|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой или R 1 представляет собой -С(СН 3 ) 2 ОН, -NHC(=O)C(CH 3 ) 3 , -N(CH 3 ) 2 или -CH 2 R d ; R 2 представляет собой Cl или -СН 3 ; R 3 представляет собой Н, F или -СН 3 ; R a представляет собой Н или -СН 3 ; R b представляет собой Н, F, Cl или -ОСН 3 ; R c представляет собой Н или F; R d представляет собой -ОН, -ОСН 3 , -NHC(=O)CH 3 или 2. Соединение по п.1 или его соль, где Q представляет собой или 3. Соединение по любому из пп.1, 2 или его соль, где R a представляет собой -СН 3 ; R b представляет собой F, Cl или -ОСН 3 ; R c представляет собой F. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где R 2 представляет собой -СН 3 . 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Q представляет собой и R 1 представляет собой C(CH 3 ) 2 OH. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль, где Q представляет собой R 2 представляет собой -СН 3 и R 3 представляет собой Н. 7. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1 и 2); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d 3 )-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (4); 4-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5); 4-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (6); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (7); 4-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (8); 4-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (9); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (12); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (13); 4-(3-(R)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14); 4-(3-(S)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (15); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (16); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (17); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (18); 4-(3-(4-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (19); 4-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (20); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (21); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (22 и 23); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24); 4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (25); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (26); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d 3 )-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (27); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (28); 7-(диметиламино)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (29); 7-(ацетамидометил)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (30); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(пирролидин-1-илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (32); 8-фтор-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (33); и его соли. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии при лечении аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула: 1. Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой или R 1 представляет собой -С(СН 3 ) 2 ОН, -NHC(=O)C(CH 3 ) 3 , -N(CH 3 ) 2 или -CH 2 R d ; R 2 представляет собой Cl или -СН 3 ; R 3 представляет собой Н, F или -СН 3 ; R a представляет собой Н или -СН 3 ; R b представляет собой Н, F, Cl или -ОСН 3 ; R c представляет собой Н или F; R d представляет собой -ОН, -ОСН 3 , -NHC(=O)CH 3 или 2. Соединение по п.1 или его соль, где Q представляет собой или 3. Соединение по любому из пп.1, 2 или его соль, где R a представляет собой -СН 3 ; R b представляет собой F, Cl или -ОСН 3 ; R c представляет собой F. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где R 2 представляет собой -СН 3 . 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Q представляет собой и R 1 представляет собой C(CH 3 ) 2 OH. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль, где Q представляет собой R 2 представляет собой -СН 3 и R 3 представляет собой Н. 7. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1 и 2); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d 3 )-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (4); 4-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5); 4-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (6); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (7); 4-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (8); 4-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (9); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (12); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (13); 4-(3-(R)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14); 4-(3-(S)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (15); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (16); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (17); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (18); 4-(3-(4-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (19); 4-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (20); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (21); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (22 и 23); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24); 4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (25); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (26); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d 3 )-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (27); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (28); 7-(диметиламино)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (29); 7-(ацетамидометил)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (30); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(пирролидин-1-илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (32); 8-фтор-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (33); и его соли. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии при лечении аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания. (19) Евразийское патентное ведомство 025863 (13) B1 (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента: 2017.02.28 (21) Номер заявки: (22) Дата подачи: (51) Int. Cl. C07D 403/10 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/429 (2006.01) A61K 31/513 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01) A61K 31/522 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) (54) КАРБАЗОЛКАРБОКСАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (31) (32) 61/839,130 2013.06.25 (33) US (43) 2016.05.31 (86) PCT/US2014/043980 (87) WO 2014/210087 2014.12.31 (71) (73) Заявитель и патентовладелец: БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИИ (US) (72) Изобретатель: Ко Соо Сун, Батт Дуглас Г., Бертранд Мира Беаудоин, Делукка Джордж В., Лангевин Чарльз М., Лю Чинцзе, Сривастава Анураг С., Ваттерсон Скотт Хантер (US) (74) Представитель: Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Глухарёва А. О., Карпенко О.Ю., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU) (56) WO-A1-2011159857 US-B2-8084620 YAN LOU ET AL.: "Bruton's Tyrosine Kinas Inhibitors: Approaches to Potent an Selective Inhibition, Preclinical an Clinical Evaluation for Inflammatory Diseases and В Cell Malignancies", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, no. 10, 24 May 2012 (2012-05-24), pages 4539-4550, XP055080230, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm300035p page 4546 (57) Раскрытыми являются соединения формулы (I) и их соли, где Q представляет собой о о Q (I) R1 представляет собой -С(СН3)2ОН, -NHC(=O)C(CH3)3, -N(CH3)2 или -CH2Rd; R2 представляет собой Cl или -СН3; R3 представляет собой Н, F или -СН3; Ra представляет собой Н или -СН3; Rb представляет собой Н, F, Cl или -ОСН3; Rc представляет собой Н или F и Rd представляет собой -ОН, -ОСН3, -NHC(=O)CH3 или Также раскрыты способы применения таких соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона (Btk) и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Эти соединения являются полезными для лечения, профилактики или замедления прогрессирования заболеваний или расстройств в различных терапевтических областях, таких как аутоиммунные заболевания и заболевания сосудов. Ссылка на родственные заявки Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/839130, поданной 25 июня 2013 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Область техники Настоящее изобретение, в общем, относится к карбазолкарбоксамидным соединениям, которые используются в качестве ингибиторов киназы, включая модулирование активности тирозинкиназы Брутона (Btk) и других киназ семейства Тес, таких как Itk. В настоящем изобретении представлены карбазолкар-боксамидные соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению, которое используется для лечения патологических состояний, ассоциированных с модулированием активности киназы, и к способам ингибирования активности киназ, включая Btk и другие киназы семейства Тес, такие как Itk, у млекопитающих. Протеинкиназы, самое большое семейство ферментов человека, охватывают более 500 белков. Btk представляет собой член семейства Тес тирозинкиназ и является регулятором раннего развития В-клеток, а также активации, передачи сигнала и выживаемости зрелых В-клеток. Передача сигнала в В-клетках через посредство В-клеточного рецептора (BCR) приводит к широкому кругу биологических продуктов, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития В-клеток. Величина и длительность сигналов BCR должны точно регулироваться. Аберрантная BCR-опосредованная передача сигнала может вызывать нерегулируемую активацию В-клеток и/или образование патогенных аутоантител, приводящих к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация Btk у человека приводит к Х-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA). Это заболевание связано с нарушенным созреванием В-клеток, уменьшенной продукцией иммуноглобулинов, аномальным независимым от Т-клеток иммунным ответом и заметным снижением постоянного кальциевого сигнала при стимуляции BCR. Доказательство роли Btk при аллергических расстройствах и/или аутоиммунном заболевании и/или воспалительном заболевании было обосновано посредством моделей Btk-нокаутных мышей. Например, как было показано на стандартных предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE), недостаточность Btk, приводит к заметному улучшению состояния при развитии заболевания. Кроме того, Btk-нокаутные мыши также устойчивы к развитию индуцированного коллагеном артрита и менее восприимчивы к артриту, вызываемому стафилококком. Роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний поддерживается большим количеством доказательств. Терапевтические средства на основе белка (такие как RITUXAN(r)), разработанные для истощения В-клеток, представляют собой важный подход к лечению ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Исходя из роли Btk при В-клеточной активации ингибиторы активности Btk могут быть полезны в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патогенной активности (такой как образование аутоантител). Btk также экспресси-руется в тучных клетках и моноцитах и, как было показано, является важной для функции этих клеток. Например, недостаточность Btk у мышей ассоциируется с ослабленной IgE-опосредованной активацией тучных клеток (заметным понижением высвобождения TNF-a и других воспалительных цитокинов), а недостаточность Btk в организме человека ассоциируется со значительно пониженной продукцией TNF-a активированными моноцитами. Таким образом, ингибирование активности Btk может быть использовано для лечения аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, включая, но, не ограничиваясь ими, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, идиопатиче-скую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), миастению, аллергический ринит, рассеянный склероз (MS), отторжение трансплантата, диабет типа I, мембранозный нефрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, болезни холодовой и тепловой агглютинации, синдром Эванса, гемолитико-уремический синдром/тромботическую тромбоцито-пеническую пурпуру (HUS/TTP), саркоидоз, синдром Шегрена, периферическую невропатию (например, синдром Гийена-Барре), пузырчатку обыкновенную и астму. В дополнение, Btk, как было отмечено, играет важную роль в контролировании выживаемости В-клеток при некоторых видах В-клеточного рака. Например, Btk, как было показано, имеет важное значение для выживаемости клеток BCR-Abl-позитивного В-клеточного острого лимфобластного лейкоза. Таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения В-клеточной лимфо-мы и лейкемии. Ввиду многочисленных обстоятельств, которые, как предполагается, принесут пользу при лечении, включающем модулирование активности протеинкиназ, становится очевидным, что новые соединения, способные модулировать активность протеинкиназы, такой как Btk, и способы применения этих соединений должны обеспечить значительные терапевтические преимущества для широкого круга пациентов. В патенте США № 8084620 и WO 2011/159857 представлены соединения трициклического карбок самида, используемые в качестве ингибиторов киназ, включая модулирование активности Btk и других киназ семейства Тес. Но все еще остается потребность в соединениях, полезных в качестве ингибиторов активности Btk и, кроме того, обладающих селективностью в отношении тирозинкиназы Jak2. Кроме того, все еще существует потребность в соединениях, полезных в качестве ингибиторов Btk, которые обладают селективностью в отношении тирозинкиназы Jak2 и также имеют улучшенный потенциал в отношении BCR-стимулированной экспрессии CD69 в анализе цельной крови. Авторы обнаружили сильнодействующие соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов Btk. Кроме того, авторы обнаружили соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов Btk и являются селективными в отношении тирозинкиназы Jak2. Дополнительно авторы обнаружили соединения, которые обладают активностью как ингибиторы Btk, являются селективными в отношении Jak2 тирозинкиназы и имеют улучшенный потенциал в отношении BCR-стимулированной экспрессии CD69 в анализе цельной крови. Эти соединения, как установлено, являются полезными в качестве фармацевтических средств с желаемой стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, которые важны для использования их в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к карбазольным соединениям, которые полезны в качестве ингибиторов Btk, и могут быть использованы для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, включая их соли и пролекарства. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности Btk, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу лечения аллергических заболеваний и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с активностью Btk, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I) и/или их соли. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики связанных с Btk патологических состояний, таких как пролиферативные заболевания, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания. Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения рака. Соединения формулы (I) и композиции, содержащие соединения формулы (I), могут быть использованы для лечения, профилактики или санирования различных состояний, связанных Btk. Фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, являются полезными для лечения, профилактики или замедления прогрессирования заболеваний или нарушений в различных терапевтических областях, таких как пролиферативные заболевания, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания. Эти и другие признаки изобретения будут изложены в развернутом виде как продолжение раскрытия. Краткое описание чертежей Изобретение проиллюстрировано путем ссылки на прилагаемые чертежи, описанные ниже. На фиг. 1 показана абсолютная стереохимия промежуточного соединения 15. На фиг. 2 показана абсолютная стереохимия двух взаимопревращающихся диастереомеров примера 3. На фиг. 3 показаны экспериментальные и смоделированные структуры, установленные с помощью PXRD (порошковая рентгеновская дифракция) (излучение Cu Ka, X = 1,5418 А) моногидрата примера 3, кристаллическая форма Н1-6. R представляет собой -С(СН3)2ОН, -NHC(=O)C(CH3b, -N(CH3)2 или -CHRd; R2 представляет собой Cl или -СН3; R3 представляет собой Н, F или -СН3; Ra представляет собой Н или -СН3; Rb представляет собой Н, F, Cl или -ОСН3; Pv представляет собой Н или F; и Ra представляет собой -ОН, -ОСН3, -NHC(=0)CH3 или ^ • Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой -С(СН3)2ОН и Q, R2 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой -NHC(=O)C(CH3)3 и Q, R2 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или его соли, где R1 представляет собой -N(CH3)2 и Q, R2 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или его соли, где R1 представляет собой -CH2Rd и Q, R2, R3 и Rd определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или его соли, где R2 представляет собой Cl и Q, R1 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или его соли, где R2 представляет собой -СН3 и Q, R1 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой -С(СН3)2ОН; R2 представляет собой Cl и Q и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой -C(CH3)2OH; R2 представляет собой Cl; R3 представляет собой Н и Q определено в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой -C(CH3)2OH; R2 представляет собой -СН3 и Q и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой -C(CH3)2OH; R2 представляет собой -СН3; R3 представляет собой Н и Q определено в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой -C(CH3)2OH; R2 представляет собой -СН3; R3 представляет собой -СН3 и Q определено в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или их соли, где Q представляет собой Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (II), где R1 представляет собой -C(CH3)2OH и R2, R3, Ra и Rb определены в соответствии с первым аспектом. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (ПА) Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (IIA), в которой R2 представляет собой Cl или -СН3; R3 представляет собой Н; Ra представляет собой Н или -СН3, включая -CD3; и Rb представляет собой Н, F или -ОСН3. Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (ПА), в которой Q представляет собой Один вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или его соли, где указанное соединение выбрано из 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1 и 2); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (4); 4-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5); 4-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (6); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (7); 4-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (8); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24); 4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (25); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (26); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (27) и 8-фтор-4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (33). Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или их соли, где Q представляет собой Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (III) или их соли, где R2 представляет собой -СН3 и R1, R3, Rb и Rc определены в соответствии с первым аспектом. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (ША) Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (IIIA), в которой R1 представляет собой -С(СН3)2ОН, -NHC(=O)C(CH3)3, -N(CH3)2 или -CH2Rd; R3 представляет собой Н, F или -СН3; Rb представляет собой Н, F, С1 или -ОСН3; представляет собой Н или F и Rd представляет *-0 собой -ОН, -ОСН3, -NHC(=0)CH3 или Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых R3 представляет собой Н. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (III) или его соли, где указанное соединение выбрано из 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2 метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (10); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-1,3-диоксо-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (12); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (13); 4-(3-(R)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14); 4-(3-(S)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (15); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (16); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (17); 4-(3 -(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (18); 4-(3-(4-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипро-пан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (19); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (21); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (22 и 23); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (28); 7-(диметиламино)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (29); 7-(ацетамидометил)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (30) и 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(пирролидин-1-илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31). и R1, R2 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (IV) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (IV), где R1 представляет собой -C(CH3)2OH и R2 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (IVA) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или их соли, где Q представляет собой представляет собой -СН3. Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (IVA), в которой R3 представляет собой Н. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или их соли, где Q представляет собой где R1, R2 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (V), где R1 представляет собой -С(СН3)2ОН. Соединения по этому варианту осуществления имеют структуру формулы (VA) где R2 и R3 определены в соответствии с первым аспектом. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (VA), в которой R2 представляет собой -СН3. Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (VA), в которой R3 представляет собой Н. Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) или их соли, где R3 представляет собой -СН3 и R1, R2 и Q определены в соответствии с первым аспектом. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения, имеющие структуру формулы (IA) Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (I) и соединения формулы (VI), в которых R1 представляет собой -C(CH3)2OH. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его соли, где указанное соединение выбрано из 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1 и 2); 4-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (4); 4-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипро-пан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5); 4-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (6); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2 метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (7); 4-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (8); 4-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (9); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (12); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипро-пан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (13); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипро-пан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14 и 15); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (16); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (17); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (18); 4-(3-(4-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипро-пан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (19); 4-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (20); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (21); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипро-пан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (22 и 23); 4-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрок-сипропан-2 -ил) -5 -метил-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (24); 4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил) -5 -метил-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (25); 4-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрок-сипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (26); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (27); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (28); 7-(диметиламино)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (29); 7-(ацетамидометил)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (30); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(пирролидин-1-илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31) и 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (32). Атропоизомеры являются стереоизомерами, возникающими в результате заторможенного вращения вокруг оси одинарной связи, где барьер вращения достаточно высок для выделения отдельных поворотных изомеров (LaPlante et al., J. Med. Chem., 54:7005-7022 (2011)). Из-за несимметричного характера заместителей в кольцах, соединенных одинарными связями, обо- Соединения формулы (I) имеют две стереогенных оси: связь (а) между трициклической карбазоль-ной группой и фенильной группой; и связь (b) между асимметричной гетероциклической дионовой группой Q и фенильной группой. значенными а и b, и из-за ограниченного вращения вокруг этих связей, вызванных стерическим затруднением, соединения формулы (I) могут образовывать поворотные изомеры. Если энергетические барьеры вращения достаточно высоки, заторможенные вращения около связи (а) и/или связи (b) происходят при скоростях, которые достаточно медленны, чтобы сделать возможным выделение отдельных атропоизо-меров в виде различных веществ. Таким образом, соединения формулы (I) могут образовывать четыре поворотных изомера, которые при определенных условиях, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе, могут быть разделены на отдельные атропоизомеры. В растворе соединения формулы (I) могут быть получены в виде смеси четырех диастереомеров или смеси двух пар диастереомеров или отдельных атропоизомеров. Было обнаружено, что для соединений формулы (I) пара поворотных изомеров, образованных путем заторможенного вращения вокруг стереогенной оси (а), представленных в виде структур является разделяемой. Тем не менее, было обнаружено, что при температурах окружающей среды и выше раствор, содержащий один из индивидуальных поворотных изомеров, подвергается рацемизации вокруг стереогенной оси (а) с образованием смеси атропоизомеров, например, в течение часа. Стабильные поворотные изомеры, образованные из-за заторможенного вращения вокруг стереогенной оси (b), были разделены и, как было обнаружено, являются стабильными в растворе при температуре окружающей среды и физиологических температурах. Оба поворотных изомера соединения формулы (II), которые образуются в результате заторможенного вращения вокруг стереогенной оси (Ь), могут быть представлены следующим образом: Абсолютные пространственные конфигурации атропоизомеров могут быть определены с помощью рентгеновской кристаллографии монокристаллов. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть выделены в виде отдельных атропоизомеров, в виде смесей, содержащих два атропоизомера, или в виде стабильных пар диастереомеров, в которых одна пара имеет ^-конфигурацию относительно связи (b), но представляет собой смесь из (R)- и (S)-конфигураций вокруг связи (а), и другая пара имеет ^-конфигурацию относительно связи (b), но представляет собой смесь (R)- и ^-конфигураций относительно связи (а). Соединения формулы (I) могут быть разделены на пары диастереомеров с одной абсолютной конфигурацией вокруг связи (b), но в виде смеси двух взаимопревращающихся абсолютных конфигураций относительно связи (а); или, альтернативно, на пары диастереомеров с одной абсолютной конфигурацией вокруг связи (а), но виде смеси двух взаимопревращающихся абсолютных конфигураций относительно связи (b). Такое разделение может быть достигнуто с помощью способов, известных в данной области, таких как препаративная хроматография на хиральной неподвижной фазе. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде смеси четырех атропоизоме-ров, которые предпочтительно могут быть разделены с помощью различных методик, в том числе сверхкритической флюидной хроматографии (SFC), с получением отдельных атропоизомеров или смесей двух атропоизомеров. SFC, которая является одной из форм ВЭЖХ с нормальной фазой, представляет собой методику разделения, которая использует супер/субкритический флюид CO2 и полярные органические модификаторы, такие как спирты, в качестве подвижной фазы (White et al., J. Chromatography A 1074:175-185 (2005)). Один вариант осуществления относится к соединению формулы или его соли, где R2, R3, Ra и Rb определены в соответствии с первым аспектом. Включенными в этот вариант осуществления являют- ся соединения формулы (II-1), в которых R2 представляет собой Cl представляет собой Н, F или -СН3; Ra представляет собой Н или -СН3, включая -CD3; и Rb представляет собой Н, F или -ОСН3. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (III-2) или его соли, где R1, R3, Rb и Rc определены в соответствии с первым аспектом. Включенными в этот вариант осуществления являются соединения формулы (III-2), в которых R1 представляет собой -С(СН3)2ОН, -NHC(=O)C(CH3)3, -N(CH3)2, или -CH^; R3 представляет собой Н, F или -СН3; Rb представляет собой Н, F, О или -ОСН3; Rc представляет собой Н или F; и Rj представляет собой -ОН, -ОСН3, -NHC(=0)CH3 или ^ Также включенными в этот вариант осуществления являются соединения, в которых R3 представляет собой Н. Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из приведенных в качестве примеров примеров в пределах объема первого аспекта, или его соли. Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из любого подмножества соединений в пределах объема первого аспекта или любого из вышеупомянутых вариантов осуществления, или его соли. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (II) или его соль. Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (i) соединения формулы и (ii) соединения формулы (II-2) или их солей. Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения, выбранного из соединения формулы и соединения формулы (II-2), на основе общей эквивалентной массы соединений формулы (II-1) и формулы (II-2). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие 99 экв. мас.%, 99,5 экв. мас.%, 99,8 экв. мас.% и 99.9 экв. мас.% выбранного соединения на основе общей эквивалентной массы соединений формулы и формулы (II-2). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (III) или его соль. Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (i) соединения формулы (III-1) и (ii) соединения формулы (III-2) или их соли. Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения, выбранного из соединения формулы (III-1) и соединения формулы (III-2), на основе общей эквивалентной массы соединений формулы (III-1) и формулы (III-2). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие 99 экв. мас.%, 99.5 экв. мас.%, 99.8 экв. мас.% и 99.9 экв. мас.% выбранного соединения на основе общей эквивалентной массы соединений формулы (III-1) и формулы (III-2). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (IV) или его соль. Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (i) соединения формулы (IV-1) и (ii) соединения формулы (IV-2) или их соли. Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения, выбранного из соединения формулы (IV-1) и соединения формулы (IV-2), на основе общей эквивалентной массы соединений формулы (IV-1) и формулы (IV-2). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие 99 экв. мас.%, 99.5 экв. мас.%, 99.8 экв. мас.% и 99.9 экв. мас.% выбранного соединения на основе общей эквивалентной массы соединений формулы (IV-1) и формулы (IV-2). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей соединение формулы (V) или его соль. Включенной в этот вариант осуществления является композиция, содержащая смесь в любой пропорции (i) соединения формулы (V-1) и (ii) соединения формулы (V-2) или их соли. Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. В одном варианте осуществления композиция представлена содержащей по меньшей мере 98 экв. мас.% соединения, выбранного из соединения формулы (V-1) и соединения формулы (V-2), на основе общей эквивалентной массы соединений формулы (V-1) и формулы (V-2). Включенными в этот вариант осуществления являются композиции, содержащие 99 экв. мас.%, 99.5 экв. мас.%, 99.8 экв. мас.%, и 99.9 экв. мас.% выбранного соединения на основе общей эквивалентной массы соединений формулы (V-1) и формулы (V-2). Композиции по этому варианту осуществления включают фармацевтические композиции. Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от его сущности или существенных признаков. Это изобретение охватывает все комбинации аспектов и/или вариантов осуществления изобретения, упомянутых здесь. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительные вариантов осуществления. Следует также иметь в виду, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления предназначен для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления. Определения Существенные признаки и преимущества настоящего изобретения могут быть более легко поняты обычным специалистом в данной области техники после прочтения следующего подробного описания. Следует отметить, что некоторые признаки изобретения, которые описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, по вполне очевидным причинам могут быть также объединены в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые по причинам краткости описаны в контексте отдельного варианта осуществления, также могут быть объединены так, чтобы образовать их субкомбинации. Варианты осуществления, определенные в данном документе как иллюстративные или предпочтительные, предназначены для иллюстрации и не являются ограничивающими. Если в данном документе специально не указано иное, ссылки, сделанные в единственном числе, могут также включать множественное число. Используемое здесь выражение "соединения или их соли" относится по меньшей мере к одному соединению, по меньшей мере одной соли соединений или их комбинации. Например, соединение формулы (I) или его соль включает соединение формулы (I); два соединения формулы (I); соль соединения формулы (I); соединение формулы (I) и одну или более солей соединения формулы (I) и две или более солей соединения формулы (I). Если не указано иное, любой гетероатом с ненасыщенными валентностями, как предполагается, имеет достаточно атомов водорода, чтобы насытить эти валентности. Определения, изложенные в данном документе, имеют приоритет перед определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или публикации заявки на патент, включенными в настоящее описание посредством ссылки. Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения применяются к терминам, как они используются во всем описании (если только они не ограничены в определенных случаях) либо индивидуально, либо как часть большей группы. Везде в описании группы и их заместители могут быть выбраны любым специалистом в данной области, чтобы обеспечить стабильные фрагменты и соединения. В соответствии с конвенцией, используемой в данной области, ^ используется здесь в структур ных формулах, чтобы показать, что связь представляет собой точку присоединения фрагмента или заместителя к структуре главной или основной цепи. Выражение "фармацевтически приемлемый" в данном документе используется для обозначения соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, ссылка на соединение по изобретению, как следует понимать, включает ссылку на одну или более его солей. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, в которых анион существенно не вносит вклад в токсичность или биологическую активность соли. Однако другие соли могут быть полезны, например, на стадиях их выделения или очистки, которые могут быть использованы в процессе получения, и таким образом рассматриваются в пределах объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы (I) могут быть получены, например, путем реакции соединения формулы (I) с таким количеством кислоты, как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией. Примерные соли присоединения кислоты включают ацетаты (такие как соли, образованные с уксусной кислотой или тригалоуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, доде-цилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкопентаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноа-ты, гексаноаты, гидрохлориды (полученные с хлористо-водородной кислотой), гидробромиды (полученные с бромистым водородом), гидройодиды, малеаты (полученные с малеиновой кислотой), 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, метансульфонаты (полученные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как соли, полученные с серной кислотой), сульфонаты (такие как упомянутые здесь), тартраты, тиоцианаты, толуолсуль-фонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и тому подобное. Соединения формулы (I) могут быть предоставлены как аморфные твердые вещества или кристаллические твердые вещества. Чтобы обеспечить получение соединений формулы(c) в виде твердого вещества, может быть использована лиофилизация. Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения формулы (I) с одной или более молекулами растворителя либо органического, либо неорганического. Эта физическая ассоциация включает образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включена в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" охватывает как жидкую фазу, так и разделяемые сольваты. Примеры сольватов включают гидраты, этанолаты, метанолаты, изопропанолаты, ацетонитрильные сольваты и этилацетатные сольваты. Способы сольватации известны в данной области техники. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области и описаны в a) . Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996); b) . Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); c) . Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991) и d) . Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003). Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены, чтобы получить композицию, содержащую количество по массе, равное или большее чем 99% соединения формулы (I) ("по существу, чистую"), которая затем применяется или входит в состав смеси, как здесь описано. Такие "по существу, чистые" соединения формулы (I) также рассматриваются здесь как часть настоящего изобретения. Выражения "стабильное соединение" и "стабильная структура" предназначены для обозначения соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и превратить его в эффективное терапевтическое средство. Настоящее изобретение, как предполагается, осуществляет получение стабильных соединений. Выражение "терапевтически эффективное количество" предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению одного, или количества комбинации заявленных соединений, или количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективного, чтобы действовать в качестве ингибитора Btk, или эффективного для лечения или предупреждения аутоиммунных и/или воспалительных болезненных состояний, таких как системная красная волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Используемый здесь термин "лечение" или "терапия" охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, и включает: (а) предупреждение проявления болезненного состояния у млекопитающего, в особенности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но которому еще не был поставлен диагноз как имеющему ее; (б) ингибирование болезненного состояния, то есть прекращение его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, то есть регрессию болезненного состояния. Соединения по настоящему изобретению, как предполагается, включают в себя все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий (D) и тритий (Т). Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, в общем, могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в данном документе с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Например, метил (-СН3) также включает в себя дейтерированные метильные группы, такие как -CD3. Соединения в соответствии с формулой (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены любым способом, подходящим для состояния, подлежащего лечению, которое может зависеть от необходимости сайт-специфического лечения или от количества соединения формулы (I), которое должно быть введено. Кроме того, настоящим изобретением охватывается класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемые соли и один или более нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей и/или вспомогательных средств (совместно именуемых здесь как "носитель") и, при желании, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (I) могут быть введены любым подходящим способом, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу введения, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть введены, например, перорально, через слизистую оболочку или парентерально, в том числе внутриваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в виде единичных дозированных составов, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающее вещество, такое как, стеарат магния, и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесь носителей может быть заложена в желатиновую капсулу или спрессована в виде таблетки. Фармацевтическая композиция может быть введена, например, в виде пероральной лекарственной формы или, например, путем инфузионного раствора. Фармацевтическая композиция для перорального введения может быть в форме, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно может быть изготовлена в виде дозированной единицы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в пределах от около 0.1 до 1000 мг, предпочтительно от около 0.25 до 250 мг и более предпочтительно от около 0.5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьироваться в зависимости от состояния пациента и других факторов, но может быть определена с помощью обычных методов. Любая фармацевтическая композиция, рассмотренная здесь, может быть введена, например, перо-рально с помощью любых приемлемых и отвечающих требованиям пероральных лекарственных средств. Примеры пероральных лекарственных средств включают, но не ограничиваются ими, например, таблетки, драже, пастилки, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены согласно любым известным в данной области способам изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. Для того чтобы обеспечить фармацевтически привлекательный вкус лекарственных средств, фармацевтическая композиция по изобретению может содержать по меньшей мере один компонент, выбранный из подсластителей, ароматизаторов, красителей, мягчите-лей, антиоксидантов и консервантов. Таблетка, например, может быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, пригодным для изготовления таблеток. Примеры вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими, например, инертные разбавители, такие как, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие вещества, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал, альгиновая кислота; связующие вещества, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и камедь; и смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может быть или без покрытия, или покрыта известными способами, чтобы либо замаскировать неприятный вкус лекарст венного средства, либо задержать разрушение и абсорбцию активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, тем самым поддерживая действие активного ингредиента в течение более длительного периода времени. Иллюстративные водорастворимые маскирующие вкус материалы, включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Иллюстративные материалы, обеспечивающие продолженное действие активного ингредиента, включают, но не ограничиваются ими, этилцеллюлозу и ацетобутират целлюлозы. Твердые желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция; фосфат кальция и каолин. Мягкие желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним водорастворимым носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль; и по меньшей мере одним масляным компонентом, таким как, например, арахисовое масло, жидкий парафин и оливковое масло. Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним носителем, пригодным для изготовления водной суспензии. Примеры вспомогательных веществ, пригодных для изготовления водной суспензии, включают, но не ограничиваются ими, например, суспендирующие вещества, такие как, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюло-за, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трага-кантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества, такие как, например, фосфатиды природного происхождения, например лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтиленстеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например, гептадекаэтилен-оксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат; и продукты конденсации этиленок-сида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, полиэтилен сорбитан моноолеат. Водная суспензия может также содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил и н-пропил-п-гидроксибензоат; по меньшей мере одно окрашивающее вещество; по меньшей мере один ароматизатор и/или по меньшей мере один подсластитель, включая, но не ограничиваясь, например, сахарозу, сахарин и аспартам. Масляные суспензии могут быть получены, например, путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по крайней мере одной его фармацевтически приемлемой соли в любом растительном масле, таком как, например, арахисовое масло; оливковое масло; кунжутное масло и кокосовое масло; или в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия может также содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск; твердый парафин и цетиловый спирт. Для того чтобы обеспечить приятный вкус масляной суспензии, к ней может быть добавлен по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных выше, и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия может дополнительно содержать по меньшей мере один консервант, включая, но не ограничиваясь этим, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и а-токоферол. Диспергируемые порошки и гранулы могут быть получены, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним диспергирующим и/или смачивающим веществом; по меньшей мере одним суспендирующим веществом и/или по меньшей мере одним консервантом. Подходящие диспергирующие вещества, смачивающие вещества и суспендирующие вещества уже были описаны выше. Примеры консервантов включают, но не ограничиваются ими, например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы могут также содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, включая, но не ограничиваясь этим, например, подсластители; ароматизирующие вещества и красители. Эмульсия по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли может быть, например, быть изготовлена в виде эмульсии типа масло-вводе. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (I), может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может представлять собой, но не ограничивается этим, например, растительное масло, такое как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минеральное масло, такое как, например, жидкий парафин; и их смеси. Наряду с тем, что эта фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или как с жиром, так и с маслом. Подходящие эмульгаторы включают, но не ограничиваются ими, например, природные фосфатиды, например соевый лецитин; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, сорбитан моно-олеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, поли-оксиэтилен сорбитан моноолеат. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включается вместе с ли пофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительно также включать как масло, так и жир. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) образуют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу кремообразного состава. Эмульсия может содержать также подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в композиции по настоящему изобретению, включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерил дистеарат один или с воском или другие материалы, хорошо известные в данной области техники. Соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль также могут быть введены, например, внутривенно, подкожно и/или внутримышечно в виде любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной лекарственной формы. Примерные инъекционные формы включают, но не ограничиваются ими, например стерильные водные растворы, содержащие приемлемые носители и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия; стерильные микроэмульсии типа масло-в-воде и водные или масляные суспензии. Композиции для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть изготовлены из стерильных порошков или гранул с применением одного или более носителей или разбавителей, предусмотренных для использования в композициях для перорального введения, или с использованием других подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, тра-гакантовой камеди и/или различных буферах. Другие вспомогательные средства и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической области. Активный ингредиент может быть введен также путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду, или с циклодекстрином (то есть CAPTISOL(r)), солюбилизации с сорастворителем (например, пропиленгликоль) или мицеллярной солюбилизации (например, Tween 80). Стерильное инъецируемое лекарственное средство может представлять собой также стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в изготовлении инъецируемых лекарственных средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Стерильная инъецируемая микроэмульсия типа масло-в-воде, например, может быть получена посредством 1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения соединения формулы (I), содержащего масляную фазу, со смесью воды и глицерина; и 3) обработки этой комбинации, чтобы сформировать микроэмульсию. Стерильная водная или масляная суспензия могут быть получены в соответствии с методами, уже известными в данной области. Например, стерильный водный раствор или суспензия могут быть изготовлены с нетоксичным парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3-бутандиол; и стерильная масляная суспензия может быть получена с использованием стерильного нетоксичного приемлемого растворителя или суспендирующей среды, такой как, например, стерильные нелетучие масла, например синтетические моно- или диглицериды; и жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), такие как d-а-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как Tweens, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностно-активное вещество CREMOPHOR(r) (BASF), или другие подобные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирроли-дон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, по-лиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как а-, р- и у-циклодекстрин, или химически модифицированные произ водные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные, также предпочтительно могут быть использованы для улучшения доставки соединений формул, описанных в данном документе. Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению могут быть обработаны в соответствии с обычными методами фармацевтики, чтобы получить лекарственные средства для введения пациентам, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, буферы и так далее. Кроме того, таблетки и пилюли могут быть изготовлены с энтеросо-любильным покрытием. Такие композиции могут содержать также вспомогательные вещества, такие как смачивающие, подсластители, вкусовые и ароматизирующие средства. Количества соединений, которые вводятся, и режим дозирования для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по настоящему изобретению зависят от множества факторов, включая возраст, массу, пол, состояние здоровья субъекта, тип заболевания, тяжесть заболевания, способ и частоту введения лекарственного средства и конкретно используемое соединение. Таким образом, схема приема лекарственного средства может варьироваться в широких пределах, но может быть определена обычным путем с использованием стандартных методик. Суточная доза от около 0.001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0.0025 до около 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от около 0.005 до 10 мг/кг массы тела может быть адекватной. Суточная доза может быть введена от одной до четырех доз в день. Другие схемы дозирования включают в себя одну дозу в неделю и одну дозу на два дня цикла. Для терапевтических целей активные соединения по данному изобретению обычно объединяются с одним или более вспомогательными веществами, соответствующими намеченному способу введения. В случае перорального введения соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными целлюлозы эфирами алкановых кислот, сложными целлюлозы алкилэфирами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать композиции с контролируемым высвобождением, которые могут быть представлены в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и необязательно дополнительное средство, выбранное из любого фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества и наполнителя. Альтернативные композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы (I), описанное здесь, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель. Полезность Соединения по настоящему изобретению модулируют активность киназы, включая модулирование активности Btk. Другие типы активности киназы, которые могут модулироваться посредством соединений по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, активность соединений семейства Тес, таких как ВМХ, Btk, ITK, TXK и Тес и их мутантов. Соответственно, соединения формулы (I) представляют собой средство для лечения патологических состояний, ассоциированных с модулированием активности киназы, и, в частности для селективного ин-гибирования активности Btk. Такие состояния включают опосредованные В-клетками заболевания, в которых уровни цитокинов модулируются как следствие внутриклеточной сигнализации. Использованные здесь термины "лечение" или "терапия" включают одну или обе реактивные и профилактические меры, например меры, направленные на ингибирование или задержку начала заболевания или патологического расстройства, достижение полного или частичного снижения симптомов или болезненного состояния и/или на облегчение, улучшение, приостановку или излечение заболевания или расстройства и/или его симптомов. Ввиду их активности в качестве селективных ингибиторов Btk, соединения формулы (I) являются полезными для лечения цитокин-ассоциированных патологических состояний, включая, но не ограничиваясь этим, воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона и язвенный колит, астма, острый криз отторжения трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких; аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; деструктивные костные расстройства, такие как резорбция костной ткани, остеоартрит, остеопороз, поражение костей, связанное с множественной миеломой; пролиферативные расстройства, такие как острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз; ангиогенные расстройства, такие как ангиогенные расстойст-ва, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию роговицы глаза, детские гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок, бактериальная дизентерия; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральная ишемия или нейродеге-неративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические и вирусные заболе вания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и ВИЧ-инфекции и генерализованный ретинит, СПИД соответственно. В частности, конкретные условия или болезни, которые можно лечить с помощью соединения по изобретению, включают, без ограничения, панкреатит (острый или хронический), астму, аллергию, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, злокачественную миастению, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, болезнь "трансплантат против хозяина", воспалительную реакцию, индуцированную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дистрофию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит при краснухе, острый синовит, нарушение функции р-клеток поджелудочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной нейтро-фильной инфильтрацией; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артрогенные состояния, болезнь Кавасаки, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), дерматомиозит, увеит, болезнь, ассциированную с антигемолитическим факторо-фактором-VIII, болезнь Бехтерева, миастению, болезнь Гудпасчера, антифосфолипидный синдром, васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA), дерматомиозит/полимиозит, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочный саркоидоз, атрофию костной ткани, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и мышечные боли вследствие инфекции, кахексию, возникающую вследствие инфекции, миелоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, пирезис, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелобластный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и бактериальную дизентерию; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные расстройства, в том числе солидные опухоли, неоваскуляризацию роговицы глаза и детские гемангиомы; вирусные заболевания, включая острый инфекционный гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекции и инклюзионный (CMV) ретинит, СПИД, артрогрипозный ренальный холестаз (ARC) или злокачественное новообразование и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию вследствие инфаркта миокарда, гипоксию органа, сосудистую гиперплазию, сердечное и почечное реперфузионное повреждение, тромбоз, сердечную гипертрофию, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, ассоциированные с простагландин эндопе-роксидазой синдазой-2, и пузырчатку обыкновенную. Предпочтительными методами лечения являются те, в которых патологическое состояние выбрано из колита Крона и неспецифического язвенного колита, отторжения аллотрансплантата, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориаза, анкило-зирующего спондилита, псориатического артрита и пузырчатки обыкновенной. Также предпочтительными способами лечения являются те, в которых патологическое состояние выбрано из ишемии репер-фузионного повреждения, в том числе мозгового ишемического реперфузионного повреждения в результате инсульта и сердечного ишемического реперфузионного повреждения в результате инфаркта миокарда. Другим предпочтительным способом лечения является тот, в котором патологическое состояние представляет собой множественную миелому. Кроме того, БТК ингибиторы по настоящему изобретению ингибируют экспрессию индуцибельных провоспалительных белков, таких как простагландин эндопероксид синтаза-2 (PGHS-2), также называемая как циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Соответственно, дополнительные Btk-ассоциированные патологические состояния включают водянку, анальгезию, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечная боль, головная боль, боль, вызванная раком, зубная боль и боль при воспалении сустава. Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения ветеринарных вирусных инфекций, таких как лентивирусные инфекции, включая, но не ограничиваясь, вирус инфекционной анемии лошадей; или ретро-вирусных инфекций, включая вирус иммунодефицита кошек, вирус иммунодефицита крупного рогатого скота и собачий вирус иммунодефицита. Когда выражения "Btk-ассоциированное патологическое состояние" или "Btk-ассоциированное заболевание или расстройство" используются в настоящем документе, каждое предназначено, чтобы охватить все патологические состояния, указанные выше, как если бы они повторялись во всех подробностях каждый раз, а также любые другие состояния, на которые оказывает влияние активность Btk киназы. Выражение "терапевтически эффективное количество" предназначено, чтобы включать такое количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным, когда вводится одно или в комбинации, для ингибирования Btk. Один вариант осуществления изобретения представляет способы лечения таких патологических состояний, ассоциированных с Btk киназой, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, по меньшей мере, одного соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Для лечения таких патологических состояний может быть введено терапевтически эффективное количество соединения. Способы по настоящему варианту осуществления изобретения могут быть использованы для лечения Btk киназа-ассоциированных состояний, таких как аллергиче ские расстройства и/или аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, включая, но не ограничиваясь, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, множественный васкулит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), тяжелую миастению, аллергический ринит, рассеянный склероз (MS), отторжение трансплантата, диабет типа I, мембранозный нефрит, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, синдром холодовой и тепловой агглютинации, синдром Эванса, гемолитический уремический синдром/тромботическую тромбо-цитопеническую пурпуру (HUS/TTP), саркоидоз, синдром Шегрена, периферическую невропатию (например, синдром Гийена-Барре), пузырчатку обыкновенную и астму. Способы лечения Btk киназа-ассоциированных патологических состояний могут включать введение, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), одного или в комбинации с каждым другим и/или другими подходящими терапевтическими средствами, полезными при лечении таких патологических состояний. Для лечения таких патологических состояний может быть введено терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и других подходящих терапевтических средств. Соответственно, "терапевтически эффективное количество", как предполагается, включает также количество комбинаций заявленных соединений, которая является эффективной для ингибирования Btk. Комбинация соединений предпочтительно является синергетической комбинацией. Синергия, как описано, например, в Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), наблюдается, когда эффект (в данном случае, ингибирования Btk) соединений при введении в комбинации превышает аддитивный эффект соединений при введении их, взятых по отдельности. В общем, синергетический эффект наиболее ярко проявляется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергия может выражаться в виде снижения цитотоксичности, повышения ингибирующего эффекта в отношении Btk или другого положительного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами. Иллюстративные примеры таких других терапевтических средств включают кортикостероиды, ро-липрам, калфостин, цитокин-супрессивные противовоспалительные средства (CSAIDs), 4-замещенные имидазо[1,2-А]хиноксалины, как описано в патенте США № 4200750; интерлейкин-10, глюкокортикои-ды, салицилаты, окись азота и другие иммунодепрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как деоксиспергуалин с двойным сцеплением (DSG); нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs), такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаме-тазон; противовирусные препараты, такие как абакавир; антипролиферативные средства, такие как ме-тотрексат, лефлуномид, FK506 (такролимус, PROGRAF(r)); цитотоксические средства, такие как азатио-прин и циклофосфамид; TNF-а ингибиторы, такие как тенидаб (tenidap), антитела против TNF-а или растворимый рецептор TNF и рапамицин (сиролимус или RAPAMUNE(r)) или их производные. Описанные выше другие терапевтические средства, когда они используются в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут быть использованы, например, в количествах, указанных в Physicians' Desk Reference (PDR), или иным образом, как определит обычный специалист в данной области техники. В способах по настоящему изобретению такое другое терапевтическое средство(а) может вводиться до, одновременно или после введения соединения по изобретению. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, с помощью которых можно лечить Btk киназа-ассоциированные заболевания, в том числе IL-1, IL-6, IL-8, IFNy и TNF-а-опосредованные патологические состояния, как описано выше. Композиции по изобретению могут содержать другие терапевтические средства, как описано выше, и могут быть изготовлены, например, с использованием обычных твердых или жидких носителей или разбавителей, а также фармацевтических добавок, соответствующих способу желаемого введения, (например, вспомогательных веществ, связующих, консервантов, стабилизаторов, ароматизаторов и так далее) согласно технологии, которая, хорошо известна специалисту в области изготовления фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления изобретения представлены соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии. В настоящем варианте осуществления применение в терапии может включать введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. В настоящем варианте осуществления изобретения применение лекарственного средства может включать введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для проведения профилактики аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения рака. Настоящий вариант осуществления изобретения может включать применение для изготовления лекарственного средства, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для проведения профилактики аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно включает композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" относится к наполнителям, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители подбираются в соответствии с рядом факторов, что находится в пределах компетенции обычного специалиста в данной области техники. Они включают без ограничения тип и характер активного вещества, которое подбирается; субъекта, которому должна вводиться композиция, содержащая носитель; предполагаемый способ введения композиции; и терапевтическое показание, являющееся целью. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному веществу. Такие дополнительные ингредиенты, включенные в рецептуру по различным причинам, например для стабилизации активного вещества, связующие вещества, и так далее, хорошо известны обычному специалисту в данной области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, находятся в различных легкодоступных источниках, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985), который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Соединения формулы (I) можно вводить любым способом, подходящим для патологического состояния, подлежащего лечению, который может зависеть от специфики локализации заболевания или от количества лекарственного средства, которое должно быть доставлено. Местное введение обычно является предпочтительным для кожных заболеваний, а системное лечение предпочтительно для раковых или предраковых состояний, хотя предусматриваются другие способы доставки лекарственного средства. Например, соединения могут быть доставлены перорально, например в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких лекарственных форм, включая сиропы; местно, например в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; сублингвально; буккально; парентерально, например путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); назально, например путем ингаляции спрея; местно, например в форме крема или мази; ректально, например в виде суппозиториев; или липо-сомально. Могут быть введены дозированные лекарственные композиции, содержащие нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители или растворители. Соединения могут вводиться в форме, подходящей для немедленного высвобождения или продленного высвобождения. Немедленное высвобождение или продленное высвобождение может быть достигнуто посредством выбора подходящей фармацевтической композиции или особенно в случае продленного высвобождения с помощью устройств, таких как подкожные импланты или осмотические насосы. Иллюстративные композиции для местного введения включают местный носитель, такой как Plasti-base (минеральное масло, желатинированное полиэтиленом). Иллюстративные композиции для перо-рального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего средства, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или вкусовые добавки, такие как те, которые известны в данной области техники; и таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу и/или другие вспомогательные вещества, связующие, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, такие как те, которые известны в данной области. Соединения по изобретению также могут быть введены перорально посредством сублингвального и/или буккального введения, например, с помощью сформованных, спрессованных или сублимированных таблеток. Иллюстративные композиции могут включать быстрорастворимые разбавители, такие как маннит, лактозу, сахарозу и/или циклодекстрины. Кроме того, такие композиции могут включать наполнители с высокой молекулярной массой, такие как целлюлоза (AVICEL(r)) или полиэтиленгликоль (PEG); вспомогательное вещество, облегчающее адгезию в слизистой оболочке, такое как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гид-роксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (SCMC) и/или сополимер ма-леинового ангидрида (например, Gantrez); и средства для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Смазки, вещества, способствующие скольжению, ароматизаторы, красители и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения изготовления и применения. Иллюстративные композиции для введения посредством назального аэрозоля или ингаляции включают растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для улучшения абсорбции и/или биодоступности и/или другие солюбили-зирующие или диспергирующие средства, такие как те, которые известны в данной области. Иллюстративные композиции для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспенди рующие средства, в том числе синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Иллюстративные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие не раздражающие вспомогательные вещества, такие как масло какао, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или растворяются в ректальной полости, чтобы высвободить лекарственное средство. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть определено обычным специалистом в данной области и включает иллюстративные величины дозы для млекопитающего от около 0.05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в сутки, которое может быть введено в виде одноразовой дозы или в виде отдельных разделенных доз, например от 1 до 4 раз в день. Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного субъекта может изменяться и будет зависеть от различных факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты субъекта, способа и времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и серьезности конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно виды млекопитающих, такие как люди и домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и тому подобное. Таким образом, когда в данном документе используется термин "пациент", этот термин включает всех субъектов, наиболее предпочтительно вида млекопитающих, которые страдают от заболеваний, опосредованных уровнями ферментов Btk. Примеры соединений формулы (I), как указано в разделе "Примеры" ниже, были протестированы в одном или нескольких анализах, описанных ниже. Предпочтительные соединения формулы (I) ингибируют активность ферментов Btk со значениями IC50 6 нМ или меньше, например от 0.001 до 6 нМ, согласно данным анализа рекомбинантного фермента Btk человека. Более предпочтительно соединения формулы (I) ингибируют активность ферментов Btk со значениями IC50 2 нМ и меньше, например от 0.001 до 2 нМ. Другие предпочтительные соединения ин-гибируют активность ферментов Btk со значениями IC50 1.0 нМ и меньше, например от 0.001 до 1.0 нМ. Предпочтительные соединения формулы (I) имеют пониженное ингибирование активности киназы Jak2, характеризующееся значениями IC50 больше чем 50 нМ, например больше чем 250 нМ, согласно данным анализа Jak2 тирозинкиназы. Более предпочтительно соединения формулы (I) ингибируют активность ферментов Jak2 со значениями IC50 больше чем 400 нМ, например со значениями IC50 больше чем 700 нМ. Предпочтительные соединения формулы (I) имеют отношение значений IC50 при ингибировании активности Jak2, полученных в результате анализа Jak2 тирозинкиназы, к значениям IC50 при ингибиро-вании активности Btk, полученным в результате анализа рекомбинантного фермента Btk человека, 150 и больше, например отношение 300 и больше. Более предпочтительно соединения формулы (I) имеют отношение значений IC50 при ингибировании активности Jak2 к значениям IC50 при ингибировании активности Btk 400 и больше, например отношение 500 и больше. Предпочтительные соединения формулы (I) имеют улучшенный потенциал в отношении BCR-стимулированной экспрессии CD69 в анализе цельной крови, характеризующийся значением IC50 250 нМ или меньше, например от 0.1 до 250 нМ. Более предпочтительно соединения формулы (I) имеют потенциал в отношении BCR-стимулированной экспрессии CD69 в анализе цельной крови со значениями IC50 160 нМ или меньше, например от 0.1 до 160 нМ; и значениями IC50 100 нМ или меньше, например от 0.1 до 100 нМ. Способы получения Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием способов, показанных на схеме 1. Замещенные карбазолкарбоксамиды 1 (где Y является подходящей группой, такой как Br, Cl или триф-торметансульфонилокси, предпочтительно Br) могут быть преобразованы в соответствующие сложные боронатные эфиры 2 (R' = алкил, или обе группы R', взятые вместе, образуют кольцо, такое как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан или 5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан) с помощью методик, хорошо известных в химической литературе (см, например, Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813 (2001) и приведенные ссылки в них). Примерами таких методик являются реакции 1 с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) или 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) в присутствии основания, такого как ацетат калия, и подходящего катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(П) хлорид, в подходящем растворителе. Соединения 2 могут быть преобразованы в соединения 4 формулы (I), в которой Z представляет собой замещенное моноциклическое или конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо (заместитель Q в соединениях формулы (I)) путем реакции с соответствующим соединением 3 (где Y' является подходящей группой, такой как Br или трифторметансульфонилокси, предпочтительно Br). Это преобразование может быть достигнуто путем применения подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или трикалийфосфат, и подходящего катализатора, такого как тетра-кис(трифенилфосфин)палладий, хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(П) или хлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия(П), в подходящем растворителе, таком как диоксан Из-за несимметричного характера ароматических колец, соединенных между собой одинарными связями, помеченными как а и b на схеме 1, и из-за ограниченного вращения вокруг этих связей, вызванного стерическим затруднением, соединения формулы (I) проявляют хиральность, известную как атро-поизомеризм. Таким образом, при определенных условиях, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе, все четыре диастереомера благодаря двум хиральным связям можно наблюдать на хро-матограмме в виде четырех отдельных пиков. Заторможенное вращение вокруг связи b происходит со скоростью, которая является достаточно медленной, чтобы сделать возможным разделение отделенных атропоизомеров в виде различных соединений, которые являются стабильными при нормальной комнатной температуре. Тем не менее, заторможенное вращение относительно связи а может происходить с такой скоростью, что, если они разделены, эти атропоизомеры будут быстро взаимопревращаться при комнатной температуре, и разделенные атропоизомеры вокруг связи а невозможно сохранить в виде отдельных устойчивых соединений. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть выделены либо в виде смесей четырех диастереомеров, или в виде стабильных пар диастереомеров, где одна пара имеет ^-конфигурацию относительно связи b, но представляет собой смесь (R)- и ^-конфигураций относительно связи а, и другая пара имеет ^-конфигурацию относительно облигаций b, но представляет собой смесь (R)- и ^-конфигураций относительно связи а. Соединения 4 формулы (I) могут быть разделены на пары диастереомеров 4а с одной абсолютной конфигурацией относительно связи b (либо как показано, или, наоборот, абсолютная конфигурация), и смесь двух взаимопревращающихся абсолютных конфигураций относительно связи а. Такое разделение может быть достигнуто с помощью способов, известных в данной области, таких как препаративная хроматография на хиральной неподвижной фазе. Альтернативно, соединения 4а формулы (I), которые являются конфигурационно стабильными парами диастереоме-ров, как описано выше, могут быть получены из соединений 2 путем той же реакции сочетания Сузуки-Мияура, описанной выше, но с использованием единственного энантиомера 3а (с показанной абсолютной конфигурацией или с противоположной абсолютной конфигурацией), при условии, что условия сочетания Сузуки-Мияура таковы, что рацемизация 3а или 4а не происходит. Соединения 4 формулы (I) также могут быть получены с использованием способов, показанных на схеме 2. Замещенные сложные бороновые эфиры 5, в которых Z обозначает замещенное моноциклическое или конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо (заместитель Q в соединениях формулы (I)), могут быть подвергнуты взаимодействию с замещенными карбазолкарбоксамидами 1 (где Y представляет собой подходящую группу, такую как Br, Cl или трифторметансульфонилокси, предпочтительно Br) в условиях реакции сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше, с получением соединений 4 формулы (I) в виде смеси четырех диастереомеров. Необязательно, как описано выше, такие соединения могут быть разделены на пары взаимопревращающихся диастереомеров 4а с одной абсолютной конфигурацией относительно связи b (либо как показано, или, наоборот, абсолютная конфигурация) и смесь абсолютных конфигураций относительно связи а. Альтернативно, соединения 5 могут быть разделены на отдельные энантиомеры 5а и подвергнуты взаимодействию с соединениями 1 в реакции сочетания Сузуки-Мияура в условиях, которые не вызывают рацемизации 5а, с получением соединений 4а формулы (I). Альтернативный способ синтеза некоторых соединений 7 формулы (I) показан на схеме 3. Подходящим образом замещенный 4-арилимино-Ш-бензоВД[1,3]оксазин-2(4Н)-он 6 может реагировать со сложными бороновыми эфирами 2 в условиях реакции сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше, с получением соединений 7 формулы (I) в виде смесей четырех диастереомеров. В ходе реакции фрагмент 4-арилимино-Ш-бензоВД[1,3]оксазин-2(4Н)-он, присутствующий в 6, перегруппировывается во фрагмент 3-арилхиназолин-2,4(Ш, 3Н)-дион, присутствующий в продукте реакции 7. Схема 3 Альтернативный способ синтеза некоторых соединений 9 формулы (I) показан на схеме 4. Соединение 8 формулы (I) либо в виде смеси четырех диастереомеров, или смеси двух взаимопревращающихся диастереомеров может быть обработано алкилирующим агентом, таким как йодометан или тридейтерой-одометан, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, с получением соединения 9 формулы (I), в которой Ra представляет собой алкильную группу, полученную из использованного алкилирующего агента. Схема 4 Промежуточные соединения 1, используемые при получении соединений формулы (I), могут быть получены с использованием способов, известных в химической литературе, например в патенте США № 8084620, и показанных на схеме 5. Соответственно замещенный циклогексанон 10 и 2-гидразинил-бензойная кислота 11 или подходящая соль 11, такая как соль хлористо-водородной кислоты (где Y представляет собой подходящую группу, такую как Br, Cl или трифторметансульфонилокси, предпочтительно Br), обе легко получены способами, хорошо известными из химической литературы, могут вступать в реакцию в подходящем растворителе с соответствующим катализатором, например этанолом с соляной кислотой, толуолом с п-толуолсульфоновой кислотой или трифторуксусной кислотой или ук сусной кислотой (в этом случае растворитель также может служить в качестве катализатора), при подходящей температуре с получением соответствующего производного тетрагидрокарбазола 12. Эта реакция общеизвестна как синтез индола по Фишеру и хорошо известна в химической литературе (см., например, Kamata, J. et al., Chem. Pharm. Bull., 52:1071 (2004)). В качестве альтернативы синтез индола по Фишеру может быть осуществлен в две последовательные стадии: 10 может вступать в реакцию с 11 в подходящих условиях (например, в соответствующем растворителе, таком как этанол или толуол, необязательно, с подходящим катализатором, таким как п-толуолсульфоновая кислота) с образованием промежуточного гидразона, который может быть выделен, а затем подвергнут дальнейшему взаимодействию в подходящих условиях (например, этанол с соляной кислотой, уксусная кислота с хлоридом цинка или толуол с трифторуксусной кислотой) с образованием 12. Схема 5 Карбоновая кислота 12 может быть преобразована в карбоксамид 13 с использованием способов, хорошо известных в химической литературе, например, путем превращения 12 в хлорангидрид обработкой оксалилхлоридом или тионилхлоридом с последующей обработкой аммиаком; или путем обработки 12 аммиаком в присутствии агента сочетания, такого как карбодиимид или гидрохлорид N-(3-диметилшино1фо1шл)-№-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензо-триазол. Превращение тетрагидрокарбазола 13 в карбазол 14 может быть выполнено с использованием способов, хорошо известных в химической литературе, например путем обработки 13 окисляющим агентом, таким как 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон, в подходящем растворителе. Превращение этоксикарбонильной группы в 14 до заместителя R1 соединения 1 может быть выполнено с использованием способов, хорошо известных в химической литературе. Например, обработкой 14 реагентом, таким как хлорид метиллития или метилмагния, можно получить соединение 1, где R1 представляет собой 2-гидрокси-2-метилэтильную группу. В качестве альтернативы обработкой 14 восстановителем, таким как литийалюминийгидрид, можно получить соединение 1, где R1 представляет собой гидроксиметил. Эти и другие группы R1 также могут в дальнейшем варьироваться, для получения еще других групп R1. Например, соединение 1, где R1 представляет собой гидроксиметил, может быть преобразовано в соединение 1, где R1 представляет собой метоксиметил, обработкой тионилхлоридом с последующей обработкой промежуточного соединения 1, где R1 представляет собой хлорметил, метанолом. Дополнительные примеры известны в химической литературе, например, как указано в патенте США № 8084620. Промежуточные соединения 3 и 5, используемые при получении соединений 4 формулы (I), могут быть получены с помощью различных способов. Некоторые из этих способов показаны на схеме 6. Иза-тиновый ангидрид 15 может вступать в реакцию с замещенным анилином 16 с получением амида 17. Такие реакции можно проводить при различных условиях, например при нагревании в подходящем растворителе или при нагревании в присутствии вспомогательного реагента, такого как триметилалюминий. Соединение 17 может быть преобразовано в замещенный хиназолиндион 18 (который является примером соединения 3 на схеме 1), например, путем обработки фосгеном или трифосгеном в подходящем растворителе. Необязательно, соединение 18 может быть преобразовано в соответствующий сложный боронат-ный эфир 19 (который является примером соединения 5 на схеме 2) с использованием ранее описанных способов для преобразования 1 в 2 (см. комментарии к схеме 1 выше). Альтернативно, соединение 18 необязательно может быть преобразовано в соединение 20, где Ra представляет собой алкильную группу (пример соединения 3 на схеме 1), с использованием способов, хорошо известных в химической литературе, например, путем обработки алкилирующим веществом, таким как иодометан, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия. Соединение 20 может быть необязательно преобразовано в соответствующий сложный боронатный эфир 21 (который является примером соединения 5 на схеме 2), используя те же способы, описанные выше. Соединение 19 также может быть необязательно преобразовано в соответствующее соединение 21 с помощью способов, аналогичных описанным для преобразования 18 в 20. Как отмечалось выше, промежуточные соединения хиназолиндиона 18, 19, 20 и 21 проявляют хи-ральность за счет заторможенного вращения вокруг связи, обозначенной b. При желании эти промежуточные соединения могут быть разделены на отдельные энантиомерные атропоизомеры, например, с помощью хроматографии с хиральной неподвижной фазой. Разделенные энантиомеры необязательно могут быть затем подвергнуты преобразованиям, описанным выше (от 18 до 19, от 18 до 20, от 19 до 21 или от 20 до 21), с получением определенных примеров соединений 3а на схеме 1 или 5а на схеме 2. Промежуточные соединения 6 на схеме 3 могут быть получены с использованием способа, показанного на схеме 7. N-замещенный изатиновый ангидрид 22, где Ra представляет собой алкильную группу, может вступать в реакцию с замещенным анилином 16 с получением амида 23. Такие реакции могут быть проведены в различных условиях, например, при нагревании в подходящем растворителе, или при нагревании в присутствии вспомогательного реагента, такого как триметилалюминий. Соединение 23 может быть преобразовано в замещенный арилиминобензоксазинон 6, например, путем обработки фосгеном или трифосгеном в подходящем растворителе. 22 16 Схема 7 Некоторые дополнительные способы, которые могут быть использованы для получения соединений 3 и 5, применяемые при получении соединений 4 по настоящему изобретению, приведены на схеме 8. Замещенная пиридил-2-уксусная кислота 24 или соль замещенной пиридил-2-уксусной кислоты, такая как натриевая соль (которые либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, хорошо известными в литературе), могут быть подвергнуты взаимодействию с анилином 16 различными способами, хорошо известными в химической литературе, с получением амида 25. Например, реакция может быть проведена в присутствии реагента сочетания, такого как гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний (HATU), или смеси 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гид рохлорида (EDC) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (НОВТ). Амид 25 может быть преобразован в соответствующий замещенный Ш-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион 26 (который является примером промежуточного соединения 3 на схеме 1) путем нагревания с реагентом, таким как карбонилдиимида-зол, в соответствующем растворителе, таком как толуол. Схема 8 Промежуточное соединение 26 необязательно может быть преобразовано в соответствующий сложный боронатный эфир 27 (который является примером промежуточного соединения 5 на схеме 2) с использованием ранее описанных способов для преобразования 1 в 2 (см. комментарии к схеме 1 выше). Альтернативно, соединение 25 может быть преобразовано в соответствующий сложный боронатный эфир 28 с использованием способов, описанных выше, с последующим преобразованием 28 в 27 путем нагревания с реагентом, таким как карбонилдиимидазол. На схеме 8 пиридиловое кольцо в показанных структурах также может быть заменено другим азотистым гетероциклом, таким как тиазол. В этом случае соответствующие соединения структур 26 и 28 будут содержать фрагмент 5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-5,7(6Н)-дион вместо показанного фрагмента 1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион. Как обсуждалось выше, Ш-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион соединений 26 и 27 проявляют хиральность за счет заторможенного вращения вокруг связи, обозначенной b. При желании, эти промежуточные соединения могут быть разделены на отдельные энан-тиомеры, например, с помощью хроматографии с хиральной неподвижной фазой, с получением соответствующих примеров промежуточных соединений 3а на схеме 1 или 5а на схеме 2. Схема 9 На схеме 9 проиллюстрирован другой способ получения соответствующих промежуточных соединений 5 схемы 2. Амид 25, полученный, как показано на схеме 8, может быть обработан фторирующим реагентом, таким как 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат) [SE-LECTFLU0R(r)], в соответствующем растворителе с получением фторзамещенного амида 29. Это соединение затем может быть преобразовано в фторированный боронатный сложный эфир 30, а затем в промежуточное соединение 31 (которое является примером промежуточного соединения 5 на схеме 2), ис- Получение соединения 3 на схеме 1, где Z представляет собой фрагмент замещенного пиримидин-1,3-диона, может быть достигнуто с помощью способа, показанного на схеме 10, следуя общему способу в соответствии с данными Cao, J. et al. (Synthetic Commun., 39:205 (2009)). Соединение 32 может быть получено путем объединения п-метоксибензиламина, метилакрилата и фенил гипобромоселенита. Это вещество может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим арилизоцианатом 33 (который может быть получен с использованием способов, хорошо известных в химической литературе) из анилина 16 (см. схему 6) с получением замещенного дигидропиримидин-1,3-диона 34. Обработкой этого соединения окислителем, таким как пероксид водорода, можно получить замещенный пиримидин-1,3-дион 34. Удаление п-метоксибензиловой группы может быть достигнуто с помощью ряда способов, представленных в химической литературе, например путем обработки смесью трифторметансульфокислоты и трифторуксусной кислоты (как сообщалось Wu, F. et al., J. Org. Chem., 69:9307 (2004)). Полученный пи-римидин-1,3-дион 35 может быть подвергнут взаимодействию с арилбороновой кислотой, используя условия, описанные Jacobsen, M.F. et al. (J. Org. Chem., 71:9183 (2006)), с получением 36, который является примером промежуточного соединения 3 на схеме 1. Примеры Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения, используемые при получении соединений по настоящему изобретению, могут быть получены с использованием способов, показанных в следующих примерах и соответствующих способах. Методики и условия, применяемые в этих примерах, и фактические соединения, полученные в этих примерах, не предназначены для ограничения, а предназначены, чтобы продемонстрировать, как соединения по настоящему изобретению могут быть получены. Исходные материалы и реагенты, используемые в этих примерах, если не получены по методике, описанной в данном документе, как правило, либо коммерчески доступны, либо представлены в химической литературе, или могут быть получены с использованием методик, описанных в химической литературе. Изобретение дополнительно определено в следующих примерах. Следует понимать, что примеры приведены только в качестве иллюстрации. Из вышеизложенного и примеров специалист в данной области может установить существенные характеристики настоящего изобретения и, не отступая от сущности и объема изобретения, может сделать различные изменения и модификации, чтобы адаптировать изобретение для различных применений и условий. В результате этого изобретение не ограничено иллюстративными примерами, изложенными здесь ниже, а определяется прилагаемой к нему формулой изобретения. В приведенных примерах фраза "высушивали и концентрировали" обычно относится к сушке раствора в органическом растворителе либо над сульфатом натрия, либо над сульфатом магния, с последующим фильтрованием и удалением растворителя из фильтрата (как правило, при пониженном давлении и при температуре, подходящей для стабильности получаемого материала). Колоночную хроматографию обычно выполняли с использованием методики флеш-хроматографии (Still, W.C. et al., J. Org. Chem., 43:2923 (1978)), или с заполненными силикагелем картриджами с использованием хроматографии среднего давления на приборе Isco (Teledyne Corporation), элюируя указанным растворителем или смесью растворителей. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с использованием колонки с обращенной фазой (Waters SunFire С18, Waters XBridge C18, PHENOMENEX(r) Axia C18, YMC S5 ODS или тому подобное) с размером, соответствующим количеству материала для разделения, как правило, элюируя с градиентом возрастающей концентрации метанола или ацетонитрила в воде, также содержащим 0,05 или 0,1% трифторуксусной кислоты или 10 мМ ацетата аммония, со скоростью элюирования, подходящей для размера колонки и разделения, которое должно быть достигнуто. Хиральное сверхкритическое жидкостное хроматографическое разделение энантиомеров или пар диастереомеров проводили с использованием условий, описанных для отдельных случаев. Масс-спектральные данные были получены с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией. Данные рентгеноструктурного анализа были собраны с помощью системы Bruker AXS-APEX2 CCD с использованием излучения Cu Ka (X = 1.5418 А). Индексация и обработка измеренных данных значений интенсивности проводились с АРЕХ2 комплектом программного обеспечения/пакетом программ (см. руководство пользователя АРЕХ2, v1.27; Bruker AXS, Inc., WI 53711 USA). Когда это оговорено, кристаллы охлаждали в холодном потоке Oxford Cryo-systems cryostream cooler (Cosier, J. et al., J. Appl. Cryst., 19:105 (1986)) в процессе сбора данных. Структуры были решены прямыми методами и уточнены на основе наблюдаемых отражений с помощью кристаллографического пакета программ SHELXTL (см. руководство пользователя АРЕХ2, v1.27; Bruker AXS, Inc., WI 53711 USA). Полученные параметры атомной кристаллической решетки (координаты и температурные факторы) корректировались посредством методики наименьших квадратов в полноматричном приближении. Функция, минимизированная в этих корректировках, представляла собой Ew(|Fo| - |Fc|)2. R определяли как Е ||Fo| - |Fc||/E |Fo|, при этом Rw = [Ew(|Fo| - |Fc|)2/Ew |Fo|2]1/2, где w представляла собой соответствующую функцию веса с учетом отклонений наблюдаемых интенсивностей. Разностные карты обследовали на всех стадиях корректировки. Атомы водорода вводились на идеализированных позициях с изотропными температурными факторами, при этом никакие параметры атомов водорода не изменялись. Параметры элементарной ячейки были получены в соответствии с методикой, описанной в Stout et al., X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan (1968). Химические наименования были определены с использованием CHEMDRAW(r) Ultra, версия 9.0.5 (CambridgeSoft). Используются следующие сокращения. Сокращения. CDI карбонилдиимидазол DCM дихлорметан DIEA диизопропилэтиламин DMF N.N-диметилформамид DMSO диметилсульфоксид dppf 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен DSC дифференциальная сканирующая калориметрия DTT дитиотреитол EDC 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-Этил-карбодиимид гидрохлорид EDTA этилендиамин тетраацетат EtOAc этилацетат EtOH этанол г грамм(ы) ч час(ы) HATU 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат НОВТ 1 -гидроксибензотриазол гидрат HPLC жидкостная хроматография высокого давления IPA изопропанол Me метил MeCN ацетонитрил МеОН метанол мин минута(ы) ммоль милимоль(и) t-бутил третичный бутил TFA трифторуксусная кислота THF тетрагидрофуран Раствор 8-фтор-Ш-бензоВД[1,3]оксазин-2,4-диона (2.00 г, 11.0 ммоль) и 3-бром-2-метиланилина (4.11 г, 22.1 ммоль) в диоксане (20 мл) в герметично закрытых реакционных виалах нагревали при 110°С в течение 4 дней. Охлажденную смесь обрабатывали 10% водного K2CO3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь 3 раза экстрагировали DCM и объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток растирали с простым эфиром с получением серого твердого вещества (2.50 г). Маточный раствор концентрировали и остаток снова растирали с простым эфиром с получением серого твердого вещества (230 мг). Два твердых вещества объединяли с получением 2-амино^-(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида в виде серого твердого вещества (2.73 г, выход 78%). Масс-спектр m/z 323, 325 (М+Н)+. Альтернативный способ. Суспензию 8-фтор-Ш-бензоВД[1,3]оксазин-2,4-диона (3.00 г, 16.6 ммоль) в ксилолах (50 мл) обрабатывали 3-бром-2-метиланилином (3.08 г, 16.6 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 6 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры на протяжении ночи. Полученную в результате суспензию разбавляли гексанами и осадок собирали фильтрованием, прополаскивали гексанами и высушивали на воздухе с получением 2-шино^-(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида в виде белого твердого вещества (4.50 г, выход 84%). Масс-спектр m/z 323, 325 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.69 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.19-7.11 (т, 2Н), 6.73-6.64 (т, 1Н), 5.69 (br. s., 2H), 2.44 (s, 3Н). Промежуточное соединение 1. Раствор 2-амино^-(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида (5.70 г, 17.6 ммоль) в THF (100 мл) обрабатывали бис(трихлорметил)карбонатом (трифосген) (6.28 г, 21.2 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли EtOAc, осторожно обрабатывали насыщенным водным NaHO3 и перемешивали при комнатной температуре, пока не прекратилось выделение газа. Отделенную органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3, водой и рассолом и высушивали и концентрировали. Остаток растирали с простым эфиром с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(Ш,3Н)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (6 г, выход 97%). Масс-спектр m/z 349, 351 (М+Н)+. Промежуточное соединение 2. 8-Фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион Промежуточное соединение 2А. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(Ш,3Н)- дион 'з ¦" (I-2A) н3с сн3 н3с-)-^сн3 Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1H,3Н)-диона (4.80 г, 13.8 ммоль) в DMF (25 мл) обрабатывали Cs2CO3 (13.44 г, 41.2 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали по каплям (но быстро) иодометаном (4.30 мл, 68.7 ммоль) и перемешивали быстро при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли и промывали последовательно водой и рассолом, затем высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(Ш,3Н)-диона в виде желтовато-коричневого стекловидного твердого вещества (4.80 г, выход 96%). Масс-спектр m/z 363, 365 (М+Н)+. Промежуточное соединение 2. Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1H,3Н)-диона (4.8 г, 13.2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4.36 г, 17.2 ммоль), ацетата калия (3.89 г, 39.6 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf) DCM (0.540 г, 0.661 ммоль) в диоксане (65 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через CELITE(r) и твердые вещества прополаскивали EtOAc. Фильтрат разбавляли EtOAc, промывали водой и высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 20-50%), с получением 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(Ш,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (4.61 г, выход 85%). Масс-спектр m/z 411 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.14-8.08 (m, 1H), 7.93 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, 1H), 7.48 (ddd, J=14.0, 8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.27-7.20 (m, 2Н), 3.88 (d, J=7.9 Гц, 3Н), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 12H). Промежуточные соединения 3 и 3А. 8-Фтор-1-метил-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(Ш,3Н)-дион и 8-фтор-1-метил-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназо лин-2,4( 1Н,ЗН)-дион Порцию рацемического 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(Ш,3Н)-диона [промежуточное соединение 2] отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: (R,R)-WHELK-O(r) 1 (5x50 см, 10 мкм); подвижная фаза: C02-МеОН (76:24) при 290 мл/мин, 100 бар, 40°С; подготовка образца: 100 мг/мл в DCM-IPA (6:4); объем вводимой пробы: 10.0 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствует ^)-изомеру, 8-фтор-1-метил-3-(S)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1H,3Н)-диону [промежуточное соединение 3] в виде белого твердого вещества. Масс-спектр m/z 411 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.14-8.08 (m, 1H), 7.93 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, 1H), 7.48 (ddd, J=14.0, 8.0, 1.5 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.27-7.20 (m, 2Н), 3.88 (d, J=7.9 Гц, 3Н), 2.36 (s, 3Н), 1.36 (s, 12Н). Второй пик, элюируемый из колонки, соответствует ^)-изомеру, 8-фтор-1-метил-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1H,3Н)-диону [промежуточное соединение 3А] в виде белого твердого вещества. Масс-спектр m/z 411 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.13-8.08 (m, 1H), 7.93 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, 1H), 7.48 (ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2Н), 3.88 (d, J=7.9 Гц, 3Н), 2.36 (s, 3Н), 1.36 (s, 12H). Промежуточное соединение 4. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабо-ролан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] (3.00 г, 8.64 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2.19 г, 8.64 ммоль) и ацетата калия (2.12 г, 21.6 ммоль) в диоксане (30 мл) барботировали азотом в течение 5 мин. Добавляли аддукт PdCl2(dppf) DCM (0.353 г, 0.432 ммоль) и смесь барботировали азотом в течение еще 5 мин. Реакционный сосуд гер метично закрывали и нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли DCM, дважды промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г + 12 г колонки, расположенные друг над другом), элюируя EtOAc-гексанами, с получением 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (2.79 г, выход 82%). Масс-спектр m/z 377 ^Н-Ы^. Промежуточное соединение 5. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метил(^)хиназолин-2,4(Ш,3Н)- дион Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Ы,3Н)-диона [промежуточное соединение 1] (203 мг, 0.581 ммоль) и Cs2CO3 (379 мг, 1.16 ммоль) в DMF (2.25 мл) обрабатывали иодометаном-с13 (0.054 мл, 0.872 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь разбавляли водой (приблизительно 20 мл) и полученное в результате вещество растирали и перемешивали при комнатной температуре, образуя растворенное твердое вещество. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метил(13)хиназолин-2,4(1Ы,3Н)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (189.5 мг, выход 90%). Масс-спектр m/z 366, 368 (М+Н)+. 1Ы ЯМР (400 МГц, DMSO-d3) 5 7.93 (d, J=7.0 Гц, 1Ы), 7.79-7.69 (m, 2Ы), 7.39-7.25 (m, 3Н), 2.12 (s, 3Н). Промежуточное соединение 6. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Ы,3Н)- Промежуточное соединение 6А. 2-Амино-М-(3-бром-2-метилфенил)-3-метоксибензамид дион Смесь 3-бром-2-метиланилина (482 мг, 2.59 ммоль) и 8-метокси-1Ы-бензо[1][1,3]оксазин-2,4-диона (500 мг, 2.59 ммоль) в толуоле (20 мл) обрабатывали 2М триметилалюминия в толуоле (3.24 мл, 6.47 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревали при 70°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 1М водной HCl и 3 раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и водой, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0-100%), с получением 2-амино^-(3-бром-2-метилфенил)-3-метоксибензамида в виде белого твердого вещества (302 мг, выход 35%). Масс-спектр m/z 335, 337 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.72 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.46 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, 1Ы), 7.17-7.10 (m, 2Ы), 6.90 (dd, J=7.9, 0.9 Гц, 1Ы), 6.72-6.66 (m, 1Ы), 5.88 (br. s., 2Ы), 3.92 (s, 3Н), 2.43 (s, 3Н). Раствор 2-амино-N-(3-бром-2-метилфенил)-3-метоксибензамида (302 мг, 0.901 ммоль) и трифосгена (321 мг, 1.08 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь осто- Промежуточное соединение 6В. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-метоксихиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион рожно обрабатывали насыщенным водным NaHCO3 и перемешивали до прекращения выделения газа. Смесь дважды экстрагировали DCM и объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метоксихиназолин-2,4(1Ы,3Н)-диона (339 мг). Масс-спектр m/z 361, 363 (М+Н)+. Промежуточное соединение 6. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Ы,3Н)- дион. Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метоксихиназолин-2,4(1Ы,3Н)-диона (535 мг, 1.48 ммоль), иодо-метана (0.185 мл, 2.96 ммоль) и Cs2CO3 (965 мг, 2.96 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в DCM, последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и водой, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0-100%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1Ы,3Н)-диона (442 мг). Масс-спектр m/z 375, 377 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.90 (dd, J=7.2, 2.3 Гц, 1Ы), 7.66 (dd, J=8.0, 1.2 Гц, 1Ы), 7.31-7.22 (m, 2Ы), 7.22-7.19 (m, 1Ы), 7.17-7.13 (m, 1Ы), 3.97 (s, 3Н), 3.89 (s, 3Н), 2.23 (s, 3Н). сн3 (1.7) Промежуточное соединение 7А. 2-Амино-1Ч-(3-бром-2-метилфенил)-5-фторбензамид Промежуточное соединение 7. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-6-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион Смесь 3-бром-2-метиланилина (1.50 г, 8.06 ммоль) и 6-фтор-1Ы-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (1.46 г, 8.06 ммоль) в толуоле (40 мл) охлаждали на бане лед-вода и обрабатывали порциями 2М триметила-люминия в толуоле (10.1 мл, 20.2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали при 70°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до 0°С, осторожно обрабатывали 1М водной HCl и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические фазы последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и водой, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 5-40%), с получением 2-амино-№(3-бром-2-метилфенил)-5-фторбензамида (0.893 г, чистота 87%, выход 30%). Масс-спектр m/z 323, 325 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) 5 7.54 (1Н, dd, J=8.03, 0.99 Гц), 7.48 (1Н, dd, J=9.68, 3.08 Гц), 7.33 (1Н, d, J=7.26 Гц), 7.16 (1Н, t, J=7.92 Гц), 7.04-7.12 (1Н, m), 6.83 (1Н, dd, J=9.02, 4.62 Гц), 2.39 (3Н, s). Промежуточное соединение 7B. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион Раствор 2-амино-^(3-бром-2-метилфенил)-5-фторбензамида (0.893 г, 2.76 ммоль) и трифосгена (0.984 г, 3.32 ммоль) в THF (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь осторожно обрабатывали насыщенным водным NaHCO3 и перемешивали до прекращения выделения газа. Смесь дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток растирали с DCM с получением белого твердого вещества, выделенного фильтрованием. Фильтрат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0-80%), с получением дополнительного твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-2,4(1Ы,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (845 мг, выход 87%). Масс-спектр m/z 349, 351 (М+Н)+. Промежуточное соединение 7. Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-6-фторхиназолин-2,4(1Ы,3Н)-диона (742 мг, 2.13 ммоль), иодоме-тана (0.159 мл, 2.55 ммоль) и Cs2CO3 (1.04 г, 3.19 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в DCM и последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и водой, высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-6-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Ы,3Н)-диона (742 мг, выход 96%). Масс-спектр m/z 363, 365 (М+Н)+. ^"з (1_8) Промежуточное соединение 8А. г\Г-(3-Бром-2-хлорфенил)-2-(метиламино)бензамид Промежуточное соединение 8. (2)-4-((3-Бром-2-хлорфенил)имино)-1-метил-1Н-бензо[!][1,3]окса-зин-2(4Н)-он снз (I-8A) Смесь 3-бром-2-хлоранилина [получен в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8242260] (240 мг, 1.16 ммоль) и толуола (10 мл) при 0°С медленно обрабатывали 2М триметилалюминия в толуоле (0.99 мл, 1.98 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Медленно добавляли неполную суспензию 1-метил-1Н-бензо[!][1,3]оксазин-2,4-диона (300 мг, 1.52 ммоль) в толуоле (4 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч, охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям 1М водной HCl, пока не переставало наблюдаться выделение газа. Смесь перемешивали в течение 2 ч до нагревания до комнатной температуры, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали NaHCO3 и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюи-руя EtOAc-гексанами (градиент 0-30%), с получением №(3-бром-2-хлорфенил)-2-(метиламино)бенз-амида в виде желтого твердого вещества (110 мг, выход 28%). Масс-спектр m/z 339 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10.00 (s, 1Н), 7.78 (dd, J=7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.67 (dd, 7=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.57 (dd, 7=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.53 (d, 7=1.3 Гц, 1Н), 7.38 (ddd, 7=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.32 (t, 7=8.0 Гц, 1Н), 6.70 (d, 7=8.4 Гц, 1Н), 6.68-6.61 (m, 1Н), 2.79 (d, 7=5.1 Гц, 3Н). Промежуточное соединение 8. (2)-4-((3-Бром-2-хлорфенил)имино)-1-метил-1Н-бензо[!][1,3] окса-зин-2(4Н)-он. Раствор №(3-бром-2-хлорфенил)-2-(метиламино)бензамида (150 мг, 0.442 ммоль) в TOT (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифосгеном (197 мг, 0.663 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали водой до прекращения выделения газа. Смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc и последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3, водой и рассолом и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0-50%), с получением (Z)-4-((3-бром-2-хлорфенил)имино)-1-метил-1Н-бензо[!][1,3]оксазин-2(4Н)-она в виде бежевого твердого вещества (130 мг, выход 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.33 (dd, 7=7.8, 1.4 Гц, 1Н), 7.72-7.61 (m, 1Н), 7.41 (dd, 7=7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.36-7.28 (m, 1Н), 7.16-7.08 (m, 2Н), 7.07-7.01 (m, 1Н), 3.55 (s, 3Н). СН3 F (1_9) Промежуточное соединение 9А. 2-Амино-^(3-бром-2-хлорфенил)-3-фторбензамид Промежуточное соединение 9. 3-(3-Бром-2-хлорфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион F (I-9A) Смесь 3-бром-2-хлоранилина [получен в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8242260] (600 мг, 2.91 ммоль) и толуола (10 мл) охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали 2М триме-тилалюминия в толуоле (2.47 мл, 4.94 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Далее добавляли одной порцией 8-фтор-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион (684 мг, 3.78 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям 1М водной НО, пока не прекратилось выделение газа, и перемешивали в течение 2 ч, оставляя нагреваться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические фазы последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элю-ируя EtOAc-гексанами (градиент 0-30%), с получением 2-амино-^(3-бром-2-хлорфенил)-3-фтор-бензамида в виде бледно-желтого твердого вещества (350 мг, выход 35%). Масс-спектр m/z 343 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.46 (dd, J=8.4, 1.3 Гц, 1Н), 8.42 (br. s., 1Н), 7.43 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.22 (t, J=8.3 Гц, 1Н), 7.15 (ddd, J=11.0, 8.0, 1.2 Гц, 1Н), 6.69 (td, J=8.0, 5.1 Гц, 1Н), 5.72 (br. s., 2Н). Промежуточное соединение 9B. 3-(3-Бром-2-хлорфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион 01 о F (I-9B) Трифосген (453 мг, 1.53 ммоль) добавляли одной порцией к раствору амино-^(3-бром-2-хлорфенил)-3-фторбензамида (350 мг, 1.02 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали водой, пока не прекращалось наблюдаемое выделение газа. Смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc, последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3, водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0-50%), с получением 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде желтого твердого вещества (320 мг, выход 85%). Масс-спектр m/z 369 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.54 (br. s., 1Н), 7.97 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.77 (dd, J=6.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.46 (ddd, J=9.8, 8.3, 1.2 Гц, 1H), 7.36-7.29 (m, 2Н), 7.24 (td, J=8.0, 4.8 Гц, 1Н). Промежуточное соединение 9. Иодометан (0.102 мл, 1.623 ммоль) добавляли медленно к смеси 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (300 мг, 0.812 ммоль), DMF (5 мл) и Cs2CO3 (529 мг, 1.62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли EtOAc, промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0-30%), с получением 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде желтого твердого вещества (280 мг, выход 90%). Масс-спектр m/z 383 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.09 (dq, J=7.8, 0.8 Гц, 1Н), 7.79-7.71 (m, 1Н), 7.49 (ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Гц, 1H), 7.32-7.29 (m, 2Н), 7.29-7.22 (m, 2Н), 3.88 (s, 1.5 Н), 3.86 (s, 1.5H). Промежуточное соединение 10. 2-(3-Бром-2-метилфенил)-5-метокси-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион ОСН3 Промежуточное соединение 10А. Этил 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетат ОСН3 (мод) Перемешанный раствор диизопропиламина (0.385 мл, 2.70 ммоль) в THF (2 мл) при 0°С медленно обрабатывали 1.6М н-бутиллития в гексанах (1.69 мл, 2.70 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли с помощью шприца на протяжении 5 мин к перемешанному раствору 3-метокси-2-пиколина (0.133 г, 1.08 ммоль) и диэтилкарбоната (0.262 мл, 2.16 ммоль) в THF (5 мл) при -78°С. После перемешивания в течение еще 45 мин охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь обрабатывали насыщенным водным NH4Cl и разбавляли EtOAc. Органическую фазу отделяли, последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и рассолом и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюируя 50% EtOAc-гексаны, с получением этил 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетата в виде масла (0.17 г, выход 81%). Масс-спектр m/z 196 (М+Н)+. Промежуточное соединение 10В. 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетат натрия О N"^1 ОСН3 (Т-10В) Перемешанный раствор этил 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетата (0.17 г, 0.871 ммоль) в THF (2.5 мл) при комнатной температуре обрабатывали 3М водного NaOH (0.581 мл, 1.74 ммоль). Через 7 ч смесь концентрировали для удаления THF и водный остаток замораживали на сухом льду и лиофилизировали с получением 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетата натрия в виде белого твердого вещества. Предполагался количественный выход, и вещество использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр m/z 168 (М+Н)+. Промежуточное соединение ЮС. М-(3-Бром-2-метилфенил)-2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетамид оснз (НОС) Смесь 2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетата натрия (0.166 г, 0.871 ммоль), 3-бром-2-метиланилина (0.118 мл, 0.958 ммоль), DIEA (0.608 мл, 3.48 ммоль) и HATU (0.397 г, 1.045 ммоль) в DMF (4.0 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч смесь разбавляли EtOAc и дважды промывали 10% водным LiCl, затем рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением №(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0.213 г, выход 73%). Масс-спектр m/z 335, 337 (М+Н)+. Промежуточное соединение 10. Смесь ^(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-метоксипиридин-2-ил)ацетамида (0.136 г, 0.406 ммоль) и CDI (0.263 г, 1.62 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 110°С. Через 4 ч смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом. Органическую фазу высушивали и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя 40% EtOAc-гексаны, с получением 2-(3-бром-2-метилфенил)-5-метокси-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона в виде желтого твердого вещества (0.0729 г, выход 50%). Масс-спектр m/z 361, 363 (М+Н)+. Указанное промежуточное соединение синтезировали из 4-метокси-2-метилпиридина, следуя общему пути синтеза, описанного для промежуточного соединения 10. Масс-спектр m/z 361, 363 (М+Н)+. Промежуточное соединение 12. 2-(3-Бром-2-метилфенил)-7-метокси-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин- 1,3(2Н)-дион Промежуточное соединение 11. 2-(3-Бром-2-метилфенил)-6-метокси-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион OCH3 (1-12) Указанное промежуточное соединение синтезировали из 3-метокси-6-пиколина, следуя общему пути синтеза, описанного для промежуточного соединения 10. Масс-спектр m/z 361, 363 (М+Н)+. Промежуточное соединение 13. 5-Хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо [ 1,2-с]пиримидин-1,3 (2Н)-дион (рацемический) Н3С СН3 н3С ) ( сн3 О о Cl (1-13) Промежуточное соединение 13А. Диэтил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)малонат Смесь 3-хлор-2-фторпиридина (5.00 г, 38.0 ммоль), диэтилмалоната (14.61 г, 91 ммоль) и Cs2CO3 (29.7 г, 91 ммоль) в DMSO (42 мл) нагревали при 100°С в течение 7 ч. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре смесь разбавляли EtOAc и дважды промывали водой, затем рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы высушивали и концентрировали с получением сырого диэтил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)малоната в виде бесцветного масла, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр m/z 272 (М+Н)+. Промежуточное соединение 13В. Этил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетат сн3сн2о Cl (I-13B) Смесь диэтил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)малоната (10.32 г, 38 ммоль), хлорида натрия (5.55 г, 95 ммоль) и воды (3.4 мл, 190 ммоль) в DMSO (40 мл) нагревали при 145°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и дважды промывали водой, затем рассолом. Органическую фазу высушивали и концентрировали с получением сырого этил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетата, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр m/z 200 (М+Н)+. Промежуточное соединение 13 С. 2-(3-Хлорпиридин-2-ил)ацетат натрия Cl (I-13C) Раствор этил 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетата (7.59 г, 38 ммоль) в THF (76 мл) обрабатывали при комнатной температуре 3М водного NaOH (25.3 мл, 76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировали для удаления THF. Водный остаток замораживали на сухом льду и лиофилизировали с получением 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетата натрия в виде не совсем белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр m/z 172, (М+Н)+. Промежуточное соединение 13D. М-(3-Бром-2-метилфенил)-2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетамид CI (1-13D) Смесь 2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетата натрия (7.39 г, 38 ммоль), 3-бром-2-метиланилина (4.7 мл, 38.4 ммоль), DIEA (13.3 мл, 76 ммоль) и HATU (14.59 г, 38.4 ммоль) в DMF (127 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 90 мин смесь разбавляли EtOAc и дважды промывали 10% LiCl, затем рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали до небольшого объема. В раствор вносили затравку с кристаллом из более ранней порции и выдерживали на протяжении ночи с получением осадка, который собирали фильтрованием и промывали 50% EtOAc-гексанами с получением белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали подобным образом три раза с получением дополнительного твердого вещества. Твердые вещества объединяли с получением №(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (11.43 г, выход 89%). Масс-спектр m/z 339, 341 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9.76 (br. s., 1Н), 8.52 (d, J=3.5 Гц, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=8.1, 1.1 Гц, 1Н), 7.36 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.06 (t, J=8.0 Гц, 1H), 4.16 (s, 2Н), 2.39 (s, 3Н). Промежуточное соединение 13Е. 2-(3-Хлорпиридин-2-ил)-№(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид Смесь ^(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-хлорпиридин-2-ил)ацетамида (4.0 г, 11.8 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3.29 г, 13.0 ммоль) в DMSO (5 мл) и диоксане (25 мл) барботировали аргоном в течение 7 мин, с последующим добавлением ацетата калия (2.89 г, 29.4 ммоль). Барботирование аргоном продолжали в течение 7 мин, после чего добавляли аддукт PdCl2(dppf) DCM (0.481 г, 0.589 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 7 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через CELITE(r). Фильтрат промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из EtOAc с получением белого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали и остаток перекристаллизовывали из EtOAc. Два твердых вещества объединяли с получением 2-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенил)ацетамида в виде белого твердого вещества (3.88 г, выход 85%). Масс-спектр m/z 387, 389 (М+Н)+. Промежуточное соединение 13. Смесь 2-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамида (0.192 г, 0.497 ммоль) и CDI (0.322 г, 1.99 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 110°С. Через 5 ч охлажденную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc-гексанами, с получением рацемического 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона в виде ярко-желтого твердого вещества (0.133 г, выход 65%). Масс-спектр m/z 413 (М+Н)+. Промежуточные соединения 14 и 15. 5-Хлор-2-(Я)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион (I-14) и 5-хлор-2-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион (1-15) Порцию рацемического 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 13] отделяли с помощью хи-ральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: WHELK-O(r) RR (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (55:45) при 200 мл/мин, 100 бар, 35°С; подготовка образца: 96 мг/мл в MeCN-DCM (1:4); объем вводимой пробы: 5 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал 5-хлор-2-(R)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1H-пиридо [1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диону [промежуточное соединение 14]. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал 5-хлор-2-(S)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1H-пиридо [1,2-с] пиримидин-1,3(2Н)-диону [промежуточное соединение 15]. Масс-спектр и 1Н ЯМР для обоих энантиомеров были такими же, как и для промежуточного соединения 13. Абсолютная конфигурация промежуточного соединения 15 была подтверждена рентгеноструктур-ным анализом монокристаллов для кристаллов, полученных растворением соединения в избытке ацетона и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре. Постоянные решетки: а = 19.6161(8) A, b = 9.1411(4) А, с = 12.7541(6) А, а = 90°, р = 113.165(2)°, у = 90°; пространственная группа: С2; молекулы промежуточного соединения 35/асимметричная ячейка (Z'): 1; плотность, рассчитано г-см-3: 1.304. Дробные атомные координаты при комнатной температуре приведены в табл. 1, и изображение структуры приведено на фиг. 1. Таблица 1 В качестве альтернативы порцию рацемического 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 13] отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: WHELK-O(r) RR (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: CO2-CH3CN (55:45) при 200 мл/мин, 100 бар, 35°С; подготовка образца: 96 мг/мл в MeCN-DCM (1:4); объем вводимой пробы: 5 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал одному атропоизомеру 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[ 1,2-с]пиримидин- 1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 15]. Вещество может быть дополнительно очищено путем растворения в THF/гексанах и сбором полученного в результате желтого твердого вещества. Промежуточное соединение 16. 4-Фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенил) -1Н -пиридо [1,2-с] пиримидин- 1,3(2Н) -дио н Смесь 3-бром-2-метиланилина (2.36 мл, 19.1 ммоль), пиридин-2-ил-уксусной кислоты гидрохлорида (3.32 г, 19.1 ммоль), EDC (5.50 г, 28.7 ммоль), НОВТ (0.146 г, 0.956 ммоль) и DIEA (13.4 мл, 76 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли DCM и дважды промывали водой. Объединенные водные слои экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали до меньшего объема, затем разбавляли гексаном. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. Фильтрат концентрировали и перекристаллизовы-вали из DCM-гексана с получением дополнительного твердого вещества. Две порции твердого вещества объединяли с получением №(3-бром-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (4.78 г, выход 82%). Масс-спектр m/z 305, 307 (М+Н)+. Промежуточное соединение 16В. М-(3-Бром-2-метилфенил)-2-фтор-2-(пиридин-2-ил)ацетамид Смесь ^(3-бром-2-метилфенил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида (0.5 г, 1.64 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис-(тетрафторборат) [SELECTFLUOR(r)] (0.871 г, 2.46 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8.0 мл) нагревали при 90°С на протяжении ночи. Добавляли дополнительный SELECT-FLUOR(r) (300 мг) и смесь нагревали на протяжении ночи при 60°С. Добавляли третью порцию SELECT-FLUOR (r) (150 мг) и нагревание продолжали в течение еще 3 ч. Охлажденную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя EtOAc-гексанами (35%, затем 50%), с получением №(3-бром-2-метилфенил)-2-фтор-2-(пиридин-2-ил)ацетамида в виде светло-коричневого твердого вещества (0.177 г, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.84 (br. s., 1Н), 8.67 (dt, J=4.8, 0.9 Гц, 1H), 7.91-7.79 (m, 2Н), 7.60 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.44-7.35 (m, 2Н), 7.08 (t, J=8.1 Гц, 1H), 6.08-5.93 (m, 1H), 2.41 (s, 3Н). Промежуточное соединение 16С. 2-Фтор^-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетршетил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенил) -2 -(пиридин-2 -ил) ацетамид Смесь ^(3-бром-2-метилфенил)-2-фтор-2-(пиридин-2-ил)ацетамида (0.122 г, 0.378 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.105 г, 0.415 ммоль) и ацетата калия (0.093 г, 0.944 ммоль) в DMSO (0.6 мл) и диоксане (3.0 мл) барботировали азотом в течение 5 мин с последующим добавлением аддукта PdCl2(dppf) DCM (0.015 г, 0.019 ммоль). После барботирования азотом в течение еще 5 мин смесь нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, дважды промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя EtOAc-гексанами (30%, затем 50%), с получением 2-фтор-^(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида в виде бледно-окрашенного масла (0.11 г, выход 79%). Масс-спектр m/z 371 (М+Н)+. Промежуточное соединение 16. Смесь 2-фтор-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида (0.155 г, 0.419 ммоль) и CDI (0.272 г, 1.675 ммоль) в толуоле (3.0 мл) перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Охлажденную смесь разделяли между EtOAc и водой и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc-гексанами, с получением 4-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пири-мидин-1,3(2Н)-диона в виде желтого твердого вещества (43.1 мг, выход 26%). Масс-спектр m/z 397 (М+Н)+. Промежуточное соединение 17А. М-(3-Бром-2-метилфенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамид Промежуточное соединение 17. 6-(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-5,7(6Н)-дион Смесь 3-бром-2-метиланилина (0.764 мл, 6.20 ммоль), 1,3-тиазол-2-илуксусной кислоты (0.74 г, 5.17 ммоль) и DIEA (1.63 мл, 9.30 ммоль) в DMF (15 мл) обрабатывали HATU (2.36 г, 6.20 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи смесь разбавляли EtOAc, дважды промывали 10% водным LiCl с последующим рассолом и объединенные водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на си-ликагеле, элюируя EtOAc-гексанами, с получением №(3-бром-2-метилфенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (0.681 г, выход 42%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9.84-9.65 (m, 1Н), 7.91 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=3.3 Гц, 1H), 7.42-7.35 (m, 2Н), 7.07 (t, J=8.0 Гц, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.38 (s, 3Н). Промежуточное соединение 17В. №(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенил) -2 -(тиазо л-2 -ил)ацетамид н3с^)-(-сн3 Смесь №(3-бром-2-метилфенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамида (0.53 г, 1.70 ммоль) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.476 г, 1.87 ммоль) и ацетата калия (0.418 г, 4.26 ммоль) в DMSO (1.6 мл) и диоксане (8 мл) барботировали азотом в течение 5 мин с последующим добавлением аддукта PdCl2 (dppf) DCM (0.070 г, 0.085 ммоль). После барботирования азотом в течение еще 5 мин смесь нагревали при 90°С в течение 7 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через CELITE(r). Фильтрат промывали последовательно водой и рассолом и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя 50% EtOAc-гексаны, с получением N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамида в виде не совсем белого твердого вещества (0.45 г, выход 74%). Масс-спектр m/z 359 (М+Н)+. Промежуточное соединение 17. Смесь N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(тиазол-2-ил)ацетамида (0.45 г, 1.26 ммоль) и CDI (0.815 г, 5.02 ммоль) в толуоле (6.5 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, и объеди ненные водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя 70% EtOAc-гексаны, с получением 6-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-5,7(6Н)-диона в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 34%). Масс-спектр m/z 385 (М+Н)+. Промежуточное соединение 18А. Диэтил 2-(3-фторпиридин-2-ил)малонат Промежуточное соединение 18. 5-Фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо [ 1,2-с]пиримидин-1,3 (2Н)-дион (рацемический) Смесь 2,3-дифторпиридина (2.00 г, 17.4 ммоль), Cs2CO3 (13.59 г, 41.7 ммоль) и диэтилмалоната (6.68 г, 41.7 ммоль) в DMSO (19 мл) нагревали при 100°С в течение 4.5 ч. Смесь выливали на лед, разбавляли EtOAc и органическую фазу отделяли, промывали последовательно водой и рассолом, и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя EtOAc-гексанами (последовательно 10%, 20% и 30%), с получением диэтил 2-(3-фторпиридин-2-ил)малоната в виде бледно-окрашенного масла (2.68 г, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.42 (dt, J=4.6, 1.3 Гц, 1Н), 7.43 (ddd, J=9.4, 8.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.30 (dt, J=8.5, 4.3 Гц, 1Н), 5.09 (d, J=l.l Гц, 1Н), 4.30 (q, J=7.0 Гц, 4Н), 1.33-1.26 (m, 6H). Промежуточное соединение 18В. Этил 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетат Смесь диэтил 2-(3-фторпиридин-2-ил)малоната (2.68 г, 10.5 ммоль), хлорида натрия (0.675 г, 11.6 ммоль) и воды (0.378 мл, 21.0 ммоль) в DMSO (15 мл) нагревали при 145°С в течение 4.5 ч. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом. Органическую фазу высушивали и концентрировали с получением этил 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетата в виде бледно-окрашенного масла (1.9 г, выход 99%). Масс-спектр m/z 184 (М+Н)+. Промежуточное соединение 18С. Натрий 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетат Перемешанный раствор этил 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетата (1.90 г, 10.4 ммоль) в THF (26 мл) обрабатывали 3М водного NaOH (6.9 мл, 20.7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрировали для удаления THF и оставшийся водный раствор замораживали и лиофилизировали с получением натрий 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетата в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр m/z 156 (М+Н)+. Промежуточное соединение 18D. М-(3-Бром-2-метилфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетамид Смесь натрий 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетата (1.85 г, 10.4 ммоль), 3-бром-2-метиланилина (1.4 мл, 11.4 ммоль), DIEA (5.4 мл, 31.1 ммоль) и HATU (4.73 г, 12.4 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1.25 ч. Смесь разбавляли EtOAc и дважды промывали 10% водным LiCl, затем рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток растворяли в горячем EtOAc, оставляли охлаждаться и полученное в результате белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали 60% EtOAc-гексаны. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток перекристаллизовывали дважды используя ту же самую методику. Остаток от концентрирования конечного фильтрата очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc-гексанами, с получением твердого вещества, которое объединяли с перекристаллизованными порциями с получением №(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (2.029 г, выход 61%). Масс-спектр m/z 323, 325 (М+Н)+. Промежуточное соединение 18Е. 2-(3-Фторпиридин-2-ил)-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид нзО. рн3 Н3С ) ( СНа F (1-18Е) Смесь ^(3-бром-2-метилфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетамида (4.2 г, 13.6 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3.80 г, 14.9 ммоль) в диоксане (40 мл) барботи-ровали азотом в течение 10 мин. К смеси добавляли ацетат калия (3.33 г, 34.0 ммоль), барботирование продолжали в течение еще 5 мин и добавляли аддукт PdCl2 (dppf) DCM (0.555 г, 0.679 ммоль). Смесь нагревали при 100°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя DCM-метил трет-бутиловым эфиром, с получением 2-(3-фторпиридин-2-ил)-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида в виде белого твердого вещества (3.80 г, выход 76%). Масс-спектр m/z 370 (М+Н)+. Промежуточное соединение 18. Смесь 2-(3-фторпиридин-2-ил)-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамида (9.01 г, 24.3 ммоль) и CDI (15.78 г, 97 ммоль) в толуоле (97 мл) нагревали при 120°С в течение 7 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (220 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 20-100%), с получением 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона в виде желтого твердого вещества (6.26 г, выход 65%). Масс-спектр m/z 397 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.11 (dd, J=7.6, 0.8 Гц, 1Н), 7.94 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.35 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=7.8, 1.4 Гц, 1Н), 6.85-6.76 (m, 1H), 6.35 (td, J=7.4, 5.0 Гц, 1Н), 6.09 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 12H). Промежуточные соединения 19 и 20. 5-Фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[ 1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион (отдельные энантиомеры) Н3С СНз н3с ) ( сн3 в F (1-19 и 1-20) Рацемический 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион [промежуточное соединение 18] (7.50 г) отделяли с помощью хи-ральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: CHIRALCEL(r) OD-H (5x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: 032-МеОН (76:24) при 280 мл/мин, 100 бар, 40°С; подготовка образца: 62.5 мг/мл в DCM-МеОН (1:1); объем вводимой пробы: 0.83 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал одному энантиомеру 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диону [промежуточное соединение 19] в виде желтого твердого вещества (3.20 г, хиральная чистота 99.3%). Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал другому энантиомеру 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диону [промежуточное соединение 20] в виде желтого твердого вещества (2.98 г, хиральная чистота 98.6%). Масс-спектр и :Н ЯМР для обоих энантиомеров были такими же, как и для промежуточного соединения 18. Промежуточное соединение 21. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-1-(4-фторфенил)пиримидин-2,4(1И,3Н)- дион Суспензию фенилгипобромселеноита (5.54 г, 23.5 ммоль) и хлорида цинка(11) (1.27 г, 9.29 ммоль) в DCM (116 мл) обрабатывали метилакрилатом (2.1 мл, 23.2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали (4-метоксифенил)метанамином (6.4 мл, 48.8 ммоль) с образованием густой суспензии. После перемешивания в течение 16 ч осадок удаляли фильтрованием, промывали EtOAc и объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0-50%), с получением метил 3-(4-метоксибензиламино)-2-(фенилселанил)пропаноата в виде светло-коричневого масла (3.68 г, выход 42%). Масс-спектр m/z 380 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.53-7.49 (m, 2Н), 7.39-7.28 (m, 3Н), 7.18 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 6.88-6.82 (m, 2И), 3.89 (dd, J=8.8, 5.9 Гц, 1И), 3.73 (s, 3Н), 3.61 (s, 2Н), 3.55 (s, 3Н), 2.93-2.78 (m, 2Н). Промежуточное соединение 21В. 1-Бром-3-изоцианато-2-метилбензол Раствор трифосгена (2.25 г, 7.58 ммоль) в толуоле (27 мл), охлажденный на бане лед-вода, медленно обрабатывали раствором 3-бром-2-метиланилина (3.00 г, 16.1 ммоль) и DIEA (5.6 мл, 32.2 ммоль) в толуоле (5.4 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок удаляли фильтрованием и промывали EtOAc. Объединенные фильтраты разбавляли EtOAc, промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 1-бром-3-изоцианато-2-метилбензола в виде коричневого масла (3.68 г, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.49 (dd, J=8.1, 0.9 Гц, 1И), 7.31 (dd, J=7.9, 0.7 Гц, 1Н), 7.15 (td, J=8.0, 0.7 Гц, 1И), 2.38 (s, 3Н). Промежуточное соединение 21С. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)-5-(фенилселанил) дшидропиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион Смесь метил 3-((4-метоксибензил)амино)-2-(фенилселанил)пропаноата (3.68 г, 9.73 ммоль), 1-бром-3-изоцианато-2-метилбензола (2.27 г, 10.7 ммоль) и K2CO3 (0.672 г, 4.86 ммоль) в DMF (49 мл) нагревали при 65°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь разделяли между водой и EtOAc. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)-5-(фенилселанил)дигидропиримидин-2,4(1И,3Н)-диона в виде светло-коричневого твердого вещества (5.43 г). Масс-спектр m/z 557, 559, 561 (М+Н)+. Промежуточное соединение 21D. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиримидин- 2,4(1И,3Н)-дион Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)-5-(фенилселанил)дигидропиримидин-2,4(1И,3Н)-диона (5.43 г, 9.73 ммоль) в TTIF (97 мл) обрабатывали 30% водным пероксидом водорода (5.0 мл, 48.6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (220 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 25-70%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)пири-мидин-2,4(1И,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (2.10 г, выход 54%). Масс-спектр m/z 401, 403 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.95 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.70-7.65 (m, 1И), 7.32-7.28 (m, 2Н), 7.25-7.22 (m, 2Н), 6.96-6.91 (m, 2Н), 5.86 (d, J=7.9 Гц, 1И), 4.89 (d, J=2.4 Гц, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 2.02 (s, 3Н). Промежуточное соединение 21E. 3-(3-Бром-2-метилфенил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион Л/снь (1-21Е) Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиримидин-2,4(1И,3Н)-диона (0.87 г, 2.17 ммоль) в TFA (5.5 мл) обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (0.55 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь медленно выливали на лед и перемешивали, одновременно нагревая до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)пиримидин-2,4(1И,3Н)-диона в виде пурпурного твердого вещества (0.62 г, выход 96%). Масс-спектр m/z 281, 283 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.36 (d, J=4.4 Гц, 1И), 7.67 (dd, J=6.5, 2.8 Гц, 1Н), 7.60 (dd, J=7.7, 5.9 Гц, 1И), 7.27-7.21 (m, 2Н), 5.72 (dd, J=7.7, 1.3 Гц, 1И), 2.07 (s, 3Н). Промежуточное соединение 21. Перемешанную суспензию ацетата меди(11) (0.543 г, 2.99 ммоль), 3-(3-бром-2-метилфенил)пиримидин-2,4(1И,3Н)-диона (0.42 г, 1.49 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (0.418 г, 2.99 ммоль) и активированных молекулярных сит (750 мг) в сухом DCM (25 мл) обрабатывали пиридином (0.363 мл, 4.48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли DCM, фильтровали через CELITE(r) и твердые вещества промывали DCM и TTiF. Объединенные фильтраты промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 20-40%), с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-фторфенил)пиримидин-2,4(1И,3Н)-диона в виде желтого стеклообразного твердого вещества (0.36 г, выход 43%). Масс-спектр m/z 375, 377 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.91 (d, J=7.9 Гц, 1И), 7.68 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 1И), 7.60-7.51 (m, 2Н), 7.40-7.22 (m, 4Н), 5.95 (d, J=7.9 Гц, 1И), 2.21-2.12 (m, 3Н). Промежуточное соединение 22. 4-Бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид CONH; (1-22) снз (I-22A) Раствор 3-гидрокси-5-метилбензойной кислоты (получена в соответствии с методикой Turner et al., J. Org. Chem., 24:1952 (1959); 2.50 г, 16.4 ммоль) в EtOИ (100 мл) обрабатывали серной кислотой (5 мл, 94 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником на масляной бане. Через 18 ч раствор охлаждали до комнатной температуры. Раствор концентрировали до меньшего объема (20-30 мл) и разбавляли водой (100-150 мл). Оседало смолистое вещество, которое затвердевало при перемешивании и рас тирании. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением этил 3-гидрокси-5-метилбензоата в виде не совсем белого твердого вещества (2.63 г, выход 89%). Масс- спектр m/z 181 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.46 (d, J=0.7 Гц, 1И), 7.40 (s, 1И), 6.90 (s, 1И), 4.39 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.37 (s, 3Н), 1.41 (t, J=7.2 Гц, 3Н). Промежуточное соединение 22В. Этил З-гидрокси-5-метилциклогексанкарбоксилат ипз (I-22B) Раствор этил 3-гидрокси-5-метилбензоата (2.63 г, 14.6 ммоль) в EtOИ (50 мл) объединяли с 5% родия на оксиде алюминия (0.5 г) в сосуде Парра для реакций под давлением и встряхивали в атмосфере водорода (60 psi (фунт на квадратный дюйм)) при комнатной температуре. Через 21.5 ч из сосуда удаляли газ и продували азотом. Смесь фильтровали через CELITE(r) и твердые вещества промывали EtOfr Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением этил 3-гидрокси-5-метилциклогексанкарбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (2.64 г, выход 97%). Масс-спектр m/z 187 (М+Н)+, 169 (М+Н-И^)+. Промежуточное соединение 22С. Этил З-метил-5-оксоциклогексанкарбоксилат СН3 (т_22С) Раствор этил 3-гидрокси-5-метилциклогексанкарбоксилата (2.64 г, 14.2 ммоль) в ацетоне (45 мл) перемешивали на бане лед-вода и обрабатывали по каплям реактивом Джонса (4.25 мл, 14.9 ммоль), пока желтый цвет сохранялся в течение более чем 30 мин. Смесь затем обрабатывали изопропанолом (приблизительно 2 мл) и перемешивали на льду, пока желтый цвет не исчезал, и смесь не превращалась в зелено-голубую кашицу. Жидкость над осадком сливали через CELITE(r). Осадок перемешивали и несколько раз растирали его со свежим ацетоном до тех пор, пока он не превратился в большей степени в порошкообразное твердое вещество, промывной ацетон также фильтровали через CELITE(r). Объединенные фильтраты и промывные жидкости концентрировали. Остаток растворяли в простом эфире, промывали насыщенным рассолом, высушивали и концентрировали с получением этил 3-метил-5-оксоциклогексанкарбоксилата в виде почти бесцветной маслянистой жидкости (2.275 г, выход 87%; смесь диастереомеров, соотношение около 95:5). 1Н ЯМР (главный изомер) (400 МГц, хлороформ-d) 5 4.18 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 2.72 (tt, J=12.7, 4.0 Гц, 1И), 2.62-2.53 (m, 1И), 2.50 (dd, J=13.1, 1.0 Гц, 1И), 2.45-2.36 (m, 1И), 2.16 (dtt, J=13.3, 3.5, 1.8 Гц, 1И), 2.07-1.97 (m, 1И), 1.97-1.82 (m, 1И), 1.57-1.42 (m, 1И), 1.29 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.09 (d, J=6.4 Гц, 3Н). Промежуточное соединение 22D. 5-Бром-2-этоксикарбонил-4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1И-карбазол-8-карбоновая кислота СООН (I-22D) Суспензию 4-бром-2-гидразинилбензойной кислоты гидрохлорида [получен в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 46-1] (605 мг, 2.26 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывали этил 3-метил-5-оксоциклогексанкарбоксилатом (500 мг, 2.71 ммоль), и смесь нагревали при 100-105°С. Через 6 ч температуру снижали до 95°С и продолжали перемешивание на протяжении ночи. Через 22 ч общего времени смесь охлаждали до комнатной температуры и большую часть растворителя удаляли под вакуумом. Остаток перемешивали в EtOAc и смесь фильтровали для удаления небольшого количества осадка. Фильтрат промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырой 5-бром-2-(этоксикарбонил)-4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1И-карбазол-8-карбоновой кислоты (смесь диастереомеров) в виде темно-коричневого смолистого вещества (860 мг). Масс-спектр m/z 380, 382 (М+Н)+. Промежуточное соединение 22Е. Этил 5-бром-8-карбамоил-4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1И-карбазол-2-карбоксилат Раствор сырой 5-бром-2-(этоксикарбонил)-4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1И-карбазол-8-карбоновой кислоты (860 мг) в ХИТ (15 мл) обрабатывали 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (369 мг, 2.71 ммоль) и EDC (520 мг, 2.71 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч смесь бар-ботировали безводным аммиаком в течение около 2 мин с образованием густой оранжевой кашицы. Еще через 2.5 ч смесь разбавляли водой и EtOAc и слои разделяли. Водную фазу снова экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои последовательно промывали 1М водным NaOИ и рассолом и высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюи-руя EtOAc-гексанами (градиент 25-100%), с получением неочищенного этил 5-бром-8-карбамоил-4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1И-карбазол-2-карбоксилата (смесь диастереомеров) в виде желто-рыжеватого твердого вещества (265 мг, выход 31%). Масс-спектр m/z 379, 381 (М+Н)+. Промежуточное соединение 22F. Этил 5-бром-8-карбамоил-4-метил-9Н-карбазол-2-карбоксилат Раствор неочищенного этил 5-бром-8-карбамоил-4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1И-карбазол-2-карбоксилата (250 мг, 0.659 ммоль) в TOT (7 мл) обрабатывали 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном (329 мг, 1.45 ммоль) и нагревали на масляной бане при 60°С. Через 2.4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Смесь фильтровали и осадок прополаскивали EtOAc и высушивали под вакуумом с получением очень мелкого белого твердого вещества (71.6 мг). Фильтрат четыре раза промывали насыщенным водным NaИCO3, затем рассолом. Органическую фазу высушивали и концентрировали и остаток обрабатывали ультразвуком в смеси EtOAc и МеОН. Осадок собирали фильтрованием, промывали EtOAc и высушивали с получением бледно-желтого твердого вещества (50.5 мг). Этот фильтрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 25-100%), с получением твердого вещества, которое обрабатывали ультразвуком в минимальном количестве EtOAc. Осадок собирали фильтрованием, прополаскивали минимальным количеством EtOAc и высушивали с получением бледно-желтого твердого вещества (5.2 мг). Три порции выделенного твердого вещества объединяли с получением этил 5-бром-8-карбамоил-4-метил-9Н-карбазол-2-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (127 мг, выход 51%). Масс-спектр m/z 375, 377 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.17 (s, 1И), 8.42 (d, J=l.l Гц, 1Н), 8.25 (br. s., 1И), 7.88 (d, J=8.1 Гц, 1И), 7.62 (br. s., 1И), 7.59 (d, J=0.7 Гц, 1И), 7.56 (d, J=8.1 Гц, 1И), 4.36 (q, J=7.0 Гц, 2И), 3.20 (s, 3И), 1.38 (t, J=7.0 Гц, 3И). Промежуточное соединение 22. Этил 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид.. Суспензию этил 5-бром-8-карбамоил-4-метил-9Н-карбазол-2-карбоксилата (120 мг, 0.320 ммоль) в TOT (2.5 мл) перемешивали при -78°С и обрабатывали по каплям 1.6М метиллития в простом эфире (0.800 мл, 1.28 ммоль) на протяжении около 2.5 мин. В течение не более 0.5 ч смесь превратилась в твердую желтую массу. Через 45 мин после завершения добавления добавляли TOT (1 мл) и смесь нагревали достаточно (еще ниже 0°С) для достижения частичного смешения, затем снова охлаждали до -78°С. Через 90 мин после завершения добавления смесь обрабатывали насыщенным водным NM4Cl (2 мл) и небольшим количеством воды и оставляли нагреваться до комнатной температуры с энергичным перемешиванием. Смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 40-100%), с получением 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (96.3 мг, выход 83%). Масс-спектр m/z 343, 345 (М+Н-И^)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.73 (s, 1И), 8.19 (br. s., 1И), 7.82-7.73 (m, 2И), 7.54 (br. s., 1И), 7.45 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=0.9 Гц, 1И), 5.03 (s, 1И), 3.14 (s, 3И), 1.50 (s, 6И). Промежуточное соединение 23. 4-Бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид Следуя методике, применяемой для получения промежуточного соединения 22, 3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту преобразовывали в 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид. Масс-спектр m/z 343, 345 (М+Н-Н2О)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10.86 (s, 1И), 8.38-8.26 (m, 2Н), 7.89 (d, J=8.1 Гц, 1И), 7.67 (br. s., 1И), 7.44 (d, J=8.1 Гц, 2И), 5.09 (s, 1И), 2.81 (s, 3И), 1.63 (s, 6И). Промежуточные соединения 24 и 24А. 8-Фтор-1-метил^3)-3-(8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-дион (I-24) и 8-фтор-1-метил^3)-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион (1-24А) Смесь 3 -(3 -бром-2-метилфенил)-8-фтор-1 -метил(d3)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 5] (3.00 г, 8.19 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2.70 г, 10.7 ммоль) и ацетата калия (2.41 г, 24.6 ммоль) в диоксане (40 мл) барботировали аргоном с обработкой ультразвуком в течение приблизительно 2 мин, затем обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (0.335 г, 0.410 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 15.75 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через CELITE(r) и твердые вещества прополаскивали EtOAc. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0-40%), с получением 8-фтор-1-метил^3)-3-^8)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (3.23 г, выход 95%). Масс-спектр m/z 414 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.14-8.07 (m, 1И), 7.93 (dd, J=7.4, 1.4 Гц, 1И), 7.48 (ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Гц, 1И), 7.37-7.31 (m, 1И), 7.27-7.19 (m, 2Н), 2.36 (s, 3И), 1.36 (s, 12И). Промежуточные соединения 24 и 24А. Порцию 8-фтор-1-метил(d3)-3-(RS)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 24В] отделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: WИELK-O(r) R,R (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: ТО2-МеОН (70:30) при 200 мл/мин, 100 бар, 30°С; подготовка образца: 3.7 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 4.17 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствует S-энантиомеру, 8-фтор-1-метил^3)-3 -(8)-(2-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диону [промежуточное соединение 24] в виде белого твердого вещества. Второй пик, элюи-руемый из колонки, соответствует R-энантиомеру, 8-фтор-1-метил^3)-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диону [промежуточное соединение 24А] в виде белого твердого вещества. Масс-спектр и 1Н ЯМР для обоих энантиомеров были такими же, как и для промежуточного соединения 24В. Альтернативный синтез 8-фтор-1-метил(d3)-3-(S)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 24]: промежуточное со- Перемешанную смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 1] (0.349 г, 1.00 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.305 г, 1.20 ммоль), аддукта PdCl2 (dppf) DCM (0.041 г, 0.050 ммоль) и ацетата калия (0.245 г, 2.50 ммоль) в ди-оксане (20 мл) и DMSO (4 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем нагревали при 90°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным NaИCO3 и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc-гексаном, с получением 8-фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (0.326 г, выход 82%). Масс- спектр m/z 397 (М+Н)+. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.78 (s, 1И), 7.80 (d, J=7.2 Гц, 1И), 7.72 (dd, J=7.4, 1.5 Гц, 1И), 7.717.56 (m, 1И), 7.45-7.35 (m, 1И), 7.35-7.29 (m, 1И), 7.29-7.16 (m, 1И), 2.22 (s, 3Н), 1.33 (s, 12И). Промежуточное соединение 24D. 8-Фтор-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетршетил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион н3с сн3 Н3С-)-\-СНз Порцию 8-фтор-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 24С] отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: CИIRALCEL(r) OD-И (5x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 300 мл/мин, 100 бар, 40°С; подготовка образца: 103 мг/мл в DCM-MeOИ (44:56); объем вводимой пробы: 5.0 мл. Второй пик, элюируемый из колонки, соответствовал S-энантиомеру, 8-фтор-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хина-золин-2,4(1И,3Н)-диону, в виде белого твердого вещества. Масс-спектр m/z 397 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.19 (s, 1И), 7.99 (d, J=8.1 Гц, 1И), 7.95 (dd, J=7.3, 1.3 Гц, 1И), 7.46 (ddd, J=9.8, 8.3, 1.2 Гц, 1Н), 7.39-7.32 (m, 1И), 7.28-7.18 (m, 2Н), 2.39 (s, 3И), 1.36 (s, 12И). Промежуточное соединение 24. Раствор 8-фтор-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 24D] (5.42 г, 13.7 ммоль) в TOT (100 мл) перемешивали на бане лед-вода и обрабатывали Cs2CO3 (6.24 г, 19.2 ммоль), затем иодометаном^3 (1.02 мл, 16.4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.25 ч. Смесь фильтровали, твердое вещество прополаскивали EtOAc и объединенные фильтраты концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали с получением 8-фтор-1-метил(d3)-3-(S)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (5.538 г, выход 98%). Масс-спектр m/z 414 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.11 (dq, J=7.8, 0.8 Гц, 1И), 7.93 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, 1И), 7.48 (ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Гц, 1И), 7.38-7.30 (m, 1И), 7.27-7.20 (m, 2Н), 2.36 (s, 3И), 1.36 (s, 12И). Промежуточное соединение 25. 4-Бром-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид CONH, н "Г ~~ Вг (1-25) Перемешанную суспензию 4-бром-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [получен в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, пример 30-02] (0.5 г, 1.57 ммоль) в TOT (10 мл) обрабатывали по каплям тионилхлоридом (0.252 мл, 3.45 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь обрабатывали МеОН (0.2 мл) и растворитель и избыток ти-онилхлорида удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли метоксид натрия (0.423 г, 7.83 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя EtOAc-гексанами (градиент 0100%), с получением 4-бром-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (119 мг, выход 23%). Масс-спектр m/z 333, 335 (М+Н)+. Примеры 1 и 2. 4-(3-(8-Фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смеси двух взаимопревращающихся диастереомеров) Получение 1А. 4-(3-(8-Фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров). Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (43.4 мг, 0.110 ммоль) [промежуточное соединение 4], 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1И,3Н)-диона (32 мг, 0.092 ммоль) [промежуточное соединение 1], тетра-кис(трифенилфосфин)палладия (5.3 мг, 4.58 мкмоль) и карбоната калия (38.0 мг, 0.275 ммоль) в TИF (3 мл) герметично закрывали в виале и нагревали при 90°С на протяжении ночи. Охлажденную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя DCM-MeOИ-NИ4OИ (градиент от 90:9:1 до 97:2.7:0.3), с получением 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 13%). Масс-спектр m/z 519(М+Н-И2O)+. 1И ЯМР (500 МГц, хлороформ-с1/МеОНч14) 5 7.70 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.62-7.58 (m, 1И), 7.55-7.47 (m, 2Н), 7.46-7.42 (m, 1И), 7.38 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.28-7.19 (m, 3Н), 7.14 (dd, J=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.10 (dd, J=10.9, 7.9 Гц, 1Н), 1.89 (s, 3Н), 1.61 (dd, J=10.2, 3.2 Гц, 6Н). 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.85 (s, 0.5И), 11.79 (s, 0.5И), 11.39 (s, 1И), 8.16 (br. s., 1И), 7.99 (d, J=7.7 Гц, 1И), 7.90-7.79 (m, 2И), 7.69-7.61 (m, 1И), 7.53-7.42 (m, 3И), 7.35 (dt, J=6.0, 3.3 Гц, 1И), 7.28-7.20 (m, 1И), 7.11-7.06 (m, 1И), 7.03 (t, J=7.5 Гц, 2И), 4.98 (s, 0.5И), 4.96 (s, 0.5И), 1.76 (s, 3И), 1.48-1.42 (m, 6И). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) 5 -129.97 (s, 1F), -130.02 (s, 1F). Примеры 1 и 2. Порцию 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) (1.2 г) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: QiIRAL-CEL(r) OD-И (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: CO2-(1:1 МеОН-ацетонитрил) (45:55) при 145 мл/мин, 100 бар, 40°С; подготовка образца: 50 мг/мл в DMSO-MeOИ (1:1); объем вводимой пробы: 3.5 мл. Первый пик, элюируемый из колонки, соответствовал одной паре взаимопревращающихся диасте-реомеров 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 1] в виде белого твердого вещества (603 мг). Второй пик, элюируемый из колонки, соответствует другой паре взаимопревращающихся диастере-омеров 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 2] в виде белого твердого вещества (584 мг). Масс-спектры и спектры ЯМР для обоих были такими же, как и спектры для смеси четырех диасте-реомеров, показанных выше. Абсолютную стереохимию примеров 1 и 2 не определяли. Пример 3. 4-(3-(S)-(8-Фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух взаимопревращающихся диастереоме- ров) Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] (827 мг, 2.38 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 2] (850 мг, 2.07 ммоль), 2М водного трикалий фосфата (3.11 мл, 6.22 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (120 мг, 0.104 ммоль) в смеси толуола (27 мл) и EtOИ (9 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота на протяжении ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя DCM-MeOИ-NИ4OИ (градиент от 90:9:1 до 97:2.7:0.3), с получением 4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде белого твердого вещества (860 мг, выход 74%). Масс-спектр m/z 533 (М+Н-И^)+. 1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10.56 (s, 1И), 8.15 (dd, J=9.8, 8.7 Гц, 1Н), 7.71-7.64 (m, 2Н), 7.547.42 (m, 3Н), 7.36 (dd, J=7.7, 1.3 Гц, 1И), 7.28-7.24 (m, 3Н), 7.18-7.11 (m, 1И), 6.02 (br. s., 2И), 3.91 (dd, J=7.9, 2.9 Гц, 3Н), 1.90 (s, 3Н), 1.85 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 1.67 (d, J=1.3 Гц, 6Н). 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.40 (s, 1И), 8.17 (br. s., 1Н), 8.04-7.93 (m, 2И), 7.84 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.74 (ddd, J=14.4, 8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.54-7.42 (m, 3И), 7.38-7.30 (m, 2И), 7.12-7.05 (m, 1И), 7.04-6.99 (m, 2И), 4.99 (d, J=1.3 Гц, 1И), 3.75 (t, J=8.4 Гц, 3Н), 1.76 (s, 3Н), 1.50-1.45 (m, 6И). Альтернативное получение 3А. Смесь 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) [получение 1А] (20 мг, 0.037 ммоль), иодометана (0.15 мл 35 мг/мл раствора в DMF; 5.29 мг, 0.037 ммоль) и Cs2CO3 (12.1 мг, 0.037 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляли EtOAc, органические вещества последовательно промывали водой и 10% водным LiCl и высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюи-руя DCM:MeOИ:NИ4OИ (градиент от 90:9:1 до 97:2.7:0.3), с получением 4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде белого твердого вещества (19 мг, выход 93%). Масс-спектр m/z 533 (М+Н-И^)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10.56 (s, 1И), 8.14 (dd, J=9.6, 8.5 Гц, 1И), 8.04 (s, 1И), 7.70-7.63 (m, 2И), 7.54-7.41 (m, 3Н), 7.35 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1И), 7.28-7.22 (m, 3Н), 7.14 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1И), 3.90 (dd, J=7.9, 2.9 Гц, 3Н), 1.90 (s, 3Н), 1.66 (d, J=1.3 Гц, 6Н). Пример 3. Порцию 4-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) (532 мг, 0.966 ммоль) отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: Lux Cel-4 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (60:40) при 85 мл/мин; подготовка образца: 6.7 мг/мл в МеОН-ацетон (9:1); объем вводимой пробы: 3 мл. Пики 3 и 4, элюируемые из колонки, собирали вместе и концентрировали с получением 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух взаимопревращающихся диастереомеров) в виде светло-желтого твердого вещества (230 мг). Масс-спектр m/z 533 (М+Н-И^^. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.40 (s, 1И), 8.16 (br. s., 1И), 8.04-7.93 (m, 2И), 7.84 (s, 1И), 7.78 7.69 (m, 1И), 7.55-7.43 (m, 3Н), 7.39-7.30 (m, 2И), 7.13-6.98 (m, 3Н), 4.99 (d, J=1.1 Гц, 1И), 3.75 (t, J=8.4 Гц, 3Н), 1.75 (s, 3Н), 1.47 (d, J=4.4 Гц, 6Н). Альтернативный синтез примера 3. Суспензию 8-фтор-1-метил-3-(8)(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 3] (13.00 г, 31.7 ммоль), 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2, и перекристаллизовывали из МеОН] (10.00 г, 28.8 ммоль), Cs2CO3 (18.77 г, 57.6 ммоль), TOT (120 мл) и воды (30 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (1.11 г, 1.44 ммоль). Смесь нагревали при 40°С в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой CELITE(r) и твердые вещества промывали EtOAc. Объединенные фильтраты промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюируя градиентом от DCM до EtOAc, с получением твердого вещества. Перекристаллизацией из ацетона получали 4-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метил-фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух взаимопревращающихся диастереомеров) в виде кристаллического твердого вещества (6.80 г, выход 86%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.40 (s, 1И), 8.17 (br. s., 1И), 8.00 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.95 (d, J=7.7 Гц, 1И), 7.84 (s, 1И), 7.72 (dd, J=14.3, 8.1 Гц, 1Н), 7.52-7.47 (m, 1И), 7.50-7.44 (m, 1И), 7.47-7.42 (m, 1И), 7.387.34 (m, 1И), 7.35-7.29 (m, 1И), 7.12-7.05 (m, 1И), 7.04-7.00 (m, 1И), 7.04-6.98 (m, 1И),4.99 (s, 1И), 3.74 (dd, J=11.9, 8.1 Гц, 3И), 1.75 (s, 3И), 1.47 (s, 3И), 1.46 (s, 3И). Абсолютные стереохимии двух взаимопревращающихся диастереомеров примера 3 показаны на фиг. 2. Стереохимия примера 3 была подтверждена рентгеноструктурным анализом кристалла малых размеров. Было получено несколько кристаллических форм. Кристаллическую форму SA-1 получали путем медленного выпаривания водного раствора метанола при комнатной температуре. Форма SA-1 представляет собой смешанный сольватированный кристалл, имеющий стехиометрию, соответствующую одной молекуле метанола и одной молекуле воды для каждой молекулы примера 3. Кристаллическую форму SB-2 получали из раствора EtOИ/рацемический пропиленгликоль. Форма SB-2 представляет собой смешанный сольватированный кристалл, имеющий стехиометрию, соответствующую одной молекуле 1-(8)-пропиленгликоля и 0.5 молекулы воды для каждой молекулы примера 3. Кристаллическую форму SC-3 получали путем медленного выпаривания раствора ацетона при комнатной температуре. Форма SC-3 представляет собой смешанный сольватированный кристалл, имеющий стехиометрию, соответствующую одной молекуле ацетона и одной молекуле воды для каждой молекулы примера 3. Кристаллическую форму SD-3 получали из кашицы в TOT. Форма SD-3 представляет собой смешанный сольватированный кристалл, имеющий стехиометрию, соответствующую 1.5 молекулам TOT и одной молекуле воды для каждой молекулы примера 3. Кристаллическую форму SE-2 получали путем медленного выпаривания раствора EtOИ/TИF при комнатной температуре. Форма SE-2 представляет собой смешанный сольватированный кристалл, имеющий стехиометрию, соответствующую одной молекуле этанола и 0.5 молекулы воды для каждой молекулы примера 3. Кристаллическую форму М2-4 получали путем медленного выпаривания раствора метанола при комнатной температуре. Форма М2-4 представляет собой кристалл диметанолата. Кристаллическую форму AN-5 получали путем медленного выпаривания раствора ацетонитрила при комнатной температуре. Форма AN-5 содержит ацетонитрил. Кристаллическую форму Н1-6 получали из кашици n-BuOAc. Форма Н1-6 представляет собой кристалл моногидрата. Кристаллическую форму Е-7 получали путем медленного выпаривания раствора EtOИ/TИF при комнатной температуре. Форма Е-7 содержит этанол. Кристаллическую форму SE-8 получали путем медленного выпаривания раствора EtOИ/TИF при комнатной температуре. Форма SE-8 представляет собой смешанный сольватированный кристалл. Параметры элементарной ячейки этих кристаллических форм показаны в табл. 4, и дробные атомные координаты этих кристаллических форм показаны в табл. с 5 по 14. Пример 4. 4-(3-(S)-(8-Фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух взаимопревращающихся диастерео-меров) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (53.8 мг, 0.137 ммоль), 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метил(d3)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 5] (50 мг, 0.137 ммоль) и K2CO3 (56.6 мг, 0.410 ммоль) в толуоле (1.2 мл) и EtOИ (0.4 мл) барботировали аргоном в течение около 5 мин (1 мин с обработкой ультразвуком). Смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (7.9 мг, 6.83 мкмоль), нагревали при 90°С в течение 16.25 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали ультразвуком в МеОН, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (PИENOMENEX(r) Axia C18 30x100 мм, 10-100% ацетонитрил-вода, содержащая 0.1% трифторуксусную кислоту, 10 мин, 30 мл/мин, 254 нм) в 5 объемах вводимой пробы. Соответствующие фракции объединяли, обрабатывали насыщенным водным NaИCO3 и концентрировали под вакуумом до водной суспензии. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 4-(3-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде белого твердого вещества (24.3 мг, выход 31%). Масс-спектр m/z 536 (М+Н-И^^. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.40 (s, 1И), 8.17 (br. s., 1И), 8.04-7.92 (m, 2Н), 7.84 (s, 1И), 7.797.67 (m, 1Н), 7.55-7.42 (m, 3И), 7.40-7.29 (m, 2И), 7.13-6.97 (m, 3И), 4.99 (s, 1И), 1.76 (s, 3И), 1.53-1.42 (2s, 6И). Пример 4. 4-(3-(8-Фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) (86 мг) отделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: Lux Cel-4 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (60:40) при 85 мл/мин; подготовка образца: 1.3 мг/мл в MeO^MeCN; объем вводимой пробы: 3 мл. Пики 3 и 4, элюируемые из колонки, собирали вместе и концентрировали с получением 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух взаимо-превращающихся диастереомеров) (27 мг) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр и ЯМР были идентичны спектрам смеси четырех диастереомеров. Пример 5. 4-(2-Хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (50 мг, 0.127 ммоль), 3-(3-бром-2-хлорфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 9] (48.6 мг, 0.127 ммоль), EtOИ (1 мл), толуола (1 мл) и 2М водного Na2CO3 (0.21 мл, 0.418 ммоль) барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (11.7 мг, 10.2 мкмоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на сили-кагеле (12 г), элюируя MeO^DCM, содержащим 1% триэтиламина (градиент 0-5%). Полученное в результате вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (PИENOMENEX(r) Axia C18 30x100 мм), элюируя MeCN-водой, содержащей 0.1% трифторуксусной кислоты (градиент 20-100%, 10 мин, 30 мл/мин). Соответствующие фракции объединяли, обрабатывали насыщенным водным NaИCO3 и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали последовательно водой и рассолом, высушивали и концентрировали с получением 4-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 8%). Масс-спектр m/z 571 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 0.55 (s, 1И), 8.13 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 7.78-7.38 (m, 6И), 7.20-7.08 (m, 1И), 3.90 (s, 1.5И), 3.88(s, 1.5И), 1.65 (s, 6И). 19F ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 121.34 ppm. Пример 6. 4-(2-Хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (140 мг, 0.356 ммоль), (2)-4-((3-бром-2-хлорфенил)имино)-Ьметил-Ш-бензо^Щ^оксазин^^Ньона [промежуточное соединение 8] (100 мг, 0.274 ммоль), K2CO3 (151 мг, 1.09 ммоль), толуола (3 мл) и EtOИ (3 мл) барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (32 мг, 0.027 ммоль). Смесь нагревали при 90°С, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли между водой и EtOAc и водную фазу три раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюи-руя МеОН-DCM, содержащим 0.5% NИ4OИ (градиент 0-10%), с получением белого твердого вещества. Вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя MeCN-водой, содержащей TFA (градиент 30-100%). Объединенные фракции, содержащим продукт, обрабатывали насыщенным водным NaИCO3 и концентрировали. Водный остаток 3 раза экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 4-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде не совсем белого твердого вещества (50 мг, выход 32%). Масс-спектр m/z 535, 537 (М+Н-И^)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.40 (s, 1И), 8.20-8.16 (m, 1И), 8.16 (d, J=1.3 Гц, 0.5Н), 8.12-8.08 (m, 0.5И), 7.98 (d, J=7.9 Гц, 1И), 7.90-7.86 (m, 0.5И), 7.85-7.82 (m, 1.5И), 7.74-7.70 (m, 1И), 7.69-7.63 (m, 1И), 7.58-7.53 (m, 2И), 7.48 (br. s., 1И), 7.41-7.34 (m, 1И), 7.13-6.99 (m, 3И), 4.99 (s, 0.5И), 4.99 (s, 0.5И), 3.61 (s, 1.5И), 3.59 (s, 1.5И), 1.47 (m, 6И). Пример 7. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (42 мг, 0.107 ммоль), 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 6] (40 мг, 0.107 ммоль), аддукта PdCl2 (dppf) DCM (8.7 мг, 10.7 мкмоль) и Cs2CO3 (70 мг, 0.213 ммоль) в T3F (2 мл) и воде (0.5 мл) в реакционной виале под давлением нагревали при 70°С. Через 2 ч добавляли дополнительный 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (20 мг, 0.051 ммоль) и нагревание продолжали в еще течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и органическую фазу фильтрата отделяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя EtOAc, с получением 7-(2 гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) (54 мг, выход 85%). Масс-спектр m/z 545 (М-И^+Н)+, 585 (M+Na)+. 1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10.55 (s, 1И), 7.95 (ddd, J=10.2, 6.7, 2.6 Гц, 1Н), 7.69 (s, 1И), 7.63 (dd, J=7.8, 1.0 Гц, 1Н), 7.52-7.46 (m, 1Н), 7.38 (dd, J=17.4, 7.7 Гц, 2Н), 7.28-7.24 (m, 4Н), 7.10 (dd, J=7.7, 2.0 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=0.9 Гц, 3Н), 3.92 (d, J=1.8 Гц, 3Н), 1.88 (s, 3Н), 1.66 (d, J=1.8 Гц, 6Н). Пример 8. 4-(3-(6-Фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (40 мг, 0.101 ммоль), 3-(3-бром-2-метилфенил)-6-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 7] (37 мг, 0.101 ммоль), тетра-кис(трифенилфосфин)палладия (5.9 мг, 5.07 мкмоль) и 2М водного трикалий фосфата (0.101 мл, 0.203 ммоль) в TOT (2 мл) нагревали при 110°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и органическую фазу отделяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge C18181818, 19x150 мм, 5 мкм), элюируя МеОН-водой, содержащей 10 мМ ацетата аммония (градиент 5-95%, 20 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного испарителя. Вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge C18, 19x250 мм, 5 мкм), элюируя MeCN-водой, содержащей 10 мМ ацетата аммония (градиент 5-95%, 20 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного испарителя с получением 4-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохина-золин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) (15 мг, выход 27%). Масс-спектр m/z 533 (М-И^+Н^. 1И ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.42 (1Н, s), 8.19 (1Н, br. s.), 8.00 (1Н, d, J=7.43 Гц), 7.74-7.90 (3Н, m), 7.62 (1 Н, dd, J=9.41, 4.46 Гц), 7.43-7.53 (3Н, m), 7.36 (1Н, d, J=5.95 Гц), 6.98-7.11 (3Н, m), 3.57-3.64 (3Н, m), 1.74 (3Н, s), 1.43-1.51 (6Н, m). Пример 9. 4-(3-(3-(4-Фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (100 мг, 0.254 ммоль), 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-(4-фторфенил)пиримидин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 21] (100 мг, 0.266 ммоль), Cs2CO3 (165 мг, 0.507 ммоль) и аддукта PdCl2 (dppf) DCM (20.7 мг, 0.025 ммоль) в TOT (5.0 мл) и воде (1.3 мл) нагревали при 45°С в течение 17 ч. Нагрев увеличивали до 80°С в течение 2 ч, затем до 85°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, растворяли в DMF-MeOИ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции объединяли, обрабатывали твердым NaИCO3 и концентрировали до водной суспензии. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали. Фильтраты концентрировали с получением дополнительного осадка, который собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали. Две порции осадка объединяли с получением 4-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде белого твердого вещества (59 мг, выход 41%). Масс-спектр m/z 545 (М+Н-И^)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.38 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 8.16 (br. s., 1И), 7.98 (dd, J=7.7, 2.9 Гц, 1Н), 7.91 (dd, J=7.9, 1.1 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=10.1 Гц, 1Н), 7.58 (ddd, J=9.1, 4.9, 2.3 Гц, 2Н), 7.51-7.40 (m, 3Н), 7.39-7.28 (m, 3Н), 7.04 (s, 1И), 6.99 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 6.92-6.82 (m, 1Н), 5.98 (dd, J=16.1, 7.9 Гц, 1Н), 4.984.90 (m, 1И), 1.79 (d, J=4.0 Гц, 3Н), 1.49-1.36 (m, 6Н). Пример 10. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7-метокси-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(ЗН)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) (Ю) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (26.4 мг, 0.067 ммоль), 2-(3-бром-2-метилфенил)-7-метокси-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 12] (22 мг, 0.061 ммоль) и 2М водного Na2CO3 (0.076 мл, 0.152 ммоль) в DMF (1.5 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин, затем обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (2.5 мг, 3.05 мкмоль). После барботирования аргоном в течение еще 30 с виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь разделяли между EtOAc и водой и органический слой промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюи-руя EtOAc-гексанами (последовательно 85, 95 и 100%), с получением 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7-метокси-1,3-диоксо-1И-пиридо [ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (11.6 мг, выход 34%). Масс-спектр m/z 531 (М+Н-Щ3)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10.53 (d, J=7.7 Гц, 1И), 7.77 (d, J=16.5 Гц, 1И), 7.69-7.63 (m, 2И), 7.54-7.48 (m, 1И), 7.45-7.33 (m, 2Н), 7.26-7.20 (m, 1Н), 7.15 (dd, J=13.4, 7.9 Гц, 1Н), 6.98-6.92 (m, 1Н), 6.916.87 (m, 1Н), 5.84 (d, J=2.2 Гц, 1И), 3.81 (s, 3И), 1.89 (s, 3И), 1.55 (s, 6И). Пример 11. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(ЗН)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (48 мг, 0.122 ммоль), 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-метокси-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 11] (40 мг, 0.111 ммоль) и Cs2CO3 (72 мг, 0.221 ммоль) в TOT (1.5 мл) и воды (0.375 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин, затем обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (4.5 мг, 5.54 мкмоль). Барботирование аргоном продолжали в течение 1 мин и смесь затем нагревали при 45°С. Через 3.5 ч смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали последовательно водой и рассолом и объединенные водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя EtOAc, с получением нечистого вещества. Остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции обрабатывали насыщенным водным NaИCO3, объединяли и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (17.7 мг, выход 28%). Масс-спектр 549 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10.53 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 8.28 (dd, J=19.4, 8.1 Гц, 1Н), 7.69-7.62 (m, 2И), 7.52-7.47 (m, 1И), 7.41 (dd, J=3.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.37-7.34 (m, 1И), 7.24-7.21 (m, 1И), 7.13 (dd, J=10.3, 7.7 Гц, 1И), 6.19 (ddd, J=8.0, 4.5, 2.6 Гц, 1И), 6.06 (d, J=2.4 Гц, 1И), 5.67 (d, J=2.0 Гц, 1И), 3.90-3.89 (m, 3Н), 1.89-1.88 (m, 3Н), 1.65-1.62 (m, 6Н). Пример 12. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (88 мг, 0.222 ммоль), 2-(3-бром-2-метилфенил)-5-метокси-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 10] (73 мг, 0.202 ммоль) и 2М водного Na2CO3 (0.252 мл, 0.505 ммоль) в DMF (1.5 мл) при комнатной температуре барботировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли аддукт PdCl2 (dppf) DCM (8.2 мг, 10.1 мкмоль), барботирование азотом продолжали в течение еще 30 с и смесь нагревали при 90°С. Через 4 ч охлажденную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя EtOAc, с получением коричневатого твердого вещества. Это вещество растирали в МеОН с обработкой ультразвуком, собирали фильтрованием и высушивали с получением 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде светло-желто-коричневатого твердого вещества (29.7 мг, выход 25%). Масс-спектр 549 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.38 (s, 1И), 8.15 (br. s., 1И), 7.98 (d, J=7.9 Гц, 1И), 7.91 (d, J=7.5 Гц, 1И), 7.82 (s, 1И), 7.53-7.42 (m, 3И), 7.34 (d, J=7.3 Гц, 1И), 7.07-6.98 (m, 3И), 6.71 (d, J=7.5 Гц, 1И), 6.606.54 (m, 1И), 5.93 (s, 1И), 4.97 (s, 1И), 3.91 (s, 3И), 1.73 (s, 3И), 1.48-1.43 (m, 6И). Пример 13. 4-(3-(5-Хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] (23.1 мг, 0.067 ммоль), 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона (25 мг, 0.061 ммоль) [промежуточное соединение 13] и Cs2CO3 (39.5 мг, 0.121 ммоль) в TOT (1.5 мл) и воде (0.375 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин. Смесь обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (2.5 мг, 3.03 мкмоль), и барботирование продолжали в течение 1 мин. Смесь нагревали при 45°С в течение 3.5 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, промывали последовательно водой и рассолом и объединенные водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Luna Axia C18 30x100 мм, 5 мкм), элюируя MeCN-водой, содержащей 0.1% TFA (градиент 30-90%, 30 мл/мин) с получением 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрок-сипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (14 мг, выход 39%). Масс-спектр 553 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10.54 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 8.30 (ddt, J=19.6, 7.6, 0.9 Гц, 1Н), 7.707.62 (m, 2И), 7.54-7.49 (m, 1И), 7.45-7.41 (m, 1И), 7.37-7.33 (m, 1И), 7.26-7.20 (m, 2Н), 7.13 (dd, J=12.1, 7.7 Гц, 1Н), 6.37 (td, J=7.3, 5.1 Гц, 1Н), 6.32 (d, J=3.1 Гц, 1Н), 1.89 (s, 3И), 1.65-1.63 (m, 6Н). Примеры 14 и 15. 4-(3-(Я)-(5-Хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метил-фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (14) и 4-(3-(8)-(5-хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбокс- амид (15) Cl (14) Cl (15) Порцию 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) [пример 13] разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: первый проход: колонка: Lux Cellulose-3 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 140 мл/мин, 100 бар, 35°С; подготовка образца: 13 мг/мл в МеОН; объем вводимой пробы: 4.5 мл; второй проход: колонка: CИIRALCEL(r) AS (2x50 см, 10 мкм); подвижная фаза: Ш2-МеОН (55:45) при 120 мл/мин, 100 бар, 35°С. Первый и третий пики, элюируемые из колонки, объединяли с получением смеси двух взаимопре-вращающихся диастереомеров 4-(3 -^)-(5-хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо [ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 14]. Масс-спектр m/z 553 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.39 (d, J=3.7 Гц, 1И), 8.34-8.21 (m, 1И), 8.16 (br. s., 1И), 7.99 (dd, J=7.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1И), 7.60 (d, J=7.0 Гц, 1И), 7.53-7.41 (m, 3И), 7.35 (d, J=7.3 Гц, 1И), 7.09-6.94 (m, 3И), 6.57 (td, J=7.3, 3.6 Гц, 1И), 6.00 (d, J=18.9 Гц, 1И), 4.97 (s, 1И), 1.75 (m, 3И), 1.46 (m, 6И). Второй и четвертый пики, элюируемые из колонки, объединяли с получением смеси двух других взаимопревра-щающихся диастереомеров 4-(3-(S)-(5-хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метил-фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [пример 15]. Масс-спектр m/z 553 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.39 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 8.36-8.21 (m, 1И), 8.16 (br. s., 1И), 7.99 (dd, J=7.7, 1.8 Гц, 1И), 7.83 (s, 1И), 7.60 (d, J=7.0 Гц, 1И), 7.54-7.41 (m, 3И), 7.35 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.08-6.94 (m, 3И), 6.57 (td, J=7.3, 3.6 Гц, 1Н), 6.00 (d, J=18.7 Гц, 1Н), 4.97 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 1.75 (m, 3И), 1.46 (m, 6И). Альтернативный синтез примера 15. 4-(3-^)-(5-Хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух взаимо-превращающихся диастереомеров) CONH, Cl (15) Раствор 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] (0.16 г, 0.461 ммоль), 5-хлор-2-(S)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо [1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона (один энантиомер) [промежуточное соединение 15] (0.209 г, 0.507 ммоль) и 3М водного K3PO4 (0.384 мл, 1.15 ммоль) в TTiF (3.0 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин. Смесь обрабатывали 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий дихлоридом (15 мг, 23 мкмоль) и барботирование продолжали в течение 30 с. Реакционный сосуд герметично закрывали и подвергали трем циклам откачивания и заполнения аргоном. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре, затем разбавляли EtOAc, промывали последовательно водой и рассолом и объединенные водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток объединяли с остатком после идентичной реакции, проводимой с вчетверо меньшим объемом, и очищали с помощью хроматографии с получением 4-(3-^)-(5-хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбокс-амида (смесь двух взаимопревращающихся диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (154 мг, выход 48%). Пример 16. 4-(3-(5-Хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 4-бром-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, пример 57-51] (0.062 г, 0.160 ммоль), 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 13] (0.055 г, 0.133 ммоль) и Cs2CO3 (0.087 г, 0.267 ммоль) в TOT (2.5 мл) и воде (0.625 мл) барботировали азотом в течение 2 мин, затем обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (5.4 мг, 6.66 мкмоль). Барботирование продолжали в течение 30 с, затем смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч и перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюи-руя EtOAc-гексанами, с получением 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (38 мг, выход 42%). Масс-спектр m/z 594 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.42 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 9.23 (s, 1И), 8.29-8.22 (m, 1И), 8.15 (br. s., 1И), 8.09 (dd, J=15.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.96 (dd, J=7.8, 2.1 Гц, 1И), 7.62-7.58 (m, 1И), 7.54-7.36 (m, 4Н), 7.02 (s, 3Н), 6.57 (dt, J=9.3, 7.3 Гц, 1Н), 5.99 (d, J=6.2 Гц, 1И), 1.73 (d, J=3.1 Гц, 3Н), 1.24 (d, J=1.1 Гц, 9Н). Пример 17. 4-(3-(5-Хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 4-бром-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 25] (31.1 мг, 0.093 ммоль), 5-хлор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 13] (35 мг, 0.085 ммоль) и Cs2CO3 (55.3 мг, 0.170 ммоль) в TOT (1.5 мл) и воде (0.375 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин. Смесь обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (3.5 мг, 4.24 мкмоль) и барботирование продолжали в течение 1 мин. Смесь нагревали при 45°С в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разделяли между EtOAc и водой, органический слой промывали рассолом и объединенные водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали и концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщенным водным NaИCO3, объединяли и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали и концентрировали и остаток дважды очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г, затем 12 г), элюи-руя EtOAc, с получением 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (9.7 мг, выход 20%). Масс-спектр m/z 539 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.53-11.51 (m, 1И), 8.33-8.28 (m, 1И), 8.19 (br. s., 1И), 8.05-8.00 (m, 1И), 7.67 (s, 1И), 7.60 (d, J=6.6 Гц, 1И), 7.54-7.42 (m, 5И), 7.38 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, 1И), 7.07-7.00 (m, 2И), 6.85 (dd, J=8.3, 1.4 Гц, 1И), 6.61-6.53 (m, 2И), 5.97 (s, 1И), 4.49 (s, 2И), 3.29 (s, 3И). Смесь 4-бром-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 25] (0.05 г, 0.150 ммоль), 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо Пример 18. 4-(3-(5-Фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) [1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 18] (0.065 г, 0.165 ммоль) и Cs2CO3 (0.098 г, 0.300 ммоль) в диоксане (2.0 мл) и воде (0.5 мл) барботировали аргоном в течение 2 мин. Смесь обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (6.1 мг, 7.50 мкмоль), барботировали аргоном в течение еще 30 с, затем нагревали в течение 6 ч при 50°С. Охлажденную смесь разбавляли DCM-MeO^ высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюи-руя EtOAc-гексанами (градиент 80-100%), с получением 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол- 1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (0.0481 г, выход 57%). Масс-спектр m/z 523 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.51 (d, J=5.7 Гц, 1И), 8.19 (br. s., 1И), 8.16-8.06 (m, 2Н), 8.02 (dd, J=7.8, 1.9 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=3.5 Гц, 1И), 7.55-7.42 (m, 5Н), 7.38 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.23 (t, J=8.7 Гц, 1И), 7.05 (d, J=7.7 Гц, 1И), 6.85 (ddd, J=8.2, 3.8, 1.4 Гц, 1И), 6.60-6.52 (m, 1И), 5.86 (d, J=15.0 Гц, 2Н), 4.49 (s, 2И), 3.29 (d, J=1.1 Гц, 3Н). Пример 19. 4-(3-(4-Фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] (0.034 г, 0.097 ммоль), 4-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 16] (0.035 г, 0.088 ммоль) и Cs2CO3 (0.058 г, 0.177 ммоль) в TOT (1.5 мл) и воде (0.375 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин. Смесь обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (3.6 мг, 4.42 мкмоль), барботировали аргоном в течение еще 1 мин и нагревали при 45°С. Через 5 ч охлажденную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщенным водным NaИCO3, объединяли и разделяли между EtOAc и насыщенным водным NaИCO3. Органический слой промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением 4-(3-(4-фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с] пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (0.0109 г, выход 22%). Масс-спектр m/z 537 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.39 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.27-8.13 (m, 2Н), 7.99 (dd, J=7.8, 2.3 Гц, 2Н), 7.83 (s, 1И), 7.55-7.43 (m, 3Н), 7.40-7.26 (m, 2Н), 7.07-6.94 (m, 3Н), 6.64-6.55 (m, 1И), 4.97 (d, J=4.8 Гц, 1И), 1.75 (d, J=1.3 Гц, 3Н), 1.48-1.43 (m, 6Н). Пример 20. 4-(3-(5,7-Диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] (0.040 г, 0.115 ммоль), 6-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-5,7(6Н)-диона [промежуточное соединение 17] (0.04 г, 0.104 ммоль) и Cs2CO3 (0.068 г, 0.208 ммоль) в TOT (2.0 мл) и воде (0.5 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин, затем обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (4.3 мг, 5.20 мкмоль). Барботирование продолжали в течение еще 30 с, затем смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь разделяли между EtOAc и водой и органический слой промывали рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силика-геле (40 г), элюируя EtOAc, с получением 4-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде красноватого твердого вещества (0.032 г, выход 56%). Масс-спектр m/z 525 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.38 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 8.16 (br. s., 1И), 7.98 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 7.75-7.64 (m, 1И), 7.51-7.39 (m, 3Н), 7.33 (dd, J=7.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.07-6.92 (m, 4Н), 6.29 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 4.97 (s, 1И), 1.75-1.73 (m, 3Н), 1.47-1.43 (m, 6Н). Пример 21. 4-(3-(5-Фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров) Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] (0.048 г, 0.139 ммоль), 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-диона [промежуточное соединение 18] (0.050 г, 0.126 ммоль) и Cs2CO3 (0.082 г, 0.252 ммоль) в TИF (2.0 мл) и воде (0.5 мл) барботировали азотом в течение 2 мин. Смесь обрабатывали аддуктом PdCl2 (dppf) DCM (5.2 мг, 6.31 мкмоль), барботирование продолжали в течение 30 с и виалу герметично закрывали. Смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали DCM. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) в виде желтого твердого вещества (0.0375 г, выход 54%). Масс-спектр m/z 537 (М+Н)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.38 (d, J=4.6 Гц, 1И), 8.21-8.03 (m, 2И), 7.98 (dd, J=7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.86-7.78 (m, 1И), 7.54-7.39 (m, 3Н), 7.35 (d, J=7.5 Гц, 1И), 7.23 (t, J=8.9 Гц, 1И), 7.09-6.92 (m, 3Н), 6.616.50 (m, 1И), 5.86 (d, J=19.4 Гц, 1Н), 4.96 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 1.74 (d, J=2.6 Гц, 3Н), 1.45 (d, J=4.6 Гц, 6Н). Примеры 22 и 23. 4-(3-(5-Фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смеси двух взаимопревращающихся диастереоме-ров) F (22 и 23) Порцию 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь четырех диастереомеров) [пример 21] разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: первый проход: колонка: CИIRALPAK(r) IA (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (50:50) при 150 мл/мин, 100 бар, 40°С; подготовка образца: 7 мг/мл в MeO^DCM (1:1) с добавлением DMSO; объем вводимой пробы: 2 мл; второй проход: колонка: CИIRALCEL(r) OD-И (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (50:50) при 120 мл/мин, 100 бар, 35°С; подготовка образца: 3.7 мг/мл в МеОН-хлороформе (3:1); объем вводимой пробы: 4 мл. Первый и второй пики, элюируемые из колонки, объединяли с получением смеси двух взаимопре-вращающихся диастереомеров 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метил-фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [Пример 22]. Масс-спектр m/z 519 (М+Н-И^)+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.42-11.36 (m, 1И), 8.20-8.06 (m, 2Н), 7.99 (d, J=7.0 Гц, 1И), 7.83 (br. s., 1И), 7.54-7.41 (m, 3И), 7.35 (d, J=7.3 Гц, 1И), 7.23 (t, J=8.7 Гц, 1И), 7.09-6.94 (m, 3И), 6.61-6.51 (m, 1И), 5.87 (d, J=19.6 Гц, 1И), 4.97 (s, 1И), 1.75 (s, 3И), 1.48-1.42 (m, 6И). Третий и четвертый пики, элюируемые из колонки, объединяли с получением другой смеси двух взаимопревращающихся диастереомеров 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества [пример 23]. Масс-спектр m/z 519 (М+Н-И^)+. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.41-11.37 (m, 1И), 8.21-8.06 (m, 2И), 8.02-7.96 (m, 1И), 7.83 (br. s., 1И), 7.54-7.41 (m, 3Н), 7.35 (d, J=7.3 Гц, 1И), 7.23 (t, J=8.6 Гц, 1И), 7.08-6.95 (m, 3И), 6.60-6.52 (m, 1И), 5.87 (d, J=19.6 Гц, 1И), 4.99-4.95 (m, 1И), 1.78-1.73 (m, 3И), 1.48-1.43 (m, 6И). Альтернативный синтез примера 22. Применяя методику альтернативного синтеза примера 15, 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] и 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-1,3(2Н)-дион (один энантиомер) [промежуточное соединение 19] преобразовывали в 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух взаимопревращающих-ся диастереомеров) в виде желтого твердого вещества. Альтернативный синтез примера 23. Применяя методику альтернативного синтеза примера 15, 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид [синтезирован в соответствии со способом, описанным в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 73-2] и 5-фтор-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-пиридо[1,2-с] пиримидин-1,3(2Н)-дион (один энантиомер) [промежуточное соединение 20] преобразовывали в 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1И-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух взаимопревращающих-ся диастереомеров) в виде желтого твердого вещества. Пример 24. 4-(3-(S)-(8-Фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух диастереомеров) CONH2 Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 22] (45 мг, 0.125 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-^)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 3] (61 мг, 0.149 ммоль) и 2.0М водного K3PO4 (0.187 мл, 0.374 ммоль) в T3F (1.25 мл) в виале барботировали аргоном в течение 1 мин, в это же время вращая сосуд на ультразвуковой водяной бане. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия(П) (5.1 мг, 6.23 мкмоль) и виалу герметично закрывали и нагревали при 45°С. Через 15.25 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток обрабатывали ультразвуком в ацетонитриле и надосадочную жидкость фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (PИENOMENEX(r) Axia C18), элюируя MeCN-водой, содержащей 0.1% TFA (градиент 10-100%). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщенным водным NaИCO3 и концентрировали с получением водной суспензии. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением 4-(3-^)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух диастереомеров) в виде белого твердого вещества (49.4 мг, выход 67%). Масс-спектр m/z 547 (М+Н-ЦЮ^. 1И ЯМР (400 МГц, MeO^d,,) 5 8.05 (t, J=8.1 Гц, 1И), 7.91 (d, J=7.7 Гц, 1И), 7.61 (ddd, J=14.3, 8.1, 1.4 Гц, 1И), 7.57 (s, 1И), 7.54-7.48 (m, 1И), 7.47-7.42 (m, 1И), 7.37-7.28 (m, 2И), 7.02 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 2Н), 3.85 (2d, J = 3.7 Гц, 3И), 1.92 (2s, 3И), 1.76 (2s, 3И), 1.61 (s, 6И). Пример 25. 4-(3-(S)-(8-Фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (единственный диастереомер) 4-(3-(S)-(8-Фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух диастереомеров) [пример 24] (42.7 мг, 0.076 ммоль) разделяли с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии при следующих условиях: колонка: Regis \WiELK-O(r) R,R (3x25, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (60:40) CONH2 при 85 мл/мин, 100 бар; подготовка образца: 10.7 мг/мл в MeCN-MeOИ (9:1); объем вводимой пробы: 0.50 мл. Второй пик, элюируемый из колонки, концентрировали с получением единственного диастерео-мера (предполагается, что 4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид) в виде не совсем белого твердого вещества (13.0 мг). Определенная хиральная чистота составила 89%. Масс-спектр m/z 547 (M+И-И2O)+. 1И ЯМР (400 МГц, MeO^d,,) 5 8.04 (d, J=7.5 Гц, 1И), 7.90 (d, J=7.7 Гц, 1И), 7.65-7.55 (m, 2И), 7.527.48 (m, 1И), 7.47-7.41 (m, 1И), 7.35-7.27 (m, 2И), 7.05-6.97 (m, 2И), 3.85 (d, J=7.9 Гц, 3Н), 1.91 (s, 3Н), 1.75 (s, 3Н), 1.61 (s, 6И). Пример 26. 4-(3-(S)-(8-Фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух взаимопревращающихся диа-стереомеров) Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 23] (30 мг, 0.083 ммоль), 8-фтор-1-метил-3-(S)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 3] (40.9 мг, 0.100 ммоль) и 2.0М водного K3PO4 (125 мкл, 0.249 ммоль) в TOT (1 мл) в виале барботировали аргоном в течение 1 мин с обработкой ультразвуком. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия(П) (3.4 мг, 4.15 мкмоль), и пробирку герметично закрывали и нагревали при 45°С. Через 15.25 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток обрабатывали ультразвуком в MeCN и надосадочную жидкость фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (POTNOMENEX(r) Axia C18 30x100 мм), элюируя MeCN-водой, содержащей 0.1% TFA (градиент 10-100%). Соответствующие фракции объединяли, обрабатывали насыщенным водным NaИCO3 и концентрировали с получением водной суспензии. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 4-(3-^)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1-карбокс-амида (смесь двух взаимопревращающихся диастереомеров) в виде не совсем белого твердого вещества (33 мг, выход 70%). Масс-спектр m/z 547 (М+Н-Н2О)+. 1И ЯМР (400 МГц, MeO^d,,) 5 8.08 (dd, J=17.3, 7.6 Гц, 1И), 7.98 (d, J=7.7 Гц, 1И), 7.62 (dd, J=14.1, 8.1 Гц, 1И), 7.56-7.50 (m, 1И), 7.46-7.38 (m, 2И), 7.38-7.30 (m, 1И), 7.23 (dd, J=12.5, 8.6 Гц, 1Н), 7.11 (dd, J=7.8, 1.4 Гц, 1Н), 7.05 (t, J=8.7 Гц, 1Н), 3.88 (dd, J=10.5, 7.8 Гц, 3Н), 2.85 (s, 3И), 1.83 (s, 3И), 1.71 (d, J=2.0 Гц, 6Н). Пример 27. 4-(3-(S)-(8-Фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метил-фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамид (смесь двух диастереомеров) Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 22] (45 мг, 0.125 ммоль), 8-фтор-1-метил(d3)-3-(S)-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1И,3Н)-диона [промежуточное соединение 24] (62 мг, 0.149 ммоль) и 2.0М водного K3PO4, (0.187 мл, 0.374 ммоль) в TOT (1.25 мл) в виале барботировали аргоном в течение 1 мин с обработкой ультразвуком. Смесь обрабатывали хлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия(П) (5.1 мг, 6.23 мкмоль) и пробирку герметично закрывали и нагревали при 45°С. Через 16.5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток обрабатывали ультразвуком в MeCN, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (POTE-NOMENEX(r) Axia C18 30x100 мм), элюируя MeCN-водой, содержащей 0.1% TFA (градиент 10-100%). Фракции, содержащие продукт, объединяли, обрабатывали насыщенным водным NaИCO3 и концентрировали до водной суспензии. Осадок собирали фильтрованием, прополаскивали водой и высушивали под вакуумом с получением 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (смесь двух диастереоме ров) в виде не совсем белого твердого вещества (41.0 мг, выход 57%). Масс-спектр m/z 550 (M+H-H2O)+. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) 8 8.05 (t, J=8.1 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.61 (ddd, J=14.3, 8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.57 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.02 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 2H), 1.92 (2s, 3H), 1.76 (2s, 3H), 1.61 (s, 6H). Соединения в табл. 2 получали с помощью методик, аналогичных описанным выше, используя промежуточные соединения, описанные или полученные с помощью методик, аналогичных описанным или доступных специалистам в данной области. Таблица 2 Пример Структура Молекулярная масса (FW) Установленное m/z (M+H)* CONH2 HO\_/"VO 508.51 509 CONH2 535.58 536 ^ CONHz 549.56 550 CONH2 578.07 579 CONH2 Н3С-О f%r-K^ 522.53 523 °*VNH2 ""^ Л/СНо CH3 F 568.58 569.3 Сравнительный пример 34. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид Сравнительный пример 35 был описан в международной заявке WO 2011/159857 как пример 38 и получен в соответствии с методикой, описанной в ней. Биологические анализы Анализ рекомбинантного фермента Btk человека. В 384-луночные планшеты с лунками с V-образным дном добавляли тестируемые соединения, ре-комбинантный Btk человека (1 нМ, INVITROGEN(r) Corporation), флюоресцирующий пептид (1.5 мкМ), АТР (20 мкМ) и буфер для анализа (20 мМ HEPES рН 7.4, 10 мМ MgCl2, 0.015% поверхностно-активное вещество Brij 35 и 4 мМ DTT в 1.6% DMSO) в окончательном объеме 30 мкл. После инкубирования при комнатной температуре в течение 60 мин реакцию останавливали добавлением 45 мкл 35 мМ EDTA к каждому образцу. Реакционную смесь анализировали на Caliper LABCHIP(r) 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) посредством электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования рассчитывали посредством сравнения с контрольными реакциями в случае 100% ингибирования при отсутствии фермента и контрольными реакциями в случае 0% ингиби-рования при отсутствии ингибитора. Кривые доза-ответ получали для определения концентрации ингибитора, которая необходима для ингибирования 50% активности киназы (IC50). Соединения растворяли в 10 мМ в DMSO и оценивали по одиннадцати концентрациям. Анализ Ramos FLIPR. Ramos RA1 В клетки (АТСС CRL-1596) при плотности 2x10 клеток/мл в среде RPMI без фенолового красного (Invitrogen 11835-030) и 50 мМ HEPES (Invitrogen 15630-130), содержащей 0.1% BSA (Sigma A8577) добавляли к половине объема кальциевого загрузочного буфера (BD объемный комплект для анализов, чувствительных к пробенециду, # 640177) и инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Обработанные красителем клетки осаждали (Beckmann GS-CKR, 1200 об/мин, при комнатной температуре, 5 мин) и ресуспендировали при комнатной температуре в среде RPMI без фенолового красного с 50 мМ HEPES и 10% FBS до плотности 1x10 клеток/мл. 150 мкл аликвоты (150,000/лунку) высевали в 96-луночные аналитические покрытые поли^-лизином планшеты (BD 35 4640) и быстро центрифугировали (Beckmann GS-CKR 800 об/мин, 5 мин, без торможения). Затем 50 мкл разведений соединения в 0.4% DMSO/RPMI без фенолового красного + 50 мМ HEPES + 10% FBS добавляли в лунки и планшет инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Аналитический планшет быстро центрифугировали, как описано выше, перед измерением уровней кальция. Используя FLIPR1 (спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции) клетки стимулировали добавлением козьих антител к IgM человека (Invitrogen AHI0601) до 2,5 мкг/мл. Изменения внутриклеточных концентраций кальция измеряли в течение 180 с и процент ингибирования определяли относительно к пиковым уровням кальция, видимым только в присутствии стимуляции. Анализ тирозинкиназы Jak2. Как было установлено, соединения, обладающие активностью по отношению к тирозинкиназе Jak2, являются причиной тромбоцитопении, анемии и нейтропении у пациентов-людей при клинических исследованиях (см., например, Pardanani, A., Leukemia, 26:1449 (2012)). Передача сигнала Jak2 происходит через ЕРО и ТРО, которые контролируют пролиферацию эритроцитов и тромбоцитов соответственно. Таким образом, ингибирование активности тирозинкиназы Jak2 потенциально может приводить к побочным эффектам в клинике. Ингибиторы активности Btk с улучшенной селективностью по отношению к тирозинкиназе Jak2 необходимы, чтобы минимизировать нецелевые побочные эффекты, связанные с ин-гибированием активности тирозинкиназы Jak2. Анализы проводили в 384-луночных планшетах с лунками с V-образным дном. Конечный объем пробы составлял 30 мкл, полученных из 15 мкл добавлений фермента и субстратов (флюоресцирующего пептида и АТР) и испытуемых соединений в буфере для анализа (100 мМ HEPES рН 7.4, 10 мМ MgCl2, 25 мМ р-глицерофосфата, 0.015% поверхностно-активного вещества Brij 35 и 4 мМ DTT). Реакцию инициировали посредством комбинирования тирозинкиназы Jak2 с субстратами и тестируемыми соединениями. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и реакцию останавливали добавлением 45 мкл 35 мМ EDTA к каждому образцу. Реакционную смесь анализировали на Caliper LABCHIP(r) 3000 посредством электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования количественно определяли путем сравнения контрольных реакций без фермента при 100% ингибирования и реакций только с носителем при 0% ингиби-рования. Конечная концентрация реагентов в анализах составляла АТР, 30 мкМ; Jak2 флюоресцентный пептид, 1.5 мкМ; Jak2, 1 нМ; и DMSO, 1.6%. Кривые доза-ответ получали для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности киназы (IC50). Соединения растворяли в 10 мМ в DMSO и оценивали при одиннадцати концентрациях, каждое в двух экземплярах. Значения IC50 получали посредством нелинейного регрессионного анализа. Анализы BCR-стимулированной экспрессии CD69 на В-клетках цельной крови. Анализ эффективности соединений-ингибиторов Btk в подавлении экспрессии CD69 на В-клетках человека в цельной крови используется для прогнозирования эффективных доз в клинической практике и минимизации потенциальных побочных эффектов. Соединения, ингибирующие активность Btk, имеющие более высокую активность в анализе экспрессии CD69 в цельной крови, как ожидается, потребуются в более низких дозах, чем соединения, имеющие более низкую активность, и как ожидается, будут вызывать меньше нежелательных побочных эффектов (Uetrecht, Chem. Res. Toxicol., 12, 387-395 (1999); Naka-yama, Drug Metabolism and Disposition, 37(9): 1970-1977 (2009); Sakatis, Chem. Res. Toxicol. (2012)). Для измерения BCR-стимулированных В клеток ACD-A, используемый для получения цельной крови человека, обрабатывали тестируемыми соединениями при различных концентрациях и стимулировали 30 мкг/мл AffiniPure F(ab')2 фрагмента козьих антител к IgM человека (Jackson 109-006-1299 - эндотоксин очищеннный) и 10 нг/мл IL-4 человека (Peprotech 200-04) в течение 18 ч при 37°С при перемешивании. Клетки блокировали у-глобулином человека (Джексон 009-000-002) и помечали FITC-конъюгированным мышиным антителом к CD20 человека (BD Pharmingen 555622) и РЕ-конъюгированным мышиным моноклональным антителом к CD69 человека (BD Pharmingen 555531), лизировали и фиксировали, затем промывали. Экспрессию CD69 оценивали количественно при средней интенсивности флуоресценции (MFI) после стробирования на CD20-положительной В клеточной популяции с помощью анализа FACS. В анализе BCR-стимулированной экспрессии CD69 на В-клетках в цельной крови на повышенную эффективность соединения-ингибитора активности Btk указывает более низкое значение IC50 при экспрессии CD69. Таблица 3 Пример Значение Btk Значение Jak2 Соотношение Значения CD69 1С50 1С50 значений 1С50 (нМ) (нМ) Jak2/Btk (нМ) 1С5о 1.5 1200 800 140 2.4 850 350 200 2.3 1200 520 190 4.4 2000 450 190 0.9 1200 1300 180 5.3 1800 340 150 1.7 1300 760 220 5.8 2200 380 160 2.2 1000 450 210 1.4 1100 790 120 0.63 1000 1600 140 0.52 980 1900 140 0.94 1300 1400 120 1.0 1100 1100 0.41 1000 2400 2.1 2200 1000 220 1.7 1900 1100 2.3 740 320 130 1.6 1900 1200 140 1.6 570 360 130 0.93 960 1000 1.7 880 520 1.2 1000 830 0.59 > 2000 > 3400 160 0.70 4600 6600 0.84 > 2000 > 2400 200 1.2 > 2000 > 1700 1.5 800 530 1.5 470 310 1.2 430 360 130 0.54 150 2.3 740 320 130 0.4 226 540 250 Сравнительный Пример 34 2.6 240 650 Сравнительный Пример 35 6.9 200 Соединения по настоящему изобретению, как иллюстрируется примерами с 1 по 33, сравнивали со сравнительными примерами 34 и 35, описанными патенте США 8084620 и WO 2011/159857 соответственно, и, как было установлено, являются предпочтительными. Соединения по настоящему изобретению имеют неожиданное преимущество в сочетании ингибирующей активности в отношении Btk и улучшенной киназной селективности ингибирующей активности в отношении Btk по сравнению с ингибирующей активностью в отношении Jak2. Как показано в табл. 3, в представленных испытаниях примеры с 1 по 33 показывают удивительное преимущество сочетания эффективности ингибирующей активности в отношении Btk и улучшенной киназной селективности ингибирующей активности в отношении Btk по сравнению с ингибирующей активностью в отношении Jak2, которое характеризуется отношением значений IC50 для ингибирования Jak2/Btk. Увеличенная селективность в отношении Btk киназы по сравнению с Jak2 киназой выражается большим значением отношения значений IC50 для ингибирования Jak2/Btk. Примеры с 1 по 33 имели значения IC50 для ингибирования Btk менее 6 нМ и отношения значений IC50 для ингибирования Jak2/Btk 150 и больше. В отличие от этого, сравнительные примеры 34 и 35 имели значения IC50 2.6 и 6.9 нМ для ингибирования Btk и соотношения значений IC50 для ингибирования Jak2/Btk 92 и 29 соответственно. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, как проиллюстрировано на примерах от 1 до 33, также имели улучшенный потенциал в отношении BCR-стимулированной экспрессии CD69 в анализе цельной крови в отличие от сравнительного примера 34. Как показано в табл. 3, в представленных испытаниях примеры от 1 до 33 показывали удивительное преимущество сочетания эффективности ингиби-рующей активности в отношении Btk, улучшенной киназной селективности ингибирующей активности в отношении Btk по сравнению с ингибирующей активностью в отношении Jak2 и улучшенный потенциал в отношении BCR-стимулированной экспрессии CD69 в анализе цельной крови. Примеры с 1 по 33 имели значения IC50 менее 6 нМ для ингибирования Btk, соотношение значений IC50 для ингибирования Jak2/Btk 150 и больше и значения IC50 для ингибирования CD69 250 нМ и меньше. В противоположность этому пример 34 имел значение IC50 2,6 нМ для ингибирования Btk, соотношение значений IC50 для ин-гибирования Jak2/Btk 92 и значения IC50 для ингибирования CD69 650 нМ. RT = комнатная температура Дробные атомные координаты для формы SA-1 примера 3 при комнатной температуре Атом Атом 0.8236 0.1800 0.1919 Н29 -0.0892 0.5178 -0.0396 0.5888 0.2021 0.2235 СЗО 0.4451 0.4402 -0.3342 0.0324 0.6009 -0.1143 С31 0.1424 0.7099 -0.0355 0.3464 0.2872 -0.1889 С32 -0.0483 0.5902 -0.0287 0.6503 0.0186 -0.1841 0.1448 0.2717 0.6878 0.3384 0.3498 0.0906 -0.1602 0.5390 0.6823 0.4907 0.1462 -0.1900 0.4711 -0.0301 0.6158 0.3883 0.2541 0.2099 -0.0937 0.3580 0.2766 0.6273 0.1447 -0.2577 0.1593 0.2113 0.4097 0.6959 0.2533 -0.3567 0.0028 0.4150 0.6901 0.5683 0.2426 -0.2839 0.1054 0.3034 0.2900 0.2055 0.4787 0.0211 0.0263 0.2618 0.7584 0.2782 0.3807 0.0370 СЗЗ -0.1302 0.4102 0.7610 0.1522 0.4914 -0.0355 С34 0.2952 0.0867 0.4801 0.4001 0.2459 0.0866 С35 0.1443 0.5924 0.5604 0.3005 0.2956 -0.0029 С36 0.0955 0.3131 0.4131 0.3472 -0.0311 -0.0613 С37 0.0210 0.4335 0.5882 0.4725 0.2953 -0.2608 С38 0.1129 0.3509 0.4712 0.3804 0.2097 0.0294 С39 0.0733 0.4932 0.5467 0.2458 0.3101 -0.0597 С40 0.2509 0.2545 0.5596 0.6007 0.2942 -0.3326 С41 0.0505 0.4740 0.6440 С12 0.4714 0.1258 -0.0888 С42 0.1953 0.2667 0.5030 С13 0.5939 0.0977 -0.2090 С43 0.2194 0.1812 0.4637 С14 0.4200 0.0666 -0.0460 С44 0.0544 0.4511 0.4859 С15 0.4444 0.0844 -0.1444 С45 0.3499 0.0750 0.5368 С16 0.4878 0.2148 0.1912 С46 -0.1007 0.4603 0.7087 С17 0.5309 0.0834 0.1128 С47 -0.0217 0.5117 0.4432 С18 0.5149 0.0478 0.0566 С48 0.1692 0.6319 0.6159 С19 0.7264 0.0827 -0.2808 C49 0.0218 0.3764 0.3704 С20 0.4391 0.1079 0.0138 C50 0.0065 0.3453 0.3086 С21 0.3233 -0.0708 -0.1167 C51 0.3261 0.1601 0.5753 С22 0.1725 0.4055 -0.0755 C52 -0.0378 0.4751 0.3865 С23 0.4737 0.1818 0.1303 C53 0.3755 -0.1406 0.5350 С24 0.5401 0.3901 -0.3569 C54 0.1236 0.5709 0.6583 С25 0.4288 0.2466 -0.2113 C55 -0.0619 0.3305 0.5743 С26 0.0708 0.5973 -0.0536 C56 0.4363 -0.0274 0.5548 С27 0.3714 -0.0122 -0.1586 C57 0.0635 0.3127 0.7111 С28 0.5534 0.2298 -0.0749 C58 -0.0637 0.3141 0.7856 С29 0.4119 0.3943 -0.2853 C59 -0.1804 0.3287 0.8630 С61 0.5601 -0.0082 0.5338 C60 0.0852 0.1502 0.7767 С62 -0.0939 0.2755 0.8375 H30 0.4092 -0.0406 0.6307 С63 -0.2462 0.4231 0.8384 H31 0.1615 0.1723 0.3790 С64 -0.2213 0.4645 0.7866 H32 0.1011 0.2842 0.2547 -0.0324 0.1855 0.8656 H33 0.1740 0.2955 0.3131 010 0.1182 0.2705 0.1683 H34 0.3092 0.0313 0.4533 C65 0.0654 0.3781 0.1484 H35 0.1753 0.6326 0.5318 Oil -0.3278 0.3788 0.3082 H36 0.2375 0.3097 0.5865 012 0.3739 0.3014 0.3316 H37 -0.0629 0.5779 0.4527 C66 0.4261 0.1981 0.3502 H38 0.2162 0.6987 0.6247 0.8619 0.2308 0.2148 H39 0.3626 0.1527 0.6133 0.7472 0.1765 0.1967 H40 -0.0892 0.5174 0.3589 0.0906 0.6220 -0.1297 H41 0.4328 -0.2032 0.5455 0.3374 0.3887 0.1214 H42 0.3516 -0.1390 0.4944 0.3920 0.2718 0.2454 H43 0.3032 -0.1519 0.5527 0.3196 0.2621 0.1867 H44 0.1419 0.5950 0.6960 0.1928 0.5343 0.0481 H45 -0.0631 0.3087 0.5352 0.3136 -0.0708 -0.0333 H46 -0.1445 0.3499 0.5801 0.2588 0.2552 -0.0870 H47 -0.0314 0.2667 0.5987 H10 0.5821 0.0399 0.1400 H48 -0.1960 0.3012 0.8980 Hll 0.5562 -0.0184 0.0471 H49 0.1472 0.1622 0.8098 H12 0.6961 0.0583 -0.3191 H50 0.1235 0.1184 0.7465 H13 0.7516 0.0158 -0.2576 H51 0.0235 0.0971 0.7859 H14 0.7962 0.1336 -0.2806 H52 0.5928 0.0666 0.5464 H15 0.2748 -0.1368 -0.1257 H53 0.5474 -0.0113 0.4930 H16 0.1354 0.4138 -0.1134 H54 0.6177 -0.0677 0.5491 H17 0.5637 0.4220 -0.3895 H55 -0.3061 0.4584 0.8563 H18 0.3548 -0.0376 -0.1962 H56 -0.2649 0.5278 0.7690 H19 0.6113 0.2344 -0.1012 H57 0.0729 0.2173 0.1548 H20 0.5978 0.2227 -0.0368 H58 0.0660 0.3846 0.1082 H21 0.5035 0.2989 -0.0779 H59 0.1128 0.4405 0.1680 H22 0.3497 0.4290 -0.2687 H60 -0.0185 0.3821 0.1556 H23 0.4036 0.5045 -0.3517 H61 -0.2515 0.3826 0.3034 H24 0.2186 0.7106 -0.0509 H62 -0.3662 0.3282 0.2853 H25 0.1608 0.7135 0.0054 H63 0.4084 0.3542 0.3511 H26 0.0930 0.7757 -0.0497 H64 0.3774 0.1355 0.3316 H27 -0.1018 0.6535 -0.0430 H65 0.4290 0.1920 0.3906 H28 -0.0295 0.5949 0.0121 H66 0.5088 0.1939 0.3414 Дробные атомные координаты для формы SB-2 примера 3 при 203 К Атом Атом 0.1020 0.3433 0.6995 НЗЗ 0.3069 0.0707 0.0797 0.1451 0.2098 0.7726 0.0906 0.5778 -0.1977 0.1521 0.0990 0.4257 0.1038 0.3597 0.2184 0.0666 0.1387 0.3886 0.1832 0.4417 0.3028 -0.0810 0.2000 0.3000 0.1472 0.1787 0.1924 -0.0617 0.4513 0.7014 0.2653 0.4991 -0.1831 0.3455 -0.1959 0.4102 0.0530 0.5367 0.2460 0.2578 0.2270 0.6922 0.4604 -0.0547 0.0595 -0.2237 0.3230 0.3182 0.3424 0.4176 0.3974 0.0929 0.1320 0.8861 СЗЗ 0.1488 0.3750 -0.0188 0.0515 0.2481 0.8039 С34 0.1851 0.4059 -0.0748 0.0278 0.2425 0.4073 С35 0.1325 0.4955 -0.1052 0.1352 0.3947 0.6451 С36 0.2185 0.2768 -0.0021 0.0876 0.2715 0.4588 С37 0.0109 0.5268 -0.0219 -0.0583 0.3127 0.3831 С38 0.2931 0.2545 -0.0484 0.1161 0.4086 0.5430 С39 0.1671 0.5246 -0.1644 -0.0236 0.3302 0.7808 С40 0.0613 0.4372 0.0086 0.1733 0.2583 0.7207 С41 0.3037 0.1183 0.0472 С10 0.0002 0.3801 0.7252 С42 0.2346 0.2494 0.2775 -0.0792 0.4148 0.4109 С43 0.0446 0.5543 -0.0770 С12 0.0235 0.2092 0.8599 С44 -0.1499 0.3417 0.1204 С13 0.1685 0.1791 0.4702 С45 0.0317 0.3707 0.1668 С14 -0.0210 0.4457 0.4609 С46 0.1598 0.2563 0.2269 С15 -0.1217 0.2756 0.3314 С47 0.0836 0.4073 0.1161 С16 0.0848 0.3536 0.5942 С48 0.0150 0.4051 0.0659 С17 0.2155 -0.0010 0.4222 С49 0.2951 0.1485 0.2878 С18 0.2117 0.4840 0.6463 С50 0.2252 0.2048 0.0453 С19 0.2403 0.5377 0.5954 С51 0.1092 0.4518 0.2562 С20 -0.1198 0.3713 0.8123 С52 -0.1004 0.3730 0.0688 С21 0.1925 0.4993 0.5443 С53 0.3741 0.1670 -0.0469 С22 0.2525 0.1567 0.5119 С54 0.3862 0.2340 0.3696 С23 0.3707 -0.1318 0.4616 С55 -0.0831 0.3399 0.1697 С24 0.2991 -0.0225 0.4636 С56 0.2060 0.4509 0.1168 С25 0.0011 0.2555 0.5954 С57 0.3254 0.3308 0.3601 С26 0.3168 0.0564 0.5080 С58 0.2470 0.3432 0.3137 С27 0.0614 0.3739 0.4866 С59 0.3800 0.0980 0.0016 С28 0.2163 0.1107 0.7897 С60 0.3714 0.1406 0.3341 С29 -0.0681 0.2470 0.8893 С61 0.4712 0.0047 0.0064 СЗО -0.1424 0.3305 0.8659 С62 0.1864 0.5408 0.3416 С31 0.3385 -0.2087 0.5112 С63 0.5902 0.0588 0.0044 С32 04991 -0.1042 0.4629 C64 0.4594 -0.0801 -0.0416 0.2714 0.3332 -0.0921 0.6592 0.2259 0.2172 С65 0.5405 0.2502 0.2111 010 0.4998 0.0747 0.1606 С66 0.5222 0.3739 0.2138 H34 0.0070 0.6146 -0.0961 С67 0.4872 0.1973 0.1604 H35 -0.2287 0.3217 0.1218 0.4252 0.3177 0.8040 H36 0.2841 0.0856 0.2632 012 0.4975 0.3152 0.6851 H37 0.1750 0.2162 0.0765 C68 0.5426 0.3068 0.7874 H38 -0.1460 0.3725 0.0352 C69 0.5644 0.3351 0.7301 H39 0.4239 0.1549 -0.0780 C70 0.5898 0.1924 0.8075 H40 0.4390 0.2302 0.4007 013 0.3709 0.0244 0.6545 H41 -0.1155 0.3181 0.2050 0.0414 0.1032 0.3581 H42 0.2590 0.3881 0.1233 0.3817 -0.1684 0.3828 H43 0.2151 0.5064 0.1476 -0.2618 0.3012 0.2876 H44 0.2227 0.4866 0.0802 -0.2521 0.3759 0.3402 H45 0.4125 0.0728 0.3413 -0.1347 0.4650 0.3953 H46 0.1296 0.5966 0.3288 -0.0372 0.5164 0.4780 H47 0.2631 0.5747 0.3411 0.2017 -0.0531 0.3922 H48 0.1687 0.5167 0.3803 0.2441 0.5086 0.6814 H49 0.6017 0.1062 0.0382 0.2918 0.5997 0.5956 H50 0.5959 0.1053 -0.0299 -0.1682 0.4274 0.7960 H51 0.6489 -0.0003 0.0036 Hll 0.2123 0.5355 0.5097 H52 0.5198 -0.1372 -0.0379 H12 0.2658 0.2082 0.5422 H53 0.4668 -0.0414 -0.0782 H13 0.0401 0.1886 0.6106 H54 0.3842 -0.1166 -0.0398 H14 -0.0267 0.2400 0.5566 H55 0.6689 0.1560 0.2173 H15 -0.0639 0.2745 0.6197 H56 0.5679 0.0577 0.1687 H16 0.3739 0.0412 0.5361 H57 0.5018 0.2173 0.2452 H17 0.2617 0.0856 0.7572 H58 0.5503 0.4027 0.2503 H18 0.1660 0.0492 0.8019 H59 0.4401 0.3902 0.2096 H19 0.2678 0.1320 0.8211 H60 0.5642 0.4102 0.1828 H20 -0.0830 0.2173 0.9261 H61 0.4046 0.2166 0.1590 H21 -0.2062 0.3574 0.8867 H62 0.5232 0.2282 0.1258 H22 0.2567 -0.2276 0.5084 H63 0.3998 0.3805 0.7933 H23 0.3538 -0.1698 0.5473 H64 0.4554 0.2594 0.6917 H24 0.3842 -0.2779 0.5096 H65 0.5852 0.3644 0.8105 H25 0.5434 -0.1737 0.4578 H66 0.5784 0.4173 0.7298 H26 0.5195 -0.0700 0.4996 H67 0.6391 0.2994 0.7211 H27 0.5167 -0.0513 0.4321 H68 0.5471 0.1674 0.8410 H28 0.3067 0.3359 -0.1249 H69 0.6712 0.2002 0.8176 H29 0.1084 0.5953 -0.2328 H70 0.5810 0.1369 0.7769 H30 0.0225 0.5951 -0.1844 H71 0.3368 0.0852 0.6659 H31 0.4940 -0.0185 0.0854 H72 0.4340 0.0425 0.6372 H32 -0.0480 0.5697 -0.0045 Дробные атомные координаты для формы SE-2 примера 3 при 203 К Атом Атом 0.2690 0.3492 -0.0891 0.3514 0.4413 0.4010 0.1409 0.3867 -0.0160 0.0923 0.1460 0.8866 0.2150 0.2946 0.0017 0.0597 0.1574 0.3867 -0.0030 0.5370 -0.0211 -0.2480 0.3343 0.3203 0.1782 0.4192 -0.0720 0.1121 0.3629 0.7002 0.0480 0.4486 0.0102 0.1541 0.2292 0.7742 0.2943 0.2735 -0.0443 0.3335 -0.1808 0.4063 0.1273 0.5093 -0.1029 -0.1023 0.2149 0.3000 0.0357 0.5670 -0.0761 -0.0549 0.4703 0.7013 0.3179 0.1482 0.0555 0.2741 0.2492 0.6957 0.3830 0.1938 -0.0416 СЗЗ 0.0207 0.2604 0.4056 0.2290 0.2281 0.0516 С34 0.1493 0.1188 0.4237 С12 0.3959 0.1303 0.0090 С35 0.0870 0.2890 0.4570 С13 0.4980 0.0463 0.0143 С36 -0.0687 0.3291 0.3821 0.5032 0.0008 0.0728 С37 -0.0872 0.4313 0.4096 С14 0.6182 0.1082 0.0074 С38 -0.0219 0.4623 0.4599 С15 0.4818 -0.0461 -0.0301 С39 0.0627 0.3909 0.4852 С16 0.1734 0.5410 -0.1606 С40 0.2573 0.1731 0.5105 С17 0.0709 0.4218 0.1197 С41 0.2117 0.0177 0.4206 С18 0.0001 0.4178 0.0679 С42 0.1686 0.1974 0.4682 С19 0.0173 0.3856 0.1709 С43 0.2972 -0.0053 0.4623 С20 -0.1192 0.3851 0.0707 С44 0.3189 0.0738 0.5066 С21 -0.1701 0.3544 0.1228 С45 0.3672 -0.1156 0.4603 С22 0.1955 0.4681 0.1209 С46 0.3343 -0.1831 0.5129 С23 -0.1009 0.3536 0.1733 С47 0.4991 -0.0954 0.4605 0.1014 0.5947 -0.1968 С48 -0.1409 0.2899 0.3313 0.2802 0.5205 -0.1728 С49 0.1457 0.4127 0.6450 0.0935 0.3757 0.2230 С50 0.0935 0.3708 0.5937 0.1820 0.4622 0.3063 С51 0.1985 0.5167 0.5425 С24 0.1004 0.4683 0.2597 С52 0.1215 0.4256 0.5414 С25 0.2392 0.2734 0.2804 С53 0.2234 0.5023 0.6459 С26 0.1552 0.2765 0.2299 С54 0.2494 0.5552 0.5943 С27 0.3069 0.1771 0.2886 С55 0.0102 0.2721 0.5958 С28 0.2503 0.3665 0.3170 С56 0.1861 0.2775 0.7223 С29 0.4041 0.2624 0.3710 С57 0.0544 0.2641 0.8045 СЗО 0.3352 0.3559 0.3624 С58 -0.0212 0.3473 0.7807 С31 0.3902 0.1720 0.3344 С59 0.0070 0.3983 0.7252 С32 0.1900 0.5626 0.3432 С60 0.0238 0.2235 0.8587 0.0382 0.5511 0.2507 С61 -0.1203 0.3859 0.8101 0.1433 0.2003 0.1959 С62 -0.0733 0.2600 0.8877 С63 -0.1479 0.3414 0.86397 Н31 0.3937 -0.1903 0.3863 С64 0.2274 0.1319 0.7926 Н32 -0.1449 0.4808 0.3941 0.6211 0.2207 0.2230 НЗЗ -0.0356 0.5328 0.4768 С65 0.5282 0.2668 0.1881 Н34 0.2742 0.2237 0.5410 С66 0.5093 0.3861 0.2061 Н35 0.1952 -0.0336 0.3904 010 0.3868 0.0457 0.6545 Н36 0.3787 0.0581 0.5348 0.5123 0.3562 0.6907 H37 0.3623 -0.2596 0.5084 C67 0.5352 0.3390 0.7931 H38 0.2480 -0.1831 0.5166 C68 0.5476 0.3657 0.7410 H39 0.3713 -0.1504 0.5475 012 0.4994 0.3218 0.8483 H40 0.5239 -0.0604 0.4969 0.3045 0.3516 -0.1225 H41 0.5187 -0.0464 0.4284 -0.0655 0.5780 -0.0044 H42 0.5406 -0.1663 0.4562 -0.0011 0.6276 -0.0956 H43 0.2166 0.5531 0.5075 0.3266 0.1051 0.0896 H44 0.2583 0.5271 0.6813 0.4339 0.1824 -0.0732 H45 0.3015 0.6171 0.5942 0.1770 0.2381 0.0829 H46 0.0552 0.2052 0.6061 0.5636 -0.0392 0.0768 H47 -0.0283 0.2619 0.5579 0.6254 0.1670 0.0365 H48 -0.0502 0.2855 0.6248 0.6211 0.1411 -0.0312 H49 -0.1687 0.4424 0.7935 H10 0.6837 0.0555 0.0125 H50 -0.0900 0.2296 0.9244 Hll 0.5497 -0.0966 -0.0277 H51 -0.2158 0.3658 0.8839 H12 0.4762 -0.0137 -0.0688 H52 0.2811 0.1118 0.7616 H13 0.4091 -0.0872 -0.0223 H53 0.1755 0.0689 0.8008 H14 -0.1663 0.3840 0.0363 H54 0.2738 0.1511 0.8273 H15 -0.2514 0.3341 0.1238 H55 0.6455 0.1622 0.2076 H16 0.2522 0.4074 0.1268 H56 0.4546 0.2238 0.1931 H17 0.2041 0.5218 0.1524 H57 0.5496 0.2637 0.1470 H18 0.2110 0.5049 0.0841 H58 0.4941 0.3890 0.2475 H19 -0.1339 0.3316 0.2088 H59 0.4412 0.4168 0.1846 H20 0.1273 0.6172 -0.2303 H60 0.5803 0.4296 0.1978 H21 0.0277 0.6079 -0.1873 H61 0.4585 0.0608 0.6441 H22 0.2966 0.1156 0.2634 H62 0.3532 0.1059 0.6667 H23 0.4610 0.2601 0.4016 H63 0.4440 0.3268 0.6901 H24 0.4365 0.1070 0.3404 H64 0.6397 0.3409 0.7359 H25 0.1572 0.5463 0.3811 H65 0.5425 0.4558 0.7453 H26 0.1448 0.6232 0.3249 H66 0.6027 0.3805 0.8196 H27 0.2732 0.5848 0.3479 H67 1 0.4475 0.3641 0.8070 H28 0.0321 0.1221 0.3561 H68 0.5447 0.2493 0.7977 H29 -0.2911 0.3104 0.2909 H69 0.5039 0.3782 0.8676 НЗО -0.2750 0.3873 0.3425 Дробные атомные координаты для формы SC-3 примера 3 при 203 К Атом Атом 0.1570 0.4213 0.1942 Н31 0.8388 0.3944 1.0532 -0.0315 0.2317 0.6493 0.2102 0.5634 0.9042 0.1903 0.4273 0.3190 0.0593 0.5573 0.9433 -0.2863 0.4242 0.6606 0.6971 0.3629 0.9849 0.0906 0.5505 0.2631 0.7930 0.5301 1.1812 -0.1967 0.2858 0.7084 0.1619 0.6931 0.9830 0.1916 -0.0998 0.6914 0.6951 0.1102 0.7641 0.2912 0.3088 0.3759 0.2650 0.4290 0.8319 0.1868 0.3082 0.0627 0.8455 0.4206 1.0964 0.0225 0.3653 0.5762 -0.1174 0.4467 0.9306 0.0168 0.4667 0.5376 сзз 0.1441 0.6086 0.9460 -0.0520 0.3337 0.6179 С34 0.5868 0.4989 0.9715 0.1428 0.4718 0.2587 С35 0.6504 0.2448 0.8780 0.2164 0.3292 0.1899 С36 0.5710 0.4167 0.9142 -0.1313 0.4018 0.6225 С37 0.5080 0.4060 0.8554 0.2640 0.2867 0.2506 С38 0.7036 0.5260 1.0714 0.1745 0.4839 0.3863 С39 0.6570 0.6256 1.0860 -0.0606 0.5343 0.5434 С40 0.0419 0.4580 0.9038 С10 -0.1324 0.5027 0.5846 С41 0.5416 0.6001 0.9882 0.1774 0.2547 0.5587 С42 0.2994 0.6226 0.9038 С12 0.2520 0.3394 0.3195 С43 0.6416 0.3354 0.9250 С13 0.0540 0.1946 0.6299 С44 0.3059 0.7128 0.8585 С14 0.1046 0.4447 0.4266 С45 0.1117 0.4091 0.8666 С15 0.1006 0.0953 0.6492 С46 0.4640 0.7342 0.9012 С16 0.1865 0.0756 0.6231 С47 0.5177 0.3168 0.8092 С17 0.2236 0.1560 0.5784 С48 0.3607 0.4829 0.9962 С18 0.3225 0.1931 0.2478 С49 0.3897 0.7698 0.8577 С19 -0.2066 0.3654 0.6673 С50 0.4577 0.6388 0.9454 С20 0.2307 0.5743 0.4063 С51 0.5794 0.6627 1.0460 С21 0.0449 0.3462 0.4013 С52 0.2015 0.4632 0.8646 С22 0.1469 0.5952 0.5101 С53 0.3728 0.5827 0.9479 С23 0.0911 0.5015 0.4906 С54 0.5886 0.2366 0.8194 С24 0.0904 0.2761 0.5848 С55 0.5985 0.1372 0.7680 С25 0.2297 0.2717 0.1249 С56 0.7845 0.4917 1.1194 С26 0.2401 -0.0335 0.6421 С57 0.5557 0.0311 0.7987 С27 0.2159 0.6310 0.4687 С58 0.0973 0.3077 0.8283 С28 0.2850 0.1805 0.1224 С59 0.5559 0.1598 0.6932 С29 0.3313 0.1391 0.1829 С60 -0.0120 0.6151 0.9827 СЗО 0.3371 -0.0081 0.6733 С61 -0.0587 0.3033 0.8590 С31 0.2432 -0.1074 0.5760 С62 -0.0437 0.4022 0.8984 С32 0.1099 0.4735 0.1320 С63 0.0122 0.2563 0.8247 0.0354 0.7400 0.8156 С64 0.6671 0.4628 1.0129 С65 0.0216 0.6686 0.7680 Н32 0.6976 0.1909 0.8862 С66 -0.0656 0.6040 0.7608 НЗЗ 0.4597 0.4586 0.8472 С67 0.0918 0.6435 0.7156 Н34 0.6795 0.6699 1.1249 010 0.4880 0.5365 0.6404 Н35 0.2546 0.7353 0.8286 С68 0.4148 0.4904 0.6227 Н36 0.5202 0.7742 0.9014 С69 0.3315 0.4914 0.6617 Н37 0.4752 0.3096 0.7694 С70 0.4115 0.4153 0.5579 Н38 0.3054 0.4936 1.0219 011 0.6355 0.6043 0.5633 Н39 0.4144 0.4767 1.0297 012 0.2797 0.2536 0.7414 Н40 0.3546 0.4143 0.9679 -0.0669 0.1956 0.6772 Н41 0.3956 0.8325 0.8276 -0.3322 0.4059 0.6859 Н42 0.5514 0.7312 1.0578 -0.2919 0.4807 0.6310 Н43 0.5614 -0.0316 0.7661 0.1973 -0.0701 0.7314 Н44 0.4907 0.0448 0.8054 -0.0646 0.6034 0.5188 Н45 0.5878 0.0129 0.8441 -0.1836 0.5513 0.5868 Н46 0.1463 0.2752 0.8050 0.2038 0.3068 0.5282 Н47 0.5848 0.2261 0.6737 0.0743 0.0426 0.6792 Н48 0.4898 0.1730 0.6950 0.2821 0.1424 0.5612 Н49 0.5659 0.0948 0.6632 0.3556 0.1666 0.2891 Н50 0.0148 0.6815 1.0063 0.2785 0.5969 0.3779 Н51 -0.0346 0.5639 1.0179 H12 0.0219 0.3588 0.3525 Н52 -0.0631 0.6378 0.9497 Н13 -0.0070 0.3392 0.4311 Н53 -0.1175 0.2691 0.8559 Н14 0.0815 0.2773 0.4042 Н54 0.0027 0.1887 0.7989 H15 0.1369 0.6342 0.5524 Н55 -0.0992 0.6139 0.8033 Н16 0.2528 0.6936 0.4826 Н56 -0.0519 0.5245 0.7545 Н17 0.2920 0.1448 0.0784 Н57 -0.1033 0.6314 0.7197 H18 0.3689 0.0745 0.1805 Н58 0.1290 0.7103 0.7087 Н19 0.3338 0.0421 0.7138 Н59 0.0605 0.6212 0.6706 Н20 0.3723 0.0280 0.6375 Н60 0.1316 0.5822 0.7335 H21 0.3674 -0.0781 0.6885 Н61 0.3302 0.4245 0.6914 Н22 0.2723 -0.1792 0.5889 Н62 0.2774 0.4920 0.6283 Н23 0.2788 -0.0695 0.5412 Н63 0.3313 0.5585 0.6913 Н24 0.1806 -0.1207 0.5559 Н64 0.4545 0.4436 0.5247 H25 0.0724 0.5362 0.1468 Н65 0.3492 0.4154 0.5353 Н26 0.0704 0.4181 0.1070 Н66 0.4287 0.3389 0.5720 Н27 0.1555 0.5011 0.1007 Н67 0.5897 0.5822 0.5867 H28 0.7439 0.3233 1.0024 Н68 0.6577 0.6661 0.5815 Н29 0.7221 0.1653 0.7476 Н69 0.2607 0.1931 07610 ИЗО 0.8928 0.3998 1.1244 Н70 0.2753 0.3098 0.7699 Таблица 9 Дробные атомные координаты для формы SD-3 примера 3 при 203 К Атом Атом -0.0198 0.1841 0.6526 Н39 0.5091 0.1296 0.7031 0.0649 0.1518 0.6275 С37 0.5141 0.3529 0.8608 0.1155 0.0553 0.6439 С38 0.5767 0.3683 0.9162 0.1988 0.0403 0.6124 С39 0.5876 0.4510 0.9710 0.2291 0.1216 0.5658 С40 0.5389 0.5484 0.9893 0.1785 0.2172 0.5490 С41 0.5729 0.6123 1.0451 0.0943 0.2331 0.5800 С42 0.6507 0.5804 1.0822 0.0227 0.3172 0.5753 С43 0.7007 0.4848 1.0665 0.0103 0.4154 0.5359 С44 0.6684 0.4205 1.0092 -0.0684 0.4791 0.5459 С45 0.6099 0.0869 0.7755 -0.1341 0.4455 0.5930 0.7045 0.0545 0.7726 -0.1258 0.3474 0.6318 С46 0.5610 -0.0147 0.8052 С12 -0.0459 0.2826 0.6223 С47 0.5736 0.1104 0.7019 С13 0.2563 -0.0642 0.6258 С48 0.7841 0.4475 1.1068 0.2137 -0.1294 0.6803 0.8348 0.3739 1.0850 С14 0.2572 -0.1377 0.5619 0.8009 0.4968 1.1686 С15 0.3529 -0.0333 0.6508 С49 0.4556 0.5857 0.9502 С16 -0.1945 0.3094 0.6830 С50 0.3721 0.5266 0.9541 -0.1818 0.2255 0.7187 С51 0.2977 0.5689 0.9157 -0.2704 0.3724 0.6902 С52 0.3032 0.6637 0.8746 С17 0.0802 0.4535 0.4854 С53 0.3855 0.7216 0.8718 С18 0.0906 0.3957 0.4215 С54 0.4606 0.6827 0.9098 С19 0.1577 0.4370 0.3780 С55 0.3620 0.4248 0.9988 С20 0.2001 0.5839 0.4566 0.2092 0.5129 0.9187 С21 0.2127 0.5281 0.3946 С56 0.1439 0.5646 0.9613 С22 0.1334 0.5461 0.5016 0.0559 0.5258 0.9558 С23 0.0321 0.2976 0.4013 С57 0.0317 0.4338 0.9143 0.1714 0.3822 0.3110 С58 -0.0595 0.3969 0.9029 С24 0.1220 0.4251 0.2538 С59 -0.0805 0.3043 0.8644 0.1390 0.3807 0.1900 С60 -0.0124 0.2436 0.8338 С25 0.2019 0.2947 0.1812 С61 0.0782 0.2781 0.8404 С26 0.2190 0.2429 0.1168 С62 0.0999 0.3739 0.8799 С27 0.2780 0.1563 0.1099 С63 0.1938 0.4164 0.8800 С28 0.3260 0.1144 0.1673 0.2558 0.3752 0.8471 С29 0.3129 0.1632 0.2314 0.1670 0.6400 1.0005 СЗО 0.2511 0.2525 0.2388 С64 -0.0123 0.5867 0.9965 С31 0.2370 0.2991 0.3072 -0.1297 0.4555 0.9291 0.2776 0.2680 0.3603 -0.0315 0.6352 0.8142 0.0646 0.4983 0.2621 С65 0.0467 0.6974 0.7957 С32 0.0891 0.4341 0.1312 С66 0.1015 0.6235 0.7479 0.1750 0.2791 0.0583 С67 0.0324 0.5369 0.7208 0.7040 0.3249 0.9806 С68 -0.0545 0.5713 0.7529 СЗЗ 0.6498 0.2923 0.9241 010 0.3335 0.6673 0.6781 С34 0.6618 0.2025 0.8794 С69 0.4290 0.6547 0.6901 С35 0.5996 0.1879 0.8240 С70 0.4507 0.5461 0.7165 С36 0.5262 0.2635 0.8159 С71 0.3638 0.4820 0.7010 С73 0.4496 0.4500 0.4861 С72 0.3053 0.5567 0.6543 Oil 0.5228 0.4477 0.5332 Н40 0.5814 0.0441 0.6734 С74 0.4039 0.3419 0.4916 Н41 0.8483 0.4767 1.1939 С75 0.4679 0.2645 0.5269 Н42 0.7643 0.5489 1.1832 С76 0.5347 0.3365 0.5613 Н43 0.2516 0.6888 0.8487 012 0.2870 0.1954 0.7523 Н44 0.3902 0.7866 0.8443 013 0.3474 0.0553 0.3973 Н45 0.5162 0.7225 0.9085 -0.0511 0.1471 0.6828 Н46 0.3150 0.4382 1.0324 0.0937 0.0021 0.6756 Н47 0.4198 0.4092 1.0229 0.2860 0.1111 0.5450 Н48 0.3448 0.3610 0.9699 0.2007 0.2701 0.5173 Н49 -0.1420 0.2817 0.8586 -0.0773 0.5459 0.5205 Н50 -0.0273 0.1784 0.8083 -0.1860 0.4910 0.5988 Н51 0.1247 0.2376 0.8186 0.2210 -0.1974 0.6727 Н52 0.0188 0.6398 1.0272 0.2925 -0.2052 0.5718 Н53 -0.0466 0.5335 1.0238 0.2847 -0.0969 0.5241 Н54 -0.0541 0.6268 0.9652 0.1948 -0.1583 0.5485 Н55 0.0835 0.7171 0.8372 0.3500 0.0056 0.6949 Н56 0.0283 0.7670 0.7719 Н12 0.3808 0.0155 0.6168 Н57 0.1524 0.5871 0.7733 Н13 0.3893 -0.1010 0.6563 Н58 0.1262 0.6675 0.7096 Н14 -0.3110 0.3535 0.7204 Н59 0.0268 0.5392 0.6700 Н15 -0.2788 0.4320 0.6645 Н60 0.0502 0.4609 0.7354 Н16 0.2363 0.6468 0.4684 Н61 -0.0912 0.6170 0.7203 Н17 0.2582 0.5518 0.3642 Н62 -0.0903 0.5048 0.7651 Н18 0.1247 0.5843 0.5437 Н63 0.4506 0.7117 0.7235 Н19 -0.0080 0.3181 0.3622 Н64 0.4609 0.6666 0.6466 Н20 -0.0047 0.2756 0.4402 Н65 0.4647 0.5485 0.7666 Н21 0.0709 0.2352 0.3881 Н66 0.5027 0.5131 0.6926 Н22 0.2865 0.1243 0.0659 Н67 0.3321 0.4653 0.7440 Н23 0.3667 0.0538 0.1628 Н68 0.3774 0.4111 0.6775 Н24 0.3458 0.1364 0.2706 Н69 0.3190 0.5453 0.6052 Н25 0.0511 0.4944 0.1483 Н70 0.2398 0.5441 0.6612 Н26 0.0507 0.3786 0.1076 Н71 0.4713 0.4612 0.4387 Н27 0.1327 0.4644 0.0989 Н72 0.4075 0.5113 0.4970 Н28 0.7532 0.2902 0.9956 Н73 0.3868 0.3132 0.4454 Н29 0.7110 0.1524 0.8863 Н74 0.3480 0.3497 0.5185 НЗО 0.4839 0.2530 0.7788 Н75 0.4362 0.2180 0.5608 Н31 0.4645 0.4025 0.8541 Н76 0.4974 0.2152 0.4933 Н32 0.5421 0.6785 1.0576 Н77 0.5254 0.3370 0.6115 НЗЗ 0.6708 0.6254 1.1197 Н78 0.5969 0.3093 0.5530 Н34 0.7350 0.1077 0.7576 Н79 0.2609 0.2108 0.7129 Н35 0.5709 -0.0795 0.7758 Н80 0.2777 0.2494 0.7810 Н36 0.4958 0.0007 0.8071 Н81 0.3954 0.0411 0.4226 Н37 0.5851 -0.0301 0.8517 Н82 0.3403 0.1269 0.3936 Н38 0.6074 0.1726 0.6823 Дробные атомные координаты для формы М2-4 примера 3 при 203 К 0.5372 0.4291 0.1019 С32 0.9325 -0.0002 0.1354 0.5726 0.5600 0.0850 0.4286 -0.0679 0.1199 0.6996 0.0893 -0.0280 0.5674 -0.1011 0.0667 0.5416 0.1538 -0.1474 0.4644 0.1942 0.3210 0.6733 0.3589 0.1382 0.7855 0.1073 0.3824 0.4046 0.4982 0.0630 0.0087 0.3111 0.2331 0.6342 0.0545 -0.1153 0.2677 0.0059 0.1067 1.0378 0.0176 0.0699 0.6582 0.2053 0.3727 0.7255 0.6914 0.0979 0.5853 -0.1473 0.1332 0.5589 0.1621 0.0046 0.6201 -0.0991 -0.0223 0.6463 0.1387 0.0356 СЗЗ 0.1846 0.2541 0.2669 0.7323 0.0946 0.0139 С34 0.5188 0.1246 0.3138 0.6422 0.4216 0.1244 С35 0.4896 0.0118 0.2693 0.5320 0.1444 -0.0718 С36 0.2813 0.2601 0.2944 0.4303 0.2531 0.0462 С37 0.3916 -0.0268 0.0484 0.5955 0.1301 -0.0344 С38 0.4965 -0.0642 0.0361 0.8337 0.0653 0.0339 С39 0.3975 -0.0728 0.1644 0.3932 0.2216 -О.ОЗОЗ С40 0.4262 -0.0334 0.2359 0.8501 0.0815 0.0766 С41 0.6548 0.0200 0.3192 0.4690 0.3595 0.0923 С42 0.4566 -0.0253 0.1931 С12 0.4288 0.1889 -0.0685 С43 0.3635 0.2005 0.2959 С13 0.4935 0.3219 0.0544 С44 0.3174 0.0094 0.0191 С14 0.4983 0.4971 0.0822 С45 0.3554 -0.0278 0.0930 С15 0.3461 0.2264 0.0749 С46 0.6216 0.0934 0.3325 С16 0.7623 0.1235 0.0988 С47 0.3524 0.1339 0.2711 С17 0.4586 0.2101 0.0065 С48 0.5217 -0.0634 -0.0072 С18 0.3857 0.3326 0.1209 С49 0.3406 -0.0863 0.2481 С19 0.3236 0.2655 0.1119 С50 0.5909 -0.0201 0.2887 С20 0.7526 0.6232 0.1152 С51 0.3456 0.0090 -0.0228 С21 0.5738 0.1130 -0.1130 С52 0.5310 -0.1085 0.1074 С22 0.6768 0.5593 0.1095 С53 0.4526 0.0844 0.2826 С23 0.7134 0.4916 0.1297 С54 0.4490 -0.0283 -0.0361 С24 0.6617 0.1520 0.0790 С55 0.2568 0.1284 0.2432 С25 0.8171 0.4875 0.1533 С56 0.6899 0.1387 0.3640 С26 0.9628 0.0558 0.0999 С57 0.1745 0.1888 0.2411 С27 0.5853 0.3524 0.0242 С58 0.3125 -0.1258 0.1764 С28 0.8546 0.6191 0.1387 С59 0.0875 0.3163 0.2685 С29 0.8880 0.5516 0.1582 С60 0.2825 -0.1321 0.2190 СЗО 1.0293 0Л252 0.1175 С61 0.5506 0.0308 0.1786 С31 0.5394 0-6268 0.0584 С62 0.0172 0.3085 0.3092 С63 0.1406 0.3971 0.2645 Н31 -0.0321 0.2713 0.2351 С64 0.6840 -0.1358 0.0557 H32 0.2906 0.3038 0.3116 0.6489 0.2289 0.1856 нзз 0.7226 -О.ООЗЗ 0.3313 С65 0.5443 0.2369 0.2097 Н34 0.2474 0.0343 0.0283 010 0.8593 0.1883 0.2209 H35 0.3215 -0.0911 0.2769 С66 0.8410 0Л261 0.2471 H36 0.6160 -0.0698 0.2808 011 0.7082 0.3027 0.4362 Н37 0.2956 0.0337 -0.0425 С67 0.6814 0.2742 0.4743 H38 0.4689 -0.0294 -0.0650 012 0.9373 0.2494 0.4177 H39 0.2477 0.0847 0.2259 С68 0.9929 0.3124 0.4391 Н40 0.1104 0.1855 0.2219 0.7386 0.0640 -0.0473 H41 0.2752 -0.1572 0.1562 0.5640 0.1387 -0.1724 Н42 0.2234 -0.1672 0.2278 0.4985 0.1952 -0.1446 Н43 0.6220 0.0028 0.1703 1.1052 0.0112 0.0803 Н44 0.5699 0.0659 0.2015 0.8895 0.0353 0.0189 Н45 0.5207 0.0599 0.1546 0.3236 0.2520 -0.0294 Н46 -0.0431 0.3487 0.3106 0.3819 0.1972 -0.0927 Н47 0.0710 0.3134 0.3331 0.3038 0.1808 0.0689 Н48 -0.0214 0.2584 0.3101 0.7727 0.1323 0.1279 Н49 0.1799 0.4022 0.2373 0.3714 0.3595 0.1462 Н50 0.1983 0.4053 0.2869 0.2662 0.2468 0.1310 Н51 0.0772 0.4351 0.2667 Н12 0.6043 0.1799 0.0944 Н52 0.7256 -0.1503 0.0814 Н13 0.8394 0.4407 0.1661 Н53 0.7317 -0.0987 0.0401 Н14 0.5698 0.4065 0.0187 Н54 0.6712 -0.1812 0.0384 Н15 0.5812 0.3238 -0.0021 Н55 0.6553 0.2663 0.1693 Н16 0.6644 0.3467 0.0364 Н56 0.5545 0.2109 0.2366 Н17 0.9028 0.6632 0.1416 Н57 0.4775 0.2142 0.1947 Н18 0.9582 0.5494 0.1745 Н58 0.5286 0.2912 0.2146 Н19 1.1035 0.1082 0.1305 Н59 0.7953 0.2007 0.2095 Н20 0.9801 0.1507 0.1385 Н60 0.9150 0.0973 0.2499 Н21 1.0471 0.1609 0.0948 Н61 0.7798 0.0930 0.2350 Н22 0.4734 0.6127 0.0400 Н62 0.8152 0.1440 0.2746 Н23 0.6076 0.6420 0.0413 Н63 0.6689 0.2796 0.4178 Н24 0.5157 0.6695 0.0763 Н64 0.7099 0.3093 0.4960 Н25 0.8947 -0.0457 0.1237 Н65 0.7195 0.2244 0.4778 Н26 0.8782 0.0245 0.1551 Н66 0.5953 0.2684 0.4768 Н27 1.0052 -0.0149 0.1500 Н67 0.8638 0.2544 0.4197 Н28 0.4895 0.2290 0.3387 Н68 0.9414 0.3299 0.4619 Н29 0.8263 0.1335 0.4008 Н69 1.0060 0.3543 0.4193 НЗО 0.8068 0.0604 0.3760 Н70 1.0691 0.2959 0.4506 Таблица 11 Дробные атомные координаты для формы AN-5 примера 3 при 203 К Атом Атом 0.9924 0.6814 0.0947 С29 0.4287 0.2860 0.2241 1.0444 0.8258 0.1951 СЗО 0.2467 0.5974 0.7121 1.0161 0.7433 0.1389 С31 -0.1039 0.0566 0.5110 0.2704 0.1624 0.4096 С32 0.3565 0.2030 0.1964 -0.0856 0.3512 0.6256 СЗЗ 0.4392 0.3250 0.2896 0.3894 0.3101 0.3969 С34 0.4583 0.4081 0.4282 -0.3954 0.1970 0.5396 0.5134 0.4072 0.3147 -0.2963 0.3045 0.6238 0.2289 0.5532 0.0900 0.1787 0.0573 0.3196 0.5870 0.3648 -0.1210 0.3553 0.5578 0.7487 0.2074 0.5299 0.1999 0.3596 0.2732 0.4995 0.3183 0.6700 0.1776 0.3036 0.1895 0.2999 0.1487 0.1663 -0.2511 0.2207 0.1026 0.4556 0.1375 0.4413 0.0027 0.0214 0.3845 0.6351 С35 0.6077 0.4649 -0.0814 0.1428 -0.0166 0.5477 С36 0.3230 0.2303 -0.1785 0.1268 0.1400 0.4661 С37 0.2557 0.1306 -0.2138 0.0878 0.0774 0.5149 С38 0.3687 0.5793 0.0337 0.2336 0.4103 0.6439 С39 0.1457 0.4328 0.1807 0.3783 0.2770 0.3299 С40 0.4083 0.6392 -0.0146 0.3417 0.2516 0.4390 С41 0.2664 0.3150 -0.1487 С12 0.0763 0.4797 0.6715 С42 0.1202 0.3970 0.1125 С13 0.0710 0.2412 0.4289 С43 0.4283 0.2447 -0.1714 С14 0.0696 0.3046 0.6030 С44 0.3527 0.7332 -0.0501 С15 -0.0111 0.2197 0.5704 С45 0.4300 0.4229 -0.1029 С16 0.2697 0.6789 0.6598 С46 0.5103 0.5026 -0.0711 С17 -0.2038 0.1910 0.5624 С47 0.4308 0.4781 0.0734 С18 0.1798 0.3155 0.6093 С48 0.7037 0.5215 -0.0556 С19 0.2459 0.1309 0.3417 С49 0.1023 0.3670 0.2238 С20 -0.1068 0.2516 0.5868 С50 0.2162 0.7098 0.0072 С21 -0.0097 0.1194 0.5318 С51 0.6074 0.6611 -0.0035 С22 0.1846 0.4911 0.6758 С52 0.2327 0.0386 -0.1643 С23 0.2767 0.0071 0.4870 С53 0.0612 0.2994 0.0903 С24 0.2368 -0.0556 0.5365 С54 0.3045 0.0704 -0.2675 С25 -0.3011 0.2350 0.5771 С55 0.4819 0.3364 -0.1343 С26 0.2975 0.1513 0.2349 С56 0.5106 0.6026 -0.0292 С27 0.1973 0.6564 0.7593 С57 0.7010 0.6216 -0.0164 С28 -0.1980 0.0929 0.5244 С58 0.2553 0.7676 -0.0395 С59 0.3212 0.4044 -0.1104 Н24 -0.2605 0.0489 0.5069 С60 0.0456 0.2675 0.2020 Н25 0.4722 0.3176 0.1985 С61 0.2545 0.5879 0.1583 Н26 -0.1042 -0.0131 0.4870 С62 0.2729 0.6182 0.0426 Н27 0.3467 0.1807 0.1508 С63 0.1595 0.4650 0.0629 Н28 0.5324 0.3890 0.4318 С64 0.0194 0.2342 0.1342 H29 0.4499 0.4229 0.4733 С65 0.2320 0.5767 0.2708 НЗО 0.4380 0.4770 0.4002 0.1269 0.3898 0.2910 Н31 0.6344 0.3260 -0.1352 С66 0.8052 0.4782 -0.0676 Н32 0.1523 0.2136 -0.2812 0.8000 0.4141 -0.1178 НЗЗ 0.1921 0.3084 -0.1556 0.8982 0.5101 -0.0263 Н34 0.4653 0.1918 -0.1920 N10 -0.4881 0.0375 0.4096 H35 0.3808 0.7741 -0.0813 С67 -0.5475 -0.0890 0.2994 H36 0.4027 0.4056 0.0513 С68 -0.5145 -0.0213 0.3629 Н37 0.4236 0.4788 0.1196 0.9974 0.8929 0.1843 H38 0.5057 0.4852 0.0746 1.1180 0.8506 0.2021 H39 0.1510 0.7326 0.0150 1.0364 0.7890 0.2362 Н40 0.6092 0.7284 0.0229 -0.1316 0.3880 0.6419 Н41 0.1960 0.0751 -0.1342 -0.4539 0.2212 0.5481 H42 0.2997 0.0054 -0.1376 -0.3985 0.1480 0.5067 Н43 0.1880 -0.0224 -0.1902 0.3557 0.5357 0.7875 H44 0.0488 0.2761 0.0447 0.1152 -0.0565 0.5794 H45 0.2533 0.0152 -0.2940 0.3062 0.4204 0.6458 Н46 0.3696 0.0300 -0.2441 0.0412 0.5340 0.6923 Н47 0.3205 0.1288 -0.2976 0.1218 0.3039 0.4311 Н48 0.7648 0.6631 0.0017 Н12 0.0156 0.2664 0.4494 Н49 0.2168 0.8300 -0.0643 Н13 0.0389 0.2202 0.3817 Н50 0.2843 0.4550 -0.0885 H14 0.3070 0.7471 0.6825 H51 0.0239 0.2208 0.2336 Н15 0.2029 0.7025 0.6279 Н52 -0.0250 0.1698 0.1184 Н16 0.3140 0.6397 0.6354 Н53 0.2810 0.6418 0.2753 H17 0.2159 0.2594 0.5904 H54 0.2647 0.5161 0.3029 H18 0.3396 -0.0171 0.4765 H55 0.1663 0.6025 0.2801 Н19 0.2735 -0.1202 0.5600 Н56 0.9575 0.4863 -0.0338 Н20 0.2522 0.0887 0.2165 Н57 0.9001 0.5548 0.0085 Н21 0.2471 0.7127 0.7859 Н58 -0.6241 -0.0805 0.2796 Н22 0.1791 0.5998 0.7895 Н59 -0.5305 -0.1704 0.3092 Н23 0.1329 0.6961 07337 Н60 -0.5100 -0.0607 0.2675 Таблица 12 Дробные атомные координаты для формы Ш-6 примера 3 при комнатной температуре Атом Атом 0.6135 0.3022 0.1291 С31 -0.0330 0.1910 0.5041 0.4861 0.2699 0.1329 0.2583 0.6097 0.4356 0.5140 0.4378 0.1846 0.0757 0.3581 0.3067 0.6315 0.4018 0.1603 С32 0.1334 0.5294 0.5329 0.2928 0.3371 0.1767 0.0468 0.3260 0.5710 0.7320 0.5647 0.2046 0.0547 0.2775 0.0276 0.5076 0.5372 0.2202 0.6712 0.2650 0.1101 0.7432 0.4642 0.1716 0.2472 0.3892 0.1998 0.6172 0.5979 0.2282 0.8030 0.6105 0.2108 0.2279 0.0573 0.0899 0.6141 0.6650 0.2510 0.2980 0.1613 0.1160 0.4721 0.1244 0.0847 0.4263 0.1768 0.1076 0.1480 0.2331 0.1574 С12 0.4222 0.3523 0.1670 0.0768 0.1355 0.0730 С13 0.2343 0.2429 0.1511 0.2225 -0.0310 0.0119 0.0939 0.0773 0.0920 0.3587 0.0122 0.0281 С14 0.8643 0.4211 0.1477 0.2580 0.0991 0.0032 С15 0.2706 0.0322 0.0277 0.2049 -0.0285 0.1687 С16 0.2430 -0.0453 0.1308 Н12 0.3313 -0.0611 0.1363 0.8692 0.3628 0.1024 Н13 0.2025 -0.1111 0.1134 0.9694 0.4487 0.1781 Н14 1.0421 0.4253 0.1657 С17 0.1540 0.6355 0.2977 Н15 0.9643 0.4898 0.2101 С18 0.3384 0.5117 0.2978 Н16 0.0771 0.6566 0.3146 С19 0.2228 0.5440 0.3210 Н17 0.4163 0.4214 0.3666 С20 0.4078 0.4106 0.3243 Н18 0.4902 0.4048 0.3066 С21 0.3158 0.6634 0.2252 Н19 0.3612 0.3411 0.3167 С22 0.3847 0.5718 0.2479 Н20 0.3480 0.7048 0.1931 С23 0.2007 0.6947 0.2493 Н21 0.1550 0.7554 0.2328 0.1708 0.4804 0.3708 Н22 -0.0158 0.1842 0.3610 С24 0.1923 0.5250 0.4285 Н23 -0.0940 0.0839 0.4407 0.1385 0.4665 0.4747 Н24 -0.0618 0.1478 0.5364 С25 0.0982 0.3838 0.3581 Н25 0.1867 0.4912 0.5615 С26 0.0546 0.3187 0.4093 Н26 0.0479 0.5303 0.5474 С27 -0.0062 0.2128 0.3995 Н27 0.1623 0.6071 0.5273 С28 0.0269 0.2925 0.5133 Н28 0.0015 0.3180 0.0477 С29 0.0754 0.3609 0.4673 Н29 0.0981 0.3219 0.0046 СЗО -0.0507 0.1524 0.4471 Таблица 13 Дробные атомные координаты для формы Е-7 примера 3 при комнатной температуре Атом Атом 0.6824 0.3544 -0.0493 0.6263 0.4869 0.1391 0.4205 -0.0993 0.0594 0.3561 0.6987 0.0032 0.5324 0.0321 0.0919 0.5820 0.2157 -0.2431 0.5663 0.0175 0.0275 СЗЗ 0.8341 0.1921 -0.2520 0.5679 0.1009 0.1351 С34 0.7180 0.2426 -0.2245 0.4436 -0.0426 0.1097 0.3690 -0.1486 0.0592 0.5164 0.0920 0.1944 0.5391 0.1372 0.2236 0.4996 -0.0984 -0.0510 0.4497 -0.1516 -0.0622 0.3931 -0.0524 0.1701 0.6981 0.1165 -0.0051 0.6483 0.0631 -0.0159 0.3995 0.0145 0.2520 0.4317 0.0177 0.2115 0.7110 0.0591 -0.1039 0.4935 -0.0646 0.0087 0.6082 -0.2139 -0.1504 0.5823 -0.0841 -0.1616 0.7912 -0.1056 -0.1717 С12 0.6552 0.0284 -0.0752 0.7449 -0.0051 -0.1927 С13 0.5815 -0.0516 -0.0940 0.7148 -0.0919 -0.2351 0.5447 -0.1820 -0.1647 0.4638 -0.0550 -0.2376 С14 0.3048 -0.1336 0.1871 Н12 0.4842 0.0326 -0.1948 С15 0.7209 -0.0704 -0.1931 Н13 0.3794 -0.0467 -0.1758 С16 0.4669 -0.0337 -0.1955 Н14 0.2148 -0.1898 0.2567 0.2688 -0.1909 0.1469 Н15 0.2921 -0.1026 0.2729 0.2660 -0.1431 0.2459 Н16 0.8965 0.3781 0.0762 0.6970 0.3338 0.0749 Н17 0.9840 0.2455 0.1237 С18 0.6598 0.1816 0.1177 Н18 0.8374 0.1249 0.1501 С19 0.6044 0.2621 0.0886 Н19 0.4180 0.3287 0.0884 С20 0.8376 0.3289 0.0869 Н20 0.4033 0.2194 0.0921 С21 0.8893 0.2501 0.1151 Н21 0.4415 0.2674 0.0292 С22 0.8013 0.1777 0.1306 Н22 0.5777 0.4563 -0.1337 С23 0.4533 0.2701 0.0732 Н23 0.3388 0.6831 -0.1114 0.6426 0.4177 0.0452 Н24 0.4452 0.5759 -0.1760 0.5461 0.5682 0.0566 Н25 0.4493 0.6677 0.1067 С24 0.6057 0.4911 0.0838 Н26 0.5777 0.7063 0.0699 С25 0.6371 0.4197 -0.0189 Н27 0.6008 0.6468 0.1300 С26 0.5645 0.5001 -0.0452 Н28 0.5538 0.2519 -0.2697 С27 0.5108 0.5688 -0.0062 Н29 0.8006 0.1353 -0.2706 С28 0.5396 0.5022 -0.1083 НЗО 0.9012 0.1771 -0.2206 С29 0.3972 0.6374 -0.0950 Н31 0.8772 0.2306 -0.2830 СЗО 0.4217 0.6349 -0.0335 Н32 0.7242 0.2357 -0.1800 С31 0.4584 0.5725 -0.1335 НЗЗ 0.7295 0.3087 -0.2337 С32 0.5432 0.6548 0.0941 Таблица 14 Дробные атомные координаты для формы SE-8 примера 3 при 203 К Атом Атом 0.6880 0.4895 0.0251 0.8275 0.6234 0.0070 0.7552 0.5380 О.О028 07464 0.6231 0.2276 0.7467 0.4943 -0.0255 СЗЗ 0.6902 0.5401 0.2462 0.6708 0.4021 -0.0316 С34 0.7150 0.5706 0.2775 0.6035 0.3535 -0.0093 0.6752 07322 0.1413 0.6121 0.3972 0.0191 0.7921 0.5273 -0.0406 0.3643 0.2900 0.1269 0.6650 0.3726 -0.0507 0.4170 0.3504 0.1039 0.5522 0.2911 -0.0133 0.5266 0.3158 0.0938 0.6573 0.1972 0.0996 С10 0.5832 0.2207 0.1065 0.5688 0.0960 0.1380 0.5306 0.1603 0.1294 0.3854 0.1541 0.1551 С12 0.4210 0.1950 0.1396 -0.0332 0.2640 0.1374 С13 0.1300 0.4652 0.1674 0.1482 0.1999 0.1202 С14 0.0286 0.4043 0.1600 0.4867 0.4668 0.1548 С15 0.0354 0.3052 0.1424 0.5825 0.6252 0.1764 С16 0.1436 0.2669 0.1321 0.2732 0.7447 0.2073 С17 0.2450 0.3278 0.1395 Н12 0.0862 0.6034 0.1927 С18 0.2382 0.4269 0.1571 Н13 0.6506 07546 0.2134 С19 0.3228 0.5112 0.1682 Н14 0.5057 0.9864 0.1989 С20 0.4437 0.5229 0.1654 Н15 0.3763 0.9376 0.1959 С21 0.5007 0.6173 0.1783 Н16 0.4691 0.9135 0.1708 С22 0.4371 0.7002 0.1939 Н17 0.4861 0.7392 0.2492 С23 0.3163 0.6886 0.1967 Н18 0.3970 0.8441 0.2444 С24 0.2591 0.5942 0.1838 Н19 0.5323 0.8703 0.2489 0.5788 0.3772 0.0703 Н20 -0.2559 0.4447 0.1644 С25 0.6524 0.4709 0.0765 Н21 -0.1866 0.3825 0.1410 0.6947 0.5340 0.0536 Н22 0.3953 0.5254 0.0939 С26 0.5487 0.3391 0.0424 Н23 0.2744 0.4594 0.0983 0.1422 0.5653 0.1839 Н24 0.3468 0.4413 0.0690 С27 0.4954 0.8081 0.2072 Н25 07654 0.6513 0.0825 0.6204 0.8022 0.2018 Н26 0.7185 0.7116 0.0535 С28 -0.0859 0.4524 0.1712 Н27 0.8383 0.6413 0.0531 С29 04582 0.9219 0.1918 Н28 0.7944 0.5848 0.2177 СЗО 04759 0.8162 0.2405 Н29 0.7195 0.4611 0.2419 -0.1888 0.4229 0.1571 НЗО 0.6054 0.5410 0.2426 -0.0947 0.5096 0.1939 Н31 0.7976 0.5861 0.2800 С31 0.3525 0.4536 0.0900 Н32 0.6917 0.5056 0.2900 0.4758 0.2620 0.0383 НЗЗ 0.6700 0.6399 0.2829 0.6661 0.4992 0.1019 Н34 0.6529 0.7372 0.1591 С32 07600 0.6443 0.0614 Н35 0.6645 0.6624 0.1349 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его соль, где Q представляет собой или ИЛИ R1 представляет собой -С(СН3)2ОН, -NHC(=O)C(CH3)3, -N(CH3)2 или -CH2Rd; R2 представляет собой Cl или -СН3; R3 представляет собой Н, F или -СН3; Ra представляет собой Н или -СН3; Rb представляет собой Н, F, Cl или -ОСН3; Rc представляет собой Н или F; Ra представляет собой -ОН, -ОСН3, -NHC(=0)CH3 или ^ 2. Соединение по п.1 или его соль, где Q представляет собой 3. Соединение по любому из пп.1, 2 или его соль, где Ra представляет собой -СН3; Rb представляет собой F, Cl или -ОСН3; Rc представляет собой F. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где R2 представляет собой -СН3. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Q представляет собой R2 представляет собой -СН3 и R3 представляет собой Н. 7. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из 4-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1 и 2); 4-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрок-сипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (4); 4-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5); 4-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (6); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (7); 4-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (8); 4-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрок-сипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (9); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(7-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(6-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11); 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (12); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (13); 4-(3-(R)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14); 4-(3-(S)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (15); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-пиваламидо-9Н-карбазол-1-карбоксамида (16); 4-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (17); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (18); 4-(3-(4-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (19); 4-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (20); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (21); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (22 и 23); 4-(3-(8)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2 гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24); 4-(3 -(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (25); 4-(3 -(8)-(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3 (4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси-пропан-2-ил)-8-метил-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (26); 4-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (27); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(гидроксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (28); 7-(диметиламино)-4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (29); 7- (ацетамидометил)-4-(3-(5-фтор- 1,3-диоксо-Ш-пиридо [ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (30); 4-(3 -(5-хлор-1,3-диоксо-1 H-пиридо [ 1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(пирролидин-1 -илметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (31); 4-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(метоксиметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (32); 8- фтор-4-(3 -(8-фтор-1 -метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (33); и его соли. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в те- рапии при лечении аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2 025863 025863 - 1 - - 1 - 025863 025863 - 1 - - 1 - 025863 025863 - 1 - - 1 - 025863 025863 - 1 - - 1 - 025863 025863 - 1 - - 1 - 025863 025863 - 1 - - 1 - 025863 025863 - 1 - - 1 - 025863 025863 - 1 - - 1 - 025863 025863 - 4 - - 3 - 025863 025863 - 8 - 025863 025863 - 11 - - 11 - 025863 025863 - 43 - - 43 - 025863 025863 - 43 - - 43 - 025863 025863 - 44 - - 44 - 025863 025863 - 44 - - 44 - 025863 025863 - 60 - 025863 025863 - 63 - - 63 - 025863 025863 Таблица 4 - 65 - - 66 - 025863 025863 Таблица 4 - 65 - - 66 - 025863 025863 Таблица 4 - 67 - - 66 - 025863 Таблица 6 025863 Таблица 6 - 68 - - 68 - 025863 025863 Таблица 7 - 69 - - 70 - 025863 025863 Таблица 7 - 69 - - 70 - 025863 025863 Таблица 7 - 71 - - 70 - 025863 Таблица 8 025863 Таблица 8 - 72 - - 72 - 025863 025863 - 73 - - 73 - 025863 Таблица 10 025863 - 75 - - 74 - 025863 Таблица 10 025863 - 75 - - 74 - 025863 025863 - 77 - - 77 - 025863 025863 - 78 - - 78 - 025863 025863 - 79 - - 79 - 025863 025863 - 80 - - 80 - 025863 025863 - 80 - - 80 - 025863 025863 - 80 - - 80 - 025863 025863 - 80 - - 80 - 025863 025863 - 81 - - 81 - 025863 025863 - 83 - - 83 -
|