[RU]

1. Соединение формулы (I) где R ¹ представляет собой (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₄ )алкокси, галофенил, тетрагидрофуранил(С ₁ -С ₄ )алкокси, галофенил(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₃ )галоалкилокси, (С ₁ -С ₈ )алкилсульфонил, тетрагидропиранил(С ₁ -С ₄ )алкокси или галоген; R ² представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил, пирролидинил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил, галоазетидинил, гало(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₄ )алкокси, (С ₁ -С ₃ )галоалкилокси, гало(С ₃ -С ₈ )циклоалкил, гидрокси(С ₃ -С ₈ )циклоалкил или галооксетанил; один из R ³ и R ⁴ представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил, гало(С ₁ -С ₈ )алкил или гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкил, и другой представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₄ )алкилокси(С ₁ -С ₈ )алкил, (галоазетидинил)((С ₃ -С ₈ )циклоалкилокси)пиридинилкарбонилокси(С ₁ -С ₈ )алкил, гало(С ₁ -С ₈ )алкил(С ₃ -С ₈ )циклоалкил, гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкил, фенил(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₄ )алкоксикарбонил(С ₁ -С ₈ )алкил, карбокси(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₈ )алкиламинокарбонил(С ₁ -С ₈ )алкил, ((С ₁ -С ₈ )алкилоксадиазолил)((С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₈ )алкил) (С ₁ -С ₈ )алкил, ((С ₁ -С ₈ )алкилоксадиазолил)((С ₃ -С ₈ )циклоалкил)(С ₁ -С ₈ )алкил, пиридазинил(С ₁ -С ₈ )алкил, аминокарбонил(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₈ )алкилоксадиазолил(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₈ )алкилтетразолил(С ₁ -С ₈ )алкил, формил, фенил, (С ₁ -С ₈ )диалкилпиразолил, (С ₁ -С ₈ )алкилкарбонилпиперидинил или (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₈ )алкил; или R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил; где гетероциклил представляет собой 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, имидазолидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, азетидинил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пирролил; и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из (С ₁ -С ₈ )алкила, оксо, гидроксила, карбоксила, (С ₁ -С ₈ )алкилкарбониламино, (С ₁ -С ₄ )алкилокси(С ₁ -С ₈ )алкила, гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкила, аминокарбонила, галогена, фенил(С ₁ -С ₈ )алкила, фенила, (С ₁ -С ₄ )алкоксикарбонила, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₈ )алкила, фенил(С ₁ -С ₄ )алкоксикарбонила, (С ₃ -С ₈ )циклоалкила, галогидрокси(С ₁ -С ₈ )алкила и гало(С ₁ -С ₈ )алкила; при условии, что R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют незамещенный пиперидинил, незамещенный тиоморфолинил или гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкилпирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₄ )алкокси, тетрагидрофуранил(С ₁ -С ₄ )алкокси, (С ₁ -С ₈ )алкилсульфонил или галофенил(С ₁ -С ₈ )алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ представляет собой циклопропилметокси, тетрагидрофуранилметокси, изобутилсульфонил или фторфенилметил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ² представляет собой галоазетидинил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или галоциклоалкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R ² представляет собой дифторазетидинил, циклопропил или фторциклобутил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где один из R ³ и R ⁴ представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил, и другой представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил или гало(С ₁ -С ₈ )алкил(С ₃ -С ₈ )циклоалкил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где один из R ³ и R ⁴ представляет собой метил, и другой представляет собой трет-бутил или трифторметилциклопропил.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазолидинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С ₁ -С ₈ )алкила, гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкила, галогена, аминокарбонила, (С ₁ -С ₄ )алкоксикарбонила, оксо или гидроксила.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазолидинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксиметила, фтора, аминокарбонила, трет-бутоксикарбонила, оксо или гидроксила.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилоксазолидинил, диметилморфолинил, диметилпирролидинил, триметил-6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, (аминокарбонил)(дифтор)пирролидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(диметил)пирролидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбонил-1,8-диаза-спиро[4.5]децил, аминокарбонил-1,1-диоксо-1 λ6-тиазолидинил, аминокарбонил-1,1-диоксо-1,3-тиазолидинил, (аминокарбонил)(метил)(гидроксил)пирролидинил или (аминокарбонил)-5-аза-спиро [2.4]гептил.

11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из трет-бутилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; диметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилэтиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; диизопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метокси-1,1-диметилэтил)метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(6-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)метанона; 2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]метиламино}-2-метилпропилового сложного эфира 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; трет-бутилметиламида 6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; метил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутил-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; этил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; бензил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; этилового сложного эфира {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты; {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты; бензил-трет-бутиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметилкарбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилдиметилкарбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3,3-диметилпиперазин-2-она; 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3,3-диэтилпиперазин-2-она; [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]метиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; метил-(3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутил-карбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-метил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)метанона; этил-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутил-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; N-{1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида; [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((1S,5R)-1,3,3-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((R)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)метанона; (6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; (6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; (6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; (1-ацетилпиперидин-4-ил)циклопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-формил-N-метилпиридин-2-карбоксамида; метилфениламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((S)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона; (1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанона; (R)-2-трет-бутил-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-метилимидазолидин-4-она; (4-аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; 3-{1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-5,5-диметилпирролидин-2-она; (1S,4R)-2-аза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; амида (S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,4S)-2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона; ((1S,4S)-5-бензил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-метил-3-фенилпиперидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона; этилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-2-фенилпиперидин-3-карбоновой кислоты; амида (S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (2S,4S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диоксо-2 λ ⁶ -тиа-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)метанона; трет-бутил-(2-карбамоилэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; амида (S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты; амида (S)-1-{5-циклопропил-6-[(R,S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиридин-2-карбонил}-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (S)-1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (+)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (2S,4S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (2S,4S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты; циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3-гидрокси-1-окса-7-аза-спиро [4.4]нон-7-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5-окса-2-аза-спиро [3.4]окт-2-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,5R)-8-окса-3-аза-бицикло [3.2.1]окт-3-ил-метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1R,5S)-3-окса-8-аза-бицикло [3.2.1]окт-8-ил-метанона; амида (R)-1-[5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты; амида 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты; амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты; амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(5-окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1-окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил)метанона; (5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1,1-дифтор-5-аза-спиро [2.4]гепт-5-ил)метанона; (5-аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; циклопропилметилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)метанона; этилового сложного эфира 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты; метилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты; бензилового сложного эфира 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты; трет-бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты; амида (-)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты; [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(1,8-диаза-спиро[4.5]дек-1-ил)метанона; амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1 λ ⁶ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (1S,4R)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1 λ ⁴ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (1S,4S)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1 λ ⁴ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1 λ ⁶ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,6-диметилморфолин-4-ил)метанона; амида (R)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты; (2S,4R)-1-[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1-оксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S,4R)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида; (-)-3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; 5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]метанона; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона; (+)-(2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида; [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]метанона; [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона; [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона; [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона; (6S)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро [2.4]гептан-6-карбоксамида; [(3aR,6aS)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; (2S)-1-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-[3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанона; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)метанона; (3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; (-)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-4-карбоксамида и (+)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-4-карбоксамида.

12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из трет-бутилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; метил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((1S,5R)-1,3,3-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((S)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона; (4-аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,4S)-2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона; амида (S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; (5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1,1-дифтор-5-аза-спиро[2.4] гепт-5-ил)метанона; (5-аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; трет-бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты; амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1 λ ⁶ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (-)-3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида и 5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида.

13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве терапевтически активного вещества.

14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 и терапевтически инертный носитель.

15. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.

16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.

17. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, согласно которому вводят эффективное количество соединения, как определено в любом из пп.1-12, пациенту, нуждающемуся в этом.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) где R ¹ представляет собой (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₄ )алкокси, галофенил, тетрагидрофуранил(С ₁ -С ₄ )алкокси, галофенил(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₃ )галоалкилокси, (С ₁ -С ₈ )алкилсульфонил, тетрагидропиранил(С ₁ -С ₄ )алкокси или галоген; R ² представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил, пирролидинил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил, галоазетидинил, гало(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₄ )алкокси, (С ₁ -С ₃ )галоалкилокси, гало(С ₃ -С ₈ )циклоалкил, гидрокси(С ₃ -С ₈ )циклоалкил или галооксетанил; один из R ³ и R ⁴ представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил, гало(С ₁ -С ₈ )алкил или гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкил, и другой представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₄ )алкилокси(С ₁ -С ₈ )алкил, (галоазетидинил)((С ₃ -С ₈ )циклоалкилокси)пиридинилкарбонилокси(С ₁ -С ₈ )алкил, гало(С ₁ -С ₈ )алкил(С ₃ -С ₈ )циклоалкил, гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкил, фенил(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₄ )алкоксикарбонил(С ₁ -С ₈ )алкил, карбокси(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₈ )алкиламинокарбонил(С ₁ -С ₈ )алкил, ((С ₁ -С ₈ )алкилоксадиазолил)((С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₈ )алкил) (С ₁ -С ₈ )алкил, ((С ₁ -С ₈ )алкилоксадиазолил)((С ₃ -С ₈ )циклоалкил)(С ₁ -С ₈ )алкил, пиридазинил(С ₁ -С ₈ )алкил, аминокарбонил(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₈ )алкилоксадиазолил(С ₁ -С ₈ )алкил, (С ₁ -С ₈ )алкилтетразолил(С ₁ -С ₈ )алкил, формил, фенил, (С ₁ -С ₈ )диалкилпиразолил, (С ₁ -С ₈ )алкилкарбонилпиперидинил или (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₈ )алкил; или R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил; где гетероциклил представляет собой 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, имидазолидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, азетидинил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пирролил; и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из (С ₁ -С ₈ )алкила, оксо, гидроксила, карбоксила, (С ₁ -С ₈ )алкилкарбониламино, (С ₁ -С ₄ )алкилокси(С ₁ -С ₈ )алкила, гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкила, аминокарбонила, галогена, фенил(С ₁ -С ₈ )алкила, фенила, (С ₁ -С ₄ )алкоксикарбонила, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₈ )алкила, фенил(С ₁ -С ₄ )алкоксикарбонила, (С ₃ -С ₈ )циклоалкила, галогидрокси(С ₁ -С ₈ )алкила и гало(С ₁ -С ₈ )алкила; при условии, что R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют незамещенный пиперидинил, незамещенный тиоморфолинил или гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкилпирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой (С ₃ -С ₈ )циклоалкил(С ₁ -С ₄ )алкокси, тетрагидрофуранил(С ₁ -С ₄ )алкокси, (С ₁ -С ₈ )алкилсульфонил или галофенил(С ₁ -С ₈ )алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ представляет собой циклопропилметокси, тетрагидрофуранилметокси, изобутилсульфонил или фторфенилметил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ² представляет собой галоазетидинил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или галоциклоалкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R ² представляет собой дифторазетидинил, циклопропил или фторциклобутил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где один из R ³ и R ⁴ представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил, и другой представляет собой (С ₁ -С ₈ )алкил или гало(С ₁ -С ₈ )алкил(С ₃ -С ₈ )циклоалкил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где один из R ³ и R ⁴ представляет собой метил, и другой представляет собой трет-бутил или трифторметилциклопропил.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазолидинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С ₁ -С ₈ )алкила, гидрокси(С ₁ -С ₈ )алкила, галогена, аминокарбонила, (С ₁ -С ₄ )алкоксикарбонила, оксо или гидроксила.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазолидинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксиметила, фтора, аминокарбонила, трет-бутоксикарбонила, оксо или гидроксила.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилоксазолидинил, диметилморфолинил, диметилпирролидинил, триметил-6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, (аминокарбонил)(дифтор)пирролидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(диметил)пирролидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбонил-1,8-диаза-спиро[4.5]децил, аминокарбонил-1,1-диоксо-1 λ6-тиазолидинил, аминокарбонил-1,1-диоксо-1,3-тиазолидинил, (аминокарбонил)(метил)(гидроксил)пирролидинил или (аминокарбонил)-5-аза-спиро [2.4]гептил.

11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из трет-бутилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; диметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилэтиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; диизопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метокси-1,1-диметилэтил)метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(6-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)метанона; 2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]метиламино}-2-метилпропилового сложного эфира 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; трет-бутилметиламида 6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; метил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутил-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; этил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; бензил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; этилового сложного эфира {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты; {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты; бензил-трет-бутиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметилкарбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилдиметилкарбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3,3-диметилпиперазин-2-она; 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3,3-диэтилпиперазин-2-она; [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; [(S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]метиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; метил-(3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутил-карбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-метил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)метанона; этил-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутил-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; N-{1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида; [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((1S,5R)-1,3,3-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((R)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)метанона; (6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; (6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; (6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; (1-ацетилпиперидин-4-ил)циклопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-формил-N-метилпиридин-2-карбоксамида; метилфениламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((S)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона; (1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанона; (R)-2-трет-бутил-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-метилимидазолидин-4-она; (4-аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; 3-{1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-5,5-диметилпирролидин-2-она; (1S,4R)-2-аза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; амида (S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,4S)-2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона; ((1S,4S)-5-бензил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-метил-3-фенилпиперидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона; этилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-2-фенилпиперидин-3-карбоновой кислоты; амида (S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (2S,4S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диоксо-2 λ ⁶ -тиа-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)метанона; трет-бутил-(2-карбамоилэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; амида (S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты; амида (S)-1-{5-циклопропил-6-[(R,S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиридин-2-карбонил}-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (S)-1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (+)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (2S,4S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (2S,4S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты; циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3-гидрокси-1-окса-7-аза-спиро [4.4]нон-7-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5-окса-2-аза-спиро [3.4]окт-2-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,5R)-8-окса-3-аза-бицикло [3.2.1]окт-3-ил-метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1R,5S)-3-окса-8-аза-бицикло [3.2.1]окт-8-ил-метанона; амида (R)-1-[5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты; амида 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты; амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты; амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(5-окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1-окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил)метанона; (5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1,1-дифтор-5-аза-спиро [2.4]гепт-5-ил)метанона; (5-аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; циклопропилметилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)метанона; этилового сложного эфира 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты; метилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты; бензилового сложного эфира 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты; 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты; трет-бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты; амида (-)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты; [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(1,8-диаза-спиро[4.5]дек-1-ил)метанона; амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1 λ ⁶ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (1S,4R)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1 λ ⁴ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (1S,4S)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1 λ ⁴ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1 λ ⁶ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,6-диметилморфолин-4-ил)метанона; амида (R)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты; амида (S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты; (2S,4R)-1-[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1-оксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S,4R)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида; (-)-3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; 5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]метанона; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона; (+)-(2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида; [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]метанона; [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона; [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона; [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона; (6S)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро [2.4]гептан-6-карбоксамида; [(3aR,6aS)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; (2S)-1-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-[3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанона; [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)метанона; (3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; (-)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-4-карбоксамида и (+)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-4-карбоксамида.

12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из трет-бутилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; метил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((1S,5R)-1,3,3-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((S)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона; (4-аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,4S)-2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона; амида (S)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты; амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты; (5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1,1-дифтор-5-аза-спиро[2.4] гепт-5-ил)метанона; (5-аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона; трет-бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты; амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1 λ ⁶ -тиазолидин-4-карбоновой кислоты; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (-)-3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида; (2S)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида; 3-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида и 5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида.

13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве терапевтически активного вещества.

14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 и терапевтически инертный носитель.

15. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.

16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.

17. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, согласно которому вводят эффективное количество соединения, как определено в любом из пп.1-12, пациенту, нуждающемуся в этом.

---

Евразийское ои 025841 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28
(21) Номер заявки 201590854
(22) Дата подачи заявки 2013.12.04
(51) Int. Cl.
C07D 213/81 C07D 471/10 C07D 487/08 C07D 491/04 C07D 495/10 C07D 401/06 C07D 417/06 C07D 491/10 C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 413/14 C07D 491/08 C07D 405/12 C07D 413/06 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(54) ПИРИДИН-2-АМИДЫ, ПРИГОДНЫЕ В КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
(31) 12196032.2
(32) 2012.12.07
(33) EP
(43) 2015.09.30
(86) PCT/EP2013/075443
(87) WO 2014/086806 2014.06.12
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Бендельс Штефани (CH), Гретер Уве (DE), Кимбара Ацуси (JP), Неттекофен Маттиас, Рёфер Штефан (DE), Роджерс-Эванс Марк, Шаффтер Эрнст, Шульц-Гаш Танья (CH)
(74) Представитель:
Хмара М.В., Рыбаков В.М., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина
В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ
(56) WO-A2-2008040649 WO-A1-2012032018
DUBOIS K.J. ET AL.: "A New Pathway to Substituted 6-Chloro-2-pyridinecarboxylic Acid Derivatives from the Reaction of 4,6-Dichloro-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-ones with Nucleophiles", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 52, no. 20, 13 May 1996 (1996-05-13), pages 6997-7002, XP004103942, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/0040-4020(96)00304-3 compound 2e
WO-A1-2012168350
(57) Изобретение относится к агонистам СВ2 формулы (I), где R1-R4определены, как в описании и в формуле изобретения. Соединение формулы (I) можно использовать в качестве лекарства.
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающего, и в частности к соединениям, которые представляют собой предпочтительные агонисты каннабиноидного рецептора 2.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)
"vvV
(I)
где R1 представляет собой циклоалкилалкокси, галофенил, тетрагидрофуранилалкокси, галофенилалкил, галоалкилокси, алкилсульфонил, тетрагидропиранилалкокси или галоген;
R2 представляет собой алкил, пирролидинил, циклоалкил, галоазетидинил, галоалкил, циклоалки-лалкокси, галоалкилокси, галоциклоалкил, гидроксициклоалкил или галооксетанил;
один из R3 и R4 представляет собой алкил, циклоалкил, галоалкил или гидроксиалкил, и другой представляет собой алкил, алкилоксиалкил, (галоазетидинил)(циклоалкилокси)пиридинилкарбонил-оксиалкил, галоалкилциклоалкил, гидроксиалкил, фенилалкил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, (алкилоксадиазолил)(циклоалкилалкил)алкил, (алкилоксадиазолил)(цикло-алкил)алкил, пиридазинилалкил, аминокарбонилалкил, алкилоксадиазолилалкил, алкилтетразолилалкил, формил, фенил, диалкилпиразолил, алкилкарбонилпиперидинил или циклоалкилалкил;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил;
где гетероциклил представляет собой 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, имидазолидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, азетидинил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пирролил; и
где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из алкила, оксо, гидроксила, карбоксила, алкилкарбониламино, алкилоксиалкила, гидроксиалкила, аминокарбонила, галогена, фенилалкила, фенила, алкоксикарбонила, циклоалкилалкила, фенилалкоксикарбонила, циклоалкила, галогидроксиалкила и галоалкила;
при условии, что R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют незамещенный пиперидинил, незамещенный тиоморфолинил или гидроксиалкилпирролидинил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение формулы (I) особенно полезно в лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзи-торной ишемической атаки или увеита.
Соединение формулы (I), в частности, полезно в лечении или профилактике диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки или увеита.
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс рецепторов мембраны клеток, принадлежащих суперсемейству G-белок-сопряженных рецепторов. В настоящее время существует два известных подтипа, называемых каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). Рецептор СВ1 главным образом экспрессирован в центральной нервной системе (т.е. мозжечковой миндалине, гиппокампе) и в меньшем количестве на периферии. СВ2, который кодируется геном CNR2, в основном экспрессирован по периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Ashton, 1С. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A.M. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Wright, K.L. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 263-70). Также рецептор СВ2 широко распространен в головном мозге, где он найден в основном в микроглии, а не нейронах (Cabral, G.A. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2):
240-51).
оказывают положительные воздействия на доклинических моделях на ряд заболеваний человека, включая хроническую боль (Beltramo, M. Mini Rev. Med. Chem. 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J. Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцию костной массы (Bab, I. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G.A. et al. J. Leukoc Biol. 2005, 78(6), 1192-7), ишемически-реперфузионное повреждение (Pacher, P. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324(2), 475-83).
Ишемически-реперфузионное (И/Р) повреждение является основной причиной повреждения тканей, наблюдающегося при состояниях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции, и трансплантации органов, а также главным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющего течение циркуляторного шока разных этиологий. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточному насыщению кислородом тканей. Восстановление насыщения кислородом, например, реперфузия, является главным лечением для возобновления нормального насыщения кислородом тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ в крови создает состояние, при котором возобновление кровообращения приводит к дальнейшему повреждению тканей. Нарушение реперфузионного повреждения обусловлено отчасти воспалительным ответом поврежденных тканей. Белые кровяные клетки, переносимые в область действия вновь возвращающейся кровью, выделяют большое количество факторов воспаления, таких как интерлейкины, а также свободные радикалы в ответ на повреждение тканей. Восстановленный ток крови вновь вводит кислород в клетки, который повреждает клеточные белки, ДНК и клеточную мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC от remote ischemic preconditioning) представляет собой подход к использованию эндогенных защитных возможностей тела против повреждения, вызванного ишемией и реперфузией. Описано интересное явление, в котором транзиторная нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает стабильность по отношению к последующему приступу "летального" ишемически-реперфузионного повреждения в отдаленном органе или ткани. Действительный механизм, посредством которого транзиторная ишемия и реперфузия органа или ткани выполняют защитное действие, в настоящее время неизвестен, несмотря на то, что было предложено несколько гипотез.
Согласно гуморальной гипотезе предполагается, что эндогенное вещество (такое как аденозин, бра-дикинин, опиоиды, CGRP, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или некоторый другой до сих пор не идентифицированный гуморальный фактор), образующееся в отдаленном органе или ткани, проникает в ток крови и активирует соответствующий ему рецептор в ткани-мишени, и таким образом участвует в разных внутриклеточных путях кардиопротекции, вовлеченной в ишемическое прекондиционирование.
Недавно полученные данные указывают на то, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в предварительную обработку и участвовать в предотвращении реперфузи-онного повреждения в ходе отрицательной регуляции воспалительного ответа (Pacher, P. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 252-62). В особенности недавние исследования, использующие способ агонистов СВ2, показали эффективность этой концепции в уменьшении И/Р повреждения в сердце (Defer, N. et al. Faseb J. 2009, 23(7), 2120-30), головном мозге (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 138796), печени (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) и почке (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008,
60(4-5), 405-10).
Кроме того, за последние несколько лет увеличивающееся количество публикаций указывает на то, что СВ2 также может представлять интерес в субхроническом и хроническом регулировании. Было показано, что определенная положительная регуляция СВ1 и СВ2 связана с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за развитие фиброза, на животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y.Y. et al. Liver lnt 2009, 29(5), 678-85).
В действительности было показано, что активация рецептора СВ2 селективным агонистом СВ2 оказывает противофиброзное действие при диффузном системном склерозе (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), и рецептор СВ2 оказывается стратегической целью при экспериментальном кожном фиброзе (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) и при патофизиологии печени, включая фиброгенез, связанный с хроническими заболеваниями печени (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связаны с и модулируют рецептор СВ2, и обладают низкой активностью к рецептору СВ1.
В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в сочетании, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, особенно неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и в особенности неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами неразветвленных и разветвленных С1-С8 алкиль-ных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы,
изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, особенно метил, этил, пропил, бутил и пентил, в особенности метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил. Особыми примерами алкила являются метил, этил, изопропил и трет-бутил, в частности метил и трет-бутил.
Термин "циклоалкил", отдельно или в сочетании, означает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и особенно циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Особыми примерами "циклоалкила" являются циклопропил и циклобутил. Особым примером "циклоалкила" является цикло-пропил.
Термин "алкокси", отдельно или в сочетании, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин "алкил" имеет приведенное ранее значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Особыми "алкокси" являются метокси и трет-бутокси, и в частности метокси.
Термин "окси", отдельно или в сочетании, означает группу -О-.
Термин "окса", отдельно или в сочетании, обозначает группу -О- внутри цикла.
Термин "оксо", отдельно или в сочетании, означает группу =O.
Термин "галоген" или "гало", отдельно или в сочетании, означает фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор, хлор или бром, в особенности фтор и хлор. Термин "гало" в сочетании с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, особенно замещенную од-ним-пятью галогенами, предпочтительно одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами. Предпочтительным "галогеном" является фтор.
Термин "галоалкил", отдельно или в сочетании, обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную одним-пятью галогенами, более предпочтительно одним-тремя галогенами. Наиболее предпочтительный "галоалкил" представляет собой трифторметил.
Термин "галоалкокси" или "галоалкилокси", отдельно или в сочетании, обозначает алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную одним-пятью галогенами, предпочтительно одним-тремя галогенами. Предпочтительными "галоалкокси" являются пентафтор-пропилокси и трифторпропилокси, фторэтокси, фторпропилокси, дифторэтилокси и дифторпропилокси. Наиболее предпочтительными "галоалкокси" являются пентафторпропилокси и трифторпропилокси.
Термины "гидроксил" и "гидрокси", отдельно или в сочетании, означают группу -ОН.
Термин "карбонил", отдельно или в сочетании, означает группу -С^)-.
Термин "амино" отдельно или в сочетании, означает первичную аминогруппу (-NH2), вторичную аминогруппу (-NH-) или третичную аминогруппу (-N-).
Термин "аминокарбонил", отдельно или в сочетании, означает группу -C(O)-NH2. Термин "сульфонил", отдельно или в сочетании, означает группу -S(O)2-.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые биологически или иным образом являются нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, особенно хлористо-водородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как смолы на основе изопропиламина, триметиламина, диэтила-мина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полиамина. Также соединение формулы (I) может находиться в форме цвиттер-ионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли хлори-сто-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метан-сульфоновой кислоты.
"Фармацевтически приемлемые эфиры" означают, что соединение общей формулы (I) может быть преобразовано по функциональным группам с образованием производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически неустойчивые эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединения общей формулы (I), подобные метаболически неустойчивым эфирам, которые способны давать исходное соединение общей формулы (I) in vivo, находятся в объеме данного
изобретения.
Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" у Т.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).
Соединение формулы (I) может содержать несколько центров асимметрии и может находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереомеров, диастереомерных рацематов или смесей диастереомерных рацематов.
Термин "асимметрический атом углерода" означает атом углерода с четырьмя разными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелонга асимметрический атом углерода может иметь конфигурацию "R" или "S".
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где
R2 представляет собой алкил, пирролидинил, циклоалкил, галоазетидинил, галоалкил, циклоалки-лалкокси или галоалкилокси;
один из R3 и R4 представляет собой алкил, циклоалкил, галоалкил или гидроксиалкил, и другой представляет собой алкил, алкилоксиалкил, (галоазетидинил)(циклоалкилокси)пиридинил-карбонилоксиалкил, галоалкилциклоалкил, гидроксиалкил, фенилалкил, алкоксикарбонилалкил, карбок-сиалкил, алкиламинокарбонилалкил, (алкилоксадиазолил)(циклоалкилалкил)алкил, (алкилоксадиазо-лил)(циклоалкил)алкил, пиридазинилалкил, аминокарбонилалкил, алкилоксадиазолилалкил, алкилтетра-золилалкил, формил, фенил, диалкилпиразолил, алкилкарбонилпиперидинил или циклоалкилалкил;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил;
где гетероциклил представляет собой 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, имидазолидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, азетидинил, 5-аза-спиро[2.4]гептил или 3-аза-бицикло[3.1.0]гексил; и
где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из алкила, оксо, гидроксила, карбоксила, алкилкарбониламино, алкилоксиалкила, гидроксиалкила, аминокарбонила, галогена, фенилалкила, фенила, алкоксикарбонила, циклоалкилалкила и фенилалкоксикарбонила.
Кроме того, изобретение в частности относится к
соединению формулы (I), где R1 представляет собой циклоалкилалкокси, тетрагидрофуранилалкок-си, алкилсульфонил или галофенилалкил;
соединению формулы (I), где R1 представляет собой циклопропилметокси, тетрагидрофуранилме-токси, изобутилсульфонил или фторфенилметил;
соединению формулы (I), где R2 представляет собой галоазетидинил, циклоалкил или галоциклоал-
кил;
соединению формулы (I), где R2 представляет собой дифторазетидинил, циклопропил или фторцик-лобутил;
соединению формулы (I), где R2 представляет собой галоазетидинил или циклоалкил;
соединению формулы (I), где R2 представляет собой дифторазетидинил или циклопропил;
соединению формулы (I), где один из R3 и R4 представляет собой алкил, и другой представляет собой алкил или галоалкилциклоалкил;
соединению формулы (I), где один из R3 и R4 представляет собой метил, и другой представляет собой трет-бутил или трифторметилциклопропил;
соединению формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазоли-динил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогена, аминокарбонила, алкоксикарбонила, оксо или гидроксила;
соединению формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил,
морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазоли-динил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксиметила, фтора, аминокарбонила, трет-бутоксикарбонила, оксо или гидроксила;
соединению формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилоксазолидинил, диметилморфолинил, диметилпирролидинил, триметил-6-аза-бицикло [3.2.1]октил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, (аминокарбонил)(дифтор) пирролидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(диметил)пирролидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбонил-1,8-диаза-спиро [4.5]децил, аминокарбонил-1, 1 -диоксо-1 Х6-тиазолидинил, аминокарбонил-1, 1 -диоксо -1,3-тиазолидинил, (аминокарбонил)(метил)(гидроксил)пирролидинил или (аминокарбонил)-5-аза-спиро [2.4]гептил;
соединению формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил или тиазолиди-нил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогена, аминокарбонила, алкокси-карбонила и оксо;
соединению формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил или тиазолиди-нил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксиметила, фтора, аминокарбонила, трет-бутоксикарбонила и оксо;
соединению формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилоксазолидинил, диметилморфолинил, диметилпирролидинил, триметил-6-аза-бицикло [3.2.1.]октил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, (аминокарбонил)(дифтор) пирролидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(диметил)пирролидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбонил-1,8-диаза-спиро[4.5]децил или аминокарбонил-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидинил;
соединению формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, диалкилоксазолидинил, диалкилморфолинил, диалкилпирролиди-нил, (диалкил)(оксо)пиперазинил, (гидроксил)(алкил)пирролидинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, ал-килкарбониламинопирролидинил, диалкилпиперидинил, триалкил-6-аза-бицикло[3.2.1]октил, алкилок-сиалкилпирролидинил, (гало)(гидроксиалкил)пирролидинил, (диалкил)(оксо)имидазолил, 4-аза-спиро [2.4]гептил, (диалкил)(оксо)пирролидинил-пиперидинил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбо-нил)(гало)пирролидинил, (гидроксил)(алкил)пиперидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, фенил-алкил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, (фенил)(алкил)пиперидинил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (гидроксил)(диалкил)пиперидинил, (алкоксикарбонил)(фенил)пиперидинил, гексагидро-фуро[2,3-с]пир-ролил, 2,2-диоксо-2Х6-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, (алкоксикарбонил)-1,8-диаза-спиро[4.5]децил, (амино-карбонил)(диалкил)пирролидинил, (аминокарбонил)(гидроксил)пирролидинил, гидрокси-1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, гидрокси-5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1 ]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, аминокарбонилпиперидинил, аминокарбонилтиоморфолинил, аминокарбонилтиа-золидинил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-аза-спиро[3.4]октил, галоазе-тидинил, гало-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, циклоалкилалкилпиперазинил, алкокси-карбонил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексил, фенилалкоксикарбонилпиперазинил, карбокси-3-аза-бицикло [3.1.0]гексил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, аминокарбонилпирролидинил, аминокарбонил-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидинил, аминокарбонил-1-оксо-1Х4-тиазолидинил, тетрафторпирролидинил, (диалкил)(аминокар-бонил)тиазолидинил, (аминокарбонил)(гало)пирролидинил, (аминокарбонил)-1-оксо-1,3-тиазолидинил, (аминокарбонил)-1,1-диоксо-1,3-тиазолидинил, (аминокарбонил)(гидроксил)(алкил)пирролидинил, (ами-нокарбонил) -5 -аза-спиро [2. 4] гептил, (гидроксигалоалкил)пирролидинил, (галоалкил)(гидроксиалкил) пирролидинил, (галоалкил)(гидроксил)пирролидинил, (галоалкил)(гидроксил)азетидинил, 1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пирролил, (гало)(гидроксиалкил)азетидинил или (гало)(алкил)азетидинил; и
соединению формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, диалкилоксазолидинил, диалкилморфолинил, диалкилпирролиди-нил, (диалкил)(оксо)пиперазинил, (гидроксил)(алкил)пирролидинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, ал-килкарбониламинопирролидинил, диалкилпиперидинил, триалкил-6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, алкилок-сиалкилпирролидинил, (гало)(гидроксиалкил)пирролидинил, (диалкил)(оксо)имидазолил, 4-аза-спиро
[2.4]гептил, (диалкил)(оксо)пирролидинил-пиперидинил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбо-нил)(гало)пирролидинил, (гидроксил)(алкил)пиперидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, фенил-алкил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, (фенил)(алкил)пиперидинил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (гидроксил)(диалкил)пиперидинил, (алкоксикарбонил)(фенил)пиперидинил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2,2-диоксо-2Х6-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, (алкоксикарбонил)-1,8-диаза-спиро[4.5]децил, (аминокарбонил)(диалкил)пирролидинил, (аминокарбонил)(гидроксил)пирролидинил, гидрокси-1-окса-
7- аза-спиро[4.4]нонил, гидрокси-5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-
8- аза-бицикло[3.2.1]октил, аминокарбонилпиперидинил, аминокарбонилтиоморфолинил, аминокарбо-нилтиазолидинил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-аза-спиро[3.4]октил, галоазетидинил, гало-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, циклоалкилалкилпиперазинил, ал-коксикарбонил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексил, фенилалкоксикарбонилпиперазинил, карбокси-3-аза-бицикло [3.1.0]гексил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, аминокарбонилпирролидинил, аминокарбонил-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидинил, аминокарбонил-1-оксо-1Х4-тиазолидинил, тетрафторпирролидинил или (диалкил)(амино-карбонил)тиазолидинил.
Кроме того, изобретение относится к соединению, выбранному из
трет-Бутил-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-
ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Диметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновойкислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-этил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Диизопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-Метокси-1,1-диметил-этил)-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(б-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2-окса-6-аза-сп и ро[3.3] гепт-6-ил)-метанон а;
2-{[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-метил-амино}-2-метил-пропилового сложного эфира 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
трет-Бутил-метил-амида 6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Метил-(1-трифторметил-циклопропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(3,3-диметил-морфолин-4-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-(2-метокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-(2-метокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Этил-(1-трифторметил-циклопропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Бензил-(1-трифторметил-циклопропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Этилового сложного эфира {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты;
{трет-Бутил-[6-циклоп роп ил метокси-5-(3,3-дифтор-азетид ин-1 -и л)-пиридин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты;
Бензил-трет-бутил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метилкарбамоилметил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-диметилкарбамоилметил-амида 6-циклопропилметокси-6-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
4-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-3,3-диметил-пиперазин-2-она;
4-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-3,3-диэтил-пиперазин-2-она;
[5- Цикл опроп ил-6-(2-метил- пропа н-1 -сул ьфон ил)-п иридин-2-и л]-(2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
[5- Цикл опроп ил-6-(2-метил- пропан-1 -сул ьфон ил)-п иридин-2-и л]-(4,4-диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
[(5)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-метил-амида 5-циклопропил-6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Метил-(3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)-амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-карбамоилметил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(3-гидрокси-3-метил-пирролидин-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2-окса-5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-метанона;
Этил-(2-метокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илметил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-{1-[6-Цикл опроп илметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбон и л]-п иррол ид и н-3-ил}-а цетам ид а;
[5-Циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметил-пиперидин-1-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметил-пиперидин-1-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-((^.бРЬ^З.З-триметил-б-аза-бицикло^^.^окт-б-илЬметанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-((Р)-2-метоксиметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(6-Хлор-5-циклопропилметокси-пиридин-2-ил)-(2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(6-Циклопропилметокси-5-трифторметокси-пиридин-2-ил)-(4,4-диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
(6-Хлор-5-циклопропилметокси-пиридин-2-ил)-(4,4-диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
(1-Ацетил-пиперидин-4-ил)-циклопропил-амида б-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-Г\1-формил-г> 1-метилп и рид ин-2-карбокса мид а;
Метил-фенил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-((Э)-4,4-дифтор-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(1,4-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2,2-диметил-морфолин-4-ил)-метанона;
(Р)-2-трет-Бутил-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-3-метил-имидазолидин-4-она;
(4-Аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетид и н-1 - ил )-пиридин-2- ил]- метан она;
3-{1-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]- пиперид и н-4-ил}- 5,5-д иметил-п иррол ид ин-2-он а;
(18,4В)-2-Аза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
Амида (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(4-гид рокси-4- метил-п и перид ин-1 -ил)- метан она;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(15,45)-2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
((13,43)-5-Бензил-2,5-диаза-6ицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2-метил-3-фенил-пиперидин-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(18,43)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметил-пиперидин-1-ил)-метанона;
Этилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-2-фенил-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
Амида (5)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пирцдин-2-карбонил)-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (2S.4S)-1 - (5-ци клопропил-б-циклоп рол ил метокси- пирид ин-2-
карбонил)-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(гексагидро-фуро[2,3-с]пиррол-5-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2,2-диоксо-2А6-тиа-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
трет-Бутил-(2-карбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Амида (5)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пирцдин-2-карбонил)-пирролцдин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты;
Амида (5)-1-{5-циклопропил-6-[(Р,3)-1-(тетрагидро-фуран-2-ил)метокси]-пиридин-2-карбонил}-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (3)-1-[5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (+)-1-[б-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-4,4-Диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-1-[б-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (25,45)-1-[б-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (23,4Б)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(3-гидрокси-1-окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5-окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-ил> (2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(15,5Р)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(1Р,53)-3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил-метанона;
Амида (В)-1-[5-циклопропил-6-(2ДЗДЗ-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил> пиперидин-2-карбоновой кислоты;
Амида 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
Амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-4-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
Амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
Амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
Амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(5-окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(1-окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил)-метанона;
(5-Аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-
1- ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(1,1-д ифтор-5-аза-сп иро[2.4] гепт-5-ил)-метанон а;
(5-Аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетид и н-1 - ил)-пиридин-2- ил]- метанона;
Циклопропилметил-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Ци клоп ропилметокси-5-(3,3-д ифтор-азетид ин-1 -ил)-пирид и н-2-ил]-(4-циклопропилметил-пиперазин-1-ил)-метанона;
Этилового сложного эфира 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты;
Метилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Бензилового сложного эфира 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
3-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты;
трет-Бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты;
Амида (-)-3-[б-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-
2- карбонил]-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
[5-Циклопропил-6-(4-фтор-бензил )-пиридин-2-ил]-(1,8-диаза-спиро[4.5]дек-1-ил)-метанона;
Амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Л6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
Амида (15,4Р)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбон и л)-1 -оксо-1 Л4-тиазолид ин-4-карбон овой кислоты;
Амида (1 Р,45)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-
карбон и л)-1 -оксо-1 А4-тиазолид ин-4-карбон овой кислоты;
Амида (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Л6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
[6-Цикл опроп ил метокси-5-(3,3-д ифтор-азетидин-1-ил)-п ирид ин-2-и л]-(3,3,4,4-тетрафтор-пирролидин-1-ил)-метанона;
[6-Цикл опроп ил метокси-5-(3,3-д ифтор-азетидин-1-ил )-п ирид ин-2-ил]-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-метанона;
Амида (В)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-5,5-диметил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
Амида (3)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-5,5-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты и
Амида 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-
карбонил]-тиазолидин-4-карбоновой кислоты. Кроме того, изобретение в частности относится к соединению, выбранному из
(23,4Р)-1-[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4-
фторпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1-оксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(25,4В)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
(-)-3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
(25)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(23)-1-[б-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(23)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида;
[б-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]метанона;
[б-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
(+)-(28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]метанона;
[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
(63)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида;
[(3aR,6aS)-1 ДЗаАб.ба-ГексагидрофуроСЗА^пиррол-б-илНб-^иклопропилметокси^б-^З-дифторазетидинИ-ил^иридин-г-ил^етано
(25)-1-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоксамида;
[б-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-[3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанона;
[б-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-(3-фтор-3-метил-азетидин-1-ил)метанона;
{3-Циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)-[б-(циклопропилметокси)-5-(3,3-д ифторазетид ин-1 -ил) пирид и н-2- ил]метанона;
(-)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида и
(+)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида.
Также изобретение в частности относится к соединению, выбранному из:
трет-Бутил-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
Метил-(1-трифторметил-циклопропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(3,3-диметил-морфолин-4-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пиридин-2-ил]-(2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-((1S,5R)-1,3,3-тpимeтил-6-aзa-бициклo[3,2.1]oкт-6-ил)-мeтaнoнa;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-((8)-4,4-дифтор-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(4-Аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(18,48)-2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
Амида (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(5-Аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-
1- ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(1,1-дифтор-5-аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-метанона;
(5-Аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
трет-Бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбонил]-1,8-Диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты и
Амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-
1,1 -д иоксо-1 Аб-тиазол ид и н-4-карбоновой кислоты.
Также изобретение, в частности, относится к соединению, выбранному из
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-
карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(-)-3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
(28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-Дифторпирролидин-2-карбоксамида;
(28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида и
5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида.
Амид (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-
2- карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты является особым
соединением формулы (I).
Соединения по настоящему изобретению можно получить, например, согласно общим способам синтеза, описанным ниже.
На следующих схемах и описании R1-R4 имеют, если не указано иное, значения R1-R4, как определено выше.
Следуя способу согласно схеме 1, соединение АА (X = Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно использовать в качестве исходного вещества. АА либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники, либо может быть синтезирован, как описано на схемах 3 и 5, или как описано в экспериментальном разделе.
Соединение АС можно получить из АА, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероа-рил или алкенилметаллические соединения формулы АВ (М представляет собой, например, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), особенно арилборо-новую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или хлорида палладия(П) - dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилфор-мамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно алкенил, содержащий остатки R1, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АС, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Омыление эфира общей формулы AC (R' Ф Н) способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, используя, например, водный LiOH, NaOH или KOH в тетра-гидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя, дает кислоту общей формулы II (стадия b).
Соединение I можно получить из II и соответствующего амина формулы III в ходе подходящих реакций образования амидной связи (стадия с). Эти реакции известны в данной области техники. Например, можно использовать для осуществления подобного превращения связующие реагенты, подобные ^№-карбонилдиимидазолу (CDI), ^№-дициклогексилкарбодиимиду (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлориду (EDCl), 1-[бис(диметиламино)метилен]-7Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния-3-оксида гексафторфосфату (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазолу (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборату (TBTU) и О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфату (HBTU).
Подходящим способом является применение, например, HBTU и основания, например, N-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре.
Альтернативно сложные эфиры общей формулы АА (R' Ф Н) можно подвергнуть омылению способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, используя, например, водный LiOH, NaOH или KOH в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя, чтобы получить кислоты общей формулы AD (стадия b').
Соединения АЕ можно получить из AD и соответствующего амина формулы III в ходе подходящих реакций образования амидной связи (стадия с'). Эти реакции известны в данной области техники. Например, для осуществления подобного превращения можно использовать связующие реагенты, подобные ^№-карбонилдиимидазолу (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимиду (DCC), 1-(3-диметил-аминопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлориду (EDCl), 1-[бис(диметиламино)метилен]-7H-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния-3-оксида гексафторфосфату (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазолу (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборату (TBTU) и О-бензотриазол-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфату (HBTU).
Подходящим способом является применение, например, HBTU и основания, например, N-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре.
слоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), особенно арилбороно-вую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или хлорида палладия(П) - dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилфор-мамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно алкенил, содержащий остатки R1, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АЕ, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Если один из R3 и R4 в амидах АЕ или I представляет собой водород, алкилирование до соответствующих третичных амидов АЕ или I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида АЕ или I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом, предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Амины III либо имеются в продаже, либо описаны в литературе, либо могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в данной области техники, либо, как описано в экспериментальном разделе.
Если одно из исходных веществ, соединений формул АА, АВ, АЕ (с одним из R3 и R4 равным водороду), III или I (с одним из R3 и R4 равным водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул АА-АЕ, II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 2, соединение ВА (R' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно использовать в качестве исходного вещества. ВА либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Схема 2
Соединение ВВ можно получить из ВА в ходе окисления с подходящим окислителем при условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники (стадия а), например, при обработке 3-хлорнадбензойной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды.
Превращение соединения ВВ в 6-хлор- или 6-бромпиколин АА' (X = Cl, Br) можно выполнить, например, обработкой фосфорилтрихлоридом или трибромидом либо без дополнительного растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температуре между 20°С и температурой
кипения растворителя, либо используя другие условия, известные в литературе (стадия b).
6-Хлор- или бромпиколин АА' (X = Cl, Br) можно превратить в соединение BD в ходе реакции с подходящим образом замещенным первичным или вторичным спиртом ВС в присутствии основания, например гидрида натрия, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, например диметил-формамида, при температуре, изменяющейся от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, особенно при комнатной температуре (стадия с).
Соединение BD можно, кроме того, обработать до соединения I в ходе i) омыления (для соединений BD с R' Ф Н), как описано на стадии b схемы 1 (стадия d); ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Альтернативно, соединение АА' (R' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно i) превратить в его кислотное родственное соединение АА' (R' = Н), как описано на стадии b схемы 1; ii) преобразовать в соответствующий амид при обработке амином III, как описано на стадии с схемы 1; и iii) подвергнуть взаимодействию со спиртом ВС, как описано на стадии с, чтобы получить соединение I.
Если один из R3 и R4 в амиде I представляет собой водород, алкилирование до соответствующего третичного амида I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом, предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул ВА, ВС, III или I (с одним из R3 и R4 равным водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспо-собны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул ВА-BD, АА', II или III содержат хиральные центры, пико-лины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диасте-реомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографи-ческими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 3, соединение СА (R' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно использовать в качестве исходного вещества. СА либо имеется в продаже (например, для R' = метил: метиловый сложный эфир 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты CAN 1214353-79-3), либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Соединение АА" можно получить из СА, связывая подходящим образом замещенные арил, гете-роарил или алкенил металлические соединения формулы СВ (М представляет собой, например, трифтор-борат [BF3]-K+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), например калиевую соль органотрифторбората, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/три-фенилфосфина или хлорида палладия(П) - dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан. Возможно соединение СВ также может представлять собой амин или амид, который связывают с СА способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, например, используя палла-диевый катализатор, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфино-ксантен, и основание, такое как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Альтернативно, соединение СВ также может представлять собой сульфонамид, который подвергают опосредованной медью(c) реакции с СА с образованием АА", согласно способам, описанным в литературе, например, используя иодид меди(!) и 1,3-ди(пиридин-2-ил)пропан-1,3-дион в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ди-метилформамид, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно алкенил, содержащий остатки R2, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АС, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение АА" можно дополнительно обработать до соединения I в ходе i) реакции с соединением ВС с образованием соединения BD, как описано на стадии с схемы 2; ii) омыления, как описано на стадии b схемы 1; и iii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Кроме того, соединение СА можно превратить в соединение СС обработкой соединением ВС, как описано на стадии с схемы 2 (стадия b).
Последующее превращение соединения СС в соединение BD можно выполнить, как уже было указано для превращения СА в АА" (стадия а).
Соединение BD можно, кроме того, обработать до соединения I в ходе i) омыления, как описано на стадии b схемы 1; ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Альтернативно, соединение СС (R' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно i) превратить в его кислотное родственное соединение СС (R' = Н), как описано на стадии b схемы 1; ii) преобразовать в соответствующий амид CD в ходе обработки амином III, как описано на стадии с схемы 1; и iii) подвергнуть взаимодействию с СВ, как
описано на стадии а, чтобы получить соединение I.
Кроме того, соединения формулы I с R1, являющимся алкилсульфонильным остатком, можно синтезировать, используя следующую последовательность реакций: i) реакция соединения СА (например, для R' = Н: 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновая кислота; CAN 959958-25-9) с тиолом ВС, что дает тио-эфир СС, например, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ДМСО, предпочтительно при температуре между 100 и 150°С; ii) превращение простых тиоэфиров СС (R1 = S-алкил) в соответствующие сульфонильные родственные соединения СС (R1 = S(О)2-алкил), например, используя окислитель, такой как 3-хлорпероксибензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при температуре окружающей среды; iii) превращение сульфонильных производных СС в соединение BD, как уже было указано для превращения СА в АА" (стадия а); и iv) дополнительная обработка до сульфонильного производного I в ходе омыления, как описано на стадии b схемы 1, с последующим образованием амидной связи, как описано на стадии с схемы 1. Порядок реакций в реакционной последовательности можно изменить.
Кроме того, соединение I также можно синтезировать, используя следующую последовательность реакций: i) омыление соединения СА (R' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) до его кислотного родственного соединения СС (R' = Н), как описано на стадии b схемы 1; ii) превращение до соответствующего амида в ходе обработки амином III, как описано на стадии с схемы 1; iii) реакция с соединением СВ, как описано на стадии а; и iv) реакция с соединением ВС, как описано на стадии с. Возможно поменять местами стадию iii) и стадию iv).
Если один из R3 и R4 в амидах CD или I представляет собой водород, алкилирование до соответствующих третичных амидов CD или I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида CD или I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул СА, СВ, CD (с одним из R3 и R4 равным водороду), ВС, III или I (с одним из R3 и R4 равным водороду), содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул СА, СВ, ВС или III содержат хиральные центры, пиколи-ны формулы АА', BD и I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например, (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 4, соединение СС (R' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно использовать в качестве исходного вещества. СС либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован способами, описанными на схеме 3, либо другими способами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники.
Соединение BD можно получить из СС, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероа-рил или алкенил металлические соединения формулы СВ (М представляет собой, например, трифторбо-рат [BF3]-K+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), например калиевую соль органотрифторбората, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/три-фенилфосфина или хлорида палладия(П) - dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно алкенил, содержащий остатки R2, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения BD, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Альтернативно, соединение СС можно превратить в аминопроизводные BD при обработке амином ВС, используя способы, хорошо известные в данной области техники (стадия b), например используя активированное палладием аминирование с ацетатом палладия(П)/2-(дициклогексилфосфино)бифенилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при нагревании с обратным холодильником, или используя трис(дибензилиденацетон)дипалладий/рац-BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в толуоле при 100°С.
Более того, соединение СС можно подвергнуть взаимодействию с кетоном DA (R2 = алкил, цикло-алкил или оксиоксетанил), чтобы получить соединение BD, следуя способам, известным квалифицированному специалисту в данной области техники, например: i) обработка н-бутиллитием в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре -78°С; ii) добавление кетона DA или возможно другого подходящего электрофила при температуре между -78°С и температурой окружающей среды (стадия с).
Кроме того, соединение BD можно обработать до соединения I в ходе i) омыления, как описано на стадии b схемы 1; ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Если одно из исходных веществ, соединений формул СС, СВ, ВС или DA содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул СС, СВ, ВС или DA содержат хиральные центры, пиколи-ны формулы BD можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диасте-реомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографи-ческими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 5, соединение GA (X = Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition)
I II AC
Соединение ВА можно получить из ЕА, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероа-рил или алкенил металлические соединения формулы СВ (М представляет собой, например, трифторбо-рат [BF3]-K+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), например калиевую соль органотрифторбората, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/три-фенилфосфина или хлорида палладия(П) - dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно соединение СВ также может представлять собой амин или амид, который связывают с ЕА способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, например, используя палладие-вый катализатор, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен, и основание, такое как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно алкенил, содержащий остатки R2, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения ВА, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение ВВ можно получить из ВА в ходе окисления с подходящим окислителем, как описано на стадии а схемы 2 (стадия b).
Превращение соединения ВВ в 6-хлор- или 6-бромпиколин АА' (X = Cl, Br) можно выполнить, как описано на стадии b схемы 2 (стадия с).
Соединение АС можно получить из АА', связывая подходящим образом замещенные арил, гетероа-рил или алкенил металлические соединения формулы АВ (М представляет собой, например, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), особенно арилборо-новую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или хлорида палладия(П) - dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилфор-мамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно алкенил, содержащий остатки R1, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АС, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение АС можно дополнительно обработать до соединения I в ходе i) омыления, как описано на стадии b схемы 1 (стадия е); ii) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия f).
Если один из R3 и R4 в амиде I представляет собой водород, алкилирование до соответствующего третичного амида I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом, предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул ЕА, СВ, АВ, III или I (с одним из R3 и R4 рав
ным водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакцион-носпособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул ЕА, СВ, ВА, ВВ, АА', АВ, АС, II или III содержат хираль-ные центры, пиколины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хираль-ной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 6, соединение FA можно использовать в качестве исходного вещества. FA либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Схема 6
Соединение FB можно получить из FA в ходе оксиления с подходящим окислителем при условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники (стадия а), например, в ходе обработки 3-хлор-надбензойной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды.
Превращение соединения FB в 6-хлор- или 6-бромсоединение FC (X = Cl, Br) можно выполнить, например, обработкой фосфорилтрихлоридом или трибромидом либо без дополнительного растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температуре между 20°С и температурой кипения растворителя, либо используя другие условия, известные в литературе (стадия b).
Гидролиз соединения FC дает пиколин FD и может быть выполнен при кислотных или основных условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, например, в ходе обработки водным раствором гидроксида натрия при 100°С (стадия с).
Соединение II можно получить из FD, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы АВ (М представляет собой, например, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия d), как описано на стадии d схемы 6. Возможно алкенил, содержащий остатки R1, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения II, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды. В случаях, когда кислотная группа соединения FD не совместима с условиями, используемыми для введения остатка R1, подходящие защитные группы, такие как сложноэфирные защитные группы, например метиловый сложный эфир, могут быть введены до стадии d и удалены на последующей стадии синтеза. Введение и удаление защитной группы можно выполнить подходящими способами, известными в данной области техники (подробнее см. у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition).
Дальнейшее превращение соединения II в соединение I можно осуществить, используя условия образования амидной связи, как изображено на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если один из R3 и R4 в амиде I представляет собой водород, алкилирование до соответствующего третичного амида I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул FA, AB, III или I (с одним из R3 и R4 равным
водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспо-собны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул FA-FD, AB, II или III содержат хиральные центры, пико-лины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диасте-реомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографи-ческими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 7, имеющийся в продаже 5-бром-6-метилпиридин-2-карбонитрил GA (CAN 1173897-86-3) можно использовать в качестве исходного вещества. На схеме 7 R1 представляет собой бензил или галобензил; R1 представляет собой фенил или галофенил.
Схема 7
Соединение GB можно получить из GA в ходе обработки соединением СВ (М представляет собой, например, трифторборат [BF3]-K+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир боро-новой кислоты), как описано на стадии а схемы 5 (стадия а).
Дальнейшее превращение GB в GC можно выполнить в ходе оксиления с подходящим окислителем, как описано на стадии а схемы 6 (стадия b).
Превращение N-оксида GC в спирт GD можно осуществить при условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники, например в ходе реакции с ангидридом триф-торуксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при температуре окружающей среды и последующей обработки основанием, таким как гидроксид натрия (стадия с).
Реакции превращения спирта GD в соединение GE, содержащее уходящую группу (Y = Cl, Br или другая подходящая уходящая группа), подробно описаны в литературе и известны квалифицированным специалистам в данной области техники (стадия d). Например, спирт GD можно преобразовать в соединение GE с Y = Br в ходе реакции с тетрабромметаном и трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между 0°С и температурой кипения растворителя, предпочтительно
при 40°С.
Превращение соединения GE в соединение GF можно, например, выполнить, связывая подходящим образом замещенные арилметаллические соединения формулы АВ' (М представляет собой, например, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты), особенно арилборо-новую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или хлорида палладия(П) - dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформа-мид, толуол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан (стадия е).
Нитрил GF можно гидролизовать до кислоты II, используя способ, описанный на стадии с схемы 6 (стадия f).
Дальнейшее превращение соединения II в соединение I можно осуществить, используя условия образования амидной связи, как изображено на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если один из R3 и R4 в амиде I представляет собой водород, алкилирование до соответствующего третичного амида I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и по
следующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом, предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул GA, СВ, АВ', III или I (с одним из R3 и R4 равным водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакцион-носпособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул GA-GF, СВ, АВ', II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диасте-реомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографи-ческими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему одну из следующих стадий, согласно которым
(а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (А)
в присутствии NHR3R4, образующего амидную связь связующего вещества и основания; или (Ь) осуществляют взаимодействие соединения формулы (В)
с соединением формулы R4-X;
где R1-R4 являются такими, как определено выше, и X представляет собой уходящую группу.
X представляет собой например Cl, Br или I. X может быть любой другой подходящей уходящей группой, известной квалифицированному специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (А) или NHR3R4 могут содержать функциональные группы, которые мешают процессам связывания, описанным для стадии амидного связывания. В этом случае понятно, что (А) или NHR3R4 необходимо подходящим образом защитить способами, известными в данной области техники, перед проведением процесса амидного связывания, и необходимо удалить защитные группы у соединений после стадии связывания способами, известными в данной области техники, чтобы получить соединения формулы (I).
Подходящими связующими веществами являются, например, ^№-карбонилдиимидазол (CDI), ^№-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-7Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тет-рафторборат (TBTU) или О-бензотриазол-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU). Особым связующим веществом является HBTU.
Примеры подходящих оснований включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и особенно N-метилморфолин.
Температурой реакции является, например, комнатная температура.
Подходящий способ состоит в том, чтобы применять, например, HBTU и основание, например N-метилморфолин, в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в частности при комнатной температуре.
Также изобретение, в частности, относится к
применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропа-тии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта
миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, ней-родегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;
применению соединения согласно формуле (I) для получения лекарства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;
соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, ней-родегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита; и
способу лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишеми-ческого синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотранспланта-та, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кар-диомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амио-трофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.
Особенно изобретение относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почки, в частности ишемии или ре-перфузионного повреждения.
Кроме того, изобретение особенно относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки или увеита.
Дополнительно изобретение относится к соединению формулы (I), изготовленному согласно способу по изобретению.
Согласно другому воплощению изобретения предложена фармацевтическая композиция или лекарство, содержащее соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединений по изобретению для получения такой композиции и лекарства. В одном примере соединение формулы (I) можно разработать, смешивая при температуре окружающей среды при соответствующем рН и при требуемой степени читстоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые нетоксичны к реципиентам при дозах и концентрациях, используемых в галеновой форме введения. рН препарата зависит главным образом от особого применения и концентрации соединения, но предпочтительно изменяется от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы (I) разрабатывают в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединение формулы (I) стерильно. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции разработаны, дозированы и введены способом в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматриваемые в связи с этим, включают конкретное заболевание, подвергаемое лечению, конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину заболевания, место доставки вещества, способ введения, планирование введения и другие факторы, известные врачам-терапевтам.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая пероральное, местное (включая буккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентераль
ное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное, и при необходимости для местного лечения внутриочаговое введение. Парентеральные вливания включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. Соединения по изобретению можно вводить, в частности, в стекловидное тело.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например таблекти, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, общепринятые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, рН модификаторы, подсластители, объемообра-зующие агенты и дополнительные активные агенты.
Обычный препарат получают, смешивая соединение по настоящему изобретению и носитель или эксципиент. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники и описаны подробно, например, у Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond С Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Также препараты могут включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих веществ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, вспомогательных веществ, красителей, подсластителей, ароматизаторов, вкусовых веществ, разбавителей и других известных добавок для получения превосходного представления лекарства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции) или помощи в производстве фармацевтического продукта (т.е. лекарства).
Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которые не имеют ограничительного свойства.
Примеры
Аббревиатуры.
BINAP = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил; CAN = регистрационный номер CAS; ДХМ = дихлорметан; ДИПЭА = ^этил^-изопропилпропан-2-амин; ДМФА = диметилформамид; ДМСО = ди-метилсульфоксид; dppf = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; ЭИ = электронная ионизация; ЭСИ = электроспрей; EtOAc = этилацетат; ВЭЖХ = ЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; m-СРВА = метахлорпероксибензойная кислота; МС = масс-спектрометрия; ЯМР = ядерный магнитный резонанс; TBTU = О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат; ТБМЭ = метил-трет-бутиловый простой эфир, TEMPO = (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил; ТГФ = тетра-гидрофуран; ТСХ = тонкослойная хроматография.
Пример 1. трет-Бутилметиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Метиловый сложный эфир 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
В атмосфере азота смесь метилового сложного эфира 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 3а, 2 г, 8 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (CAN 288315-03-7, 1 г, 8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (CAN 51364-51-3, 0,16 г, 0,16 ммоль), ^)-(+)-2,2'-бис(дифенил-фосфино)-1,1'-бинафтила (CAN 76189-55-4, 0,19 г, 0,32 ммоль) и карбоната цезия (3,9 г, 12 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования остаток разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (40 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетата в петролейном простом эфире), получая намеченное соединение (0,44 г, 21%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 263,0 [МН+].
Гидрид натрия (0,29 г, 8,4 ммоль) добавляли частями к раствору циклопропилметанола (CAN 251633-8, 0,36 г, 5 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метиловый сложный эфир 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,44 г, 1,68 ммоль) добавляли к смеси и полученный в результате раствор перемешивали при 110°С в течение
Ь) 6-Циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
ночи. После концентрирования добавляли к остатку воду (20 мл) и раствор подкисляли водным раствором гидрохлорида (6н.), затем экстрагировали этилацетатом (2x 20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (элюируя 50% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая намеченное соединение (0,07 г, 14%); МС (ЭИ): m/е = 285,1
[МН+].
с) трет-Бутил-метил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбо-новой кислоты
Раствор 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновой кислоты (10 мг, 35 мкмоль), ^2-диметилпропан-2-амина (CAN 94896-77-2, 3,68 мг, 42,2 мкмоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (11 мг, 70 мкмоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (12 мг, 70 мкмоль) и ДИПЭА (18,2 мг, 24 мкл, 141 мкмоль) в ДМФА (157 мкл) перемешивали в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в ледяную воду/1н. HCl (20 мл), экстрагировали EtOAc (2x 30 мл) и промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая 24 мг желтого масла, которое очищали с помощью ТСХ (силикагель, гептан/EtOAc 1:1, элюирование ДХМ/EtOAc 1:1), получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 89%) в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ): m/е = 354,5 [МН+].
Пример 2. Диметиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбо-новой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с диметиламина гидрохлоридом (CAN 506-59-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ): m/е = 312,4 [МН+].
Пример 3. трет-Бутил-метил-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Метиловый сложный эфир 5-бром-6-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь метилового сложного эфира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 29682-15-3, 50 г, 0,23 моль) и m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 г, 0,46 моль) в 400 мл безводного метиленхлорида нагревали до 60°С в течение 20 ч. После этого смесь гасили насыщенным раствором сульфита натрия и экстрагировали этилацетатом (2x 200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2x 200 мл) и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 300 г, элюируя 15% этил-ацетатом в петролейном простом эфире), получая коричневое масло. Коричневое масло, 5-бром-2-(метоксикарбонил)пиридина 1-оксид (30 г, 0,13 моль), добавляли к фосфорилтрихлориду (CAN 10025-873, 80 мл) при 0°С в течение 1 ч, затем смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. После того как смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в воде (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органический слой выпаривали досуха, получая продукт в виде белого твердого вещества (19 г, 59%); МС (ЭИ): m/е = 249,9 [МН+].
Ь) 5-Бром-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
ние 2 ч. Затем смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в 40 мл воды и доводили до рН 4 с хлори-сто-водородной кислотой (3н.) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x30 мл) и солевым раствором (2x50 мл), затем выпаривали досуха, получая продукт в виде белого твердого вещества (2,5 г, 76,7%); МС (ЭИ): m/е = 272,0 [МН+]. с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,5 ммоль), цикло-пропилбороновой кислоты (CAN 411235-57-9, 0,57 г, 7 ммоль), диацетата палладия (CAN 3375-31-3, 62 мг, 0,28 ммоль), трициклогексилфосфина (CAN 2622-14-2, 154 мг, 0,1 ммоль) и фосфата калия (4,1 г, 19 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После этого смесь выпаривали досуха, растворяли в 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом (30 мл) и органический слой сливали. Водный слой доводили до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2x 30 мл), этот органическим слой промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, затем выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, элюируя 15% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,96 г, 75%) в виде белого твердого вещества; МС (ЖХ/МС): 234,1 [МН+].
d) трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с ^2-диметилпропан-2-амином (CAN 94896-77-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 303,4 [МН+].
Пример 4. трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Бром-6-хлорпиколиновую кислоту (200 мг, 846 мкмоль; CAN 959958-25-9) и измельченный гид-роксид калия (190 мг, 3,38 ммоль) объединяли с ДМСО (1,93 мл), получая бесцветный раствор, который перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды, затем добавляли тетрагидро-2-фуранметанол (130 мг, 123 мкл, 1,27 ммоль, CAN 97-99-4) и продолжали перемешивать в течение 1 дня при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь ледяной воды и 1М NaOH и экстрагировали трет-бутилметиловым простым эфиром (2x 25 мл), и промывали ледяной водой/солевым раствором. Водные фазы объединяли, подкисляли льдом/1н. HCl и экстрагировали изопропилацетатом (2x 30 мл). Органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (2x30 мл), сушили с Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (254 мг, 99%) в виде светло-коричневого масла; МС (ЭСИ): 301,8 [М-Н]-.
Ацетат палладия(П) (1,19 мг, 5,3 мкмоль), бутилбис(трицикло[3.3.1.13,7]дек-1-ил)фосфин (2,85 мг, 7,94 мкмоль, CAN 321921-71-5), циклопропилтрифторборат калия (39,6 мг, 267 мкмоль) и карбонат цезия (259 мг, 794 мкмоль) объединяли, получая белое твердое вещество. К этому твердому веществу добавля-
Ь) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
ли дегазированный раствор 5-бром-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 265 мкмоль) в толуоле (2,02 мл)/воде (224 мкл) через резиновую прокладку. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), выливали в 20 мл ледяной воды/солевого раствора/ 1н. HCl, экстрагировали изопропилацетатом (2x40 мл) и промывали 20 мл ледяной воды/солевого раствора. Органические слои сушили с Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая светло-коричневый маслянистый остаток, который очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2,0 мм, ДХМ/ МеОН, 49:1). Указанное в заголовке соединение (25 мг, 36%) выделяли в виде светло-желтой жидкости;
МС (ЭСИ): 262,0 [М-Н]-.
с) трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с ^2-диметилпропан-2-амином (CAN 94896-77-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 333,5 [МН+].
Пример 5. трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-метилпиридин-2-карбонитрил
NaCN (4 г, 82 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-6-фтор-2-метилпиридина (4 г, 21 ммоль) в ДМСО (100 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С, выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, элюируя 10% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,6 г, 15%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 197,0 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрил
5-Бром-6-метилпиридин-2-карбонитрил (0,5 г, 2,5 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (CAN 411235-57-9, 0,36 г, 4 ммоль), Pd2(dba)3 (CAN 411235-57-9, 0,1 г, 0,2 ммоль), ксантфос (CAN 161265-03-8, 0,15 г, 0,26 ммоль) и Cs2CO3 (1,1 г, 3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (30 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5 г, элюируя 10% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,3 г, 75%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 159,2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил
Смесь 5-циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрила (0,2 г, 1,3 ммоль) и m-СРВА (0,5 г, 3 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, элюируя 50% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,2 г, 91%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 175,0 [М+Н]+.
d) 5-Циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрил
Ангидрид трифторуксусной кислоты (CAN 457-25-0, 1 мл) добавляли к раствору 5-циклопропил-6-метил-1-оксипиридин-2-карбонитрила (0,2 г, 1,1 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды и затем разделяли между 6н. водн. NaOH (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Водную фазу промывали несколько раз CH2Cl2 и объединенные органические фракции сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, элюируя 1% метанолом в метиленхлориде), получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 50%) в виде желтого масла; МС (ЭИ): m/е = 175,2 [М+Н]+.
е) 6-Бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил
Раствор 5-циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрила (0,1 г, 0,6 ммоль), CBr4 (0,8 г, 1,2 ммоль), PPh3 (0,3 г, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 40°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, элюируя 25% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 74%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 236,9 [М+Н]+.
f) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрил
Смесь 6-бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрила (0,1 г, 0,4 ммоль), 4-фтор-бензолбороновой кислоты (CAN 1765-93-1, 0,1 г, 0,7 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (CAN 95464-05-4, 50 мг, 0,068 ммоль), Cs2CO3 (0,2 г, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, элюируя 25% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 253,2 [М+Н]+.
g) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрила (0,08 г, 0,3 ммоль) и NaOH (0,05 г, 1,2 ммоль) в Н2О (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. рН доводили до 3 с 1М HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 70%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 272,1 [М+Н]+.
h) трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с ^2-диметилпропан-2-амином (CAN 94896-77-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 341,1 [МН+].
Пример 6. трет-Бутил-метил-амид 5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(изобутилтио)пиколиновая кислота
5-Бром-6-хлорпиколиновую кислоту (2 г, 8,46 ммоль; CAN 959958-25-9), 2-метилпропан-1-тиол (915 мг, 1,1 мл, 10,2 ммоль) и карбонат цезия (6,89 г, 21,1 ммоль) суспендировали в ДМСО (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С и перемешивали в течение 1 дня, выливали в ледяную воду/1н. HCl (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x250 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,49 г, 51%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ): m/е = 288,4 [М-Н]-.
Ь) Метил 5-бром-6-(изобутилтио)пиколинат
5-Бром-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту (500 мг, 1,72 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), получая желтый раствор. Добавляли серную кислоту (169 мг, 92,3 мкл, 1,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 дня. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и выливали в ледяную воду/солевой раствор (25 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x40 мл) и промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. Масло очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5 г, 0 до 15% EtOAc в гептане), получая указанный в заголовке продукт (205 мг, 39%) в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): m/е = 306,3 [М+Н]+.
с) Метил 5-бром-6-(изобутилсульфонил)пиколинат
Метил 5-бром-6-(изобутилтио)пиколинат (30 мг, 98,6 мкмоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (34,0 мг, 197 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при температуре окружающей среды, выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Экстракт промывали 10% водным Na2S2O3-раствором (15 мл). Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промывали водным 10% раствором гидрокарбоната натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Фильтрация через силикагель (3 г, гептан/EtOAc 1:1) давала указанное в заголовке соединение (19 мг, 70%) в виде белого масла. МС (ЭИ): m/е = 338,3 [М+Н]+.
d) 5-Циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способом, описанным в примере 3с), используя метил 5-бром-6-(изобутилсульфонил)пиколинат в качестве исходного вещества. МС (ЭИ): m/е = 284,3 [М+Н]+.
е) трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пико-линовую кислоту подвергали взаимодействию с ^2-диметилпропан-2-амином (CAN 94896-77-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 353,5 [МН+].
Пример 7. трет-Бутилэтиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с №этил-2-метилпропан-2-амином (CAN 4432-77-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 368,5 [МН+].
Пример 8. Диизопропиламид циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбо-новой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (3-метилоксетан-3-ил)метанамином (CAN 153209-97-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в качестве побочного продукта в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 368,5
[МН+].
Пример 9. (2-Метокси-1,1-диметилэтил)метиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 3-метокси-2,2-диметилпропан-1-амином (CAN 1177316-77-6) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 384,5 [МН+].
Пример 10. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(6-окса-1 -аза-спиро [3.3] гепт-1 -ил)метанон
в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 366,4 [МН+].
Пример 11. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-6-аза-спиро [3.3] гепт-6 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана оксалатом (CAN 1159599-99-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 366,4 [МН+].
Пример 12. 2-{ [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]метил-амино}-2-метилпропиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пири-дин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-метил-2-(метиламино)пропан-1-олом (CAN 27646-80-6) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 636,3 [МН+].
Пример 13. трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(1ДД-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бром-6-хлорпиколиновую кислоту (5 г, 21,1 ммоль; CAN 959958-25-9) растворяли в ДМСО (100 мл), получая бесцветный раствор. К этому раствору добавляли гидроксид калия (4,75 г, 84,6 ммоль). Реакционная смесь превращалась в белую суспензию, которую перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 1,1,1-трифторпропан-2-ол (2,41 г, 1,92 мл, 21,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 дня при температуре окружающей среды, выливали в ледяную воду/1н. HCl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2х 400 мл). Органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (200 мл), объединяли и сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (6,9 г, колич.) в виде оранжевого твердого вещества. МС (ЭИ): m/е = 312,3 [М-Н]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(1ДД-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бром-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (2 г, 6,37 ммоль), циклопропил-трифторборат калия (952 мг, 6,43 ммоль), карбонат цезия (6,22 г, 19,1 ммоль) и ацетат палладия(П) (28,6 мг, 127 мкмоль) суспендировали в толуоле (55 мл) и воде (6,11 мл) в атмосфере аргона. Добавляли бутил-1-адамантилфосфин (68,5 мг, 191 мкмоль), реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 1 дня, выливали в ледяную воду/1н. HCl (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2х300 мл). Объединенные органиче
ские слои промывали ледяной водой/солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,38 г, 79%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭИ): m/е = 276,2 [М+Н]+.
с) трет-Бутил-метил-амид 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с 2-метил-2-(метиламино)пропан-1-олом (CAN 27646-80-6) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 345,4 [МН+].
Пример 14. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(4,4-диметил-оксазолидин-3 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилоксазолидином (CAN 51200-87-4) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 368,5 [МН+].
Пример 15. трет-Бутилметиламид 6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 6-(Тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 4а), 6-хлор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (CAN 855915-21-8) подвергали взаимодействию с (тетрагидрофуран-2-ил)метанолом (CAN 97-99-4) в присутствии гидроксида калия, что давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 290,0 [МН+].
b) трет-Бутилметиламид 6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с ^2-диметилпропан-2-амином (CAN 94896-77-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 361,5 [МН+].
Пример 16. Метил-(1-трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (1 -Трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пири-дин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 47b), используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) и 1-(трифторметил)циклопропанамин (CAN 112738-68-8) в качестве исходных веществ. МС (ЭИ): m/е = 392,4 [М+Н]+.
b) Метил-( 1 -трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор (1 -трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил) пиридин-2-карбоновой кислоты (20 мг, 51,1 мкмоль) и гидрида натрия (3,3 мг, 76,7 мкмоль) в ДМФА (0,2 мл) перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Добавляли йодметан (14,5 мг, 6,38 мкл, 102 мкмоль) и продолжали перемешивать в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в лед/ насыщ. водный раствор NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором (2x20 мл), сушили над Na2SO4 и доводили досуха. Неочищенное коричневое масло очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1 мм, гептан/EtOAc 4:1, элюирование EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 63%) в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 406,4 [МН]+.
Пример 17. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3-диметил-морфолин-4-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 3,3-диметилморфолином (CAN 59229-63-9) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 382,4 [МН+].
Пример 18. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметил-пирро лидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2,2-диметилпирролидином (CAN 35018-15-6) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 366,4 [МН+].
Пример 19. (2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-(2-метоксиэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-(2-метоксиэтиламино)-2-метилпропан-1-олом (CAN 1156380-97-0) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 414,4 [МН+].
Пример 20. трет-Бутил-(2-метоксиэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с N-(2-метоксиэтил)-2-метилпропан-2-амином (CAN 22687-22-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 398,4 [МН+].
Пример 21. Этил-(1-трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -mi)-N-( 1 -(трифторметил)циклопропил) пиколинамида (пример 16а), 15 мг, 38 мкмоль) и 2-метилбутан-2-олата натрия (5 мг, 46 мкмоль) в ДМФА (150 мкл) перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Добавляли йодэтан (9 мг, 7 мкл, 58 мкмоль) и продолжали перемешивать в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в лед/ насыщ. водный раствор NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (2x20 мл), сушили над Na2SO4 и доводили досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1 мм, гептан/EtOAc 2:1, элюирование EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 75%) в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е =
420,2 [МН]+.
Пример 22. Бензил-(1-трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16b), 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(1-(трифторметил)циклопропил)пиколинамид (пример 16а) подвергали взаимодействию с (хлорметил)бензолом (CAN 27987-13-9) в присутствии гидрида натрия, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 482,4 [МН]+.
Пример 23. Этиловый сложный эфир {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с этил 2-(трет-бутиламино)ацетатом (CAN 37885-76-0) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 426,5 [МН+].
Пример 24. {трет-Бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] амино}уксусная кислота
Раствор 2-(N-трет-бутил-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)аце-тата (пример 23, 58 мг, 136 мкмоль) в смеси 1н. водного раствора NaOH (164 мкл, 164 мкмоль), ТГФ (0,5 мл), МеОН (0,2 мл) и воды (0,05 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч и выпаривали досуха. Остаток разделяли между ледяной водой/0,1н. водным раствором HCl (25 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой экстрагировали еще раз EtOAc (25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и доводили досуха, получая указанное в заголовке соединение (51 мг, 128 мкмоль, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е =
398,4 [МН+].
Пример 25. Бензил-трет-бутиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с ^бензил-2-метилпропан-2-амином (CAN 3378-72-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 430,5 [МН+].
Пример 26. трет-Бутил-метилкарбамоилметил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту (пример 24) подвергали взаимодействию с 2М раствором метанамина (CAN 74-89-5) в МеОН в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 411,5[МН+].
Пример 27. трет-Бутил-диметилкарбамоилметил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту (пример 24) подвергали взаимодействию с диметиламина гидрохлоридом (CAN 506-59-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 425,5 [МН+].
Пример 28. 4-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3,3-диметилпиперазин-2-он
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 3,3-диметил-пиперазин-2-она гидрохлоридом (CAN 1104383-07-4) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 395,4 [МН+].
Пример 29. 4-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3,3-диэтилпиперазин-2-он
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 3,3-диметилпиперазин-2-она гидрохлоридом (CAN 907973-05-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 423,4
[МН+].
Пример 30. [5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирро-лидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пико-линовую кислоту (пример 6d)) подвергали взаимодействию с 2,2-диметилпирролидином (CAN 35018-156) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 365,5 [МН+].
Пример 31. [5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазо-лидин-3 -ил)метанон
твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 367,4 [МН+].
Пример 32. [(8)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]метил-амид 6-цикло-пропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
а) (8)-трет-Бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамат
Смесь (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановой кислоты (CAN 89483-06-7, 10 г, 44 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (CAN: 24424-99-5, 14,28 г, 66 ммоль) и пиридина (2,4 мл) в аце-тонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли по каплям аммиак (10 мл) в течение 20 мин. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. В ходе удаления большей части растворителя при пониженном давлении продукт выпадал в осадок, и твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (20 мл). Твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,73 г, 78%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/e251,2[M+Na]+.
b) (8)-трет-Бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамат
К раствору (8)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (3,7 г, 16 ммоль) и триэтиламина (6,55 г, 65 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (6,81 г, 32 ммоль) по каплям при 0°С. Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь промывали водой (150 мл), лимонной кислотой (150 мл, 5М) и солевым раствором (150 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая продукт (3,31 г, 97%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е 233,1
[M+Na]+.
с) (8,2)-трет-Бутил 1 -амино-3 -циклопропил-1 -(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат
Карбонат калия (2,18 г, 16 ммоль) растворяли в воде (8 мл) и добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1,1 г, 16 ммоль). Добавляли раствор (8)-трет-бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамата (3,31 г, 16 ммоль) в этаноле (24 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. После выпаривания растворителей остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, что давало неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества (3,61 г, 94%); МС (ЭИ): m/е 244,2 [М+Н]+.
d) (8)-трет-Бутил 2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамат
К раствору уксусной кислоты (0,224 г, 4 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли ^№-карбонил-диимидазол (0,6 г, 4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Добавляли (8,2)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат (0,84 г, 3 ммоль) и смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После выпаривания растворителей остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, элюируя 10% этилацетатом в петро-лейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,5 г; 54%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е 290,1 [M+Na]+.
е) (8)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин
Раствор (8)-трет-бутил 2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамата (0,5 г, 2 ммоль) в насыщ. хлористо-водородной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду (20 мл). Водную фазу промывали этилацетатом (2x20 мл) и доводили 2М раствором гидроксида натрия до рН 9-10. Затем ее экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества (0,25 г, 80%); МС (ЭИ): m/е = 168,2 [М+Н]+.
f) [(8)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламином в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение; МС (ЭИ): m/е = 434,2 [МН+].
g) [(S)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]метил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16b), [^)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбо-новой кислоты подвергали взаимодействию с метилиодидом (CAN 74-88-4) в присутствии гидрида натрия, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 448,2 [МН]+.
Пример 33. [Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]метил-амид 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) [Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которую можно, например, получить подобным образом, как 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 4b)) подвергали взаимодействию с циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламином (который можно, например, получить подобным образом, как ^)-2-циклогфопил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил-амин (пример 32е)) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 413,1 [МН+].
b) [Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]метил-амид 5-циклопропил-6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16b), [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали взаимодействию с метилиодидом (CAN 74-88-4) в присутствии гидрида натрия, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 427,2 [МН]+.
Пример 34. Метил-(3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 3 -Метил-1 -(пиридазин-3 -ил)бутан-1 -амин
Суспензию 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-она (0,85 г, 5,2 ммоль; CAN 138835-88-8), циано-боргидрида натрия (1,2 г, 19,2 ммоль) и ацетата аммония (1,28 г, 16,6 ммоль) в метаноле (11,1 мл) нагревали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся масло разделяли между EtOAc и 1М водным раствором HCl. Водный слой подщелачивали 10% водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание давали указанное в заголовке соединение (233 мг, 27%) в виде коричневого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии. МС (ЭИ): m/е = 166,2 [М+Н]+.
b) (3 -Метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) и 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин в качестве исходных веществ. Продукт выделяли с помощью хи-ральной хроматографии на Reprosil Chiral NR, используя смесь гептана, этанола и 2-пропанола в качестве элюента. Выделяли (+)-энантиомер. МС (ЭИ): m/е = 432,5 [МН+].
с) Метил-(3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид (+)-6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16b), (3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали взаимодействию с метилиодидом (CAN 74-88-4) в присутствии гидрида натрия, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 446,2 [МН]+.
Пример 35. трет-Бутил-карбамоилметил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-(трет-бутиламино)ацетамидом (207925-15-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 397,5 [МН+].
Пример 36. трет-Бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 2-Метил-М-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пропан-2-амин
Суспензию 2-метилпропан-2-амина (75-64-9, 141 мг, 202 мкл, 1,92 ммоль) и 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (3914-42-9, 50 мг, 377 мкмоль) в ДМФА (200 мкл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2х 30 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая желтое масло. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель 1 мм, EtOAc/диэтиламин 95:5, элюирование ДХМ/EtOAc 1:1), получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 71%) в виде желтого масла; МС (ЭИ): m/е = 170,2 [МН+].
b) трет-Бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-метил-№ ((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пропан-2-амином в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 436,4 [МН+].
Пример 3 7. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(3 -гидрокси-3 -метилпирро лидин-1 -ил)метанон
i-N F
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 3-метилпирролидин-3-олом (125032-87-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 368,5 [МН+].
Пример 38. (2,2-Диметил-1-тиазол-2-ил-пропил)амид 5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 380,3 [МН+].
Пример 39. Этил-(2-метоксиэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пири-дин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с ]Ч-этил-2-метоксиэтанамином (34322-82-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 370,6 [МН+].
Пример 40. трет-Бутил-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 2-Метил-]М-(( 1 -метил- 1Н-тетразол-5-ил)метил)пропан-2-амина гидрохлорид
Смесь 2-метилпропан-2-амина (75-64-9, 281 мг, 404 мкл, 3,85 ммоль) и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола (57235-84-4, 100 мг, 754 мкмоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (112 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 169 [М+].
b) трет-Бутил-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазе-тидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-метил-Ы-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)пропан-2-амина гидрохлоридом в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 436,5 [МН+].
Пример 41. М-{1-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирро-лидин-3 -ил}ацетамид
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с N-(пирролидин-3-ил)ацетамидом (79286-74-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 395,5 [МН+].
Пример 42. [5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 5g)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилпиперидином (4045-30-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 367,5 [МН+].
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 4b)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметил-пиперидином (4045-30-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 359,6 [МН+].
Пример 44. [5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)мета-
нон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 5g)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилоксазолидином (CAN 51200-87-4) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 355,5 [МН+].
Пример 45. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -((1 S,5R)-1,3,3 -триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (1S,5R)-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлоридом (380228-03-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 420,2 [МЕГ].
Пример 46. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-((c))-2-метоксиме-тилпирро лидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (R)-2-(метоксиметил)пирролидином (84025-81-0) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 382,5 [МН+].
Пример 47. (6-Хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон.
а) Смесь 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору 6-хлор-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 1221171-90-9, 1,0 г, 4,14 ммоль) в ДМСО (16 мл) добавляли гидроксид калия (0,93 г, 16,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой суспензии добавляли циклопропилметанол (335 мкл, 4,14 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добав
ляли еще циклопропилметанол (335 мкл, 4,14 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 4 ч при 50°С. Смесь охлаждали, добавляли к 2н. раствору гидроксида натрия (50 мл), охлаждая, и разделяли между ТБМЭ и 1н. раствором гидроксида натрия. Органическую фазу удаляли; водные фазы объединяли, подкисляли 2н. хлористо-водородной кислотой и экстрагировали ТБМЭ. Органические фазы объединяли, сушили с Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное светло-коричневое твердое вещество (1,05 г) использовали без, и оно содержало смесь 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (~7/3 согласно ЯМР); ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 48,8%, 228,0425 [МЕГ], 51,2%, 278,0628 [МН+].
Ь) (6-Хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон
Смесь 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 47а), 50 мг, 180 мкмоль) растворяли в ДМФА (2 мл). Добавляли TBTU (63,7 мг, 198 мкмоль), ДИПЭА (154 мкл, 902 мкмоль) и 2,2-диметилпирролидин (CAN 35018-15-6, 24 мкл, 198 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли этилацетат (3 мл) и 1н. раствор гидроксида натрия (2 мл); смесь сушили, пропуская через ChemElut(r), и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 31%) в виде воска белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 97%, 309,1367 [МН+].
Пример 48. (6-Циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя смесь 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилме-токсипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 47а), 50 мг, 180 мкмоль) и 4,4-диметилоксазолидин (CAN 51200-87-4; 28,4 мкл (75%), 198 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (24 мг, 37%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 361,1370 [МН+].
Пример 49. (6-Хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя смесь 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилме-токсипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 47а), 50 мг, 180 мкмоль) и 4,4-диметилоксазолидин (CAN 51200-87-4; 28,4 мкл (75%), 198 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (13 мг, 23%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 311,1158 [МН+].
Пример 50. (1-Ацетилпиперидин-4-ил)циклопропиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту и 1-(4-(циклопропиламино) пиперидин-1-ил)этанон (CAS 387358-46-5) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): m/е = 449,6 [МНГ].
Пример 51. 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-формил-N-метилпиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с С-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метиламина гидрохлоридом (CAS 944905-93-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 434,5 [МН+].
b) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-М-формил-М-метилпиридин-2-карбокс-
амид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 47b), используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-М-((3 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиколинамид в качестве исходного вещества. МС (ЭИ): m/е = 326,1 [М+Н]+.
Пример 52. Метил-фенил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1b)) и N-метиланилина 2,2,2-трифторацетат (CAS 29885-95-8) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): m/е = 374,5 [МН+].
Пример 53. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-((8)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирро лидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1b)) и (S)-(4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола гидрохлорид (CAS 623583-10-8) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): m/е = 404,5 [МН+].
Пример 54. (1,4-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1b)) и N,1,4-триметил-Ш-пиразол-3-амин (который можно получить из этилового сложного эфира 3-формиламино-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты CAN 114936-04-8 в ходе восстановления с алюмогидридом лития в диэтиловом эфире при температуре окружающей среды) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): m/е = 392,5 [МН+].
Пример 55. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметил-морфолин-4-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1b)) и 2,2-диметил-морфолин (CAS 147688-58-2) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): m/е = 382,5 [МН+].
Пример 56. (К)-2-трет-Бутил-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -3 -метилимидазолидин-4-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1b)) и N-метил-анилина 2,2,2-трифторацетат (CAS 101143-57-1) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): m/е = 423,5 [МН+].
Пример 57. (4-Азаспиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пири-дин-2 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 4-азаспиро[2.4]гептаном (95442-76-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 364,5 [МН+].
Пример 58. 3-{1-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пипе-ридин-4-ил} -5,5 -диметилпирро лидин-2-он
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 5,5-диметил-3-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-она гидрохлоридом в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 463,6 [МН+].
Пример 59. (18,4Я)-2-Азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлоридом (175275-72-6) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 364,5 [МН+].
Пример 60. Амид (S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (S)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (426844-51-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 417,5 [МЕГ].
Пример 61. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 4-метилпиперидин-4-ола гидрохлоридом (586375-35-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 382,6 [МН+].
Пример 62. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1S,4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1 ]гепт-5-ил-метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (1S,4S)-2-nm-5-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлоридом (125136-43-8) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 382,5 [МЕГ].
Пример 63. ((1S,4S)-5-Бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] метанон
чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 455,7 [МЕГ].
Пример 64. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-(2-метил-3-фенил-пиперидин- 1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-метил-3-фенилпиперидином (70769-67-4) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 442,5 [МН+].
Пример 65. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(18,48)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гепт-5 -ил-метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлоридом (31560-06-2) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 366,5 [МН+].
Пример 66. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2,2-диметилпиперидин-4-олом (937681-12-4) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 396,6 [МН+].
Пример 67. Этиловый сложный эфир 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пири-дин-2-карбонил]-2-фенилпиперидин-3-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с этил 2-фенилпиперидин-3-карбоксилатом (54529-38-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 500,2 [МЕГ].
Пример 68. Амид (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты
циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 50 мг, 214 мкмоль) и (28)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбоксамида гидрохлорид (CAN 426844-51-1; 44 мг, 236 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (63 мг, 80%) в виде твердого вещества белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 366,1629 [МЕГ].
Пример 69. Амид (28,48)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 50 мг, 214 мкмоль) и (28,48)-4-фтор-2-пирролидинкарбоксамида гидрохлорид (1:1) (CAN 426844-23-7; 40 мг, 236 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (68 мг, 91%) в виде твердого вещества белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 348,1721 [МЕГ].
Пример 70. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(гексагидро-фуро [2,3 -с] пирро л-5 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пирролом (1214875-23-6) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 380,5 [МН+].
Пример 71. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(2,2-диоксо-2Х6-тиа-6-азаспиро [3.3] гепт-6 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептана 2,2-диоксидом (1263182-09-7) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 414,5 [МЕГ].
Пример 72. трет-Бутил-(2-карбамоилэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 3-(трет-бутиламино)пропанамидом (289656-97-9) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 411,6 [МН+].
Пример 73. Амид (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 40 мг, 171 мкмоль) и (28)-2-пирролидинкарбоксамид (CAN 7531-52-4; 21,5 мг, 189 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (49 мг, 87%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 330,1818 [МЕГ].
Пример 74. трет-Бутиловый сложный эфир 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбонил]-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с трет-бутил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата гидрохлоридом (851325-42-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ): m/е = 507,6 [МН+].
Пример 75. Амид (8)-1-{5-циклопропил-6-[(К,8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиридин-2-карбонил} -4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 4b)) подвергали взаимодействию с (S)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (CAN 426844-51-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 396,5 [МН+].
Пример 76. Амид ^)-1-[5-цикло1гоопил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 5g)) подвергали взаимодействию с ^)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (CAN 426844-51-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 404,5 [МЕГ].
Пример 77. Амид (+)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
г-М
^ I ' NH2 F
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (пример 90d)) в присутствии TBTU и ДИПЭА. Смесь энантиомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR). Выделяли (+)-энантиомер в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 409,6 [МЕГ]; aD20 (ДМСО) = +19,3°.
Пример 78. Амид (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (пример 90d)) в присутствии TBTU и ДИПЭА. Смесь энантиомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR). Выделяли (-)-энантиомер в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 409,6 [МН+]; aD20 (ДМСО) = -29,3°.
Пример 79. Амид (2S,4S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (851233-67-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 397,5
[МН+].
Пример 80. Амид (2S,4S)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (2S,4S)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (426844-23-7) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 399,4
[МН+].
Пример 81. Циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амин
Смесь циклопропанамина (765-30-0, 194 мг, 236 мкл, 3,39 ммоль) и 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (3914-42-9, 90 мг, 679 мкмоль) перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток переносили в ледяную воду/ насыщенный водный раствор Na2CO3 1/1 (20 мл) и EtOAc (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще раз EtOAc (30 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором 1/1 (15 мл), сушили над Na2SO4 и доводили досуха, получая указанное в заголовке соединение (36 мг, 35%) в виде желтого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии; МС (ЭИ): m/е = 154,2 [МЕГ].
b) Циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амином в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 420,6 [МН+].
Пример 82. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3-гидрокси-1-окса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил)метанон.
а) 1-Окса-7-азаспиро[4.4]нонан-3-ола гидрохлорид
Смесь трет-бутил 3-гидрокси-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилата (CAN 1331825-50-3, 33 мг, 136 мкмоль) и 4М раствора HCl в диоксане (339 мкл, 1,36 ммоль) в диоксане (0,3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 58%) в виде светло-коричневого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии; МС (ЭИ): m/е = 144,2 [(M-Cl)H+].
b) [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3 -гидрокси-1 -окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-3-ола гидрохлоридом в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ): m/е = 410,5 [МН+].
Пример 83. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)метанон.
а) 7-Гидрокси-5-окса-2-азоний-спиро[3.4]октана гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 82а), трет-бутил 7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (который можно получить по аналогии с трет-бутил 3-гидрокси-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилатом (CAN 1331825-50-3), исходя из трет-бутилового сложного эфира 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты (CAN 398489-26-4), как описано у A.I. Moskalenko et al., Russian Journal of Organic Chemistry, 47(7), 1091-1096; 2011) обрабатывали 4M раствором HCl в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии; МС (ЭИ): m/е = 130,2 [(M-Cl)H+].
b) [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5-окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2-ил)метанон
заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ): m/е = 396,5 [МЕГ].
Пример 84. [5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирро-лидин-1 -ил)метанон.
а) 5-Бром-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 6-хлор-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 959958-25-9, 1,7 г, 7,19 ммоль) в ДМФА (90 мл) и ТГФ (30 мл) добавляли трет-бутилат калия (2,02 г, 18,0 ммоль) и 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-ол (5,73 мл, 57,5 ммоль). Смесь перемешивали при 140°С в течение 4 дней, охлаждали и выливали в ледяную воду (100 мл). Добавляли 2М хлористо-водородную кислоту (15 мл), чтобы довести рН до 2-3, и смесь экстрагировали ТБМЭ, органические слои промывали дважды водой, объединяли, сушили с Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (548 мг, 22%) в виде светло-коричневого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 347,9306 [М-Н-].
Ь) 5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бром-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (501 мг, 1,43 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (CAN 411235-57-9, 184 мг, 2,15 ммоль), диацетата палладия (CAN 337531-3, 16,1 мг, 71,6 мкмоль), трициклогексилфосфина (CAN 2622-14-2, 8,03 мг, 28,6 мкмоль) и фосфата калия (1,06 г, 5,01 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 10,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 22 ч. После охлаждения смесь выливали в ледяную воду (80 мл). Добавляли 2М хлористо-водородную кислоту (25 мл) и смесь экстрагировали ТБМЭ, органические слои промывали дважды водой, объединяли, сушили с Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (340 мг, 76%) в виде твердого вещества белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 96,6%, 310,0513 [М-Н-].
с) [5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил) метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (40 мг, 129 мкмоль) и 2,2-диметилпирролидин (CAN 35018-15-6; 18 мкл, 141 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (41 мг, 81%) в виде светло-коричневого масла; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 393,1611 [МН+].
Пример 85. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-(18,5Я)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлоридом (54745-74-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 380,5 [МН+].
Пример 86. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-(1R,5S)-3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил-метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлоридом (904316-92-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 380,6 [МН+].
Пример 87. Амид (К)-1-[5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (30 мг, 96 мкмоль) и (2R)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (CAN 1315053-4%) 1-8; 19,8 мг, 106 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (38 мг, 89 в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 97%, 444,1155 [МН+].
Пример 88. Амид 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 100 мг, 429 мкмоль) и 2-пиперидинкарбоксамид (CAN 19889-77-1, 60,4 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (135 мг, 92%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 344,1972 [МН+].
Пример 89. Амид 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 100 мг, 429 мкмоль) и 3-тиоморфолинкарбоксамид (CAN 103742-31-0, 68,9 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (119 мг, 77%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 362,1540 [МН+].
Пример 90. Амид 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
а) 1-трет-Бутиловый сложный эфир 4,4-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К раствору 4,4-диметилпролина (1,7 г, 11,8 ммоль) в безводном диоксане (29 мл) и воде (24 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (9 мл), затем медленно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,80 г, 8,2 ммоль), растворенный в диоксане (5 мл), при температуре окружающей среды. Дополнительно до-
бавляли 1н. раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,80 г, 8,2 ммоль), растворенный в диоксане (5 мл), и продолжали перемешивать в течение 3 ч. Смесь концентрировали, добавляли 1н. раствор гидросульфита натрия (22 мл) и суспензию экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой и солевым раствором, объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество кристаллизовалось из диэтилового простого эфира при добавлении гептана и его сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,54 г, 89%) в виде белого кристаллического твердого вещества; МС (ЭСИ)
242,0 [М-Н-].
b) 1-трет-Бутиловый сложный эфир 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)овый эфир 4,4-диметил-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Раствор 1-трет-бутилового сложного эфира 4,4-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,0 г, 8,22 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С. К холодному раствору добавляли N-гидроксисукцинимид (1,2 г, 10,4 ммоль) и диизопропилкарбодиимид (1,32 г, 10,4 ммоль). Охлаждение убирали и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Мочевину отфильтровывали, промывали диэтиловым простым эфиром и фильтраты концентрировали. Остаток разделяли между этил-ацетатом и холодной водой; органические фазы промывали холодным солевым раствором, объединяли, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат 9:1), получая указанное в заголовке соединение (1,95 г, 70%) в виде бесцветного масла; МС (ЭСИ) 341,1 [МН+].
с) трет-Бутиловый сложный эфир 2-карбамоил-4,4-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 1-трет-бутилового сложного эфира 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)ового сложного эфира 4,4-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,9 г, 5,58 ммоль) в ДХМ (20 мл) охлаждали до 0°С. Газообразным аммиаком барботировали в течение 15 мин холодный раствор и продолжали перемешивать в течение 1 ч на холоде. Сукцинимид отфильтровывали, промывали ДХМ и фильтраты разделяли между этилацетатом и холодным солевым раствором; органические фазы объединяли, сушили с Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силика-гель, этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1,33 г, 98%) в виде бесцветной пены; МС (ЭСИ) 243,1 [МН+].
d) Амида 4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
Раствор трет-бутилового сложного эфира 2-карбамоил-4,4-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 4,95 ммоль) в диоксане (5 мл) охлаждали до 10°С. Добавляли хлороводород, растворенный в диоксане (10 мл, 6,4н.), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли диэтиловый простой эфир (50 мл), чтобы продукт полностью выпал в осадок, который фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,84 г, 95%) в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭСИ) 143,0 [МН+].
е) Амид 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
амида 4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (84,3 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (145 мг, 95%) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 358,2124 [МН+].
Пример 91. Амид (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 88) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR, 25 % этанола в н-гептане). (+)-Энантиомер (47 мг, 40%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 344,1976 [МН+]; (+)-энантиомер, ~100% э.и.; aD20 (МеОН) = +24,8°.
Пример 92. Амид (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (пример 88) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR, 25% этанола в н-гептане). (-)-Энантиомер (47 мг, 40%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 344,1966 [МН+]; (-)-энантиомер, ~100% э.и.; aD20 (МеОН) = -26,5°.
Пример 93. Амид (-)-4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты (пример 89) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR, 30% этанола в н-гептане). (-)-Энантиомер (49 мг, 47%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 362,1541 [МН+]; (-)-энантиомер, ~100% э.и.
Пример 94. Амид (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 90е)) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chi-ral NR, 20% этанола в н-гептане). Выделяли (+)-энантиомер (65 мг, 49%) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 358,2125 [МН+]; (+)-энантиомер, ~79% э.и.; aD20 (МеОН) = +56,9°.
Пример 95. Амид (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 90е)) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chi-ral NR, 20% этанола в н-гептане). Выделяли (-)-энантиомер (50 мг, 38%) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 358,2133 [МН+]; (-)-энантиомер, ~99,5% э.и.; aD20 (MeOH) = -89,0°.
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 100 мг, 429 мкмоль) и 4-тиазолидинкарбоксамид (CAN 103749-87-7, 62,3 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (114 мг, 77%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 348,1377
[МН+].
Пример 97. Амид (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 96) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR, 40% этанола в н-гептане). (-)-Энантиомер (48 мг, 48%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 97,9%, 348,1378[МН+]; (-)-энантиомер, ~100% э.и.
Пример 98. Амид 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирро лидин-2 -карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с амида 4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлоридом (пример 90d)) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е =
380,6 [МН+].
Пример 99. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(5 -окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлоридом (1359656-11-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 380,5 [МН+].
Пример 100. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(1 -окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил)метанон
азаспиро[4.4]нонаном (176-12-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 394,5 [МН+].
Пример 101. (5-Азаспиро [3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пири-дин-2 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 5-азаспиро[3.4]октаном (52876-78-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 378,5 [МН+].
Пример 102. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(3,3 -дифторазетидин- 1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 3,3-дифторазетидина гидрохлоридом (CAN 288315-03-7) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 360,4 [МН+].
Пример 103. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(1,1-дифтор-5-аза-спиро [2.4] гепт-5 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептана гидрохлоридом (1215071-12-7) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 400,5 [МН+].
Пример 104. (5 - Азаспиро [2.4] гепт-5 -ил)-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пи-ридин-2-ил]метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 5-азаспиро[2.4]гептана гидрохлоридом (3659-21-0) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 364,5 [МЕГ].
Пример 105. Циклопропилметил-метил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 1-цикло-пропил-М-метилметанамина гидрохлоридом (77335-18-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 352,4 [МЕГ].
Пример 106. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(4-циклопропил-метилпиперазин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 1-(циклопро-пилметил)пиперазином (57184-25-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 407,6 [МЕГ].
Пример 107. Этиловый сложный эфир 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пи-ридин-2-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с этил 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилатом (179236-79-4) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 422,5 [МЕГ].
Пример 108. Метиловый сложный эфир 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пи-ридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с метилпирро-лидин-2-карбоксилата гидрохлоридом (79397-50-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 396,5 [МЕГ].
Пример 109. Бензиловый сложный эфир 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пи-ридин-2-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с бензилпипе-разин-1-карбоксилатом (31166-44-6) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла; МС (ЭИ): m/е = 487,5 [МЕГ].
Пример 110. 3-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло [3.1.0] гексан-6 -карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 24, этиловый сложный эфир 3-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (пример 107) омыляли, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 394,5 [МН+].
Пример 111. трет-Бутиловый эфир 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 5g)) подвергали взаимодействию с трет-бутил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилатом (937729-06-1) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 494,6 [МН+].
Пример 112. Амид (-)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] тиазолидин-4-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 4-тиазоли-динкарбоксамидом (CAN 103749-87-7) в присутствии TBTU и ДИПЭА. Смесь энантиомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR). Выделяли (-)-энантиомер в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 399,4 [МН+]; aD20 (ДМСО) = -547,6°.
Пример 113. [5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(1,8-диазаспиро[4.5]дек-1-ил)метанон
Раствор трет-бутил 1-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколиноил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (пример 111, 19 мг, 38,5 мкмоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (43,9 мг, 29,5 мкл, 385 мкмоль) в ДХМ (0,4 мл) перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 20 мл насыщенного водного раствора NаHCO3/льда и экстрагировали EtOAc (2х 20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и доводили досуха, получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 92%) в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 394,5 [МН+].
Пример 114. Амид 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты.
а) 1 -(6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 24, метиловый сложный эфир 1-[6-циклопро-пилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 108) омыляли, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 382,5 [МЕГ].
b) Амид 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
К ледяному раствору 1-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиноил)пирро-лидин-2-карбоновой кислоты (8,6 мг, 22,6 мкмоль) в ДМФА (2 мл) добавляли карбонилдиимидазол (10,2 мг, 63,1 мкмоль). Через 5 мин реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Газом NH3 барботировали раствор в течение 10 мин и продолжали перемешивать в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2х20 мл). Объединенные экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (9 мг, колич.) в виде бесцветного воска; МС (ЭИ): m/е = 381,5 [МНГ].
Пример 115. Амид (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты
К суспензии амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 97, 60 мг, 173 мкмоль) в ДХМ (6 мл) добавляли m-СРВА (65,6 мг, 380 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь сушили, фильтруя через ChemElut(r), и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, ДХМ/метанол 0-5%), получая указанное в заголовке соединение (21 мг, 32%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 380,1286 [МН+].
Пример 116. Амид (1S,4R)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1Х4-тиазолидин-4-карбоновой кислоты или амид (Ж,48)-3-(5-цикло1гоопил-6-цикло1гоопилметокси-пиридин-2-карбонил)-1 -оксо- 1Х4-тиазолидин-4-карбоновой кислоты
К суспензии амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 97, 60 мг, 173 мкмоль) в ДХМ (6 мл) добавляли m-СРВА (65,6 мг, 380 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь сушили, фильтруя через ChemElut(r), и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, ДХМ/метанол 0-5%), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 48%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 95,8%, 364,1335 [МН+].
Пример 117. Амид (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты.
а) Амид (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбо-новой кислоты
Энантиомеры амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 96) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR, 40% этанола в н-гептане). (+)-Энантиомер (34 мг, 34%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 348,1380 [МН+]; (+)-энантиомер, ~100% э.и.
b) Амид (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазо-лидин-4-карбоновой кислоты
К суспензии амида (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (60 мг, 173 мкмоль) в ДХМ (6 мл) добавляли m-СРВА (65,6 мг, 380 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1н. раствор гид-роксида натрия (3 мл) и смесь сушили, фильтруя через ChemElut(r), и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, ДХМ/метанол 0-5%), получая указанное в заголовке соединение (31 мг, 47%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 99,0%, 380,1279 [МН+].
Пример 118. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3,4,4-тетра-фторпирро лидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 3,3,4,4-тетрафторпирролидина гидрохлоридом (1810-13-5) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 410,5 [МН+].
Пример 119. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2,6-диметилморфолином (141-91-3) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): m/е = 382,5 [МН+].
Пример 120. Амид (R)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбо-нил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты.
а) (К)-5,5-Диметилтиазолидин-4-карбоксамида гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 114b), ^)-3-(трет-бутоксикарбонил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновую кислоту (CAN 117918-23-7) превращали в указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 260 [М+].
По аналогии со способом, описанным в примере 82а), ^)-трет-бутил 4-карбамоил-5,5-диметилтиазолидин-3-карбоксилат обрабатывали 4М раствором HCl в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии; МС (ЭИ): m/е = 161,2 [(M-Cl)H+].
с) Амид (R)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (R)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксамида гидрохлоридом в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 427,4
[МН+].
Пример 121. Амид (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
а) (8)-5,5-Диметилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 82а), (8)-трет-бутил 5-карбамоил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (CAN 1292838-05-1) обрабатывали 4М раствором HCl в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии; МС (ЭИ): m/е = 143,2 [(M-Cl)H+].
b) Амид (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметилпирро лидин-2 -карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (S)-5,5-диметилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены; МС (ЭИ): m/е = 409,5 [МН+].
Пример 122. Амид 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] тиазолидин-4-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 50 мг, 214 мкмоль) подвергали взаимодействию с (2S,4R)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (CAN 796884-06-5, 39,8 мг, 236 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (54 мг, 73%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 348,1727 [МН+].
Пример 124. 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]-1-оксо-1,3 -тиазо лидин-4-карбоксамид
3-Хлорнадбензойную кислоту (172 мг, 994 мкмоль) добавляли к раствору амида 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 122, 180 мг, 452 мкмоль) в дихлорметане (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды, выливали в тиосульфат натрия/ледяную воду (1x15 мл) и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (1x25 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (метанол/муравьиная кислота 95/5), получая указанное в заголовке соединение (9 мг, 5%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 415,4 [МН+].
Пример 125. 3- [6-(Циклопропилметокси) -5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1-диоксо -1,3 -тиазо лидин-4-карбоксамид
3-Хлорнадбензойную кислоту (172 мг, 994 мкмоль) добавляли к раствору амида 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 122, 180 мг, 452 мкмоль) в дихлорметане (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды, выливали в тиосульфат натрия/ледяную воду (1x15 мл) и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (1 x25 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (метанол/муравьиная кислота 95/5), получая указанное в заголовке соединение (9 мг, 5%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): m/е = 431,4 [МН+].
Пример 126. (2 S,4R)-1 - [6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбо-нил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 25 мг, 87,9 мкмоль) подвергали взаимодействию с (2S,4R)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (CAN 796884-06-5, 17,8 мг, 106 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (17 мг, 49%) в виде белого твердого вещест-
ва; МС (ЭИ): m/е = 399,4 [МН+].
а) ОЗ-трет-бутил 04-метил 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-3,4-дикарбоксилат
Пример 127. (-)-3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо -1,3 -тиазо лидин-4-карбоксамид
3-Хлорнадбензойную кислоту (698 мг, 4,04 ммоль) добавляли к ледяному раствору О3-трет-бутил О4-метил тиазолидин-3,4-дикарбоксилата (CAN 63664-10-8, 0,5 г, 2,02 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительную 3-хлорнадбензойную кислоту (349 мг, 2,02 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в ледяную воду/насыщенный NaHCO3-раствор (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая желтое масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (20 г силикагеля, гептан/AcOEt 0-20% в течение 120 мин), чтобы получить указанное в заголовке соединение (362 мг, 64%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ) m/е = 180,1 [МН-Вос+].
Ь) 3 -трет-Бутоксикарбонил-1,1 -диоксо-1,3 -тиазолидин-4-карбоновая кислота
Раствор О3-трет-бутил О4-метил 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-3,4-дикарбоксилата (пример 127а), 0,35 г, 1,25 ммоль) и гидрата гидроксида лития (63,1 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) и воде (1,05 мл) перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в лед/0,1н. HCl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x 25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (1 x 25 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (306 мг, 92%) в виде бесцветной пены, МС (ЭСИ) m/е = 264,05 [М-Н-].
с) трет-Бутил 4-карбамоил-1,1 -диоксо-1,3 -тиазо лидин-3 -карбоксилат
Карбонилдиимидазол (520 мг, 3,21 ммоль) добавляли к ледяному раствору 3-трет-бутоксикарбонил-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 127b), 304 мг, 1,15 ммоль) в ДМФА (1 мл). Через 5 мин смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Газообразным NH3 барботировали в течение 10 мин раствор, поддерживая температуру ниже 20°С. Продолжали перемешивать в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 30 мл льда/воды/1н. HCl и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (197 мг, 65%) в виде белого твердого вещества, МС (ЭСИ) m/е = 263,1 [М-Н-].
d) 1,1-Диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлорид
Н> ТЧ° 0
NH,
Ледяной 4М раствор HCl в диоксане (4,73 мл, 18,9 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-карбамоил-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-3-карбоксилата (пример 127с), 500 мг, 1,89 ммоль) в дихлорметане (10,2 мл). Смесь перемешивали в течение 4 дней при температуре окружающей среды. Удаление растворителя в вакууме давало указанное в заголовке соединение (388 мг, колич.) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, МС (ЭСИ) m/е = 198,99
[М-Н-].
е) (-)-3-[6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид.
Раствор 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1b), 200 мг, 704 мкмоль), 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлорида (пример 127d), 169 мг, 844 мкмоль), 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторбората (212 мг, 774 мкмоль) и ДИПЭА (273 мг, 361 мкл, 2,11 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли лед/насыщ. водный NaHCO3 (75 мл) и EtOAc (75 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (75 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/0,1н. HCl (75 мл) и льдом/солевым раствором (75 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество, которое пере-кристаллизовывали из EtOAc (3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью хиральной ВЭЖХ (Reprosil Chiral NR, EtOH/гептан 40%/60%), получая указанное в заголовке соединение (63 мг, 21%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): m/е = 431,3 [МН+].
а) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Пример 128. 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1-диоксо -1,3 -тиазо лидин-4-карбоксамид
В атмосфере азота 3-метоксиазетидин (38 мг, 0,44 ммоль), BINAP (23 мг, 0,037 ммоль), Pd2(dba)3 (17 мг, 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (240 мг, 0,735 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-6-(циклопропил-метокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAN 1415898-37-1, 100 мг, 0,37 ммоль) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водный слой доводили до рН 2, добавляя 1н. HCl. Полученный в результате осадок собирали в ходе фильтрации и сушили в вакууме. Хроматографическая очистка через силикагель при использовании петролейного простого эфира/этил-ацетата = 1/2 давала указанное в заголовке соединение (35 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества,
ЖХ-МС: 265,2 [МН+].
b) 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 128а), 30 мг, 108 мкмоль) подвергали взаимодействию с 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлоридом (пример 127d), 26,0 мг, 129 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 33%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭИ): m/е = 425,5 [МН+].
Пример 129. (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 1415899-53-4, 15 мг, 57 мкмоль) подвергали взаимодействию с (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (CAN 426844-51-1, 10,6 мг, 57 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (6 мг, 21%) в виде светло-желтого масла, ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 396,1740 [МН+].
а) 1 -(2-Хлор-6-метилпиридин-3 -ил)циклобутанол
Пример 130. (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5 -(1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбонил] -4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид
Суспензию молекулярных сит (4 А) и 3-бром-2-хлор-6-метилпиридина (CAN 185017-72-5, 5 г, 24,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -15°С. Добавляли сложный раствор 1,3М изопропилмагнийхлорида и хлорида лития в ТГФ (19,6 мл, 25,4 ммоль) в течение 30 мин. Продолжали перемешивать в течение 1 ч при -15°С. Медленно добавляли циклобутанон (1,87 г, 2,00 мл, 26,6 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 2 ч при -15°С и в течение дополнительных 2 ч при 0°С. Добавляли воду (2,5 мл), смесь концентрировали в вакууме и выливали в насыщ. водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc (2x 100 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 140 г, гептан/EtOAc 0-40% в течение 120 мин), получая указанное в заголовке соединение (3,33 г, 70%) в виде белого твердого вещества, МС (ЭСИ): m/е = 198,1 [МН+].
Ь) 2-Хлор-З-(1 -фторциклобутил)-6-метилпиридин
Диэтиламиносеры трифторид (1,22 г, 1,00 мл, 7,57 ммоль) добавляли к ледяному раствору 1-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)циклобутанола (пример 130а), 1 г, 5,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, выливали в ледяную воду/насыщ. водный раствор Na2CO3 (35 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали ледяной водой/солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, геп-тан/EtOAc 0-10% в течение 75 мин), получая указанное в заголовке соединение (939 мг, 93%) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ): m/е = 200,3 [МН+].
с) 2-Хлор-3-(1-фторциклобутил)-6-метилпиридина 1-оксид
3-Хлорпероксибензойную кислоту (173 мг, 1,00 ммоль) добавляли за 2 раза к раствору 2-хлор-3-(1-фторциклобутил)-6-метилпиридина (пример 130b), 100 мг, 501 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч, выливали в 10% водный раствор Na2S2O3 (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщ. раствором NaHCO3 (30 мл) и ледяной водой (30
Трифторуксусный ангидрид (1,27 г, 840 мкл, 6,04 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 2-хлор-3-(1-фторциклобутил)-6-метилпиридина 1-оксида (пример 130с), 869 мг, 4,03 ммоль) в ди-хлорметане (10,9 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. После охлаждения на ванне со льдом добавляли 5н. раствор NaOH (1 мл) и затем ледяную воду (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x 40 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/ солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, гептан/EtOAc 0-40% в течение 120 мин), получая указанное в заголовке соединение (279 мг, 32%) в виде светло-желтого масла, МС (ЭСИ): m/е = 216,3 [МН+].
е) 6-Хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
Водный фосфатный буфер (рН = 6,7, 0,7 мл) и TEMPO (2,54 мг, 16,2 мкмоль) добавляли к раствору (6-хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-ил)метанола (пример 130 d, 50 мг, 232 мкмоль) в ацетонитриле (1 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 35°С. Раствор хлорита натрия (52,4 мг, 464 мкмоль) в 150 мкл воды и раствор гипохлорита натрия (2,66 мг, 2,19 мкл, 4,64 мкмоль) в 100 мкл воды добавляли одновременно в течение 30 мин. Продолжали перемешивать при 35°С в течение 20 ч. Добавляли воду (40 мл) и 2н. раствор NaOH (8 мл). Смесь выливали в ледяной раствор Na2SO3 (1,62 г Na2SO3 в 30 мл воды) и перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. При охлаждении льдом смесь подкисляли 25 мл 2н. раствора HCl и экстрагировали смесью 100 мл EtOAc и 20 мл ТГФ. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (66 мг, 90%) в виде желтого масла, МС (ЭСИ): m/е = 230,4 [МН+].
f) 6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
Измельченный гидроксид калия (240 мг, 4,28 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 130е), 393 мг, 1,71 ммоль) в ДМСО (7,86 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли циклопропилме-танол (136 мг, 153 мкл, 1,88 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 5 ч при 60°С. Добавляли дополнительный циклопропилметанол (68 мг, 76 мкл, 94 ммоль), смесь перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды, выливали в лед/солевой раствор (100 мл) и экстрагировали ТБМЭ (2x 100 мл). Водный слой подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали льдом/солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г SiO2, дихлорметан/МеОН 0-3% в течение 75 мин), получая указанное в заголовке соединение (65 мг, 31%) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) m/е = 264,5 [М-Н-].
g) (2S)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирро-лидин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 130f), 20 мг, 49,8 мкмоль) подвергали взаимодействию с ^)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (CAN 426844-51-1, 11,1 мг, 59,7 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (18 мг, 91%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭИ): m/е = 398,4 [МН+].
Пример 131. 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (CAN 1415899-53-4, 50 мг, 190 мкмоль) подвергали взаимодействию с 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлоридом (пример 127d), 45,7 мг, 228 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (7 мг, 8%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): m/е = 410,5 [МЕГ].
а) (28)-трет-бутил 2-карбамоил-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
Пример 132. (28)-Г[6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамид
Раствор (28)-1-трет-бутил 2-метил 4-гидрокси-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (CAN 1430105-48-8, 50 мг, 193 мкмоль) в 7М растворе NH3 в метаноле (551 мкл, 3,86 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Растворитель удаляли в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (48 мг, колич.) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) m/е = 145,2 [МН-Вос+].
Ь) (28)-4-Гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид
Раствор (28)-трет-бутил 2-карбамоил-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (пример 132а), 46 мг, 188 мкмоль) в растворе 4М HCl в диоксане (942 мкл, 3,8 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (36 мг, колич.) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС (ЭСИ) m/е = 145,2 [МН+].
с) (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с (28)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (пример 132b), 15,3 мг, 84,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (22 мг, 76%) в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭИ): m/е = 411,5 [МН+].
Пример 133. 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3 -тиазо лидин-4-карбоксамид
диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлоридом (пример 127d)), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, МС (ЭИ): m/е = 412,13 [МН+].
а) 3 -(2-Хлор-6-метилпиридин-3 -ил)оксетан-3 -ол
Пример 134. (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 130а), 3-бром-2-хлор-6-метилпиридин (CAN 185017-72-5, 5 г, 24,2 ммоль) подвергали взаимодействию с оксетан-3-оном (CAN 6704-31-0, 1,75 г, 1,42 мл, 24,2 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (3,42 г, 71%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): m/е = 200,5 [МН+].
Ь) 2-Хлор-З -(3 -фтороксетан-3 -ил)-6-метилпиридин
По аналогии со способом, описанным в примере 130b), 3-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)оксетан-3-ол (пример 134а), 1,5 г, 7,51 ммоль) подвергали взаимодействию с диэтиламиносеры трифторидом, чтобы получить указанное в заголовке соединение (850 мг, 56%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ): m/е = 202,1 [МН+].
с) 2-Хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6-метилпиридина 1-оксид
По аналогии со способом, описанным в примере 130с), 2-хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6-метилпиридин (пример 134b), 850 мг, 4,22 ммоль) окисляли, получая указанное в заголовке соединение (875 мг, 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС (ЭСИ): m/е = 218,4 [МН+].
d) (6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-ил)метанол
По аналогии со способом, описанным в примере 130d), 2-хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6-метилпиридина 1-оксид (пример 134с), 870 мг, 4 ммоль) перегруппировывали, получая указанное в заголовке соединение (154 мг, 18%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ): m/е = 218,4 [МН+].
е) 6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 130е), (6-хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-ил)метанол (пример 134d), 154 мг, 708 мкмоль) окисляли, чтобы получить указанное в заголовке соединение (66 мг, 40%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС(ЭСИ): m/е = 232,1 [МН+].
f) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 134е), 44 мг, 190 мкмоль) и циклопропилметанол (CAN 2516-33-8, 17,8 мг, 20,0 мкл, 247 мкмоль) растворяли в ДМФА (1,32 мл). Добавляли раствор 2-метилпропан-2-олата натрия (42,0 мг, 437 мкмоль) в ТГФ (800 мкл) и смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч и в течение дополнительных 3 ч до 70°С. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в лед/0,1н. HCl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (2 мм SiO2, ди-хлорметан/МеОН 19:1, элюирование EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 22 мг) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) m/е = 268,2 [МН+].
g) (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирро-лидин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 134f), 25 мг, 93,5 мкмоль) подвергали взаимодействию с (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (CAN 426844-51-1, 20,9 мг, 112 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (20 мг, 54%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): m/е = 400,2 [МН+].
а) трет-Бутил 6-карбамоил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат
Пример 135. 5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-аза-спиро[2.4]гептан-6-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127с), 5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновую кислоту (CAN 1454843-77-6, 112 мг, 464 мкмоль) конденсировали с аммиаком, получая указанное в заголовке соединение (87 мг, 78%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): m/е = 240,0 [МГ].
Ь) 5-Азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 132b), удаляли защитную группу у трет-бутил 6-карбамоил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата (пример 135а), 65 мг, 270 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 141,1023 [МН+].
с) 5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-6-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 18,6 мг, 106 мкмоль) подвергали взаимодействию с 5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлоридом (пример 135b), 18,6 мг, 106 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (16 мг, 56%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): m/е = 407,3 [МН+].
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2,2,2-трифтор-1-(пирролидин-3-ил)этанола гидрохлоридом (CAN соответствующего свободного основания: 943906-23-8, 14,5 мг, 70,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (14 мг, 46%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): m/е = 436,4 [МН+].
Пример 137. [6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] - [3 -(гидрокси-метил) -3 -(трифторметил)пирро лидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с (3-(трифторметил)пирролидин-3-ил)метанола гидрохлоридом (CAN 1260812-78-9, 17,4 мг, 84,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (11 мг, 36%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): m/е = 436,4 [МН+].
Пример 138. [6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирро лидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 40 мг, 141 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-(трифторметил)пирролидин-3-ола гидрохлоридом (CAN 1334147-81-7, 32,4 мг, 169 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (28 мг, 47%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭИ): m/е = 422,3 [МН+].
Пример 139. [6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 40 мг, 141 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-(трифторметил)азетидин-3-ола гидрохлоридом (CAN 848192-96-1, 30,0 мг, 169 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (32 мг, 56%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭИ): m/е = 408,3 [МН+].
Пример 140. (+)-(28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбо-нил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 50 мг, 176 мкмоль) подвергали взаимодействию с (28)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (пример 132b), 39,7 мг, 176 мкмоль) и очищали с помощью хиральной ВЭЖХ, чтобы получить указанное в заголовке соединение (8 мг, 10%) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 93%, 411,1854 [МН+].
Пример 141. [5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)пирро лидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 20 мг, 85,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2,2,2-трифтор-1-(пирролидин-3-ил)этанола гидрохлоридом (CAN соответствующего свободного основания: 943906-23-8, 21,2 мг, 103 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (16 мг, 49%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): m/е = 385,3 [МЕГ].
Пример 142. [5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(три-фтор метил)пирро лидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 20 мг, 85,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с (3-(трифторметил)пирролидин-3-ил)метанола гидрохлоридом (CAN 1260812-78-9, 21,2 мг, 103 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (12 мг, 36%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): m/е = 385,3 [МН+].
Пример 143. [5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифтор-метил) пирро лидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 20 мг, 85,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-(трифторметил)пирролидин-3-ола гидрохлоридом (CAN 1334147-81-7, 19,7 мг, 103 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (15 мг, 47%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): m/е = 371,3 [МН+].
Пример 144. [5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифтор-метил)азетидин-1 -ил] метанон
пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 20 мг, 85,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-(трифторметил)азетидин-З-ола гидрохлоридом (CAN 848192-96-1, 18,3 мг, 103 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (7 мг, 23%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): m/е = 357,3 [МЕГ].
Пример 145. (68)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 50 мг, 176 мкмоль) подвергали взаимодействию с 5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлоридом (пример 135b), 37,3 мг, 211 мкмоль) и очищали с помощью хиральной ВЭЖХ, чтобы получить указанное в заголовке соединение (12 мг, 17%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): m/е = 407,3 [МЕГ].
Пример 146. [(3аЯ,6а8)-1,3,3а,4,6,6а-Гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 30 мг, 106 мкмоль) подвергали взаимодействию с (3аЯ,6а8)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррола гидрохлоридом (CAN 57710-36-8, 15,8 мг, 106 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (22 мг, 55%) в виде белого твердого вещества, МС (ЭИ): m/е = 380,3 [МН+].
а) Метил 5-бром-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксилат
Пример 147. (28)-1-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид
2-Метилпропан-2-олат лития (4,17 мл, 9,18 ммоль) добавляли в течение 30 мин при температуре окружающей среды к раствору метил 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоксилата (CAN 1214353-79-3, 1 г, 3,99 ммоль) и 2-фторэтанола (CAN 371-62-0, 332 мг, 300 мкл, 5,19 ммоль) в ДМФА (6,67 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (5 мл) и 2н. HCl (5 мл). Смесь выливали в лед/солевой раствор (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (50 мл), сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (50 г 8iO2, гептан/0-30% EtOAc в течение 120 мин), получая указанное в заголовке соединение (132 мг, 12%) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС (ЭСИ) m/е = 278,0 [МН+].
b) Метил 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 1а), метил 5-бром-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксилат (пример 147а), 130 мг, 467 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3,3-дифторазетидина гидрохлоридом (CAN 288315-03-7, 66,6 мг, 514 мкмоль) в присутствии ацетата палладия(П), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и карбоната цезия, получая указанное в заголовке соединение (73 мг, 54%) в виде светло-желтого твердого вещества, МС (ЭСИ) m/е = 291,1 [МН+].
c) 5-(3,3- Дифторазетидин-1 -ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
О F
Раствор метил 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксилата (пример 147b), 73 мг, 252 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (12,7 мг, 302 мкмоль) в тетрагидрофуране (500 мкл) и воде (50,0 мкл) перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в лед/0,1н. HCl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая намеченное соединение (69 мг, колич.) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ) m/е = 277,1 [МЕГ].
d) (28)-1-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пир-
ролидин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 147с), 25 мг, 90,5 мкмоль) подвергали взаимодействию с (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (CAN 426844-51-1, 20,3 мг, 109 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (16 мг, 43%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): m/е = 409,1304 [МЕГ].
Пример 148. [6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-[3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с (3-фторазетидин-3-ил)метанолом (CAN 1268520-93-9, 8,87 мг, 84,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (11 мг, 42%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ): m/е = 372,2 [МЕГ].
Пример 149. [6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-(3-фтор-3-метил-азетидин-1 -ил)метанон
лучить указанное в заголовке соединение (6 мг, 24%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): m/е = 356,2 [МЕГ].
Пример 150. (3 -Циклопропил-3 -фторазетидин-1-ил)-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-циклопропил-3-фторазетидина гидрохлоридом (CAN 936548-77-5, 12,8 мг, 84,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (8 мг, 30%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ): m/е = 382,3 [МЕГ].
а) трет-Бутил 4-формил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат и трет-бутил 4-этил-2-формил-4-метил-пирро лидин-1 -карбоксилат
Пример 151. (-)-5- [6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5 -азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамид
Раствор втор-бутиллития в циклогексане (1,13 мл, 1,58 ммоль) добавляли при -30°С в течение 5 мин к раствору трет-бутил 5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата (CAN 1026796-26-8, 240 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ (9,6 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляли ДМФА (177 мг, 188 мкл, 2,43 ммоль) и продолжали перемешивать при -30°С в течение 10 мин. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и продолжали перемешивать в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в лед/насыщенный №Н4С1-раствор (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/ солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. ТСХ (2 мм SiO2, гептан/EtOAc 4:1, элюирование EtOAc), получая указанные в заголовке соединения (145 мг, 53%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ) m/е = 126,1 [МН-Вос+].
b) 5-трет-Бутоксикарбонил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоновая кислота и 1-трет-бутоксикарбонил-4-этил-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота
Смесь трет-бутил 4-формил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата и трет-бутил 4-этил-2-формил-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (пример 151а), 142 мг, 630 мкмоль) растворяли в t-BuOH (3,69 мл) и 2-метил-2-бутене (1,99 мл). Добавляли раствор хлорита натрия (114 мг, 1,26 ммоль) и дигидрата дигидро-фосфата натрия (151 мг, 1,26 ммоль) в воде (568 мкл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (10 мл). рН дово
дили до 3-4, по каплям добавляя 2н. HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (2x25 мл) и объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и выпаривали досуха. Неочищенный продукт выливали в лед/солевой раствор/1М NaOH (20 мл) и экстрагировали fBuOMe (2x25 мл). Водный слой подкисляли ледяной водой/1М HCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, чтобы получить указанные в заголовке соединения (155 мг, колич.) в виде бесцветного масла.
с) трет-Бутил 4-карбамоил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат и трет-бутил 2-карбамоил-4-этил-4-метил-пирро лидин-1 -карбоксилат
Я0 А
По аналогии со способом, описанным в примере 127с), смесь 5-трет-бутоксикарбонил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоновой кислоты и 1-трет-бутоксикарбонил-4-этил-4-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 151b), 152 мг, 630 мкмоль) конденсировали с аммиаком, получая указанные в заголовке соединения (118 мг, 78%) в виде аморфных веществ белого оттенка, МС (ЭИ): m/е = 141,1 [МН-Вос+].
d) 5-Азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида гидрохлорид и 5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлорид
Смесь трет-бутил 4-карбамоил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата и трет-бутил 2-карбамоил-4-этил-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (пример 151с), 115 мг, 479 мкмоль) растворяли в 4М растворе HCl в диоксане (2,39 мл, 9,55 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Удаление растворителя в вакууме давало указанные в заголовке соединения (115 мг, колич.) в виде светло-желтого масла.
е) (-)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5-азаспиро [2.4] гептан-4-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 80 мг, 281 мкмоль) подвергали взаимодействию со смесью 5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида гидрохлорида и 5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлорида (пример 151d), 59,7 мг, 338 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение после препаративной хиральной ВЭЖХ (10 мг, 9%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): m/е = 407,3 [МН+].
Пример 152. (+)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 80 мг, 281 мкмоль) подвергали взаимодействию со смесью 5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида гидрохлорида и 5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлорида (пример 151d), 59,7 мг, 338 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение после препаративной хиральной ВЭЖХ (22 мг, 19%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): m/е = 407,3 [МН+].
Пример 153. Фармакологические тесты.
Следующие исследования проводили, чтобы определить активность соединений формулы (I).
Анализ радиолигандного связывания.
Сродство соединений по изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ1 определяли, используя рекомендованные количества мембранных препаратов (PerkinElmer) клеток эмбриональных почек человека (HEK от human embryonic kidney), экспрессирующих рецепторы CNR1 или CNR2 человека, в сочетании с 1,5 или 2,6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Perkin Elmer) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание осуществляли в связывающем буфере (50 мМ Трис, 5 мМ MgCl2, 2,5 мМ ЭДТА и 0,5% (мас./об.) БСА, не содержащий жирных кислот, рН 7,4 для рецептора СВ1 и 50 мМ Трис, 5 мМ MgCl2, 2,5 мМ ЭГТК и 0,1% (мас./об.) БСА, не содержащий жирных кислот, рН 7,4 для рецептора СВ2) в общем объеме 0,2 мл в течение 1 ч при 30°С, встряхивая. Реакцию останавливали в ходе высокоскоростной фильтрации через пластины для микрофильтрации, покрытые 0,5% полиэтиленимином (фильтровальная пластина UniFilter GF/B; Packard). Связанную радиоактивность анализировали на Ki, используя нелинейный регрессионный анализ (Activity Base, ID Business Solution, Limited), со значениями Kd для [3Н]СР55,940, определенными из экспериментов насыщения. Соединения формулы (I) показывают превосходное сродство к рецептору СВ2 со сродством ниже 10 мкМ, особенно от 1 нМ до 3 мкМ и в особенности от 1 до 100 нМ.
Анализ на цАМФ.
Клетки СНО, экспрессирующие рецепторы СВ1 или СВ2 человека, высевали за 17-24 ч до эксперимента в количестве 50,000 клеток на лунку на черном 96-луночном планшете с плоским прозрачным дном (Corning Costar #3904) в DMEM (Invitrogen No. 31331), 1x НТ добавка, с 10% эмбриональной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО2 и 37°С во влажной камере. Среду для выращивания заменяли гидрокарбонатным буфером Кребса-Рингера с 1 мМ ИБМК и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Добавляли соединения к конечному аналитическому объему 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя набор для детектирования cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics), останавливали анализ при добавлении 50 мкл лизирующего реагента (Трис, NaCl, 1,5% Тритон Х100, 2,5% NP40, 10% NaN3) и 50 мкл растворов для детектирования (20 мкМ mAb Alexa700-цАМФ 1:1 и 48 мкМ рутений-2-АНА-цАМФ) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с временным разрешением измеряли на TRF аппарате для чтения планшетов (Evotec Technologies GmbH), оборудованном ND:YAG лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды с возбуждением при 355 нм и при эмиссии с задержкой 100 нс и пропуском 100 нс, общее время воздействия 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. Сигнал РПЭФ (FRET) рассчитывали следующим образом: РПЭФ = T730-Alexa730-P(T645-B645) с Р = Ru730-B730/Ru645-B645,
где Т730 представляет собой тест-лунку, измеренную при 730 нм, Т645 представляет собой тест-лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 являются буферными контролями при 730 нм и 645 нм соответственно. Содержание цАМФ определяли по функции градуировочной кривой, проходящей от 10 мкМ до 0,13 нМ цАМФ.
Значения ЕС50 определяли, используя Activity Base анализ (ID Business Solution, Limited). Значения ЕС50 для большого числа каннабиноидных агонистов, полученные в ходе этого анализа, находились в соответствии со значениями, опубликованными в научной литературе.
Соединения по изобретению являются агонистами СВ2 с ЕС50 ниже 0,5 мкМ и селективны в сравнении с СВ1 в соответствующем анализе по меньшей мере в 10 раз. Особые соединения по изобретению являются агонистами СВ2 с ЕС50 ниже 0,05 мкМ и селективны в сравнении с СВ1 в соответствующем анализе по меньшей мере в 100 раз.
Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС50 человека в функциональном анализе цАМФ, описанном выше:
Пример
ЕС50 СВ2 человека [мкМ]
ЕС5о СВ1 человека [мкМ]
Пример
ЕС50 СВ2 человека [мкМ]
ЕС50 СВ1 человека [мкМ]
0,0046
0,1942
0,2969
> 10
0,0012
> 10
0,0072
> 10
0,5188
> 10
0,0085
> 10
0,3415
> 10
0,0008
0,2681
0,6525
> 10
0,1056
> 10
0,3556
> 10
0,0006
0,2923
0,7595
> 10
0,0126
> 10
0,0189
> 10
0,0038
> 10
0,0854
> 10
0,6615
> 10
0,0727
> 10
0,3643
> 10
0,768
> 10
0,1335
> 10
0,1802
> 10
0,1188
> 10
0,3184
> 10
0,0073
> 10
0,0148
> 10
0,2488
> 10
0,8929
> 10
0,008
> 10
0,1008
> 10
0,0052
> 10
0,3269
> 10
0,0006
> 10
0,0802
> 10
0,8556
> 10
0,0104
> 10
0,0053
> 10
0,1034
> 10
0,0028
> 10
0,0723
> 10
0,025
> 10
0,0066
0,0058
> 10
0,3052
> 10
0,3397
> 10
100
0,0208
> 10
0,037
> 10
101
0,0049
> 10
0,3055
> 10
102
0,1806
> 10
0,7736
> 10
103
0,0048
> 10
0,4143
> 10
104
0,0074
> 10
0,4138
> 10
105
0,218
> 10
0,0345
> 10
106
0,1229
> 10
0,0821
> 10
107
0,7574
> 10
0,2559
> 10
108
0,1556
> 10
0,0554
> 10
109
0,3604
> 10
0,0911
> 10
110
0,3855
> 10
0,1834
> 10
111
0,008
2,7772
0,2257
> 10
112
0,0198
> 10
0,3644
> 10
113
0,212
> 10
0,2124
> 10
114
0,4732
> 10
0,1422
> 10
115
0,0072
> 10
0,0818
> 10
116
0,6715
> 10
0,9659
> 10
117
0,4851
> 10
0,009
> 10
118
0,0132
> 10
0,0349
> 10
119
0,5991
> 10
0,0031
0,408
120
0,042
> 10
0,0068
> 10
121
0,112
> 10
0,3596
> 10
122
0,05
> 10
0,1131
> 10
123
0,0584
> 10
0,108
> 10
124
0,0526
> 10
0,1386
> 10
125
0,0095
> 10
0,2374
> 10
126
0,04
> 10
0,7888
> 10
127
0,0034
> 10
0,6454
> 10
128
0,0302
> 10
0,0037
> 10
129
0,0758
> 10
0,4621
> 10
130
0,0023
> 10
0,0554
> 10
131
0,0625
> 10
0,0369
> 10
132
0,0301
> 10
0,0018
> 10
133
0,0102
> 10
0,5937
> 10
134
0,0522
> 10
0,0142
> 10
135
0,0156
> 10
0,003075
> 10
136
0,0329
> 10
0,3912
> 10
137
0,0538
> 10
0,0091
> 10
138
0,0835
> 10
0,198
> 10
139
0,042
> 10
0,0405
> 10
140
0,0406
> 10
0,1001
> 10
141
0,2619
> 10
0,0056
> 10
142
0,0263
> 10
0,3676
> 10
143
0,0878
> 10
0,0027
> 10
144
0,073
> 10
1,0416
> 10
145
0,3562
> 10
0,1037
> 10
146
0,1673
> 10
0,4435
> 10
147
1,167
> 10
0,664
> 10
148
0,451
> 10
0,6365
> 10
149
0,079
> 10
0,0115
> 10
150
0,008
> 10
0,0162
> 10
151
0,818
> 10
0,0002
0,1673
152
0,338
> 10
Пример А.
Покрытые пленочной оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, можно изготовить обычным образом.
Ингредиенты
На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (I)
10,0 мг
200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
23,5 мг
43,5 мг
Водная лактоза
60,0 мг
70,0 мг
Повидон КЗО
12,5 мг
15,0 мг
Натрия крахмала гликолят
12,5 мг
17,0 мг
Стеарат магния
1,5 мг
4,5 мг
(Масса ядра)
120,0 мг
350,0 мг
Пленочная оболочка:
Гидроксипропилметилцеллю
лоза
3,5 мг
7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000
0,8 мг
1,6 мг
Тальк
1,3 мг
2,6 мг
Оксид железа (желтый)
0,8 мг
1,6 мг
Диоксид титана
0,8 мг
1,6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, смесь измельчают с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с натрия крахмала гли-колятом и стеаратом магния и прессуют, получая ядра 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывают водн. раствором/суспензией вышеприведенной пленочной облочки.
Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, можно изготовить обычным образом.
Ингредиенты
На капсулv
Соединение формулы (1)
25,0 мг
Лактоза
150,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Тальк
5,0 мг
Компоненты просеивают и смешивают, заполняют капсулы размером 2. Пример С.
Растворы для инъекции могут иметь следующий состав:
Соединение формулы (1)
3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400
150,0 мг
Уксусная кислота
сколько нужно добавить до рН 5,0
Вода для растворов для инъекции
добавить до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекции (часть). рН доводят до 5,0, добавляя уксусную кислоту. Объем доводят до 1,0 мл, добавляя оставшееся количество воды. Раствор фильтруют, заполняют им ампулы, используя подходящий избыток, и стерилизуют.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
R (I).
где R1 представляет собой (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, галофенил, тетрагидрофуранил(С1-С4)алкокси, галофенил(С1-С8)алкил, (С1-С3)галоалкилокси, (С1-С8)алкилсульфонил, тетрагидропира-нил(С1-С4)алкокси или галоген;
представляет собой (С1-С8)алкил, пирролидинил, (С3-С8)циклоалкил, галоазетидинил, гало(С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, (С1-С3)галоалкилокси, гало(С3-С8)циклоалкил, гидрокси(С3-С8)циклоалкил или галооксетанил;
один из представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, гало(С1-С8)алкил или гидро-
кси(С1-С8)алкил, и другой представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С4)алкилокси(С1-С8)алкил, (галоазетиди-нил)((С3-С8)циклоалкилокси)пиридинилкарбонилокси(С1 -С8)алкил, гало(С1 -С8)алкил(С3-С8)циклоалкил, гидрокси(С1-С8)алкил, фенил(С1-С8)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С8)алкил, карбокси(С1-С8)алкил, (С1 -С8)алкиламинокарбонил(С1 -С8)алкил, ((С1 -С8)алкилоксадиазолил)((С3-С8)циклоалкил(С1 -С8)алкил) (С1 -С8)алкил, ((С1 -С8)алкилоксадиазолил)((С3-С8)циклоалкил)(С1 -С8)алкил, пиридазинил(С1 -С8)алкил, аминокарбонил(С1 -С8)алкил, (С1 -С8)алкилоксадиазолил(С1 -С8)алкил, (С1 -С8)алкилтетразолил(С1 -С8)ал-кил, формил, фенил, (С1-С8)диалкилпиразолил, (С1-С8)алкилкарбонилпиперидинил или (С3-С8)цикло-алкил(С1 -С8)алкил;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил;
где гетероциклил представляет собой 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, имидазолидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, азетидинил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пирролил; и
где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из (С1-С8)алкила, оксо, гидроксила, карбоксила, (С1-С8)алкилкар-бониламино, (С1-С4)алкилокси(С1-С8)алкила, гидрокси(С1-С8)алкила, аминокарбонила, галогена, фе-нил(С1-С8)алкила, фенила, (С1-С4)алкоксикарбонила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С8)алкила, фенил(С1-С4)алкоксикарбонила, (С3-С8)циклоалкила, галогидрокси(С1-С8)алкила и гало(С1-С8)алкила;
при условии, что R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют незамещенный пиперидинил, незамещенный тиоморфолинил или гидрокси(С1 -С8)алкилпирролидинил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, тетрагидрофу-ранил(С1-С4)алкокси, (С1-С8)алкилсульфонил или галофенил(С1-С8)алкил.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой циклопропилметокси, тетрагидрофуранилме-токси, изобутилсульфонил или фторфенилметил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой галоазетидинил, (С3-С8)циклоалкил или галоциклоалкил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой дифторазетидинил, циклопропил или фторциклобутил.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где один из R3 и R4 представляет собой (С1-С8)алкил, и другой представляет собой (С1-С8)алкил или гало(С1-С8)алкил(С3-С8)циклоалкил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где один из R3 и R4 представляет собой метил, и другой пред
ставляет собой трет-бутил или трифторметилциклопропил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой окса-золидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазоли-динил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С1-С8)алкила, гидрокси(С1-С8)алкила, галогена, аминокарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, оксо или гидроксила.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой окса-золидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазоли-динил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксиметила, фтора, аминокарбонила, трет-бутоксикарбонила, оксо или гидроксила.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилоксазолидинил, диметилморфолинил, диметилпирролидинил, триметил-6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, (аминокарбо-нил)(дифтор)пирролидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(диметил)пирролидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбонил-1,8-диаза-спиро [4.5]децил, аминокарбонил-1,1 -диоксо-1Х6-тиазолидинил, аминокарбонил-1, 1 -диоксо-1,3 -тиазолидинил, (аминокарбонил)(метил)(гидроксил)пирролидинил или (аминокарбонил)-5-аза-спиро [2.4]гептил.
11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из
трет-бутилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
диметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5 -циклопропил-6-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилэтиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
диизопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метокси-1, 1 -диметилэтил)метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пири-дин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(6-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)метанона;
2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]метиламино}-2-ме-тилпропилового сложного эфира 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
трет-бутилметиламида 6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
метил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона;
(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазети-дин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутил-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
этил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
бензил-(1-трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
этилового сложного эфира {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты;
{трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}ук-сусной кислоты;
бензил-трет-бутиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилметилкарбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пи-ридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилдиметилкарбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пи-ридин-2-карбоновой кислоты;
4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3,3-диметилпипера-зин-2-она;
4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3,3-диэтилпиперазин-2-она;
[5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)ме-танона;
[5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)ме-танона;
[(8)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]метиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
метил-(3 -метил-1-пиридазин-3 -ил-бутил)амида (+)-6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутил-карбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутил-(5 -метил-[1,3,4] оксадиазол-2 -ил-метил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3 -гидрокси-3 -метилпирроли-дин-1-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)метанона;
этил-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутил-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-{1- [6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] пирролидин-3 -ил}ацетамида;
[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанона; [5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)ме-танона;
[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((1S,5R)-1,3,3-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((R)-2-метоксиметилпирро-лидин-1-ил)метанона;
(6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона;
(6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
(6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
(1 -ацетилпиперидин-4-ил)циклопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-N-формил-N-метилпиридин-2-карбоксамида;
метилфениламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((8)-4,4-дифтор-2-гидроксиме-тилпирролидин-1-ил)метанона;
(1,4-диметил-1Н-пиразол-3 -ил)метиламида 6 -циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -
ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанона;
^)-2-трет-бутил- 1-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -3 -метилимидазолидин-4-она;
(4-аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
3-{ 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] пиперидин-4-ил} -5,5-диметилпирролидин-2-она;
(1S,4R)-2-аза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пи-ридин-2-ил]метанона;
амида (8)-1-[6-цикло1фопилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-4-метилпипе-ридин-1-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(18,48)-2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
((18,48)-5-бензил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазе-тидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(2-метил-3 -фенилпиперидин-1 -ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(18,48)-2-окса-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпипе-ридин-1-ил)метанона;
этилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-2-фенилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
амида (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (28,48)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(гексагидрофуро [2,3-с]пиррол-5-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(2,2-диоксо-2Х6-тиа-6-аза-спиро [3.3] гепт-6 -ил)метанона;
трет-бутил-(2-карбамоилэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
амида (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты;
амида (8)-1-{5-циклопропил-6-[(R,8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиридин-2-карбонил}-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (8)-1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (+)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диме-тилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диме-тилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (28,48)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (28,48)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(3 -гидрокси-1 -окса-7-аза-спиро [4.4]нон-7-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5-окса-2-аза-спиро [3.4]окт-2-ил)метанона;
[5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-ил] -(2,2-диметилпирролидин-1 -ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(18,5R)-8-окса-3 -аза-бицикло [3.2.1] окт-3 -ил-метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1R,58)-3 -окса-8-аза-бицикло [3.2.1] окт-8-ил-метанона;
амида (R)-1-[5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпир-ролидин-2-карбоновой кислоты;
амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
амида 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
амида (-)-4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоно-вой кислоты;
амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(5-окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1 -окса-7-аза-спиро [4.4]нон-7-ил)метанона;
(5 -аза-спиро [3.4] окт-5 -ил)-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] мета-
нона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1,1 -дифтор-5-аза-спиро [2.4] гепт-5 -ил)метанона;
(5 -аза-спиро [2.4] гепт-5 -ил)-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]метанона;
циклопропилметилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-циклопропилметилпипе-разин-1-ил)метанона;
этилового сложного эфира 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты;
метилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
бензилового сложного эфира 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты;
трет-бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты;
амида (-)-3-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил] -(1,8-диаза-спиро [4.5]дек-1 -ил)метанона;
амида 1 - [6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазоли-дин-4-карбоновой кислоты;
амида (18,48)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1Х4-тиазо-лидин-4-карбоновой кислоты;
амида (+)-3 -(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1, 1 -диоксо-1Х6-тиазо-лидин-4-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,6-диметилморфолин-4-ил)метанона;
амида (R)-3 - [6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5,5-
диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты;
амида (8)-1- [6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5,5-
диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
(28,4R)-1-[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1-оксо-1,3-тиазо-лидин-4-карбоксамида;
3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазо-лидин-4-карбоксамида;
(28,4R)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпир-ролидин-2-карбоксамида;
(-)-3-[6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазо-лидин-4-карбоксамида;
(28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирро-лидин-2-карбоксамида;
(28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирро-лидин-2-карбоксамида;
3-[6-(циклопропилметокси)-5-( 1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3-тиазо-лидин-4-карбоксамида;
(28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(циклопропилметокси)-5-( 1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирроли-дин-2-карбоксамида;
5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]геп-тан-6-карбоксамида;
[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-[3 -(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)пирролидин-1 -ил] метанона;
[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-[3 -(гидроксиметил)-3 -(три-фторметил)пирролидин-1 -ил] метанона;
[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-[3 -гидрокси-3 -(трифторме-тил)пирролидин-1 -ил] метанона;
[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-[3 -гидрокси-3 -(трифторме-тил)азетидин-1 -ил] метанона;
(+)-(2 8)-1- [6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбонил] -4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирро-лидин-1 -ил] метанона;
[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пир-ролидин-1-ил]метанона;
[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
(68)-5- [6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбонил] -5 -азаспиро [2.4] гептан-6 -карбоксамида;
[(3aR,6a8)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3
дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
(28)-1-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
[6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил) -2-пиридил] - [3 -фтор-3 -(гидроксиметил)азе -тидин-1 -ил] метано на;
[6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил) -2-пиридил] -(3 -фтор-3 -метилазетидин-1 -ил)метанона;
(3 -циклопропил-3 -фторазетидин-1 -ил)-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
(-)-5- [6 -(циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5 -азаспиро [2.4] гептан-4-карбоксамида и
(+)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-4-карбоксамида.
12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из
трет-бутилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
метил-( 1 -трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -
ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанона;
[5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона;
[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -((18,5R)-1,3,3-триметил-6-аза-бицикло [3.2.1] окт-6-ил)метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -((8)-4,4-дифтор-2-гидрокси-метилпирролидин-1-ил)метанона;
(4-аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(18,48)-2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
амида (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]ме-танона;
[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(1,1 -дифтор-5 -аза-спиро [2.4] гепт-5 -ил)метанона;
(5-аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
трет-бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты;
амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазо-лидин-4-карбоновой кислоты;
3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(-)-3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоксамида;
(28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирро-лидин-2-карбоксамида;
(28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида и
5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]геп
тан-6-карбоксамида.
13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве терапевтически активного вещества.
14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 и терапевтически инертный носитель.
15. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемиче-ской атаки или увеита.
16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемиче-ски-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропа-тии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.
17. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ише-мического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотранс-плантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропа-тии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, согласно которому вводят эффективное количество соединения, как определено в любом из пп.1-12, пациенту, нуждающемуся в этом.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025841
025841
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 1 -
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 1 -
025841
025841
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 1 -
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 1 -
025841
025841
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 1 -
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 1 -
025841
025841
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 2 -
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 1 -
025841
025841
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 4 -
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 3 -
025841
025841
- 2 -
- 2 -
025841
025841
- 7 -
- 7 -
025841
025841
Соединение I можно получить из АЕ, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы АВ (М представляет собой, например, бороновую ки-
- 17 -
- 16 -
025841
025841
- 19 -
- 19 -
025841
025841
Гидрид натрия (4,83 г, 0,12 моль) добавляли к циклопропанметанолу (CAN 2516-33-8, 30 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли метиловый сложный эфир 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (3 г, 12,75 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в тече-
- 29 -
- 28 -
025841
025841
- 31 -
- 31 -
025841
025841
- 33 -
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептана оксалатом (CAN 1359655-43-8) в присутствии TBTU и ДИПЭА, получая указанное
- 34 -
025841
025841
- 36 -
- 36 -
025841
025841
025841
025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пико-линовую кислоту (пример 6d)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилоксазолидином (CAN 51200-874) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пико-линовую кислоту (пример 6d)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилоксазолидином (CAN 51200-874) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного
025841
025841
- 41 -
- 41 -
025841
025841
- 43 -
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 2-окса-5-азаспиро[3.4]октана оксалатом (90207-55-9) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в
- 44 -
025841
025841
- 46 -
- 46 -
025841
025841
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 6-
- 48 -
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 6-
- 48 -
025841
025841
025841
025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (1S,4S)-2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана дигидробромидом (116258-17-4) в присутствии TBTU и ДИПЭА,
- 50 -
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с (1S,4S)-2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана дигидробромидом (116258-17-4) в присутствии TBTU и ДИПЭА,
- 50 -
025841
025841
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-
- 51 -
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-
- 51 -
025841
025841
025841
025841
- 53 -
- 53 -
025841
025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7-ола гидрохлоридом в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указанное в
- 55 -
- 54 -
025841
025841
- 57 -
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47b), используя 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 100 мг, 429 мкмоль) и
- 58 -
025841
025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 1-окса-7-
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 1-окса-7-
025841
025841
- 61 -
- 61 -
025841
025841
025841
025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 4-тиазолидинкарбоксамидом (CAN 103749-87-7) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указан-
- 66 -
По аналогии со способом, описанным в примере 47b), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b)) подвергали взаимодействию с 4-тиазолидинкарбоксамидом (CAN 103749-87-7) в присутствии TBTU и ДИПЭА, чтобы получить указан-
- 66 -
025841
025841
- 67 -
025841
025841
- 70 -
- 70 -
025841
025841
- 71 -
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 130f)) подвергали взаимодействию с 1,1-
025841
025841
- 74 -
- 74 -
025841
025841
- 75 -
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-
- 76 -
025841
025841
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-фтор-3-метилазетидина гидрохлоридом (CAN 1427379-42-7, 10,6 мг, 84,4 мкмоль), чтобы по-
- 78 -
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1b), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-фтор-3-метилазетидина гидрохлоридом (CAN 1427379-42-7, 10,6 мг, 84,4 мкмоль), чтобы по-
- 78 -
025841
025841
- 79 -
- 79 -
025841
025841
- 82 -
- 82 -
025841
025841
- 83 -
- 83 -
025841
025841
- 87 -
амида (18,4R)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1X4-тиазо-лидин-4-карбоновой кислоты;
- 88 -
025841
025841
- 90 -
- 90 -