EA 025870B1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025870b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Применение фармацевтической композиции в виде раствора, содержащего: i) апоморфин в качестве активного ингредиента; ii) смешивающийся с водой со-растворитель, iii) антиоксидант, iv) воду, где значение pH композиции имеет значение выше чем 4 в качестве раствора для инъекций при лечении болезни Паркинсона.

2. Применение композиции по п.1, в которой количество активного ингредиента составляет от 10 до 70 мг/мл, предпочтительно 10-65 мг/мл.

3. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой количество сорастворителя составляет от 0,1 до 80%, предпочтительно от 0,2 до 70%.

4. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой сорастворитель выбран из спирта, или полиола, или простого полиэфира, или их смеси, предпочтительно из полиолов и простых полиэфиров или их смесей.

5. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой сорастворитель выбран из диолов, триолов, полиэтиленгликолей или их смеси.

6. Применение композиции по одному из предыдущих пунтов, в которой сорастворитель выбран из пропиленгликоля, глицерина, полиоксиэтиленгликоля 400 или их смеси.

7. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой антиоксидант выбран из кислот и их солей, витаминов, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов и, предпочтительно, из кислот и их солей и сульфитов.

8. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой антиоксидант выбран из аскорбиновой кислоты и метабисульфита натрия.

9. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, где композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.

10. Применение композиции по п.9, в которой поверхностно-активное вещество имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) от 8 до 20 и более предпочтительно от 12 до 17.

11. Применение композиции по п.9 или 10, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтилен сорбитанового(ых) эфира(ов) жирных кислот или полоксамеров.

12. Применение композиции по одному из пунктов пп.9 или 10, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата или полиэтиленгпиколь-660-12-гидроксистеарата.

13. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой соотношение (мас.:мас.) апоморфин:сорастворитель составляет от 1:0,1 до 1:40, предпочтительно от 1:0,2 до 1:30.

14. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой pH композиции составляет от 4 до 7, предпочтительно между 5 и 7.

15. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой композиция дополнительно содержит pH модификатор.

16. Применение композиции по п.15, в которой pH модификатор выбран из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия или гидроксида магния.

17. Применение по одному из предыдущих пунктов, в котором композицию вводят подкожно, предпочтительно путём подкожной инфузии.

18. Применение по одному из предыдущих пп.1-17 для уменьшения периодов "выключения" у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское ои 025870 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201400067
(22) Дата подачи заявки
2012.07.11
(51) Int. Cl. A61K9/10 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61K31/473 (2006.01) A61P25/16 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ АПОМОРФИН
(31) 11290320.8
(32) 2011.07.11
(33) EP (43) 2015.02.27
(86) PCT/EP2012/002916
(87) WO 2013/007381 2013.01.17
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БРИТАННИЯ ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Дей Майкл (GB), Ричард Джоэль, Бароннет Мария-Мадлен, Мондоли Натали, Берточчи Лорен, Харнетт Иеремия (FR)
(74) Представитель:
Вахнин А.М. (RU)
(56) EP-A2-1270007 US-A-5939094 WO-A2-03000018
(57) Изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей апоморфин в качестве активного фармацевтического ингредиента, сорастворитель, антиоксидант, воду, имеющей pH выше 4. Фармацевтическая композиция пригодна для парентерального введения для лечения болезни Паркинсона.
Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме раствора, содержащего апомор-фин в качестве активного фармацевтического ингредиента, и, более предпочтительно, к фармацевтическому составу для парентерального введения.
Апоморфин представляет собой фармацевтически активный ингредиент, который используется для уменьшения периодов "выключения" ("off episodes") у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркин-сона. В настоящее время выпускаются три вида растворов апоморфина: раствор для подкожной инфузии, выпускаемый на рынке под торговой маркой Apo-go(r) PFS, раствор для периодических подкожных инъекций (болюсное введение), выпускаемый на рынке под торговой маркой Apo-go(r) в ампулах; и раствор апоморфина для периодических подкожных инъекций (болюсное введение), выпускаемый на рынке под торговой маркой Apokyn(r). Эти три выпускаемые настоящее время на рынке раствора присутствуют в диапазоне значений pH 3,0-4,0.
Однако эти составы вызывают реакции на месте инъекции. В связи с этим медицинские меры предосторожности для их введения заключаются в изменение места инъекции каждые 12 ч, и для болюсного введения изменение заключается в повороте места инъекции.
Кроме того, парентеральное подкожное введение активного фармацевтического ингредиента (API), составленного в кислых условиях может привести к образованию осадка in situ и химическому разложению в физиологических условиях и pH. Низкое значение pH состава, а также потенциальное образование осадка и разложение лекарственного средства в физиологических условиях, может вызвать местную реакцию подкожного участка, такую как покраснение, травление, местные уплотнения и узелки, которые являются болезненными и доставляющими дискомфорт. Такое проявление является типичным в случае приема апоморфина в виде подкожной инфузии (SC).
Чтобы увеличить местную переносимость лечения, заявитель обнаружил новый состав со значением pH близким к физиологическому значению pH, позволяющий избежать локального образования осадков in situ, увеличить химическую стабильность состава и повысить концентрацию препарата, позволяя сократить инъекционный объём. Объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции в виде раствора, включающей:
i) апоморфин в качестве активного вещества,
ii) смешивающийся с водой сорастворитель,
iii) антиоксидант, в частности антиоксидант, который растворим в смеси, состоящей из апоморфина и сорастворителя и
iv) воду,
где pH композиции является выше чем 4.
Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых здесь для описания изобретения. Термин "сорастворитель", как используют в настоящей заявке, относится к
a) растворителю или смеси растворителей, который позволяет вводить активный ингредиент в виде композиции для получения необходимой дозы в подходящем объеме и соответствует критериям применимости (вводимости); или
b) растворимым в воде твердым веществам, что допускает включение активного ингредиента в композицию, чтобы получить необходимые дозы в подходящем объеме и соответствует критериям применимости (вводимости).
Термин "антиоксидант" означает фармацевтически приемлемое соединение, обладающее антиокси-дантными свойствами с целью предотвращения окислительного разложения активного вещества и предотвращения окислительного разложения наполнителей.
Термин "поверхностно-активное вещество", используемый здесь, относится к соединению или наполнителю с поверхностно-активными свойства, в основном используемом в настоящих составах для улучшения растворимости активного ингредиента в воде, помогающему защитить активное вещество от разложения и ограничить образование осадка активного ингредиента in vitro, если одного только со-растворителя является недостаточным.
Термин "pH модификатор", используемый здесь, относится к соединению или наполнителю, используемому, главным образом, для регулировки значения pH состава.
Композиция согласно настоящему изобретению включает апоморфин в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) (или активного вещества). Апоморфин API может быть в виде соли или свободного основания.
Согласно настоящему изобретению предпочтительным является, чтобы апоморфин находился в виде соли. Соли апоморфина, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли органических кислот, например уксусной, метансульфоновой, арилсульфоновой, молочной, лимонной, винной, янтарной, глутаминовой, аскорбиновой кислоты, или фармацевтически приемлемые соли неорганических кислот, например соляной, бромисто-водородной, фосфорной, серной, азотной кислот.
Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения апоморфин находится в форме
свободного основания.
Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения апоморфин находится в виде соли, предпочтительно апоморфин находится в форме гидрохлорида апоморфина.
В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению количество апоморфина как активного ингредиента предпочтительно составляет от 10 до 70 мг/мл. В другом предпочтительном воплощении это количество составляет от 10 до 65 мг/мл. В еще другом предпочтительном воплощении количество апоморфина как активного ингредиента выбирается из 10, 20, 30, 40, 50 и 60 мг/мл.
Композиция согласно настоящему изобретению включает сорастворитель, который позволяет получать необходимые критерии применимости (вводимости) фармацевтической композиции. Оэраствори-тель представляет собой растворитель или смесь растворителей или растворимое в воде твердое вещество. Сорастворитель является смешивающимся с водой (т.е. смешивается, по крайней мере, в концентрации 5% в воде при 25°C) или растворимым в воде соответственно. Он может быть выбран, например, из спирта или полиола, такого как диолы, триолы, маннитол, или полиэфир, или их смеси. Когда со-растворителем является спирт, он может быть выбран, например, из этанола, изопропанола. Когда сорас-творителем является полиол, он может представлять собой, например, диол такой как пропиленгликоль, или триол, такой как глицерин, или может иметь более чем 3 гидроксильные группы, например манни-тол, мальтитол или производные циклодекстрина, такие как гидроксипропил-р-циклодекстрин (HPpCD) или сульфобутил-р-циклодекстрин (SBpCD). Когда сорастворитель представляет собой полиэфир, он может быть выбран, например, из полиоксиэтилен гликолей или производных полиоксиэтилен гликолей, таких как полиоксиэтилен гликоль 400, Solutol(r) HS15, Cremophor(r) ELP.
В предпочтительном воплощении сорастворитель выбирают из спирта, или полиола, или полиэфира, или их смеси и более предпочтительно из полиолов и полиэфиров или их смеси. В другом предпочтительном воплощении сорастворитель выбирают из диолов, триолов, производных циклодекстринов, по-лиэтиленгликолей и производных полиэтиленгликолей или их смесей. В более предпочтительном воплощении сорастворитель выбирают из пропиленгликоля, глицерина, гидроксипропил-р-циклодекстрина (HPpCD), сульфобутил-р-циклодекстрина (SBpCD), производных полиэтиленгликолей или их смесей.
В предпочтительном воплощении количество сорастворителя составляет между 0,1 до 80% (мас.:мас.) от композиции и более предпочтительно от 0,2 до 70% (мас.:мас.).
Композиция согласно настоящему изобретению включает также антиоксидант. Указанный антиок-сидант предпочтительно растворим в смеси, состоящей из апоморфина и со-растворителя(ей). Он может быть выбран, например, из кислот и их солей, витаминов и их производных, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов. Когда антиоксидант представляет собой кислоту или ее соли, она может быть выбрана, например, из аскорбиновой кислоты или ее солей, такой как аскорбат натрия, изоаскарбиновой кислоты или ее солей, например изоаскарбат натрия, лимонной кислоты или ее солей, например цитрат натрия, молочной кислоты, яблочной кислоты. Когда антиоксидант представляет собой витамин или производное витамина, он может быть выбран, например, из токоферола (витамин E), рибофлавина (витамин B2), токоферол-PEG-сукцината (производное витамина), тролокса (производное витамина). Когда антиоксидант представляет собой аминокислоту, он может быть выбран, например, из цистеина, триптофана, гистидина, селеноцистеина, N-ацетилцистеина, таурина, глутатиона и глутатион-глутатиона. Когда антиоксидант представляет собой сульфит, он может быть выбран, например, из сульфита натрия, метабисульфита натрия. Когда антиоксидант представляет собой поглотитель свободных фенольных радикалов, он может быть выбран, например, из бутилированного гидрокситолуола, бутили-рованного гидроксианизола, коричной кислоты.
В предпочтительном воплощении антиоксидант выбирают из кислот и их солей, витаминов и производных витаминов, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов и, предпочтительно, из кислот и их солей и сульфитов.
В более предпочтительном воплощении антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты и мета-бисульфита натрия, предпочтительно аскорбиновой кислоты.
В другом предпочтительном воплощении антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту и соотношение (мас.:мас.) апоморфин/антиоксидант находится между 1:0,01 и 1:3,0, предпочтительно между 1:0,03 и 1:2,0, предпочтительно между 1:0,05 и 1:0,50.
В другом предпочтительном воплощении антиоксидант представляет собой метабисульфит натрия и соотношение (мас.:мас.) апоморфин/антиоксидант находится между 1:0,01 и 1:0,50, предпочтительно между 1:0,03 и 1:0,30, предпочтительно между 1:0,09 и 1:0,11. В более предпочтительном воплощении антиоксидант представляет собой метабисульфит натрия и соотношение (мас.:мас.) апомор-фин/антиоксидант составляет 1:0,10.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать другие добавки, обычно используемые в таких фармацевтических композициях, такие как поверхностно-активные вещества, pH модификаторы.
Композиция согласно настоящему изобретению может включать поверхностно-активное вещество или их смесь. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано, например, из семейства полиокси
этиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот или производных полиэтиленгликоля или полоксаме-ров. Когда поверхностно-активное вещество выбирают из семейства полиоксиэтиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот, оно может быть выбрано, например из полиоксиэтилена (80) сорбитан моноолеа-та, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен (40) сорбитан монолаурата, полиокси-этилен (60) сорбитан моностеарата. Когда поверхностно-активное вещество представляет собой производные полиэтиленгликоля, оно может быть выбрано, например, из полиэтиленгликолиевых эфиров жирных кислот, такого как полиэтиленгликоль-660-12-гидроксистеарат (Solutol(r) HS 15), полиэтиленг-ликолевых производных касторового масла, такого как Cremophor(r) ELP.
В предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество необязательно присутствует в композиции. В другом предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество присутствует в композиции. В еще одном предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество в композиции имеет гидрофильно-липофильный баланс (HLB) между 8 и 20 и более предпочтительно между 12 и 17.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению поверхностно-активное вещество присутствует в композиции и поверхностно-активное вещество выбирают из семейства полиокси-этиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот или производных полиэтиленгликоля или полоксаме-ров. В более предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество выбирают из полиокси-этилен (80) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата, полиэтиленгликолевых производных касторового масла и производных полиэтиленгликоля и более предпочтительно из Cremo-phor(r) ELP или полиэтиленгликоль-660-12-гидроксистеарата (Solutol(r) HS 15).
В предпочтительном воплощении со-растворитель присутствует в композиции согласно настоящему изобретению, и соотношение (мас.:мас.) апоморфин:со-растворитель в композиции находится между 1:0,1-1:40 и, желательно, между 1:0,2 и 1:30.
Значение pH композиции составляет больше чем 4. В предпочтительном воплощении pH композиции находится между 4 и 7 и, желательно, между 5 и 7. В более предпочтительном воплощении pH композиции находится между 5,5 и 6,5. В более предпочтительном воплощении pH композиции выбирают из 5,8; 5,9; 6,0; 6,1 или 6,2.
В предпочтительном воплощении в композиции необязательно присутствует pH модификатор. В другом предпочтительном воплощении в композиции присутствует pH модификатор. pH модификатор может быть выбран, например, из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида магния и, если необходимо, из кислот, таких как соляная кислота.
В предпочтительном воплощении в композиции присутствует pH модификатор, и он выбирается из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия или гидроксида магния.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются пригодными для введения парентеральным путем. В предпочтительном воплощении композицию по настоящему изобретению вводят подкожно, предпочтительно путем подкожной инфузии.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению показывает низкую вязкость и легко вводится парентерально через 27 Gauge (G) иглы и, более предпочтительно, через 29G иглы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть полезна в лечении для уменьшения периодов "выключения" у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
В предпочтительном воплощении композиция по настоящему изобретению предназначена для использования в качестве лекарственного средства, например для уменьшения периодов "выключения" у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
Настоящее изобретение далее относится к применению композиции в соответствии с изобретением в качестве инъекционного раствора, в частности в качестве инъекционного раствора при лечении болезни Паркинсона.
Кроме того, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как описано выше, причем указанный способ определяется с помощью следующих стадий в указанном ниже порядке:
необязательное поверхностно-активное вещество взвешивают с последующим взвешиванием со-растворителя в том же контейнере;
антиоксидант, взвешивают (отдельно) и растворяют в дегазированной воде;
раствор антиоксиданта добавляют отдельно к со-растворителю или к смеси со-растворителя с поверхностно-активным веществом при перемешивании;
некоторое количество дегазированной воды добавляют и затем раствор доводят до pH около 7,5 ± 0,5, более предпочтительно близко к pH 7;
апоморфин взвешивают и вводят в вышеуказанный раствор, перемешивают до полного растворения;
pH контролируют и при необходимости регулируют в соответствии с требуемыми значениями pH в диапазоне pH 4-7, предпочтительно 5-7, используя модификатор pH;
и, наконец, оставшееся количество дегазированной воды добавляют для достижения требуемого объёма.
Раствор предпочтительно защищают от света. Дегазированную воду предварительно получают путем циркуляции и барботирования сухого газообразного азота в растворе в течение по крайней мере 30 мин, уровень кислорода в растворе контролируют с помощью оксиметра.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистом области, связанной с данным изобретением.
Следующие примеры представлены для иллюстрации вышеуказанных методик и не должны рассматриваться как ограничивающие объём изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1. Получение раствора с концентрацией гидрохлорида апоморфина 40 мг/мл, пропиленгли-коля (PG) (45%), аскорбиновой кислоты (АА) (0,4%), поверхностно-активного вещества полисорбата (PS80) (0,3%), pH 6.
100 мл раствора гидрохлорида апоморфина с концентрацией 40 мг/мл получают в соответствии со следующим способом:
0,3 г PS80 взвешивают в колбе, 45,0 г PG добавляют в колбу, содержащую PS80;
в стакане взвешивают 0,4 г АА или 0,4 г аскорбата натрия; 5 г дегазированной воды для инъекций (WFI) добавляют к АА или аскорбату натрия, и АА или аскорбат натрия растворяют в дегазированной воде при перемешивании магнитной мешалкой;
раствор аскорбиновой кислоты добавляют в колбу, содержащую PG и PS80. Стакан, содержащий раствор АА, промывают 5 г дегазированной воды WFI. Эту WFI промывку добавляют в раствор, содержащий PG, PS80 и АА. Раствор гомогенизируют при перемешивании магнитной мешалкой.
30 г дегазированной воды для инъекций WFI добавляют в колбу, содержащую PS80, PG и АА и раствор гомогенизируют при перемешивании на магнитной мешалке. Затем pH доводят до значения 7,5 ± 0,5 с помощью 1M раствора NaOH (чтобы быть как можно ближе к pH 7,0);
4 г гидрохлорида апоморфина взвешивают в стеклянном флаконе. Гидрохлорид апоморфина помещают в колбу, содержащую носитель, поддерживающий значение pH на уровне 7,0. Стеклянный флакон с гидрохлоридом апоморфина промывают 3 г дегазированной воды WFI. Промывную воду WFI добавляют к раствору апоморфина. Гидрохлорид апоморфина растворяют при перемешивании с помощью магнитной мешалки до полного растворения гидрохлорида апоморфина;
pH раствора апоморфина затем доводят до pH 6,0 ± 0,2 с помощью 0,1M раствора NaOH;
раствор гидрохлорида апоморфина выдерживают при перемешивании с помощью магнитной мешалки во время введения 0,1M раствора NaOH;
дегазированную WFI добавляют к раствору гидрохлорида апоморфина для того, чтобы достичь окончательного веса 104,8 г раствора гидрохлорида апоморфина;
раствор гидрохлорида апоморфина гомогенизируют при перемешивании на магнитной мешалке и проверяют окончательное значение pH.
Пример 2. Исследование стабильности растворов апоморфина при концентрациях 30 и 40 мг/мл.
Содержание апоморфина и примесей было проанализировано с помощью ВЭЖХ методов. Характеристики метода ВЭЖХ для определения содержания апоморфина являются следующими:
Оборудование для ВЭЖХ: Alliance 2695 Waters
Колонка: YMC ODS-A 5 пкм, 46 х 150 мм, 200 А
Подвижная фаза: 750 мл буфера: 0,03 М К2НР04 рН 3
250 мл метанола
0,75 г, L-винной кислоты
Растворитель для разбавления: метабисульфит натрия 0,1 % (SM) 0.1М раствор HCI
Барботируют гелием по крайней мере 30 минут
Скорость потока: 1 мл/мин
Детектирование: УФ при 210 нм
Время пробега: 20 мин
Температура: Колонки: температура окружающей среды -
Транспортера: 5"С
Стандартный раствор: 0,05 мг/мл
Впрыскиваемый объём: 25 мкл
Время удерживания: 8.5 мин
Характеристики метода ВЭЖХ, используемого для определения примесей апоморфина, являются следующими:
Оборудование для ВЭЖХ: Alliance 2695 Waters
Колонка: YMC ODS-A 5 мкм, 46 х 150 мм, 200 А
Подвижная фаза: 850 мл буфера: 0,01 М КэНР04 рН 3
125 мл метанола
0,75 г, L-винной кислоты
Растворитель для разбавления: 0,1% (SM)
0,1М раствор HCI
Барботируют гелием по крайней мере 30 минут
Скорость потока: 1 мл/мин
Детектирование: УФ при 273 нм
Время пробега: 110 мин
Температура: Колонки: температура окружающей среды -
Транспортера: 5°С
Стандартный раствор: 0,0025 мг/мл
Впрыскиваемый объем; 20 мкл
Время удерживания: ортохинона: - 10 мин.
примеси A2: ~27 мин; примеси A1: ~28 мин; апоморфин: ~35 мин.
Содержание примесей, которое определяют путём вычисления площади под кривой, представляет критерии, используемый для оценки стабильности прототипов.
Степень окраски оценивают при помощи Eur.Pharmacopoeia цветового теста.
Следует отметить, что шкала цветов (от 1 до 7) обратно пропорциональна интенсивности цвета, т.е. 7 означает бесцветный водный раствор, в то время как 1 означает сильно окрашенный раствор. Материалы и препараты:, используемые для выполнения этого теста, представляют собой цветные контрольные растворы, полученные в соответствии с Eur.Pharmacopoeia.
Каждый нижеописанный состав (от 1 до 6) и их вспомогательные данные по стабильности приведены в следующей табл. 1.
Состав 1: 30 мг/мл апоморфин, 35% PG, 0,2% PS 80, 0,3% SM, pH 6,0.
Состав 2: 30 мг/мл апоморфин, 35% PG, 0,2% PS 80, 0,3% АА, pH 6,0.
Состав 3: 30 мг/мл апоморфин, 35% PG, 0,3% АА, pH 6,0.
Состав 4: 40 мг/мл апоморфин, 45% PG, 0,4% АА, pH 6,0.
Состав 5: 40 мг/мл апоморфин, 45% PG, 0,3% PS 80, 0,4% АА, pH 6,0.
Состав 6: 30 мг/мл апоморфин, 20% HPpCD, 0,2% PS 80, 0,3% SM, pH 6,0.
(PG: пропиленгликоль; PS 80: полисорбат 80; HPpCD: гидроксипропил-р-циклодекстрин; SM: метабисульфит натрия; АА: аскорбиновая кислота).
Заголовки столбцов для таблиц являются следующими:
pH;
степень окраски, отмеченная как "цвет";
содержание апоморфина отмечено как "Оцен. содержание (мг/мл)", поскольку данные были получены без использования эталонного стандарта апоморфина;
общее количества примесей отмечено как "Общие прим. (%)".
Таблица 1
С остав ^^-^
Цвет
l :
Оцен содержание (кг/мл)
Общие прим (%)
Т 3 месяца
С2Г С)
Т 3 месяца (40* С)
Т 3 месяца
(25* С)
Т 3 месяца
"40* С)
ТЗхксяца
?26* С]
Т 3 вшесяца
{40* С)
Т 3 месяца
(25* С}
Т 3 месяца
?40* С)
5 7
5 5
<В1
"JV2
29.9
290
I 28.9
"от
"0.1
"0.1
e.i
* 6-0
~" То' -
29.2
303
301
"0.1
<0 1
<0 1
"43
30-4
302
301
"0,1
"0.1
<0 1
* М
*J3
*JB3
40 7
40.1
39.9
"0.1
<0 1
<0 1
6.1
" J4
40 5
397
<0 1
"01
<0 1
буе
R3/RY3
зов
310
30 3
<0 1
0.8
Пример 3. In vivo тестирование.
Фармакокинетические профили (ФП) выбранных прототипов были оценены на крысах. Для каждого прототипа были использованы шесть канюлированнь1х крыс. Животные получали подкожную инъекцию препарата в дозе 1 мг/кг в первом месте инъекции, подкожную инъекцию соответствующего переносчика во втором месте инъекции и подкожную инъекцию физиологического раствора в третьем месте инъекции. Инъекцированные объемы находятся в диапазоне от 0,03 до 0,2 мл/кг в зависимости от концентрации препарата (от 0,5 до 30 мг/мл). Образцы! крови собирают за 3-часовой период. Концентрацию в плазме определяют с помощью ВЭЖХ-МС/МС и рассчитывают параметры ФП.
Для того чтобы оценить местную переносимость испытываемых составов, ткани из 3 участков инъекций были собраны от каждой крысы и исследованы патологоанатомом. Балльную оценку от 0 до 4 (0: нет эффекта, 1: минимальный эффект, 2: небольшое эффект, 3: умеренный эффект, 4: сильный эффект)
приписывают для каждого участка и выводят переносимость.
Следующие препараты вводили крысам (болюсные инъекции). Эталон: Apo-go(r) PFS 5 мг/мл, pH 3,3.
Тест 1: 29,12 мг/мл апоморфин, 20% SBpCD, 0,3% SM, pH 5,9.
Тест 2: 10 мг/мл апоморфин, 0,2% PS 80, 0,1% SM, pH 4,2.
Тест 3: 29,36 мг/мл апоморфин, 0,2% PS 80, 30% PG, 0,3% SM, pH 6,0.
Тест 4: 29,36 мг/мл апоморфин, 20% HPpCD, 0,2% PS 80, 0,3% SM, pH 5,9.
Тест 5: 29,36 мг/мл апоморфин, 0,2% PS 80, 30% PG, 0,3% SM, pH 4,1.
(PG: пропиленгликоль; PS 80: полисорбат 80; SBpCD: сульфобутиловый эфир-p-циклодекстрина; HPpCD: гидроксипропил-p-циклодекстрин; SM: метабисульфит натрия).
Эти выбранные прототипы сопоставляют с эталонным раствором (АРО-go(r)) в отношении профиля ФП и местной переносимости.
Фиг. 1 (детали фазы поглощения тестируемых составов (1 мг/кг, подкожно у крыс)) показывает профиль апоморфина в плазме в течение первых 14 мин с целью получения параметров ФП фазы поглощения;
фиг. 2 (ФП профили тестируемых составов (1 мг/кг, подкожно у крыс)) - общий профиль апомор-фина в плазме в течение 3-часового периода.
Параметры ФП указанных тестируемых составов у крыс (1 мг/кг - SC) представлены в табл. 2.
Таблица 2
Параметры
АРО-go (r)
Тест 1
Тест 2
ТестЗ
TetT 4
Тест 5
Концентрация (мг/шл)
5.0
29.1
100
29.4
29.4
29-4
3,3
5.S
5.9
4 1
Стад (га/мл)
242
150
211
191
357
182
Ттах (ниж)
АПС (нг.итя)
104
136
113
Бно поступи. ('Mi
Эталон
130
10В
Cmax: максимальное значение концентрации апоморфина в сыворотке крови крыс. Tmax: время после введения для концентрации апоморфина вплоть до значения Cmax. AUC: площадь под кривой профиля ФП ко времени.
Общее воздействие апоморфина для тестируемых выше составов было очень близким по отношению к эталону, и никаких значительных различий ФП нельзя было наблюдать для пяти испытанных составов, которые являются значительно более концентрированными, чем эталонный АРО-go(r) состав. Следовательно, каждый из них демонстрирует приемлемый профиль с точки зрения ФП.
Пример 4. Местная переносимость.
Результаты местной переносимости тестируемых составов у крыс (1 мг/кг - SC) представлены в табл. 3.
Таблица 3
Параметр
АИО-до(r)
Тест 1
ТестЗ.
ТестЗ
Тест 4
Тест 5
Концентрация (мг/мл)
5.0
29.1
100
29.4
29.4
29.4
4.2
6.0
5.9
4.1
Оценка переносимости
состав
2.4
3-7
2.3
3.0
3.2
плацебо
0.5
0.2
0.S
Примечание: оценка переносимости для солевого раствора составляет 0,1.
Тот же уровень переносимости, что и для эталонного Apo-Go(r), наблюдается для 5 тестируемых составов, которые имеют концентрацию от 2 до 6 раз выше, чем в эталонном составе (от 10 до 30 мг/мл для тестируемых составов по сравнению с 5 мг/мл для эталонного состава).
Таким образом, с использованием состава в соответствии с настоящим изобретением пациенты смогут получить лучшее лечение, основанное на 6-кратном уменьшении вводимого объема, препарата с более физиологически приемлемым значением pH, и препарат, который, как правило, является более переносимым, чем эталонный APO-go(r).
Пример 5. Исследование 14-дневной подкожной инфузии in vivo ФП профили выбранных прототипов оценивают на крысах. Подкожные микронасосы имплантируют 6 крысам для каждого прототипа. Микронасосы имплантируют подкожно в поясничном отделе позвоночника для непрерывной инфузии в лопаточной области. Животные получали подкожную инфузию препарата в дозе 6 мг/кг/день (0,3 мг/кг/ч) из соответствующих составов апоморфина для животных в течение 20-часового периода/день в течение 14 дней. Образцы крови собирают в следующие моменты времени:
1-й день - 0 ч, 6 ч после начала инфузии (SOI) и 20 ч после начала инфузии (SOI);
7-й день - 20 ч после начала инфузии (SOI);
14-й день - 0 ч, 20 ч после начала инфузии (SOI).
Концентрации в плазме определяют с помощью HPLC-ESI-MS/MS метода и рассчитывают пара
метры ФП.
Для того чтобы оценить местную переносимость испытываемых составов, ткани из места инъекции отбирают у каждой крысы и исследовались патологоанатомом. Балльную оценку от 0 до 4 (0: нет эффекта, 1: минимальный эффект, 2: небольшое эффект, 3: умеренный эффект, 4: сильный эффект) приписывают для каждого участка и выводят переносимость.
Составы вводят крысам следующим образом (инфузионный раствор для инъекций).
Тест 1 (Эталон): Apo-go(r) PFS 5 мг/мл, pH 3,3
Тест 2: 30 мг/мл Апоморфин, PG 35%, 0,2% PS 80, SM 0,3%, pH 6.0. Тест 3: 30 мг/мл Апоморфин, PG 35%, 0,2% PS 80, 0,3% АА, pH 5,8. Тест 4: 30 мг/мл Апоморфин, PG 35%, 0,3% АА, pH 5,9.
Тест 5: 40 мг/мл Апоморфин, PG 45%, 0,4% АА, pH 5,9.
Тест 6: 40 мг/мл Апоморфин, PG 45%, 0,3% PS 80, 0,4% АА, pH 5,9.
(PG: пропиленгликоль; PS 80: полисорбат 80; SM: метабисульфит натрия; АА: аскорбиновая кислота).
Выбранные прототипы сопоставляют с эталонным раствором (APO-go(r), тест 1) относительно профиля ФП и местной переносимости.
Параметры ФП тестированных составов у крыс (6 мг/кг/день - SC непрерывной инфузией) через 1 день, 7 и 14 представлены в табл. 4.
Таблица 4
Параметр
Тит 1 (эталон)
Тест 2
Тест 5
Тест 4
Тест 5
1ест 6
Концентрация
(мг/мл)
4,58
28.9
29 6
30.4
395
37.2
3 3
5.8
5.9
5,9
Смаке (иг/мл) в 1 день
1295
17 16
13.43
12.19
13.51
10.02
Смаке (нг/мл) на 7 день
10 35
13 01
979
11.53
7.17
9.2S
Смаке (НТ/МЛ) иа 14 день
15.21
9 66
8 73
7.30
2-76
9S4
Смакс: обозначение максимальной концентрации апоморфина в плазме в стационарных условиях. Значение в 1-й день были вычислены как среднее всех значений концентрации, полученных спустя 6 и 20 ч после начала инфузии (SOI) (2 временные точки образца). На 7-й инфузионной день Смакс, означает среднее всех значений концентрации на 7-й день (одна временная точка образца). На 14-й инфузионной день означает среднее всех значений концентрации спустя 20 ч после начала инфузии (SOI), т.е. в конце инфузии (EOL) (одна временная точка образца).
Данные о воздействии апоморфина из тестированных выше составах были сходными по отношению к эталону.
Параметры ФП этих испытанных составов у крыс (6 мг/кг/день - SC непрерывной инфузии) на 14-й день представлены в табл. 5.
Таблица 5
Параметр
leer 1 (этадов)
Тест 2
ТестЗ
Тест 4
Тест 5
Тест б
(Санлентраиня
(мг/мл)
4.58
289
296
30.4
39,5
37.2
3,3
6.0
5.8
5.9
Смакс (нт/мл) на 14 день
15,2
9.68
8.73
7.30
276
9,54
AUC (нг.ч/мл)
277
210
178
183
173
Смакс соответствует средней концентрации, полученной спустя 20 ч после начала инфузии (SOI).
Никаких серьезных различий ФП нельзя было наблюдать для указанных пяти тестовых составов. Следовательно, все испытываемые составы показывают приемлемый профиль с точки зрения ФП.
Пример 6. Тест на местную переносимость в течение 14-дневной подкожной инфузии.
Местная переносимость тестированных составов при подкожной инфузии в течение 20 ч в сутки у крыс при 6 мг/кг/д представлена в табл. 6. Эталонную переносимость устанавливают на 14-й день инфу-зии, т.е. в конце инфузии (EOL).
Таблица 6
Параметр
Тест 1 (эталон)
ТестЗ
ТестЗ
Тест 4
Тест s
Тест 6
Конценгришя
(мгЛил)
4 58
28.9
296
30.4
39.5
37,2
3,3
5.8
5.9
Эталонная переносимость
3,0
2.3
2 6
Тот же уровень переносимости, что и для эталонного АРО-go(r) (тест 1) был получен с использованием тестируемых составов, которые показывают в 6-8 раз более высокую концентрацию.
Таким образом, с использованием состава в соответствии с настоящим изобретением пациенты смогут получить лучшее лечение, основанное на в 6-8 раз меньшем вводимым объемом препарата с более физиологически приемлемым pH, при этом препарат, как правило, является более переносимым, чем эталонный АРО-go(r).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение фармацевтической композиции в виде раствора, содержащего:
i) апоморфин в качестве активного ингредиента;
ii) смешивающийся с водой со-растворитель,
iii) антиоксидант,
iv) воду,
где значение pH композиции имеет значение выше чем 4 в качестве раствора для инъекций при лечении болезни Паркинсона.
2. Применение композиции по п.1, в которой количество активного ингредиента составляет от 10 до 70 мг/мл, предпочтительно 10-65 мг/мл.
3. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой количество сораствори-теля составляет от 0,1 до 80%, предпочтительно от 0,2 до 70%.
4. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой сорастворитель выбран из спирта, или полиола, или простого полиэфира, или их смеси, предпочтительно из полиолов и простых полиэфиров или их смесей.
5. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой сорастворитель выбран из диолов, триолов, полиэтиленгликолей или их смеси.
6. Применение композиции по одному из предыдущих пунтов, в которой сорастворитель выбран из пропиленгликоля, глицерина, полиоксиэтиленгликоля 400 или их смеси.
7. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой антиоксидант выбран из кислот и их солей, витаминов, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов и, предпочтительно, из кислот и их солей и сульфитов.
8. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой антиоксидант выбран из аскорбиновой кислоты и метабисульфита натрия.
9. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, где композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
10. Применение композиции по п.9, в которой поверхностно-активное вещество имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) от 8 до 20 и более предпочтительно от 12 до 17.
11. Применение композиции по п.9 или 10, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтилен сорбитанового(ых) эфира(ов) жирных кислот или полоксамеров.
12. Применение композиции по одному из пунктов пп.9 или 10, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолау-рата или полиэтиленгпиколь-660-12-гидроксистеарата.
13. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой соотношение (мас.:мас.) апоморфин:сорастворитель составляет от 1:0,1 до 1:40, предпочтительно от 1:0,2 до 1:30.
14. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой pH композиции составляет от 4 до 7, предпочтительно между 5 и 7.
15. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой композиция дополнительно содержит pH модификатор.
16. Применение композиции по п.15, в которой pH модификатор выбран из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия или гидроксида магния.
17. Применение по одному из предыдущих пунктов, в котором композицию вводят подкожно, предпочтительно путём подкожной инфузии.
18. Применение по одному из гфедыдущих пп.1-17 для уменьшения периодов "выключения" у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
10.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025870
- 1 -
025870
- 1 -
025870
- 1 -
025870
- 1 -
025870
- 4 -
025870
- 9 -