|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-фтор-3-{3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата, 2-фтор-3-{3-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата и 3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата, или его соль. 2. Соединение, представляющее собой 2-фтор-3-{3-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат или его соль. 3. Соединение, представляющее собой 2-фтор-3-{3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат или его соль. 4. Соединение, представляющее собой 3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат или его соль. 5. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, содержащая соединение или его соль по п.1. 6. Применение соединения или его соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна. 7. Способ предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или его соли по п.1. 8. Применение соединения или его соли по п.1 для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-фтор-3-{3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата, 2-фтор-3-{3-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата и 3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата, или его соль. 2. Соединение, представляющее собой 2-фтор-3-{3-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат или его соль. 3. Соединение, представляющее собой 2-фтор-3-{3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат или его соль. 4. Соединение, представляющее собой 3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат или его соль. 5. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, содержащая соединение или его соль по п.1. 6. Применение соединения или его соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна. 7. Способ предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или его соли по п.1. 8. Применение соединения или его соли по п.1 для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
025839 (13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.02.28
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl.C07D
* ' A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K
A61K A61K
A61P A61P A61P A61P A61P A61P
A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P A61P
C07D C07D C07D C07D C07D C07D C07D
C07D C07D C07D C07D 205/04 (2006.01) 31/426 (2006.01) 31/4402 (2006.01) 31/4545 (2006.0l) 31/495 (2006.01) 31/496 (2006.01) 31/505 (2006.01) 31/506 (2006.01) 31/5377 (2006.01)
31/551 (2006.01) 1/02 (2006.01) 1/04 (2006.01) 1/16 (2006.01) 3/04 (2006.01) 3/10 (2006.01) 9/00 (2006.01) 9/10 (2006.01) 9/12 (2006.01)
11/00 (2006.01)
11/06 (2006.01)
13/12 (2006.01) 17/00 (2006.01) 17/04 (2006.01) 17/06 (2006.01) 19/02 (2006.01) 19/06 (2006.01) 21/00 (2006.01) 25/00 (2006.01) 25/04 (2006.01) 25/28 (2006.01) 27/02 (2006.01) 29/00 (2006.01) 37/00 (2006.01) 37/02 (2006.01) 37/06 (2006.01) 43/00 (2006.01) 211/26 (2006.01) 211/46 (2006.01) 211/56 (2006.01) 211/58 (2006.01) 211/62 (2006.01) 213/38 (2006.01) 213/74 (2006.01)
213/79 (2006.01)
213/80 (2006.01)
213/81 (2006.01)
217/06 (2006.01)
C07D 217/22 C07D 237/20 C07D 239/34 C07D 239/42 C07D 239/48 C07D 241/04 C07D 241/20 C07D 243/08 C07D 277/20 C07D 277/42 C07D 277/44 C07D 277/46 C07D 277/56 C07D 277/62 C07D 295/08 C07D 295/18 C07D 295/20 C07D 295/22 C07D 307/24 C07D 309/04 C07D 309/06 C07D 309/08 C07D 309/14 C07D 401/04 C07D 401/06 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/04 C07D 403/12 C07D 403/14 C07D 405/04 C07D 405/06 C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 409/12 C07D 413/04 C07D 413/12 C07D 413/14 C07D 417/12 C07D 471/04 C07D 471/10 C07D 487/04 C07D 487/08 C07D 487/10 C07D 495/04 C07D 513/04 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(54) ГУАНИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ ИЛИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО ОТЕКА ЖЕЛТОГО ПЯТНА
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) JP-A-2008508188
WO-A1-2009145360
(31) 201 1-056031
(32) 2011.03.15
(33) JP
(43) 2015.08.31
(62) 201391315; 2012.03.13
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)
(72) ^ Изобретатель:
Йосихара Коусеи, Судзуки Дайсуке, Ямаки Сусуму, Ямада Хиройоси, Михара Хисаси, Секи Норио (JP)
(57) Изобретение относится к производным 2-фтор-3-(азетидин-1-ил)бензилкарбамимидоилкарбамата, пригодным в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1 заболеваний. Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования соединения с ингибирующей VAP-1 активностью и в результате выявили, что соединение или его соль по настоящему изобретению демонстрируют превосходную ингибирующую VAP-1 активность и пригодны для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, таким образом, осуществляя настоящее изобретение. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний, содержащей соединение или его соль по настоящему изобретению и эксципиент.
Область техники
Изобретение относится к гуанидиновому соединению, пригодному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с сосудистым адгезивным белком 1 (далее в настоящем документе сокращаемым как VAP-1) заболеваний, в частности, диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна. Предшествующий уровень техники VAP-1 представляет собой аминооксидазу (чувствительную к семикарбазидам аминооксидазу, SSAO), в большом количестве присутствующую в плазме человека (непатентный документ 1), и демонстрирует значительно увеличенную экспрессию в сосудистом эндотелии и гладких мышцах сосудов в областях воспаления. Хотя физиологическая роль VAP-1 до недавнего времени не была выяснена, в 1998 году клонировали ген VAP-1, и были опубликованы данные о том, что VAP-1 является мембранным белком, регулирующим роллинг и миграцию лимфоцитов и NK клеток в качестве молекулы адгезии с контролем экспрессии воспалительными цитокинами. Хотя амин, действующий в качестве субстрата, неизвестен, полагают, что он представляет собой метиламин, образуемый в любой области живущего организма. Также известно, что важными факторами активности адгезии являются пероксид водорода и альдегиды, продуцируемые вследствие аминооксидазной активности в молекуле.
Последняя публикация продемонстрировала, что ферментативная активность VAP-1 в плазме увеличивается у пациентов с сахарным диабетом, любого из типа I или типа II, и увеличение особенно заметно у пациентов с сахарным диабетом, страдающих осложнениями в виде ретинопатии (непатентные документы 2 и 3).
Кроме того, были опубликованы данные о том, что VAP-1 связан со следующими заболеваниями:
(1) цирроз, эссенциальная стабилизированная гипертензия, сахарный диабет и артроз (патентные документы 1 и 2);
(2) повреждение эндотелия (при сахарном диабете, атеросклерозе и гипертензии), сердечнососудистые заболевания, связанные с сахарным диабетом и уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, и ретинопатия (у пациентов с сахарным диабетом) (патентный документ 3);
(3) воспалительные заболевания или состояния (соединительной ткани) (ревматоидный артрит, ан-килозирующый спондилит, псориатическый артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание суставов, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рецидивирующая полихондрия, системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, системный склероз, эозинофильный фасцит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическая полимиалгия, васкулит, височный артериит, узелковый периартери-ит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани и юношеский ревматоидный артрит); желудочно-кишечные воспалительные заболевания или состояния [болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброзные состояния печени, воспаление слизистой рта (стоматит и рецидивирующий афтозный стоматит]; воспалительные заболевания или состояния центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и ишемия-реперфузионное повреждение, связанные с ишемическим инсультом); легочные воспалительные заболевания или состояния (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых и хроническое обструктивное заболевание легких); (хронические) кожные воспалительные заболевания или состояния (псориаз, аллергические повреждения, красный плоский лишай, розовый лишай, контактный дерматит, атопический дерматит и красный волосистый питириаз); заболевания, связанные с метаболизмом углеводов (сахарный диабет и осложнения сахарного диабета), включая микрососудистые и макрососудистые заболевания (атеросклероз, сосудистые ретинопатии, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и нейро-патия (полинейропатия, мононейропатии и автономная нейропатия), язвы стоп, нарушения суставов и повышенный риск инфекции); заболевания, связанные с нарушениями дифференцировкой или функционированием аципоцитов или функционированием гладкомышечных клеток (атеросклероз и ожирение); сосудистые заболевания [атероматозный атеросклероз, неатероматозный атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда и окклюзию периферических артерий, болезнь и феномен Рей-но и облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера)]; хронический артрит; воспалительные заболевания кишечника и кожный дерматоз (патентные документы 4, 5 и 6 и непатентные документы 4 и 5);
(4) сахарный диабет (патентный документ 7);
(5) опосредованные SSAO осложнения [сахарный диабет (инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM) и неинсулинозависимый сахарный диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, инсульты, ампутации, слепота и почечная недостаточность)] и отек желтого пятна (например, диабетический и недиабетический отек желтого пятна) (патентные документы 8 и 9); и
(6) гепатит, трансплантация и т.п.
Таким образом, соединения, действующие на фермент VAP-1, можно использовать в качестве средства для предотвращения и/или лечения описанных выше заболеваний.
С другой стороны, в патентном документе 9 описано, что ингибирующей VAP-1 активностью обладает соединение, представленное формулой (А).
R1_N_x-Y-Z (А)
(где Z представляет собой
Для понимания других символов в формуле следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
Кроме того, в патентном документе 10 описано, что ингибирующей VAP-1 активностью обладает соединение, представленное формулой (В)
(Для понимания символов в формуле следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
В патентном документе 11 описано, что соединение, представленное формулой (С), обладает ингибирующей VAP-1 активностью и эффективно в применениях для лечения связанных с VAP-1 заболеваний, в частности, отека желтого пятна.
R1_N-X-Y-Z (С)
-ex
(где Z представляет собой
н rJ
^ NH2 или <^^>
Для понимания других символов в формуле следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
Кроме того, в патентном документе 12 описано, что ингибирующей VAP-1 активностью обладает соединение, представленное формулой (D)
в1 "
^^-Y-Q-X-C-D-E (D)
(где D представляет собой -NR3 и Е представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, для понимания других символов следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
В патентном документе 13 описано, что ингибирующей VAP-1 активностью обладает соединение, представленное формулой (Е).
R1-N-X-Y-Z (Е) п
(где X представляет собой двухвалентный остаток, получаемый из необязательно замещенного тиа-зола, Z представляет собой A-B-D-E, А представляет собой двухвалентный остаток, получаемый из необязательно замещенного бензола или двухвалентный остаток, получаемый из необязательно замещенного тиофена, В представляет собой -(СН^-М^-СО-, D представляет собой -NR3 и Е представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, для понимания других символов следует обратиться к соответствующим патентным публикациям).
В патентном документе 14 описано, что соединение, представленное формулой (F), обладает активностью агэниста в отношении GPR119 и, таким образом, пригодно, например, для лечения сахарного диабета или т.п.
(Для понимания символов в формуле следует обратиться к соответствующей патентной публикации).
В патентном документе 15 описано, что соединение, представленное формулой (G) обладает активностью агониста в отношении GPR119 и, таким образом, пригодно, например, для лечения сахарного диабета или т.п.
R1-Alk^^-Q C-^C^-R* (G)
(Для понимания символов в формуле следует обратиться к соответствующей патентной публикации).
В патентном документе 16, который представляет собой патентную заявку, опубликованную после даты подачи заявки, которая составляет основание приоритета настоящей заявки, описано, что соединение, представленное формулой (Н) обладает активностью VAP-1.
(Н)
Связанная область
Патентные документы Патентный документ 1: JP-A-61-239891. Патентный документ 2: патент США № 4888283.
Патентный документ 3: Брошюра международной публикации WO 93/23023.
Патентный документ 4: Брошюра международной публикации WO 02/02090.
Патентный документ 5: Брошюра международной публикации WO 02/02541.
Патентный документ 6: Публикация патентной заявки США № 2002/0173521.
Патентный документ 7: Брошюра международной публикации WO 02/38152.
Патентный документ 8: Брошюра международной публикации WO 02/38153.
Патентный документ 9: Брошюра международной публикации WO 04/067521.
Патентный документ 10: Брошюра международной публикации WO 06/011631.
Патентный документ 11: Брошюра международной публикации WO 04/087138.
Патентный документ 12: Брошюра международной публикации WO 09/145360.
Патентный документ 13: Брошюра международной публикации WO 09/096609.
Патентный документ 14: Брошюра международной публикации WO 08/025800.
Патентный документ 15: Брошюра международной публикации WO 08/070692.
Патентный документ 16: Брошюра международной публикации WO 11/034078.
Непатентные документы
Непатентный документ 1: J Neural Transm, Vol. 114, pp. 747-749, 2007.
Непатентный документ 2: Diabetologia, Vol. 42, pp. 233-237, 1999.
Непатентный документ 3: Diabetic Medicine, Vol. 16, pp. 514-521, 1999.
Непатентный документ 4: Diabetologia, Vol. 40, pp. 1243-1250, 1997.
Непатентный документ 5: J Neural Transm, Vol. 114, pp. 841-843, 2007.
Описание изобретения Задачи, подлежащие решению посредством изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, пригодному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования соединения с ингибирующей VAP-1 активностью, и в результате, они выявили, что соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-фтор-3-{3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]азетидин-1 -ил}бензилкарбамимидоилкарбамата,
2- фтор-3-{3-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоил-карбамата и
3- [3-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1 -ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата,
или его соль демонстрируют превосходную ингибирующую VAP-1 активность и пригодны для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний, в частности диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, таким образом осуществляя настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
2-фтор-3-{3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]азетидин-1 -ил}бензилкарбамимидоилкарбамата,
2- фтор-3-{3-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоил-
карбамата и
3- [3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата или его соли.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное
соединение или его соль и эксципиент.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний, содержащей вышеуказанное соединение или его соль и эксципиент.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного соединения или его соли для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний, применения вышеуказанного соединения или его соли для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1 заболеваний, вышеуказанному соединению или его соли для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний и к способу предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний, включающему введение пациенту эффективного количества вышеуказанного соединения или его соли.
Эффекты изобретения
Соединение формулы (I) или его соль обладают ингибирующим VAP-1 действием, и их можно использовать в качестве средства для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний.
где А представляет собой арил, который может быть замещенным, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,
R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, галоген или низший алкил, который может быть замещенным,
Е представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещенным,
G представляет собой одинарную связь, О, NH или ^низший алкил, который может быть замещенным),
J представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещенным, L представляет собой О, NH или ^низший алкил, который может быть замещенным), U представляет собой одинарную связь, О, NH, ^низший алкил, который может быть замещенным), SO2 или низший алкилен, который может быть замещенным,
V представляет собой одинарную связь, О, NH, ^низший алкил, который может быть замещенным) или низший алкилен, который может быть замещенным,
W представляет собой одинарную связь, SO, SO2 или низший алкилен, который может быть заме-
щенным,
X представляет собой Н, ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещенным, О-(низший ал-кил, который может быть замещенным), №г[(низншй алкил, который может быть замещенным), ^низший алкил, который может быть замещенным)2, NH-SO2-(низший алкил, который может быть замещенным), ^низший алкил, который может быть замещенным)-SO2-(низший алкил, который может быть замещенным), циклоалкил, который может быть замещенным, O-^muK^raui, который может быть замещенным), циклоалкенил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, О-(арил, который может быть замещенным), гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или O-(гетероциклическая группа, которая может быть замещенной).)
Кроме того, если не указано иначе, в случае, когда символы химических формул в настоящем описании также используют в других химических формулах, одни и те же символы имеют те же значения.
Кроме того, связанные с VAP-1-заболевания относятся к заболеваниям, выбранным из группы, состоящей из:
(1) цирроза, эссенциальной стабилизированной гипертензии, сахарного диабета и артроза;
(2) повреждения эндотелия (при сахарном диабете, атеросклерозе и гипертензии), сердечнососудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом и уремией, боли, связанной с подагрой и артритом, и ретинопатии (у пациентов с сахарным диабетом);
(3) воспалительных заболеваний или состояний (соединительной ткани) (ревматоидный артрит, ан-килозирующый спондилит, псориатическый артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание суставов, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рецидивирующая полихондрия, системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, системный склероз, эозинофильный фасцит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическая полимиалгия, васкулит, височный артериит, узелковый периартери-ит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани и юношеский ревматоидный артрит); желудочно-кишечных воспалительных заболеваний или состояний [болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброзные состояния печени, воспаление слизистой рта (стоматит и рецидивирующий афтозный стоматит]; воспалительных заболеваний или состояний центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и ишемия-реперфузионное повреждение, связанные с ишемическим инсультом); легочных воспалительных заболеваний или состояний (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых и хроническое обструктивное заболевание легких); (хронических) кожных воспалительных заболеваний или состояний (псориаз, аллергические повреждения, красный плоский лишай, розовый лишай, контактный дерматит, атопический дерматит и красный волосистый питириаз); заболеваний, связанных с метаболизмом углеводов (сахарный диабет и осложнения сахарного диабета), включая микрососудистые и макрососудистые заболевания (атеросклероз, сосудистые ретинопатии, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и нейро-патия (полинейропатия, мононейропатии и автономная нейропатия), язвы стоп, нарушения суставов и повышенный риск инфекции); заболеваний, связанных с нарушениями дифференцировкой или функционированием адипоцитов или функционированием гладкомышечных клеток (атеросклероз и ожирение); сосудистых заболеваний [атероматозный атеросклероз, неатероматозный атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда и окклюзию периферических артерий, болезнь и феномен
(2)
Рейно и облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера)]; хронического артрита; воспалительных заболеваний кишечника и кожного дерматоза;
(4) сахарного диабета;
(5) опосредованных SSAO осложнений [сахарный диабет (инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM) и неинсулинозависимый сахарный диабет (NIDDM)) и сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, стенокардия, инсульты, ампутации, слепота и почечная недостаточность)], отека желтого пятна (например, диабетический и недиабетический отек желтого пятна); и
(6) гепатита и трансплантации.
Варианты осуществления изобретения
Далее в настоящем документе будет подробно описано настоящее изобретение.
В настоящем описании "низший алкил" относится к неразветвленному или разветвленному алкилу с количеством атомов углерода от 1 до 6 (что далее в настоящем документе просто обозначают как С1-6), например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу или т.п. В другом варианте осуществления он представляет собой С1-4-алкил, а в другом вариант осуществления - C^-алкил.
"Низший алкенил" относится к неразветвленному или разветвленному С2-6-алкенилу, например, винилу, пропенилу, бутенилу, пентенилу, 1-метилвинилу, 1-метил-2-пропенилу, 1,3-бутадиенилу, 1,3-пентадиенилу или т. п. В другом варианте осуществления он представляет собой С2-4-алкенил, а в другом варианте осуществления - С2-3-алкенил.
"Низший алкилен" относится к неразветвленному или разветвленному С1-6-алкилену, например, метилену, диметилену, триметилену или т. п. В другом варианте осуществления он представляет собой C1-4-алкилен, а в другом варианте осуществления - Q^-алкилен.
"Циклоалкил" относится к С3-10 насыщенной углеводородной циклической группе, которая может содержать мостик. Она представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикло-гексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или т.п. В другом варианте осуществления она представляет собой С3-8 циклоалкил, а в другом варианте осуществления - С3-6-циклоалкил.
" Циклоалкенил" относится к С3-10 ненасыщенной углеводородной циклической группе, не содержащей ароматической углеводородной циклической группы. Она представляет собой, например, цикло-пропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил или т.п.3 другом варианте осуществления она представляет собой С3-8-циклоалкенил, а в другом варианте осуществления -С3-6-циклоалкенил.
" Арил" относится к С6-14 ароматической углеводородной циклической группе от моноциклической до трициклической, и включает циклическую группу, конденсированную с С5-8-циклоалкеном по его участку двойной связи. Она представляет собой, например, фенил, нафтил, 5-тетрагидронафтил, 4-инденил, 1-флуоренил или т. п. В другом варианте осуществления она представляет собой фенил.
"Гетероцикл" означает циклическую группу, выбранную из i) моноциклического гетероцикла с количеством членов от 3 до 8, а в другом варианте осуществления с количеством членов от 5 до 7, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и ii) от би- до трициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, сформированного посредством конденсации циклов указанного моноциклического гетероцикла с одним или двумя циклами, выбранными из группы, состоящей из моноциклического гетероцикла, бензольного кольца, С5-8-циклоалкана и С5-8-циклоалкена. Кольцевой атом, сера или азот, могут быть окислены с формированием оксида или диоксида.
Примеры " гетероциклической" группы включают следующие варианты осуществления.
(1) Моноциклические насыщенные гетероциклические группы:
(a) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, азепанил, диазепанил, азиридинил, азети-динил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиразолидинил, пиперазинил, азоканил, гексамети-ленимино, гомопиперазинил и т.п.;
(b) группы, содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил, окса-зепанил и т. п.;
(c) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы, например, тетрагидротиопиранил и т. п.;
(d) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксатиола-нил и т. п.;
(e) группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксиранил, оксетанил, диксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил и т.п.
(2) Моноциклические ненасыщенные гетероциклические группы:
(a) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, 2-пирролинил, имидазолил, 2-имидазолинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридинил, пиримиди-нил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, триазинил, дигидротриазинил, азепинил и т. п.;
(b) группы, содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или 1 до 2 атомы кислорода, например, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазо
(a)
лил, оксазинил и т.п.;
(c) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы, например, тиенил, тиепинил, дигидродитиопиранил, дигидродитиокил, 2Н-тиопиранил и т. п.;
(d) группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, дигидрокса-тиопиранил и т. п.;
(e) группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например, фурил, дигидрофурил, пиранил, 2Н-пиранил, оксэпинил, диоксолил и т.п.
(3) Конденсированные полициклические насыщенные гетероциклические группы:
(a) группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, хинуклидинил, 7-азабицикло[2.2.1]геп-тил, 3-азабицикло[3.2.2]нонанил и т.п.;
(b) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, тритиадиазаинденил, диоксолоимидазолидинил и т.п.;
(c) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, 2,6-диоксабицикло[3.2.2]окт-7-ил и т.п.
(4) Конденсированные полициклические ненасыщенные гетероциклические группы:
(a) группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолинил, индо-лидинил, бензоимидазолил, дигидробензоимидазолил, тетрагидробензоимидазолил, хинолил, тетрагид-рохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, имидазопиридил, дигидроимидазопиридил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, карбазолил, акридинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидроиндазолил, бензопиримидинил, нафтиридинил, хиназоли-нил, ционнолинил, пиридопирролидинил, триазолопиперидинил, 9,10-дигидроакридин и т.п.;
(b) группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензотиазолил, дигидробензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиазолил, имида-зотиадиазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензоксадинил, бензоксадиазолил, бен-зоизотиазолил, бензоизоксазолил, тиазолопиперидинил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4ч1][1,3]тиазол-2-ил, 10Н-фенотиазин и т. п.;
(c) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы, например, бензотиенил, бензодитиопиранил, хрома-нил, дибензо[Ь,1]тиенил и т.п.;
(d) группы, содержащие от 1 до 3 атомов серы и ст 1 до 3 атомов кислорода, например, бензокса-тиопиранил, феноксазинил и т. п.;
(e) группы, содержащие от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензодиоксолил, бензофуранил, ди-гидробензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, изохроменил, дибензо[Ь,1]фуранил, мети-лендиоксифенил, этилендиоксифенил, ксантенил и т. п.
Кроме того, "гетероциклическая" группа в (1)-(4) выше описана как одновалентная группа, но она в некоторых случаях может представлять собой двухвалентную группу или группу более высокой валентности.
" Гетероциклическая" группа включает бициклическую гетероциклическую группу со спиро-связью или гетероциклическую группу с мостиковой структурой, и она может представлять собой, например, циклическую группу, как представлено ниже.
,,сР ¦ м
" Моноциклическая гетероциклическая" группа относится к гетероциклической группе с одной кольцевой структурой, не конденсированной с другими кольцами, как в (1) и (2) в "гетероциклических" группах выше.
" Моноциклическая насыщенная гетероциклическая" группа относится к гетероциклической группе, которая является насыщенной, как в (1) в "моноциклических гетероциклических" группах выше.
" Азотсодержащая гетероциклическая" группа относится к группе, содержащей по меньшей мере один атом азота, как в (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b) и т.п. в "гетероциклах" выше.
" азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая" группа относится к группе, содержащей по меньшей мере один атом азота, как в (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b) и т. п. в "моноциклических гетероциклических" группах выше.
" Азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая" группа относится к ненасыщенной гетероциклической группе, как в (2)(a), (2)(b) и т.п. в "азотсодержащих моноциклических гетероциклических" группах выше.
" Азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая" группа относится к насыщенной гетероциклической группе, как в (1)(a), (1)(b) и т.п. в "азотсодержащих моноциклических гетероциклических" группах выше.
"Галоген" означает F, Cl, Br или I.
В настоящем описании выражение "который может быть замещенным" представляет собой отсутствие замещения или замещение заместителями в количестве от 1 до 5. Кроме того, если присутствует
множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Примеры приемлемого заместителя, применяемого в настоящем описании, включают группы, приведенные в (a)-(n) ниже, которые могут представлять собой химически приемлемые группы. Кроме того, в другом варианте осуществления заместители могут представлять собой группы, приведенные в (a)-(m) ниже:
(a) галоген;
(b) ОН, О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен ОН, СООН, СОО-(низший ал-кил), О-(низший алкил), арил, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена ОН, циклоалкилом или низшим алкилом, который может быть замещен оксо (=O)) или оксо (=O)), O-(гетероциклическая группа) или О-(арил) (где арил может быть замещен О-(низший ал-кил)); в другом варианте осуществления -ОН, О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен СООН, СОО-(низший алкил), О-(низший алкил) или арил) или О-(арил) (где арил может быть замещен О-(низший алкил)); а в другом варианте осуществления - ОН, О-(низший алкил) или О-(арил); а в другом дополнительном варианте осуществления - ОН или О-(низший алкил);
(c) аминогруппа, которая может быть замещена одним или двумя из низших алкильных групп (где низший алкил может быть замещен одним или несколькими оксо (=O), ОН, О-(низший алкил) или ари-лами), SO2-низший алкил, циклоалкилов, арилов (где арил может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)) или гетероциклических групп или нитро; в другом варианте осуществления - аминогруппа, которая может быть замещена одним или двумя из низших алкильных групп (где низший алкил может быть замещен одним или несколькими оксо (=O), ОН, О-(низший алкил) или арилами), SO2-низший алкил, арилов (где арил может быть замещен СООН) или гетероциклических групп или нитро; в другом варианте осуществления - аминогруппа, которая может быть замещена одним или двумя из низших алкильных групп, SO2-низший алкил, арилов или гетероциклических групп или нитро;
(d) CHO, СО-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O)), СО-(циклоалкил) (где циклоалкил может быть замещен ОН), СО-(арил), CO-(гетероцикли-ческая группа) (где гетероциклическая группа может быть замещена О-(низший алкил)) или циано; а в другом варианте осуществления - СНО, СО-(низший алкил), СО-(циклоалкил), ТО^арил), СО-(гетероциклическая группа) или циано.
(e) арил или циклоалкил; кроме того, эта группа может быть замещена галогеном, ОН, СООН, СОО-(низший алкил, который может быть замещен арилом), низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен гетероциклической группой(ами), которая может быть замещена, оксо (=O), ОН, О-(низший алкил), СООН, СОО-(низший алкил) или оксо (=O)), О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен гетероциклической группой(ами)), аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами (где низший алкил может быть замещен одной или несколькими оксо (=O) группой(ми)), NHSO2-(низший алкил) или SO2-(низший алкил); а в другом варианте осуществления группа может быть замещена СООН, низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен гетероциклической группой(ами), которая может быть замещена оксо (=O), ОН или СООН), О-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен гетероциклической группой(ами)), аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами (где низший алкил может быть замещен одной или несколькими оксо (=O) группой(ми)), NHSO2-(низший алкил) или SO2-(низший алкил);
(f) гетероциклическая группа(ы); а в другом варианте осуществления - моноциклическая гетероциклическая группа(ы); кроме того, эти гетероциклическая группа и моноциклическая гетероциклическая группа могут быть замещены галогеном, ОН, оксо (=O), низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O)), О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)), арилом (где арил может быть замещен галогеном или СООН), NHCO-(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена СООН или О-(низший алкил)); а в другом варианте осуществления группы могут быть замещены галогеном, ОН, оксо (=O), низшим алкилом (где; низший алкил может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)), O-(низший алкил), арилом (где арил может быть замещен галогеном или СООН), NHCO-(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена СООН, О-(низший алкил));
(g) СООН или СОО-(низший алкил); кроме того, низший алкил в СОО-(низший алкил) может быть замещен арилом;
(h) CONH2 или CONH(низший алкил, который может быть замещен ОН), ОЖ(низший алкил)2; в другом варианте осуществления - CONH2, CONH(низший алкил), или ОЖ(низший алкил)2;
(i) О-СО-(низший алкил) или O-СОО-(низший алкил);
(j) оксо (=O);
(k) SO-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил)), SO-(циклоалкил), SO-(гетероциклическая группа), SO-(арил), SO2-(низший алкил) (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил)), SO2-(циклоалкил), SO2-(гетероциклическая группа), SO2-(арил) или сульфамоилом, который может быть замещен одной или двумя низшими алкильными группами; в дру
гом варианте осуществления - SO^fflCim^ алкил), SO-(циклоалкил), SO-(гетероцикл), SO-(арил), SO:2-(низший алкил), SO2-(циклоалкил), SO2-(гетероциклическая группа), SO^^iu) или сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя низшими алкильными группами. (l) SO2-NH2, SO2-NH(низший алкил) или SO2-N(низший алкил)2;
(m) низшая алкильная группа(ы), каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (a)-(k) выше, или низшая алкенильная груп-па(ы), каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (a)-(k) выше; в другом варианте осуществления -низшая алкильная груп-па(ы), которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (a)-(k) выше.
(n) низшая алкильная группа(ы), каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (a)-(l) выше, или низшая алкенильная группа(ы), каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (a)-(l) выше; в другом варианте осуществления -низшая алкильная группа(ы), которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, приведенных в (a)-(l) выше.
Примеры приемлемого заместителя "арила, который может быть замещенным" и "гетероциклической группы, которая может быть замещенной" в А включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления, группы, примеры которых приведены в (b), (с) и (m) выше, а в другом дополнительном варианте осуществления, группы, примеры которых приведены в (b) и (с) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкила, который может быть замещенным" в R1, R2, R3, и R4 включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a) и (m) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкилена, который может быть замещенным" в Е и J включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (j) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкила, который может быть замещенным" в G включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкила, который может быть замещенным" в L включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкилена, который может быть замещенным" в U, V, и W включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (j) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкила, который может быть замещенным" в U и V включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (b) и (с) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкила, который может быть замещенным" в X включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a) выше.
Примеры приемлемого заместителя "циклоалкила, который может быть замещенным" в X включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (b) выше.
Примеры приемлемого заместителя "циклоалкенила, который может быть замещенным" в X включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (b) выше.
Примеры приемлемого заместителя "арила, который может быть замещенным" в X включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (b), (f), и (l) выше.
Примеры приемлемого заместителя "гетероциклической группы, которая может быть замещенной" в X включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкила, который может быть замещенным" в RQ11, RQ12, RQ13, RQ21, RQ22, RQ23, RQ31, RQ41, RQ42, RQ43, RQ51, RQ52, RQ53 и RQ61 включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a) -(m) выше.
Примеры приемлемого заместителя "низшего алкила, который может быть замещенным" в RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 и RT63 включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (b),
(с), (е), (f), (g) и (j) выше.
T11 T12
Примеры приемлемого заместителя "циклоалкила, который может быть замещенным" в RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 и RT63 включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (m) выше.
Примеры приемлемого заместителя "арила, который может быть замещенным" в RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 и RT63 включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a), (g) и (m) выше.
Примеры приемлемого заместителя "гетероциклической группы, которая может быть замещенной" в RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 и RT63 включают группы, примеры которых приведены в (a)-(n) выше, в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a)-(m) выше, а в другом варианте осуществления группы, примеры которых приведены в (a), (b), (d), (g) и (m) выше.
В другом варианте воплощения формулы (I) предоставлено соединение, представленное формулой (Г), или его соль.
^ Vt"' н
R4 О NH
(где А представляет собой арил, который может быть замещенным, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,
R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н галоген или низший алкил, который может быть замещенным,
Е представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещенным,
G представляет собой одинарную связь, О, NH или ^низший алкил, который может быть замещенным),
J представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещенным, L представляет собой О, NH или ^низший алкил, который может быть замещенным), U представляет собой одинарную связь, О, NH, ^низший алкил, который может быть замещенным), SO2 или низший алкилен, который может быть замещенным,
V представляет собой одинарную связь, О, NH, ^низший алкил, который может быть замещенным) или низший алкилен, который может быть замещенным,
W представляет собой одинарную связь, SO2 или низший алкилен, который может быть замещенным, и
X представляет собой Н, ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещенным, О-(низший ал-кил, который может быть замещенным), №Н(низший алкил, который может быть замещенным), ^низший алкил, который может быть замещенным)2, циклоалкил, который может быть замещенным, О-(циклоалкил, который может быть замещенным), арил, который может быть замещенным, О-(арил, который может быть замещенным), гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или О-(гетероциклическая группа, которая может быть замещенной)).
Ниже описаны варианты групп формулы (I).
(1) А представляет собой
Q1 представляет собой одинарную связь, CRQ11RQ12 или NRQ13, Q2 представляет собой CRQ21RQ22 или NRQ23, Q3 представляет собой CRQ31 или N, Q4 представляет собой CRQ41RQ42 или NRQ43, Q5 представляет
собой одинарную связь, CRQ51RQ52 или NRQ53, Q6 представляет собой CRQ61 или N, RQ11, RQ12, RQ13, RQ21,
RQ22, RQ23, RQ31, RQ41, RQ42, RQ43, RQ51, RQ52, RQ53 и RQ61 являются одинаковыми или отличными друг от
друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным), или RQ11 и RQ21, RQ11 и RQ23, RQ13 и RQ21, RQ13 и RQ23, RQ13 и RQ23, RQ31 и RQ41, RQ31 и RQ43, RQ51 и RQ61 или RQ53 и RQ61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RQ11 и RQ61, RQ13 и RQ61, RQ21 и RQ31, RQ41 и RQ51, RQ43 и RQ51, RQ41 и RQ53 или RQ" и RQ53 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RQ11 и RQ12, RQ21 и RQ22, RQ41 и RQ42, RQ51 и RQ52 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=O).
(2) А представляет собой
Q представляет собой CRQ12 или N, Q2 представляет собой CRQ22 или N, Q4 представляет собой CRQ42 или N, Q5 представляет собой CRQ52 или N и RQ12, RQ22, RQ42 и RQ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным).
(3) А представляет собой
RQ21RQJ2 \f Q NRQ42
Q1 представляет собой одинарную связь или CRQ11RQ12, Q3 представляет собой CRQ31 или N, Q5 представляет собой одинарную связь или CRQ51RQ52, Q6 представляет собой CRQ61 или N, где любой из Q3 и Q6 представляет собой N, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 и RQ61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным) или RQ51 и R061 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RQ11 и RQ12, RQ21 и RQ22, RQ41 и RQ42 или RQ51 и RQ52 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=O).
(4) RQ12, RQ22, RQ42 и RQ52 представляют собой Н.
(5) RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 и RQ61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, или RQ51 и RQ61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RQ11 и RQ12 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=O); а в другом варианте осуществления RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 и RQ61 представляют собой Н.
(6) Q1 представляет собой N, Q2 представляет собой CRQ22, Q4 представляет собой CRQ42, и Q5 представляет собой N.
(7) Q1 представляет собой CRQ12, Q2 представляет собой CRQ22, Q4 представляет собой CRQ42, и Q5 представляет собой N.
(8) Q1 представляет собой CRQ11RQ12, Q3 представляет собой N, Q5 представляет собой CRQ51RQ52, и Q6 представляет собой CRQ61 или N.
(9) Q1 представляет собой CRQ11RQ12, Q3 представляет собой N, Q5 представляет собой CRQ51RQ52, и Q6 представляет собой N..
(10) Q1 представляет собой CRQ11RQ12, Q3 представляет собой N, Q5 представляет собой CRQ51RQ52, и Q6 представляет собой CRQ61.
(11) Q1 представляет собой CRQ11RQ12, Q3 представляет собой CRQ31, Q5 представляет собой CRQ51RQ52, и Q6 представляет собой N.
(12) Q1 представляет собой одинарную связь, Q3 представляет собой N, Q5 представляет собой одинарную связь, и Q6 представляет собой CRQ61.
(13) R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или галоген; в другом варианте осуществления R1, R2 и R3 представляют собой Н, и R4 представляет собой галоген; а в другом варианте осуществления R1, R2 и R3 представляют собой Н, a R4 представляет собой F.
(14) Е представляет собой одинарную связь.
(15) Е представляет собой низший алкилен, который может быть замещен оксо (=O).
(16) G представляет собой одинарную связь.
(17) G представляет собой О.
(18) G представляет собой NH.
(19) J представляет собой одинарную связь.
(20) J представляет собой низший алкилен, который может быть замещенным.
(21) L представляет собой О.
(22) L представляет собой NH.
(10)
U представляет собой одинарную связь. U представляет собой О.
U представляет собой NH или N( низший алкил, который может быть замещенным).
V представляет собой одинарную связь.
V представляет собой низший алкилен, который может быть замещен оксо (=O). W представляет собой одинарную связь.
W представляет собой низший алкилен, который может быть замещенным. X представляет собой Н, ОН, или NH2. X представляет собой
Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11 RT12 или NRT13, Т2 представляет собой CRT21RT22 или NRT23, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т4 представляет собой CRT41RT42 или NRT43, T5 представляет
собой одинарную связь, (CRT51RT52)m или NRT53, Т6 представляет собой CRT61RT62, О или NRT63, RT11, RT12,
T13 T21 T22 T23 T31 T41 T42 T43 T51 T52 T53 T61 T62 T63 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, галоген, низший алкил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, О-(низший алкил, который может быть замещенным), №Н(низший алкил, который может быть замещенным), ^низший алкил, который может быть замещенным)2, №Н(арил, которой может быть замещенным), ^арил, который может быть замещенным)2, SO2-(низший алкил, который может быть замещенным) или SO2-(циклоалкил, который может быть за-
т",ч "M T> T11 " T> T61 T> T11 "r> T63 r> T13"-r> T61 r> T13"-r> T63 T> T21"T> T31 ОT23 оT31 оT41 оT51 0T43 "
мещенным), или R и R , R и R , R и R , R и R , R и R , R и R , R и R , R и RT51, RT41 и RT53, или RT43 и RT53 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или
RT11 и RT12, RT21 и RT22, RT41 и RT42, RT51 и RT52, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с
формированием оксо (=O), и m представляет собой 1 или 2.
(32) X представляет собой
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, Т4 представляет собой CRT42 или N, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой CRT62 или N, RT12, RT22, RT42, RT52 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, галоген, низший алкил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, -О-(низший алкил, который может быть замещенным), №Н(низший алкил, который может быть замещенным), ^низший алкил, который может быть замещенным)2, М1(арил, который может быть замещенным), ^арил, который может быть замещенным)2, SO2-(низший алкил, который может быть замещенным) или SO2-(циклоалкил, который может быть замещенным).
(33) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, галоген или низший алкил, который может быть замещенным; а в другом варианте осуществления RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 представляют собой Н; а в другом варианте осуществления RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или ОН.
(34) RT13, RT23, RT43, RT53 представляют собой Н.
ТЧ О ТОО Т АО Т^О
(35) RT12, RT22, RT42 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, галоген, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным); в другом варианте осуществления RT12, RT22, RT42 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); а в другом ва-
T12 T22 T42 T52
рианте осуществления R , R , R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, метил, метоксиметил или 2-метоксиэтокси; и в другом дополнительном варианте осуществления, RT12, RT22, RT42 и RT52 представляют собой Н.
(36) RT62 представляет собой Н.
(37) RT62 представляет собой галоген, ОН, низший алкил, который может быть замещенным, или О-(низший алкил, который может быть замещенным).
(38) RT62 представляет собой ОН, низший алкил (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил) или СООН) или O-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)).
(39) RT63 представляет собой СО-(С1-5-алкил, который может быть замещенным), СО-(циклоалкил, который может быть замещенным), СО-(арил, который может быть замещенным), СО-(азотсодержащая
(36)
моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещенной), CON (низший алкил, который может быть замещенным)2 или SO2-(низший алкил,. который может быть замещенным); в другом варианте осуществления RT63 представляет собой СО-(С1-5-алкил, который может быть замещен O-(низший алкил) или азотсодержащим моноциклическим ненасыщенным гетероциклом (ами)), СО-(циклоалкил), СО-(арил), ^^азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), ОЖ(низший алкил)2 или SO2-(низший алкил); а в другом варианте осуществления RT63 представляет собой СО-(С1-5-алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), СО-(циклоалкил), СО-(арил), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), CON(низший алкил)2 или SO2-(низший алкил); в другом дополнительном варианте осуществления RT63 представляет собой СО-(С1-5 низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), СО-(циклоалкил) или SO2-(низший алкил); в другом дополнительном варианте осуществления RT63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, 2-метокси-1-оксоэтил, 3-метокси-1-оксопролил, 3-метокси-2,2-диметил-1-оксопропил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил; в другом дополнительном варианте осуществления RT63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, 2-метокси-1-оксоэтил, 3-метокси-1-оксопропил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил; а в другом дополнительном варианте осуществления RT63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил или метил-сульфонил.
(40) Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11RT12 или NRT13, Т2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т4 представляет собой CRT41RT42, T5 представляет собой одинарную связь, (CRT51RT52)m или NRT53, T6 представляет собой CRT61RT62, О или NRT63, RT21 и RT31 можно комбини-
T11 T12
ровать друг с другом с формированием новой связи, или RT11 и RT12 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=O).
(41) Т1 представляет собой одинарную связь или CRT11RT12, Т2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т4 представляет собой CRT41RT42, T5 представляет собой одинарную связь или (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой NRT63.
(42) Т1 представляет собой CRT11RT12, T2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой CRT31, Т4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой
NRT63. 1 T11 T12 2 T21 T22 3
(43) Т1 представляет собой CRT11RT12, T2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой CRT31, T4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой О.
(44) Т1 представляет собой одинарную связь, Т2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой CRT31, T4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой
О. 1 T11 T12 2 T21 T22 3 4
(45) Т1 представляет собой CRT11RT12, T2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой N, Т4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой О.
(46) Т1 представляет собой CRT11RT12, T2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой N, Т4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой CRT61RT62.
(47) Т1 представляет собой одинарную связь, Т2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой N, Т4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой одинарную связь и Т6 представляет собой
CRT61RT62. 1 2 T21 T22 3
(48) Т1 представляет собой одинарную связь, Т2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой N, Т4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой
CRT61RT62. 1 T11 T12 2 T21 T22 3 4
(49) Т1 представляет собой CRT11RT12, T2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой N, Т4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой NRT63.
(50) Т1 представляет собой CRT11RT12, T2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой CRT31, T4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой (CRT51RT52)m и Т6 представляет собой
CRT61RT62. 1 2 T22 4 T42 5
(51) Т1 представляет собой N, Т2 представляет собой CRT22, Т4 представляет собой CRT42, Т5 представляет собой N и Т6 представляет собой CRT62.
(52) Т1 представляет собой CRT12, T2 представляет собой CRT22, Т4 представляет собой N, Т5 представляет собой CRT52 и Т6 представляет собой CRT62.
(53) Т1 представляет собой CRT12, T2 представляет собой CRT22, Т4 представляет собой CRT42, Т5 представляет собой N и Т6 представляет собой CRT62.
(54) Т1 представляет собой CRT12, T2 представляет собой CRT22, T4 представляет собой CRT42, T5 представляет собой CRT52 и Т6 представляет собой N.
(55) m представляет собой 1.
(56) m представляет собой 2.
Ниже описаны другие варианты воплощения формулы (I).
(57) А представляет собой
Q представляет собой CRQ12 или N, Q2 представляет собой CRQ22 или N, Q4 представляет собой CRQ42 или N, Q5 представляет собой CRQ52 или N, RQ12, RQ22, RQ42 и RQ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, О-(низший алкил) или ^низший ал-кил)2, или
А представляет собой
Q1 представляет собой одинарную связь или CRQ11RQ12, Q3 представляет собой CRQ31 или N, Q5 представляет собой одинарную связь или (CRQ51RQ52)a, Q6 представляет собой CRQ61 или N, где любой из Q3 и Q6 представляет собой N, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 и RQ61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил, или RQ51 и RQ61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RQ11 и RQ12 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=O), и а представляет собой 1 или 2.
(58)
(58-1) А представляет собой
Q представляет собой CRQ12 или N, Q2 представляет собой CRQ22 или N, Q4 представляет собой CRQ42 или N, Q5 представляет собой CRQ52 или N, и RQ12, RQ22, RQ42 и RQ52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, О-(низший алкил) или ^низший ал-кил)2.
(58-2) В (57) и (58-1) RQ12, RQ22, RQ42 и RQ52 представляют собой Н.
(58-3) В (57) и (58-1) -(58-2) Q1 представляет собой N, Q2 представляет собой CRQ22, Q4 представляет собой CRQ42 и Q5 представляет собой N.
(58-4) В (57) и (58-1)-(58-2) Q1 представляет собой CRQ12, Q2 представляет собой CRQ22, Q4 представляет собой CRQ42 и Q5 представляет собой N.
(59)
(59-1) А представляет собой
Q1 представляет собой одинарную связь или CRQ11RQ12, Q3 представляет собой CRQ31 или N, Q5 представляет собой одинарную связь или (CRQ51RQ52)a, Q6 представляет собой CRQ61 или N, где любой из Q3 и Q6 представляет собой N, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 и RQ61 являются одинак^ выми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН или низший алкил, или RQ51 и RQ61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RQ11 и RQ12 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=O), и а представляет собой 1 или 2.
(59-2) В (57) и (59-1), а представляет собой 1.
(59-3) В (57) и (59-1)-(59-2) RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 и RQ61 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, или RQ51 и RQ61 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RQ11 и RQ12 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=O).
(59-4) В (57) и (59-1)-(59-3) Q1 представляет собой CRQ11RQ12, Q3 представляет собой N, Q5 представляет собой CRQ51RQ52, и Q6 представляет собой CRQ61, или N.
(59-5) В (57) и (59-1)-(59-3) Q1 представляет собой CRQ11RQ12, Q3 представляет собой N, Q5 представляет собой CRQ51RQ52, и Q6 представляет собой N.
(59-6) В (57) и (59-1)-(59-3) Q1 представляет собой CRQ11RQ12, Q3 представляет собой N, Q5 представляет собой CRQ51RQ52, и Q6 представляет собой CRQS1.
(59-7) В (57) и (59-1)-(59-3) Q1 представляет собой CRQ11RQ12, Q3 представляет собой CRQ31, Q5
представляет собой CRQ51RQ52, и Q6 представляет собой N.
(59-8) В (57) и (59-1)-(59-3), Q1 представляет собой одинарную связь, Q3 представляет собой N, Q5 представляет собой одинарную связь, и Q6 представляет собой CRQ61.
(60)
(60-1) X представляет собой Н, ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O))2, NH-SO2-(низший алкил), ^низший алкил)-SO2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы GXA1 ниже, О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXA1 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXA1 ниже, О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXA1 ниже, и группа GXA1 представляет собой
i) галоген,
ii) ОН,
iii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, арилом, O-(низший алкил) или оксо (=O)); NH2; №Н(низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); NH(гетерoциклическая группа); циклоалкила, который может быть замещен ОН; арила, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН, или COO-(низший алкил, который может быть замещен арилом); гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены О-(низший алкил), оксо (=O), NH^roLinffl алкил, который может быть замещен оксо (=O)) или низшим алкилом; и оксо (=O),
iv) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил), арилом, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O)) или оксо (=O)),
v) М^нгоший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
vi) N(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O))2,
vii) NH(арил, который может быть замещен СООН или COO^^dm(tm) алкил)),
viii) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из
низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и COO-(низший алкил),
ix) арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и COO-(низший алкил),
x) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
xi) О-(гетероциклическая группа),
xii) SO2-(низший алкил, который может быть замещен O^mrarnrii алкил)),
xiii) SO2-(циклoалкил),
xiv) SO2-(арил),
xv) NHSO2-(низший алкил), или
xvi) оксо (=O).
(60-2) X представляет собой Н, ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), МЩнизший алкил, который может быть замещен оксо (=O)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O))2, NH-SO2-(низший алкил), ^низший алкил)-SO2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы GXA2 ниже, О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXA2 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXA2 ниже, О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXA2 ниже, GXA2 представляет собой
i) галоген,
ii) ОН,
iii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, фенилом, O-(низший алкил) или оксо (=O)); NH2; NH(низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); NH(азoтсoдержащая моноциклическая гетероциклическая группа); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенилом, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН, или COO-(низший ал-кил, который может быть замещен фенилом); моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены O^mrarnrii алкил), оксо (=O), ]Ж(низший алкил, который мокет быть замещен оксо (=O)) или низшим алкилом; и оксо (=O),
iv) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил), фенилом, азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая гетеро
iii)
циклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалки-лом или оксо (=O)) или оксо (=O)),
v) NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
vi) N(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O))2,
vii) NH(арил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)),
viii) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и COO-(низший алкил),
ix) арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и COO-(низший алкил),
x) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
xi) О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа),
xii) SO2-(низший алкил, который может быть замещен O^mm(tm) алкил)),
xiii) SO2-(циклoалкил),
xiv) SO2-(фенил),
xv) NHSO2-(низший алкил) или
xvi) оксо (=О).
(60-3) X представляет собой Н, ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, O-(низший алкил, который может быть замещен ОН), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O))2, NH-SO2-(низший алкил), ^низший алкил)-SO2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы GXA3 ниже, О-(циклоалкил), циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXA3 ниже, фенил, который может быть замещен группой(ами), зыбранной из группы GXA3 ниже, О-(фенил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой(ами), выбранной из группы GXA3 ниже, и группа GXA3 представляет собой
i) галоген,
ii) ОН,
iii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, фенилом, O-(низший алкил) или оксо (=O)); NH2; Мг^низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); №г[(тиазолил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенилом, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН или COO-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); тетрагид-ропиранила, фуранила, тиазолила, морфонила, азетидинила, оксазолидинила или пиридила, каждый из которых может быть замещен О-(низший алкил), оксо (=O), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)) или низшим алкилом; и оксо (=O),
iv) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил), фенилом, пиперидини-лом или морфонилом (где пиперидинильная или морфонильная группа могут быть замещены низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O)), или оксо (=O)),
v) NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
vi) N(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O))2,
vii) NH(фенил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)),
viii) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из
низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и COO-(низший алкил),
ix) фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и COO-(низший алкил),
x) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил), или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
xi) О-(тетрагидропиранил)
xii) SO2-(низший алкил, который может быть замещен O^mm(tm) алкил)),
xiii) SO2-(циклoалкил), xv) SO^^mm),
xv) NHSO2-(низший алкил) или
xvi) оксо (=O).
(60-4) X представляет собой Н, ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O))2, NH-SO2-(низший алкил), ^низший алкил)-SO2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН
или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=O)), О-(циклоалкил), циклоалке-нил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=O)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена оксо (=O)) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен гетероциклической группой(ами)); гетероциклических групп(ы); NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)); ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=O))2; NHSO2-(низший алкил); и SO2-(низший алкил), О-(арил, который может быть замещен О-(низший ал-кил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXA4 ниже, и группа GXA4 представляет собой
i) галоген,
ii) OH,
iii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, арилом, O-(низший алкил) или оксо (=O)); NH2; NH(низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); NH(гетерoциклическая группа); циклоалкила, который может быть замещен ОН; арила, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН или COO-(низший алкил, который может быть замещен арилом); гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены O-(низший алкил), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)) или низшим алкилом; и оксо (=O),
iv) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил), арилом, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O)), или оксо (=O)),
v) NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
vi) NH(арил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)),
vii) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и COO-(низший алкил),
viii) арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и COO-(низший алкил),
ix) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
x) О-(гетероциклическая группа),
xi) SO2-(низший алкил, который может быть замещен O-(низший алкил)),
xii) SO2-(циклoалкил),
xiii) SO^^ra) или
xiv) оксо (=O).
(60-5) X представляет собой Н, ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O))2, NH-SO2-(низший алкил), ^низший алкил)-SO2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), О-(циклоалкил), циклоал-кенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа может быть замещена оксо (=O)) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой(ами)); азотсодержащих моноциклических гетероциклических групп(ы); NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)); ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=O))2; NHSO2-(низший алкил); и SO2-(низший алкил), О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой(ами), выбранной из группы GXA5 ниже, и группа GXA5 представляет собой
i) галоген,
ii) ОН,
iii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из
галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, фенилом, O-(низший алкил) или оксо
(=O)); NH2; NH(низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил);
^^азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа); циклоалкила, который может быть
замещен ОН; фенилом, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН или COO-(низший ал-
кил, который может быть замещен фенилом); моноциклических гетероциклических групп(ы), которые
могут быть замещены O-(низший алкил), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O))
или низшим алкилом; и оксо (=O),
iv) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил), фенилом, азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалки-лом или оксо (=O)), или оксо (=O)),
v) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
vi) NH(арил, который может быть замещен СООН; или COO-(низший алкил)),
vii) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и COO-(низший алкил),
viii) арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и COO-(низший алкил),
ix) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
x) О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа),
xi) SO2-(низший алкил, который может быть замещен O-(низший алкил)),
xii) SO2-(циклoалкил),
xiii) SO2-(фенил) или
xiv) оксо (=O).
(60-6) X представляет собой Н, ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O))2, NH-SO2-(низший алкил), ^низший алкил)-SO2-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), О-(циклоалкил), циклоал-кенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), оксазолидинилом (где оксазоли-динильная группа может быть замещена оксо (=O)) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен морфонилом); пиридила; морфонила; NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)); ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=О))2; NHSO2-(низший алкил); и SO2-(низший алкил), О-(фенил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXA6 ниже, и группа GXA6 представляет собой
i) галоген,
ii) ОН,
iii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, фенилом, O-(низший алкил) или оксо (=O)); NH2; NH(низший алкил, который может быть замещен ОН); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); NH(тиазoлил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенилом, который может быть замещен О-(низший алкил), СООН или COO-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); тетрагид-ропиранила, фуранила, тиазолила, морфонила, азетидинила или пиридила, каждый из которых может быть замещен С-(низший алкил), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)) или низшим алкилом; и оксо (=O),
iv) О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил), фенилом, пиперидини-лом или морфонилом (где пиперидинильная или морфонильная группы могут быть замещены низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O)), или оксо (=O)),
v) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
vi) NH-(фенил, который может быть замещен СООН; или COO-(низший алкил)),
vii) циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и COO-(низший алкил),
viii) фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или COO-(низший алкил)); О-(низший алкил); СООН; и COO-(низший алкил),
ix) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, O-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
x) О-(тетрагидропиранил),
xi) SO2-(низший алкил, который может быть замещен O-(низший алкил)),
xii) SO2-(циклoалкил),
xiii) SO2-(фенил) или
xiv) оксо (=O).
xiii)
(61-1) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB1 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB1 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB1 ниже, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXB1 ниже, и группа GXB1 представляет собой
i) ОН,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); NH(низший алкил); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; арила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=O),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), арилом, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O)), или оксо (=O)),
iv) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
v) циклоалкил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил),
vi) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
vii) О-(гетероциклическая группа),
viii) SO2-(низший алкил),
ix) SO2-(циклoалкил) или
x) оксо (=O).
(61-2) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB2 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB2 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB2 ниже, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXB2 ниже, и группа GXB2 представляет собой
i) OH,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); NH(низший алкил); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=O),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O)), или оксо (=O)),
iv) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
v) циклоалкил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил),
vi) моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
vii) О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа),
viii) SO2-(низший алкил),
ix) SO2-(циклoалкил) или
x) оксо (=O).
(61-3) В (61-2) vi) представляет собой vi) азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); O-(низший ал-кил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O).
(61-4) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB3 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB3 ниже, фенил, который может быть замещен группой (ами), выбранной из группы GXB3 ниже, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидрспиридил, тиазолил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримиди-нил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензотиазолил, которые могут быть замещены группой (ами), выбранной из группы GXB3 ниже, и группа GXB3 представляет собой
i) OH,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); NH(низший алкил); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; пиридила, который может
i)
быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=O),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O)), или оксо (=O)),
iv) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
v) циклоалкил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил),
vi) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфо-линил, оксазепанил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен O-(низший алкил)); и оксо (=O),
vii) О-(тетрагидропиранил),
viii) SO2-(низший алкил),
ix) SO2-(циклoалкил) или
x) оксо (=O).
(61-5) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB4 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB4 ниже, фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB4 ниже, или азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или морфолинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB4 ниже, и группа GXB4 представляет собой
i) ОН,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); NH(низший алкил); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=O),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O)), или оксо (=O)),
iv) NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
v) циклоалкил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил),
vi) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфо-линил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
vii) О-(тетрагидропиранил),
viii) SO2-(низший алкил),
ix) SO2-(циклoалкил) или
x) оксо (=O).
(61-6) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB4 выше, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB4 выше, фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB4 выше, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой (ами), выбранной из группы GXB4 выше.
(61-7) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=O)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=O)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил); и гетероциклических групп(ы), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXB5 ниже, и группа GXB5 представляет собой
i) OH,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); NH(низший алкил); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; арила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=O),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O))),
iv) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
iii)
v) циклоалкил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил),
vi) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
vii) О-(гетероциклическая группа),
viii) SO2-(низший алкил),
ix) SO2-(циклoалкил) или
x) оксо (=O).
(61-8) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), арил, который может быть замещен группой (ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил); и азотсодержащих моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп(ы), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXB6 ниже, группа GXB6 представляет собой
i) OH,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); NH(низший алкил); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=O),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O))),
iv) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
v) циклоалкил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил),
vi) моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O),
vii) О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа),
viii) SO2-(низший алкил),
ix) SO2-(циклoалкил) или
x) оксо (=O).
(61-9) В (61-8), vi) представляет собой vi) азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); O-(низший ал-кил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O).
(61-10) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил); и пиридила, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазо-лил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пирида-зинил, имидазо [1,2-а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы GXB7 ниже, и группа GXB7 представляет собой
i) OH,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил,. который может быть замещен фенилом); NH(низший алкил); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=O),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пи-перидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоал-килом или оксо (=O))),
iv) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
v) циклоалкил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил),
vi) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пиррслидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфо-линил, оксазепанил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен O-(низший алкил)); и
iii)
оксо (=O),
vii) О-(тетрагидропиранил),
viii) SO2-(низший алкил),
ix) SO2-(циклoалкил) или
x) оксо (=O).
(61-11) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или O-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил); и пиридила, или азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиридил, тетрагидрофура-нил, тетрагидропиранил или морфолинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXB8 ниже, и группа GXB8 представляет собой
i) ОН,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); NH(низший алкил); ^низший алкил)2; NH(циклoалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; фенила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=O),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пи-перидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоал-килом или оксо (=O))),
iv) NH-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)),
v) циклоалкил, который может быть замещен СООН или COO-(низший алкил),
vi) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфо-линил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=O)
vii) О-(тетрагидропиранил),
viii) SO2-(низший алкил),
ix) SO2-(циклoалкил) или
x) оксо (=O).
(61-12) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), О-(циклоалкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной 55 из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O); О-(низший алкил); и пиридила, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой (ами), выбранной из группы GXB8 выше.
(62)
(62-1) X представляет собой ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)), ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O))2, NH-SO2-(низший алкил), ^низший алкил)-SO2-(низший алкил), O-(циклoалкил) или О-(арил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или
X представляет собой
1 \-pS-- 1
Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11RT12, О или NRT13, Т2 представляет собой CRT21RT22, О или NRT23, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т4 представляет собой CRT41RT42 или О, Т5 представляет собой одинарную связь, (CRT51RT52)m, или NRT53, T6 представляет собой CRT61RT62, О, S, SO2 или NRT63, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и
представляют собой Н, ОН, низший алкил (где низший алкил может быть замещен ОН, NH2, NH(низший алкил, который может быть замещен ОН), O-(низший алкил) или оксо (=O)), О-(низший алкил) или азот-
T13 T23 T53
содержащую моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу(ы), R , R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или низший алкил (где низший ал-кил может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=O)), RT61 представляет собой Н, ОН или галоген,
RT62 представляет собой Н, ОН, галоген, низший алкил (где низший алкил может быть замещен ОН, галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=O)), NH2, ]ЧН(низший алкил, который может быть замещен ОН), азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами), которая может быть замещена О-(низший алкил) или оксо (=0)), О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, 0-(низший алкил), арилом или оксо (=0)), №Н(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)), №Н(арил, который может быть замещен СООН или С00-(низший алкил)), 802-(низший алкил), 802-(арил) или гетероциклической группой (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0), или оксо (=0)),
RT63 представляет собой Н, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил); арила (где арил может быть замещен О-(низший алкил), СООН или С00-(низший алкил, который может быть замещен арилом); NH2; №Н(низший алкил); ^низший алкил)2; №г[(циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены №Н(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)); №Н(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа); и оксо (=0), азотсодержащую моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом, циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и С00-(низший алкил), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего алкила (где низший алкил может быть замещен СООН или С00-(низший алкил)); 0-(низший
алкил); СООН; и С00-(низший алкил), 802-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший
T2I T3i
алкил)) или 802-(циклоалкил), или R и R можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT11 и RT12, RT21 и RT22, RT41 и RT42, RT51 и RT52 или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), и
m представляет собой 1 или 2, или
X представляет собой
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, Т4 представляет собой CRT42 или N, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой CRT62 или N, и RT12, RT22, RT42, RT52 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН или оксазолидинилом (где оксазолидинильная группа может быть замещена оксо (=0)), 0-(низший алкил, который может быть замещен азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами)), №Н(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)), ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=0))2, №г[-802-(низший алкил), 802-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой.
(62-2) X представляет собой ОН, NH2, низший алкил, который может быть замещен галогеном, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН), №г[(низншй алкил, который может быть замещен оксо (=0)), ^низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил) или оксо (=0))2, NH-SO2-(низший алкил), ^низший алкил)-802-(низший алкил), О-(циклоалкил) или О-(фенил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или
X представляет собой
Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11RT12, О или NRT13, Т2 представляет собой CRT21RT22, О или NRT23, T3 представляет собой CRT31 или N, Т4 представляет собой CRT41RT42 или О, Т5 представляет
собой одинарную связь, (CRT51RT52)m или NRT53, T6 представляет собой CRT61RT62, О, 8, 802 или NRT63,
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил (где низший алкил может быть замещен ОН, NH2, №г[(низший алкил, который может быть замещен ОН), 0-(низший алкил) или оксо (=0)), О-(низший алкил) или мор-
T13 T23 T53
фолинил, R , R и R являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или низший алкил (где низший алкил может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0)), RT61 представляет собой Н, ОН или галоген, RT62 представляет собой Н, ОН, галоген, низший алкил (где низший алкил представляет собой ОН, галоген, О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0)), NH2, №г[(низший алкил, который может быть замещен ОН), азетидинил, который может быть замещен О-(низший алкил), морфолинилом или оксо (=0)), О-(низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), фенилом или оксо (=0)), №г[(низший алкил, который может
быть замещен оксо (=0)), №Н(фенил, который может быть замещен СООН или СОО-(низший алкил)), 802-(низший алкил), 802-(фенил) или тетрагидролиранил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, дигид-робензоимидазолинил или дигидроимидазопиридил, каждый из которых может быть замещен низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен ОН, 0-(низший алкил) или оксо (=0)) или оксо (=0), RT63 представляет собой Н, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил); фенила (где фенил может быть замещен О-(низший алкил), СООН или С00-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); NH2; №Н(низший алкил); ]Ч(низший алкил)2; МН(циклоалкил); циклоалкила, который может быть замещен ОН; тетрагидропирани-ла, тиазолила, пиридила или фуранила, каждый из которых может быть замещен №Н(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)); МН(тиазолил); и оксо (=0), пиридил, который может быть замещен низшим алкилом, циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН; СООН; и С00-(низший алкил), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из галогена; низшего ал-кила (где низший алкил может быть замещен СООН или С00-(низший алкил)); 0-(низший алкил); СО-ОН; и С00-(низший алкил), 802-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)) или 802-(циклоалкил), или R и R можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT11 и RT12, RT21 и RT22, RT41 и RT42, RT51 и RT52 или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0),
m представляет собой 1 или 2, или
X представляет собой
jie L
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, Т4 представляет собой CRT42 или N, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой CRT62 или N, и RT12, RT22, RT42, RT52 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, или оксазолидин:лл (где оксазолидинильная группа может быть замещена оксо (=0)), 0-(низший алкил, который может быть замещен морфолинилом), №Н(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)), ^низший алкил, который может быть замещен оксо (=0))2, NH-802-(низший алкил), 802-(низший алкил) или морфолинил.
(63)
(63-1) X представляет собой низший алкил, О-(низший алкил) или О-(циклоалкил), или X представляет собой
t"TV'-
Т1 представляет собой одинарную связь или CRT11RT12, Т2 представляет собой CRT21RT22, О или NRT23, T3 представляет собой CRT31 или N, Т4 представляет собой CRT41RT42, T5 представляет собой одинарную связь или (CRT51RT52)m, Т6 представляет собой CRT61RT62, О или NRT63, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31,
T41 T42 T51 T52
RT41, RT42, RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, или ОН, RT23 представляет собой Н или СО-^^-алкил), RT61 представляет собой Н, RT62 представляет собой Н, RT63 представляет собой циклоалкил, который может быть замещен СООН или C00-(низший алкил), 03-^^^^^ который может быть замещен ОН, оксо (=0), О-(низший алкил) или азотсодержащим моноциклическим ненасыщенным гетероциклом(ами)), СО-(циклоалкил, который может быть замещен ОН), СО-(арил), ^^азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), C0-0-^^^^^, C0NH (низший алкил), C0N(низший алкил)2, C0NH (циклоалкил), 802-(низший алкил) или 802-(циклоалкил), и m представляет собой 1 или 2, или X представляет собой
!> е L
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, T4 представляет собой
CRT42 или N, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой CRT62 или N, и RT12, RT22, RT42,
RT52 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, или О-(низший алкил).
(63-2) T63
(63-2-1) В (63-1) RT63 представляет собой СО-(C1-5-алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащим моноциклическим ненасыщенным гетероциклом(ами)), СО-(циклоалкил),
СО-(арил), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), C0N (низший алкил)2 или 802-(низший алкил).
(63-2-2) В (63-1) RT63 представляет собой СО-(C1-5-алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), СО-(циклоалкил), СО-(арил), СО-(азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа), C0N(низший алкил)2 или 802-(низший алкил).
(63-2-3) В (63-1) RT63 представляет собой 0-(C1-5 низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), C0-(циклоалкил) или 802-(низший алкил).
(63-2-4) В (63-1) RT63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, 2-метокси-1-оксоэтил, 3-метокси-1-оксопропил, 3-метокси-2,2-диметил-1-оксопропил, цикло-пропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этил-сульфонил.
(63-2-5) В (63-1) RT63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, 2-метокси-1-оксоэтил, 3-метокси-1-оксопропил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил.
(63-2-6) В (63-1) RT63 представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, 2-этокси-1-оксоэтил, циклопропилкарбонил, бензоил, пиридин-3-илкарбонил, диметиламинокарбонил или метил-сульфонил.
(63-3)
(63-3-1) В (63-1)-(63-2) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или ОН.
(63-3-2) В (63-1)-(63-2) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 представляют собой Н. (63-4) В (63-1)-(63-3) RT23 представляет собой Н. (63-5) В (63-1)-(63-4) X представляет собой
т6 т4
Т1 представляет собой CRT12, Т2 представляет собой СН, Т4 представляет собой СН, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой СН, и RT12 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или О-(низший алкил).
(63-6)
(63-6-1) В (63-1)-(63-5) Т1 представляет собой одинарную связь или CRT11RT12, Т2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т4 представляет собой CRT41RT42, Т5 представляет собой одинарную связь или (CRT51RT52)m, и Т6 представляет собой NRT63.
(63-6-2) В (63-1) -(63-5) Т1 представляет собой CRT11RT12, Т2 представляет собой CRT21RT22, Т3 представляет собой CRT31, Т4 представляет собой CRT41RT42, T5 представляет собой (CRT51RT52)m, и Т6 представляет собой NRT63.
(63-7) В (63-1)-(63-6) m представляет собой 1.
(64)
(64-1) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC1 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC1 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC1 ниже, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной груп-пой(ами), выбранной из группы GXC1 ниже, и группа GXC1 представляет собой
i) 0Н,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); ^низший алкил)2; цикловлкила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=0),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), арилом, гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0)) или оксо (=0)),
iv) ]Ж(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0)),
v) циклоалкил,
vi) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, 0-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=0),
vii) О-(гетероциклическая группа),
viii) 802-(низший алкил),
ix) 802-(циклоалкил) или
x) оксо (=0).
(64-2) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC2 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен
группой(ами), выбранной из группы GXC2 ниже, арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC2 ниже, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXC2 ниже, и группа GXC2 представляет собой
i) 0H,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=0),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0)),
iv) NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0)),
v) циклоалкил,
vi) моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=0),
vii) О-(тетрагидропиранил),
viii) 802-(низший алкил),
ix) 802-(циклоалкил) или
x) оксо (=0).
(64-3) В (64-2) vi) группы GXC2 представляет собой
vi) азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); 0-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=0).
(64-4) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC3 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC3 ниже фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC3 ниже, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазо-лил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пири-дил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой (ами), выбранной из группы GXC3 ниже, и GXC3 представляет собой
i) 0H,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пири-дила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=0),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0)), или оксо (=0)),
iv) NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0)),
v) циклоалкил,
vi) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфо-линил, оксазепанил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил)); и оксо (=0),
vii) О-(тетрагидропиранил),
viii) 802-(низший алкил),
ix) 802-(циклоалкил) или
x) оксо (=0). (64-5) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC4 ниже, циклоалкенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC4 фенил, который может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы GXC4, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил или имидазо[1,2-а]пиридил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы GXC4, и GXC4 представляет собой
i) 0H,
ii) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пири-дила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=0),
iii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил), фенилом, пиперидинилом
(где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен
циклоалкилом или оксо (=0)), или оксо (=0)),
iv) NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0)),
v) циклоалкил,
vi) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфо-линил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который мож: ет быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=0),
vii) О-(тетрагидропиранил),
viii) 802-(низший алкил),
ix) 802-(циклоалкил) или
x) оксо (=0).
(64-6) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=0)), циклоалкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=0)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил) и гетероциклических групп(ы), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXC5 ниже, и GXC5 представляет собой
i) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен арилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=0),
ii) О-(низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил) или гетероциклической груп-пой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0))),
iii) №г[(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0)),
iv) циклоалкил,
v) гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, 0-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=0),
vi) О-(гетероциклическая группа),
vii) 802-(низший алкил),
viii) 802-(циклоалкил) или
ix) оксо (=0).
(64-7) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), циклоалке-нил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), арил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), или оксо (=0); О-(низший алкил); и азотсодержащей моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп(ы), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной группой (ами), выбранной из группы GXC6 ниже, и GXC6 представляет собой
i) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=0),
ii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0))),
iii) NH(низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил) или оксо (=0)),
iv) циклоалкил,
v) моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=0),
vi) О-(тетрагидропиранил),
vii) 802-(низший алкил),
viii) 802-(циклоалкил) или
ix) оксо (=0).
(64-8) В (64-7), v) группы GXC6 представляет собой v) азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу(ы), которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); 0-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=0).
(64-9) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), циклоалке-нил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил) и пиридила, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, тиазолил, азетидинил, пи-перидинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридил или бензотиазолил, каждый из которых может быть замещен группой (ами), выбранной из группы GXC7 ниже, и GXC7 представляет собой
i) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пири-дила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=0),
ii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пи-перидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоал-килом или оксо (=0))),
iii) №г[(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0)),
iv) циклоалкил,
v) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфо-линил, оксазепанил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил)); и оксо (=0),
vi) О-(тетрагидропиранил),
vii) 802-(низший алкил),
viii) 802-(циклоалкил) или
ix) оксо (=0).
(64-10) X представляет собой Н, низший алкил, О-(низший алкил), циклоалкил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), цикло-алкенил, который может быть замещен ОН или О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), фенил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил) и пиридила, или тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2-дигидропиридил, азетидинил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил или имидазо[1,2-а] пиридил, каждый из которых может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы GXC8 ниже, и GXC8 представляет собой
i) низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пири-дила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=0),
ii) О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пи-перидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоал-килом или оксо (=0))),
iii) №г[(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0)),
iv) циклоалкил,
v) 1,2-дигидропиридил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфо-линил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0); О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)); и оксо (=0),
vi) О-(тетрагидропиранил),
vii) 802-(низший алкил),
viii) 802-(циклоалкил) или
ix) оксо (=0).
(65)
(65-1) X представляет собой Н, низший алкил, или 0-(низший алкил), или X представляет собой
R(tm)Rm
тХт3л т v"
Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11RT12 или NRT13, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т5 представляет собой одинарную связь или CRT51RT52, T6 представляет собой одинарную связь, CRT61RT62, О или NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 и RT63 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен ари
лом); ^низший алкил)2; циклоалкила; гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=0)), гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=0); и оксо (=0), 802-(низший алкил)
T21 T31 T41 T51
или 802-(циклоалкил), или RT21 и RT31 или RT41 и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), или X представляет собой
T''TV"'
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, Т4 представляет собой CRT42 или N, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой CRT62 или N, RT12, RT22, RT42, RT52 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил) или гетероциклической группой(ами) (где гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0))), NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; газогена; низшего алкила, который может быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0); и О-(низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил)), или О-(гетероциклическая группа), или X представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или №Н(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)), бензотиазолилом, или имидазо[1,2-а]пиридилом, который может быть замещен низшим алкилом. (65-2) X представляет собой Н, низший алкил, или О-(низший алкил), или X представляет собой
"Т21 RT22
ТХТ,А
Т NRt"
Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11RT12 или NRT13, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т5 представляет собой одинарную связь или CRT51RT52, T6 представляет собой одинарную связь, CRT61RT62, О или NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 и RT63 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила, моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена груп-пой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или
T21 T31 T41 T51
оксо (=0); и оксо (=0), 802-(низший алкил) или 802-(циклоалкил), или RT21 и RT31 или RT41 и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), или X представляет собой
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, Т4 представляет собой
CRT42 или N, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой CRT62 или N, RT12, RT22, RT42, RT52
и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической группой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0))), №Н(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен 0-(низший алкил) или оксо (=0); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или О-(моноциклическая гетероциклическая группа), или X представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или NH(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)), бензотиазолил, или имидазо[1,2-а]пиридил, который может быть замещен низшим алкилом.
(65-3) X представляет собой Н, низший алкил, или О-(низший алкил), или X представляет собой
Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11RT12 или NRT13, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т5 представляет собой одинарную связь или CRT51RT52, T6 представляет собой одинарную связь, CRT61RT62, О или NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 и RT63 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом
или оксо (=0)), азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть за-
мещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть заме-
T21 T31 T41
щен ОН или оксо (=0); и оксо (=0), 802-(низший алкил) или 802-(циклоалкил), или R и R или R и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), или X представляет собой
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, Т4 представляет собой CRT42 или N, Т5 представляет собой CR или N, Т представляет собой CR или N, RT12, RT22, RT42, RT52 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или азотсодержащей моноциклической насыщенной гетероциклической груп-пой(ами) (где азотсодержащая моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0))), №Н(низший ал-кил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который монет быть замещен О-(низший алкил) или оксо (=0); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или О-(моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа), или X представляет собой тиазолил, который может быть замещен мор-фолинилом или №Н(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)), бензотиазолил, или имида-зо[1,2-а]пиридил, который может быть замещен низшим алкилом.
(65-4) X представляет собой Н, низший алкил или 0-(низший алкил), или X представляет собой
Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11RT12 или NRT13, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т5 представляет собой одинарную связь или CRT51RT52, T6 представляет собой одинарную связь, CRT61RT62, О или NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 и RT63 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); N(низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тет-рагидропиранила; и оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), 1,2-дигидропиридил, пиридил или тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=0); и оксо (=0), 802-(низший алкил) или 802-(циклоалкил), или RT21 и RT31 или RT41 и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), или X представляет собой
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, Т4 представляет собой
CRT42 или N, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой CRT62 или N, RT12, RT22, RT42, RT52
и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил) или пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=0))), №Н(низший алкил, кото
рый может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пипери-динил, пиперазинил, морфолинил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен 0-(низший алкил) или оксо (=0); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или О-(тетрагидропиранил), или X представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или №г[(низший алкил, который может быть замещен оксо (=0)), бензотиазолил, или имидазо[1,2-а] пиридил, который может быть замещен низшим алкилом.
(65-5) X представляет собой Н, низший алкил или 0-(низший алкил), или X представляет собой
RT2V"
тХтзА
Т \rt"
Т1 представляет собой одинарную связь, CRT11RT12 или NRT13, Т3 представляет собой CRT31 или N, Т5 представляет собой одинарную связь или CRT51RT52, Т6 представляет собой одинарную связь, CRT61RT62, О или NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 и RT63 являются одинаковыми или отличными друг от друга; и представляют собой Н, ОН, низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)), 1,2-дигидропиридил или пиридил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=0); и
T21 T31 T41 T51
оксо (=O), SO^m^nim! алкил) или S02-(циклоалкил), или R и R или R и R можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), или X представляет собой
т6 V
Т1 представляет собой CRT12 или N, Т2 представляет собой CRT22 или N, T4 представляет собой
CRT42 или N, Т5 представляет собой CRT52 или N, Т6 представляет собой CRT62 или N, RT12, RT22, RT42, RT52
и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил) или пиперидинилом (где пиперидинильная группа может быть замещена низшим алкилом, который может быть замещен циклоалкилом или оксо (=O))), NH(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), циклоалкил, пиридил, азетидинил, пирролидинил, пипери-динил, пиперазинил, морфолинил или оксазепанил, каждый из которых может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы, состоящей из ОН; галогена; низшего алкила, который может быть замещен 0-(низший алкил) или оксо (=0); и О-(низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)), или О-(тетрагидропиранил), или X представляет собой тиазолил, который может быть замещен морфолинилом или №г[(низший алкил, который может быть замещен оксо (=O)), бензотиазолил, или имидазо[1,2-а] пиридил, который может быть замещен низшим алкилом. (66)
(66-1) В (65-1)-(65-5), X представляет собой
RT2Va
T \R"2
Или X представляет собой
(66-2) В (65-1)-(65-5), X представляет собой
RT2V
T11 T12 T13 T21 T22 T31 T41 T42 T51 T52 T61 T62 T63 (66-3) В (66-1)-(66-2) R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R и R являются
одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил, который может
быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; моноциклических гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=O), О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=O)), моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть заме-
T21 T31 T41
щен ОН или оксо (=O); и оксо (=O), S02-(низший алкил) или S02-(циклоалкил), или R и R или R и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0).
T11 T12 T13 T21 T22 T31 T41 T42 T51 T52 T61 T62 T63 (66-4) В (66-1)-(66-2) R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R и R являются
одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, низший алкил, который может
быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из О-(низший алкил, который может быть
замещен фенилом); ^низший алкил)2; циклоалкила; пиридила, который может быть замещен низшим
алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=0), О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом
или оксо (=0)), 1,2-дигидропиридил или пиридил, каждый из которых может быть замещен груп-
пой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или
T21 T31 T41 T51
оксо (=0); и оксо (=0), S02-(низший алкил) или S02-(циклоалкил), или R и R или R и R можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0).
(66-5) В (65-1)-(65-5), X представляет собой
(67)
(67-1) В (66-1)-(66-4) Т1 представляет собой CRT11RT12 или NRT13, T3 представляет собой CRT31, Т5 представляет собой CR(tm)RT52, Т6 представляет собой CRT61RT62 или NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), RT63 представляет собой низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из 0-(низший алкил); N(низший алкил)2; циклоалкила; гетероциклических групп(ы),
которые могут быть замещены низшим алкилом; и оксо (=0), моноциклическую гетероциклическую
группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алки-ла, который может быть замещен ОН или оксо (=0); и оксо (=0), SO^^mim(tm) алкил) или S02-
T21 T31 T41 T51
(циклоалкил), или RT21 и RT31 или RT41 и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием но-
вой связи.
(67-2) В (67-1) RT63 представляет собой низший алкил, который может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из 0-(низший алкил); ^низший алкил)2; циклоалкила; азотсодержащих моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп(ы), которые могут быть замещены низшим алкилом; моноциклических насыщенных гетероциклических групп(ы); и оксо (=0), азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена группой(ами), вы-
бранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=0); и оксо (=0), SO^rnrainrii алкил) или S02-(циклоалкил).
(67-3) В (67-1)-(67-2) RT63 представляет собой низший алкил, который может быть замещен груп-пой(ами), выбранной из группы, состоящей из 0-(низший алкил); ^низший алкил)2; циклопропила; пи-ридила, который может быть замещен низшим алкилом; тетрагидропиранила; и оксо (=0), 1,2-дигидропиридил или пиридил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен ОН или оксо (=0); и оксо (=0), S02-(низший алкил) или S02-(циклопропил).
(67-4) (67-4-1) В (66-1)-(66-4) и (67-1)-(67-3) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 и RT42 представляют со-
T51 T52
бой Н, RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или О-(низший алкил), RT61 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, О-(низший алкил, который может быть замещен арилом или оксо (=0)), или моноциклическую гетероциклическую группу, RT13 представляет собой Н или низший алкил, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), или RT21 и RT31 или RT41 и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи.
(67-4-2) В (66-1)-(66-4) и (67-1)-(67-3) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 и RT42 представляют собой Н,
T51 T52
RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или О-(низший алкил), RT61 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)) или моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, RT13 представляет собой Н или низший алкил, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=0), или RT21 и RT31 или RT41 и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи.
(67-4-3) В (66-1)-(66-4) и (67-1)-(67-3) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 и RT42 представляют собой Н, RT51 и RT52 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или О-(низший алкил), RT61 и RT62 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, О-(низший алкил, который может быть замещен фенилом или оксо (=0)) или тетрагидро-пиранил, RT13 представляет собой Н или низший алкил, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с дру-
T21 T31 T41 T51
гом с формированием оксо (=0), или RT21 и RT31 или RT41 и RT51 можно комбинировать друг с другом с
формированием новой связи.
T11 T12 T21 T22 T31 T41 T42 T51 T52 T61 T62 (67-5) В (67-1)-(67-3) R , R , R , R , R , R , R , R , R , R и R представляют собой
Н, RT13 представляет собой Н или низший алкил, или RT61 и RT62 можно комбинировать друг с другом с
T21 T31 T41 T51
формированием оксо (=0), или RT21 и RT31 или RT41 и RT51 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи.
(67-6) В (67-1)-(67-5) Т1 представляет собой CRT11RT12, Т3 представляет собой CRT31, Т5 представляет собой CRT51RT52, и Т6 представляет собой NRT63.
(67-7) В (67-1)-(67-5) Т1 представляет собой NRT13, Т3 представляет собой CRT31, Т5 представляет собой CRT51RT52, и Т6 представляет собой CRT61RT62.
(68) Е представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещен ок-
со (=0).
(69)
(69-1) G представляет собой одинарную связь, О, NH или ^низший алкил).
(69-2) G представляет собой одинарную связь, О или NH.
(70) J представляет собой одинарную связь или низший алкилен.
(71)
(71-1) L представляет собой О, NH или ^низший алкил). (71-2) L представляет собой О или NH.
(72)
(72-1) U представляет собой одинарную связь, O, NH, ^низший алкил, который может быть замещен 0-(низший алкил)), S02 или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=0).
(72-2) U представляет собой одинарную связь, О, NH, ^низший алкил), S02 или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=0).
(72-3) U представляет собой одинарную связь, О или низший алкилен.
(72-4) U представляет собой одинарную связь, О, NH или ^низший алкил, который может быть замещен О-(низший алкил)).
(72-5) U представляет собой одинарную связь или О.
(73)
(73-1) V представляет собой одинарную связь, О, NH, ^низший алкил) или низший алкилен, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил), или оксо (=0).
(73-2) V представляет собой одинарную связь, О, ^низший алкил) или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=0).
(73-3) V представляет собой одинарную связь, О или низший алкилен.
(73-4) V представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещен ОН, О-(низший алкил) или оксо (=0).
(73-5) V представляет собой одинарную связь, О или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=0).
(73-6) V представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может быть замещен оксо (=0).
(74)
(74-1) W представляет собой одинарную связь, S0, S02 или низший алкилен. (74-2) W представляет собой одинарную связь, S0, или S02. (74-3) W представляет собой одинарную связь или низший алкилен. (74-4) W представляет собой одинарную связь.
(75) R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, галоген или низший алкил.
(76) RT61 представляет собой Н.
Кроме того, другие варианты воплощения соединения формулы (I) по настоящему изобретению включают соединения или их соли, включая, соответствующую комбинацию двух или более групп из групп, описанных в (1)-(56) выше, а конкретно, следующие соединения или их соли.
(77) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (1).
(78) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (2).
(79) Соединение, как описано в (77)-(78), где RQ12, RQ22, RQ42 и RQ52 являются такими, как описано в
(4). 1 2 4 5
(80) Соединение, как описано в (77)-(79), где Q1, Q2, Q4 и Q5 являются такими, как описано в (6).
(81) Соединение, как описано в (77)-(80), где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как описано в (13).
(80)
(82) Соединение, как описано в (77)-(81), где Е является таким, как описано в (14).
(83) Соединение, как описано в (77)-(82), где G является таким, как описано в (16).
(84) Соединение, как описано в (77)-(83), где J является таким, как описано в (19).
(85) Соединение, как описано в (77)-(84), где L является таким, как описано в (21).
(86) Соединение, как описано в (77)-(85), где U является таким, как описано в (24).
(87) Соединение, как описано в (77)-(86), где V является таким, как описано в (27).
(88) Соединение, как описано в (77)-(87), где W является таким, как описано в (28).
(89) Соединение, как описано в (77)-(88), где X является таким, как описано в (31).
(90) Соединение, как описано в (89), где RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются
такими, как описано в (33).
(91) Соединение, как описано в (89)-(90), где RT63 является таким, как описано в (39).
(92) Соединение, как описано в (89)-(91), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано в
(40) . 1 2 3 4 5 6
(93) Соединение, как описано в (89)-(91), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано в
(41) . 1 2 3 4 5 6
(94) Соединение, как описано в (89)-(91), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано в
(42) . 1 2 3 4 5 6
(95) Соединение, как описано в (89)-(91), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано в
(43) .
(96) Соединение, как описано в (89)-(95), где m является таким, как описано в (55).
(97) Соединение, как описано в (89)-(95), где m является таким, как описано в (56).
(98) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (3).
(99) Соединение, как описано в (77) или (98), где RQ11, RQ12, RQ13, RQ31, RQ51, RQ52, RQ53 и RQ61 являются такими, как описано в (5).
(100) Соединение, как описано в (77) или (98)-(99), где Q1, Q3, Q5 и Q6 являются такими, как описано в (9).
(101) Соединение, как описано в (77) или (98)-(99), где Q1, Q3, Q5 и Q6 являются такими, как описано в (12).
(102) Соединение, как описано в (98)-(101), где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как описано в (13).
(103) Соединение, как описано в (98)-(102), где Е является таким, как описано в (14).
(104) Соединение, как описано в (98)-(103), где G является таким, как описано в (16).
(105) Соединение, как описано в (98)-(104), где J является таким, как описано в (19).
(106) Соединение, как описано в (98)-(105), где L является таким, как описано в (21).
(107) Соединение, как описано в (98)-(106), где U является таким, как описано в (23).
(108) Соединение, как описано в (98)-(107), где V является таким, как описано в (26).
(109) Соединение, как описано в (98)-(108), где W является таким, как описано в (28).
(110) Соединение, как описано в (98)-(109), где X является таким, как описано в (31).
(111) Соединение, как описано в (110), где RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются такими, как описано в (33).
(112) Соединение, как описано в (110)-(111), где RT63 является таким, как описано в (39).
(113) Соединение, как описано в (110)-(112), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
в (40).
(114) Соединение, как описано в (110)-(112), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
в (41). 1 2 3 4 5 6
(115) Соединение, как описано в (110)-(112), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
в (42).
(116) Соединение, как описано в (110)-(115), где m является таким, как описано в (55).
(117) Соединение, как описано в (110)-(115), где m является таким, как описано в (56).
Кроме того, другие варианты воплощения соединения формулы (I) по настоящему изобретению включают соединения или их соли, включая соответствующую комбинацию двух или более групп из групп, описанных в (1)-(5б) и (76) выше, а конкретно, следующие соединения или их соли.
(118) Соединение, как описано в (77)-(117), где RT61 является таким, как описано в (76).
(119) Соединение, как описано в (77)-(117) или (118), где RT62 является таким, как описано в (36)-
(38).
Кроме того, другие дополнительные зарианты воплощения соединения формулы (I) включают соединения или их соли, включая соответствующую комбинацию двух или более групп из групп, описанных в (1)-(76) выше, а конкретно, следующие соединения или их соли.
(120) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (1) или (57).
(121) Соединение формулы (I), где А является таким, как описано в (2) или (58).
(122) Соединение, как описано в (120)-(121), где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как описано в (13) или (75).
(123) Соединение, как описано в (120)-(122), где Е является таким, как описано в (14), (15) или (68).
(120)
(124) Соединение, как описано в (120)-(123), где G является таким, как описано в (16), (17), (18) или
(125) Соединение, как описано в (120)-(124), где J является таким, как описано в (19), (20) или (70).
(126) Соединение, как описано в (120)-(125), где L является таким, как описано в (21), (22) или (71).
(127) Соединение, как описано в (120)-(126), где U является таким, как описано в (23), (24), (25) или
(72).
(128) Соединение, как описано в (120)-(127), где V является таким, как описано в (26), (27) или (73).
(129) Соединение, как описано в (120)-(128), где W является таким, как описано в (28), (29) или (74).
(130) Соединение, как описано в (120)-(129), где X является таким, как описано в (60) или (61).
(131) Соединение, как описано в (120)-(129), где X является таким, как описано в (31) или (62)-(63).
(132) Соединение, как описано в (131), где RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются такими, как описано в (33).
(133) Соединение, как описано в (131)-(132), где RT61 является таким, как описано в (76).
(134) Соединение, как описано в (131)-(133), где RT62 является таким, как описано в (36)-(38).
(135) Соединение, как описано в (131)-(134), где RT63 является таким, как описано в (39).
(136) Соединение, как описано в (131)-(135), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
в (40).
(137) Соединение, как описано в (131)-(135), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
в (41). 1 2 3 4 5 6
(138) Соединение, как описано в (131)-(135), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
в (42). 1 2 3 4 5 6
(139) Соединение, как описано в (131)-(135), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
в (43).
(140) Соединение, как описано в (131)-(139), где m является таким, как описано в (55).
(141) Соединение, как описано в (131)-(139), где m является таким, как описано в (56).
(142) Соединение, как описано в (I), где А является таким, как описано в (3) или (59).
(143) Соединение, как описано в (120) или (142), где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как описано в (13) или (75).
(144) Соединение, как описано в (120) или (142)-(143), где Е является таким, как описано в (14), (15) или (68).
(145) Соединение, как описано в (120) или (142)-(144), где G является таким, как описано в (16), (17), (18) или (69).
(146) Соединение, как описано в (120) или (142)-(145), где J является таким, как описано в (19), (20) или (70).
(147) Соединение, как описано в (120) или (142)-(146), где L является таким, как описано в (21), (22) или (71).
(148) Соединение, как описано в (120) или (142)-(147), где U является таким, как описано в (23),
(24), (25) или (72).
(149) Соединение, как описано в (120) или (142)-(148), где V является таким, как описано в (26),
(27) или (73).
(150) Соединение, как описано в (120) или (142)-(149), где W является таким, как описано в (28),
(29) или (74).
(151) Соединение, как описано в (120) или (142)-(150), где X является таким, как описано в (60), (61) или (64).
(152) Соединение, как описано в (120) или (142)-(150), где X является таким, как описано в (31),
описано в (152), где RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 и RT52 являются
описано в (152)-(153), где RT61 является таким, как описано в (76). описано в (152)-(154), где RT62 является таким, как описано в (36)-(38). описано в (152)-(155), где RT63 является таким, как описано в (39). описано в (152)-(156), где T1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
описано в (152)-(156), где T1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
описано в (152)-(156), где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6 являются такими, как описано
описано в (152)-(159), где m является таким, как описано в (55). описано в (152)-(159), где m является таким, как описано в (56). соединений, охватываемых формулой (I), включают следующие соединения
(65)-(67).
(153) Соединение, как такими, как описано в (33).
(154) Соединение, как
(155) Соединение, как
(156) Соединение, как
(157) Соединение, как
в (40).
(158) Соединение, как
в (41).
(159) Соединение, как
в (42).
(160) Соединение, как
(161) Соединение, как
Конкретные примеры
или их соли:
1- карбамимидоил-З-{3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензил}мочевину,
2- фтор-З-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-Бил] бенэилкарбамимидоилкарбамат,
3- {2-[(3S)-З-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-Бил }бенэилкарбамимидоилкарбамат,
N- {4- [2- (3-
{[(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил}фенил)этил]-1,З-тиазол-2 ил}ацетамид,
2-фтор-З-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]бенэилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-[4-(пиридин-4-ил)пиперидин-Хил] бенэилкарбамимидоилкарбамат,
3- {4-{4-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}фенил)пропионовую кислоту,
2-фтор-З-{4-[2-(З-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-Бил] пиперазин-1-ил}бенэилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{4-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-ил}бенэилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-(4-{2- [ (3R)-З-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-Бил }пиперазин-1-ил)бенэилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-[4-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3 -{2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]пиримидин-5-ил}-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
3- (2-{[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4-
ил]мето кси}пиримидин-5-ил)-2 -фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-(2-{[1-(пиридин-3-илкарбонил)пиперидин-4-ил]метокси}пиримидин-5-ил)бенэилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{4-[(транс-4-метоксициклогексил)карбонил]пиперазин-1-ил)бенэилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-14-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илацетил)пиперазин-1-ил]бенэилкарбамимидоилкарбамат,
3- [4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
3 -{4 -[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]пиперидин-1-ил} - 2 -фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
1- (3 -{2-[(1-ацетилпиперидин~4-ил)метокси]пиримидин-5-ил}-2-фторбензил)-3-карбамимидоилмочевину,
2- фтор-З-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]бенэилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-[4-(б-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-[З-оксо-4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3-[(1-пропионилпиперидин-4-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3-[(6-метилпиридин-З-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З- (3-{ [6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]окси}азетидин-1-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
3- {3 -[{2,6 -диметилпиридин-4-ил)метокси]азетидин-1-ил}-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{4-[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-[4-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)пиперазин-1 -ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3-[(1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{4-15-(метоксиметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-{4-]2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
3- [3 -(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2- фтор-З-[3-(1-пролионилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]бензилкарбамимидоилкарбамат,
3- {3-[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-4-ил]азетидин-1-ил}-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3-[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-З-{3-[1-(3-метоксипропаноил)пиперидин-4-ил]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат,
2-фтор-3-{з-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]азетидин-1 ил)бензилкарбамимидоилкарбамат или
2-фтор-З-{4-[2-(метоксиметил)пиридин-4-ил]пиперазин-1-ил)бензилкарбамимидоилкарбамат.
Соединение формулы (I) в зависимости от вида заместителей могут существовать в форме таутоме-ров или геометрических изомеров. В настоящем описании соединение формулы (I) описаны только в одной форме изомера, хотя настоящее изобретение относится к другим изомерам, выделенным формам изомеров или их смеси.
Кроме того, соединение формулы (I) в некоторых случаях может содержать ассиметричные атомы углерода или иметь осевую асимметрию, и соответственно, на этой основе оно может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение относится к выделенной форме оптических изомеров соединения формулы (I) или к их смеси.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемому пролекарст-венному средству соединения, представленного формулой (I). Фармацезтически приемлемое пролекарст-венное средство представляет собой соединение, содержащее группу, которую посредством сольволиза или в физиологических условиях можно преобразозать в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группа или т.п. Примеры групп, формирующих пролекарственные средства, включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) и "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.
Кроме того, соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) и в зависимости от типа заместителей может формировать соль присоединения кислоты или соль с основанием. Их конкретные примеры включают соли присоединения кислот с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т. п., и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т. п. или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т. п., соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин и т.п., аммонийные соли и т.д.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к различным гидратам или сольватам и полиморфным кристаллическим веществам соединения формулы (I) и его солей. Кроме того, настоящее изобретение также относится к соединениям, меченным различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
(Способы получения)
Соединение формулы (I) и его соль можно получать с использованием характерные особенности на основе основной структуры или типа ее заместителей и различными известными способами синтеза. В некоторых случаях, при получении, на стадии преобразования от исходного вещества к промежуточному соединению в зависимости от типа функциональной группы в технологии получения эффективной может являться замещение соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группа, которую можно легко преобразовать в соответствующую функциональную группу). Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в "Greene's Protective Groups in 0rganic Synthesis (4th edition, 2006)", P. G. M. Wuts and T. W.. Greene, и одну из них можно выбирать и при необходимости использовать в зависимости от условий реакции. В этом виде способов желаемое соединение можно получать вводя защитную группу, проводя реакцию и при необходимости удаляя защитную группу.
Кроме того, пролекарственное средство соединения формулы (I) можно получать, вводя конкретную группу на стадии преобразования из исходного вещества в промежуточное соединение, как в случае указанной выше защитной группы, или проводя реакцию с использованием полученного соединения формулы (I). Реакцию можно проводить способами, известными специалистам в данной области, такими как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.
Ниже в настоящем документе описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения также можно проводить на основании ссылок, приведенных в настоящем описании. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничены приведенными ниже примерами. Кроме того, в зависимости от соединения, способ получения можно проводить, изменяя последовательность способа получения.
(?9) (I)
Соединение (I) по настоящему изобретению можно получать посредством конденсации соединения
(Способ получения 1)
(29) с гуанидином в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI).
В этой реакции используют эквивалентные количества или избыточные количества соединения (29) и гуанидина, и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания предпочтительно при температурах от -20 до 60°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным в реакции, в присутствии CDI. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т. п., простые эфиры, такие как простой диэтиловкй эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметокси-этан и т. п., DMF, DMSO, EtOAc, ацетонитрил или воду, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, ^^диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, DBU и т.п., или неорганических оснований, таких как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т. п.
[Документ] Синтез 2006, 4, 629-632/
(Синтез исходного вещества 1)
(1) (2)
Соединение (2) можно получать посредством реакции бромирования соединения (1).
Для реакции бромирования используют эквивалентные количества или избыточные количества соединения (1) и бромирующего средства, и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от -20 до 200°С, а более предпочтительно при температурах от -10 до 150°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0, 1 ч до 5 суток, без растворителя или в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагид-рофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия (AlCl3), трифторид бора (BF3) и т.п., или инициатора радикалов, такого как а,а'-азобисизобутиронитрил (AIBN) и т.п. Примеры бромирующего реагента в дополнение к брому (Br2) включают N-бромсукцинимид.
(Синтез исходного вещества 2)
(3) (4) (42)
Соединение (4) можно получать посредством реакции восстановления соединения (3).
В этой реакции соединение (3) обрабатывают с использованием эквивалентного количества или избыточного количества восстановителя или каталитического количества или избыточного количества металлического катализатора в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20°С до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, и их смеси. В качестве восстановителя, соответственно используют металлические восстановители, такие как цинк, железо, олово и т.п., и восстановители, описанные в документах ниже. Альтернативно, в реакции с использованием металлического катализатора, такого как палладий, платина и т. п., в качестве источника водорода используют газообразный атмосферный водород или формиат аммония.
[Документы]
М. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2nd Ed. (ACS Monograph; 188}", ACS, 1996
R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., VCH Publishers, Inc., 1999
T. J. Donohoe, "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis {Oxford Chemistry Primers 6)", Oxford Science Publications, 2000
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5th Edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)
Соединение (42) можно получать, подвергая соединение (4) реакции Сэндмейера.
В этой реакции соединение (4) преобразуют в соль диазония посредством реакции соединения (4) в присутствии эквивалентного количества или избыточного количества галогенида водорода и нитрита натрия, в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., спирты,, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, и их смеси. Затем соединение (42) можно получать посредством реакции полученной соли диазония соединения (4) в присутствии эквивалентных количеств или избыточных количеств галогенида меди (I), в диапазоне от комнатной температуры до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, и их смеси. Кроме того, примеры галогенида меди (I) в рамках изобретения включают хлорид меди (I) и бромид меди (I).
(Синтез исходного вещества 3)
°rSitr3
H0AE,-LACN _
(5) Св) (7)
(где Е1 представляет собой низший алкилен, который может быть замещенным, имея количество атомов углерода менее, чем количество атомов углерода в низшем алкилене, который может быть замещен в Е).
Соединение (6) можно получать посредством реакции восстановления соединения (5).
В этой реакции восстановления соединение (5) преобразуют в сложный эфир или обрабатывают CDI, а затем обрабатывают эквивалентными количествами или избыточными количествами восстановителя в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -78 до 120°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т. п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т. п., и их смеси. В качестве восстановителя, соответственно используют борогидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия или т.п.
Соединение (7) можно получать реакцией гидролиза соединения (6).
В этой реакции гидролиза соединение (6) обрабатывают эквивалентными количествами или избыточными количествами кислоты или основания в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от 25 до 120°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, вода и их смеси. В качестве кислоты соответственно используют, например, соляную кислоту, серную кислоту или т.п. В качестве основания соответственно используют гидроксид натрия, гидроксид лития или т. п., и реакцию проводят в присутствии пероксида водорода, это может являться предпочтительным для постепенного прохождения реакции.
[Документы]
В. М. Trost, "Comprehensive Organic Synthesis", Vol. 7,
1991
M. Hudlicky, "Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph: 186)", ACS, 1990
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental chemistry) (5th Edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 17 (2005) (Maruzen)
(Синтез исходного вещества 4)
(11)
(где Lv представляет собой уходящую группу, К представляет собой СН2 или Q(=O), и когда K представляет собой С(Ю), L представляет собой О).
Соединение (10) можно синтезировать, подвергая соединение (8) реакции Виттига. Здесь примеры уходящей группы, Lv, включают галоген, метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу и т. п.
В этой реакции соединение (8) преобразуют в соль фосфония в присутствии эквивалентных количеств или избыточных количеств соединения фосфора в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 150°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, и их смеси. В качестве соединения фосфора соответственно используют, например, соль алкилтрифенилфосфония, а ее конкретные примеры включают хлорид (метоксиметил)трифенилфосфония, хлорид (метилтиометил)трифенилфосфония и т.п. Затем фосфониевую соль соединения (8) и соединение (9) преобразуют в соединение (10), обрабатывая их в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид натрия, н-бутиллитий, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия и т.п.
Соединение (11) можно получать посредством реакция гидрирования соединения (10).
В этой реакции соединение (10) перемешивают в атмосфере водорода, предпочтительно при давлении от нормального до 304 кПа, в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от комнатной до 50°С, как правило, приблизительно в течение 1 ч до 5 суток, в присутствии металлического катализатора, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диме-токсиэтан и т.п., вода, этилацетат, ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, и их смеси. В качестве металлического катализатора соответственно используют палладиевые катализаторы, такие как паллади-рованный углерод, палладиевая чернь, гидроксид палладия и т.п., платиновые катализаторы, такие как платиновая пластина, оксид платины и т.п., никелевые катализаторы, так как восстановленный никель, никель Ренея и т.п., родиевые катализаторы, такие как тетракистрифенилфосфинхлорродий и т.п., или железные катализаторы, такие как восстановленное железо и т. п. Вместо газообразного водорода в качестве источника водорода также можно использовать эквивалентные количества или избыточные количества относительно соединения (10) муравьиной кислоты или формиата аммония.
[Документы]
М. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5th Edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen)
(Синтез исходного вещества 5)
(где G1 представляет собой О, NH, ^низший алкил, который может быть замещенным)). Соединение (14) можно получать посредством реакция замещения соединения (12) и соединения
В этой реакции используют эквивалентные количества или избыточные количества соединения (12) и соединения (13), их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от 0 до 200°С, а более предпочтительно при температурах от 60 до 150°С, как правило, в течение периода от 0,1 ч до 5 суток в растворителе, который является инертным в реакции или без растворителя. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительно проведение реакции при облучении микроволнами. Используемый растворитель в настоящем документе конкретно не ограничен, но его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т. п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, ^^диизогфопилэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия, карбонат калия, бис(метилсилил)амид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия и т. п.
Кроме того, реакцию можно проводить с использованием катализатора, который конкретно не ограничен, но включает катализаторы, используемые для реакции Ульмана, реакции Бухвальда-Хартвига или т. п. Катализатор в рамках изобретения конкретно не ограничен, но можно использовать подходящую комбинацию трис(дибензилиденацетон)палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия или т. п. с 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантеном (ксантфос), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксиби-фенилом (SPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилом (XPhos) и т.п..
[Документы]
S. R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2ud Ed., Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
"Jikken Kagaku Koza" {Courses in Experimental Chemistry) (5th Edition), edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)
Synthesis 2006, 4, 629 to 632
(Синтез исходного вещества 6)
( 1 3)
(15) (16)
Соединение (16) можно получать посредством реакции замещения соединения (15) и соединения (13). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий, что и для реакции замещения в синтезе исходного вещества 5.
(Синтез исходного вещества 7)
(17) (13)
Соединение (18) можно получать посредством реакции восстановления соединения (17). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции, что и в синтезе исходного вещества 3. В качестве восстановителя в этой реакции можно использовать, гидрид лития алюминия, боран, боро-гидрид натрия, диизобутилгидрид алюминия или т. п.
(Синтез исходного вещества 8)
R4 R'
(19) (2 0)
R2 R2
(RB1 и RB2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, или RB1 и RB2 комбинируют друг с другом, представляя собой низший алкилен).
Соединение (20) можно получать посредством реакция получения сложного боронатного эфира соединения (19).
Для реакции смесь эквивалентных количеств или избыточных количеств соединения (19) и реагента для получения сложного боронатного эфира перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -20 до 60°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным в реакции, в присутствии органического соединения с металлом. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т. п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., DMF, DMSO, EtOAc, ацетонитрил, вода, и их смеси. Примеры реагента для получения сложного боронатного эфира включают триизопро-пилборат, трибутилборат и т.п. Примеры органического соединения с металлом, используемого для настоящей реакции, включают органические соединения лития, такие как н-бутиллитий и т.п.
Кроме того, соединение (22) можно получать посредством реакции связывания соединения (20) и соединения (21).
В этой реакции смесь эквивалентных количеств или избыточных количеств соединения (20) и соединение (21) перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, а предпочтительно от 0 до 80°С, в растворителе, который является инертным в реакции или без растворителя, как правило, в течение периода от 0,1 ч до 5 суток. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как простой диметиловый эфир, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорме-тан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацето-нитрил, и их смеси. В некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительным может являться проведение реакции в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, фосфат калия, гидроксид калия и т. п.
Кроме того, реакцию можно проводить, например, с использованием катализатора, используемого для реакции перекрестного связывания Судзуки-Мияра, но он ограничиваясь им. Катализатор в рамках изобретения конкретно не ограничен, но можно использовать тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), ацетат палладия (II), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфенилфосфино)ферроцен]палладий (II), хлорид бист-рифенилфосфинпалладия (II) или т.п. Кроме того, реакцию связывания также можно проводить с использованием металлического палладия (0).
(Синтез исходного вещества 9)
(26) (26)
Соединение (24) можно получать посредством реакции получения сложного боронатного эфира соединения (23). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции как в синтезе исходного вещества 8, как описано выше.
Соединение (25) можно получать посредством реакции связывания соединения (24) и соединения (21). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции, как в синтезе исходного вещества 8, как описано выше.
Кроме того, соединение (26) можно получать посредством реакции восстановления соединения (25). В этой реакции восстановления, соединение (25) обрабатывают эквивалентными количествами или избыточными количествами восстановителя в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температурах от -78 до 120°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 3 суток, в растворителе, который является инертным в реакции. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидро-фуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т. п., и их смеси. В качестве восстановителя соответственно используют, борогидрид натрия, диизобутил
гидрид алюминия или т. п.
(Синтез исходного вещества 10)
X, V.. ,У\
(2 7) (2 9)
Соединение (29) можно получать посредством реакции замещения соединения (27) и соединения (28). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции, как в синтезе исходного вещества 5.
(Синтез исходного вещества 11)
rVgJsL X-W^U-gfY°Т X-W-V-U@J^H
(2 9) (3 0) (3 1 )
Соединение (30) можно получать посредством реакции этерификации соединения (29) бороновой кислотой. Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий реакции, как в синтезе исходного вещества 8, как описано выше.
Соединение (31) можно получать реакцией гидролиза соединения (30).
В этой реакции смесь эквивалентных количеств или избыточных количеств соединения (30) и воды перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от 0 до 80°С, как правило, приблизительно в течение периода от 0,1 ч до 5 ч, в растворителе, который является инертным в реакции или без растворителя. Растворитель в рамках изобретения конкретно не ограничен, но его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т. п., простые эфиры, такие как простой диметиловый эфир, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т. п., галогенированные углеводороды, такие как ди-хлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. Примеры окислителя включают гексагидрат пербората натрия, водный перок-сид водорода и т.п.
(Синтез исходного вещества 12)
STY" ("4)
Lv у К
(3 3) (3 5)
(где представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть
замещенной, а заместитель представляет собой приемлемый заместитель в гетероциклической группе, которая в А может быть замещенной).
Соединение (35) можно получать посредством реакции замещения соединения (33) и соединение (34). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий, как для реакции замещения в синтезе исходного вещества 5.
(Синтез исходного вещества 13)
f w и ?
(36) (3 8)
Соединение (38) можно получать посредством реакции замещения соединения (36) и соединения (37). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий, как для реакции замещения в синтезе исходного вещества 5.
(Синтез исходного вещества 14)
N1 RM"
(40)
(где в формуле: RH" М1 представляет собой одинарную связь или CRM11RM12, М3 представ-
ляет собой CRM31 или N, М5 представляет собой одинарную связь или (CRM51RM52)n, М6 представляет собой CRM61RM62, О или NRM63, где любой из М3 и М6 представляет собой N, RM11, RM12, RM21, RM22, RM31, RM41, RM42, RM51, RM52, RM61, RM62 и RM63 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой Н, ОН, галоген, низший алкил, который может быть замещенным, О-(низший алкил, который может быть замещенным) или SO2-(низший алкил, который может быть замещенным), или RM21 и RM31 можно комбинировать друг с другом с формированием новой связи, или RM11 и RM12, RM21 и RM22, RM41 и RM42, RM51 и RM52 или RM61 и RM62 можно комбинировать друг с другом с формированием оксо (=O), и n представляет собой 1 или 2).
Соединение (41) в соединениях (37) можно получать посредством реакции замещения соединения (39) и соединения (40). Эту реакцию можно проводить с использованием тех же условий, как для реакции замещения в синтезе исходного вещества 5.
Соединения формулы (I) можно выделять и очищать в виде их свободных соединений, солей, гидратов, сольватоз или их полиморфных кристаллических веществ. Соли соединения формулы (I) можно получать, проводя обработку общепринятой реакции образования соли.
Выделение и очистку проводят, используя обычные химические способы, такие как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п.
Различные изомеры можно получать посредством выбора соответствующего исходного соединения или разделять с использованием различий физико-химических свойств у изомеров. Например, оптические изомеры можно получать посредством общего способа, предусматривающего оптическое разрешение рацемических продуктов (например, фракционная кристаллизация с получением диастереомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с использованием хиральной колонки или т. п., и другие), а кроме того, изомеры также можно получать из соответствующего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждали посредством приведенных ниже тестов.
Пример тестирования 1. Ингибирующее действие на активность фермента VAP-1 человека (SSAO).
Активность фермента VAP-1 человека (SSAO) (ссылка: J. Ехр. Med. 1998 Jul 6; 188(1): 17 to 27) измеряли посредством радиохимического-ферментативного анализа с использованием в качестве искусственного субстрата 14С-бензиламина. После гомогенизации клеток СНО (китайского хомяка), стабильно экспрессирующих фермент VAP-1 человека (SSAO) в 50 мМ фосфатном буфере, содержащем 1% NP-40, получали суспензию фермента, отбирая супернатант, получаемый посредством центрифугирования. Суспензию фермента предварительно инкубировали с соединением по настоящему изобретению в 96-луночном микропланшете при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, суспензию фермента инкубировали с 14С-бензиламином (конечная концентрация 1х10-5 моль/л) с конечным объемом 50 мл при 37°С в течение 1 ч. Ферментативную реакцию останавливали добавлением 2 моль/л (50 мкл) лимонной кислоты. Продукты окисления экстрагировали непосредственно в 200 мкл толуолового сцинтилля-тора, а радиоактивность измеряли на сцинтилляционном спектрометре.
Пример тестирования 2: Ингибирующее действие на активность фермента VAP-1 крысы (SSAO)
Активность фермента VAP-1 крысы (SSAO) (ссылка: Biol Pharm Bull. 2005 Mar; 28(3): 413-8) измеряли посредством радиохимического-ферментативного анализа с использованием в качестве искусственного субстрата 14С-бензиламина. После гомогенизации клеток СНО (китайского хомяка), стабильно экс-прессирующих фермент VAP-1 крысы (SSAO) в 50 мМ фосфатном буфере, содержащем 1% NP-40, получали суспензию фермента, отбирая супернатант, получаемый посредством центрифугирования. Суспензию фермента предварительно инкубировали с соединением по настоящему изобретению в 96-луночном микропланшете при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, суспензию фермента инкубировали с 14С-бензиламином (конечная концентрация 1х10-5 моль/л) с конечным объемом 50 мл при 37°С в течение 1 ч. Ферментативную реакцию останавливали добавлением 2 моль/л (50 мкл) лимонной кислоты. Продукты окисления экстрагировали непосредственно в 200 мкл толуолового сцинтилля-тора, а радиоактивность измеряли на сцинтилляционном спектрометре.
Результаты приведены в табл. 1. Кроме того, ингибирующая активность выражена в виде значения IC50 (нмоль/л). Кроме того, Прим. в таблицах означает № примера, * обозначает, что пример соединения является ссылочным.
На основании этих тестов, подтверждали, что соединение по настоящему изобретению обладает крайне высокой ингибирующей активностью на VAP-1 человека и крысы.
Пример тестирования 3. Ингибирующее действие на активность фермента VAP-1 крысы (SSAO) в плазме крысы.
Самцов крыс Wistar в возрасте от восьми недель до двенадцати недель не кормили в течение 20 ч и перорально вводили тестируемое лекарственное средство (0,3 мг/1 кг). Непосредственно перед введением и через 1, 3, 6, 12 или 24 ч после введения проводили сбор гепаринизированной крови из хвостовой вены. Полученную кровь подвергали центрифугированию при 14000 об/мин в течение 5 мин для отделения плазма и в полученной плазме измеряли активность фермента VAP-1 способом радиоферментного анализа.
Для способа радиоферментного анализа проводили реакцию 14С-бензиламина, который представляет собой синтетический субстрат (10 мкМ), с полученной плазмой при 37°С, и полученный метаболит экстрагировали смесью толуола/этилацетат. Измеряли радиоактивность и принимали за ферментативную активность VAP-1 в плазме. Действие тестируемого лекарственного средства рассчитывали из соотношения ингибирования (%) активности VAP-1 после введения тестируемого лекарственного средства относительно активности VAP-1 в плазме непосредственно перед введением. Кроме того, Прим. в таблицах представляет собой № примера, и * обозначает, что пример соединения является ссылочным.
Ссылочный документ: Diabetologia (1997) 40 1243-1250.
Пример тестирования 4. Действие на альбуминурию у крыс с сахарным диабетом.
Использовали крыс SD в возрасте семи-восьми недель (с массами от 200 до 250 г в голодном состоянии) использовали и не кормили в течение 20 ч, а затем интраперитонеально вводили 60 мг/мл/кг стрептозотоцина (STZ), полученного в буфере с 2 ммоль/л лимонной кислоты (рН 4,5). Одновременно контрольным крысам инъецировали то же количество буфера с 2 ммоль/л лимонной кислоты (рН 4,5). Колориметрическим способом измеряли величину глюкозы крови и у крыс, продемонстрировавших величину уровней глюкозы в крови на 3 сутки после обработки STZ 350 мг/дл, диагностировали сахарный диабет.
После обработки STZ ежедневно в течение 4 недель вводили тестируемое вещество. Через 4 недели обработки тестируемым веществом, проводили 24-чой сбор мочи с использованием метаболических клеток.
Количества выведения альбумина с мочой через 4 недели составляли 67 (мг/гКр) и 236 (мг/гКр) у контрольной группы и обработанной STZ группы, соответственно, и количество выведения альбумина с мочой обработанной STZ группы в отличие от контрольной группы возрастало в 3,5 раза. С другой стороны, в результате однократного ежедневного перорального введения соединения из примера 11 в количестве 0,3 мг/кг количество выведения альбумина с мочой составляло 103 (мг/гКр), что снижалось до превышения в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой.
Кроме того, при тесте с соединением из примера 557, количество выведения альбумина с мочой через 4 недели составляло 45 (мг/гКр) и 234 (мг/гКр) у контрольной группы и обработанной STZ группы, соответственно, и количество выведения альбумина с мочой у обработанной STZ группы по сравнению с количеством у контрольной группы возрастало в 5,2 раз. С другой стороны, в результате перорального ежедневного перорального введения соединения из примера 557 в количестве 0,3 мг/кг количество выведения альбумина с мочой составляло 105 (мг/гКр), что снижалось до превышения в 2,3 раза по сравнению с количеством у контрольной группы.
Пример тестирования 5. Действие на проницаемость глаз у крыс с сахарным диабетом.
Использовали крыс Long-Evans в возрасте семи недель (с массами от 200 до 250 г в голодном состоянии) и не кормили в течение 20 ч, а затем интраперитонеально вводили 60 мг/мл/кг стрептозотоцина (STZ), полученного в буфере с 2 ммоль/л лимонной кислоты (рН 4,5). Одновременно контрольным крысам инъецировали то же количество буфера с 2 ммоль/л лимонной кислоты (рН 4,5). Колориметрическим способом измеряли величину глюкозы крови и у крыс, продемонстрировавших величину уровней глюкозы в крови на 3 сутки после обработки STZ 350 мг/дл, диагностировали сахарный диабет.
После обработки STZ ежедневно в течение 2 недель вводили тестируемое вещество. Через 2 недели обработки тестируемым веществом проверяли проницаемость сосудов сетчатки через 24 ч от даты последнего введение. Проницаемость сетчатки проверяли на основе прохождения в сетчатку красителя через 2 ч после введения в хвостовую вену 40 мг/мл/кг раствора синего красителя Эванса. Проницаемость в качестве показателя оценки выражали в виде отношения концентрации синего красителя Эванса в сетчатке/концентрации синего красителя Эванса в плазме. Измерение концентрации синего красителя Эван-са проводили, измеряя оптическую плотность с использованием планшетного спектрофотометра.
После результатов проведенных выше тестов подтверждали, что некоторые из соединений формулы (I) постоянно демонстрируют активность VAP-1 в крови при тестах с пероральным введением у крыс. Таким образом, соединения можно использовать для лечения связанным с VAP-1-заболеваний или т.п.
В настоящем описании измерения в термическом анализе проводили в приведенном ниже порядке. (Дифференциальная сканирующая калориметрия (анализ DSC))
Анализ DSC проводили с использованием Q1000, произведенного ТА Instruments. Приблизительно 2 мг образца помещали в используемый только для этого сделанный из алюминия лоток для образцов, и непрерывно измеряли и записывали изменение количества образуемой теплоты у образца и контроля (пустой алюминиевый лоток для образцов) с диапазоном измерения от комнатной температуры до 300°С в атмосфере азота (50 мл/мин) и скоростью повышения температуры 10°С/мин. Кроме того, устройства, включающие обработку сигнала, обрабатывали в соответствии со способами и процедурами по инструкциям на каждом устройстве.
Кроме того, термин "приблизительно", как его используют в значениях температуры начала эндотермического перехода в DSC в основном означает значения температуры начала эндотермического перехода (начало экстраполяции), предпочтительно это означает, что значения являются не большими или не меньшими, чем значения на 2°С, а более предпочтительно это означает, что значения являются не большими или не меньшими, чем значения на 1°С.
Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента один или два или более видов соединения формулы (I) или его соли, можно получать с использованием эксципиентов, которые, как правило, используют в данной области, т.е. эксципиентов для фармацевтических препаратов, носителей для фармацевтических препаратов и т.п., как правило, используемыми способами.
Введение можно проводить посредством перорального зведения посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т. п. или парентерального введения, такого как инъекции, такие как внутрисуставная, внутривенная и внутримышечные инъекции, суппозитории, глазные растворы, глазные мази, трансдермальные жидкие препараты, мази, трансдермальные пластыри, трансмукозальные жидкие препараты, трансмукозальные пластыри, ингаляторы и т. п.
Твердую композицию для применения в пероральном введении используют в форме таблеток, порошков, гранул или т. п. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом. В общепринятом способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазочное средство, дезинтегрирующее средство, стабилизатор или средство, способствующее растворению. Если необходимо, таблетки или пилюли можно покрывать сахаром или пленкой растворяющегося в желудке или кишечнике покрывающего вещества.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п., а также содержит широко используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю жидкая композиция также может содержать вспомогательные средства, такие как средство, способствующее растворению, увлажнитель и суспендирующее средство, подсластители, вкусоароматические добавки, ароматизаторы или антисептики.
Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Та
кая композиция дополнительно может содержать средство придания тоничности, антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор или средство, способствующее растворению. Их стерилизуют, например, посредством фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, посредством смешивания с бактерицидным средством или облучения. Кроме того, их также можно использовать посредством получения твердой стерильной композиции и ее растворения или суспендирования перед ее использованием в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции.
Средство для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Средства содержат широко используемые мазевые основы, лосьонные основы, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и т.п.
В качестве трансмукозальных средств, таких как ингалятор, используют трансназальное средство и т. п. средства в форме твердого, жидкого или полутвердого состояния, и их можно получать общеизвестным способом. Например, в них можно соответствующим образом добавлять известный эксципиент, а также средство регуляции рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазочное средство, стабилизатор, загуститель или т. п. Для их введения можно использовать соответствующее устройство для ингаляции или вдыхания. Например, соединение можно вводить отдельно или в виде порошка формулируемой смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем с использованием известного устройства или распылителя, такого как ингаляционное устройство для дозированного введения, и т. п. Ингалятор сухих порошков или т. п. может представлять собой ингалятор для однократного или многократного введения, и можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу. Альтернативно, оно может находиться в такой форме, как спрей-аэрозоль под давлением, для которого используют соответствующее средство для выброса, например, подходящий газ, такой как хлорфторалкан, диоксид углерода и т.п.
При пероральном введении суточная доза, как правило, составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг, а более предпочтительно 0,1 до 10 мг/кг массы тела, вводимых одной частью или отдельными частями в количестве от 2 до 4. В случае внутривенного введения суточную дозу соответственно вводят в количестве приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, раз в сутки или два или более раз в сутки. Кроме того, трансмукозальное средство вводят в дозе приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, раз в сутки или два или более раз в сутки. Дозу соответствующим образом определяют по ответу в индивидуальном случае, принимая в расчет симптомы, возраст и пол и т.п.
Соединение формулы (I) можно использовать в комбинации с различными терапевтическими или профилактическими средствами от заболеваний для которых полагают эффективным соединение формулы (I), как описано выше. Комбинированный препарат можно вводить одномоментно или раздельно и непрерывно или с желаемыми временными интервалами. Препараты для введения можно смешивать вместе или можно получать отдельно.
Примеры
Ниже в настоящем документе будут более подробно описаны способы получения соединения формулы (I) на основе примеров и ссылочных примеров. Кроме того, настоящее изобретение не ограничено только способами получения в конкретных примерах, примерах получения и ссылочных примерах, приведенных ниже, но соединение формулы (I) можно получать любой комбинацией способов получения или способов, очевидных специалисту в данной области.
Кроме того, в некоторых случаях в примерах, примерах получения и таблицах ниже могут быть использованы приведенные ниже сокращения.
Rf: № примера получения,
Прим.: № примера,
С. пр.: ссылочный пример,
Данные: физико-химические данные,
ESI+: представляет значения массы/заряда в ESI-MS (положительные ионы) и представляет пики [М+Н]+, если не указано иначе,
APCI/ESI+: представляет значения массы/заряда в APCI-MS (положительные ионы) и ESI-MS (положительные ионы) и представляет пики [М+Н]+, если не указано иначе,
FAB+: представляет значения массы/заряда в FAB-MS (положительные ионы) и представляет пики [М+Н]+, если не указано иначе,
EI: представляет значения массы/заряда в EI-MS (положительные ионы) и представляет пики [М], если не указано иначе,
ЯМР-DMSO-d6: 5 (м.д.) в ^-ЯМР в DMSO-d6,
iEVIP-CDCb: 5 (м.д.) в 1Я-ЯМР в CDC13,
.,. :к: .
в настоящем описании, в формуле ¦-- --• двойная связь означает, что существует смесь изомеров из Е-изомеров и Z-изомеров,
Структура: структурная формула (вариант, где в структурной формуле описаны HCl, РА или L-TA,
означает, что соединение формирует соль с кислотой. Кроме того, вариант, где перед кислотой представлено число, означает, что соединение формирует соль с валентностью с этим числом, например, 2HCl означает формирование дигидрохлорида).
цис: означает, что пространственная структура в структурной формуле находится в цис-конфигурации,
транс: означает, что пространственная структура в структурной формуле находится в трансконфигурации,
синт.: способ получения (где отдельные числа означают, что соединение получают тем же способом получения что и соединение с № примера или ссылочного примера, a R приведенный перед числом означает, что соединение получают тем же способом получения, что и соединение с № примера получения),
L-TA: L-винная кислота,
HCl: соляная кислота,
РА: фосфорная кислота,
Boc: трет-бутоксикарбонильная группа,
CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол
DMSO: диметилсульфоксид,
THF: тетрагидрофуран,
EtOAc: этилацетат,
MgSO4: безводный сульфат магния,
DMF: ^^диметилформамид,
Na2SO4: безводный сульфат натрия,
МеОН: метанол,
EtOH: этанол
CHCl3: хлороформ,
NMP: N-метил-2-пирролидон,
WSC: 1-(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид,
HOBt: 1-гидроксибензотриазол,
TEA: триэтиламин,
DIPEA: диизопропилэтиламин,
MeCN: ацетонитрил,
TFA: трифторуксусная кислота,
DME: 1,2-диметоксиэтан,
DBU: диазабициклоундецен,
TBAF: фторид тетрабутиламмония,
BINAP: 1,1' -бинафталин-2,2' -диилбис (дифенилфосфин),
Pd2(dba)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий,
NaBH4: борогидрид натрия,
DIAD: диизопропилазодикарбоксилат,
DCE: 1,2-дихлорэтан,
MsCl: метансульфонилхлорид,
TBSCl: трет-бутилдиметилхлорсилан,
Boc2O: ди-трет-бутилдикарбонат,
DMAP: 4-(диметиламино)пиридин,
iPrNH2: изопропиламин,
NaH: гидрид натрия (55%, суспендированный в масле),
NaOH: гидроксид натрия,
IPA: изопропил спирт,
NaHCO3: гидрокарбонат натрия,
CH2Cl2: дихлорметан,
NH3: аммиак,
М: моль/л.
Пример получения 12.
К смеси 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенил]морфолина (300 мг), (3-бромфенил)метанола (233 мг), DME (6 мл) и воды (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (36 мг) и карбонат натрия (330 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение ночи, а затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду и CHCl3, и органический слой сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан/'CHQ3) с получением [4'-(морфолин-4-ил)бифенил-3-ил]метанола (242 мг).
Пример получения 32.
К смеси (2-фтор-3-формилфенил)бороновой кислоты (700 мг), трет-бутил 4-{[(трифторметил) суль-фонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (100 мг), толуола (15 мл) и EtOH(5 мл) в атмосфе
ре аргона добавляли карбонат натрия (1000 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (170 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH и к нему добавляли NaBH4 (120 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли EtOAc и воду. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением трет-бутил-4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (637 мг). Пример получения 33.
(3-Бромфенил)метанол (10 г) смешивали с диоксаном (100 мл) и к ним добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (15 г), бис(трифенилфосфин)палладий хлорид (1,2 г) и ацетат калия (15,8 г) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 1 суток. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и в нее добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гек-сан/EtOAc) с получением [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метанола (12,5 г).
Пример получения 38.
Смесь 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолина (2 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (2,5 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (180 мг), ацетата калия (2,5 г) и диоксана (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc, и органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF (10 мл) и в нее добавляли воду (10 мл) и тригидрат пербората натрия (3,5 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Затем в нее добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали EtOAc и органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением 2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ола (610 мг).
Пример получения 39. К смеси этил-[3-(бромметил)фенил]ацетата (4,56 г), диоксан (70 мл) и воды (10 мл) добавляли карбонат кальция (11 г) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 6 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду, и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH(50 мл), и к ним добавляли 1 М водный раствор NaOH(35 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М соляную кислоту (35 мл) с последующей концентрацией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли МеОН и Na2SO4 и посредством фильтрования удаляли нерастворимое вещество. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением [3-(гидроксиметил)фенил]уксусной кислоты (1,9 г).
Пример получения 41. С использованием [(3-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил) диметилсилана (6,5 г) в качестве исходного вещества и карбоната цезия в качестве основания в тех же условиях реакции, как в примере получения 228, получали 1-[3-({[трет-бутил (диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил] пиперидин-4-илбензоат (4,5 г).
Пример получения 42. В атмосфере аргона смешивали [(3-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (2 г) и этилпиперидин-4-карбоксилат (16 г) с толуолом (30 мл) и к ним добавляли Pd2(dba)3 (150 мг), BINAP (300 мг) и карбонат цезия (3,2 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли EtOAc с последующим фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем остаток смешивали с THF (30 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (12 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли EtOAc и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением этил-1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил] пипери-дин-4-карбоксилата (1,02 г).
Пример получения 44. трет-Бутил [(3-этинил-2-фторбензил)окси]диметилсилан (1 г) смешивали с THF (20 мл) и к ним при -78°С капельно добавляли 1,65 М раствор н-бутиллития/гексане (2,5 мл) с последующим перемешиванием при -78°С в течение 30 мин. К ним при той же температуре капельно добавляли бензилхлорформиат (774 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи при подъеме температуры до комнатной температуры. К ним при 0°С добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией CHCl3. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. По
лученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением бензил-3-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]проп-2-ионата (1,41 г).
Пример получения 45. трет-Бутил{2-[(хлорацетил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]этил}карбамат (6,86 г) смешивали с THF (70 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (1,4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при 0°С добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией CHCl3. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан/МеОН) с получением трет-бутил-3-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5,25 г).
Пример получения 48. С использованием йодида ({1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил} метил)(трифенил)фосфония (6,0 г) в качестве исходного вещества и бис (триметилсих;ил) амида лития в качестве основания в тех же условиях, как в примере получения 581, получали бензил-трет-бутил-4,4'-^)-этен-1,2-диилдипиперидин-1-карбоксилат (2,5 г).
Пример получения 50. Бромид 1-бензил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси) пиридиния (1,9 г) смешивали с МеОН (35 мл) и к ним добавляли NaBH4 (850 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли ацетон (6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в нее добавляли активированный уголь (1 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с МеОН (35 мл), и к ним добавляли формиат аммония (3 г) и 10% палладированный углерод (400 мг) с последующим перемешиванием при 50°С в течение 4 ч и фильтрованием с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHCb/МеОН) с получением 4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиперидина (1,01 г).
Пример получения 54. 4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин (1,1 г) смешивали с THF (12 мл) и к ним добавляли бензилбромид (1,4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением бромида 1-бензил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридиния (1,9 г).
Пример получения 57. Смешивали 2-фтор-3-метилбензойную кислоту (4 г), THF (55 мл) и трет-бутанол (55 мл) и к ним при комнатной температуре добавляли Boc2O (7,5 г) и DMAP (1,0 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и к смеси добавляли EtOAc и воду. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением трет-бутил-2-фтор-3-метилбензоата (5,46 г).
Пример получения 58. трет-Бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (4,0 г) и пиридин-4-ол (1,8 г) смешивали с THF (50 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (6,23 г). Капельно добавляли 1,9 М раствор DIAD/толуоле (12,5 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли трифенилфосфин (5 г) и 1,9 М раствор DIAD/толуоле (10 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и проводили процесс разделения жидкостей посредством добавления EtOAc и 0,5 М соляной кислоты. Посредством добавления 4 М водного раствора NaOH pH водного слоя доводили приблизительно до 10 и экстрагировали CHCl3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHC^/МеОН) с получением трет-бутил-3-(пиридин-4-илокси)азетидин-1-карбоксилата (4,2 г).
Пример получения 60. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперидин-4-ол (200 мг) и пиридин-4-ол (65 мг) смешивали с THF (3 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (250 мг). В реакционную смесь капельно добавляли 1,9 М раствор DIAD/толуоле (0,5 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. Затем в реакционную смесь добавляли 1 М раствор TBAF/THF (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ним добавляли простой диэтиловый эфир и 1 М соляную кислоту. Органический слой разделяли посредством процесса разделения жидкостей, и водный слой снова дважды промывали простым диэтиловым эфиром. Посредством добавления 4 М водного раствора NaOH pH водного слоя доводили приблизительно до 10 и экстрагировали CHCl3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHC^/МеОН) с получением {2-фтор-3-[4-(пиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]фенил}метанола (84 мг).
Пример получения 62. трет-Бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (3,0 г) смешивали с THF (30
мл) и к ним добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (600 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К ним добавляли бензилбромид (2,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc, и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с DCE (30 мл) и к ним добавляли TFA (15 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищать посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHC^/МеОН) с получением 3-(бензилокси)азетидина (2,2 г).
Пример получения 63. Смешивали трет-бутил 4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (1,1 г), 2-метилпиридин-3-ол (500 мг), карбонат калия (1,7 г) и DMF (10 мл) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и затем в нее добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHC^/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с DCE (10 мл) и к ним добавляли TFA (4,5 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и CHCl3 и к ним добавляли 1 М водный раствор NaOH и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-метил-3-(пиперидин-4-илокси)пиридина (355 мг).
Пример получения 67. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин (500 мг) смешивали с диоксаном (15 мл) и к ним добавляли метил 5-бромпиридин-2-карбоксилат (399 мг), ацетат палладия (35 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (147 мг) и фосфат калия (981 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали посредством добавления CHCl3 и целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением метил-5-{4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси} метил)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил}пиридин-2-карбоксилата (310 мг).
Пример получения 69. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-4-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ол (908 мг) смешивали с дихлорметаном (15 мл) и к ним при 0°С добавляли TEA (1,1 г), DMAP (799 мг) и MsCl (749 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и EtAOc и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным карбонат натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на. колонке с силика-гелем (EtOAc/гексан) с получением 1'-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридина (477 мг).
Пример получения 70. К смеси 5-йодо-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидина (1,14 г), трет-бутил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (941 мг), рел-(1R,2R)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (223 мг), йодида меди (149 мг) и фосфата калия (2,5 г) добавляли диоксан (12 мл) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали посредством добавления CHCl3 и целита и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (EtOAc/гексан) с получением трет-бутил-4-[2-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-5-ил]-3 -оксопиперазин-1 -карбоксилата (867 мг).
Пример получения 81. 2-Фтор-4'-(морфолин-4-ил)бифенил-3-карбоальдегид (288 мг) смешивали с THF (3 мл) и к ним добавляли NaBH4 (40 мг). В реакционную смесь капельно добавляли МеОН (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли EtOAc и 1 М соляную кислоту и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с си-ликагелем (гексан/EtOAc) с получением [2-фтор-4'-(морфолин-4-ил)бифенил-3-ил]метанола (290 мг).
Пример получения 135. [3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)фенил]метанол (200 мг) смешивали с DMF (4 мл) и к ним добавляли гидрохлорид 4-метоксипиперидина (180 мг) и карбонат калия (500 мг) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением {3-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанола (249 мг).
Пример получения 159. 5-{4-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил} пиримидин-2-илтрифторметансульфонат (200 мг) смешивали с DMF (4 мл) и к ним добавляли 1-ацетилпиперазин (72 мг) и карбонат калия (300 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к осадку добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В
реакционную смесь добавляли воду и EtOAc, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан/MeOH/CHQ3) с получением 1-[4-(5-{4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил} пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]этанона (133 мг).
Пример получения 162. Этил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)бензоат (1,41 г) смешивали с THF (20 мл) и к ним при 0°С добавляли борогидрид лития (260 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь при 0°С добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силмкагелем (EtOAc/гексан) с получением этил-3-(2-гидроксиэтил)оензоата
(824 мг).
Пример получения 163. -Дибром-1,3-тиазол (500 мг) смешивали с морфолином (2 мл) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду с последующим перемешиванием в течение 1 ч и полученное нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования с последующим промыванием водой с получением 4-(5-бром-1,3-тиазол-2-ил)морфолина (475 мг).
Пример получения 174. К дигидрохлориду [3-(пиперазин-1-ил)фенил]метанола (240 мг) добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения разделения жидкостей. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (100 мг) и уксусную кислоту (168 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. В реакционную смесь при 0°С добавляли триацетоксиборогидрид натрия (576 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и CHCl3 и рН водного слоя посредством добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия доводили до значения от 8 до 9. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHC^/МеОН) с получением {3-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]фенил}метанола (45 мг).
Пример получения 177. Этил-1-{5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат (1,4 г) смешивали с THF (10 мл) и EtOH(15 мл) и к ним добавляли 1 М водный раствор NaOH(5,8 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку при 0°С добавляли воду и 1 М соляную кислоту (5,8 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением 1-{5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбонозой кислоты (1,29 г).
Пример получения 182. (3-Бромфенил) метанол (500 мг) смешивали с DMF (10 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендирозанный в масле) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при охлаждении на льду. В реакционную смесь добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (520 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/гексан) с получением 1-бром-3-{[(4-метоксибензил)окси]метил}бензола (801 мг).
Пример получения 228. [(3-Бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (300 мг) смешивали с толуолом (6 мл) и к ним добавляли 1-(2-метилпиридин-4-ил) пиперазин (200 мг), Pd2(dba)3 (43 мг), BI-NAP (88 мг) и трет-бутоксид натрия (135 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, проводили фильтрование посредством добавления CHCl3 и целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан/28% водный аммиак/МеОН/) с получением 1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазина
(259 мг).
Пример получения 285. [(3-Бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (800 мг) и 4-(азетидин-3-илокси)пиридин (268 мг) в атмосфере аргона смешивали с толуолом (6 мл) и к ним добавляли Pd2(dba)3 (80 мг), BINAP (160 мг) и трет-бутоксид калия (300 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли EtOAc с последующим проведением фильтрование с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с THF (6 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и CHCl3 и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с си-ликагелем (гексан/EtOAc) с получением {2-фтор-3-[3-(пиридин-4-илокси)азетидин-1-ил]фенил}метанола
(335 мг).
Пример получения 290. 4-(5-Бромпиримидин-2-ил)морфолин (700 мг) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (800 мг) в атмосфере аргона смешивали с толуолом (10 мл) и к ним добавляли Pd2(dba)3 (130 мг), BINAP (260 мг) и трет-бутоксид калия (500 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH(10 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислота/диоксан (7 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН) с получением 4-[5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]морфолина (239 мг).
Пример получения 294. 1-(3-{[(4-Метоксибензил)окси]метил}фенил)-4-(пиридин-4-ил)пиперазин (308 мг) смешивали с дихлорметаном (2 мл) и к ним добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и CHCl3, и органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем с получением {3-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]фенил}метанола (167 мг).
Пример получения 297. (3-Бромфенил) метанол (5,0 г) смешивали с THF (60 мл) и к ним добавляли TBSCl (5,0 г) и имидазол (3 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в нее добавляли воду и EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с получением [(3-бромбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (8,0 г).
Пример получения 301. [(3-Бромбензил)окси](трет-бутил)диметилсилан (860 мг) смешивали с THF (10 мл) с последующим охлаждением до -78°С в атмосфере аргона. К ним капельно добавляли 1,60 М раствор н-бутиллития/гексане (1,8 мл) с последующим перемешиванием при -78°С в течение 10 мин, а затем к ним добавляли 2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоальдегид (500 мг). Смесь нагревали до 0°С в течение 1 ч, а затем снова перемешивали при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением [3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)фенил][2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]метано-ла (914 мг).
Пример получения 302. Смешивали [3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)фенил][2-(морфо-лин-4-ил)пиримидин-5-ил]метанол (400 мг), триметилсилан (364 мг) и TFA (4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли EtOAc и воду. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с получением (3-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]метил}фе-нил)метанола (39 мг).
Пример получения 304. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин (355 мг) смешивали с IPA (4,5 мл) и к ним добавляли гидрохлорид 4-хлорпиримидина (150 мг) и TEA (302 мг) с последующим перемешиванием при 60° С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (МеОН/CHCb) с получением 4-{4-[3-({[трет-бутил(ди-метил)силил]окси}метил)-2 -фторфенил]пиперазин-1-ил}пиримидина (391 мг).
Пример получения 305. Этил-2-фтор-3-({[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]окси}метил)бензоат (375 мг) смешивали с толуолом (5 мл) с последующим охлаждением до 0°С. К ним капельно добавляли 1,01 М раствор диизобутилгидрида алюминия/толуоле (3 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали разделению жидкостей посредством добавления 1 М водного раствора NaOH и толуола. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением [2-фтор-3-({[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]окси}метил) фенил]метанола (282 мг).
Пример получения 306. 1-(6-Хлорпиридазин-3-ил)азетидин-3-ол (599 мг) смешивали с DMF (6 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (211 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 10 мин. Затем к ним при 0°С добавляли метилйодид (916 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, EtOAc и CHCl3 и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным Na2CO3 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением 3-хлор-6
(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазина (323 мг).
Пример получения 307. трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,0 г) смешивали с DMF (15 мл) и к ним добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (300 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метоксипропан (1,0 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOAc и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH(10 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислота/диоксан (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-(3-метоксипропокси)пиперидина (302 мг).
Пример получения 309. 2-Фтор-3-метилбензойную кислоту (8,0 г) смешивали с EtOH(100 мл) и к ним добавляли концентрированную серную кислоту с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем в нее добавляли EtOAc и воду. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-2-фтор-3-метилбензоата (7,84 г).
Пример получения 336. 1-[2-Фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперидин-4-рсарбоновую кислоту (100 мг) и морфолин (50 мг) смешивали с DCE (3 мл) и к ним добавляли гидрохлорид WSC (140 мг) и HOBt (95 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и CHCl3 и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН) с получением {1-[2-фтор-3-(гидрокси-метил)фенил]пиперидин-4-ил}(морфолин-4-ил)метанона (126 мг).
Пример получения 341. (2-Фтор-3-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}фенил) метанол (200 мг) и уксусную кислоту (63 мг) смешивали с DCE (3 мл) и к ним добавляли гидрохлорид WSC (220 мг) и HOBt (155 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и CHCl3 и органический слой подвергали разделению жидкостей и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с МеОН (3 мл) и к ним добавляли 1 М водный раствор NaOH (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН) с получением 1-[4-(2-{1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперидин-4-ил}этил)пиперидин-1-ил]этанона (211 мг).
Пример получения 343. 5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-(пипери-дин-4-илокси)пиримидин (150 мг) и циклогексанкарбоновую кислоту (82 мг) смешивали с DCE (3,6 мл) и к ним добавляли гидрохлорид WSC (125 мг) и HOBt (35 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и CHCl3 и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF (3,6 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (0,85 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и водный раствор хлорида аммония и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН) с получением циклогексил[4-({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил) фенил]пиримидин-2-ил}окси)пиперидин-1-ил]метанона (148 мг).
Пример получения 347. 1-(3-Бромфенил)метанамин (10 г) смешивали с THF (100 мл) и к ним добавляли Boc2O (12,9 г) с последующим перемешивз.нием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением трет-бутил-(3-бромбензил)карбамата (15,0 г).
Пример получения 376. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-3-метоксиа-зетидин (121 мг) смешивали с THF (4 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (0,8 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с получением [2-фтор-3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил]метанола (72 мг).
Пример получения 478. трет-Бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (1,42 г) смешивали с МеОН (20 мл) и THF (20 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/EtOAc (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, а затем перемешивали в
течение 30 мин при охлаждении на льду. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали EtOAc с получением дигидрохлорида 4-[5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]морфо-лина (1,15 г).
Пример получения 508. трет-Бутил-4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат (352 мг) смешивали с EtOH(5 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/диоксане (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к ним добавляли EtOH и карбонат калия с последующим перемешиванием при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь смешивали с THF (5 мл) и к ним добавляли TBSCl (450 мг) и ими-дазол (210 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикаге-лем (CHC^/МеОН) с получением 4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил] пиперидина (271 мг).
Пример получения 514. трет-Бутил-4-{5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфе-нил]пиримидин-2 -ил}пиперидин-1-карбоксилат (170 мг) смешивали с МеОН (1,7 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/EtOAc (0,17 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 10% МеОН/CHCb и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 10% МеОН/CHCb, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением {2-фтор-3-[2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанола (96 мг).
Пример получения 516. Метил-3-(бромметил)бензоат (4,0 г) смешивали с толуолом (40 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (5,0 г) с последующим перемешиванием при 90 °С в течение ночи. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением бромида [3-(метоксикарбонил)бензил](трифенил)фосфония (8,2 г).
Пример получения 518. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)фенил]-4-(пиридин-2-ил) пиперазин (240 мг) смешивали с THF (2 мл) и к ним добавляли 1 М соляную кислоту (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и CHCl3 и органический слой супили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением {3-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил} метанола (166 мг).
Пример получения 548. Бензил-3-оксо-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (345 мг) смешивали с EtOH (7 мл) и к ним в атмосфере аргона добавляли 10% палладированный углерод (70 мг) для смены атмосферы аргона на атмосферу водорода с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(пиридин-3-илметил)пиперазин-2-она (190 мг).
Пример получения 563. трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,0 г) смешивали с THF (20 мл) и к ним добавляли TEA (3 мл) и бензоилхлорид (1,2 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением трет-бутил-4-(бен-зоилокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,45 г).
Пример получения 564. трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (3,0 г) смешивали с DCE (30 мл) и к ним добавляли TEA (3,0 мл) и бензоилхлорид (2,4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и EtOAc и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с DCE (30 мл) и к ним добавляли TFA (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHCb/МеОН) с получением пиперидин-4-илбензоата (3,1 г).
Пример получения 568. Этинил(триметил)силан (9,0 мл) в атмосфере аргона смешивали с триэти-ламин (50 мл) и к ним добавляли (3-бром-2-фторфенил)метанол, бис(трифенилфосфин)палладий хлорид (II) (1,54 г) и йодид меди (420 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли EtOAc с последующим фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гек-сан/EtOAc) с получением {2-фтор-3-[(триметилсилил)этинил]фенил}метанола (4,88 г).
Пример получения 572. трет-Бутил({2-фтор-3-[(триметилсилил)этинил]бензил}окси)диметилсилан (4,13 г) смешивали с EtOH(61 мл) и к ним добавляли карбонат калия (847 мг) с последующим перемеши
ванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь при 0°С добавляли воду и CHCl3 и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением трет-бутил[(3-этинил-2-фторбензил)окси] диметил-силана (3,19 г).
Пример получения 573. В воду (18 мл) при 0°С добавляли H2SO4 (44 г) и к ним при 0°С добавляли (3-цианофенил)уксусную кислоту (1,5 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи, затем нагревали при 130°С и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в нее добавляли EtOH(190 мл) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли EtOAc и воду. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением этил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)бензоата (1,41 г).
Пример получения 574. Этил-3-(2-гидроксиэтил)бензоат (824 мг) смешивали с дихлорметаном (10 мл) к ним добавляли DIPEA (1,5 мл), и к ним при 0°С капельно добавляли метансульфонилхлорид (972 мг) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду с последующим перемешиванием в течение 10 мин, а затем органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением этил-3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}бензоата (1,12 г).
Пример получения 581. Бромид [3-(метоксикарбонил)бензил](трифенил)фосфония (930 мг) смешивали с DMF (6 мл) и к ним при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (300 мг) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли 2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-карбоальде-гид (300 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч и снова перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением метил-3-{2-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]винил}бензоата (377 мг).
Пример получения 582. Этил-3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}бензоат (170 мг) смешивали с MeCN(3,4 мл) и к ним добавляли 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[4,4']бипиридинил (122 мг) и карбонат калия (173 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры удаляли нерастворимое вещество посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (MeOH/CHCl3) с получением этил-3-{2-[4-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил]этил}бензоата (121 мг).
Пример получения 584. Этил-3-{2-[4-морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этил}бензоат (337 мг) смешивали с THF (7 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид алюминия лития (74 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь при 0°С добавляли декагидрат сульфата натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, удаляли нерастворимое вещество посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (3-{2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)метанола (281 мг).
Пример получения 589. Этил-(3-метилфенил)ацетат (5,36 г) смешивали с тетрахлоридом углерода (80 мл) с последующим нагреванием при 90°С. К ним добавляли N-бромсукцинимид (5,62 г) и а,а'-азобисизобутиронитрил (250 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем твердое вещество удаляли посредством фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением этил-[3-(бромметил)фенил] ацетата (4,56 г).
Пример получения 592. 2-Фтор-3-формилфенил)бороновую кислоту (5,14 г) смешивали с THF (51 мл) и водой (51 мл) и к ним добавляли тригидрат пербората натрия (17 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли EtOAc и 1 М соляную кислоту и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с EtOH(50 мл) и к ним добавляли NaBH4 (1,4 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли EtOAc и 1 М соляную кислоту. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением 2-фтор-3-(гидроксиметил)фенола (2,2 г).
Пример получения 593. 2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-5-ол (300 мг) и этил-3-(бромметил)-2-фторбензоат (850 мг) смешивали с MeCN (5 мл), THF (2 мл) и DMF (1 мл) и к ним добавляли карбонат калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли EtOAc и воду. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением этил-2-фтор-3-({[2
(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]окси}метил)бензоата (378 мг).
Пример получения 594. 5-Бром-2-хлорпиридин (5,0 г) смешивали с ^^диметилацетамидом (25 мл) и к ним добавляли морфолин (23 мл) с последующим перемешиванием при 130°С в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией EtOAc и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением 4-(5-бромпиридин-2-ил)морфолина (6,07 г).
Пример получения 596. 5-Бром-2-фторпиридин (1,7 г) смешивали с ^^диметилацетамидом (5 мл) и к ним добавляли гидрохлорид 3-метоксиазетидина (335 мг) и карбонат калия (1,5 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли CHCl3 и воду. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с си-ликагелем (гексан/EtOAc) с получением 5-бром-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридина (581 мг).
Пример получения 603. 1'-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин (257 мг) смешивали с EtOH (5 мл) и к ним добавляли 10% палладированный углерод (55 мг) в атмосфере аргона с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-{1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперидин-4-ил}пиридина (239 мг).
Пример получения 613. трет-Бутил-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-3,6-дигидропи-ридин-1(2Н)-карбоксилат (483 мг) смешивали: с EtOH (5 мл) и к ним добавляли 10% палладированный углерод (100 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH (5 мл) и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/диоксане (3,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем смешивали с EtOH (5 мл) и к ним добавляли карбонат калия (2,0 г) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-5-(пиперидин-4-ил)пиримидина (143 мг).
Пример получения 614. 4-(4-Метилпиримидин-2-ил)морфолин (300 мг) смешивали с дихлормета-ном (4 мл) и к ним при 0°С добавляли N-бромсукцинимид (357 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли гексан с последующей очисткой посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением 4-(5-бром-4-метилпиримидин-2-ил)морфолина (372 мг).
Пример получения 617. {2-Фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанол (337 мг), Ш-изоиндол-1,3 (2Н)-дион (257 мг) и трифенилфосфин (458 мг) смешивали с THF и к ним при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (0,68 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем фильтровали, промывали охлажденным на льду THF и сушили при 50°С при пониженном давлении с получением 2-{2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (452 мг).
Пример получения 631. 4-(5-Бром-4-метилпиримидин-2-ил) морфолин (372 мг), (2-фтор-3-формил-фенил)бороновую кислоту (315 мг) и фосфат калия (918 мг) смешивали с толуолом (10 мл) и водой (10 мл) и к ним добавляли ацетат палладия (16 мг) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (59 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли (2-фтор-3-формилфенил)бороновую кислоту (315 мг), фосфат калия (918 мг), ацетат палладия (16 мг), ди-циклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (59 мг) и воду (1 мл) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли CHCl3 и воду и удаляли нерастворимое вещество посредством фильтрования. Органический слой фильтрата промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан/CHQ3) с получением 2-фтор-3-[4-метил-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензальдеги-
да (282 мг).
Пример получения 638. Тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (200 мг) смешивали с THF (5 мл) и к ним добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (120 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. В реакционную смесь добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (460 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очища
ли посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением 5-бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиримидина (361 мг).
Пример получения 651. Смешивали 1-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]этан-1-он (200 мг) и THF (4 мл) и к ним добавляли NaH (70 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли 5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-хлорпиркмидин (200 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем к ним добавляли 1 М TBAF/THF (1,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc/CHCb/MeOH) с получением 1-{4-[({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пи-римидин-2-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}этан-1-она (167 мг).
Пример получения 653. 5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-хлорпи-римидин (200 мг) смешивали с THF (4 мл) и к ним добавляли этоксид натрия (132 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (1,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гек-сан/EtOAc) с получением [3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-2-фторфенил]метанола (129 мг).
Пример получения 663. Метил-3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}бензоат (4,6 г) смешивали с толуолом (50 мл) с последующим охлаждением до 0°С. Капельно добавляли гидрид бис(2-метокси-этокси)алюминия натрия (65% толуол раствор) (20 г) в течение 30 мин с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь капельно добавляли 1 М водный растзор NaOH (30 мл), а затем в нее добавляли CHCl3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением трет-бутил-[3-(гидроксиметил)бензил]карбамата (4,1 г).
Пример получения 671. Дигидрохлорид 4,4'-бипиперидина (2,95 г) смешивали с МеОН (25 мл) и к ним капельно в течение ч добавляли смесь бензилхлорформиата (2,2 г) и толуола (5 мл) поддерживая раствор нейтральным посредством одновременного добавления 6 М водного раствора NaOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении. В реакционную смесь добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHC^/МеОН) с получением бензил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксилата (1,5 г).
Пример получения 674. трет-Бутил-3-(пиперидин-4-илокси)азетидин-1-карбоксилат (2,78 г) смешивали с THF (40 мл) и к ним добавляли TEA (3,5 мл) и бензилхлорформиат (2,7 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH (40 мл) и к ним добавляли 4 М раствор соляной ки-слоты/диоксане (30 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли CHCl3 и 1 М водный раствор NaOH. Органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением бензил-4-(азетидин-3-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,97 г).
Пример получения 677. 2-(Гидроксиметил)пирролидин (500 мг) смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним при 0°С добавляли TEA (0,9 мл) и ацетилхлорид (407 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 8 М гидроксид калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали посредством добавления воды и CHQ3/МеОН (4:1), органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (MeOH/CHCl3) с получением 1-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этанона (442 мг).
Пример получения 680. {2-Фтор-3-[2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанол (80 мг) смешивали с дихлорметаном (1,6 мл) и к ним при 0°С добавляли TEA (85 мг) и ацетилхлорид (48 мг). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток смешивали с МеОН и к ним добавляли 1 М водный раствор NaOH(0,8 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М соляную кислоту и в реакционную жидкость добавляли CHCl3 и воду. Водный слой экстрагировали CHCl3 и полученный органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl3/MeOH) с получением 1-(4-{5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пирими-дин-2-ил} пиперидин-1-ил)этанона (90 мг).
Пример получения 686. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-4,4'-бипиперидин (12 5 мг) и TEA (0,15 мл) смешивали с DCE (3 мл) и к ним добавляли ацетилхлорид (39 мг)
с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и CHCl3 и органический слой супили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF (3 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (0,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и EtOAc, органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением 1-{1'-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-4,4'-бипиперидин-1-ил}этанона (84 мг).
Пример получения 707. [3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-2-фторфенил]метанол (600 мг) смешивали с DMF (12 мл) и к ним добавляли пиперазин (2,2 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующим перемешиванием, при 0°С в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением {2-фтор-3-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанола (697 мг).
Пример получения 709. Трифторметансульфонат 5-{4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}ме-тил)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ила (200 мг) смешивали с THF (4 мл) и к ним добавляли 2-метоксиэтанамин (864 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF (5 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (1,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением [2-фтор-3-(4-{2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-5-ил}пиперазин-1-ил)фенил]метанола (105 мг).
Пример получения 712. трет-Бутил-3-(пиридин-4-илокси)азетидин-1-карбоксилат (494 мг) смешивали с DCE (5 мл) и к ним добавляли TFA (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHC^/МеОН) с получением 4-(азетидин-3-илокси)пиридина (268 мг).
Пример получения 749. С использованием в качестве исходного вещества 2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиразина (451 мг) и N-хлорсукцинимида в качестве галогенирующего средства в тех же условиях реакции, как в примере получения 614, получали 2-хлор-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиразин (303 мг).
Пример получения 752. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин (400 мг) суспендировали в толуоле (8 мл) и к ним добавляли гидрохлорид 3-хлорпиридазина (242 мг), Pd2(dba)3(56 мг), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (51 мг) и трет-бутоксид натрия (308 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали посредством добавления CHCl3 и целита и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc: гексан=70:30 до 100:0), а затем очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикаге-лем (EtOAc/гексан) с получением 3-{4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пипе-разин-1-ил} пиридазина (325 мг).
Пример получения 754. Гидрохлорид 3-метоксиазетидина (100 мг) смешивали с THF (3 мл) и к ним добавляли ангидрид хлоруксусной кислоты (166 мг) и гидрокарбонат натрия (272 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и хлорид натрия с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Затем после двойной экстракции EtOAc органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4 и органический слой концентрирозали при пониженном давлении с получением 2-хлор-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)этанона (130 мг).
Пример получения 758. Смесь 1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пипе-разина и MeCN добавляли в 2-хлор-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)этанон (130 мг) и карбонат калия (219 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли CHCl3 и посредством фильтрования удаляли нерастворимое вещество. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (МеОН/CHCb) с получением 2-{4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил}-1-(3-мето-ксиазетидин-1-ил)этанона (354 мг).
Пример получения 760. 5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-[4-(винил-сульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин (360 мг) смешивали с THF (3 мл) и МеОН (4 мл) и к ним добавляли 1 М водный раствор NaOH(1,46 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли CHCl3, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Затем органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-{4-[(2-метоксиэтил) сульфо-нил]пиперазин-1-ил}пиримидина (353 мг).
Пример получения 761. 1-Ацетилпиперидин-4-карбоновую кислоту (161 мг) смешивали с дихлор
метаном (5 мл) и к ним добавляли оксалилхлорид (124 мг) и DMF (3 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К ним при 0°С добавляли TEA и 3-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензальдегид (170 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К ним при 0°С добавляли смесь 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (161 мг), оксалилхло-рида (0,084 мл) и DMF в дихлорметане (3 мл), которую предварительно смешивали и перемешивали в течение 1 ч, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Кроме того, к ним при 0°С, после предварительного смешивания с реакционной смесью, а затем перемешивали в течение 1 ч, добавляли смесь 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (161 мг), оксалилхлорида (0,084 мл) и DMF в дихлорметане (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Кроме того, к ним при 0°С добавляли смесь 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (322 мг), оксалилхлорида (0,168 мл) и DMF в дихлорметане (6 мл), которую предварительно смешивали и перемешивали в течение 1 ч, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Кроме того, к ним при 0°С добавляли смесь 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (322 мг), окса-лилхлорида (0,168 мл) и DMF в дихлорметане (6 мл), которую предварительно смешивали и перемешивали в течение 1 ч, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли CHCl3 и воду и удаляли нерастворимое вещество посредством фильтрования. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с МеОН и к ним добавляли NaHCO3 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (MeOH/CHCl3) с получением 1-ацетил-1Ч-[5-(2-фтор-3-формилфенил)пи-римидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксиамида (363 мг).
Пример получения 766. трет-Бутил-4-(2-йодэтил)пиперидин-1-карбоксилат (6,75 г) смешивали с дихлорметаном (90 мл) и к ним добавляли бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (4,0 г), трифтор-метансульфонат серебра (10,3 г) и 2,6-ди-трет-бутилпиридин (12 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением трет-бутил-4-[2-({1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}окси)этил]пиперидин-1-карбоксилата (3,4 г).
Пример получения 767. 5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-(пипери-дин-4-илметокси)пиримидин (200 мг) смешивали с THF (4 мл) и к ним добавляли этилизоцианат (91 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1 М раствор TBAF/THF (1 мл) с последующим дополнительным перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (MeOH/ CHCl3) с получением №этил-4-[({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксиамида (159,3 мг).
Пример получения 772. 5-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-(пипера-зин-1-ил)пиримидин (500 мг) смешивали с дихлорметаном (10 мл) и к ним при 0°С добавляли DIPEA (482 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорид (304 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добавляли CHCl3 и воду и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением 5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]-2-[4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил] пиримидина (360 мг).
Пример получения 776. 1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]пиперазин (140 мг) смешивали с DCE (4 мл) и к ним добавляли этансульфонилхлорид (122 мг) и TEA (145 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли CHCl3 и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF (4 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (0,9 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан) с получением {3-[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}метанола (123,9 мг).
Пример получения 791. 4-Нитрофенил-4-[({5-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фтор-фенил]пиримидин-2-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксилат (200 мг) смешивали с NMP (5 мл) и к ним добавляли изопропиламин (0,3 мл) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 6 ч. В реакционную смесь добавляли iPrNH2 (0,3 мл) с последующим перемешиванием при 70°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли iPrNH2 (0,4 мл) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли 1 М водный раствор NaOH и EtOAc. Органический слой концентрировали
при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF (4 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (0,7 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силика-гелем (EtOAc/гексан/MeOH/CHQ3) с получением 4-[({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}окси)метил]-№изо1гоопилпиперидин-1-карбоксиамида (107,4 мг).
Пример получения 793. трет-Бутил-3-(пиридин-4-илметокси)азетидин-1-карбоксилат (4,8 г) смешивали с уксусной кислотой (25 мл) и EtOAc (25 мл) и к ним в атмосфере аргона добавляли 10% платину/углероде с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода при 101,3 кПа. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН) с получением трет-бутил-3-(пиперидин-4-илметокси)азетидин-1-карбоксилата (4,8 г).
Пример получения 796. Бензил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (400 мг) и 3-(бромметил)пиридин гидробромид (647 мг) смешивали с DMF (8 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (194 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь при 0°С добавляли воду и CHCl3 и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным карбонат натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (EtOAc/гексан) с получением бензил-3-оксо-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-карбокси-лата (345 мг).
Пример получения 801. 2-(2-Фтор-3-{4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-ил}бензил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (135 мг) суспендировали в EtOH (3 мл) и к ним добавляли гидрат гидразина (67 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (28% водный аммиак/МеОН/CHCL,) с получением 1-(2-фтор-3-{4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-ил}фенил) метанамина (100 мг).
Пример получения 803. трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (1,0 г) и 6-метилпиридин-3-ол (570 мг) смешивали с THF (10 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (2,3 г). К ним капельно добавляли 1,9 М раствор DIAD/толуоле (4,5 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в нее добавляли EtOAc и 1 М соляную кислоту. рН водного слоя доводили приблизительно до 10 посредством добавления 4 М водного раствора NaOH с последующей экстракцией CHCl3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с DCE (6 мл) и к ним добавляли TFA (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к ним добавляли CHCl3 и 1 М водный раствор NaOH. Органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(азетидин-3-илокси)-2-метилпиридина (858 мг).
Пример получения 805. 4-Бром-2,6-диметилпиридин (2 г) смешивали с THF (30 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К ним капельно добавляли 1,65 М раствор н-бутиллития/гексане (8,5 мл) с последующим перемешиванием при -78°С в течение 10 мин и к ним добавляли DMF (1,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 1 ч с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой сушили над Na2SO4 и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с МеОН (30 мл) и к ним добавляли NaBH4 (610 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли CHCl3 и воду. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHC^/МеОН) с получением (2,6-диметилпиридин-4-ил)метанола (1,5 г).
Пример получения 806. (2,6-Диметилпиридин-4-ил)метанол (457 мг) смешивали с DCE (8 мл) и к ним добавляли тионилхлорид (0,6 мл) и DMF (19 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-(хлорметил)-2,6-диметилпиридина (640 мг).
Пример получения 807. 1-(2-трет-Бутоксипиридин-4-ил)-4-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси} метил)-2-фторфенил]пиперазин (3,14 г) смешивали с CH2Cl2 (50 мл) и к ним добавляли TFA (5,1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток смешивали с МеОН (2 мл). К ним при 0°С добавляли 8 М раствор NH3/MeOH (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество в реакционной смеси собирали посредством фильтрования, промывали МеОН и сушили при 50°С при пониженном давлении с получением 4-{4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил} пиридин-2(1 Н)-она (1,76 г).
Пример получения 809. трет-Бутил-4-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (1,9 г) смешивали с МеОН (50 мл) и к ним добавляли 1 М соляную кислоту (5,1 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (600 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4
4 в атмосфере водорода при 304 кПа. После возвращения к нормальному давлению в атмосфере аргона в смесь добавляли 1 М водный раствор NaOH(1 мл). Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли CHCl3 и 1 М водный раствор NaOH и органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHCb/МеОН) с получением трет-бутил-4-(азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г).
Пример получения 810. трет-Бутил-4-{1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфе-нил]азетидин-3-ил}пиперидин-1-карбоксилат (2 г) смешивали с CH2Cl2 (20 мл) и к ним добавляли TFA (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с CH2Cl2 (30 мл) и к ним добавляли TEA (6 мл) и TBSCl (2,5 г) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с МеОН (20 мл) и 1 М водным раствором NaOH(5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли CHCl3 и воду и органический слой сушили над Na2SO4, a затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (гексан/EtOAc) с получением 4-{1-[3-({[трет-бутил (диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил}пиперидина (1,6 г).
Пример получения 821. трет-Бутил-3-{[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]окси}азетидин-1-карбокси-лат (198 мг) смешивали с THF (3 мл) и к ним при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (50 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли метилйодид (0,4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с DCE (2,8 мл) и к ним добавляли TFA (902 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение
5 ч. В реакционную смесь добавляли CHCl3 и 1 М водный раствор NaOH и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHCb/МеОН) с получением 5-(азетидин-3-илокси)-
2- (метоксиметил)пиридина.
Пример получения 830. (3-{3-[(6-трет-Бутоксипиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}-2-фторфенил)ме-танол (760 мг) смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли TFA (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ним добавляли 1 М водный раствор NaOH и CHCl3. Органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН) с получением 5-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил) фенил]азетидин-3-ил}окси)пиридин-2(1Н)-она (428 мг).
Пример получения 834. 4-{1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-
3- ил} пиперидин (120 мг) и триэтиламин (145 мг) смешивали с дихлорметаном (3 мл) и к ним добавляли пропаноилхлорид (48 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М водный раствор NaOH и CHCl3 и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF (3 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (0,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и EtOAc и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН) с получением 1-(4-{1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил}пиперидин-1-ил) пропан-1-она (101 мг).
Пример получения 836. 4-{1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил} пиперидин (120 мг) и метоксиуксусную кислоту (47 мг) смешивали с дихлорметаном (3 мл) и к ним добавляли гидрохлорид WSC (100 мг) и HOBt (70 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М водный раствор NaOH и CHCl3 и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с TEF (3 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (0,66 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор хлорида аммония и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикаге-лем (гексан/EtOAc) с получением 1-(4-{1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил}пиперидин-1
ил)-2-метоксиэтанона (106 мг).
Пример получения 840. 4-{4-[2-Фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил}пиридин-2 (1Н)-он (300 мг) суспендировали в DMF (7,5 мл) и к ним добавляли карбонат калия (273 мг), простой 2-бромэтилметиловый эфир (275 мг) и йодид тетрабутиламмония (37 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и CHCl3 и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (MeOH/CHCl3) с получением (2-фтор-3-{4-[2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}фенил) метанола (104 мг).
Пример получения 841. Бензил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (2,3 г) и 6-трет-бутоксипиридин-3-ол (1,5 г) смешивали с THF (25 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (4 г). К ним капельно добавляли 1,9 М раствор DIAD/толуоле (8 мл) с последующим перемешиванием при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с этанолом (25 мл) и к ним добавляли 10% палладированный углерод (800 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита в качестве средства для фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl3/MeOH) с получением 5-(азетидин-3-илокси)-2-трет-бутоксипиридина (595 мг).
Пример получения 842. 5-({1-[2-Фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил}окси)пиридин-2(1Н)-он (160 мг) смешивали с DMF (3 мл) и к ним добавляли метилйодид (114 мг) и карбонат калия (230 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли CHCl3 и воду. Органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl3/MeOH) с получением 5-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил}окси)-1-метилпири-
дин-2(1 Н)-она (106 мг).
Пример получения 845. Смешивали 4 -({1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфе-нил]азетидин-3-ил}окси) пиперидин (250 мг) и диоксан (7 мл) и к ним добавляли метил-5-бромпиридин-2-карбоксилат (170 мг), ацетат палладия(П) (15 мг), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил) фосфин (60 мг) и трикалийфосфат (400 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали посредством добавления CHCl3 и целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с THF (5 мл) и к ним добавляли 1,0 М раствор TBAF/THF (0,63 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и CHCl3 и органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl3/MeOH) с получением метил-5-[4-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил] азети-дин-3-ил}окси)пиперидин-1-ил]пиридин-2-карбоксилата (263 мг).
Пример получения 847. Смешивали трет-бутил-4-{1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил}пиперидин-1-карбоксилат (2,9 г) и дихлорметан (29 мл) и к ним добавляли TFA (7,3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в нее добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли CHCl3 с последующим перемешиванием и фильтрованием. Фильтрат сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHCb/МеОН) с получением {2-фтор-3-[3-(пиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]фенил}метанола (1,6 г).
Пример получения 853. Смешивали 5-{4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил}пири-дин-2(1 Н)-он (352 мг) и DMF (10 мл) и к ним добавляли карбонат калия (240 мг) и метилйодид (200 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. К ним добавляли метилйодид (49 мг) и карбонат калия (48,1 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ним при 0°С добавляли воду и CHCl3. Органический слой промывали водой и на.сыщенным солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с си-ликагелем (CHQ3/МеОН) с получением 5-{4-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил}-1-метил-пиридин-2(1 Н)-она (256 мг).
Пример получения 855. Смешивали 6-йодимидазо[1,2-а]пиридин (400 мг), трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (500 мг) и толуол (2 мл) и к ним добавляли йодид меди (I) (40 мг), 1,10-фенантрен (60 мг) и карбонат цезия (1 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли CHCl3 и воду и органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на
колонке с силикагелем (CHCb/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли TFA (1,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHC^/МеОН) с получением 6-(азетидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридина (310 мг).
Пример получения 857. Смешивали трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1 г) и THF (20 мл), который охлаждали до 0°С и к ним добавляли 1,12 М раствор бромида метилмагния/THF (10 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc, органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением трет-бутил-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксилата (1,0 г).
Пример получения 859. Смешивали гидрохлорид 5-(хлорметил)-2-метилпиридина (1,13 г) и DMF (9 мл) и к ним добавляли трифенилфосфин (1,67 г) и йодид натрия (5 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали толуолом с получением гидрохлорида хлорида [(6-метилпиридин-3-ил)метил](трифенил)фосфония (2,79 г).
Пример получения 860. В атмосфере аргона смешивали (2-бромпиридин-4-ил)метанол (2,53 г), цик-лопропилбороновую кислоту (3,6 г), трикалийфосфат (10 г), трициклогексилфосфин (750 мг), толуол (60 мл) и воду (3 мл) и к ним добавляли ацетат палладия (II) (300 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 5 ч. К ним добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,8 г) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ним добавляли CHCl3 и воду. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением (2-циклопропилпиридин-4-ил)метанола (2,0 г).
Пример получения 893. В атмосфере аргона смешивали [(3-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил) диметилсилан (5,5 г), 3-[(бензилокси)метил] азетидин (2,5 г) и толуол (50 мл) и к ним добавляли (1E, 4E)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-онпалладий (3:2) (900 мг), BINAP (1,8 г) и трет-бутоксид натрия (2,5 г) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли EtOAc с последующим фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH(40 мл) и к ним добавляли 10% палладированный углерод (1 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода при 101,3 кПа и фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHC^/МеОН) с получением {1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил] азетидин-3-ил}метанола (4,59 г).
Пример получения 894. В атмосфере аргона смешивали 4-({1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил] ок-си}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил}окси)пиперидин (500 мг), 5-бром-2-трет-бутоксипиридин (500 мг) и толуол (10 мл) и к ним добавляли (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-онпалладий (3:2) (80 мг), BINAP (160 мг), трест-бутоксид натрия (200 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 3 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли EtOAc с последующим фильтрованием с использованием целита в качестве средства для фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с сили-кагелем (гексан/EtOAc). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с дихлорметаном (5 мл) и к ним добавляли TFA (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли МеОН (3 мл) и 1 М водный раствор NaOH(2,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К ним добавляли 1 М соляную кислоту (2,5 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли CHCl3 и воду и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН) с получением 5-[4-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азети-дин-3-ил}окси)пиперидин-1-ил]пиридин-2(1Н)-она (473 мг).
Пример получения 922. Смешивали трет-бутил-3-{[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]окси}азетидин-1-карбоксилат (242 мг) и THF (3 мл) и к ним добавляли триэтиламин (182 мг) и метансульфонилхлорид (147 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В другой колбе смешивали THF (3 мл) и EtOH(237 мг) и к ним добавляли NaH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К ним добавляли реакционную смесь, полученную непосредственно перед этим, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc и органический слой концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DCE (4 мл) и TFA (1 мл) с последующим перемешиванием при
комнатной температуре 6 течение 5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли CHCl3 и 1 М водный раствор NaOH и органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHQ3/МеОН) с получением 5-(азетидин-3-илокси)-2-(этоксиметил)пиридина (180 мг).
Пример получения 926. Смешивали {1-[3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил] азетидин-3-ил}метилметансульфонат (150 мг), 6-метилпиридин-3-ол (70 мг) и DMF (2 мл) и к ним добавляли карбонат калия (120 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли THF (2 мл) и 1 М раствор TBAF/THF (0,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор хлорида аммония и органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) с получением [2-фтор-3-(3-{[(6-метилпиридин-3-ил)окси]метил}азетидин-1-ил)фенил]метанола (112 мг).
Пример получения 938. К смеси [3-(3-{[(6-трет-бутоксипиридин-3-ил)окси]метил}азетидин-1-ил)-2-фторфенил]метанола (146 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляли TFA (0,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHCb/метанол). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с DMF (2 мл) и к ним добавляли карбонат калия (100 мг) и метилйодид (68 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли CHCl3 и воду. Органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHQ3/метанол) с получением 5-({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил}метокси)-1-метил-пиридин-2(1 Н)-она (129 мг).
Соединения из примеров получения, представленные в таблицах ниже, получали с использованием соответствующих аналогичных исходных веществ теми же способами, как способы из примеров получения выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные для соединений из примеров получения приведены в таблицах ниже.
025839
Таблица 59
Пример получения
Данные
ESI+: 460
ESI+: 502
ESI+: 399
ESI+: 364
ESI+: 290
ESI+: 290
ESI+: 290
ESI+: 290
ESI+: 308
ESI+: 304
ESI+: 320
ESI+: 333
ESI+: 373
ESI+: 23 9
ESI+: 288
APCI/ESI+: 289
APCI/ESI+: 289
ESI+: 332,15
ESI+: 333,09
ESI+: 341
ESI+: 345
ESI+: 380
ESI+: 334
ESI+: 372
ESI+: 356
ESI+: 443
APCI/ESI+: 481, 483
APCI/ESI+: 288, 290
APCI/ESI+: 264, 266
ESI+: 370
ESI+; 532
ESI+: 532
ESI+: 271
Таблица 60
Пример получения
Данные
100
ESI+: 374
101
ESI+: 389
102
ESI+: 317
103
ESI+: 318
104
ESI+: 317
105
ESI+: 334
106
ESI+: 443
107
ESI+: 360
108
ESI+: 376
109
ESI+: 402
110
ESI+: 375
111
ESI+: 318
112
ESI+: 186
113
ESI+: 166
114
ESI+: 360
115
ESI+: 332
116
ESI+: 224
117
ESI+: 460
118
ESI+: 292
119
ESI+: 319
120
ESI+: 331
121
ESI+: 331
122
ESI+: 327
123
ESI+: 399
124
ESI+: 355
125
ESI+: 441
126
ESI+: 404
127
ESI+: 447
128
ESI+: 454
129
ESI+: 399
130
ESI+: 373
131
ESI+: 300
132
ESI+: 274
Таблица 65
Пример получения
Данные
265
ESI+: 503
266
APCI/ESI+: 503
267
APCI/ESI+: 409
268
APCI/ESI+: 473
26Э
APCI/ESI+: 502
270
APCI/ESI+: 502
271
APCI/ESI+: 541
272
ESI+: 585
273
ESI+: 535
274
ESI+: 537
275
ESI+: 571
276
ESI+: 438
277
ESI+: 523
278
ESI+: 438
279
ESI+: 543
280
ESI+: 529
281
ESI+: 543
282
ESI+: 557
283
ESI+: 402
284
APCI/ESI+: 240
285
ESI+: 275
286
ESI+: 317
287
ESI+: 331
288
ESI+: 289
289
ESI+: 303
290
ESI+: 250
291
ESI+: 250
292
ESI+: 298
293
ESI+: 277
294
ESI+: 270
295
ESI+: 269
296
APCI/ESI+: 480, 482
297
EI: 300, 302
Таблица 66
Пример получения
Данные
298
ESI+: 319 321
299
ESI+: 257
300
APCI/ESI+: 353
301
ESI+
416
302
ESI+
286
303
ESI +
417
304
ESI+
403
305
APCI/ESI+: 320
306
ESI+: 200
307
APCI/ESI+: 174
308
EI: 215
309
EI: 182
310
ESI+: 358
311
ESI+: 346
312
ESI+: 343
313
APCI/ESI+
361
314
APCI/ESI+
347
315
APCI/ESI+
347
316
ESI+: 375
317
318
ESI+: 493
319
ESI+: 401
320
ES1+: 401
321
ESI+: 373
322
ESI+: 516
323
ESI+: 403
324
ESI+: 516
325
ESI+: 389
326
ESI+: 342
327
ESI+: 368
328
ESI+: 425
329
ESI+: 439
330
ESI+: 451
025839
Таблица 67
Пример получения
Данные
331
ESI+: 465
332
ESI+: 451
333
APCI/ESI+: 312
334
ESI+: 398
335
ESI+: 398
336
APCT/ESI+: 323
337
APCI/ESI+: 321
338
APCI/ESI+: 405
339
APCI/ESI+: 337
340
APCI/ESI+: 335
341
ESI+: 363
342
APCI/ESI+: 409
343
APCI/ESI+: 414
344
APCI/ESI+: 398
345
APCI/ESI+: 405
346
ESI+: 3 93
347
FAB+: 286,288
348
ESI+: 312,314
349
ESI+: 345
350
ESI+: 215
351
FAB+: 266
352
APCI/ESI+: 374
353
APCI/ESI+: 402
354
APCI/ESI+: 374
355
APCI/ESI+: 402
356
APCI/ESI+: 373
357
APCI/ESI+: 418
358
APCT/ESI+: 374
359
APCI/ESI+: 373
360
ESI+: 358
361
ESI+: 402
362
APCI/ESI+: 376
363
APCI/ESI+: 376
Таблица 68
Пример получения
Данные
364
APCI/ESI+: 373
365
APCI/ESI+: 394
366
APCI/ESI+: 356
367
APCI/ESI+: 319
368
APCI/ESI+: 212
369
APCI/ESI+: 389
370
APCI/ESI+: 365
371
APCI/ESI+; 379
372
APCI/ESI+: 365
373
APCI/ESI+: 379
374
APCI/ESI+: 441
375
APCI/ESI+: 441
376
APCI/ESI+: 211
377
APCI/ESI+: 256
378
APCI/ESI+: 267
379
APCI/ESI+: 444
380
APCT/ESI+: 470
381
ESI+: 388
382
ESI+: 407
383
ESI+: 374
384
ESI+: 379
385
ESI+: 374
386
ESI+: 338
387
ESI+: 338
388
ESI+: 402
389
ESI+: 402
390
ESI+: 411
391
ESI+: 343
392
ESI+: 311
3 93
ESI+: 325
394
ESI+: 337
395
ESI+: 337
396
ESI+: 351
Таблица 71
Пример получения
Данные
463
ESI+: 424
464
ESI+: 432
465
ESI+: 432
466
ESI+: 235
467
ESI+: 256
468
ESI+: 219
469
ESI+: 249
470
ESI+: 223
471
ESI+: 249
472
ESI+: 279
473
ESI+: 185
474
ESI+: 199
475
ESI+: 318
476
ESI+: 189
477
ESI+: 175
478
ESI+: 250
479
ESI+: 193
480
ESI+: 240
481
ESI+: 285
482
ESI+: 271
483
ESI+: 269
484
ESI+: 361
485
ESI+: 438, 440
486
ESI+: 299
487
ESI+: 299
488
ESI+: 255
489
ESI+: 341
490
ESI+: 354
491
ESI+: 304
492
ESI+: 347
493
ESI+: 354
494
ESI+: 299
495
ESI+: 273
Таблица 72
Пример получения
Данные
496
ESI+: 206
497
APCI/ESI+: 24 9
498
APCI/ESI+: 265
499
ESI+: 171
500
ESI+: 347
501
ESI+: 321
502
ESI+: 323
503
ESI+: 333
504
ESI+: 309
505
ESI+: 240
506
ESI+: 254
507
APCI/ESI+: 307
508
APCI/ESI+: 324
509
ESI+: 340
510
APCI/ESI+: 390
511
ESI+: 318
512
ESI+: 290
513
ESI+: 286
514
ESI+: 288
515
ESI+: 482 [М]+
516
ESI+: 411 [М]+
517
ESI+: 494 [М]+
518
ESI+: 270
519
ESI+: 270
520
ESI+: 374
521
ESI+: 287
522
ESI+: 288
523
ESI+: 345
524
ESI+: 331
525
ESI+: 387
526
ESI+: 317
527
ESI+: 287
528
ESI+: 364
Таблица 75
Пример получения
Данные
595
APCI/ESI+: 521, 523, 524
596
APCI/ESI+: 243, 245
597
ESI+: 502
598
ESI+: 376
599
ESI+: 305
600
ESI+: 305
601
ESI+: 313
602
ESI+: 429
603
ESI+: 401
604
ESI+: 415
605
ESI+: 399
606
ESI+: 328
607
APCI/ESI+: 346
608
APCI/ESI+: 318
609
APCI/ESI+: 318
610
APCI/ESI+: 310
611
APCI/ESI+: 349
612
ESI+: 312
613
APCI/ESI+: 249
614
ESI+: 258, 260
615
ESI+: 489
616
ESI+: 515
617
ESI+: 419
618
ESI+: 447
619
ESI+: 503
620
APCI/ESI+: 365
621
ES1+: 440
622
FAB+: 232
623
ESI+: 293
624
ESI+: 194
625
ESI+: 410
626
ESI+: 424
627
ESI+: 279
Таблица 76
Пример получения
Данные
628
ESI+: 289
629
ESI+: 289
630
ESI+: 306
631
ESI+: 302
632
ESI+: 318
633
ESI+: 331
634
ESI+: 532
635
ESI+: 504
636 637
ESI+: 441
ESI+: 566
638
APCI/ESI+: 259
639
ESI+
460
640
ESI+
552
641
ESI +
582
642
ESI +
454
643
APCT/ESI+: 552
644
ESI+: 490
645
APCI/ESI+: 538
646
ESI+: 548
647
ESI+: 279
648
ESI+: 194
64 9
ESI+: 347
650
APCI/ESI+: 319
651
APCI/ESI+: 360
652
APCI/ESI+: 390
653
APCI/ESI+: 249
654
APCI/ESI+: 305
655
APCI/ESI+: 305
656
APCI/ESI+: 355
657
APCI/ESI+: 326
658
APCI/ESI+: 348
659
APCI/ESI+: 346
660
APCI/ESI+: 305
025839
Таблица 81
Пример получения
Данные
795
ESI+
273
796
ESI+
326
797
ESI+
359
798
ESI +
385
799
ESI +
289
800
ESI+
317
801
ESI +
373
802
APCI/ESI+: 351
803
ESI+: 165
804
ESI+: 223
805
ESI+: 138
806
ESI+: 156
807
ESI+: 304
808
ESI+: 183
809
ESI+: 241
810
ESI+: 379
811
ESI+: 474
812
ESI+: 446
813
ESI+; 441
814
ESI+: 446
815
ЯМР-СБС13: 0, 10 (6Н, с) , 0, 93 (9Н, с) , 1, 04-1, 12 (2Н, ы), 1,60-1,70 (ЗН, м), 2,38-2,4 9 (1Н, м) , 2,63-2,73 (2Н, м), 3,60-3,66 (2Н, м), 4,00-4,19 (4Н, ы) , 4,75 (2Н, с), 6,37 (1Н, т, 3=1 Гц), 6,826,87 (1Н, т), 6,96 (1Н, т, J=7 Гц).
816
ESI+: 446
817
ESI+: 289
818
ESI+: 319
819
ESI+: 317
820
ESI+: 307
821
ESI+: 195
822
ESI+: 193
823
ESI+: 168
824
ESI+: 323
825
ESI+: 407
826
ESI+: 332
Таблица 82
Пример получения
Данные
827
ESI+; 327
828
ESI+: 332
829
ESI+: 332
830
ESI+: 291
831
ESI+: 281
832
ESI+: 349
833
ESI+: 337
834
ESI+: 321
835
ESI+: 333
836
ESI+: 337
837
ESI+: 351
838
ESI+: 343
839
ESI+: 347
840
ESI+: 362
841
ESI+: 223
842
ESI+: 3 05
Ссылочный пример 1. К смеси 1-(3-{2-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]этил}фенил)метанамина (97 мг) и DMF (2 мл) при 0°С добавляли CDI (106 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением реакционной смеси. Гуанидин-гидрохлорид (40 мг) и трет-бутоксид калия (45 мг) суспендировали в DMF (2 мл) и к ним добавляли раствор реакционной смеси, полученный непосредственно перед этим в DMF (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное таким образом твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHC^/MeOH) и к смеси очищенного продукта (87 мг) в смешанном растворителе (3 мл)
MeCN и воды при 9:1 добавляли L-винную кислоту (34 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования с получением L-тартрата 1-карбамимидоил-3-(3-{2-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]этил}бензил)мочевины (173 мг).
Ссылочный пример 2. К смеси {3-[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил} метанола (241 мг) и DMF (7 мл) добавляли CDI (248 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси при комнатной температуре добавляли гуанидинкарбонат (344 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования.
Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с основным сили-кагелем (CHCl3/MeOH). К смеси полученного таким образом очищенного продукта (265 мг) и EtOH (10 мл) добавляли L-винную кислоту (99,3 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали EtOH, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С с получением 3-[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата (181 мг).
Ссылочный пример 3. Смешивали 1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-4-(пиридин-3-ил) пипери-дин-4-ол (187 мг), DMF (5,5 мл) и CDI (201 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли гуанидинкарбонат (279 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду с последующим охлаждением на льду и перемешивали в течение 30 мин и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl3/MeOH) с получением 2-фтор-3-[4-гидрокси-4-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]бензилкарбамими-доилкарбамата (160 мг).
Ссылочный пример 23. К смеси 1-{4-[({5-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}окси) метил]пиперидин-1-ил} пропан-1-она (124 мг) и DMF (3 мл) добавляли CDI (110 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли гуанидинкарбонат (220 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl3/MeOH). К смеси полученного таким образом очищенного продукта (135,1 мг) и EtOH (2 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты/диоксане (0,1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрированием при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали простым эфиром, а затем собирали посредством фильтрования с получением дигидрохлорида 2-фтор-3-{2-[(1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси] пиримидин-5-ил} бензилкарбамимидоилкарбамата (140 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Ссылочный пример 112. К смеси 1-(4-{5-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанона (216 мг) и DMF (6 мл) добавляли CDI (225 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли гуанидинкарбонат (220 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией CHCl3. Органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка (166,9 мг) в смешанном растворителе (4 мл) MeCN и воды при 9:1 добавляли смесь, полученную посредством растворения L-винной кислоты (59 мг) в смешанном растворителе (1 мл) MeCN и воды при 9:1, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением L-тартрата 3-{2-[4-(метокси ацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (177 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Ссылочный пример 316. К смеси 2-фтор-3-{4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]пипера-зин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (285 мг) и EtOH(5 мл) добавляли 4 М раствор соляной кисло-ra/EtOH(1,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осажденное желтое твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали EtOH. Полученное твердое вещество сушили при 40°С при пониженном давлении с получением тригидрохлорида 2-фтор-3-{4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (330 мг).
Ссылочный пример 317. Этил({1-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}фенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}окси)ацетат (45 мг) смешивали с этанолом и к ним добавляли L-винную кислоту (15 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли простой диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением L-тартрата этил-({1-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил} фенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил} окси)ацетата (28 мг).
Ссылочный пример 318. К смеси метил-4-{4-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)амино] метил} фенил) пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}-3-хлорбензоата (208 мг), THF (2 мл) и EtOH(2 мл) добав
ляли 1 М водный раствор NaOH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М соляной кислотой и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования. К смеси полученного твердого вещества и диоксана (3 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты/диоксане (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования с получением дигидро-хлорида 4-{4-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил}фенил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}-3-хлорбензойной кислоты (112 мг).
Ссылочный пример 319. К смеси {3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил}метанола (230 мг) и DMF (6 мл) добавляли гидрид натрия (50%, суспендированный в минеральном масле, 45 мг) при охлаждении на льду. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин к ним добавляли CDI (275 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем в нее добавляли гуанидинкарбонат (460 мг) и DBU(388 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, и полученное нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHCl3/MeOH). К смеси полученного таким образом очищенного продукта (54 мг), MeCN и воды добавляли L-винную кислоту (23 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное нерастворимое вещество собирали посредством фильтрозания и промывали MeCN с получением L-тартрата 3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (66 мг).
Ссылочный пример 328. К смеси сложного метилового эфира 5-[4-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил) окси]метил}-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-карбоксилата (326 мг), THF (9 мл) и МеОН (3 мл) добавляли 1 М водный раствор NaOH (1,14 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1 М соляную кислоту (1,14 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением 5-[4-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-кар-боновой кислоты (293 мг).
Ссылочный пример 344. К смеси этил-4-{1-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил} бутаноата (256 мг), THF (3,3 мл) и EtOH (3,3 мл) добавляли 1 М водный раствор NaOH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество удаляли посредством фильтрования, растворитель выпаривали при пониженном давлении, а затем к остатку при 0°С добавляли воду и 1 М соляную кислоту (1,052 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении. К реакционной смеси добавляли MeCN (8 мл) и к ним добавляли смесь L-винной кислоты (76,6 мг), MeCN (4 мл) и воды (0,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали MeCN, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением L-тартрата 4-{1-[5-(3-{ [(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил} бутановой кислоты (276 мг).
Ссылочный пример 345. К смеси 1-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)окси]метил}-2-фторфенил) пиримидин-2-ил]пиперидин-4-илбензойной кислоты (252 мг) и МеОН добавляли 1 М водный раствор NaOH(1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М водный раствор HCl (1 мл), а затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем
(CHCl3/MeOH), как есть.
К полученному таким образом очищенному продукту добавляли EtOH и к ним добавляли 4 М соляную кислоту/диоксане (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к ним добавляли простой диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением ди-гидрохлорида 2-фтор-3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (110 мг).
Ссылочный пример 347. К смеси 1-(3-{2-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-ил} фе-нил)метанамина (158 мг) и DMF (3 мл) добавляли CDI (110 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем в нее добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением реакционной смеси. Гуанидингидрохлорид и гидрид натрия суспендировали в DMF (2 мл) и к ним добавляли раствор реакционной смеси, полученный непосредственно перед этим в DMF (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl3/MeOH). К полученному таким образом
очищенному продукту (73 мг) добавляли смешанный растворитель (3,3 мл) MeCN и воды при 9:1, а затем к ним добавляли L-винную кислоту (29 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования с получением L-тартрата 1-карбамимидоил-3 -(3-{2-[3 -(метоксиметил)пирролидин-1-ил] пиримидин-5-ил }бензил)мочевины (65 мг).
Ссылочный пример 397. Метил-4-(4-{5-[3-(аминометил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-ил)-3-хлорбензоат (207 мг) смешивали с DMF (5 мл) и к ним при 0°С добавляли CDI (154 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем в нее добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с DMF (5 мл) и к ним добавляли гуанидингидрохлорид (50 мг) и DBU(204 мг) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHC^/МеОН) с получением метил-4-{4-[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил} фенил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}-3-хлорбензоата (208 мг).
Ссылочный пример 398. Этил-1-{5-[3-(аминометил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбокси-
лат (303 мг) смешивали с DMF (5 мл) и к ним добавляли CDI (188 мг) с последующим перемешиванием
при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давле-
нии, а затем в нее добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органиче-
ский слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Гуанидингидрохлорид (170
мг) и гидрид натрия (55%, суспендированный в масле) (77 мг) суспендировали в DMF (2 мл) и к ним до-
бавляли раствор реакционной смеси, полученный непосредственно перед этим в DMF (1 мл), с после-
дующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентриро-
вали при пониженном давлении, затем в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посред-
ством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с
силикагелем (CHCl3/MeOH) с получением этил-1-[5-(3-
{[(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил} фенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилата (74 мг).
Ссылочный пример 546. Смешивали трет-бутил-[3-(2-хлорпиримидин-5-ил)бензил]карбамат (16 мг) и 1-метил-2-пирролидинон (0,2 мл) и к ним добавляли этил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (8 мг) и карбонат натрия (20 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали и фильтрат очищали посредством препаративной жидкостной хроматографии (МеОН/0,1% раствор водной муравьиной кислоты). К полученному таким образом очищенному продукту добавляли МеОН (0,5 мл) и 4 М раствор соляной кислоты/EtOAc (0,5 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и к полученному остатку добавляли DMF (0,2 мл) и CDI (4 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли гуанидинкарбонат (9 мг) с последующим перемешиванием при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем нерастворимое вещество фильтровали. Фильтрат очищали посредством препаративной жидкостной хроматографии (МеОН/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением этил-4-{[5-(3-{[(карбамимидоилкарбамоил)амино]метил} фенил)пиримидин-2-ил]амино]пиперидин-1-карбоксилата (1,9 мг).
Пример 567. 4-{1-[3-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]азетидин-3-ил}пи-перидин (70 мг) и TEA (73 мг) смешивали с дихлорметаном (2 мл) и к ним добавляли ацетилхлорид (22 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли CHCl3 и 1 М водный раствор NaOH, органический слой сушили над Na2SO4 и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с THF (2 мл) и к ним добавляли 1 М раствор TBAF/THF (0,3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор хлорида аммония и органический слой сушили над Na2SO4. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl3/MeOH). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с DMF и к ним добавляли CDI (65 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гуанидинкарбонат (140 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в нее добавляли воду и нерастворимое вещество собирали посредством фильтрования. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHC^/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH(1 мл) и к ним добавляли L-винную кислоту (16 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением L-тартрата 3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата (49 мг).
Ссылочный пример 568. 3-[4-(6-трет-Бутоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-2-фторбензилкар
бамимидоилкарбамат (132 мг) растворяли в дихлорметане (3,4 мл) и к ним добавляли TFA (508 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток смешивали с CHC^/МеОН и к ним добавляли основной сили-кагель с последующей концентрацией при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с основным силикагелем (CHCl3/ МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с EtOH (5 мл) и к ним добавляли L-винную кислоту (41,0 мг) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 1 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали EtOH, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении с получением L-тартрата 2-фтор-3-[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пипера-зин-1-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (125 мг).
Ссылочный пример 588. Смешивали метил-5-{4-[({1-[2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]азетидин-3-ил} окси)метил]пиперидин-1-ил} пиридин-2-карбоксилат (69 мг), DMF (2 мл) и CDI (60 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гуани-динкарбонат (120 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в нее добавляли воду и CHCl3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с метанолом (1 мл) и THF (2 мл) и к ним добавляли 1 М водный раствор NaOH (0,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционней смеси добавляли 1 М соляную кислоту (0,2 мл) с последующей концентрацией при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол, нерастворимое вещество разделяли посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол, нерастворимое вещество разделяли посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли небольшое количество метанола, а затем простой диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением 5-[4-({[1-(3-{[(карбамимидоил-карбамоил)окси]метил}-2-фторфенил)азетидин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты (23 мг).
Ссылочный пример 615. К смеси (3-{3-[(6-трет-бутоксипиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}-2-фторфенил)метанола (120 мг) и DMF (2 мл) добавляли CDI (130 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гуанидинкарбонат (260 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в нее добавляли воду и CHCl3 и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (CHCb/МеОН). Полученный таким образом очищенный продукт смешивали с дихлорметаном (2 мл) и к ним добавляли TFA (0,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем в него добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и CHCl3. Органический слой сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали со смешанным раствором MeCN и Н2О при 95:5 и к ним добавляли L-винную кислота (41 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением L-тартрата 2-фтор-3-{3-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата (118 мг).
Ссылочный пример 619. Смешивали гидрохлорид 2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил] бензилкарбамимидоилкарбамата (54 мг), CHCl3 (8 мл) и МеОН (3 мл) и к ним добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Твердое вещество остаток промывали EtOAc и фильтровали с получением бесцветного твердого вещества. Полученное твердое вещество смешивали со смешанным растворителем EtOH (0,54 мл) и воды (0,54 мл) и 1 М водным раствором фосфорной кислоты с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, и промывали смесью (1:1) EtOH и воды. Полученное твердое вещество сушили при 50°С при пониженном давлении с получением фосфата 2-фтор-3-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бензилкарбамимидоилкарбамата (45 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединения из примеров и ссылочных примеров, представленные в таблицах ниже получали с использованием соответствующих аналогичных исходных веществ теми же способами, как способы из примеров и ссылочных примеров выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений из примеров и ссылочных примеров приведены в таблицах ниже.
* обозначает ссылочный пример
* обозначает ссылочный пример
Соединения из примеров получения, представленные в таблицах ниже, получали с использованием соответствующих аналогичных исходных веществ теми же способами, как способы из примеров получения выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений из примеров получения приведены в таблицах ниже.
Соединения из ссылочных примеров, представленные в таблицах ниже, получали с использованием соответствующих аналогичных исходных веществ теми же способами, как способы из ссылочных примеров выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений из ссылочных примеров приведены в таблицах ниже.
Применимость в промышленности
Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибирующим VAP-1 действием, и их можно использовать в качестве средства для предотвращения и/или лечения связанных с VAP-1-заболеваний.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-фтор-3-{3-[(6-метилпиридин-3-
ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата, 2-фтор-3 -{3-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропири-
дин-3-ил)окси]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамата и 3-[3-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)азети-
дин-1-ил]-2-фторбензилкарбамимидоилкарбамата, или его соль.
2. Соединение, представляющее собой 2-фтор-3-{3-[(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)ок-
си]азетидин-1-ил}бензилкарбамимидоилкарбамат или его соль.
3. Соединение, представляющее собой 2-фтор-3-{3-[(6-метилпиридин-3-ил)окси]азетидин-1-
ил} бензилкарбамимидоилкарбамат или его соль.
4. Соединение, представляющее собой 3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)азетидин-1-ил]-2-
фторбензилкарбамимидоилкарбамат или его соль.
5. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, содержащая соединение или его соль по п.1.
6. Применение соединения или его соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна.
7. Способ предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или его соли по
п.1.
8. Применение соединения или его соли по п.1 для предотвращения и/или лечения диабетической нефропатии или диабетического отека желтого пятна.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025839
025839
- 1 -
- 1 -
025839
025839
- 1 -
- 1 -
025839
025839
- 1 -
- 1 -
025839
025839
- 1 -
- 1 -
025839
025839
- 4 -
- 3 -
025839
025839
- 3 -
- 3 -
025839
025839
- 3 -
- 3 -
025839
(61)
025839
- 17 -
- 18 -
025839
025839
- 20 -
- 20 -
025839
025839
- 28 -
025839
025839
- 31 -
- 31 -
025839
(69).
025839
- 33 -
- 34 -
025839
(69).
025839
- 35 -
- 34 -
025839
025839
- 36 -
- 36 -
025839
025839
- 37 -
- 37 -
(13).
025839
025839
- 40 -
025839
025839
- 43 -
- 43 -
025839
025839
- 43 -
- 43 -
025839
025839
- 43 -
- 43 -
025839
025839
- 43 -
- 43 -
025839
025839
- 44 -
- 44 -
025839
025839
- 67 -
- 67 -
025839
- 95 -
- 94 -
025839
025839
- 97 -
- 97 -
025839
- 99 -
- 98 -
025839
025839
- 101 -
- 101 -
025839
025839
- 106 -
- 106 -
025839
025839
- 107 -
- 107 -
025839
025839
- 148 -
- 148 -
025839
025839
- 167 -
- 167 -
025839
025839
- 169 -
- 169 -
025839
025839
- 170 -
- 170 -
025839
025839
- 173 -
- 173 -
|
