|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции белка-мишени плазмы, включающий этапы: (a) осуществление этапа обогащения белка-мишени с образованием обогащенной композиции; (b) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO 2 ) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (c) отделение SiO 2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы, причем указанная по меньшей мере одна сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляю собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) или фактор XII (FXII), где этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка фракционированием: спиртом; при этом белок-мишень плазмы выбирают из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, белка системы комплемента и ингибитора интер-альфа-трипсина (I αI). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает второй этап обогащения белка-мишени перед контактом обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO 2 ). 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что дополнительно включает третий этап обогащения белка-мишени после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO 2 ). 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что белок системы комплемента выбирают из группы, состоящей из фактора Н (FH), фактора D, белка комплемента С3 и С4-связывающего белка. 13. Способ по любому из пп.1-12, где белок-мишень плазмы представляет собой иммуноглобулин (Ig). 14. Способ по любому из пп.1-13, где композиция контактирует с SiO 2 при конечной концентрации, равной по меньшей мере 1 г SiO 2 /г белка. 15. Способ по любому из пп.1-14, где сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляют собой фактор XI. 16. Способ по любому из пп.1-14, где сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляют собой фактор XII. 17. Способ по любому из пп.1-16, где тонкоизмельченный диоксид кремния (SiO 2 ) представляет собой высокодисперсный кремнезем. 18. Композиция белка плазмы, получаемая способом снижения активности сериновой протеазы по любому из предыдущих пунктов. 19. Способ лечения заболевания, связанного с аномальной активностью белка плазмы в организме субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение композиции белка плазмы по п.18.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула: 1. Способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции белка-мишени плазмы, включающий этапы: (a) осуществление этапа обогащения белка-мишени с образованием обогащенной композиции; (b) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO 2 ) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (c) отделение SiO 2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы, причем указанная по меньшей мере одна сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляю собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) или фактор XII (FXII), где этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка фракционированием: спиртом; при этом белок-мишень плазмы выбирают из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, белка системы комплемента и ингибитора интер-альфа-трипсина (I αI). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает второй этап обогащения белка-мишени перед контактом обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO 2 ). 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что дополнительно включает третий этап обогащения белка-мишени после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO 2 ). 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что белок системы комплемента выбирают из группы, состоящей из фактора Н (FH), фактора D, белка комплемента С3 и С4-связывающего белка. 13. Способ по любому из пп.1-12, где белок-мишень плазмы представляет собой иммуноглобулин (Ig). 14. Способ по любому из пп.1-13, где композиция контактирует с SiO 2 при конечной концентрации, равной по меньшей мере 1 г SiO 2 /г белка. 15. Способ по любому из пп.1-14, где сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляют собой фактор XI. 16. Способ по любому из пп.1-14, где сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляют собой фактор XII. 17. Способ по любому из пп.1-16, где тонкоизмельченный диоксид кремния (SiO 2 ) представляет собой высокодисперсный кремнезем. 18. Композиция белка плазмы, получаемая способом снижения активности сериновой протеазы по любому из предыдущих пунктов. 19. Способ лечения заболевания, связанного с аномальной активностью белка плазмы в организме субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение композиции белка плазмы по п.18. Евразийское 025826 (13) B1 патентное ведомство (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента 2017.02.28 (21) Номер заявки 201291367 (22) Дата подачи заявки 2011.05.26 (51) Int. Cl. A61K9/08 (2006.01) A61K 47/18 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61K38/17 (2006.01) C07K16/00 (2006.01) (54) УДАЛЕНИЕ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ ПУТЕМ ОБРАБОТКИ ТОНКОИЗМЕЛЬЧЕННЫМ ДИОКСИДОМ КРЕМНИЯ (31) 2010202125; 12/842,944; 12/789,365 (56) WO-A1-2007085626 (32) 2010.05.26; 2010.07.23; 2010.05.27 US-A1-2°09203580 (33) AU; US; US (43) 2013.09.30 (86) PCT/US2011/038247 (87) WO 2011/150284 2011.12.01 (71) (73) Заявитель и патентовладелец: БАКСАЛТА ИНКОРПОРЕЙТИД (US); БАКСАЛТА ГМБХ (CH) (72) Изобретатель: Тешнер Вольфганг, Шварц Ханс-Петер, Мадленер Рут, Сфатос Соня, Плевляковиц Азра, Вебер Альфред (AT) (74) Представитель: Медведев В.Н. (RU) (57) Изобретение обеспечивает новые способы снижения содержания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы в композиции белка плазмы. Кроме того, представлены способы производства композиций белков плазмы с пониженным содержанием сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы. Среди других аспектов изобретение представляет водные и лиофилизированные композиции белков плазмы с пониженным содержанием сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы. Другие аспекты включают способы лечения, управления ходом и/или предотвращения заболевания, включающие введение композиции белка плазмы с пониженным содержанием сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. Перекрестные ссылки на родственные заявки Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет патентной заявки Австралии № 2010202125, поданной 26 мая 2010 г. и опубликованной в качестве австралийского патента № 2010202125, патентной заявки США № 12/789365, поданной 27 мая 2010 г., и заявки на патент США № 12/842944, поданной 23 июля 2010 г., описание которых полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки для любых целей. Уровень техники Препараты крови на основе плазмы используются для лечения не только различных болезней крови, но и заболеваний иного происхождения. Например, иммуноглобулиновые (IgG) продукты, полученные из плазмы человека, впервые были использованы в 1952 году для лечения иммунодефицита. С тех пор препараты IgG нашли широкое применение по меньшей мере при трех основных категориях заболеваний: (1) иммунодефицитах, например Х-сцепленной агаммаглобулинемии, гипогаммаглобулинемии (первичных иммунодефицитах), и приобретенных нарушениях иммунитета (вторичных иммунодефици-тах), отличающихся низким уровнем антител; (2) воспалительных и аутоиммунных заболеваниях и (3) острых инфекциях. Аналогично, фактор Н используется в качестве потенциального терапевтического средства для лечения ряда болезненных состояний человека, в том числе возрастной макулодистрофии (ВМД), гемолитического уремического синдрома (aHUS) и мезангиопролиферативного гломерулонефрита (MPGN). Конкретнее, описана причинно-следственная связь между однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в модуле 7 белка контроля комплемента (ССР) фактора Н и возрастной макулодистрофией (ВМД). Исследования показали корреляцию между пониженными уровнями белков-ингибиторов интеральфа-трипсина (IaIp) в плазме и смертностью у пациентов с тяжелым сепсисом (Lim et al., J. Infect Dis. (2003), Sep 15; 188 (6):919-26 and Opal et al., Crit Care Med. (2007), Feb; 35 (2):387-92). Кроме того, некоторые исследования показали, что введение и приблизительно снижает смертность, связанную с сепсисом и септическим шоком (Jourdain et al., Am. J. Respir Crit Care Med. (1997), Dec; 156 (6):1825-33; Yang et al., Crit Care Med. (2002), Mar; 30(3):617-22; Lim et al., J. Infect Dis. (2003), Sep 15; 188 (6):919-26 и Wu et al., Crit Care Med. (2004), Aug; 32(8):1747-52; описания этих работ полностью включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей). При производстве и разработке биотерапевтических средств на основе плазмы необходимо принимать во внимание различные меры предосторожности. К ним относятся способы удаления и/или инактивации гемоконтактных патогенов (например, вирусных и бактериальных патогенов), антикомплементной активности и других нежелательных примесей, вытекающих из использования донорской плазмы. Исследования показали, что введение высоких уровней веществ, обладающих амидолитической активностью, может привести к тромбоэмболическим осложнениям (Wolberg A.S. et al., Coagulation factor XI is a contaminant in intravenous immunoglobulin preparations. Am. J. Hematol. 2000; 65:30-34 и Alving B.M. et al., Contact-activated factors: contaminants of immunoglobulins preparations with coagulant and vasoactive properties. J. Lab Clin Med 1980; 96:334-346; описания этих работ полностью включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей). Эти опасения подчеркиваются недавним добровольным изъятием из продажи средства octagam(r) (Octapharma) в США и приостановкой действия разрешения на реализацию octagam(r) и octagam 10% Европейской комиссией после увеличения количества сообщений о тромбоэмболических осложнениях. Вероятно, возрастание количества тромбозов было вызвано высоким уровнем амидолитической активности, вызванным примесями сериновых протеаз и проферментов сери-новых протеаз, например, фактора XI, фактора XIa, фактора XII и фактора XIIa (уведомление FDA: добровольный уход с рынка - 23 сентября 2010 г., 5% жидкий препарат Octagam [иммуноглобулин (человека) для внутривенного применения]; Octagam 50 мг/мл, раствор для вливаний - Octapharma France - Mise en quarantaine de tous les lots, опубликован он-лайн 9 сентября 2010 г. Французским агентством по санитарной безопасности лекарственных средств (AFSSAPS); и Вопросы и ответы о приостановке действия разрешения на реализацию Octagam (нормального иммуноглобулина человека 5 и 10%), опубликованные он-лайн 23 сентября 2010 г. Европейским агентством лекарственных средств). Специализированные сериновые протеазы, обобщенно известные как факторы свертывания крови, являются неотъемлемыми компонентами как внутреннего, так и внешнего пути активации каскада свертывания. Под действием факторов свертывания проферменты сериновых протеаз, являющиеся неактивными предшественниками ферментов, становятся активированными протеазами, катализирующими активацию следующего протеазного профермента, что приводит к активации каскада. Каскад свертывания завершается активацией тромбина (фактор IIa) и фактора XIIIa, которые преобразуют фибриноген (фактор I) в фибрин (фактор Ia) и перекрестно связывают фибрин, формируя фибриновый тромб, соответственно. Внутренний путь активации, также известный как путь контактной активации, начинается с активации каллиреина и фактора XIIa (FXIIa) из прекалликреина и фактора XII соответственно. Активированная сериновая протеаза FXIIa расщепляет фактор XI (FXI), преобразуя этот профермент в фактор XIa (FXIa), активную сериновую протеазу, участвующую в последующей активации фактора Ха (FXa). Ввиду роста обеспокоенности по поводу присутствия сериновых протеаз и проферментов серино-вых протеаз в композициях белков плазмы, в данной области техники сохраняется потребность в способах снижения уровней этих загрязняющих веществ, особенно FXI, FXIa, FXII и FXIIa. Настоящее изобретение удовлетворяет эту и другие потребности, предоставляя такие способы и композиции белков плазмы с пониженными уровнями сериновых протеаз и проферментов сериновых протеаз. Сущность изобретения В одном из аспектов настоящее изобретение основано на неожиданных экспериментальных данных о том, что сериновые протеазы и проферменты сериновых протеаз, конкретнее FXI, FXIa, FXII и FXIIa, можно удалить из композиций белков плазмы путем обработки тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способы снижения активности сериновых протеаз, содержания сериновых протеаз и содержания проферментов сериновых протеаз в композициях белка плазмы. Кроме того, представлены композиции белка плазмы, обладающие пониженными активностью сериновых протеаз, содержанием сериновых протеаз и содержанием проферментов сериновых протеаз, а также способы лечения или предотвращения заболевания за счет их введения. В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции белка плазмы, включающий этапы: (а) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, под- ходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой про- теазы; и (б) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляют собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения вышеописанный способ также включает первый этап обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной композиции перед контактом композиции с тон-коизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В одном из вариантов воплощения первый этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. В конкретном варианте воплощения этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. В еще одном варианте воплощения первый этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. В других вариантах воплощения вышеописанных способов данный способ также включает второй этап обогащения белка-мишени перед контактом обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В одном из вариантов воплощения второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. В конкретном варианте воплощения этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. В еще одном варианте воплощения второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. В еще одном варианте воплощения второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. В других вариантах воплощения вышеописанных способов данный способ также включает третий этап обогащения белка-мишени после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В одном из вариантов воплощения третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. В конкретном варианте воплощения этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. В еще одном варианте воплощения третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. В еще одном варианте воплощения третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. В некоторых вариантах воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает подэтапы: (1) контактирование композиции белка-мишени плазмы с хроматографической смолой в условиях, подходящих для связывания белка-мишени плазмы; и (2) элюирование белка-мишени плазмы с хроматографической смолы. В конкретном варианте воплощения примесь не связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1). В еще одном конкретном варианте воплощения примесь связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1), но не элюируется с хроматографической смолы на подэтапе (2). В некоторых других вариантах воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает подэтапы: (1) контактирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы с хроматографической смолой в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной из примесей; и (2) отделение смолы от композиции белка плазмы, причем белок-мишень плазмы не связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1). В некоторых вариантах воплощения вышеописанных способов, включающих этап хроматографиче-ского обогащения, хроматографическая смола выбрана из группы, состоящей из анионообменной смолы, катионообменной смолы, смолы с гидрофобным взаимодействием, смолы со смешанным механизмом действия, гидроксиапатитной смолы, лиганд-аффинной смолы, иммуноаффинной смолы и смолы для эксклюзионной хроматографии. В некоторых других вариантах воплощения вышеописанных способов, включающих этап хромато-графического обогащения, этап хроматографического обогащения включает отделение по меньшей мере одной из примесей от белка-мишени по размеру и/или форме с помощью эксклюзионной хроматографии. В некоторых вариантах воплощения вышеописанных способов белок-мишень плазмы выбран из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, белка системы комплемента и ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В конкретном варианте воплощения белок системы комплемента выбран из группы, состоящей из фактора Н (FH), фактора D, белка комплемента С3 и С4-связывающего белка. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов композиция белка плазмы является промежуточным продуктом производства. Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н и по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции; (в) элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы с SiO2 при параметрах раствора, при которых фактор Н остается связанным; и (г) элюирование фактора Н с SiO2. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а фактор Н остается связанным, включает рН выше 6,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором се-риновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а фактор Н остается связанным, включает рН выше 6,5. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором серино-вая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а фактор Н остается связанным, включает рН выше 7,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а фактор Н остается связанным, включает рН, равный по меньшей мере 7,5. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов указанный параметр раствора включает рН не выше 11,0. В еще одном варианте воплощения указанный параметр раствора включает рН не выше 10,0. В еще одном варианте воплощения указанный параметр раствора включает рН не выше 9,0. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а фактор Н остается связанным, включает электрическую проводимость выше приблизительно 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, a фактор Н остается связанным, включает электрическую проводимость выше приблизительно 20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элю-ируются с SiO2, а фактор Н остается связанным, включает электрическую проводимость между приблизительно 10 и приблизительно 50 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а фактор Н остается связанным, включает электрическую проводимость между приблизительно 20 и приблизительно 50 мСм/см. В третьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н и по меньшей мере одной сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование фактора Н с SiO2 при условиях, когда сериновая протеаза или профермент серино- вой протеазы остаются связанными с SiO2. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остаются связанными, включает рН выше 6,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остаются связанными, включает рН выше 6,5. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остаются связанными, включает рН выше 7,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остаются связанными, включает рН, равный по меньшей мере 7,5. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов указанный параметр раствора включает рН не выше 11,0. В еще одном варианте воплощения указанный параметр раствора включает рН не выше 10,0. В еще одном варианте воплощения указанный параметр раствора включает рН не выше 9,0. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остаются связанными, включает электрическую проводимость менее приблизительно 20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, a сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остаются связанными, включает электрическую проводимость менее приблизительно 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой про-теазы остаются связанными, включает электрическую проводимость приблизительно 2-20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюи-руется с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остаются связанными, включает электрическую проводимость приблизительно 2-10 мСм/см. В четвертом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н, но ни одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование фактора Н с SiO2. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы не связываются, включает рН выше 6,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы не связываются, включает рН выше 6,5. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы не связываются, включает рН выше 7,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а сери-новая протеаза или профермент сериновой протеазы не связываются, включает рН, равный по меньшей мере 7,5. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов указанный параметр раствора включает рН не выше 11,0. В еще одном варианте воплощения указанный параметр раствора включает рН не выше 10,0. В еще одном варианте воплощения указанный параметр раствора включает рН не выше 9,0. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы не связываются, включает электрическую проводимость выше, приблизительно. 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а се-риновая протеаза или профермент сериновой протеазы не связываются, включает электрическую проводимость выше приблизительно 20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а сериновая протеаза или профермент се-риновой протеазы не связываются, включает электрическую проводимость приблизительно между 10 и приблизительно 50 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а сериновая протеаза или профермент сериновой про-теазы не связываются, включает электрическую проводимость приблизительно между 20 и приблизительно 50 мСм/см. В пятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, но не фактора Н; и (б) отделение SiO2 от композиции. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а фактор Н не связывается, включает рН выше 6,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а фактор H не связывается, включает рН выше 6,5. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а фактор H не связывается, включает рН выше 7,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а фактор H не связывается, включает рН, равный по меньшей мере 7,5. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов указанный параметр раствора включает рН не выше 11,0. В еще одном варианте воплощения указанный параметр раствора включает рН не выше 10,0. В еще одном варианте воплощения указанный параметр раствора включает рН не выше 9,0. В определенном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а фактор Н не связывается, включает электрическую проводимость менее приблизительно 20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а фактор Н не связывается, включает электрическую проводимость менее приблизительно 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а фактор H не связывается, включает электрическую проводимость приблизительно 2-20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а фактор Н не связывается, включает электрическую проводимость приблизительно 2-10 мСм/см. В шестом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI) с пониженной активностью сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование раствора, содержащего IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания IaI и по мень- шей мере одной сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции; (в) элюирование сериновой протеазы с SiO2 при условиях, когда IaI остается связанным; и (г) элюирование IaI с SiO2. В седьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции ингибитора интеральфа-трипсина (IaI) с пониженной активностью сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование раствора, содержащего IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания IaI и по мень- шей мере одной сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции; (в) элюирование IaI с SiO2 при условиях, когда сериновая протеаза остается связанной с SiO2. В восьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции ингибитора интеральфа-трипсина (IaI) с пониженной активностью сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование раствора, содержащего IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания IaI, но ни одной сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции; (в) элюирование IaI с SiO2. В девятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изго- товления композиции ингибитора интеральфа-трипсина (IaI) с пониженной активностью сериновой про- теазы, включающий этапы: (а) контактирование раствора, содержащего ингибитор интер-альфа-трипсина (IaI) и по меньшей мере одну сериновую протеазу, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходя- щих для связывания сериновой протеазы, но не ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI); и (б) отделение SiO2 от композиции. В некоторых вариантах воплощения вышеописанных аспектов композиция контактирует с SiO2 в конечной концентрации, равной по меньшей мере 1 г белка. В еще одном варианте воплощения вышеописанных аспектов композиция контактирует с SiO2 в конечной концентрации, равной по меньшей мере 2 г SiO2A" белка. В еще одном варианте воплощения вышеописанных аспектов композиция контактирует с SiO2 в конечной концентрации, равной по меньшей мере 2,5 г белка. В некоторых вариантах воплощения вышеописанных аспектов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XI. В еще одном варианте воплощения вышеописанных аспектов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa. В еще одном варианте воплощения вышеописанных аспектов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XII. В еще одном варианте воплощения вышеописанных аспектов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIIa. В десятом аспекте настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготавливаемую с использованием способа снижения активности сериновой протеазы согласно любому из вышеописанных аспектов. В одном из вариантов воплощения композицию составляют для введения в организм субъекта. В конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения. В одном варианте воплощения композиция является водной. В еще одном варианте воплощения композиция является лиофилизованной. В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, связанного с аномальной активностью белка плазмы в организме субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение композиции белка плазмы согласно вышеописанному аспекту. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, белка системы комплемента и ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В двенадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н, включающий этапы: (а) контактирование суспендированной фракции осадка плазмы, содержащей фактор Н, с тонкоиз- мельченным диоксидом кремния (SiO2); (б) промывка SiO2 буфером для промывки, характеризующимся низким рН и низкой электрической проводимостью; и (в) элюирование фактора Н с SiO2 элюирующим буфером, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электрической проводимостью, равной по меньшей мере 10 мСм/см. В конкретных вариантах воплощения фракция преципитата плазмы, содержащая фактор Н, пред- ставляет собой преципитат фракции по Кону, преципитат фракции по Кону, преципитат А по Кистлеру-Нитшманну или преципитат В по Кистлеру-Нитшманну. В некоторых вариантах воплоще- ния способы также включают один или несколько дополнительных этапов, выбранных из (г) осаждения и удаления по меньшей мере одной из примесей от элюированного раствора фактора Н; (д) осаждения и восстановления фактора Н из обогащенной композиции; (е) дальнейшего обогащения фактора Н анионообменной хроматографией; (ж) дальнейшего обогащения фактора Н аффинной хроматографией с гепарином; (з) специализированного этапа инактивации вирусов и (и) концентрирования обогащенной компо- зиции фактора Н путем ультрафильтрации/диафильтрации. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции белка плазмы, включающий этапы: (а) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, под- ходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой про- теазы; и (б) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы, причем по меньшей мере одна сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) или фактор XII (FXII). В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает первый этап обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной композиции перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В одном из вариантов воплощения первый этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. В конкретном варианте воплощения этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. В еще одном конкретном варианте воплощения первый этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультра-фильтрации/диафильтрации. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает второй этап обогащения белка-мишени перед контактом обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В одном из вариантов воплощения второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. В конкретном варианте воплощения этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. В одном из вариантов воплощения второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. В одном из вариантов воплощения второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает третий этап обогащения белка-мишени перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В одном из вариантов воплощения третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. В конкретном варианте воплощения этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. В одном из вариантов воплощения третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. В одном из вариантов воплощения третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает подэтапы: (1) контактирование композиции белка-мишени плазмы с хроматографической смолой в условиях, подходящих для связывания белка-мишени плазмы; и (2) элюирование белка-мишени плазмы с хроматографической смолы. В одном из конкретных вариантов воплощения по меньшей мере одна примесь не связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1). В еще одном конкретном варианте воплощения по меньшей мере одна примесь связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1), но не элюируется с хро-матографической смолы на подэтапе (2). В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает подэтапы: (1) контактирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы с хроматографической смолой в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной из примесей; и (2) отделение смолы от композиции белка плазмы, причем белок-мишень плазмы не связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1). В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов хроматографическая смола выбрана из группы, состоящей из анионообменной смолы, катионообменной смолы, смолы с гидрофобным взаимодействием, смолы со смешанным механизмом действия, гидроксиапатитной смолы, лиганд-аффинной смолы, иммуноаффинной смолы и смолы для эксклюзионной хроматографии. В одном из вариантов воплощения хроматографическая смола представляет собой анионообменную смолу. В одном из вариантов воплощения хроматографическая смола представляет собой катионообменную смолу. В одном из вариантов воплощения хроматографическая смола представляет собой смолу с гидрофобным взаимодействием. В одном из вариантов воплощения хроматографическая смола представляет собой смолу со смешанным механизмом действия. В одном из вариантов воплощения хроматографическая смола представляет собой гидроксиапатитную смолу. В одном из вариантов воплощения хроматографическая смола представляет собой лиганд-аффинную смолу. В одном из вариантов воплощения хроматографическая смола представляет собой иммуноаффинную смолу. В одном из вариантов воплощения этап хроматографиче-ского обогащения включает отделение по меньшей мере одной из примесей от белка-мишени по размеру и/или форме с помощью эксклюзионной хроматографии. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов белок-мишень плазмы выбран из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, белка системы комплемента и ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В одном из вариантов воплощения белок плазмы является иммуноглобулином (Ig). В одном из вариантов воплощения белок плазмы является альбумином. В одном из вариантов воплощения белок плазмы является альфа-1-антитрипсином. В одном из вариантов воплощения белок плазмы является бутирилхолинэстеразой. В одном из вариантов воплощения белок плазмы является белком системы комплемента. В одном из вариантов воплощения белок системы комплемента выбран из группы, состоящей из фактора Н (FH), фактора D, белка комплемента С3 и С4-связывающего белка. В одном из вариантов воплощения белок плазмы является ингибитором интеральфа-трипсина. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов композиция белка плазмы является промежуточным продуктом производства. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н и по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции; (в) элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы с SiO2 при параметрах раствора, при которых значительная часть фактора Н остается связанной; и (г) элюирование фактора Н с SiO2. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н и по меньшей мере одна сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, включает рН ниже 7,0 и электрическую проводимость менее 11 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н и по меньшей мере одна сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, включает рН между 4,5 и 6,5 и электрическую проводимость менее 6 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н и по меньшей мере одна сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, включает рН между 4,5 и 6,5 и электрическую проводимость между 0,5 и 5 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором се-риновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает рН ниже 7,0 и электрическую проводимость менее 11 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором се-риновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает рН между 4,5 и 6,5 и электрическую проводимость менее 6 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором се-риновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает рН между 5,0 и 6,5 и электрическую проводимость между 0,5 и 5 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, включает ионную силу, равную по меньшей мере 6 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, включает ионную силу, равную по меньшей мере 11 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, включает рН между 5,0 и 7,0. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, включает рН между 7,0 и 8,0 и ионную силу между 4 и 7 мСм/см. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеа-зы, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н и по меньшей мере одной сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование фактора Н с SiO2 при условиях, когда значи- тельная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы остается связанной с SiO2. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н и по меньшей мере одна сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, включает рН ниже 7,0 и электрическую проводимость менее 11 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором се-риновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает рН между 4,5 и 6,5 и электрическую проводимость менее 6 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, подходящий для связывания фактора Н и по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой про-теазы, включает рН между 5,0 и 6,0 и электрическую проводимость между 0,5 и 5 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой про-теазы остается связанной, включает рН между 5,0 и 7,0 и электрическую проводимость, равную по меньшей мере 11 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой про-теазы остается связанной, включает рН между 7,0 и 8,0 и электрическую проводимость между 2 и 10 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов электрическая проводимость составляет от 4 до 7 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов электрическая проводимость составляет от 5 до 6 мСм/см. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеа-зы, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н, но не существенной части по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование фактора Н с SiO2. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой про-теазы не связывается с SiO2, включает рН между 5,0 и 7,0 и электрическую проводимость не более 14 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов электрическая проводимость составляет от 9 до 14 мСм/см. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеа-зы, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, но не существенной части фактора Н; и (б) отделение SiO2 от композиции. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором се-риновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, a значительная часть фактора Н не связывается с SiO2, включает рН между 5,0 и 7,0 и электрическую проводимость, равную по меньшей мере 11 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором се-риновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, a значительная часть фактора Н не связывается с SiO2, включает рН между 7,0 и 8,0 и электрическую проводимость между 2 и 10 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов электрическая проводимость раствора составляет от 4 до 7 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов электрическая проводимость раствора составляет от 5 до 6 мСм/см. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н, включающий этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н; (б) промывка SiO2 раствором, характеризующимся рН между 5,0 и 7,0 и электрической проводимо- стью менее 4 мСм/см; и (в) элюированияе фактора Н с SiO2 раствором, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электриче- ской проводимостью более 10 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов раствор, используемый для промывки SiO2, характеризуется рН между 5,5 и 6,5. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов раствор, используемый для промывки SiO2, характеризуется рН 6,0±0,2. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов раствор, используемый для элюиро-вания фактора Н, характеризуется электрической проводимостью, равной по меньшей мере 20 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов раствор, используемый для элюиро-вания фактора Н, характеризуется электрической проводимостью между 25 и 40 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов исходная композиция, содержащая фактор Н, является суспендированным преципитатом фракции II+III по Кону, или эквивалентной ему фракцией. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов исходная композиция, содержащая фактор Н, является суспендированным преципитатом А по Кистлеру-Нитшманну, или эквивалентной ему фракцией. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов исходная композиция, содержащая фактор Н, является суспендированным преципитатом В по Кистлеру-Нитшманну, или эквивалентной ему фракцией. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает этап осаждения по меньшей мере одной из примесей из раствора восстановленного фактора Н, причем фактор Н не осаждается. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап осаждения представляет собой ПЭГ-осаждение. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов ПЭГ-осаждение включает осаждение с помощью ПЭГ 4 000 в конечной концентрации от 3 до 7%. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов конечная концентрация ПЭГ 4000 составляет 5±0,5%. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает этап осаждения фактора Н из раствора восстановленного фактора Н. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап осаждения представляет собой ПЭГ-осаждение. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов ПЭГ-осаждение включает осаждение с помощью ПЭГ 4 000 в конечной концентрации от 10 до 15%. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов конечная концентрация ПЭГ 4000 составляет 12±0,5%. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает этап обогащения фактора Н с помощью хроматографии. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает анионообменную хроматографию. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает аффинную хроматографию с гепарином. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает анионообменную хроматографию с последующей аффинной хроматографией с гепарином. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает по меньшей мере один специализированный этап удаления или инактивации вирусов. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ включает этап нано-фильтрации. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает этап концентрирования композиции фактора Н, включающий ультрафильтрацию/диафильтрацию. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI) с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование раствора, содержащего IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания IaI и по мень- шей мере одной сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции; (в) элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы с SiO2 при условиях, когда значительная часть IaI остается связанным; и (г) элюирование IaI с SiO2. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI) с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование раствора, содержащего IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания IaI и по мень- шей мере одной сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование IaI с SiO2 при условиях, когда значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы остается связанной с SiO2. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI) с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование раствора, содержащего IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания IaI, но не суще- ственной части по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции;и (в) элюирование IaI с SiO2. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI) с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) контактирование раствора, содержащего ингибитор интер-альфа-трипсина (IaI) и по меньшей мере одну сериновую протеазу, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходя- щих для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, но не ингибитора интер- альфа-трипсина (IaI); и (б) отделение SiO2 от композиции. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции иммуноглобулина G (IgG) с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий этапы: (а) осаждение криосупернатантной фракции плазмы на первом этапе осаждения в присутствии ме- жду приблизительно 6 и приблизительно 10% спирта при рН между примерно 7,0 и примерно 7,5 с полу- чением первого осадка и первого супернатанта; (б) осаждение IgG из первого супернатанта на втором этапе осаждения в присутствии между при- близительно 20 и приблизительно 25% спирта при рН между примерно 6,7 и примерно 7,3 с получением второго осадка; (в) ресуспендирование второго осадка с образованием суспензии; (г) контактирование суспензии с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) при параметрах раствора, подходящих для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; и (д) отделение SiO2 от суспензии с образованием осветленной суспензии. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает этапы: (е) осаждение IgG из осветленной суспензии, образованной на этапе (д), на третьем этапе осажде- ния в присутствии приблизительно 22-28% спирта при рН между около 6,7 и около 7,3 с образованием третьего осадка; (ж) ресуспендирование третьего осадка с образованием суспензии; (з) отделение растворимой фракции от суспензии, полученной на этапе (д), тем самым образуя обо- гащенную композицию IgG. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает этап обогащения с помощью анионообменной хроматографии. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает этап обогащения с помощью катионообменной хроматографии. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ также включает по меньшей мере один специализированный этап инактивации или удаления вирусов. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ включает этап инактивации вирусов с помощью растворителя/детергента (S/D). В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ включает этап нано-фильтрации. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов данный способ включает этап инкубирования при низком рН. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап (б) включает коррекцию концентрации этанола в первом супернатанте, образованном на этапе (а), до приблизительно 25% (об./об.) при температуре между приблизительно -7 и приблизительно -9°C. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов температура составляет приблизительно -9°C. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап (в) включает ресуспендирова-ние осадка, полученного на этапе (б), с буфером, содержащим фосфат и ацетат, причем рН буфера корректируют с помощью ледяной уксусной кислоты в количестве от 300 до 700 мл кислоты на 1000 л буфера. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап (г) включает добавление SiO2 до конечной концентрации между приблизительно 0,02 г на 1 г осадка, образованного на этапе (б), и приблизительно 0,06 г на 1 г осадка, образованного на этапе (б). В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, подходящий для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включает рН между 4,5 и 6,0 и электрическую проводимость между 0,1 и 3 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов рН составляет величину между 4,9 и 5,3. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов электрическая проводимость составляет от 0,5 до 2 мСм/см. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап (д) включает подэтапы: (1) промывка фильтр-пресса буфером, содержащим фосфат и ацетат, в количестве по меньшей мере 3 мертвых объемов фильтр-пресса, причем рН буфера корректируют с помощью ледяной уксусной кислоты в количестве между 50 мл и 200 мл на 1000 л буфера, тем самым формируя раствор для промыв-ки;и (2) объединение фильтрата, полученного на этапе (е), с раствором для промывки, полученным на этапе (ж), тем самым формируя раствор. В конкретный вариант воплощения вышеописанных способов также входит подэтап: (3) обработка раствора детергентом. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов этап (з) также включает обработку обогащенной композиции IgG растворителем и детергентом (S/D). В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов обогащенная композиция IgG, полученная на этапе (з), содержит по меньшей мере 85% от содержания IgG во фракции криосупернатантной плазмы, используемой на этапе (а). В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов обогащенная композиция IgG, полученная на этапе (з), содержит по меньшей мере 90% от содержания IgG во фракции криосупернатантной плазмы, используемой на этапе (а). В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов количество сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижено по меньшей мере на 90%. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов количество сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижено по меньшей мере на 95%. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов количество сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижено по меньшей мере на 98%. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов количество сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижено по меньшей мере на 99%. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой FXIa. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов композиция контактирует с SiO2 в конечной концентрации по меньшей мере 1 г белка. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов композиция контактирует с SiO2 в конечной концентрации по меньшей мере 2 г белка. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов композиция контактирует с SiO2 в конечной концентрации по меньшей мере 2,5 г SiO2A" белка. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XI. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XII. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIIa. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготавливаемую с использованием способа снижения активности сериновой протеазы согласно любому из предыдущих пунктов формулы изобретения. В конкретном варианте воплощения вышеописанных композиций композиция составлена для введения в организм субъекта. В конкретном варианте воплощения вышеописанных композиций композиция составлена для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения. В конкретном варианте воплощения вышеописанных композиций композиция является водной. В конкретном варианте воплощения вышеописанных композиций композиция является лиофилизо-ванной. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, связанного с аномальной активностью белка плазмы в организме субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение композиции белка плазмы согласно любому из пп.124-128. В одном из вариантов воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, аль-фа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, белка системы комплемента и ингибитора интеральфа-трипсина (IaI). Краткое описание чертежей Фиг. 1. Обзор типичной схемы фракционирования плазмы. Фиг. 2. Содержание фактора Н в выбранных фракциях при промышленном фракционировании белков плазмы, измеренное с помощью твердофазного ИФА Фиг. 3. Иллюстрация фактора Н и амидолитической активности (измеренных с помощью субстрата CS2166), элюированных с SiO2 при параметрах раствора с переменной электрической проводимостью при рН 7,5. Подробное описание изобретения I. Введение. С учетом широкого применения терапевтических композиций белков плазмы крови, например, композиций иммуноглобулинов, факторов свертывания крови, ингибиторов фактора свертывания и белков системы комплемента, обеспечение безопасности этих композиций имеет первостепенное значение. Недавние опасения по поводу содержания амидолитических соединений в этих композициях в сочетании с появлением тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся введению композиции белков плазмы, подчеркивают необходимость, существующую в данной области техники, в способах уменьшения содержания сериновых протеаз (например, FXIa и FXIIa) и проферментов сериновых проте-аз (например, FXI и FXII) во время производства этих биопрепаратов. Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно, по меньшей мере, частично основано на неожиданных экспериментальных данных о том, что тонкоизмельченный диоксид кремния (SiO2) можно использовать для связывания сериновых протеаз и проферментов сериновых протеаз, присутствующих в композициях белков плазмы. В силу этого здесь представлены способы снижения концентрации сериновых протеаз и проферментов сериновых протеаз в процессе производства композиций белков плазмы. В некоторых аспектах настоящее изобретение обеспечивает способы производства, основанные на неожиданных экспериментальных данных о том, что тонкоизмельченный диоксид кремния (SiO2) можно использовать для удаления значительного количества сериновой протеазы (например, FXIa и FXIIa) и профермента сериновой протеазы (например, FXI и FXII) из растворов белков плазмы. В силу этого, спо собы, приведенные здесь, можно легко интегрировать в существующие производственные процедуры, например, фракционирование пулов образцов плазмы, предпочтительно образцов плазмы человека, с помощью этанола при низкой температуре (обзор в Schultze И.Е., Heremans J.F.; Molecular Biology of Human Proteins. Vol.e I: Nature and Metabolism of Extracellular Proteins 1966, Elsevier Publishing Company; p. 236-317). В то же время способы, приведенные здесь, никоим образом не ограничивают их использование для способов производства, включая фракционирование этанолом. Другие методологии очистки белков плазмы также совместимы со способами, представленными здесь, например, фракционированием полимерами (например, ПЭГ) и хроматографическими методологиями (например, анионной и/или ка-тионообменной хроматографией, аффинной хроматографией, иммуноаффинной хроматографией, экс-клюзионной хроматографией, хроматографией с гидрофобными взаимодействиями, хроматографией смешанного действия и т.п.). Кроме того, в отличие от других биопрепаратов, производимых с помощью рекомбинантной экспрессии ДНК-векторов в линиях клеток-хозяев, белки плазмы фракционируют из донорской крови и плазмы человека. Таким образом, поставку этих продуктов нельзя увеличить за счет простого увеличения объема производства. Напротив, уровень доступных для приобретения препаратов крови ограничен доступными запасами донорской крови и плазмы. Эта динамика приводит к недостаточной доступности сырой плазмы человека для производства новых факторов плазмы крови с менее установившимися коммерческими рынками, включая фактор комплемента Н (CFH) и белки-ингибиторы интер-альфа-трипсина (IaIp). Из-за недостатка плазмы для производства новых продуктов плазмы их производство необходимо интегрировать в существующие рамки налаженных производств продуктов плазмы, например, иммуноглобулинов и альбумина. Фактор Н, используемый в качестве потенциального терапевтического средства для ВМД, aHUS и MPGN, в числе прочего, является одним из таких продуктов плазмы крови, привлекающим внимание врачей. Однако за счет ресурсов, выделяемых для, например, производства гамма-глобулина IgG, необходимы способы производства фактора Н, которые можно внедрить в существующие схемы производства. Предложено несколько способов для достижения этих целей, однако многие из этих предложенных решений требуют модификации существующей схемы производства укоренившихся на рынке продуктов. Такие изменения потребуют нового одобрения регулирующих органов для укоренившихся продуктов и, даже, может привести к изменениям характеристик укоренившихся продуктов. Например, в WO 2007/066017 описаны способы получения препаратов фактора Н из супернатанта криопреципитата. Описанный способ состоит из получения супернатанта криопреципитата, анионнообменной хроматографии супернатанта (АЕС), аффинной хроматографии с гепарином (НАС) потока от АЕС, катонооб-менной хроматографии сильных катионов (СЕС) элюата от НАС, анионообменной хроматографии сильных анионов (sAEC) элюата от СЕС и элюирования фактора Н с sAEC. Недостаток этого подхода состоит в том, что супернатанты криопреципитатов являются распространенными промежуточными фракциями при производстве многих коммерчески важных продуктов плазмы крови, включая гамма-глобулин IgG (IVIG и подкожного введения) и альбумин. Поэтапная хроматографическая обработка этой фракции модифицирует супернатант криопреципитата и потребует адаптации производства укоренившихся препаратов крови неизвестным образом. Помимо необходимости полного повторного восстановления действия и возможного переконструирования этого производства, необходимо повторное одобрение производственных процедур основными контролирующими органами. Аналогичным образом, в WO 2008/113589 описаны способы получения препаратов фактора Н препаратов из плазмы человека. В частности, в этой публикации описана очистка фактора Н от трех известных фракций плазмы, а именно супернатанта фракции I по Кону-Онкли, преципитата фракции III по Ко-ну-Онкли и преципитата В Кистлера-Ништманна. По отношению к первому способу в WO 2008/113589 описано, что фактор Н можно удалить из супернатанта фракции I по Кону-Онкли путем добавления этапа аффинной хроматографии с гепарином. Недостаток этого подхода состоит в том, что супернатант фракции I по Кону-Онкли является распространенной промежуточной фракцией при производстве многих коммерчески важных продуктов плазмы крови, включая гамма-глобулин IgG (IVIG и подкожного введения) и альбумин. Аналогичным образом, способы производства многих иммуноглобулинов (например, IgG, IVIG и т.д.), например, Gammagard(r) Liquid and Kiovig (Baxter International Inc.) не основаны на этапах осаждения фракции III по Кону-Онкли или получения преципитата В Кистлера-Ништманна. Недостатком внедрения дополнительных шагов, например, этапов аффинной хроматографии с гепарином, осаждения фракции III или получения преципитата В, в схемы производства укоренившихся препаратов крови, как указывалось выше, является необходимость повторного восстановления действия процедуры производства, повторное одобрение производственных процедур основными контролирующими органами и возможность дальнейших непредвиденных последствий для выхода и/или чистоты укоренившегося продукта. В связи с этим сохраняется потребность в способах производства фактора Н, не требующих дополнительных затрат плазмы или переконструирования и повторного одобрения контролирующими органа ми существующих процедур производства коммерчески значимых препаратов плазмы крови, например альбумина и гамма-глобулинов IgG для внутривенного (IVIG) или подкожного введения. Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно, по меньшей мере, частично основано на неожиданном открытии, заключающемся в том, что фактор Н, сериновые протеазы и проферменты сериновых протеаз могут одновременно связываться с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2), за счет чего возможно отделение сериновых протеаз и проферментов сериновых протеаз от несвязанного первого интересующего исследователя белка (например, IgG), а затем отделение фактора Н, сериновых протеаз и проферментов сериновых протеаз путем дифференциального элюирования с SiO2. Аналогичным образом, настоящее изобретение, по меньшей мере, частично основано на неожиданном открытии, заключающемся в том, что IaIp, сериновые протеазы и проферменты сериновых протеаз могут одновременно связываться с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) и затем разделяться за счет дифференциального элюирования IaIp и сериновых протеаз и проферментов сериновых протеаз с SiO2. II. Определения. При использовании здесь, "фактор Н" относится к белку-компоненту альтернативного пути комплемента, кодируемому геном фактора Н комплемента (например, CFH; NM000186; GeneID:3075; UniProt ID P08603; Ripoche et al., Biochem. J. 249:593-602 (1988)). Фактор Н транслируется в виде 1213-аминокислотного полипептида-предшественника, подвергающегося процессингу путем удаления 18-аминокислотного сигнального пептида, что приводит к образованию зрелого белка фактора Н (аминокислоты 19-1231). При использовании в настоящем изобретении, определение фактора Н охватывает любые природные варианты, альтернативные последовательности, изоформы или мутантные белки, которые могут находиться в образце плазмы, например, в образце плазмы человека. Примеры мутаций фактора Н, найденных в популяции людей, включают, без ограничения, Y402H; V62I; R78G; R127L; Д224; Q400K; C431S; T493R; C536R; I551T; R567G; C630W; C673S; C673Y; Е850К; S890I; H893R; C915S; E936D; Q950H; Y951H; Т956М; C959Y; W978C; N997T; V1007I; V1007L; А1010Т; T1017I; Y1021F; C1043R; N1050Y; I1059T; Q1076R; R1078S; D1119G; V1134G; Y1142D; Q1143E; W1157R; C1163W; W1183L; W1183R; T1184R; L1189R; S1191L; G1194D; V1197A; Е1198А; F1199S; R1210C; R1215G; R1215Q; YPTCAKR1225:1231FQS и P1226S. Обнаружено, что многие из этих мутаций ассоциируются с различными заболеваниями и расстройствами, в том числе, атипичным гемолитическим уремическим синдромом (aHUS), возрастной макулодистрофией (ВМД), мезангиопролиферативным гломерулонефри-том типа II (MPGNII), недостаточностью CFH и базальными пластинчатыми друзами. Фактор Н также включает белки, содержащие посттрансляционные модификации. Например, считается, что фактор Н модифицируется N-ацетилглюкозамином (GlcNAc) по остаткам 529, 718, 802, 822, 882, 911, 1029 и 1095. При использовании здесь, термин "белки-ингибиторы интер-альфа-трипсина" или "и приблизительно" относится к семейству ингибиторов протеаз плазмы, включающему полипептиды, кодируемые одним или более из гена предшественника альфа-1- микроглобулина/бикунина (АМВР; UniGene ID:231948, полипептид бикунин), гена ингибитора интер-альфа (глобулина) H1 (ITIH1; UniGene ID:224173, полипептид H1), гена ингибитора интер-альфа (глобулина) Н2 (ITIH2; Unigene ID:139782, полипептид Н2), гена ингибитора интер-альфа (глобулина) Н3 (ITIH3; UniGene ID:140017, полипептид Н3), или гена ингибитора интер-альфа (глобулина) Н4 (гликопротеин, чувствительный к калликреину плазмы, полипептид Н4) (ITIH4; UniGene ID:3321613). Типичные и приблизительно -ингибиторы протеаз включают, без ограничения, IaI (бикунин, полипептиды H1 и Н2); PaI (бикунин и полипептид Н3), IaLI (бикунин и полипептид Н2), IaIH4P (полипептид Н4) и бикунин (Salier, J., et al., supra). При использовании здесь, "криосупернатантная плазма" относится к супернатанту, полученному после удаления криопреципитата, образованного путем оттаивания плазмы или пула плазмы при температурах около замораживания, например при температурах ниже приблизительно 10°C, желательно, при температуре не выше приблизительно 6°C. В контексте настоящего изобретения плазма может на равных основаниях называться восстановленной плазмой (т.е. плазмой, отделенной от цельной крови ex vivo) или свежезамороженной плазмой (т.е. плазмой, собранной путем плазмафереза). Криопреципитацию обычно осуществляют, например, путем оттаивания ранее замороженного пула плазмы, уже проанализированного из соображений безопасности и качества, хотя также можно использовать свежую плазму. После полного оттаивания замороженной плазмы при низкой температуре выполняют отделение твердого криопреципитата от жидкого супернатанта при низкой температуре (например, 6°C) путем центрифугирования или фильтрации. При использовании здесь, "пул Кона" относится к исходному материалу, используемому для фракционирования образца плазмы или пула образцов плазмы. Пулы Кона включают цельную плазму, образцы криосупернатантной плазмы и пулы образцов криосупернатантной плазмы, которые можно подвергать или не подвергать этапу предобработки. В некоторых вариантах воплощения пул Кона представляет собой образец криосупернатантной плазмы, из которого на этапе предобработки, например за счет адсорбции на твердой фазе (например, гидроксиде алюминия, тонкоизмельченном диоксиде кремния и т.д.), или на этапе хроматографии (например, ионообменной или аффинной хроматографии с гепарином) удален один или более фактор крови. С целью формирования пула Кона из криосупернатантной плазмы можно выделить различные факторы крови, включая агент обхода ингибитора восьмого фактора (ФЕЙ-БА), комплекс фактора IX, концентрат фактора VII или комплекс антитромбина III, но не ограничиваясь ими. При использовании здесь, "фильтровальный осадок фракции относится к твердой фазе, вы- деляемой после фильтрации или центрифугирования суспензии фракции по Кону-Онкли или эквивалентной ей фракции. В предпочтительном варианте воплощения суспензию фракции II+III обрабатывают адсорбирующим материалом, например тонкоизмельченным диоксидом кремния, для удаления примесей, например липидов, фибриногена, амидолитической активности, активности прекалликреинов и липопротеинов. В другом предпочтительном варианте воплощения к суспензии фракции II+III до центрифугирования или фильтрации можно добавить вспомогательный фильтрующий материал. В наиболее предпочтительным варианте воплощения суспензию фракции II+III до центрифугирования или фильтрации обрабатывают как адсорбирующим, так и вспомогательным фильтрующими материалами. После отделения осветленного супернатанта суспензии фракции II+III выделенный твердофазный материал называют фильтровальным осадком фракции II+III. При использовании здесь, "тонкоизмельченный диоксид кремния" или "тонкоизмельченный кремнезем" относится к оксиду кремния формулы SiO2, изготовленному в виде, дающем возможность адсорбции фактора Н на его поверхности. Типичные формы тонкоизмельченного диоксида кремния, пригодные для использования в способах настоящего изобретения, включают, без ограничения, высокодисперсный кремнезем, пирогенный кремнезем, Aerosil(r), Cab-O-Sil(tm), коллоидный кремнезем, диатомит и т.п. В предпочтительном варианте воплощения в способах, представленных здесь, используют коммерческий продукт - гидрофильный пирогенный кремнезем. Неограничивающие примеры этих продуктов включают продукты, продаваемые Evonik Industries под торговым названием Aerosil(r) (например, Aerosil 90, Aerosil 130, Aerosil 150, Aerosil 200, Aerosil 300, Aerosil 380, Aerosil OX 50, Aerosil EG 50, Aerosil TT 600, Aerosil 200 SP, Aerosil 300 SP и Aerosil 300/30). При использовании здесь, "заболевание или расстройство, ассоциированное с дисфункцией фактора Н" относится к любому заболеванию, расстройству или состоянию субъекта, вызванному, характеризующемуся или приводящему к снижению уровня активности фактора Н в организме субъекта. Согласно целям настоящего изобретения активность фактора Н может относиться к способности фактора Н связывать белок или лиганд, например С3Ь, C3bBb, C3b2Bb, csbC3b, фактор комплемента В (CFB), С-реактивный белок, эндотелиальные клетки, гликозаминогликаны (GAG), или в качестве альтернативы может относиться к его активности кофактора фактора I или его способности ускорять необратимую диссоциацию C3bBb и C3b2Bb. В одном из вариантов воплощения заболевание или расстройство, ассоциированные с дисфункцией фактора Н, приводит к недостаточности С3 и восприимчивости к бактериальным инфекциям. В некоторых случаях заболевания или расстройства, ассоциированные с дисфункцией фактора Н, включают состояния, вызванные или связанные с мутациями и полиморфизмом гена CFH, кодирующего фактор Н (см. обзор Barlow et al., Adv. Exp. Med. Biol. 2008; 632:117-42, описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей). Заболевания, связанные с мутациями или полиморфизмами гена CFH, включают, без ограничения, недостаточность фактора Н, атипичный гемолитический уремический синдром (aHUS), возрастную макулодистрофию (ВМД), мезангиопро-лиферативный гломерулонефрит типа II (MPGNII; de Cordoba and de Jorge, Clinical and Experimental Immunology 151, 1-13 (2008)), инфаркт миокарда (Kardys et al., Journal of the American College of Cardiology 47, 1568-1575 (2006); Mooijaart et al., Experimental Gerontology 42, 1116-1122 (2007); Nicaud et al., Journal of Molecular Medicine 85, 771-775 (2007); Pai et al., European Heart Journal 28, 1297-1303 (2007); Stark et al., Clinical Science (Lond) 113, 213-218 (2007)), коронарную недостаточность (CAD/CHD; (Meng et al., BMC Medical Genetics 8, 62 (2007); Pulido et al., Mayo Clinic Proceedings 82, 301-307 (2007); Topol et al., Human Molecular Genetics 15 Spec No 2, R117-R123 (2006)), и болезнь Альцгеймера (Hamilton et al., Neuromolecular Medicine 9, 331-334 (2007); Zetterberg et al., American Journal of Ophthalmology 143, 1059-1060 (2007)). Описания вышеприведенных источников, раскрывающие связи между мутациями и полиморфизмами в гене CFH и заболеваниями, ассоциированными с дисфункцией фактора Н, полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для всех целей. При использовании здесь, "заболевание или расстройство, связанное с аномальной активностью альтернативного пути активации комплемента" относится к заболеванию, расстройству или состоянию, приводящему к неконтролируемой или аномальной активации альтернативного пути комплемента. Как правило, неконтролируемая или аномальная активация альтернативного пути комплемента может привести к повреждению клеток и тканей хозяина фоновыми факторами, а также к исчерпанию С3 и, соответственно, восприимчивости к патогенным инфекциям (например, грибковым, бактериальным, вирусным и инфекциям, вызванным простейшими). Примеры заболеваний и расстройств, связанных с аномальной активностью альтернативного пути комплемента включают, без ограничения, различные аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, IgA-нефропатию, астму, системную красную волчанку, рассеянный склероз, антифосфолипидный синдром, ANCA-ассоциированный васкулит, пузырчатку, увеит, миастению гравис, тиреоидит Хашимото), заболевания почек (например, IgA нефропатию, гемолитический уремический синдром, мезангиопролиферативный гломерулонефрит), другие заболевания, например, астму, болезнь Альцгеймера, возрастную макулодистрофию, проксимальную ночную гемоглобинурию, аневризму брюшной аорты, ишемию и сепсис. При использовании здесь, термин "ультрафильтрации (UF)" охватывает различные способы мембранной фильтрации, в которых силы гидростатического давления продавливают жидкость через полупроницаемую мембрану. Взвешенные твердые частицы и высокомолекулярные растворенные вещества задерживаются, в то время как вода и низкомолекулярные растворенные вещества проходят через мембрану. Этот процесс разделения часто используется для очищения и концентрирования растворов высокомолекулярных соединений (103-106 Да), особенно растворов белков. Доступен ряд ультрафильтрационных мембран, в зависимости от размера удерживаемых ими молекул. Ультрафильтрация обычно характеризуется размером пор мембраны между 1 и 1000 кДа и рабочим давлением от 0,01 до 10 бар. При использовании здесь, "диафильтрацию" осуществляют с помощью тех же, что используются при ультрафильтрации, или аналогичных мембран и обычно проводят в режиме тангенциальной поточной фильтрации. Во время диафильтрации буфер вносят в рециркуляционный резервуар, в то время как фильтрат удаляют однократно. Если продукт находится в концентрате (например, фактор Н), диафильт-рация особенно полезна для отделения белков от низкомолекулярных соединений, например, Сахаров и солей. В некоторых случаях диафильтрацию можно использовать для замены раствора, буфера или отдельных компонентов буферной системы. При использовании здесь, термин "смешивание" описывает действие, вызывающее равное распределение двух или более отдельных соединений или веществ в растворе или суспензии за счет любой формы перемешивания. Полностью равномерное распределение всех ингредиентов в растворе или суспензии не является обязательным результатом "смешивания", как этот термин используется в настоящей заявке. При использовании здесь, термин "растворитель" охватывает любые жидкие вещества, способные растворять или диспергировать одно или несколько других веществ. Растворитель может быть неорганическим, например вода, или может являться органической жидкостью, например этанолом, ацетоном, метилацетатом, этилацетатом, гексаном, петролейным эфиром и т.д. При использовании в термине "обработка растворителем и детергентом" растворитель означает органический растворитель (например, три-^бутилфосфат), являющийся частью смеси растворитель-детергент, используемой для инактивации вирусов с липидной оболочкой в растворе. При использовании здесь, термин "детергент" используется взаимозаменяемо с термином "ПАВ" или "поверхностно-активный агент". ПАВ обычно представляют собой органические соединения, являющиеся амфифильными, т.е. содержащие как гидрофобные группы ("хвосты"), так и гидрофильные группы ("головки"), что делает ПАВ растворимыми как в органических растворителях, так и в воде. ПАВ можно классифицировать по наличию заряженных групп в составе головки. Головки неионогенных ПАВ не содержат заряженных групп, тогда как головки ионных ПАВ несут суммарный заряд. Цвиттерионные ПАВ содержат головки с двумя противоположно заряженных группами. Некоторые примеры распространенных ПАВ включают: анионные (на основе сульфатных, сульфонатных или карбоксилатных анионов): перфтороктаноат (PFOA или PFO), перфтороктансульфонат (ПФОС), додецилсульфат натрия (ДСн), лаурилсульфат аммония и другие алкилсульфаты, лауретсульфат натрия (также известный как сульфат лаурилового эфира натрия или SLES), алкилбензолсульфонат; катионные (на основе четвертичных катионов аммония): цетилтриметиламмоний-бромид (СТАВ), также известный, как гексадецилтри-метиламмоний-бромид, и другие соли алкилтриметиламмония, цетилпиридиний-хлорид (СРС), поли-этоксилированный талловамин (РОЕА), бензалконий-хлорид (ВАС), бензэтоний-хлорид (BZT); Длинно-цепочечные жирные кислоты и их соли: включая каприлат, каприловую кислоту, гексаноат, капроновую кислоту, энантовую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту и т.п.; Цвиттерионные (амфо-терные): додецилбетаин; кокамидопропилбетаин; кокоамфоглицинат; неионогенные: алкилпо-ли(этиленоксид), алкилфенолполи(этиленоксид), сополимеры поли(этиленоксида) и по-ли(пропиленоксида) (известные под торговыми названиями Poloxamer или Poloxamine), алкилполиглю-козиды, включая октилглюкозид, децилмальтозид, жирные спирты (например, цетиловый спирт и олеи-ловый спирт), кокамидмоноэтаноламин, кокамиддиэтаноламин, полисорбаты (Tween 20, Tween 80 и т.д.), детергенты Triton и додецилдиметиламиноксид. При использовании здесь, термин "терапевтически эффективное количество или доза" или "достаточное/эффективное количество или доза" относится к дозе, которая производит действие, для которого ее вводят. Точная доза зависит от цели лечения и определяется специалистом в данной области с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins; описания которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для всех целей). При использовании здесь, термин "распыление" относится к средствам доставки жидкого вещества в систему, например, во время этапа осаждения спиртом, например, этапа фракционирования I или осаждения II+III по Кону, в виде капель или аэрозоля жидкого вещества. Распыление можно осуществлять путем любого устройства с избыточным давлением, например контейнера (например, аэрозольного баллончика), имеющего распылительную головку или форсунку и работающего вручную или автоматически, создавая тонкодисперсный аэрозоль из жидкости. Как правило, распыление осуществляют, когда система, получающая жидкое вещество, непрерывно перемешивается или смешивается иным образом, для обеспечения быстрого и равномерного распределения жидкости в системе. При использовании здесь, термин "приблизительно" означает приблизительный диапазон ±10% от указанного значения. Например, выражение "приблизительно 20%" охватывает диапазон 18-22%. Как используется здесь, "приблизительно" также включает точное количество. Таким образом, "приблизительно 20%" означает "приблизительно 20%", а также "20%". Как используется здесь, "приблизительно" относится к диапазону в области или вблизи заданного значения. Термины "доза" и "дозировка" используются здесь взаимозаменяемо. Доза относится к количеству активного ингредиента, получаемого особью при каждом введении. Доза меняется в зависимости от ряда факторов, включая частоту введения, размер и переносимость особи; тяжесть состояния; риск развития побочных эффектов, а также путь введения. Для специалиста в данной области техники понятно, что дозу можно изменять в зависимости от вышеперечисленных факторов или основываясь на ходе лечения. Термин "дозированная лекарственная форма" относится к определенному формату фармацевтического средства и зависит от пути введения. Например, дозировка может содержаться в жидкости, например физиологическом растворе для инъекций. При использовании здесь, термин "предотвращение" относится к уменьшению вероятности или пониженной частоте симптомов, возникающих в результате состояния, ассоциированного с недостаточностью функции или дисфункцией белка крови. При использовании здесь, термин "терапия", "лечение" и "улучшение" относится к любому снижению тяжести симптомов, возникающих в результате состояния, ассоциированного с недостаточностью функции или дисфункцией белка крови. Как используется здесь, термины "лечить" и "предотвращать" не являются абсолютными терминами. Лечение может относиться к любой задержке начала, облегчению симптомов, улучшению выживаемости пациентов, увеличению продолжительности жизни или процента выживших и т.д. Действие лечения можно сравнить с особью или пулом особей, не получающих лечения. При использовании здесь, термин "значительная часть" относится по меньшей мере к 10% от количества определенного белка в композиции. Например, когда речь идет о значительной части сериновой протеазы в композиции, значительная часть сериновой протеазы соответствует по меньшей мере 10% от количества сериновой протеазы, присутствующей в композиции. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества определенного белка в композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества определенного белка в композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества определенного белка в композиции. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества определенного белка в композиции или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% или более от количества определенного белка в композиции. III. Снижение содержания сериновой протеазы и профермента сериновой протеазы. В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции белка плазмы путем связывания серино-вой протеазы и/или профермента сериновой протеазы с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) и отделения SiO2 от композиции. В одном из вариантов воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, под- ходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой про- теазы; и (б) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества фактора XI в композиции белка плазмы, включающий этапы: (а) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, под- ходящих для связывания фактора XI; и (б) отделение SiO2 от композиции для удаления связанного фактора XI. В еще одном варианте воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества фактора XIa в композиции белка плазмы, включающий этапы: (а) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, под- ходящих для связывания фактора XIa; и (б) отделение SiO2 от композиции для удаления связанного фактора XIa. В еще одном варианте воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества фактора XII в композиции белка плазмы, включающий этапы: (а) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, под- ходящих для связывания фактора XII; и (б) отделение SiO2 от композиции для удаления связанного фактора XII. В еще одном варианте воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества фактора XIIa в композиции белка плазмы, включающий этапы: (а) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, под- ходящих для связывания фактора XIIa; и (б) отделение SiO2 от композиции для удаления связанного фактора XIIa. В некоторых вариантах воплощения вышеописанный способ также включает первый этап обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной композиции перед контактом композиции с тон-коизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка-мишени выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в белке плазмы, включающий этапы: (а) формирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы путем частичного осаждения белка в исходном материале, полученном из пула плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В одном из вариантов воплощения частичное осаждение осуществляют с помощью спирта. В предпочтительном варианте воплощения спирт представляет собой этанол. В еще одном пред- почтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представ- ляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В еще одном варианте воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества серино-вой протеазы или профермента сериновой протеазы в белке плазмы, включающий этапы: (а) формирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы путем ультрафильтрации и/или диафильт-рации исходного материала, полученного из пула плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В еще одном варианте воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества серино-вой протеазы или профермента сериновой протеазы в белке плазмы, включающий этапы: (а) формирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы путем контактирования исходного материала, полученного из пула плазмы, с хроматографической смолой; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В некоторых вариантах воплощения хроматографическая смола выбрана из анио- нообменной смолы, катионообменной смолы, смолы с гидрофобным взаимодействием, смолы со сме- шанным механизмом действия, гидроксиапатитной смолы, лиганд-аффинной смолы, иммуноаффинной смолы и смолы для эксклюзионной хроматографии. В предпочтительном варианте воплощения серино- вая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают второй этап обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной композиции перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка-мишени выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в белке плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной ком- позиции белка-мишени плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогаще- ния выбрана из любого из вариантов: вариант 1-вариант 100, приведенных в табл. 1. * Ppt: осаждение; UF/DF: ультрафильтрация/диафильтрация; АЕС: анионообменная хроматография; СЕС: катионообменная хроматография; HIC: хроматография с гидрофобным взаимодействием; НАС: хроматография на гидроксиапатите; ММС: хроматография со смешанным режимом; LAC: лиганд-аффинная хроматография; IAC: иммуноаффинная хроматография; SEC: эксклюзионная хроматография. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап обогащения белка-мишени после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения этап обогащения белка-мишени выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в белке плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной композиции белка плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; и (г) выполнение второго этапа обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной ком- позиции белка плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: вариант 1-вариант 100, приведенных в табл. 1. Аналогичным образом, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в белке плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной ком- позиции белка-мишени плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной ком- позиции белка-мишени плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (д) выполнение третьего этапа обогащения белка-мишени с образованием третьей обогащенной композиции белка плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: вариант 101-вариант 1100, приведенных в табл. 2-11. ультрафильтрации/диафильтрации, второго и третьего этапов обогащения Второй этап обогащения* Ppt UF/DF АЕС СЕС HIC НАС ММС LAC IAC SEC Третий этап обогащения Ppt Вар. 501 Вар. 511 Вар. 521 Вар. 531 Вар 541 Вар. 551 Вар 561 Вар. 571 Вар. 581 Вар. 591 UF/DF Вар 502 Вар. 512 Вар. 522 Вар. 532 Вар. 542 Вар. 552 Вар. 562 Вар. 572 Вар. 582 Вар. 592 АЕС Вар 503 Вар. 513 Вар. 523 Вар. 533 Вар. 543 Вар. 553 Вар. 563 Вар. 573 Вар. 583 Вар. 593 СЕС Вар 504 Вар. 514 Вар. 524 Вар. 534 Вар. 544 Вар. 554 Вар. 564 Вар. 574 Вар. 584 Вар. 594 HIC Вар 505 Вар. 515 Вар. 525 Вар. 535 Вар. 545 Вар. 555 Вар. 565 Вар. 575 Вар. 585 Вар. 595 НАС Вар 506 Вар. 516 Вар. 526 Вар. 536 Вар. 546 Вар. 556 Вар. 566 Вар. 576 Вар. 586 Вар. 596 ММС Вар. 507 Вар 517 Вар. 527 Вар 537 Вар 547 Вар. 557 Вар 567 Вар 577 Вар. 587 Вар 597 LAC Вар. 508 Вар. 518 Вар. 528 Вар. 538 Вар 548 Вар. 558 Вар 568 Вар. 578 Вар. 588 Вар. 598 IAC Вар. 509 Вар 519 Вар. 529 Вар 539 Вар 549 Вар. 559 Вар 569 Вар 579 Вар. 589 Вар 599 SEC Вар. 510 Вар. 520 Вар. 530 Вар. 540 Вар 550 Вар. 560 Вар 570 Вар. 580 Вар. 590 Вар. 600 * В соответствии с табл. 1 со смешанным режимом, второго и третьего этапов обогащения Второй этап обогащения* Ppt UF/DF АЕС СЕС HIC НАС ММС LAC IAC SEC Ppt Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар. Вар. 1001 1011 1021 1031 1041 1051 1061 1071 1081 1091 UF/DF Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар Вар. Вар 1002 1012 1022 1032 1042 1052 1062 1072 1082 1092 АЕС Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар. Вар. 1003 1013 1023 1033 1043 1053 1063 1073 1083 1093 обогащения СЕС Вар. 1004 Вар. 1014 Вар. 1024 Вар. 1034 Вар 1044 Вар. 1054 Вар 1064 Вар 1074 Вар. 1084 Вар 1094 HIC Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар. Вар. 1005 1015 1025 1035 1045 1055 1065 1075 1085 1095 НАС Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1006 1016 1026 1036 1046 1056 1066 1076 1086 1096 ММС Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1007 1017 1027 1037 1047 1057 1067 1077 1087 1097 LAC Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1008 1018 1028 1038 1048 1058 1068 1078 1088 1098 IAC Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1009 1019 1029 1039 1049 1059 1069 1079 1089 1099 SEC Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1010 1020 1030 1040 1050 1060 1070 1080 1090 1100 * В соответствии с табл. 1. В некоторых вариантах воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает подэтапы: (1) контактирование композиции белка-мишени плазмы с хроматографической смолой в условиях, подходящих для связывания белка-мишени плазмы; и (2) элюирование белка-мишени плазмы с хроматографической смолы. В одном из конкретных вариантов воплощения примесь не связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1). В еще одном конкретном варианте воплощения примесь связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1), но не элюируется с хроматографической смолы на подэтапе (2). В некоторых других вариантах воплощения вышеописанных способов этап хроматографического обогащения включает подэтапы: (1) контактирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы с хроматографической смолой в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной из примесей; и (2) отделение смолы от композиции белка плазмы, причем белок-мишень плазмы не связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1). В некоторых вариантах воплощения вышеописанных способов белок-мишень плазмы выбран из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, белка системы комплемента (например, фактора Н) и ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В конкретном варианте воплощения белок системы комплемента выбран из группы, состоящей из фактора Н (FH), фактора D, белка комплемента С3 и С4-связывающего белка. В предпочтительном варианте воплощения композиция белка представляет собой промежуточный продукт производства. В некоторых вариантах воплощения способов, представленных здесь, количество определенной се-риновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 10%. В еще одном варианте воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 25%. В еще одном варианте воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 50%. В еще одном варианте воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сери-новой протеазы снижается по меньшей мере на 75%. В еще одном варианте воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 90%. В других вариантах воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 5% или по меньшей мере на 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или до уровня ниже предела обнаружения тест-системы. Как правило, количество тонкоизмельченного диоксида кремния (SiO2), необходимое для способов, описанных здесь, изменяется в зависимости от ряда факторов, включая, без ограничения, общее количество белка, присутствующее в композиции, концентрацию сериновой протеазы и профермента серино-вой протеазы (например, FXI, FXIa, FXII и FXIIa) в композиции, белок-мишень и параметры раствора (например, рН, электрическую проводимость и т.д.). Например, SiO2 можно вносить в композицию-мишень в концентрации между приблизительно 0,01 г/г белка и приблизительно 10 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 можно вносить в композицию-мишень в концентрации между приблизительно 1 г/г белка и приблизительно 5 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 можно вносить в композицию-мишень в концентрации между приблизительно 2 г/г белка и приблизительно 4 г/г белка. В одном варианте воплощения SiO2 вносят в конечной концентрации, равной по меньшей мере 1 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 2 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 2,5 г на 1 г общего белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 можно вносить в композицию-мишень в концентрации между приблизительно 0,01 г/г белка и приблизительно 5 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 можно вносить в композицию-мишень в концентрации между приблизительно 0,02 г/г белка и приблизительно 4 г/г белка. В одном варианте воплощения SiO2 вносят в конечной концентрации, равной по меньшей мере 0,1 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,2 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,25 г на 1 г общего белка. В других конкретных вариантах воплощения тонкоизмельченный диоксид кремния вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,01 г/г общего белка или по меньшей мере 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0 г/г или более общего белка. В некоторых вариантах воплощения, в которых белок-мишень извлекают из суспендированной фракции преципитата плазмы, после обработки диоксидом кремния для облегчения глубинной фильтрации вносят вспомогательный фильтрующий материал, например, Celpure C300 (Celpure) или Hyflo-Supper-Cel (World Minerals). Вспомогательный фильтрующий материал можно вносить в конечной концентрации между приблизительно 0,01 и приблизительно 1,0 кг/кг преципитата, или между приблизительно 0,02 и приблизительно 0,8 кг/кг преципитата, или между приблизительно 0,03 и приблизительно 0,7 кг/кг преципитата. В других вариантах воплощения вспомогательный фильтрующий материал можно вносить в конечной концентрации между приблизительно 0,01 и приблизительно 0,07 кг/кг преципитата, или между приблизительно 0,02 и приблизительно 0,06 кг/кг преципитата, или между приблизительно 0,03 и приблизительно 0,05 кг/кг преципитата. В некоторых вариантах воплощения вспомогательный фильтрующий материал вносят в конечной концентрации приблизительно 0,01 кг/кг преципитата, или приблизительно 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 кг/кг преципитата. А. Иммуноглобулины. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции иммуноглобулина (Ig) плазмы. В одном из конкретных вариантов воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции Ig с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; и (б) отделение SiO2 от композиции Ig для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В одном варианте воплощения композиция Ig является композицией IgG. В других вариантах воплощения композиция Ig представляет собой композицию IgA, IgM, IgG или их смешанную композицию. В одном из вариантов воплощения способ также включает первый этап обогащения белка Ig с образованием первой обогащенной композиции Ig перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка Ig выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтра-ции/диафильтрации и этапа хроматографии. В одном варианте воплощения композиция Ig является композицией IgG. В других вариантах воплощения композиция Ig представляет собой композицию IgA, IgM, IgG или их смешанную композицию. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают второй этап обогащения белка Ig с образованием второй обогащенной композиции Ig перед контактом композиции с тон-коизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогаще ния белка Ig выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ульт-рафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции Ig плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения Ig с образованием первой обогащенной композиции Ig плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения Ig с образованием второй обогащенной композиции Ig плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: вариант 1-вариант 100, приведенных в табл. 1. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап обогащения Ig после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения этап обогащения Ig выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции Ig плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения Ig с образованием первой обогащенной композиции Ig плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; и (г) выполнение второго этапа обогащения Ig с образованием второй обогащенной композиции Ig плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: вариант 1-вариант 100, приведенных в табл. 1. Аналогичным образом, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции Ig плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения Ig с образованием первой обогащенной композиции Ig плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения Ig с образованием второй обогащенной композиции Ig плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (д) выполнение третьего этапа обогащения Ig с образованием третьей обогащенной композиции Ig плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: вариант 101-вариант 1100, приведенных в табл. 2-11. В конкретном варианте воплощения композиция Ig представляет собой промежуточный продукт производства. Например, в некоторых вариантах воплощения композиция Ig представляет собой промежуточный продукт производства IgG, полученный при процедуре фракционирования по Кону (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68(3):459-475; J. Am. Chem. Soc. 72:465-474 (1950)), процедуре фракционирования по Онкли (J. Am. Chem. Soc., 1949, 71(2):541-550), процедуре очистки по Deutsch (J. Biol. Chem. 164:109118), процедуре очистки по Норре (Munch Med Wochenschr 1967, (34):1749-1752), процедуре очистки по Falksveden (патент Швеции № 348942), процедуре очистки по Falksveden и Lundblad (Methods of Plasma Protein Fractionation 1980), процедуре очистки по Lebing (Vox Sang, 2003, (84):193-201), процедуре очистки по Tanaka (Braz J. Med. Biol. Res. 2000, (33):37-30)), процедуре очистки по Teschner (Vox Sang, 2007, (92):42-55), процедуре фракционирования по Нитшманну (Helv. Chim. Acta, 37:866-873), процедуре фракционирования по Кистлеру-Ништманну (Vox Sang. 7:414-424 (1962)), процедуре очистки по Barundern (Vox Sang. 7:157-74 (1962)), процедуре очистки по Koblet (Vox Sang. 13:93-102 (1967)), процедуре очистки, описанной в патентах США № 5122373 или 5177194, модифицированных аналогах этих процедур и аналогичных, или эквивалентных процедурах, известных в данной области техники. В одном из конкретных вариантов воплощения композиция IgG представляет собой пул криосупер-натанта по Кону. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция IgG является супернатан-том фракции I по Кону или эквивалентной ему фракцией. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция IgG является ресуспендированным преципитатом фракции III по Кону или эквивалентной ему фракцией. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция IgG является ресуспендиро-ванным преципитатом фракции II+III по Кону или эквивалентной ему фракцией. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция IgG является ресуспендированным преципитатом фракции по Кону или эквивалентной ему фракцией. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция IgG является ресуспендированным преципитатом G или эквивалентной ему фракцией. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция IgG является ресуспендированным преципитатом В по Кистлеру-Ништманну или эквивалентной ему фракцией. В конкретном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в ресуспендированном преципитате IgG фракции II+III. Обнаруженное преимущество состояло в том, что уровни фактора XI, фактора XII, фактора XIa и/или фактора XIIa в ресуспендированном преципитате IgG фракции II+III можно значительно уменьшить путем добавления этапа предобработки перед фильтрацией/центрифугированием. В одном из вариантов воплощения этот этап предобработки включает внесение частиц тонкоизмельченного диоксида кремния (например, пирогенного кремнезема Aerosil(r)) с последующим инкубационным периодом продолжительностью от 40 до 80 мин, в течение которого суспензия постоянно перемешивается. В некоторых вариантах воплощения инкубационный период составляет величину приблизительно между 50 и приблизительно 70 мин, или приблизительно 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 мин или более. Как правило, обработку осуществляют при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 10°C или между приблизительно 2 и приблизительно 8°C. В некоторых вариантах воплощения обработку можно осуществлять при температуре приблизительно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10°C. В конкретном варианте воплощения обработку осуществляют при температуре приблизительно между 2 и приблизительно 10°C. Действие обработки пирогенным кремнеземом подтверждается на примере результатов, полученных в Примерах 3, 6 и 7. В этих примерах преципитаты фракции II+III ресуспендировали и обрабатывали различными количествами тонкоизмельченного диоксида кремния. Как можно видеть в табл. 22, 27-29, активность сериновых протеаз фактора XI и XII и содержание профермента можно снизить по меньшей мере на 90% путем обработки суспензии SiO2. В некоторых вариантах воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации приблизительно между 20 г/кг пасты II+III и приблизительно 100 г/кг пасты II+III (т.е. для преципитата модифицированной фракции II+III, экстрагированного в соотношении 1:15, следует внести пирогенный кремнезем в концентрации приблизительно между 20 г/16 кг суспензии II+III и приблизительно 100 г/16 кг суспензии или в конечной концентрации приблизительно между 0,125 и приблизительно 0,625% (мас./мас.)). В некоторых вариантах воплощения пирогенный кремнезем можно внести в концентрации приблизительно 20 г/кг пасты II+III, или приблизительно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 г/кг пасты II+III. В одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем (например, Aerosil 380 или эквивалент) вносят в суспензию модифицированной фракции II+III до конечной концентрации приблизительно 40 г/16 кг II+III. Смешивание происходит приблизительно при 2-8°C в течение по меньшей мере 50-70 мин. В некоторых вариантах воплощения SiO2 вносят в композицию IgG в концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 10 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 вносят в композицию IgG в концентрации между приблизительно 0,01 и приблизительно 5 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 вносят в композицию IgG в концентрации между приблизительно 0,02 и приблизительно 4 г/г белка. В одном варианте воплощения SiO2 вносят в конечной концентрации, равной по меньшей мере 0,1 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,2 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,25 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 1 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 2 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, рав ной по меньшей мере 2,5 г на 1 г общего белка. В других конкретных вариантах воплощения тонкоиз-мельченный диоксид кремния вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,01 г/г общего белка или по меньшей мере 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0 г/г общего белка или более. В некоторых вариантах воплощения после обработки диоксидом кремния для облегчения глубинной фильтрации вносят вспомогательный фильтрующий материал, например, Celpure C300 (Celpure) или Hyflo-Supper-Cel (World Minerals). Вспомогательный фильтрующий материал можно вносить в конечной концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 1,0 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,02 и приблизительно 0,8 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,03 и приблизительно 0,7 кг/кг пасты II+III. В других вариантах воплощения вспомогательный фильтрующий материал можно вносить в конечной концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 0,07 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,02 и приблизительно 0,06 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,03 и приблизительно 0,05 кг/кг пасты II+III. В некоторых вариантах воплощения вспомогательный фильтрующий материал вносят в конечной концентрации приблизительно 0,01 кг/кг пасты II+III, или приблизительно 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 кг/кг пасты II+III. В одном из вариантов воплощения вносят усовершенствования способа путем включения обработки пирогенным кремнеземом до осветления суспензии фракции II+III фильтрацией или центрифугированием. В некоторых вариантах воплощения обработка пирогенным кремнеземом включает внесение приблизительно между 0,01 и приблизительно 0,07 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,02 и приблизительно 0,06 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,03 и приблизительно 0,05 кг/кг пасты II+III, или приблизительно 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 или 0,1 кг/кг пасты II+III; смесь инкубируют в течение приблизительно между 50 и приблизительно 70 мин, или приблизительно 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 мин или более при температуре приблизительно между 2 и приблизительно 8°C. В еще одном варианте воплощения вносят усовершенствования способа путем включения обработки пирогенным кремнеземом, снижающей уровни остаточного фибриногена, амидолитическую активность и/или активность активатора прекалликреина. В конкретном варианте воплощения вносят усовершенствования способа путем включения обработки пирогенным кремнеземом, снижающей уровни FXI, FXIa, FXII и FXIIa в препарате иммуноглобулина. Как правило, удаление сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы из композиции иммуноглобулина можно осуществить путем обработки иммуноглобулин-содержащего раствора, тонко-измельченным диоксидом кремния (SiO2) при рН и электрической проводимости раствора, при которых сериновая протеаза и/или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2. Как показано в примерах, подходящие условия включают низкий рН и низкую электрическую проводимость. Соответственно, в одном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или зимогена сериновой протеазы в композиции иммуноглобулина плазмы, включающий контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 7,0 для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и удаление SiO2 из композиции. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 6,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 6,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 5,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 5,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 7,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 6,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 6,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 5,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 5,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 7,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 6,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 6,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 5,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,6 и приблизительно 5,6. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,7 и приблизительно 5,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,8 и приблизительно 5,4. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН при близительно между 4,9 и приблизительно 5,3. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 5,2. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно 5,1. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно 4,0 или приблизительно 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или не более 7,0. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН не более 4,0 или не более 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или не более 7,0. В одном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или зимогена сериновой протеазы в композиции иммуноглобулина плазмы, включающий контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 3,0 мСм/см для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и удаление SiO2 из композиции. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,5 и приблизительно 2,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 1,3 и приблизительно 1,7 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,9 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,8 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,7 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,6 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,5 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,4 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,3 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,2 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,1 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 0,9 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 0,8 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,2 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,3 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 0,4 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,5 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,6 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,7 и приблизительно 0,9 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно 0,8 мСм/см. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно 0,1 или не более 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3,0 мСм/см. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе не более 0,1 или не более 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3, 0 мСм/см. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или зимогена сериновой протеазы в композиции иммуноглобулина плазмы, включающий контактирование композиции с SiO2 при низком рН и низкой ионной силе для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и удаление SiO2 из композиции. В конкретном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,8 и приблизительно 5,4 и при ионной силе приблизительно между 0,6 и приблизительно 1,0 мСм/см. В более конкретном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,9 и приблизительно 5,3 и при ионной силе приблизительно между 0,7 и приблизительно 0,9 мСм/см. В еще более конкретном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 5,2 и при ионной силе приблизительно 0,8 мСм/см. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН и ионной силе согласно любому из вариантов: варианты 1222-3041, как представлено в табл. 12-15. 0.1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. 1.0 1232 1648 1648 1648 1648 1648 1648 1648 1648 0.1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. 0.9 1233 1649 1649 1649 1649 1649 1649 1649 1649 0.1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. 0.8 1234 1650 1650 1650 1650 1650 1650 1650 1650 0,2- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. 2.0 1235 1651 1651 1651 1651 1651 1651 1651 1651 0.2- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. 1.5 1236 1652 1652 1652 1652 1652 1652 1652 1652 0,2- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар 1,0 1237 1653 1653 1653 1653 1653 1653 1653 1653 0,2- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. Вар 0,9 1238 1654 1654 1654 1654 1654 1654 1654 1654 0,2- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. Вар 0,8 1239 1655 1655 1655 1655 1655 1655 1655 1655 0,3- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. Вар 1,0 1240 1656 1656 1656 1656 1656 1656 1656 1656 0,3- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар Вар. 0,9 1241 1657 1657 1657 1657 1657 1657 1657 1657 0,3- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар Вар. 0.8 1242 1658 1658 1658 1658 1658 1658 1658 1658 0,4- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар Вар. 1.0 1243 1659 1659 1659 1659 1659 1659 1659 1659 0,4- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар Вар. 0.9 1244 1660 1660 1660 1660 1660 1660 1660 1660 0,4- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар Вар. 0.8 1245 1661 1661 1661 1661 1661 1661 1661 1661 0.5- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 1,0 1246 1662 1662 1662 1662 1662 1662 1662 1662 0,5- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. Вар 0,9 1247 1663 1663 1663 1663 1663 1663 1663 1663 0,5- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. Вар 0,8 1248 1664 1664 1664 1664 1664 1664 1664 1664 0,6- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. Вар 1,0 1249 1665 1665 1665 1665 1665 1665 1665 1665 0,6- Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар, Вар. Вар 0,9 1250 1666 1666 1666 1666 1666 1666 1666 1666 0.6- Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 0.8 1251 1667 1667 1667 1667 1667 1667 1667 1667 0.7- Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1.0 1252 1668 1668 1668 1668 1668 1668 1668 1668 0.70.9 Вар. 1253 Вар. 1669 Вар. 1669 Вар. 1669 Вар. 1669 Вар. 1669 Вар. 1669 Вар. 1669 Вар. 1669 0.1 Вар. 1254 Вар. 1670 Вар. 1670 Вар. 1670 Вар. 1670 Вар. 1670 Вар. 1670 Вар. 1670 Вар. 1670 0.2 Вар. 1255 Вар. 1671 Вар. 1671 Вар. 1671 Вар. 1671 Вар. 1671 Вар. 1671 Вар. 1671 Вар. 1671 0,3 Вар. 1256 Вар. 1672 Вар. 1672 Вар 1672 Вар. 1672 Вар. 1672 Вар. 1672 Вар. 1672 Вар. 1672 0,4 Вар. 1257 Вар. 1673 Вар 1673 Вар 1673 Вар. 1673 Вар 1673 Вар 1673 Вар. 1673 Вар 1673 0.5 Вар, 1258 Вар. 1674 Вар. 1674 Вар. 1674 Вар 1674 Вар. 1674 Вар. 1674 Вар 1674 Вар. 1674 0.6 Вар, 1259 Вар. 1675 Вар. 1675 Вар. 1675 Вар 1675 Вар. 1675 Вар. 1675 Вар 1675 Вар. 1675 0.7 Вар, 1260 Вар. 1676 Вар. 1676 Вар. 1676 Вар 1676 Вар. 1676 Вар. 1676 Вар 1676 Вар. 1676 0.8 Вар, 1261 Вар. 1677 Вар. 1677 Вар. 1677 Вар 1677 Вар. 1677 Вар. 1677 Вар 1677 Вар. 1677 0,9 Вар. 1262 Вар 1678 Вар, 1678 Вар, 1678 Вар. 1678 Вар 1678 Вар. 1678 Вар. 1678 Вар 1678 Вар. 1263 Вар. 1679 Вар, 1679 Вар, 1679 Вар. 1679 Вар. 1679 Вар. 1679 Вар. 1679 Вар, 1679 1,1 Вар. 1264 Вар. 1680 Вар 1680 Вар, 1680 Вар. 1680 Вар 1680 Вар. 1680 Вар. 1680 Вар 1680 1,2 Вар. 1265 Вар 1681 Вар, 1681 Вар, 1681 Вар. 1681 Вар, 1681 Вар. 1681 Вар. 1681 Вар 1681 1,3 Вар. 1266 Вар. 1682 Вар 1682 Вар, 1682 Вар. 1682 Вар 1682 Вар. 1682 Вар. 1682 Вар 1682 1.4 Вар. 1267 Вар 1683 Вар, 1683 Вар, 1683 Вар. 1683 Вар 1683 Вар. 1683 Вар. 1683 Вар 1683 1.5 Вар, 1268 Вар. 1684 Вар. 1684 Вар. 1684 Вар 1684 Вар. 1684 Вар. 1684 Вар 1684 Вар. 1684 1.6 Вар, 1269 Вар. 1685 Вар. 1685 Вар. 1685 Вар 1685 Вар. 1685 Вар. 1685 Вар 1685 Вар. 1685 1.7 Вар, 1270 Вар. 1686 Вар. 1686 Вар. 1686 Вар 1686 Вар. 1686 Вар. 1686 Вар 1686 Вар. 1686 1,8 Вар, 1271 Вар. 1687 Вар. 1687 Вар. 1687 Вар 1687 Вар. 1687 Вар. 1687 Вар 1687 Вар. 1687 1,9 Вар. 1272 Вар 1688 Вар. 1688 Вар 1688 Вар. 1688 Вар. 1688 Вар 1688 Вар. 1688 Вар. 1688 5.0-7.0 5,0-6,5 5,0-6.0 5,0-5,5 4.6-5.6 4,7-5,5 4.8-5.4 4,9-5,3 5.0-5.2 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2,0 1690 1742 1794 1846 1898 1950 2002 2054 2106 0,1- Вар. Вар Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 1,9 1691 1743 1795 1847 1899 1951 2003 2055 2107 0,1- Вар. Вар Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 1.8 1692 1744 1796 1848 1900 1952 2004 2056 2108 0.1- Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 1.7 1693 1745 1797 1849 1901 1953 2005 2057 2109 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар 1,6 1694 1746 1798 1850 1902 1954 2006 2058 2110 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1,5 1695 1747 1799 1851 1903 1955 2007 2059 2111 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1,4 1696 1748 1800 1852 1904 1956 2008 2060 2112 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1,3 1697 1749 1801 1853 1905 1957 2009 2061 2113 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар 1,2 1698 1750 1802 1854 1906 1958 2010 2062 2114 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар 1,1 1699 1751 1803 1855 1907 1959 2011 2063 2115 0.1- Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 1.0 1700 1752 1804 1856 1908 1960 2012 2064 2116 0,1- Вар. Вар Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 0,9 1701 1753 1805 1857 1909 1961 2013 2065 2117 0,1- Вар. Вар Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 0,8 1702 1754 1806 1858 1910 1962 2014 2066 2118 0,2- Вар. Вар Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 2.0 1703 1755 1807 1859 1911 1963 2015 2067 2119 0,2- Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. 1,5 1704 1756 1808 1860 1912 1964 2016 206S 2120 0,2- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. 1,0 1705 1757 1809 1861 1913 1965 2017 2069 2121 0,2- Вар, Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. 0.9 1706 1758 1810 1862 1914 1966 2018 2070 2122 0.20.8 Вар. 1707 Вар. 1759 Вар. 1811 Вар. 1863 Вар. 1915 Вар. 1967 Вар. 2019 Вар. 2071 Вар. 2123 0.31.0 Вар. 1708 Вар 1760 Вар. 1812 Вар. 1864 Вар. 1916 Вар. 1968 Вар. 2020 Вар. 2072 Вар. 2124 0.30.9 Вар. 1709 Вар. 1761 Вар. 1813 Вар. 1865 Вар. 1917 Вар. 1969 Вар. 2021 Вар. 2073 Вар. 2125 0.30,8 Вар. 1710 Вар. 1762 Вар. 1814 Вар. 1866 Вар. 1918 Вар. 1970 Вар. 2022 Вар. 2074 Вар. 2126 0,41.0 Вар. 1711 Вар. 1763 Вар. 1815 Вар 1867 Вар. 1919 Вар 1971 Вар 2023 Вар. 2075 Вар 2127 0.40.9 Вар. 1712 Вар. 1764 Вар. 1816 Вар. 1868 Вар. 1920 Вар. 1972 Вар. 2024 Вар 2076 Вар. 2128 0.40.8 Вар. 1713 Вар. 1765 Вар. 1817 Вар. 1869 Вар. 1921 Вар. 1973 Вар. 2025 Вар 2077 Вар. 2129 0.51.0 Вар. 1714 Вар. 1766 Вар 1818 Вар. 1870 Вар 1922 Вар. 1974 Вар. 2026 Вар 2078 Вар. 2130 0.50,9 Вар. 1715 Вар. 1767 Вар 1819 Вар. 1871 Вар 1923 Вар. 1975 Вар. 2027 Вар 2079 Вар. 2131 0,50,8 Вар. 1716 Вар. 1768 Вар. 1820 Вар 1872 Вар. 1924 Вар 1976 Вар. 2028 Вар. 2080 Вар 2132 0,61,0 Вар. 1717 Вар. 1769 Вар. 1821 Вар, 1873 Вар. 1925 Вар, 1977 Вар. 2029 Вар. 2081 Вар, 2133 0,60,9 Вар. 1718 Вар. 1770 Вар. 1822 Вар 1874 Вар. 1926 Вар 1978 Вар. 2030 Вар. 2082 Вар 2134 0,60,8 Вар. 1719 Вар. 1771 Вар. 1823 Вар 1875 Вар. 1927 Вар, 1979 Вар. 2031 Вар. 2083 Вар 2135 0,71,0 Вар. 1720 Вар. 1772 Вар. 1824 Вар 1876 Вар. 1928 Вар 1980 Вар. 2032 Вар. 2084 Вар 2136 0,70.9 Вар. 1721 Вар. 1773 Вар. 1825 Вар 1877 Вар. 1929 Вар 1981 Вар. 2033 Вар. 2085 Вар 2137 0.1 Вар. 1722 Вар. 1774 Вар. 1826 Вар. 1878 Вар. 1930 Вар. 1982 Вар. 2034 Вар 2086 Вар. 2138 0.2 Вар. 1723 Вар. 1775 Вар 1827 Вар. 1879 Вар 1931 Вар. 1983 Вар. 2035 Вар 2087 Вар. 2139 0.3 Вар. 1724 Вар. 1776 Вар. 1828 Вар. 1880 Вар. 1932 Вар. 1984 Вар. 2036 Вар 2088 Вар. 2140 0,4 Вар. 1725 Вар. 1777 Вар 1829 Вар. 1881 Вар 1933 Вар. 1985 Вар. 2037 Вар 2089 Вар. 2141 0,5 Вар, 1726 Вар. 1778 Вар. 1830 Вар. 1882 Вар. 1934 Вар. 1986 Вар 2038 Вар. 2090 Вар. 2142 0,6 Вар. 1727 Вар. 1779 Вар. 1831 Вар. 1883 Вар. 1935 Вар, 1987 Вар. 2039 Вар. 2091 Вар, 2143 0.7 Вар. 1728 Вар. 1780 Вар. 1832 Вар. 1884 Вар. 1936 Вар, 1988 Вар. 2040 Вар. 2092 Вар, 2144 0,8 Вар. 1729 Вар. 1781 Вар. 1833 Вар. 1885 Вар. 1937 Вар, 1989 Вар. 2041 Вар. 2093 Вар, 2145 0.9 Вар. 1730 Вар. 1782 Вар. 1834 Вар. 1886 Вар. 1938 Вар, 1990 Вар. 2042 Вар. 2094 Вар, 2146 Вар. 1731 Вар, 1783 Вар. 1835 Вар. 1887 Вар. 1939 Вар. 1991 Вар. 2043 Вар. 2095 Вар. 2147 1.1 Вар. 1732 Вар. 1784 Вар. 1836 Вар. 1888 Вар. 1940 Вар. 1992 Вар. 2044 Вар. 2096 Вар. 2148 1,2 Вар. 1733 Вар. 1785 Вар. 1837 Вар. 1889 Вар. 1941 Вар. 1993 Вар 2045 Вар. 2097 Вар. 2149 1.3 Вар. 1734 Вар. 1786 Вар. 1838 Вар. 1890 Вар. 1942 Вар. 1994 Вар 2046 Вар. 2098 Вар. 2150 1,4 Вар. 1735 Вар. 1787 Вар. 1839 Вар. 1891 Вар. 1943 Вар. 1995 Вар 2047 Вар. 2099 Вар. 2151 1.5 Вар. 1736 Вар 1788 Вар 1840 Вар. 1892 Вар. 1944 Вар. 1996 Вар. 2048 Вар. 2100 Вар. 2152 1.6 Вар. 1737 Вар 1789 Вар 1841 Вар. 1893 Вар. 1945 Вар. 1997 Вар. 2049 Вар. 2101 Вар. 2153 1.7 Вар. 1738 Вар 1790 Вар 1842 Вар. 1894 Вар. 1946 Вар. 1998 Вар. 2050 Вар. 2102 Вар. 2154 1.8 Вар. 1739 Вар 1791 Вар 1843 Вар. 1895 Вар. 1947 Вар. 1999 Вар. 2051 Вар. 2103 Вар. 2155 1.9 Вар. 1740 Вар 1792 Вар 1844 Вар. 1896 Вар. 1948 Вар. 2000 Вар. 2052 Вар. 2104 Вар. 2156 Вар. 1741 Вар 1793 Вар 1845 Вар. 1897 Вар. 1949 Вар. 2001 Вар. 2053 Вар. 2105 Вар. 2157 сериновых протеаз и/или проферментов сериновых протеаз с SiQ2 5.1 НБ 4.0 НБ 4,2 НБ4.4 НБ4.6 НБ 4.8 НБ 5,0 НБ 5.2 НБ 5,4 0.1- Вар. Вар Вар Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар 2.0 2158 2210 2262 2314 2366 2418 2470 2522 2574 г \ 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар Вар. 1,9 2159 2211 2263 2315 2367 2419 2471 2523 2575 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар Вар. 1.8 2160 2212 2264 2316 2368 2420 2472 2524 2576 0.1- Вар Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар 1.7 2161 2213 2265 2317 2369 2421 2473 2525 2577 0.1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар 1.6 2162 2214 2266 2318 2370 2422 2474 2526 2578 0.1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар 1.5 2163 2215 2267 2319 2371 2423 2475 2527 2579 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар Вар. 1,4 2164 2216 2268 2320 2372 2424 2476 2528 2580 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1.3 2165 2217 2269 2321 2373 2425 2477 2529 2581 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. 1.2 2166 2218 2270 2322 2374 2426 2478 2530 2582 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1,1 2167 2219 2271 2323 2375 2427 2479 2531 2583 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1,0 2168 2220 2272 2324 2376 2428 2480 2532 2584 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 0.9 2169 2221 2273 2325 2377 2429 2481 2533 2585 0,1- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. 0,8 2170 2222 2274 2326 2378 2430 2482 2534 2586 0.2- Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар. 2.0 2171 2223 2275 2327 2379 2431 2483 2535 2587 0.2- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. 1.5 2172 2224 2276 2328 2380 2432 2484 2536 2588 0.2- Вар. Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар Вар. Вар. 1.0 2173 2225 2277 2329 2381 2433 2485 2537 2589 0.2- Вар. Вар, Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. 0.9 2174 2226 2278 2330 2382 2434 2486 2538 2590 0,2- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. 0,8 2175 2227 2279 2331 2383 2435 2487 2539 2591 0,3- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1,0 2176 2228 2280 2332 2384 2436 2488 2540 2592 0,3- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 0,9 2177 2229 2281 2333 2385 2437 2489 2541 2593 0,3- Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 0,8 2178 2230 2282 2334 2386 2438 2490 2542 2594 0.4- Вар. Вар. Вар, Вар. Вар, Вар. Вар. Вар. Вар. 1.0 2179 2231 2283 2335 2387 2439 2491 2543 2595 0.4- Вар. Вар Вар, Вар. Вар, Вар. Вар. Вар. Вар. 0.9 2180 2232 2284 2336 2388 2440 2492 2544 2596 0.40.8 Вар. 2181 Вар. 2233 Вар. 2285 Вар. 2337 Вар. 2389 Вар. 2441 Вар. 2493 Вар. 2545 Вар. 2597 0.51.0 Вар. 2182 Вар. 2234 Вар. 2286 Вар. 2338 Вар. 2390 Вар. 2442 Вар. 2494 Вар. 2546 Вар. 2598 0.50.9 Вар. 2183 Вар. 2235 Вар. 2287 Вар. 2339 Вар. 2391 Вар. 2443 Вар. 2495 Вар. 2547 Вар. 2599 0,50,8 Вар. 2184 Вар. 2236 Вар. 2288 Вар 2340 Вар. 2392 Вар 2444 Вар. 2496 Вар 2548 Вар. 2600 0,61.0 Вар. 2185 Вар. 2237 Вар. 2289 Вар 2341 Вар. 2393 Вар 2445 Вар. 2497 Вар 2549 Вар. 2601 0.60.9 Вар. 2186 Вар. 2238 Вар. 2290 Вар. 2342 Вар 2394 Вар. 2446 Вар 2498 Вар. 2550 Вар. 2602 0.60.8 Вар. 2187 Вар. 2239 Вар. 2291 Вар. 2343 Вар 2395 Вар. 2447 Вар 2499 Вар. 2551 Вар. 2603 0.71.0 Вар. 2188 Вар. 2240 Вар. 2292 Вар. 2344 Вар 2396 Вар. 2448 Вар 2500 Вар. 2552 Вар. 2604 0.70,9 Вар. 2189 Вар. 2241 Вар 2293 Вар. 2345 Вар 2397 Вар. 2449 Вар 2501 Вар. 2553 Вар 2605 0,1 Вар. 2190 Вар. 2242 Вар. 2294 Вар. 2346 Вар. 2398 Вар 2450 Вар. 2502 Вар 2554 Вар. 2606 0,2 Вар. 2191 Вар. 2243 Вар. 2295 Вар. 2347 Вар. 2399 Вар 2451 Вар. 2503 Вар 2555 Вар. 2607 0,3 Вар. 2192 Вар. 2244 Вар. 2296 Вар. 2348 Вар. 2400 Вар 2452 Вар. 2504 Вар 2556 Вар. 2608 0,4 Вар. 2193 Вар. 2245 Вар. 2297 Вар. 2349 Вар. 2401 Вар 2453 Вар. 2505 Вар 2557 Вар. 2609 0,5 Вар. 2194 Вар. 2246 Вар. 2298 Вар. 2350 Вар. 2402 Вар 2454 Вар. 2506 Вар 2558 Вар. 2610 0.6 Вар. 2195 Вар. 2247 Вар. 2299 Вар. 2351 Вар. 2403 Вар 2455 Вар. 2507 Вар. 2559 Вар. 2611 0.7 Вар. 2196 Вар. 2248 Вар. 2300 Вар. 2352 Вар 2404 Вар. 2456 Вар 2508 Вар. 2560 Вар. 2612 0.8 Вар. 2197 Вар. 2249 Вар. 2301 Вар. 2353 Вар 2405 Вар. 2457 Вар 2509 Вар. 2561 Вар. 2613 0.9 Вар. 2198 Вар. 2250 Вар 2302 Вар. 2354 Вар 2406 Вар. 2458 Вар 2510 Вар. 2562 Вар 2614 Вар. 2199 Вар. 2251 Вар. 2303 Вар. 2355 Вар 2407 Вар. 2459 Вар 2511 Вар. 2563 Вар. 2615 1,1 Вар. 2200 Вар. 2252 Вар. 2304 Вар 2356 Вар. 2408 Вар 2460 Вар. 2512 Вар 2564 Вар. 2616 0.1- Bap Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap. 1,2 2634 2686 2738 2790 2842 2894 2946 2998 0.1- Bap Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap. 1,1 2635 2687 2739 2791 2843 2895 2947 2999 0.1- Bap Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap. 1,0 2636 2688 2740 2792 2844 2896 2948 3000 0.1- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap. 0.9 2637 2689 2741 2793 2845 2897 2949 3001 0,1- Bap. Bap Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. 0,8 2638 2690 2742 2794 2846 2898 2950 3002 0.2- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. 2,0 2639 2691 2743 2795 2847 2899 2951 3003 0.2- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap 1,5 2640 2692 2744 2796 2848 2900 2952 3004 0.2- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap 1,0 2641 2693 2745 2797 2849 2901 2953 3005 0.2- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap 0,9 2642 2694 2746 2798 2850 2902 2954 3006 0,2- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. 0.8 2643 2695 2747 2799 2851 2903 2955 3007 0,3- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. 1.0 2644 2696 2748 2800 2852 2904 2956 3008 0,3- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. 0.9 2645 2697 2749 2801 2853 2905 2957 3009 0,3- Bap. Bap Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. 0.8 2646 2698 2750 2802 2854 2906 2958 3010 0,4- Bap. Bap Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. 1.0 2647 2699 2751 2803 2855 2907 2959 3011 0,4- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. 0,9 2648 2700 2752 2804 2856 2908 2960 3012 0.4- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap 0,8 2649 2701 2753 2805 2857 2909 2961 3013 0.5- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap Bap 1,0 2650 2702 2754 2806 2858 2910 2962 3014 0,5- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap Bap 0,9 2651 2703 2755 2807 2859 2911 2963 3015 0.5- Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap. Bap Bap 0,8 2652 2704 2756 2808 2860 2912 2964 3016 0,6- Bap. Bap. Bap. Bap Bap. Bap. Bap. Bap. 1.0 2653 2705 2757 2809 2861 2913 2965 3017 0.6- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 0,9 2654 2706 2758 2810 2862 2914 2966 3018 0.6- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 0,8 2655 2707 2759 2811 2863 2915 2967 3019 0.7- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 1,0 2656 2708 2760 2812 2864 2916 2968 3020 0.7- Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 0.9 2657 2709 2761 2813 2865 2917 2969 3021 0.1 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2658 2710 2762 2814 2866 2918 2970 3022 0.2 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2659 2711 2763 2815 2867 2919 2971 3023 0,3 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2660 2712 2764 2816 2868 2920 2972 3024 0,4 Вар. 2661 Вар. 2713 Вар. 2765 Вар. 2817 Вар. 2869 Вар. 2921 Вар. 2973 Вар. 3025 0,5 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2662 2714 2766 2818 2870 2922 2974 3026 0,6 Вар. Вар. Вар Вар Вар Вар. Вар. Вар. 2663 2715 2767 2819 2871 2923 2975 3027 0,7 Вар. Вар. Вар Вар Вар Вар. Вар. Вар. 2664 2716 2768 2820 2872 2924 2976 3028 0,8 Вар. Вар. Вар Вар Вар Вар. Вар. Вар. 2665 2717 2769 2821 2873 2925 2977 3029 0,9 Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. 2666 2718 2770 2822 2874 2926 2978 3030 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2667 2719 2771 2823 2875 2927 2979 3031 1,1 Вар. Вар. Вар. Вар Вар. Вар. Вар. Вар. 2668 2720 2772 2824 2876 2928 2980 3032 1.2 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2669 2721 2773 2825 2877 2929 2981 3033 1.3 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2670 2722 2774 2826 2878 2930 2982 3034 1.4 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2671 2723 2775 2827 2879 2931 2983 3035 1.5 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2672 2724 2776 2828 2880 2932 2984 3036 1.6 Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. Вар. 2673 2725 2777 2829 2881 2933 2985 3037 1,7 Вар. Вар. Вар Вар Вар Вар. Вар. Вар. 2674 2726 2778 2830 2882 2934 2986 3038 1,8 Вар. Вар. Вар Вар Вар Вар. Вар. Вар. 2675 2727 2779 2831 2883 2935 2987 3039 1,9 Вар. Вар. Вар Вар Вар Вар. Вар. Вар. 2676 2728 2780 2832 2884 2936 2988 3040 Вар Вар. Вар Вар Вар Вар. Вар. Вар. 2677 2729 2781 2833 2885 2937 2989 3041 НБ = не более. А. Модифицированные способы фракционирования за счет осаждения спиртом/ионообменной хроматографии. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованные способы производства композиций IgG, пригодных для использования при IVIG-терапии. В общем случае эти способы обеспечивают препараты IgG, обладающие повышенным выходом и сопоставимой, если не более высокой, чистотой по сравнению со способами, используемыми в настоящее время для производства коммерческих продуктов IVIG. В одном конкретном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции концентрированного IgG из плазмы, например, 10% IVIG, включающий выполнение по меньшей мере одного этапа осаждения спиртом и по меньшей мере одного этапа ионообменной хроматографии. В частности, несколько этапов усовершенствованного способа отличаются от более ранних способов, например, использование 25% этанола при более низких температурах, внесение этанола путем распыления, коррекция уровня рН путем распыления и использование тонкоизмельченных частиц кремнезема. В некоторых вариантах воплощения способ включает этапы: (а) осаждение фракции криосупернатантной плазмы на первом этапе осаждения с использованием приблизительно 6-10% спирта при рН приблизительно 6,7-7,3 с получением супернатанта, обогащенного IgG; (б) осаждение IgG из супернатанта с использованием приблизительно 20-30% спирта при понижен- ной температуре и рН приблизительно 6,7-7,3 с образованием первого преципитата; (в) ресуспендирование первого преципитата, образованного на этапе (б) с образованием суспензии; (г) обработка суспензии, образованной на этапе (в), детергентом; (д) осаждение IgG из суспензии с использованием приблизительно 20-30% спирта при рН прибли- зительно 6,7-7,3 с образованием второго преципитата; (е) ресуспендирование второго преципитата, образованного на этапе (д), с образованием суспензии; (ж) обработка суспензии, образованной на этапе (е), растворителем и/или детергентом; и (з) выполнение по меньшей мере одного фракционирования ионообменной хроматографией, за счет чего получают композицию концентрированного IgG. В одном из вариантов воплощения этот способ включает обработку суспензии, образованной на этапе (в), тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) и фильтрование раствора перед этапом (г). В одном варианте воплощения представлен способ изготовления композиции концентрированного IgG из плазмы, включающий этапы: (а) коррекция рН фракции криосупернатантной плазмы до приблизительно 7,0; (б) коррекция концентрации этанола во фракции криосупернатантной плазмы этапа (а) до или при- близительно до 25% (об./об.) при температуре приблизительно между -5 и приблизительно -9°C, за счет чего образуется смесь, в которой концентрацию этанола можно корректировать путем распыления; (в) отделение жидкости и преципитата от смеси этапа (б); (г) ресуспендирование преципитата этапа (в) в буфере, содержащем фосфат и ацетат, причем рН буфера корректируют ледяной уксусной кислотой в количестве приблизительно 400-700 мл кислоты на 1000 л буфера, за счет чего образуется суспензия; (д) смешивание тонкоизмельченного диоксида кремния (SiO2) с суспензией этапа (г) по меньшей мере в течение 30 мин; (е) фильтрование суспензии через фильтр-пресс, за счет чего образуется фильтрат; (ж) промывка фильтр-пресса буфером, содержащим фосфат и ацетат в объеме, равном по меньшей мере 3 мертвым объемам фильтр-пресса, причем рН буфера корректируют приблизительно 150 мл ледя- ной уксусной кислоты на 1000 л буфера, за счет чего образуется раствор для промывки; (з) объединение фильтрата этапа (е) с раствором для промывки этапа (ж), за счет чего образуется раствор, и обработки раствора детергентом; (и) коррекция рН раствора этапа (з) до приблизительно 7,0 и внесения этанола до конечной концен- трации, равной или приблизительно равной 25%, за счет чего образуется преципитат, причем концентра- цию этанола и/или рН можно корректировать путем распыления; (к) отделение жидкости и преципитата от смеси этапа (и); (л) растворение преципитата в водном растворе, включающем растворитель или детергент и поддерживания раствора в течение по меньшей мере 60 мин; (м) пропускание раствора после этапа (л) через колонку для катионообменной хроматографии и элюирования белков, абсорбировавшихся на колонке, в элюат; (н) пропускание элюата этапа (м) через колонку для анионообменной хроматографии с получением стока (т.е. пропущенного через колонку); (о) пропускание стока этапа (н) через нанофильтр с получением нанофильтрата; (п) пропускание нанофильтрата этапа (о) через мембрану для ультрафильтрации с получением ультрафильтрации; (р) диафильтрация ультрафильтрата этапа (п) против буфера для диафильтрации с получением диа-фильтрата с концентрацией белка приблизительно между 8% (мас./об.) и приблизительно 22% (мас./об.), за счет чего получают композицию концентрированного IgG. В одном варианте воплощения температура этапа (б) составляет или приблизительно составляет -7°C. В некоторых вариантах воплощения буфер суспензии на этапе (г) корректируют приблизительно 600 мл ледяной уксусной кислоты. В некоторых вариантах воплощения концентрация белка в диафильтрате составляет приблизительно 8-12%, например приблизительно 8 или приблизительно 9, 10, 11 или 12%. В предпочтительном варианте воплощения концентрация белка в диафильтрате составляет или приблизительно составляет 10%. В еще одном предпочтительном варианте воплощения концентрация белка в диафильтрате составляет или приблизительно составляет 11%. В еще одном предпочтительном варианте воплощения концентрация белка в диафильтрате составляет или приблизительно составляет 12%. В других вариантах воплощения концентрация белка в диафильтрате составляет приблизительно 13-17%, например приблизительно 13 или приблизительно 14, 15, 16 или 17%. В других вариантах воплощения концентрация белка в диа-фильтрате составляет приблизительно 18-22%, например приблизительно 18 или приблизительно 19, 20, 21 или 22%. В предпочтительном варианте воплощения концентрация белка в диафильтрате составляет или приблизительно составляет 20%. В еще одном предпочтительном варианте воплощения концентрация белка в диафильтрате составляет или приблизительно составляет 21%. В еще одном предпочтительном варианте воплощения концентрация белка в диафильтрате составляет или приблизительно составляет 22%. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения способы, представленные здесь, могут включать усовершенствования двух или более вышеописанных этапов способа фракционирования. Например, варианты воплощения могут включать усовершенствования на первом этапе осаждения, этапе осаждения модифицированной фракции II+III, этапе растворения модифицированной фракции II+III и/или этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В одном из вариантов воплощения усовершенствование, сделанное на первом этапе осаждения, представляет собой внесение спирта путем распыления. В еще одном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на первом этапе осаждения, представляет собой внесение агента, модифицирующего рН, путем распыления. В еще одном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на первом этапе осаждения, представляет собой коррекцию рН раствора после внесения спирта. В родственном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на первом этапе осаждения, представляет собой поддержание рН во время внесения спирта. В еще одном родственном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на первом этапе осаждения, представляет собой поддержание рН во время инкубирования при осаждении путем непрерывной коррекции рН раствора. В некоторых вариантах воплощения первый этап осаждения можно усовершенствовать путем реализации более чем одного из этих усовершенствований. Дальнейшие усовершенствования, которые могут быть реализованы на этом этапе, будут очевидны из раздела, приведенного ниже обсуждения первого этапа осаждения - модифицированного фракционирования I. При осуществлении одного или нескольких вышеописанных усовершенствований на первом этапе осаждения во фракции преципитата теряется пониженное количество IgG и/или во время этапа осаждения необратимо денатурируется меньшая часть IgG. В одном из вариантов воплощения усовершенствование, сделанное на этапе осаждения модифицированной фракции II+III, представляет собой внесение спирта путем распыления. В еще одном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на этапе осаждения модифицированной фракции II+III, представляет собой внесение агента, модифицирующего рН, путем распыления. В еще одном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на этапе осаждения модифицированной фракции II+III, представляет собой коррекцию рН раствора после внесения спирта. В родственном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на этапе осаждения модифицированной фракции II+III, представляет собой поддержание рН во время внесения спирта. В еще одном родственном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на этапе осаждения модифицированной фракции II+III, представляет собой поддержание рН во время инкубирования при осаждении путем непрерывной коррекции рН раствора. В еще одном аспекте этап осаждения модифицированной фракции II+III усовершенствован путем повышения концентрации спирта до или до приблизительно 25%. В еще одном варианте воплощения этап осаждения модифицированной фракции II+III усовершенствован путем снижения температуры инкубирования до величины приблизительно между -7 и -9°C. В некоторых вариантах воплощения этап осаждения модифицированной фракции II+III можно усовершенствовать путем реализации более чем одного из этих усовершенствований. Дальнейшие усовершенствования, которые могут быть реализованы на этом этапе, будут очевидны из раздела, приведенного ниже обсуждения второго этапа осаждения - модифицированного фракционирования II+III. При осуществлении одного или нескольких вышеописанных усовершенствований на этапе осаждения модифицированной фракции II+III во фракции супернатанта теряется пониженное количество IgG и/или во время этапа осаждения необратимо денатурируется меньшая часть IgG. В одном из вариантов воплощения усовершенствование, сделанное на этапе растворения модифицированной фракции II+III, осуществляют путем повышения содержания ледяной уксусной кислоты в растворяющем буфере до приблизительно 0,06%. В еще одном варианте воплощения усовершенствова ние, сделанное на этапе растворения модифицированной фракции II+III, осуществляют за счет поддержания рН раствора во время инкубирования при растворении путем непрерывной коррекции рН раствора. В еще одном варианте воплощения усовершенствование, сделанное на этапе растворения модифицированной фракции II+III, осуществляют за счет смешивания тонкоизмельченного диоксида кремния (SiO2) с суспензией фракции II+III перед фильтрацией. В некоторых вариантах воплощения этап растворения модифицированной фракции II+III можно усовершенствовать путем реализации более чем одного из этих усовершенствований. Дальнейшие усовершенствования, которые могут быть реализованы на этом этапе, будут очевидны из раздела, приведенного ниже обсуждения этапа растворения модифицированной фракции II+III - экстракции преципитата модифицированной фракции II+III. При осуществлении одного или нескольких вышеописанных усовершенствований в суспензии фракции II+III восстанавливается повышенное количество IgG и/или в суспензии фракции II+III снижается количество примесей. Типичное усовершенствование, сделанное на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III, осуществляют путем промывки фильтра по меньшей мере приблизительно 3,6 мертвыми объемами растворяющего буфера, содержащего или приблизительно содержащего 150 мл ледяной уксусной кислоты на 1000 л. Дальнейшие усовершенствования, которые могут быть реализованы на этом этапе, будут очевидны из раздела, приведенного ниже обсуждения этапа фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III - предобработки и фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. При осуществлении одного или нескольких вышеописанных усовершенствований на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III теряется пониженное количество IgG. В одном из вариантов воплощения способ может включать усовершенствование на первом этапе осаждения и на этапе осаждения модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на первом этапе осаждения и на этапе растворения модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на первом этапе осаждения и на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на этапе осаждения модифицированной фракции II+III и на этапе растворения модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на этапе осаждения модифицированной фракции II+III и на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на этапе растворения модифицированной фракции II+III и на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на первом этапе осаждения, на этапе осаждения модифицированной фракции II+III и на этапе растворения модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на первом этапе осаждения, на этапе осаждения модифицированной фракции II+III и на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на первом этапе осаждения, на этапе растворения модифицированной фракции II+III и на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на этапе осаждения модифицированной фракции II+III, на этапе растворения модифицированной фракции II+III и на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения способ может включать усовершенствование на первом этапе осаждения, на этапе осаждения модифицированной фракции II+III, на этапе растворения модифицированной фракции II+III и на этапе фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В некоторых вариантах воплощения одно из усовершенствований способов очистки IgG, приведенных здесь, включает распылительное внесение одного или нескольких растворов, которые в противном случае вносят во фракцию плазмы путем добавления в поток. Например, в некоторых вариантах воплощения усовершенствование способа включает внесение спирта (например, этанола) во фракцию плазмы с целью осаждения одного или более видов белков путем распыления. В других вариантах воплощения растворы, которые можно вносить во фракцию плазмы путем распыления, включают, без ограничения, раствор для изменения рН, раствор растворителя, раствор детергента, буфер для разбавления, раствор для изменения электрической проводимости и т.п. В предпочтительном варианте воплощения один или более этапов осаждения спиртом выполняют путем внесения спирта во фракцию плазмы путем распыления. Во втором предпочтительном варианте воплощения один или более этапов коррекции рН выполняют путем внесения раствора для изменения рН во фракцию плазмы путем распыления. В некоторых вариантах воплощения еще одно усовершенствование способа, которое можно комбинировать с любым другим усовершенствованием способа, включает коррекцию рН осаждаемой фракции плазмы, осуществляемую после внесения осаждающего агента (например, спирта или полиэтиленглико ля) и/или сочетаемую с ним. В некоторых вариантах воплощения представлено усовершенствование способа, при котором рН активно осаждаемой фракции плазмы поддерживают на протяжении всего времени инкубирования при осаждении или этапа стабилизации за счет непрерывного мониторинга и коррекции рН. В предпочтительном варианте воплощения коррекцию рН выполняют путем распылительного внесения раствора для изменения рН. В других вариантах воплощения еще одно усовершенствование способа, которое можно комбинировать с любым другим усовершенствованием способа, включает использование этапа обработки тонко-измельченным кремнеземом для удаления примесей. 1. Получение криосурфактантной плазмы. Исходный материал, используемый для изготовления композиций концентрированного IgG, обычно состоит либо из восстановленной плазмы (т.е. плазмы, отделенной от цельной крови ex vivo), либо из свежезамороженной плазмы (т.е. плазмы, собранной путем плазмафереза). Процесс очистки обычно начинают с оттаивания ранее замороженного пула плазмы, уже проанализированного из соображений безопасности и качества. Оттаивание обычно осуществляют при температуре не выше 6°C. После полного оттаивания замороженной плазмы при низкой температуре выполняют центрифугирование при низкой температуре (например, <6°C) для отделения твердых криопреципитатов от жидкого супернатанта. В качестве альтернативы этап разделения можно выполнить путем фильтрации, а не центрифугирования. Жидкий супернатант (также называемый "криосупернатантной плазмой" после удаления белков, нерастворимых при низкой температуре, путем центрифугирования свежеоттаявшей плазмы) затем обрабатывают на следующем этапе. В данный момент можно осуществлять различные дополнительные этапы для выделения агента обхода ингибитора восьмого фактора (ФЕЙБА), комплекса фактора IX, концентрата фактора VII или комплекса антитромбина III. 2. Событие первого осаждения - модифицированное фракционирование I. На этом этапе обычно охлаждают криосупернатантную плазму до температуры приблизительно 0±1°C и корректируют рН до значений приблизительно между 7,0 и приблизительно 7,5, предпочтительно приблизительно между 7,1 и приблизительно 7,3, наиболее предпочтительно приблизительно 7,2. В одном из вариантов воплощения рН криосупернатантной плазмы корректируют до или до приблизительно 7,2. Затем в перемешиваемую плазму вносят заранее охлажденный этанол до конечной концентрации этанола, равной или приблизительно равной 8% (об./об.). В то же время температуру снижают до значений приблизительно между -4 и приблизительно 0°C. В предпочтительном варианте воплощения температуру снижают до значения, равного или приблизительно равного -2°C, для осаждения таких примесей, как а2-макроглобулин, p1A- и р^-глобулин, фибриноген и фактор VIII. Обычно событие осаждения включает время стабилизации, составляющее по меньшей мере приблизительно 1 ч, хотя можно использовать и меньшую или большую продолжительность времени стабилизации. После этого супернатант (супернатант I), в идеале полностью содержащий количество IgG, присутствующее в криосупернатант-ной плазме, собирают центрифугированием, фильтрацией или другим подходящим способом. По сравнению с общепринятыми способами, используемыми в качестве первого этапа фракционирования криосупернатантной плазмы (Conn et al., supra; Oncley et al., supra), настоящее изобретение в нескольких вариантах воплощения обеспечивает способы, приводящие к повышенному выходу IgG в супернатанте фракции I. В одном варианте воплощения повышенный выход IgG достигается путем внесения спирта путем распыления. В еще одном варианте воплощения повышенный выход IgG достигается путем внесения агента для изменения рН путем распыления. В еще одном варианте воплощения повышенный выход IgG достигается путем коррекции рН раствора после внесения спирта. В родственном варианте воплощения повышенный выход IgG достигается путем коррекции рН раствора во время внесения спирта. В одном конкретном аспекте усовершенствование относится к способу, при котором на первом этапе осаждения в преципитате фракции теряется сниженное количество IgG. Например, в некоторых вариантах воплощения, на первом этапе осаждения в преципитате фракции теряется сниженное количество IgG по сравнению с количеством IgG, теряющимся на первом этапе осаждения согласно протоколу методики 6 Кона. В некоторых вариантах воплощения усовершенствование способа осуществляют путем коррекции рН раствора до значений приблизительно между 7,0 и приблизительно 7,5 после внесения осаждающего спирта. В других вариантах воплощения рН раствора корректируют до значений приблизительно между 7.1 и приблизительно 7,3 после внесения осаждающего спирта. В других вариантах воплощения рН раствора корректируют до приблизительно 7,0 или приблизительно 7,1, 7,2, 7,3, 7,4 или 7,5 после внесения осаждающего спирта. В конкретном варианте воплощения рН раствора корректируют до приблизительно 7.2 после внесения осаждающего спирта. В связи с этим, в некоторых вариантах воплощения на первом этапе осаждения в преципитате фракции теряется сниженное количество IgG по сравнению с аналогичным этапом осаждения, при котором рН раствора корректируют до, но не после внесения осаждающего спирта. В одном варианте воплощения рН поддерживают на желаемом уровне во время стабилизации или инкубирования при осаждении путем непрерывной коррекции рН раствора. В одном из вариантов 7.1 воплощения спирт представляет собой этанол. В некоторых других вариантах воплощения усовершенствование способа осуществляют путем внесения осаждающего спирта и/или раствора для изменения рН путем распыления, а не добавления в поток. В связи с этим, в некоторых вариантах воплощения на первом этапе осаждения в преципитате фракции теряется сниженное количество IgG по сравнению с аналогичным этапом осаждения, при котором спирт и/или раствор для коррекции рН вносят путем добавления в поток. В одном из вариантов воплощения спирт представляет собой этанол. В некоторых других вариантах воплощения усовершенствование осуществляют путем коррекции рН раствора до значений приблизительно между 7,0 и приблизительно 7,5. В предпочтительном варианте воплощения рН раствора корректируют до значений приблизительно между 7,1 и приблизительно 7,3. В других вариантах воплощения рН раствора корректируют до или приблизительно до 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4 или 7,5 после внесения осаждающего спирта и за счет внесения осаждающего спирта и/или раствора для коррекции рН путем распыления, а не добавления в поток. В конкретном варианте воплощения рН раствора корректируют до или приблизительно до 7,2 после внесения осаждающего спирта и за счет внесения осаждающего спирта и/или раствора для коррекции рН путем распыления, а не добавления в поток. В одном из вариантов воплощения спирт представляет собой этанол. 3. Событие второго осаждения - модифицированное фракционирование II+III. Для обеспечения дальнейшего обогащения содержания IgG и чистоты фракционирования суперна-тант I подвергают второму этапу осаждения, который представляет собой модифицированное фракционирование фракции Кона-Онкли II+III. Как правило, рН раствора корректируют до значений приблизительно между 6,6 и приблизительно 6,8. В предпочтительном варианте воплощения рН раствора корректируют до значения, равного или приблизительно равного 6,7. Затем в перемешиваемый раствор вносят спирт, предпочтительно этанол, до конечной концентрации приблизительно между 20 и приблизительно 25% (об./об.) для осаждения IgG фракции. В предпочтительном варианте воплощения спирт вносят до конечной концентрации, равной или приблизительно равной 25% (об./об.) для осаждения IgG фракции. Как правило, такие примеси, как а1-липопротеин, а1-антитрипсин, Gc-глобулины, а^-гликопротеин, гаптоглобин, церулоплазмин, трансферрин, гемопексин, фракция кристмас-фактора, тироксинсвязываю-щий глобулин, холинэстераза, ангиотензиноген и альбумин не осаждаются при этих условиях. До или одновременно с внесением спирта раствор охлаждают до температур приблизительно между -7 и приблизительно -9°C. В предпочтительном варианте воплощения раствор охлаждают до температуры, равной или приблизительно равной -7°C. После завершения внесения спирта рН раствора немедленно корректируют до значений приблизительно между 6,8 и приблизительно 7,0. В предпочтительном варианте воплощения рН раствора корректируют до значения, равного или приблизительно равного 6,9. Обычно событие осаждения включает время стабилизации, составляющее по меньшей мере приблизительно 10 ч, хотя можно использовать и меньшую или большую продолжительность времени стабилизации. После этого преципитат (модифицированной фракции II+III), в идеале полностью содержащий по меньшей мере приблизительно 85%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% от количества IgG, присутствующего в криосу-пернатантной плазме, отделяют от супернатанта центрифугированием, фильтрацией или другим подходящим способом и собирают. По сравнению с общепринятыми способами, используемыми в качестве второго этапа фракционирования криосупернатантной плазмы (Conn et al., supra; Oncley et al., supra), настоящее изобретение в нескольких вариантах воплощения обеспечивает способы, приводящие к повышенному выходу IgG в преципитате модифицированной фракции II+III. В родственном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы, приводящие к сокращению потерь IgG в модифицированном супернатанте II+III. По сравнению с общепринятыми способами, используемыми в качестве второго этапа фракционирования криосупернатантной плазмы (Conn et al., supra; Oncley et al., supra), настоящее изобретение в нескольких вариантах воплощения обеспечивает способы, приводящие к повышенному выходу IgG в преципитате модифицированной фракции II+III. В одном из вариантов воплощения усовершенствование осуществляют путем внесения спирта путем распыления. В еще одном варианте воплощения усовершенствование осуществляют путем внесения агента для изменения рН путем распыления. В еще одном варианте воплощения усовершенствование осуществляют путем коррекции рН раствора после внесения спирта. В родственном варианте воплощения усовершенствование осуществляют путем коррекции рН раствора во время внесения спирта. В еще одном варианте воплощения усовершенствование осуществляют путем увеличения концентрации спирта (например, этанола) до приблизительно 25% (об./об.). В еще одном варианте воплощения усовершенствование осуществляют путем понижения температуры на этапе осаждения до значений приблизительно между -7 и -9°C. В предпочтительном варианте воплощения усовершенствование осуществляют путем увеличения концентрации спирта (например, этанола) до приблизительно 25% (об./об.) и понижения температуры до значений приблизительно между -7 и -9°C. В отличие от этого, как Conn et al., так и Oncley et al. выполняли осаждение при -5°C, и Oncley et al. использовали 20% спирт для снижения уровня примесей в преципитате. Преимуществом способов, представленных здесь, является то, что они обеспечивают максимальный выход IgG без высокого уровня примесей в конечном продукте. Обнаружено, что при коррекциие рН раствора до рН приблизительно 6,9 до внесения осаждающего спирта рН раствора смещается с 6,9 до значений приблизительно между 7,4 и приблизительно 7,7, частично вследствие осаждения белка (см. фиг. 8). Поскольку рН раствора смещается с 6,9, условия для осаждения IgG становятся менее благоприятными, а для осаждения некоторых примесей - более благоприятными. Преимущество настоящего изобретения обеспечивается установленным авторами изобретения фактом, что за счет коррекции рН раствора после внесения осаждающего спирта в преципитате фракции II+III восстанавливается более высокий процент IgG. Соответственно, в одном из аспектов усовершенствование относится к способу, при котором на этапе осаждения модифицированной фракции II+III в супернатанте фракции теряется сниженное количество IgG. Другими словами, в преципитате фракции II+III присутствует повышенное процентное содержание исходного IgG. В некоторых вариантах воплощения усовершенствование способа осуществляют путем коррекции рН раствора до значений приблизительно между 6,7 и приблизительно 7,1 непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта. В еще одном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем непрерывного поддержания рН раствора приблизительно между 6,7 и приблизительно 7,1 во время периода инкубирования при осаждении. В других вариантах воплощения рН раствора корректируют до значений приблизительно между 6,8 и приблизительно 7,0 непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта, или до значений рН приблизительно 6,7, 6,8, 6,9, 7,0 или 7,1 непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта. В конкретном варианте воплощения рН раствора корректируют до приблизительно 6,9 непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта. В некоторых вариантах воплощения рН раствора непрерывно поддерживают приблизительно между 6,8 и приблизительно 7,0 во время периода инкубирования при осаждении, или при рН приблизительно 6, 9 во время периода инкубирования при осаждении. В связи с этим в некоторых вариантах воплощения на втором этапе осаждения в супернатанте фракции теряется сниженное количество IgG по сравнению с аналогичным этапом осаждения, при котором рН раствора корректируют до, но не после внесения осаждающего спирта, или с аналогичным этапом осаждения, при котором рН раствора не поддерживают во время всего периода инкубирования при осаждении. В одном варианте воплощения рН поддерживают на желаемом уровне во время стабилизации или инкубирования при осаждении путем непрерывной коррекции рН раствора. В одном из вариантов воплощения спирт представляет собой этанол. В еще одном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем внесения осаждающего спирта и/или раствора для изменения рН путем распыления, а не добавления в поток. В связи с этим в некоторых вариантах воплощения на втором этапе осаждения в супернатанте фракции теряется сниженное количество IgG по сравнению с аналогичным этапом осаждения, при котором спирт и/или раствор для коррекции рН вносят путем добавления в поток. В одном из вариантов воплощения спирт представляет собой этанол. В еще одном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем выполнения этапа осаждения при температуре приблизительно между -7 и приблизительно -9°C. В одном из вариантов воплощения этап осаждения осуществляют при температуре, равной или приблизительно равной -7°C. В еще одном варианте воплощения этап осаждения осуществляют при температуре, равной или приблизительно равной -8°C. В еще одном варианте воплощения этап осаждения осуществляют при температуре, равной или приблизительно равной -9°C. В некоторых вариантах воплощения концентрация спирта на этапе осаждения составляет величину приблизительно между 23 и приблизительно 27%. В предпочтительном варианте воплощения концентрация спирта составляет величину приблизительно между 24 и приблизительно 26%. В еще одном предпочтительном варианте воплощения концентрация спирта составляет или приблизительно составляет 25%. В других вариантах воплощения концентрация спирта может составлять или приблизительно составлять 23, 24, 25, 26 или 27%. В конкретном варианте воплощения второй этап осаждения осуществляют при температуре, равной или приблизительно равной -7°C и концентрации спирта, равной или приблизительно равной 25%. В одном из вариантов воплощения спирт представляет собой этанол. Действие увеличения концентрации спирта при втором осаждении с 20%, как используется в работе Oncley et al., supra, до 25% и понижение температуры инкубирования с -5°C, как используется в методиках Кона и Онкли, до температуры, равной или приблизительно равной -7°C, обеспечивает 5-6% увеличение содержания IgG в преципитате модифицированной фракции II+III. В еще одном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем коррекции рН раствора до значений приблизительно между 6,7 и приблизительно 7,1, предпочтительно до значения, равного или приблизительно равного 6,9, непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта, путем поддержания рН раствора приблизительно между 6,7 и приблизительно 7,1, предпочтительно при рН, равном или приблизительно равном 6,9 за счет непрерывной коррекции рН во время периода инкубирования при осаждении, и путем внесения осаждающего спирта и/или раствора для коррекции рН путем распыления, а не внесения в поток. В еще одном конкретном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем выполнения этапа осаждения при температуре приблизи тельно между -7 и приблизительно -9°C, предпочтительно равной или приблизительно равной -7°C и путем осаждения IgG при концентрации спирта приблизительно между 23 и приблизительно 27%, предпочтительно равной или приблизительно равной 25%. В еще одном конкретном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем включения всех вышеприведенных усовершенствований модифицированной фракции II+III. В предпочтительном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем осаждения IgG при температуре, равной или приблизительно равной -7°C, и концентрации этанола, равной или приблизительно равной 25%, внесенной путем распыления, с последующей коррекцией рН раствора до значения, равного или приблизительно равного 6,9, после внесения осаждающего спирта. В еще одном предпочтительном варианте воплощения рН раствора поддерживают при значении, равном или приблизительно равном 6,9, во время всего инкубирования при осаждении или периода стабилизации. 4. Экстракция преципитата модифицированной фракции II+III. Для солюбилизации IgG, содержащегося в преципитате модифицированной фракции II+III, преципитат фракционирования II+III ресуспендируют в холодном буфере для экстракции при типичном соотношении 1 часть преципитата на 15 частей буфера для экстракции. Можно использовать другие подходящие для ресуспендирования соотношения, например, от приблизительно 1:8 до приблизительно 1:30, или от приблизительно 1:10 до приблизительно 1:20, или от приблизительно 1:12 до приблизительно 1:18, или от приблизительно 1: 13 до приблизительно 1:17, или от приблизительно 1:14 до приблизительно 1:16. В некоторых вариантах воплощения соотношение при ресуспендирования может составлять приблизительно 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29, 1:30 или выше. Подходящие растворы для экстракции преципитата модифицированной фракции II+III, как правило, имеют рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 5,5. В некоторых вариантах воплощения раствор имеет рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 5,0, в других вариантах воплощения раствор для экстракции имеет рН приблизительно 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4 или 5,5. В предпочтительном варианте воплощения рН буфера для экстракции составляет или приблизительно составляет 4,5. В еще одном предпочтительном варианте воплощения рН буфера для экстракции составляет или приблизительно составляет 4,7. В еще одном предпочтительном варианте воплощения рН буфера для экстракции составляет или приблизительно составляет 4,9. Как правило, эти требования к рН можно удовлетворить, используя буферный агент, выбранный из, например, ацетата, цитрата, одноосновного фосфата, двуосновного фосфата, их смесей и т.п. Подходящий диапазон концентраций буфера обычно составляет от приблизительно 5 до приблизительно 100 мМ, или от приблизительно 10 до приблизительно 50 мМ, или приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мМ буферного агента. Буфер для экстракции предпочтительно имеет электрическую проводимость от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0 мСм см-1. Например, в некоторых вариантах воплощения электрическая проводимость буфера для экстракции составляет приблизительно 0,5 или 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или приблизительно 2,0 мСм см-1. Специалисту в данной области техники известно, как получить буферы для экстракции с соответствующей проводимостью. В одном конкретном варианте воплощения типичный буфер для экстракции может содержать или приблизительно содержать 5 мМ моноосновного фосфата натрия и 5 или приблизительно 5 мМ ацетата при рН, равном или приблизительно равном 4,5±0,2 и электрической проводимости, равной или приблизительно равной от 0,7 до 0,9 мСм/см. Как правило, экстракцию осуществляют при температуре приблизительно между 0°C и приблизительно 10°C, или приблизительно между 2°C и приблизительно 8°C. В некоторых вариантах воплощения экстракцию можно осуществлять приблизительно при 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10°C. В конкретном варианте воплощения экстракцию осуществляют при температуре приблизительно между 2 и приблизительно 10°C. Как правило, экстракция продолжается в течение периода времени приблизительно между 60 и приблизительно 300 мин, или приблизительно между 120 и 240 мин, или приблизительно между 150 и 210 мин при непрерывном перемешивании суспензии. В некоторых вариантах воплощения экстракция продолжается в течение приблизительно 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или приблизительно 300 мин. В предпочтительном варианте воплощения экстракция продолжается по меньшей мере в течение 160 мин при непрерывном перемешивании. Установлено, что при использовании буфера для экстракции, содержащего 5 мМ моноосновного фосфата натрия, 5 мМ ацетата и 0,051-0,06% ледяной уксусной кислоты (об./об.), можно получить существенное увеличение выхода конечной композиции IgG без ущерба для чистоты конечного продукта. Корреляция количества уксусной кислоты и рН буфера для экстракции показана на фиг. 9. В предпочтительном варианте воплощения преципитат фракции II+III экстрагируют при соотношении пасты к буферу, равном или приблизительно равном 1:15 при рН, равном или приблизительно равном 4,5±0,2. Установлено, что преимущество настоящей заявки по сравнению с применяемым в настоящее время способом производства GAMMAGARD(r) LIQUID (Baxter Healthcare), при котором используют буфер для экстракции, содержащий 5 мМ моноосновный фосфат натрия, 5 мМ ацетат и 0,051% (об./об.) ледяную уксусную кислоту, состоит в увеличении содержания ледяной уксусной кислоты на величину, равную или приблизительно равную 0,06% (об./об.), за счет чего можно получить существенное увеличение выхода конечной композиции IgG. По сравнению с ранее использовавшимися способами экстракции преципитата, образованного на втором этапе осаждения (GAMMAGARD(r) LIQUID) настоящее изобретение в нескольких вариантах воплощения обеспечивает способы, позволяющие получить повышенный выход IgG в суспензии модифицированной фракции II+III. В одном из аспектов усовершенствование относится к способу, при котором в несолюбилизирован-ной фракции преципитата модифицированной фракции II+III теряется сниженное количество IgG. В одном из вариантов воплощения усовершенствование способа осуществляют путем экстракции преципитата модифицированной фракции II+III в соотношении 1:15 (преципитат к буферу) раствором, содержащим 5 мМ моноосновный фосфат натрия, 5 мМ ацетат и 0,06% (об./об.) ледяную уксусную кислоту. В еще одном варианте воплощения усовершенствование осуществляют путем поддержания рН раствора во время экстракции. В одном варианте воплощения рН раствора поддерживают при значениях приблизительно между 4,1 и приблизительно 4,9 в течение всего процесса экстракции. В предпочтительном варианте воплощения рН раствора поддерживают при значениях приблизительно между 4,2 и приблизительно 4,8 в течение всего процесса экстракции. В более предпочтительном варианте воплощения рН раствора поддерживают при значениях приблизительно между 4,3 и приблизительно 4,7 в течение всего процесса экстракции. В еще одном предпочтительном варианте воплощения рН раствора поддерживают при значениях приблизительно между 4,4 и приблизительно 4,6 в течение всего процесса экстракции. В еще одном предпочтительном варианте воплощения рН раствора поддерживают при значении, равном или приблизительно равном 4,5, в течение всего процесса экстракции. В одном из аспектов усовершенствование относится к способу, при котором на этапе растворения фракции II+III из преципитата фракции II+III солюбилизируется повышенное количество IgG. В одном из вариантов воплощения усовершенствование способа осуществляют путем солюбилизации преципитата фракции II+III растворяющим буфером, содержащим 600 мл ледяной уксусной кислоты на 1000 л. В еще одном варианте воплощения усовершенствование относится к способу, при котором после солюби-лизации IgG из преципитата фракции II+III снижается количество примесей. В одном из вариантов воплощения усовершенствование способа осуществляют путем смешивания тонкоизмельченного диоксида кремния (SiO2) с суспензией фракции II+III в течение по меньшей мере приблизительно 30 мин. 5. Предобработка и фильтрация суспензии модифицированной фракции II+III. Для удаления несолюбилизированной фракции преципитата модифицированной фракции II+III (т.е. фильтровального осадка модифицированной фракции II+III) суспензию фильтруют, обычно с помощью глубинной фильтрации. Глубинные фильтры, которые можно использовать в приведенных здесь способах, включают металлические, стеклянные, керамические, органические (например, диатомитные) глубинные фильтры и т.п. Примеры подходящих фильтров включают, без ограничения, фильтры Cuno 50SA, Cuno 90SA и Cuno VR06 (Cuno). В качестве альтернативы, этап разделения можно выполнить путем центрифугирования, а не фильтрации. Хотя, вышеописанные усовершенствования способа производства минимизируют потери IgG на начальных этапах очистки, критические примеси, включая PKA-активность, амидолитическую активность и содержание фибриногена, составляют намного большую величину, когда, например, пасту II+III экстрагируют при рН 4,5 или 4,6, по сравнению с экстракцией при рН приблизительно от 4,9 до 5,0 (см. примеры 2-5). В рамках противодействия примесям, экстрагируемым при приведенных здесь способах, в настоящее время установлено, что чистоту композиции IgG композиция можно значительно повысить путем добавления этапа предобработки до фильтрации/центрифугирования. В одном из вариантов воплощения этот этап предобработки включает внесение частиц тонкоизмельченного диоксида кремния (например, пирогенного кремнезема Aerosil(r)) с последующим инкубационным периодом продолжительностью от 40 до 80 мин, в течение которого суспензия постоянно перемешивается. В некоторых вариантах воплощения инкубационный период составляет величину приблизительно между 50 и приблизительно 70 мин, или приблизительно 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 мин или более. Как правило, обработку осуществляют при температуре приблизительно между 0 и приблизительно 10°C, или приблизительно между 2 и приблизительно 8°C. В некоторых вариантах воплощения обработку можно осуществлять при температуре приблизительно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10°C. В конкретном варианте воплощения обработку осуществляют при температуре приблизительно между 2 и приблизительно 10°C. Действие обработки пирогенным кремнеземом подтверждается на примере результатов. В этом примере преципитат фракции II+III суспендировали и разделяли на два образца, один из которых осветляли только с помощью вспомогательного фильтрующего материала перед фильтрацией, а другой обрабатывали пирогенным кремнеземом перед внесением вспомогательного фильтрующего материала и фильтрацией. Как видно из хроматограмм и количественных данных, образцы фильтрата, предварительно обработанные пирогенным кремнеземом, обладали намного более высокой чистотой IgG, чем образ цы, обработанные только вспомогательным фильтрующим материалом (68,8 по сравнению с 55,7%; табл. 17 и 18 соответственно). В некоторых вариантах воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации приблизительно между 20 и приблизительно 100 г/кг пасты II+III (т.е. для преципитата модифицированной фракции II+III, экстрагированного в соотношении 1:15, следует внести пирогенный кремнезем в концентрации приблизительно между 20 и приблизительно 100 г/16 кг суспензии II+III или в конечной концентрации приблизительно между 0,125 и приблизительно 0,625% (мас./мас.)). В некоторых вариантах воплощения пирогенный кремнезем можно внести в концентрации приблизительно 20 г/кг пасты II+III, или приблизительно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 г/кг пасты II+III. В одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем (например, Aerosil 380 или эквивалент) вносят в суспензию модифицированной фракции II+III до конечной концентрации приблизительно 40 г/16 кг II+III. Смешивание происходит приблизительно при 2-8°C в течение по меньшей мере 50-70 мин. В некоторых вариантах воплощения SiO2 вносят в композицию IgG в концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 10 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 вносят в композицию IgG в концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 5 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 вносят в композицию IgG в концентрации приблизительно между 0,02 и приблизительно 4 г/г белка. В одном варианте воплощения SiO2 вносят в конечной концентрации, равной по меньшей мере 0,1 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,2 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,25 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 1 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 2 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 2,5 г на 1 г общего белка. В других конкретных вариантах воплощения тонкоиз-мельченный диоксид кремния вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,01 г/г общего белка или по меньшей мере 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0 г/г общего белка или более. В некоторых вариантах воплощения после обработки диоксидом кремния для облегчения глубинной фильтрации вносят вспомогательный фильтрующий материал, например, Celpure C300 (Celpure) или Hyflo-Supper-Cel (World Minerals). Вспомогательный фильтрующий материал можно вносить в конечной концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 1,0 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,02 и приблизительно 0,8 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,03 и приблизительно 0,7 кг/кг пасты II+III. В других вариантах воплощения вспомогательный фильтрующий материал можно вносить в конечной концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 0,07 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между и приблизительно 0,06 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,03 и приблизительно 0,05 кг/кг пасты II+III. В некоторых вариантах воплощения вспомогательный фильтрующий материал вносят в конечной концентрации приблизительно 0,01 кг/кг пасты II+III, или приблизительно 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 кг/кг пасты II+III. При производстве GAMMAGARD(r) LIQUID значительная часть IgG терялась на этапе фильтрации. Установлено, что применяемые в настоящее время способы постфильтрационной промывки, использующие буфер суспензии в количестве 1,8 мертвого объема для очистки рамы и линии фильтр-пресса, являлись недостаточными для максимального восстановления IgG на данном этапе. Как ни странно, обнаружено, что для эффективного восстановления общего IgG осветленной суспенции модифицированной фракции II+III требовалось по меньшей мере 3,0 мертвых объема, предпочтительно 3,6 мертвых объема буфера суспензии (см. пример 12 и фиг. 1). В некоторых воплощений фильтр-пресс можно промывать любым подходящим буфером суспензии. В конкретном варианте воплощения буфер для промывки включает, например, 5 мМ моноосновный фосфат натрия, 5 мМ ацетат и 0,015% (об./об.) ледяную уксусную кислоту. В одном аспекте усовершенствование относится к способу, при котором на этапе фильтрации суспензии фракции II+III теряется сниженное количество IgG. В одном из вариантов воплощения усовершенствование способа осуществляют путем промывки фильтра после фильтрации по меньшей мере 3,6 мертвыми объемами растворяющего буфера, содержащего 150 мл ледяной уксусной кислоты на 1000 л. Корреляция между количеством ледяной уксусной кислоты и рН буфера для промывки показана на фиг. 10. В одном из вариантов воплощения рН буфера для промывки после экстракции составляет величину приблизительно между 4,6 и приблизительно 5,3. В предпочтительном варианте воплощения рН буфера для промывки составляет величину приблизительно между 4,7 и приблизительно 5,2. В еще одном предпочтительном варианте воплощения рН буфера для промывки составляет величину приблизительно между 4,8 и приблизительно 5,1. В еще одном предпочтительном варианте воплощения рН буфера для промывки составляет величину приблизительно между 4,9 и приблизительно 5,0. По сравнению с ранее использовавшимися способами осветления суспензии, образованной на втором этапе осаждения (GAMMAGARD(r) LIQUID) настоящее изобретение в нескольких вариантах воплощения обеспечивает способы, позволяющие обеспечить повышенный выход IgG и чистоту суспензии модифицированной фракции II+III. В одном аспекте усовершенствование относится к способу, при котором в фильтровальном осадке модифицированной фракции II+III теряется сниженное количество IgG. В другом аспекте усовершенствование относится к способу, при котором в осветленной суспензии фракции II+III находится сниженное количество примесей. В одном из вариантов воплощения вносят усовершенствования способа путем включения обработки пирогенным кремнеземом до осветления суспензии фракции II+III фильтрацией или центрифугированием. В некоторых вариантах воплощения обработка пирогенным кремнеземом включает внесение приблизительно между 0,01 и приблизительно 0,07 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,02 и приблизительно 0,06 кг/кг пасты II+III, или приблизительно между 0,03 и приблизительно 0,05 кг/кг пасты II+III, или приблизительно 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 или 0,1 кг/кг пасты II+III; смесь инкубируют в течение приблизительно между 50 и приблизительно 70 мин, или приблизительно 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 мин или более при температуре приблизительно между 2 и приблизительно 8°C. В еще одном варианте воплощения вносят усовершенствования способа путем включения обработки пирогенным кремнеземом, снижающей уровни остаточного фибриногена, амидолитическую активность и/или активность активатора прекалликреина. В конкретном варианте воплощения вносят усовершенствования способа путем включения обработки пирогенным кремнеземом, снижающей уровни FXI, FXIa, FXII и FXIIa в препарате иммуноглобулина. В еще одном варианте воплощения вносят усовершенствования способа путем промывки глубинного фильтра приблизительно 3-5 мертвыми объемами фильтра после завершения этапа фильтрации суспензии модифицированной фракции II+III. В некоторых вариантах воплощения фильтр промывают приблизительно 3,5-4,5 объемами или по меньшей мере приблизительно 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0 мертвыми объемами фильтра. В конкретном варианте воплощения фильтр-пресс промывают по меньшей мере приблизительно 3,6 мертвыми объемами буфера суспензии. 6. Обработка детергентом. Для удаления дополнительных примесей из фильтрата модифицированной фракции II+III образец далее подвергают обработке детергентом. Способы обработки фракций плазмы детергентом хорошо известны в данной области техники. Как правило, в сочетании с приведенными здесь способами можно использовать любую стандартную обработку неионногенным детергентом. Например, типичный протокол для обработки детергентом представлен ниже. Вкратце, полисорбат-80 вносят к фильтрату модифицированной фракции II+III в конечной концентрации приблизительно 0,2% (мас./об.) при перемешивании и инкубируют образец по меньшей мере в течение 30 мин при температуре приблизительно между 2-8°C. Затем с раствором смешивают безводный цитрат натрия в конечной концентрации около 8 г/л и инкубируют образец в течение дополнительных 30 мин при непрерывном перемешивании и температуре приблизительно 2-8°C. В некоторых вариантах воплощения можно использовать любой подходящий неионногенный детергент. Примеры подходящих неионогенных детергентов включают, без ограничения, октилглюкозид, дигитонин, С12Е8, Lubrol, Triton X-100, Nonidet Р-40, Tween-20 (т.е. полисорбат-20), Tween-80 (т.е. поли-сорбат-80), алкилполи(этиленоксид), детергент Brij, алкилфенолполи(этиленоксид), полоксамер, октилглюкозид, децилмальтозид и т.п. В еще одном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем внесения детергента (например, полисорбата-80 и безводного цитрата натрия) путем распыления, а не добавления в поток. В других вариантах воплощения детергенты можно вносить в фильтрат модифицированной фракции II+III в виде твердых веществ при перемешивании образца для обеспечения быстрого распределения добавок. В некоторых вариантах воплощения предпочтительно вносить твердые реагенты путем их распыления над делокализованной площадью поверхности фильтрата таким образом, что не возникает локальной избыточной концентрации, как бывает при добавлении в поток. 7. Событие третьего осаждения - образование преципитата G. Для удаления нескольких остаточных малых белков, например, альбумина и трансферрина, выполняют третье осаждение при концентрации спирта 25%. Вкратце, рН фильтрата II+III, обработанного детергентом, корректируют до величины приблизительно между 6,8 и 7,2, предпочтительно приблизительно между 6,9 и приблизительно 7,1, наиболее предпочтительно приблизительно 7,0, подходящим раствором для изменения рН (например, 1 М гидроксидом натрия или 1М уксусной кислотой). Затем в раствор вносят охлажденный спирт в конечной концентрации приблизительно 25% (об./об.) и инкубируют смесь при перемешивании при температуре приблизительно между -6 и приблизительно -10°C по меньшей мере в течение 1 ч, в результате чего образуется третий преципитат (т.е. преципитат G). В одном варианте воплощения смесь инкубируют по меньшей мере в течение 2 ч или по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ч или более. В предпочтительном варианте воплощения смесь инкубируют по меньшей мере в течение 2 ч. В более предпочтительном варианте воплощения смесь инкубируют по меньшей мере в течение 4 ч. В еще более предпочтительном варианте воплощения смесь инкубируют по меньшей мере в течение 8 ч. В одном аспекте усовершенствование относится к способу, при котором на третьем этапе осаждения в супернатанте фракции теряется сниженное количество IgG. В некоторых вариантах воплощения усовершенствование способа осуществляют путем коррекции рН раствора до значений приблизительно между 6,8 и приблизительно 7,2 непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта. В еще одном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем непрерывного поддержания рН раствора приблизительно между 6,8 и приблизительно 7,2 во время периода инкубирования при осаждении. В других вариантах воплощения рН раствора корректируют до значений приблизительно между 6,9 и приблизительно 7,1 непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта, или до значений рН приблизительно 6,8, 6,9, 7,0, 7,1 или 7,2 непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта. В конкретном варианте воплощения рН раствора корректируют до приблизительно 7,0 непосредственно после или во время внесения осаждающего спирта. В некоторых вариантах воплощения рН раствора непрерывно поддерживают приблизительно между 6,9 и приблизительно 7,1 во время периода инкубирования при осаждении или при рН приблизительно 7,0 во время периода инкубирования при осаждении. В связи с этим в некоторых вариантах воплощения на третьем этапе осаждения в супер-натанте фракции теряется сниженное количество IgG по сравнению с аналогичным этапом осаждения, при котором рН раствора корректируют до, но не после внесения осаждающего спирта, или с аналогичным этапом осаждения, при котором рН раствора не поддерживают во время всего периода инкубирования при осаждении. В одном варианте воплощения рН поддерживают на желаемом уровне во время стабилизации или инкубирования при осаждении путем непрерывной коррекции рН раствора. В одном из вариантов воплощения спирт представляет собой этанол. В еще одном варианте воплощения усовершенствование способа осуществляют путем внесения осаждающего спирта и/или раствора для изменения рН путем распыления, а не добавления в поток. В связи с этим в некоторых вариантах воплощения на третьем этапе осаждения в супернатанте фракции теряется сниженное количество IgG по сравнению с аналогичным этапом осаждения, при котором спирт и/или раствор для коррекции рН вносят путем добавления в поток. В одном из вариантов воплощения спирт представляет собой этанол. 8. Суспендирование и фильтрация преципитата G (PptG) Для солюбилизации IgG, содержащегося в преципитате G, и ресуспендирования PptG используют охлажденный буфер для экстракции. Вкратце, преципитат G растворяют в соотношении 1:3,5 в воде для инъекций (WFI) при температуре приблизительно между 0 и приблизительно 8°C до достижения значения AU280-320, равного приблизительно 40-95. Окончательный рН раствора, перемешиваемого в течение по меньшей мере 2 ч, затем корректируют до значения, равного или приблизительно равного 5,2±0,2. В одном из вариантов воплощения эту коррекцию рН осуществляют с помощью 1 М уксусной кислоты. Для увеличения растворимости IgG увеличивают электрическую проводимость суспензии до значений приблизительно между 2,5 и приблизительно 6,0 мСм/см. В одном из вариантов воплощения электрическую проводимость увеличивают путем внесения хлорида натрия. Затем суспендированный раствор PptG фильтруют с подходящим глубинным фильтром с номинальным размером пор приблизительно между 0,1 мкм и приблизительно 0,4 мкм для удаления нерастворенных частиц. В одном из вариантов воплощения номинальный размер пор глубинного фильтра составляет приблизительно 0,2 мкм (например, Cuno VR06 или эквивалентный фильтр) для получения осветленного фильтрата. В еще одном варианте воплощения суспендированный раствор PptG центрифугируют для получения осветленного супернатанта. Постпромывку фильтра осуществляют с помощью раствора хлорида натрия при электрической проводимости приблизительно между 2,5 и приблизительно 6,0 мСм/см. Как правило, подходящие растворы для экстракции преципитата G включают WFI и буферы с низкой электрической проводимостью. В одном из вариантов воплощения буфер с низкой проводимостью имеет электрическую проводимость менее 10 мСм/см. В предпочтительном варианте воплощения буфер с низкой проводимостью имеет электрическую проводимость менее приблизительно 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 мСм/см. В предпочтительном варианте воплощения буфер с низкой проводимостью имеет электрическую проводимость менее 6 мСм/см. В еще одном предпочтительном варианте воплощения буфер с низкой проводимостью имеет электрическую проводимость менее 4 мСм/см. В еще одном предпочтительном варианте воплощения буфер с низкой проводимостью имеет электрическую проводимость менее 2 мСм/см. 9. Обработка растворителем/детергентом. Для инактивации различных вирусных примесей, которые могут присутствовать в препаратах плазмы, осветленный фильтрат PptG далее подвергают обработке растворителем/детергентом (S/D). Способы обработки фракций плазмы детергентом хорошо известны в данной области техники (см. обзор Pelletier J.P. et al., Best Pract Res Clin Haematol. 2006; 19(1):205-42). Как правило, в сочетании с приведенными здесь способами можно использовать любую стандартную S/D-обработку. Например, типичный протокол для S/D-обработки представлен ниже. Вкратце, Triton X-100, Tween-20 и три(н-бутил)фосфат (TNBP) добавляют к осветленному фильтрату PptG в конечных концентрациях приблизительно 1,0, 0,3 и 0,3% соответственно. Затем смесь переме шивают при температуре приблизительно между 18 и приблизительно 25°C по меньшей мере приблизительно в течение 1 ч. В одном из вариантов воплощения усовершенствование способа осуществляют путем внесения S/D-реагентов (например, Triton X-100, Tween-20 и TNBP) путем распыления, а не добавления в поток. В других вариантах воплощения детергенты можно вносить в осветленный фильтрат PptG в виде твердых веществ при перемешивании образца для обеспечения быстрого распределения S/D-компонентов. В некоторых вариантах воплощения предпочтительно вносить твердые реагенты путем их распыления над делокализованной площадью поверхности фильтрата таким образом, что не возникает локальной избыточной концентрации, как бывает при добавлении в поток. 10. Ионообменная хроматография. Для дальнейшей очистки и концентрирования IgG из S/D-обработанного фильтрата PptG можно использовать катионообменную и/или анионообменную хроматографию. Способы очистки и концентрирования IgG с использованием ионообменной хроматографии хорошо известны в данной области. Например, в патенте США № 5886154 описан способ, в котором преципитат фракции II+III осадок экстрагируют при низком рН (приблизительно между 3,8 и 4,5), с последующим осаждением IgG с использованием каприловой кислоты, и, наконец, использованием двух этапов анионообменной хроматографии. В патенте США № 6069236 описана схема хроматографической очистки IgG, не основанная на осаждении спиртом. В публикации РСТ WO 2005/073252 описан способ очистки IgG, использующий экстракцию преципитата фракции II+III, обработку каприловой кислотой, обработку ПЭГ и один этап анионообменной хроматографии. В патенте США № 7186410 описан способ очистки IgG, использующий экстракцию либо фракции I+II+III, либо преципитата фракции II с последующим единственным этапом анионообменной хроматографии, выполняемым в щелочной среде. В патенте США № 7553938 описан способ, использующий экстракцию либо фракции I+II+III, либо преципитата фракции II+III, обработку каприлатом и один или два этапа анионообменной хроматографии. В патенте США № 6093324 описан способ очистки, включающий использование макропористого анионита, работающего при рН приблизительно между 6,0 и приблизительно 6,6. В патенте США № 6835379 описан способ очистки, основанный на катионооб-менной хроматографии при отсутствии фракционирования спиртом. Описания вышеупомянутых публикаций полностью включены в настоящую заявку посредством ссылок для любых целей В одном из вариантов воплощения способов настоящего изобретения S/D-обработанный фильтрат PptG можно подвергнуть как катионообменной, так и анионообменной хроматографии. Например, в одном из вариантов воплощения S/D-обработанный фильтрат PptG пропускают через катионообменную колонку, которая связывает IgG в растворе. Затем S/D-реагенты удаляют промывкой от абсорбированного IgG, который затем элюируют с колонки щелочным буфером для элюирования, имеющим рН приблизительно между 8,0 и 9,0. Таким образом, этап катионообменной хроматографии можно использовать для удаления S/D-реагентов из препарата, для концентрирования раствора, содержащего IgG, или для этих обеих целей. В некоторых вариантах воплощения буфер для элюирования может иметь рН приблизительно между 8,2 и приблизительно 8,8, или приблизительно между 8,4 и приблизительно 8,6, или приблизительно 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9 или 9,0. В предпочтительном варианте воплощения рН буфера для элюирования составляет приблизительно 8,5±0,1. В некоторых вариантах воплощения элюат из катионообменной колонки можно титровать до более низкого рН, например, приблизительно между 5,5 и приблизительно 6,5, и разбавить соответствующим буфером, снижая электрическую проводимость раствора. В некоторых вариантах воплощения рН элюата после катионообменной хроматографии можно скорректировать до рН приблизительно между 5,7 и приблизительно 6,3, или приблизительно между 5,9 и приблизительно 6,1, или до рН приблизительно 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 или 6,5. В предпочтительном варианте воплощения рН элюата корректируют до рН приблизительно 6,0±0,1. Затем элюат наносят на анионообменную колонку, которая связывает некоторые примеси, содержащиеся в препарате. Сток колонки, содержащий фракции IgG, собирают при загрузке и промывке колонки. В некоторых вариантах воплощения этапы ионообменной хроматографии настоящего изобретения можно выполнить в колоночном режиме, периодическом режиме или их комбинации. В некоторых вариантах воплощения усовершенствование способа осуществляют путем внесения раствора для изменения рН путем распыления, а не добавления в поток. 11. Нанофильтрация и ультра/диафильтрация. Для дальнейшего снижения вирусной нагрузки композиции IgG, представленной здесь, сток анио-нообменной колонки можно подвергать нанофильтрации с помощью подходящего устройства для нано-фильтрации. В некоторых вариантах воплощения устройство для нанофильтрации будет иметь средний размер пор приблизительно между 15 и приблизительно 200 нм. Примеры нанофильтров, подходящих для этой цели, включают, без ограничения, DVD, DV 50, DV 20 (Pall), Viresolve NFP, Viresolve NFR (Millipore), Planova 15N, 20N, 35N, и 75N (Planova). В конкретном варианте воплощения нанофильтр может иметь средний размер пор приблизительно между 15 и приблизительно 72 нм, или приблизительно между 19 и приблизительно 35 нм, или приблизительно 15, 19, 35 или 72 нм. В предпочтительном варианте воплощения нанофильтр имеет средний размер пор приблизительно 35 нм, например, фильтр Asahi Planova 35N или его эквивалент. В необязательном случае для дальнейшего концентрирования нанофильтрата можно выполнять ультрафильтрацию/диафильтрацию. В одном из вариантов воплощения ближе к концу производственного процесса используют мембрану с открытым потоком в сочетании со специально разработанными постпромывкой и составлением препарата, что приблизительно удваивает концентрацию белка (200 мг/мл) в полученных композициях IgG, по сравнению с современными IVIG (например, GAMMA-GARD(r) LIQUID), без ущерба для выхода и стабильности при хранении. При использовании большинства доступных для приобретения мембран ультрафильтрации концентрация IgG 200 мг/мл является недостижимой без больших потерь белка. Эти мембраны быстро блокируются и, следовательно, адекватная постпромывка является трудноосуществимой. Поэтому надлежит использовать мембраны с открытым потоком. Даже при использовании мембран с открытым потоком для получения требуемой концентрации без значительной потери белка (менее 2%) приходится использовать специально разработанную процедуру постпромывки. Еще более удивительным является тот факт, что высокая концентрация белка 200 мг/мл не влияет на инактивацию вирусов на этапе хранения при низких значениях рН. После нанофильтрации фильтрат можно дополнительно концентрировать ультрафильтраци-ей/диафильтрацией. В одном варианте воплощения нанофильтрат можно концентрировать ультрафильтрацией до концентрации белка приблизительно между 2 и приблизительно 10% (мас./об.). В некоторых вариантах воплощения ультрафильтрацию осуществляют в кассете с открытым экраном, а мембрана для ультрафильтрации имеет номинальную границу отсечки по молекулярной массе (NMWCO) менее приблизительно 100 кДа или менее приблизительно 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 кДа или менее. В предпочтительном варианте воплощения мембрана для ультрафильтрации имеет NMWCO не более 50 кДа. По завершении этапа ультрафильтрации концентрат можно дополнительно концентрировать с помощью диафильтрации против раствора, пригодного для внутривенного или внутримышечного введения. В некоторых вариантах воплощения раствор для диафильтрации может содержать стабилизирующий и/или буферный агент. В предпочтительном варианте воплощения стабилизирующий и буферный агент представляет собой глицин в соответствующей концентрации, например, приблизительно между 0,20 и приблизительно 0,30 М, или приблизительно между 0,22 и приблизительно 0,28 М, или приблизительно между 0,24 М и приблизительно 0,26 мМ, или в концентрации приблизительно 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3,0 мМ. В предпочтительном варианте воплощения буфер для диафильтрации содержит или содержит приблизительно 0,25 М глицина. Как правило, минимальный объем обмена по меньшей мере в 3 раза превышает первоначальный объем концентрата или по меньшей мере в 4, 5, 6, 7, 8, 9 или более раз превышает первоначальный объем концентрата. Раствор IgG можно концентрировать до конечной концентрации белка приблизительно между 5 и приблизительно 25% (мас./об.), или приблизительно между 6 и приблизительно 18% (мас./об.), или приблизительно между 7 и приблизительно 16% (мас./об.), или приблизительно между 8 и приблизительно 14% (мас./об.), или приблизительно между 9 и приблизительно 12%, или до конечной концентрации приблизительно 5 или 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25% или более. В одном из вариантов воплощения достигается конечная концентрация белка по меньшей мере приблизительно 23% без добавления постпромывной фракции к концентрированному раствору. В еще одном варианте воплощения достигается конечная концентрация белка по меньшей мере приблизительно 24% без добавления постпромывной фракции к концентрированному раствору. Достигается конечная концентрация белка по меньшей мере приблизительно 25% без добавления постпромывной фракции к концентрированному раствору. Как правило, в конце концентрирования рН раствора составляет величину приблизительно между 4,6 и 5,1. В типичном варианте воплощения рН композиции IgG корректируют до приблизительно 4,5 перед ультрафильтрацией. Раствор концентрируют путем ультрафильтрации до концентрации белка 5±2% (мас./об.). UF-мембрана имеет номинальную границу отсечки по молекулярной массе (NMWCO) 50000 дальтон или менее (полиэфирсульфоновая мембрана Millipore Pellicon). Концентрат подвергают диафильтрации против десяти объемов 0,25 М раствора глицина, рН 4,5±0,2. На протяжении операции ультра-диафильтрации раствор поддерживают при температуре приблизительно между 2 и приблизительно 8°C. После диафильтрации раствор концентрируют до концентрации белка по меньшей мере 11% (мас./об.). 12. Составление препарата. После завершения этапа диафильтрации концентрацию белка в растворе доводят буфером для диа-фильтрации до конечной концентрации приблизительно между 5 и приблизительно 20% (мас./об.), или приблизительно между 6 и приблизительно 18% (мас./об.), или приблизительно между 7 и приблизительно 16% (мас./об.), или приблизительно между 8 и приблизительно 14% (мас./об.), или приблизительно между 9 и приблизительно 12%, или до конечной концентрации приблизительно 5 или 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20%. В предпочтительном варианте воплощения конечная концентрация белка в растворе составляет величину приблизительно между 9 и приблизительно 11%, более предпочтительно приблизительно 10%. Затем полученный нерасфасованный раствор стерилизуют фильтрацией через мембранный фильтр с абсолютным размером пор не более 0,22 мкм, например приблизительно 0,2 мкм. Затем раствор асептически разливают в контейнеры готовых лекарственных форм для надлежащей герметизации, причем отбирают образцы для тестирования. В одном из вариантов воплощения композицию IgG в дальнейшем доводят до концентрации приблизительно 10,2±0,2% (мас./об.) буфером для диафильтрации. При необходимости корректируют рН до величины приблизительно 4,4-4,9. Наконец, раствор стерильно фильтруют и инкубируют в течение трех недель при темпаретуре, равной или приблизительно равной 30°C. В. Фактор Н. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции фактора Н плазмы. В одном из конкретных вариантов воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции фактора Н с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в ус- ловиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента се- риновой протеазы; и (б) отделение SiO2 от композиции фактора Н для удаления связанной сериновой протеазы или про- фермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В одном из вариантов воплощения способ также включает первый этап обогащения белка фактора Н с образованием первой обогащенной композиции фактора Н перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка фактора Н выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают второй этап обогащения белка фактора Н с образованием второй обогащенной композиции фактора Н перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка фактора Н выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции фактора Н плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения фактора Н с образованием первой обогащенной компо- зиции белка-мишени плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной ком- позиции фактора Н плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 1-100, приведенные в табл. 1. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап обогащения фактора Н после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения этап обогащения фактора Н выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции фактора Н плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения фактора Н с образованием первой обогащенной компо- зиции фактора Н плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (г) выполнение второго этапа обогащения фактора Н с образованием второй обогащенной компози- ции фактора Н плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 1-100, приведенные в табл. 1. Аналогичным образом, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции фактора Н плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения фактора Н с образованием первой обогащенной композиции фактора Н плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения фактора Н с образованием второй обогащенной компо- зиции фактора Н плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеа- зы или профермента сериновой протеазы; и (д) выполнение третьего этапа обогащения фактора Н с обра- зованием третьей обогащенной композиции фактора Н плазмы. В предпочтительном варианте воплоще- ния сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фак- тор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбина- ция первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 101-1100, пред- ставленные в табл. 2-11. 1. Способы производства фактора Н плазмы. Что касается производства, то заявленные способы, исходным сырьем для которых является плазма человека, должны основываться на субфракционировании типичных промежуточных продуктов производства, полученных, например, путем фракционного осаждения этанолом при низкой температуре (обзор в Schultze H.E., Heremans J.F.; Molecular Biology of Human Proteins. Vol. I: Nature and Metabolism of Extracellular Proteins 1966, Elsevier Publishing Company; p. 236-317). Предпочтительным вариантом воплощения такой очистки является очистка функционального фактора Н из побочных фракций промышленного фракционирования плазмы, не затрагивающая установленные и лицензированные способы производства препаратов плазмы, например, иммуноглобулинов, контролируемые фармацевтическими регулирующими органами. Например, фильтровальный осадок, получаемый при фильтрации суспензии пасты фракции II+III (Teschner W. et al., Vox Sang. 2007 Jan; 92 (1):42-55), преципитат фракции I (Cohn et al., (1946) supra), преципитат III (Schultze H.E., Heremans J.F.; Molecular Biology of Human Proteins. Volume I: Nature and Metabolism of Extracellular Proteins 1966, Elsevier Publishing Company; p. 236-317, p. 253) и преципитат В (способ по Кистлеру и Нитшманну; supra, p. 253) являются примерами такого промышленного сырья для получения фактора Н. При использовании этих побочных фракций в качестве сырья для очистки фактора Н можно использовать процедуры очистки, известные в данной области. Они могут быть основаны на осаждении полиэтиленгликолем (Nagasawa S., Stroud R.M.; Mol. Immunol. 1980; 17:1365-72), аффинной хроматографии с помощью иммобилизованного гепарина (цитата приведена выше), ионообменной хроматографии (Crossley L.G., Porter R.R.; Biochem J. 1980; 191:173-82) и хроматографии с гидрофобными взаимодействиями (Ripoche J., Al Salihi A., Rousseaux J., Fontaine M.; Biochem J. 1984; 221, 89-96). В одном варианте воплощения исходный материал для изобретения получают, используя фракции по Кону. Это фракционирование является хорошо известным фракционированием, используемым для изготовления препаратов иммуноглобулинов, получаемых из донорской сыворотки или моноклональных или рекомбинантных иммуноглобулинов. В типичном примере кровь собирают от здоровых доноров. Как правило, кровь собирают от того же вида животных, к которому принадлежит субъект, которому будут вводить препарат иммуноглобулина (обычно называемый "гомологичным" иммуноглобулином). Иммуноглобулины выделяют из крови с помощью подходящих процедур, например, фракционирования по Кону, ультрацентрифугирования, электрофореза, ионообменной хроматографии, аффинной хроматографии, иммуноаффинной хроматографии, фракционирования полиэтиленгликолем, или тому подобных процедур. (См., например, Conn et al., J. Am. Chem. Soc. 68:459-75 (1946); Oncley et al., J. Am. Chem. Soc. 71:541-50 (1949); Barundern et al., Vox Sang. 7:157-74 (1962); Koblet et al., Vox Sang. 13:93-102 (1967); патенты США № 5122373 и 5177194, описания которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для всех целей.) В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение использует фракции, отбракованные при изготовлении иммуноглобулинов. В конкретном варианте воплощения настоящее изобретение использует фракцию, находящуюся в фильтровальном осадке SiO2 после фильтрации экстракта фракции II+III. Как правило, препараты фактора Н в соответствии с настоящим изобретением можно изготовить из любых подходящих исходных материалов, например, восстановленной плазмы или свежезамороженной плазмы. В типичном примере кровь или плазму собирают от здоровых доноров. Как правило, кровь собирают от того же вида животных, к которому принадлежит субъект, которому будут вводить препарат фактора Н (обычно называемый "гомологичным" фактором Н). Фактор Н выделяют из крови или плазмы с помощью подходящих процедур, например, осаждения (фракционирования спиртом или фракциониро вания полиэтиленгликолем), хроматографических методик (ионообменной хроматографии, аффинной хроматографии, иммуноаффинной хроматографии и т.д.), ультрацентрифугирования, электрофореза и т.п. (См., например, Conn et al., J. Am. Chem. Soc. 68:459-75 (1946); Deutsch et al., J. Biol. Chem. 164:109118; Oncley et al., J. Am. Chem. Soc. 71:541-50 (1949); Cohn et al., J. Am. Chem. Soc. 72:465-474 (1950); Cohn et al., Blood Cells and Plasma Proteins: Their State in Nature (J.L. Tullis, ed), p. 1-58, Academic Press, NewYork and London (1953); Nitschmann et al., Helv. Chim. Acta 37:866-873; Kistler and Nitschmann, Vox Sang. 7:414-424 (1962); Barundern et al., Vox Sang. 7:157-74 (1962); Koblet et al., Vox Sang. 13:93-102 (1967); патенты США № 5122373 и 5177194, описания которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для всех целей). В некоторых вариантах воплощения фактор Н получают из материала, в ином случае отбраковываемого в процессе производства других коммерчески важных препаратов крови путем фракционирования плазмы. Например, в типичном варианте воплощения, фактор Н экстрагируют из преципитата фракции I и/или из фильтровального осадка, образующегося после центрифугирования или фильтрации ре-суспендированной пасты фракции II+III. Преимущество представленных здесь способов состоит в том, что получение фактора Н в промышленных масштабах не требует дополнительных затрат плазмы или переконструирования и повторного одобрения контролирующими органами существующих процедур производства других коммерчески значимых препаратов плазмы крови, например, гамма-глобулинов IgG для внутривенного (IVIG) или подкожного введения. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения обогащенной композиции фактора Н с пониженным содержанием сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы из плазмы путем экстракции фактора Н из фракции плазмы и снижения содержания FXI, FXIa, FXII и/или FXIIa с помощью способа обработки SiO2, представленного здесь. В одном варианте воплощения представлен способ получения обогащенной композиции фактора Н из плазмы, включающий следующие этапы: (а) осаждение белков из криосупернатантной фракции плазмы на первом этапе осаждения в присут- ствии приблизительно между 6 и приблизительно 10% спирта при рН между примерно 7,0 и примерно 7,5 с получением первого осадка и первого супернатанта; (б) осаждение фактора Н из первого супернатанта на втором этапе осаждения в присутствии при- близительно между 20 и приблизительно 30% спирта при рН между примерно 6,7 и примерно 7,2 с полу- чением второго осадка; (в) ресуспендирование второго осадка с образованием суспензии; (г) смешивание тонкоизмельченного диоксида кремния (SiO2) с суспензией этапа (в); (д) отделение суспензии с образованием фильтровального осадка и супернатанта; (е) экстрагирование фактора Н из фильтровального осадка SiO2 при параметрах раствора, снижаю- щих уровень сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в конечной композиции. В предпочтительном варианте воплощения фильтровальный осадок отделяют от супернатанта путем фильтрации суспензии через фильтр-пресс, содержащий соответствующий фильтр. В одном варианте воплощения фактор Н можно экстрагировать путем рециркуляции буфера для экстракции через фильтр-пресс, содержащий фильтровальный осадок. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения обогащенной композиции фактора Н с пониженным содержанием сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы из плазмы путем экстракции фактора Н из преципитата фракции I. В предпочтительном варианте воплощения представлен способ получения обогащенной композиции фактора Н из плазмы, включающий следующие этапы: (а) осаждение белков из фракции криосупернатантной плазмы на первом этапе осаждения с помо- щью концентрации спирта приблизительно между 6 и приблизительно 10% при рН приблизительно меж- ду 7,0 и приблизительно 7,5 с получением первого преципитата и первого супернатанта; (б) экстрагирование фактора Н из преципитата буфером для экстракции фактора Н; (в) снижение уровня сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы путем обработки композиции SiO2 с использованием подходящего способа, представленного здесь. В одном аспекте представлен способ получения обогащенной композиции фактора Н из плазмы путем экстрагирования фактора Н из пула двух или более побочных фракций продуктов производства, образующихся в ходе способа, предназначенного для получения другого белка крови, например гамма-глобулинов IgG. В одном варианте воплощения способ включает объединение преципитата фракции I и фильтровального осадка фракции II+III, образованного при производстве гамма-глобулинов IgG (например, IVIG) и экстрагирование фактора Н из объединенных фракций. В некоторых вариантах воплощения обогащенную композицию фактора Н с пониженным содержанием сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы можно дополнительно очистить после экстракции из преципитата фракции I и/или фильтровального осадка фракции II+III. Доступны различные способы дальнейшей очистки фактора Н, включающие, без ограничений, дополнительные этапы осаждения или фракционирование, аффинную хроматографию, ионообменную хроматографию, хроматографию с гидрофобными взаимодействиями, эксклюзионную хроматографию, обработку растворите лем/детергентом (S/D), нанофильтрацию, ультрафильтрацию, диафильтрацию и т.п. В одном варианте воплощения способ дополнительно включает осаждение примесей из обогащенной композиции фактора Н. В некоторых вариантах воплощения этот этап включает осаждение по меньшей мере одной примеси, например липида или белка, из композиции с дальнейшим отделением преципитата от супернатанта, содержащего фактор Н. В необязательном случае фактор Н можно осадить из супернатанта в ходе отдельного этапа осаждения. В конкретном варианте воплощения композицию фактора Н, экстрагированную из фракции плазмы (например, преципитата фракции I, преципитата фракции II+III, преципитата В и т.д.), дополнительно обогащают путем осаждения по меньшей мере одной примеси из раствора с помощью ПЭГ в конечной концентрации приблизительно между 2,5 и приблизительно 7,5%. В еще одном варианте воплощения ПЭГ используют в конечной концентрации приблизительно между 3 и приблизительно 7%. В еще одном варианте воплощения ПЭГ используют в конечной концентрации приблизительно между 4 и приблизительно 6%. В еще одном варианте воплощения ПЭГ используют в конечной концентрации приблизительно 5%. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию фактора Н, экстрагированную из фракции плазмы (например, преципитата фракции I, преципитата фракции II+III, преципитата В и т.д.), дополнительно обогащают путем осаждения фактора Н из раствора с помощью ПЭГ в конечной концентрации приблизительно между 9 и приблизительно 15%. В еще одном варианте воплощения ПЭГ используют в конечной концентрации приблизительно между 10 и приблизительно 14%. В еще одном варианте воплощения ПЭГ используют в конечной концентрации приблизительно между 11 и приблизительно 13%. В еще одном варианте воплощения ПЭГ используют в конечной концентрации приблизительно 12%. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию фактора Н, экстрагированную из фракции плазмы (например, преципитата фракции I, преципитата фракции II+III, преципитата В и т.д.), дополнительно обогащают путем (а) осаждение по меньшей мере одной примеси из раствора; (б) осаждение фактора Н из раствора, и (в) восстановление преципитата, содержащего фактор Н. В некоторых вариантах воплощения этапы осаждения осуществляют с помощью спирта (например, метанола или этанола), ПЭГ или их комбинации. В конкретном варианте воплощения этапы осаждения осуществляют с помощью ПЭГ. В некоторых вариантах воплощения концентрация ПЭГ на первом этапе осаждения составляет величину приблизительно между 2,5 и приблизительно 7,5%, а концентрация ПЭГ на втором этапе осаждения составляет величину приблизительно между 9 и приблизительно 15%. В конкретном варианте воплощения концентрация ПЭГ на первом этапе составляет величину приблизительно между 4 и приблизительно 6%, а концентрация ПЭГ на втором этапе составляет величину приблизительно между 11 и приблизительно 13%. В более конкретном варианте воплощения концентрация ПЭГ на первом этапе осаждения составляет приблизительно 5%, а концентрация ПЭГ на втором этапе осаждения составляет приблизительно 12%. В других вариантах воплощения концентрацию ПЭГ на первом и втором этапах осаждения выбирают из вариантов: варианты 1101-1221, перечисленные в табл. 16. Концентрация ПЭГ - первое осаждение 2.5% 3,0% 3.5% 4.0% 4.5% 5.0% 5,5% 6,0% 6,5% 7.0% 7.5% 2,5% Вар. 1101 Вар 1112 Вар. 1123 Вар. 1134 Вар. 1145 Вар. 1156 Вар. 1167 Вар 1178 Вар. 1189 Вар. 1200 Вар. 1211 3,0% Вар. 1102 Вар 1113 Вар. 1124 Вар. 1135 Вар. 1146 Вар. 1157 Вар. 1168 Вар 1179 Вар. 1190 Вар. 1201 Вар. 1212 3,5% Вар. 1103 Вар 1114 Вар. 1125 Вар. 1136 Вар. 1147 Вар. 1158 Вар. 1169 Вар 1180 Вар. 1191 Вар. 1202 Вар. 1213 ждение 4,0% Вар. 1104 Вар 1115 Вар. 1126 Вар. 1137 Вар. 1148 Вар. 1159 Вар. 1170 Вар 1181 Вар. 1192 Вар. 1203 Вар. 1214 арое оса 4,5% Вар. 1105 Вар 1116 Вар. 1127 Вар. 1138 Вар. 1149 Вар. 1160 Вар. 1171 Вар 1182 Вар. 1193 Вар. 1204 Вар. 1215 f 3 5.0% Вар 1106 Вар. 1117 Вар 1128 Вар. 1139 Вар 1150 Вар 1161 Вар. 1172 Вар. 1183 Вар. 1194 Вар 1205 Вар 1216 5.5% Вар. 1107 Вар. 1118 Вар. 1129 Вар. 1140 Вар. 1151 Вар 1162 Вар. 1173 Вар. 1184 Вар. 1195 Вар. 1206 Вар 1217 6,0% Вар. 1108 Вар. 1119 Вар. ИЗО Вар. 1141 Вар. 1152 Вар 1163 Вар. 1174 Вар. 1185 Вар. 1196 Вар. 1207 Вар 1218 6.5% Вар 1109 Вар. 1120 Вар 1131 Вар. 1142 Вар 1153 Вар 1164 Вар. 1175 Вар. 1186 Вар. 1197 Вар 1208 Вар 1219 7,0% Вар. 1110 Вар. 1121 Вар. 1132 Вар. 1143 Вар. 1154 Вар 1165 Вар. 1176 Вар. 1187 Вар. 1198 Вар. 1209 Вар 1220 7.5% Вар 1111 Вар. 1122 Вар 1133 Вар. 1144 Вар 1155 Вар 1166 Вар. 1177 Вар. 1188 Вар. 1199 Вар 1210 Вар 1221 В некоторых вариантах воплощения способ получения обогащенной композиции фактора Н дополнительно включает по меньшей мере один, предпочтительно два, хроматографических этапа для дальнейшего повышения чистоты композиции. В целом, любую подходящую хроматографическую методику можно использовать для дальнейшего обогащения композиции фактора Н, например, экстрагированной из преципитата фракции I или фильтровалього осадка фракции II+III. В некоторых вариантах воплощения экстрагированную композицию фактора Н до хроматографического обогащения подвергают одному или нескольким дополнительным этапам осаждения, как описано выше, для уменьшения количества примесей, присутствующих в композиции, снижения загружаемого объема на хроматографическом этапе и/или замены буфера композиции. В некоторых вариантах воплощения композицию фактора Н можно дополнительно обогащать на хроматографическом этапе, включающем анионообменную хроматографию (АЕС), катионообменную хроматографию (СЕС), аффинную хроматографию с гепарином, гидрофобную обменную хроматографию (HIC), хроматографию на гидроксиапатите (НАР), иммуноаффинную хроматографию, эксклюзион-ную хроматографию (т.е. гель-фильтрацию), или другом подходящем хроматографическом этапе. Хро-матографические этапы можно выполнять в периодическом или колоночном режиме. В предпочтительном варианте воплощения способ включает использование анионообменной хроматографии и аффинной хроматографии с гепарином. В некоторых вариантах воплощения представленные здесь способы получения обогащенной композиции фактора Н дополнительно включают по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два, наиболее предпочтительно по меньшей мере три этапа инактивации или удаления вирусов. Неограничивающие примеры этапов инактивации или удаления вирусов, которые можно использовать с представленными здесь способами включают обработку растворителем/детергентом (Horowitz et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1994 (5 Suppl 3):S21-S28 и Kreil et al., Transfusion, 2003, (43): 1023-1028; обе эти работы в явной форме полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для любых целей), нанофильтрацию (Hamamoto et al., Vox Sang, 1989, (56):230-236 и Yuasa et al., J. Gen Virol. 1991, (72 (pt 8)):2021-2024; обе эти работы в явной форме полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для любых целей), инкубирование при низких значениях рН и высокой температуре (Kempf et al., Transfusion, 1991, (31):423-427 и Louie et al., Biologicals, 1994, (22):13-19) и термическую обработку лиофилизированных композиций фактора Н (Piszkiewicz et al., Thromb Res. 1987 Jul 15; 47(2):235-41; Piszkiewicz et al., Curr Stud Hematol Blood Transfus. 1989; (56):44-54; Epstein and Fricke, Arch Pathol Lab Med. 1990 Mar; 114(3): 335-40). В предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ получения вирусологически безопасной обогащенной композиции фактора Н с пониженным содержанием серино-вой протеазы и/или профермента сериновой протеазы, включающий (1) экстрагирование фактора Н из фильтровального осадка фракции II+III с использованием SiO2, (2) выполнение первого этапа осаждения для осаждения по меньшей мере одной из примесей из композиции фактора Н, (3) выполнение второго этапа осаждения для осаждения фактора Н из композиции и (4) выполнение по меньшей мере одного этапа инактивации или удаления вирусов, за счет чего получают вирусологически безопасную обогащенную композицию фактора Н. В одном из вариантов воплощения этапы осаждения включают осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения концентрацию ПЭГ на первом и втором этапах осаждения выбирают из вариантов 1101-1221, перечисленных в табл. 16. 2. Совместное связывание и дифференциальное элюирование. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий совместное экстрагирование фактора Н и сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы из композиции, происходящей из пула плазмы, путем связывания белков тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2), элюирования сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы с SiO2 при первом параметре раствора с последующим элюированием фактора Н с SiO2 при втором параметре раствора. В предпочтительном варианте воплощения исходная композиция представляет собой ресуспендированный преципитат фракции II+III или эквивалент этого преципитата. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н и по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции; (в) элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы с SiO2 при параметрах раствора, при которых фактор Н остается связанным; и (г) элюирование фактора Н с SiO2. В некоторых вариантах воплощения параметр раствора, при котором фактор Н остается связанным, относится к параметру, при котором преимущественно элюируется сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы, в то время как значительная часть фактора Н остается связанной с SiO2. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества фактора Н, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества фактора Н, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества фактора Н, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества фактора Н, связанного с SiO2. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества фактора Н, связанного с SiO2 или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или более от количества фактора Н, связанного с SiO2. В некоторых вариантах воплощения дифференциальное элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и фактора Н достигается путем последовательного контактирования (т.е. поэтапного элюирования) SiO2 с первым параметром раствора (например, первым буфером для элюиро-вания), пригодным для элюирования большей части сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, но не значительной части связанного фактора Н, и вторым параметром раствора (например, вторым буфером для элюирования), пригодным для элюирования значительной части связанного фактора Н с SiO2. В других вариантах воплощения дифференциальное элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и фактора Н достигается путем постепенного изменения параметров раствора (т.е. с помощью градиентного элюирования) с первого параметра раствора, пригодного для элюирования большей части сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, но не значительной части связанного фактора Н, до второго параметра раствора, пригодного для элюирования значительной части связанного фактора Н с SiO2. Таким образом, фракции сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и фактора Н, элюированные с SiO2, могут частично перекрываться. Путем фракционирования элюирования и оценки характеристик отдельных фракций можно создать пул фактора Н из фракций с высоким содержанием фактора Н и низким содержанием сериновой протеазы или профермента серино-вой протеазы. Параметры раствора из вышеописанного способа, которые можно изменять для достижения желаемого результата, включают, без ограничения, рН раствора, электрическую проводимость раствора, температуру раствора, концентрацию фактора Н в композиции и концентрацию SiO2, используемого в способе. Как правило, подходящий диапазон рН для способов снижения содержания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы в обогащенной композиции фактора Н составляет от приблизи тельно 3 до приблизительно 11. Подходящие значения электрической проводимости для вышеописанных способов находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мСм/см. Подходящие температуры для выполнения вышеописанных способов находятся в диапазоне от приблизительно -10°C до приблизительно 90°C. Тонкоизмельченный диоксид кремния можно использовать в конечной концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 г/г белка. Наконец, концентрация фактора Н в композиции может варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/мл. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 11,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 6,0 и приблизительно 1,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,0 и приблизительно 9,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,5 и приблизительно 8,5. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,0 и приблизительно 8,0. В конкретном варианте воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает рН, равный приблизительно 7,0. В еще одном конкретном варианте воплощения рН составляет приблизительно 7,5. В еще одном варианте воплощения рН составляет приблизительно 8,0. В других вариантах воплощения рН составляет приблизительно 3,0 или приблизительно 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9 или 11,0. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает рН, равный по меньшей мере 6,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 6,5. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 7,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 7,5. В других вариантах воплощения рН раствора составляет по меньшей мере 3,0 или по меньшей мере 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5 или выше. В еще одном варианте воплощения любого из вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, a значительная часть фактора Н остается связанной, включает рН не выше приблизительно 11,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 10,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 9,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 8,0. В других вариантах воплощения рН раствора составляет не выше приблизительно 11,0 или 10,5, 10,0, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5 или ниже. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В других вариантах воплощения электрическая проводимость раствора составляет по меньшей мере 2 или по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 мСм/см или более. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает электрическую проводимость приблизительно между 10 и приблизительно 100 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 10 и приблизительно 50 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 20 и приблизительно 100 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 20 и приблизительно 50 мСм/см. Как показано в примере 5 и проиллюстрировано на фиг. 3, установлено, что использование параметров раствора, включающих рН выше 6,0 (например, 7,5) и повышенную электрическую проводимость (например, более 6,0 мСм/см), приводит к повышенному элюированию сериновых протеаз и/или проферментов сериновых протеаз с SiO2 и пониженному элюированию фактора Н с SiO2. Эти данные можно использовать для обеспечения способов снижения уровня сериновой протеазы и профермента сериновой протеазы, присутствующих в композиции фактора Н. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере приблизительно 10 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,0. В еще одном конкретном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере 10 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,5. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере 20 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере 20 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,5. 3. Совместное связывание и преимущественное элюирование фактора Н. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий совместное экстрагирование фактора Н и сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы из композиции, происходящей из пула плазмы, путем связывания белков тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) и элюирования фактора Н с SiO2 при условиях, когда значительная часть связанной сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы остается связанной с SiO2. В предпочтительном варианте воплощения исходная композиция представляет собой ресуспендированный преципитат фракции II+III или эквивалент этого преципитата. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н и по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование фактора Н с SiO2 при параметрах раствора, ко- гда сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остается связанной. В некоторых вариантах воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остается связанной, относится к параметру, при котором преимущественно элюируется фактор Н, в то время как значительная часть сериновой протеазы или профермента серино-вой протеазы остается связанной с SiO2. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества серино-вой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой про-теазы, связанного с SiO2 или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или более от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. Параметры раствора из вышеописанного способа, которые можно изменять для достижения желаемого результата, включают, без ограничения, рН раствора, электрическую проводимость раствора, температуру раствора, концентрацию фактора Н в композиции и концентрацию SiO2, используемого в способе. Как правило, подходящий диапазон рН для способов снижения содержания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы в обогащенной композиции фактора Н составляет от приблизительно 3 до приблизительно 11. Подходящие значения электрической проводимости для вышеописанных способов находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мСм/см. Подходящие температуры для выполнения вышеописанных способов находятся в диапазоне от приблизительно -10 до приблизительно 90°C. Тонкоизмельченный диоксид кремния можно использовать в конечной концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 г/г белка. Наконец, концентрация фактора Н в композиции может варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/мл. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы остается связанной, включает рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 11,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 6,0 и приблизительно 1,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,0 и приблизительно 9,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,5 и приблизительно 8,5. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,0 и приблизительно 8,0. В конкретном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы остается связанной, включает рН приблизительно 7,0. В еще одном конкретном варианте воплощения рН составляет приблизительно 7,5. В еще одном варианте воплощения рН составляет приблизительно 8,0. В других вариантах воплощения рН составляет приблизительно 3,0 или приблизительно 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9 или 11,0. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы остается связанной, включает рН, равный по меньшей мере 6,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 6,5. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 7,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 7,5. В других вариантах воплощения рН раствора составляет по меньшей мере 3,0 или по меньшей мере 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5 или выше. В еще одном варианте воплощения любого из вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента серино-вой протеазы остается связанной, включает рН не выше приблизительно 11,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 10,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 9,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 8,0. В других вариантах воплощения рН раствора составляет не выше приблизительно 11,0 или 10,5, 10,0, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5 или ниже. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы остается связанной, включает электрическую проводимость, составляющую не более приблизительно 20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет не более приблизительно 10 мСм/см. В других вариантах воплощения проводимость раствора составляет не более приблизительно 20 мСм/см или не более приблизительно 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 мСм/см или менее. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы элюируются с SiO2, а значительная часть фактора Н остается связанной, включает электрическую проводимость приблизительно 2-20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно 2-10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 20 и приблизительно 6 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 10 и приблизительно 6 мСм/см. Как показано в примере 5 и проиллюстрировано на фиг. 3, установлено, что использование параметров раствора, включающих рН выше 6,0 (например, 7,5) и пониженную электрическую проводимость (например, менее 20 мСм/см), приводит к повышенному элюированию фактора Н с SiO2 и пониженному элюированию сериновых протеаз и/или проферментов сериновых протеаз с SiO2. Эти данные можно использовать для обеспечения способов снижения уровня сериновой протеазы и профермента сериновой протеазы, присутствующих в композиции фактора Н. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н элюируется с SiO2, а значительная часть серино-вой протеазы или профермента сериновой протеазы остается связанной, включает электрическую проводимость не более приблизительно 20 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,0. В еще одном конкретном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость не более приблизительно 10 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,5. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость приблизительно между 10 и приблизительно 2 мСм/см и рН, равный по меньшей мере 7,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость приблизительно между 10 и приблизительно 2 мСм/см и рН, равный по меньшей мере 7,5. 4. Преимущественное связывание фактора Н. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н, но ни одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование фактора Н с SiO2. В некоторых вариантах воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы не связывается с SiO2, относится к параметру, который дает преимущественную возможность связывания фактора Н с SiO2, в то время как значительная часть сериновой протеа-зы или профермента сериновой протеазы остается в растворе в несвязанном состоянии. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества сериновой про-теазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исход ной композиции. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% или более от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции. Параметры раствора из вышеописанного способа, которые можно изменять для достижения желаемого результата, включают, без ограничения, рН раствора, электрическую проводимость раствора, температуру раствора, концентрацию фактора Н в композиции и концентрацию SiO2, используемого в способе. Как правило, подходящий диапазон рН для способов снижения содержания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы в обогащенной композиции фактора Н составляет от приблизительно 3 до приблизительно 11. Подходящие значения электрической проводимости для вышеописанных способов находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мСм/см. Подходящие температуры для выполнения вышеописанных способов находятся в диапазоне от приблизительно -10°C до приблизительно 90°C. Тонкоизмельченный диоксид кремния можно использовать в конечной концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 г/г белка. Наконец, концентрация фактора Н в композиции может варьировать от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы - не связывается, включает рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 11,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 6,0 и приблизительно 1,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,0 и приблизительно 9,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,5 и приблизительно 8,5. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,0 и приблизительно 8,0. В конкретном варианте воплощения параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы не связывается, включает рН, равный приблизительно 7,0. В еще одном конкретном варианте воплощения рН составляет приблизительно 7,5. В еще одном варианте воплощения рН составляет приблизительно 8,0. В других вариантах воплощения рН составляет приблизительно 3,0 или приблизительно 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9 или 11,0. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы - не связывается, включает рН, равный по меньшей мере 6,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 6,5. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 7,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 7,5. В других вариантах воплощения рН раствора составляет по меньшей мере 3,0 или по меньшей мере 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5 или выше. В еще одном варианте воплощения любого из вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента серино-вой протеазы - не связывается, включает рН не выше приблизительно 11,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 10,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 9,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 8,0. В других вариантах воплощения рН раствора составляет не выше приблизительно 11,0 или 10,5, 10,0, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5 или ниже. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы - не связывается, включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В других вариантах воплощения электрическая проводимость раствора составляет по меньшей мере 2 или по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 мСм/см или более. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, а значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы не связывается, включает электрическую проводимость приблизительно между 10 и приблизительно 100 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 10 и приблизительно 50 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 20 и приблизительно 100 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 20 и приблизительно 50 мСм/см. Как показано в примере 5 и проиллюстрировано на фиг. 3, установлено, что использование параметров раствора, включающих рН выше 6,0 (например, 7,5) и повышенную электрическую проводимость (например, более 6,0 мСм/см), приводит к пониженному сродству сериновых протеаз и/или проферментов сериновых протеаз к SiO2 и повышенному сродству фактора Н к SiO2. Эти данные можно использовать для обеспечения способов снижения уровня сериновой протеазы и профермента сериновой протеа-зы, присутствующих в композиции фактора Н. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором фактор Н связывается с SiO2, a значительная часть сериновой про-теазы или профермента сериновой протеазы не связывается, включает электрическую проводимость по меньшей мере приблизительно 10 мСм/см и рН, равный по меньшей мере 7,0. В еще одном конкретном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере 10 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,5. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере 20 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость, равную по меньшей мере 20 мСм/см, и рН, равный по меньшей мере 7,5. 5. Преимущественное связывание сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий: (а) контактирование композиции, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую про- теазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы, но не фактора Н; и (б) отделение SiO2 от композиции. В некоторых вариантах воплощения параметр раствора, при котором фактор Н не связывается с SiO2, относится к параметру, который дает преимущественную возможность связывания сериновой про-теазы или профермента сериновой протеазы с SiO2, в то время как значительная часть фактора Н остается в растворе в несвязанном состоянии. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества фактора Н в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества фактора Н в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества фактора Н в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества фактора Н в исходной композиции. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества фактора Н в исходной композиции или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% или более от количества фактора Н в исходной композиции. Параметры раствора из вышеописанного способа, которые можно изменять для достижения желаемого результата, включают, без ограничения, рН раствора, электрическую проводимость раствора, температуру раствора, концентрацию фактора Н в композиции и концентрацию SiO2, используемого в способе. Как правило, подходящий диапазон рН для способов снижения содержания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы в обогащенной композиции фактора Н составляет от приблизительно 3 до приблизительно 11. Подходящие значения электрической проводимости для вышеописанных способов находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 мСм/см до приблизительно 100 мСм/см. Подходящие температуры для выполнения вышеописанных способов находятся в диапазоне от приблизительно -10 до приблизительно 90°C. Тонкоизмельченный диоксид кремния можно использовать в конечной концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 г/г белка. Наконец, концентрация фактора Н в композиции может варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/мл. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а значительная часть фактора Н не связывается, включает рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 11,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 6,0 и приблизительно 1,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,0 и приблизительно 9,0. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,5 и приблизительно 8,5. В еще одном варианте воплощения рН находится приблизительно между 7,0 и приблизительно 8,0. В конкретном варианте воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а значительная часть фактора Н -не связывается, включает рН, равный приблизительно 7,0. В еще одном конкретном варианте воплощения рН составляет приблизительно 7,5. В еще одном варианте воплощения рН составляет приблизительно 8,0. В других вариантах воплощения рН составляет приблизительно 3,0 или приблизительно 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9 или 11,0. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а значительная часть фактора Н -не связывается, включает рН, равный по меньшей мере 6,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 6,5. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 7,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет по меньшей мере 7,5. В других вариантах воплощения рН раствора составляет по меньшей мере 3,0 или по меньшей мере 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5 или выше. В еще одном варианте воплощения любого из вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а значительная часть фактора Н не связывается, включает рН не выше приблизительно 11,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 10,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 9,0. В еще одном варианте воплощения рН составляет не выше приблизительно 8,0. В других вариантах воплощения рН раствора составляет не выше приблизительно 11,0 или 10,5, 10,0, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5 или ниже. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а значительная часть фактора Н -не связывается, включает электрическую проводимость не более приблизительно 20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет не более приблизительно 10 мСм/см. В других вариантах воплощения проводимость раствора составляет не более приблизительно 20 или не более приблизительно 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 мСм/см или менее. В одном из вариантов воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а значительная часть фактора Н не связывается, включает электрическую проводимость приблизительно 2-20 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно 2-10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 20 и приблизительно 6 мСм/см. В еще одном варианте воплощения электрическая проводимость составляет величину приблизительно между 10 и приблизительно 6 мСм/см. Как показано в примере 5 и проиллюстрировано на фиг. 3, установлено, что использование параметров раствора, включающих рН выше 6,0 (например, 7,5) и пониженную электрическую проводимость (например, менее 20 мСм/см), приводит к повышенному сродству фактора Н к SiO2 и пониженному сродству сериновых протеаз и/или проферментов сериновых протеаз к SiO2. Эти данные можно использовать для обеспечения способов снижения уровня сериновой протеазы и профермента сериновой про-теазы, присутствующих в композиции фактора Н. В конкретном варианте воплощения вышеописанных способов параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2, а значительная часть фактора Н не связывается, включает электрическую проводимость не более приблизительно 20 мСм/см и рН, равный по меньшей мере 7,0. В еще одном конкретном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость не более приблизительно 10 мСм/см и рН, равный по меньшей мере 7,5. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость приблизительно между 10 и приблизительно 2 мСм/см и рН, равный по меньшей мере 7,0. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает электрическую проводимость приблизительно между 10 и приблизительно 2 мСм/см и рН, равный по меньшей мере 7,5. 6. Способ экстракции фактора Н из преципитата плазмы. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции фактора Н, включающий этапы: (а) контактирование композиции суспендированного преципитата плазмы, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н; (б) промывка SiO2 раствором, характеризующимся рН между 5,0 и 7,0 и электрической проводимо- стью менее 4 мСм/см; и (в) элюирование фактора Н с SiO2 раствором, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электриче- ской проводимостью более 10 мСм/см, тем самым обеспечивая обогащенную композицию фактора Н. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа- зы представляет собой один или более из FXI, FXIa, FXII и FXIIa. В некоторых вариантах воплощения преципитат плазмы представляет собой преципитат фракции I по Кону, преципитат фракции II+III по Кону, преципитат фракции по Кону, преципитат А по Кистлеру-Нитшманну, преципитат В по Кистлеру-Нитшманну или эквивалентную им фракцию. В одном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет величину между 5,5 и 6,5. В конкретном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет 6,0±0,2. В одном из вариантов воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В конкретном варианте воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет величину между 25 и 40 мСм/см. В некоторых вариантах воплощения вышеописанный способ также включает этап обогащения, включающий осаждение по меньшей мере одной из примесей из обогащенной композиции фактора Н, причем фактор Н не соосаждается. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции суспендированного преципитата плазмы, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н; (б) промывка SiO2 раствором, характеризующимся рН между 5,0 и 7,0 и электрической проводимо- стью менее 4 мСм/см; (в) элюирование фактора Н с SiO2 раствором, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электриче- ской проводимостью более 10 мСм/см; и (г) осаждение по меньшей мере одной из примесей из продукта элюирования фактора Н, причем фактор Н не соосаждается, тем самым обеспечивая обогащенную композицию фактора Н. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой один или более из FXI, FXIa, FXII и FXIIa. В некоторых вариантах воплощения преципитат плазмы представляет собой преципитат фракции I по Кону, преципитат фракции II+III по Кону, преципитат фракции I+II+III по Кону, преципитат А по Кистлеру-Нитшманну, преципитат В по Кистлеру-Нитшманну или эквивалентную им фракцию. В одном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет величину между 5,5 и 6,5. В конкретном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет 6,0±0,2. В одном из вариантов воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В конкретном варианте воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет величину между 25 и 40 мСм/см. В одном из вариантов воплощения этап осаждения примеси представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение примеси включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 3 до 7%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения примеси составляет 5±0,5%. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап обогащения, включающий осаждение фактора Н из обогащенной композиции фактора Н. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции суспендированного преципитата плазмы, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н; (б) промывка SiO2 раствором, характеризующимся рН между 5,0 и 7,0 и электрической проводимо- стью менее 4 мСм/см; (в) элюирование фактора Н с SiO2 раствором, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электриче- ской проводимостью более 10 мСм/см; (г) осаждение по меньшей мере одной из примесей из продукта элюирования фактора Н с образова- нием супернатанта, содержащего фактор Н; (д) осаждение фактора Н из супернатанта, тем самым обеспечивая обогащенную композицию фак- тора Н. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой один или более из FXI, FXIa, FXII и FXIIa. В некоторых вариантах воплощения преципитат плазмы представляет собой преципитат фракции I по Кону, преципитат фракции II+III по Кону, преципитат фракции I+II+III по Кону, преципитат А по Кистлеру-Нитшманну, преципитат В по Кистлеру-Нитшманну или эквивалентную им фракцию. В одном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет величину между 5,5 и 6,5. В конкретном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет 6,0±0,2. В одном из вариантов воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В конкретном варианте воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет величину между 25 и 40 мСм/см. В одном из вариантов воплощения этап осаждения примеси представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение примеси включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 3 до 7%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения примеси составляет 5±0,5%. В одном из вариантов воплощения этап осаждения фактора Н представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение фактора Н включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 10 до 15%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения фактора Н составляет 12±0,5%. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап обогащения, включающий выполнение анионообменной хроматографии обогащенной композиции фактора Н. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции суспендированного преципитата плазмы, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н; (б) промывка SiO2 раствором, характеризующимся рН между 5,0 и 7,0 и электрической проводимо- стью менее 4 мСм/см; (в) элюирование фактора Н с SiO2 раствором, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электриче- ской проводимостью более 10 мСм/см; (г) осаждение по меньшей мере одной из примесей из продукта элюирования фактора Н с образова- нием супернатанта, содержащего фактор Н; (д) осаждение фактора Н из супернатанта; (е) ресуспендирование преципитата, содержащего фактор Н; (ж) связывание фактора Н, присутствующего в ресуспендированном преципитате, с анионообмен- ной смолой; (з) элюирование фактора Н с анионообменной смолы, тем самым обеспечивая обогащенную компо- зицию фактора Н. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой один или более из FXI, FXIa, FXII и FXIIa. В некоторых вариантах воплощения преципитат плазмы представляет собой преципитат фракции I по Кону, преципитат фракции II+III по Кону, преципитат фракции I+II+III по Кону, преципитат А по Кистлеру-Нитшманну, преципитат В по Кистлеру-Нитшманну или эквивалентную им фракцию. В одном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет величину между 5,5 и 6,5. В конкретном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет 6,0±0,2. В одном из вариантов воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В конкретном варианте воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет величину между 25 и 40 мСм/см. В одном из вариантов воплощения этап осаждения примеси представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение примеси включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 3 до 7%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения примеси составляет 5±0,5%. В одном из вариантов воплощения этап осаждения фактора Н представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение фактора Н включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 10 до 15%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения фактора Н составляет 12±0,5%. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап обогащения, включающий выполнение аффинной хроматографии с гепарином обогащенной композиции фактора Н. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции суспендированного преципитата плазмы, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н; (б) промывка SiO2 раствором, характеризующимся рН между 5,0 и 7,0 и электрической проводимо- стью менее 4 мСм/см; (в) элюирование фактора Н с SiO2 раствором, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электриче- ской проводимостью более 10 мСм/см; (г) осаждение по меньшей мере одной из примесей из продукта элюирования фактора Н с образова- нием супернатанта, содержащего фактор Н; (д) осаждение фактора Н из супернатанта; (е) ресуспендирование преципитата, содержащего фактор Н; (ж) связывание фактора Н, присутствующего в ресуспендированном преципитате, с анионообмен- ной смолой; (з) элюирование фактора Н с анионообменной смолы; (и) связывание фактора Н, присутствующего в элюате анионообменной смолы, с гепаринсодержа- щей аффинной смолой; (к) элюирование фактора Н с гепаринсодержащей аффинной смолы, тем самым обеспечивая обогащенную композицию фактора Н. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой один или более из FXI, FXIa, FXII и FXIIa. В некоторых вариантах воплощения преципитат плазмы представляет собой преципитат фракции I по Кону, преципитат фракции II+III по Кону, преципитат фракции I+II+III по Кону, преципитат А по Кистлеру-Нитшманну, преципитат В по Кистлеру-Нитшманну или эквивалентную им фракцию. В одном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет величину между 5,5 и 6,5. В конкретном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет 6,0±0,2. В одном из вариантов воплоще ния электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В конкретном варианте воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет величину между 25 и 4 0 мСм/см. В одном из вариантов воплощения этап осаждения примеси представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение примеси включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 3 до 7%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения примеси составляет 5±0,5%. В одном из вариантов воплощения этап осаждения фактора Н представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение фактора Н включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 10 до 15%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения фактора Н составляет 12±0,5%. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают подвергание композиции фактора Н специализированному этапу удаления и/или инактивации вирусов. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции суспендированного преципитата плазмы, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н; (б) промывка SiO2 раствором, характеризующимся рН между 5,0 и 7,0 и электрической проводимо- стью менее 4 мСм/см; (в) элюирование фактора Н с SiO2 раствором, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электриче- ской проводимостью более 10 мСм/см; (г) осаждение по меньшей мере одной из примесей из продукта элюирования фактора Н с образова- нием супернатанта, содержащего фактор Н; (д) осаждение фактора Н из супернатанта; (е) ресуспендирование преципитата, содержащего фактор Н; (ж) связывание фактора Н, присутствующего в ресуспендированном преципитате, с анионообмен- ной смолой; (з) элюирование фактора Н с анионообменной смолы; (и) связывание фактора Н, присутствующего в элюате анионообменной смолы, с гепаринсодержа- щей аффинной смолой; (к) элюирование фактора Н с гепаринсодержащей аффинной смолы, и (л) выполнение специализированного этапа удаления и/или инактивации вирусов, выбранного из нанофильтрации, обработки растворителем/детергентом (S/D), термической обработки и инкубирования при низких рН, тем самым обеспечивая обогащенную композицию фактора Н. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой один или более из FXI, FXIa, FXII и FXIIa. В некоторых вариантах воплощения преципитат плазмы представляет собой преципитат фракции I по Кону, преципитат фракции II+III по Кону, преципитат фракции I+II+III по Кону, преципитат А по Кистлеру-Нитшманну, преципитат В по Кистлеру-Нитшманну или эквивалентную им фракцию. В одном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет величину между 5,5 и 6,5. В конкретном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет 6,0±0,2. В одном из вариантов воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В конкретном варианте воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет величину между 25 и 40 мСм/см. В одном из вариантов воплощения этап осаждения примеси представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение примеси включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 3 до 7%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения примеси составляет 5±0,5%. В одном из вариантов воплощения этап осаждения фактора Н представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение фактора Н включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 10 до 15%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения фактора Н составляет 12±0,5%. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап концентрирования обогащенной композиции фактора Н путем ультрафильтрации/диафильтрации. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции суспендированного преципитата плазмы, содержащей фактор Н и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания фактора Н; (б) промывка SiO2 раствором, характеризующимся рН между 5,0 и 7,0 и электрической проводимо- стью менее 4 мСм/см; (в) элюирование фактора Н с SiO2 раствором, характеризующимся рН между 7,0 и 8,0 и электриче- ской проводимостью более 10 мСм/см; (г) осаждение по меньшей мере одной из примесей из продукта элюирования фактора Н с образова- нием супернатанта, содержащего фактор Н; (д) осаждение фактора Н из супернатанта; (е) ресуспендирование преципитата, содержащего фактор Н; (ж) связывание фактора Н, присутствующего в ресуспендированном преципитате, с анионообмен- ной смолой; (з) элюирование фактора Н с анионообменной смолы; (и) связывание фактора Н, присутствующего в элюате анионообменной смолы, с гепаринсодержа- щей аффинной смолой; (к) элюирование фактора Н с гепаринсодержащей аффинной смолы; (л) выполнение специализированного этапа удаления и/или инактивации вирусов, выбранного из нанофильтрации, обработки растворителем/детергентом (S/D), термической обработки и инкубирования при низких рН; и (м) концентрирование фактора Н путем ультрафильтрации/диафильтрации, тем самым обеспечивая обогащенную композицию фактора Н. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой один или более из FXI, FXIa, FXII и FXIIa. В некоторых вариантах воплощения преципитат плазмы представляет собой преципитат фракции I по Кону, преципитат фракции II+III по Кону, преципитат фракции I+II+III по Кону, преципитат А по Кистлеру-Нитшманну, преципитат В по Кистлеру-Нитшманну или эквивалентную им фракцию. В одном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет величину между 5,5 и 6,5. В конкретном варианте воплощения рН раствора, используемого для промывки SiO2, составляет 6,0±0,2. В одном из вариантов воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет по меньшей мере 20 мСм/см. В конкретном варианте воплощения электрическая проводимость раствора, используемого для элюирования фактора Н, составляет величину между 25 и 40 мСм/см. В одном из вариантов воплощения этап осаждения примеси представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение примеси включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 3 до 7%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения примеси составляет 5±0,5%. В одном из вариантов воплощения этап осаждения фактора Н представляет собой осаждение с помощью ПЭГ. В конкретном варианте воплощения ПЭГ-осаждение фактора Н включает осаждение с помощью ПЭГ 4000 в конечной концентрации от 10 до 15%. В более конкретном варианте воплощения конечная концентрация PEG 4000 на этапе осаждения фактора Н составляет 12±0,5%. С. Ингибитор интер-альфа-трипсина (IaI). В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции IaI плазмы. В одном из конкретных вариантов воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции IaI с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; и (б) отделение SiO2 от композиции IaI для удаления связанной сериновой протеазы или профермен- та сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В одном из вариантов воплощения способ также включает первый этап обогащения белка IaI с образованием первой обогащенной композиции IaI перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка IaI выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтра-ции/диафильтрации и этапа хроматографии. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают второй этап обогащения белка IaI с образованием второй обогащенной композиции IaI перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка IaI выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции IaI плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения IaI с образованием первой обогащенной композиции IaI плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения IaI с образованием второй обогащенной композиции IaI плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 1-100, приведенные в табл. 1. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап обогащения IaI после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения этап обогащения IaI выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции IaI плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения IaI с образованием первой обогащенной композиции IaI плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (г) выполнение второго этапа обогащения IaI с образованием второй обогащенной композиции IaI плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 1-100, приведенные в табл. 1. Аналогичным образом, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции IaI плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения IaI с образованием первой обогащенной композиции IaI плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения IaI с образованием второй обогащенной композиции IaI плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (д) выполнение третьего этапа обогащения IaI с образованием третьей обогащенной композиции IaI плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов 101-1100, представленных в табл. 2-11. 1. Совместное связывание и дифференциальное элюирование. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции IaI плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий совместное экстрагирование IaI и сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы из композиции, происходящей из пула плазмы, путем связывания белков тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2), элюирования сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы с SiO2 при первом параметре раствора с последующим элюированием IaI с SiO2 при втором параметре раствора. В предпочтительном варианте воплощения исходная композиция представляет собой ресуспендированный преципитат фракции II+III или эквивалент этого преципитата. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции, содержащей IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания IaI и по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой про-теазы; (б) отделение SiO2 от композиции; (в) элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы с SiO2 при параметрах раствора, при которых IaI остается связанным; и (г) элюирование IaI с SiO2. В некоторых вариантах воплощения параметр раствора, при котором IaI остается связанным, относится к параметру, при котором преимущественно элюируется сериновая протеаза или профермент сери-новой протеазы, в то время как значительная часть IaI остается связанной с SiO2. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества IaI, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества IaI, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества IaI, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества IaI, связанного с SiO2. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества IaI, связанного с SiO2 или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 995 или более от количества IaI, связанного с SiO2. В некоторых вариантах воплощения дифференциальное элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и IaI достигается путем последовательного контактирования (т.е. поэтапного элюирования) SiO2 с первым параметром раствора (например, первым буфером для элюирования), пригодным для элюирования большей части сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, но не значительной части связанного IaI, и вторым параметром раствора (например, вторым буфером для элюирования), пригодным для элюирования значительной части связанного IaI с SiO2. В других вариантах воплощения дифференциальное элюирование сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и IaI достигается путем постепенного изменения параметров раствора (т.е. с помощью градиентного элюирования) с первого параметра раствора, пригодного для элюирования большей части сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, но не значительной части связанного IaI, до второго параметра раствора, пригодного для элюирования значительной части связанного IaI с SiO2. Таким образом, фракции сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы и IaI, элюированные с SiO2, могут частично перекрываться. Путем фракционирования элюирования и оценки характеристик отдельных фракций можно создать пул IaI из фракций с высоким содержанием IaI и низким содержанием сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. 2. Совместное связывание и преимущественное элюирование IaI. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции IaI плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий совместное экстрагирование IaI и сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы из композиции, происходящей из пула плазмы, путем связывания белков тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) и элюирования IaI с SiO2 при условиях, когда значительная часть связанной сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы остается связанной с SiO2. В предпочтительном варианте воплощения исходная композиция представляет собой ресуспендированный преципитат фракции II+III или эквивалент этого преципитата. В конкретном варианте воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции, содержащей IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходя- щих для связывания IaI и по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой про- теазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование IaI с SiO2 при параметрах раствора, когда сериновая протеаза или профермент се- риновой протеазы остается связанной. В некоторых вариантах воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы остается связанной, относится к параметру, при котором преимущественно элюируется IaI, в то время как значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой про-теазы остается связанной с SiO2. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2, или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% или более от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, связанного с SiO2. 3. Преимущественное связывание IaI. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции IaI плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий: (а) контактирование композиции, содержащей IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходя- щих для связывания IaI, но ни одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; (б) отделение SiO2 от композиции и (в) элюирование IaI с SiO2. В некоторых вариантах воплощения параметр раствора, при котором сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы не связывается с SiO2, относится к параметру, который дает преимущественную возможность связывания IaI с SiO2, в то время как значительная часть сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы остается в растворе в несвязанном состоянии. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеа-зы в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% или более от количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в исходной композиции. 4. Преимущественное связывание сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции IaI плазмы с пониженным количеством сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы, включающий: (а) контактирование композиции, содержащей IaI и по меньшей мере одну сериновую протеазу или профермент сериновой протеазы, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходя- щих для связывания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы, но не IaI; и (б) отделение SiO2 от композиции. В некоторых вариантах воплощения параметр раствора, при котором IaI не связывается с SiO2, относится к параметру, который дает преимущественную возможность связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы с SiO2, в то время как значительная часть IaI остается в растворе в несвязанном состоянии. В одном из вариантов воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества IaI в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 25% от количества IaI в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 50% от количества IaI в исходной композиции. В еще одном варианте воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 75% от количества IaI в исходной композиции. В других вариантах воплощения значительная часть относится по меньшей мере к 10% от количества IaI в исходной композиции или по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% или более от количества IaI в исходной композиции. D. Альфа-1-антитрипсин (A1PI). В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции альфа-1-антитрипсина (A1PI) плазмы. В одном из конкретных вариантов воплощения способ включает этапы: (а) контактирование композиции A1PI с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; и (б) отделение SiO2 от композиции A1PI для удаления связанной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профер- мент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В одном из вариантов воплощения способ также включает первый этап обогащения белка A1PI с образованием первой обогащенной композиции A1PI перед контактом композиции с тонкоизмельчен-ным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка A1PI выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтра-ции/диафильтрации и этапа хроматографии. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают второй этап обогащения белка A1PI с образованием второй обогащенной композиции A1PI перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка A1PI выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции A1PI плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения A1PI с образованием первой обогащенной композиции A1PI плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения A1PI с образованием второй обогащенной композиции A1PI плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 1-100, приведенные в табл. 1. В некоторых вариантах воплощения вышеописанные способы также включают этап обогащения A1PI после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения этап обогащения A1PI выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. Соответственно, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции A1PI плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения A1PI с образованием первой обогащенной композиции A1PI плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; и (г) выполнение второго этапа обогащения A1PI с образованием второй обогащенной композиции A1PI плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сериновая протеаза или профермент сериновой протеа-зы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 1-100, приведенные в табл. 1. Аналогичным образом, в одном из вариантов воплощения изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции A1PI плазмы, включающий этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения A1PI с образованием первой обогащенной композиции A1PI плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения A1PI с образованием второй обогащенной композиции A1PI плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеа- зы или профермента сериновой протеазы; и (д) выполнение третьего этапа обогащения A1PI с образова- нием третьей обогащенной композиции A1PI плазмы. В предпочтительном варианте воплощения сери- новая протеаза или профермент сериновой протеазы представляет собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) и/или фактор XII (FXII). В некоторых вариантах воплощения комбинация пер- вого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов 101-1100, представленных в табл. 2-11. В конкретном варианте воплощения композиция A1PI представляет собой промежуточный продукт производства. Например, в некоторых вариантах воплощения композиция A1PI представляет собой промежуточный продукт производства, полученный при процедуре фракционирования по Кону (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68(3):459-475; J. Am. Chem. Soc. 72:465-474 (1950)), процедуре фракционирования по Онкли (J. Am. Chem. Soc, 1949, 71(2):541-550), процедуре фракционирования по Кистлеру/Нитшманну (Vox Sang. 7:414-424 (1962)), процедуре очистки, описанной в патентах США № 6974792 или 7807435, их модификациях и аналогичных или эквивалентных процедурах очистки, известных в данной области тех ники. Вышеупомянутые ссылки полностью включены в настоящее описание посредством ссылок для всех целей. Например, известен ряд способов производства A1PI, включающих фракционированное осаждение плазмы с полиэтиленгликолем 4000, а также обработку различных фракций плазмы (преципитата фракции IV-1 по Кону или супернатанта А или А+1 по Кистлеру и Нитшманну) (Feldman and Winkelman, Blood Separation and Plasma Fractionation (1991), Wiley-Liss, Inc., p. 341-383). При более сложных вариантах очистки соответствующие фракции крови очищают с помощью ДЭАЭ-целлюлозы, например (Basis et al. (Vopr. Med. Khim. 33(1), (1987), 54-59)), обработанной аффинными хроматографическими материалами или катионообменными хроматографическими материалами (ЕР 0698615 А1). В патенте США № 6974792 описан способ очистки, позволяющий получить A1PI с высокой удельной активностью, используя преципитат фракции V по Кону. В патенте США № 7807435 описан способ очистки, позволяющий получить A1PI с повышенным выходом, используя преципитат фракции IV-1 и/или фракцию IV-4 по Кону. В одном из конкретных вариантов воплощения композиция A1PI представляет собой пул криосу-пернатанта по Кону. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция A1PI является ресус-пендированным преципитатом фракции V по Кону или эквивалентной ему фракцией. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция A1PI является ресуспендированным преципитатом фракции IV-1 по Кону или эквивалентной ему фракцией. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция A1PI является ресуспендированным преципитатом фракции IV-4 по Кону или эквивалентной ему фракцией. В еще одном конкретном варианте воплощения композиция A1PI является супернатантом А по Кистлеру-Ништманну или эквивалентной ему фракцией. Как правило, удаление сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы из композиции A1PI можно осуществить путем обработки A1PI-содержащей композиции тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) при рН и электрической проводимости раствора, при которых сериновая протеаза и/или профермент сериновой протеазы связываются с SiO2. В одном из вариантов воплощения вносят усовершенствования способа путем включения обработки пирогенным кремнеземом до осветления преципитата плазмы, содержащего A1PI, фильтрацией или центрифугированием. В одном из вариантов воплощения этап обработки SiO2 включает внесение частиц тонкоизмельченного диоксида кремния (например, пирогенного кремнезема Aerosil(r)) с последующим инкубационным периодом продолжительностью от 40 мин до 16 ч, втечение которого суспензия постоянно перемешивается. В некоторых вариантах воплощения инкубационный период составляет величину приблизительно между 50 и приблизительно 70 мин или приблизительно 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 мин или более. В других вариантах воплощения инкубационный период составляет по меньшей мере 1 или по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ч или более. В конкретном варианте воплощения инкубационный период составляет по меньшей мере 15 ч. Как правило, обработку осуществляют при температуре приблизительно между 0 и приблизительно 25°C, или приблизительно между 2 и приблизительно 8°C. В некоторых вариантах воплощения обработку можно осуществлять при температуре приблизительно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25°C. В конкретном варианте воплощения обработку осуществляют при температуре приблизительно между 2 и приблизительно 25°C. В конкретном варианте воплощения вносят усовершенствования способа путем включения обработки пирогенным кремнеземом, снижающей уровни FXI, FXIa, FXII и FXIIa в препарате иммуноглобулина. В некоторых вариантах воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации приблизительно между 20 г/кг преципитата и приблизительно 100 г/кг преципитата. В некоторых вариантах воплощения пирогенный кремнезем можно внести в концентрации приблизительно 20 г/кг преципитата или приблизительно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 г/кг преципитата. В одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем (например, Aerosil 380 или эквивалент) вносят в ресуспендированный преципитат до конечной концентрации приблизительно 40 г/кг преципитата. В некоторых вариантах воплощения SiO2 вносят в композицию A1PI в концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 10 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 вносят в композицию A1PI в концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 5 г/г белка. В еще одном варианте воплощения SiO2 вносят в композицию A1PI в концентрации приблизительно между 0,02 и приблизительно 4 г/г белка. В одном варианте воплощения SiO2 вносят в композицию A1PI в конечной концентрации, равной по меньшей мере 0,1 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,2 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,25 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пи-рогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 1 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 2 г на 1 г общего белка. В еще одном конкретном варианте воплощения пирогенный кремнезем вносят в концентрации, равной по меньшей мере 2,5 г на 1 г общего белка. В других конкретных вариантах воплощения тонкоизмельченный диоксид кремния вносят в концентрации, равной по меньшей мере 0,01 г/г общего белка или по меньшей мере 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 г, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0 г/г общего белка или более. В некоторых вариантах воплощения после обработки диоксидом кремния для облегчения глубинной фильтрации вносят вспомогательный фильтрующий материал, например, Celpure C300 (Celpure) или Hyflo-Supper-Cel (World Minerals). Вспомогательный фильтрующий материал можно вносить в конечной концентрации приблизительно между 0,01 и приблизительно 1,0 кг/кг преципитата, или приблизительно между 0,02 и приблизительно 0,8 кг/кг преципитата, или приблизительно между 0,03 и приблизительно 0,7 кг/кг преципитата. В некоторых вариантах воплощения вспомогательный фильтрующий материал вносят в конечной концентрации, равной по меньшей мере 0,01 или по меньшей мере 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 кг/кг преципитата. В некоторых вариантах воплощения вспомогательный фильтрующий материал вносят в конечной концентрации, равной приблизительно 0,01 или приблизительно 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 кг/кг преципитата. Соответственно, в одном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или зимогена сериновой протеазы в композиции A1PI плазмы, включающий контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 7,0 для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 6,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 6,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 5,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,0 и приблизительно 5,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 7,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 6,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 6,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 5,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,5 и приблизительно 5,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 7,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 6,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 6,0. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 5,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,6 и приблизительно 5,6. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,7 и приблизительно 5,5. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,8 и приблизительно 5,4. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,9 и приблизительно 5,3. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 5,2. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно 5,1. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно 4,0 или приблизительно 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или не более 7,0. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН не более 4,0 или не более 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или не более 7,0. В одном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или зимогена сериновой протеазы в композиции A1PI плазмы, включающий контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 2,0 мСм/см для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,9 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,8 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,7 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,6 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,5 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,4 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,3 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,2 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,1 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 0,9 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 0,8 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,2 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,3 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,1 и приблизительно 0,4 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,5 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,6 и приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно между 0,7 и приблизительно 0,9 мСм/см. В еще одном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно 0,8 мСм/см. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе приблизительно 0,1 или не более 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3,0 мСм/см. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при ионной силе не более 0,1 или не более 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3,0 мСм/см. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или зимогена сериновой протеазы в композиции A1PI плазмы, включающий контактирование композиции с SiO2 при низком рН и низкой ионной силе для связывания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В конкретном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,8 и приблизительно 5,4 и при ионной силе приблизительно между 0,6 и приблизительно 1,0 мСм/см. В более конкретном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 4,9 и приблизительно 5,3 и при ионной силе приблизительно между 0,7 и приблизительно 0,9 мСм/см. В еще более конкретном варианте воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 5,2 и при ионной силе приблизительно 0,8 мСм/см. В других вариантах воплощения способ включает контактирование композиции с SiO2 при рН и ионной силе согласно любому из вариантов 1222-3041, как представлено в табл. 12-15. 1. Связывание и элюирование сериновых протеаз или проферментов сериновых протеаз. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой про-теазы или профермента сериновой протеазы в ресуспендированном преципитате плазмы, содержащем A1PI. Как правило, преципитат может представлять собой любой преципитат, осажденный во время фракционирования пула плазмы, предпочтительно плазмы человека. В одном из вариантов воплощения способ включает контактирование ресуспендированного преципитата плазмы, содержащего A1PI в нерастворимом состоянии, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) при первом параметре раствора с низким рН для связывания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы и поддержания A1PI в нерастворимом состоянии, разделение растворимой и нерастворимой частей суспензии, элю-ирование сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы с SiO2 при втором параметре раствора с низким рН, подходящем для поддержания значительной части A1PI в нерастворимом состоянии, разделение растворимой и нерастворимой частей суспензии и экстрагирование A1PI из нерастворимой части. В одном из вариантов воплощения SiO2 предварительно перемешивают до или во время реакции осаждения и восстанавливают вместе с преципитатом. В конкретном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции IV-1 по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции IV-4 по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции V по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом IV по Кистлеру-Ништманну. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом С по Ки-стлеру-Ништманну. В одном варианте воплощения вышеописанных способов первый параметр раствора с низким рН включает рН между 4,0 и 7,0 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 7,0 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В конкретном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 5,5±0,2, и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 6,0±0,2 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов первый параметр раствора с низким рН включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 4,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 2,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 0,5 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 4,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 2,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 0,5 мСм/см. В конкретном варианте воплощения параметры раствора включают рН, равный 5,5±0,2, и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 6,0±0,2, и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В других вариантах воплощения первый параметр раствора с низким рН включает рН и ионную силу согласно любому из вариантов 1222-3041, как представлено в табл. 12-15. В одном варианте воплощения вышеописанных способов второй раствор с низким рН характеризуется рН между 4,0 и 7,0 и ионной силой более приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 7,0 и ионную силу более приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу более приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,0 и ионную силу более приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу более приблизительно 5,0 мСм/см. В конкретном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 5,5±0,2, и ионную силу более приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметры раствора включают рН, равный 6,0±0,2, и ионную силу более приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов второй раствор с низким рН характеризуется рН между 5,0 и 6,5 и ионной силой более приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу более приблизительно 4,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу более приблизительно 6,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу более приблизительно 7,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу более приблизительно 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу более приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу более приблизительно 4,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу более приблизительно 6,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу более приблизительно 7,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу более приблизительно 10 мСм/см. В конкретном варианте воплощения параметры раствора включают рН, равный 5,5±0,2, и ионную силу более приблизительно 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 6,0±0,2, и ионную силу более приблизительно 10 мСм/см. В одном конкретном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы в ресуспендированном преципитате плазмы, содержащем A1PI, включающий этапы контактирования ресуспендированного преципитата плазмы, содержащего A1PI в нерастворимом состоянии, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) при первом параметре раствора с низким рН, включающем рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 6,5 и ионную силу менее 5,0 мСм/см для связывания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы и поддержания A1PI в нерастворимом состоянии, разделения растворимой и нерастворимой частей суспензии, элюирования сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеа-зы с (SiO2) при втором параметре раствора с низким рН, включающем рН приблизительно между 5,0 и приблизительно 6,5 и ионную силу более 5,0 мСм/см для поддержания значительной части A1PI в нерас творимом состоянии, разделения растворимой и нерастворимой частей суспензии и экстрагирование A1PI из нерастворимой части. В одном из вариантов воплощения SiO2 предварительно перемешивают до или во время реакции осаждения и восстанавливают вместе с преципитатом. В конкретном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции IV-1 по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции IV-4 по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции V по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом IV по Кистлеру-Ништманну. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом С по Кистлеру-Ништманну. 2. Связывание сериновых протеаз или проферментов сериновых протеаз и экстракция A1PI. В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в ресуспендированном преципитате плазмы, содержащем A1PI. Как правило, преципитат может представлять собой любой преципитат, осажденный во время фракционирования пула плазмы, предпочтительно плазмы человека. В одном из вариантов воплощения способ включает контактирование ресуспендированного преципитата плазмы, содержащего A1PI в нерастворимом состоянии, с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) при первом параметре раствора, включающем низкий рН, для связывания сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы и поддержания A1PI в нерастворимом состоянии, разделение растворимой и нерастворимой частей суспензии, экстрагирование A1PI из нерастворимой части при втором параметре раствора, включающем высокий рН, и отделения растворимой части от нерастворимой части, причем значительная часть сери-новой протеазы и/или профермента сериновой протеазы остается связанной с SiO2 во время экстракции A1PI из нерастворимой части. В одном из вариантов воплощения SiO2 предварительно перемешивают до или во время реакции осаждения и восстанавливают вместе с преципитатом. В конкретном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции IV-1 по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции IV-4 по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом фракции V по Кону. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом IV по Кистлеру-Ништманну. В еще одном варианте воплощения преципитат является преципитатом С по Кистлеру-Ништманну. В одном варианте воплощения вышеописанных способов первый параметр раствора включает рН между 4,0 и 7,0 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 7,0 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В конкретном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 5,5±0,2, и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 6,0±0,2, и ионную силу менее приблизительно 5,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов первый параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 4,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 2,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,0 и 6,5 и ионную силу менее приблизительно 0,5 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 4,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 2,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 1,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 5,5 и 6,0 и ионную силу менее приблизительно 0,5 мСм/см. В конкретном варианте воплощения параметры раствора включают рН, равный 5,5±0,2, и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 6,0±0,2, и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В других вариантах воплощения первый параметр раствора с низким рН включает рН и ионную силу согласно любому из вариантов 1222-3041, как представлено в табл. 12-15. В одном варианте воплощения вышеописанных способов второй параметр раствора включает рН между 7,0 и 10,0 и ионную силу менее приблизительно 10,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 9,0 и ионную силу менее приблизительно 10,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 10,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 10,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 10,0 мСм/см. В кон- 83 кретном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 7,5±0,2, и ионную силу менее приблизительно 10,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 8,0±0,2, и ионную силу менее приблизительно 10,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов второй параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 9,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 8,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 7,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 6,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 5 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 4,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу менее приблизительно 2 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,0 и 8,5 и ионную силу между 2 и 10 мСм/см. В еще одном варианте воплощения вышеописанных способов второй параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 9,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 8,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 7,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 6,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 5 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 4,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 3,0 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,0 и ионную силу менее приблизительно 2 мСм/см. В еще одном варианте воплощения параметр раствора включает рН между 7,5 и 8,5 и ионную силу между 2 и 10 мСм/см. В конкретном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 7,5±0,2, и ионную силу между 2 и 10 мСм/см. В еще одном конкретном варианте воплощения параметр раствора включает рН, равный 8,0±0,2, и ионную силу между 2 и 10 мСм/см. IV. Фармацевтические композиции. В одном аспекте настоящее изобретение представляет композиции белков плазмы с пониженными уровнями сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы, изготовленные в соответствии с любым из описанных здесь способов. В некоторых вариантах воплощения эти композиции составлены для фармацевтического применения (т.е. фармацевтические композиции). Как правило, композиции белка плазмы крови, изготовленные в соответствии с представленными здесь способами, обладают пониженной амидолитической активностью и обеспечивают лучшие профили безопасности, чем существующие биопрепараты плазмы, доступные в настоящее время. В предпочтительном варианте воплощения композиции, представленные здесь, обладают пониженным содержанием фактора XI, фактора XIa, фактора XII или фактора XIIa. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготовленную согласно способу, включающему этапы: (а) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, под- ходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой про- теазы; и (б) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В одном из вариантов воплощения композицию составляют для фармацевтического применения. В конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутривенного введения. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутримышечного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для подкожного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для внутриглазного введения. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В некоторых вариантах воплощения вышеописанные композиции изготовлены согласно способу, также включающему первый этап обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной композиции перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка-мишени выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготовленную согласно способу, включающему этапы: (а) формирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы путем частичного осаж- дения белка в исходном материале, полученном из пула плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В одном из вариантов воплощения частичное осаждение осуществляют с помощью спирта. В одном из вариантов воплощения композицию составляют для фармацевтического применения. В конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутривенного введения. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутримышечного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для подкожного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для внутриглазного введения. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготовленную согласно способу, включающему этапы: (а) формирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы путем ультрафильтрации и/или диафильтрации исходного материала, полученного из пула плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В одном из вариантов воплощения частичное осаждение осуществляют с помощью спирта. В одном из вариантов воплощения композицию составляют для фармацевтического применения. В конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутривенного введения. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутримышечного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для подкожного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для внутриглазного введения. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготовленную согласно способу, включающему этапы: (а) формирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы путем контактирования исходного материала, полученного из пула плазмы, с хроматографической смолой; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В одном из вариантов воплощения частичное осаждение осуществляют с помощью спирта. В одном из вариантов воплощения композицию составляют для фармацевтического применения. В конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутривенного введения. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутримышечного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для подкожного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для внутриглазного введения. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В некоторых вариантах воплощения вышеописанные композиции изготовлены согласно способу, также включающему второй этап обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной композиции перед контактом композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения первый этап обогащения белка-мишени выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтрации/диафильтрации и этапа хроматографии. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготовленную согласно способу, включающему этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной ком- позиции белка-мишени плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной ком- позиции белка-мишени плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; и (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы. В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 1-100, приведенные в табл. 1. В одном из вариантов воплощения композицию составляют для фармацевтического применения. В конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутривенного введения. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутримышечного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для подкожного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для внутриглазного введения. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В некоторых вариантах воплощения вышеописанные композиции изготовлены согласно способу, также включающему этап обогащения белка-мишени после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). В некоторых вариантах воплощения этап обогащения белка-мишени выбран из этапа осаждения белка (например, этапа фракционирования спиртом), этапа ультрафильтра-ции/диафильтрации и этапа хроматографии. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготовленную согласно способу, включающему этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной ком- позиции белка плазмы; (б) контактирование первой обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (в) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы; и (г) выполнение второго этапа обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной ком- позиции белка плазмы. В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов: варианты 1-100, приведенные в табл. 1. В одном из вариантов воплощения композицию составляют для фармацевтического применения. В конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутривенного введения. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутримышечного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для подкожного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для внутриглазного введения. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В одном аспекте настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы с пониженными уровнями сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы для использования при лечении состояния, ассоциированного с недостаточностью или дисфункцией белка крови. В некоторых вариантах воплощения белок плазмы выбран из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет композицию белка плазмы, изготовленную согласно способу, включающему этапы: (а) выполнение первого этапа обогащения белка-мишени с образованием первой обогащенной ком- позиции белка-мишени плазмы; (б) выполнение второго этапа обогащения белка-мишени с образованием второй обогащенной ком- позиции белка-мишени плазмы; (в) контактирование второй обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профер- мента сериновой протеазы; (г) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеа- зы или профермента сериновой протеазы; и (д) выполнение третьего этапа обогащения белка-мишени с образованием третьей обогащенной композиции белка плазмы. В некоторых вариантах воплощения комбинация первого и второго этапов обогащения выбрана из любого из вариантов 101-1100, приведенных в табл. 2-11. В одном из вариантов воплощения композицию составляют для фармацевтического применения. В конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутривенного введения. В еще одном конкретном варианте воплощения композицию составляют для внутримышечного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для подкожного введения. В еще одном варианте воплощения композицию составляют для внутриглазного введения. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В некоторых вариантах воплощения вышеописанных композиций этап хроматографического обогащения включает подэтапы: (1) контактирование композиции белка-мишени плазмы с хроматографиче-ской смолой в условиях, подходящих для связывания белка-мишени плазмы; и (2) элюирование белка-мишени плазмы с хроматографической смолы. В одном из конкретных вариантов воплощения примесь не связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1). В еще одном конкретном варианте воплощения примесь связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1), но не элюируется с хромато-графической смолы на подэтапе (2). В некоторых других вариантах воплощения вышеописанных композиций этап хроматографическо-го обогащения включает подэтапы: (1) контактирование первой обогащенной композиции белка-мишени плазмы с хроматографической смолой в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной из примесей; и (2) отделение смолы от композиции белка плазмы, причем белок-мишень плазмы не связывается с хроматографической смолой на подэтапе (1). В некоторых вариантах воплощения композиций, представленных здесь, количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 10%. В еще одном варианте воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 25%. В еще одном варианте воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 50%. В еще одном варианте воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сери-новой протеазы снижается по меньшей мере на 75%. В еще одном варианте воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 90%. В других вариантах воплощения количество определенной сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы снижается по меньшей мере на 5% или по меньшей мере на 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99%. В одном из вариантов воплощения снижение содержания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы относится к снижению, достигнутому в ходе отдельного этапа обработки SiO2. В другом варианте воплощения снижение содержания сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы относится к уровню примеси в конечной композиции по сравнению с композицией, изготовленной аналогичным образом, за исключением этапа обработки SiO2. В одном из вариантов воплощения фармацевтические композиции, представленные здесь, изготавливают путем составления композиции белка плазмы, выделенного с помощью представленного здесь способа. Как правило, составленную композицию подвергают по меньшей мере одному, предпочтительно по меньшей мере двум, наиболее предпочтительно по меньшей мере трем этапам инактивации или удаления вирусов. Неограничивающие примеры этапов инактивации или удаления вирусов, которые можно использовать с представленными здесь способами включают обработку растворителем/детергентом (Horowitz et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1994 (5 Suppl 3):S21-S28 и Kreil et al., Transfusion, 2003, (43):1023-1028; обе эти работы в явной форме полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для любых целей), нанофильтрацию (Hamamoto et al., Vox Sang, 1989, (56):230-236 и Yuasa et al., J. Gen Virol. 1991 (72 (pt 8)):2021-2024; обе эти работы в явной форме полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для любых целей) и инкубирование при низких значениях рН и высокой температуре (Kempf et al., Transfusion, 1991, (31):423-427 и Louie et al., Biologicals, 1994, (22):13-19). В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В одном из вариантов воплощения фармацевтические композиции, представленные здесь, включают один или более буферных агентов или стабилизаторов рН, подходящих для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутриглазного введения. Неограничивающие примеры буферных агентов, подходящие для составления композиции белка плазмы, представленной здесь, включают глицин, цитрат, фосфат, ацетат, глутамат, тартрат, бензоат, лактат, гистидин или другие аминокислоты, глюконат, малат, сукцинат, формиат, пропионат, карбонат или любую комбинацию вышеприведенного, доведенную до соответствующего рН. Как правило, буферный агент является достаточным средством для поддержания подходящего рН состава в течение длительного времени. В предпочтительном варианте во площения буферный агент представляет собой глицин. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). B некоторых вариантах воплощения фармацевтические композиции, представленные здесь, могут необязательно включать агент для корректировки осмолярности композиции. Неограничивающие примеры агентов, регулирующих осмолярность, включают маннит, сорбит, глицерин, сахарозу, глюкозу, декстрозу, левулезу, фруктозу, лактозу, полиэтиленгликоли, фосфаты, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, глюконат кальция, глюкогептонат, диметилсульфон и т.п. Как правило, составы, представленные здесь, обладают осмолярностью, сравнимой с физиологической осмолярностью, приблизительно 285-295 мосмоль/кг (Lacy et al., Drug Information Handbook -Lexi-Comp, 1999:1254. В некоторых вариантах воплощения осмолярность составов находится приблизительно между 200 и приблизительно 350 мосмоль/кг, предпочтительно приблизительно между 240 и приблизительно 300 мосмоль/кг. В конкретных вариантах воплощения осмолярность составов равна приблизительно 200 или 210, 220, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 310, 320, 330, 340, 340 или 350 мосмоль/кг. Препараты плазмы, представленные здесь, обычно стабильны в жидком виде в течение длительного времени. В некоторых вариантах воплощения составы являются стабильными по меньшей мере в течение приблизительно 3 месяцев при комнатной температуре или по меньшей мере приблизительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 месяцев при комнатной температуре. Составы также являются стабильными в течение 6 или по меньшей мере приблизительно 18 месяцев при охлаждении (обычно приблизительно между 2 и приблизительно 8°C) или по меньшей мере приблизительно 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42 или 45 месяцев при охлаждении. V. Способы лечения. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с недостаточностью или дисфункцией белка крови, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективной дозы композиции белка плазмы с пониженным уровнем сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы, изготовленной в соответствии с представленным здесь способом. В некоторых вариантах воплощения композиция включает белок плазмы, выбранный из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает использование композиции белка плазмы с пониженными уровнями сериновой протеазы и/или профермента сериновой протеазы для производства медикамента для использования при лечении состояния, ассоциированного с недостаточностью или дисфункцией белка крови. В некоторых вариантах воплощения белок плазмы выбран из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, фактора Н, белка системы комплемента и белка-ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). А. Иммуноглобулины В соответствии с повседневной практикой, применяемой в современной медицине, стерилизованные препараты концентрированных иммуноглобулинов (особенно IgG) используются для лечения медицинских состояний, принадлежащих к трем основным классам: иммунодефициту, воспалительным и аутоиммунным заболеваниям и острым инфекциям. Эти IgG препараты также можно использовать для лечения рассеянного склероза (особенно рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, или RRMS), болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Препараты очищенного IgG по настоящему изобретению подходят для этих целей, наряду с другими препаратами IgG для клинического применения. FDA одобрило использование IVIG для лечения различных показаний, в том числе аллогенного трансплантата костного мозга, хронического лимфоцитарного лейкоза, идиопатической тромбоцитопе-нической пурпуры (ITP), ВИЧ детского возраста, первичных иммунодефицитов, болезни Кавасаки, хронических воспалительных демиелинизирующих полиневропатий (ХВДП) и трансплантации почки реципиенту с высоким титром антител или от АВО-несовместимого донора. В некоторых вариантах воплощения композиции IVIG, представленные здесь, можно использовать для лечения этих заболеваний и состояний. Кроме того, вне зарегистрированных показаний IVIG обычно предоставляют пациентам для лечения различных показаний, например, синдрома хронической усталости, псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, дерматомиозита и полимиозита, эндокринной офтальмопатии, синдрома Гийена-Барре, мышечной дистрофии, миозита с включенными тельцами, синдрома Ламберта-Итона, системной красной волчанки, мультифокальной моторной нейропатии, рассеянного склероза (PC), миастении гравис, неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении, инфекции парвовируса В19, пузырчатки, постгемотрансфузионной пурпуры, отторжения трансплантата почки, спонтанного аборта/выкидыша, синдрома скованного человека, опсо-миоклонуса, тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых в критическом состоянии, токсического эпидермального некролиза, хронического лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы, Х-сцепленной агаммаглобулинемии и гипогаммаглобулинемии. В некото рых вариантах воплощения композиции IVIG, представленные здесь, можно использовать для лечения этих заболеваний и состояний. Наконец, предложено экспериментальное использование IVIG для лечения заболеваний, включающих первичный иммунодефицит, RRMS, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона (публикация патентной заявки США № US 2009/0148463, полностью включенная в настоящий документ посредством ссылки для всех целей). В некоторых вариантах воплощения композиции IVIG, представленные здесь, можно использовать для лечения первичного иммунодефицита, RRMS, болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона. В некоторых вариантах воплощения, включающих ежедневное введение, эффективное количество для введения субъекту может определить врач с учетом индивидуальных различий в возрасте, массе тела, тяжести заболевания, пути введения (например, внутривенно или подкожно) и реакции на лечение. В некоторых вариантах воплощения препарат иммуноглобулина по изобретению можно вводить пациенту в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 2000 мг/кг ежедневно. В дополнительных вариантах воплощения препарат иммуноглобулина можно вводить в количествах, составляющих по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг, по меньшей мере 15 мг/кг, по меньшей мере 20 мг/кг, по меньшей мере 25 мг/кг, по меньшей мере 30 мг/кг или по меньшей мере 50 мг/кг. В дополнительных вариантах воплощения препарат иммуноглобулина можно вводить субъекту в дозах до приблизительно 100 мг/кг, до приблизительно 150 мг/кг, до приблизительно 200 мг/кг, до приблизительно 250 мг/кг, до приблизительно 300 мг/кг, до приблизительно 400 мг/кг ежедневно. В других вариантах воплощения дозы препарата иммуноглобулина могут быть больше или меньше. Кроме того, препараты иммуноглобулина можно вводить в одной или более доз в сутки. Клиницисты, знакомые с заболеваниями, для лечения которых используют препараты IgG, могут определить соответствующую дозу для пациента согласно критериям, известным в данной области техники. В соответствии с настоящим изобретением время, необходимое для завершения курса лечения, определяется врачом и может варьироваться от одного дня до более месяца. В некоторых вариантах воплощения курс лечения может продолжаться от 1 до 6 месяцев. Эффективное количество препарата IVIG вводят субъекту внутривенно. Термин "эффективное количество" относится к количеству препарата IVIG, приводящему к улучшению или излечению заболевания или состояния у субъекта. Эффективное количество для введения субъекту может определить врач с учетом индивидуальных различий в возрасте, массе тела, заболевания или состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания и реакции на лечение. В некоторых вариантах воплощения препарат IVIG можно вводить субъекту в дозе от приблизительно 5 до приблизительно 2000 мг/кг за одно введение. В некоторых вариантах воплощения доза может составлять по меньшей мере приблизительно 5 мг/кг, или по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг, или по меньшей мере приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 или по меньшей мере приблизительно 2000 мг/кг. Доза и частота лечения IVIG зависит, среди прочих факторов, от заболевания или состояния, подлежащего лечению, и тяжести заболевания или состояния у пациента. Как правило, для первичной иммунной дисфункции вводят дозу приблизительно между 100 и приблизительно 400 мг/кг массы тела приблизительно каждые 3-4 недели. Для неврологических и аутоиммунных заболеваний используют дозы вплоть до 2 г/кг массы тела в течение трех-шести месяцев в виде пятидневных ежемесячных курсов. Как правило, это дополняется поддерживающей терапией, включающей введение доз приблизительно между 100 мг/кг и приблизительно 400 мг/кг массы тела приблизительно раз в 3-4 недели. Как правило, пациент получает дозы или лечение приблизительно раз в 14-35 суток или приблизительно 21-28 суток. Частота лечения зависит, среди прочих факторов, от заболевания или состояния, подлежащего лечению, и тяжести заболевания или состояния у пациента. В предпочтительном варианте воплощения представлен способ лечения иммунодефицита, аутоиммунного заболевания или острой инфекции у человека, нуждающегося в этом, включающий введение фармацевтической композиции IVIG по настоящему изобретению. В родственном варианте воплощения настоящее изобретение представляет композиции IVIG, произведенные согласно представленному здесь способу, для лечения иммунодефицита, аутоиммунного заболевания или острой инфекции у человека, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах воплощения иммунодефицит, аутоиммунное заболевание или острая инфекция выбраны из аллогенного трансплантата костного мозга, хронического лимфоцитарного лейкоза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), ВИЧ детского возраста, первичных иммуноде-фицитов, болезни Кавасаки, хронических воспалительных демиелинизирующих полиневропатий (ХВДП), трансплантации почки реципиенту с высоким титром антител или от АВО-несовместимого донора, синдрома хронической усталости, псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, дерматомиозита и полимиозита, эндокринной офтальмопатии, синдрома Гийена-Барре, мышечной дистрофии, миозита с включенными тельцами, синдрома Ламберта-Итона, системной красной волчанки, мультифокальной моторной нейропатии, рассеянного склероза (PC), миастении гравис, неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении, инфекции парвовируса В19, пузырчатки, постгемотрансфузионной пурпуры, отторжения трансплантата почки, спонтанного аборта/выкидыша, синдрома скованного чело века, опсо-миоклонуса, тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых в критическом состоянии, токсического эпидермального некролиза, хронического лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы, Х-сцепленной агаммаглобулинемии, гипогаммаглобулинемии, первичного иммунодефицита, RRMS, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В. Фактор Н. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с дисфункцией фактора Н или аномальной активностью альтернативного пути активации комплемента, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективной дозы композиции фактора Н, изготовленной в соответствии с представленным здесь способом. В одном из вариантов воплощения композицию фактора Н изготавливают путем экстрагирования фактора Н из преципитата фракции I. В еще одном варианте воплощения композицию фактора Н изготавливают путем экстрагирования фактора Н из фильтровального осадка фракции II+III. В некоторых вариантах воплощения заболевание или расстройство, связанное с дисфункцией фактора Н, выбрано из атипичного гемолитического уремического синдрома (aHUS), возрастной макулоди-строфии (ВМД), мезангиопролиферативного гломерулонефрита типа II (MPGNII), инфаркта миокарда, коронарной недостаточности (CAD/CHD) и болезни Альцгеймера. В одном из конкретных вариантов воплощения заболевание представляет собой атипичный гемолитический уремический синдром (aHUS). В еще одном конкретном варианте воплощения заболевание представляет собой возрастную макулоди-строфию (ВМД). В еще одном конкретном варианте воплощения заболевание представляет собой мезан-гиопролиферативный гломерулонефрит типа II (MPGNII). В некоторых вариантах воплощения представлен способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с аномальной активностью альтернативного пути активации комплемента, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективной дозы представленной здесь композиции фактора Н. В одном из вариантов воплощения композицию фактора Н изготавливают путем экстрагирования фактора Н из преципитата фракции I. В еще одном варианте воплощения композицию фактора Н изготавливают путем экстрагирования фактора Н из фильтровального осадка фракции II+III. В некоторых вариантах воплощения заболевание или расстройство, ассоциированное с аномальной активностью альтернативного пути активации комплемента, выбрано из аутоиммунного заболевания (например, ревматоидного артрита, IgA-нефропатии, астмы, системной красной волчанки, рассеянного склероза, антифосфолипидного синдрома, ANCA-ассоциированного васкулита, пузырчатки, увеита, миастении гравис, тиреоидита Хашимото), заболевания почек (например, IgA-нефропатии, гемолитического уремического синдрома, мезангиопролиферативного гломерулонефрита), астмы, болезни Альцгеймера, возрастной макулодистрофии, проксимальной ночной гемоглобинурии, аневризмы брюшной аорты, ишемически-реперфузионного повреждения и сепсиса. Фармацевтические композиции, представленные изобретением, можно вводить поодиночке или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Эти агенты могут входить в состав одного и того же фармацевтического препарата. 1. Введение лекарственных препаратов пациенту. В соответствии с настоящим изобретением время, необходимое для завершения курса лечения, определяется врачом и может варьироваться от одного дня до более месяца. В некоторых вариантах воплощения курс лечения может продолжаться от 1 до 6 месяцев. Эффективное количество препарата фактора Н вводят субъекту любым способом, подходящим для лечения заболевания или расстройства. Например, в некоторых вариантах воплощения фактор Н можно вводить внутривенным, внутриглазным, подкожным и/или внутримышечным путем. В предпочтительном варианте воплощения представлен способ лечения возрастной макулодистрофии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий внутриглазное введение композиции фактора Н пациенту. В некоторых вариантах воплощения композиции фактора Н, представленные здесь, можно вводить системно или местно. Системное введение включает пероральное, трансдермальное, субдермальное, внутрибрюшинное, подкожное, трансназальное, подъязычное или ректальное введение. Наиболее предпочтительным системным путем введения является пероральный. Местное применение для офтальмологического введения включает: наружное, интравитреальное, периокулярное, транссклеральное, ретробульбарное, околосклеральное, субтеноновое введение или введение через внутриглазное устройство. Предпочтительные способы местного применения включают транссклеральную доставку в желтое пятно путем введения в заднее околосклеральное пространство; интравитреальную инъекцию; или введение через катетер, например, описанное в патенте США № 6413245, описание которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. В качестве альтернативы ингибиторы можно доставлять с помощью устройства непрерывной доставки, имплантированного интравитреально или транссклерально; или с помощью других известных средств местного офтальмологического введения. В некоторых вариантах воплощения термин "эффективное количество" относится к количеству препарата фактора Н, приводящему к улучшению или излечению заболевания или состояния у субъекта. Эффективное количество для введения субъекту может определить врач с учетом индивидуальных различий в возрасте, массе тела, заболевания или состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания и реакции на лечение. В некоторых вариантах воплощения препарат фактора Н можно вводить субъекту в дозе, составляющей или приблизительно составляющей от 5 до 2000 мг/кг за одно введение. В некоторых вариантах воплощения доза может составлять по меньшей мере или приблизительно 5 мг/кг, или по меньшей мере или приблизительно 10 мг/кг, или по меньшей мере или приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 или 2000 мг/кг. Доза и частота лечения фактором Н зависит, среди прочих факторов, от заболевания или состояния, подлежащего лечению, и тяжести заболевания или состояния у пациента. 2. Возрастная макулодистрофия. В предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения возрастной макулодистрофии у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективной дозы приведенной здесь композиции фактора Н. Возрастная макулодистрофия (ВМД) является причиной номер один слепоты у пожилых людей старше 60 лет. В настоящее время, по оценкам, 35-40% лиц старше 75 лет имеют некоторую степень ВМД. По оценкам, около 50 млн чел. в мире страдают ВМД, причем 10 млн - только в США. В настоящее время каждый год ставится приблизительно 155000 новых диагнозов ВМД. В связи с увеличивающейся продолжительностью жизни мирового населения ожидается утроение ежегодного количества диагнозов к 2020 году. ВМД представляет собой тяжелое заболевание, разрушающее центральное зрение больных, лишая их возможности выполнения повседневной деятельности, например, чтения и вождения. ВМД является медленным прогрессирующим заболеванием, вовлекающим клетки внешних слоев сетчатки (включая фоторецепторы и клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), поддерживающие фоторецепторы), а также клетки в прилегающем слое сосудов глаза, известном как сосудистая оболочка. Макулодистрофия характеризуется разрушением желтого пятна, небольшой части центральной сетчатки (около 2 мм в диаметре), отвечающей за высокую остроту зрения. Макулодистрофия с поздним началом (т.е. ВМД) обычно определяется как "сухая" или "влажная". Влажная ("экссудативная") неоваскулярная форма ВМД поражает приблизительно 10% больных и характеризуется аномальными кровеносными сосудами, прорастающими из хориокапилляра через ПЭС, что обычно приводит к кровоизлиянию, выделению экссудата, образованию рубцов и/или серозной отслойке сетчатки. Приблизительно 90% больных ВМД страдают ненеоваскулярной или сухой формой заболевания, которая характеризуется атрофией ПЭС и потерей фоторецепторов желтого пятна. ВМД характеризуется наличием отложений фрагментоподобного материала, называемых "друзами", которые накапливаются на мембране Бруха, многослойном комплексе компонентов внеклеточного матрикса, отделяющем ПЭС (внешний слой сетчатки) от находящейся под ним сосудистой оболочки. Друзы можно наблюдать при обследовании глазного дна. Эти отложения были хорошо охарактеризованы в ходе микроскопических исследований донорских глаз у пациентов с ВМД. Отложения, наблюдаемые в живом глазе при клиническом обследовании, классифицируются как мягкие друзы или твердые друзы, в соответствии с рядом критериев, включающих относительный размер, относительное количество и форму отложений. Гистохимические и иммуноцитохимические исследования показали, что друзы содержат различные липиды, полисахариды, гликозаминогликаны и белки. В настоящее время способы лечения ВМД неизвестны, хотя показано, что некоторые виды лечения были эффективны при управлении ходом заболевания. При влажной форме заболевания стандартным способом лечения является лазерная фотокоагуляция аномальных сосудов. Эта процедура ограничена тем, что таким образом можно лечить только хорошо очерченные неоваскулярные поражения и что 50% пациентов страдают повторными кровотечениями из этих сосудов (Fine et al., 2000). Из-за высокой энергии лазерного излучения, необходимой для этого лечения, фоторецепторы в обработанной области также гибнут, и у пациентов также часто развивается центральная слепота непосредственно после лечения. В конечном итоге развиваются новые неоваскулярные поражения, требующие повторного лечения. Другие мероприятия включают изменение образа жизни путем отказа от курения и терапию антиоксидантами. Кроме того, предлагается антиангиогенное лечение с помощью ингибиторов ФРЭС, например, интравит-ральные инъекции ранибизумаба или бевацизумаба. Недавно обнаружено, что около 35% лиц подвержены риску однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в одной или обеих копиях гена фактора Н. У гомозиготных лиц риск развития возрастной макуло-дистрофии повышен приблизительно в семь раз, в то время как вероятность развития этого заболевания у гетерозигот повышена в два-три раза. Показано, что этот SNP, локализующийся в модуле 7 ССР фактора Н, влияет на взаимодействие фактора Н с С-реактивным белком и гепарином, что указывает на причинно-следственную связь между SNP и заболеванием. Данный полиморфизм представляет собой полиморфизм Y420H. В одном из вариантов воплощения способа ограничения активации комплемента, приводящего к задержке прогрессирования или начала развития возрастной макулодистрофии (ВМД), у субъекта не проявляются симптомы ВМД. В еще одном варианте воплощения способа ограничения активации комплемента, приводящего к задержке прогрессирования или начала развития возрастной макулодистрофии (ВМД), у субъекта образуются друзы. В еще одном варианте воплощения способа ограничения активации комплемента, приводящего к задержке прогрессирования или начала развития возрастной макулодистрофии (ВМД), субъект имеет повышенный риск развития ВМД. В еще одном варианте воплощения способа ограничения активации комплемента, приводящего к задержке прогрессирования или начала развития возрастной макулодистрофии (ВМД) у субъекта, введение осуществляют внутривенно. В еще одном из вариантов воплощения способа ограничения активации комплемента, приводящего к задержке прогрессирования или начала развития возрастной макулодистрофии (ВМД) у субъекта, способ также включает лечение субъекта, у которого имеются признаки и/или симптомы ВМД. В еще одном варианте воплощения способа ограничения активации комплемента, приводящего к задержке прогрессирования или начала развития возрастной макулодистрофии (ВМД), у субъекта диагностирована ВМД. В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта-человека, относимого к группе риска развития возрастной макулодистрофии, включающий этап введения субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества препарата фактора Н, представленного здесь, а также периодически повторяющееся указанное введение. В одном из вариантов воплощения способа лечения субъекта-человека, относимого к группе риска развития возрастной макулодистрофии, введение повторяют в течение времени, эффективного для задержки прогрессирования или начала развития макулодистрофии у указанного субъекта. В одном из вариантов воплощения способа лечения субъекта-человека, относимого к группе риска развития возрастной макулодистрофии, субъекта-человека относят к группе риска развития возрастной макулодистрофии на основании присутствия одного или более генетических маркеров, ассоциированных с развитием возрастной макулодистрофии. В еще одном варианте воплощения способа лечения субъекта-человека, относимого к группе риска развития возрастной макулодистрофии, генетический маркер представляет собой полиморфизм. В еще одном варианте воплощения способа ограничения активации комплемента, приводящего к задержке прогрессирования или начала развития возрастной макулодистрофии (ВМД), у субъекта не диагностирована ВМД. С. Ингибитор интер-альфа-трипсина (IaI). В других аспектах целью изобретения является обеспечение способов лечения расстройств и заболеваний, ассоциированных с пониженной функцией IaIp или дисфункцией IaIp, путем введения терапевтически эффективного количества представленной здесь композиции IaIp. В одном из вариантов воплощения заболевание или расстройство, ассоциированное со сниженной функцией IaIp или дисфункцией IaIp, представляет собой сепсис. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет терапевтически эффективные дозы композиции IaIp, полученной способом, описанным здесь, для использования в способе лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со сниженной функцией IaIp или дисфункцией IaIp у субъекта, нуждающегося в этом. В одном из вариантов воплощения заболевание или расстройство, ассоциированное со сниженной функцией IaIp или дисфункцией IaIp, представляет собой сепсис. В еще одном аспекте целью изобретения является обеспечение способов лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с повышенной активностью сериновых протеаз плазмы, путем введения терапевтически эффективного количества представленной здесь композиции IaIp. В одном из вариантов воплощения заболевание или расстройство, ассоциированное с повышенной активностью сериновых протеаз плазмы, выбрано из сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, синдрома диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания, накопления фибриллярных белков, интоксикации при сибирской язве, метастазов рака, повреждения тканей во время операции, заболевания почек, заболевания сосудов, свертывания, сахарного диабета и системного воспаления. В одном из вариантов воплощения настоящее изобретение представляет терапевтически эффективные дозы композиции IaIp, полученной способом, описанным здесь, для использования в способе лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с повышенной активностью сериновых протеаз плазмы у субъекта, нуждающегося в этом. В одном из вариантов воплощения заболевание или расстройство, ассоциированное с повышенной активностью сериновых протеаз плазмы, выбрано из сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, накопления фибриллярных белков, интоксикации при сибирской язве, метастазов рака, повреждения тканей во время операции, заболевания почек, заболевания сосудов, свертывания, сахарного диабета и системного воспаления. А. Введение лекарственных препаратов пациенту. В соответствии с настоящим изобретением, время, необходимое для завершения курса лечения, определяется врачом и может варьироваться от 1 дня до более 1 месяца. В некоторых вариантах воплощения курс лечения может продолжаться от 1 до 6 месяцев. Эффективное количество препарата IaIp вводят субъекту любым способом, подходящим для лечения заболевания или расстройства. Например, в некоторых вариантах воплощения IaIp можно вводить внутривенным, подкожным и/или внутримышечным путем. В предпочтительном варианте воплощения представлен способ лечения сепсиса у субъекта, нуждающегося в этом, включающий внутривенное (в/в) введение композиции IaIp пациенту. В некоторых вариантах воплощения композиции IaIp, представленные здесь, можно вводить системно или местно. Системное введение включает: пероральное, субдермальное, внутрибрюшинное, подкожное, трансназальное, подъязычное или ректальное введение. Местное применение включает: наружное, подкожное, внутримышечное и внутрибрюшинное введение. В некоторых вариантах воплощения термин "эффективное количество" относится к количеству препарата IaIp, приводящему к улучшению или излечению заболевания или состояния у субъекта. Эффективное количество для введения субъекту может определить врач с учетом индивидуальных различий в возрасте, массе тела, заболевания или состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания и реакции на лечение. В некоторых вариантах воплощения препарат IaIp можно вводить субъекту в дозе от приблизительно 5 до приблизительно 2000 мг/кг за одно введение. В некоторых вариантах воплощения доза может составлять по меньшей мере приблизительно 5 мг/кг, или по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг, или по меньшей мере приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 или по меньшей мере приблизительно 2000 мг/кг. Доза и частота лечения IaIp зависят, среди прочих факторов, от заболевания или состояния, подлежащего лечению, и тяжести заболевания или состояния у пациента. Примеры Пример 1. Для определения остаточного содержания и активности сериновых протеаз, присутствующих в композициях белка плазмы, определяли профиль амидолитической активности двух доступных для приобретения препаратов IgG, произведенных без использования обработки SiO2: OCTAGAM(r) (5% иммуноглобулин для внутривенного введения; Octapharma) и Subcuvia (16% иммуноглобулин для подкожного введения; Baxter); двух партий доступного для приобретения препарата IgG, произведенного с использованием обработки SiO2: Gammagard Liquid (10% иммуноглобулин для внутривенного введения; Baxter), и разрабатываемого в настоящее время способа очистки фактора Н. Примечательно, что композицию фактора Н очищали, как описано выше, путем связывания и последующего элюирования фактора Н из тон-коизмельченного SiO2. Вкратце, профиль амидолитической активности каждой композиции белка плазмы определяли путем анализа со следующими хромогенными субстратами с различной специфичностью фермента: PL-1 (широкого спектра), S-2288 (широкого спектра), S-2266 (FXIa, калликреины желез), S2222 (FXa, трипсин), S-2251 (плазмин) и S-2302 (калликреин, FXIa и FXIIa). Кроме того, определяли активность активатора прекалликреина (РККА) и количество единиц фактора XIa. Как показано в табл. 17, композиции IgG плазмы, произведенные без использования этапа SiO2-адсорбции, характеризовались значительными уровнями амидолитической активности и содержания FXIa. В противоположность этому, обе протестированные партиях Gammagard Liquid характеризовались минимальными амидолитической активностью и содержанием FXIa. Согласуясь с этими результатами, композиция фактора Н, изготовленная путем связывания и элюирования с тонкоизмельченного SiO2, характеризовалась чрезвычайно высоким уровнем амидолитической активности и содержания FXIa. Фактор Н Доступные для приобретения препараты IGIV IGSC Специфичность Хромогенный субстрат Образец FH012 FC стерильный Octagam 5% (Octapharma) #В842А8432 Gammagaid Liquid 10% партия 1 (Baxter) #LE12G142AD Gammagaid Liquid 10% партия 2 (Baxter) #LE12HE76 Subcuvia 16% (Baxter) #VNG1H020 Скорость гидролиза [нмоль/млхмин] Широкого спектра PL-1 73,7 18,3 <10 <10 22,1 Широкого спектра S-2288 241 <5 <5 FXIa, калликреины желез S-2266 171 27,1 <5 <5 34,2 FXa, трипсин S-2222 8,3 <5 <5 <5 <5 Плазмин S-2251 7,3 <5 <5 <5 <5 Калликреин, FXIa, FXIIa S-2302 563 70,1 <5 7,6 99,6 РККА МЕ/мл 9,5 <4 <4 <4 <4 F-XIa мЕд/мл 510,8 1,37 <0,04 <0,04 0,79 Пример 2. Для определения экономически выгодной схемы производства фактора Н из образца плазмы, дающей возможность выделения дополнительных факторов крови из этого же образца плазмы, партию объединенной плазмы человека подвергали фракционированию согласно схеме, изложенной на структурной диаграмме, показанной на фиг. 1. Как показано на фиг. 2, большая часть фактора Н (приблизительно 90%), присутствующего в пуле криосупернатанта плазмы человека по Кону, находилась в преципитате фракции II+III. Меньшее, но значительное, количество фактора Н (приблизительно 10%) также находилось в преципитате фракции I. Это согласуется с результатами, показанными в публикации РСТ WO 2011/011753, содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки для любых целей. Фактор Н экстрагировали из фильтровального осадка тонкоизмельченного SiO2 после фильтрации побочного продукта, образованного в результате фильтрации композиции "Aerosil Treatment" композиции непосредственно перед композицией 6, "фильтратом фракции II+III", за счет рециркуляции буфера для экстракции фактора Н через фильтр-пресс. Соли и различные примеси удаляли из экстракта фильтровального осадка на первом этапе осаждения, выполнявшемся при рН 8,0 путем внесения этанола до конечной концентрации 15% и инкубирования при -6°C в течение минимум 4 ч. рН реакционной смеси при осаждении корректировали до 8,0 после 1 ч инкубирования. Затем центрифугированием удаляли преципитат из супернатанта. Фактор Н подвергали дальнейшему обогащению на втором этапе осаждения, выполнявшегося при рН 6,0 путем внесения этанола до конечной концентрации 25% и инкубирования при -10°C в течение минимум 8 ч. Затем центрифугированием выделяли преципитат, содержавший фактор Н. Преципитат, образованный на втором этапе осаждения, растворяли в соотношении 1:9 в растворяющем буфере с низкой ионной силой и обрабатывали S/D для инактивации вирусов с липидной оболочкой. Затем обогащали фактор Н анионообменной хроматографией, используя смолу DEAE-Sepharose FF. Вкратце, фактор Н связывали со смолой на основе ДЭАЭ-сефарозы при низкой ионной силе и элюи-ровали путем увеличения ионной силы раствора. Затем понижали электрическую проводимость элюата с ДЭАЭ-сефарозы и обогащали фактор Н аффинной хроматографией с гепарином. Вкратце, фактор Н связывали со смолой Heparin-Sepharose FF при низкой ионной силе и элюировали путем увеличения ионной силы раствора. Как показано в табл. 18, большая часть фактора Н связывалась со смолами на основе ДЭ-АЭ и гепарина. фильтрацией, стерильно фильтровали и составляли в виде препарата с конечной концентрацией белка 50 мг/мл в PBS-буфере. Затем оценивали однородность, примеси и амидолитическую активность конечной композиции фактора Н (FH012). Монодисперсность композиции фактора Н характеризовали эксклюзионной хроматографией. Как показано в табл. 19, большая часть белка, присутствующего в окончательной композиции фактора Н, перемещалась в колонке HP-SEC с рассчитанным размером 400 кДа. Таблица 19 В конечной композиции фактора Н определяли уровень эндотоксинов, рН, внешний вид и конечную концентрацию белка. Как показано в табл. 20, композиция характеризовалась низким уровнем эндотоксинов ( <0,5 EU/мл) согласно анализу с лизатом амебоцитов Limulus (LAL). Таблица 20 Примесь Концентрация Процентное содержание Общий белок IgG 51 мкг/мл 0,11% 321,5 мкг/мл 0,71% СЗа 17,5 мкг/мл 0,04% С5а 3,7 нг/мл <0,01% 1,94 мкг/мл <0,01% ЭДТА 72 мкг/мл Наконец, определяли уровень амидолитической активности и содержание протеаз, как сообщалось в примере 1. Как показано в табл. 17, фактор Н плазмы, очищенный согласно схеме, изложенной в данном примере, характеризовался высоким уровнем амидолитической активности и содержания FXIa. Пример 3. Для демонстрации возможности удаления амидолитической активности из композиции белка плазмы ресуспендированный преципитат фракции II+III по Кону обрабатывали тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). Вкратце, объединенную криосупернатантную плазму человека фракционировали согласно схеме очистки IgG, описанной здесь, получая преципитат фракции II+III. Преципитат фракции II+III ресуспендировали в буфере для экстракции с низкой электрической проводимостью (рН 5,1±0,2; ~0,8 мСм/см) при температуре, поддерживаемой в диапазоне между 0 и 8°C. Aerosil(r) 380 (Evonik Industries AG) вносили в конечной концентрации от 40 до 60 г/кг преципитата II+III. После внесения вспомогательного фильтрующего материала CELPURE(r) C300 (Advanced Minerals Corporation) до конечной концентрации 0,5 кг/кг преципитата II+III суспензию фильтровали, используя глубинный фильтр. Затем тестировали содержание профермента FXI в композиции иммуноглобулина. Как показано в табл. 22, обработка суспензии фракции II+III тонкоизмельченным SiO2 приводила почти к 90%-ному снижению содержания профермента фактора XI в композиции. С целью оценки элюирования сериновых протеаз из фильтровального осадка тонкоизмельченного SiO2, полученного в примере 3, для элюирования белков из SiO2 использовали буферы для элюирования, содержащие различные концентрации фосфатного буфера (100, 50, 25 и 5 мМ) при двух различных значениях рН (6,0, 7,5). Вкратце, фильтровальный осадок растворяли в соотношении 1:5 в соответствующей буферной системе и фильтровали через глубинные фильтры (Cuno 50 SA). Затем определяли амидолити-ческую активность и композицию фактора Н каждого элюата (табл. 23 и 24). Как показано в табл. 23, при более низкой электрической проводимости и рН (т.е. 6,0), элюирование амидолитической активности согласно измерению с субстратом CS2166 (FXIa, активированный белок С) было снижено. В условиях элюирования при рН 7,5 (табл. 24) элюирование фактора Н снижалось с увеличением проводимости, в то время элюирование сериновых протеаз возрастало с увеличением проводимости. Как ни странно, при очень низкой электрической проводимости (5 мМ фосфат; 0,882 мСм/см) элюирование сериновой протеазы существенно возросло, в то время как элюирование фактора Н снизилось. Данные, полученные для элюирования при рН 7,5, графически показаны на фиг. 3. Субстрат: CS2166 Фактор Н Белок Буферная система: рН = 7,5 Образец всего нмоль*мин [г/л плазмы] [нмоль/г] 100 мМ фосфатный буфер; пров. 18,81 мСм/см Фильтрат 236456 0,21 156718 50 мМ фосфатный буфер; пров. 10,91 мСм/см Фильтрат 147829 0,29 109228 25 мМ фосфатный буфер; пров. 6,08 мСм/см Фильтрат 84622 0,39 57892 5 мМ фосфатный буфер; пров. 1,524 мСм/см Фильтрат 176685 0,33 134051 Пример 5. Для демонстрации возможности дифференциального элюирования сериновых протеаз и фактора Н, совместно связанных с SiO2 разработали двухэтапную процедуру элюирования. Вкратце, получали фильтровальный осадок фракции II+III, образующийся после обработки SiO2, как описано ранее. Затем фильтровальный осадок подвергали первому элюированию при параметре раствора, включавших ионную силу между 0,882 и 11,88 мСм/см при рН 6,0. Как продемонстрировано в примере 4, обработка связанного SiO2 при низком рН (рН 6,0) и низкой ионной силе (менее 6,5 мСм/см) приводила к элюированию сери-новой протеазы (например, FXIa), в то время как значительная часть фактора Н оставалась связанной. Последующая обработка при высоких значениях рН (рН 7,5) и высокой ионной силе приводила к элюи-рованию фактора Н с SiO2 (табл. 25). Кроме того, согласуясь с результатами, представленными в примере 4, начальная обработка SiO2 при высоких значениях рН (7,5) приводила к элюированию фактора Н (табл. 26). Как показано, начальное элюирование при низкой электрической проводимости и рН 6,0 можно использовать для частичного снижения амидолитической активности фильтровального осадка, а затем можно элюировать фактор Н при 100 мМ концентрации фосфата, 150 мМ NaCl, рН 7,6. Эта процедура привела к получению фильтрата со сниженной амидолитической активностью (CS2166) при выходе фактора Н 0,31 г/л плазмы, для дальнейшей обработки. Буферная система для первого элюирования. рН 7,5 Буфер для второго элюирования Образец Фактор Н [г/л плазмы] 100 мМ фосфатный буфер; пров. 11,88мСм/см 100 мМ фосфатный буфер + 150 мМ NaCl, рН 7,6 Фильтрат второго элюирования 0,05 50 мМ фосфатный буфер; пров. 6,55 мСм/см 100 мМ фосфатный буфер + 150 мМ NaCl, рН 7,6 Фильтрат второго Элюирования 0,06 25 мМ фосфатный буфер; пров. 3,48 мСм/см 100 мМ фосфатный буфер + 150 мМ NaCl, рН 7,6 Фильтрат второго элюирования 0,06 5 мМ фосфатный буфер: пров. 0,882 мСм/см 100 мМ фосфатный буфер + 150 мМ NaCl, рН 7,6 Фильтрат второго Элюирования 0,07 Пример 6. Для определения количества тонкоизмельченного SiO2, необходимого для эффективного удаления сериновых протеаз и проферментов сериновых протеаз из композиций белков плазмы преципитат фракции II+III осадок (т.е. фильтровальный осадок II+III) растворяли, фильтровали, обрабатывали SiO2, смешивали с вспомогательным фильтрующим материалом и подвергали второй фильтрации. Вкратце, фильтровальный осадок фракции II+III сначала растворяли в 0,1 М фосфатном буфере, содержащем 150 мМ хлорид натрия (рН 7,5, 30 мСм/см). Затем эту суспензию фильтровали через фильтр Cuno 50 SA и собирали фильтрат. Aerosil 380 смешивали с фильтратом в конечной концентрации 1,0 или 2,5 г/г белка, а затем инкубировали в течение по меньшей мере 50 мин. Вносили вспомогательный фильтрующий материал CELPURE и выполняли фильтрацию с помощью фильтра Cuno 50 SA. Затем оценивали амидолити-ческую активность полученного фильтрата, как показано в табл. 27. Примечательно, что, согласно результатам, добавление Aerosil в конечной концентрации 2,5 г/г белка снижало амидолитическую активность калликреина, FXIa и FXIIa в композиции более чем на 90% по сравнению с образцом, обработанным Aerosil в конечной концентрации 1,0 г/г белка. Таблица 27 Амидолитическая активность, присутствующая в ресуспендированном преципитате фракции II+III после обработки тонкоизмельченным Пример 7. Для оценки эффективности обработки SiO2 в отношении удаления профермента фактора XI во время промышленного производства композиции белка плазмы оценивали содержание профермента FXI в шести производственных партиях. В табл. 28 и 29 показано среднее содержание профермента FXI на каждом предыдущем этапе при трех очистках, выполненных на одном и том же производственном участке. Данные в табл. 28 и табл. 29 продемонстрировали, что обработка SiO2 при очистке в промышленных масштабах может снизить содержание профермента FXI в композиции по меньшей мере на 90%. Примечательно, что на производственном участке 1 вносили Aerosil в конечной концентрации 50 г/кг преципитата II+III, в то время как на участке 2 использовали Aerosil в конечной концентрации 40 г/кг преципитата II+III. Как ни странно, это небольшое различие в используемом количестве Aerosil привело к значительному различию в содержании профермента фактора XI в фильтрате после обработки Aerosil (8,1% в исходном пуле по Кону для участка 2 по сравнению с 2,8% в исходном пуле по Кону для участка 1). Образец Объем Профермент F-XI (Ед/мл) (Ед) (% от пула по Кону) Пул по Кону 3379 1,25 4233923 100,0 Супернатант I 3632 1,01 3669081 87,2 Супернатант II+II 3927 0,21 812077 19,1 Паста Н+Ш* 2302 1,31 3026261 71,6 Фильтрат после Aerosil 2993 0,04 119107 2,8 Растворенный Ppt G 248 0,31 77300 1,8 Таблица 29 Среднее значение содержания профермента фактора XI в каждой фракции трех крупных производственных партий, обработанных на участке 2 Образец Объем Профермент F-XI (Ед/мл) (Ед) (% от пула по Кону) Пул по Кону 2885 1,11 3193460 100,0 Супернатант I 3076 1,04 3208517 100,5 Супернатант Н+Н 3376 0,29 968120 30,2 Паста П+Ш* 474,3 4,96 2352714 74,0 Фильтрат после Aerosil 2280 0,11 258466,7 8,1 Растворенный Ppt G 238,1 1,07 253912,33 8,0 Понятно, что примеры и варианты воплощения, описанные здесь, предназначены только для иллюстративных целей, и в их свете специалисты в данной области техники могут предложить различные модификации или изменения, которые должны быть включены в рамки настоящей заявки и прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые здесь, полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для любых целей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ снижения количества сериновой протеазы или профермента сериновой протеазы в композиции белка-мишени плазмы, включающий этапы: (a) осуществление этапа обогащения белка-мишени с образованием обогащенной композиции; (b) контактирование композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2) в условиях, подходящих для связывания по меньшей мере одной сериновой протеазы или профермента сериновой про-теазы; (c) отделение SiO2 от композиции для удаления связанной сериновой протеазы, причем указанная по меньшей мере одна сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляю собой фактор XIa (FXIa), фактор XIIa (FXIIa), фактор XI (FXI) или фактор XII (FXII), где этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка фракционированием: спиртом; при этом белок-мишень плазмы выбирают из иммуноглобулина (Ig), альбумина, альфа-1-антитрипсина (A1PI), бутирилхолинэстеразы, белка системы комплемента и ингибитора интер-альфа-трипсина (IaI). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает второй этап обогащения белка-мишени перед контактом обогащенной композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что второй этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. 2. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что дополнительно включает третий этап обогащения белка-мишени после контакта композиции с тонкоизмельченным диоксидом кремния (SiO2). 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап осаждения белка. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этап осаждения белка представляет собой этап фракционирования спиртом. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап ультрафильтрации/диафильтрации. 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что третий этап обогащения белка-мишени представляет собой этап хроматографического обогащения. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что белок системы комплемента выбирают из группы, состоящей из фактора Н (FH), фактора D, белка комплемента С3 и С4-связывающего белка. 13. Способ по любому из пп.1-12, где белок-мишень плазмы представляет собой иммуноглобулин (Ig). 14. Способ по любому из пп.1-13, где композиция контактирует с SiO2 при конечной концентрации, равной по меньшей мере 1 г белка. 15. Способ по любому из пп.1-14, где сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляют собой фактор XI. 16. Способ по любому из пп.1-14, где сериновая протеаза или профермент сериновой протеазы представляют собой фактор XII. 17. Способ по любому из пп.1-16, где тонкоизмельченный диоксид кремния (SiO2) представляет собой высокодисперсный кремнезем. 18. Композиция белка плазмы, получаемая способом снижения активности сериновой протеазы по любому из предыдущих пунктов. 19. Способ лечения заболевания, связанного с аномальной активностью белка плазмы в организме субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение композиции белка плазмы по п.18. 14. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2 025826 025826 - 1 - - 1 - (19) 025826 025826 - 1 - - 1 - (19) 025826 025826 - 4 - - 3 - (19) 025826 Таблица 3 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа 025826 Таблица 3 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа - 21 - - 21 - 025826 Таблица 4 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа анионной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения 025826 Таблица 4 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа анионной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения - 22 - - 22 - 025826 Таблица 5 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа катионной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения 025826 Таблица 5 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа катионной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения - 23 - - 23 - 025826 Таблица 6 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа хроматографии с гидрофобным взаимодействием, второго и третьего этапов обогащения 025826 Таблица 6 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа хроматографии с гидрофобным взаимодействием, второго и третьего этапов обогащения - 24 - - 24 - 025826 Таблица 7 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа хроматографии на гидроксиапатите, второго и третьего этапов обогащения 025826 Таблица 7 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа хроматографии на гидроксиапатите, второго и третьего этапов обогащения - 25 - - 25 - 025826 Таблица 8 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа хроматографии 025826 Таблица 8 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа хроматографии - 26 - - 26 - 025826 Таблица 9 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа лиганд-аффинной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения 025826 Таблица 9 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа лиганд-аффинной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения - 27 - - 27 - 025826 Таблица 10 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа иммуноаффинной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения 025826 Таблица 10 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа иммуноаффинной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения - 28 - - 28 - 025826 Таблица 11 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа эксклюзионной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения 025826 Таблица 11 Типичные варианты воплощения комбинации первого этапа эксклюзионной хроматографии, второго и третьего этапов обогащения - 29 - - 29 - 025826 025826 - 30 - - 30 - 025826 025826 - 36 - - 36 - 025826 025826 Таблица 13 Типичные варианты воплощения параметров раствора для связывания сериновых протеаз и/или проферментов сериновых протеаз с SiQ2 - 37 - - 38 - 025826 Таблица 14 Типичные варианты воплощения параметров раствора для связывания 025826 - 41 - - 40 - 025826 025826 - 43 - - 43 - 025826 025826 - 46 - - 46 - 025826 Таблица 16 Концентрации ПЭГ для обогащения композиций фактора Н 025826 - 63 - - 62 - 025826 025826 - 65 - - 65 - 025826 025826 - 82 - 025826 025826 - 85 - - 85 - 025826 025826 Таблица 17 Амидолитическая активность различных композиций белка плазмы - 93 - - 94 - 025826 Таблица 22 Примеси конечной композиции FH012 025826 Таблица 22 Примеси конечной композиции FH012 - 96 - - 96 - 025826 Таблица 24 Элюирование фактора Н и активности сериновых протеаз с тонкоизмельченного Si02 при рН 7,5 025826 Таблица 24 Элюирование фактора Н и активности сериновых протеаз с тонкоизмельченного Si02 при рН 7,5 - 97 - - 97 - 025826 Таблица 26 Двухэтапное дифференциальное элюирование сериновой протеазы и фактора Н с SiQ2 при рН 7,5/7,6 025826 Таблица 26 Двухэтапное дифференциальное элюирование сериновой протеазы и фактора Н с SiQ2 при рН 7,5/7,6 - 98 - - 98 - 025826 Таблица 28 Среднее значение содержания профермента фактора XI в каждой фракции трех крупных производственных партий, обработанных на участке 1 025826 Таблица 28 Среднее значение содержания профермента фактора XI в каждой фракции трех крупных производственных партий, обработанных на участке 1 - 99 - - 99 - 025826 025826 - 100 - - 100 - 025826 025826 - 101 - - 101 -
|