EA 025780B1 20170130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/025780 Полный текст описания [**] EA201390543 20111010 Регистрационный номер и дата заявки US61/391,968 20101011 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2011/055588 Номер международной заявки (PCT) WO2012/051106 20120419 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21701 Номер бюллетеня [**] ЦИТОКИНОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ В КАЧЕСТВЕ БИОМАРКЕРОВ, ПРОГНОЗИРУЮЩИХ КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ НА ГЛАТИРАМЕР АЦЕТАТ Название документа [8] C07K 14/47, [8] A61K 38/00, [8] A61P 19/08, [8] A61K 38/06, [8] A61K 38/07 Индексы МПК [US] Каспер Ллойд Х., [US] Смит Жаклин И. Сведения об авторах [IL] ТЕВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ ЛТД. Сведения о патентообладателях [IL] ТЕВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ ЛТД. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000025780b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Применение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, где лечение включает: a) определение того, отвечает ли объект на глатирамер ацетат путем оценки концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF- α, IL-2 и IFN- γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека; b) введение объекту-человеку фармацевтической композиции, только если человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, где объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент или где объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство от рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.

2. Применение по п.1, где введение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, включает введение объекту трех подкожных инъекций фармацевтической композиции в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией, в качестве стандартной дозы 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.

3. Применение терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, где лечение включает стадии: a) определение того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат путем оценки концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF- α, IL-2 и IFN- γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека; b) продолжительное введение фармацевтической композиции, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, или модификация введения фармацевтической композиции объекту-человеку, если он не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.

4. Применение по любому из пп.1-3, где концентрацию биомаркера оценивают в надосадочной жидкости РВМС, полученной из крови объекта-человека, или наблюдают при подготовке к лечению, или наблюдают через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.

5. Применение по любому из пп.1-4, где если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Применение по любому из пп.1-4, где объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат и ему вводят лекарственное средство от рассеянного склероза, которое не является глатирамер ацетатом.

7. Применение по любому из пп.1-6, где биомаркером является IL-17, IL-17(A), TNF- α, IFN- γ или IL-2.

8. Применение по любому из пп.1-6, где биомаркером является IL-17, IL-17(A), TNF- α, IFN- γ и IL-2.

9. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих: (i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС; (ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки; (iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IL-17 в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет ≥120 пг/мл.

10. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих: (i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС; (ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки; (iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация TNF- α в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет ≥20000 пг/мл.

11. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих: (i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС; (ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки; (iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IFN- γ в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет ≥6000 пг/мл.

12. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих: (i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС; (ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки; (iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IL-2 в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет ≥30000 пг/мл.

13. Применение по любому из пп.1-12, где объектом является не подвергавшийся лечению пациент.

14. Применение по любому из пп.1-13, где объекту ранее вводили лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.

15. Способ прогнозирования клинической реактивности на терапию с использованием глатирамер ацетата у объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или подверженного однократной клинической атаке, связанной с рассеянным склерозом, причем способ включает оценку концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF- α, IL-2 и IFN- γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Применение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, где лечение включает: a) определение того, отвечает ли объект на глатирамер ацетат путем оценки концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF- α, IL-2 и IFN- γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека; b) введение объекту-человеку фармацевтической композиции, только если человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, где объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент или где объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство от рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.

2. Применение по п.1, где введение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, включает введение объекту трех подкожных инъекций фармацевтической композиции в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией, в качестве стандартной дозы 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.

3. Применение терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, где лечение включает стадии: a) определение того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат путем оценки концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF- α, IL-2 и IFN- γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека; b) продолжительное введение фармацевтической композиции, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, или модификация введения фармацевтической композиции объекту-человеку, если он не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.

4. Применение по любому из пп.1-3, где концентрацию биомаркера оценивают в надосадочной жидкости РВМС, полученной из крови объекта-человека, или наблюдают при подготовке к лечению, или наблюдают через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.

5. Применение по любому из пп.1-4, где если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Применение по любому из пп.1-4, где объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат и ему вводят лекарственное средство от рассеянного склероза, которое не является глатирамер ацетатом.

7. Применение по любому из пп.1-6, где биомаркером является IL-17, IL-17(A), TNF- α, IFN- γ или IL-2.

8. Применение по любому из пп.1-6, где биомаркером является IL-17, IL-17(A), TNF- α, IFN- γ и IL-2.

9. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих: (i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС; (ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки; (iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IL-17 в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет ≥120 пг/мл.

10. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих: (i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС; (ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки; (iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация TNF- α в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет ≥20000 пг/мл.

11. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих: (i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС; (ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки; (iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IFN- γ в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет ≥6000 пг/мл.

12. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатирамер ацетат с помощью стадий, включающих: (i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС; (ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки; (iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также (iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IL-2 в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет ≥30000 пг/мл.

13. Применение по любому из пп.1-12, где объектом является не подвергавшийся лечению пациент.

14. Применение по любому из пп.1-13, где объекту ранее вводили лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.

15. Способ прогнозирования клинической реактивности на терапию с использованием глатирамер ацетата у объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или подверженного однократной клинической атаке, связанной с рассеянным склерозом, причем способ включает оценку концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF- α, IL-2 и IFN- γ или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека.


Евразийское 025780 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201390543
(22) Дата подачи заявки
2011.10.10
(51) Int. Cl. C07K14/47 (2006.01) A61K38/00 (2006.01) A61P19/08 (2006.01)
A61K 38/06 (2006.01) A61K 38/07 (2006.01)
(54) ЦИТОКИНОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ В КАЧЕСТВЕ БИОМАРКЕРОВ,
ПРОГНОЗИРУЮЩИХ КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ НА ГЛАТИРАМЕР АЦЕТАТ
(31) 61/391,968 (56) WO-A2-2007081975
(32) 2010 10 11 BLANCO et al. Effect of glatiramer acetate
(33) US (CopaxoneR) on the immunophenotypic and cytokine
( ) profile and BDNF production in multiple sclerosis:
(43) 2013.09.30 A longitudinal study. Neuroscience Letters 2006,
(86) PCT/US2011/055588 406:270-275; pg. 270, col. 1, para 1 to pg. 271, col. 1,
(87) WO 2012/051106 2012.04.19 para 1; pg. 171, col. 1, para 3; pg. 271, col. 2, para 2-3;
(71) (73) Заявитель и патентовладелец: fig. 1; йЫе ^fr^3, col. 2 para 1
ТЕВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ US-A1-20100062471
ИНДАСТРИЗ ЛТД. (IL)
(72) Изобретатель:
Каспер Ллойд Х., Смит Жаклин И. (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, с помощью фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, причем способ включает стадии определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат, путем оценки биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации IL-17, концентрации TNF-a, концентрации IL-2 и концентрации IFN-y или их комбинации в крови объекта-человека, и стадии введения объекту-человеку фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, только если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
Заявка на данное изобретение заявляет приоритет предварительной заявки США № 61/391968 от 11.10.2010, содержание которой введено в данное описание посредством ссылки.
На протяжении всего описания делаются ссылки на различные публикации посредством их полного цитирования в скобках. Описание данных публикаций в полном объеме включено с помощью ссылки с целью более полного описания области техники, к которой принадлежит данной изобретение.
Уровень техники
Рассеянный склероз (MS) представляет собой хроническое истощающее аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (CNS) либо с рецидивирующим-ремиттирующим ходом заболевания (RR), либо с прогрессирующим, что приводит к неврологическому истощению и к нарушению функций. В момент первичной диагностики, RRMS представляет собой наиболее распространенную форму заболевания (1), которая характеризуется непредсказуемыми острыми эпизодами неврологической дисфункции (рецидивами) с последующим переменным восстановлением и периодами клинической стабильности. У подавляющего большинства RRMS-пациентов фактически развивается вторичное прогрессирующее (SP) заболевание с накладывающимися рецидивами или без них. У около 15% пациентов с самого начала развивается устойчивое истощение их неврологической функции; данная форма называется первичным прогрессирующим (РР) MS. Пациенты, испытавшие однократное клиническое событие (Клинически Выделенный Синдром или "CIS"), и для кого продемонстрировано распространение патологического процесса на последующих сканах изображений магнитно-резонансной томографии (MRI) согласно критерию Макдоналда, также рассматриваются как имеющие рецидивирующий MS (2).
По распространенности, которая значительно варьируется в мире, MS является наиболее распространенной причиной хронической неврологической инвалидности у молодых людей (3, 4).
Anderson et al. оценили, что в 1990 году в Соединенных Штатах было около 350000 пациентов с диагностированным врачами MS (приблизительно 140 на 100000 человек) (5). Было определено, что около 2,5 млн чел. в мире страдает данным заболеванием (6). Как правило, существует тенденция к увеличению распространения и проявления MS в мире, но причины данной тенденции полностью не ясны (5). Текущие терапевтические методы состоят из i) симптоматического лечения; ii) лечения острых рецидивов с помощью кортикостероидов и iii) лечения с целью модификации хода заболевания. Одобренные в настоящее время терапии направленно воздействуют на воспалительные процессы заболевания. Большинство из них, как предполагается, действуют в качестве иммуномодуляторов, но их механизм действия до конца не ясен. Иммунодепрессанты или цитотоксические агенты также используются для некоторых пациентов после неуспеха стандартных терапий. Несколько лекарственных средств были одобрены и клинически подтверждены как эффективные для лечения RR-MS; включая БЕТАСЕРОН(r) (BETASERON(r)), АВОНЕКС(r) (AVONEX(r)) и РЕБИФ(r) (REBIF(r)), которые представляют собой производные цитокина интерферон бета (IFNB), чей механизм действия в MS, как правило, связан с его иммуномодулирующи-ми эффектами, будучи в антагонизме с провоспалительными реакциями и индуцируя клетки-супрессоры (7). Другие одобренные лекарственные средства для лечения MS включают митоксантрон и натализумаб.
Глатирамер ацетат.
Глатирамер ацетат (GA) представляет собой активное вещество в Копаксоне(r), продаваемом на рынке продукте, который предназначен для снижения частоты рецидивов у пациентов с RRMS. Его эффективность в снижении степени рецидивов и накоплении нарушения функций при RR-MS сравнима с эффективностью других доступных иммуномодулирующих терапий (8, 9, 10). Глатирамер ацетат состоит из ацетатных солей синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты: L-глутаминовую кислоту, L-аланин, L-тирозин и L-лизин. Средняя молекулярная масса глатирамер ацетата составляет от 5000 до 9000 Да.
Ежедневная стандартная доза 20 мг GA, как правило, хорошо переносится, однако ответ на лекарственное средство является нестабильным. В различных клинических испытаниях GA уменьшал степень рецидивов и прогрессии нарушения функций у пациентов с RR-MS. Терапевтический эффект GA поддерживается результатами данных магнитной резонансной томографии (MRI), полученных из различных клинических центров (11), однако нет достоверных биомаркеров, прогнозирующих ответ на лечение с помощью GA.
Возможный исходный механизм действия GA ассоциирован со связыванием с МНС-молекулами и с последующей конкуренцией с различными миелиновыми антигенами для их презентации Т-клеткам (12). Следующий аспект данного механизма действия - это мощная индукция клеток типа Т-хелперов 2 (Th2), которые преимущественно могут мигрировать в мозг и приводить к неспецифической супрессии (13). Было показано, что лечение GA при MS приводит в результате к индукции GA-специфичных Т-клеток с превалирующим фенотипом Th2 как в ответ на GA, так и на кросс-реактивные миелиновые антигены (13, 14). Кроме того, способность GA-специфичных фильтрующихся клеток экспрессировать противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 и трансформирующий фактор роста-оценка бета (TGF-P) вместе с нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF), как оказалось, коррелируют с терапевтической активностью GA в ЕАЕ (15-17). Клинические опыты с GA состоят из информации, полученной из завершенных и продолжающихся клинических испытаний, и формируют опыты после начала продаж. Клини
ческая программа включает три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у RRMS-объектов, подвергнутых лечению с помощью GA 20 мг/день (18-20). Наблюдалось значительное уменьшение количества рецидивов по сравнению с плацебо. В самом крупном контролируемом исследовании степень рецидивов уменьшилась на 32% с 1,98 при использовании плацебо до 1,34 при использовании GA 20 мг. GA 20 мг также продемонстрировал полезные эффекты по сравнению с плацебо на МРТ-параметры, относящиеся к RRMS. Был продемонстрирован значительный эффект в среднем совокупном количестве Gd-усиленных повреждений через 9 месяцев лечения (11 повреждений в группе, которой давали по 20 мг по сравнению с 17 повреждений в группе плацебо).
Клиническая программа с использованием GA также включает одно двойное слепое исследование у объектов с хроническим прогрессирующим MS (21), одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у первичных прогрессирующих пациентов (22), одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у CIS-пациентов (23) и многочисленные открытые исследования и исследования с применением у неизлечимо больных, в основном при RRMS. Клиническое применение GA было интенсивно изучено и опубликовано в текущей литературе (24-27).
Важным инструментом для его терапевтического применения при рецидивирующем MS является способность определять вероятность успешности лечения. Идентификация тех индивидуумов, которые отвечали на GA, была трудной. В качестве возможных способов лечения для MS существенную важность приобретает возможность определения того, кто будет благоприятно отвечать на терапию и конкретно на GA.
Сущность изобретения
В данном изобретении предлагается способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, с помощью фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, причем способ включает стадии определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат, путем оценки биомаркера, выбранной из группы, состоящей из концентрации IL-17, концентрации TNF-a, концентрации IL-2 и концентрации IFN-y или их комбинации в крови объекта-человека, и стадии введения объекту-человеку фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, только если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
В данном изобретении также предлагается способ прогнозирования клинической реактивности на терапию с использованием глатирамер ацетата у объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, причем способ включает оценку биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации IL-17, концентрации TNF-a, концентрации IL-2 и концентрации IFN-y или их комбинации в крови объекта-человека, прогнозируя, таким образом, клиническую реактивность на глатирамер ацетат.
В изобретении также предлагается способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, причем способ включает стадии введения объекту-человеку терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат, путем оценки биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации IL-17, концентрации TNF-a, концентрации IL-2 и концентрации IFN-y или их комбинации в крови объекта-человека, и продолжения введения объекту-человеку фармацевтической композиции, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, или модификация введения объекту-человеку фармацевтической композиции, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1А: график времени, демонстрирующий балльную оценку EDSS отвечающих на GA-лечение.
Фиг. 1В: график времени, демонстрирующий балльную оценку EDSS не отвечающих на GA-лечение.
Фиг. 2А: уровень цитокинов, секретированных мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС), отвечающих на лечение в исходный момент времени и через 2 месяца GA-лечения.
Фиг. 2В: уровень цитокинов, секретированных мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС), не отвечающих на лечение в исходный момент времени и через 2 месяца GA-лечения.
Подробное описание изобретения
В данном изобретении предлагается способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, с помощью фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, причем способ включает стадии определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат путем оценки биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации IL-17, концентрации TNF-a, концентрации IL-2 и концентрации IFN-y или их комбинации в крови объекта-человека, и стадии введения объекту-человеку фармацевтической композиции, включающей глатирамер
ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, только если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении введение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, включает введение объекту-человеку трех подкожных инъекций фармацевтической композиции в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией.
В одном воплощении фармацевтическая композиция представляет собой стандартную дозу 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация представляют собой концентрацию в надосадочной жидкости мононуклеаров периферической крови (РВМС).
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация наблюдаются в момент подготовки к лечению.
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация наблюдаются через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глати-рамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глати-рамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, а также объекту-человеку затем вводят другое лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксан-трона и натализумаба.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатира-мер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатира-мер ацетата, а также ему затем не вводят глатирамер ацетат.
В одном воплощении лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IL-17.
В одном воплощении биомаркером является концентрация П^-17(А). В следующем воплощении концентрация IL-17 или концентрация П^-17(А), которая более чем или равна 120 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация TNF-a. В следующем воплощении концентрация TNF-a, которая более чем или равна 20000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IFN-y. В следующем воплощении концентрация IFN-y, которая более чем или равна 6000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IL-2. В следующем воплощении концентрация IL-2, которая более чем или равна 30000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент.
В одном воплощении объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство от рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении ранее вводимое лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В данном изобретении также предлагается способ прогнозирования клинической реактивности на терапию с использованием глатирамер ацетата у объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, причем способ включает оценку биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации IL-17, концентрации TNF-a, концентрации IL-2 и концентрации IFN-y или их комбинации в крови объекта-человека, прогнозируя, таким образом, клиническую реактивность на глатирамер ацетат.
В одном воплощении терапия с использованием глатирамер ацетата включает введение объекту-человеку трех подкожных инъекций фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией. В следующем воплощении фармацевтическая композиция представляет собой стандартную дозу 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация представляют собой концентрацию в надосадочной жидкости мононуклеаров периферической крови (РВМС).
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация наблюдаются в момент подготовки к лечению.
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация наблюдаются через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глати-рамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глати-рамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, а также объекту-человеку затем вводят другое лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении, лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксан-трона и натализумаба.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатира-мер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатира-мер ацетата, а также ему затем не вводят глатирамер ацетат.
В одном воплощении лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IL-17.
В одном воплощении биомаркером является концентрация П^-17(А). В следующем воплощении концентрация IL-17 или концентрация П^-17(А), которая более чем или равна 120 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация TNF-a. В следующем воплощении концентрация TNF-a, которая более чем или равна 20000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IFN-y. В следующем воплощении концентрация IFN-y, которая более чем или равна 6000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IL-2. В следующем воплощении концентрация IL-2, которая более чем или равна 30000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент.
В одном воплощении объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении ранее вводимое лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В изобретении также предлагается способ лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, причем способ включает стадии введения объекту-человеку терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, определения того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат, путем оценки биомаркера, выбранного из группы, состоящей из концентрации IL-17, концентрации TNF-a, концентрации IL-2 и концентрации IFN-y или их комбинации в крови человека, и продолжения введения объекту-человеку фармацевтической композиции, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, или модификация введения человеку фармацевтической композиции, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении, где введение объекту-человеку терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, включает введение объекту-человеку трех подкожных инъекций фармацевтической композиции в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией.
В одном воплощении фармацевтическая композиция представляет собой стандартную дозу 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация представляют собой концентрацию в надосадочной жидкости мононуклеаров периферической крови (РВМС).
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация наблюдаются в момент подготовки к лечению.
В одном воплощении концентрация IL-17, концентрация TNF-a, концентрация IL-2 и концентрация IFN-y или их комбинация наблюдаются через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глати-рамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то затем ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глати-рамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, а также объекту-человеку затем вводят другое лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении, лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксан-трона и натализумаба.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатира-мер ацетата.
В одном воплощении, если объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему затем вводят лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатира-мер ацетата, а также ему затем не вводят глатирамер ацетат.
В одном воплощении лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IL-17.
В одном воплощении биомаркером является концентрация П^-17(А). В следующем воплощении концентрация IL-17 или концентрация П^-17(А), которая более чем или равна 120 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация TNF-a. В следующем воплощении концентрация TNF-a, которая более чем или равна 20000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IFN-y. В следующем воплощении концентрация IFN-y, которая более чем или равна 6000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении биомаркером является концентрация IL-2. В следующем воплощении концентрация IL-2, которая более чем или равна 30000 пг/мл, ассоциирована с объектом-человеком, идентифицированным как отвечающий на глатирамер ацетат.
В одном воплощении объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент.
В одном воплощении объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство от рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата. В следующем воплощении ранее вводимое лекарственное средство против рассеянного склероза выбирают из интерферона, митоксантрона и натализумаба.
Определения
Формы рассеянного склероза.
Существует пять различных стадий и/или типов заболевания MS:
1) доброкачественный рассеянный склероз;
2) рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS);
3) вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS);
4) прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (PRMS) и
5) первичный прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS).
Доброкачественный рассеянный склероз представляет собой ретроспективный диагноз, который характеризуется 1-2 обострениями с полным восстановлением, отсутствием продолжительного нарушения функций и отсутствием прогрессии заболевания в течение 10-15 лет после исходного приступа. Однако доброкачественный рассеянный склероз может прогрессировать в другие формы рассеянного склероза.
Пациенты, страдающие RRMS, испытывают спорадические обострения или рецидивы, а также периоды ремиссии. Повреждения и очевидность аксонной потери может или не может быть видна на МРТ для пациентов с RRMS.
SPMS может развиваться из RRMS. У пациентов, страдающих SPMS, бывают рецидивы, уменьшающие степень восстановления во время ремиссий, менее частые ремиссии и более продолжительный неврологический дефицит, чем у RRMS-пациентов. Увеличенные желудочки головного мозга, которые являются маркерами атрофии мозолистого тела, срединного мозга и спинного мозга видны на МРТ пациентов с SPMS.
PPMS характеризуется постоянной прогрессией увеличения неврологического дефицита без отдельных приступов или ремиссий. Мозговые повреждения, рассеянное повреждение спинного мозга и
факт аксонной потери очевидны на МРТ пациентов с PPMS. У PPMS-пациентов бывают периоды острых обострений, с продолжением при этом на протяжении заболевания увеличения неврологического дефицита без ремиссий. Повреждения очевидны на МРТ пациентов, страдающих PRMS (28).
Клинически выделенный синдром (CIS) представляет собой однократный моносимптоматический приступ, соответствующий MS, такой как оптический неврит, симптомы, ассоциированные со стволом головного мозга и частичный миелит. Пациенты с CIS, которые испытывают второй клинический приступ, как правило, как предполагается, имеют клинически определенный рассеянный склероз (CDMS). У около 80% пациентов с CIS и MRI повреждениями продолжает развиваться MS, в то время как приблизительно у 20% протекает самоограничивающийся процесс (29, 30). Пациенты, перенесшие однократный клинический приступ, соответствующий MS, могут иметь по меньшей мере одно повреждение, соответствующее рассеянному склерозу, перед развитием клинически определенного рассеянного склероза.
Рассеянный склероз может протекать вместе с оптическим невритом, неясностью зрения, диплопией, с рефлективным быстрым сном, слепотой, потерей равновесия, тремором, атаксией, вертиго, неповоротливостью конечностей, отсутствием координации, слабостью одной или более конечностей, измененным мышечным тоном, жесткостью мышц, спазмами, покалыванием, парестезией, ощущением жжения, мышечными болями, лицевой болью, невралгией тройничного нерва, колющими острыми болями, жгучей покалывающей болью, замедлением речи, невнятной речью, изменением в ритме речи, дисфагией, усталостью, проблемами с мочевым пузырем (включая неотложный позыв к мочеиспусканию, частоту, неполное опорожнение и недержание), проблемами с кишечником (включая констипацию и потерю контроля кишечника), импотенцией, ослабленной сексуальной активностью, потерей ощущений, ощущения тепла, потерей кратковременной памяти, потерей концентрации или потерей рассудительности и способности рассуждения.
Рецидивирующие формы рассеянного склероза.
Термин "рецидивирующий MS" включает:
1) пациентов с RRMS;
2) пациентов с SPMS и сопутствующими рецидивами и
3) пациентов с CIS, которые демонстрируют распространение повреждений на последующих МРТ-сканированиях согласно критерию Макдоналда.
При использовании в данном документе рецидивирующие формы рассеянного склероза включают
рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), отличающийся непредсказуемыми острыми приступами неврологической дисфункции (рецидивы), с последующим переменным восстановлением и периодами клинической стабильности;
вторичный прогрессирующий MS (SPMS), где у пациентов, имеющих RRMS, развивается продолжительное ухудшение с сопутствующими рецидивами или без них; и
первичный прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (PPRMS) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (PRMS), необычная форма, где у пациентов сначала развивается прогрессирующее ухудшение, при этом впоследствии также могут развиваться рецидивы.
Расширенная шкала инвалидизации (EDSS).
Расширенная шкала инвалидизации (EDSS) представляет собой метод количественной оценки нарушения функций при рассеянном склерозе. EDSS заменила предыдущую расширенную шкалу инвали-дизации, которая использовалась для группировки людей с MS по подгруппам. EDSS количественно оценивает нарушение функций в восьми функциональных системах (FS) и дает возможность неврологам оценить балы функциональной системы (FSS) в каждой из них. Функциональные системы представляют собой: пирамидальную, церебральную, ствола головного мозга, сенсорную, кишечника и мочевого пузыря, визуальную & церебральную (согласно www.mult-sclerosis.org/expandeddisabilitystatusscale).
Клинический рецидив.
Клинический рецидив, который может также использоваться в данном документе как "рецидив", "подтвержденный рецидив" или "клинически определенный рецидив", определяется как проявление одной или более новых клинических аномалий или исчезновение одной или более ранее наблюдавшихся неврологических аномалий.
Это изменение в клиническом состоянии должно продолжаться по меньшей мере 48 ч и ему должно непосредственно предшествовать относительно стабильное или улучшенное неврологическое состояние по меньшей мере в течение 30 дней. Данный критерий отличается от клинического определения обострения "по меньшей мере 24-часовая продолжительность симптомов" (31), что подробно описано в разделе "Оценка рецидива".
Случай считается рецидивом, только когда симптомы объекта сопровождаются наблюдаемыми объективными неврологическими изменениями, соответствующими:
a) увеличению по меньшей мере на 1 в балльной оценке EDSS или на 1 балл в балльной оценке двух или более из семи FS (32) или
b) на 2 балла в балльной оценке одной FS по сравнению с предыдущей оценкой.
Объект не должен подвергаться воздействию любых острых метаболических изменений, таких как лихорадка или другая медицинская патология. Изменение в функции кишечник/мочевой пузырь или в
когнитивной функции не должно быть полностью ответственным за изменения в балльных оценках
EDSS или FS.
При использовании в данном документе "в крови объекта" характеризуется с помощью "сыворотки", а также "надосадочной жидкости" РВМС, выделенных из крови объекта.
При использовании в данном документе "надосадочная жидкость" обозначает надосадочные жидкости, собранные из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), очищенных из образцов крови объекта и стимулированные, как описано в методах, представленных ниже. Стимулирование может быть осуществлено или в свежевыделенных РВМС или в замороженных клетках после оттаивания.
При использовании в данном документе "концентрация, наблюдаемая в" определенный момент времени, обозначает концентрацию, измеренную в надосадочной жидкости РВМС, выделенную из крови объекта в тот определенный момент времени. Концентрация может быть измерена или в свежевыделен-ных РВМС, или в замороженных клетках после оттаивания.
При использовании в данном документе "подготовка к лечению" обозначает любой момент времени после диагностики MS или CIS и перед началом лечения с помощью композиции, включающей GA.
При использовании в данном документе "лекарственное средство против рассеянного склероза" представляет собой лекарственное средство или агент, предназначенный для лечения клинически определенного MS, CIS, любой формы из нейродегенеративных или демиелинизирующих заболеваний, или симптомов любого из вышеописанных заболеваний. "Лекарственные средства против рассеянного склероза" могут включать, в частности, антитела, иммунодепрессанты, противовоспалительные агенты, им-муномодуляторы, цитокины, цитотоксические агенты и стероиды и могут включать одобренные лекарственные средства, лекарственные средства на стадии клинических испытаний или альтернативные терапии, предназначенные для лечения клинически определенного MS, CIS или любой формы нейродегене-ративных или демиелинизирующих заболеваний. "Лекарственные средства против рассеянного склероза" включают, в частности, интерферон и его производные (включающие БЕТАСЕРОН(r) (BETASERON(r)), АВОНЕКС(r) (AVONEX(r)) и РЕБИФ(r) (REBIF(r))), митоксантрон и натализумаб. Одобренные агенты, или которые находятся на стадии клинических испытаний для лечения других аутоиммунных заболеваний, но используемые для пациентов с MS или CIS для лечения MS или CIS, также определяются как лекарственные средства против рассеянного склероза.
При использовании в данном документе "пациент, не подвергавшийся лечению" представляет собой объект, который не подвергался лечению с помощью каких-либо лекарственных средств против рассеянного склероза, определенных в предыдущем параграфе.
Подробности эксперимента
Пример.
Оценка уровня цитокинов у пациентов, классифицированных как отвечающие или не отвечающие
на GA.
Способы. Объекты и клетки.
Пациенты с рецидивирующим-ремиттирующим рассеянным склерозом (n=12) были подвергнуты лечению или с помощью 20 мг GA или 40 мг GA в день в клиническом испытании Teva FORTE (www.medicalnewstoday.com/articles/48863.php). Проводили забор цельной крови у пациентов в три момента времени, включая исходный (исходный, месяц 2 и месяц 6). Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) замораживали в исходный момент времени, месяц 2 и месяц 6.
Случаи появления клинических рецидивов и балльную оценку по расширенной шкале инвалидиза-ции (EDSS) через 12 месяцев лечения использовали для определения пациентов как отвечающих (нет клинических рецидивов в течение тестового периода) или как не отвечающих (1 или более клинических рецидивов, определенных ниже). Нескольким пациентам отменили лекарственное средство в течение года лечения из-за побочных реакций, и они не были включены в данный анализ.
Мультиплексный анализ цитокинов.
Проводили забор крови у пациентов в исходный момент времени, в момент 2 месяца и 6 месяцев. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) очищали из крови с использованием градиента Фиколл-Гипак и замораживали. Замороженные РВМС, соответствующие каждому моменту времени, оттаивали, оставляли на ночь в среде AIM V с содержанием 5% человеческой сыворотки и стимулировали с помощью РМА (1 мг/мл; SIGMA) и иономицина (5 мг/мл; SIGMA) в течение 6 ч (40000 РВМС в 200 мкл конечного объема). Надосадочные жидкости удаляли из стимулированных и не стимулированных клеток и сохраняли при -20°C до момента анализа с использованием набора реагентов "человеческий 27-плекс" (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Данные собирали с использованием Эррей-ридера Bio-Plex и анализировали с использованием программного обеспечения Bio-Plex Manager 4 (Bio-Rad). Графики строили с использованием программного обеспечения Prism (GraphPad Software, Inc.). Осуществляли как 2-плексный анализ (IL-17 и IFNy), так и 27-мультиплексный анализ (включающий 27 цито-кинов человека), которые использовали в комплексном анализе цитокинов. Мультиплексные данные из этих двух анализов индивидуализировали относительно данных каждого пациента и представляли на
фиг. 2.
Оценка рецидивов.
Клинический рецидив определяли как проявление одной или более новых неврологических аномалий или исчезновение одной или более неврологических аномалий, наблюдавшихся ранее.
Это изменение в клиническом состоянии продолжалось по меньшей мере 48 ч и непосредственно предшествовало относительно стабильному или улучшенному неврологическому состоянию по меньшей мере в течение 30 дней. Критерий, используемый в исследовании, отличается от клинического определения обострения "по меньшей мере 24-часовая продолжительность симптомов" (31). Так как определение обострения "в исследовании" должно поддерживаться объективной неврологической оценкой (см. следующий параграф), неврологический дефицит должен поддерживаться достаточно долго для исключения псевдообострений.
Случай считали рецидивом, только когда симптомы объекта сопровождались наблюдаемыми объективными неврологическими изменениями, соответствующими:
a) увеличению по меньшей мере на 1 в балльной оценке EDSS или на 1 балл в балльной оценке двух или более из семи FS (32) или
b) на 2 балла в балльной оценке одной FS по сравнению с предыдущей оценкой.
Объект не подвергался воздействию любых острых метаболических изменений, таких как лихорадка или другая медицинская патология. Изменение в функции кишечник/мочевой пузырь или в когнитивной функции не было полностью ответственным за изменения в балльных оценках EDSS или FS.
Заключение об объекте экспертом-неврологом.
Полную неврологическую оценку осуществляли в месяцы -1 (скрининг), 0 (исходный момент), 3, 6, 9, 12 (конец двойной слепой фазы), 18 и 24 (окончание/раннее прекращение). Определение рецидивов лечащим неврологом.
Решение по поводу того, считается ли неврологическое изменение подтвержденным рецидивом, принималось лечащим врачом на основе фактической балльной оценки EDSS/FS (не измененной), сделанной экспертом-неврологом.
Последующий контрольный визит для наблюдения за ходом рецидива проводили на усмотрение лечащего врача дополнительно к осмотру в следующий запланированный визит, но неврологическую оценку осуществлял эксперт-невролог.
Процедуры оценки рецидивов.
Объектов инструктировали звонить по телефону в место исследования в течение 48 ч при появлении любых симптомов, предполагающих проявление рецидива.
Эксперт-невролог оценивал объекта в течение 7 дней после проявления симптомов при условии, что симптоматический период составляет > 48 ч. Лечащий врач/невролог оценивал объекта после появления любого симптома, предполагающего рецидив.
В случае предполагаемого рецидива во время запланированного или не запланированного визита лечащий врач/невролог направлял объекта к эксперту врачу/неврологу.
Результаты.
Полученные данные демонстрируют повышенный уровень П^-17(А), TNF-a, IL-2 и IFN-y, в исходный момент и в момент времени 2 месяца у тех индивидуумов, у кого не было клинически определенных рецидивов в течение одногодичного испытания после исходного момента лечения. Напротив, наблюдался существенно более низкий уровень этих про-воспалительных цитокинов у тех, у кого были клинически определенные рецидивы во время периода испытания (см. фиг. 1 и 2).
Обсуждение.
Для данного исследования РВМС получали в исходный момент времени, через 2 месяца и через 6 месяцев после инициации лечения глатирамер ацетатом. Данные демонстрируют повышенный уровень П^-17(А), IL-2, TNF-a и IFN- у, в исходный момент и в момент времени через 2 месяца после начала лечения с помощью GA у тех индивидуумов, у кого не было клинически определенных рецидивов в течение одногодичного периода испытания после инициации лечения. Напротив, обнаружили существенно более низкий уровень этих про-воспалительных цитокинов у тех, у кого были клинически определенные рецидивы во время периода испытания, как показано на фиг. 1.
Ех vivo-анализы использовали для наблюдения иммунологических эффектов GA у MS-пациентов, подвергнутых лечению с помощью GA. Например, Hohlfeld et al. сообщили (1) значительное уменьшение GA-индуцированной пролиферации РВМС; (2) положительный ответ анализа ELISPOT-IL-4, опосредованный в основном CD4-клетками после стимулирования с помощью GA; и (3) повышенный ответ IFN- у, частично опосредованный CD8-клетками после стимулирования с помощью высоких концентраций GA, у подвергнутых лечению с помощью GA против пациентов, не подвергнутых лечению с помощью GA.
В настоящем исследовании простой ех vivo-анализ использовали для измерения концентрации ци-токинов в надосадочной жидкости РВМС, выделенных из крови RRMS-пациентов. Данные предполагают, что специфический цитокиновый профиль может быть ассоциирован с идентификацией тех, кто бу
дет отвечать на терапию с использованием глатирамер ацетата. Тенденция, которая наблюдается, может напоминать цитокиновый профиль, который может быть легко измерен, и это может способствовать определению ответа на GA перед лечением с помощью GA и в ранний момент времени после начала введения GA.
Ссылки:
1. Noseworthy JH, Lucchinetti С, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:938-52.
2. Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis ЕМКА, London 16 September 2006.
3. Bjartmar C, Fox RJ. Pathological mechanisms and disease progression of multiple sclerosis: therapeutic implications. Drugs of Today 2002; 38:17-29.
4. Fleming JO. Diagnosis and management of multiple sclerosis, 1st ed. New York: Professional communications, Inc., 2002 .
5. Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM et al. Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. Ann Neurol 1992; 31:333-36.
6. Compston A, Lassmann H, McDonald I. The story of multiple sclerosis. In: Compston A, Confavreux C, Lassman H, Mcdonald I, Miller D, Noseworthy JH, Smith K, Wekerle H, editors, McAlpine's Multiple Sclerosis, London: Churchill Livingstone; 2006. p. 3-68.
7. Revel M., Pharmacol. Ther., 100(11:49-62 (2003).
8. Martinelli BF, Rovaris M, Johnson KP, Miller A, Wolinsky JS, Ladkani D, Shifroni G, Comi G, Filippi M. Effects of glatiramer acetate on relapse rate and accumulated disability in multiple sclerosis: meta-analysis of three double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials. Mult Scler. 2003 Aug; 9(41:349-55.
9. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR, Stubinski B, Uitdehaag BM; REGARD study group. Lancet Neurol. 2008 Oct; 7 (10): 903-14. Epub 2008 Sep 11.
10. BECOME TRIAL, Presented at the 23rd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) in Prague, Czech Republic.
11. Comi G, Filippi M and Wolinsky JS, European /Canadian multi-center, double-blind randomized, placebo controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance
1.
imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; (49): 290-297.
12. Fridkis HM, Aharoni R, Teitelbaum D, Arnon R, Sela M, Strominger JL, Binding of random copolymers of three amino acids to class II MHC molecules. Int. Immunol. 1999 May; 11 (5): 635-41.
13. Dhib-Jalbut SS, Zhan M, Johnson KP, Martin R. Glatiramer acetate reactive blood mononuclear cells respond to myelin antigens with a Th-2 biased phenotype. J Neuroimmunology 2003; 140: 163-171.
14. Chen M, Gran B, Costello K, Johnson KP, Martin R, Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate induces a Th-2 biased response and cross-reactivity with myelin basic protein in patients with MS. Multiple Sclerosis 2001; 7:209-219.
15. Weber MS, Prod'homme T, Youssef S, Dunn SE, Rundle CD, Lee L, Patarroyo JC, Stiive 0, Sobel RA, Steinman L, Zamvil SS. Type II monocytes modulate T cell-mediated central nervous sytem autoimmune disease. Nat Med (2007) 13: 935-943.
16. Aharoni R, Kayhan B, Eilam R, Sela M, and Arnon R. Glatiramer acetate-specific T cells in the brain express T helper 2/3 cytokines and brain-derived neurotrophic factor in situ. PNAS Aug 2003; 100 (24): 14157-62.
17. Sarchielli P, Zaffaroni M, Floridi A, Greco L, Candeliere A, Mattioni A, Tenaglia S, Di Filippo M, Calabresi P. Production of brain-derived neurotrophic factor by mononuclear cells of patients with multiple sclerosis treated with glatiramer acetate, interferon-beta la, and high doses of immunoglobulins. Mult Scler 2007 Apr; 13 (3): 313-31. Epub 2007 Jan 29.
18. Bornstein, MB, Miller, A, Slagle, S, et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating remitting multiple sclerosis. New Eng J Med 1987; 317: 408-14.
19. Comi, G, Fillippi, M, Wolinsky, JS, et al.
European/Canadian multicenter, double-blind, randomized,
placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate
on magnetic resonance imagine-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 49: 290-7.
20. Johnson, KP, Brooks, BR, Cohen, JA, et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Neurology 1998; 50:701-8.
21. Bornstein, MB, Miller, A, Slagle, S, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop-1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: 533-39.
22. Wolinsky, JS, Narayana, PA, 0'Conner, P, et al.
Glatiramer acetate in primary progressive multiple
sclerosis: Results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007; 61: 14-24.
23. Comi G, Filippi M, Treatment with glatiramer acetate delays conversion to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in patients with clinically isolated syndromes (CIS). Neurology 2008; 71 (2): 153.
24. Tselis, A, Khan, 0, Lisak, RP, Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis, Neuropsychiatric Dis Treat 2007;3 (2):259-67,
25. Wolinsky, JS, The use of glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis. Adv Neurol 2006; 273-92.
26. Comi G, Cohen JA, Filippi M, Results from a phase III, one-year, randomized, double-blind, parallel-group, dose-comparison study with glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14 (suppl 1):S299.
27. Comi G, Filippi M. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology: April 12-19; Chicago, IL. Abstract LBS.003.
28. Johnson D, Hafler DA, Fallis RJ, Lees MB, Brady RO, Quarles RH, Weiner HL., "Cell-mediated immunity to myelin-associated glycoprotein, proteolipid protein, and myelin basic protein in multiple sclerosis.", J Neuroimmunol. 1986 Nov;13 (1):99-108.
29. Brex PA et al., "A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis", N Engl J Med 2002 Jan 17, 346 (3): 158-64.
30. Frohman EM et al., "The utility of MRI in suspected MS: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology", Neurology, 2003, Sep 9, 61 (5): 602-11.
31. Poser С M. et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines for research protocols. Ann. Neurol., 13(3): 227-31, 1983
32. Neurostatus, slightly modified from J.F. Kurtzke Neurology 1983:33,1444-52; L. Kappos, Dept. of Neurology, University Hospital, СН-4031/Basel, Switzerland.
33. Farina C, Then Bergh F, Albrecht H, Meinl E, Yassouridis A, Neuhaus 0, Hohlfeld R. Treatment of multiple sclerosis with Copaxone (COP): Elispot assay detects COP-induced interleukin-4 and interferon-gamma response in blood cells. Brain. 2001 Apr; 124 (Pt 4): 705-19.
23.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, где лечение включает:
a) определение того, отвечает ли объект на глатирамер ацетат путем оценки концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF-a, IL-2 и IFN-y или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека;
b) введение объекту-человеку фармацевтической композиции, только если человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, где объектом-человеком является не подвергавшийся лечению пациент или где объекту-человеку ранее вводили лекарственное средство от рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.
2. Применение по п.1, где введение фармацевтической композиции, включающей глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, включает введение объекту трех подкожных инъекций фармацевтической композиции в течение периода в семь дней с перерывом по меньшей мере на один день между каждой подкожной инъекцией, в качестве стандартной дозы 0,5 мл водного раствора, включающего 20 мг глатирамер ацетата.
3. Применение терапевтического количества фармацевтической композиции, включающей глати-рамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или перенесшего однократный клинический приступ, соответствующий рассеянному склерозу, где лечение включает стадии:
a) определение того, отвечает ли объект-человек на глатирамер ацетат путем оценки концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF-a, IL-2 и IFN-y или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека;
b) продолжительное введение фармацевтической композиции, если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, или модификация введения фармацевтической композиции объекту-человеку, если он не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат.
4. Применение по любому из пп.1-3, где концентрацию биомаркера оценивают в надосадочной жидкости РВМС, полученной из крови объекта-человека, или наблюдают при подготовке к лечению, или наблюдают через 2 месяца после первого введения глатирамер ацетата.
5. Применение по любому из пп.1-4, где если объект-человек идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат, то ему вводят в качестве монотерапии фармацевтическую композицию, включающую глатирамер ацетат и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Применение по любому из пп.1-4, где объект-человек не идентифицирован как отвечающий на глатирамер ацетат и ему вводят лекарственное средство от рассеянного склероза, которое не является глатирамер ацетатом.
7. Применение по любому из пп.1-6, где биомаркером является IL-17, IL-17(A), TNF-a, IFN-y или
IL-2.
8. Применение по любому из пп.1-6, где биомаркером является IL-17, IL-17(A), TNF-a, IFN-y и IL-2.
9. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глатира-мер ацетат с помощью стадий, включающих:
(i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС;
(ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки;
(iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также
(iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IL-17 в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет > 120 пг/мл.
10. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глати-рамер ацетат с помощью стадий, включающих:
(i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС;
(ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки;
(iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также
(iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация TNF-a в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет > 20000 пг/мл.
11. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глати-рамер ацетат с помощью стадий, включающих:
(i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС;
(ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной
среде, содержащей 5% человеческой сыворотки;
(iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также
(iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IFN-y в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет > 6000 пг/мл.
12. Применение по любому из пп.1-8, где объект может быть определен как отвечающий на глати-рамер ацетат с помощью стадий, включающих:
(i) очистку РВМС от крови объекта, а затем заморозку РВМС;
(ii) оттаивание, а затем культивирование замороженных РВМС в течение ночи в культуральной среде, содержащей 5% человеческой сыворотки;
(iii) стимуляцию 40000 указанных культивированных РВМС с 1 мг/мл РМА и 5 мг/мл иономицина в конечном объеме 200 мкл в течение 6 ч; а также
(iv) определение объекта-человека как отвечающего на глатирамер ацетат, если концентрация IL-2 в надосадочной жидкости РВМС после стадии (iii) составляет > 30000 пг/мл.
13. Применение по любому из пп.1-12, где объектом является не подвергавшийся лечению пациент.
14. Применение по любому из пп.1-13, где объекту ранее вводили лекарственное средство против рассеянного склероза, отличное от глатирамер ацетата.
15. Способ прогнозирования клинической реактивности на терапию с использованием глатирамер ацетата у объекта-человека, страдающего рассеянным склерозом или подверженного однократной клинической атаке, связанной с рассеянным склерозом, причем способ включает оценку концентрации биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IL-17, TNF-a, IL-2 и IFN-y или их комбинации, в крови, полученной из объекта-человека.
13.
13.
Уровень цитокинов, секретированных РВМС, у отвечающих на лечение в исходный момент времени и через 2 месяца после GA-лечения 700"!
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025780
- 1 -
(19)
025780
- 1 -
(19)
025780
- 4 -
(19)
025780
- 10 -
025780
- 12 -
025780
- 14 -