н), 6,73-6,65 (м, 1Н), 4,38-3,77 (м, 4Н), 1,18-1,07 (м, 3Н). МС (EI) для C19H19F3IN3O2: 505 (М+).
Пример 20(е). Метил {1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^/ira): 8,59 (д, 1Н), 7,58 (д, 1H), 7,41-7,05 (м, 4Н), 6,72-6,64 (м, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 4,20 (д, 0,5Н), 4,08-4,04 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1,5Н), 3,76-3,71 (м, 1Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,46 (д, 2Н), 0,99-0,95 (м, 3Н). МС (EI) для C20H19F3IN3O4: 550 (МН+).
Пример 20(f). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[1 -(диметиламино) этил] азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^ra): 9,45 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,48 (д, 0,5Н), 4,36 (д, 0,5 Н), 4,26 (д, 0,5Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 4,00-3,94 (м, 1Н), 3,86 (д, 0,5Н), 3,60-3,54 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 3Н), 2,66-2,62 (ушир.с, 3Н), 1,22 (дд, 3Н). МС (EI) для C20H21F3IN3O2: 520 (МН+).
Пример 20(g). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-нитропро-пил)азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,46 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 0,94 (м, 3Н). МС (EI) для C19H17F3IN3O4: 536 (МН+).
Пример 20(h). 3-(1-Аминопропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбо-нил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,09-3,86 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 0,98 (м, 3Н). MC (EI) для C19H19F3IN3O2: 506 (МН+).
Пример 20(i). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1-(этиламино)про-пил]азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,23
(м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,05 (м, 3Н), 0,95 (м, 3Н). MC (EI) для C21H23F3IN3O2: 534 (MH+).
Пример 20(j). 3-[1-(Диэтиламино)пропил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,03-3,70 (м, 2Н), 2,71-2,45 (м, 5Н), 1,67 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 0,94 (м, 9Н). МС (EI) для C23H27F3IN3O2: 562 (МН+).
Пример 20(k). 3-[Амино(фенил)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбо-нил)азетидин-3-ол): МС (EI) для C23H19F3IN3O2: 554 (МН+).
Пример 20(m). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(3-метил-1-нитробутил)азетидин-3-ол):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,38 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,68 (дд, 1Н), 4,23-4,04 (ушир.м, 4Н), 2,13 (т, 2Н), 1,64-1,44 (ушир.м, 3Н), 0,93 (д, 6Н); МС (EI) для C21H21F3IN3O4: 564 (МН+).
Пример 20(n). 3-(1 -Аминобутил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н), 6,66-6,58 (т, 1Н), 4,33-4,22 (д, 1Н), 4,13-3,81 (м, 3Н), 3,17-3,09 (т, 1Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,89-1,82 (т, 3Н), 1,56-1,24 (м, 4Н), 0,97-0,88 (т, 3Н); МС (EI) для C20H21F3IN3O2: 520 (МН+).
Пример 20(о). 3-(1-Аминоциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,27-8,21 (с, 1Н), 7,42-7,36 (д, 1Н), 7,34-7,29 (д, 1Н), 7,15-7,09 (т, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,88-6,79 (кв, 1Н), 6,63-6,53 (м, 1Н), 4,18-3,92 (м, 4Н), 2,12-2,08 (с, 3Н), 2,06-1,70 (м, 7Н), 0,92-0,68 (м, 4Н); MC (EI) для C21H21F3IN3O2: 532 (MH+).
Пример 20(р). N-{1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-азетидин-3 -ил]этил}ацетамид:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,42 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 6,856,78 (м, 1H), 6,63-6,57 (м, 1Н), 5,76 (ушир, 1Н), 4,28-3,98 (м, 5H), 2,00 (с, 3Н), 1,20-1,19 (д, 3Н); MC (EI) для C20H19F3IN3O3: 534 (MH+).
Пример 20(q). (2R)-N-{1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамид:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,47 (с, 1Н), 7,45-7,40 (м, 5Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,127,05 (м, 1Н), 6,85-6,76 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,20-3,99 (м, 5Н), 3,36 (с, 1,5Н), 3,34 (с,1,5Н), 1,27-1,25 (д, 1,5Н), 1,24-1,22 (д, 1,5Н); МС (EI) для C28H24F6IN3O4: 708 (МН+).
Пример 20(r). (2R)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамид:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,49 (с, 1Н), 7,46-7,391 (м, 5Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,147,10 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1H), 4,24-4,00 (м, 5Н), 3,35 (с, 3Н), 1,25-1,23 (д, 3Н); МС (EI) для C28H24F6IN3O4: 708 (МН+).
Пример 20(s). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1 -метил-1 -нитроэтил)азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,28 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,876,81 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,33-4,15 (м, 4Н), 1,64 (с, 6Н); МС (EI) для C19H17F3IN3O4: 536 (МН+).
Пример 20(t). 3-(1 -Амино-1 -метилэтил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,30 (с, 1Н), 7,39-7,36 (дд, 1Н), 7,32-7,30 (дт, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,856,79 (м, 1Н), 6,62-6,56 (м, 1Н), 4,25-3,97 (м, 4Н), 1,14 (с, 6Н); МС (EI) для C19H19F3IN3O2: 506 (МН+).
Пример 21. Гидрохлорид 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{1-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]этил}азетидин-3-ола
Трет-бутоксид калия (1,672 г, 14,9 ммоль) и этилтрифенилфосфонийбромид (5,538 г, 14,9 ммоль) перемешивали в простом эфире (30 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (954 мг, 6,0 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и смесь 35°С в течение 4,5 ч. Смесь фильтровали через целит и твердое вещество промывали простым эфиром. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% простого эфира в гексане) давала 1,1-диметилэтил 3
этилиденазетидин-1-карбоксилат (506 мг, 2,76 ммоль, выход 49%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5,37-5,28 (м, 1Н), 4,47-4,39 (м, 4Н), 1,56-1,51 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
1,1-Диметилэтил 3-этилиденазетидин-1-карбоксилат (506 мг, 2,76 ммоль) и 4-метилморфолин N-оксид (1,04 г, 8,89 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 30 мл) и добавляли тетроксид осмия (2,5% масс. в трет-бутаноле; 0,2 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 дней, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-(1-гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилат (375 мг, 1,73 ммоль, выход 63%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 4,00-3,77 (м, 5Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 1,86, (ушир.с, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,25
(д, 3Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(1-гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,922 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 4 н раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (1 мл, 4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-(1-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (0,922 ммоль).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (362 мг, 0,921 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, 4 -(диметиламино)пиридин (337 мг, 2,76 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (212 мг, 1,11 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли гидрохлорид 3-(1-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (0,922 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 80% этилацетат в гексане) давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-гидроксиэтил)азетидин-3-ол (296 мг, 0,602 ммоль, выход 65%): МС (EI) для C18H16F3IN2O3: 493 (МН+).
1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1 -гидроксиэтил)азетидин-3 -ол (267 мг, 0,543 ммоль) растворяли в дихллорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4-(диметиламино)пиридина (80 мг, 0,661 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (183 мг, 0,604 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Добавляли триэтиламин (0,076 мл, 0,545 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем при 35°С в течение 4 ч и затем при температуре окружающей среды еще в течение 15 ч. Добавляли 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (110 мг, 0,363 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение 3 ч, а затем добавляли 4-(диметиламино)пиридин (80 мг, 0,661 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение 2 ч. Добавляли 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (303 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С еще в течение 18 ч. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30-50% этилацетата в гексане) с получением 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил 2,4,6-трис( 1 -метилэтил)бензолсуль-фоната (201 мг, 0,265 ммоль, выход 49%): МС (EI) для C33H38F3IN2O5S: 759 (МН+).
1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил]этил 2,4,6-трис(1-метилэтил)бензолсульфонат (194 мг, 0,256 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% масс. дисперсия в масле; 31 мг, 0,775 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 2,3-дифтор^-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(2-метил-1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-
5- ил)карбонил]анилин (120 мг, 0,253 ммоль, выход 99%): МС (EI) для C18H14F3IN2O2: 475 (МН+).
2,3-Дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(2-метил-1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-5-ил)карбонил]анилин (50 мг, 0,105 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (0,8 мл) и обрабатывали при помощи транс-4-циклогексаноламина (70 мг, 0,609 ммоль) с использованием микроволнового излучения мощностью 100 W при 100°С в течение 45 мин. Смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ и чистые фракции объединяли, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся водный остаток экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который обрабатывали водным раствором хлористоводородной кислоты и затем лиофилизировали, с получением гидрохлорида 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ 1-[(транс-4-гидроксициклогек-сил)амино]этил}азетидин-3-ола (36 мг, 0,058 ммоль, выход 55%):
1H ЯМР (400 МГц, d^^/IOO): 8,61 (ушир.с, 0,5Н), 8,55 (ушир.с, 0,5Н), 8,49-8,33 (м, 1Н), 8,08-7,90
(м, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (ушир.д, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,21 (ушир.кв, 1Н), 6,81 (ушир.д, 1Н), 6,77-6,65 (м, 1Н), 4,20 (ушир.д, 1Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,97 (ушир.д, 1Н), 3,93-3,80 (м, 1Н), 3,62-3,47 (м, 1Н), 3,032,90 (м, 1Н), 2,07-1,93 (м, 2Н), 1,93-1,77 (м, 2Н), 1,54-1,06 (м, 8Н); МС (EI) для C24H27F3IN3O3: 590 (МН+).
Пример 21(а). С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ -диметилэтил)ами-но]этил}азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, d^^OO): 8,63 (ушир.с, 0,4Н), 8,53 (ушир.с, 0,6Н), 7,56 (дт, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,25-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,62 (м, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,14-3,56 (м, 4Н), 2,69-2,53 (м, 1Н), 1,00-0,85 (ушир., 12Н); МС (EI) для C22H25F3IN3O2: 548 (МН+).
и 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-
3-ол
Пример 22(а) и 22(b). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2R)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол
К раствору 1,1-диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (368 мг, 0,94 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 5, в дихллорметане (5 мл) добавляли DMAP (115 мг, 0,94 ммоль) и полученный раствор охлаждали до 0°С. К раствору добавляли ^)-(-)-а-метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорид (105 мкл, 0,56 ммоль) через шприц и смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали еще в течение 12 ч. Раствор затем разделяли при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния затем фильтровали и концентрировали до маслянистого остатка. Флэш-хроматография на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давала менее полярный 1,1-диметилэтил (2R)-2-(1-{ [(фенилметил)окси]карбонил}-3-{ [(2R)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фе-нилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (27,5 мг, выход 5%), более полярный 1,1-диметилэтил (2S)-2-(1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2R)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенил-пропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (105 мг, выход 19%) и исходное вещество (253 мг, выход извлеченного вещества 69%).
Выделенное таким образом исходное вещество помещали в дихллорметан (3 мл) с последующим добавлением DMAP (115 мг, 0,94 ммоль) и ^)-(-)-а-метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорида (105 мкл, 0,56 ммоль) и смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч. Используя указанные выше процедуры, получали объединенный 1,1-диметилэтил (2R)-2-(1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2R)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (46,6 мг, выход 8%), более полярный 1,1-диметилэтил (2S)-2-(1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2R)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (228 мг, выход 41%) и исходное вещество (100,8 мг, выход извлеченного вещества 27%).
Выделенное таким образом исходное вещество помещали в тетрагидрофуран:дихллорметан (1:1, 2 мл) с последующим добавлением DMAP (47 мг, 0,39 ммоль) и ^)-(-)-а-метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорида (80 мкл, 0,43 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 12 часов. Используя указанные выше процедуры, получали объединенный менее полярный 1,1-диметилэтил (2R)-2-(1-{[(фенилметил)окси]кaрбонил}-3-{[(2R)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропaноил]окси}aзе-тидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (144 мг, выход 26%). Хиральные сложноэфирные производные, которые были получены таким образом, снова подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента с получением чистого менее полярного 1,1-диметилэтил (2R)-2-( 1 -{[(фенилметил)окси]карбонил}-3 -{[(2R)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенил-пропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (122,8 мг, выход 22%) и более полярного 1,1- 140
диметилэтил (2S)-2-(1-{[(фенилметил)окси]кaрбонил}-3-{[(2R)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенил-пропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (177,6 мг, выход 32%), оба в виде бесцветных аморфных остатков.
1, 1 - Диметилэтил (2R)-2-( 1-{ [(фенилметил)окси]карбонил}-3-{ [(2R)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (122,8 мг, 0,21 ммоль) помещали в метанол (4 мл) с последующим добавлением водного раствора 1M гидроксида натрия (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор затем распределяли между этилацетатом и 1н водным раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гек-сан:этилацетат 2:1 с получением 1,1-диметилэтил (2R)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]кaр-бонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (60,8 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 1,1-диметилэтил (2S)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]кaрбонил}aзетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (87,4 мг, выход 75%) получали аналогичным способом.
1,1-Диметилэтил (2R) -2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (60,8 мг, 0,16 ммоль) и 10% Pd/C (30 мг) помещали в метанол (2 мл) и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение одного часа. Суспензию затем фильтровали через слой целита и концентрировали, затем сушили в вакууме до бесцветного твердого вещества. Полученный твердый амин помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением DIPEA (42 мкл, 0,24 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (63 мг, 0,16 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 н водным раствором хлористоводородной кислоты и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния затем фильтровали и концентрировали. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:2 в качестве элюента давала 1, 1 -диметилэтил (2R)-2-[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазе-тидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (74,9 мг, выход 74%) в виде аморфного твердого вещества. 1,1-Диметилэтил (2R)-2-[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксилат:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,53 (ушир.с, 0,5Н), 8,40 (ушир.с, 0,5Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,86-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,587 (м, 1Н), 4,24-3,90 (м, 4Н), 3,37-3,23 (м, 1Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 1,85-1,54 (м, 7Н), 1,43 (с, 9Н); МС (EI) для C26H29F3IN3O4: 576 (M-СН/).
1,1-Диметилэтил (2R)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaрбонил)-3-гидро-ксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (74,9 мг, 0,12 ммоль) помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4 н раствора HCl в диоксане (1 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор затем концентрировали и остаток распределяли между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата, затем концентрированного водного раствора аммиака в хлороформе и метанола (0,1:10:1) в качестве элюентов давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaрбонил)-3-[(2R)-пиперидин-2-ил]aзетидин-3-ол (57,3 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Свободное основание помещали в метанол (1 мл) затем доводили до около рН 1 добавлением 4 н раствора HCl в диоксане и раствор концентрировали. Остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением суспензии. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaрбонил)-3-[(2R)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола, гидрохлоридной соли (49 мг, выход 72%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,43-8,39 (д, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,31 (дт, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,80 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,12-3,99 (м, 4Н), 3,10-3,08 (д, 1Н), 2,72-2,69 (д, 1Н), 2,64-2,62 (м, 1Н), 1,61-1,58 (м, 2Н), 1,36-1,16 (м, 4Н); МС (EI) для C21H21F3IN3O2: 532 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 22(с). 1,1-диметилэтил (2S)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaр-бонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил] пиперидин-1-карбоксилат:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,52 (ушир.с, 0,5Н), 8,39 (ушир.с, 0,5Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31(дт,
1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,25-3,88 (м, 4Н), 3,34-3,26 (м, 1Н), 2,80-2,90
(м, 1Н), 1,85-1,54 (м, 7Н), 1,43 (с, 9Н); МС (EI) для C26H29F3IN3O4: 576 (М-С4Н9+).
Пример 22(d). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaрбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол, гидрохлорид: 1Н ЯМР (400 МГц, d4-метaнол): 7,49-7,46 (дд, 1Н), 7,37-7,35(дт, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,39-4,32 (дд, 1Н), 4,21-4,18 (дд, 1Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,97-3,88 (дд, 1Н), 3,57-3,32 (м, 1Н), 3,02-2,96 (дд,1Н), 1,90-1,50 (м, 7Н); MC (EI) для C21H21F3IN3O2: 532 (МН+).
Пример 22(е). 1-({2-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-3,4-дифторфенил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,56 (д, 1Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,08-7,16 (м, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 4,304,40 (м, 1Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,04-4,14 (м, 1Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,16-3,26 (м, 2Н), 2,86-2,96 (м, 1Н), 1,91 (с, 3Н), 1,76-1,88 (м, 3Н), 1,44-1,64 (м, 3Н). МС (EI) для C21H21BrClF2N3O2: 500 (M-Н).
Пример 22(f). 1-({2-[(4-Бром-2-фторфенил)амино]-3,4-дифторфенил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,35-7,15 (м, 3Н), 6,88-6,79 (м, 1Н), 4,153,96 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,68-3,63 (м, 1Н), 2,95-2,88 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 1,71-1,42 (м,3Н), 1,25-1,14 (м, 2Н), 1,03-0,90 (м, 1Н); МС (EI) для C21H21BrF3N3O2: 485 (МН+).
Пример 22(g). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пирролидин-2-илазетидин-3-ол: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,45 (дд, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,13-6,99 (м, 1Н), 6,67-6,54 (м, 1Н), 4,20-4,09 (м,1Н), 4,08-3,91 (м, 2Н), 3,88-3,79 (м, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 2,99-2,89 (м, 1Н), 2,88-2,81 (м, 1Н), 1,93-1,67 (м, 3Н), 1,55-1,42 (м, 1Н). МС (EI) для C20H19F3IN3O2: 518 (МН+)
Пример 22(h). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1 -метилпир-ролидин-2-ил)азетидин-3-ол, ацетат (соль):
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,46 (дд, 1Н), 7,38-7,26 (м, 2Н), 7,12-6,99 (м, 1Н), 6,66-6,56 (м, 1Н), 4,373,87 (м,4Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,75-2,63 (м, 3Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 2,00-1,67 (м, 8Н). МС (EI) для C21H21F3IN3O2: 532 (МН+).
Пример 22(i). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1 -этилпир-ролидин-2-ил)азетидин-3-ол, ацетат (соль):
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,46 (д, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,12-7,01 (м, 1Н), 6,666,57 (м, 1Н), 4,34-3,89 (м,4Н), 3,57 (т, 1Н), 3,51-3,40 (м, 1Н), 3,28-2,81(м, 3Н), 2,25-1,72 (м, 8Н), 1,31-1,18 (м, 3Н). МС (EI) для C22H23F3IN3O2: 546 (МН+).
Пример 22(j). 1-({4-Фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил)-3-[^)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, d4-МеOН): 8,30 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,38-3,24 (м, 3Н), 3,08 (ушир.с, 1Н), 2,88 (шир.с (1Н), 1,90-1,70 (м, 3Н), 1,66-1,32 (м, 3Н); МС (EI) для C23H24F2IN5O2: 568 (МН+).
Пример 22(k). 1-({7-Фтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}карбо-нил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]aзетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, d.t-МеОН): 8,22 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 4,21 (д, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,88 (м, 1Н), 3,38-3,24 (м, 3H), 3,10 (ушир.с, 1Н), 2,88 (шир.с (1Н), 1,88-1,70 (м, 3Н), 1,64-1,28 (м, 3H); MC (EI) для C23H24F2IN5O2: 568 (МН+).
Пример 22(m). 4-[(4-Бром-2-фторфенил)aмино]-3-фтор-5-({3-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]aзе-тидин-1-ил}карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он: МС (EI) для C21H23BrF2N4O3: 498 (МН+).
Пример 22(n). 1-({8-Хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-[(2 S)-пиперидин-2 -ил] азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, d^^^): 8,79 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 6,957,02 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 3,99 (дд, 1Н), 3,72 (кв, 1Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 3,00-3,12 (м, 1Н), 1,93 (т, 3Н), 1,51-1,70 (м, 3Н); МС (EI) для C22H22ClFIN5O2: 532 (МН+).
Пример 22(о). 1 -({7-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино] -8-хлоримидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3 -[(2 S)-пиперидин-2 -ил] азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 8,85 (с, 1H), 8,06 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,10-4,27 (м, 2Н), 3,87 (кв, 1Н), 3,37 (д, 2Н), 3,02 (с, 1Н), 1,88-1,94 (м, 3Н), 1,58-1,69 (м, 3Н); C22H22BrCl2N5O2: 540 (МН+).
Пример 22(р). 1-({6-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-7-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5-ил}карбо-нил)-3 - [(2 S)-пиперидин-2 -ил] азетидин-3 -ол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,50 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 4,203,98 (ушир.м, 4Н), 3,11 (d, 1Н), 2,77-2,50 (ушир.м, 5Н), 1,80-1,15 (ушир.м, 6Н); МС (EI) для C23H23BrClFN4O3: 537 (МН+).
Пример 22(q). 1-({3-Фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaрбонил)-3-[(2S)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,53 (2d, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,08 (д, 1Н), 2,66 (дд, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,82 (ушир.с, 1Н), 1,66 (д, 1Н), 1,58 (д, 1Н), 1,38 (м, 2Н), 1,22 (м, 1Н); MC (EI) для C21H22F2IN3O2: 514 (МН+).
Пример 22(r). 1-({4-Фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaрбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол:
1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,42 (2d, 1H), 7,34-7,18 (м, 4Н), 6,46 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,04 (д, 1Н), 2,52 (дд, 2Н), 1,76 (ушир.с, 0,5Н), 1,58 (м, 2,5Н), 1,32 (м, 2Н), 1,18 (м, 0,5Н), 1,04 (м, 0,5Н); МС (EI) для C21H22F2IN3O2: 514 (МН+).
Пример 22(s). 5-[(2-Фтор-4-йодфенил)aмино]-6-({3-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]aзетидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридазин-3 (2Н)-он:
1H ЯМР (400 МГц, (^-ДМСО): 10,19 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,59 (кв, 1Н), 4,13-4,27 (м, 2Н), 3,77 (д, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,02 (д, 2Н), 2,71 (д, 1Н), 1,78 (с, 1Н), 1,68 (д, 1Н), 1,53 (д, 1Н), 1,32 (с, 2Н), 1,17 (т, 1Н); МС (EI) для C20H23FIN5O3: 528 (МН+).
Пример 23. 1-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3 -ил] метил } -3 -нитрогу анидин гидрохлорид
К смеси 2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)-6-(1-оксa-5-aзaспиро[2,3]гекс-5-илкaрбонил)aнилинa (0,15 г, 0,33 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 21, и нитрогуанидина (0,1 г, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (3,00 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собирали и растворитель концентрировали. Остаток разделяли при помощи этилацета-та. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали аморфный остаток, который растворяли в метаноле и к раствору добавляли 4 н раствор HCl в диоксане (80 мкл, 0,33 ммоль). Происходило образование белого осадка, и его собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением 76 мг (38%) гидрохлорида 1-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил] метил}-3-нитрогуанидина.
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,46 (2d, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,51 (д, 2Н); МС (EI) для C18H16F3IN6O4: 565 (МН+).
Пример 23(а). С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению: гидрохлорид 1 -циано-3 -{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил] метил}гуанидина.
1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,47 (2д, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н); МС (EI) для C19H16F3IN6O2: 545 (МН+).
Пример 24. 6-({3-[(Этиламино)метил] -3 -фторазетидин-1 -ил}карбонил)-2,3-дифтор-^(2-фтор-4-йодфенил)анилин
К 1,1-диметилэтил [{1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазе-тидин-3-ил]метил}этилкарбамату (27 мг, 0,044 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и с последующей Вос-защитой, в хлороформе (2,5 мл) добавляли DAST (11,8 мкл, 0,089 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Смесь гасили водой (15 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (2х 15 мл).
Объединенные хлороформные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1,1-диметилэтил [{1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -фторазетидин-3 -ил]метил}этилкар-
бамата (19,0 мг, 70%).
К 1,1-диметилэтил [{1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-фторазе-тидин-3-ил]метил}этилкарбамату (19,0 мг, 0,031 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли раствор 4,0 н хлористого водорода в диоксане (1,0 мл). Через 1,5 ч раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (4,30
мг, 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,25 (с, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,33-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,07-2,95 (ушир.м, 2Н), 2,65 (кв, 2Н), 1,08 (т, 3Н); MС (EI) для C19H18F4IN3O: 508 (МН+).
Пример 25. 3 -(2-Аминоциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбо-нил)азетидин-3 -о л
Раствор 1-(триметилсилокси)циклогексена (200 мг, 1,17 ммоль) и бензил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (289 мг, 1,41 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 3, в тетрагидрофуране (3,90 мл) охлаждали до -78°С в течение 10 мин с последующим добавлением тетрахлорида титана (0,13 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 ч при -78°С. Смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали простым эфиром (2х ). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (3:2 гексан/этилацетат) с получением бензил 3-гидрокси-3-(2-оксоциклогексил)азетидин-1-карбоксилата (328 мг, 37%).
1Н ЯМР (CDCl3): 7,28-7,34 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,02 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,71 (кв, 1Н), 2,29-2,43 (м, 2Н), 2,11 (с, 2Н), 1,95 (с, 1Н), 1,66 (д, 3Н); MC (EI) для C17H21NO4: 303 (МН+).
Раствор бензил 3-гидрокси-3-(2-оксоциклогексил)азетидин-1-карбоксилата (100 мг, 330 ммоль) в метаноле (1,60 мл) в присутствии ацетата аммония (191 мг, 2,48 ммоль) охлаждали до 0°С в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (81,5 мг, 1,30 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 6 н раствор хлористого водорода (800 мкл) и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали при помощи водного раствора бикарбоната натрия (рН 9) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил-3-(2-аминоциклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (73,7 мг, 73%). МС (EI) для C17H24N2O3: 305
(МН+).
К раствору бензил-3-(2-аминоциклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (202 мг, 0,663 ммоль) в диоксане-воде (1:1, 2,5 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (138 мг, 0,630 ммоль) и твердый бикарбонат натрия (112 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил 3-(2-трет-бутоксикарбониламино)циклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (237 мг, 100%).
1Н ЯМР (СН3ОН): 7,15-7,21 (м, 5Н), 5,45 (с, 0,5Н), 5,20 (д, 0,5Н), 4,95 (с, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 3,81 (д, 2Н), 1,43-1,74 (м, 5Н), 1,39 (с, 1Н), 1,31 (с, 11Н), 1,20 (с, 1Н). МС (EI) для C22H32N2O5: 405 (МН+).
Раствор бензил 3-(2-трет-бутоксикарбониламино)циклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (237 мг, 0,586 ммоль) в этилацетате (2 мл) гидрировали над 10% палладием на углероде (200 мг, 0,586 ммоль) при 40 ф/кв.дюйм в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата (181 мг, 100%).
1Н ЯМР (CDCl3): 5,10 (с, 1Н), 4,80 ((с, 1Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,57 (с, 1Н), 3,36 (д, 1Н), 1,77 (с, 2Н), 1,40-1,53 (м, 1Н), 1,36 (д, 9Н), 1,25 (с, 2Н). МС (EI) для C14H26N2O3: 271 (MH+).
К раствору трет-бутил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата (181 мг, 0,669 ммоль) и 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензоилфторида (265 мг, 0,669 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, в тетрагидрофуране (2,2 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (110 мкл) при комнатной температуре. Через час реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 45 мин, после этого ее охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и 10% раствором лимонной кислоты. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензоил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата. Это неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Трет-бутил-2-( 1 -(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензоил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил)цикло-гексилкарбамат растворяли в смеси метанола (4 мл) и раствора хлористого водорода (4 М в диоксане) (3 мл). Раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Очищенные фракции упаривали досуха и распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла. Остаток переносили в метанол (2 мл) и добавляли раствор хлористого водорода (4М в диоксане) (700 мкл) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке гидрохлорида 3-(2-аминоциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4
йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола (44,7 мг, 12%).
1H ЯМР (400 МГц, с16-ДМСО): 8,58 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,167,25 (м, 1Н), 6,69 (дт, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,26 (д, 0,5Н), 4,17 (д, 0,5Н), 4,04 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,79 (д, 0,5Н), 3,65-3,73 (м, 0,5Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 1,88 (с, 1Н), 1,65-1,88 (м, 2Н), 1,47 (с, 4Н), 1,16-1,37 (м, 2Н); МС (EI) для C22H23F3IN3O2: 546 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 25(с). 3-(2-Аминоциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол;
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,56 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,59 (тд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,307,35 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 6,68-6,72 (м, 1Н0, 6,41 (с, 0,5Н), 6,17 (с, 0,5Н), 3,91-4,27 (м, 2,5Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,44-3,52 (м, 0,5Н), 2,19-2,26 (м, 1Н), 1,54-1,94 (м, 5Н), 1,30-1,39 (м, 1Н); МС (EI) для C21H21F3IN3O2: 532 (МН+).
Примеры 25(a) и 25(b). (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3-[(транс)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол и (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)-3-[(цис)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол
Соединения примеров 25а и 25b синтезировали, исходя из бензил 3-гидрокси-3-(2-оксициклогенил)азетидин-1-карбоксилата, полученного в соответствии с процедурой, представленной в примере 25. Кетон восстанавливали с получением бензил 3-гидрокси-3-(2-гидрокси-циклогексил)азетидин-1-карбоксилата в виде смеси рацемических диастереомеров, которые подвергали гидрированию с получением 3-(2-гидроксициклогексил)азетидин-3-ола. 3-(2-Гидрокси-циклогексил)азетидин-3-ол затем использовали далее на стадии сочетания с 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензоилфторидом обычным способом. Связанное вещество, полученное таким образом, очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, где фракцию 1 экспериментально определяли как (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(транс)-2-гидроксициклогек-сил]азетидин-3-ол (пример 25а), а фракцию 2 экспериментально определяли как (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(цис)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол.
Пример 25(a). Фракция, которая элюировала первой:
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,44 (2д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,46 (д, 0,5Н), 4,28 (д, 0,5Н), 4,22 (д, 0,5Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,89 (д, 0,5Н), 3,85 (с, 0,5Н), 3,77 (д, 0,5Н), 3,56 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,46-1,74 (м, 4Н), 0,98-1,32 (м, 4Н); МС (EI) для C22H22F3IN2O3: 547 (МН+).
Пример 25 (b). Фракция, которая элюировала второй: 1Н ЯМР (400 МГц, 14-МеОН): 7,44 (2д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 4,20 (м, 1,5Н), 4,19 (с, 0,5Н), 4,00 (м, 1,5Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,74 (д, 0,5Н), 1,76 (м, 2Н), 1,50-1,68 (м, 5Н), 1,18-1,46 (м, 4Н); МС (EI) для C22H22F3IN2O3: 547
(МН+).
Пример 26. 3-({ [(Е)-1-Амино-2-нитроэтенил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфе-нил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -о л
Раствор 3 -(аминометил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -
ола (0,24 г, 0,5 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и
коммерчески доступного 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтилена (0,083 г, 0,5 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,10 г, (39%) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(2)-1-(метилтио)-2-нитроэтенил]амино}метил)азе-тидин-3-ола. МС (EI) для C20H18F3IN4O4S: 595 (МН+).
К раствору (0,05 г 0,08 ммоль) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(2)-1-(метилтио)-2-нитроэтенил]амино}метил)азетидин-3-ола в этаноле (2 мл) добавляли гидроксид аммония (0,1 мл, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собирали и растворитель концентрировали. Остаток разделяли при помощи этилацета-та. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали аморфный остаток, который растворяли в метаноле и к раствору добавляли 4 н раствор HCl в диоксане (40 мкл, 0,16 ммоль). Происходило образование белого осадка, и его собирали при помощи вакуумной фильтрации. Твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением 42 мг (87%) гидрохлорида
3-({[(Е)-1-амино-2-нитроэтенил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3-ола.
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH): 7,58 (т, 0,5Н), 7,44 (т, 0,5Н), 7,36 (м, 1H), 7,31 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н),
6,63 (м, 1Н), 3,90-4,30 (м, 4Н) 3,72 (с, 2H); МС (EI) для C19H17F3IN5O4: 564 (МН+).
Пример 27. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3 -о л
Раствор 2-метил-1-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазола (0,5 г, 2,3 ммоль) (полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Clader et. al. J. of Med. Chem. 1995, 38(10), 1600-7) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до -78°С добавляли и н-бутиллитий (2,5 М в гекса-не, 0,990 мл, 2,5 ммоль). Через 2 ч добавляли 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (0,60 г, 3,5 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, в 2,0 мл тетра-гидрофурана и раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили при помощи избыточного количества насыщенного водного раствора хлорида аммония и распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 3:1 гексан/этилацетат) давала 0,37 г (41%) 3-{[1-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}азетидин-3-ола:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,96-6,92 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,98 (д, 2Н), 3,79 (д, 2Н), 3,52-3,47 (м, 2Н), 3,13 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 0,94-0,88 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
3-{[1-({[2-(Триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}азетидин-3-ол (0,19 г, 0,49 ммоль) растворяли в дихллорметане (1,5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли в вакууме с получением 0,16 г 3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3-ола, трифторацетатной соли (87%). Неочищенный остаток использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
К раствору трифторацетатной соли 3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3-ола (0,16 г, 0,42 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (0,370 мл, 2,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид (0,17 г, 0,42 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций давала 0,032 г (13%) 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1Н-имидазол-2-илметил)азе-тидин-3-ол, ацетатную соль:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,45 (дд, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,08-6,96 (м, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 6,65-6,56 (м, 1Н), 4,33-4,22 (м, 1Н), 4,17-4,00 (м, 2Н), 3,91-3,80 (м, 1Н), 3,08 (с, 2Н), 1,96 (с, 3Н). MC (EI) для C20H16F3IN4O2: 529 (МН+).
Пример 28. 3-[(1Я)-1-Аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}кар-бонил)азетидин-3 -о л
К раствору диизопропиламина (6,5 мл, 46,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли бутиллитий (17 мл раствора 2,5 М в гексане, 42,5 ммоль) в течение 5 мин. Раствор диизопропиламида лития перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Раствор (8)-4-бензил-3-пропионил-2-оксазолидинона (9,0 г, 38,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли к диизопропиламиду лития через капельную воронку в течение 26 мин. Температуру реакции в процессе добавления поддерживали ниже -70°С. После добавления смесь перемешивали еще в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (9,5 г, 46,3 ммоль) через капельную воронку в течение 25 мин в виде раствора в ТГФ (100 мл). Снова реакционную смесь поддерживали ниже -70°С в процессе добавления реагентов. После перемешивания еще в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь гасили при помощи насыщенного раствора хлорида аммония и затем давали нагреться до КТ. Добавляли воду для растворения какого-либо осажденного хлорида аммония и добавляли этилацетат. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали два раза этилаце
татом. Объединенные органические экстракты промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (50% этилацетата: 50% гексана) с получением фенилметил 3-гидрокси-3-{(1К)-1-метил-2-оксо-2-[(48)-2-оксо-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-3-ил]этил}азетидин-1-карбоксилата в виде белого кристаллического твердого вещества (6,03 г, 13,8 ммоль, выход 36%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,37 (м, 8Н), 7,20 (д, 2Н), 5,12 (с, 2H), 4,66 (м, 1Н), 4,27-4,20 (м, 2Н), 4,10 (кв, 1Н), 4,03-3,93 (м, 3Н), 3,28 (дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 1,29 (Д, 3Н).
Получали раствор моногидрата гидроксида лития (1,16 г, 27,6 ммоль) в 30% перекиси водорода (13,2 мл, 138 ммоль) и затем медленно добавляли к раствору фенилметил 3-гидрокси-3-{(1Я)-1-метил-2-оксо-2-[(48)-2-оксо-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-3-ил]этил}азетидин-1-карбоксилата (6,03 г, 13,8 ммоль) в ТГФ (80 мл) и воде (20 мл) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 1 ч при КТ перекись водорода осторожно гасили при помощи 1 М сульфита натрия (150 мл, 150 ммоль). ТГФ удаляли в вакууме и смесь затем подкисляли до рН=2 при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты. Водную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (градиент, 5% метанола: 95% дихлорметана -- 10% метанола: 90% дихлорме-тана) с получением (2К)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пропанновой кислоты в виде бесцветного масла (2,77 г, 9,9 ммоль, выход 72%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,37-7,31 (м, 5Н), 5,10 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,88 (кв, 1Н), 1,28 (д, 3Н); MC (EI) для C14H17NO5: 280 (MH+).
К раствору (2Я)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пропановой кислоты (2,77 г, 9,9 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли триэтиламин (1,52 мл, 10,9 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (2,24 мл, 10,4 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до КТ. Летучиевещества удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (градиент: 50% гексана:50% этилацетата - 100% этилацетата). Желаемый продукт, фенилметиловый эфир (8Я)-8-метил-6-оксо-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-карбоновой кислоты, выделяли в виде вязкого бесцветного сиропа (1,84 г, 6,6 ммоль, выход 67%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,39-7,32 (м, 5Н), 5,66 (ушир.с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,98 (кв, 1Н), 1,34 (д, 3Н).
К раствору фенилметилового эфира (8Я)-8-метил-6-оксо-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-карбоновой кислоты (1,84 г, 6,6 ммоль) в метаноле (66 мл) добавляли мокрый 10% палладий на углероде (50 мас.%, 500 мг). Полученную суспензию перемешивали при давлении водорода 1 атм. в течение 1 ч. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (8Я)-8-метил-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она в виде белого твердого вещества (0,99 г, количественный выход).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,58 (д, 1Н), 1,38 (д, 3Н); МС (EI) для C6H10N2O2: 143 (МН+).
Раствор (8Я)-8-метил-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она (937 мг, 6,6 ммоль), уксусной кислоты (0,756 мл, 13,2 ммоль) и бензальдегида (1,0 мл, 9,9 ммоль) в метаноле (65 мл) обрабатывали при помощи цианоборогидрида натрия (829 мг, 13,2 ммоль) при КТ в течение 30 мин. Смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли 3 н раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл). Метанол затем удаляли в вакууме. Полученный водный раствор промывали этилацетатом. Этилацетатную промывку обратно экстрагировали 1 н раствором хлористо-водородной кислоты и водные кислотные фазы объединяли и подщелачивали при помощи карбоната калия. Органическую фазу сливали. Водную смесь затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Желаемый (8Я)-8-метил-2-(фенилметил)-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-он получали с чистотой 93% в виде молочно-бесцветной жидкости (1,33 г, 5,73 ммоль, выход 87%). MC (EI) для C13H16N2O2: 233 (МН+).
К раствору (8Я)-8-метил-2-(фенилметил)-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она (1,33 г, 5,7 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (20 мл) добавляли октагидрат гидроксида бария (9,0 г, 28,5 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь подкисляли при помощи 3 н раствора хлористо-водородной кислоты (10 мл) и добавляли дихллор-метан (50 мл). Бифазную смесь обрабатывали при помощи карбоната калия (1,6 г, 11,4 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (2,11 г, 9,7 ммоль). После интенсивного перемешивания при КТ в течение 17 ч твердые вещества удаляли фильтрованием и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток забирали в метанол (60 мл) и обрабатывали при помощи карбоната калия (3,0 г, 22 ммоль), добавляемого двумя порциями в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения метанол удаляли в вакууме и остаточные твердые вещества загружали непосредственно колонку с диоксидом кремния. После очистки (5% метанола:95% дихлорметана) 1,1-диметилэтил {(1R)-1-[3-гидрокси-1-(фенилметил)азетидин-3-ил]этил}карбамат получали в виде бесцветного сиропа (1,07 г,
3,5 ммоль, выход 62%). МС (EI) для C17H26N2O3: 307 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил {(Ж)-1-[3-гидрокси-1-(фенилметил)азетидин-3-ил]этил}карбамата (1,07 г, 3,5 ммоль) в метаноле добавляли мокрый 10% палладий на углероде (50 мас.%, 250 мг). Полученную суспензию помещали в атмосферу водорода при давлении 1 атм на 7 ч и добавляли еще 250 мг катализатора в процессе реакции. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат затем концентрировали в вакууме с получением 1,1-диметилэтил [(Ж)-1-(3-гидроксиазетидин-3-ил)этил]карбамата в виде бесцветного сиропа (800 мг, количественный выход). МС (EI) для C10H20N2O3: 161 (M - трет-бутил +Н).
К раствору 1,1-диметилэтил [(1Я)-1-(3-гидроксиазетидин-3-ил)этил]карбамата (200 мг, 0,92 ммоль) в дихллорметане (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (228 мкл, 1,38 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид (полученный в соответствии с процедурами, описанными в ссылочном примере 1) (363 мг, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, после чего летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (50% гексана:50% этилаце-тата) с получением 1,1-диметилэтил {(1Я)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата в виде бесцветной пленки (333 мг, 0,56 ммоль, выход 61%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1H), 7,32 (д, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,61 (м, 1H), 4,74 (ушир.д, 1H), 4,22 (д, 1Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,96 (ушир.с, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 1,43 (с, 9H), 1,18 (д, 3Н); МС (EI) для C23H25F3IN3O4: 536 (М - трет-бутил + Н).
Раствор 1, 1 -диметилэтил {(1R)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата (333 мг, 0,56 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали при помощи хлористоводородной кислоты (4 н раствор в диоксане, 1,4 мл, 5,6 ммоль) при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме с получением гидрохлорида 3-[(1R)-1-аминоэтил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ола в виде белого твердого вещества (285 мг, 0,54 ммоль, выход 97%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,56 (с, 1Н), 7,83 (ушир.с, 3Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (кв, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 1,11 (дд, 3Н); МС (EI) для C18H17F3IN3O2: 492 (МН+).
Для установления энантиомерного избытка (эи) этого вещества гидрохлорид 3-[(Ж)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола (21 мг, 0,040 ммоль) растворяли в дихллорметане (400 мкл) и обрабатывали при помощи диизопропилэтиламина (20 мкл, 0,12 ммоль) и ^)-(-)-а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетилхлорида при КТ в течение 15 мин. Аликвоту отбирали и анализировали при помощи хиральной ВЭЖХ. Определяли, что диастереомерный избыток (2S)-N-{ (1R)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамида составляет 91%, и путем экстраполяции определяли, что эи 3-[(1R)-1-aминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaр-бонил)азетидин-3-ола также составляет 91%.
Пример 28а.
С использованием описанной выше последовательности, исходя из ^)-4-бензил-3-пропионил-2-оксазолидинона, 3-[(18)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбо-нил)азетидин-3-ол получали с использованием аналогичных процедур, за исключением того, что фенил-метил 3-гидрокси-3-{(1S)-1-метил-2-оксо-2-[(4R)-2-оксо-4-(фенилметил)-1,3-оксaзолидин-3-ил]этил}aзе-тидин-1-карбоксилат требовал дополнительных перекристаллизации из изопропанола. С использованием такого же способа, как описанный выше в примере 28, определяли, что 3-[(18)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол имеет 98,4% эи.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,56 (с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 3Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (кв, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 1,11 (дд, 3Н); MC (EI) для C18H17F3IN3O2: 4 92 (МН+).
Пример 28b.
К 3-[(1S)-1 -аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-олу (87,4 мг, 0,18 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 28, добавляли формальдегид (37% водн., 14 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) и борогидрид натрия (7 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, после чего добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания еще в течение 1,25 ч снова добавляли формальдегид (37% водн., 1 капля) и смесь перемешивали 3 дня при КТ. Затем добавляли еще небольшой шпатель (-50 мг) борогид-рида натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После гашения 1 н раствором HCl реакционную смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ. Очищенное вещество преобразовывали в его гидрохлоридную соль с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(18)-1-(метиламино)этил]азетидин-3-ола в виде желтого твердого вещества (21,7 мг, 0,040 ммоль, выход 22%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,47 (дд, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,06 (кв, 1H), 6,62 (дт, 1H), 4,36
К смеси метил 4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилата (1,75 г, 11 ммоль) (коммерчески доступный или полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Rossy et. al. J. Org. Chem. 1980, 45(4), 617-2) в 15 мл этанола добавляли 2-фтор-4-йоданилин (2,6 г, 11 ммоль) с последующим добавлением нескольких капель уксусной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и происходило осаждение продукта. Этот продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом, простым эфиром, сушили в вакууме с получением метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата (1,7 г, 42%).
1Н ЯМР (16-ДМСО): 9,80 (с,1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 3,69 (с, 3Н); МС (EI) для C12H11FINO2S: 380 (МН+).
К смеси метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата (1,2 г, 3,16 ммоль) в 10 мл безводного толуола добавляли 2,3,5,6-тетрахлорциклогекса-2,5-диен-1,4-дион (0,78 г, 3,16 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 50°С и концентрировали в вакууме досуха и охлаждали до комнатной температуры. К остатку добавляли этанол и смесь кипятили с обратным холодильником в течение нескольких минут, охлаждали до комнатной температуры и светло-голубой кристаллический продукт отфильтровывали и сушили в вакууме с получением метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоксилата (0,74 г, 62%).
1Н ЯМР (16-ДМСО): 8,78 (с, 1Н), 8,42(д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,37(т, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,85(с, 3Н); МС (EI) для C12H9FINO2S: 3 78 (МН+).
Смесь метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоксилата (0,74 г, 1,96 ммоль) в растворе гидроксида калия (0,3 г) в этаноле/воде (4 мл/4 мл) нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи 4 мл воды и экстрагировали простым эфиром. Водный слой подкисляли при помощи 1 н раствора HCl до рН 2, происходило осаждение продукта, и его отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили в вакууме с получением 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоновой кислоты (0,59 г, 83%).
1H ЯМР (16-ДМСО): 13,20(с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1H), 7,48-7,38 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н); MC (EI) для C11H7FINO2S: 362 (MH-).
4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,551 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (202 мг, 1,65 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (127 мг, 0,662 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли гидрохлорид 3-(гидроксиметил)азетидин-3-ола (72 мг, 0,516 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 20% раствором лимонной кислоты. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали 5% раствором хлорида лития, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из дихлорметана с получением 1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ола (247 мг, 0,551 ммоль, количественный выход) в виде не совсем белых кристаллов: МС (EI) для C15H14FIN2O3S: 449 (МН+).
1-({4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ол (247 мг, 0,551 ммоль) суспендировали в дихллорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4-(диметиламино)пиридина (80 мг, 0,661 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (183 мг, 0,604 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30% этилацетата в гексане) с получением [1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил 2,4,6-трис(1-метилэтил)бензолсульфоната (101 мг, 0,141 ммоль, выход 26%): МС (EI) для C30H36FIN2O5S2: 715 (МН+).
[1-({4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил 2,4,6-трис(1-метилэтил)бензолсульфонат (101 мг, 0,141 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и обрабатывали при помощи гидрида натрия (60 мас.% дисперсия в масле; 17 мг, 0,425 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и трет-бутиламин (0,1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, чистые фракции объединяли, нейтрализовали при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и органический растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся
водный остаток экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-{[(1,1-диметилэтил)амино]метил}-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)азетидин-3-ола (8 мг, 0,016 ммоль, выход 11%):
1Н ЯМР (400 МГц, 16-ДМСО): 9,64 (ушир., 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 2,68 (ушир., 2Н) 1,04 (с, 9Н); МС (EI) для C19H23FIN3O2S: 504 (MH+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 29(a). 3-[(Диметиламино)метил]-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)азе-тидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,91 (д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 3,17-3,13 (м, 3Н), 2,90 (с, 2Н), 1,87-1,83 (м, 3Н); МС (EI) для C17H19FIN3O2S: 476 (МН+).
Пример 29(b). 1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил) азетидин-3-амин:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,90 (д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,47 (ушир.с, 2Н), 4,22-4,16 (м, 2Н); MC (EI) для C14H13FIN3OS: 418 (MH+).
Пример 30 3-(1-Аминоэтил)-1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)азетидин-3 -ол
К суспензии гидрида натрия (72 мг, 1,75 ммоль, 60 мас.%) в тетрагидрофуране (1 мл), охлажденной до 0°С, добавляли нитроэтан (125 мкл, 1,75 ммоль). Суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин, затем снова охлаждали до 0°С. К суспензии добавляли по каплям раствор 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,75 ммоль, в 2 мл тетрагидрофу-рана), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 3. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора лимонной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата и объединенную органическую часть промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 250 мг, 1,02 ммоль (58%) 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-(1-нитроэтил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6,46 (с, 1Н), 5,01 (кв, 1Н), 4,24-3,97 (м, 2Н), 3,77-3,60 (м, 2Н), 1,41 (д, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(1-нитроэтил)азетидин-1-карбоксилат растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали при помощи 4 н раствора HCl в диоксане. Раствор быстро нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и затем концентрировали в вакууме с получением 178 мг, 0,98 ммоль (96%) гидрохлорида 3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,30 (ушир.с, 1Н), 8,96 (ушир.с, 1Н), 5,12 (кв, 1Н), 4,44-4,38 (м, 1Н), 4,22-4,17 (м, 1Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 1,44 (д, 3Н).
Раствор 8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (150 мг, 0,35 ммоль) (полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в US 2006030610 и US 2005054701), ^^диизопропилэтиламина (300 мкл, 1,74 ммоль), РуВОР (180 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида 3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола (76 мг, 0,42 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь затем распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза при помощи этилацета-та. Объединенную органическую часть промывали 20% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюи-рование при помощи 5% метанола в дихлорметане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 195 мг, 0,35 ммоль (100%) 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола в виде желтой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,28 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (ушир.с, 1Н), 6,55-6,51 (м, 1Н), 6,02 (ушир.с, 1Н), 4,79 (кв, 1Н), 4,45-3,96 (4Н), 1,56 (д, 3Н). МС (EI) для
C20H19ClFIN6O4: 560 (МН+).
К раствору 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола (195 мг 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (5 мл, 4:1) добавляли порошок железа (193 мг, 3,5 ммоль) и формиат аммония (438 мг, 7,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Целит промывали три раза кипящим этанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом.
Образовавшийся осадок отфильтровывали через слой целита и фильтрат разделяли при помощи воды. Водную часть экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 35 мг, 0,05 ммоль (15%) 3-(1-аминоэтил)-1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)азетидин-3-ола, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,79 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,54-6,48 (м, 1Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,98-3,84 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 1Н), 2,83 (кв, 1Н), 0,92-0,88 (м, 3Н); MC (EI) для
C19H18ClFIN5O2: 530 (МН+).
Пример 31. 1-({8-Хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-З -ол
К раствору 1,1-диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (595 мг, 1,52 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 5, в метаноле (5 мл) добавляли каталитическое количество палладия на углероде (5 мас.%). Гетерогенную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 15 ч при атмосферном давлении и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 385 мг, 1,50 ммоль (98%) 1,1-диметилэтил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветной пленки, без дальнейшей очистки.
Раствор 8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (78 мг, 0,18 ммоль) (полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в US 2006030610 и US 2005054701), 1,1-диметилэтил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (46,7 мг, 0,18 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (66 мг, 0,55 ммоль) и добавленного в конце гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (42 мг, 0,21 ммоль) в диметилформамида (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом и водную часть экстрагировали два раза при помощи этилацетата. Объединенную органическую часть промывали 1 н раствором HCl, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование этилацетатом, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 101 мг, 0,15 ммоль (83%) 1,1-диметилэтил
2- [1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-
3- ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. Твердого вещества сразу же растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 4 н раствор HCl в диоксане. Раствор быстро нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 36 мг, 0,06 ммоль (40%) 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-олацетата в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,78 (с, 1Н), 8,19 (с, 0,5Н), 8,15 (с, 0,5Н), 8,00 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,55
(д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,54-6,49 (м, 1Н), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 2Н), 3,63-3,56 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 1,72-1,61 (м, 1Н), 1,56-1,43 (м, 2Н), 1,32-1,14 (м, 2Н), 1,07-0,94 (м, 1Н); MC (EI) для
C22H22ClFIN5O2: 570 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 31(a). 1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбо-нил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,35 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,31-6,25 (м, 1Н), 4,04-3,92 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,86-3,78 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,45-2,32 (м, 2Н), 1,66-1,36 (м, 3Н), 1,26-1,08 (м, 2Н), 1,01-0,80 (м, 1Н); MC (EI) для C23H24F2IN5O2: 568 (МН+).
Пример 31(a). 1-({7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,87 (с, 1Н), 8,29 (с, 0,5Н), 8,21 (с, 0,5Н), 8,04 (с, 1Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 4,35-4,22 (м, 1Н), 4,08-3,98 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 2,96-2,88 (м, 1Н), 2,50-2,44 (м, 2Н), 1,66-1,42 (м, 3Н), 1,26-1,17 (м, 2Н), 1,04-0,94 (м, 1Н); МС (EI) для C22H22BrCl2N5O2: 540 (МН+).
Пример 32. 3-(1-Амино-3-гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол трифторацетатная соль
но F
Трет-бутоксид калия (1,393 г, 12,4 ммоль) и [2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]трифенилфосфонийбромид (5,51 г, 12,4 ммоль) перемешивали в простом эфире (30 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1,025 г, 5,0 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 3, и смесь перемешивали при 35°С в течение 6 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Смесь фильтровали через целит и твердое вещество промывали простым эфиром. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% простого эфира в гексане) давала фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этилиден]азетидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,761 ммоль, выход 15%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,39-7,28 (м, 5Н), 5,43-5,35 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,89 (т, 1Н), 4,56 (ушир.д, 4Н), 4,00-3,92 (м, 2Н), 3,91-3,83 (м, 2Н), 2,27 (ушир.т, 2H).
Фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этилиден]азетидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,761 ммоль) и 4-метилморфолин N-оксид (287 мг, 2,45 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетрок-сид осмия (4 мас.% в воде; 0,05 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (244 мг, 0,755 ммоль, выход 99%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,38-7,28 (м, 5Н), 5,11-5,07 (м, 3Н), 4,14-4,01 (м, 4H), 3,96-3,86 (м, 5Н), 3,47 (д, 1Н), 2,97-2,94 (м, 1Н), 1,98-1,84 (м, 2Н).
Фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (235 мг, 0,728 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали при помощи 5 мас.% палладия на углероде (50 мг) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-3-ола (0,729 ммоль): МС (EI) для C8H15NO4: 190 (МН+).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (287 мг, 0,730 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в US 7019033, 4-(диметиламино)пиридин (178 мг, 1,46 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (168 мг, 0,88 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем добавляли 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-3-ол (0,729 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, градиент 90% этилацетата в гексане -- 100% этилацетата) давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-3-ол (148 мг, 0,262 ммоль, выход 36%): МС (EI) для C21H20F3IN2O5: 565 (МН+).
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидро-ксиэтил]азетидин-3-ол (148 мг, 0,262 ммоль) растворяли в дихллорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4-(диметиламино)пиридина (38 мг, 0,31 ммоль), триэтиламина (0,036 мл, 0,262 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (303 мг, 1,0 ммоль) при 35°С в течение 15 ч. Добавляли 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (100 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение 3,5 часов. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силика-гель, 40-50% этилацетата в гексане и затем 100% этилацетата) с получением 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил] -2-( 1,3-диоксолан-2-ил)этил 2,4,6
трис(1-метилэтил)бензолсульфоната (30 мг, 0,0361 ммоль, выход 14%): МС (EI) для C36H42F3IN2O7S: 831
(МН+).
1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил 2,4,6-трис(1-метилэтил)бензолсульфонат (50 мг, 0,060 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и охлаждали до 0сС. Добавляли гидрид натрия (60% масс. дисперсия в масле; 7 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 6-{[2-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1-окса-5-aзaспиро[2,3]гекс-5-ил]кaрбонил}-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)aнилин (31 мг, 0,057 ммоль, выход 94%): МС (EI) для C21H18F3IN2O4: 547 (MH+).
6-{[2-(1,3-Диоксолaн-2-илметил)-1-оксa-5-aзaспиро[2,3]гекс-5-ил]кaрбонил}-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)анилин (31 мг, 0,057 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,5 мл) и добавляли азид натрия (20 мг, 0,308 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 22 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали водой, насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 3-[1-азидо-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (25 мг, 0,042 ммоль, выход 74%): МС (EI) для C21H19F3IN5O4: 590 (МН+).
3-[1 -Азидо-2-( 1,3-диоксолан-2-ил)этил] -1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}кар-бонил)азетидин-3-ол (24 мг, 0,041 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл) и обрабатывали при помощи 5% водного раствора хлористо-водородной кислоты (0,5 мл) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь нейтрализовали при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали два раза этилацетатом.
Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-азидо-3-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пропаналя (21 мг, 0,0385 ммоль), который суспендировали в этаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи борогидрида натрия (5 мг, 0,132 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь гасили уксусной кислотой (4 капли) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 70-80% этилацетата в гексане) давала 3-(1-азидо-3-гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фе-нил}карбонил)азетидин-3-ол (14 мг, 0,0255 ммоль, выход 62%, исходя из 3-[1-азидо-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил] -1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ола):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,33 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,32 (ушир.д, 1Н), 7,13 (ушир.т, 1Н), 6,83 (ушир.кв, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 4,32-3,94 (м, 4Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,82-3,71 (м, 2Н), 2,56 (ушир., 1Н), 1,94 (ушир., 2Н), 1,26 (ушир., 1Н); МС (EI) для C19H17F3IN5O3: 548 (МН+).
3-(1 -Азидо-3 -гидроксипропил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азе-тидин-3-ол (14 мг, 0,0255 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и воде (1:1, 0,5 мл) и добавляли трифе-нилфосфин на полимерной подложке (~3 ммоль/г; 20 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Добавляли трифенилфосфин (10 мг, 0,038 ммоль) и смесь перемешивали при 55°С в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3-(1 -амино-3 -гидроксипропил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ола, трифторацетатной соли (1,7 мг, 0,003 ммоль, выход 10%):
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,47 (дд, 1Н), 7,36 (ушир.д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,05 (ушир.кв, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 4,38-4,26 (м, 1Н), 4,18-4,00 (м, 2Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,78-3,67 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 1Н), 1,87-1,70 (м, 2Н); MC (EI) для C19H19F3IN3O3: 522 (МН+).
К раствору ^^диизопропиламина (1,6 мл, 11,2 ммоль), охлажденного до -78°С, в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям раствор 2,5 M n-BuLi в гексане (4,5 мл, 11,2 ммоль) в течение 5 мин и смесь переме-
Пример 33. 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(6-метилпиперидин-2-ил)азетидин-3 -ол
шивали при этой температуре еще в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям в течение 20 мин 6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-карбонитрил (2,4 г, 11,2 ммоль) (полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Bonin et. al. Tet. Lett. 1982, 23(33), 3369-72) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям в течение 30 мин раствор 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (1,3 г, 7,5 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и оставляли для перемешивания в течение ночи. Реакционную смесь гасили 10% раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Последующая очистка флэш-хроматографией (30% этилацетата в гексане) давала 1,1-диметилэтил 3-[2-циано-6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат в виде бледно-желтого масла (0,2 г, выход 7%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,17-7,40 (м, 5Н), 4,42 (д, 1Н), 4,04-4,18 (м, 1Н), 3,83-4,00 (м, 1Н), 3,703,75 (м, 2Н), 1,70-1,87 (м, 4H), 1,45 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,22-1,26 (м,1Н), 1,13-1,18 (м, 2Н); MC (EI) для C22H31N3O3: 386 (МН+).
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил 3-[2-циано-6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,47 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли уксусную кислоту (53,5 мкл, 0,94 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (58,7 мг, 0,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали через целит и твердое вещество промывали дополнительным количеством этанола. Фильтрат концентрировали в вакууме и переносили в этилацетат (30 мл). Органический слой промывали раствором 2 М гидроксида натрия. Слой гидроксида натрия отделяли и промывали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (60 мг, выход 36%). Неочищенный продукт использовали далее без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,22-7,35 (м, 5Н), 4,08 (д, 1Н), 3,85-3,96 (м, 3Н), 3,57 (д, 1Н), 3,33-3,36 (м, 1Н), 2,91-3,06 (м, 2Н), 1,63-1,70 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 1,23 (д, 3Н), 1,05 (д, 2Н); МС (EI) для C21H32N2O3:
361 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (60 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли раствор хлористого водорода (4н раствор в диоксане, 0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и 3 раза подвергали азеотроп-ной перегонке с метанолом и диэтиловым эфиром. После сушки гидрохлоридную соль 3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола получали в виде темно-коричневого остатка (40 мг, выход 81%), который использовали далее без очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,47-7,49 (м, 3Н), 4,78 (д, 1Н), 4,44-4,62 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,22-4,26 (м, 1Н), 4,12-4,18 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 1,60-2,00 (м, 8Н), 1,48 (д, 3Н); МС (EI) для
C16H25ClN2O: 261 (МН+).
К раствору гидрохлорида 3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола (40 мг, 0,13 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и Pd/C (50 мг) и смесь гидрировали при 35 ф/кв.дюйм в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенной дигидрохлоридной соли 3-[6-метилпиперидин-2-ил]азетидин-3-ола (20 мг, 54%). Неочищенный продукт использовали далее без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 4,20-4,40 (м, 1Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 3,60-3,90 (м, 2Н), 1,50-2,00 (м, 6Н), 1,45 (д, 3Н), 1,26-1,30 (м, 1Н); MC (EI) для C9H20Cl2N2O: 171 (МН+).
К 0°С С раствору дигидрохлорида 3-[6-метилпиперидин-2-ил] азетидин-3-ола (20 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,26 ммоль) с последующим добавлением 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (32 мг, 0,08 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь разбавляли ацетонитрилом и очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (CH3CN/H2O с 0,1% ТФУК). Фракции собирали и лиофилизировали с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(6-метилпиперидин-2-ил)азетидин-3-ола, ацетатной соли (7 мг, выход 16%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 3,95-4,09 (м, 2Н), 3,80-3,95 (м, 1Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 3,34-3,36 (м, 1Н), 1,90 (с, ЗН), 1,62-1,84 (м, 6Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,33 (д, 3Н); МС (EI) для C22H23F3IN3O2: 546 (МН+).
К раствору коммерчески доступного 1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2,5-диона (2,0 г, 6,8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при -78°С добавляли диизопропиламид лития (раствор 2,0 М в гепта-не/ТГФ/этилбензоле, 3,4 мл, 6,8 ммоль). Полученную красновато-коричневую суспензию перемешивали в течение 23 мин при -78°С и затем добавляли раствор 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (770 мг, 4,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 30 мин через шприцевой насос. Смесь превращалась в ярко-желтой раствор по мере ее нагревания до комнатной температуры в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Добавляли воду для растворения осажденнных солей и полученную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (60% этилацетата:40% гексана) с получением 1,1-диметилэтил 3-[3,6-диоксо-1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветной пены (1,04 г, 2,23 ммоль, выход 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,39-7,29 (м, 7Н), 7,23-7,19 (м, 3Н), 5,34 (д, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,37 (д, 1H), 4,37 (д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,97 (д, 1H), 3,75 (д, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,64 (ушир.с, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Раствор 1, 1 -диметилэтил 3-[3,6-диоксо-1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2-ил] -3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилата (1,04 г, 2,2 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали хлористым водородом в диоксане (4 н, 5,5 мл, 22 ммоль) при 60°С в течение 25 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали. К остатку добавляли этилацетат и 2 н раствор хлористо-водородной кислоты и фазы разделяли. Органическую фазу сливали. Водную фазу подщелачивали при помощи 5 М гидроксида натрия и полученный раствор экстрагировали 4 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (85% дихлорметана:14% метанола:1% водного раствора гидроксида аммония) с получением 3-(3-гидроксиазетидин-3-ил)-1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2,5-диона в виде бесцветной пленки (493 мг, 1,35 ммоль, выход 61%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,39-7,28 (м, 6Н), 7,25-7,20 (м, 4Н), 5,39 (д, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,71 (д, 1Н), 3,27 (м, 2Н); МС (EI) для C21H23N3O3: 366 (MH+).
Раствор 3-(3-гидроксиазетидин-3-ил)-1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2,5-диона (493 мг, 1,35 ммоль) в диметиловом' эфире этиленгликоля (12 мл) обрабатывали при помощи борогидрида натрия (511 мг, 13,5 ммоль), затем медленно добавляли трифторид бора-диэтилэтерат. Реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляли метанол (17 мл) с последующим осторожным добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты (7 мл). Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 70 мин. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимый остаток удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали до получения объема водной смеси около 10 мл. Эту смесь охлаждали до 0°С и затем подщелачивали до рН 10 при помощи 5 M гидроксида натрия (примерно 17 мл). Затем добавляли дихллорметан (10 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (442 мг, 2,03 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали два раза дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (70% гексана:30% этилацетата) с получением 1,1-диметилэтил 3-[1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде белой пены (408 мг, 0,93 ммоль, выход 69%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,35-7,24 (м, 10Н), 4,12 (ушир.с, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,78-3,65 (м, 4Н), 3,53 (д, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,57-2,37 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н); MC (EI) для C26H35N3O3: 438 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-[1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (408 мг, 0,93 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 10% палладий на углероде (мокрый) и полученную суспензию подвергали воздействию атмосферы водорода в течение 21 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтровальную лепешку промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-пиперазин-2-илазетидин-1-карбоксилата в виде коричневого сиропа (227 мг, 0,88 ммоль, выход 95%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,94-3,76 (м, 5Н), 3,12 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,94-2,81 (м, 3Н), 2,78-2,70
(м, 2Н); МС (EI) для C12H23N3O3: 258 (МН+).
К раствору 1,11-диметилэтил 3-гидрокси-3-пиперазин-2-илазетидин-1-карбоксилата (227 мг, 0,88 ммоль) и ^^диизоггоопилэтиламина (436 мкл, 2,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (195 мг, 0,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (95% дихлорме-тана:5% метанола) с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-{4-[(2-нитрофенил)суль-фонил]пиперазин-2-ил }азетидин-1-карбоксилата в виде белой пены (308 мг, 0,70 ммоль, выход 79%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,98 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 3,96 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,11 (м, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 3,00 (ушир.с, 1Н), 2,94 (дт, 1Н), 2,78 (дт, 1Н), 2,68 (дд, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-{4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-1-карбоксилата (308 мг, 0,70 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли HCl в диоксане (4 н, 1,75 мл, 7,0 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин. Раствор концентрировали с получением 3-{4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-3-ола в виде липкого белого твердого вещества. Это вещество растворяли в дихллорметане (7 мл). К раствору добавляли ^^диизоггоопилэтиламин (1,16 мл, 7,0 ммоль) с последующим добавлением 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (277 мг, 0,7 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (95% дихлорметана:5% метанола) с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пипера-зин-2-ил}азетидин-3-ола в виде бледно-желтой пены (453 мг, 0,63 ммоль, выход 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,49 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,29-3,97 (ушир.м, 4Н), 3,79-3,62 (м, 3Н), 3,26-2,99 (ушир.м, 3Н), 2,92-2,62 (ушир.м, 3Н); МС (EI) для C26H23F3IN5O6S: 718 (МН+).
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{4-[(2-нитрофе-нил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-3-ола (139,4 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли карбонат калия (79 мг, 0,57 ммоль) и тиофенол (21 мкл, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре, затем гасили водой. Водную смесь экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пиперазин-2-илазетидин-З-ола в виде белого твердого вещества (26,8 мг, 0,05 ммоль).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,45 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 4,51 (ушир. дд, 1Н), 4,31 (ушир. дд, 1Н), 4,17-3,92 (м, 4Н), 3,73-3,56 (м, 3Н), 3,46 (ушир.м, 1Н), 3,26 (м, 1Н); МС (EI) для C20H20F3IN4O2: 533 (МН+).
Пример 36. 1,1-Диметилэтил {(18)-1-[1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат
К суспензии 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой
кислоты (50 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (2 мл), полученной с использованием процедур, аналогичных опи-
санным в ссылочном примере 4, при комнатной температуре добавляли 1-гидроксибензотриазол (36,3 мг,
0,27 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (52 мг, 0,27 ммоль) и реак-
ционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 1,1-диметилэтил [(18)-1-(3-гидроксиазетидин-3-
ил)этил]карбамат (30 мг, 0,13 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным
в примере 28, и триэтиламин (0,04 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь распре-
деляли между насыщенным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органический слой промывали
5% раствором хлорида лития, насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным суль-
фатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде
желтого масла. Масло очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат) с получением 1,1-
диметилэтил {(1S)-1-[1 -({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] -1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -
ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата в виде желтого масла (55 мг, выход 73%):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,24-10,23 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,13-5,09 (м, 1Н), 4,91-4,82 (м, 1Н), 4,60-4,39 (м, 2Н), 4,10-4,08 (м, 1Н), 4,00-3,87 (м, 2H), 3,70 (д, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,24-1,20 (м, 3Н); МС (EI) для C22H27FIN5O5: 588 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 36(a). 1,1-Диметилэтил {(18)-1-[1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-б-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,95 (с, 1Н), 7,45-7,44 (м, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 6,506,47 (м, 1Н), 4,82-4,74 (м, 1Н), 4,17-3,92 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,74-3,60 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11-1,06 (м, 3Н). МС (EI) для C25H28BrClFN5O4: 598 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 36(b). 1,1-Диметилэтил (28)-2-[1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат: МС (EI) для C28H32BrClFN5O4: 63 8 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 37. 6-({3-[(18)-1-Аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-5-[(2-фтор-4-йодфе-нил)амино]-2-метилпиридазин-3(2Н)-он, ацетатная соль
1, 1 - Диметилэтил {(1S)-1-[1 -({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат (55 мг, 0,09 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 36, помещали в метанол (2 мл) и добавляли хлори-сто-водородную кислоту (4 н раствор в диоксане, 1 мл, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 6-({3-[(^)-1-аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-3(2Н)-онацетата в виде желтого твердого вещества (40 мг, 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,17 (д, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1H), 4,51-4,48 (м, 2Н), 4,18-4,03 (м, 2Н), 3,73 (д, 3Н), 3,35-3,28 (м, 1H), 3,22-2,80 (ушир., 3Н), 1,21-1,19 (м, 3Н); MC (EI) для C17H19FIN5O3: 488 (MH+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 37(a). Гидрохлорид 3-[(1S)-1-aминоэтил]-1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)aмино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил) азетидин-3-ола. МС (EI) для C20H20BrClFN5O2: 498 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 37(b). Гидрохлорид 1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил)-3-[ДО)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 9,42 (с, 1Н), 7,97-7,96 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,60-4,55 (м, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,19 (с, 3H), 4,13-3,98 (м, 2H), 3,38-3,32 (м, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 1,861,30 (м, 6Н). МС (EI) для C23H24BrClFN5O2. HCl: 538 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 38 1 -({3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-[ДО)-пиперидин-2-ил] азетидин-3 -о л
3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновую кислоту (200 мг, 0,559 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в WO 200 6/04 5514, суспендировали в ДМФА (7 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (151 мг, 1,12 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (214 мг, 1,12 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и затем добавляли триэтиламин (0,078 мл, 0,559 ммоль). Еще через 20 мин добавляли 1,1-диметилэтил (2S)-2-(3-гидроксиaзетидин-3-ил)пиперидин-1-кaрбоксилaт (143 мг, 0,559 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 22(а) и 22(b), и триэтиламин (0,16 мл, 1,15 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую часть промывали 5% раствором хлорида лития и два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 60-80% этилацетата в гексане) с получением 1,1-диметилэтил (2S)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (368 мг, 0,587 ммоль, выход 74%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,73 (ушир.м, 1Н), 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,20-7,12 (м, 2Н), 4,38-4,21 (м, 2Н), 4,16-4,01 (м, 2Н), 4,01-3,88 (м, 1Н), 3,44-3,30 (м, 1Н), 2,98- 157
2,83 (м, 1Н), 2,00-1,88 (м, 1Н), 1,71-1,50 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н); MC (EI) для C25H30FIN4O4: 597 (МН+).
1,1-Диметилэтил (2S)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]пиридин-4-ил}кaрбонил)-3-гидроксиaзе-тидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (24 мг, 0,040 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи 4 н раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане (0,25 мл, 1 ммоль) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь концентрировали в вакууме и очищали об-ращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]пиридин-4-ил}кaрбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]aзетидин-3-олaцетaтa (14 мг, 0,025 ммоль, выход 63%):
1Н ЯМР (400 МГц, (^-ДМСО): 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,18 (дд, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 2,95 (ушир.д, 1Н), 2,52-2,42 (м, 2Н), 1,78-1,68 (м, 1Н), 1,57 (ушир.т, 1Н), 1,47 (ушир.д, 1Н), 1,35-1,13 (м, 2Н), 1,10-0,96 (м,
1Н); МС (EI) для C20H22FIN4O2: 497 (МН+).
Пример 39. 1-({3-[(2-Фтор-4-йодфенил)aмино]-1-оксидопиридин-4-ил}кaрбонил)-3-[(2S)-пипе-ридин-2-ил]азетидин-3-ол
1,1-Диметилэтил (2S)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]пиридин-4-ил}кaрбонил)-3-гидроксиaзе-тидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (80 мг, 0,134 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 38, растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали при помощи 3-хлорпероксибензойной кислоты (чистота 73%; 32 мг, 0,135 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (чистота 73%; 32 мг, 0,135 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% этанола в этилацетате) с получением 1,1-диметилэтил (2S)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]-1-оксидопиридин-4-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (57 мг, 0,093 ммоль, выход 69%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,38 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,19 (ушир.д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 5,78 (ушир., 1Н), 4,44-3,98 (м, 3Н), 3,98-3,87 (м, 1Н), 3,49-3,39 (м, 1Н), 3,072,88 (м, 1Н), 2,01-1,91 (м, 1Н), 1,70-1,47 (м, 6Н), 1,45 (с, 9Н); MC (EI) для C25H30FIN4O5: 613 (МН+).
1,1-Диметилэтил (2S)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]-1-оксидопиридин-4-ил}кaрбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (57 мг, 0,093 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи 4 н раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане (0,25 мл, 1 ммоль) при 50°С в течение 2,25 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-оксидопиридин-4-ил}кaрбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]aзетидин-3-олaцетaтa (35 мг, 0,061 ммоль, выход 66%):
1Н ЯМР (400 МГц, d^^ra): 7,83 (с, 1Н), 7,72 (дт, 2Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,45-4,32 (м, 1Н), 4,14-3,95 (м, 2Н), 3,72 (д, 1Н), 2,97 (д, 1Н), 2,58-2,43 (м, 2Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,671,55 (м, 1Н), 1,49 (ушир.д, 1Н), 1,38-1,16 (м, 2Н), 1,16-1,01 (м, 1Н); МС (EI) для C20H22FIN4O3: 513 (МН+).
Пример 40. 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -[(1S)-1 -(метил-амино)этил] азетидин-3 -о л
К 3-[(1S)-1 -аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-
олу (87,4 мг, 0,18 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере
28, добавляли формальдегид (37% водный раствор, 14 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) и борогидрид натрия (7 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, после чего добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания еще в течение 1,25 ч снова добавляли формальдегид (37% водный раствор, 1 капля) и смесь перемешивали в течение 3 дней при КТ. Затем еще добавляли небольшой шпатель (-50 мг) борогидрида натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После гашения при помощи 1 н раствора HCl реакционную смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ. Очищенное вещество преобразовывали в его гидрохлоридную соль с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)aмино]фенил}кaрбонил)-3-[(1S)-1-(метилaмино)этил]aзетидин-3-олa в виде желтого твердого вещества (21,7 мг, 0,040 ммоль, выход 22%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,47 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,06 (кв, 1H), 6,62 (дт, 1Н), 4,36
(дд, 1Н), 4,21-3,91 (м, 3Н), 3,44 (кв, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 1,29 (ушир.м, 3Н); MC (EI) для C19H19F3IN3O2: 506
(МН+).
Биологический пример 1.
Биохимический анализ
Для биохимического измерения активности ингибирования MEK1 соединения по настоящему изобретению скринировали в совместном тройном анализе cRaf-MEK-ERK2 с использованием технологии ALPHASCREEN (зарегистрированная торговая марка фирмы Perkin Elmer) (Perkin Elmer). Соединение по настоящему изобретению, 0,5 мкл 100% ДМСО исходного раствора, разводили в буфере для анализа, состоящем из 20 мМ Трис (рН=7,5), 10 мМ хлорида магния, 0,03% CHAPS и 1 мМ DTT. Последовательно добавляли 10 мкл смеси субстрата, состоящей из неактивного MEK1 (3 нМ), АТР (50 мкМ), неактивного ERK2 (4 нМ), биотинилированного МВР пептида (b-FFKNIVTPRTPPPSQGK, 1 мкМ) и антифосфо МБР пептида (0,5 нМ). Смесь затем осторожно встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением активного cRaf (5 мкл при 0,5 нМ) для инициирования реакции. Смесь затем встряхивали в течение 100 мин при комнатной температуре, затем гасили добавлением 10 мкл смеси 5 мкг/мл шариков-доноров стрептавидина и 5 мкг/мл шариков-акцепторов белка А в буфере для детекции (75 мМ Hepes pH=7,5, 300 мМ хлорида натрия, 120 мМ EDTA, 0,3% BSA и 0,03% Tween) с последующей инкубацией в течение ночи и детекцией сигнала на ALPHAQuest(r) (зарегистрированная торговая марка фирмы Perkin Elmer) планшет-ридере (Perkin Elmer).
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами MEK. Степень, до которой эти соединения являются ингибиторами MEK, может определить специалист в данной области. В частности, соединения могут быть испытаны в анализе, описанном в биологическом примере 1. При испытании в этом анализе некоторые соединения по настоящему изобретению продемонстрировали способность к связыванию с MEK. В одном варианте воплощения настоящего изобретения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 4 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 3 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 2 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 1,6 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 1 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 0,7 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 0,3 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 0,2 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания MEK около 0,1 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор MEK выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани MEK около 0,05 мкМ или меньше.
Биологический пример 2. Твердофазный иммуно-ферментный анализ (ELISA)
Фосфорилирования эндогенной ERK
Клетки MDA-MB-231T (АТСС), Calu-6 (АТСС), НСТ 116 (АТСС), А2058 (АТСС) и А375 (АТСС) высевали при плотности 20000, 30000, 30000, 20000 и 30000 клеток/лунка, соответственно, в черные 96-луночные микротитровальные планшеты (Costar 3904) в DMEM (Cellgro), которая содержала 10% FBS (инактивированная нагреванием, Cellgro), 1% NEAA (Cellgro) и 1% Pen/Strep (Cellgro). Клетки SK-MEL-28 (АТСС) высевали при плотности 20000 клеток/лунка в MEM (АТСС), которая содержала 10% FBS (инактивированная нагреванием, Cellgro) и 1% Pen/Strep (Cellgro). Клетки затем инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 24 ч. Сывороточное истощение достигали путем замены среды на бессывороточную DMEM или MEM еще в течение 24 ч. Серийные разведения испытываемых соединений в свежей бессывороточной среде в конечной концентрации 0,3% ДМСО (носитель) добавляли к клеткам и инкубировали в течение 1 ч. Лунки с отрицательным контролем содержали только бессывороточную среду + 0,3% ДМСО. После обработки среду удаляли и клетки фиксировали 4% формальдегидом с последующим гашением эндогенных пероксидаз при помощи 0,6% H2O2. Планшеты затем блокировали (10% FBS, Cellgro) и инкубировали с мышиным моноклональным анти-фосфо-р44/42 MAPK, E10 (1:2000, Cell Signaling), а затем со вторым антителом (HRP-конъюгированным козлиным анти-мышиным IgG, 1:3000 от Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc). Промывку планшетов осуществляли при помощи PBS-T (0,1% Тритон Х-100) в промежутках между стадиями инкубации. Затем добавляли раствор субстрата на основе люминола и планшеты считывали с использованием устройства Victor Wallac. Значения ИК50 определяли на основании общего фосфорилирования ERK при обработке соединением против общего фосфорилиро-вания ERK при обработке только 0,3% ДМСО.
Биологический пример 3. Анализ пролиферации клеток BrdU
Клетки MDA-MB-231T (АТСС), Calu-6 (АТСС), НСТ 116 (АТСС), А2058 (АТСС), А375 (АТСС) и Colo-205 (ATCC) высевали при плотности 2500, 3500, 3500, 2500, 3500 и 15000 клеток/лунка в 96-луночные микротитровальные планшеты (Cat# 3904, Costar), в DMEM (Cellgro), которая содержала 10% FBS (инактивированная нагреванием, Cellgro), 1% Pen/Strep (Cellgro) и 1% NEAA (Cellgro). Клетки SK
MEL-28 (АТСС) и WM-266-4 (АТСС) высевали при плотности 2000 и 6000 клеток/лунка в MEM (АТСС),
которая содержала 10% FBS (инактивированная нагреванием, Cellgro) и 1% Pen/Strep (Cellgro). Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2 в течение 18 ч. На следующий день клетки обрабатывали серийным разведением соединения в среде (конечная концентрация 0,3% ДМСО). Для каждой концентрации соединения использовали по три лунки. Контрольные лунки содержали только 0,3% ДМСО. Культуры инкубировали при 37°С, 5% СО2 еще в течение 48 ч. Клетки анализировали на пролиферацию в соответствии с набором "Cell Proliferation ELISA, Bromo Deoxyuridine (BrdU) (chemiluminescence) kit" от Roche. Клетки обрабатывали при помощи BrdU раствора для мечения и затем фиксировали при помощи раствора FixDenat. К клеткам добавляли конъюгат анти-BrdU-POD (ПерОксиДаза), после чего планшеты промывали 3х при помощи IX PBS. Добавляли раствор субстрата и планшеты считывали на люми-нисценцию с использованием устройства Victor Victor Wallac. Значения ИК50 рассчитывали на основании клеточной пролиферации при обработке соединением по сравнению с контролем, содержащим только носитель.
Биологический пример 4. In vivo модели мыши
Самок бестимусных "голых" мышей (NCr) возраста 5-8 недель с массой тела примерно 20 г закупали у Taconic (Germantown, NY). Перед началом исследования животным давали акклиматизироваться в течение минимум 48 ч. В процессе этих исследований животным давали пищу и воду ad libitum и помещали их в условия 70-75°F и 60% относительной влажности. Цикл 12 ч света и 12 ч темноты поддерживали при помощи автоматических таймеров.
Клетки колоректальной карциномы человека Colo-205 культивировали in vitro в DMEM (Mediatech), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Hyclone), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации и 3х106 клеток (пассаж #3, жизнеспособность 92%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бестимусных "голых" мышей.
Клетки меланомы человека А375 культивировали in vitro в DMEM (Mediatech), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Hyclone), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации и 5х106 клеток (пассаж #8, жизнеспособность > 99%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бес-тимусных "голых" мышей.
Клетки меланомы человека А2058 культивировали in vitro в DMEM (Mediatech), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Hyclone), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 3х106 клеток (пассаж #5, жизнеспособность 80%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бес-тимусных "голых" мышей.
Клетки аденокарциномы молочной железы человека MDA-MB-231 культивировали in vitro в DMEM (Mediatech), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Hyclone), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% CO2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации и 1х106 клеток (пассаж #6, жизнеспособность > 99%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали подкожно в грудной жировой комок 5-8-недельных самок бестимусных "голых" мышей.
Клетки анапластической карциномы легкого человека Calu-6 культивировали in vitro в DMEM (Me-diatech), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Hyclone), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 5х106 клеток (пассаж #8, жизнеспособность 96%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бестимусных "голых" мышей.
Для подкожных или внутрикожных опухолей среднюю массу опухоли у каждого животного в соответствующих группах контроля и обработки определяли по два раза в неделю в процессе исследования. Массу опухоли (TW) определяли путем измерения перпендикулярных диаметров при помощи циркуля, с использованием следующей формулы: масса опухоли (мг) = [объем опухоли = длина (мм) х ширина2
(мм2)]/2.
Процент ингибирования роста опухоли (TGI) определяли с использованием следующей формулы:
JYt-Xo2J
где Х0 = средний TW всех опухолей группы в день;
Xf = TW группы обработки в день f;
Yf = TW контрольной группы носителя в день f.
Если опухоли уменьшаются ниже их исходных размеров, тогда процент регрессии опухоли определяли с использованием следующей формулы:
TGI рассчитывают индивидуально для каждой опухоли с получением величины среднее значение +SEM(стaндaртнaя ошибка) для каждой экспериментальной группы. Статистическую значимость определяют с использованием двойного t-критерия Стьюдента (значимость определяли как Р <0,05).
Примеры фармацевтических композиций
Далее представлены репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I.
Композиция таблеток
Следующие ингредиенты тесно смешивают и прессуют в таблетки с насечкой.
Композиция суспензии
Следующие ингредиенты смешивают с получением суспензии для перорального введения.
Ингредиент
Количество
соединение по настоящему изобретению
1,0 г
Ингредиент
Количество
Фумаровая кислота
хлорид натрия
Метилпарабен
Пропилпарабен
гранулированный сахар
сорбит (7 0% раствор)
Veegum К (Vanderbilt
со.)
Отдушка
Красители
дистиллированная вода 0,5 г 2,0 г 0,15 г 0,05 г 25,5 г 12,85 г 1,0 г
0,035 мл
0, 5 мг сколько потребуется до 100 мл
Композиция для инъекций
Следующие ингредиенты смешивают с получением композиции для инъекций.
Ингредиент
Количество
соединение по
настоящему изобретению
буферный раствор
ацетата натрия
НС1 (1 н) или NaOH (1
Вода
(дистиллированная, стерильная)
1,2 г
0,4 М 2,0 мл
сколько потребуется до подходящего рН сколько потребуется до 2 0 мл
Все из указанных выше ингредиентов, за исключением воды, объединяют и нагревают до 60-70°С при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для эмульгирования ингредиентов, и затем добавляют воду сколько потребуется до 100 г.
Композиция суппозиториев
Суппозиторий общей массой 2,5 г получают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с Witepsol.RTM. H-15 (триглицериды насыщенной растительной жирной кислоты; Riches-Nelson, Inc., New York), и он имеет следующую композицию:
Ингредиент
Количество на
таблетку, мг
Соединение по
500
настоящему изобретению
Witepsol(r) Н-15
баланс
Представленное выше изобретение достаточно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях ясности и понимания. Изобретение описано со ссылкой на различные конкретные варианты воплощения и технологические приемы. Однако должно быть понятно, что возможны многочисленные варианты и модификации, не отступая от сути и объема настоящего изобретения. Специалистам в данной области должно быть очевидно, что изменения и модификации могут быть осуществлены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Поэтому должно быть понятно, что представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые имеются ссылки в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте, для всех целей, в том объеме, как если бы каждый отдельный патент, патентная заявка или публикация были бы указаны в отдельности.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в группе В, группе С или группе D: группа В:
А представляет собой 5-14-членный гетероарилен, содержащий один или более, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -O-, -S(O)n- (n равно 0, 1 или 2), N-, N(R19)-, и остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из R10, R12, R14 и R19, где R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или С1-С8-алкил; и R19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил;
X представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогенС1-С8-алкил или галогенС1-С8-алкокси; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; R3 представляет собой водород или гидрокси;
R4 представляет собой -NR8R8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гете-роатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил;
R7 представляет собой водород, галоген или С1-С8-алкил и
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, Q-Q-алкокси, С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С8-алкинила, С6-С14-арила, С3-С10-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C1-C8)aлкилa, С1-С8-алкокси, карбокси, С1-С8-алкоксикарбонила, С3-С10-циклоалкила, С6-С14-арила, С6-С14-арилокси, С6-С14-арил(С1-С8-алкила), С6-С14-арил(С1-С8-алкилокси), 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R31 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С14-арил), -NR34SO2R34a (где R34 представляет собой водород и R34a представляет собой С1-С8-алкил), -Nl^C^R32"1 (где R32 представляет собой водород и R32a представляет собой С1-С8-алкил или С1-С8-алкокси) и -NR30R30' (где R30 и R30' независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил или гидрокси(C1-C8)aлкил) и -С(О)NR33R33a (где R33 представляет собой водород и R33a представляет собой С1-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил);
группа С:
А представляет собой
лллг
где R10 представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, галоген, галогенС1-С8-алкокси, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, С1-С8-алкиламино, С1-С8-диалкиламино, галогенС1-С8-алкил, -NNHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -С(О)OR8, -C(O)NR8R8' и -NR8C(O)R8';
R10a представляет собой водород, алкил или алкенил;
Y1 представляет собой =СН- или =N-;
X представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогенС1-С8-алкил или галогенС1-С8-алкокси; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; R3 представляет собой водород или гидрокси;
R4 представляет собой -NR8R8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил;
R7 представляет собой водород, галоген или С1-С8-алкил и
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С8-алкинила, С6-С14-арила, С3-С10-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалки-ла, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH; где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C1-C8)aлкилa, С1-С8-алкокси, карбокси, Q-Q-алкоксикарбонила, С3-С10циклоалкила, С6-С14-арила, С6-С14-арилокси, Сз-См-арил^-С^алкила), С6-С14-арил(С1-С8-алкокси), 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R31 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С14-арил), -NR34SO2R34a (где R34 представляет собой водород и R34a представляет собой С1-С8-алкил), -NR32C(О)R32a (где R32 представляет собой водород и R32a представляет собой С1-С8-алкил или С1-С8-алкокси) и -NR30R30' (где R30 и R30' независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил или гидрокси(C1-C8)aлкил) и -С(О)NR33R33a (где R33 представляет собой водород и R33a представляет собой С1-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил); или
группа D:
А представляет собой
40 40a
R40 и R40a независимо представляют собой водород или С1-С8-алкил;
X представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогенС1-С8-алкил или галогенС1-С8-алкокси; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; R3 представляет собой водород или гидрокси;
R4 представляет собой -NR8R8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил;
R7 представляет собой водород, галоген или С1-С8-алкил и
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, Q-Q-алкокси, С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С8-алкинила, С6-С14-арила, С3-С10-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из Q-Q-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(C1-C8)aлкилa, С1-С8-алкокси, карбокси, С1-С8-алкоксикарбонила, С3-С10-циклоалкила, С6-С14-арила, С6-С14-арилокси, С6-С14-aрил(C1-C8)aлкилa, С6-С14-aрил(C1-C8)aлкилокси, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, -S(O)nR31 (где n имеет значение 0, 1 или 2 и R31 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С14-арил), -NR34S(О)2R34a (где R34 представляет собой водород и R34a представляет собой С1-С8-алкил), -NR32C(О)R32a (где R32 представляет собой водород и R32a представляет собой С1-С8-алкил или C1-С8-aлкокси), -NR30R30' (где R30 и R30' независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил или гидрокси(C1-C8)aлкил) и -С(O)NR33R33a (где R33 представляет собой водород и R33a представляет собой С1-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил).
2. Соединение по п.1, выбранное из группы В и группы С, где
группа В:
А представляет собой тиен-3,4-диил, бензоВДизоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), бензоВДоксазол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидaзол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), 1Н-бензо[d][1,2,3]триaзол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил; где А необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из R10 и R12, где
R10 и R12 независимо представляют собой водород или галоген;
X представляет собой галоген;
R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;
R3 представляет собой водород или гидрокси;
R4 представляет собой -NR8R8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гете-роатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8', и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;
представляет собой галоген; R8 представляет собой водород или С1-С8-алкил и
представляет собой водород, С1-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила; группа С:
А представляет собой
где R10 представляет собой водород или галоген;
R10a представляет собой водород или С1-С8-алкил;
Y1 представляет собой =СН- или =N-;
X представляет собой галоген;
R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;
R3 представляет собой водород или гидрокси;
R4 представляет собой -NR8R8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гете-роатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил; где указанный алкил необязательно замещен -NR8R8', и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;
представляет собой галоген; R8 представляет собой водород или С1-С8-алкил и
представляет собой водород, C1-C8-aлкил или С3-С10-циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила.
3. Соединение по п.1, где R7 представляет собой галоген.
4. Соединение по п.1, где X представляет собой галоген.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы В, где А представляет собой тиен-3,4-диил, бен-зоВДизоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), бензо[d]оксaзол-5,6-диил, 1Н-бензо[d]имидaзол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), 1Н-бензо[d][1,2,3]триaзол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой R19, где R19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), имида-зо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил.
6. Соединение по п.5, где А представляет собой тиен-3,4-диил; R10 и R12 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; и R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород.
7. Соединение по п.6, где R3 представляет собой водород или гидрокси и R4 представляет собой -NR8R8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероа-томов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил; где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8'.
8. Соединение по п.5, выбранное из группы В, где А представляет собой бензоВДизоксазол-5,6-диил; R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или С1-С8-алкил; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R3 представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где гетероарил необязательно замещен алкилом.
9. Соединение по п.5 формулы 1(g) или 1(h)
где R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или Q-Q-алкил; R19 представляет собой Q-Q-алкил или С2-С6-алкенил; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный
где R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8', и где указанный гетероарил необязательно замещен ал-килом.
11. Соединение по п.5 формулы 1(п) или 1(о)
где R7 представляет собой галоген или алкил;
X представляет собой галоген;
R19 представляет собой алкил;
R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород;
R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород или галоген;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или Q-Q-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алки-лом.
12. Соединение по п.5 формулы 1(р)
i(p)
где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген;
R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R19 представляет собой водород или алкил;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алки-лом.
13. Соединение по п.5 формулы I(q)
1 2 5 6
где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген;
R10, R12, R14 и R16 независимо представляют собой водород или галоген;
представляет собой гидрокси; R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алки-лом.
14. Соединение по п.5 формулы 1(г)
1 2 5 6
где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген;
R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алки-лом.
15. Соединение по п.5 формулы I(s)
1 2 5 6
где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген;
R10 и R12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; R14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алки-лом.
16. Соединение по п.5 формул I(u), I(v), I(w) или I(x)
где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген;
R10, R12 и R14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алки-лом.
17. Соединение по п.1, выбранное из группы С и соответствующее формуле 1(у) или I(z)
где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген; R10 представляет собой водород, галоген или алкил; R10a представляет собой алкил;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алки-лом.
18. Соединение по п.1, выбранное из группы D и соответствующее формуле 1(аа) или I(bb)
где R1, R2, R5 и R6 представляют собой водород; X и R7 представляют собой галоген;
представляет собой гидрокси и R4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, S(O)0-2, N и NH, или С1-С8алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -NR8R8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алки-лом.
19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)азетидин-3-амина;
3-[(диметиламино)метил]-1-{{4-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]-3 -тиенил}карбонил)азетидин-3-ола; 3- [ {1S)-1-аминоэтил]-1-((8-фтор-7-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил}карбонил)азетидин-З-ол а ;
1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил } карбонил) -3-[(IS)-1-(метиламино)этил]азетидин-3-ола; 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({8-фтор-7- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил}карбонил)азетидин-3-ола;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил}карбонил)азетидин-3-ола; 3-{[(1,1-диметилэтил)амино]метил}-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]- 3-тиенил}карбонил)азетидин-3-ола; 3-(1-аминоэтил)-1-({8-хлор-7- [ (2-фтор-4-
йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)азетидин-3-ола;
1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил } карбонил ) -3- [ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил } карбонил) -3-{ (IS)-1- [ (2-гидрокси-2-метилциклопентил)амино]этил}азетидин-3-ола; 1-({2-фтор-З- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3- [ (2S)-пирролидин-2-ил]азетидин-3-ола; 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-4-метилциннолин-б-ил}карбонил)-3- [ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 1- ({4-фтор-5- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-б-ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ола; 1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-б-ил}карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола;
1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин
6-ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ола;
1-({7 -[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фторимидазо[1,2-
а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-
ола ;
1_({7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]- 8-хлоримидазо[1,2-
а]пиридин- 6 -ил}карбонил)-3 -пиперидин-2-илазетидин- 3 -ола;
1-({8-хлор-7- [ {2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин
6-ил}карбонил)-3-[ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола;
1-({7 - [ (4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо11,2-
а]пиридин-6-ил}карбонил)- 3 -[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-
ола;
1- ({4-фтор-5- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-б-ил)карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола ;
3- [(1S)-1-аминоэтил]-1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-б-ил(карбонил)азетидин-3- зла; 1-{{5 -[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)карбонил)-3 -[(IS)-1-
(метиламино)этил]азетидин-3-ола,-
4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]-3-фтор-5-{{З-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил ] азетидин-1-ил} карбонил) пиридин-2 (1Н) -она ,*
4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-{{3-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил]карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-S- <{З-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она ;
4- [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({З-гидрокси-3-[(IS)-1-(метиламино)пропил]азетидин-1-ил)карбонил)-1-метилпиридин-2 (1Н) -она,-
5- {{3-[(IS)-1-(диметиламино)этил]-3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-{{3-гидрокси-з-
[(метиламино)метил]азетидин-1-ил(карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
5- { [3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-З-гидроксиазетидин-1-
ил]карбонил|-4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-5-{[З-гидрокси-3-(1-метил-1Н-
бензимидаэол-2-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]-5-({З-гидрокси-3-[(2S)-пирролидин -2-ил] азетидин-1-ил} карбонил) - 1-метилпиридин--2 (1Н) она;
1-({6 -[(4-бром-2-хлорфенил)амино]- 7-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5-ил}карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин 3-ола;
5- [{2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-({З-гидрокси-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил|карбонил)-2-метилпиридазин-3 (2Н)-она;
5- [ (4-бром-2-хлорфенил)амино]-6-({З-гидрокси-3-f(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-она ;
5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-6-({З-гидрокси-3-[ (2S)-пирролидин-2-ил 3 азетидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
5- [(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-б-({З-гидрокси-3-[(2R)-пирролидин-2-ил3 азетидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридазлн-
3 (2Н)-она;
6 -({3 -[(1S)-1-аминоэтил]- 3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил)-S [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-З(2Н)-она;
6- ({3-[(1S)-1-аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-5 [(4-бром-2-хлорфенил)амино]-2-метилпиридазин-З(2Н)-она;
5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-6-{[3-((IS)-1-{[(3R,4S)-3,4-дигидроксициклопентил]аминоI этил)-3-гидроксиазетидин-1-ил]карбонил}-2-метилпиридазин-З(2Н)-она;
5-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-6-[(З-гидрокси-3-{ (IS)-1- [(2-гидрокси-2-метилциклопентил)амино]пропил}азетидин-1-ил)карбонил]-2-метилпиридазин-З(2Н)-она;
6 -({3 -[(1S)-1-аминопропил]- 3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил) 5-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-2-метилпиридазин-З(2Н)-сна;
6-{[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-З-гидроксиазетидин-1-
ил]карбонил[-5-Е(2~фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-
3(2Н)-она;
5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6 -{[З-гидрокси-3-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)азетидин-1-ил]карбонил]-2-метилпиридазин-3 <2Н)-она;
1-({2-фтор-3 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-
ил]карбонил)-3- [ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола;
1-((3 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-
[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола;
1-({3 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-оксидопиридин-4-
ил}карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола;
1-({2-фтор-3- [ (2-фтор-4-бромфенил)амино]пиридин-4-
ил)карбонил)-3- [ (25)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола;
3 -[(1S)-1-аминопропил]-1-({3-[(2-фтор-4-
йодфенил) амино] пиридин-4-ил 1 карбонил) азетидин-3-ола ,-
1-({3 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил) -3-
[(IS)-1-(метиламино)пропил]азетидин-3-ола;
(lR,2S)-4-({(lS)-l-[l-({2-фтор-З-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]пиридин-4-ил]карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пропил(амино)циклопентан-1,2-диола;
1-({7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-6-
ил}карбонил)-3 - [ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола;
1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-б-
ил]карбонил)-3- [ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ода;
3-((1S)-1-аминоэтил]-1-({7-[{4-бром-2-
фторфенил)амино]циннолин-6-ил}карбонил)азетидин-3-ола; 1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-6-ил)карбонил)-3-{ (IS)-1- [ (2-гидрокси-2-метилциклопентил)амино]этил)азетидин 3 -ол а;
1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-б-ил)карбонил)-3-[ 3-t(IS)-1-(диметиламино)этил]-1-({5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-б -ил) карбонил) азетидин-3-ола,-
1-({5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,З-бензотриазол-6-ил 1 карбонил) - 3 - [ (2S) -пиперидин-2-ил] азетидин-3-ола ,-1-{{5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-б-ил(карбонил) -3- [ (2S) -пиперидин-2-ил] азег?идин-3 -ола;
1-{{5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,3-бензотриазол-б-ил(карбонил)-3-{(IS)-1-[(2-гидрокси-2-метилциклопентил)амино]этил}азетидин-3-ол;
3- [(1S)-1-аминоэтил]-1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-
1Н-1, 2, 3-бензотриазол-5-ил} карбонил) азетидин-3-ола ,-
1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,3 -бензотриазол-б-ил}карбонил)-3-[(2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-3 - ола ,•
5- ({3-[(1S)-1-аминоэтил]-3 -гидроксиазетидин-1-ил)карбо-дал)-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)-она;
6- [(2-фтор-4-йодфенил)амино)-5-({З-гидрокси-3-{(2S1-пиперидин-2-ил] азетидин-1-ил}карбонил) пиримидин-2 (1Н) -она,-
4- [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({З-гидрокси-3 - [ (2S)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)пиримидин-2(1Н)-она; и
5- ({3-[(1S)-1-аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил)-4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)-она;
и их фармацевтически приемлемых солей.
20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025871
025871
- 1 -
- 1 -
025871
025871
- 1 -
- 1 -
025871
025871
- 1 -
- 1 -
025871
025871
- 2 -
- 1 -
025871
025871
- 4 -
- 3 -
025871
025871
- 8 -
025871
025871
- 8 -
025871
025871
- 11 -
- 11 -
025871
025871
- 40 -
- 40 -
025871
025871
- 51 -
- 51 -
025871
025871
- 93 -
- 93 -
025871
025871
- 98 -
- 98 -
025871
025871
- 98 -
- 98 -
025871
025871
- 103 -
- 103 -
025871
025871
- 103 -
- 103 -
025871
025871
- 104 -
- 104 -
025871
025871
- 104 -
- 104 -
025871
025871
- 104 -
- 104 -
025871
025871
- 104 -
- 104 -
025871
025871
- 135 -
025871
025871
- 138 -
- 138 -
025871
025871
- 139 -
025871
025871
- 142 -
- 142 -
025871
025871
153
- 152 -
025871
025871
- 155 -
- 155 -
025871
025871
- 156 -
025871
025871
- 159 -
- 159 -
025871
025871
- 161 -
- 161 -
025871
025871
- 162 -
- 162 -
025871
025871
- 162 -
- 162 -
025871
025871
- 162 -
- 162 -
025871
025871
- 169 -
- 169 -
025871
025871
- 173 -
- 173 -