EA 025845B1 20170228

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025845b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Фармацевтическая композиция для одного из: (1) улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы; (2) увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы; (3) лечения инфекции ВИЧ у пациента или (4) лечения инфекции вируса гепатита C (HCV) у пациента, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R ^10a и R ^10b , каждый независимо, представляют собой H или -C _1-4 алкил; R ¹² представляет собой H или -CH ₃ ; R ¹³ представляет собой Н, -C _1-4 алкил, -(CH ₂ ) _0-1 CR ¹⁷ R ¹⁸ OR ¹⁹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ¹⁷ C(O)-NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _1-3 C(O)R ²² или -(CH ₂ ) _1-3 -R ²³ ; R ¹⁴ и R ¹⁵ , каждый независимо, представляют собой Н, -C _1-4 алкил или бензил; R ¹⁷ и R ¹⁸ , каждый независимо, представляют собой H или -C _1-3 алкил; R ¹⁹ представляет собой Н, -C _1-4 алкил или бензил; R ²⁰ и R ²¹ , каждый независимо, представляют собой Н, -С _1-3 алкил, -C(O)R ¹⁷ или -S(O) ₂ R ¹⁷ или R ²⁰ и R ²¹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R ²² представляет собой -С _1-3 алкил, -OR ¹⁹ или -NR ²⁰ R ²¹ ; R ²³ представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R ²⁰ и R ²¹ , и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R ²³ , каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C _1-2 алкил, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R ¹³ представляет собой -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ¹⁷ C(O)-NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _1-3 C(O)R ²² или -(CH ₂ ) _1-3 -R ²³ .

3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R ¹³ представляет собой -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ¹⁷ C(O)-NR ²⁰ R ²¹ или -(CH ₂ ) _1-3 -R ²³ .

4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R ¹³ представляет собой -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ²⁰ R ²¹ или -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ¹⁷ C(O)-NR ²⁰ R ²¹ .

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIC или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R ¹³ представляет собой -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ¹⁷ C(O)-NR ²⁰ R ²¹ или -(CH ₂ ) _1-3 -R ²³ ; R ¹⁷ и R ¹⁸ , каждый независимо, представляют собой H или C _1-3 алкил; R ²⁰ и R ²¹ , каждый независимо, представляют собой Н, -C _1-3 алкил, -C(O)R ¹⁷ или -S(O) ₂ R ¹⁷ или R ²⁰ и R ²¹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; и R ²³ представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R ²³ не содержит или содержит в качестве заместителя C _1-2 алкил.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBa или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется одним или более изоферментами Р450, в частности цитохром Р450 монооксигеназой 3А4.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит два или три дополнительных терапевтических агента, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторов интегразы ВИЧ.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанные соединения, ингибирующие протеазу ВИЧ, выбраны из группы, состоящей из дарунавира (darunavir), атазанавира (atazanavir), ампренавира (amprenavir), фосампренавира (fosamprenavir), индинавира (indinavir), лопинавира (lopinavir), ритонавира (ritonavir), нелфинавира (nelfinavir), саквинавира (saquinavir), типранавира (tipranavir), бреканавира (brecanavir), TMC-126, TMC-114, мозенавира (mozenavir) (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 и AG 1859.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из дарунавира, атазанавира, ампренавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, TMC-126, TMC-114, мозенавира (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, каправирина (capravirine), эмивирина (emivirine), делавиридина (delaviridine), эфавиренза (efavirenz), невирапина (nevirapine), (+) каланолида A (calanolide А), этравирина (etravirine), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (рилпивирин), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, зидовудина (zidovudine), диданозина (didanosine), ставудина (stavudine), зальцитабина (zalcitabine), ламивудина (lamivudine), абакавира (abacavir), амдоксовира (amdoxovir), эльвуцитабина (elvucitabine), аловудина (alovudine), MIV-210, рацивира ( ±-FTC), D-d4FC, фосфазида (phosphazide), фозивудин тидоксила (fozivudine tidoxil), априцитабина (apricitibine) AVX754, амдоксовира (amdoxovir), KP-1461 и фосалвудин тидоксила (fosalvudine tidoxil) (ранее HDP 99.0003), адефовира дипивоксила (adefovir dipivoxil), GS-9131, куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина (tyrphostin), производных тирфостина, кверцетина (quercetin), производных кверцетина, S-1360, зинтевира (zintevir) (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (ралтегравир (raltegravir)), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, ВА 011, энфувиртида (enfuvirtide), сифувиртида (sifuvirtide), FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, иммунитина (immunitin), производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, аплавирока (aplaviroc), викривирока (vicriviroc) и маравирока (maraviroc), циклоспорина, FK-506, рапамицина (rapamycin), таксола (taxol), таксотера (taxotere), кларитромицина (clarithromycin), А-77003, А-80987, MK-639, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-диметилглицил-N-(2-гидрокси-3-(((4-метоксифенил)сульфонил)(2-метилпропил)амино)-1-(фенилметил)пропил)-3-метил-L-валинамид), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 и U-103017.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая комбинацию, выбранную из следующих: соединение формулы IIBb/тенофовира (tenofovir) дизопроксилфумарат/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин (emtricitabine)/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир (elvitegravir)/дарунавир, соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/дарунавир/ралтегравир и соединение формулы IIBb/дарунавир/рилпивирин.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/дарунавира.

17. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/дарунавира.

18. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая комбинацию, выбранную из следующих: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир/рилпивирин и соединение формулы IIBb/дарунавир/ралтегравир/рилпивирин.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/дарунавира.

20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир,соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/атазанавир/ралтегравир и соединение формулы IIBb/атазанавир/рилпивирин.

23. Фармацевтическая композиция по п.21, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/ралтегравир и соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/рилпивирин.

24. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/атазанавира.

25. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/атазанавира.

26. Фармацевтическая композиция по п.23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/атазанавира.

27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов интегразы ВИЧ.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

30. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что указанные ингибиторы интегразы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, S-1360, зинтевира (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (ралтегравир), элвитегравира, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 и ВА 011 или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата указанных соединений.

31. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что ингибитор интегразы ВИЧ представляет собой элвитегравир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

32. Фармацевтическая композиция по п.28, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/ралтегравир и соединение формулы IIBb/элвитегравир/рилпивирин.

33. Фармацевтическая композиция по п.31, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/элвитегравира.

34. Фармацевтическая композиция по п.31, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/элвитегравира.

35. Фармацевтическая композиция по п.28, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/ралтегравир,соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/рилпивирин и соединение формулы IIBb/элвитегравир/ралтегравир/рилпивирин.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/элвитегравира.

37. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.

38. Фармацевтическая композиция по п.37, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

40. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, зальцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, эльвуцитабина, аловудина, MIV-210, рацивира ( ±-FTC), D-d4FC, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудин тидоксила, априцитабина (AVX754), амдоксовира, KP-1461 и фосалвудин тидоксила или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата указанных соединений.

41. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанный нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой эмтрицитабин.

42. Фармацевтическая композиция по п.41, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/ралтегравир и соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/рилпивирин.

43. Фармацевтическая композиция по п.42, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина.

44. Фармацевтическая композиция по п.41, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/рилпивирин, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/эфавиренз, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/ралтегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/рилпивирин и соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/ралтегравир/рилпивирин.

45. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.

46. Фармацевтическая композиция по п.45, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

47. Фармацевтическая композиция по п.46, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

48. Фармацевтическая композиция по п.46, отличающаяся тем, что указанные нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из тенофовира дизопроксилфумарата, адефовира дипивоксила и GS-7340.

49. Фармацевтическая композиция по п.48, отличающаяся тем, что указанный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой тенофовира дизопроксилфумарат.

50. Фармацевтическая композиция по п.48, отличающаяся тем, что указанный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой GS-7340.

51. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/ралтегравир и соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/рилпивирин.

52. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/элвитегравира.

53. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина.

54. Фармацевтическая композиция по п.47, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/атазанавира.

55. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/дарунавира.

56. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/эмтрицитабин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/рилпивирин и соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/ралтегравир/рилпивирин.

57. Фармацевтическая композиция для одного из: (1) улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы; (2) увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы; (3) лечения инфекции ВИЧ у пациента или (4) лечения инфекции HCV у пациента, содержащая соединение формулы IIBb или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.

58. Фармацевтическая композиция по п.57, отличающаяся тем, что: (1) указанные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пегилированного rIFN-альфа 2b, пегилированного rIFN-альфа 2а, rIFN-альфа 2b, rIFN-альфа 2а, консенсусного IFN-альфа (инферген), ферона, реаферона, интермакс альфа, rIFN-бета, инферген + актиммун, IFN-омега с DUROS, альбуферона, локтерона, альбуферона, ребифа, перорального IFN-альфа, IFN-альфа-2b XL, AVI-005, ПЭГ-инфергена и пегилированного IFN-бета; (2) указанные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола, копегуса и вирамидина (тарибавирин); (3) указанные ингибиторы полимеразы NS5b выбраны из группы, состоящей из NM-283, валопицитабина, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 и GSK625433; (4) указанные ингибиторы протеазы NS3 выбраны из группы, состоящей из SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (телапревир), BILN-2065, BMS-605339 и ITMN-191; (5) указанные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (целгосивир) и UT-231B; (6) указанные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из IDN-6556, ME 3738, LB-84451 и MitoQ; и (7) указанные ненуклеозидные ингибиторы HCV выбраны из группы, состоящей из производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, А-831 и А-689.

59. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения инфекции HCV, при этом дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.

60. Применение по п.59, отличающееся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

61. Применение по п.60, отличающееся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.

62. Применение по п.60, отличающееся тем, что: (1) указанные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пегилированного rIFN-альфа 2b, пегилированного rIFN-альфа 2а, rIFN-альфа 2b, rIFN-альфа 2а, консенсусного IFN альфа (инферген (infergen)), ферона (feron), реаферона (reaferon), интермакс альфа (intermax alpha), rIFN-бета, инферген + актиммун (infergen + actimmune), IFN-омега с DUROS, альбуферона (albuferon), локтерона (locteron), альбуферона, ребифа (Rebif), перорального IFN-альфа, IFN-альфа 2b XL, AVI-005, ПЭГ-инфергена и пегилированного IFN-бета; (2) указанные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола (rebetol), копегуса (copegus) и вирамидина (viramidine) (тарибавирин (taribavirin)); (3) указанные ингибиторы полимеразы NS5b выбраны из группы, состоящей из NM-283, валопицитабина (valopicitabine), R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 и GSK625433; (4) указанные ингибиторы протеазы NS3 выбраны из группы, состоящей из SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (телапревир (telaprevir)), BILN-2065, BMS-605339 и ITMN-191; (5) указанные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (целгосивир (celgosivir)) и UT-231В; (6) указанные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из IDN-6556, ME 3738, LB-84451 и MitoQ; (7) указанные ненуклеозидные ингибиторы HCV выбраны из группы, состоящей из производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, А-831 и А-689.

63. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R ^10a и R ^10b , каждый независимо, представляют собой H или -C _1-4 алкил; R ¹² представляет собой H или -CH ₃ ; R ¹³ представляет собой Н, -C _1-4 алкил, -(CH ₂ ) _0-1 CR ¹⁷ R ¹⁸ OR ¹⁹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ¹⁷ C(O)-NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _1-3 C(O)R ²² или -(CH ₂ ) _1-3 -R ²³ ; R ¹⁴ и R ¹⁵ , каждый независимо, представляют собой Н, -C _1-4 алкил или бензил; R ¹⁷ и R ¹⁸ , каждый независимо, представляют собой H или -С _1-3 алкил; R ¹⁹ представляет собой Н, -C _1-4 алкил или бензил; R ²⁰ и R ²¹ , каждый независимо, представляют собой Н, -С _1-3 алкил, -C(O)R ¹⁷ или -S(O) ₂ R ¹⁷ или R ²⁰ и R ²¹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R ²² представляет собой -С _1-3 алкил, -OR ¹⁹ или -NR ²⁰ R ²¹ ; R ²³ представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R ²⁰ и R ²¹ , и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R ²³ , каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C _1-2 алкил, для изготовления лекарственного средства для лечения HCV при применении в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, ЕНС-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.

64. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R ^10a и R ^10b , каждый независимо, представляют собой H или -C _1-4 алкил; R ¹² представляет собой H или -CH ₃ ; R ¹³ представляет собой Н, -C _1-4 алкил, -(CH ₂ ) _0-1 CR ¹⁷ R ¹⁸ OR ¹⁹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _0-3 CR ¹⁷ R ¹⁸ NR ¹⁷ C(O)-NR ²⁰ R ²¹ , -(CH ₂ ) _1-3 C(O)R ²² или -(CH ₂ ) _1-3 -R ²³ ; R ¹⁴ и R ¹⁵ , каждый независимо, представляют собой Н, -C _1-4 алкил или бензил; R ¹⁷ и R ¹⁸ , каждый независимо, представляют собой H или -С _1-3 алкил; R ¹⁹ представляет собой Н, -C _1-4 алкил или бензил; R ²⁰ и R ²¹ , каждый независимо, представляют собой Н, -С _1-3 алкил, -C(O)R ¹⁷ или -S(O) ₂ R ¹⁷ или R ²⁰ и R ²¹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R ²² представляет собой -С _1-3 алкил, -OR ¹⁹ или -NR ²⁰ R ²¹ ; R ²³ представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R ²⁰ и R ²¹ , и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R ²³ , каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C _1-2 алкил, для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ при применении в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV или их смесей.

65. Применение фармацевтической композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ, при этом дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторов интегразы ВИЧ.

66. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы.

67. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы.

68. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для лечения инфекции ВИЧ у пациента.

69. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для лечения инфекции HCV у пациента.

70. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/атазанавира.

71. Фармацевтическая композиция по п.50, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/GS-7340.

72. Фармацевтическая композиция по п.50, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций: соединение формулы IIBb/элвитегравир/эмтрицитабин/GS-7340, соединение формулы IIBb/дарунавир/эмтрицитабин/GS-7340 и соединение формулы IIBb/атазанавир/эмтрицитабин/GS-7340.

73. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/элвитегравира/эмтрицитабина/GS-7340.

74. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/дарунавира/эмтрицитабина/GS-7340.

75. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/атазанавира/эмтрицитабина/GS-7340.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

71. Фармацевтическая композиция по п.50, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/GS-7340.

Евразийское ои 025845 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201270738
(22) Дата подачи заявки 2007.07.06
(51) Int. Cl. C07D 277/22 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) A61K31/426 (2006.01) A61K31/427 (2006.01) A61P31/12 (2006.01)
(54) МОДУЛЯТОРЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
(31) 60/903,228; 60/832,371; 60/819,315
(32) 2007.02.23; 2006.07.21; 2006.07.07
(33) US
(43) 2013.07.30
(62) 200900155; 2007.07.06
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Десай Маной К., Хонг Аллен Ю., Лю Хонгтао, Сюй Ляньхонг, Вивиан Рэндалл У. (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(56) EP-B1-1183026 US-B1-6506555 RU-C2-2166317
Область изобретения
Настоящее изобретение в основном относится к фармацевтическим композициям, которые модифицируют, например улучшают, фармакокинетику совместно вводимого лекарственного средства, и к применению таких композиций для лечения инфекции вируса гепатита C (HCV) и ВИЧ.
Уровень техники
Одним из основных механизмов метаболизма лекарственного средства является окислительный метаболизм под действием ферментов, так называемых цитохромов Р450. В связи с этим практически невозможно поддерживать терапевтически эффективный уровень лекарственных средств в плазме крови, которые быстро разрушаются под действием цитохромов Р450. Соответственно, уровень концентрации лекарственных средств в плазме крови, чувствительных к деградации под действием цитохромов Р450, можно повысить при совместном введении ингибиторов цитохромов Р450, улучшая, таким образом, фармакокинетику лекарственного средства.
Несмотря на то что некоторые лекарственные средства ингибируют цитохромы Р450, существует необходимость в получении других и/или улучшенных ингибиторов цитохромов Р450. Предпочтительно необходимы такие ингибиторы цитохром Р450 монооксигеназы, у которых, кроме ингибирования цитохромов Р450, отсутствует другая значительная биологическая активность. Такие ингибиторы можно использовать для снижения максимальной нежелательной биологической активности, например побочных эффектов. Кроме того, существует необходимость в таких ингибиторах цитохром Р450 монооксигеназы, у которых практически отсутствует или снижен уровень активности ингибиторов протеаз. Такие ингибиторы можно использовать для повышения эффективности антиретровирусных лекарственных средств и при этом свести к минимуму развитие вирусной резистентности, предпочтительно к ингибиторам протеаз.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения, которые модифицируют, например улучшают, фармакокинетику совместно вводимого лекарственного средства, например, при ингибировании цитохром Р450 монооксигеназы.
В одном варианте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы ПВ
Формула 1Ш
или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты,
где R1Gla и R1Glb, каждый независимо, представляют собой H или ^^алюш; R12 представляет собой H или -CH3;
R13 представляет собой Н, ^алсшл, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)o-4CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)b3C(O)R22 или -(CH2V3-R23;
R14 и R15, каждый независимо, представляют собой Н, -^^алюш или бензил; R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или -^^алюш; R19 представляет собой Н, -C1-4^CCM или бензил;
2l 21 17 17
R и R , каждый независимо, представляют собой Н, -^^алюш, -C(O)R или -S(O)2R или R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетеро-циклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R22 представляет собой ^^алюш, -OR19 или -NR20R21;
R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O,
при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R2l и R21, и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23, каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C^^ram,
и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение указанных фармацевтических композиций для изготовления лекарственных препаратов для лечения инфекций HCV и ВИЧ.
Подробное описание изобретения
Ниже будут даны подробные пояснения в отношении определенных пунктов формулы изобретения, а примеры осуществления настоящего изобретения иллюстрируются соответствующими структурами и формулами. Несмотря на то что настоящее изобретение описано в соответствии с пронумерованными пунктами формулы изобретения, следует понимать, что изобретение не ограничено указанными пунктами. И наоборот, в объем изобретения включены все варианты, модификации и эквиваленты, которые включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения.
Определения
Если не указано иное, используемые в данном контексте термины имеют следующие значения.
Если в данном контексте используются торговые названия, то подразумевается независимое использование торгового названия продукта и активного фармацевтического ингредиента(ов) в составе коммерческого продукта.
Термины "соединение по настоящему изобретению" или "соединение формулы (II)", использованные в настоящем контексте, означают соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, эфир или стереоизомер или его физиологически функциональное производное. Аналогичным образом, что касается выделяемых промежуточных соединений, термин "соединение формулы (номер)" означает соединение указанной формулы и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
"Алкил" означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильная группа содержит от 1 до 2l атомов углерода (т.е. Q-C^-алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. Q-Qo-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. ^-Сз-алкил).
Примеры подходящих алкильных групп включают, без ограничения перечисленным, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, CH2CH(CH3)2, 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил
(-CH(CH3)C(CH3)3 и октил (-(CH2)7CH3).
"Алкокси" означает группу формулы -O-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильный фрагмент алкоксигруппы содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. Q-C^-алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. Q-C^-алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. Q-Q-алкокси). Примеры подходящих алкоксигрупп включают, без ограничения перечисленным, метокси (-O-CH3 или -OMe), этокси (-OCH2CH3 или -OEt), трет-бутокси
(-O-C(CH3)3 или -O-t-Bu) и т.п.
"Галогеналкил" означает алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены атомом галогена. Алкильный фрагмент галогеналкильной группы содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. Q-C^-галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. Q-C^-галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. Q-Q-алкил). Примеры подходящих галогеналкильных групп включают, без ограничения перечисленным, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 и т.п.
"Алкенил" означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную двойную связь, т.е. углерод-углерод, sp2. Например, алкенил содержит от 2 до 20 атомов углерода (т.е. C^C^-алкиленил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. CrC^-алкиленил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. О^Оз-алкиленил). Примеры подходящих алке-нильных групп включают, без ограничения перечисленным, этилен или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Алкинил" означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, т.е. тройную углерод-углерод, sp3 связь. Например, алкинильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода (т.е. C^C^-алкинил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. C^C^-алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. C2-C6^cannui). Примеры подходящих алкинильных групп включают, без ограничения перечисленным, ацетиленил (-C^CH), про-паргил (-CH2C=CH) и т.п.
"Алкилен" относится к насыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например, алкилен содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типич
ные алкиленовые заместители включают, без ограничения перечисленным, метилен (-CH2-), 1,1-этил (-CH(CH3)-), 1,2-этил (-CH2CH2-), 1,1-пропил (-CH(CH2CH3)-), 1,2-пропил (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропил (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-) и т.п.
"Алкенилен" относится к ненасыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например, алкиленгруппа содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкенилены включают, без ограничения перечисленным, 1,2-этилен (-CH=CH-).
"Алкинилен" относится к ненасыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например, алкинилен содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкинилены заместители включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-C^C-), пропаргил (-CH2C=C-) и 4-пентинил (-CH2CH2CH2C=CH-).
"Амино" означает группу -NH2 или -NR2, где группы "R" независимо означают Н, алкил, карбоцик-лил (замещенный или незамещенный, включая насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил и арил), гетероциклил (замещенный или незамещенный, включая насыщенный или ненасыщенный гетеро-циклоалкил и гетероарил), арилалкил (замещенный или незамещенный) или арилалкил (замещенный или незамещенный). Примеры аминогрупп, без ограничения перечисленным, включают -NH2, -М^алкил), -NH(карбоциклил), -NH(гетероциклил), -N(алкил)2, ^(карбоциклил)2, -N(гетероциклил)2, -N(алкил)(карбоциклил), -NH(алкил)(гетероциклил), -NH(карбоциклил)(гетероциклил) и т.п., где алкил, карбоциклил и гетероциклил замещены или незамещены, как определено в данном контексте. "Замещенные" или "защищенные" аминогруппы означают аминоалкил, как указано в данном контексте, где H в составе аминогруппы заменён, например, на ацильные группы, например стандартные аминозащитные группы, такие как 9-флуоренилметилкарбамат ("Fmoc"), трет-бутилкарбамат ("Boc"), бензилкарбамат ("Cbz"), ацетил, трифторацетил, фталимидил, трифенилметил, паратолуолсульфонил ("тозил"), метил-сульфонил ("мезил") и т.п.
"Аминоалкил" означает ациклический алкильный заместитель, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с sp3 атомом углерода, заменён на аминогруппу, как указано в данном контексте. Примеры аминоалкилов, без ограничения
перечисленным, включают -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2 и т.п. "Замещенный" или "защищенный" ами-
ноалкил означает аминоалкил, как указано в данном контексте, где H в составе аминогруппы заменён, например, на ацильные группы, например стандартные защитные аминогруппы, такие как 9-флуоренилметилкарбамат ("Fmoc"), трет-бутилкарбамат ("Boc"), бензилкарбамат ("Cbz"), ацетил, три-фторацетил, фталимидил, трифенилметил, паратолуолсульфонил ("тозил"), метилсульфонил ("мезил") и т.п.
"Арил" означает ароматический углеводородный заместитель, образующийся при удалении одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Например, арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, без ограничения перечисленным, заместители, образующиеся из бензола (например, фенил), замещенный бензол, нафталин, антрацен, бифенил и т.п.
"Арилалкил" относится к ациклическому алкильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода sp3, заменен на арильный заместитель. Типичные арилалкильные группы включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода.
"Арилалкенил" относится к ациклическому алкенильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода sp3, а также с атомом углерода sp2, заменен на арильный заместитель. Арильный фрагмент арилалкенила может включать, например, любые арильные группы, описанные в данном контексте, а алкенильный фрагмент арилалкенила может включать, например, любые алкенильные группы, описанные в данном контексте. Арилалкенильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкенильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода.
"Арилалкинил" относится к ациклическому алкинильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода sp3, а также с атомом углерода sp, заменён на арильный заместитель. Арильный фрагмент в составе арилалкинила может включать, например, любые арильные группы, описанные в данном контексте, а алкинильный фрагмент в составе арилалкинила может включать, например, любые алкинильные группы, описанные в данном контексте. Арилалкинильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкинильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода.
Термин "замещенный", используемый со ссылкой на алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероцик-лил, гетероарил, карбоциклил и т.п., например, "замещенный алкил", "замещенный алкилен", "замещенный арил", "замещенный арилалкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный карбоциклил", означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил соответственно, в котором один или более атомов водорода, каждый независимо, заменён на неводородный заместитель. Типичные заместители включают, без ограничения перечисленным, -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -BTOP-, -NR2, -N+R3, =NR, -СХ3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -NHS(=O)2R, -C(=O)R,
-C(=O)NRR, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, где каждый
Х независимо означает галоген: F, Cl, Br или I, и каждый R независимо означает Н, алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, или защитную группу или остаток пролекарства. Алкилен, алкенилен и алки-нилен аналогичным образом замещены. Если число атомов углерода определено для замещенной группы, то это указанное число атомов углерода соответствует группе, не включающей заместители (если не указано иное). Например, ^-^-замещенный алкил означает Q-Ct-алкил, который замещен группами, содержащими, например, более 4 атомов углерода.
Термин "пролекарство" используется в данном контексте в отношении любого соединения, из которого при введении в биологическую систему образуется лекарственное средство, т.е. активный ингредиент образуется в результате спонтанной химической реакции (реакций), катализируемой ферментом химической реакции (реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство является ковалентно модифицированным аналогом или латентной формой терапевтически активного соединения.
"Гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода заменены на гетероатом, такой как O, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, который присоединен к исходной молекуле, заменён на гетероатом (например, O, N или S), то образующиеся гетероал-кильные группы, соответственно, означают алкоксигруппу (например, -OCH3 и т.п.), аминогруппу (например, -NHCH3, -N(CH3)2 и т.п.) или тиоалкильную группу (например, -SCH3). Если неконцевой атом углерода алкильной группы, который не присоединен к исходной молекуле, заменён на гетероатом (например, O, N или S), то образующиеся гетероалкильные группы, соответственно, означают алкилэфир-ную группу (например, -CH2CH2-O-CH3 и т.п.), алкиламиногруппу (например, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 и т.п.) или тиоалкилэфирную группу (например, -CH2-S-CH3). Если концевой атом углерода алкильной группы заменён на гетероатом (например, O, N или S), то образующиеся гетероалкильные группы, соответственно, означают гидроксиалкильную группу (например, -CH2CH2-OH), аминоалкиль-ную группу (например, -CH2NH2) или алкилтиольную группу (например, -CH2CH2-SH). Гетероалкильная группа содержит, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. C1-C6-Гетероалкильная группа означает гетероалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Используемые в данном контексте термины "гетероцикл" или "гетероциклил" включают, без ограничения перечисленным, группы, описанные в следующих публикациях: Paquette Leo A., Principles of Modern Geterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, (1968)), предпочтительно в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9, The Chemistry of Geterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York (от 1950 г. до настоящего времени)), предпочтительно в томах 13, 14, 16, 19 и 28, и в J. Am. Chem. Soc., 82, 5566 (1960). В одном варианте настоящего изобретения "гетероцикл" включает "карбоцикл", как определено в данном контексте, где один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гете-роатом (например, O, N, или S). Термины "гетероцикл" или "гетероциклил" включают насыщенные кольцевые системы, частично ненасыщенные кольцевые системы и ароматические кольцевые системы (т.е. гетероароматические кольцевые системы). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольцевые системы, замещенные любым заместителем, описанным в данном контексте, включая карбонильные группы. Пример карбонила, замещенного гетероциклилом, включает, без ограничения перечисленным:
Примеры гетероциклилов включают, без ограничения перечисленным, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенилоксид серы, пири-мидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафтале-нил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизо-хинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, фенок-сантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, Ш-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хина-золинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, р-карболинил, фенантридинил, акриди-нил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изо-индолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:
Примеры включают, без ограничения перечисленным, соединенные через атом углерода гетероцик-лы, например пиридин в положении 2, 3, 4, 5 или 6, пиридазин в положении 3, 4, 5 или 6, пиримидин в положении 2, 4, 5 или 6, пиразин в положении 2, 3, 5 или 6, фуран, тетрагидрофуран, тиофуран, тиофен, пиррол или тетрагидропиррол в положении 2, 3, 4 или 5, оксазол, имидазол или тиазол в положении 2, 4 или 5, изоксазол, пиразол или изотиазол в положении 3, 4 или 5, азиридин в положении 2 или 3, азетидин в положении 2, 3 или 4, хинолин в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или изохинолин в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Наиболее типичные присоединенные через атом углерода гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
Примеры включают, без ограничения перечисленным, присоединенные через атом азота гетероцик-лы, например азиридин, азетидин, пиррол, пирролидин, 2-пирролин, 3-пирролин, имидазол, имидазоли-дин, 2-имидазолин, 3-имидазолин, пиразол, пиразолин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиперидин, пипера-зин, индол, индолин, 1H-индазол в положении 1, изоиндол или изоиндолин в положении 2, морфолин в положении 4 и карбазол или р-карболин в положении 9.
Наиболее типичные, присоединенные через атом азота гетероциклы включают 1-азиридил,
1- азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолили 1-пиперидинил.
"Гетероциклилалкил" является ациклическим алкильным заместителем, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому или атому sp3 углерода, заменён на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкилен). Типичные гетероциклилалкильные группы включают, без ограничения перечисленным, гетероциклил-QH^-, гетероциклил-CH(CH3)-, гетероциклил-CH2CH2-,
2- (гетероциклил)этан-1-ил и т.п., где "гетероциклил" включает любые гетероциклильные группы, как
описано выше, включая группы, описанные в книге Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Следует
понимать, что гетероциклическую группу также можно присоединять к алкильному фрагменту гетеро-
циклилалкила, через связь углерод-углерод или связи углерод-гетероатом, при условии, что образующая-
ся группа химически стабильна. Гетероциклилалкильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода,
например алкильный фрагмент гетероциклилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а
гетероциклил содержит от 1 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают, без огра-
ничения перечисленным, 5-членные сера-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как тиа-
золилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т.п.,
6-членные сера-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперази-
нилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и
т.п.
"Гетероциклилалкенил" является ациклическим алкенильным заместителем, где один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому углерода или атому sp3 углерода, а также к атому sp2 углерода, заменён на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкенилен). Гетероциклический фрагмент гетероциклилалкенила включает любые гетероциклические группы, описанные в данном контексте, включая группы, описанные в книге Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкенильный фрагмент гетероциклилалкенила включает любые алкенильные группы, описанные в данном контексте. Следует понимать, что гетероциклическую группу можно присоединить к алкенильному фрагменту ге-тероциклилалкенила, через связь углерод-углерод или углерод-гетероатом, при условии, что образующаяся группа химически стабильна. Гетероциклилалкенил содержит от 3 до 20 атомов углерода, например алкенильный фрагмент гетероциклилалкенила содержит от 2 до 6 атомов углерода, а гетероциклил
содержит от 1 до 14 атомов углерода.
"Гетероциклилалкинил" является ациклическим алкинильным заместителем, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому углерода или атому sp3 углерода, а также к атому sp углерода, заменён на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкинилен). Гетеро-циклил гетероциклилалкинила включает любые гетероциклические группы, описанные в данном контексте, включая группы, описанные в книге Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкинильный фрагмент гетероциклилалкинила включает любые алкинильные группы, описанные в данном контексте. Следует понимать, что гетероциклил можно присоединить к алкинильному фрагменту гетероциклилал-кинила, через связь углерод-углерод или углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа химически стабильна. Гетероциклилалкинил содержит от 3 до 20 атомов углерода, например алкинил гете-роциклилалкинила содержит от 2 до 6 атомов углерода и гетероциклил содержит от 1 до 14 атомов углерода.
"Гетероарил" является ароматическим гетероциклилом, содержащим по крайней мере один гетероа-том в цикле. Без ограничения перечисленным, примеры подходящих гетероатомов, которые включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Без ограничения перечисленным, примеры гете-роарильных кольцевых систем включают все группы, перечисленные в определении "гетероциклила", включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофура-нил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.п.
"Карбоцикл" или "карбоциклил" является насыщенным (т.е. циклоалкилом), частично ненасыщенным (например, циклоалкенилом, циклоалкадиенилом и т.п.) или ароматическим кольцом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода в моноцикле, от 7 до 12 атомов углерода в бицикле и вплоть до примерно 20 атомов углерода в полицикле. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 атомов в цикле, обычно 5 или 6 атомов в цикле. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов в цикле, например в составе бициклической системы [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], или содержат 9 или 10 кольцевых атомов, входящих в бициклическую систему [5,6] или [6,6], или спироконденсированной циклической системы. Без ограничения перечисленным, примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобу-тил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Без ограничения перечисленным, примеры бициклокарбоциклов включают нафтил.
"Арилгетероалкил" является гетероалкилом, как определено в данном контексте, где атом водорода (присоединенный к атому углерода или к гетероатому) заменён на арильную группу, как определено в данном контексте. Арильные группы присоединены к атому углерода гетероалкильной группы или к ге-тероатому гетероалкильной группы при условии, что образующаяся арилгетероалкильная группа является химически стабильным остатком. Например, арилгетероалкильная группа характеризуется общей формулой: -алкилен-O-арил, -алкилен-O-алкиленарил, -алкашен-МТ-арил, -алкилен-NH-алкиленарил, -алкилен^-арил, -алкилен^-алкиленарил и т.п. Кроме того, любые алкиленовые остатки в вышеуказанной общей формуле могут содержать любые заместители, которые определены или указаны в данном контексте.
"Гетероарилалкил" является алкильной группой, как определено в данном контексте, в которой
атом водорода заменён на гетероарильную группу, как определено в данном контексте. Без ограничения
перечисленным, примеры гетероарилалкила включают -QH^-пиридинил, -QH^-пирролил, -QH^-оксазолил,
-QH^-индолил, -QH^-изоиндолил, -QH^-пуринил, -CH2-фуранил, -CH2-тиенил, -QH^-бензофуранил,
-CH2-бензотиофенил, -CH2-карбазолил, -CH2-имидазолил, -CH2-тиазолил, -QJ^-изоксазолил,
-CH2-пиразолил, -CH2-изотиазолил, -CH2-хинолил, -CH2-изохинолил, -QH^-пиридазил, -CH2-пиримидил,
-CH2-пиразил, -CH(CH3)пиридинил, -CH(CH3)пирролил, CH(CH3)оксазолил, -CH(CH3)индолил,
-CH(CH3)изоиндолил, -CH(CH3)пуринил, CH(CH3)фуранил, -CH(CH3)тиенил, -CH(CH3)бензофуранил,
-CH(CH3)бензотиофенил, -CH(CH3)карбазолил, -CH(CH3)имидазолил, -CH(CH3)тиазолил,
-CH(CH3)изоксазолил, -CH(CH3)пиразолил, -CH(CH3)изотиазолил, -CH(CH3)хинолил,
-CH(CH3)изохинолил, -CH(CH3)пиридазил, -CH(CH3)пиримидил, -CH(CH3)пиразил и т.п.
Термин "необязательно замещенный" со ссылкой на конкретный остаток соединения формулы I (например, необязательно замещенная арильная группа) означает остаток, содержащий 0, 1, 2 или более заместителей.
"Ас" означает ацетил (-C(0)CH3).
"Ас2О" означает уксусный ангидрид.
"ДХМ" означает дихлорметан (CH2Cl2).
"DIBAL" означает гидрид диизобутилалюминия.
"DMAP" означает диметиламинопиридин.
"EDC" означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.
"Et" означает этил.
"EtOAc" означает этилацетат.
"HOBt" означает N-гидроксибензотриазол.
"Me" означает метил (-CH3).
"MeOH" означает метанол.
"MeCN" означает ацетонитрил.
"Pr" означает пропил.
"i-Pr" означает изопропил (-CH(CH3)2).
"i-PrOH" означает изопропанол.
"КТ" означает комнатную температуру.
"ТФУ" означает трифторуксусную кислоту.
"ТГФ" означает тетрагидрофуран.
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения друг друга, а термин "ахиральный" относится к молекулам, которые представляют собой совместимые зеркальные отражения друг друга.
Термин "стереоизомеры" относится к соединениям с одинаковым химическим строением, но с различным положением атомов или групп в пространстве.
"Диастереоизомер" является стереоизомером с двумя или более хиральными центрами, молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереоизомеры обладают различными физическими свойствами, например различные температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционноспособность. Смеси диастереоизомеров можно разделять с высокой степенью разрешения аналитическими методами, такими как электрофорез и хроматография.
"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения друг друга.
Используемые в данном контексте стандартные стереохимические термины в основном описаны в монографиях S.P. Parker, ред., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company, New York (1984) и Eliel E., Wilen S. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994). Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость поляризации света. При описании оптически активного соединения буквы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Знаки d и l или (+) и (-) используют для обозначения направления вращения плоскости поляризации света соединением, при этом (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение со знаком (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. Специфический стереоизомер называют также энантиоме-ром, а смесь таких изомеров часто называют смесью энантиомеров. Рацемической смесью или рацематом называется смесь, содержащая энантиомеры в соотношении (50:50), которые образуются при проведении химической реакции или процесса в отсутствие стереоселективности или стереоспецифичности. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, которые не проявляют оптическую активность.
Защитные группы.
Термин "защитные группы", использованный в контексте настоящего изобретения, означает остатки в составе пролекарства и защитные группы, использованные в химическом синтезе.
Защитные группы (PG) описаны в литературе и их необязательно используют для предотвращения побочных реакций защищенных групп в ходе химического синтеза, т.е. на стадиях получения и обработки соединений по настоящему изобретению. Конкретные защитные группы выбирают в зависимости от типа химической реакции (например, кислотная среда, основная среда, окислительные, восстановительные или другие условия) и от схемы синтеза. Если в соединение вводят несколько защитных групп, то они могут быть одинаковыми или различными. В основном PG используют для защиты функциональных групп, таких как карбоксил, гидроксил, тио- или аминогруппа, что позволяет предотвращать побочные реакции и повысить эффективность химических реакций. Порядок удаления защитных групп зависит от схемы синтеза, от условий реакции и определяется специалистом в данной области химии.
Можно защищать различные функциональные группы соединений по настоящему изобретению. Например, защитные группы -OH групп (гидроксил, карбоновые и фосфоновые кислоты, а также другие функциональные группы) включают "эфирные или эфиробразующие группы". Эфирные или эфиробра-зующие группы можно использовать в качестве защитных групп при проведении стадий химического синтеза, которые описаны в данном контексте. Однако для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что в качестве гидроксильных и тиозащитных групп вместо эфирных или эфи-робразующих групп можно использовать амиды, как описано ниже.
В книгах Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, ISBN 0-471-16019-9 (1999)) ("Greene"), Kocienski, Philip J., Protective Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1994) описано множество гидроксилзащитных групп и амидобразую-щих групп, а также соответствующие химические реакции их отщепления. Указанные работы включены в качестве ссылок в настоящее описание, прежде всего глава 1, Protective Groups: An Overview, с. 1-20, глава 2, Hydroxyl Protective Groups, с. 21-94, глава 3, Diol Protective Groups, с. 95-117, глава 4, Carboxyl
Protective Groups, стр. 118-154, глава 5, Carbonyl Protective Groups, с. 155-184. Защитные группы для кар-боновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и другие защитные группы для защиты кислотных остатков можно найти в книге Greene, представленной выше. Такие группы включают следующие примеры, без ограничения перечисленным: эфиры, амиды, гидразиды и т.п.
Эфирные и эфиробразующие защитные группы.
Эфиробразующие группы включают:
(1) фосфонатные эфиробразующие группы, такие как фосфонамидатные эфиры, фосфоротиоатные эфиры, фосфонатные эфиры и фосфон-бис-амидаты;
(2) карбоксильные эфиробразующие группы и
(3) серосодержащие эфиробразующие группы, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат.
Метаболиты соединений согласно настоящему изобретению.
В объем настоящего изобретения также включены указанные в данном контексте метаболические продукты соединений, образующиеся in vivo. Такие продукты образуются при введении соединения, в основном в результате ферментативных процессов, например при окислении, восстановлении, гидролизе, аминировании, этерификации и т.п. В связи с этим в настоящее изобретение включены соединения, образующиеся в процессе взаимодействия соединения по настоящему изобретению в среде организма млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования продуктов метаболизма. Указанные продукты обычно идентифицируют при использовании соединения согласно настоящему изобретению с включенной радиоактивной меткой (например, С14 или Н3) после их введения парентерально в детектируемой дозе (например, более примерно 0,5 мг/кг) животным, таким как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек. Затем через некоторое время, достаточное для образования продуктов метаболизма (обычно примерно от 30 с до 30 ч), выделяют указанные продукты обмена из мочи, крови или других биологических образцов. Указанные продукты выделяют простым методом, так как они включают метку (другие продукты выделяют с использованием антител, связывающихся с эпитопами, которые сохраняются в метаболитах). Метаболические структуры определяют стандартными методами, например МС или ЯМР. В основном анализ метаболитов проводят аналогичными методами, известными для изучения метаболизма стандартных лекарственных средств. Продукты обмена, которые не детектируются in vivo другими методами, можно использовать для диагностического анализа терапевтических доз соединений согласно настоящему изобретению, даже если они не проявляют активность против инфекций.
Фармацевтические композиции.
В одном аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы ПВ
или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты,
где R10a и R11b, каждый независимо, представляют собой H или -Q-Czi-алкил, R12 представляет собой H или -CH3, R13 представляет собой Н, -Q-Q-алкил, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-4CR17^18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23;
R14 и R15, каждый независимо, представляют собой Н, -Q-C/t-алкил или бензил;
R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или -C^C^mM;
R19 представляет собой Н, -Q-Ct-алкил или бензил;
R20 и R21, каждый независимо, представляют собой Н, -Q-Q-алкил, -C(O)R17 или -S(O)2R17 или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцик-лил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и O; R22 представляет собой -C1-C3-алкил, -OR19 или -NR20R21;
R23 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О; при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образо-
20 21 23
ванное R20 и R21, и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23, каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C1-2алкил,
и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В другом варианте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы IIB или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, где R13 представляет собой
-(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23, где R20 и
R21 образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и O, или R23 означает 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые
выбирают из группы, включающей N и O, и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный C1-C2-алкилом.
В определенном варианте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы IIB или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-3-R23.
В конкретном варианте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы IIB или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21 или -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21.
В определенном варианте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы ПВ, которые представляют собой соединения формулы ПВа
Формула ПВа
или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
В определенном варианте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы ПВ, которые представляют собой соединения формулы ПВЬ
Формула 1ЮЬ
или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
В одном варианте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы ПВ, которые представляют собой соединения формулы ПС
или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты,
где R13 представляет собой Н, -C1-C4-алкил, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)0-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23, R17 и R18, каждый независимо, пред-
19 20 21
ставляют собой H или C1-C3-алкил, R представляет собой Н, -Q-Ci-алкил или бензил, R и R , каждый независимо, представляют собой Н, -C1-C3-алкил, -C(O)R17 или -S(O)2R17, или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и O, R22 представляет собой Н, -C1-C3-алкил, -OR19 или
20 21 23
-NR20R21, a R23 представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IIC, где R13 представляет собой
-(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-3-R23, где R20 и R21 образуют 5-6
членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и O, или R23 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и O, и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный C1-C2-алкилом.
В другом варианте предлагаются соединения формулы IIC, где R13 означает -(CH2)0-3CR17R18NR20R21. В предпочтительном варианте R13 представляет собой группу C1-C4-алкилен-NH2, C1-C4-алкилен-NHP (где Р означает защитную группу, такую как Boc, Fmoc, Cbz, Ас, трифторацетил, толуолсульфил, бензил и т.п.) или группу C1-C4-алкилен-N(алкил)2.
В одном варианте предлагаются соединения формулы IIC, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21. В предпочтительном варианте R13 представляет собой группу C1-C4-алкилен-С(О)NH2 или группу C1-C4-алкилен-С(О)N(алкил)2.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IIC, где R13 представляет собой CH2OH, -CH2CH2NHC(0)CH3 или
В ещё одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении Р450 на равном или более высоком уровне по сравнению с ингибирующей активностью соединения, т.е. значение IC50 составляет менее примерно 2000 нМ, менее примерно 1500 нМ, менее примерно 1000 нМ, менее примерно 900 нМ, менее примерно 800 нМ, менее примерно 700 нМ, менее примерно 650 нМ, менее примерно 600 нМ, менее примерно 550 нМ, менее примерно 500 нМ, менее примерно 450 нМ, менее примерно 400 нМ, менее примерно 350 нМ, менее примерно 300 нМ, менее примерно 250 нМ, менее примерно 200 нМ, менее примерно 100 нМ, менее примерно 50 нМ.
В одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении изофермента Р450, например 3А в интервале значений IC50 от примерно 2000 до примерно 100 нМ, от примерно 1000 до примерно 100 нМ, от примерно 900
примерно
200
нМ,
примерно
800
примерно
300
нМ,
примерно
700
примерно
200
нМ,
примерно
600
примерно
200
нМ,
примерно
500
примерно
200
нМ,
примерно
700
примерно
300
нМ,
примерно
600
примерно
300
нМ,
примерно
700
примерно
400
нМ,
примерно
600
примерно
400
нМ,
примерно
400
примерно
100
нМ,
примерно
300
до примерно 100 нМ, от примерно 600 до примерно 150 нМ.
В другом варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении Р450 на равном или более высоком уровне по сравнению с ингибирующей активностью соединения, т.е. значение IC50 составляет менее примерно 2000 нМ, менее примерно 1500 нМ, менее примерно 1000 нМ, менее примерно 900 нМ, менее примерно 800 нМ, менее примерно 700 нМ, менее примерно 650 нМ, менее примерно 600 нМ, менее примерно 550 нМ, менее примерно 500 нМ, менее примерно 450 нМ, менее примерно 400 нМ, менее примерно 350 нМ, менее примерно 300 нМ, менее примерно 250 нМ, менее примерно 200 нМ, менее примерно 100 нМ, менее примерно 50 нМ, при условии, что такое соединение в основном не проявляет другой биологической активности, кроме ингибирующей активности в отношении Р450. Например, соединение по настоящему изобретению проявляет более низкую или незначительную активность при ин-гибировании протеаз, включая, без ограничения перечисленным, следующий уровень ингибирования протеаз, т.е. значения EC50 (ВИЧ) составляют более примерно 1000 нМ, более примерно 900 нМ, более примерно 800 нМ, более примерно 700 нМ, более примерно 600 нМ, более примерно 500 нМ, более примерно 400 нМ, более примерно 300 нМ,
более примерно 200 нМ, более примерно 100 нМ, более примерно 50 нМ, более примерно 40 нМ, более примерно 30 нМ, более примерно 20 нМ, более примерно 10 нМ, более примерно 5 нМ, более примерно 1 нМ.
В ещё одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении одного или более изоферментов Р450, включая, без ограничения перечисленным, 1А2, 2В6, 2С8, 2С19, 2С9, 2D6, 2Е1 и 3А4, 5, 7 и т.д.
В другом варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении изофермента Р450, который принимает участие в метаболизме противовирусных лекарственных средств таких как, например, индинавир, не-лфинавир, ритонавир, саквинавир и т.п.
В ещё одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении одного или более изоферментов Р450, не обладает ингибирующей активностью в отношении других изоферментов. Например, соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении Р450 3А, но сниженной, незначительной или минимальной активностью в отношении другого изо-
фермента Р450, например Р450 2С9. Фармацевтические составы.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению получают с применением стандартных носителей и эксципиентов, которые выбирают согласно обычным требованиям в фармацевтике. Таблетки содержат эксципиенты, глиданты, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, и если их вводят другим способом (не пероральным), то получают изотонические растворы. Все составы необязательно содержат эксципиенты, которые приведены в справочнике "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986), который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Эксципиенты включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатные агенты, такие как ЭДТУ, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. Значение рН составов составляет от примерно 3 до примерно 11, но обычно примерно от 7 до 10.
Несмотря на то что существует возможность введения активных ингредиентов в отдельности, предпочтительнее их введение в виде фармацевтических составов. Составы по настоящему изобретению как ветеринарного, так и медицинского назначения, включают по крайней мере один активный ингредиент, например соединение по настоящему изобретению, в смеси с одним или более приемлемыми носителями и необходимыми другими терапевтическими ингредиентами. Носители должны быть "приемлемыми", т.е. совместимыми с другими ингредиентами состава и физиологически безвредными для реципиента.
Составы включают смеси, которые являются пригодными для вышеупомянутых способов введения. Составы можно использовать в виде стандартных лекарственных форм, которые получают методами, известными в фармацевтике. Методики и составы в большинстве случаев представлены в справочнике " Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Такие методы включают стадию контактирования активного ингредиента с носителем, содержащим один или более вспомогательных ингредиентов. В основном составы получают равномерным и однородным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или носителями обоих видов, и затем, при необходимости, получают требуемый продукт.
Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, представлены в виде отдельных форм, таких как капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде водного или неводного раствора или суспензии; эмульсии типа "масло в воде" или эмульсии типа "вода в масле". Активный ингредиент можно использовать в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетки получают прессованием или формованием, необязательно в смеси с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки получают прессованием в соответствующей машине для обработки активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим агентом, замасливателем, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Формованные таблетки получают формованием в соответствующей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно можно наносить покрытие или насечки, и получать необязательно в форме с замедленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента.
Для введения в глаза или другие внешние ткани, например в ротовую полость или на кожу, составы предпочтительно получать в виде местных мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас.% (включая активный ингредиент(ы) в интервале от 0,1 до 20% + 0,1 мас.%, т.е 0,6, 0,7 мас.% и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%. При получении мази активные ингредиенты можно смешивать либо с вазелином, либо со смешиваемой с водой основой для мази. В другом варианте активные компоненты можно включать в состав крема с основой для крема типа "масло в воде".
При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по крайней мере 30 мас.% многоатомного спирта, т.е. спирта с двумя или более гидроксильными группами, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Местные составы при необходимости могут включать соединение, повышающее абсорбцию или проницаемость активного ингредиента через кожу или другой пораженный участок. Примеры таких ускорителей проницаемости через кожу включают диметилсульфоксид и родственные ему аналоги.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может включать известные ингредиенты. Хотя такая фаза может состоять только из эмульгатора, тем не менее, желательно, чтобы такая фаза представляла собой смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или одновременно с жиром и маслом. Предпочтительно включение гидрофильного эмульгатора совместно с липофильным эмульгатором, который добавляют в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. В смеси, при наличии или отсутствии стабилизатора(ов), эмульгатор(ы) образуют так называемый эмульгирующийся воск, и такой воск в смеси с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующуюся основу мази, которая формирует масляную дисперсную фазу кремовых составов.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в составе по настоящему
изобретению, включают Твин(r) 60, Span(r) 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел и жиров для состава зависит от требуемых косметических свойств. Крем, предпочтительно, должен представлять собой нежирный, неокрашивающий и смываемый продукт приемлемой консистенции, чтобы исключить его вытекание из тюбиков и других контейнеров. Можно использовать моно- и двухсновные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как дии-зоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилми-ристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвлённой цепью, известная под названием Crodamol CAP, причем три последних являются предпочтительными эфирами. Указанные эфиры можно использовать в отдельности или в смеси, что зависит от требуемых свойств. В другом варианте можно использовать высокоплавкие липиды, такие как белое вазелиновое масло, и/или жидкое вазелиновое масло, или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению включают одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами и необязательно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, получают в любой форме, пригодной для предполагаемого метода введения. Например, для перорального введения можно использовать таблетки, пастилки, лепёшки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, твёрдые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции для перорального введения можно получать любым известным в фармацевтике методом, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для придания препарату приемлемого вкуса. Можно использовать таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, который используют для получения таблеток. Такие эксципиенты включают, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, натриевая соль кроскармеллозы, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или аравийская камедь; и замасливатели, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Получают таблетки без покрытия или на них наносят покрытие известными способами, включая микроинкапсулирование, чтобы замедлить их распадаемость и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечить замедленное действие в течение длительного периода времени. Например, можно использовать такие замедлители высвобождения, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в отдельности или в смеси с воском.
Составы для перорального введения также представлены в виде твёрдых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твёрдым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкое вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии по настоящему изобретению содержат активные материалы в смеси с эксципи-ентами, пригодными для получения водных суспензий.
Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметил-целлюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующий или смачивающий агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукты конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитмонооле-ат). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил- парагидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать при суспендировании активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Суспензии для перорального введения могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твёрдый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса в пероральные препараты добавляют подсластители, такие как указанные выше, и ароматизаторы. Такие композиции стабилизируют при добавлении антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки или гранулы по настоящему изобретению, пригодные для получения водных суспензий при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов приведены выше. Можно также использовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы или красители.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также представлены в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляной фазой может являться растительное масло, такое как оливковое или ара- 12
хисовое масло, минеральное масло, такое как вазелиновое масло, или их смесь. Пригодные эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфати-ды, такие как соевый лецитин, эфиры или частичные эфиры жирных кислот и ангидридов гексита, таких как сорбитмоноолеат и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы. При получении сиропов и эликсиров можно использовать подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Такие составы могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению представлены в виде стерильных препаратов для инъекций, таких как стерильные водные или масляные суспензии для инъекций. Такую суспензию можно получить известными в фармацевтике способами с использованием упомянутых выше диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций также представлены в виде стерильных растворов или суспензий для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения, таком как 1,3-бутандиол, или в виде лиофилизированных порошков. Пригодными носителями и растворителями являются вода, раствор Рин-гера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используются стерильные нелетучие масла. Для этих целей можно использовать любое успокоительное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, для получения препарата для инъекций можно также использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое смешивается с носителем при получении стандартной лекарственной формы, зависит от организма, нуждающегося в лечении и от конкретного способа введения. Например, состав с пролонгированным высвобождением для перорального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного материала, смешанного с соответствующим и пригодным количеством материала носителя, которое составляет от примерно 5 до примерно 95 мас.% в расчете на общую массу композиции. Фармацевтическую композицию можно получить в форме, обеспечивающей введение точного количества лекарственного средства. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать от примерно 3 до 500 мкг активного ингредиента в 1 мл раствора, чтобы обеспечить вливание пригодного объема при скорости примерно 30 мл/ч.
Составы, пригодные для введения в глаза, включают глазные капли, где активный ингредиент растворён или суспендирован в пригодном носителе, главным образом, водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких композициях в концентрации от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%, прежде всего примерно 1,5 мас.%.
Составы, пригодные для местного введения в ротовую полость, включают леденцы, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания ротовой полости, содержащие активный ингредиент в пригодном жидком носителе.
Составы для ректального введения представлены в виде суппозитория в пригодной основе, включающей, например, масло какао или салицилат.
Составы, пригодные для внутрилёгочного или назального введения, характеризуются размером частиц, например, в интервале от 0,1 до 500 мкм (включая размеры частиц в интервале от 0,1 до 500 мкм + 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.), и их вводят при быстрой ингаляции через носовой ход или при вдыхании через рот, чтобы обеспечить доставку в альвеолярные мешочки. Пригодные составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получить стандартными методами и их можно доставлять совместно с другими терапевтическими агентами, которые используют для лечения или профилактики инфекций, как описано в данном контексте.
Составы для вагинального введения представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пены или спреев, содержащих, кроме активного ингредиента известные носители.
Составы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиокислители, буферные вещества, бактериостатиче-ские агенты и растворимые вещества, придающие составу изотоничность в отношении крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.
Составы представлены в виде контейнеров, содержащих однократную или многократную дозы, например в виде запаянных ампул и флаконов, и могут храниться в лиофилизованном состоянии, требующим непосредственно перед применением добавления всего лишь стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, предназначенные для немедленного введения, получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, как описано ранее. Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают составы, содержащие однократную суточную дозу или стандартную суточную поддозу, как описано выше, или соответствующую часть такой дозы активного компонента.
Следует понимать, что кроме ингредиентов, описанных в настоящем изобретении, составы по настоящему изобретению могут включать и другие агенты, обычно используемые в фармацевтике, в зависимости от требуемого типа состава. Так, например, составы, пригодные для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
В изобретении также предлагаются ветеринарные композиции, включающие по крайней мере один активный ингредиент, например соединение по настоящему изобретению, в смеси с ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители представляют собой твёрдые, жидкие или газообразные материалы, предназначенные для введения композиции, и которые являются инертными или приемлемыми в ветеринарии, а также совместимы с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или любым другим требуемым способом.
Соединения по настоящему изобретению получают в форме, обеспечивающей контролируемое высвобождение активного ингредиента, что позволяет снизить частоту введения или улучшить фармакоки-нетический или токсический профиль активного ингредиента. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются также композиции, включающие одно или более соединений по настоящему изобретению, в форме с замедленным или контролируемым высвобождением.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по крайней мере, от состояния, предназначенного для лечения, токсичности, от типа лечения соединением (для профилактики (в низких дозах) или для лечения заболевания или состояния), способа введения, и фармацевтического состава, и указанную дозу определяет лечащий врач, с использованием стандартных испытаний с увеличением дозы. Эффективная доза составляет от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки, обычно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг/сут, более типично от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг/сут, наиболее типично от примерно 0,05 до примерно 0,5 мг/кг/сут. Например, суточная доза для взрослого человека массой примерно 70 кг составляет от 1 до 1000 мг или от 5 до 500 мг, при введении в виде однократной или многократной доз.
В ещё одном варианте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В ещё одном варианте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват в комбинации по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Согласно настоящему изобретению, терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является любой агент, оказывающий лечебное действие при использовании его в комбинации с соединением по настоящему изобретению. Например, терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может являться любой агент, который подвергается окислительному метаболизму в присутствии ферментов-цитохромов Р450, прежде всего цитохром Р450 монооксигеназы, например 1А2, 2В6, 2С8, 2С19, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4, 5, 7 и т.п.
В другом примере терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является любой противовирусный агент, например агент против ВИЧ, агент против гепатита C и т.п., антибактериальный агент, противогрибковый агент, иммуномодулятор, например иммунодепрессант, противоопухолевый агент, химиотерапевтический агент, агенты, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний и т.п.
В ещё одном примере терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является любой ингибитор протонного насоса, противоэпилептические средства, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, пероральный гипогликемический агент, ангиотензин II, сульфонилмочевины, бета-блокатор, антидепрессант, антипсихотические средства или анестетики или их комбинация.
В ещё одном примере терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, являются любые следующие агенты:
1) любые макролидные антибиотики, например кларитромицин, эритромицин, телитромицин;
2) антиаритмические препараты, например хинидин=> 3-OH;
3) бензодиазепины, например алпразолам, диазепам=> 3-OH, мидазолам, триазолам;
4) иммуномодуляторы, например циклоспорин, такролимус (FK506);
5) средства против ВИЧ, например индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир;
6) прокинетики, например цизаприд;
7) антигистаминные средства, например астемизол, хлорфенирамин, терфенидин;
8) блокаторы кальциевых каналов, например амлодипин, дилтиазем, фелодипин, лерканидипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил;
9) ингибиторы HMG-СоА-редуктазы, например аторвастатин, церивастатин, ловастатин, симваста-тин; или
1)
10) стероиды 6P-OH, например эстрадиол, гидрокортизон, прогестерон, тестостерон.
В ещё одном примере терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, являются алфентанил, апрепитант, арипипразол, буспирон, кафергот, кофеин, тетраметилмочевина (TMU), цилостазол, кокаин, N-деметилированный кодеин, дапсон, декстрометор-фан, доцетаксел, домперидон, эплеренон, фентанил, финастерид, гливек, галоперидол, иринотекан, лево-метадилацетата гидрохлорид (LAAM), лидокаин, метадон, натеглинид, онданэстрон, пимозид, пропрано-лол, кветиапин, хинин, салметерол, силденафил, сиролимус, тамоксифен, таксол, терфенадин, тразодон, винкристин, залеплон или золпидем или их комбинация.
В одном варианте осуществления изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую соль и/или соль-ват, в комбинации по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей соединения, ингибирующие протеазу ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы вируса гепатита C, ингибиторы CCR5 и их комбинации, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципи-ент.
В другом варианте осуществления изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, в комбинации по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, бреканавир, дарунавир, TMC-126, TMC-114, мозенавир (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC- 681, DPC-684, GW640385X, капра-вирин, эмивирин, делавиридин, эфавиренц, невирапин, (+) каланолид А, этравирин, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, зидовудин, эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зальцитабин, ламивудин, абакавир, амдоксовир, эльвуцитабин, аловудин, MIV-210, рацивир (±FTC), D-d4FC, AVX754, тенофовирдизопроксилфумарат, адефовир, куркумин, производные куркумина, цикориевую кислоту, производные цикориевой кислоты, 3,5-дикафеиноил хинную кислоту, производные 3,5-дикофеиноил хинной кислоты, ауринтрикарбоновую кислоту, производные ауринтрикарбоновой кислоты, фенетило-вый эфир кофеиновой кислоты, производные фенетилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, S-1360, зинтевир (AR-177), L-870812, L-870810, производные бензимидазола, производные бензо-1,2,4-тиадиазина, производные фенилалани-на, аплавирок, викривирок и маравирок, циклоспорин, FK-506, рапамицин, таксол, таксотер, кларитро-мицин, А-77003, А-80987, MK-639, саквинавир, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186318, LB71262, SC-52151, SC-629 (^№диметилглицил-№(2-гидрокси-3 -(((4-метоксифенил)-сульфонил)(2-метилпропил)амино)-1-(фенилметил)пропил)-3-метил-L-валинамид), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 и U-103017 и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Способы введения.
Одно или более соединений по настоящему изобретению (в данном контексте "активные ингредиенты") вводят любым способом, пригодным для лечения заболевания. Пригодные способы введения включают пероральный, ректальный, назальный, местный (в том числе трансбуккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, внут-рикожный, внутриоболочечный и эпидуральный) и т.п. Следует понимать, что предпочтительный способ введения выбирают в зависимости от состояния реципиента. Преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в их пероральной биодоступности и в возможности их перорального введения.
Комбинированное лечение.
В одном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используют в комбинации с другими терапевтически активными ингредиентами или агентами. Предпочтительно другие терапевтические ингредиенты или агенты подвергаются метаболизму или окислительному метаболизму под действием ферментов, цитохромов-Р450, например монооксигеназ, таких как 1А2, 2В6, 2С8, 2С19, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4, 5, 7 и т.п.
Комбинации соединений по настоящему изобретению обычно выбирают в зависимости от состояния, которое необходимо лечить, перекрёстной реакционной активности ингредиентов и фармацевтических свойств комбинации. Например, при лечении инфекции (например, ВИЧ или вируса гепатита C) композиции по настоящему изобретению комбинируют с противоинфекционными агентами, как описано выше.
В одном варианте осуществления изобретения примеры подходящих комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими противовирусными агентами, например агентом против ВИЧ, агентом против гепатита C и т.п., антибактериальными агентами, противогрибковыми агентами, иммуномодуляторами, например иммунодепрессантом, противоопухолевыми агентами, химиотерапевтическими агентами,
агентами, используемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний и т.п.
В другом варианте осуществления изобретения примеры подходящих комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или более ингибиторов протонного насоса, противоэпилептическими агентами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, пероральными гипогликемическими агентами, ангиотензином II, сульфонилмочевинами, бета-блокаторами, антидепрессантами, антипсихотическими средствами или анестетиками или их комбинации.
В ещё одном варианте осуществления изобретения, примеры подходящих комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или более следующих агентов:
1) макролидные антибиотики, например кларитромицин, эритромицин, телитромицин;
2) антиаритмические препараты, например хинидин=> 3-OH;
3) бензодиазепины, например алпразолам, диазепам=> 3-OH, мидазолам, триазолам;
4) иммуномодуляторы, например циклоспорин, такролимус (FK506);
5) средства против ВИЧ, например индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир;
6) прокинетики, например цизаприд;
7) антигистаминные средства, например астемизол, хлорфенирамин, терфенадин;
8) блокаторы кальциевых каналов, например амлодипин, дилтиазем, фелодипин, лерканидипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил;
9) ингибиторы HMG-СоА-редуктазы, например аторвастатин, церивастатин, ловастатин, симваста-тин; или
10) стероиды 6P-OH, например эстрадиол, гидрокортизон, прогестерон, тестостерон.
В другом варианте осуществления изобретения примеры подходящих комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или более соединений, выбранных из группы, включающей алфентанил, апрепитант, арипипразол, буспирон, кафергот, кофеин, тетраметилмочевина, цилостазол, кокаин, N-деметилированный кодеин, дапсон, декстрометорфан, доцетаксел, домперидон, эплеренон, фентанил, финастерид, гливек, галопери-дол, иринотекан, левометадилацета гидрохлорид (LAAM), лидокаин, метадон, натеглинид, оданэстрон, пимозид, пропранолол, кветиапин, хинин, сальметерол, силденафил, сиролимус, тамоксифен, таксол, терфенадин, тразодон, винкристин, залеплон или золпидем или их комбинации.
В ещё одном варианте осуществления изобретения примеры подходящих комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или более соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы вируса гепатита C, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp 120, ингибиторов CCR5 и других лекарственных средств для лечения ВИЧ, интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3 вируса гепатита C, ингибиторов альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторов, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов вируса гепатита C, и других лекарственных средств для лечения вируса гепатита C.
Более конкретно, одно или более соединений по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или более соединений, выбранных из группы, включающей:
1) ампренавир, атазанавир, фозампренавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир, сакви-навир, типранавир, бреканавир, дарунавир, TMC-126, TMC-114, мозенавир (DMP-450), JE-2147
(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100,
DG35 и AG 1859;
2) ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, например каправирин, эмивирин, де-лавиридин, эфавиренц, невирапин, (+) каланолид А, этравирин, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963,
MIV-150 и TMC-120, TMC-278 (рилпивирен), эфавиренц, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 и RDEA806;
3) нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, например зидовудин, эмтрицитабин, ди-данозин, ставудин, залцитабин, ламивудин, абакавир, амдоксовир, элвуцитабин, аловудин, MIV-210, рацивир (+-FTC), D-d4FC, эмтрицитабин, фосфазид, фозивудинтидоксил, априцитибина (AVX754), GS-7340, KP-1461 и фозальвудинтидоксил (ранее HDP 990003);
4) нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, например тенофовир и адефовир;
5) ингибитор интегразы ВИЧ, например куркумин, производные куркумина, цикориевая кислота, производные цикориевой кислоты, 3,5-дикофеиноил хинной кислоты, производные 3,5-дикофеиноил хинной кислоты, ауринтрикарбоновая кислота, производные ауринтрикарбоновой кислоты, фенетиловый эфир кофеиновой кислоты, производные фенетилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, S-1360, зинтевир (AR-177), элвитегравир, L-870812 и L-870810, MK-0518 (ралтегравир), BMS-538158, GSK364735QC, BMS-707035, MK-2048 и
ВА 011;
6) ингибитор gp41, например энфувиртид, зифувиртид, FB006M и TRI-1144;
7) ингибитор CXCR4, например AMD-070;
8) ингибитор входа, например SP01A;
9) ингибитор gp 120, например BMS-488043 или BlockAide/CR;
10) ингибитор G6PD и НАДФ-оксидазы, например иммунитин;
11) ингибитор CCR5, например аплавирок, викривирок, маравирок, PRO-140, INCB15050,
PF-232798 (пфицер) и CCR5mAb004;
12) другие лекарственные средства для лечения ВИЧ, например BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-O1A,
TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-I, РА-457 (бевиримат), амплиген, HRG214, цитолин, VGX-410,
KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDXO10 (ипилимумаб), PBS 119,
ALG 889 и РА-1050040 (РА-040);
13) интерферон, например пэгилированный rIFN-alpha 2b, пэгилированный rIFN-alpha 2a,
rIFN-альфа 2b, rIFN-альфа 2a, консенсусный IFN-альфа (инферген), ферон, реаферон, интермакс альфа,
rIFN-бета, инферген + актиммун, IFN-омега в смеси с DUROS, альбуферон, локтерон, альбуферон, ре-
биф, пероральный интернферон альфа, IFN-альфа 2b XL, AVI-005, ПЭГ-инферген и пэгилированный
IFN-бета;
14) аналог рибавирина, например ребетол, копегус, вирамидин (тарибавирин);
15) ингибитор полимеразы NS5b, например NM-283, валопицитабин, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF- 868554 и GSK625433;
16) ингибитор протеазы NS3, например SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (телапревир), BILN-2065,
BMS-605339 и ITMN-191;
17) ингибитор альфа-глюкозидазы 1, например МХ-3253 (цельгозивир), UT-231B;
18) гепатопротекторы, например IDN-6556, ME 3738, LB-84451 и MitoQ;
19) ненуклеозидный ингибитор вируса гепатита C, например производные бензимидазола, производные бензо-1,2,4-тиадиазина, производные фенилаланина, А-831, GS-9190 и А-689; и
20) другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита C, например задаксин, нитазокса-нид (алинеа), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (альтирекс), KPE02003002, актилон (CPG-10101), KRN-7000, цивазир, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацин, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаб, оглуфанид, и VX-497 (меримеподиб).
Предполагается также, что соединения по настоящему изобретению можно использовать с любым другим терапевтическим агентом или ингредиентом, которые в значительной степени подвергаются метаболизму под действием цитохром-Р450-монооксигеназы, например цитохром Р450 монооксигеназы A3, уменьшая тем самым количество другого терапевтического активного агента или ингредиента, которое подвергается метаболизму или скорость его метаболизма, что, в свою очередь, приводит к улучшению фармакокинетики другого терапевтического активного агента или ингредиента. Такое улучшение может заключаться в увеличении уровня другого терапевтического агента или ингредиента в плазме крови или поддержании терапевтически более эффективного уровня другого терапевтического средства или ингредиента в плазме крови по сравнению с уровнями другого терапевтического агента или ингредиента в плазме крови, введённого в отсутствие соединения по настоящему изобретению.
Можно также комбинировать любое соединение по настоящему изобретению с одним или более терапевтически активными агентами в составе одной лекарственной формы для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированное лечение можно использовать в соответствии с одновременным или последовательным курсами лечения. При последовательном введении указанную выше комбинацию можно вводить два или более раза.
Совместное введение соединения по настоящему изобретению с одним или более другими терапевтически активными агентами в основном означает одновременное или последовательное введение соединения по настоящему изобретению и одного или более других терапевтически активных агентов, чтобы обеспечить терапевтически эффективные количества соединения по настоящему изобретению и одного или более других терапевтически активных агентов в организме пациента.
Совместное введение означает введение стандартных лекарственных форм соединений по настоящему изобретению до или после ведения стандартных лекарственных форм одного или более других терапевтически активных агентов, например введение соединений по настоящему изобретению в течение нескольких секунд, минут или часов до или после введения одного или более других терапевтически активных агентов. Например, стандартную лекарственную форму одного или более других терапевтически активных агентов можно водить через несколько секунд или минут после введения стандартной лекарственной формы соединения по настоящему изобретению. Или в другом варианте стандартную лекарственную форму соединения по настоящему изобретению можно вводить через несколько секунд или минут после ведения стандартной лекарственной формы одного или более других терапевтически активных агентов. В некоторых случаях требуется сначала вводить стандартную лекарственную форму соединения по настоящему изобретению и затем, через несколько часов (например, 1-12 ч) вводить стандартную лекарственную форму одного или более других терапевтически активных агентов. В других случаях требуется сначала вводить стандартную лекарственную форму одного или более других терапевтически ак
тивных агентов и затем, через несколько часов (например, 1-12 ч) вводить стандартную лекарственную форму соединения по настоящему изобретению.
Комбинированное лечение может обеспечивать "синергизм" и "синергетический эффект", т.е. если эффект, достигаемый при совместном введении активных ингредиентов, больше, чем сумма эффектов, достигаемых при раздельном введении соединений. Синергетический эффект может наблюдаться, если активные ингредиенты (1) включены в состав одной лекарственной формы и введены или доставлены одновременно в виде комбинированного состава; (2) доставлены поочередно или параллельно в виде отдельных составов или (3) введены согласно другим курсам лечения.
В случае поочередной терапии синергетический эффект может наблюдаться, если соединения вводят или доставляют последовательно, например, в виде отдельных таблеток, пилюль или капсул или различными инъекциями с помощью отдельных шприцев.
В целом, в ходе поочередной терапии эффективные дозы каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, а в ходе комбинированной терапии эффективные дозы одного или более активных ингредиентов вводят одновременно.
В ещё одном варианте осуществления изобретения предлагается применение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования у пациента цитохром Р450 монооксигеназы.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается применение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции ВИЧ.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается применение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции HCV.
В ещё одном варианте осуществления изобретения предлагается применение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для увеличения в плазме крови уровней лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается применение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы.
Примеры
Пример А.
Соединение А
Схема 1
Соединение 2.
В раствор соединения 1 (ритонавир, 1,8 г, 2,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляли 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (890 мг, 5,0 ммоль). Смесь нагревали при 75°C в течение 6 ч и охлаждали до 25°C, упаривали при пониженном давлении, при этом получали твердое вещество белого цвета. Продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: EtOAc), при этом получали соединение 2 (1,6 г).
MC: m/z 831,1 (М+Н)+.
Соединение А.
В раствор трибутилгидрида (0,78 мл, 2,9 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в толуоле (130 мл) добавляли раствор соединения 2 (1,6 г, 1,9 ммоль) и 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил (31 мг, 0,19 ммоль) в толуоле (30 мл) в течение 30 мин. Смесь нагревали при 115°C в течение 6 ч и охлаждали до 25°C. Толуол удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: гексан/EtOAc, 1:10), при этом получали соединение А (560 мг).
МС: m/z 705,2 (М+Н)+.
1И-ЯМР (CDCl3): 5 8,79 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,26-7,05 (10Н, m), 6,98 (1H, s), 6,28 (1H, m), 6,03 (1H, m), 5,27 (1H, m), 5,23 (2Н, s), 4,45-4,22 (2Н, m), 4,17 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,91 (3Н, s), 2,67 (4Н, m), 2,36 (1H, m), 1,6-1,2 (10Н, m), 0,85 (6Н, m).
Пример В.
Схема 2
1) Соединение В.
В раствор соединения 1 (ритонавир, 98 мг, 0,136 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли периоди-нан Десс-Мартина (61 мг, 0,143 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем смесь распределяли между дихлорметаном и солевым раствором, слой дихлорметана отделяли, сушили и упаривали досуха. Продукт очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: градиент EtOAc/гексан, 40-80%), при этом получали соединение В в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение В еще раз очищали растиранием в MeOH/гексане, при этом получали твердое вещество белого цвета (83 мг).
МС: m/z 719 (М+Н)+. Пример С.
Схема 3
I. Циклопропиламин, MeCN, КТ
Соединение 3.
Соединение 3 получали аналогично тому, как описано в статье J. Med. Chem., 41, 602, (1998), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединение 4.
Колбу заполняли циклопропиламином (8,2 мл, 117,8 ммоль) при комнатной температуре, по каплям в течение 5 мин добавляли раствор соединения 3 (1 г, 4,71 ммоль) в MeCN (8,5 мл), при этом получали прозрачный раствор желтого цвета, который выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с
Соединение 5.
Соединение 5 получали на фирме Aldrich или получали аналогично тому, как описано в статье J. Org. Chem. 59, 1937 (1994), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединение 6.
В раствор соединения 4 в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли соединение 5 (0,1 мл, 0,695 ммоль), при этом получали прозрачный раствор, который выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: градиент EtOAc/гексан, от 0 до 50%), при этом получали соединение 6 в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,218 г, выход 89%) (ЖХ/МС: m/z 354 (М+Н)+, 729 (2M+Na)+).
Соединение 7.
Соединение 6 растворяли в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре и добавляли LiOH (1 M в H2O). Полученную реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М HCl до рН 3 (для контроля рН использовали индикаторную бумажку). Затем подкисленную реакционную смесь несколько раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 7 (0,20 г, количественный выход) в виде бесцветной пленки (ЖХ/МС: m/z 340 (М+Н)+). Полученное соединение использовали без дополнительной очистки.
Схема 5
IV. EDC, HOBt, DIPEA, ТГФ
Соединение С.
Соединение 7 (0,034 г, 0,100 ммоль) и соединение 8 (0,034 г, 0,083 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. В полученный раствор добавляли ^^диизопропилэтиламин (0,022 мл, 0,125 ммоль), EDC (0,018 мл, 0,099 ммоль) и HOBt (0,013 г, 0,099 ммоль). Затем раствор выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток перемещали в MeCN (0,5 мл) и пропускали через фильтр Acrodisc LC13 PVDF (0,45 мкм) и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение С (0,043 г, выход 71%) в виде хлопьевидного твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,02 (m, 10Н), 6,81 (s, 1H), 5,97 (уширД J=8,7 Гц, 1H), 5,76 (уширД J=7,2 Гц, 1H), 5,21 (dt, J=7,5, 12,6 Гц, 2Н), 5,02 (уширД J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (s, 2Н), 4,16 (m, 1H), 3,99 (уширЛ, J=6,6 Гц, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,27 (pent, J=6,6 Гц, 1H), 2,85-2,50 (m, 3Н), 2,23 (m, 1H), 1,82 (уширл 2H), 1,60-1,22 (m, 4Н), 1,36 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 0,91 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,90-0,7 (m,
4H), 0,80 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
ЖХ/МС:ш^ 731 (М+).
a:R=H b:R=CH23
I.Et3N/DMAP/TrO/65°C;II.CH2Cb/25°C, c:R=CH2CH23 III. а.№ОН/диоксан/Н20; b HC1
d:R=CH2OBn
e:R=CH(0-t-Bu)CH23
f:R=CH(OH)CH23
Соединение 9.
Соединение 9 получали аналогично тому, как описано в статье J. Med. Chem., 41, 602 (1998). Соединение 10.
Соединение 10 получали аналогично тому, как описано в статье J. Med. Chem., 41, 602 (1998). Соединение 11.
Соединения 11 получали на фирме Aldrich или получали аналогично тому, как описано в статье J. Org. Chem. 59, 1937 (1994) Соединение 12. Способ 1.
В раствор соединения 9 (0,8 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли карбамат соединения 10 (0,6 ммоль), затем DMAP (16 мг) и триэтиламин (0,25 мл). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч и растворяли в EtOAc. Органическую фазу отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: градиент гексан/EtOAc, от 1:1 до 1:3), при этом получали соединение 12.
Способ 2.
В раствор соединения 9 (2,4 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли изоцианат соединения 11 (2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч и концентрировали. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: гексан/EtOAc, от 1:1 до 1:3), при этом получали соединение 12.
Соединение 13.
В раствор соединения 12 (1,8 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (8 мл) добавляли гидроксид натрия (3,6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и подкисляли HCl в диоксане (3,6 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и органическую фазу сушили над безводным MgSO4, концентрировали, при этом получали соединение 13.
1Е1з/ДХМ
Схема 7
Соединение 16.
В раствор соединения 15 (приобретенного на фирме Molekula) (17 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли соединение 14 (19 ммоль), затем триэтиламин (26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элю-ент: гексан/EtOAc, 1:1), при этом получали соединение 16 (4,7 г).
Схема 8
Соединение
D:R=H
E:R=CH23
F:R=CH2CH23
G:R=CH2OBn
H:R=CH(0-t-Bu)CH23
I R=CH(OH)CH23
I a. n-BuLI/-78 C; b.i-Bu2AI(OMe), П. а Ас20/пиридин, b Na-Hg/MeOH/ТГФ; III.
Na/NH3/-33 С, IV. a H2/10%Pd/C, b ТФУ/ДХМ, V. 16/Et3N; VI кислота 13/EDC/HOBt Соединение 17.
Соединение 17 получали аналогично тому, как описано в статье Tetrahedron, 53, 4769 (1997), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединение 18.
Соединение 18 получали аналогично тому, как описано в статье J. Org. Chem. 52, 3759 (1987), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединение 19.
Суспензию соединения 18 (7,4 ммоль) в ТГФ (200 мл) кипятили с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждали до -78°C и по каплям добавляли н-бутиллитий (14,8 ммоль), при этом получали раствор дианиона сульфона 18.
В раствор DIBAL-H (7,8 ммоль) при 0°C добавляли раствор MeOH (7,8 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и охлаждали до -78°C. Раствор соединения 17 (6,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли в раствор DIBAL-H/MeOH и полученную реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 мин. Полученный раствор альдегида переносили в раствор дианиона сульфона 18. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, реакцию останавливали водным раствором NH4Cl и смесь нагревали до 25°C. Затем смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали, при этом получали соедине-
ние 19 в виде смеси диастереомеров. МС: m/z 737,3 (M+Na)+. Соединение 20.
В раствор соединения 19 в ДХМ (20 мл) добавляли Ас2О (1,5 мл), затем пиридин (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали. Концентрат растворяли в MeOH (30 мл) и охлаждали до 0°C. В раствор добавляли NaH2PO4 (4,9 г), затем свежеприготовленный Na-Hg (6%, 6 г). Полученную смесь нагревали при 25°C и перемешивали в течение 12 ч, затем добавляли воду (50 мл) и смесь фильтровали и концентрировали. Концентрат разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором. Органическую фазу концентрировали, очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: гек-сан/EtOAc, 10:1), при этом получали соединение 20 (1,4 г).
Соединение 21.
В жидкий аммиак (25 мл) при -33°C добавляли раствор соединения 20 (1,4 г) в ТГФ (2,5 мл), затем медленно добавляли натрий до образования раствора голубого цвета. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, медленно добавляли твердый NH4Cl (6 г), смесь нагревали при 25°C и упаривали аммиак. Смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: гексан/EtOAc, 5:1), при этом получали соединение 21 (1,15 г).
Соединение 22.
Смесь соединения 21 (1,15 г) и 10% Pd/C (160 мг) в MeOH (20 мл) гидрировали в течение 12 ч, в смесь добавляли целит и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем смесь фильтровали и концентрировали, при этом получали промежуточное соединение (1 г). Промежуточное соединение (700 мг) растворяли в ДХМ (20 мл) и ТФУ (4 мл), полученную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрированную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Смесь промывали EtOAc, при этом получали соединение 22 (420 мг).
Соединение 8.
В раствор соединения 22 (1,57 ммоль) в CH23CN (16 мл) добавляли соединение 16 (1,57 ммоль), затем диизопропилэтиламин (3,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором, очищали обращено-фазовой ЖХВР (колонка Phenomenex Synergi(r) Comb-HTS, элюент: CH23CN в воде, от 25 до 100%), при этом получали соединение 8 (460 мг).
Соединение D.
В раствор соединения 13а (R означает Н, 0,08 ммоль) и соединения 8 (0,06 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли HOBt (15 мг), EDC (26 мг) и диизопропилэтиламин (0,25 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали, очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка Phenomenex Synergi(r) Comb-HTS, элюент: CH23CN в воде, от 25 до 100%), при этом получали соединение D (27 мг).
МС: m/z 663,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,79 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,25-7,04 (10Н, m), 6,98 (1H, s), 6,25 (1H, m), 5,25 (3Н, m), 4,40 (2Н, s), 4,12 (1H, m), 3,8 (3Н, m), 3,22 (1H, m), 2,95 (3Н, s), 2,70 (4Н, m), 1,60 (4Н, m), 1,26 (6Н, d, J=7 Гц).
Соединение Е.
Соединение Е получали аналогично тому, как описано в примере D (30 мг), но при замене соединения 13а на соединение 13b.
МС: m/z 677,1 (М+Н)+.
Соединение F.
Соединение F получали аналогично тому, как описано в примере D (40 мг), но при замене соединения 13а на соединение 13с. МС: m/z 691,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,80 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,25-7,06 (10Н, m), 6,98 (1H, s), 6,35 (1H, m), 6,23 (1H, m), 5,24 (2Н, s), 5,12 (1H, m), 4,34 (2Н, s), 4,10 (2Н, m), 3,78 (1H, m), 3,23 (1H, m), 2,90 (3Н, s), 2,68 (4Н, m), 1,90 (2Н, m), 1,7-1,4 (4Н, m), 1,36 (6Н, d, J=7,0 Гц), 0,90 (3Н, t, J=7,3 Гц).
Соединение G.
Соединение G получали аналогично тому, как описано в примере D (84 мг), но при замене соединения 13а на соединение 13d.
MC: m/z 783,2 (М+Н)+.
Соединение Н.
Соединение H получали аналогично тому, как описано в примере D (90 мг), но при замене соединения 13а на соединение 13е.
MC: m/z 763,2 (М+Н)+.
Соединение I.
Соединение H (24 мг) растворяли в ТФУ (2 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч, затем концентрировали, очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка Phenomenex Synergi(r) Comb-HTS, элюент: CH23CN в воде, от 25 до 100%), при этом получали соединение I (14 мг).
MC: m/z 707,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,82 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,26-7,04 (10Н, m), 7,0 (1H, s), 5,25 (2Н, s), 4,86 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,37 (2Н, m), 4,13 (1H, m), 4,06 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,32 (1H, m), 2,99 (3Н, s), 2,8-2,6 (4Н, m), 1,6-1,4 (4Н, m), 1,37 (6Н, m), 1,15 (3Н, m).
Пример 7.
Схема 9
Соединение J I.EDC/HOBt
Соединение J.
Соединение 23 получали аналогично тому, как описано для получения соединения 13, но при замене соединения 11 на метил-3-изоцианатопропионат.
Соединение J получали аналогично тому, как описано в примере D (37 мг), но при замене соединения 13а на соединение 23.
МС: m/z 677,2 (М+Н)+.
Пример K.
Схема 10
1. NaNs/ДМФА, П. РРЬ3/Н20; III. а. СЬСОСООССЬ; b. HCI-NH2CHiPrC02Et; TV а
NaOH; b. НС I; V. EDC/HOBt/соединение 8
Соединение K. Соединение 5а.
Соединение 5а получали аналогично тому, как описано в статье Synthesis 823 (1976), которая в полном объеме включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединение 5b.
В раствор соединения 5а (700 мг, 3,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли воду (69 мкл, 3,9 ммоль), затем трифенилфосфин (1,06 г, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли и смесь сушили, при этом получали соединение 5b, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 5с.
В раствор трифосгена (110 мг, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при 0°C добавляли раствор соединения 5b (1 ммоль) и iPrNEt2 (0,38 мл, 2,2 ммоль) в CH2Cl2 (3,5 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин и раствор гидрохлорида метилового эфира амино N-метиллейцина (182 мг, 1 ммоль) и добавляли iPrNEt2 (0,34 мл, 2,2 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч и разбавляли EtOAc. Раствор промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2х), водой (2х) и солевым раствором и сушили над Na2SO4. Продукт концентрировали и очищали экспресс-хроматографией на силикагеле, при этом получали соединение 5с (300 мг).
Соединение 5d.
Соединение 5d получали аналогично тому, как описано для соединения 13, но при замене соединения 12 на соединение 5с. Соединение K.
Соединение K получали аналогично тому, как описано в примере D (7 мг), но при замене соединения 13а на соединение 5d.
MC: m/z 705,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,8 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,26-6,8 (11Н, m), 6,10 (1H, m), 5,5-5,10 (4Н, m), 4,46 (2Н, m), 4,2-3,75 (3Н, m), 3,25 (1H, m), 2,82-2,4 (3Н), 2,8-2,5 (4Н, m), 2,17 (1H, m), 1,7-1,2 (10Н, m), 0,8
(6Н, m).
Пример L.
Соединение L.
В раствор соединения 22 (1,57 ммоль) в CH23CN (16 мл) добавляли соединение 16 (3,14 ммоль), затем триэтиламин (4,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: гексан/EtOAc, 1:1), при этом получали соединение L (460 мг).
МС: m/z 551,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,81 (2Н, s), 7,85 (2Н, s), 7,26-7,0 (10Н, m), 5,24 (4Н, s), 4,50 (2Н, m), 3,87 (2Н, m), 2,73 (4Н, m), 1,4-1,2 (4Н, m).
Другой вариант получения соединения 22.
I. ТС01/ТГФ/65 С; II P(OEt)3/160 °С; Ш 10% Pd/C/i-PrOH/EtOAc
Соединение 25.
Соединение 25 получали аналогично тому, как описано в статье J. Org. Chem. 61, 444 (1996) (которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки), но при замене D-изомера на L-изомер.
Соединение 26.
Смесь соединения 25 (7,4 г) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (4,5 г) в ТГФ (260 мл) нагревали при 65°C в течение 54 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, очищали экспресс-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: гексан/EtOAc, 1:1), при этом получали соединение 26
(7,33 г).
Соединение 27.
Смесь соединения 26 (7,3 г) и триэтилфосфита (100 мл) нагревали при 160°C в течение 4 ч. Избыток реагентов удаляли при пониженном давлении, смесь очищали экспресс-хроматографией на колонке (си-ликагель, элюент: гексан/EtOAc, 3:1), при этом получали соединение 27 (5 г).
Соединение 22.
Смесь соединения 27 (250 мг) в i-PrOH/EtOAc (5 мл/5 мл) гидрировали в течение 14 ч в присутствии 10% Pd/C (75 мг). В смесь добавляли целит и перемешивали в течение 5 мин, фильтровали и упаривали растворитель, при этом получали соединение 22 (116 мг).
Для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 12 способ можно использовать для получения различных 1,4-замещенных аналогов 1,4-диаминов соединения 22. Например, таким способом можно получить аминозащищенный 2,3-дигидрокси-1,4-диаминоаналог соединения 25:
Аналоги соединения 25
где L3, А, Ar и Р имеют значения, как описано в данном контексте, а защитная группа "Р" означает любую аминозащитную группу, описанную в книге Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки. Аналоги соединения 25 можно превращать в аналоги соединения 26 аналогично тому, как указано на схеме 12.
1.аХЮН,ТГФ/Н20,25°С, b HC1
Соединение 29.
Соединение 28 получали аналогично тому, как описано для соединения 6 (схема 4), но при замене соединения 4 на соединение 9.
В раствор соединения 28 (0,757 г, 2,31 ммоль) в ТГФ (9 мл) при комнатной температуре добавляли свежеприготовленный 1 М LiOH (4,6 мл, 4,6 ммоль). Через 1,5 ч добавляли 1 М HCl (7 мл, 7 ммоль) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (5х15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и летучие компоненты удаляли в вакууме, при этом получали соединение 29 (0,677 г, выход 93%) в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества (ЖХ/МС: m/z 314,0 (М+Н)+), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Схема 14
с Вое Н _ ,Pti
f' 30 31 . f' 32 33
SOfePh 34
^РП
BocHN-Y> ^-^vNHBoo "У H'NV^-^NH," 2ТФУ
I a. PhCHO, MeOH, b NaBH4, с B0C2O, ТГФ/Н2О II. Pyr"S03> Et3N, ДМСО 0°C III
n-BuLi, MeOAI(i-Bu)2, ТГФ, -78°C IV a. Ac20, пиридин, CH2CI2, b 6% Na/Hg, Na2HP04,
MeOH, V. H2> 10% Pd/C, MeOH. VI Na/NH3, ,ТГФ -35 "С VII. 20% ТФУ/ДХМ Соединение 30.
Соединение 30 получали на фирме Aldrich Chemical Co. и использовали без дополнительной очистки.
Соединение 31.
В раствор соединения 30 (8,25 г, 80 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли бензальдегид (8,1 мл, 80 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C и порциями добавляли NaBH4 (3,33 г, 88 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч и добавляли ледяную уксусную кислоту (2 мл). Полученный вязкий раствор концентрировали в вакууме, добавляли EtOAc (50 мл) и H2O (50 мл) и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором и концентрировали в вакууме. Полученную смесь переносили в ТГФ (25 мл) и H2O (25 мл) при комнатной температуре и добавляли Вос2О (15,1 г, 69,2 ммоль) до образования мутной суспензии, которую интенсивно перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. ТГФ удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным MgSO4, концентрировали в вакууме. После хроматографии на SiO2 (гексан/EtOAc, 3:1) получали соединение 31 (18,5 г, выход 79%) в виде бесцветного масла (ЖХ/МС: m/z 293,9 (М+Н)+.
Соединение 32.
Соединение 31 (5,95 г, 20,3 ммоль) и Et3N (9,9 мл, 71 ммоль) разбавляли в ДМСО (65 мл), выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин охлаждали до 0°C. Одной порцией добавляли пиридин (SO3) и реакционную смесь выдерживали при 5°C, не допуская отвердевание. Через 45 мин реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3, H2O и сушили над безводным MgSO4, затем концентрировали в вакууме (температура бани 25°C), при этом получали соединение 32 (4,39 г, выход 74%) в виде прозрачного масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 (основной ротамер) 9,36 (уширл 1H), 5,01 (d, J=15 Гц, 1H), 4,12 (d, J=15 Гц, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,04-1,88 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 1H), 1,54-1,20 (m, 2Н), 1,47 (s, 9Н), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3Н); (минорный ротамер) 9,46 (ушир^, 1H), 4,71 (d, J=15 Гц, 1H), 4,20 (d, J=15 Гц, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,04-1,88 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 1H), 1,54-1,20 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 34.
Суспензию соединения 33 (6,23 г, 16,6 ммоль) в ТГФ (500 мл) кипятили с обратным холодильником до образования гомогенного раствора. Раствор охлаждали до -78°C и добавляли 1,6 М n-BuLi (19,7 мл, 31,5 ммоль), при этом получали прозрачный раствор желтого цвета. Одновременно готовили DIBAL-OMe разбавлением DIBAL-H (1 M в гексане, 18,1 мл, 18,1 ммоль) в ТГФ (8 мл) и охлаждали до 0°C, затем добавляли MeOH (0,73 мл, 18,1 ммоль). Раствор выдерживали в течение некоторого времени. В другой колбе соединение 32 (4,39 г, 15,1 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и охлаждали до -78°C. Раствор DIBAL-OMe добавляли через трубку в раствор соединения 32, раствор выдерживали в течение 5 мин и полученный раствор добавляли через трубку в раствор дианиона серы. Полученный прозрачный раствор желтого цвета выдерживали при -78°C в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора NH4Cl (100 мл) при -78°C и смесь нагревали до комнатной температуры. Затем до
бавляли воду до полного растворения твердого осадка и слои разделяли. Слой ТГФ концентрировали в вакууме, а водный слой EtOAc экстрагировали. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и полученную эмульсию обрабатывали твердым NaOH до разделения на два слоя. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 34 (9,57 г, выход 95%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета (ЖХ/МС: m/z 689,3 (M+Na)+), которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. Соединение 35.
Неочищенное соединение 34 суспендировали в CH (65 мл), затем добавляли пиридин (6,7 мл, 83 ммоль) и уксусный ангидрид (3,5 мл, 36,5 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли MeOH (6 мл), через 10 мин реакционную смесь выливали в солевой раствор, добавляли воду и получали два слоя, которые разделяли, водную фазу повторно экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали продукт (8,95 г, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета, которое быстро переносили в MeOH (100 мл), затем добавляли Na2HPO4 (11,4 г, 80,3 ммоль), порциями Na-Hg (6%, 14,5 г, 37,8 ммоль) и полученную суспензию охлаждали до 0°C. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи добавляли H2O (30 мл) и реакционную смесь фильтровали через слой целита. MeOH удаляли в вакууме и водный остаток экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение в виде масла желтого цвета, которое очищали хроматографией на SiO2 (элюент: EtOAc/гексан, 0-15%), при этом получали соединение 35 (2,14 г, выход 34%) в виде бесцветного масла (ЖХ/МС: m/z 531,2 (M+Na)+).
Соединение 36.
Соединение 35 (1,73 г, 3,4 ммоль) разбавляли MeOH (7,5 мл) и добавляли 10% Pd/C (0,36 г, 0,34 ммоль), реакционную смесь выдерживали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат несколько раз промывали MeOH и объединенные органические слои концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 36 (1,45 г, выход 83%) в виде бесцветного масла (ЖХ/МС: m/z 533,2 (M+Na)+), которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Соединение 37.
Соединение 36 (0,528 г, 1,03 ммоль) разбавляли в ТГФ (3 мл) и добавляли жидкий аммиак (примерно 20 мл) при -35°C. Na добавляли небольшими кусочками до образования раствора голубого цвета. Через 1,5 ч порциями добавляли твердый NH4Cl до полного растворения твердого Na и аммиак удаляли при температуре окружающей среды, добавляли воду (20 мл) и EtOAc (20 мл), водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 37 (0,395 г, выход 91%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки (ЖХ/МС: m/z 421,1 (М+Н)+; 443,2 (M+Na)+).
Соединение 38.
Соединение 37 (0,362 г, 0,861 ммоль) разбавляли в CH2Cl2 (3,2 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,8 мл) и прозрачный раствор выдерживали в течение ночи. Затем раствор концентрировали в вакууме, остаток несколько раз упаривали в виде азетропной смеси с толуолом для удаления остатка ТФУ, при этом получали бис-трифторацетат соединения 38 (0,382 г, выход 99%) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки (ЖХ/МС: m/z 221,1 (М+Н)+).
Соединение М Соединение N
карбонат 16, DIPEA, MeCN;II, кислота 29, EDC HOBt, DIPEA, ТТФ
Схема 15
Соединения 39 и 40.
Соединение 38 (0,382 г, 0,852 ммоль) разбавляли в MeCN (10 мл) и добавляли ^^диизоггоопилэтиламин (0,60 мл, 3,41 ммоль), а затем раствором соединения 16 в MeCN (1,5 мл). Прозрачный раствор желтого цвета выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток переносили в CHCl3/IPA (3:1, об./об., 13 мл) и обрабатывали насыщенным раствором Na2CO3 (3 мл). Полученную суспензию разбавляли H2O (3 мл) и водную фазу тщательно экстрагировали CHCl3/IPA (3:1). Объединенные органические слои сушили над смесью безводный Na2SO4/безводный Na2CO3 (3:2, мас./мас.) и концентрировали в вакууме, очищали хроматографией на SiO2 (элюент: MeOH/CH2Cl2, 0-20%), при этом получали соединение 39 (0,043 г, выход 14%) в виде бесцветной пленки (ЖХ/МС: m/z 362.1 (М+Н)+) и соединение 40 (0,105 г, выход 34%) в виде бесцветной пленки (ЖХ/МС: m/z 362,1 (М+Н)+).
Соединение М.
В колбу добавляли соединением 39 (0,048 г, 0,133 ммоль) и добавляли соединение 29 в виде 0,2 М раствора в ТГФ (0,8 мл, 0,160 ммоль), добавляли ТГФ (1 мл), затем DIPEA (0,026 мл, 0,145 ммоль), HOBt (0,022 г, 0,160 ммоль) и затем EDC (0,028 мл, 0,160 ммоль). Прозрачный бесцветный раствор выдерживали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на SiO2 (элюент: MeOH/CH2Cl2, 0-20%). Фракции, содержащие требуемые соединения, концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ЖХ/МС, при этом получали соединение М (0,018 г, выход 20%) в виде бесцветной пленки.
ЖХ/МС: m/z 657,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,95 (s, 1H), 7,88 (ушир^, 1H), 7,27-7,04 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,60-6,20 (m, 2Н), 5,22 (m, 2Н), 5,12 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,50 (m, 2Н), 4,01 (ушир^, 1H), 3,83 (m, 2Н), 3,38 (m, 1H), 3,10-2,94 (m, 3Н), 2,74 (m, 2Н), 2,23 (m, 1H), 1,64-1,15 (m, 8Н), 1,40 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 0,96 (m, 6Н), 0,83 (t, J=6,9 Гц, 3Н).
Соединение N.
Соединение N получали аналогично тому, как описано в примере М с использованием следующих соединений: соединение 40 (0,055 г, 0,152 ммоль), соединение 29 (0,92 мл в 0,2 М растворе ТГФ, 0,183 ммоль), ТГФ (1 мл), DIPEA (0,040 мл, 0,228 ммоль), HOBt (0,025 г, 0,182 ммоль), EDC (0,032 мл, 0,182 ммоль), при этом получали соединение N (0,087 г, выход 87%) в виде бесцветной пленки.
ЖХ/МС: m/z 657,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,84 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,27-7,04 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,28 (уширл 1H), 6,12 (ушир^, 1H), 5,25 (m, 2H), 5,11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,62-4,32 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,01 (ушир^, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 3Н), 2,72 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,29 (m, 1H), 1,65-1,18 (m, 8Н), 1,39 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 1,00-0,78 (m, 9H).
Примеры O и P.
Схема 16
1.ТСШТГФ/65°С, II.P(OEt)3/160°C; Ш.Ш, 10%Pd/C Соединение 41.
Соединение 41 получали аналогично тому, как описано в статье J. Org. Chem. 61, 444-450 (1996). Соединение 42.
Смесь соединения 41 (1,73 г, 3 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (1,14 г, 6,1 ммоль) в ТГФ (60 мл) нагревали при 65°C в течение 72 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 1н. HCl, водой и солевым раствором, сушили над MgSO4. Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: гексан/EtOAc, 1:1), при этом получали соединение 42 (980 мг).
МС: m/z 611,1 (М+Н)+. Соединение 43.
Смесь соединеия. 42 (980 мг) и триэтилфосфита (10 мл) нагревали при 160°C в течение 14 ч. Избы-
ток реагентов удаляли при пониженном давлении, продукт перекристаллизовывали из смеси гексана
(11 мл) и EtOAc (3,6 мл), при этом получали соединение 57 (580 мг).
МС: m/z 557,3 (M+Na)+.
Соединение 44.
Смесь соединения 43 (580 мг) в i-PrOH/EtOAc (12 мл/12 мл) гидрировали при повышенном давлении (100 фунт/кв.дюйм) в течение 24 ч в присутствии 10% Pd/C (200 мг), добавляли целит и смесь перемешивали в течение 5 мин, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 44 (285 мг).
МС: m/z 269,1 (М+Н)+.
Специалисту в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 16 метод можно использовать для получения различных 1,4-замещенных аналогов 1,4-диаминов 44. Например, таким способом можно получить аминозащищенный аналог 2,3-дигидрокси-1,4-диамина 41:
L3, А, Ar и Р имеют значения, как описано в данном контексте, защитная группа "Р" означает лю-
бую аминозащитную группу, описанную в книге Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.Greene и Peter G.M.Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки. Аналоги соединения 41 можно превращать в аналоги соединения 42 аналогично тому, как указано на схеме 16:
Предполагается, что стереохимические конфигурации соединений, не представленных в данном контексте (т.е. энантиомеры или диастериомеры), можно получить с использованием аналогов соединения 41 с соответствующей стереохимической конфигурацией хиральных центров.
Соединение 46.
В раствор соединения 45 (950 мг, 3,5 ммоль) в CH3CN (36 мл) при 0°C добавляли соединение 16 (892 мг, 3,2 ммоль), затем диизопропилэтиламин (1,2 мл, 7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C, смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: 100% EtOAc в CH2Cl2/MeOH, 4:1), при этом получали соединение 46 (770 мг).
МС: m/z 410,1 (М+Н)+.
Для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 17 метод можно использовать для получения различных аналогов соединения 46. Например, аналоги 1,4-диаминов 44 можно получить аналогично тому, как описано выше:
{L4-Ar)"
Аналоги соединения 44. Аналоги соединения 44 затем вводили в реакцию с аналогами соединения 16:
Аналоги соединения 16, где Z2, X и R9 имеют значения, как указано в данном контексте, с образованием аналогов соединения 46:
Предполагается, что стереохимические конфигурации соединений, не представленных в данном контексте (т.е. энантиомеры или диастериомеры), можно получить с использованием аналогов соединения 44 с соответствующей стереохимической конфигурацией хиральных центров.
CH2CI2/25 °С; II а. №ОН/диоксан/Н20, b. HCI; III амин 46/EDC/HOBt; IV. а. ТФУ; b NaOH Соединение 47.
Соединение 47 является коммерческим препаратом фирмы TCI. Соединение 48.
В раствор соединения 9 (500 мг, 3 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли соединение 47 (500 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч. Продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: гексан/EtOAc, 1:1,5), при этом получали соединение 48 (242 мг).
МС: m/z 372,1 (М+Н)+.
Соединение 49.
В раствор соединения 48 (240 мг, 0,65 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (4 мл) добавляли гидроксид натрия (40 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и подкисляли 4н. HCl в диоксане (0,25 мл, 1 ммоль). Смесь экстрагировали EtOAc и органическую фазу сушили над MgSO4, концентрировали, при этом получали соединение 49 (200 мг).
МС: m/z 356,2 (М-Н)+.
Соединение О.
В раствор соответствующей кислоты 49 (30 мг, 0,08 ммоль) и соединения 46 (22 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли HOBt (15 мг, 0,11 ммоль), EDC (20 мкл, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали, очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: гексан/EtOAc, от 1:5 до 0:100), при этом получали соединение О (17 мг).
МС: m/z 749,3 (М+Н)+.
Соединение Р.
К соединению О (17 мг) добавляли ТФУ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали. Смесь разбавляли ТГФ (2 мл) и добавляли раствор 1,0н. NaOH до рН 11. Смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: EtOAc), при этом получали соединение Р (12 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,76 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,25-6,9 (11Н, m), 6,51 (1H, ушир.), 5,42 (1H, m), 5,18 (2Н, m), 4,42 (2Н, m), 4,22 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,23 (1H, m), 2,93 (3Н, s), 2,9-2,5 (4Н, m), 1,6-1,2 (10Н, m). MC: m/z 693,2 (М+Н)+.
I, CDI, DIPEA, CH2CI2; II Li ОН, ТГФ/Н2о, III. Соединение 8, DIPEA, EDC, HOBt,
ТГФ; IV.a HCI/диоксан; b. Na2C03; V (BrCH2CH2)20, NaHCOj, ДМФА Соединение 50.
Соединение 50 является коммерческим препаратом фирмы Chem Impex International, которое использовали без дополнительной очистки. Соединение 51.
Соединение 50 (7,0 г, 26,0 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (330 мл) и добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (4,22 г, 26,0 ммоль), затем i-Pr2NEt (19 мл, 104 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Соединение 9 (4,44 г, 26,0 ммоль) растворяли в 20 мл CH2Cl2 и добавляли в реакционную смесь. Раствор перемешивали при 25°C в течение 7 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором. Органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали и очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель: элюент: градиент EtOAc/гексан, 66-100%), при этом получали соединение 51 (7,34 г).
МС: m/z 429,0 (М+Н)+.
Соединение 52.
Соединение 51 (7,34 г, 17,13 ммоль) растворяли в ТГФ (90 мл) и добавляли 1 М водный раствор LiOH (35 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. Реакцию останавливали добавлением 1 М HCl (51 мл) и рН смеси доводили до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 52 (7,00 г). Полученное соединение 52 использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. МС: m/z 415,0 (М+Н)+. Для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 19 метод можно использовать для получения различных аналогов соединений 51 и 52. Например, аналоги аминов 9 можно вводить в реакцию с соответствующими аналогами аминоэфира 50:
где R1, R2, R7, R8 и Y имеют значения, указанные в контексте.
Предполагается, что стереохимические конфигурации соединений, не представленных в данном контексте (т.е. энантиомеры или диастериомеры), можно получить с использованием аналогов соединения 50 с соответствующей стереохимической конфигурацией хиральных центров.
Соединение Q/.Соединение 52 (2,57 г, 6,21 ммоль) растворяли в ТГФ (67 мл), добавляли соединение 8 (2,10 г, 5,13 ммоль), затем HOBt (1,04 г, 7,70 ммоль), i-Pr2NEt (3,67 мл, 20,52 ммоль) и EDC (1,82 мл, 10,26 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: 5% iPrOH/CH2Cl2), при этом получали соединение Q (3,02 г).
МС: m/z 806,2 (М+Н)+.
Соединение R.
Соединение Q (3,02 г, 3,74 ммоль) суспендировали в 4,0н. растворе HCl/диоксан (30 мл) и перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и в реакционную смесь добавляли Et2O. Полученную суспензию интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч. Твердый остаток осаждали и эфирный слой декантировали. Осадок промывали Et2O два раза. Продукт сушили в вакууме, при этом получали твердое вещество белого цвета (3,18 г, количественный выход). Затем добавляли насыщенный водный раствор Na2CO3, при этом получали твердое вещество (3,18 г) и перемешивали до полного растворения твердого вещества. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение R в виде пены желтого цвета (2,44 г, выход 81%). Полученное соединение R использовали без дальнейшей очистки на следующих стадиях.
МС: m/z 706,1 (М+Н)+.
Соединение S.
Метод I.
Соединение R (1,00 г, 1,42 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и по каплям добавляли бромэтило-вый эфир (196 мкл, 1,56 ммоль), затем NaHCO3(0,239 г, 2,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Раствор нагревали при 65°C и перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР (колонка Phenomenex Synergi(r) Comb-HTS, элюент: QH^CN/вода, 5-95%), при этом получали соединение 70 (580 мг, выход 53%).
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,98 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,40-7,00 (m, 11H), 6,55 (уширл 1H), 5,58 (m, 1H), 5,28, 5,19 (dAB, J=14 Гц, 2Н), 4,70-4,37 (m, 3Н), 3,99 (m, 5H), 3,76 (уширл, 1H), 3,65-3,30 (m, 3Н), 2,97 (m, 5H), 2,90-2,60 (m, 6H), 2,28 (уширл, 1H), 1,91 (уширл 1H), 1,60-1,30 (m, 10Н).
МС: m/z 776,2 (М+Н)+.
Метод II.
Соединение 54.
Соединение 54 получали аналогично тому, как описано в статье J. Med. Chem. 36, 1384 (1993) (которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки).
В раствор соединения 53 (0,550 г, 5,28 ммоль, Sigma-Aldrich) в H2O (8,8 мл) при 0°C добавляли NaIO4 (1,016 г, 4,75 ммоль). Смесь медленно нагревали при 25°C и перемешивали в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли твердый NaHCO3 до рН 7. Затем добавляли CHCl3 (16 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь фильтровали и твердый осадок промывали CHCl3 (6 мл). Объединенные растворы H2O/CHCl3 использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Схема 21
NH2
1. NaBHjCN/CHaCN/НгО
Соединение S.
В раствор соединения R (70 мг, 0,1 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (50 мг) в воде (5 мл). В смесь добавляли раствор диальдегида соединения 54 (0,6 ммоль) в CHCl3/H2O, 4 мл: 1 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч и подщелачивали насыщенным раствором Na2CO3. Смесь экстрагировали EtOAc, органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4. Продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР (колонка Phenomenex Synergi(r) Comb-HTS), при этом получали соединение S (57 мг).
Метод III.
Соединение 55.
Соединение 51 (0.28 г, 0,66 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (4 мл) и по каплям добавляли ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали соединение 55 (0,39 г).
МС: m/z 329,0 (М+Н)+.
Соединение 56.
В раствор соединения 55 (0,39 г, 0,89 ммоль) в CH3CN (45 мл) добавляли NaBH3CN (0,45 г, 7,12 ммоль) и H2 (45 мл), добавляли раствор соединения 54 (0,55 г, 5,34 ммоль) в CHCl3/H2 (40 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора Na2CO3 и экстрагировали последовательно этилацетатом и дихлорметаном. Объединенные органические слои последовательно промывали H2 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: градиент MeOH/CH2Cl2, 0-10%), при этом получали соединение 56 (0,17 г).
МС: m/z 399,1 (М+Н)+.
Соединение 57.
Соединение 56 (377 мг, 0,95 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М водный раствор LiOH (1,90 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М HCl. ТГФ удаляли при пониженном давлении, при этом получали водный раствор соединения 57, который лиофилизировали (365 мг). Полученное соединение использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
МС: m/z 385,1 (М+Н)+.
Соединение S.
Соединение S (185 мг, 57%) получали аналогично тому, как описано в примере Q, но при замене соединения 52 на соединение 57 (160 мг, 0,42 ммоль).
МС: m/z 776,2 (М+Н)+.
Для исследователей в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 22 метод можно использовать для получения различных аналогов соединений 55-57.
I ТФУ, CH2CI2, II Соединение R, NaBHjCN, H2O/CH3CN; III LiOH, ТГФ/Н20
где R7, R8 и Y имеют значения, как описано в данном контексте.
Предполагается, что стереохимические конфигурации соединений, не представленных в данном контексте (т.е. энантиомеры или диастериомеры), можно получить с использованием аналогов соединения 51 с соответствующей стереохимической конфигурацией хиральных центров.
I. а. NaOH/НгО, b. BnBr; II. SOj/ пиридин; III. Морфолин/МаВЩОАф, IV a NaOH,
b. HCI
Соединение 59.
В раствор соединения 122 (33 г, 112 ммоль) (см. схему 69) в этаноле (366 мл) при 0°C добавляли раствор гидроксида натрия (4,7 г, 117 ммоль) в воде (62 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°C и растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь упаривали в смеси с этанолом (3x400 мл), сушили при 60°C в течение 2 ч в высоком вакууме, при этом получали твердое вещество белого цвета. В раствор твердого вещества в ДМФА (180 мл) добавляли бензилбромид (16,2 мл, 136 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч в темноте и реакцию останавливали водой (300 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (4x300 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (5x) и солевым раствором и сушили над Na2SO4, концентрировали, при этом получали соединение 59 (48 г), которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Соединение 60.
Смесь соединения 59 (33 г, 74 ммоль) в ДМСО (225 мл) и Et3N (36 мл) перемешивали в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0-10°С, добавляли SO3-пиридин (45 г) и перемешивали в течение еще 60 мин, добавляли лед (300 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли EtOAc (300 мл) и насыщенный раствор Na2CO3 до рН примерно 9-10. Органическую фазу отделяли от водной фазы и водную фазу экстрагировали EtOAc (2x 300 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2x), водой (3x) и солевым раствором. Смесь сушили над Na2SO4 и концентрировали, при этом получали соединение 60 (32 г), которое использовали непосредственно на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Соединение 61.
В раствор соединения 60 (32 г) в CH3CN (325 мл) добавляли морфолин (12,9 мл, 148 ммоль), реакционную смесь устанавливали на водяную баню, затем добавляли НОАс (8,9 мл, 148 ммоль) и NaBH(OAc)3 (47 г, 222 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч. CH3CN удаляли при пониженном давлении и смесь разбавляли EtOAc (300 мл). Затем добавляли насыщенный раствор Na2CO3 до рН 9-10. Органическую фазу отделяли от водной фазы и водную фазу экстрагировали EtOAc (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2 раза), водой (1 раз) и солевым раствором (1 раз). Смесь сушили над Na2SO4. Полученный остаток концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: от EtOAc до ДХМ/iPrOH, 10:1), при этом получали соединение 61 (30 г).
Соединение 57.
В раствор соединения 61 (26,5 г, 56 ммоль) в этаноле (160 мл) при 0°C добавляли раствор гидрокси-да натрия (2,5 г, 62 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°C и растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой (200 мл) и промывали CH2Cl2 (6x 100 мл). Водную фазу подкисляли 12н. HCl (5,2 мл) и сушили при пониженном давлении, при этом получали соединение 57 (22 г).
Соединение S.
Соединение 57 превращали в соединение S аналогично тому, как описано в методе III, описанному выше.
Va. CH3COCI, DIPEA, CH2CI2, Vb. СНзСООН, DIPEA, EDC, HOBt, ТГФ, VI. MsCI, DIPEA, CH2CI2;
Соединение Т, где X означает NHAc, и соединение U, где X означает NHMs. Пример Т. Метод I.
Гидрохлорид соединения R (100 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 (2 мл) и растворяли при добавлении iPr2NEt (69 мкл), затем по каплям добавляли ацетилхлорид (11 мкл) и смесь выдерживали при перемешивании при 25°C в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: 8% iPrOH/CH2Cl3), при этом получали соединение Т (39 мг, выход 40%).
МС: m/z 748,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,85 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 13H), 6,45 (уширл 1H), 5,70 (m, 1H), 5,32, 5,22 (dAB, J=13 Гц, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,20-3,90 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,20-2,50 (m, 8H), 1,95 (s, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,41 (m, 6H).
Метод II.
Насыщенный водный раствор Na2CO3 добавляли в гидрохлоридную соль соединения R (3,18 г, 3,46 ммоль) и смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение R в виде пены желтого цвета (2,44 г, выход 81%). Соединение использовали без дополнительной очистки на следующих стадиях.
МС: m/z 706,1 (М+Н)+.
Соединение R (300 мг, 0,43 ммоль) растворяли в ТГФ (5,5 мл), добавляли уксусную кислоту (37 мкл, 0,64 ммоль), затем HOBt (85 мг, 0,64 ммоль), iPr2NEt (304 мкл, 1,70 ммоль) и EDC (151 мкл, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: 10% MeOH/CH2Cl2), при этом получали соединение Т (249 мг, выход 77%).
МС: m/z 748,2 (М+Н)+.
Соединение U.
Соединение R (100 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 (2 мл) и растворяли при добавлении iPr2NEt (69 мкл), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (12 мкл) и смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: 8% iPrOH/CH2Cl2), при этом получали соединение U (55 мг, выход
54%).
МС: m/z 784,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,90 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 12H), 6,54 (уширл 1H), 6,19 (ушир^, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 37,9 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,99 (s, 3Н), 2,90 (m, 3Н), 2,73 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,60-1,18 (m, 10Н).
I. Соединение 46, DIPEA, EDC, HOBt, ТГФ; II. НС1/ диоксан; Ilia CH3COCI,
DIPEA, CH2CI2, Illb CHjCOOH, DIPEA, EDC, HOBt, ТГФ, IV. MsCI, DIPEA, CH2CI2 Соединение X, где X означает NHAc, и соединение Е, где X означает NHMs. Соединение V.
Соединение V (692 мг) получали аналогично тому, как описано в примере Q, но при замене соединения 8 на соединение 46.
МС: m/z 806,2 (М+Н)+.
Соединение W.
Соединение W (770 мг, количественный выход) получали аналогично тому, как описано в примере R, но при замене соединения Q на соединение V.
МС: m/z 706,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CD3OD): 5 9,86 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 10Н), 5,29, 5,17 (dAB, J=13 Гц, 2Н), 4,80-4,60 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,67 (уширл 1H), 3,55 (m, 2H), 3,03 (m, 3Н), 2,90-2,60 (m, 8H), 2,53 (s, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,85-1,30 (m, 10Н).
Соединение 59.
Метод I.
Соединение X (107 мг, выход 55%) получали аналогично тому, как описано в примере Т метод I, но при замене соединения примера R на соединение примера W.
МС: m/z 748,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,38-7,00 (m, 10Н), 6,94 (s, 1H), 6,30 (m, 2Н), 5,75 (m, 1H), 5,30, 5,23 (dAB, J=13 Гц, 2Н), 4,54, 4,46 (dAB, J=8 Гц, 2Н), 4,20-3,90 (m, 2H), 3,74 (ушир^, 1H), 3,46 (ушир^, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н), 2,83 (m, 3Н), 2,72 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,051,20 (m, 15H).
Метод II.
Соединение X (205 мг, выход 65%) получали аналогично тому, как описано в примере Т метод II, но при замене соединения R на соединение W.
МС: m/z 748,2 (М+Н)+.
Соединение Y.
Соединение Y (106 мг, выход 50%) получали аналогично тому, как описано в примере U, но при замене соединения R на соединение W.
МС: m/z 784,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,81 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40-7,05 (m, 10Н), 6,98 (s, 1H), 6,22 (уширл 1H), 5,78 (s, 1H), 5,25 (m, 4H), 4,29 (m, 2H), 4,33 (уширл 1H), 4,12 (уширл, 1H), 3,77 (уширл, 1H), 3,10 (уширл, 1H), 2,98 (s, 3Н), 2,90 (s, 3Н), 2,73 (m, 6H), 2,00-1,20 (m, 12Н).
Примеры Z-AD.
ТГФ
Соединение Z, где X означает NH(CH2)2NH, и соединение АА, где X означает NH(CH2)3NH Соединение 62.
трет-Бутил-2-аминоэтилкарбамат (62) является коммерческим препаратом фирмы Aldrich, который использовали без дополнительной очистки. Соединение 63.
В раствор соединения 62 (2,0 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли соединение 16 (1,82 ммоль), затем ^^диизопропилэтиламин (0,61 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: градиент EtOAc/гексан, 25-100%), при этом получали соединение 63.
МС: m/z 301,9 (М+Н)+.
Соединение 64.
В раствор соединения 63 (1,05 ммоль) в EtOAc (3 мл) добавляли раствор 4н. HCl/диоксан (1,1 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали соединение 64 в виде порошка белого цвета. Это соединение использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
МС: m/z 216,0 (М+Н)+.
Соединение Z.
Соединение 64 (70 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ТГФ (2,2 мл). В колбу с реакционной смесью добавляли соединение 29 (91 мг, 0,29 ммоль) в виде 1,0 М раствора в ТГФ, затем добавляли HOBt (59 мг, 0,44 ммоль), ^^диизопропилэтиламин (207 мкл, 1,16 ммоль) и EDC (103 мкл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и
Схема 26
солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: градиент MeOH/CH2Cl2, 0-10%), при этом получали соединение Z (54 мг, выход 38%).
МС: m/z 497,1 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (ушир^, 1H), 6,22 (ушир^, 1H), 5,87 (ушир^, 1H), 5,25 (s, 2Н), 4,43 (s, 2Н), 3,97 (m, 1H), 3,34 (m, 4Н), 2,95 (s, 3Н), 2,22 (m, 2Н), 1,38 (d, J=7 Гц, 6Н), 0,97 (d, J=7 Гц, 6Н).
Соединение АА.
Соединение АА получали аналогично тому, как описано в примере Z стадии I-III (схема 20), но при замене трет-бутилового эфира 2-аминоэтилкарбаминовой кислоты (соединение 62) на трет-бутиловый эфир 3-аминопропилкарбаминовой кислоты. После очистки на колонке CombiFlash(r) получали соединение АА (38 мг, выход 34%).
МС: m/z 511,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,78 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,17 (ушир^, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,26 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,40-3,10 (m, 5H), 2,97 (s, 3Н), 2,20 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Гц, 6H), 0,96 (d, J=7 Гц, 6Н).
Соединение АВ.
Соединение АВ получали аналогично тому, как описано в примере Z стадии I-III (схема 20), но при замене трет-бутилового эфира 2-аминоэтилкарбаминовой кислоты (соединение 62) на трет-бутиловый эфир 1-пиперазинкарбоновой кислоты. После очистки на колонке CombiFlash(r) получали соединение АВ (64 мг, выход 45%).
МС: m/z 523,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,82 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,93 (ушир^, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,80-3,40 (m, 8H), 3,34 (m, 1H), 3,00 (s, 3Н), 1,97 (m, 1H), 1,40 (d, J=7 Гц, 6Н), 0,96, 0,93 (d, J=7 Гц, 6Н).
Соединение АС.
Соединение АС получали аналогично тому, как описано в примере Z стадии I-III (схема 20), но при замене трет-бутилового эфира 2-аминоэтилкарбаминовой кислоты (соединение 62) на трет-бутиловый эфир 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты. После очистки на колонке CombiFlash(r) получали соединение АС (60 мг, выход 44%).
МС: m/z 537,1 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,82 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,82 (уширл 1H), 5,30 (m, 3Н), 4,80-4,40 (m, 5H), 4,03 (m, 1H), 3,72 (уширл 1H), 3,34 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,01 (s, 3Н), 2,79 (m, 1H), 2,20-1,90 (m, 4Н), 1,40 (d, J=7 Гц, 6Н), 0,97, 0,90 (d, J=7 Гц, 6Н).
Соединение AD.
Соединение AD получали аналогично тому, как описано в примере Z стадии I-III, но при замене трет-бутилового эфира 2-аминоэтилкарбаминовой кислоты (соединение 62) на трет-бутиловый эфир 4-пиперидинкарбаминовой кислоты. После очистки на колонке CombiFlash(r) получали соединение AD
(49 мг, выход 36%).
МС: m/z 537,1 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,82 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,33 (ушир^, 1H), 6,11 (уширл 1H), 5,32 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,20-3,80 (m, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,10-2,80 (m, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,40 (d, J=7 Гц, 6Н), 0,97 (d, J=7 Гц, 6Н).
I CDI, DIPEA, CH2CI2, II NaOH, ТГФ/Н2О; III. Соединение 8, DIPEA, EDC, HOBt, ТГФ, IV. конц. ТФУ; V. (Вос)гО, NH4HCO3, пиридин, диоксан, ДМФА Соединение 65.
Соединение 65 является коммерческим препаратом фирмы Chem Impex International, который использовали без дополнительной очистки. Соединение 66.
Соединение 65 (956 мг, 4,0 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (45 мл) и добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (648 мг, 4,0 ммоль), затем i-Pr2NEt (2,8 мл, 16 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Соединение 9 (679 мг, 4,0 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение 5 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Этилацетат удаляли в вакууме. Продукт очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: EtOAc), при этом получали соединение 66 (841 мг).
МС: m/z 400,0 (М+Н)+.
Соединение 67.
Соединение 66 (841 мг, 2,11 ммоль) растворяли в ТГФ (9 мл) и добавляли 2н. водный раствор NaOH. Раствор перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 2 при добавлении 1н. HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали.
Соединение 67 (772 мг) использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
МС: m/z 386,0 (М+Н)+.
Соединение АЕ.
Соединение 67 (569 мг, 1,48 ммоль) растворяли в ТГФ (17 мл), добавляли соединение 8 (970 мг, 2,37 ммоль), HOBt (300 мг, 2,22 ммоль), i-Pr2NEt (1,06 мл, 5,92 ммоль) и EDC (0,52 мл, 2,96 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 36 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: 8% iPrOH/CH2Cl2), при этом получали соединение АЕ (3,02 г).
МС: m/z 777,2 (М+Н)+.
Соединение AF.
Соединение АЕ (100 мг, 0,13 ммоль) растворяли в конц. ТФУ (3 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка Phenomenex Synergi(r) Comb-HTS, элюент: градиент CH3CN/H2O, 5-95%), при этом получали соединение AF (20 мг, выход 21%).
МС: m/z 721,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,92 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 11Н), 6,41 (уширл 1H), 6,12 (ушир^, 1H), 5,40-5,00 (m, 3Н), 4,70-4,50 (m, 3Н), 4,05 (ушир^, 1H), 3,81 (ушир^, 1H), 3,51 (уширл 1H), 2,97 (s, 3Н), 2,90-2,60 (m, 6H), 1,41 (d, J=7 Гц, 10Н).
Соединение AG.
Соединение AF (70 мг, 0,10 ммоль) растворяли в диоксане (0,5 мл), затем добавляли ДМФА (83 мкл), пиридин (25 мкл, 0,29 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (27 мг, 0,13 ммоль) и бикарбонат аммония (15 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 48 ч, затем разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали, очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка Phenomenex Synergi(r) Comb-HTS, элюент: градиент CH3CN/H2O, 5-95%), при этом получали соединение AG (35 мг, выход 50%).
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 10Н), 7,08 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,40-5,10 (m, 4H), 4,60-4,40 (m, 3Н), 4,06 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,97 (s, 3Н), 2,90-2,60 (m, 6H), 2,45 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 10Н).
Соединения 68 и 69.
Схема 28
I a.MsCl,TEA,CH3CN; Ь.МеЖг/ШО; циклопропиламин
Соединение 68, где R означает метил, соединение 69, где R означает н-циклопропил Соединение 15.
Соединение 15 является коммерческим препаратом фирмы Molekula, который использовали без дополнительной очистки. Соединение 68.
Соединение 15 (6,81 г, 59,1 ммоль) растворяли в CH3CN (340 мл) и добавляли метансульфонилхло-рид (7,03 мл, 65,1 ммоль), затем триэтиламин (9,03 мл, 65,1 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин в реакционную смесь добавляли 40% раствор метиламин/вода (516 мл). Раствор перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором Na2CO3 и CH2Cl2. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: градиент MeOH/CH2Cl2, 0-10%), при этом получали соединение 68 (5,07 г).
МС: m/z 128,9 (М+Н)+.
Соединение 69.
Соединение 15 (10,0 г, 80 ммоль) растворяли в CH3CN (500 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (7,0 мл, 88 ммоль), затем триэтиламин (12,3 мл, 88 ммоль). После перемешивания смеси в течение 2 ч в реакционную смесь добавляли циклопропиламин (140 мл, 2000 ммоль) в CH3CN (500 мл). Раствор перемешивали в течение 36 ч при 25С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и суспензию распределяли между насыщенным раствором Na2CO3 и CH2Cl2/iPrOH, 3:1. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 69 (12,81 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z 155,0 (М+Н)+.
I DIPEA, CH2CI2, II LiOH, ТГФ/Н2О; III. Соединение 8, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ,
а. конц. ТФУ; b. NaOH, ТГФ, H20 Соединение 70.
Соединение 68 (1,00 г, 7,80 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и добавляли соединение 10е (2,51 г, 7,09 ммоль), затем ^^диметиламинопиридин (200 мл, 1,63 ммоль) и триэтиламин (4,34 мл, 31,2 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, H2O и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: градиент EtOAc/гексан, 20-100%), при этом получали соединение 70 (2,14 г).
МС: m/z 343,9 (М+Н)+.
Соединение 71.
Соединение 70 (2,14 г, 6,23 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и добавляли 1 М водный раствор LiOH (12,5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакцию останавливали при добавлении 1 М HCl (15 мл) и рН смеси доводили до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 71 (1,96 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: m/z 330,0 (М+Н)+.
Соединение АН.
Соединение 71 (43 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ТГФ (1,5 мл), добавляли соединение 8 (50 мг, 0,12 ммоль), затем HOBt (24 мг, 0,18 ммоль), iPr2NEt (86 мкл, 0,48 ммоль) и EDC (42 мкл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный остаток промывали этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали, продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: градиент MeOH/CH2Cl2, 1-10%), при этом получали соединение АН (66 мг).
МС: m/z 721,2 (М+Н)+.
Соединение AI.
Соединение АН (66 мг, 0,09 ммоль) растворяли в ТФУ и перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ТГФ (3 мл), добавляли 2н. водный раствор NaOH до рН 12. Смесь перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали EtOAc. Органический
слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и продукт очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: градиент i-PrOH/CH2Cl2, 0-20%), при этом получали соединение AI (71 мг, выход 97%).
МС: m/z 665,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,84 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 10Н), 6,69 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,24 (s, 2Н), 4,86 (m, 2Н), 4,73, 4,59 (dAB, J=16 Гц, 2Н), 4,30 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,86 (ушир^, 1H), 2,88 (s, 3Н), 2,85-2,60 (m, 4H), 2,01 (s, 1H), 1,58 (s, 2H), 1,44 (s, 2H), 1,09 (d, J=6 Гц, 3Н).
Примеры AJ и AK.
63 47
Схема 30
I. DIPEA, CH2CI2; 11 LiOH, ТГФ/Н2О, III. Соединение 8, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ; IV а. конц. ТФУ, b. NaOH, ТГФ, H2O Соединение 47.
Соединение 47 является коммерческим препаратом фирмы TCI America, который использовали без дополнительной очистки. Соединение 72.
Соединение 72 получали аналогично тому, как описано для соединения 48 (метод II), но при замене соединения 9 на соединение 68. Соединение 73.
Соединение 73 получали аналогично тому, как описано для соединения 49, но при замене соединения 48 на соединение 72. Соединение AJ.
Соединение AJ (70 мг) получали аналогично тому, как описано в примере АН, но при замене соединения 71 на соединение 73 (41 мг, 0,13 ммоль).
МС: m/z 707,2 (М+Н)+.
Соединение AK.
Соединение AK (43 мг, выход 67%) получали аналогично тому, как описано в примере AI, но при замене соединения АН на соединение AJ (70 г, 0,10 ммоль). МС: m/z 651,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,83 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 10Н), 6,65 (уширл 1H), 5,47 (ушир^, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,82-4,50 (m, 2H), 4,30-4,00 (m, 3Н), 3,84 (ушир^, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,87 (s, 3Н), 2,75 (ушир^, 5H), 1,60-1,20 (m, 4H).
I DIPEA, CH2CI2; II LiOH, ТГФ/Н2О; III. Соединение 8, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ; IV. а. конц. ТФУ; b. NaOH, ТГФ, №0 Соединение 74.
Соединение 69 (1,56 г, 10,1 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл), добавляли соединение 47 (1,7 г, 8,5 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл), iPr2NEt (3,02 мл, 16,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: градиент EtOAc/гексан, 50-100%), при этом получали соединение 74 (2,92 г).
МС: m/z 356,0 (М+Н)+.
Соединение 75.
Соединение 74 (0,97 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), добавляли свежеприготовленный 1 М LiOH (2 ммоль) и интенсивно перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали при добавлении 1 М HCl (2,5 ммоль) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 75 (0,331 г, количественный выход) в виде бесцветной пленки.
МС: m/z 342,0 (М+Н)+.
Соединение AL.
Соединение AL (2,20 г) получали аналогично тому, как описано в примере АН, но при замене соединения 71 на соединение 75 (2,00 г, 4,88 ммоль).
МС: m/z 733,2 (М+Н)+.
Соединение AM.
Соединение AM (1,88 г, выход 92%) получали аналогично тому, как описано в примере AI, но при замене соединения АН на соединение AL (2,20 г, 3,01 ммоль).
МС: m/z 677,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 10Н), 6,59 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,23 (s, 2Н), 5,00 (m, 1H), 4,72, 4,60 (dAB, J=15 Гц, 2Н), 4,18 (s, 2Н), 4,03 (m, 1H), 3,84 (ушир^, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,85-2,60 (m, 4Н), 2,37 (уширл 2Н), 1,58 (s, 2Н), 1,41 (s, 2Н), 0,93 (m, 2Н), 0,76
(m, 2Н).
Схема 32
76t R,= H, R2 = CH3 77: R, = H, Ra = CH2CH3 R'R2 H "-N
R-( - Hf = CH2CH3
Соединение 16, DIPEA, MeCN
Соединение 76.
Соединение 76 (МС: m/z 117,0 (М+Н)+ диамин) получали аналогично тому, как описано для соединения 25 (схема 7), но при замене CBZ-D-фенилаланинола на CBZ-L-аланинол и на стадии III добавляли
1 М HCl.
Соединение 77.
Соединение 77 (МС: m/z 145,0 (М+Н)+ диамин) получали аналогично тому, как описано для соединения 76 (схема 7), но при замене CBZ-D-фенилаланинола на (S)-(+)-2-CBZ-амино-1 -бутанол. Соединение 78.
Соединение 76 (7,93 ммоль) добавляли в раствор NaOH (16,7 ммоль) в H2 (5 мл), который охлаждали до 0°C, и разбавляли MeCN (40 мл), добавляли DIPEA (2,1 мл, 11,9 ммоль). Соединение 16 (7,9 ммоль) добавляли в MeCN (40 мл) и по каплям добавляли в реакционный раствор через капельную воронку в течение 1 ч. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток переносили в CHCl3/IPA (50 мл, 3:1). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором Na2CO3 (50 мл) и добавляли воду дообразования гомогенного водного слоя. Водный слой экстрагировали CHCl3/IPA (3x25 мл, 3:1). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Na2CO3 (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке SiO2 (элюент: 100% EtOAc, затем MeOH/ДХМ, от 0 до 20%), при этом получали соединение 78 (0,63 г, выход 31%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
МС: m/z 258,0 (М+Н)+.
Соединение 79.
Соединение 79 (МС: m/z 286,1 (М+Н)+) получали аналогично тому, как описано для соединения 78, но при замене соединения 76 на соединение 77.
Схема 33
I. Соединение 79, HOBt, EDC, DJPEA, ТГФ; II а конц ТФУ, b NaOH, ТГФ, Н20 Соединение AN.
Соединение AN (68 мг) получали аналогично тому, как описано в примере АН, но при замене соединения 71 на соединение 49 (68 мг, 0,19 ммоль), но при замене соединения 8 на соединение 79 (50 мг, 0,18 ммоль).
МС: m/z 625,2 (М+Н)+.
Соединение АО.
Соединение АО (66 мг, выход 76%) получали аналогично тому, как описано в AI, но при замене соединения АН на соединение AN (43 мг, 0,13 ммоль).
МС: m/z 569,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,85 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,63, 4,48 (dAB, J=16 Гц, 2Н), 4,31 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,44 (m, 2Н), 3,02 (m, 4H), 1,60-1,20 (m, 14H), 1,00-0,70 (m, 6H).
Примеры АР и AQ.
Схема 34
I LIOH, ТГФ/НгО; II Соединение 79, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ, III. а. конц ТФУ, b NaOH, ТГФ, Н20 Соединение 13d.
Соединение 13е(1,39г) получали аналогично тому, как описано для соединения 71, но при замене соединения 70 на соединение 12е (1,53 г, 3,97 ммоль).
МС: m/z 372,0 (М+Н)+.
Соединение АР.
Соединение АР (87 мг) получали аналогично тому, как описано в примере АН, но при замене соединения 71 на соединение 13е (71 мг, 0,19 ммоль) и при замене соединения 8 на соединение 79 (50 г, 0,18 ммоль).
МС: m/z 639,2 (М+Н)+.
Соединение AQ.
Соединение AQ (61 мг, выход 76%) получали аналогично тому, как описано в примере AI, но при замене соединения АН на соединение АР (87 мг, 0,14 ммоль).
МС: m/z 583,2 (М+Н)+.
^-ЯМР (CDCl3): 5 8,81 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,28 (m, 2Н), 4,47 (m, 1H), 4,59, 4,43 (dAB, J=16 Гц, 2Н), 4,45 (m, 1H), 4,17 (ушир^, 1H), 3,75 (уширл 1H), 3,52 (уширл 1H), 3,35 (ушир^, 1H), 3,01 (m, 3Н), 2,07 (уширл 1H), 1,60-1,10 (m, 17H), 1,00-0,70 (m, 6H).
I CDl, DIPEA, CH2CI2; II LiOH, ТГФ/Н2О, III Соединение 46, DIPEA, EDC, HOBt,
ТГФ Соединение 80.
Соединение 80 является коммерческим препаратом фирмы Chem Impex International, который использовали без дополнительной очистки. Соединение 81.
Соединение 80 (2,0 г, 11,0 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (170 мл), добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (1,78 г, 11,0 ммоль) и iPr2NEt (7,83 мл, 43,8 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Соединение 9 (1,86 г, 11,0 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и добавляли в реакционную смесь. Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и продукт очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: градиент EtOAc/гексан, 66-100%), при этом получали соединение 81 (0,252 мг).
МС: m/z 343,0 (М+Н)+.
Соединение 82.
Соединение 82 (0,252 г, 0,74 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М водный раствор LiOH (1,48 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Реакцию останавливали при добавлении 1 М HCl (2 мл) и рН смеси доводили до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 82 (0,18 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: m/z 329,1 (М+Н)+.
Соединение AR.
Соединение 82 (182 мг, 0,55 ммоль) растворяли в ТГФ (7,15 мл), добавляли соединение 46 (225 мг, 0,55 ммоль), затем HOBt (112 мг, 0,83 ммоль), iPr2NEt (393 мкл, 2,20 ммоль) и EDC (194 мкл, 1,10 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: градиент MeOH/CH2Cl2, 5-10%), при этом получали соединение AR (208 мг, выход 53%).
МС: m/z 720,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 8,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 10Н), 6,97 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,65 (ушир^, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,40-5,10 (m, 4H), 4,52 (m, 3Н), 4,06 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,97 (s, 3Н), 2,90-2,60 (m, 5H), 2,50-2,40 (ушир^, 1H), 1,80-1,20 (m, 10Н).
I DIPEA, CH2CI2; II LiOH, ТГФ/Н2О; Hi. Соединение 8, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ Соединение 85а.
Соединение 85а получали аналогично тому, как описано для соединения 4, но при замене соединения 3 на 4-хлорметилтиазол (коммерческий препарат фирмы TCI America) и при замене изопропиламина на метиламин.
Соединение 83.
В соединение 85а (0,40 г, 3,12 ммоль) в CH2Cl2 (9 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (1,04 мл, 5,85 ммоль), затем соединение 5 (280 мкл, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 25°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали на колонке CombiFlash(r) (сорбент: силикагель, элюент: градиент EtOAc/гексан, 90-100%), при этом получали соединение 83 (0,51 г).
МС: m/z 286,0 (М+Н)+. Соединение 84.
Соединение 83 (0,51 г, 1,77 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли 1 М водный раствор LiOH (3,54 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением HCl (1 М, 4,8 мл) и рН смеси доводили до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 84 (0,430 г). Полученный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z: 272,0 (М+Н)+.
Пример AS.
Соединение 84 (150 мг, 0,55 ммоль) растворяли в ТГФ (7,15 мл) и добавляли соединение 8 (225 мг, 0,55 ммоль), HOBt (112 мг, 0,83 ммоль), iPr2NEt (393 мкл, 2,20 ммоль) и EDC (198 мкл, 1,11 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. После очистки экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 7% i-PrOH/CH2Cl2) получали соединение AS (219 мг, 60%).
МС m/z: 663,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,87 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 10Н), 6,22 (ушир. s, 1H), 5,73 (ушир. s, 1H), 5,22 (m, 2Н), 4,50 (m, 2Н), 4,16 (ушир. s, 1H), 4,05 (ушир. s, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,93 (s, 3Н), 2,90-2,60 (m, 5Н), 2,90 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,60-1,30 (m, 4Н), 1,00-0,80 (m, 6Н).
I DIPEA, CH2CI2, II. LiOH, ТГФ/Н2О, III. Соединение 8, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ Соединение 87.
Соединение 87 (386 мг) получали из соединения 86 аналогично тому, как описано для получения соединения 7 из соединения 6, но при замене соединения 4 на соединение 68.
МС m/z: 286,0 (М+Н)+.
Получение соединения AU.
Схема 38
I. DIPEA, CH2C12, II. LiOH, ТГФ/Н2О, III. Соединение 8, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ Соединение 85b.
Соединение 85b получали аналогично тому, как описано для соединения 4, но при замене соединения 3 на 4-хлорметилтиазол (полученный на фирме TCI America). Соединение 88.
Соединение 88 (341 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 83, но при замене соединения 68 на соединение 85b (300 мг, 1,95 ммоль).
МС m/z: 312,0 (М+Н)+. Соединение 89.
Соединение 89 (341 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 84, но при замене соединения 83 на соединение 88 (293 мг, 0,99 ммоль).
МС m/z: 298,0 (М+Н)+.
Пример AU.
Соединение AU (226 мг, 64%) получали аналогично тому, как описано для соединения AS, но при замене соединения 84 на соединение 89 (150 мг, 0,51 ммоль).
МС m/z: 689,1 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,87 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 10Н), 6,21 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,88 (d, J=16 Гц, 1H), 4,47 (d, J=16 Гц, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,75 (ушир. s, 1H), 2,90-2,60 (m, 6H), 2,51 (ушир. s, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,60-1,30 (m, 4Н), 1,00-0,80 (m, 10H).
Получение соединения AV.
90 5
Схема 39
I. DIPEA, CH2CI2, II. LiOH, ТГФ/Н2О, III. Соединение 8, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ Соединение 90.
Соединение 90 получали аналогично тому, как описано для соединения 4, но при замене соединения 3 на 4-(хлорметил)-2-метилтиазол. МС m/z: 141,1 (М-Н)-. Соединение 91.
Соединение 91 (400 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 6, но при замене соединения 4 на соединение 90.
МС m/z: 300,0 (М+Н)+.
Соединение 92.
Соединение 92 (188 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 7, но при замене соединения 6 на соединение 91.
МС m/z: 284,0 (М-Н)-.
Пример AV.
Соединение AV (107 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 92 (150 мг, 0,51 ммоль).
МС m/z: 677,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7,07 (m, 10Н), 6,93 (s, 1H), 6,25 (m, 2Н), 5,39 (m, 1H), 5,19 (m, 2H), 4,37-4,32 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,81 (ушир. s, 1H), 2,83 (m, 4Н), 2,65 (ушир. s, 7Н), 2,282,22 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 4Н), 0,82 (m, 6Н).
Пример АХ.
В раствор соединения I (650 мг, 1,00 ммоль) в ДМСО (3,5 мл) добавляли триэтиламин (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли пиридин (SO3) и смесь перемешивали при 5°C в течение 60 мин. Полученную смесь выливали в смесь лед/вода, затем перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, затем концентрировали, при этом получали соединение АХ.
МС m/z: 705,2 (М+Н)+.
Пример AY.
В раствор соединения АХ (70 мг, 0,099 ммоль) и метиламина (1,5 мл, 2 М) в MeOH (1,5 мл) при перемешивании добавляли AcOH (119 мг, 1,99 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли NaBH(OAc)3 (94 мг) и смесь перемешивали в течение 2 ч. После концентрирования и очистки препаративной ЖХВР получали соединение AY (30 мг).
МС m/z: 720,3 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10Н), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,35-4,0 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,95 (s, 3Н), 2,93 (s, 3Н), 2,8-2,6 (m, 4H), 2,0-1,4 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 1,05 (m, 4H).
Получение соединения AZ.
Схема 42
Пример AZ.
Соединение AZ (61 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 87 и соединения 8 на соединение 79.
МС m/z: 539,2 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,28-5,24 (m, 2H),
4,85 (d, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,78 (ушир. s, 1H), 3,51 (ушир. s, 1H), 2,87 (s, 3Н), 2,33 (ушир. s, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 8H), 0,93-0,80 (m, 12H). Получение соединений ВА и ВВ.
Схема 43
I. a. CDI/iPr2NEt, b. соединение 9 II. a. NaOH/ТГФ/ШО, b. HC1, III. Соединение 8/EDC/HOBt, IPEA, ТГФ, IV Et3SiH, ТФУ Соединение 97.
Соединение 97 является коммерческим препаратом (фирма TCI) и используется без дополнительной очистки.
Соединение 98.
В раствор соединения 97 (1 г, 2,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,6 мл, 8,9 ммоль) в дихлорме-тане (26 мл) при перемешивании добавляли CDI (362 мг, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч, добавляли соединение 9 и полученную смесь перемешивали в течение еще 12 ч. После концентрирования и очистки колоночной экспресс-хроматографией (элюент: градиент MeOH/ДХМ, 0-8%) получали соединение 98 (1,2 г).
МС m/z: 608,1 (М+Н)+.
Соединение 99.
Соединение 99 (1,2 г) получали аналогично тому, как описано для соединения 67, но при замене соединения 66 на соединение 98.
МС m/z: 592,2 (М-Н)-.
Пример ВА.
Соединение ВА (111 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 99.
МС m/z: 986,1 (М+Н)+.
Пример ВВ.
В раствор соединения ВА (111 мг, 0,113 ммоль) и ТФУ (1,4 мл) при перемешивании добавляли Et3SiH (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин, затем концентрировали и распределяли между EtOAc и насыщенным NaHCO3, дважды экстрагировали EtOAc и сушили над Na2SO4. После концентрирования и очистки колоночной экспресс-хроматографией (элюент: градиент MeOH/ДХМ, 0-15%) получали соединение ВВ (50 мг).
МС m/z: 743,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (ушир. s, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2Н), 4,07 (m, 1H), 3,74 (ушир. s, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,09-2,76 (m, 6Н), 3,65-2,58 (m, 3Н), 1,49 (m, 2Н), 1,36-1,20 (m, 8Н).
I HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ, соединение 29 Пример ВС.
Соединение ВС (95 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 29 и соединения 8 на соединение 78. МС m/z: 553,1 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 3Н), 4,47-4,30 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,91 (ушир. s, 1H), 3,59 (ушир. s, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3Н), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 10Н), 1,09-1,01 (m, 6H), 0,94-0,86 (m, 6H).
Получение соединений BD и BE.
Схема 45
I. LiOH, ТГФ/ЩО, II. Соединение 78, HOBt, EDC, DIPEA, ТГФ, III. а конц. ТФУ b. NaOH, ТГФ, H20 Пример BD.
Соединение BD (148 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 13е и амина 8 на соединение 78. МС m/z: 611,1 (М+Н)+. Пример BE.
Соединение BD (148 мг, 0,242 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли ТГФ (3 мл) и величину рН доводили до 10 добавлением 2н. водного раствора NaOH. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: MeOH/CH2Cl2, градиент 0-10%) получали соединение BE (109 мг).
МС m/z: 555,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,97-6,94 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,32 (ушир. s, 1H), 5,26
5,22 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,51-4,39 (m, 3Н), 4,25-4,22 (m, 2H), 3,87 (ушир. s, 1H), 3,62 (ушир. s, 1H), 3,273,18 (m, 1H), 2,94 (s, 3Н), 1,41-1,31 (m, 10H), 1,13-1,00 (m, 9H). Получение соединения BF.
Схема 46
Соединение 100.
Соединение 100 получали аналогично тому, как описано для соединения 122, но при замене соединения 9 на соединение 68 (см. схему 70). Соединение 101.
Соединение 100 (108 мг, 0,423 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли LiOH/H2 (1 М, 847 мкл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли HCl (1н., 843 мкл). После концентрирования получали соединение 101.
Пример BF.
Соединение BF (24 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 101.
МС m/z: 665,2 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10Н), 6,55-6,52 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,21-5,19 (m, 3Н), 4,77-4,53 (m, 2H), 4,39 (ушир. s, 1H), 4,11-3,99 (m, 2H), 3,81 (ушир. s, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,86 (s, 3Н), 2,81-1,72 (m, 5H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,66-1,37 (m, 6H).
Получение соединения BG.
Пример BG.
Соединение R (102 мг, 0,137 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли этилтрифторацетат (2 мл), MeI (1,3 экв.) и избыток CS2CO3. Полученную смесь перемешивали в течение 1 сут, распределяли между EtOAc и насыщенным Na2CO3, дважды экстрагировали EtOAc и сушили над Na2SO4. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: градиент MeOH/CH2Cl2, 0-20%) получали соединение BG (6,5 мг).
МС m/z: 720,2 (М+Н)+.
1H ЯМР (CD3OD): 5 9,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 10Н), 5,29, 5,17 (d, 2H), 4,72 (s, 3Н), 4,29 (m, 1H), 4,15 (ушир. s, 1H), 3,83 (ушир. s, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,07 (s, 3Н), 2,93 (m, 2H), 2,822,70 (m, 4H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,42 (s, 3Н), 2,05 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 10H).
Получение соединения ВН.
Схема 48
Пример ВН.
Соединение ВН (78 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 87 и соединения 8 на соединение 46.
МС m/z: 663,2 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,73 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18-7,09 (m, 10Н), 6,26 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 4H), 4,71-4,65 (d, 1H), 4,46-4,40 (d, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,81 (ушир. s, 1H), 3,14 (ушир. s, 1H), 2,83 (s, 3Н), 2,76-2,52 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 6H).
Получение соединений BI и BJ.
Схема 49
I. Соединение 46/EDC/HOBt, IPEA, ТГФ, II. EtjSiH, ТФУ
Пример BI.
Соединение BI (1,78 г) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 99 и соединения 8 на соединение 46.
МС m/z: 986,1 (М+Н)+.
Пример BJ.
Соединение BJ (728 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения ВВ, но при замене соединения ВА на соединение BI.
МС m/z: 743,2 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (ушир. s, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,74 (ушир. s, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,09-2,76 (m, 6H), 3,65-2,58 (m, 3Н), 1,49 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 8H).
I. a CDI, DIPEA, MeCN, b Соединение 9, MeCN, II 1 М LiOH, ТГФ Соединение 102.
Соединение 102 является коммерческим препаратом фирмы Aldrich Chemical Co., и его используют без дополнительной очистки. Соединение 103.
Соединение 102 (5,5 ммоль) суспендировали в MeCN (55 мл) и добавляли DIPEA (8,25 ммоль). Карбонилдиимидазол (5,5 ммоль) разбавляли MeCN (20 мл) и через 45 мин медленно добавляли в реакционную смесь. Полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Соединение 9 (5,5 ммоль) разбавляли MeCN (10 мл) и обрабатывали DIPEA (8,25 ммоль), затем добавляли в реакционную смесь и выдерживали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в EtOAc (50 мл) и промывали HCl (1 М, 50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным Na2CO3 и величину рН промывных фракций доводили до ~8. Полученный раствор промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным MgSO4, концентрировали в вакууме и остаток очищали на SiO2 (элюент: градиент EtOAc/гексан, 0-65%), при этом получали соединение 103 (0,340 г, 20%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 314,0 (М+Н)+.
Соединение 104.
Соединение 103 (1,1 ммоль) разбавляли в ТГФ (5 мл) и обрабатывали свежеприготовленным раствором LiOH (1 M, 2,2 ммоль). Двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением HCl (1 М, 3 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (5x15 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, при этом получали соединение 104 (0,282 г, 86%) в виде аморфного порошка белого цвета, который использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7,06 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,28 (р, J=6,9 Гц, 1H), 3,00 (s, 3Н), 1,62 (s, 6Н), 1,39 (d, J=6,9 Гц, 6Н).
Схема 51
I. HCl, MeOH, II. a CDI, DIPEA, MeCN, b. Соединение 9, MeCN, III 1 M LiOH,
ТГФ
Соединение 105.
Соединение 105 является коммерческим препаратом фирмы Aldrich Chemical Co., и его используют без дополнительной очистки. Соединение 106.
Рацемическое соединение 105 (12,2 ммоль) разбавляли в MeOH (100 мл), добавляли раствор HCl/диоксана (4 М, 25 ммоль) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, при этом получали соединение 106 (2,60 г, 97%) в виде рацемической смеси. Полученное твердое пенообразное вещество белого цвета использовали без допол
нительной очистки.
МС m/z: 147,0 (М+Н)+. Соединение 107.
Соединение 106 (5 ммоль) разбавляли MeCN (65 мл) и обрабатывали DIPEA (25 ммоль). Полученный раствор медленно добавляли через капельную воронку в раствор CDI (5 ммоль) в MeCN (30 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение ночи. В полученную реакционную смесь добавляли соединение 9 (5 ммоль) и DIPEA (3 ммоль), затем выдерживали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в EtOAc и насыщенный раствор Na2CO3 (по 30 мл каждого). Водный слой экстрагировали EtOAc (3?25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO4, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на SiO2 (элюент: градиент MeOH/ДХМ, 0-10%), при этом получали рацемическое соединение 107 (0,36 г, 21%) в виде масла желтого цвета.
МС m/z: 343,1 (М+Н)+.
Соединение 108.
Соединение 107 (1,05 ммоль) переносили в ТГФ (5 мл) и обрабатывали свежеприготовленным раствором LiOH (1M, 2,1 ммоль). Полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением HCl (1 М, 2,1 ммоль). Летучие компоненты удаляли в вакууме, полученное масло высушивали в виде азеотропной смеси с толуолом, при этом получали рацемическое соединение 107 (выход количественный) в виде аморфного твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
МС m/z: 329,1 (М+Н)+.
70°С, III. 1 М LiOH, ТГФ
Соединение 109.
Соединение 109 является коммерческим препаратом фирмы Bachem и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 110.
Соединение 109 (4,1 ммоль) разбавляли в ДХМ (5 мл) и обрабатывали N-метилморфолином (8,2 ммоль). Полученный раствор медленно при 0°C добавляли в раствор 4-нитрофенилхлорформиата (4,1 ммоль) в ДХМ (5 мл) Полученную реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в EtOAc и насыщенный раствор Na2CO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на SiO2 (элюент: градиент EtOAc/гексан, 0-25%), при этом получали соединение 110 (0,75 г, 51%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 354,8 (М+Н)+.
Соединение 111.
Соединение 110 (1,1 ммоль) разбавляли в ТГФ (3,5 мл). Соединение 9 (1,4 ммоль) разбавляли в ТГФ (3 мл), обрабатывали Et3N (2,8 ммоль) и переносили в реакционную смесь. Затем в раствор добавляли DMAP (0,11 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч, охлаждали до КТ и добавляли EtOAc (10 мл) и насыщенный раствор Na2CO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором (по 15 мл каждого), сушили над безводным MgSO4, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на SiO2 (элюент: градиент этилацетат/гексан, 0-50%), при этом получали соединение 111 (0,346 г, 82%).
МС m/z: 386,0 (М+Н)+.
Соединение 112.
Соединение 111 (0,88 ммоль) переносили в ТГФ (4 мл) и обрабатывали свежеприготовленным раствором LiOH (1M, 1,8 ммоль). Полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч, затем реакцию останавливали добавлением HCl (1 М, 2,5 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 112 (0,300 г, 92%) в виде бесцветной пленки, которую использовали без дополнительной очистки.
МС m/z: 372,0 (М+Н)+.
Схема 53
I. TMSCHN2, ТГФ/МеОН, II Пиперидин, ДМФА Соединение 113.
Соединение 113 является коммерческим препаратом фирмы Chem-Impex и его используют без дополнительной очистки. Соединение 114.
Соединение 113 (3,2 ммоль) разбавляли ТГФ (15 мл), медленно добавляли TMSCHN2 (3,2 ммоль), затем MeOH (5 мл). При этом раствор быстро обесцвечивался и наблюдалось интенсивное выделение газа. Смесь выдерживали в течение ночи, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на SiO2 (элюент: градиент EtOAc/гексан, 0-50%), при этом получали соединение 114 (0,805 г, 52%).
МС m/z: 505,2 (M+Na)+.
Соединение 115.
Соединение 114 (1,7 ммоль) разбавляли в ДМФА (4 мл) и добавляли пиперидин (1 мл). Через 30 мин летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на SiO2 (элюент: градиент MeOH/ДХМ, 0-5%), при этом получали соединение 115 (0,414, 94%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 261,0 (М+Н)+.
Получение соединения BK.
Схема 54
N. О
Соединение 29/EDC/HOBt/DffEA/LTO
Соединение BK
Соединение 79 (0,70 ммоль) и соединение 29 (0,91 ммоль) смешивали с ТГФ (7 мл). При КТ последовательно добавляли HOBt (0,91 ммоль), DIPEA (1,05 ммоль) и EDC (0,91 ммоль), полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в CHCl3/IPA (3:1) и насыщенный Na2CO3 (15 мл каждого). Водный слой экстрагировали CHCl3/IPA (3:1, 3x10 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой и солевым раствором (по 15 мл каждого), сушили над безводным MgSO4, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на SiO2 (элюент: градиент MeOH/ДХМ, 0-10%),
при этом получали соединение BK (8,5 мг, 2%). MC m/z: 581,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,52-6,0 (ушир. m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,18 (ушир. d, J=8,1 Гц, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,06 (ушир. s, 1H), 3,79 (ушир. s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,09 (s, 3Н, минорный ротамер), 3,01 (s, 3Н, основной ротамер), 2,34 (m, 1H), 1,60-1,30 (m, 8H), 1,42 (d, J=6,9 Гц, 6H), 0,98 (t, J=7,2 Гц, 6H), 0,86 (m, 6H).
Получение соединения BL.
Схема 55
Пример BL.
Соединение BL получали аналогично тому, как описано в примере BK, с использованием соединения 104 (0,26 ммоль) и соединения 8 (0,29 ммоль), при этом получали соединение BL (0,087 г, 64%) виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 691,3 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,82 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 11H), 7,06 (s, 1H), 6,54 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,89 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,45 (АВ d, J=16,5 Гц, 1H), 4,37 (АВ d, J=15,6 Гц, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,06 (s, 3Н, минорный ротамер), 2,89 (s, 3Н, основной ротамер), 2,90-2,54 (m, 4H), 1,60-1,25 (m, 16H).
Получение соединений BMa и BMb.
Схема 56
BMa и BMb I. Соединение 8/EDC/HOBt/DIPEA/Tr Примеры BMa и BMb.
Соединения BMa и BMb получали аналогично тому, как описано в примере BK, с использованием рацемического соединения 108 (0,36 ммоль) и соединения 8 (0,28 ммоль). Энантиомерные продукты разделяли препаративной ЖХВР (Chiralcel OD-H 250 x 4,6 мм, элюент: гептан/IPA, 70:30,30 мин), при этом получали
энантиомер ВМа (0,008 г, 4%, ЖХВР, в.у. 11,71 мин).
МС m/z: 720,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,73 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 (ушир. s, 1H), 7,30-7,00 (m, 11Н), 6,94 (s, 1H), 5,40 (ушир. s, 1H), 5,18 (ушир. s, 2H), 4,56 (АВ d, J=15 Гц, 1H), 4,48 (АВ d, J=16 Гц, 1H), 4,39 (ушир. s, 1H), 4,05 (ушир. s, 1H), 3,73 (ушир. s, 1H), 3,25 (s, 3Н, минорный ротамер), 3,23 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н, основной ротамер), 2,82-2,30 (m, 10H), 1,60-1,20 (m, 6H), 1,32 (d, J=7 Гц, 6H);
энантиомер BMb (0,010 г, 5%, ЖХВР, в/y. 15,41 мин).
МС m/z: 720,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,38 (ушир. d, J=8 Гц, 1H), 7,30-7,05 (m, 11Н), 7,02 (s, 1H), 5,52 (d, J=9 Гц, 1H), 5,25 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 5,21 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 4,85-4,62 (m, 2Н), 4,44 (d, J=16 Гц, 1H), 3,99 (ушир. s, 1H), 3,78 (ушир. s, 1H), 3,37 (ушир. s, 3Н, минорный ротамер), 3,26 (m, 1H), 3,07 (s, 3Н, основной ротамер), 2,77 (s, 6Н), 2,86-2,60 (m, 4Н), 1,6-1,3 (m, 6Н), 1,35 (d, J=7 Гц, 6Н).
Получение соединений BN и ВО.
Схема 57
I. Соединение S/EDC/HOBt/DIPEA/ТГФ, II ТФУ, 1 M NaOH
Пример BN.
Соединение BN получали аналогично тому, как описано в примере BK, с использованием соединения 112 (0,78 ммоль) и соединения 8 (0,60 ммоль), при этом получали соединение BN в виде бесцветной
пленки (0,227 г, 50%). МС m/z: 763,3 (М+Н)+.
Пример ВО.
Соединение ВО получали аналогично тому, как описано в примере AM с использованием соединения BN (0,29 ммоль), при этом получали соединение ВО (0,149 г, 72%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 707,3 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,82 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,26-7,03 (m, 11H), 6,99 (s, 1H), 6,69 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,42 (ушир. s, 1H), 5,47 (ушир. d, J=8,7 Гц, 1H), 5,27 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 5,22 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 4,55 (АВ d, J=16 Гц, 1H), 4,43 (АВ d, J=16 Гц, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,72 (ушир. s, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,84-2,60 (m, 3H), 2,54-2,42 (m, 1H), 1,64-1,12 (m, 4Н), 1,37 (d, J=7 Гц, 6Н), 1,11 (d, J=6 Гц, 3Н).
I Соединение 78/EDC/HOBt/DIPEA/Tr , II 4 M НС1/диоксан,Ш HCHO, NaHB(OAc)3, MeOH Пример ВР.
Соединение ВР получали аналогично тому, как описано в примере BK, с использованием соединения 52 (0,22 ммоль) и соединения 78 (0,20 ммоль), при этом получали соединение ВР (0,091 г, 71%) в виде бесцветной пленки.
МС m/z: 654,2 (М+Н)+.
Пример BQ.
Соединение BQ (0,14 ммоль) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (2 мл), при этом в течение 5 мин образовывался осадок белого цвета. Растворитель удаляли, твердое вещество переносили в MeOH. После концентрирования в вакууме получали гидрохлорид соединения BQ (0,083 г, 99%) в виде бесцветной пленки.
МС m/z: 554,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 10,03 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,48 (s, 2H, минорный ротамер), 5,35 (s, 2H, основной ротамер), 4,74 (s, 2H), 4,34 (ушир. s, 1H), 3,90 (ушир. s, 1H), 3,78-3,54 (m, 2H), 3,202,98 (m, 5H), 2,20 (ушир. s, 1H), 2,07 (ушир. s, 1H), 1,60-1,4 (m, 10Н), 1,12 (m, 6H).
Пример BR.
Соединение BQ (0,11 ммоль) переносили в MeOH (1,5 мл), добавляли формальдегид (37% в H2O, 13,4 ммоль) и выдерживали в течение 10 мин, затем добавляли NaHB(OAc)3 (0,324 ммоль) и полученную реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Добавляли еще одну порцию формальдегида (13,4 ммоль) и NaHB(OAc)3 (0,324 ммоль) и выдерживали при КТ в течение еще 6 ч. Растворители удаляли в вакууме и продукт очищали препаративной ЖХВР, при этом получали трифторацетат соединения BR (0,058 г, 77%) в виде аморфного твердого вещества.
МС m/z: 582,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 9,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,47 (s, 2H, минорный ротамер), 5,28 (s, 2Н, основной ротамер), 4,59 (АВ d, J=16 Гц, 1H), 4,53 (АВ d, J=16 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=9,2, 5 Гц, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,98 (s, 3Н), 2,89 (ушир. s, 6Н), 2,23 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,44 (m, 4Н), 1,37 (d, J=7 Гц, 6Н), 1,10 (m, 6Н).
I. Соединение S/EDC/HOBt/DIPEA/ТГФ, II. ТФУ, 1 М NaOH
Соединение 116.
Соединение 116 получали аналогично тому, как описано для соединения 75, с использованием соединения 4 (0,76 ммоль) и соединения 47 (0,64 ммоль), при этом получали соединение 116 (0,218 г, 90%) в виде пенообразного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 384,1 (М+Н)+.
Пример BS.
Соединение BS получали аналогично тому, как описано в примере BK, с использованием соединения 116 (0,28 ммоль) и соединения 8 (0,25 ммоль), при этом получали соединение BS (0,139 г, 72%) в виде бесцветной пленки.
МС m/z: 775,3 (М+Н)+.
Пример ВТ.
Соединение ВТ получали аналогично тому, как описано в примере AM, с использованием соединения BU (0,18 ммоль), при этом получали соединение ВТ (0,080 г, 62%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 719,3 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,0 (m, 10H), 6,98-6,82 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,44 (ушир. s, 1H), 5,30 (s, 2H, минорный ротамер), 5,22 (s, 2H, основной ротамер), 5,04 (ушир. s, 1H), 4,62 (АВ d, J=15 Гц, 1H), 4,54 (АВ d, J=15 Гц, 1H), 4,27 (ушир. s, 1H), 4,11 (ушир. s, 1H), 3,97 (ушир. d, J=10 Гц, 1H), 3,82 (ушир. s, 1H), 3,57 (ушир. s, 1H), 3,40-3,10 (m, 2Н), 2,80-2,60 (m, 4Н), 2,55 (m, 1H), 1,54 (m, 2Н), 1,46-1,30 (m, 2Н), 1,35 (d, J=7 Гц, 6Н), 0,94-0,72 (m, 4Н).
Получение соединений BU и BV.
Соединение 117.
Соединение 117 получали аналогично тому, как описано для соединения 13d, с использованием соединения 4 (1,5 ммоль) и L-энантиомера соединения 10d (1,15 ммоль), при этом получали соединение 190 (0,328 г, 88%) в виде пенообразного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 398,1 (М+Н)+.
Пример BU.
Соединение BU получали аналогично тому, как описано в примере AL, с использованием соединения 117 (0,33 ммоль) и соединения 8 (0,30 ммоль), при этом получали соединение BU (0,196 г, 84%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 789,3 (М+Н)+.
Пример BV.
Соединение BV получали аналогично тому, как описано в примере AM, с использованием соединения BU (0,29 ммоль), при этом получали соединение BV (0,140 г, 77%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 733,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10H), 6,70-6,10 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,20 (ушир. d, J=7 Гц, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,81 (ушир^, J=7 Гц, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,34 (ушир. d, J=7 Гц, 1H), 4,16 (ушир. s, 1H), 4,07 (ушир. d, J=6 Гц, 1H), 3,86 (ушир. s, 1H), 3,38 (ушир. s, 1H), 2,69 (m, 6H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 2H), 1,38 (m, 6H), 1,13 (d, J=6 Гц, 3H), 0,98-0,76 (m, 4H).
Получение соединений BW и ВХ.
I. Соединение 75/ЕБС/НОВШ1РЕА/ГГФ, П. ТФУ, 1 MNaOH
Пример BW.
Соединение BW получали аналогично тому, как описано в примере BK, с использованием соединения 75 (0,27 ммоль) и соединения 46 (0,24 ммоль), при этом получали соединение BW (0,154 г, 86%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 733,3 (М+Н)+.
Пример ВХ.
Соединение ВХ получали аналогично тому, как описано в примере AM, с использованием соединения BW (0,21 ммоль), при этом получали трифторацетат соединения ВХ (0,091 г, 98%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 677,5 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,83 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,27-7,0 (m, 10Н), 6,62 (d, J=9 Гц, 1H), 6,44 (d, J=6 Гц, 1H), 5,35 (d, J=10 Гц, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,69 (AB d, J=15 Гц, 1H), 4,62 (AB d, J=16 Гц, 1H), 4,14 (ушир. m, 2H), 3,96-3,78 (m, 2H), 3,51 (dd, J=11, 4,5 Гц, 1H), 3,38 (ушир. s, 1H), 2,82-2,58 (m, 4H), 2,41 (m, 1H), 1,70-1,24 (m, 4H), 1,20-0,88 (m, 2H), 0,88-0,54 (m, 2H).
I. Соединение 8/ЕБС/НОВШ1РЕА/ТГФ, П. 4 М НС1/диоксан
Соединение 118.
Соединение 118 получали аналогично тому, как описано для соединения 104, но при замене соединения 102 на соединение 115 (0,40 ммоль), которое взаимодействует с соединением 9 (0,48 ммоль), при этом получали соединение 118 (0,075 г, 89%) в виде пенообразного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 443,4 (М+Н)+.
Пример BY.
Соединение BY получали аналогично тому, как описано в примере ВМ, с использованием соединения 118 (0,17 ммоль) и соединения 8 (0,15 ммоль), при этом получали соединение BY (0,079 г, 62%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 834,3 (М+Н)+.
Пример BZ.
Соединение BZ получали аналогично тому, как описано в примере BQ, с использованием соединения BY (0,095 ммоль), при этом получали гидрохлорид соединения BZ (0,082 г, 99%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 734,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 300 МГц): 5 8,08 (s, 1H), 7,86 (ушир. m, 3Н), 7,58 (d, J=9 Гц, 1H), 7,25-7,00 (m, 11H), 6,32 (ушир. s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,99 (ушир. m, 4H), 4,48 (АВ d, J=15 Гц, 1H), 4,43 (АВ d, J=15 Гц, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,22 (hep, J=7 Гц, 1H), 2,87 (s, 3Н), 2,76-2,56 (m, 4Н), 1,581,15 (m, 10Н), 1,29 (d, J=7 Гц, 6Н).
I. 4-Морфолинкарбонилхлорид, DIPEA, ДХМ
Пример СА.
Соединение R (0,11 ммоль) разбавляли ДХМ (1 мл) и обрабатывали 4-морфолинкарбонилхлоридом (0,13 ммоль) и DIPEA (0,16 ммоль). Через 2 ч летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на SiO2 (элюент: градиент MeOH/ДХМ, 0-20%), при этом получали соединение СА (0,068 г, 76%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 819,1 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,82 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,27-7,07 (m, 12H), 6,94 (s, 1H), 6,26 (ушир. s, 1H), 5,73 (d, J=8 Гц, 1H), 5,28 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 5,22 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 4,50 (АВ d, J=16 Гц, 1H), 4,44 (АВ d, J=16 Гц, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,98 (ушир. s, 1H), 3,76 (ушир. s, 1H), 3,68 (ушир. s, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,87 (dd, J=13, 5 Гц, 2Н), 2,73 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 6H), 1,37 (d, J=7 Гц, 6Н).
Получение соединений СВ.
I Морфолин, EDC, HOBt, ТГФ
Схема 64
Пример СВ.
Соединение AF (0,15 ммоль) разбавляли ТГФ (1 мл) и обрабатывали морфолином (0,61 ммоль), HOBt (0,18 ммоль) и EDC (0,18 ммоль). Полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и насыщенном Na2CO3. Водный слой экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение СВ (0,024 г, 20%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 790,4 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10H), 6,96 (s, 1H), 6,78 (d, J=8 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,36 (d, J=9 Гц, 1H), 5,27 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 5,20 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,80-3,30 (m, 10H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,45 (m, 6Н), 1,52 (m, 2Н), 1,39 (d, J=7 Гц, 6Н), 1,32 (m, 2H).
Получение соединения СС.
Схема 65
Пример СС.
Соединение СС получали аналогично тому, как описано для соединения СВ, но при замене морфо-лина на N-метилпиперазин (0,16 ммоль), который взаимодействует с соединением AF (0,10 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,19 ммоль), при этом получали соединение СС (0,009 г, 11%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
МС m/z: 803,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 11H), 6,91 (s, 1H), 6,78 (m, 2Н), 5,27 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 5,21 (АВ d, J=13 Гц, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,49 (АВ d, J=16 Гц, 4,44 (AB d, J=16 Гц, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, 4H), 3,27 (hep, J=7 Гц, 1H), 3,10-2,90 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,90-2,30 (m, 11H), 1,60-1,25 (m, 6H), 1,37 (d, J=7 Гц, 6Н).
Получение соединения CD.
Пример CD.
В раствор соединения R (30,5 мг, 0,043 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавляли формальдегид (1 мл, 37% в H2), перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли NaBH(OAc)3 (49 мг, 0,23 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 ч. Ход реакции контролировали методом ЖХ/МС. При полном отсутствии исходного соединения R (по данным ЖХ/МС) реакционную смесь упаривали досуха и фильтровали через слой ваты. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией CombiFlash (элюент: 10% MeOH/CH2Cl2), при этом получали соединение CD (29,7 мг).
МС m/z: 734 (М+Н)+, 756 (M+Na)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 5 8,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,12-7,22 (m, 10Н), 6,85 (s, 1H), 5,83 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,23 (dAB, J=13,1 Гц, 2Н), 4,49 (dAB, J=16,5 Гц, 2Н), 4,29 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,93 (s, 3Н), 2,87 (dd, J=5,5, 13,5 Гц, 1H), 2,72 (m, 2Н), 2,66 (dd, J=7,3, 13,3 Гц), 2,47 (ушир. s, 1H), 2,36 (ушир. s, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,91 (m, 2Н), 1,56 (m, 2Н), 1,40 (m, 2Н), 1,40 (d, J=6,8 Гц,
6Н).
Получение соединения СЕ.
Схема 67
I EDC, HOBt, iPnNEt, ТГФ, П. а. HCl/диоксан, b. CDI, iPr2NEt, соединение 9,
СН2СЬ Соединение 119.
Соединение 119 является коммерческим препаратом фирмы Aldrich и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 120.
Смесь соединения 119 (200 мг, 0,91 ммоль), соединения 8 (373,7 мг, 0,91 ммоль), EDC (212 мг, 1,37 ммоль), HOBt (160,3 мг, 1,19 ммоль) и iPr2NEt (794,7 мкл, 4,56 ммоль) в ТГФ перемешивали при КТ в течение 10 ч. Реакционную смесь упаривали до небольшого объема и очищали экспресс-хроматографией CombiFlash (элюент: градиент 1-10% MeOH/CH2Cl2). Фракции, содержащие конечное соединение, собирали и повторно очищали экспресс-хроматографией CombiFlash (элюент: градиент 40100% EtOAc/гексан), при этом получали соединение 120 (449 мг) в виде масла.
МС m/z: 611,0 (М+Н)+.
Пример СЕ.
Соединение 120 (449 мг, 0,74 ммоль) обрабатывали HCl/диоксаном (3 мл). Полученную смесь упаривали досуха и лиофилизовали, при этом получали твердое вещество белого цвета (373,6 мг). В раствор полученного выше соединения белого цвета (52,5 мг, 0,096 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли соединение 9 (19,8 мг, 0,096 ммоль), CDI (15,6 мг, 0,096 ммоль) и iPr2NEt (33,4 мкл, 0,192 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч, затем упаривали досуха, добавляли CH2Cl2 и фильтровали через слой ваты. Фильтрат упаривали досуха и очищали экспресс-хроматографией CombiFlash. Фракции, содержащие соединение СЕ, собирали и очищали методом ТСХ, при этом получали соединение СЕ (15,1 мг).
МС m/z: 707 (М+Н)+, 729 (M+Na)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,09-7,27 (m, 10Н), 6,94 (s, 1H), 6,25 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 5,17 (ушир. s, 1H), 4,43 (dAB, J=16,5 Гц, 2Н), 4,29 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,65-2,82 (m, 4Н), 1,75 (m, 2Н), 1,54 (m, 2Н), 1,39 (d, J=6,9 Гц, 5Н).
Пример CF.
Соединение CF получали аналогично тому, как описано в примере СЕ, но при замене соединения 9 на соединение 68.
МС m/z: 665,2 (М+Н)+, 687,3 (M+Na)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,12-7,27 (m, 10Н), 6,15 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,39 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,21 (s, 2Н), 5,06 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,64 (dAB, J=15,5 Гц, 2Н), 4,28 (m, 1H), 4,134 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,28 (s, 3Н), 2,87 (s, 3Н), 2,72 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Получение соединения CG.
Схема 69
Соединение 121.
Соединение 121 является коммерческим препаратом фирмы Aldrich и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 122.
В суспензию соединения 121 (2,05 г, 11,3 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) добавляли iPr2NEt (5,87 мл, 33,9 ммоль) и CDI (1,86 г, 11,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч, затем добавляли соединение 9 (2,33 г, 11,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение еще 10 ч, затем упаривали досуха. Смесь повторно растворяли в CH2Cl2 и твердое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха и очищали экспресс-хроматографией CombiFlash (элюент: градиент 20-80% EtOAc/гексан), при этом получали соединение 207 (3,2 г) в виде масла светло-желтого цвета.
МС m/z: 298,0 (М+Н)+.
Соединение 123.
В раствор соединения 122 (3,2 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли свежеприготовленный раствор LiOH (1 M, 10,8 ммоль). Двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем реакцию останавливали добавлением 1 М HCl. Величину рН смеси доводили до 2,5-3, затем смесь упаривали до небольшого объема. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и солевым раствором (50 мл), водный слой отделяли и дважды экстрагировали CH2Cl2, объединенные слои CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, при этом получали соединение 123 (3,37 г) в виде масла светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z: 316,0 (М+Н)+, 338 (M+Na)+.
Пример CG.
Соединение CG получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединения 7 на соединение 123.
МС m/z: 707,3 (М+Н)+, 729,2 (M+Na)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 5 8,80 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,11-7,26 (m, 10Н), 6,96 (s, 1H), 7,12-7,27 (m, 10Н), 6,52 (ушир. s, 1H), 6,40 (ушир. s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,44 (dAB, J=15,5 Гц, 2Н), 4,39 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,28 (септет, J=7,0 Гц, 1H), 2,94 (s, 3Н), 2,79 (dd, J=6,1, 13,4 Гц, 1H), 2,71 (m, 3Н), 1,93 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (d, J=7,0 Гц, 6Н), 1,37 (m, 1H).
Получение соединения 100.
BrHaN
121 100
l a CDI, DIPEA, MeCN
Соединение 100 получали аналогично тому, как описано для соединения 122, но при замене соединения 9 на соединение 68.
Получение соединения CH.
I. EDCI/HOBt/ iPr2NEt/Tr Соединения 124 и 125.
В раствор соединения 29 (135 мг, 0,43 ммоль) и соединения 22 (116 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли HOBt (70 мг, 0,52 ммоль), EDC (94 мкл, 0,52 ммоль) и диизопропилэтиламин (150 мкл, 0,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали. После очистки обращенной ЖХВР получали соединение 124 (70 г) и соединение 125 (120 г).
Соединение 124: МС m/z: 859,3 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 7,2-7,1 (m, 10Н), 7,0 (s, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,15 (m, 2H), 4,45 (s, 4H), 4,1 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,7 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 16H), 0,90 (m, 12H).
Соединение 125: MC m/z: 564,3 (M+H)+. Соединение 126.
В раствор соединения 125 (120 мг, 0,21 ммоль) в CH3CN (1 мл) добавляли раствор формальдегида (37%, 17 мкл, 0,23 ммоль), затем НОАс (24 мкл, 0,42 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли NaBH(OAc)3 (140 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 2 ч и разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования получали соединение 126, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MC m/z: 578,3 (М+Н)+.
Пример CH.
Соединение CH (26 мг) получали аналогично тому, как описано в примере L, но при замене соединения 22 на соединение 126. MC m/z: 719,3 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,91 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 11Н), 6,4 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 5,23-5,05 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н), 2,8-2,5 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 1,7-1,2 (m, 10Н), 0,88 (m, 6H).
Получение соединения CI.
I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN, П. Соединение 29/EDCI/HOBt/iPr^NEt/TrO
Соединение 127 (110 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 126, но при замене соединения 125 на соединение 8.
МС m/z: 424,4 (М+Н)+.
Пример CI.
Соединение CI (7 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 127 и 29. МС m/z: 719,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 9,0 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,4-7,0 (m, 11Н), 5,25 (m, 2H), 4,6-4,0 (m, 5Н), 3,4 (m, 1H), 3,1-2,6 (m, 10Н), 1,9 (m, 1H), 1,8 (m, 10Н), 0,9 (m, 6H). Получение соединения CJ.
Схема 73
Соединение 128.
В раствор соединения 21 (100 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч и избыток реагентов упаривали. Масло разбавляли EtOAc, промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2 раза), водой (2 раза), солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования получали соединение 128 (46 мг).
МС m/z: 267,1 (М+Н)+.
Соединение 129.
Соединение 129 (44 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 8, но при замене соединения 22 на соединение 128. МС m/z: 408,10 (М+Н)+. Пример CJ.
Соединение CJ (55 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 129 и 29.
МС m/z: 703,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,81 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,2-7,0 (m, 11Н), 6,4 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 5,44 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,4 (m, 3Н), 4,06 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н), 2,78 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 1,38 (m, 6H), 0,88 (m, 6H).
Получение соединений CK и CL
Схема 74
Пример CK.
Соединение CK (88 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединения 7 на соединение 49.
МС m/z: 749,2 (М+Н)+.
Пример CL.
Смесь соединения CK (85 мг) и ТФУ (5 мл) перемешивали в течение 3 ч. Избыток ТФУ упаривали и смесь сушили в высоком вакууме. Смесь растворяли в ТГФ (5 мл) и доводили величину рН до 11 добавлением 1,0н. гидроксида натрия. Раствор перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали EtOAc, органическую фазу промывали водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования и очистки колоночной экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc) получали соединение CL (66 мг).
МС m/z: 693,2 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,30-6,96 (m, 11Н), 5,22 (s, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,35-4,0 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 4H), 2,0-1,4 (m, 4H), 1,25 (m, 6H).
Схема 75
I. SOCb/MeOH, П. a. CDI/iPr2NEt, b. Соединение 9, III а. NaOH/ТГФ/НгО,
b. HCl, IV. Соединение 8/EDC/HOBt
Соединение 130.
Соединение 130 является коммерческим препаратом фирмы TCI и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 131.
В раствор соединения 130 (510 мг, 3 ммоль) в метаноле (12 мл) при 0°C по каплям добавляли тио-нилхлорид (0,5 мл, 6,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После концентрирования получали соединение 131 в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 132.
В раствор соединения 131 (3 ммоль) и диизопропилэтиламина (2 мл, 12 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавляли CDI (486 мг, 3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч, добавляли соединение 9 и смесь перемешивали в течение еще 12 ч. После концентрирования и очистки колоночной экспресс-хроматографией (элюент: CH2Cl2/iPrOH, 10:1) получали соединение 132 (414 мг).
МС m/z: 380,0 (М+Н)+.
Соединение 133.
Соединение 133 получали аналогично тому, как описано для соединения 67, но при замене соединения 66 на соединение 132. МС m/z: 364,0 (М-Н)-. Пример СМ.
Соединение СМ (600 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединения 7 на соединение 133. МС m/z: 757,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 9,18 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3-7,0 (m, 11Н), 5,22 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,80 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,90 (s, 3Н), 2,70 (m, 4H), 1,45 (m, 10Н).
I. Соединение 16/iPr2NEt, П. Соединение 13d или соединение 49/EDC/HOBt, III. а. ТФУ , Ь. NaOH/ТГФ Пример О.
Соединение О (17 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 46 и 49. МС m/z: 749,3 (М+Н)+. Пример CN.
Соединение CN (22 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 46 и 13е. МС m/z: 763,2 (М+Н)+. Пример Р.
Соединение Р (12 мг) получали аналогично тому, как описано в примере СМ, но при замене соединения CL на соединение О.
МС m/z: 693,2 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,25-6,9 (m, 11H), 6,51 (ушир., 1H), 5,42 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,9-2,5 (m, 4H), 1,6-1,2 (m, 10H).
Пример СО.
Соединение СО (13 мг) получали аналогично тому, как описано в примере CL, но при замене соединения CK на соединение CN. MC m/z: 707,3 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,85 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,3-7,0 (m, 11Н), 6,55 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,23 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,02 (s, 3Н), 2,70 (m, 4H), 1,6-1,0 (m, 13H).
Г Соединение 16/iPr2NEt, П. Соединение 13d или соединение 49/EDC/HOBt,
III а. ТФУ, b NaOH/ТГФ Соединение 134.
Соединение 134 получали аналогично тому, как описано для соединения 76, но при замене CBZ-L-аланинола на CBZ-D-аланинол. Соединение 135.
Соединение 135 получали аналогично тому, как описано для соединения 8, но при замене соединения 22 на соединение 134. Пример СР.
Соединение СР (12 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 135 и 49.
МС m/z: 597,2 (М+Н)+.
Пример CQ.
Соединение CQ (11 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 135 и 13 d. МС m/z: 611,2 (М+Н)+. Пример CR.
Соединение CR (7 мг) получали аналогично тому, как описано в примере Р, но при замене соединения О на соединение СР. МС m/z: 541,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,82 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,8-3,5 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,0 (s, 3Н), 1,5-1,0 (m, 16H). Пример CS.
Соединение CS (8 мг) получали аналогично тому, как описано в примере СО, но при замене соединения CN на соединение CQ.
МС m/z: 555,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,4-4,3 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,99 (s, 3Н), 1,5-0,98 (m,
19H).
I. РЬСНО/ИаВШ, П. Соединение 16/iPr2NEt, III. Соединение Ш/EDC/HOBt, Соединение 136.
Соединение 136а-с является коммерческим препаратом фирмы Sigma-Aldrich. Соединение 137.
В раствор соединения 136 (20 ммоль) в метаноле (25 мл) по каплям добавляли бензальдегид (40 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и охлаждали до 0°C, затем порциями добавляли боргидрид натрия (44 ммоль). Смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли уксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Метанол удаляли и смесь распределяли между EtOAc и 3н. раствором NaOH. Органический слой отделяли и водную фазу дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования получали соединение 137.
Соединение 138.
Соединение 138 получали аналогично тому, как описано для соединения 8, но при замене соединения 22 на соединение 137. Пример СТ.
Соединение СТ (70 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 13а и 8 на соединения 29 и 138а. МС m/z: 525,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,79 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,25 (m, 5H), 3,0 (s, 3Н), 2,24 (m, 1H), 1,8-1,45 (m, 4H), 1,38 (m, 6H),
0,97 (m, 6H).
Пример CU.
Соединение CU (140 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 13а и 8 на соединения 29 и 138b. МС m/z: 705,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 8,78 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,4-7,05 (m, 10Н), 6,93 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,9-4,6 (m, 2H), 4,6-4,4 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 3,4-3,05 (m, 5H), 3,0 (s, 3Н), 2,0 (m, 1H), 1,8-1,3 (m, 10Н), 0,90
(m, 6H).
Пример CV.
Соединение CV (145 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 13а и 8 на соединения 29 и 138с. МС m/z: 691,2 (М+Н)+.
1H ЯМР (CDCl3): 5 8,76 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,4-7,02 (m, 10Н), 6,97 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,38 (m, 2H), 4,95-4,3 (m, 6H), 4,15 (m, 1H), 3,4-3,3 (m, 5H), 3,0 (s, 3Н), 2,2-1,6 (m, 3Н), 1,4 (m, 6H), 0,88 (m, 6H).
где "LG" означает уходящую группу, такую как галоген.
Указанные соединения можно получить элиминированием одного атома углерода в соответствующей карбоновой кислоте или эфире (например, в соединениях 28 или 29) известными способами, такими как реакция Хунедиккера или реакция Коти или аналогичными способами.
Определение величины IC50 в отношении цитохрома Р450 из печени человека.
Материалы и методы.
Объединенную микросомальную фракцию из печени человека (более 15 доноров) получали на фирме BD-Gentest (Woburn, MA), на которой также получали гидрокситерфенадин, 4'-гидроксидиклофенак и НАДФ-регенерирующую систему. Ритонавир получали из коммерческого пе-рорального раствора Norvir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Остальные реагенты получали на фирме Sigma-Aldrich (St.Louis, МО), которые включали терфенадин, фексофенадин, BRL 15572, диклофенак и мефенамовую кислоту.
Инкубацию проводили в двух повторах в 50 мМ буферном растворе фосфата калия, рН 7,4, в присутствии НАДФ-регенерирующей системы, как описано фирмой-производителем. Конечную концентрацию белка в микросомальной фракции определяли предварительно и анализ проводили в линейном диапазоне активности, при этом инкубации наблюдалось потребление субстрата на уровне менее 20%. Использовали конечные концентрации субстрата, равные величине кажущейся Km для активности, определенной в аналогичных условиях. Ингибиторы растворяли в ДМСО, конечная концентрация которого в носителе для субстрата и в носителе для ингибитора составляла 1 об.%. Смесь инкубировали при 37°C при встряхивании и реакцию инициировали при добавлении субстрата. Аликвотные части отбирали через 0, 7 и 15 мин. Реакцию в образцах останавливали при добавлении смеси ацетонитрил/муравьиная кислота/вода, 94,8 об.%:0,2 об.%:5 об.%, содержащей внутренний стандарт. Выпавший в осадок белок отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин и аликвотные части супернатанта анализировали методом ЖХ-МС.
Система ЖХ-МС включает анализатор Waters Acquity UPLC с автоматической бинарной системой насосов для растворителей, системой для распределения образцов с охлаждением (8°C) и дозатором для образцов, присоединенными к тандемному масс-спектрометру Micromass Quatro Premier, установленному в режиме ионизации электроспреем. Для анализа использовали колонку Waters Acquity UPLC ВЕН C18, 2,1x50 мм, размер пор 1,7 мкм. В качестве мобильной фазы использовали смеси ацетонит-рил/муравьиная кислота/вода, смесь А: 1 об.%:0,2 об.%:98,8 об.%, смесь В: 94,8 об.%:0,2 об.%:5 об.%. Объем образца при нанесении на колонку составляет 5 мкл, скорость потока 0,8 мл/мин. Концентрации метаболитов определяли по калибровочной кривой, которую получали с использованием стандартных соединений в условиях, аналогичных условиям инкубации исследуемых смесей.
Величины IC50 (концентрацию ингибитора, снижающую активность CYP3A на 50%) рассчитывали методом нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения GraphPad Prizm 4.0 и сигмоидальной модели.
Определение ингибирующей активности в отношении CYP3A.
Эффективность соединений в качестве ингибиторов цитохромов Р450 из печени человека подсемейства CYP3A (прежде всего CYP3A4) оценивали с использованием терфенадиноксидазы, обладающей подробно изученной CYP3A-селективной активностью, описанной в статьях Ling K.-H.J. и др., Drug Me-tab. Dispos, 23, 631-636 (1995) и Jurima-Romet и др., Drug Metab. Dispos, 22, 849-857 (1994). Конечные концентрации микросомального белка и субстрата-терфенадина составляли 0,25 мг/мл и 3 мкМ, соответственно. Метаболическую реакцию останавливали при добавлении семи объемов буферного раствора для остановки реакции, содержащего 0,1 мкМ BRL 15572 в качестве внутреннего стандарта. Перед центрифугированием добавляли еще 8 объемов воды и аликвотные части супернатанта отбирали
для анализа.
Для анализа ЖХ-МС элюцию при хроматографии проводили с использованием серии линейных градиентов растворителей, начиная с 20% раствора В, проводили инкубацию в течение 0,1 мин, затем повышали концентрацию до 80% раствора В в течение 1,5 мин, проводили инкубацию в течение 0,4 мин и затем колонку промывали исходным раствором в течение 0,05 мин. Перед следующим нанесением на колонку систему уравновешивали в течение по крайней мере 0,25 мин. Масс-спектрометр устанавливали в режиме положительной ионизации, регистрировали следующие пары ионов предшественник ([М+Н]+)/продукт (их массы рассчитывали с использованием программного обеспечения MassLynx 4.0 (SP4, 525)): гидрокситерфенадин 488,7/452,4, фексофенадин 502,7/466,4 и BRL 15572 407,5/209,1. Терфе-надиноксидазную активность определяли по сумме метаболитов гидрокситерфенадина и карбокситерфе-надина (фексофенадина).
Определение ингибирующей активности в отношении CYP2C9.
Эффективность соединений в качестве ингибиторов цитохромов Р450 из печени человека оценивали с использованием диклофенак-4'-гидроксилазы, обладающей специфической активностью для указанного фермента, описанной в статье Leeman Т. и др., Life Sci., 52, 29-34 (1992). Конечные концентрации микросомального белка и субстрата-диклофенака составляли 0,08 мг/мл и 4 мкМ соответственно. Метаболическую реакцию останавливали при добавлении трех объемов буферного раствора для остановки реакции, содержащего 1 мкМ мефенамовой кислоты в качестве внутреннего стандарта. После центрифугирования добавляли еще 4 объема воды и аликвотные части супернатанта отбирали для анализа.
Для анализа ЖХ-МС элюцию при хроматографии проводили с использованием серии линейных градиентов растворителей, начиная с 20% раствора В, проводили инкубацию в течение 0,3 мин, затем повышали концентрацию до 99% раствора В в течение 1,2 мин, проводили инкубацию в течение 0,5 мин и затем колонку промывали исходным раствором в течение 0,25 мин. Перед следующим нанесением на колонку систему уравновешивали в течение по крайней мере 0,25 мин. Масс-спектрометр устанавливали в режиме отрицательной ионизации, регистрировали следующие пары ионов предшественник ([М-Н]-)/продукт и рассчитывали массы: 4'-гидроксидиклофенак 312,4/294,2 и мефенамовая кислота
242,4/224,2.
Характеристика биологической активности ингибиторов протеазы ВИЧ. Определение активности протеазы ВИЧ-1 (Ki).
Активность определяли с использованием флуориметрической регистрации расщепления субстрата - синтетического гексапептида - в присутствии протеазы ВИЧ-1 в условиях, описанных в статье M.V. Toth и G.R. Marshall, Int. J. Peptide Protein Res., 36, 544 (1990), которая включена в настоящее описание в полном объеме.
Для анализа использовали в качестве субстрата (2-аминобензоил)Thr-Ile-Nle-(паранитро)Phe-Gln-Arg и в качестве фермента рекомбинантную протеазу ВИЧ-1, экспрессируемую в E.Coli. Оба реагента фирмы Bachem California Inc. (Torrance CA, номер по каталогу Н-2992). Реакцию проводили в буферном растворе 100 мМ ацетат аммония, рН 5,3, 1 М хлорид натрия, 1 мМ ЭДТУ, 1 мМ дитиотреит и 10%
ДМСО.
Для определения константы ингибирования Ki готовили серию содержащих определенное количество фермента (от 1 до 2,5 нМ) и ферментативную активность определяли при различных концентрациях ингибитора в буферном растворе для анализа. Растворы последовательно переносили в 96-луночные планшеты белого цвета (по 190 мкл в лунке) и предварительно инкубировали при 37°C в течение 15 мин. Субстрат солюбилизировали в 100% ДМСО при концентрации 800 мкМ и 10 мкл 800 мкМ раствора субстрата добавляли в каждую лунку до конечной концентрации 40 мкМ. Кинетику в реальном времени измеряли при 37°C на флуориметре Germini для 96-луночных планшетов (Molecular Devices, Sunnyvale, СА) при ((возбуждения) 330 нм и ((испускания) 420 нм. Затем определяли исходные скорости реакции при различных концентрациях ингибитора и рассчитывали величины Ki (в виде концентрации пМ) с использованием программы EnzFitter (Biosoft, Кембридж, Великобритания) по алгоритму конкурентного ингибирования сильного связывания, как описано в статье Ermolieff J., Lin X. и Tang J., Biochemistry, 36, 12364 (1997).
Определение активности протеазы ВИЧ-1 (IC50).
Активность определяли, как описано выше для определения Ki, с использованием флуориметриче-ской регистрации расщепления субстрата - синтетического гексапептида - в присутствии протеазы ВИЧ-1 в условиях, описанных в статье M.V. Toth и G.R. Marshall, Int. J. Peptide Protein Res., 36, 544 (1990).
Для анализа использовали в качестве субстрата (2-аминобензоил)Thr-Ile-Nle-(паранитро)Phe-Gln-Arg и в качестве фермента рекомбинантную протеазу ВИЧ-1, экспрессируемую в E.Coli. Оба реагента фирмы Bachem California Inc. (Torrance CA, номер по каталогу Н-2992 и Н-9040, соответственно). Реакцию проводили в буферном растворе 100 мМ ацетат аммония, рН 5,5, 1 М хлорид натрия, 1 мМ ЭДТУ, 1 мМ дитиотреит и 10% ДМСО.
Для определения величины IC50 170 мкл буферного раствора для анализа переносили в лунки 96-луночного микротитрационного планшета белого цвета. Готовили 3-кратные серийные разведения исследуемого ингибитора в ДМСО и по 10 мкл полученных разведений добавляли в лунки микротитра
ционного планшета. Затем в каждую лунку 96-луночного планшета добавляли по 10 мкл 20-50 нМ исходного раствора фермента в буферном растворе для анализа до конечной концентрации фермента 1-2,5 нМ. Планшеты предварительно инкубировали в течение 10 мин при 37°C. Субстрат солюбилизиро-вали в 100% ДМСО при концентрации 400 мкМ и 10 мкл 400 мкМ раствора субстрата добавляли в каждую лунку до конечной концентрации 20 мкМ. Кинетику в реальном времени измеряли при 37°C на флу-ориметре Germini для 96-луночных планшетов (Molecular Devices, Sunnyvale, СА) при ((возбуждения) 330 нм и ((испускания) 420 нм. Затем определяли исходные скорости реакции при различных концентрациях ингибитора и рассчитывали величины IC50 (в виде концентрации пМ) с использованием программы GraphPad Prizm методом нелинейного регрессионного анализа.
Определение противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 с использованием культуры клеток
(EC50).
Анализ основан на количественной оценке колориметрическим методом связанного с ВИЧ-1 цито-
патогенного эффекта по жизнеспособности инфицированных вирусом клеток в присутствии или отсутст-
вии исследуемых ингибиторов. Индуцированную ВИЧ-1 гибель клеток детектировали с использованием
метаболического субстрата 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-
карбоксанилида (ХТТ), который только в присутствии интактных клеток превращается в продукт со специфическими абсорбционными характеристиками, как описано в статье Weislow O.S., Kiser R., Fine D.L., Bader J., Shoemaker R.H. и Boyd M.R., J. Natl. Cancer Inst, 81, 577 (1989), которая включена в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки.
Клетки МТ2 (реагенты NIH AIDS, номер по каталогу 237) культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 5% эмбриональную телячью сыворотку (ЭТС) и антибиотики, и инфицировали вирусом ВИЧ-1 дикого типа, штамм IIIB (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) в течение 3 ч при 37°C с использованием вирусной суспензии с множественностью заражения 0,01. Инфицированные клетки в культу-ральной среде распределяли в лунки 96-луночного планшета (20000 клеток в 100 мкл в лунку) и инкубировали в присутствии разведений (5-кратных серийных разведений) исследуемого ингибитора (100 мкл в лунке) в течение 5 сут при 37°C. Образцы необработанных инфицированных клеток и необработанных ложноинфицированных клеток также распределяли в 96-луночных планшетах и инкубировали в аналогичных условиях.
Для определения противовирусной активности исследуемых ингибиторов раствор субстрата ХТТ (по 6 мл на один аналитический планшет) при концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, рН 7,4, нагревали на водяной бане при 55°C в течение 5 мин и добавляли по 50 мкл метасульфата N-метилфеназония (5 мкг/мл) на 6 мл раствора ХТТ. После удаления из каждой лунки аналитического планшета по 100 мкл среды в каждую лунку добавляли по 100 мкл раствора субстрата ХТТ. Клетки и раствор ХТТ инкубировали при 37°C в течение 45-60 мин в инкубаторе в атмосфере СО2. Для инактивации вируса в каждую лунку добавляли по 20 мкл 2% раствора тритона X-100. Жизнеспособность клеток оценивали по количеству образующихся метаболитов ХТТ, т.е. определяли их количество спектрофото-метрическим методом по поглощению при 450 нм (при вычитании фона поглощения при 650 нм). Данные анализа представляли в виде процента поглощения по сравнению с необработанным контролем и рассчитывали 50% эффективную концентрацию (EC50), т.е. концентрацию соединения, при которой наблюдается увеличение количества образующихся метаболитов ХТТ в инфицированных, обработанных соединением клетках на 50% по сравнению с неинфицированными клетками, не содержащими соединение.
Определение противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 с использованием культуры клеток (EC50) в присутствии 40% сыворотки человека или белков сыворотки человека.
Указанный метод анализа практически идентичен описанному выше определению противовирусной активности в отношении ВИЧ-1, за исключением стадии инфицирования, которую проводили в присутствии или отсутствии 40% сыворотки человека (тип АВ Male Cambrex 14-498E) или белков сыворотки человека ((-кислый гликопротеин человека, Sigma G-9885, человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), Sigma A1653, 96-99%) при физиологической концентрации. Индуцированную ВИЧ-1 гибель клеток оценивали, как описано выше, за исключением стадии инкубации инфицированных клеток в 96-луночном планшете, которую проводили в присутствии 80% сыворотки человека (концентрация 2x) или в присутствии 2 мг/мл кислого гликопротеина человека + 70 мг/мл ЧСА (концентрация 2x ), а не в культуральной среде.
Определение цитотоксичности с использованием культуральных клеток (СС50).
Анализ основан на оценке цитотоксического эффекта исследуемых соединений с использованием
метаболического субстрата 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-
карбоксанилида (ХТТ), как описано в статье Weislow O.S., Kiser R., Fine D.L., Bader J., Shoemaker R.H. и Boyd M.R., J. Natl. Cancer Inst, 81, 577 (1989). Указанный анализ практически идентичен описанному выше анализу (определение противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 с использованием культу-ральных клеток), но клетки не инфицировали. Активность соединения, индуцирующую гибель клеток (или снижающую рост клеток), определяли, как описано ранее.
Клетки МТ-2 инкубировали в среде RPMI, содержащей 5% ЭТС и антибиотики, распределяли их в 96-луночный планшет (по 20000 клеток в 100 мкл в лунке) и инкубировали в присутствии или отсутствии 5-кратных серийных разведений исследуемого ингибитора (100 мкл в лунке) в течение 5 сут при 37°C. В качестве контролей использовали необработанные инфицированные клетки и инфицированные клетки, защищенные добавлением 1 мкМ раствора Р4405 (подофиллотоксин, Sigma, номер по каталогу Р4405).
Для определения цитотоксичности раствор субстрата ХТТ (по 6 мл на один аналитический планшет) при концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, рН 7,4, нагревали на водяной бане при 55°C в течение 5 мин и добавляли по 50 мкл метасульфата N-метилфеназония (5 мкг/мл) на 6 мл раствора ХТТ. После удаления из каждой лунки аналитического планшета по 100 мкл среды в каждую лунку добавляли по 100 мкл раствора субстрата ХТТ. Клетки и раствор ХТТ инкубировали при 37°C в течение 45-60 мин в инкубаторе в атмосфере СО2. Для инактивации вируса в каждую лунку добавляли по 20 мкл 2% раствора тритона Х-100. Жизнеспособность клеток оценивали по количеству образующихся метаболитов ХТТ, т.е. определяли их количество спектрофотометрическим методом по поглощению при 450 нм (при вычитании фона поглощения при 650 нм). Данные анализа представляли в виде процента поглощения по сравнению с необработанным контролем и рассчитывали 50% цитотоксичную концентрацию (СС50), т.е. концентрацию соединения, при которой наблюдается увеличение роста клеток в обработанных соединением клетках на 50% по сравнению с ростом клеток, наблюдаемым в неинфициро-ванных клетках, не содержащих соединение. Полученные результаты анализа соединений, описанных в типичных примерах A-CV, свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении CYP450 3А4, т.е. величина IC50 находится в диапазоне от примерно 100 до примерно 4700 нМ, а в отношении CYP450 2С9 в диапазоне от примерно 100 до примерно 4200 нМ.
Полученные результаты анализа соединений, описанных в типичных примерах А-CV, свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении протеаз, т.е. величина EC50 (в отношении ВИЧ-1) находится в диапазоне от примерно 140 до примерно более 1000 нМ.
Полученные результаты анализа соединений, описанных в типичных примерах Р, S и Т, свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении CYP450 3А4, т.е. величина IC50 составляет от примерно 80 до примерно 150 нМ, а в отношении CYP450 2С9 - в диапазоне от примерно 1000 до примерно 10000 нМ, и проявляют ингиби-рующую активность в отношении протеаз, т.е. величина EC50 (в отношении ВИЧ) составляет примерно
более 20000 нМ.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для одного из:
(1) улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы;
(2) увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы;
(3) лечения инфекции ВИЧ у пациента или
(4) лечения инфекции вируса гепатита C (HCV) у пациента, содержащая соединение формулы ПВ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват,
где R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой H или -C1-4алкил; R12 представляет собой H или -CH3;
R13 представляет собой Н, -^алсшл, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-4CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или -(CH2V3-R23;
R14 и R15, каждый независимо, представляют собой Н, -C1-4алкил или бензил; R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или -C1-3алкил; R19 представляет собой Н, -О^алкил или бензил;
20 21 17 17
R и R , каждый независимо, представляют собой Н, -С1-3алкил, -C(O)R или -S(O)2R или R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетеро-циклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R22 представляет собой -С1-3алкил, -OR19 или -NR20R21;
R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,
при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R20 и R21, и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23, каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя ^^алсшл,
и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)b3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-3-R23.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая соединение формулы IIB или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21 или -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы ПС
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват,
где R13 представляет собой -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-7-R231
R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или C1-3алкил;
20 21 17 17
R и R , каждый независимо, представляют собой Н, -C1-3алкил, -C(O)R или -S(O)2R или
R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетеро-циклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; и
R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,
при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23 не содержит или содержит в качестве заместителя C1-2алкил.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы ПВа
ПВа
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется одним или более изоферментами Р450, в частности цитохром Р450 монооксигеназой 3А4.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит два или три дополнительных терапевтических агента, выбранных из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторов интегразы ВИЧ.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из соединений, ингибирую-щих протеазу ВИЧ.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанные соединения, ингиби-рующие протеазу ВИЧ, выбраны из группы, состоящей из дарунавира (darunavir), атазанавира (atazanavir), ампренавира (amprenavir), фосампренавира (fosamprenavir), индинавира (indinavir), лопина-вира (lopinavir), ритонавира (ritonavir), нелфинавира (nelfinavir), саквинавира (saquinavir), типранавира (tipranavir), бреканавира (brecanavir), TMC-126, TMC-114, мозенавира (mozenavir) (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 и AG
1859.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из дарунавира, атазанавира, ампренавира, фосам-пренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, TMC-126, TMC-114, мозенавира (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, каправирина (capravirine), эмивирина (emivirine), делавиридина (delaviridine), эфавиренза (efavirenz), невирапина (nevirapine), (+) каланолида A (calanolide А), этравирина (etravirine), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (рилпивирин), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, зидовудина (zidovudine), ди-данозина (didanosine), ставудина (stavudine), зальцитабина (zalcitabine), ламивудина (lamivudine), абака-вира (abacavir), амдоксовира (amdoxovir), эльвуцитабина (elvucitabine), аловудина (alovudine), MIV-210, рацивира (±-FTC), D-d4FC, фосфазида (phosphazide), фозивудин тидоксила (fozivudine tidoxil), априцита-бина (apricitibine) AVX754, амдоксовира (amdoxovir), KP-1461 и фосалвудин тидоксила (fosalvudine tidoxil) (ранее HDP 99.0003), адефовира дипивоксила (adefovir dipivoxil), GS-9131, куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбо-новой кислоты, сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных сложного фенэтилово-го эфира кофеиновой кислоты, тирфостина (tyrphostin), производных тирфостина, кверцетина (quercetin), производных кверцетина, S-1360, зинтевира (zintevir) (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (ралтегра-вир (raltegravir)), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, ВА 011, энфувиртида (enfuvirtide), сифувиртида (sifuvirtide), FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, иммунити-на (immunitin), производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенила-ланина, аплавирока (aplaviroc), викривирока (vicriviroc) и маравирока (maraviroc), циклоспорина, FK-506, рапамицина (rapamycin), таксола (taxol), таксотера (taxotere), кларитромицина (clarithromycin),
12.
А-77003, А-80987, MK-639, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA
2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (^№диметижлицил^-(2-гидрокси-3-(((4-метоксифенил)сульфонил)(2-метилпропил)амино)-1 -(фенилметил)пропил)-3 -метил^-валинамид), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 и U-103017.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы IIBb
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая комбинацию, выбранную из следующих:
соединение формулы IIBb/тенофовира (tenofovir) дизопроксилфумарат/дарунавир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин (emtricitabine)/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир (elvitegravir)/дарунавир, соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/дарунавир/ралтегравир и соединение формулы IIBb/дарунавир/рилпивирин.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/дарунавира.
17. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/дарунавира.
18. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая комбинацию, выбранную из следующих:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/дарунавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/дарунавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/ралтегравир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/рилпивирин,
соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/дарунавир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эфавиренз/дарунавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир/рилпивирин и
соединение формулы IIBb/дарунавир/ралтегравир/рилпивирин.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/дарунавира.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой атазанавир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы ПВЬ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир,
соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир,
соединение формулы IIBb/атазанавир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/атазанавир/ралтегравир и
соединение формулы IIBb/атазанавир/рилпивирин.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/атазанавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/атазанавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/ралтегравир,
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/рилпивирин,
соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/атазанавир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/атазанавир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/эфавиренз/атазанавир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/ралтегравир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/атазанавир/рилпивирин,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/атазанавир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/ралтегравир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/рилпивирин,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/атазанавир,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/ралтегравир,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/рилпивирин,
соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/ралтегравир и
соединение формулы IIBb/эфавиренз/атазанавир/рилпивирин.
24. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/атазанавира.
25. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/атазанавира.
26. Фармацевтическая композиция по п.23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит
24.
комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/атазанавира.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов интегразы ВИЧ.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы ПВЬ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.
30. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что указанные ингибиторы интегра-зы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, сложного фенэтилово-го эфира кофеиновой кислоты, производных сложного фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфо-стина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, S-1360, зинтевира (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (ралтегравир), элвитегравира, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 и ВА 011 или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата указанных соединений.
31. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что ингибитор интегразы ВИЧ представляет собой элвитегравир или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
32. Фармацевтическая композиция по п.28, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир,
соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/элвитегравир/ралтегравир и
соединение формулы IIBb/элвитегравир/рилпивирин.
33. Фармацевтическая композиция по п.31, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/элвитегравира.
34. Фармацевтическая композиция по п.31, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/элвитегравира.
35. Фармацевтическая композиция по п.28, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/ралтегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/эфавиренз/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/элвитегравир/дарунавир/рилпивирин и соединение формулы IIBb/элвитегравир/ралтегравир/рилпивирин.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумара-та/эмтрицитабина/элвитегравира.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.
38. Фармацевтическая композиция по п.37, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы ПВЬ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.
40. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, зальцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, эльвуцитабина, аловудина, MIV-210, рацивира (±-FTC), D-d4FC, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудин тидоксила, априцитабина (AVX754), амдоксовира, KP-1461 и фосалвудин тидоксила или фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата указанных соединений.
41. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанный нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой эмтрицитабин.
42. Фармацевтическая композиция по п.41, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин,
соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир,
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/ралтегравир и
соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/рилпивирин.
43. Фармацевтическая композиция по п.42, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина.
44. Фармацевтическая композиция по п.41, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/рилпивирин,
соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/эфавиренз, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/ралтегравир, соединение формулы IIBb/GS-9131/эмтрицитабин/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/эфавиренз/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/дарунавир/рилпивирин и соединение формулы IIBb/эмтрицитабин/ралтегравир/рилпивирин.
45. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.
46. Фармацевтическая композиция по п.45, отличающаяся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы ПВЬ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
47. Фармацевтическая композиция по п.46, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.
48. Фармацевтическая композиция по п.46, отличающаяся тем, что указанные нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из тенофовира дизопроксилфума-рата, адефовира дипивоксила и GS-7340.
49. Фармацевтическая композиция по п.48, отличающаяся тем, что указанный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой тенофовира дизопроксилфумарат.
50. Фармацевтическая композиция по п.48, отличающаяся тем, что указанный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой GS-7340.
51. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/ралтегравир и соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/рилпивирин.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/элвитегравира.
53. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина.
54. Фармацевтическая композиция по п.47, содержащая комбинацию соединения формулы
IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/атазанавира.
55. Фармацевтическая композиция по п.51, содержащая комбинацию соединения формулы
IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/дарунавира.
56. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/эмтрицитабин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/GS-9131/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/элвитегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эмтрицитабин/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/эфавиренз, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/элвитегравир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/атазанавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/эфавиренз/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/дарунавир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/атазанавир/рилпивирин, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/ралтегравир, соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/дарунавир/рилпивирин и соединение формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарат/ралтегравир/рилпивирин.
57. Фармацевтическая композиция для одного из:
(1) улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы;
(2) увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы;
(3) лечения инфекции ВИЧ у пациента или
(4) лечения инфекции HCV у пациента, содержащая соединение формулы ПВЬ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитук-симаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.
58. Фармацевтическая композиция по п.57, отличающаяся тем, что:
(1) указанные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пегилированного rIFN-альфа 2b, пе-гилированного rIFN-альфа 2а, rIFN-альфа 2b, rIFN-альфа 2а, консенсусного IFN-альфа (инферген), феро-на, реаферона, интермакс альфа, rIFN-бета, инферген + актиммун, IFN-омега с DUROS, альбуферона, локтерона, альбуферона, ребифа, перорального IFN-альфа, ПТ^Т-альфа^ XL, AVI-005, ПЭГ-инфергена и пегилированного IFN-бета;
(2) указанные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола, копегуса и вирами-дина (тарибавирин);
(3) указанные ингибиторы полимеразы NS5b выбраны из группы, состоящей из NM-283, валопици-табина, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 и GSK625433;
(4) указанные ингибиторы протеазы NS3 выбраны из группы, состоящей из SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (телапревир), BILN-2065, BMS-605339 и ITMN-191;
(5) указанные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (цел-госивир) и UT-231B;
(6) указанные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из IDN-6556, ME 3738, LB-84451 и MitoQ; и
(7) указанные ненуклеозидные ингибиторы HCV выбраны из группы, состоящей из производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, А-831 и А-689.
59. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения инфекции HCV, при этом дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.
60. Применение по п.59, отличающееся тем, что соединение формулы IIB представляет собой соединение формулы ПВЬ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
61. Применение по п.60, отличающееся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент метаболизируется цитохром Р450 монооксигеназой.
62. Применение по п.60, отличающееся тем, что:
(1) указанные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пегилированного rIFN-альфа 2b, пегилированного rIFN-альфа 2а, rIFN-альфа 2b, rIFN-альфа 2а, консенсусного IFN альфа (инферген (infergen)), ферона (feron), реаферона (reaferon), интермакс альфа (intermax alpha), rIFN-бета, инферген + актиммун (infergen + actimmune), IFN-омега с DUROS, альбуферона (albuferon), локтерона (locteron), альбуферона, ребифа (Rebif), перорального IFN-альфа, IFN-альфа 2b XL, AVI-005, ПЭГ-инфергена и пегилированного IFN-бета;
(2) указанные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола (rebetol), копегуса (copegus) и вирамидина (viramidine) (тарибавирин (taribavirin));
(3) указанные ингибиторы полимеразы NS5b выбраны из группы, состоящей из NM-283, валопици-табина (valopicitabine), R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 и GSK625433;
(4) указанные ингибиторы протеазы NS3 выбраны из группы, состоящей из SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (телапревир (telaprevir)), BILN-2065, BMS-605339 и ITMN-191;
(5) указанные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (цел-госивир (celgosivir)) и UT-231B;
(6) указанные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из IDN-6556, ME 3738, LB-84451 и
MitoQ;
(7) указанные ненуклеозидные ингибиторы HCV выбраны из группы, состоящей из производных
(7)
Формула 1ГВ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват,
где R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой H или -C1-4алкил;
R12 представляет собой H или -CH3;
R13 представляет собой Н, -^алсшл, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-4CR17^18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)b3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23;
R14 и R15, каждый независимо, представляют собой Н, -^^алюш или бензил; R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или -С1-3алкил; R19 представляет собой Н, -О^алкил или бензил;
20 21 17 17
R и R , каждый независимо, представляют собой Н, -С1-3алкил, -C(O)R или -S(O)2R или R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетеро-циклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R22 представляет собой -С1-3алкил, -OR19 или -NR20R21;
R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,
при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R20 и R21, и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23, каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C^^ram,
для изготовления лекарственного средства для лечения HCV при применении в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV, при этом указанные другие лекарственные средства для лечения HCV выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (alinea), BIVN-401 (виростат), PYN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, акти-лона (CPG-10101), KRN-7000, сивасира, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацина, ЕНС-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и VX-497 (меримеподиб) или их смесей.
64. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы ПВ
Формула ПВ
или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват,
где R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой H или -C1-4алкил; R12 представляет собой H или -CH3;
R13 представляет собой Н, ^алсшл, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-4CR17^18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)b3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23;
R14 и R15, каждый независимо, представляют собой Н, -^^алюш или бензил; R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или -С1-3алкил; R19 представляет собой Н, -C1-4^CCM или бензил;
20 21 17 17
R и R , каждый независимо, представляют собой Н, -С1-3алкил, -C(O)R или -S(O)2R или R20 и R21 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетеро-циклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R22 представляет собой -С1-3алкил, -OR19 или -NR20R21;
R23 представляет собой 5-6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,
при этом указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо, образованное R20 и R21, и указанное 5-6-членное гетероциклильное кольцо в R23, каждое независимо, не содержат или содержат в качестве заместителя C1-2алкил,
для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ при применении в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов HCV и других лекарственных средств для лечения HCV или их смесей.
65. Применение фармацевтической композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ, при этом дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозид-ных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторов интегразы ВИЧ.
66. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы.
67. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для увеличения в плазме крови уровня лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром Р450 монооксигеназы.
68. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для лечения инфекции ВИЧ у пациента.
69. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию для лечения инфекции HCV у пациента.
70. Фармацевтическая композиция по п.49, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина/атазанавира.
71. Фармацевтическая композиция по п.50, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/эмтрицитабина/ GS-7340.
72. Фармацевтическая композиция по п.50, содержащая комбинацию, выбранную из следующих комбинаций:
соединение формулы IIBb/элвитегравир/эмтрицитабин/GS-7340, соединение формулы IIBb/дарунавир/эмтрицитабин/GS-7340 и соединение формулы IIBb/атазанавир/эмтрицитабин/GS-7340.
73. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/элвитегравира/эмтрицитабина/ GS-7340.
74. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/дарунавира/эмтрицитабина/GS -7340.
75. Фармацевтическая композиция по п.72, содержащая комбинацию соединения формулы IIBb/атазанавира/эмтрицитабина/GS-7340.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025845
025845
- 1 -
- 1 -
025845
025845
- 1 -
- 1 -
025845
025845
- 1 -
- 1 -
025845
025845
- 1 -
- 1 -
025845
025845
- 4 -
- 3 -
025845
025845
- 11 -
025845
025845
- 14 -
- 14 -
025845
Пример D-I.
025845
- 21 -
- 20 -
025845
025845
- 23 -
- 23 -
025845
Аналоги соединения 26:
025845
- 27 -
- 26 -
025845
Аналоги соединения 26:
025845
- 27 -
- 28 -
025845
Аналоги соединения 26:
025845
- 27 -
- 28 -
025845
025845
- 29 -
- 29 -
025845
025845
Примеры Q, R и S.
- 33 -
- 34 -
025845
025845
- 36 -
- 36 -
025845
Метод IV.
025845
Метод IV.
- 38 -
- 38 -
025845
Получение соединений Т и U.
025845
Получение соединений Т и U.
- 39 -
- 39 -
025845
Примеры V, W, X и Y.
025845
Примеры V, W, X и Y.
- 40 -
- 40 -
025845
025845
- 41 -
- 41 -
025845
Примеры AE-AG.
025845
- 43 -
- 42 -
025845
Примеры АН и AI.
025845
Примеры АН и AI.
- 45 -
- 45 -
025845
025845
- 46 -
- 46 -
025845
025845
- 48 -
- 48 -
025845
025845
- 48 -
- 48 -
025845
Пример AS.
025845
Пример AS.
- 51 -
- 51 -
025845
Получение соединения AT.
025845
Получение соединения AT.
- 52 -
- 52 -
025845
025845
- 53 -
- 53 -
025845
Получение соединения AW.
025845
Получение соединения AW.
- 54 -
- 54 -
025845
Получение соединений АХ и AY.
025845
Получение соединений АХ и AY.
- 55 -
- 55 -
025845
Получение соединения ВС.
025845
- 57 -
- 56 -
025845
025845
- 59 -
- 59 -
025845
Получение соединений 104-115.
025845
Получение соединений 104-115.
- 60 -
- 60 -
025845
025845
025845
025845
- 62 -
- 62 -
025845
Получение соединений BP-BR.
025845
Получение соединений BP-BR.
- 65 -
- 65 -
025845
Получение соединений BS и ВТ.
025845
Получение соединений BS и ВТ.
- 66 -
- 66 -
025845
025845
- 67 -
- 67 -
025845
Получение соединений BY и BZ.
025845
Получение соединений BY и BZ.
- 68 -
- 68 -
025845
Получение соединения СА.
025845
Получение соединения СА.
- 69 -
- 69 -
025845
025845
- 70 -
- 70 -
025845
025845
Получение соединения CF.
- 71 -
- 72 -
025845
025845
- 74 -
- 74 -
025845
Получение соединения СМ.
025845
Получение соединения СМ.
025845
Получение соединения СМ.
025845
Получение соединения СМ.
025845
Получение соединения СМ.
025845
Получение соединения СМ.
025845
Получение соединений O, Р, CN и СО.
025845
Получение соединений O, Р, CN и СО.
- 77 -
- 77 -
025845
Получение соединений CP-CS.
025845
Получение соединений CP-CS.
- 78 -
- 78 -
025845
Получение соединений CT-CV.
025845
Получение соединений CT-CV.
- 79 -
- 79 -
025845
Получение соединения CW.
025845
Получение соединения CW.
- 80 -
- 80 -
025845
025845
- 81 -
- 81 -