EA 025746B9 20170630

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025746b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) где А представляет собой -О- или -CH ₂ -; n равно 0 или 1; R ¹ представляет собой C _1-6 алкил; R ² представляет собой фенил, гетероарил, C _2-6 алкинил, галоген, циано, NHC(O)R ⁹ или OR ⁸ , где указанный фенил, гетероарил или алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R ⁷ ; R ⁵ и R ⁶ независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C _1-6 алкила; или R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C _1-6 алкила, C _1-6 галогеноалкила или OR ⁸ ; R ⁷ независимо представляет собой C _1-6 алкил, галоген, циано, C _0-6 алкилС _3-6 циклоалкил, C _1-6 галогеноалкил, OC _1-6 алкил или C _2-6 алкинил, где указанный C _1-6 алкил, C _0-6 алкилС _3-6 циклоалкил, C _1-6 галогеноалкил, OC _1-6 алкил или C _2-6 алкинил при необходимости замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОС _1-6 алкила и ОС _1-6 галогеноалкила; R ⁸ независимо представляет собой водород, C _1-6 алкил, C _2-6 алкинил или C _1-6 галогеноалкил; R ⁹ представляет собой гетероарил, при необходимости замещенный галогеном, OR ⁸ , C _1-6 галогеноалкилом или C _1-6 алкилом; в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, указанный гетероарил относится к гетероароматическому моноциклическому или бициклическому гетероциклу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода и имеющему в качестве кольцевого члена один или два гетероатома, выбранных из серы, кислорода и азота.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ¹ представляет собой C _1-3 алкил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ¹ представляет собой метил или этил.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ² представляет собой фенил, гетероарил, C _2-6 алкинил, галоген, NHC(O)R ⁹ или OR ⁸ , где указанный фенил, гетероарил или C _2-6 алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R ⁷ .

5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ⁵ и R ⁶ независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C _1-6 алкила.

6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C _1-6 алкила или OR ⁸ .

7. Соединение по любому из пп.1-4 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексильное кольцо, которое замещено OR ⁸ .

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ⁸ независимо представляет собой C _1-6 алкил, C _2-6 алкинил или C _1-6 галогеноалкил.

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ² представляет собой фенил, гетероарил, C _2-6 алкинил, галоген, NHC(O)R ⁹ или OR ⁸ ; где указанный фенил, гетероарил или алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R ⁷ ; R ⁵ и R ⁶ независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C _1-6 алкила; или R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C _1-6 алкила или OR ⁸ ; и R ⁸ независимо представляет собой C _1-6 алкил, C _2-6 алкинил или C _1-6 галогеноалкил.

10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ¹ представляет собой C _1-3 алкил; R ² представляет собой фенил, гетероарил, C _2-6 алкинил, галоген, NHC(O)R ⁹ или OR ⁸ , где указанный фенил, гетероарил или C _2-6 алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R ⁷ ; R ⁵ и R ⁶ независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен двумя заместителями, независимо выбранными из С _1-6 алкила; или R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома; где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C _1-6 алкила или OR ⁸ ; и R ⁸ независимо представляет собой C _1-6 алкил, C _2-6 алкинил или C _1-6 галогеноалкил.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 6-(3,5-дихлорфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3,5-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2,5-диметоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2,3-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-фтор-3-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-метокси-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-фтор-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-иноксипиридин-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-иноксипиразин-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-метилтиофен-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида; 6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-[4-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)бензол-1,3-дикарбонитрила; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фторбензонитрила; 6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(циклопропилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-бромпиримидин-2-карбоксамида; N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида; N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида; N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида; 4-метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(3-фторпропокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'H-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина; 6'-(3-хлорфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина; 6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина; 6'-бром-4,4-дифтор-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; N-(4"-амино-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида; 5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина; 5'-(3-хлорфенил)-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"H-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина; 6'-(3-хлорфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина; 6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина; 6-бром-5'-метил-2-тетрагидропиран-3-ил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3-хлорфенил)-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина; N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамида; N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторпиридин-2-карбоксамида; 4-метокси-5"-метил-6'-[2-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-4-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-[3-(проп-1-ин-1-ил)фенил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-бромпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4,4-дифтор-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-5'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина; 7'-бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амина; 7'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амина; 5-метил-7'-(5-(проп-1-инил)пиридин-3-ил)-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амина; 6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(циклопропилэтинил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-[4-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-бром-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;5"-этил-4-метокси-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5-(4"-амино-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)пиридин-3-карбонитрила; 3-(4"-амино-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)бензонитрила; 6'-[5-(бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4"-амино-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4-ола; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-метилбензонитрила; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила; 6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила; 4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-карбонитрила; 4-метокси-6'-[3-(метоксиметил)фенил]-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-[3-фтор-5-(метоксиметил)фенил]-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-{5-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин-3-ил}-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-(5-метилпиридин-3-ил)-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(дифторметил)бензонитрила; 5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила; 6'-(3,5-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-фенил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-метоксибензонитрила; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-бромбензонитрила; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-этилбензонитрила; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(метоксиметил)бензонитрила; 6'-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(2,5-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-3-хлор-2-фторбензонитрила; 6'-(2,3-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-4-фторбензонитрила; 6'-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(2,3-дихлорфенил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила; 3-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-метоксибензонитрила; 4-(дифторметокси)-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила; 4-(дифторметокси)-6'-(3,5-дифторфенил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила; 4-метокси-4,5"-диметил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(циклобутилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-{5-[( ² Н ₃ )проп-1-ин-1-ил]пиридин-3-ил}-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-5"-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[1H]инден-1'(3'Н),2"-[2Н]имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила; 4-метокси-5"-метил-6'-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-бром-5"-метил-4-[( ² Н ₃ )метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-5"-метил-4-[( ² Н ₃ )метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-4-[( ² Н ₃ )метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-[5-(дифторметил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-метокси-5"-метил-6'-(3-метил-1Н-индол-5-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5"-метил-4-[( ² Н ₃ )метилокси]-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-[2-хлор-3-(проп-1-ин-1-ил)фенил]-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-бром-5"-метил-4-(трифторметил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-5"-метил-4-[( ² Н ₃ )метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила; 5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-(метоксиметил)бензонитрила; 6'-бром-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-бром-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 4-этокси-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 3-(4"-амино-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;3-(4"-амино-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(дифторметил)бензонитрила и 4-этокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина, или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения.

12. Соединение по п.1, представляющее собой (1r,1'R,4R)-4-метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[(1r,1'R,4R)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (изомер 1) или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.

16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения А β-ассоциированной патологии, которая представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.

17. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.

18. Способ лечения или предупреждения А β-ассоциированной патологии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная А β-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.

19. Способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ¹ представляет собой C _1-3 алкил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ¹ представляет собой метил или этил.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
025746
(13) B9
(12) ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(15) Информация об исправлении
Версия исправления: 1 (W1 B1) исправления в формуле: п.10
(48) Дата публикации исправления
2017.06.30, Бюллетень №6'2017
(45) Дата публикации и выдачи патента
2017.01.30
(21) Номер заявки 201390830
(22) Дата подачи заявки
2011.12.21
(51) Int. Cl.
C07D 491/107 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 491/20 (2006.01) A61K31/4184 (2006.01) A61K31/4188 (2006.01)
A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01)
A61P25/28 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 235/02 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01)
(31) 61/425,852; 61/529,620
(32) 2010.12.22; 2011.08.31
(33) US
(43) 2013.12.30
(86) PCT/SE2011/051555
(87) WO 2012/087237 2012.06.28
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
(72) Изобретатель:
Черньик Габор, Карлстрем Софиа, Керс Анника, Колмодин Карин,
(74)
(56)
Нюлеф Мартин, Эхберг Лиселотте, Ракош Ласло, Сандберг Ларс, Сехгельмебле Фернандо, Седерман Петер, Свахн Бритт-Марие, Фон Берг
Стефан (SE)
Представитель: Поликарпов А.В. (RU)
WO-A2-2010105179 WO-A2-2010021680 WO-A1-2010013794
(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтическим композициям. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим способам для лечения и/ или предупреждения Ар-ассоциированных патологий, таких как синдром Дауна, Р-амилоидная ангиопатия, например церебральная амилоидная ангиопатия или наследственная церебральная геморрагия, но ими не ограничиваясь, расстройств, ассоциированных с когнитивным нарушением, таких как MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера или деменция, в том числе деменция смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция и деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, но ими не ограничиваясь.
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Изобретение относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям, способам их получения и их применению в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения различных заболеваний. В частности, данное изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы р-секретазы и тем самым ингибируют образование Р-амилоидных (Ар) пептидов и будут использоваться для лечения и/или предупреждения Ар-ассоциированных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и р-амилоидная ангиопатия, как например, но не ограничиваясь этим, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, такие как MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера или деменция, в том числе деменция смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция и деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальная дегенерация, но не ограничиваясь ими.
Предшествующий уровень техники
Исходным невропатологическим событием, характерным для болезни Альцгеймера (AD), является отложение р-амилоидного пептида (АР), состоящего из 40-42 остатков, в паренхиме и кровеносных сосудах головного мозга. Большой объем генетических, биохимических и in vivo данных подтверждает ключевую роль Ар в патологическом каскаде, который в конечном счете приводит к AD. Ранние симптомы (главным образом потеря памяти) у пациентов обычно наблюдаются на шестом или седьмом десятке их жизни. Прогрессирование этого заболевания заключается в усилении деменции и возрастании количества отложений Ар. Параллельно с этим, в нейронах происходит накопление гиперфосфорилиро-ванной формы тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, вызывающее множество повреждающих эффектов в отношении функции нейронов. Согласно превалирующей рабочей гипотезе, касающейся временного взаимоотношения между Ар и тау-патологиями, утверждается, что Ар отложение предшествует тау-агрегации в моделях этого заболевания на людях и животных. В этом контексте следует отметить, что точная молекулярная природа Ар, опосредующего эту патологическую функцию, в настоящее время представляет собой предмет интенсивного изучения. Наиболее вероятно, что существует непрерывный спектр токсичных соединений, охватывающих интервал от олигомеров Ар низшего порядка до надмолекулярных ансамблей, таких как фибриллы Ар.
Ар-пептид представляет собой внутренний фрагмент белка АРР (белок-предшественник Ар-амилоида) I типа, белка, повсеместно экспрессированного в тканях человека. Ввиду того, что растворимый Ар можно обнаружить как в плазме и цереброспинальной жидкости (CSF), так и в среде культивируемых клеток, АРР должен подвергаться протеолизу. Существует три основных типа расщепления АРР, которые релевантны патобиологии AD, так называемые а-, р- и у-расщепления. а-Расщепление, которое осуществляется ориентировочно в середине Ар-домена в АРР, выполняется металлопротеазами ADAM10 или ADAM17 (последняя также известна как ТАСЕ (фермент, превращающий фактор некроза опухолей альфа)). р-Расщепление, происходящее на N-конце Ар, возникает под действием трансмембранной аспартильной протеазы, фермента 1 расщепления бета-сайта АРР (ВАСЕ1). у-Расщепление, в результате которого происходит образование С-конца Ар и последующее высвобождение пептида, осуществляется под действием мультисубъединичной аспартильной протеазы, называемой у-секретазой. В результате расщепления под действием ADAM10/17 с последующим расщеплением у-секретазой высвобождается растворимый пептид р3, укороченный по N-концу фрагмент Ар, не способный к образованию амилоидных отложений у людей. Этот протеолитический способ обычно обозначают как неамилоидо-генный путь. В результате следующих друг за другом расщеплений под действием ВАСЕ1 и у-секретазы образуется интактный Ар-пептид, ввиду этого такая схема процессинга получила название амилоидоген-ного пути. Обладая такими знаниями, можно предусмотреть два возможных пути снижения продуцирования Ар: стимулирование неамилоидогенного процессинга, либо ингибирование или модулирование амилоидогенного процессинга. Эта заявка фокусируется на последней стратегии ингибирования или модулирования амилоидогенного процессинга.
Амилоидогенные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также характерны для головного мозга пациентов с трисомией 21 (синдромом Дауна), наследственной церебральной геморрагией с ами-лоидозом голландского типа (HCHWA-D) и другими нейродегенеративными расстройствами. Нейро-фибриллярные клубки также встречаются при других нейродегенеративных расстройствах, включая индуцирующие деменцию расстройства (Varghese J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 46254630). р-Амилоидные отложения в большинстве случаев представляют собой агрегат Ар-пептида, который в свою очередь представляет собой продукт протеолиза белка-предшественника амилоида (АРР). Более конкретно, Aр-пептид представляет собой результат расщепления АРР на С-конце одной или более у-секретазами и на N-конце р-секретазным ферментом (ВАСЕ), также известным как аспартильная протеаза или Asp2 или фермент расщепления бета-сайта АРР (ВАСЕ), как часть р-амилоидогенного пу
ти.
Активность ВАСЕ напрямую коррелирует с образованием Ар-пептида из АРР (Sinha, et al., Nature, 1999, 402, 537-540), и исследования все больше и больше указывают на то, что ингибирование ВАСЕ ингибирует продуцирование Ар-пептида (Roberds S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 13171324). ВАСЕ является мембраносвязанным белком 1 типа, который синтезируется в виде частично активного профермента и в большом количестве экспрессируется в ткани головного мозга. Полагают, что он обуславливает основную р-секретазную активность, и считается, что олицетворяет скорость-лимитирующую стадию в продуцировании р-амилоидного пептида (Ар).
Следовательно, лекарственные средства, уменьшающие или блокирующие активность ВАСЕ, должны уменьшать уровни Ар и уровни фрагментов Ар в головном мозге или в каком-либо другом месте, где происходит отложение Ар или его фрагментов, и таким образом, замедлять образование амилоидных бляшек и прогрессирование AD или других заболеваний, включающих отложение Ар или его фрагментов. Поэтому ВАСЕ является важным кандидатом для разработки лекарственных средств в качестве лечения и/или профилактики Ар-ассоциированных патологий, таких как синдром Дауна, р-амилоидная ангиопатия, как например, но не ограничиваясь этим, церебральная амилоидная ангиопатия или наследственная церебральная геморрагия, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, такие как MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера или деменция, в том числе деменция смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция и деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазаль-ная дегенерация, но этим не ограничиваясь. Следовательно, было бы полезно ингибировать отложение Ар и его фрагментов путем ингибирования ВАСЕ такими ингибиторами, как соединения, предложенные в данном описании.
Терапевтический потенциал ингибирования отложения Ар мотивировал многие группы к тому, чтобы выделить и охарактеризовать секретазные ферменты с целью идентификации их возможных инги-
биторов.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
где А представляет собой -О- или -СН2-; n равно 0 или 1;
R1 представляет собой ^^алюш или C1-6галогеноалкил;
R2 представляет собой водород, О^алкиларил, C0-6алкилгетероарил, C2-6алкинил, C2-6алкенил, С1-6 алкил, галоген, циано, C1-6галогеноалкил, NHC(O)R9 или OR8, где указанный C0-6алкиларил, C^^icffiT-гетероарил, C2-6алкинил, C2-6алкенил, С1-6алкил или C1-6галогеноалкил возможно замещен одной-тремя группами R7;
R5 и R6 независимо представляют собой водород, гетероциклил, C3-6циклоалкил, арил, гетероарил или С1-6алкил, где указанный гетероциклил, C3-6циклоалкил, арил, гетероарил или C1-6алкил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила, C1-6галогено-алкила, циано или OR8;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, пред-
ставляющее собой 3-14-членноециклоалкильное или гетероциклильное моноциклическое кольцо или 9-14-членное бициклическоециклоалкильное или гетероциклильное кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила, C1-6ra-логеноалкила, циано или OR8; и кольцо В возможно конденсировано с арилом или гетероарилом с образованием би- или полициклической системы;
R7 независимо представляет собой C1-6алкил, галоген, циано, C0-6алкилС3-6циклоалкил, ^^галогено-алкил, ОС1-6алкил, ОС1-6галогеноалкил, C2-6алкинил или C2-6алкенил, где указанный C1-6алкил, C0-6ал-килС3-6циклоялкил, C1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил, ОС1-6галогеноалкил, C2-6алкинил или C2-6алкенил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6алкила, С1-6гало-геноалкила, ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила;
R8 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкинил, С1-6галогеноалкил, арил или гетероарил; где указанный C1-6алкил, C1-6галогеноалкил, арил или гетероарил возможно замещен группой, выбранной из галогена, циано и С1-6алкила;
R9 представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, циано, OR8, C1-6гало-геноалкилом или C1-6алкилом;
в виде своего свободного основания или фармацевтически приемлемой соли. В одном из воплощений настоящего изобретения А представляет собой -СН2-. В одном из воплощений настоящего изобретения n равно 0.
В одном из воплощений настоящего изобретения R1 представляет собой C1-3алкил. В другом воплощении изобретения R1 представляет собой метил или этил. В еще одном воплощении R1 представляет собой метил.
В одном из воплощений настоящего изобретения R2 представляет собой арил, гетероарил, C2-6алки-нил, галоген, NHC(O)R9 или OR8, где указанный арил, гетероарил или C2-6алкинил возможно зямещен одной-тремя группами R7. В другом воплощении изобретения R2 представляет собой арил, гетероарил, C2-6алкинил или OR8, где указанный арил, гетероарил или C2-6алкинил возможно зямещен одной-тремя группами R7.
В одном из воплощений настоящего изобретения R5 и R6 независимо представляют собой водород или гетероциклил, где указанный гетероциклил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила или OR8.
В одном из воплощений настоящего изобретения R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное или гетероцик-лильное моноциклическое кольцо или 9-14-членное бициклическоециклоалкильное или гетероциклиль-ное кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8; и кольцо В возможно конденсировано с арилом или гетероари-лом с образованием би- или полициклической системы.
В другом воплощении изобретения R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное моноциклическое кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8. Еще в одном другом воплощении R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуютциклогексильное кольцо, которое замещено OR8.
В одном из воплощений настоящего изобретения R7 независимо представляет собой C1-6алкил, галоген, циано, С0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или ^^^110^ где указанный C1-6алкил, С0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6 галогеноалкил, ОС1-6алкил или ^^^1^^ возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6алкила, C1-6галогеноалкила, ОС1-6 алкила и ОС1-6галогеноалкила. В другом воплощении изобретения R7 представляет собой галоген, циано, С0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил, где указанный С0-6алкилС3-6 циклоалкил, C1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или C2-6алкинил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила.
В одном из воплощений настоящего изобретения R8 независимо представляет собой C1-6алкил, C2-6 алкинил или C1-6галогеноалкил. В другом воплощении изобретения R8 независимо представляет собой C1-6алкил или C1-6галогеноалкил.
В одном из воплощений настоящего изобретения R9 представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, циано, OR8, C1-6галогеноалкилом или C1-6алкилом.
В одном из воплощений настоящего изобретения
А представляет собой -О- или -СН2-;
n равно 0 или 1;
R1 представляет собой C1-6алкил;
представляет собой C0-6алкилярил, C0-6алкилгетероярил, C2-6алкинил, галоген, NHC(O)R9 или OR8; где указанный C0-6алкилярил, C0-6алкилгетероарил или C2-6алкинил возможно зямещен одной-тремя группами R7;
R5 и R6 независимо представляют собой водород или гетероциклил, где указанный гетероциклил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6алкиля, C1-6 галогеноалкила, циано или OR8;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное или гетероциклильное моноциклическое кольцо или 9-14-членное бициклическоециклоалкильное или гетероциклильное кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8; и кольцо В возможно конденсировано с арилом или гетероарилом с образованием би-или полициклической системы;
независимо представляет собой C1-6алкил, галоген, циано, C0-6алкилС3-6циклоялкил, C1-6галоге-ноалкил, ОС1-6алкил или C2-6алкинил, где указанный C1-6алкил, С0-6алкилС3-6циклоялкил, ^^галогено-алкил, ОС1-6алкил или C2-6алкинил возможно зямещен 1-3 зяместителями, незявисимо выбрянными из галогена, циано, C1-6алкиля, C1-6галогеноалкила, ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила;
R8 независимо представляет собой C1-6алкил, C2-6алкинил или C1-6галогеноалкил; где указанный C1-6 алкил, C1-6галогеноалкил, арил или гетероарил возможно замещен группой, выбранной из галогена, циа
но или C1-6алкила;
R9 представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, циано, OR8, C1-6галоге-ноалкилом или C1-6алкилом.
В одном из воплощений настоящего изобретения А представляет собой -О- или -СН2-; n равно 0 или 1;
R1 представляет собой C1-3алкил;
представляет собой арил, гетероарил, ^^^00^ галоген, NHC(O)R9 или OR8, где указанный арил, гетероарил или C2-6алкинил возможно зямещен одной-тремя группами R7;
R5 и R6 независимо представляют собой водород или гетероциклил, где указанный гетероциклил возможно замещен двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное или гетероциклильное моноциклическое кольцо или 9-14-членное бициклическоециклоалкильное или гетероциклильное кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8; и кольцо В возможно конденсировано с арилом или гетероарилом с образованием бициклической
системы;
независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, циано, C0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6гало-геноалкил, ОС1-6алкил или C2-6алкинил, где указанный C1-6алкил, С0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6гало-геноалкил, ОС1-6алкил или C2-6алкинил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6алкиля, C1-6галогеноалкила, ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила;
R8 независимо представляет собой С1-6алкил, C2-6алкинил или C1-6галогеноалкил; где указанный C1-6 алкил, C1-6галогеноалкил, арил или гетероарил возможно замещен группой, выбранной из галогена, циано или С1-6алкила; и
R9 представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, циано, OR8, C1-6гало-геноалкилом или С1-6алкилом.
В одном из воплощений настоящего изобретения А представляет собой -СН2-; nравно 0;
R1 представляет собой метил или этил;
R2 представляет собой арил, гетероарил или ^^^01^, где указанный арил, гетероарил или C2-6 алкинил возможно замещен одной-тремя группами R7;
вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуютциклогексильное кольцо, которое замещено OR8;
R7 независимо представляет собой ^^алкаш, галоген, циано или C2-6алкинил;
представляет собой C1-3алкил. В одном из воплощений настоящего изобретения А представляет собой -СН2-; nравно 0;
R1 представляет собой метил или этил;
R2 представляет собой фенил или пиридинил, возможно замещенные одной или двумя группами R7;
вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуютциклогексильное кольцо, которое замещено группой метокси;
R7 независимо представляет собой хлоро, фторо, циано или проп-1-ин-1-ил.
В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
В одном из воплощений соединение формулы (I) имеет следующую конфигурацию:
6-(3,5-дихлорфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2,-имидазол]-4'-амина, 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3,5-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2,-имидазол]-4'-амина, 6-(3,5-диметилфенил)-5,-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2,5-диметоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4> 2'-имидазол]-4|-амина; 6-(2,3-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2,5-диметилфенил)-5,-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5,-метилспиро[хроман-4,2,-имидазол]-4'-амина; 6-(2-фтор-3-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-метокси-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина, 6-(2-фтор-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина, 6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5,-метилспиро[хроман-4,2,-имидазол]-4'-амина, М-(4'-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-хлор-пиридин-2-карбоксамида,
К-(4'-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2,-имидазол]-6-ил)-5' (трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
Н-(4,-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-инокси-пиридин-2-карбоксамида,
Н-(4'-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-инокси-пиразин-2-карбоксамида,
М-(4'-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-метил-тиофен-2'
карбоксамида;
М-(4'-амино-5,-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-3,5-дихлор-пиридин' 2-карбоксамида,
6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'//-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол] -4"-амина;
6,-бром-4-метокси-5"-метил-3,#-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 \2"-имидазол] -4"-амина;
4-метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
4-метокси-5"-метил-6'-[4-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол] -6'-ил)бензол-1,3 -дикарбонитрила,
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6,-ил)-5-хлорбензонитрила;
6,-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(5-фтopпиpидин-3-ил)-4-мeтoкcи-5"-мeтил-3'H-диcпиpo[циклoгeкcaн-l,2,¦ инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фторбензонитрила;
6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2,'-имидазол]-4"-амина;
6'-( циклопропилэтинил)-4-метокси-5 "-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
К-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-бромпиримидин-2-карбоксамида,
К-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида,
К-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида;
К-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6,-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида;
К-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"
имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида,
4-метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
4-метокси-5"-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(3-фторпропокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 *,2"-имидазол]-4"-амина,
б'-бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Я-диспиро[имидазол-2,Г-инден-2',4"-пиран]-4- амина;
6'-(3-хлорфенил)-5-метил-2",3",5",б"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,Г-инден-2',4"-пиран]-4-амина,
6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2, Г-инден-2',4"-пиран]-4-амина,
6'-бром-4,4-дифтор-5''-метил-37/-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1', 2"-имидазол]-4"-амина;
К-(4"-амино-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;
5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина,
5'-(3-хлорфенил)-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Я-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-
4-амина;
6'-(3-хлорфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-дисп11ро[имидазол-2,4'-хромен-2',3 "-пиран]-4-амина;
6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина,
б-бром-З'-метил^-тетрагидропиран-З-ил-спиро^роман^Д'-имидазол]^'-
амина;
6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина;
6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-5'-метил-спиро[хроман-4,2'
имидазол]-4'-амина;
6-(3-хлорфенил)-2-(2,2-диметилтетрагадро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4|-амина;
М-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
Н-(4',-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторпиридин-2-карбоксамида;
4-метокси-5"-метил-6'-[2-(проп-1 -ий-1 -ил)пиридин-4-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1', 2"-имидазол]-4"-амин;
4-метокси-5"-метил-6'-[3-(проп-1 -ин-1 -ил)фенил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(5-бромпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'//-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
4,4-дифтор-5"-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1', 2"-имидазол]-4"-амина;
5,-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина,
4-метокси-5"-метил-5'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина,
7'-бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,Г-нафталин]-4-амина;
7'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,Г-нафталин]-4- амина;
5-метил-7'-(5-(проп-1-инил)пиридин-3-ил)-3',4'-дигидро-2,Н-спиро[имидазол-2, Г-нафталин]-4-амина;
6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1' ,2"-имидазол]-4"-амина: 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина,
5"-метил-б'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобуган-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(циклопропилэтинил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4 "-амина;
6,-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4 "-амина;
б'-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н
диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
6'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Я-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
4-метокси- 5"-метил-6'-[4-метил- 5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-брОм-5"-этил-4-метокси-3'Д-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 \2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-этил-4-метокси-3'Д-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
5 "-этил-4-метокси-6'-[ 5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
5-(4"-амино-5"-этил-4-метокси-3'#-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-6'-ил)пиридин-3-карбонитрила;
3-(4"-амино-5"-этил-4-метокси-3'//-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -6'-ил)бензонитрила;
6'-[5-(бут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
4"-амино-5"-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'//-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ,,2"-имидазол]-4-ола;
3 -(4,'-амино-4-метокси-5"-метил-3'Я-диспиро[циклогексан-1 ,2'-инден-1 ',2м-имидазол]-6'-ил)-5-метилбензонитрила;
3 -(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Я-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2м-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензоннтрила;
6'-бром-5"-метил-3,Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-
амина,
3 -(4"-амино-5"-метил-3 'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-6'-ил)-5 -хлорбензонитрила;
4,'-aминo-4-мeтoкcи-5"-мeтил-3'H-диcпиpo[циклoгeкcaн-l,2'-индeн-Г,2,'-имидазол]-6'-карбонитрила,
4-метокси-6'-[3-(метоксиметил)фенил]-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
6,-[3-фтор-5-{метоксиметил)фенил]-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
4-метокси-5"-метил-6'-55-[(2,2,2-трифторЭтокси)метил]пиридин-3-ил}-3'Н
диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 '^"-имидазол^'-амина,
4-метокси-5''-мея11л-6'-(5-ме/п1лпиридин-3-ил)-3'//-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
4-метокси-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Я-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Л-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Я-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-(дифторметил)бензонитрила;
5-(4,'-амино-4-метокси-5''-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила,
6'-(3,5-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3,/?-диспиро[циклогексан-1,2,-инден-1 ',2"-имцдазол]-4"-амина;
6'-(2-фтop-3-мeтoкcифeнил)-4-мeтoкcи-5',-мeтил-3'H-диcпиpo[циклoгeкcaн-l,2,-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
4-метокси-5"-метил-6'-фенил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3,Я-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-метоксибензонитрила,
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'7/-диспиро[циклогексан-1!2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-бромбензонитрила;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'7/-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-этилбензонитрила,
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Л-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-(метоксиметил)бензонитрила;
6'-(2-фтop-5-мeтoкcифeнил)-4-мeтoкcи-5"-мeтил-3'H-диcпиpo[циклoгeкcaн-l,2,-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(2,5-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина,
5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-3-хлор-2-фторбензонитрила;
6'-(2,3-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3,Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"
имидазол]-6'-ил)-4-фторбензонитрила;
6Ц2,4-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-ами на,
6'-(2,3-дихлорфенил)-4-метокси-5"-метил-3'//-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-ами на,
3-(4,'-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-6'-ил)-5 -фторбензонитрила;
3-(4,'-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-метоксибензонитрила;
4-{дифторметокси)-5"-метил-6'-[5-(трифтормет11л)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклОгексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила,
4-(дифторметокси)-6'-(3,5-дифторфенил)-5"-метил-3,Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол ] -4"-амина,
5-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2,'-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила,
4-мето кси-4,5"-диметил-б'-[5-(проп-1 - ин-1 - ил)пиридин-3-ил]-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(циклобутилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
4-мето кси-5"-метил-6'-( 3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3'Н-диспиро[ци клогексан-1,2'-инден-1 |,2,'-имидазол]-4"-амина,
4-метокси-5"-метил-6'- {5-[(2Нз)проп-1 -ин-1 -ил]пиридин-3-ил} -377-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-5"-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[ 1Н] инден-1 '(З'Н),^'-[2Н]имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
4-метокси-5"-метил-б'-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6,-бром-5"-метил-4-[{2Нз)метилокси]-3,Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-5"-метил-4-[(2Нз)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-6'-ил)-5 -фторбензонитрила;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-4-[(2Нз)метилокси]-3'Н
диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-[5-(дифтормеп1л)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3'//-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
4-метокси-5"-метал-6'-(3-метил-1Н-индол-5-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2 -инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
5м-метил-4-[(2Нз)метилокси] -6'-[ 5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-[2-хлор-3-(проп-1 -ин-1 -ил)фенил]-4-метокси- 5"-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
б'-брОм-5"-метил-4-(трифторметил )-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
3- (4"-амино-5"-метил-4-[(2Нз)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;
6'-(циклобутилметокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2',-имидазол]-4"-амина;
5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-(метоксиметил)бензонитрила;
6'-бром-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина;
6,-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина,
6'-брОм-4-этокси-5"-метил-3'Я-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина,
4-этокси-5"-метил-6'-[ 5 -(трифторметил)пиридин-З -ил]-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
3-(4"-амино-4-этокси-5"-метил-3'Д-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-
имидазол]-6'-ил)-5-(дифторметил)бензонитрила и
4-этокси-5"-метил-б'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-
диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из:
4-метокси-5"-метил-6'-(5 -проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил)-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонш'рила и
4- метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-
Г,2"-имидазол]-4"-амина,
или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения. В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
(1 г,4г)-4-метокси-5 "-метил-6'-(5 -проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил)-3'Н-
диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина;
3- [(1 г,4г)-4"-амино-4-метокси-5 "-метил-3 'Н-диспиро[ци клогексан-1,2'-инден-
1 ',2"-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрила и
(1г,4г)-4-метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-
инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина,
или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
{1 г, 1 'И,411)-4-метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина,
3 -[(1 г, 1 'R,4R)-4"-aMHHO-4-MeTOKCH-5"-MeTRii-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ,,2"-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрила и
(1 г,4г)-4-метокси- 5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-
инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина (изомера 1);
или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения.
Еще в одном другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что любое из соединений этих конкретных примеров может быть исключено по отдельности.
Таким образом, в следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что данное соединение не является 4-метокси-5"-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-ами-ном.
Еще в одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что данное соединение не является 3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -6 '-ил)-5 -хлорбензонитрилом.
Еще в одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что данное соединение не является 4-метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2" -имидазол] -4" -амином.
Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I), которые определены ранее, а также их солей. Соли для применения в фармацевтических композициях будут представлять собой фармацевтически приемлемые соли, тем не менее, в получении соединений формулы (I) могут быть полезны другие соли.
Соединения формулы (I) могут быть введены в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного с получением соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединения формулы (I). Гидролизуемый (или расщепляемый) in vivo сложный эфир соединения формулы (I), который содержит группу карбокси или гидрокси, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. В данной области техники известны различные формы пролекарств.
Определения, приведенные в данной заявке, предназначены для разъяснения терминов, используемых по всей этой заявке. Термин "в данном описании" означает заявку в полном объеме.
Ряд соединений по настоящему изобретению может существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение учитывает все такие соединения, в том числе тау-томеры, цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (Э)-изомеры, (Ь)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, как попадающие в объем данного изобретения. В таком заместителе, какалкильная группа, могут находиться дополнительные асимметрические атомы углерода. Предполагается, что все такие изомеры, а также их смеси включены в данное изобретение. Приведенные в данном описании соединения могут иметь асимметрические центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрически замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, путем разделения рацемических форм, путем синтеза из оптически активных исходных веществ или синтеза с использованием оптически активных реагентов. Если желательно, разделение рацемического вещества может быть достигнуто способами, известными в данной области техники. Многие геометрические изомеры олефинов, соединений, содержащих двойные связи C=N, и тому подобных также могут быть представлены в изложенных в данном описании соединениях, и все такие стабильные изомеры охвачены настоящим изобретением. Описаны геометрические цис- и транс-изомеры соединений
по настоящему изобретению, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Если конкретно не показана специфическая стереохимия или изомерная форма, то имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в этом кольце. Если заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель связывается с остальной частью соединения приведенной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей, положений заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Как использовано в данной заявке, термин "возможно замещенный" означает, что замещение является возможным и, следовательно, существует возможность того, что обозначенный(ая) атом или группировка будут незамещенными.
Как использовано в данном описании, "алкил", используемый сам по себе или в качестве суффикса или префикса, предназначен для включения как разветвленных, так и прямых насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих от 1 до 12 атомов углерода, или, если приведено конкретное количество атомов углерода, то следует иметь в виду это конкретное количество. Например, "С0-6алкил" означаеталкил, имеющий 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примерыалкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. В случае, когда нижний индекс равен целому числу 0 (ноль), это указывает на то, что группа, к которой относится этот нижний индекс, может отсутствовать, т.е. между группами имеется прямая связь.
Как использовано в данном описании, "алкенил", используемый сам по себе или в качестве суффикса или префикса, предназначен для включения как разветвленных, так и прямых алкен- или олефин-содержащих алифатических углеводородных групп, имеющих от 2 до 12 атомов углерода или, если приведено конкретное количество атомов углерода, то следует иметь в виду это конкретное количество. Например, "С2-6 алкенил" означает алкенил, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, винил, аллил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилбут-2-енил, 3-метилбут-1-енил, 1-пентенил, 3-пентенил и 4-гексенил.
Как использовано в данном описании, "алкинил", используемый сам по себе или в качестве суффикса или префикса, предназначен для включения как разветвленных, так и прямых алкинил- или оле-финсодержащих алифатических углеводородных групп, имеющих от 2 до 12 атомов углерода или, если приведено конкретное количество атомов углерода, то следует иметь в виду это конкретное количество. Например, этинил, пропинил (например, 1-пропинил, 2-пропинил), 3-бутинил, пентинил, гексинил и 1-метилпент-2-инил.
Как использовано в данном описании, "ароматический" относится к углеводородным группам, имеющим одно или более ненасыщенных углеродных колец ароматического характера (например, 4n + 2 делокализованных электронов) и содержащим до 14 атомов углерода включительно. Помимо этого, термин "гетероароматический" относится к группам, имеющим одно или более ненасыщенных колец, содержащих атомы углерода и один или более гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, ароматического характера (например, 4n + 2 делокализованных электронов).
Использованный в данном описании термин "арил" относится к ароматической кольцевой структуре, составленной из 5-14 атомов углерода. Кольцевые структуры, содержащие 5, 6, 7 и 8 атомов углерода, будут представлять собой состоящие из одного кольца ароматические группы, например, фенил. Кольцевые структуры, содержащие 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода, будут полициклическими, например, нафтил. Ароматическое кольцо может быть замещено по одному или более положениям в кольце такими заместителями, которые описаны выше. Термин "арил" также включает в себя полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух примыкающих друг к другу колец (данные кольца являются "конденсированными кольцами"), где по меньшей мере одно из этих колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собойциклоалкилы,циклоалкенилы,циклоалкинилы, ари-лы и/или гетероциклилы. Примеры полициклических колец включают, но не ограничиваются этим, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин и 2,3-дигидро-1-бензофуран.
Использованные в данном описании термины "циклоалкил" или "карбоциклил" предназначены для включения насыщенных кольцевых групп, имеющих конкретное количество атомов углерода. Они могут включать конденсированные или соединенные мостиковой связью полициклические систе-мы.циклоалкилы имеют от 3 до 14 атомов углерода в своей кольцевой структуре. В одном из воплоще-нийциклоалкилы имеют 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в кольцевой структуре. Например, "С3-6цикло-алкил" означает такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Использованный в данном описании термин "циклоалкенил" предназначен для включения ненасыщенных кольцевых групп, имеющих конкретное количество атомов углерода. Они могут включать конденсированные или соединенные мостиковой связью полициклические системы.циклоалкенилы могут иметь от 3 до 10 атомов углерода в своей кольцевой структуре. В одном из воплощенийциклоалкенилы
имеют 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в кольцевой структуре. Например, "С3-6циклоалкенил" означает такие группы, как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил.
Как использовано в данном описании, "галогено" или "галоген" относится к фторо, хлоро, бромо и
иодо.
"Противоион" используется для представления небольших отрицательно или положительно заряженных разновидностей, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат, тозилат, бензолсульфо-нат, аммоний, ион лития и ион натрия и тому подобное.
Использованный в данном описании термин "гетероциклил" или "гетероциклический" или "гетеро-цикл" относится к насыщенному, ненасыщенному или частично насыщенному моноциклическому, би-циклическому или трициклическому кольцу (если не указано иное), содержащему от 3 до 20 атомов, среди которых 1, 2, 3, 4 или 5 кольцевых атомов выбраны из азота, серы или кислорода, которое может, если не указано иное, быть связанным через углерод или азот, где группа -СН2- возможно заменена на -С(О)-; и где, если не указано наоборот, кольцевой атом азота или серы возможно окислен с образованием N-оксида(ов) или 8-оксида(ов) или кольцевой азот возможно кватернизирован; где кольцевой -NH возможно замещен ацетилом, формилом, метилом или мезилом; и кольцо возможно замещено одним или более галогено. Очевидно, что когда общее число атомов S и О в гетероциклиле превышает 1, тогда эти гете-роатомы не располагаются рядом друг с другом. Если указанная гетероциклильная группа является би-или трициклической, тогда по меньшей мере одно из колец возможно может быть гетероароматическим или ароматическим кольцом при условии, что по меньшей мере одно из колец является негетероарома-тическим. Если указанная гетероциклильная группа является моноциклической, тогда она не должна быть ароматической. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются этим, пиперидинил, N-ацетилпиперидинил, N-метилпиперидинил, N-формилпиперазинил, N-мезилпиперазинил, гомопиперази-нил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, морфолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолинил, тетрагидропиранил, дигидро-2Н-пиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиопиранил, 1-оксид тетрагидротиопирана, 1,1-диоксид тетрагидротиопирана, 1Н-пиридин-2-он и 2,5-диоксоимидазо-лидинил.
Как использовано в данном описании, "гетероарил" относится к гетероароматическому гетероцик-лу, имеющему в качестве кольцевого члена по меньшей мере один гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил (т.е. пиридинил), пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил (т.е. фуранил), хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензо-тиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изо-тиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, аза-бензоксазолил, имида-зотиазолил, бензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил и тому подобное. В некоторых воплощениях гете-роарильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода, а в других воплощениях от 3 до 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит 3-14, 4-14, 3-7 или 5-6 образующих кольцо атомов. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет 1-4, 1-3 или 1-2 гетероатома. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет 1 гетероатом.
Как использовано в данном описании, "галогеноалкил", используемый сам по себе или в качестве суффикса или префикса, предназначен для включения как разветвленных, так и прямых насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих по меньшей мере один галогеновый заместитель и от 1 до 12 атомов углерода, или, если приведено конкретное количество атомов углерода, то следует иметь в виду это конкретное количество. Например, "С0-6галогеноалкил" означаеталкил, имеющий 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры галогеноалкила включают, но не ограничиваются этим, фторметил, ди-фторметил, трифторметил, хлорфторметил, 1-фторэтил, 3-фторпропил, 2-хлорпропил, 3,4-дифторбутил.
Использованная в данном описании фраза "защитная группа" обозначает временные заместители, защищающие потенциально реакционноспособную функциональную группу от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают группы сложных эфиров карбоновых кислот, простых силиловых эфиров спиртов и ацеталей и кеталей альдегидов и кетонов, соответственно. Область химии, относящаяся к защитным группам, приведена в обзоре (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999).
Как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемый" используется в данном изобретении для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в объеме установленного медицинского показания, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или дру-гой(ого) проблемы или осложнения, соразмерных с обоснованным соотношением польза/риск.
Как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описываемых соединений, когда исходное соединение модифицировано путем образования его солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, соли с минеральными или органическими кислотами основных остатков, например аминов; щелочные или органические соли кислотных остатков, например карбоновых кислот;
и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, полученные из таких неорганических кислот, как соляная кислота.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группировку, традиционными химическими методами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя; как правило, используют неводные среды типа диэтилового эфира, этилацетата, этанола, изопропанола или ацетонитрила.
Настоящее изобретение также включает все таутомерные формы соединений по изобретению. Как использовано в данном описании, "таутомер" означает другие структурные изомеры, которые существуют в равновесии, являясь результатом миграции атома водорода. Например, кето-енольная таутомерия, когда получающееся соединение имеет свойства как кетона, так и ненасыщенного спирта. Другие примеры таутомерии включают 2Н-имидазол-4-амин и его таутомер 1,2-дигидроимидазол-5-имин и 2Н-имидазол-4-тиол и его таутомер 1,2-дигидроимидазол-5-тион. Очевидно, что по всему данному описанию при представлении соединений дается изображение или название только одного из возможных тау-томеров этого соединения.
Как использовано в данном описании, термины "стабильное соединение" и "стабильная структура" означают указание на соединение, являющееся достаточно устойчивым, чтобы не разрушиться при выделении его до нужной степени чистоты из реакционной смеси и при технологической обработке в эффективный терапевтический агент.
Кроме того, соединения по изобретению включают гидраты и сольваты.
Кроме того, настоящее изобретение включает меченые изотопом соединения по изобретению. "Меченое изотопом" или "меченое радиоактивным изотопом" соединение представляет собой соединение по изобретению, в котором один или более атомов заменены на атом или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (т.е. естественного происхождения). Подходящие изотопы, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, 2Н (дейтерий, также обозначается как D), 3Н (тритий, также обозначается как Т), 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 18F, 35S, 36С1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Радионуклид, который вводят в меченые радиоактивным изотопом соединения по настоящему изобретению, будет зависеть от конкретного применения указанного меченого радиоактивным изотопом соединения. Например, для мечения рецепторов in vitro и анализов конкурентности наиболее полезными, как правило, будут соединения с введенными в
3 14 82 125 131 35
них Н, С, Br, I, I или S. В случае применений для радиоизотопной визуализации наиболее полезными будут, как правило, 11С, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br или 77Br.
Очевидно, что "меченое радиоактивной меткой соединение" представляет собой соединение, в которое включен по меньшей мере один радионуклид. В некоторых воплощениях радионуклид выбран из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125I, 35S и 82Br.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, транс-буккально, вагинально, ректально, ингаляцией, инсуффляцией, сублингвально, внутримышечно, подкожно, местно, интраназально, внутрибрюшинно, интраторакально, внутривенно, эпидурально, интрате-кально, интрацеребровентрикулярно и путем инъекции в суставы.
Дозировка будет зависеть от пути введения, тяжести заболевания, возраста и массы тела пациента и других факторов, обычно учитываемых лечащим врачом при определении индивидуального режима и уровня дозировки, наиболее соответствующих для конкретного пациента.
Количество соединения, подлежащего введению, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению пациента и будет изменяться от примерно 100 нг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела в сутки. Например, дозировки могут быть легко установлены специалистами в данной области на основании этого описания и знаний в данной области. Таким образом, специалист в данной области может легко определить количество соединения и возможные добавки, наполнители и/или носители в композициях и для введения в способах по изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства, например, для лечения или предупреждения Ар-ассоциированных патологий.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения Ар-ассоциированных патологий.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или предупреждения Ар-ассоции-рованных патологий у млекопитающего, например, человека, включающему введение млекопитающему,
нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Благодаря разработке соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей предложены способы лечения Ар-ассоциированных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, р-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, МО ("умеренное когнитивное нарушение"), потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, де-менция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, травматическое поражение головного мозга и кортикобазальная дегенерация, но этим не ограничиваясь.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципи-ентом, носителем или разбавителем.
В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования активности ВАСЕ соединением формулы (I).
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или предупреждения Ар-ассоцииро-ванной патологии у млекопитающего, например, человека, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного агента, улучшающего познавательную способность, агента, улучшающего память, или ингибитора холинэстеразы, где указанная Ар-ассоциированная патология представляет собой болезнь Альцгеймера.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (1) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (2) дополнительный терапевтический агент или его фармацевтически приемлемую соль и (3) фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители или разбавители.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (1) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (2) по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из агентов, улучшающих познавательную способность, агентов, улучшающих память, и ингибиторов холинэстеразы, и (3) фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители или разбавители.
Лечение Ар-ассоциированной патологии, определенной в данном описании, может быть осуществлено в виде монотерапии или может вовлекать, помимо соединения по изобретению, совместное лечение с применением традиционной терапии, полезной в лечении одного или более болезненных состояний, упомянутых в данном описании. Такая традиционная терапия может включать один или более агентов из следующих категорий: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, противовоспалительные агенты, агенты, улучшающие познавательную способность и/или память, или атипичные антипсихотические агенты. Агенты, улучшающие познавательную способность, агенты, улучшающие память, и ингибиторы ацетил-холинэстеразы включают, но не ограничиваются этим, донепезил (арисепт), галантамин (реминил или разадин), ривастигмин (экселон), такрин (когнекс) и мемантин (наменда, аксура или эбикса). Атипичные антипсихотические агенты включают, но не ограничиваются этим, оланзапин (продаваемый как зипрек-са), арипипразол (продаваемый как абилифай), рисперидон (продаваемый как риспердал), кветиапин (продаваемый как сероквель), клозапин (продаваемый как клозарил), зипразидон (продаваемый как гео-дон) и оланзапин/флуоксетин (продаваемый как симбиакс).
Такое совместное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах применяют соединения по изобретению.
Дополнительная традиционная терапия может включать один или более агентов из следующих категорий:
(1) антидепрессанты, такие как, например агомелатин, амитриптилин, амоксапин, бупропион, цита-лопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флу-оксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, рамелтеон, ребоксетин, робалзотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилци-промаин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изо-мер(ы) и метаболит(ы);
(2) атипичные антипсихотические средства, включая, например кветиапин и его фармацевтически активный(ы) изомер(ы) и метаболит(ы);
(3) антипсихотические средства, включая, например амисульприд, арипипразол, азенапин, бензи-зоксидил, бифепрунокс, карбамазепин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотригин, локсапин, мезоридазин, оланзапин, палиперидон,
(1)
перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, рисперидон, сер-тиндол, сулпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифлуоперазин, триметозин, валпроат, валпроевая кислота, зопиклон, зотепин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(4) анксиолитические средства, включая, например алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты, такие как адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам, зо-лазепам и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(5) противосудорожные средства, включая, например карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, фел-бамат, фосфенитоин, габапентин, лакосамид, ламотрогин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, руфинамид, топирамат, валпроат, вигабатрин, зонисамид и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(6) терапевтические средства против болезни Альцгеймера, включая, например донепезил, рива-стигмин, галантамин, мемантин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метабо-лит(ы);
(7) терапевтические средства против болезни Паркинсона, включая, например депренил, L-допа, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ (моноамин-оксидаза В), такие как селегин и разагилин, ингибиторы comP (катехол-О-метилтрансфераза), такие как тасмар, А-2-ингибиторы, ингибиторы обратного захвата дофамина, NMDA-антагонисты (антагонисты ^метил^-аспартатного рецептора), никотиновые агонисты, агонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(8) терапевтические средства против мигрени, включая, например алмотриптан, амантадин, бро-мокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, дигидроэрготамин, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, пизотифен, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, зол-митриптан, зомитриптан и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(9) терапевтические средства против инсульта, включая, например тромболитическую терапию, например, активазой и дезмотеплазой, абциксимаб, цитиколин, клопидогрел, эптифибатид, миноциклин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(10) терапевтические средства против недержания мочи, включая, например дарафенацин, флавок-сат, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин, толтеродин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(11) терапевтические средства против невропатической боли, включая, например лидокаин, капсаи-цин и такие противосудорожные средства, как габапентин, прегабалин, и такие антидепрессанты, как дулоксетин, венлафаксин, амитриптилин, кломипрамин, и их эквиваленты и фармацевтически актив-ный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(12) терапевтические средства против ноцицептивной боли, такие как парацетамол, NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) и коксибы, такие как целекоксиб, эторикок-сиб, люмиракоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен, кетопрофен, ибу-профен, набуметон, мелоксикам, пироксикам и такие опиоиды, как морфин, оксикодон, бупренорфин трамадол и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(13) терапевтические средства против инсомнии включая, например агомелатин, аллобарбитал, алонимид, амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, клорал, клоперидон, клоретат, декскламол, этхлорвинол, этомидат, глутетимид, галазепам, гидроксизин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, низобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, рамелтеон, ролетамид, три-клофос, секобарбитал, залеплон, золпидем и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер (ы) и метаболит(ы);
(14) нормотимики, включая, например карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотригин, литий, оланзапин, кветиапин, валпроат, валпроевую кислоту, верапамил и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
В таких комбинированных продуктах используют соединения по данному изобретению в диапазоне дозировок, изложенных в данном описании, и другое фармацевтически активное соединение или другие фармацевтически активные соединения в принятых диапазонах дозировок и/или в дозировке, описанной в ссылке к данной публикации.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1А показан изомер 1 из примера 20d, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,8 А. Карта 2Fo-Fc, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,7.
На фиг. 1В показан изомер 1 из примера 20d, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,8 А. Карта 2Fo-Fc, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,7.
На фиг. 2А показан изомер 1 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,40 А. Карта 2Fo-Fc, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,3.
На фиг. 2В показан изомер 1 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,40 А. Карта 2Fo-Fc, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,3.
На фиг. 3А показан изомер 8 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,45 А. Карта 2Fo-Fc, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,1.
На фиг. 3В показан изомер 8 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,45 А. Карта 2Fo-Fc, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,1.
На фиг. 4А показан изомер 7 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,35 А. Карта 2Fo-Fc, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,3.
На фиг. 4В показан изомер 7 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,35 А. Карта 2Fo-Fc, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,3.
Получение соединений
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли описанными ниже способами. На протяжении всего следующего далее описания таких способов очевидно, что там, где это целесообразно, будут добавлены и впоследствии удалены из различных реагентов и промежуточных соединений подходящие защитные группы способом, который будет легко понятен специалисту в области органического синтеза. Традиционные методики использования таких защитных групп, а также примеры подходящих защитных групп описаны, например, в T.W. Greene, P.G.M Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999. Очевидно, что для нагревания реакционных смесей альтернативно может быть использовано микроволновое излучение (MW). Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где, если не указано иное, R1-R9, n и А являются такими, как определено для формулы (I) выше, или представляют собой группы, которые могут быть превращены в R1-R9 или А в ходе последующих преобразований. Соединение формулы (XI) может быть эквивалентно соединению формулы (I). LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген (как например, хлор, бром или йод) илиалкил-, арил- или галогеноалкил-сульфонат (такой как трифлат), a PG представляет собой защитную группу. Указанный способ включает следующее.
Способ (1): образование соответствующего соединения формулы (IIIa).
Схема 1
(П) (Ша)
Кетон формулы (II) обрабатывают подходящим основанием, таким как гидрид натрия, KOtBu или LDA (диизопропиламид лития), в присутствии (бис-замещенного)алкилгалогенида, трифлата или мези-лата, получая соединение формулы (IIIa) (схема 1). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от -78 до +50°С в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметил-формамид. Реакцииалкилирования могут быть проведены последовательно с использованием выделенных и очищенных промежуточных соединений или в одном реакционном сосуде постадийным образом. Если в результате реакции образуется продукт, замещенный олефином, циано, сульфоном или тому подобным, он возможно может быть далее приведен во взаимодействие с использованием циклизации по Дикману, RCM, нуклеофильного замещения илициклоприсоединения с получением спироциклических промежуточных соединений с очень высокой степенью замещения.
Способ (2): образование соответствующего соединения формулы (IIIa).
Схема 2
Кетон формулы (11) приводят во взаимодействие с альдегидом или кетоном, например, формальдегидом, в диапазоне температур от комнатной температуры до +100°С в присутствии какой-либо протонной кислоты, такой как бороновая кислота (как например, PhB(OH)2), или в присутствии трифторацетата N-метиланилиния в подходящем растворителе, таком как бензол или толуол (схема 2). Промежуточное соединение (IV), где Z и Y определены как, например, водород илиалкил, могут быть приведены во взаимодействие с различными диенами с использованием реакции Дильса-Альдера в диапазоне температур от комнатной температуры до +220°С, возможно в герметично закрытой пробирке. Реакция может быть осуществлена в отсутствие растворителя или в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол или THF. Для получения обогащенных энантиомеров или диастереомеров может быть добавлена кислота Льюиса или любые другие агенты, которые могут способствовать протеканию реакции. Полученное спи-роциклическое кольцо возможно может содержать один или более заместителей, которые могут быть
Алкил- илициклоалкил- или гетероциклоалкилсодержащее производное (V), в состав которого входят электроноакцепторные группы X, такие как циано, группа карбоновой кислоты или группа сложно-гоалкилового эфира, может бытьалкилировано с использованием возможно замещенных орто-галогенобензил-бромидов или -хлоридов (VI) (Y = галогено, такой как бромо или хлоро) (схема 3). Проведению указанной реакции способствует присутствие основания, такого как LDA, NaH или LiHMDS, наличие растворителя, такого как бензол, THF или толуол, и температура в диапазоне от -78°С до 80°С. Алкилированное промежуточное соединение (VII) может быть выделено и далее подвергнуто воздействию основания, такого как BuLi или LDA, в растворителях, таких как THF, для осуществления циклизации кольца. Альтернативно, также можно использовать химические свойства переходных металлов, таких как Pd, Gi или Rh, в составе хелатирующих агентов, таких как фосфиновые производные или амины, в растворителях, таких как DMF, THF или толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до +100°С. В случае, когда продукт (VII) реакции содержит заместитель, такой как олефин, сульфон, циано и тому подобные, он может быть подвержен дальнейшей обработке (схема 3) посредством RCM,циклоприсоединения, нук-леофильного замещения или какой-либо другой известной реакции, с получением спироциклических соединений (IIIa) с очень высокой степенью замещения.
Способ (4): образование соответствующего соединения формулы (XIa).
Схема 4
Кетон формулы (III) приводят во взаимодействие с аммиаком с образованием промежуточного соединения (VIII) (схема 4). Соединение формулы (VIII) можно не выделять и можно использовать на следующей стадии непосредственно в том же реакционном сосуде. Соединение (VIII) далее приводят во взаимодействие с этил-2-оксопропаноатом с образованием имидазолсодержащего соединения формулы (IX). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от комнатной температуры до +160°С в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт.
Аминоимидазолсодержащее соединение (XIa) далее может быть получено путем образования промежуточного соединения (Ха) в результате взаимодействия спирта формулы (IX) с сульфирующим реагентом, таким как пентасульфид фосфора, в присутствии основания, такого как пиридин (схема 4). Превращение в соединение формулы (XIa) может быть осуществлено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (Ха) с аммиаком, возможно в присутствии окисляющего агента, такого как трет-бутил-гидропероксид.
Способ (5): образование соответствующего соединения формулы (XI)
(XIII) (XIV) (Х!)
Кетон формулы (III) приводят во взаимодействие с этанбис(тиоамидом) в присутствии аммиака с образованием соединения формулы (XIII) (схема 5). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от комнатной температуры до +180° в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт.
Алкилирующий агент, такой как йодистый метил, и тиоимидазол формулы (XIII) приводят во взаимодействие с образованием соединения формулы (XIV) (схема 5). Указанное соединение (XIV) может быть далее превращено в соединение формулы (XI), где R1 представляет собойалкильную группу, такую как метил или этил, в результате его взаимодействия с органометаллическим реагентом, таким как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]никеля(И). Альтернативно, соединение формулы (XI) (R1 представляет собойалкил, такой как метил или этил) также может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XIV) со смесью йодистого цинка и реагента Гриньяра, такого как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид бис(трифенил-фосфин)палладия(П), в подходящем растворителе, таком как THF, 2-метил-тетрагидрофуран или толуол.
Способ (6): образование соответствующего соединения формулы (XI).
Схема 6
(XIII) (XIV) Имин формулы (VIII) приводят во взаимодействие с этанбис(тиоамидом) с образованием соединения формулы (XIII) (схема 6). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от +120 до +180°С в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт.
Алкилирующий агент, такой как йодистый метил, и тиоимидазол формулы (XIII) приводят во взаимодействие с образованием соединения формулы (XIV) (схема 6). Указанное соединение (XIV) может быть далее превращено в соединение формулы (XI), где R1 представляет собойалкильную группу, такую как метил или этил, в результате его взаимодействия с органометаллическим реагентом, таким как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]никеля(И). Альтернативно, соединение формулы (XI) (R1 представляет собойалкил, такой как метил или этил) также может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XIV) со смесью йодистого цинка и реагента Гриньяра, такого как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид бис(трифенил-фосфин)палладия(П), в подходящем растворителе, таком как THF, 2-метил-тетрагидрофуран или толуол.
Способ (7): образование соответствующего соединения формулы (XV).
Соединение формулы (XV) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (XVI) (схема 7), где R11 представляет собойалкил (такой как, например трет-бутил). Реакцию проводят в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как соединение формулы (XVII), где R12 представляет собойалкил (такой как этил или изопропил). Реакцию проводят в подходящем растворителе (таком как дихлорметан, 2-метил-тетрагидрофуран или тетрагидрофуран) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, возможно с азеотропной дистилляцией для удаления образовавшегося в реакции спирта.
Способ (8): образование соответствующего соединения формулы (XVIII).
Схема 8
Соединение формулы (XIX) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (III) с гидрохлоридом гидроксиламина и основанием, таким как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как смесь воды и подходящего спирта, такого как этанол, при температуре дефлегмации (схема 8). Указанное соединение (XIX) может быть далее превращено в соединение формулы (XVIII) в результате его взаимодействия с соединением формулы (XX), где R13 представляет собойалкил или арил. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии триэтиламина при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.
Способ (9): образование соответствующего соединения формулы (XXI).
(III) (XXI)
Соединение формулы (XXI), где R14 представляет собойалкил, такой как метил, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (III) с кремнийсодержащим соединением, таким как LiHMDS, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, 2-метил-тетрагидрофуран или тетра-гидрофуран (схема 9).
Способ (10): образование соответствующего соединения формулы (XIa).
Схема 10
(Х1а)
Соединение формулы (VIII) может быть получено путем взаимодействия соединения (XXIII) (где PG представляет собой защитную группу, такую как, например S(O)R11 (способ (7), формула XV), SiR14 (такую, как SiMe3) (способ (9), формула XXI), P(O)(R13)2) (способ (8), формула XVIII), S^^^raui, С(О)О-алкил, ОН или О-алкил с использованием подходящего способа удаления защитной группы PG с образованием имина (VIII) (схема 10). Подходящий способ может представлять собой, но не ограничивается этим, обработку указанного соединения XXIII кислотой, такой как соляная кислота, в безводных условиях в подходящем растворителе (таком как диоксан или тетрагидрофуран) или обработку протонным растворителем, таким как метанол (когда PG = SiMe3). Соединение (VIII) может быть выделено или далее приведено во взаимодействие без выделения. Соединение формулы (VIII) далее приводят во взаимодействие с 2-оксопропантиоамидом (как описано в Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Qiemie, 1971, vol. 744, p. 51-64), возможно в присутствии триэтил-ортоформиата, в растворителе, таком как метанол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, возможно в условиях Дина-Старка, с получением соединения формулы (Ха). Превращение в соединение формулы (XIa) можно
осуществить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (Ха) с аммиаком, возможно в присутствии окисляющего агента, такого как трет-бутил-гидропероксид. Если 2-оксопропантиоамид заменить на 2-оксобутантиоамид в способе, описанном на схеме 10, то будут получены соединения формулы (ХЬ) и (Xlb) вместо соединений (Ха) и (XIa).
(VIII) (Ха) (Х1а>
Соединение формулы (Ха) может быть получено из соединения формулы (VIII) (схема 11). Имин формулы (VIII) приводят во взаимодействие с 2-оксопропантиоамидом (как описано в Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1971, vol. 744, p. 51-64) в растворителе, таком как метанол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением соединения формулы (Ха). Соединение (VIII) может быть получено из кетона формулы (III) (схема 4) или получено способами, известными специалисту в данной области. Соединение формулы (Ха) далее обрабатывают аммиаком, получая соединение формулы (XIa). Если 2-оксопропантиоамид заменить на 2-оксобутантиоамид в способе, описанном на схеме 11, то будут получены соединения формулы (Xb) и (XIb) вместо соединений (Ха) и (XIa) (см. выше).
Способ (12): образование соответствующего соединения формулы (XIa)
Схема 12
(XXIII) (Ха) (XIa)
Соединение формулы (XXIII) (где PG представляет собой защитную группу, такую как, например S(O)R11 (способ (7), формула XV), SiR14 (такую, как SiMe3, способ (9), формула XXI), P(O)(R13)2) (способ (8), формула XVIII), S^^^raui, С(О)О-алкил, ОН или О-алкил, приводят во взаимодействие с 2-оксопропантиоамидом (как описано в Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1971, vol. 744, p. 51-64) в растворителе, таком как ацетонитрил, в диапазоне температур от +100 до +160°С, получая соединение формулы (Ха) (схема 12). Соединение формулы (Ха) далее обрабатывают аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, THF или 2-метилтетрагидрофуран, возможно в присутствии окисляющего агента, такого как трет-бутилгидропероксид, при температуре от комнатной температуры до 150°С, возможно в закрытой системе, получая соединение формулы (XIa). Если 2-оксопропантиоамид заменить на 2-оксобутантиоамид в способе, описанном на схеме 72, то будут получены соединения формулы (Xb) и (XIb) вместо соединений (Ха) и (XIa).
Способ (13): образование соответствующего соединения формулы (XI).
Схема 13
Соединение формулы (XXIII), где PG представляет собой защитную группу, такую как, например
S(O)R11 (способ (7), формула XV), SiR14 (такую, как SiMe3) (способ (9), формула XXI), P(O)(R13)2) (способ (8), формула XVIII), S^^^raui, С(О)О-алкил, ОН или О-алкил, приводят во взаимодействие с этан-бис(тиоамидом) с образованием соединения формулы (XIII) (схема 13). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от температуры дефлегмации до +180°С в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, возможно в присутствии аммиака.
Алкилирующий агент, такой как йодистый метил, и тиоимидазол формулы (XIII) приводят во взаимодействие с образованием соединения формулы (XIV) (схема 13). Указанное соединение (XIV) может быть далее превращено в соединение формулы (XI), где R1 представляет собойалкильную группу, такую как метил или этил, в результате его взаимодействия с органометаллическим реагентом, таким как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]никеля(И). Альтернативно, соединение формулы (XI) (R1 представляет собойалкил, такой как метил или этил) может также быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XIV) со смесью йодистого цинка и реагента Гриньяра, такого как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид бис(трифенил-фосфин)палладия(П), в подходящем растворителе, таком как THF, 2-метилтетрагидрофуран или толуол.
Способ (14): образование соответствующего соединения формулы (I).
Схема 14
(XXIV) (I)
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, может быть получено (схема 14) исходя из, например, соединения формулы (XXIV) путем приведения во взаимодействие указанного соединения формулы (XXIV) с бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты либо станнаном формулы T-R2, где Т представляет собой, например, В(ОН)2, В(О-алкил)2 или SnR3, и R2 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладиевый катализатор, как например хлорид [1Д'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид(ди-фенилфосфинферроцен)палладия, ацетат палладия(П) или бис(дибензилиденацетон)палладий(0) или тет-рахлорпалладат(П) натрия. Возможно используют подходящий лиганд, такой как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат или трифенилфосфинтриметасульфонат цинка или натрия. В данной реакции можно использовать подходящее основание, такое как фторид цезия,алкиламин, такой как триэтиламин, или карбонат или гидро-ксид щелочного металла или щелочноземельного металла, как например, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или гидроксид натрия. Указанная реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, вода, этанол, М,]Ч-диметилацетамид, ацетонитрил или ]Ч,]Ч-диметилформамид или их смеси.
Альтернативно, соединение формулы (I) где R2 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, может быть получено из соединения (XXIV) путем превращения в соединение (Ia), где Т является таким, как описано выше (В(ОН)2 или В(О-алкил)2) (схема 14а). Затем соединение (Ia) приводят во взаимодействие с соединением R2-LG, где R2 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, и LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, получая соединение (I).
Схема 14а
(XXIV) (1а)
Способ (15): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой циано, может быть получено (схема 14) исходя из, например, соединения формулы (XXIV), где LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, (такой как иодид, бромид или хлор), путем приведения указанного соединения формулы (XXIV) во взаимодействие с реагентом цианидом металла, таким как цианид медиф.
Способ (16): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где R2 представляет собойалкильную группу, такую как метил, может быть образовано из соединения формулы (XXIV) (схема 14), где LG представляет собой уходящую груп
пу, такую как галоген (такой как иодид, бромид или хлор), в результате взаимодействия с органометал-лическим реагентом, полученным из йодистого цинка и бромида метилмагния, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как, например, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П). Способ (17): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой алкин, может быть образовано из соединения формулы (XXIV) (схема 14), где LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген (такой как иодид или бромид), в результате взаимодействия с алкином, таким какалкилэтин илициклоалкилэтин, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как, например, тетракис(трифенил-фосфин)палладий(0), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и иодида меди(!). Алкин возможно силилирован. Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры дефлегмации в подходящем растворителе, таком как THF или толуол. Способ (18): образование соответствующего соединения формулы (I) Соединение формулы (I), где R2 представляет собой NHC(O)R9, может быть получено в соответствии со схемой 14 в результате взаимодействия соединения формулы (XXIV) с соединением R9C(O)NH2 в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П), возможно в присутствии подходящего лиганда, такого как ксантфос. Указанную реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как THF или 2-метил-тетрагидрофуран, при температуре от температуры дефлегмации до 160°С.
Способ (19): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где R2 представляет NHC(O)R9, может быть получено из соединения формулы (XXIV), как показано на схеме 75.
Схема 15
(XXIV) (XXV) (I)
Соединение формулы (XXIV) приводят во взаимодействие с аммиаком в присутствии транс-4-гидрокси-L-пролина, карбоната калия и иодида меди(!), в растворителе, таком как DMSO, при температуре от комнатной температуры до 150°С, получая соединение формулы (XXV). Указанное соединение формулы (XXV) далее приводят во взаимодействие с карбоновой кислотой формулы (XXVI), где R9 такой, как определено выше. Реакцию проводят в присутствии подходящего агента амидного сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, в растворителе, таком как DMF, возможно в присутствии соляной кислоты.
Способ (20): образование соответствующего соединения формулы (IIIb).
Схема 16
(XII) (ШЬ)
Соединение формулы (IIIb) может быть получено в результате взаимодействия кетона формулы (XII) с альдегидом или кетоном формулы (XXII) в присутствии основания, такого как пирролидин, пиперидин, пролин, морфолин или бура, в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, метанол или этанол, или в смеси воды и подходящего спирта, такого как метанол или этанол, в диапазоне температур от комнатной температуры до +180°С (схема 16).
Способ (21): образование соединения формулы (I).
Схема 17
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой OR8, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XXIV), где LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген (такой как иодид или бромид), со спиртом формулы (XXVII) в присутствии подходящего палладие-вого катализатора, такого как ацетат палладия(П), возможно в присутствии подходящего лиганда, такого как 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил (схема 17). Указанную реакцию проводят в присутствии
подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как THF, 2-метил-тетрагидрофуран или толуол, при температуре от 20 до 160°С. Способ (22): образование соединения формулы (II).
Схема 18
R-LG (XXIX)
(XXVIII) (II)
Соединение формулы (II), где R2 представляет собой OR8, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XXVIII) с соединением формулы (XXIX), где LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (такой как хлорид, бромид или иодид) или трифтор-метилсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как щелочной карбонат, как например Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, в подходящем растворителе, таком как THF, 2-метил-ТНГ% DMF или DMSO или их смесь, при температуре 0-150°С (схема 18).
Способ (23): образование соединения формулы (II).
Схема 19
R8-ОН (XXVII) PPh3. DIAD
(XXVIII) (II)
Соединение формулы (II), где R2 представляет собой OR8, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XXVIII) с соединением формулы (XXVII) в присутствии подходящего источника фосфина, такого как трифенилфосфин, в присутствии подходящего активирующего реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как THF, 2-метил-ТгП7 или DMF или их смесь, при температуре 0-100°С (схема 19).
Способ (24): образование соединения формулы (XXX).
Схема 20
(Xd) (XXX)
Соединение формулы (VIIIa) может быть получено, например, способом (7) и способом (10), как показано на схеме 20. Указанное соединение формулы (VIIIa) может быть получено в результате взаимодействия соединения (XVa) с кислотой, такой как соляная кислота, в безводных условиях в подходящем растворителе (таком как диоксан или тетрагидрофуран). Соединение (VIIIa) может быть выделено или далее приведено во взаимодействие без выделения. Соединение формулы (VIIIa) далее приводят во взаимодействие с 2-оксопропантиоамидом (как описано в Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1971, vol. 744, p. 51-64), возможно в присутствии триэтилортоформиата, в растворителе, таком как метанол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, возможно в условиях азеотропной дистилляции, получая соединение формулы (Хс). Соединение формулы (Xd) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (Ха) с подходящим фторирующим агентом, таким как соединение формулы (XXXI), в присутствии иодида меди в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации.
Превращение в соединение формулы (XXX) можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (Xd) с аммиаком, возможно в присутствии окисляющего агента, такого как трет-бутил-гидропероксид.
Соединения формулы (II), (III), (V), (VI), (XII), (XVI), (XVII), (XX), (XXII), (XXVI) и (XXVII) име
ются в продаже или известны из литературных источников, или их получают стандартными способами, известными в данной области техники.
Общие методы
Все использованные растворители были сорта "чистый для анализа", и имеющиеся в продаже безводные растворители в рабочем порядке использовали для проведения реакций. Использованные исходные вещества были получены из коммерческих источников или получены в соответствии с опубликованными в литературе методиками. Комнатная температура означает 20-25°С. Составы смесей растворителей приведены в объемных процентах или в объемных соотношениях.
Нагревание микроволновым излучением выполняли в одномодовом микроволновом резонаторе Creator, Initiator или Smith Synthesizer от Biotage, осуществляющем непрерывное облучение при 2450 МГц. Очевидно, что для нагревания реакционных смесей можно использовать микроволновое излучение.
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на TLC-пластинках от Merck (силикагель 60 F254) и визуализацию пятен выполняли в УФ. Нормально-фазовую колоночную флэш-хроматографию ("флэш-хроматографию") выполняли в ручном варианте на силикагеле 60 (0,040-0,063 мм) от Merck или в автоматизированном варианте с использованием системы ISCO Combiflash(r) Companion(tm), применяя флэш-колонки RediSep(tm) с нормальной фазой и необходимую систему растворителей. Разделение фаз в некоторых случаях проводили, используя разделитель фаз Isolute(r).
ЯМР
ЯМР-спектры регистрировали на ЯМР-спектрометре (400-600 МГц), оснащенном датчиком подходящей конфигурации. Спектры регистрировали при температуре окружающей среды, если не указано иное. Химические сдвиги приведены в млн-1 в сторону слабого и сильного поля по отношению к сигналу TMS (тетраметилсилан) (0.00 млн-1). В ^-ЯМР использовали следующие опорные сигналы: сигнал TMS 50.00 или остаточный сигнал растворителя DMSO-d6 5 2.49, CD3OD 5 3.30, ацетонач16 2.04 или CDCl3 5 7.25 (если не указано иное). Мультиплетности резонансных сигналов обозначаются как s, d, t, q, m, br и арр для синглета, дублета, триплета, квартета, мультиплета, уширенного и кажущегося, соответственно. В некоторых случаях сообщаются только оценочные сигналы.
Анализы с использованием HPLC, HPLCMS и LCMS
Жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) проводили на обращенно-фазовой (RP) колонке. Применяли линейный градиент, используя, например, подвижную фазу А (10 мМ NH4OAc в 5% СН3ОН или 5% CH3CN (водн.), или 0,1% NH3 (водн.), или 0,1% муравьиную кислоту (водн.)) и В (СН3ОН или CH3CN). Масс-спектрометрические (MS) анализы проводили в режиме положительных и/или отрицательных ионов, используя ионизацию электрораспылением (ESI+/-) и/или химическую ионизацию при атмосферном давлении (APCI+/-).
Анализы с использованием GCFID и GCMS
Газовую хроматографию (GC) проводили на GC (газовый хроматограф), оснащенном масс-спектрометром (MS) или пламенно-ионизационным детектором (FID). В качестве источника ионов для MS использовали ионизацию электронным ударом (EI) или химическую ионизацию (CI, газ-реагент метан). Для разделения использовали капиллярную колонку, например DB-5MS (J &W Scientific). Применяли линейный градиент температуры.
Препаративная хроматография
Препаративную хроматографию проводили, используя систему FractionLynx от Waters с автосэмплером, объединенным с автоматическим коллектором фракций (Waters 2767), насосом для создания градиента (Waters 2525), коммутатором колонок (Waters CFO) и PDA (фотодиодная матрица) (Waters 2996). Колонка: препаративная, С8 XBridge(r) (10 мкм OBD(tm), 19x300 мм) с предколонкой: картриджем препаративным, С8 для MS XTerra(r) (10 мкм, 19x10 мм). Для разделения при проведении LC применяли градиент А (95% 0,1 М NH4OAc в воде MilliQ и 5% MeCN) в В (100% MeCN) или градиент А (95% 0,1 М NH4OAc в воде MilliQ и 5% МеОН); А (0,2% NH3 в воде MilliQ) или А (0,2% муравьиной кислоты в воде MilliQ) в В (100% МеОН) при скорости потока 20 мл/мин. Препаративную хиральную хроматография для разделения изомеров проводили, например, на системе LaPrep(r), в которой используется специальная колонка и система подвижных фаз.
Анализы с использованием SFC
Сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) проводили на колонке с прямой фазой. Применяли изократический поток, используя подвижную фазу А (СО2) и, например, подвижную фазу В
(МеОН, EtOH или IP А).
Анализы с использованием прямо-фазовой HPLC
Жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) проводили на колонке с прямой фазой. Применяли линейный градиентный или изократический поток используя, например, подвижную фазу А
(гептан) и В (EtOH или IPA).
Масс-спектрометрию высокого разрешения (HRMS) для точных измерений масс проводили на масс-спектрометре Synapt-G2 от Waters, оборудованном источником LockSpray и присоединенном к UPLC-системе от Acquity с PDA-детектором и колонкой ВЕН С18 для UPLC от Acquity. Измеренное зна
чение массы позволяло подтвердить элементный состав с точностью до 3 млн-1.
Сокращения
ACN - ацетонитрил, водн. - водный, ат. - атмосферное давление, Boc - трет-бутоксикарбонил,
бура - тетраборат динатрия, или борат натрия, или тетраборат натрия,
Cbz - бензилоксикарбонил,
CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол,
dba - дибензилиденацетон,
DCM - дихлорметан,
DEA - диэтиламин,
DIBAL-H - диизобутилалюминийгидрид,
DIPEA - диизопропилэтиламин,
DME - 1,2-диметоксиэтан,
DMF - ^^диметилформамид,
DMSO - диметилсульфоксид,
dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,
Et2O - диэтиловый эфир,
EtOAc - этилацетат,
EtOH - этанол,
экв. или эквив. - эквивалент,
ч - час(ы)
HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография, IPA - изопропанол,
LCMS - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия,
LiHMDS - бис(триметилсилил)амид лития,
МеОН - метанол,
мин - минута(ы)
MS - масс-спектрометрия,
MW - микроволновое излучение(я),
NH4OAC - ацетат аммония,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
окс. - окисление,
ф/кв. дюйм - фунт на квадратный дюйм, колич. - количественный, RCM - метатезис с замыканием цикла, к.т. - комнатная температура, насыщ. - насыщенный,
SFC - сверхкритическая жидкостная хроматография,
TFA - трифторуксусная кислота,
THF - тетрагидрофуран,
TLC - тонкослойная хроматография,
TMEDA - тетраметилэтилендиамин,
UPLC - сверхэффективная жидкостная хроматография,
2-Me-THF - 2-метилтетрагидрофуран.
Названия соединений даны с использованием CambridgeSoft MedChem ELN, v.2.2, или ACD/Name, версия 10.0, или 10.06, или версия 12.01, программного обеспечения от Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Торонто ON, Канада, www.acdlabs.com, или Lexichem, версия 1.9, программного обеспечения от OpenEye.
Примеры
6-Бромхроман-4-он (5,0 г; 22 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (2,6 г; 22 ммоль) растворяли в безводном THF (80 мл). Добавляли этилат титана (10 г; 44 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 2 суток. Через 12 ч добавляли дополнительную порцию этилата титана (1,0 г; 8,4 ммоль). Смесь перемешивали с гептаном и упаривали с использованием силикагеля. После флэш-хроматографии на диоксиде кремния (0-50% EtOAc в гептане) получали указанное в заголовке соединение (6,0 г; выход
Ниже следует ряд неограничивающих примеров соединений по изобретению. Промежуточное соединение 1. М-(6-Бромхроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сулъфинамид
Раствор ацетилцианида (140 мл; 1764,24 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (850 мл) перемешивали при -10°С, барботируя через этот раствор сероводород (баллон для отбора проб от Sigma-Aldrich). Добавление сероводорода прекращали через 15 мин и к перемешиваемой смеси медленно в течение 30 мин добавляли триэтиламин (1,230 мл; 8,82 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (13 мл) (экзотермическая реакция). Добавление сероводорода продолжали в течение 3 ч при 5°С, 3 ч при 10°С и в течение ночи при 15°С. Через раствор барботировали газообразный азот в течение 30 мин, затем летучие вещества выпаривали. К остатку добавляли смесь гептана (100 мл) и EtOAc (100 мл). Твердое вещество отфильтровывали (79 г, выход 43%) и фильтрат очищали хроматографией на короткой колонке, заполненной силикагелем, с элюированием 50%-ным этилацетатом в гептане, получая 79 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения. Обе партии (в целом 158 г; выход 87%) содержали указанный в заголовке продукт соответствующей требованиям чистоты по данным GC-MS: MS (ES+) m/z 104 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3. 6-Бром-4'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(ГН)-тион
№(6-Бромхроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,0 г; 6,0 ммоль; промежуточное соединение 1) растворяли в безводном диоксане (2 мл) и добавляли 4 М HCl в диоксане (15 мл; 60,00 ммоль). Начинал образовываться белый осадок. Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь разбавляли безводным Et2O (50 мл) и фильтровали под вакуумом. Осадок на фильтре промывали безводным Et2O (50 мл), затем незамедлительно растворяли, встряхивая в NaHCO3 (водн.) и CH2Cl2. Органическую фазу сушили (K2CO3) и упаривали, получая 6-бромхроман-4-имин (1,3 г; 5,7 ммоль). Это твердое вещество растворяли вместе с 2-оксопропантиоамидом (1,7 г; 17 ммоль; промежуточное соединение 2) в безводном метаноле (5 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 12 ч. После упаривания с использованием диоксида кремния и очистки флэш-хроматографией (EtOAc в гептане) получали указанное в заголовке соединение (0,39 г; выход 21%).1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.18 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 311
[М+Н]+.
Промежуточное соединение 4. 6-Бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-4'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'H)-тион (0,10 г; 0,32 ммоль; промежуточное соединение 3) растворяли в МеОН (1 мл) и добавляли 7М аммиак в МеОН (4 мл; 28 ммоль). Раствор нагревали при 60°С в течение 12 ч в герметично закрытом флаконе. Раствор упаривали в вакууме. Обработку 7М аммиаком повторяли таким же образом еще раз. После упаривания в вакууме получали указанное в заголовке соединение (73 мг, выход 77%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.11 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 4.53 (m, 2Н), 4.98 (br s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.22 (m, 1H); MS (ES+) m/z 294 [M+H]+.
Промежуточное соединение 5. 6'-Бром-4-метокси-спиро[циклогексан-1,2'-индан]-1'-он.
Способ А.
Стадия 1. 6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г,4(3'Н)-дион
трет-Бутилат калия (7,50 г; 66,81 ммоль) добавляли порциями к 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ону (11,75 г; 55,67 ммоль) и метилакрилату (11,05 мл; 122,5 ммоль) в THF (55 мл) при охлаждении в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Добавляли воду (80 мл) и КОН (3,12 г; 55,7 ммоль) и смесь нагревали до 75°С и затем выдерживали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11,69 г; выход 72%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.83-1.92 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 2H), 2.40-2.50 (m,
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 5, стадия 1; 6,1 г; 20,8 ммоль) растворяли в THF (220 мл) и охлаждали до -65°С. Добавляли боргидрид натрия (0,354 г; 9,36 ммоль) и охлаждающую баню удаляли. Смесь отставляли, чтобы достичь 0°С (прибл. 30 мин). Добавляли воду (10 мл) и большую часть органического растворителя удаляли выпариванием. Остаток распределяли между EtOAc (100 мл) и водн. раствором NaCl (50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и упаривали, получая продукт, который объединяли с другой порцией продукта, полученного аналогичным образом исходя из 14,6 г 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона. Очистку проводили флэш-хроматографией (120 г диоксида кремния; элюирование градиентом: от CH2Cl2 до QJ^Cb/МеОН (90:10)), что позволило получить 13,6 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Полученное вещество состояло из смеси изомера 1 и изомера 2 (80:20). Аналитические образцы изомеров выделяли флэш-хроматографией (градиент гептан/EtOAc), получая изомер 1: (1Г,4Г)-6'-6РОМ-4-ГИДРОКСИСШГОО [циклогексан- 1,2'-инден] -Г(3 'Н)-он
I I X У'"ОН
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.20-1.43 (m, 4H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.39-3.50 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+ и изомер 2: (15,45)-6'-бром-4-гидроксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.07-1.20 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.93 (td, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.83 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 317
[M+Na]+.
Стадия 3. 6'Ббром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он
и изомер 2: (15,45)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он
Смесь изомеров 6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (промежуточное соединение 5, стадия 2; 12,7 г; 43,0 ммоль) растворяли в THF (210 мл) в атмосфере N2 и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли трет-бутилат калия (5,79 г; 51,6 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин. Добавляли метилиодид (4,30 мл; 68,8 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при к.т. Дважды, через 2 ч и 3 ч соответственно, добавляли дополнительное количество трет-бутилата калия (0,483 г; 4,30 ммоль) и после этого смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и полученный раствор распределяли между водн. раствором NaCl (200 мл) и EtOAc (200 мл). Водн. фазу экстрагировали другой порцией EtOAc (100 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и упаривали, получая 12,5 г (выход 94%) смеси (прибл. 80:20), содержащей изомер 1: (1Г,4Г)-6'-6РОМ-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, сигналы для изомера 1) 5 млн-1 1.20-1.32 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.86 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 309 [М+Н]+.
Способ В.
Стадия 1. 6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г,4(3'Н)-дион
6-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (800 г; 3,79 моль) и метилакрилат (787 мл; 8,72 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (4 л) перемешивали при 28°С. По каплям добавляли раствор трет-пентилата калия в толуоле (1,7М; 2,68 л; 4,55 моль), поддерживая температуру от 30°С до 43°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°С. Добавляли воду (4 л) и через 10 мин добавляли KOH (383 г; 6,82 моль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации и органический растворитель отгоняли в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 10°С, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (837 г; выход 75%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.74-1.85 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.89 (m, 1H); MS (ES+)
m/z 293 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3'Н)-он
К 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диону (промежуточное соединение 5, стадия 1; 50,52 г; 172,3 ммоль) в DCM (250 мл) медленно при 0°С добавляли комплекс трет-бутиламин-боран (5,70 г; 65,49 ммоль) в DCM (50 мл). Через 40 мин добавляли концентрированную HCl (20 мл), затем 20%-ный NaCl (70 мл). Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и к водной фазе добавляли DCM (40 мл) и Н2О (10 мл). Органические фазы объединяли, концентрировали и сушили под вакуумом в течение ночи, получая указанный в заголовке продукт (52,4 г; выход 100%) в виде смеси указанного в заголовке продукта (выход 83%) и другого диастереомера (^^)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (17%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, сигналы для обоих изомеров) 5 млн-1 1.39-1.50 (m, 3H), 1.67-1.85 (m, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.96 (s, 0.34H), 2.98 (s, 1.68Н), 3.76 (m, 0.83Н), 4.04 (m, 0.17H), 7.34 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.88 (d, 1H); MS (ES+) m/z 295 [M+H]+.
Стадия 3. (1г,4г)-6'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он
(11,41)-6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2; 50,9 г; 172 ммоль), содержащий 17% (^^)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она, метилиодид (18,33 мл; 293,1 ммоль) и 2-Me-THF (360 мл) нагревали до 30°С в атмосфере N2. По каплям в течение 30 мин добавляли раствор трет-пентилата калия в толуоле (1,7М в толуоле; 203 мл; 344 ммоль). Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (250 мл) и после 10 мин перемешивания проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали водой (140 мл), концентрировали и сушили в вакууме, получая твердое вещество. К твердому веществу добавляли 300 мл МеОН и смесь нагревали до температуры дефлегмации. Добавляли воду (30 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин. Смесь отставляли, чтобы медленно достичь к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде единственного изомера (31 г, выход 58%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.38 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.77 (td, 2H), 2.16 (m, 2Н), 2.98 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H); MS (ES+) m/z 309 [М+Н]+.
Способ С.
Стадия 1. 6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г,4(3'Н)-дион
Метилакрилат (6,6 л; 73 моль) постепенно в виде трех равных порций (каждая по 2,2 л; 24,6 моль) добавляли к смеси 6-бром-1-инданона (8,00 кг; 37,9 моль), THF (16 л) и трет-бутилата калия (210 г; 1,87 моль) при температуре приблизительно 20-30°С. После первой порции метилакрилата добавляли дополнительное количество трет-бутилата калия (86 г; 0,77 моль), растворенного в THF (0,39 л). После второй порции метилакрилата еще раз добавляли трет-бутилат калия (86 г; 0,77 моль), растворенный в THF (0,39 л). Затем постепенно при температуре приблизительно 20-30°С еще раз добавляли раствор трет-бутилата калия (4,64 кг, 41,3 моль) в THF (21 л). Растворитель (21,5 л) отгоняли при температуре приблизительно 65°С и затем приблизительно в течение 10 мин добавляли смесь воды (49 л) и 50%-ного водн. KOH (2,3 л; 30 моль) при температуре ниже 60°С. Реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение приблизительно 6 ч, затем охлаждали до 20°С в течение 1 ч и далее фильтровали после выдерживания при 20°С в течение приблизительно 12 ч. Твердые вещества промывали смесью воды (8 л) и THF (4 л) и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (7,47 кг; с содержанием 92% масс./масс. по данным ЯМР-анализа; 23,4 моль; выход 62%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.78-1.84 (m, 2H), 1.95 (td, 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (m, 1H).
Стадия 2. (1Г,4Г)-6'-БРОМ-4-ГИДРОКСИСПИРО [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 'Н)-он
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 5, стадия 1; 750 г; 2,56 моль) и пропан-2-ол (9,855 л) нагревали до температуры дефлегмации и к этой смеси двумя порциями добавляли измельченный NaOH (100 г; 2,50 моль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Вакуумной дистилляцией удаляли 5 л растворителя. Добавляли толуол (2 л) и вакуумной дистилляцией удаляли 2 л растворителя. К смеси при перемешивании добавляли толуол (3 л), затем 2М HCl (1,278 л; 2,56 моль). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2,0 л). Органическую фазу концентрировали, добавляли толуол (2 л) и далее смесь концентрировали. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 л) и затем вакуумной дистилляцией удаляли 0,5 л растворителя, полученную смесь использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Указанное в заголовке соединение представляло собой смесь с диастереомером (^^)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-оном в соотношении 7:3 (по данным HPLC и ЯМР-анализа): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, сигналы для обоих изомеров) 5 млн-1 1.40-1.52 (m, 3H), 1.70-1.84 (m, 3H), 2.04-2.11 (m, 2Н), 2.97 (s,
0.62H), 3.00 (s, 1.38H), 3.73-3.81 (m, 0.7H), 4.04 (m, 0.3H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.89 (m,
1H).
Стадия 3. (1г,4г)-6'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он
Комплекс трет-бутиламин-боран (820 г; 9,4 моль), растворенный в DCM (3,6 л), добавляли к суспензии 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 5, стадия 1; 7,46 кг; с содержанием 92% мас./мас. по данным ЯМР-анализа; 23,4 моль) в DCM (41 л) при температуре приблизительно 0-5°С в течение приблизительно 40 мин. Приблизительно через 1 ч добавляли раствор NaCl (2,68 кг), воды (12,9 л) и 37%-ной соляной кислоты (2,5 л; 31 моль). Смесь нагревали приблизительно дяо 15°С и после расслаивания проводили разделение фаз. DCM-фазу, содержащую (1r,4r)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2), возвращали в реактор вместе с метил-метансульфонатом (2,59 л; 30,5 моль) и тетрабутилхлоридом аммония (130 г; 0,47 моль). Затем в энергично перемешиваемую реакционную смесю загружали водн. 50%-ный NaOH (13 л; 229 моль) в течение приблизительно 1 ч при температуре приблизительно 20°С. После выдерживания в течение приблизительно 16 ч добавляли воду (19 л) и после разделения водн. фазу отбрасывали. Проводили отгонку растворителя (34 л) при атмосферном давлении, затем еще раз проводили отгонку растворителя (20 л), одновременно добавляя EtOH (20 л) в виде 5 равных порций. Добавляли EtOH (14 л) и раствор охлаждали до 25°С. В процессе охлаждения отбирали образец (0,3 л) при температуре 40°С. В образце происходила спонтанная кристаллизация, и его обратно вносили в реактор при 25°С. После повторного нагревания до приблизительно 40°С добавляли воду (14 л) в течение приблизительно 20 мин. Суспензию охлаждали до приблизительно 20°С и выдерживали в течение 16 ч, после чего фильтровали. Твердые вещества промывали смесью воды (4,8 л) и EtOH (6,4 л) и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (содержащее 4,6% изомера 2: (^^)-6'-бром-4-метоксиспиро[цикло-гексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она по данным HPLC-анализа) (5,57 кг; с содержанием 91% по данным ЯМР-анализа; 16,4 моль; выход 70%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.22-1.32 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2Н), 1.56 (td, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H).
Промежуточное соединение 10. 6-Бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(ЗН)-он
Раствор трет-бутилата калия (3,94 г; 35,1 ммоль) в t-BuOH (35 мл) по каплям в течение 15 мин добавляли к раствору 6-бром-1-инданона (3,53 г; 16,73 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (350 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 15 мин добавляли простой бис(2-бромэтиловый) эфир (2,102 мл; 16,73 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли трет-бутилат калия (0,938 г; 8,36 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили насыщенным водн. NH4Cl (150 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x50 мл) и Et2O (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток переносили в DCM, концентрировали на силикагеле и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-40%-ным EtOAc в гептане, получая 1,14 г (выход 24%) указанного в заголовке соединения; MS (ES+) m/z 281 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11. 6'-Бром-4,4-дифтор-спиро[циклогексан-1,2'-индан]-1'-он
Раствор 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 1; 2 г; 6,82 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли к раствору трифторида 4-трет-бутил-2,6-диметилфенилсеры (FLUOLEAD(tm)) (3,24 г; 13,0 ммоль) и EtOH (0,159 мл; 2,73 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в охлажденный 1 М водн. раствор NaOH (5 мл) и смесь перемешивали в течение 60 мин при к.т. Водную фазу дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы концентрировали и неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (градиент EtOAc/н-гептан, 020%). Собирали две партии. Партия 1 составляла 2,2 г (чистота по данным HPLC (детекция в УФ) 42%), а партия 2 составляла 819 мг (чистота по данным HPLC (детекция в УФ) 62%). Соединение использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.57-1.66 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H).
Промежуточное соединение 12. 5-Бром-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-он.
Стадия 1. 2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-((триметилсилил)окси)ацетонитрил
К раствору 5-бром-2-фтор-бензальдегида (30,45 г; 150 ммоль) в THF (250 мл) добавляли DMAP (диметиламинопиридин) (0,203 г; 1,73 ммоль), затем триметилсилилцианид (18,24 г; 183,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 45,8 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 млн-1 1.71 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 7.03 (d, J= 9,20 Гц, 1H), 7.36 (t, J= 8,80, 2,00 Гц, 1H), 7.77 (d, J= 2,00 Гц, 1H).
Стадия 2. (5-Бром-2-фторфенил)(1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метанон
LiHMDS (1,0 М; 165 мл; 165 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-((триметилсилил)окси)ацетонитрила (промежуточное соединение 12, стадия 1; 45,80 г; 150 ммоль) в аце-тонитриле (250 мл) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, медленно добавляли раствор 4-метоксициклогексанона (Lee, С. K.; Lee, I.-S. H.; Noland, W. E. Heterocycles, 2007, 71, 419-428) (20,3 г; 150 ммоль) в THF (30 мл) и перемешивание при -78°С продолжали в течение 3 ч. Добавляли при -78°С 1М водн. HCl (300 мл), смесь оставляли медленно нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x 500 мл). Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, что позволило получить 57 г неочищенного вещества. Часть этого неочищенного продукта (30 г) очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от 0 до 50% EtOAc в гексанах, что позволило получить 9,24 г указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. 5-Бром-4'-метокси-ЗН-спиро[бензофуран-2,1 '-циклогексан]-3-он
Смесь (5-бром-2-фторфенил)(1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метанона
(промежуточное соединение 12, стадия 2; 1,05 г; 3,17 ммоль) и трет-бутилата калия (0,445 г; 3,80 ммоль) в THF (10 мл) нагревали в микроволновом реакторе при температуре 70°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от 0 до 15% EtOAc в
гексанах, что позволило получить 388 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 млн-1 1.71 (m, 6H), 2.31 (m, 2Н), 3.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 7.03 (d, J= 9,20 Гц, 1H), 7.36 (t, J= 8,80, 2,00 Гц, 1H), 7.77 (d, J= 2,00 Гц, 1H); MS (ES+) m/z 312 [М+Н]+.
3,5-Дибромпиридин (30 г; 127 ммоль), иодид меди(!) (7,24 г; 38,0 ммоль) и тетракис(трифенилфос-
Промежуточное соединение 14. 3-Бром-5-(проп-1-инил)пиридин
фин)палладий(0) (4,39 г; 3,80 ммоль) смешивали в толуоле (120 мл) в атмосфере азота. Добавляли 1-(триметилсилил)-1-пропин (26,36 мл; 164,5 ммоль), триэтиламин (53,0 мл; 380 ммоль) и фторид тетра-н-бутиламмония (12,66 мл; 12,66 ммоль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду (100 мл), фильтровали и проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали 1 М водн. HCl (100 мл). Органическую фазу концентрировали и растворяли в МеОН (200 мл), фильтровали и концентрировали. Смесь растворяли в DCM, упаривали досуха с силикагелем и затем переносили в колонку с силикагелем (300 г). Продукт элюиро-вали, используя градиент EtOAc (0-5%) в гептане. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (16,39 г; выход 66%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.08 (s, 3H), 7.82 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.55 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 197,0 [М+Н]+. Промежуточное соединение 15. 5-(Проп-1-инил)пиридин-3-илбороновая кислота
Смешивали 3-бром-5-(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 14; 25 г; 117 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран (60 мл), толуол (200 мл) и триизопропилборат (33,2 мл; 140,78 ммоль). Смесь охлаждали до температуры -50°С. К охлажденной смеси по каплям в течение 30 мин добавляли н-BuLi (59,8 мл; 149,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин при -50°С. Добавляли 2М водн. HCl (100 мл). Затем смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 20 мин. Органическую и водную фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали NaOH (2М, водн.) (2x100 мл). Водные фазы объединяли и рН подводили до рН 5. Продукт экстрагировали, используя 2-метил-THF (2x100 мл). Органическую фазу сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (16,47 г; выход 87%): 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 млн-1 2.11 (s, 3H), 8.21 (br. s., 1H), 8.53 (m, 2Н); MS (APCI+) m/z 162,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16. 2-Бром-4-(проп-1-инил)пиридин
К раствору 2-бром-4-иодпиридина (2 г; 7,04 ммоль), иодида медиф (0,080 мл; 2,11 ммоль) и тетра-кис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,407 г; 0,35 ммоль) в толуоле (85 мл) добавляли 1-(триметилсилил)-1-пропин (1,054 мл; 7,04 ммоль), триэтиламин (3,24 мл; 23,25 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (1M в THF; 7,04 мл; 7,04 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали, полученный остаток распределяли между водой (10 мл) и DCM (10 мл) и выливали в разделитель фаз. Органическую фазу собирали, а водную фазу один раз экстрагировали DCM (10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали флэш-хроматографией с использованием 0%-30% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (1,195 г; выход 87%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 2.11 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 196 [М+Н]+; MS (APCI+) m/z 196 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 17. 4-(Проп-1-инил)-2-(триметилстаннил)пиридин
2-Бром-4-(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 16; 1,077 г; 5,49 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и добавляли 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (2,278 мл; 10,99 ммоль) и тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,635 г; 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до к.т., фильтровали через набивку с диатомовой землей и концентрировали в вакууме. Добавляли толуол (20 мл) и смесь концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: MS (APCI+) m/z 282 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 18. Метил-5-(бут-2-инилокси)пиколинат
К раствору бут-2-ин-1-ола (0,635 мл; 8,49 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С добавляли метил-5-гидроксипиколинат (1,3 г; 8,49 ммоль), трифенилфосфин (3,34 г; 12,73 ммоль) и диизопропилазодикар-боксилат (2,507 мл; 12,73 ммоль). Затем реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали, и продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента гептан/EtOAc, получая 1,42 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.87 (t, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.79 (q, 2H), 7.41 (dd, 1H), 8.11-8.20 (m, 1H), 8.49 (d, 1H).
Промежуточное соединение 19. 5-(Бут-2-инилокси)пиколиновая кислота
К раствору метил-5-(бут-2-инилокси)пиколината (промежуточное соединение 18; 1,42 г; 6,92 ммоль) в THF (15 мл) добавляли при к.т. гидроксид лития (0,871 г; 20,76 ммоль), растворенный в воде (5 мл). После перемешивания в течение 3 суток реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу подкисляли водн. раствором HCl (2М) и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали, получая 0,60 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 млн-1 1.84 (t, 3H), 4.87 (q, 2H), 7.57 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.34 (d, 1H); MS (ES+) m/z 192 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 26. 6-Бром-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(ЗН)-он
Раствор 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (8,2 г; 38,13 ммоль), дигидро-пиран-3-она (4,96 г; 49,57 ммоль) и пирролидина (4,12 мл; 49,57 ммоль) в толуоле (80 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Температуру повышали до температуры дефлегмации и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч. Добавляли дополнительно дигидро-пиран-3-он (0,5 г; 5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение следующих 24 ч. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и затем добавляли воду (50 мл), после чего EtOAc (100 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от гептана до 40% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (9 г; выход 79%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.57 (m, 1H), 1.72 (ddd, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.57 (dd, 5H), 7.97 (d, 4H); MS (ES+) m/z 297 [M+H]+.
Промежуточное соединение 27. 6-Бром-2-тетрагидропиран-3-ил-хроман-4-он
Раствор 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (18 г; 83,70 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-3-карбальдегида (9,55 г; 83,70 ммоль) и пирролидина (6,95 мл; 83,70 ммоль) в МеОН (125 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 4,5 ч. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (150 мл) и промывали последовательно 1М NaOH (80 мл), 1М HCl (80 мл) и рассолом (80 мл). Органическую фазу концентрировали, остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от 10% EtOAc в гептане до 40% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (18 г; выход 69%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.50 (m, 3H), 1.79 (m, 0.5H), 1.94 (m, 1.5H), 2.67 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.84 (m, 0.5H), 4.04 (dd, 0.5H), 4.44 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.79 (d, 1H); MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
Промежуточное соединение 28. 6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)хроман-4-он
Раствор 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (13,5 г; 62,78 ммоль), 2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (9,40 г; 62,78 ммоль) и пирролидина (5,22 мл; 62,78 ммоль) в МеОН (125 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и затем концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали последовательно 1М NaOH (60 мл),
1М HCl (60 мл) и рассолом (60 мл). Органическую фазу концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от 10% EtOAc в гептане до 40% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (16,22 г; выход 76%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.15 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.12 (ddd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.32 (ddd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H); MS (ES-) m/z 337 [М-Н]-Промежуточное соединение 29. 2-Оксобутантиоамид
Через раствор пропионилцианида (25 г; 300,88 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (200 мл) при -10°С в течение 10 мин барботировали сероводород. Добавление сероводорода прекращали и по каплям в течение 10 мин добавляли триэтиламин (0,419 мл; 3,01 ммоль; в виде раствора в 2-метилтетрагид-рофуране (4 мл)). Добавление сероводорода продолжали в течение 1,5 ч при -10°С, после чего добавление прекращали и колбу продували сильной струей азота в течение 2,5 ч, за это время температура реакционной смеси достигала к.т. Смесь концентрировали, полученный остаток переносили в смесь E^OAc^^^ (1:1) и пропускали через короткую колонку диоксида кремния, получая 30,2 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.99 (t, 3H), 2.93 (q, 2Н), 9.79 (br. s., 1H), 10.20 (br. s., 1H); MS (ES+) m/z 118 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 30. 5'-Метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамин
Смесь 6-бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина (промежуточное соединение 4; 115 мг; 0,39 ммоль), транс-4-гидрокси-Ь-пролина (51 мг; 0,39 ммоль), CuI (37 мг; 0,20 ммоль) и K2CO3 (162 мг; 1,17 ммоль) в DMSO (0,9 мл) перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Добавляли аммиак (30-33%-ный в Н2О; 0,37 мл; 5,86 ммоль) и смесь подвергали микроволновому облучению при 110°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли DMSO и водой и фильтровали через набивку с диатомовой землей. Добавляли NaCl (тв.) и водную смесь экстрагировали EtOAc (5x35 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (4 г диоксида кремния; элюент: градиент CHCl3/(МеОН/NH3)), что позволило получить указанное в заголовке соединение (59 мг; выход 65%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.76-1.92 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 4.184.34 (m, 2H), 4.45 (br. s., 2H), 5.69 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.45 (br. s., 2H), 6.50 (d, 1H); MS (ES+) m/z 231
[M+H]+.
Промежуточное соединение 31. 1-Бром-3-(проп-1-инил)бензол
К раствору 1-бром-3-иодбензола (3,0 г; 10,6 ммоль), иодида медиф (0,61 г; 3,2 ммоль) и тетра-кис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,61 г; 0,53 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли 1-(триметилсилил)-1-пропин (1,6 мл; 10,6 ммоль), триэтиламин (4,9 мл; 35,0 ммоль) и 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (10,6 мл; 10,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение ночи. Смесь распределяли между водой и Et2O, органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через пробку диоксида кремния и элюировали гептаном (4x 25 мл), что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,6 г; выход 80%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 2.05 (s, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H); MS (CI) m/z 195 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 32. 2-Хлор-4-(проп-1-инил)пиридин
4-Бром-2-хлорпиридин (1,00 г; 5,20 ммоль), 1-(триметилсилил)-1-пропин (0,846 мл; 5,72 ммоль), иодид медиф (99 мг; 0,52 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (90 мг; 0,08 ммоль) переносили в толуоле (14 мл) во флакон для микроволнового реактора. Добавляли фторид тетра-N-бутиламмония (1M в THF; 6 мл; 6,00 ммоль), реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при
100°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения смесь фильтровали через диатомовую землю и затем концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента EtOAc в гептане (0-50%), получая указанное в заголовке соединение (530 мг; выход 67%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 2.11 (s, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.37 (d, 1H); MS (ES+) m/z 152 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33. 4-Бром-2-(проп-1-инил)пиридин
Указанное в заголовке соединение (0,560 г; выход 57%) получали, как описано для промежуточного соединения 32, исходя из 4-бром-2-иодпиридина (1,42 г; 5,00 ммоль): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 2.08 (s, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.39 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 196 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34. 3-(Проп-1-инил)фенилбороновая кислота
н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах; 3,7 мл; 9,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-бром-3-(проп-1-инил)бензола (промежуточное соединение 31; 1,66 г; 8,51 ммоль) и триизопропилбората (2,2 мл; 9,4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и толуоле (15 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -78°С, добавляли 3 М водн. соляную кислоту и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Смесь подщелачивали, добавляя твердый KOH. При перемешивании добавляли 2-метилтетрагидрофуран и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (1,0 г; выход 75%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 2.01 (s, 3H), 6.92-7.03 (m,
1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 7.55-7.79 (m, 2H).
Промежуточное соединение 35. 3-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо-нитрил
Суспензию 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (665 мг; 2,62 ммоль), 3-хлор-5-иодбензонитрила (345 мг; 1,31 ммоль) и ацетата калия (386 мг; 3,93 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (53,5 мг; 0,07 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере N2 в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: градиент гептан /EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (69 мг; выход 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.30 (s, 12H), 7.88 (dd, 1H), 7.907.94 (m, 1H), 8.19 (dd, 1H); MS (CI) m/z 264 [M+H]+.
Примечание: продукт не поглощает в УФ, но визуализируется TLC с использованием визуализирующего агента, содержащего фосфомолибденовую кислоту и Ce(SO4)2.
Промежуточное соединение 36. 5-(Бут-2-инилокси)пиразин-2-карбоновая кислота
К суспензии 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (0,79 г; 5,00 ммоль) в DMF (35 мл) добавляли 2-бутин-1-ол (3,74 мл; 50,0 ммоль) и трет-бутилат калия (2,24 г; 20,0 ммоль). Полученную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали, используя 2М HCl, и затем концентрировали в вакууме. Часть (400 мг) неочищенного вещества распределяли между 0,5 М NaOH и смесью гептана и EtOAc (1:1). Водную фазу слегка подкисляли (рН 3-4) путем добавления 1М HCl. К полученной суспензии добавляли NaCl (тв.) и смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали, получая 0,11 г указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.84 (t, 3H), 5.06 (q, 2Н), 8.42 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 13.38 (br. s., 1H); MS (ES+) m/z
193 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37. 1-(4-Бром-2-иодбензил)циклобутанкарбонитрил
Диизопропиламид лития (3,34 мл; 6,68 ммоль) по каплям добавляли к растворуциклобутанкарбо-нитрила (0,417 г; 5,14 ммоль) в THF (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем медленно по каплям добавляли раствор 4-бром-1-(бромметил)-2-иодбензола (см. Caruso, A.; Tovar, I, D. J. Org. Chem., 2011, 76, 2227-2239; 2,51 г; 6,68 ммоль) в THF (8 мл) и реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т. Смесь перемешивали в течение следующих 3 ч и затем гасили водой. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc, органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат 12:1), что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,71 г; выход 89%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.08-2.34 (m, 4H), 2.47-2.58 (m, 2Н), 3.18-3.23 (m, 2Н), 7.29 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H); GC MS (EI) m/z 375 М+.
Промежуточное соединение 38. 6'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он
1-(4-Бром-2-иодбензил)циклобутанкарбонитрил (промежуточное соединение 37; 2,60 г; 6,91 ммоль), загруженный в высушенную колбу, растворяли в безводном THF (100 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь охлаждали до -78°С и затем по каплям добавляли трет-бутиллитий (1,7 М в пентане; 8,13 мл; 13,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С и далее реакцию гасили МеОН (0,5 мл), затем водн. соляной кислотой (2М; 10 мл). Полученный раствор концентрировали для удаления органического растворителя и затем распределяли между DCM и водой. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/EtOAc (20:1 - 15:1 -10:1)), что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,1 г; выход 63%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.97-2.13 (m, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.24 (s, 2Н), 7.31 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H); GC MS (EI) m/z 250 М+.
Промежуточное соединение 39. 6'-(7Диклобути]шетокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г,4(ЗН)-дион
К раствору 6-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (3 г; 20,3 ммоль) в THF (140 мл) добавлялицик-лобутилметанол (2,10 мл; 22,3 ммоль), трифенилфосфин (7,97 г; 30,4 ммоль) и диизопропилазодикарбок-силат (5,98 мл; 30,4 ммоль). Смесь нагревали до 45°С и оставляли перемешиваться в течение выходных дней. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента EtOAc в гептане (0-10%), что позволило получить 2,56 г (выход 58%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.81-2.03 (m, 4H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.78 (dt, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.36 (d, 1H); MS (ES+) m/z 217 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 40. (1r,4r)-6'-(Циклобутилметокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
6'-(Циклобутилметокси)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -1',4(3 'Н)-дион (промежуточное соединение 39; 2,35 г; 7,88 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и МеОН (3,19 мл; 78,76 ммоль). Добавляли триметиламин-борановый комплекс (1,26 г; 17,3 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли моногидрат лимонной кислоты (23,2 г; 110 ммоль) целиком за один прием, затем по каплям добавляли воду (2,84 мл; 157 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч, далее разбавляли водой и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали NaHCO3 и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (градиент элюирования 0-50% EtOAc в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,84 г; выход 78%), содержащее 29% (1s,4s)-6'-(циклобутилметокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.10 (m, минорный изомер), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.71 (m, минорный изомер), 1.75-1.95 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.84 (m, минорный изомер), 3.98 (d, 2H), 4.42 (d, минорный изомер), 4.66 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44 (m, 1H); MS (ES+) m/z 301,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41. 3-Бром-5-хлор-2-метилпиридин
Смешивали 2,3-дибром-5-хлорпиридин (1,3 г; 4,70 ммоль), метилбороновую кислоту (0,30 г; 5,01 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(И) (0,50 г; 0,70 ммоль) и диоксан (10 мл). Добавляли K2CO3 (2М водн. раствор; 7,0 мл; 14,0 ммоль) и реакционную смесь помещали в атмосферу ^(газ.). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и затем нагревали до температуры дефлегмации еще в течение 1 ч. Добавляли метилбороновую кислоту (0,14 г; 2,35 ммоль), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и оставляли охлаждаться до к.т. Смесь фильтровали через пробку диоксида кремния. Добавляли EtOAc и воду и проводили разделение фаз. Органическую фазу еще дважды промывали водой. Органическую фазу сушили с использованием MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (12 г SiO2; 0-20% МеОН, содержащего 0,1 M NH3, в DCM). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (123 мг; выход 13%): 1Н ЯМР (DMSO-d6) 5 млн-1 2.56 (s, 3H), 8.29 (d, 1H), 8.52 (d,
1H); MS (CI) m/z 206 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42. Диэтил-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)малонат
Диэтилмалонат (0,87 мл; 5,7 ммоль) по каплям добавляли к суспензии NaH (55%-ной в минеральном масле; 0,27 г; 6,2 ммоль) в DMF (6 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в атмосфере N2 при к.т. в течение 20 мин. Добавляли 5-бром-2,3-дихлорпиридин (1,0 г; 4,4 ммоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться и затем распределяли между водой, содержащей NaCl, и EtOAc. Органическую фазу сушили (MgSO4) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (25 г SiO2; градиент гептан/EtOAc), что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,8 г; 2 ммоль; выход 52%), содержащее остаток непрореагировавшего малонового эфира. MS (ES+) m/z 350 [М+Н]+. Часть этого вещества использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 43. 5-Бром-3-хлор-2-метилпиридин
Раствор неочищенного диэтил-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)малоната (промежуточное соединение 42; 0,41 г; 1,2 ммоль) и конц. водн. HCl (3 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток упаривали совместно с ацетонитрилом. Оставшееся твердое вещество (монодекарбоксилированную кислоту) растворяли в диоксане (4,5 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (4 г SiO2, градиент гептан/EtOAc), что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,12 г; выход 51%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.60 (s, 3H), 7.82 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); MS
(CI) m/z 206 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 44. 3-Хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)
пиридин
Суспензию 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,836 г; 3,29 ммоль), 5-бром-3-хлор-2-метилпиридина (промежуточное соединение 43; 0,34 г; 1,65 ммоль) и ацетата калия (0,485 г; 4,94 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали в токе ^(газ.) в течение нескольких мин. Добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,067 г; 0,08 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере N2 (газ.) в течение 1,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (40 г SiO2; градиентное элюирование с использованием 0-80% EtOAc в гептане), получая указанное в заголовке соединение (0,44 г; количественный выход): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.35 (s, 12H), 2.65 (s, 3H), 7.958.03 (m, 1H), 8.69 (d, 1H); MS (ES+) m/z 172 [M+H]+ (масса, соответствующая бороновой кислоте).
3,5-Дибром-4-метилпиридин (0,50 г; 2,0 ммоль), 1-(триметилсилил)-1-пропин (0,35 мл; 2,4 ммоль), иодид меди(!) (0,11 г; 0,60 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,023 г; 0,02 ммоль) смеши-
Промежуточное соединение 45. 3-Бром-4-метил-5-(проп-1-инил)пиридин
вали в толуоле (2 мл). Смесь дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (1M в THF; 2,4 мл; 2,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере N2 при 70°С в течение ночи. Смесь распределяли между водой, содержащей насыщ. водн. NaHCO3, и EtOAc. Органическую фазу сушили (MgSO4) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (40 г SiO2; градиент гептан/EtOAc), что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,067 г; выход 16%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 2.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); MS (ES+) m/z 210 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 46. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
(1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 40, содержащее 29% изомера; 1,84 г; 6,13 ммоль) растворяли 2-Me-THF (17 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилиодид (0,498 мл; 7,96 ммоль), затем порциями добавляли трет-бутилат калия (0,962 г; 8,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Добавляли mpem-бутилат калия (0,962 г; 8,58 ммоль) и продолжали перемешивание. Еще через 30 мин добавляли новую порцию mpem-бутилата калия (0,103 г; 0,92 ммоль) и продолжали перемешивание. По истечении в общей сложности 4 ч происходило полное превращение. Добавляли воду (6 мл) и рассол (3 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюирование градиентом 0-50% EtOAc в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,480 г; 77%). Продукт содержал 29% (1s,4s)-6'-(циклобутилметокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она, и его использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.11 (m, минорный
изомер), 1.26 (m, 2H), 1.40 (d, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.95 (s,
3H), 2.95 (s, минорный изомер), 3.19 (m, 1H), 3.24 (s, минорный изомер), 3.26 (s, 3H), 3.45 (m, минорный изомер), 3.99 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); MS (ES+) m/z 315,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47. 6-(3,3,3-Трифторпропокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
К раствору 6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (3,0 г; 20,3 ммоль) в THF (140 мл) добавляли трифенилфосфин (7,97 г; 30,4 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-ол (1,963 мл; 22,27 ммоль). По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (5,98 мл; 30,4 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Поскольку оставалось исходное вещество, по каплям добавляли 3,3,3-трифтор-1-пропанол (0,892 мл; 10,1 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 30 мин смесь нагревали до 40°С и через 1 ч смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0-12% EtOAc в гептане в качестве элюента), что позволило получить 1,08 г (выход 22%) указанного в заголовке соединения (содержащего некоторое количество диизопропилазодикарбоксилата): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 2.65 (qt, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.40 (d, 1H); MS (ES+) m/z
245 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 48. 3-Бром-5-(бут-1-инил)пиридин
Бут-1-ин (газ.) осторожно в течение 5 мин барботировали через безводный ацетонитрил, охлажденный в ледяной бане. Полученный раствор содержал примерно 170 мг бут-1-ина на один мл. Раствор бут-1-ина (4,57 мл; 14,36 ммоль) и диизопропиламина (3,72 мл; 26,11 ммоль) последовательно добавляли к смеси 3,5-дибромпиридина (3,09 г; 13,06 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,458 г; 0,65 ммоль) и CuI (0,249 г; 1,31 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, разбавляли EtOAc и пропускали через пробку диоксида кремния. Растворители выпаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюирование градиентом 0-20% EtOAc в гептане), получая 2,40 г указанного в заголовке соединения (выход 87%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.17 (t, 4H), 2.47 (q, 3H), 8.11 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); MS (ES+) m/z 210 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49. 5-(Бут-1-инил)пиридин-3-илбороновая кислота
н-BuLi (2,5 М в гексанах; 5,46 мл; 13,7 ммоль) по каплям добавляли к раствору 3-бром-5-(бут-1-инил)пиридина (промежуточное соединение 48; 2,39 г; 11,4 ммоль) и триизопропилбората (3,15 мл; 13,65 ммоль) в 2-Me-THF (20 мл) при -50°С. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, поддерживая температуру от -50 до -40°С. Смесь извлекали из охлаждающей бани и добавляли 2М водн. HCl (12 мл; 24 ммоль), после чего перемешивали в течение 20 мин. Смесь разбавляли EtOAc. Добавляли водн. NaOH (2М) до тех пор, пока в водной фазе не получали рН примерно 12. Проводили разделение фаз. Органическую фазу экстрагировали разбавленным водн. NaOH и водой. Объединенные водные фазы промывали EtOAc, подкисляли до рН примерно 5 путем добавления конц. НС1 и экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 1,522 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.11-1.37 (m, 3H), 2.26-2.58 (m, 2H), 7.46-10.34 (m, 3H); MS (ES+) m/z 176
[М+Н]+.
Промежуточное соединение 50. З-Бром-5-метилбензонитрил
Смесь 1,3-дибром-5-метилбензола (1,0 г; 4,0 ммоль), цианида меди (0,179 г; 2,00 ммоль), пиридина (0,323 мл; 4,00 ммоль) и DMF (15 мл) нагревали при 190°С в течение 10 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., затем выливали в смесь Н2О (20 мл) и водн. раствора NH3 (25-35%-ного NH3; 10 мл) и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили (Mg2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом гексан/EtOAc), что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,58 г; выход 74%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.39 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (s, 1H); MS (EI) m/z 195 М+.
Промежуточное соединение 51. 1-(4-Бром-2-иодбензил)циклопропанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение (2,1 г; выход 55%) получали, как описано для 1-(4-бром-2-иодбензил)циклобутанкарбонитрила (промежуточное соединение 37), исходя изциклопропанкарбонит-рила (1,96 мл; 26,6 ммоль) и 4-бром-1-(бромметил)-2-иодбензола (см. Caruso, A.; Tovar, I, D. J. Org. Chem., 2011, 76, 2227-2239) (4,0 г; 10,6 ммоль): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.02-1.07 (m, 2H), 1.331.37 (m, 2H), 2.98 (s, 2Н), 7.35 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H); MS (CI) m/z 362 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 52. 6'-Бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он
В высушенную колбу загружали 1-(4-бром-2-иодбензил)циклопропанкарбонитрил (промежуточное соединение 51; 3,29 г; 9,09 ммоль) и в атмосфере аргона добавляли безводный THF (30 мл). Полученную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли н-BuLi (2,5 М в гексанах; 7,27 мл; 18,2 ммоль). Раствор отставляли, чтобы достичь к.т. Реакцию гасили МеОН (2 мл) и HCl (1 М; 5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc. Водную фазу подщелачивали насыщ. NaHCO3 и дважды экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли HCl (1 М, 4 мл) и DCM (5 мл) и органическую фазу собирали. Эту процедуру повторяли дважды. Водную фазу подщелачивали насыщ. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили, используя разделитель фаз, и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; выход 51%): MS (CI) m/z 237 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 53. 1-Бром-3-фтор-5-(метоксиметил)беюол
NaH (60%-ную дисперсию в минеральном масле; 245 мг; 6,12 ммоль) добавляли к раствору (3-бром-5-фторфенил)метанола (1,195 г; 5,83 ммоль) в 2-Me-THF (20 мл). После прекращения выделения газа добавляли MeI (0,455 мл; 7,29 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли другую порцию NaH (50 мг; 2,1 ммоль) и MeI (0,10 мл; 1,6 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (градиент 0-15% EtOAc в
2,2,2-Трифторэтанол (0,434 г; 4,34 ммоль) добавляли к суспензии NaH (0,198 г; 4,96 ммоль) в THF (10 мл). После прекращения выделения газа добавляли раствор (5-бромпиридин-3-ил)метил-метансульфоната (см. WO2007/076247; 1,10 г; 4,13 ммоль) в DMF. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем выпаривали летучий растворитель. Оставшийся раствор разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюирования градиентом EtOAc в гептане, получая 227 мг указанного в заголовке соединения (выход 20%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 3.92 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.66 (d, 1H); MS (EI) m/z 269 М+.
Промежуточное соединение 55. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил) бензонитрил
3-Бром-5-(трифторметил)бензонитрил (1,25 мл; 5,00 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,54 г; 10,0 ммоль), хлорид [1Д'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (288 мг; 0,35 ммоль) и ацетат калия (1,47 г; 15,0 ммоль) смешивали в диоксане (15 мл) в круглодонной колбе. Проводили замену воздуха на аргон и смесь нагревали до 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали через диатомовую землю и осадок на фильтре промывали EtOAc. Отфильтрованный раствор промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/EtOAc (70/30) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (495 мг; выход 33%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.37 (s, 12Н), 7.98 (m, 1H), 8.26 (s, 2Н); MS (ES+) m/z 297 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56. 3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
Смешивали 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (643 мг; 2,53 ммоль), ди-ц-метоксобис(1,5-циклооктадиен)дииридий(!) (50,4 мг; 0,08 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (82 мг; 0,30 ммоль). Проводили замену воздуха на аргон. Добавляли гексан (5 мл), все время поддерживая атмосферу аргона. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли раствор 3-(дифторметил) бензонитрила (776 мг; 5,07 ммоль) в гексане (5 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/EtOAc (85/15) в качестве элюента, получая 192 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.37 (s, 12H), 6.68 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H); MS (ES+) m/z 279 [M+H]+.
Промежуточное соединение 57. 3-Хлор-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) бензонитрил
Суспензию 5-бром-3-хлор-2-фторбензонитрила (0,959 г; 4,09 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (2,08 г; 8,18 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палла-дия(П) (0,234 г; 0,29 ммоль) и ацетата калия (1,20 г; 12,3 ммоль) в диоксане (15 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора. Смесь дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин и затем нагревали до 110°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильт
ровали через диатомовую землю и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/EtOAc (70/30) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (1,22 г; количественный выход): GC MS (EI) m/z 282М+.
Промежуточное соединение 58. З-Бром-5-этилбензонитрил
Смесь 1,3-дибром-5-этилбензола (2,7 г; 10,2 ммоль), цианида меди (0,916 г; 10,2 ммоль), пиридина (1,65 мл; 20,5 ммоль) в DMF (15 мл) нагревали при 150°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь выливали в смесь Н2О (30 мл) и аммиака (25%-ного водн. раствора; 20 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию на силикагеле, элюирование градиентом 0-60% EtOAc в н-гептане. GCMS (CI) m/z 210 [М+1]+.
Промежуточное соединение 59. 3-Бром-5-(метоксиметил)бензонитрил
МеОН (0,088 мл; 2,18 ммоль) добавляли к суспензии NaH (45 мг; 1,13 ммоль) в DMF (2 мл). После прекращения выделения газа добавляли раствор 3-бром-5-(бромметил)бензонитрила (см. WO2009/ 100169; 240 мг; 0,87 ммоль) в DMF (1 мл). Реакцию гасили, добавляя насыщ. водн. раствор NH4Cl. Смесь распределяли между толуолом (5 мл) и водой (3 мл). Толуоловый слой собирали, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт сушили при пониженном давлении и использовали на следующей стадии: GCMS (CI) m/z 226 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 60. 6'-Бром-4-гидрокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.17 (s, 3H), 1.48 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 2.98 (s, 2Н), 4.39 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H); MS (ES-) m/z 307 [М-Н]-, и изомер 2: (1^)-6'-бром-4-гидрокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он (164 мг; выход 16%) с временем удерживания 9,4 мин:
Хлорид метилмагния (3 М в THF; 3,41 мл; 10,2 ммоль) добавляли при -15°С и в атмосфере Ar к раствору 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 1; 3 г; 10,2 ммоль) в THF (4 мл). Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т. Смесь охлаждали до -15°С, добавляли хлорид метилмагния (3 М в THF; 3,41 мл; 10,2 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl и затем экстрагировали DCM. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Изомерные продукты разделяли с использованием SFC-системы Multigram II от Berger, оборудованной колонкой Chiralpak AD-H (20x250 мм; 5 мкм), и подвижной фазы, состоящей из 40% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 60% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая: изомер 1: (1r,4r)-6'-бром-4-гидрокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он (114 мг; выход 11%) с временем удерживания 3,9 мин:
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.10 (d, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.43 (td, 2H), 1.56 (d, 2Н), 1.95 (td, 2H), 2.97 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H); MS (ES-) m/z 307 [М-Н]-.
(1r,4r)-6'-Бром-4-гидрокси-4-метилспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он (промежуточное соединение 60, изомер 1; 0,114 г; 0,37 ммоль) и метилиодид (0,046 мл; 0,74 ммоль) растворяли в THF (5 мл). По каплям добавляли трет-пентилат калия (1,7 М в толуоле; 0,282 мл; 0,48 ммоль) и смесь перемешивали
Промежуточное соединение 61. (1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
в течение 30 мин. Добавляли трет-пеитилат калия (1,7 М в толуоле; 0,217 мл; 0,37 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли смесь воды (10 мл) и EtOAc (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (119 мг; выход 87%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s., 4H), 1.53 (m, 4H), 1.66 (m, 2Н), 1.83 (m, 2Н), 2.86 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.77 (m, 1H); MS (ES+) m/z 323 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 62. 6-(3-Фторпропокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
К раствору 6-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (3,0 г; 20 ммоль) в THF (140 мл) добавляли 3-фторпропан-1-ол (1,67 мл; 22,3 ммоль), трифенилфосфин (7,97 г; 30,4 ммоль) и диизопропилазодикар-боксилат (5,98 мл; 30,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение двух суток. Добавляли еще 3-фторпропанола (0,5 мл) и смесь нагревали до 45°С. Через 2 ч смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 0-20% EtOAc в гептане в качестве элюента, что позволило получить 3,42 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 2.12-2.26 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 4.14 (t, 2Н), 4.61 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 7.177.22 (m, 2Н), 7.38 (d, 1H); MS (EI) m/z 208 M+.
Промежуточное соединение 63. 6'-(3-Фторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г,4(3'Н)-дион
Смесь 6-(3-фторпропокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (промежуточное соединение 62; 3,42 г; 16,4 ммоль) и метилакрилата (3,26 мл; 36,1 ммоль) в 2-Me-THF (15 мл) охлаждали до 0°С. Порциями добавляли трет-бутилат калия (2,21 г; 19,71 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. добавляли воду (22,5 мл) и KOH (0,921 г; 16,4 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и добавляли рассол. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 3,14 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1.82-1.91 (m, 2Н), 2.13-2.27 (m, 4H), 2.41-2.52 (m, 2Н), 2.70 (dt, 2H), 3.16 (s, 2H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 291 [M+H]+.
Промежуточное соединение 64. 6'-(3-Фторпропокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
6'-(3-Фторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 63; 3,14 г; 10,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и МеОН (4,38 мл; 108 ммоль). Добавляли триметиламин-борановый комплекс (1,74 г; 23,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли моногидрат лимонной кислоты (31,8 г; 151 ммоль) целиком за один прием и затем по каплям добавляли воду (3,90 мл; 216 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (x 2). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента МеОН (0-10%) в DCM, получая 1,94 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: MS (ES+) m/z 307 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 65. 6'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
6'-(3-Фторпропокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 64; 1,94 г; 6,64 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (35 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли трет-бутилат калия (2,23 г; 19,9 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли метилиодид (0,83 мл; 13,3 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (200 мл) и полученный раствор распределяли между дополнительным количеством воды (200 мл) и EtOAc (400 мл). Органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Продукт выделяли, с использованием флэш-хроматографии с применением градиента EtOAc (0-50%) в гептане, получая 0,611 г (выход 30%) указанного в заголовке соединения: MS
(ES+) m/z 307 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 66. 6-Изобутокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
К смеси 6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (5,0 г; 33,8 ммоль) в DMF (170 мл) добавляли К2С03 (9,33 г; 67,5 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (5,50 мл; 50,6 ммоль). Полученную оранжевую смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем нагревали до 60°С в течение 2 суток. Смесь охлаждали до к.т., добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (х4). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием 0-20% EtOAc в гептане в качестве элюента получали 4,98 г (выход 72%) указанного в заголовке соединения: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.03 (d, 6H), 2.10 (dt, 1H), 2.69-2.75 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.37 (d, 1H); MS (ES+) m/z 205 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 67. 6'-Изобутоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г,4(3'Н)-дион
Указанное в заголовке соединение (3,02 г; выход 72%) получали, используя способ, описанный для промежуточного соединения 63, исходя из 6-изобутокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (промежуточное соединение 66; 3,0 г; 14,7 ммоль) и метилакрилата (2,92 мл; 32,3 ммоль): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.04 (m, 8H), 1.86 (m, 2H), 2.11 (dt, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.47 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.76 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (d, 1H); MS (ES+) m/z 287 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 68. (1r,4r)-4-Гидрокси-6'-изобутоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
Указанное в заголовке соединение (1,20 г; выход 40%; содержащее 5% другого изомера), получали, используя способ, описанный для 6'-(3-фторпропокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (промежуточное соединение 64), исходя из 6'-изобутоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 67; 3,02 г; 10,6 ммоль) и триметиламин-боранового комплекса (1,69 г; 23,2 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-100% EtOAc в гептане в качестве элюента: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1.03 (d, J= 6,82 Гц, 7Н), 1.38-1.52 (m, 5Н), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.022.16 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 3.70-3.82 (m, 4H), 7.17 (d, J= 2,53 Гц, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.34 (dd, J= 8,34, 0,51 Гц, 1H); MS (ES+) m/z 289 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 69. (1r,4r)-6'-Изобутокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
(1Г,4Г)-4-ГИДРОКСИ-6'-ИЗО6УТОКСИСПИРО[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3'Н)-он (промежуточное соединение 68; 1,2 г; 4,16 ммоль) растворяли 2-Me-THF (12 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилиодид (0,338 мл; 5,41 ммоль), затем порциями трет-бутилат калия (0,654 г; 5,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Добавляли mpem-бутилат калия (0,233 г; 2,08 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 30 мин добавляли новую порцию mpem-бутилата калия (0,070 г; 0,62 ммоль) и перемешивание продолжали. По истечении в общей сложности 4 ч происходило полное превращение, и добавляли воду (6 мл) и рассол (3 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 1,23 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.03 (d, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.50 (dt, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.75 (d, 2Н), 7.17 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H). MS (ES+) m/z 303 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 70. 3-Бром-5-[(2Н3)проп-1-ин-1-ил] пиридин
н-BuLi (2,5 M в гексанах; 0,44 мл; 1,10 ммоль) по каплям добавляли в атмосфере Аг и при 0°С к раствору 3-бром-5-этинилпиридина (см. WO2005/094822; 200 мг; 1,10 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли иодметан^3 (0,56 мл; 1,32 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакцию гасили раствором хлорида аммония (насыщ. водн., 2 мл) и
реакционную смесь экстрагировали DCM (15 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием градиентом 0-30% EtOAc в н-гептане, получая указанное в заголовке соединение (77 мг; выход 35%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 7.84 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (d, 1H); MS (ES+) m/z 199 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 71. 6"-Бромдиспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2"-инден]-1"(3"Н)-он
Этан-1,2-диол (0,968 мл; 17,4 ммоль), 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 1; 5,09 г; 17,4 ммоль) и моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (0,165 г; 0,87 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., затем переносили в делительную воронку и промывали NaHCO3 (насыщ. водн.). Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Отфильтрованный остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Образовывалось дополнительное количество твердого вещества, которое собирали фильтрацией. Этот процесс повторяли еще три раза, пока твердое вещество не переставало образовываться. Объединенные твердые вещества сушили в течение ночи под вакуумом, получая 3,76 г указанного в заголовке соединения. Оставшуюся органическую фазу концентрировали, получая 1,9 г указанного в заголовке соединения. После объединения твердого вещества получали указанное в заголовке соединение (5,66 г; выход 97%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.50 (dt, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.92 (dt, 2H), 2.06 (td, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.97-4.03 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.89 (d, 1Н);
MS (ES+) m/z 337 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 72. 6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он
D D
6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2; 3 г; 10,2 ммоль) (соотношение (1r,4r)- и (^^)-изомеров 64:36) растворяли в 2-Me-THF (30 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли иодметан^3 (0,633 мл; 10,1 ммоль), затем порциями добавляли трет-бутилат калия (1,60 г; 14,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли трет-бутилат калия (0,456 г; 4,07 ммоль) и перемешивание продолжали. Через 30 мин добавляли трет-бутилат калия (0,342 г; 3,05 ммоль) и перемешивание продолжали. По истечении в общей сложности 4 ч добавляли воду и рассол. Фазы разделяли, и органический слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. После очистки флэш-хроматографией с использованием 0-15% EtOAc в гептане в качестве элюента получали 1,66 г (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров -основного (1r,4r) и минорного (1s,4s). Основной изомер: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1.20-1.28 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 3H), 1.77 (td, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 312 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 73. 3-Бром-5-(дифторметил)пиридин
5-Бромникотинальдегид (5,0 г; 26,9 ммоль) растворяли в DCM (25 мл). Проводили замену воздуха на аргон и добавляли трифторид диэтиламиносеры (4,29 мл; 32,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 21°С в течение 2 ч. Реакцию гасили, используя 15 мл насыщ. NaHCO3. Фазы разделяли, органический слой собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/EtOAc (90/10) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (3,66 г; выход 65%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 7.15 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.91 (s, 1H); MS (EI) m/z 207 М+.
Промежуточное соединение 74. 3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) пиридин
Суспензию 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (8,95 г; 35,2 ммоль), 3-бром-5-(дифторметил)пиридина (промежуточное соединение 73; 3,67 г; 17,6 ммоль), ацетата калия (5,19 г; 52,9 ммоль) в диоксане (70 мл) дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,179 г; 0,22 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере N2 в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться и фильтровали. Осадок на фильтре промывали EtOAc и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом EtOAc в н-гептане. Указанное в заголовке соединение (2,0 г), которое все еще содержало некоторое количество примесей, использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: MS (EI) m/z 207 М+.
Промежуточное соединение 75. 1-Бром-2-хлор-3-(проп-1-инил)бензол
Во флакон для микроволнового реактора добавляли 1,3-дибром-2-хлорбензол (780 мг; 2,89 ммоль), триметил(проп-1-инил)силан (0,645 мл; 4,33 ммоль), иодид меди (28 мг; 0,14 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (118 мг; 0,14 ммоль), фторид тетрабутиламмония (1M в THF; 8,66 мл; 8,66 ммоль), диизопропиламин (1,23 мл; 8,66 ммоль) и безводный DMF (5 мл). Флакон закрывали крышкой, продували аргоном и смесь облучали при 100°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали DCM, сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией (100%-ные гептаны в качестве элюента), получая 146 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 2.13 (s, 3H), 7.24 (t, J= 7,88 Гц, 1H), 7.53 (dd, J= 7,57, 1,26 Гц, 1H), 7.74 (dd, J= 8,04, 1,42 Гц, 1H); MS (CI) m/z 231 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 76. 4-(Трифторметил)циклогексанкарбоксилат
4-(Трифторметил)циклогексанкарбоновую кислоту (5,00 г; 25,5 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл) и добавляли серную кислоту (0,014 мл; 0,25 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали в условиях Дина-Старка в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли EtOAc. Раствор промывали насыщ. водн. NaHCO3. Органический слой промывали рассолом и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5,64 г; выход 99%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSC-d6) 5 млн-1 0.96 (d, 1H), 1.19-1.30 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.91-3.12 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.55 (br. s., 2H), 6.89 (d, 1H), 7.01-7.26 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.01 (d, 2Н), 8.22 (s, 1H); MS (ES+) m/z 449 [М+Н]+ и (ES-) m/z 447 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 77. Этил-1-(4-бром-2-иодбензил)-4-(трифторметил)циклогексанкар-боксилат
Этил-4-(трифторметил)циклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 76; 1,492 г; 6,65 ммоль) растворяли в THF (25 мл). Проводили замену воздуха на аргон и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли диизопропиламид лития (1,8 М в смеси THF/гептан/этилбензол) (4,07 мл; 7,32 ммоль), все время поддерживая температуру при -78°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. С помощью шприца добавляли 4-бром-1-(бромметил)-2-иодбензол (см. Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239; 2,50 г; 6,65 ммоль) в THF (25 мл). Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., при перемешивании в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), затем EtOAc (40 мл). Проводили разделение фаз. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/EtOAc (95/5)), получая указанное в заголовке соединение (2,41 г; выход 69%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.22-1.27 (m, 3H), 1.29-1.43 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 3H), 1.97 (br. s., 2H), 2.28-2.36 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.18 (q, 3H), 6.91 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.99 (m, 1H); MS (ES+) m/z 520 [М+Н]+.
Этил-1-(4-бром-2-иодбензил)-4-(трифторметил)циклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 77; 2,41 г; 4,64 ммоль) растворяли в THF (40 мл). Проводили замену воздуха на аргон и раствор охлаждали до -78°С. По каплям добавляли хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в THF; 2,86 мл; 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Реакционную смесь остав-
Промежуточное соединение 78. 6'-Бром-4-(трифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он
ляли нагреваться до к.т. при перемешивании в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl. Добавляли рассол и проводили разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией (колонка XBridge C18 (10 мкм, 50x250 мм) с использованием градиента 0-100% MeCN в смеси (95% 0,05М NH4OAC в воде MilliQ и 5% MeCN) в течение 15 мин при скорости потока 100 мл/мин). После очистки получали указанное в заголовке соединение (0,849 г; выход 52%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.51-1.61 (m, 3H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H); MS (ES+) 346 [M+H]+.
Промежуточное соединение 79. 2-Фтор-3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
Колбу, содержащую 2-фтор-3-метоксибензонитрил (302 мг; 2,00 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (8 мг; 0,03 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (254 мг; 1,0 ммоль) продували сильной струей аргона и затем заполняли гексаном (6 мл). После этого смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали рассолом. Органическую фазу концентрировали и неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (0-50% EtOAc/н-гептан), получая указанное в заголовке соединение (362 мг с чистотой 73% согласно HPLC): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 7.63-7.55 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS (EI) m/z 277 M+.
Промежуточное соединение 80. 6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он
6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он в виде смеси 2:1 изомеров (промежуточное соединение 5, стадия 2; 10,4 г; 34,1 ммоль) и этилиодид (3,6 мл; 44,3 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (100 мл) в атмосфере N2. К реакционной смеси порциями добавляли KO-tBu (7,65 г; 68,2 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и рассол (25 мл) и смесь перемешивали дополнительно в течение 5 мин. Смесь разбавляли рассолом и 2-Me-THF, пока не сформировывались два слоя.
Проводили разделение фаз. К органическому слою добавляли активированный уголь, все это затем перемешивали в течение 10 мин. Добавляли диатомовую землю и смесь перемешивали дополнительно в течение 5 мин. Смесь фильтровали через модуль с силикагелем и диатомовой землей, который промывали смесью 7:3 гептан/EtOAc. Фильтрат концентрировали. Стадию фильтрации повторяли, получая 4,0 г (выход 36%) указанного в заголовке соединения (в виде смеси изомеров (2:1)): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.22 (t, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.77 (dt, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.303.40 (m, 1H), 3.57 (q, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H).
Промежуточное соединение 81. 6'-(3,3,3-Трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-
дион
Указанное в заголовке соединение (854 мг; выход 58%) получали, используя способ, описанный для промежуточного соединения 63, исходя из 6-(3,3,3-трифторпропокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (промежуточное соединение 47; 1,08 г; 4,42 ммоль) и метилакрилата (878 мкл; 9,73 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.82-1.92 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.42-2.53 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 3.14-3.20 (m, 2Н), 4.22-4.27 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.25 (dd,1H), 7.41 (d, 1H): MS (ES+) m/z 327 [M+H]+.
Указанное в заголовке соединение (357 мг; выход 51%; содержащее 16% другого изомера) получали, используя способ, описанный для промежуточного соединения 64, исходя из 6'-(3,3,3-трифтор-пропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 81; 689 мг; 2,11 ммоль) и триметиламин-боранового комплекса (339 мг; 4,65 ммоль). Продукт очищали флэш-
Промежуточное соединение 82. (1r,4r)-4-Гидрокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
хроматографией, используя 0-100% EtOAc в гептане в качестве элюента: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.40-1.52 (m, 4H), 1.82 (td, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.65 (qt, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.23 (t, 2Н), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H); MS (ES+) m/z 329 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 83. ((1r,4r)-4-Метокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
(1Г,4Г)-4-ГИДРОКСИ-6'-(3,3,3-ТРИФТОРПРОПОКСИ)СПИРО [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он (промежуточное соединение 82; 357 мг; 1,09 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (7 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилиодид (88 мкл; 1,41 ммоль), затем порциями добавляли трет-бутилат калия (171 мг; 1,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Оставалось некоторое количество спирта, поэтому еще добавляли трет-бутилат калия (61 мг; 0,54 ммоль) и перемешивание продолжали. Через 30 мин добавляли воду и рассол. Фазы разделяли, органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. После очистки флэш-хроматографией с использованием 0-25% EtOAc в гептане в качестве элюента получали 201 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения (содержащего 11% другого изомера): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1.32-1.44 (m, 2H), 1.51 (d, 2H), 1.78 (td, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 7.16-7.23 (m, 2Н), 7.37 (d, 1H); MS (ES+) m/z 343 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 84. 3-(Бромметил)-2-фторбензонитрил
NBS (N-бромсукцинимид) (1,729 г; 9,71 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-3-метилбензонитрила (1,25 г; 9,25 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником и затем добавляли бензоилпероксид (benzoic peroxyanhydride) (0,045 г; 0,18 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до к.т. и добавляли воду. Водную фазу отбрасывали, органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента EtOAc в гептане в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (1,39 г; выход 70%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 4.75 (s, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.93 (t, 2Н); MS(EI) m/z 213M+.
Промежуточное соединение 85. 2-Фтор-3-(метоксиметил)бензонитрил
3-(Бромметил)-2-фторбензонитрил (промежуточное соединение 84; 1,39 г; 6,49 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли метилат натрия (1,238 мл; 6,49 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Эту смесь концентрировали и затем распределяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси EtOAc/гептаны в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (0,900 г; выход 84%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 3.32 (s, 3H), 4.52 (br. s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.777.84 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H); MS (EI) m/z 166 М+.
Промежуточное соединение 86. 2-Фтор-3-(метоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборо-лан-2-ил)бензонитрил
В реакционную колбу добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,15 г; 4,53 ммоль), ди-|а-метоксобис(1,5-циклооктадиен)дииридий(!) (45 мг; 0,07 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (72,9 мг; 0,27 ммоль). Проводили замену воздуха на аргон. Добавляли гексан (10 мл), все время поддерживая атмосферу аргона. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Цвет реакционной смеси становился красным. Добавляли раствор 2-фтор-3-(метоксиметил)бензонитрила (промежуточное
соединение 85; 748 мг; 4,53 ммоль) в гексане (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали рассолом. Органический слой собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием системы элюентов EtOAc/гептан, получая 254 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения: MS (EI) m/z 291 М+.
Промежуточное соединение 87. Метил-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилат
К раствору 4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (5,44 г; 29,2 ммоль) в безводном THF при -78°С по каплям в течение 20 мин добавляли боран-метилсульфидный комплекс (19,0 мл; 38,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем отставляли, чтобы медленно достичь к.т. Реакцию гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу один раз промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,80 г; выход 95%) в виде смеси двух диастереомеров: MS (EI) m/z 172М+.
Промежуточное соединение 88. Метил-4-формилциклогексанкарбоксилат
К раствору метил-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата (промежуточное соединение 87; 4,08 г; 23,7 ммоль) в DCM добавляли NaHCO3 (9,95 г; 118 ммоль), затем периодинан Десса-Мартина (12,1 г; 28,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Добавляли Et2O (60 мл), затем водн. раствор NaHCO3 (1 М, 60 мл) и 20%-ный водн. раствор тиосульфата натрия (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Et2O. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,0 г; выход 99%): MS (EI) m/z 170 М+.
Промежуточное соединение 89. Метил-4-(дифторметил)циклогексанкарбоксилат
Метил-4-формилциклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 88; 4,0 г; 23,5 ммоль) растворяли в безводном DCM (80 мл). По каплям в течение 20 мин добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (3,42 мл; 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. По каплям добавляли воду (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Органическую фазу отделяли от водной фазы с использованием разделителя фаз и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,28 г; выход 95%): MS (CI) m/z 193 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 90. Метил-1-(4-бром-2-иодбеюил)-4-(дифторметил)циклогексанкар-боксилат
Метил-4-(дифторметил)циклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 89; 2,46 г; 12,8 ммоль) растворяли в THF (25 мл). Проводили замену воздуха на ^(газ.) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли диизопропиламид лития (1,8 М в смеси THF/гептан/этилбензол) (8,51 мл; 15,3 ммоль), все время поддерживая температуру при -78°С. Раствор перемешивали в течение 60 мин при -78°С. С помощью шприца добавляли раствор 4-бром-1-(бромметил)-2-иодбензола (см. Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem., 2011, 76, 2227-2239; 4,8 г; 12,8 ммоль) в THF (5,0 мл). Реакционную смесь извлекали из охлаждающей бани и отставляли, чтобы достичь к.т., при перемешивании в течение 2,5 ч. Добавляли воду (30 мл), затем DCM (30 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% EtOAc в гептанах; 220 г SiO2), получая указанное в заголовке соединение (3,29 г; выход 53%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.11-1.20 (m, 2H), 1.39 (td, 2H), 1.67-1.80 (m, 3H), 2.30 (d, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.49 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), MS (CI) m/z 487 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 91. 6'-Бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
Метил-1-(4-бром-2-иодбензил)-4-(дифторметил)циклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 90; 2,3 г; 4,72 ммоль) растворяли в THF (30 мл). Проводили замену воздуха на ^(газ.) и раствор охлаждали до -20°С. По каплям в течение одного часа добавляли хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в THF; 4,00 мл; 5,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 40 мин. Реак-
ционную смесь извлекали из охлаждающей бани и оставляли нагреваться до к.т. при перемешивании в
течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем нагревали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили насыщ. NH4Cl. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Органический слой собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-10% EtOAc в гептане), затем препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,562 г; выход 24%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.46-1.65 (m, 4H), 1.75-1.96 (m, 5H), 2.93 (s, 2H), 6.00 (dt, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H). Пример 1. 6-(3,5-Дихлорфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (73 мг; 0,25 ммоль; промежуточное соединение 4), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (95 мг; 0,50 ммоль) и K2CO3 (83 мг; 0,60 ммоль) перемешивали в диоксане (2 мл) и дегазировали, пропуская азот в течение 5 мин. Затем добавляли (1,1'-бис(дифе-нилфосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(П) (10 мг; 0,01 ммоль) и смесь нагревали в герметично закрытом флаконе при 100°С в течение ночи. Добавляли (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпал-ладий(П) (10 мг; 0,01 ммоль) и нагревание продолжали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 2x1 ч. После очистки препаративной HPLC получали указанное в заголовке соединение (13 мг; выход 14%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.04-2.30 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 4.50-4.69 (m, 2H), 4.88 (br s, 2Н), 6.69 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.22-7.35 (m, 4Н); MS (ES+) m/z 360 [М+Н]+.
Пример 2. 6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (60 мг; 0,20 ммоль; промежуточное соединение 4), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (62 мг; 0,40 ммоль) и 2М K2CO3 (водн.; 0,20 мл; 0,41 ммоль) смешивали в диоксане (5 мл) и дегазировали, пропуская азот в течение 5 мин. Затем добавляли (1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (8 мг; 10 мкмоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. После очистки препаративной HPLC получали указанное в заголовке соединение (42 мг, выход 63%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.17 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 4.59 (m, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.55 (m, 1H); MS (ES+) m/z 327 [М+Н]+.
Пример 3. 6-(3,5-Дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (промежуточное соединение 4; 0,10 г; 0,34 ммоль), 3,5-дифторфенилбороновую кислоту (0,11 г; 0,68 ммоль) и 2М K2CO3 (водн., 0,34 мл; 0,69 ммоль) смешивали в диоксане (3 мл) и дегазировали, пропуская азот в течение 5 мин. Затем добавляли (1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(П) (14 мг; 20 мкмоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. После очистки препаративной хроматографией получали указанное в заголовке соединение (17 мг; выход 15%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 2.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 4.57 (m, 2H), 6.66-6.86 (m, 2H), 6.89-7.05 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 8.1-9.0 (br m, 2H); MS (ES+)
m/z 328 [М+Н]+.
Примеры 4-12.
диоксана, EtOH и воды (2 мл; об.:об.:об. = 4:1:1) добавляли Pd2(dba)3 (0,02 ммоль; 0,1 экв.) и X-Phos (0,02 ммоль; 0,1 экв.), затем Na2CO3 (0,40 ммоль; 2,0 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC., что позволило получить соответствующее соединение из табл. 1.
Таблица 1
Гидрохлорид ^(3-диметиламино1гоопил)-№-этилкарбодиимида (58 мг; 0,30 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (37 мг; 0,23 ммоль) в DCM (1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин и по каплям в течение 2 мин добавляли охлажденный во льду раствор 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 54 мг; 0,23 ммоль) и 2М HCl (0,117 мл; 0,23 ммоль) в DMF (1,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной хроматографией. Содержащие продукт фракции объединяли и органический растворитель удаляли в вакууме. Водный остаток подще
лачивали насыщ. NaHCO3 и затем дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали, получая продукт, который очищали флэш-хроматографией (4 г; градиентное элюирование смесью (EtOAc/MeOH/конц. NH3) в гептане), что позволило получить указанное в заголовке соединение (27 мг; выход 31%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.92 (br. s., 2H), 2.23 (s, 3H), 4.23-4.54 (m, 2Н), 6.56 (br. s., 2H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 7.54-7.72 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 1H), 8.138.23 (m, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 10.41 (s, 1H); HPLC., MS (APCI+) m/z 370 [M+H]+.
Пример 13c. N-(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(трифторметил)пиколина-
мид
Указанное в заголовке соединение (44 мг; выход 46%) получали, как описано для примера 13 а, исходя из 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (45 мг; 0,23 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 54 мг; 0,23 ммоль): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.85-1.98 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 9.01-9.10 (m, 1H), 10.57 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 404 [М+Н]+.
Пример 13d. N-(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(бут-2-инилокси)пиколин-
амид
Указанное в заголовке соединение (15 мг; выход 16%) получали, как описано для примера 13 а, исходя из 5-(бут-2-инилокси)пиколиновой кислоты (промежуточное соединение 19; 45 мг; 0,24 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 54,7 мг; 0,24 ммоль): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.87 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.39 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.76 (m, 2Н), 6.92 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.61 (s, 1H); MS (ES+) m/z 404 [М+Н]+.
Пример 13е. N-(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(бут-2-инилокси)пиразин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (28 мг; выход 24%) получали, как описано для примера 13а, исходя из 5-(бут-2-инилокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 36; 58 мг; 0,30 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 63 мг; 0,27 ммоль). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (4 г диоксида кремния; градиентное элюирование смесью (EtOAc/MeOH/конц. NH3 (80/20/1)) в гептане), затем препаративной хроматографией. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали. Оставшееся масло отвердевало в результате упаривания с EtOAc и гептанами: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.85 (t, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 4.28-4.48 (m, 2H), 5.07 (q, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 10.26 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 405 [M+H]+.
Пример 13f. К-(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид
ч NH,
Указанное в заголовке соединение (45,5 мг; выход 57%) получали, как описано для примера 13а, исходя из 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (32,1 мг; 0,23 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 52 мг; 0,23 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.39 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 9.86 (s, 1H); MS (ES+) m/z 355 [М+Н]+.
Пример 13i. К-(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-3,5-дихлорпиколинамид
Указанное в заголовке соединение (59 мг; 62% выход) получали, как описано для примера 13а, исходя из 3,5-дихлорпиколиновой кислоты (45 мг; 0,23 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 54 мг; 0,23 ммоль): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.822.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 4.29-4.49 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.39 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 404 [М+Н]+.
Стадия 1: N-((1r,4r)-5'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпро-пан-2-су ль финамид
Пример 15. 6'-Бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-4"-амин
Этилат титана (0,733 мл; 3,56 ммоль), 2-метил-2-пропансульфинамид (0,411 г; 3,39 ммоль) и (1r,4r)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2, изомер 1) (0,5 г; 1,69 ммоль) в безводном 2-метилтетрагидрофуране (7,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 суток. Добавляли 2-метил-2-пропансульфинамид (0,411 г; 3,39 ммоль), этилат титана (0,733 мл; 3,56 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще четырех суток. Охлажденную смесь добавляли к смеси МеОН (12,5 мл), NaHCO3 (насыщ. водн., 5 мл) и EtOAc (50 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 90 мин, затем фильтровали через смесь диатомовой земли и Na2SO4 и далее концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента CHCl3/МеОН (40:1 - 30:1 - 20:1) получали указанное в заголовке соединение (0,398 г; выход 59%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.21-1.78 (m, 15H), 1.83 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 8.51 (br. s., 1H); MS (ES+) m/z 398 [М+Н]+.
Стадия 2. (1r,4r)-6'-Бром-4-гидрокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион
К N-(( кД^^'-бром^-гидроксиспиро^иклогексан-1,2'-инден]-3'( 1 Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (пример 15, стадия 1) (2,21 г; 5,55 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере ^(газ.) добавляли HCl (4M в 1,4-диоксане; 13,87 мл; 55,48 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем концентрировали. Добавляли DCM и Et2O, что приводило к образованию твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество растворяли в DCM. Добавляли NaHCO3 (насыщ. водн.) и смесь выливали в разделитель фаз. Органическую фазу собирали и концентрировали. Остаток, содержащий (1r,4r)-6'-бром-1'-имино-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-ол и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,55 г; 15,0 ммоль) растворяли в безводном МеОН (25 мл) и нагревали при 60°С в атмосфере ^(газ.) в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-100% EtOAc в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (1,334 г; выход 63%): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1.05-1.32 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.98 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 3.26 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 12.34 (s, 1H); MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
( 1Г,4Г)-6'-БРОМ-4-ГИДРОКСИ-5 "-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"(3"Н)-тион (пример 15, стадия 2; 500 мг; 1,32 ммоль) дважды упаривали совместно с безводным MeCN, после
Стадия 3. (1r,4r)-6'-Бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин
чего суспендировали в безводном MeCN (19 мл), добавляли иодид меди (25,1 мг; 0,13 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 5 мин в атмосфере аргона. Добавляли 2-(фторсульфонил) ди-фторуксусную кислоту (0,217 мл; 1,98 ммоль) в токе аргона, и реакционную смесь нагревали при 60°С. Через 1 ч еще раз добавляли 2-(фторсульфонил)дифторуксусную кислоту (0,217 мл; 1,98 ммоль). После нагревания в течение следующего часа добавляли воду, Et2O и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу один раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. К остатку, содержащему (1r,4r)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион, добавляли аммиак (7М в МеОН; 18 мл; 126 ммоль) и смесь облучали микроволнами в течение 40 мин при 100°С. Смесь концентрировали и перерастворяли в аммиаке (7М в МеОН; 18 мл; 126 ммоль) и еще раз облучали микроволнами в течение 40 мин в течение 100°С. Смесь концентрировали. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента CHC^/МеОН (30:1 - 20:1) получали указанное в заголовке соединение (411 мг; выход 76%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.95-1.06 (m, 1H), 1.35-1.54 (m, 5H), 1.79 (m, 2Н), 2.17 (s, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 412 [М+Н]+. Пример 19. 6'-Бром-4-метокси-5 "-метил-3'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4''-
амин.
Способ А. Стадия 1. (N-(5'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид)
6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 3, смесь изомеров; 1,14 г; 3,69 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,670 г; 5,53 ммоль) и этилат титана (1,519 мл; 7,37 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (8 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 26 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. При перемешивании добавляли EtOAc (80 мл) и NaHCO3 (насыщ., 15 мл). Затем смесь стояла без перемешивания в течение 15 мин. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над MgSO4 и концентрировали. После флэш-хроматографии с использованием градиента 0-20% EtOAc в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (1,00 г; выход 66%). 1Н ЯМР (500 МГц, CD3CN, сигналы для основного изомера) 5 млн-1 0.850.91 (m, 1H), 1.27 (s, 9Н), 1.25-1.86 (мультиплеты, 5Н), 2.01-2.10 (m, 2H), 3.02 (br. s, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.59 (br. s., 1H), MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-имин
К раствору N-(5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 19, стадия 1, смесь изомеров; 2 г; 4,85 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (12,12 мл; 48,50 ммоль). Незамедлительно образовывался белый осадок, и полученную мутную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Добавляли Et2O (30 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество распределяли между DCM (40 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (40 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали. Неочищенное указанное в заголовке соединение (1,41 г) использовали непосредственно на следующей стадии. MS (EI) m/z 307 М+.
Стадия 3. 6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-
тион
6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 19, стадия 2; 1,41 г; 4,57 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,42 г; 13,7 ммоль) растворяли в безводном МеОН (30 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота. Через 15 ч реакционную смесь отставляли охлаждаться до к.т. Образовывался осадок, который отфильтровывали и сушили в
вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,16 г; выход 64%) в виде смеси изомеров. 1H ЯМР
(500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.18 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 3.03 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H); MS (APCI+) m/z 394 [M+H]+.
Стадия 4. 6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амин
6'-Бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" (3 "Н)-тион (пример 19, стадия 3; 0,936 г; 2,38 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70,00 ммоль), полученную смесь барботировали аргоном и затем нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли аммиак (7М в МеОН; 6 мл; 42 ммоль), реакционную смесь барботировали аргоном и вновь нагревали с использованием MW в течение 60 мин при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70 ммоль). Реакционную смесь барботировали аргоном и затем нагревали с использованием MW в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) и реакционную смесь вновь нагревали в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) и реакционную смесь вновь нагревали в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли аммиак (7М в МеОН; 20 мл; 140 ммоль). Реакционную смесь вновь нагревали с использованием MW в течение 1 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, полученный остаток переносили в DCM (60 мл) и рассол (х2) и выливали в разделитель фаз. Органическую фазу сушили с MgSO4, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,736 г; выход 82%) в виде смеси изомеров: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.09 (td, 1H), 1.27-1.49 (m, 3H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2Н), 2.37 (s, 3H), 3.04-3.18 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 376 [М+Н]+.
Разделение изомеров 6'-бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имида-зол]-4"-амина.
6'-Бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амин (пример 19, стадия 4; 80 мг; 0,21 ммоль) очищали, используя препаративную хроматографию (система Frac-tionLynx от Waters, оборудованная препаративной колонкой С8 XBridge(r) (10 мкм OBD(tm); 19x250 мм) и предколонкой: картриджем препаративным, С8 для MS XTerra(r) (10 мкм, 19x10 мм). Применяли линейный градиент 35-70% МеОН в 0,2%-ном NH3 в воде MilliQ при скорости потока 20 мл/мин), получая
смесь изомеров 1: (1s,4s)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (элюируется первым, минорный изомер; 2,0 мг; выход 2,5%):
1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.15-1.25 (m, 2H), 1.36 (td, 1H), 1.45-1.59 (m, 2Н), 1.63-1.74 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.98-3.06 (dd, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.32 (t, 1H), 5.19-5.39 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 378 [М+Н]+; и
смесь изомеров 2: (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (элюируется вторым, основной изомер; выход не определяли):
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.09 (td, 3.47 Гц, 1H), 1.27-1.49 (m, 3H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.932.01 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.04-3.18 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (dd, 1,73 Гц, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [М+Н]+.
Разделение изомеров (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5" -метил-3 'H-диспиро- [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол]-4"-амина.
Изомеры смеси изомеров 2 разделяли с использованием SFC-системы Multigram II от Berger с колонкой LuxC4 (4,6x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 15% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 85% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая
изомер 1: (1r,1 'Я,4Я)-6'-бром-4-метокси-5" -метил-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имида-зол]-4"-амин (9 мг, выход 11%) с временем удерживания 6,1 мин:
1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.05 (dd, 1H), 1.23 (dt, 2H), 1.39 (d, 1H), 1.49 (ddd, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.94-3.10 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 5.32 (br. s., 2H), 6.75 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [М+Н]+; и
изомер 2: (1r,1'S,4S)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-4"-амин (15 мг, выход 19%) с временем удерживания 9,5 мин:
1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.00-1.09 (m, 1H), 1.17-1.31 (m, 2H), 1.39 (td, 1H), 1.50 (ddd, 2H), 1.86 (dt, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.94-3.10 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 5.32 (br. s., 2Н), 6.76 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+.
Разделение изомеров (1 s,4s)-6'-бром-4-метокси-5 "-метил-3 'H-диспиро^циклогексан- 1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина.
1,7 г смеси, содержащей (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (основной) и (1s,4s)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (минорный) очищали препаративной хроматографией, используя следующие условия: колонка: XBridge C18 (50x300 мм; 10 мкм); подвижная фаза: 20-60% MeCN в 0,1% водн. NH3 в течение 20 мин; скорость потока: 120 мл/мин. Полученный минорный изомер (эквивалентный смеси изомеров 1, выше) с временем удерживания 15 мин затем разделяли на его изомеры препаративной SFC., используя следующие условия: SFC-система Multigram II от Berger; колонка: Chiralcel OD-H (20 x 250 мм; 5 мкм); подвижная фаза: 10% МеОН (содержащего 0,1% DEA)/90% CO2; скорость потока: 50 мл/мин, получая в результате:
изомер 3: с неустановленной абсолютной конфигурацией (77 мг, выход 5%) с временем удерживания 6,5 мин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.05-1.17 (m, 2H), 1.24 (td, 1H), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.571.74 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.07 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.29 (br. s., 1H), 6.58 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H); MS (APCI+) m/z 376 [М+Н]+, и
изомер 4: с неустановленной абсолютной конфигурацией (64 мг, выход 4%) с временем удерживания 12 мин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.05-1.17 (m, 2H), 1.24 (td, 1H), 1.36-1.55 (m, 2H), 1.571.74 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.06 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.29 (br. s., 1H), 6.58 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H); MS (APCI+) m/z 376 [М+Н]+.
Способ В.
Стадия 1. N-((1r,4r)-5'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпро-пан-2-сульфинамид
(1r,4r)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, способ В, стадия 3; 31 г, 100 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (15,8 г; 130 ммоль), 2-метилтетра-гидрофуран (200 мл) и этилат титана (41,3 мл; 200 ммоль) нагревали до 100°С, получая азеотроп при 74°С. Азеотропную дистилляцию продолжали в течение 8 ч и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Азеотропную дистилляцию продолжали в течение следующих 8 ч и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. Добавляли дополнительное количество 2-Me-THF, чтобы получить исходную концентрацию смеси. Готовили раствор серной кислоты (11,14 мл; 200,5 ммоль) и Na2SO4 (35,6 г; 250 ммоль) в воде (150 мл). Затем реакционную смесь добавляли в течение 20 мин к 4/5 объема кислотного раствора. Фазы разделяли и органическую фазу промывали оставшимся кислотным раствором, затем ацетатом аммония (15,46 г; 200,5 ммоль) в воде (75 мл) и водой (75 мл). Органическую фазу концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (40,8 г; выход 99%): MS (ES+) m/z 412 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-имина
HCl (2M в Et2O; 99 мл; 197 ммоль) по каплям добавляли в течение 5 мин к №((1Г,4Г)-5'-6РОМ-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (пример 19, стадия 1; 40,8 г; 98,9 ммоль), растворенному в Et2O (30 мл) и DCM (30 мл). Смесь перемешивали в течение 60 мин, после чего ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали Et2O и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (31,3 г; выход 92%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.28 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 2.04 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H); MS
(EI) m/z 307 М+.
Стадия 3. (1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2'-имидазол]-4"(3"Н)-тион
Гидрохлорид (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (пример 19, стадия 2; 95 г; 200 ммоль) (содержащий 30% гидрохлорида (^^)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан
1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина) распределяли между DCM (600 мл) и 2М водн. NaOH (400 мл). Органическую фазу концентрировали, добавляли 2-пропанол (200 мл) и смесь концентрировали. Полученный (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин, триметил-ортоформиат (66 мл; 602 ммоль) и 2-пропанол (300 мл) нагревали до 80°С. В течение 40 мин добавляли 2-оксопропантиоамид (51,5 г; 500 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл), все время поддерживая температуру выше 65°С. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали до ~1/2 объема и оставляли при 0°С на ночь. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили в вакуумном шкафу при 40°С в течение 3 ч, получая указанное в заголовке соединение (61,24 г; выход 78%), содержащее 14% (1s,4s)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2'-имидазол]-4"(3"Н)-тиона:
MS (EI) m/z 392М+.
Стадия 4. (1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4 "-амин
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион (пример 19, стадия 3; 22,7 г; 57,7 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 180 мл; 1,26 моль) помещали в реактор для работы под давлением и нагревали до 74°С в течение ночи. Остаток отставляли, чтобы достичь к.т., и смесь концентрировали. Остаток распределяли между 2М лимонной кислотой (400 мл) и EtOAc (400 мл). Все нерастворенное вещество отфильтровывали и идентифицировали как исходное вещество. Органическую фазу (орг. 1) концентрировали в вакууме, получая дополнительное непрореагировавшее исходное вещество. К водной фазе добавляли EtOAc (300 мл), затем добавляли 50%-ный NaOH до рН ~12 и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученную органическую фазу (орг. 2) сохраняли. Остаток от орг. 1 и отфильтрованное твердое вещество объединяли и суспендировали в аммиаке (7М в Ме-ОН; 180 мл; 1,26 ммоль), помещали в реактор для работы под давлением и нагревали при 100°С в течение ночи. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 2М лимонной кислотой (300 мл) и EtOAc (300 мл). К водной фазе добавляли EtOAc (300 мл), затем добавляли 50%-ный NaOH до рН ~12 и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу объединяли с орг. 2, выше. К органической фазе добавляли активированный уголь, смесь перемешивали в течение 30 мин, затем ее фильтровали через диатомовую землю. Органическую фазу концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи, получая твердое вещество. К твердому веществу добавляли диизопропиловый эфир (125 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (эквивалентное смеси изомеров 2 из примера 19, выше) (15 г; выход 69%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.93 (m, 1H), 1.1-1.25 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 3H), 1.81 (br. d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.87-3.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.59 (br. s., 2H), 6.64 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H); ES+) m/z 376 [М+Н]+.
Стадия 5. (1r,1 'R,4R)-6 '-Бром-4-метокси-5" метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1',2" -инден-1',2" -имидазол]-4 "-амин
В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 61 г; 162 ммоль), EtOH (99,5%-ный; 600 мл) и воду (60 мл), получая гомогенную смесь, которую нагревали до 70°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при повышенной температуре, затем добавляли D(+)-10-камфор-сульфоновую кислоту (18,8 г; 81,0 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, затем отставляли, чтобы достичь 20°С в течение 2 ч, далее перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали, получая твердое вещество, которое сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 10 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (37 г; выход 37%). Энантиомерное соотношение определяли посредством анализа на SFC-системе Analytix от Berger, оборудованной колонкой Chiralpak AD-H (4,6x250 мм; 5 мкм), и с использованием подвижной фазы, состоящей из 10% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 90% CO2, при скорости потока 3 мл/мин. Первый пик с временем удерживания 3,68 мин (площадь 2,5%) соответствовал -(1r,1'S,4S)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амину, эквивалентному изомеру 2. Второй пик с временем удерживания 4,58 мин (площадь 97,5%) соответствовал указанному в заголовке соединению (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1',2"-инден-1',2"-имидазол]-4"-амину, эквивалентному изомеру 1. Выделение указанного в заголовке соединения из соли осуществляли посредством перемешивания соли камфорсульфоновой кислоты (0,32 г; 0,53 ммоль), суспендированной в дихлорметане (4 мл), с водным раствором (4 мл) KOH (0,32 г; 5,7 ммоль) при к.т. в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение с
(1r,4r)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 3, способ С; 19,20 г с содержанием 91% по данным ЯМР-анализа; 56,5 ммоль) приводят во взаимодействие с 2-метилпропан-2-сульфинамидом (8,90 г; 73,5 ммоль), нагревая с этилатом титана^У) (24 мл; 115 ммоль) и 2-метилтетрагидрофураном (44 мл) приблизительно при 82°С. Отгоняли три порции растворителя (приблизительно по 26 мл на одну порцию) через 0,5 ч, 7,5 ч и 8 ч нагревания, соответственно, и после завершения каждой отгонки добавляли дополнительное количество 2-метил-тетрагидрофурана (три порции по 26 мл на одну порцию). Следующую порцию растворителя (приблизительно 26 мл) отгоняли через 17,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли DCM (52,5 мл) и затем постепенно добавляли к раствору (92 мл; 113 г), приготовленному из Na2SO4 (17,9% мас./мас.), воды (72,2% мас./мас.) и серной кислоты (9,9% масс./масс.) в течение приблизительно 4 мин. Для промывания реакционной колбы и делительной воронки использовали DCM (52,5 мл), который затем добавляли в рабочую (work-up) колбу. После разделения слоев органическую фазу промывали смесью воды (17,5 мл) и раствора (18,5 мл; 23 г), приготовленного из Na2SO4 (17,9% мас./мас.), воды (72,2% мас./мас.) и серной кислоты (9,9% мас./мас). Смесь перемешивали с Na2SO4 (8,75 г) приблизительно в течение 6 ч. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали DCM (17,5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали, отгоняя растворитель (приблизительно 108 мл). Еще раз добавляли DCM (52,5 мл) и отгоняли такой же объем растворителя (52,5 мл). Безводный раствор охлаждали приблизительно до 20°С, разбавляли DCM (17,5 мл) и EtOH (8,7 мл). Затем постепенно в течение приблизительно 20 мин добавляли HCl (2M в Et2O) (34 мл, 68 ммоль). Полученную суспензию выдерживали приблизительно при 20°С в течение примерно 45 мин, после чего фильтровали. Осадок на фильтре промывали раствором (тремя порциями по 17,5 мл на одну порцию), приготовленным из равных объемов DCM и Et2O, и затем сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, содержащее приблизительно 4% другого изомера (17,41 г с содержанием 88% мас./мас. по данным ЯМР-анализа; 44,4 ммоль; выход 79%) (остаточный DCM был зарегистрирован с содержанием 6,8% масс./масс., а хлорид аммония с содержанием 2,9% масс./масс., по данным ЯМР-анализа): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.30 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H), 12.90 (br s, 2H).
Пример 20а. (1r,4r)-4-Метокси-5 "-метил-6'-(5-проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Способ А.
Смешивали 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 0,044 г; 0,27 ммоль), (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ А, стадия 4; 0,085 г; 0,23 ммоль), хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроц-ен]палладия(П) (9,29 мг; 0,01 ммоль), K2CO3 (2М водн.; 1,355 мл; 0,68 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (0,5 мл) и нагревали до 100°С с использованием MW в течение 2x30 мин. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (5 мл) и Н2О (5 мл) и слои разделяли. Органический слой сушили с MgSO4 и затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в DCM и промывали Н2О. Органическую фазу отделяли, используя разделитель фаз, и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Растворитель выпаривали и Н2О-фазу экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, используя разделитель фаз, и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г; выход 36%), 1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.04-1.13 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 2H), 1.44 (td, 1H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.00 (ddd, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.25 (br. s., 2H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+m/z 413 [M+H]+.
Разделение изомеров (1 r,4r)-4-метокси-5" -метил-6 '-(5 -проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил) -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпири-дин-3-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 20а; 0,144 г; 0,35 ммоль) очищали, используя препаративную хроматографию (SFC-система Multigram II от Berger, колонка: Chi-ralcel OD-H (20x250 мм; 5 мкм); подвижная фаза: 30% МеОН (содержащего 0,1% DEA), 70% CO2; скорость потока: 50 мл/мин; общее число загрузок: 4). Содержащие продукт фракции объединяли и МеОН
выпаривали, получая:
изомер 1: (1r,1'R,4R)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'Н-диспиро[цикло-гексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амин (49 мг; выход 34%) с временем удерживания 2,5 мин:
1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.07-1.17 (m, 1H), 1.23-1.39 (m, 2H), 1.47 (td, 1H), 1.57 (ddq, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.28 (s, 3H), 5.30 (br. s., 2H), 6.91 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413,2 [М+Н]+; и
изомер 2: (1r,1'S,4S)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'Н-диспиро[цикло-гексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амин (50 мг; выход 35%) с временем удерживания 6,6 мин:
1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.02-1.13 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.44 (d, 1H), 1.54 (ddd, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.00 (tt, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.26 (br. s., 2H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413,2 [M+H]+.
Способ В.
В сосуд загружали (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 7,5 г; 19,9 ммоль), 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 3,37 г; 20,9 ммоль), 2,0 М водн. K2CO3 (29,9 мл; 59,8 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (40 мл). Сосуд вакуумировали и проводили замену воздуха на аргон. Добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,147 г; 0,50 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний) про-пансульфонат (0,267 г; 1,00 ммоль) и содержимое нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Содержимое охлаждали до 30°С и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали 2-метил-тетрагидрофураном (2x10 мл), затем органические экстракты объединяли, промывали рассолом и обрабатывали активированным углем (2,0 г). Смесь фильтровали через диатомовую землю и затем промывали 2-метилтетрагидрофураном (20 мл). Фильтрат концентрировали до объема приблизительно 50 мл, затем добавляли воду (300 мкл) и по мере добавления затравочного вещества содержимое энергично перемешивали, чтобы стимулировать кристаллизацию. Продукт начинал кристаллизоваться, и смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., затем 30 мин при 0-5°С в ледяной бане, после этого фильтровали. Осадок на фильтре промывали 10 мл холодного 2-метилтетрагидрофурана и затем сушили в вакуумном шкафу при 45°С, получая рацемическое указанное в заголовке соединение (5,2 г; 12,6 ммоль; выход 63%): MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+.
(1r,1'R,4R)-4-Метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амин (изомер 1)
Способ С.
Раствор (1 r,4r)-4-метокси-5" -метил-6 '-(5 -проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 20, способ В; 4,85 г; 11,76 ммоль) и EtOH (75 мл) перемешивали при 55°С. Добавляли раствор (+)-ди-п-толуоилЧЭ-винной кислоты (2,271 г; 5,88 ммоль) в EtOH (20 мл) и перемешивание продолжали. Через 2 мин начинал образовываться осадок. Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего медленно охлаждали до 30°С и далее перемешивали в течение следующих 16 ч. Нагревание прекращали и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали охлажденным EtOH (45 мл). Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение 5 ч, затем это вещество загружали в сосуд и добавляли DCM (50 мл) и 2,0 М водн. раствор NaOH (20 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали 10 мл DCM. Органическую фазу концентрировали в вакууме до получения остатка и добавляли 20 мл EtOH. Полученный раствор перемешивали при к.т., медленно добавляя в сосуд воду (15 мл). Начинал медленно образовываться осадок, и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли дополнительное количество воды (20 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (15 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение (1,78 г; выход 36%): MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+. Это вещество эквивалентно изомеру 1 из примера 20а, выше.
Способ D.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2'-имидазол]-4"-амин в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, способ В, стадия 5; 25,4 г; 41,7 ммоль), 2М водн. KOH (100 мл) и 2-метилтетрагидрофуран (150 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., после чего переносили в делительную воронку и оставляли оседать. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 2М водн. K2CO3 (100 мл). Органическую фазу переносили в круглодонную колбу емкостью 500 мл, затем добавляли 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 6,72 г; 41,74 ммоль), K2CO3 (2,0 М; 62,6 мл; 125,21 ммоль). Смесь дегазировали, барботируя через раствор Ar в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,307 г; 1,04 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (0,560 г; 2,09 ммоль), далее смесь нагревали при температуре дефлегмации (80°С) в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали 2-Ме-ТЕ|Тн' (2x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом и обрабатывали активированным углем. Смесь фильтровали через диатомовую землю, осадок на фильтре промывали 2-Me-THF (2x20 мл) и фильтрат концентрировали, получая 17,7 г, которые объединяли с 2,8 г из других операций. Данное вещество растворяли в 2-Me-THF при нагревании и наносили на диоксид кремния (~500 г). После элюирования смесью 2-Me-THF/Et3N (100:0 - 97,5:2,5) получали продукт. Растворитель выпаривали, затем смесь упаривали совместно с EtOH (абсолютным; 250 мл), получая 9,1 г (выход 53%). Для дальнейшей очистки продукта получали соль HCl: продукт растворяли в CH2Cl2 (125 мл) при осторожном нагревании, добавляли HCl в Et2O (~15 мл) в Et2O (100 мл), затем добавляли Et2O (~300 мл), получая осадок, который отфильтровывали и промывали Et2O, получая соль HCl. Добавляли CH2Cl2 и 2М водн. NaOH и проводили разделение фаз. Органическую фазу концентрировали и затем упаривали совместно с МеОН. Образовавшееся твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (7,4 г; выход 43%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.97 (d, 1H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.89-3.12 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.54 (s, 2Н), 6.83 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); HRMS-TOF (времяпролетная HRMS) (ES+) m/z 413,2338 [М+Н]+ (рассчитано 413,2341); энантиомерная чистота > 99,5%; содержание (strength) по данным ЯМР 97,8 ±0,6% (без учета воды).
Пример 20b. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-[4-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил]-3'Н-диспиро[цикло-гексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол]-4" -амин
(1 r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол]-4" -амин (пример 19, способ В, стадия 4; 50 мг; 0,13 ммоль), ацетат калия (26,1 мг; 0,27 ммоль), бис(пинакола-то)дибор (37,1 мг; 0,15 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,43 мг; 6,64 мкмоль) переносили в диоксане (1 мл) во флакон для микроволнового реактора. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 20 мин в реакторе "Initiator" от Biotage. После охлаждения добавляли K2CO3 (36,7 мг; 0,27 ммоль), Pd(Ph3P)4 (7,68 мг; 6,64 мкмоль) и воду (0,300 мл), затем 2-хлор-4-(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 32; 22,16 мг; 0,15 ммоль) в диоксане (0,5 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 30 мин в реакторе "Initiator" от Biotage. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента EtOAc в гептане (0-100%), затем смеси EtOAc:MeOH (9:1), получая указанное в заголовке соединение (18 мг; выход 32%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.95 (m, 1H), 1.12-1.31 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.90-3.12 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.56 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.55 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [М+Н]+.
Пример 20с. 5-[(1r,4r)-4" -Амино-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2" -ими-дазол]-6'-ил]бензол-1,3-дикарбонитрил
Указанное в заголовке соединение (79 мг; выход 53%) получали, как описано для примера 20d, исходя из (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 133 мг; 0,35 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изофталонитрила (L. Echegoyen, F. Diederich et al. Eur. J. Org. Chem., 2007, 4659-4673) (135 мг; 0,53 ммоль): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.90-1.04 (m, 1H), 1.10-1.30 (m, 2H), 1.34-1.52 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.86-3.13 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 6.54 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.34-8.42 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 424 [M+H]+.
Способ А.
Тетрахлорпалладат(П) натрия (3 мг; 10 мкмоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (5 мг; 0,02 ммоль), (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 71 мг; 0,19 ммоль), 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 35; 75 мг; 0,28 ммоль) и 2М водн. K2CO3 (0,29 мл; 0,57 ммоль) смешивали в диоксане (2 мл) и смесь дегазировали в течение нескольких мин в токе ^(газ.). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Вещество очищали флэш-хроматографией (25 г диоксида кремния; элюирование градиентом от EtOAc до смеси EtOAc/MeOH/конц. NH3). Полученное вещество очищали препаративной хроматографией. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и органический растворитель выпаривали. Остаток распределяли между 1М водн. NaOH и EtOAc. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (31 мг; выход 38%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.90-1.03 (m, 1H), 1.10-1.31 (m, 2Н), 1.34-1.53 (m, 3H), 1.74-1.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.87-3.14 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 6.55 (br. s., 2H), 6.89 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.01 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 433 [М+Н]+.
3-[(1r,1'R,4R)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрил (изомер 1)
Способ В.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для примера 20d, исходя из (1r,1 'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5 "-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"-амина (пример 19, изомер 1), в виде двух отдельных партий (143 мг; 0,38 ммоль) и (48 мг; 0,13 ммоль). После очистки флэш-хроматографией и препаративной хроматографией продукт лиофилизировали из ацето-нитрила и воды. Полученный продукт далее сушили в вакууме при 40°С, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде единственного энантиомера (127 мг; выход 58%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.97 (td, 1H), 1.10-1.30 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.883.13 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.95 (dt, 2H), 8.02 (t, 1H); MS
(APCI+) m/z 433 [М+Н]+.
Способ С.
(1r,1'R,4R)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 36,6 г; 60,1 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран (440 мл) и 2М водн. KOH (330 мл) перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу промывали 2М водн. K2CO3 (148 мл). К органической фазе добавляли 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 35; 24,97 г; 62,5 ммоль) и 2М водный K2CO3 (90 мл; 180,4 ммоль). Смесь дегазировали. Добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,456 г; 1,50 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфиний)пропансульфонат (0,832 г; 3,01 ммоль) с последующим нагреванием до температуры дефлегмации в атмосфере ^(газ.). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 220 мин. К смеси добавляли дополнительное количество 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (0,600 г; 1,50 ммоль), после чего кипятили с обратным холодильником в атмосфере ^(газ.) в течение дополнительных 140 мин. Затем смесь отставляли, чтобы достичь 20°С, после чего перемешивали в течение 30 мин при 20°С. К смеси добавляли воду (210 мл) и 2-Ме-THF (211 мл), затем перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу промывали рассолом (211 мл) и водой (211 мл). Органическую фазу отгоняли, несколько раз добавляя дополнительное количество 2-Me-THF. Затем смесь концентрировали, получая твердое вещество. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2; 2% NH3 в МеОН, 2% МеОН, 96% DCM; Rf = 0,35), получая продукт в виде твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли 99,5%-ный EtOH (150 мл), после чего проводили дистилляцию смеси при пониженном давлении, получая твердое вещество. Процедуру повторяли 4 раза. К твердому веществу добавляли 99,5%-ный EtOH (270 мл). Смесь нагревали до внутренней Т = 70°С. Смесь охлаждали в течение 2 ч до 45°С, за это время происходила кристаллизация, затем перемешивали при 45°С в течение 6 ч. Затем смесь отставляли, чтобы в течение 1 ч достичь 22°С, и перемешивали при 22°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 3 ч, затем
фильтровали, получая твердое вещество, которое промывали холодным 99,5%-ным EtOH (70 мл) с получением продукта в виде твердого вещества, которое сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 20 ч, получая указанное в заголовке соединение (15,66 г; выход 60%). Энантиомерная чистота, измеренная с применением SFC-системы Analytix от Berger, оборудованной колонкой Chiralpak OD-Н (4,6 x 250 мм; 5 мкм), и с использованием подвижной фазы, состоящей из 35% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 65% СО2, составила 99,5%. Первый пик с временем удерживания 1,87 мин (площадь 99,75%) соответствовал указанному в заголовке соединению 3-[(1r,1'R,4R)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогек-сан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрилу. Второй пик с временем удерживания 4,08 мин (площадь 0,25%) соответствовал 3-[(1r,1'S,4S)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрилу: HRMS-TOF (ES+) m/z 433,1801 [М+Н]+ (рассчитано: 433,1795); содержание по данным ЯМР 90,0±0,2% (содержание остаточного растворителя этанола зарегистрировано на уровне 7,2±0,1%). Другие аналитические данные (ЯМР, MS, HPLC) соответствовали данным, описанным ранее для этого соединения.
Пример 20е. (1r,4r)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Способ А.
Во флакон добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (3,13 мг; 10,63 мкмоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (5,71 мг; 0,02 ммоль), (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19; 80 мг; 0,21 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (35,2 мг; 0,21 ммоль). Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 мл) и K2CO3 (2М водн.) (0,319 мл; 0,64 ммоль), флакон продували сильной струей A^^.) и закрывали крышкой. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин. Добавляли воду и остаток экстрагировали EtOAc (x3). Органические фазы сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Желаемые фракции концентрировали. Добавляли воду и DCM и фазы выливали в разделитель фаз. Органическую фазу собирали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (32 мг; выход 37%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.98 (td, 1H), 1.13-1.29 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.00 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 3.20 (s, 3H), 6.54 (br. s., 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.71 (d, 1H); MS (ES+) m/z 409 [М+Н]+.
(1r,1'R,4R)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (изомер 1)
Способ В.
Во флакон добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,015 г; 0,05 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (0,014 г; 0,05 ммоль), (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, изомер 1; 0,190 г; 0,50 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (0,100 г; 0,61 ммоль). Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (3 мл) и карбонат калия (2М водн.) (0,757 мл; 1,51 ммоль), флакон продували сильной струей A^^.) и закрывали крышкой. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин. Добавляли воду и остаток экстрагировали EtOAc (x3). Органические фазы объединяли, сушили с MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали, используя флэш-хроматографию (25 г SiO2; изократическое элюирова-ние 5°/о-ным (0,1М NH3 в МеОН) в DCM). Содержащие продукт фракции объединяли и растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,085 г; выход 41%). 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 млн-1 1.06-1.21 (m, 1H), 1.27-1.44 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.96 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.09 (t, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), MS (ES+) m/z 409 [M+H]+.
5-Фторпиридин-3-илбороновую кислоту (48 мг; 0,34 ммоль) и предкатализатор 13 (см. ниже) (8,36
Пример 20f. (1r,4r)-6'-(5 -Фторпиридин-3-ил)-4-метокси-5 "-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Для приготовления предкатализатора 13 см.: Kinzel, Т.; Yong Zhang, Y.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14073-14075.
Пример 20g. 5-[(1r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-ими-дазол]-6'-ил]-2-фторбензонитрил
мг; 10,63 мкмоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и заполняли (evacuated) аргоном (повторяли 3 раза). С помощью шприца добавляли (1Г,4Г)-6'-6РОМ-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 80,0 мг; 0,21 ммоль), растворенный в дегазированном THF (0,5 мл). С помощью шприца добавляли дегазированный 0,5 М раствор K3PO4 (1,276 мл; 0,64 ммоль). Флакон нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Добавляли THF (1,5 мл) и предкатализатор 13 (фиг. 1) (8,36 мг; 10,63 мкмоль). Реакционную смесь вакуумировали и снова заполняли аргоном. Раствор перемешивали при к.т. в течение прибл. 10 мин и затем нагревали с использованием MW в течение 15 мин при 120°С. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (34,5 мг; выход 41%), 1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.05-1.14 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 2H), 1.44 (td, 1H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.00 (tt, 1H), 3.09 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.27 (br. s., 2H), 6.92 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.60 (t, 1H), MS (MM-ES+APCD+ m/z 393,2 [M+H]+.
Способ А. Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 20%) получали, как описано для примера 20е, исходя из (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 84 мг; 0,22 ммоль) и 3-циано-4-фторфенилбороновой кислоты (40,5 мг; 0,25 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.97 (td, 1H), 1.13-1.28 (m, 2H), 1.371.50 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 6.53 (br s, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H). MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
5-[(1r,1'R,4R)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-2-фторбензонитрил (изомер 1)
Способ В. Указанное в заголовке соединение (34 мг, выход 20%) получали с использованием методики из примера 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 230 мг; 0,38 ммоль) и 3-циано-4-фторфенилбороновой кислоты (74,8 мг; 0,45 ммоль): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.97 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.01 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.53 (br. s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 417
[M+H]+.
Пример 20h. (1r,4r)-6'-(3,3-Диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
К раствору (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 0,157 г; 0,42 ммоль) в DMF (8 мл) в атмосфере аргона добавляли 3,3-диметилбут-1-ин (0,045 г; 0,54 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,048 г; 0,04 ммоль) и триэтиламин (1,75 мл; 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Добавляли иодид меди (0,012 г; 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и затем распределяли между рассолом и EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,047 г; выход 30%): 1H ЯМР (500
МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.82-0.97 (m, 1H), 1.24 (m, 11Н), 1.34-1.48 (m, 3H), 1.81 (d, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.863.08 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H); MS (ES+) m/z 378 [М+Н]+.
Разделение изомеров (1r,4r)-6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[цикло-гексан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина.
Изомеры (1r,4r)-6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро-[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 20h; 0,047 г; 0,13 ммоль) разделяли, используя SFC-систему Multigram II от Berger для препаративной HPLC с колонкой Chiralpak OD-H (20 х 250 мм; 5 мкм) и подвижную фазу, состоящую из 10% IPA (содержащего 0,1% DEA) и 90% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (16 мг, выход 33%) с временем удерживания 4,9 мин: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.84-0.98 (m, 1H), 1.24 (m, 11Н), 1.34-1.47 (m, 3H), 1.81 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.88-3.06 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H); MS
(ES+) m/z 378 [М+Н]+ и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (16,0 мг; выход 34%) с временем удерживания 6,7 мин: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.81-0.99 (m, 1H), 1.24 (m, 11H), 1.34-1.50 (m, 3H), 1.81 (d, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.87-3.07 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.54 (s, 2Н), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.23 (d,
1H); MS (ES+) m/z 378 [М+Н]+.
Пример 20i. (1r,4r)-6'-(Циклопропилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-ин-ден-1',2"-имидазол]-4"-амин.
Стадия 1. (1г,4г)-6'-(циклот)ош^лэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он
Cul (46,8 мг; 0,25 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (43,1 мг; 0,06 ммоль) взвешивали и помещали во флакон для микроволнового реактора. Флакон закрывали крышкой, добавляли раствор 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 3; 760 мг; 2,46 ммоль) в THF (4 мл), флакон продували сильной струей аргона, затем последовательно добавляли этинилциклопропан (487 мг; 7,37 ммоль) и триэтиламин (1,028 мл; 7,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С с использованием MW в течение 1 ч. Добавляли CuI (56 мг), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (52 мг) и этинилциклопропан (0,5 мл) и смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, пропускали через пробку диоксида кремния и затем элюировали EtOAc. Элюаты концентрировали, остаток растворяли в THF (15 мл) и добавляли во флакон для микроволнового реактора, содержащий CuI (62 мг), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (54 мг) и Cs2CO3 (1708 мг; 5,24 ммоль). Флакон продували сильной струей аргона и добавляли этинилцикло-пропан (0,5 мл).
Полученную смесь нагревали до 100°С с использованием MW в течение 90 мин. Добавляли CuI (60 мг), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (57 мг) и этинилциклопропан (0,5 мл) и смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, пропускали через пробку диоксида кремния и концентрировали. Остаток объединяли с неочищенным продуктом из предыдущей партии, полученной в той же реакции (исходя из 243 мг 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она). Объединенные партии очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя элюирование градиентом 0-30% EtOAc в гептане. Продукт далее очищали препаративной хроматографией, что позволило получить 498 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 0.78-0.84 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1.29-1.54 (m, 5H), 1.71-1.82 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H). MS (ES+) m/z 295 [М+Н]+.
Стадия 2. N-((1r,4r)-5'-(Циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-или-ден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(1r,4r)-6'-(циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (пример 20i, стадия 1; 494 мг; 1,68 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (366 мг; 3,02 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (15 мл). Добавляли Ti(OEt)4 (0,704 мл; 3,36 ммоль) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 70 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли EtOAc (85 мл). При энергичном перемешивании добавляли воду (3 мл) и затем смесь оставляли стоять в течение 1 ч. Смесь фильтровали, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования смесью 0-70% EtOAc/гептан, получая 470 мг указанного в заголовке соединения (выход 70%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 0.83 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.29-1.91 (m, 16H), 2.12 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.27 и 7.29 (m с перекрыванием растворителем, 2Н), 7.49 (dd,
4М HCl в диоксане (1,5 мл; 6,00 ммоль) добавляли к раствору ^(5'-(циклопропилэтинил)-4-мето-ксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 20i, стадия 2; 470 мг; 1,18 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) при 5°С. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 1 ч, затем ее хранили при 0°С в течение ночи и после этого концентрировали. Продукт (в виде соли гидрохлорида) растворяли в DCM и промывали насыщ. водн. NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 363 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 0.78-0.85 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 3H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 3H), 7.27 (m, 2Н), 7.46 (dd, 1H), 7.69 (br. s., 1H). MS (ES+) m/z 294 [М+Н]+.
Стадия 4. (1r,4r)-6'-(Циклопропилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2" -имидазол] -4" -амин
Смесь 6'-(циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (пример 20i, стадия 3; 360 мг; 1,23 ммоль) и 2-оксопропантиоамида (промежуточное соединение 2; 380 мг; 3,68 ммоль) в безводном МеОН (10 мл) нагревали до 60°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. Смесь концентрировали и добавляли 7 М раствор аммиака в МеОН (20 мл, 140 ммоль). Полученную смесь нагревали до 120°С с использованием MW в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли следующую порцию 7 М аммиака в МеОН (20 мл, 140 ммоль) и смесь нагревали с использованием MW до 120°С в течение 45 мин. Этот цикл концентрирования, добавления аммиака и нагревания повторяли еще дважды. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в DCM и пропускали через пробку диоксида кремния, которую далее элюировали смесью DCM/EtOAc (~50:50). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали и остаток далее очищали HPLC., получая 85 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 0.71-0.76 (m, 2H), 0.79-0.85 (m, 2H), 1.09 (td, 1H), 1.26-1.42 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 362 [М+Н]+, (ES-) m/z 360 [М-Н]-.
Разделение изомеров (1r,4r)-6'-(циклопропилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина.
Изомеры (1r,4r)-6'-(циклопропилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 20i, стадия 4; 65 мг; 0,18 ммоль) разделяли, используя SFC-систему Multigram II от Berger для препаративной HPLC с колонкой Chiralpak OD-H (20x250 мм; 5 мкм) и подвижную фазу, состоящую из 20% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 80% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (22 мг; выход 35%) с временем удерживания 2,9 мин: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.67 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.93 (br. s., 1H), 1.18 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.96 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 362 [М+Н]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (22 мг; выход 35%) с временем удерживания 4,0 мин: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.67 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.97 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 362 [М+Н]+.
Пример 20j. N-[(1r,4r)-4"-Aмино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-ими-дазол]-6'-ил]-5-бромпиримидин-2-карбоксамид.
Стадия 1. (1 r,4r)-4-Метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" ,6'-
диамин
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 156 мг; 0,41 ммоль), транс-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (54,4 мг; 0,41 ммоль), иодид меди(Г) (39,5 мг; 0,21 ммоль) и K2CO3 (172 мг; 1,24 ммоль) смешивали в без
водном диметилсульфоксиде (3 мл) во флаконе для микроволнового реактора. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение 30 мин. Добавляли аммиак (30-33%-ный в Н2О; 0,389 мл; 6,22 ммоль), флакон герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе (microwave synthesizer). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (25 мл) и промывали рассолом (25 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента 0-100% (10% МеОН в DCM, содержащем 0,1 н. NH3) в DCM, получая указанное в заголовке соединение (99 мг; выход 76%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.86 (td, 1H), 1.07-1.25 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.89 (d, 1H); MS (ES+) m/z 313 [М+Н]+.
Стадия 2. N-[(1 r,4r)-4" -Амино-4-метокси-5 "-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол]-6'-ил]-5-бромпиримидин-2-карбоксамид
Гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (45,5 мг; 0,24 ммоль) добавляли к суспензии 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты (44,4 мг; 0,22 ммоль) в DCM (0,5 мл). Полученный
раствор перемешивали в течение 5 мин и по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду
раствору (1r,4r)-4-метокси-5 "-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" ,6'-диамина (пример 20j, стадия 1; 57 мг; 0,18 ммоль) и 2М HCl (0,091 мл; 0,18 ммоль) в DMF (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем отставляли достичь к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 11%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.85-1.00 (m, 1H), 1.08-1.31 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.87-3.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 6.50-6.60 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 1H), 9.18 (s, 2Н), 10.53-10.64 (m, 1H).
MS (ES+) m/z 497,1 [М+Н]+.
Пример 20k. N- [(1 ^^^"-Амино^-метокси^" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол]-6'-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ксантфос (20,76 мг; 0,04 ммоль), карбонат цезия (156 мг; 0,48 ммоль), ацетат палладия(П) (8,05 мг; 0,04 ммоль) и 5-(трифторметил)пиколинамид (79 мг; 0,42 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон продували сильной струей аргона. Добавляли раствор 6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 19, способ А, стадия 4; 90 мг; 0,24 ммоль) в безводном THF (1,4 мл). Реакционную смесь нагревали с использованием MW при 150°С в течение 1 ч. Добавляли ксантфос (20,76 мг; 0,04 ммоль) и ацетат палладия(П) (8,05 мг; 0,04 ммоль) и реакционную смесь снова нагревали в течение 1 ч при 150°С. Эту же процедуру с добавлением ксантфоса и Pd(OAc)2 и нагреванием повторяли еще один раз. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт растворяли в DCM. Смесь экстрагировали рассолом и фильтровали через разделитель фаз. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали, используя флэш-хроматографию (12 г SiO2; 010% (0,1М NH3 в МеОН) в DCM). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали. Продукт далее очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 9%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.09 (td, 1H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 2Н), 1.91-2.01 (m, 2Н), 2.34 (s, 3H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); MS (ES+) m/z 486 [M+H]+.
Пример 20n. N- [(1 ^^^"-Амино^-метокси^" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол]-6'-ил]-6-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксамид
Гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (45,5 мг; 0,24 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (46,1 мг; 0,22 ммоль) в DCM (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин и затем по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4",6'-диамина (пример 20j, стадия 1; 57 мг; 0,18 ммоль) и 2М HCl (0,091 мл; 0,18 ммоль) в DMF (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли достичь к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной хро
матографии, получая указанное в заголовке соединение (7 мг; выход 8%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.86-0.97 (m, 1H), 1.08-1.32 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 3H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.89-3.08 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 6.57 (br. s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 10.28 (s, 1H). MS (ES+) m/z 505,2 [М+Н]+.
Пример 20о. N-[(1r,4r)-4"-Aмино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -б'-ил] -3,5 -дихлорпиридин-2-карбоксамид
Гидрохлорид ^(3-диметиламино11ропил)-№-этилкарбодиимида (55,8 мг; 0,29 ммоль) добавляли к суспензии 3,5-дихлорпиколиновой кислоты (43,0 мг; 0,22 ммоль) в DCM (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин и по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору 4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4",6'-диамина (пример 20j, стадия 1; 70 мг; 0,22 ммоль) и 2М HCl (0,112 мл; 0,22 ммоль) в DMF (0,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток, затем смесь концентрировали, разбавляли DMSO и очищали препаративной хроматографией. Фракции объединяли, экстрагировали DCM (x3) и органическую фазу пропускали через разделитель фаз. После удаления растворителя получали указанное в заголовке соединение (19,5 мг; выход 18%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.06 (td, J= 13,56, 3,78 Гц, 1H), 1.26-1.43 (m, 2H), 1.56 (td, J= 13,56, 3,15 Гц, 1H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 7.25 (d, J = 1,89 Гц, 1H), 7.31 (d, J= 8,20 Гц, 1H), 7.41 (d, J= 8,20 Гц, 1H), 7.87 (d, J= 1,89 Гц, 1H), 8.44 (d, J= 2,21 Гц, 1H), 9.66 (s, 1H); MS (ES+) m/z 486 [М+Н]+.
Пример 20q. N-[(1r,4r)-4"-Aмино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазо л] -6 '-ил] -5 -хлорпиридин-2 -карбоксамид
Гидрохлорид ^(3-диметиламино11ропил)-№-этилкарбодиимида (37,5 мг; 0,20 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлорпиколиновой кислоты (28,4 мг; 0,18 ммоль) в DCM (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 5 мин при к.т. и затем по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору 4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4",6'-диамина (пример 20j, стадия 1; 47 мг; 0,15 ммоль) и 2М HCl (0,075 мл; 0,15 ммоль) в DMF (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 мин. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали, используя препаративную хроматографию. Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и экстрагировали DCM, сушили с использованием разделителя фаз и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (31,5 мг; выход 46%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.04 (td, 1H), 1.17-1.28 (m, 2H), 1.45 (td, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.831.89 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 5.27 (br. s., 2H), 7.14 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.80 (br. s., 1H), MS (ES+) m/z 452 [M+H]+.
Пример 20t. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амин.
Стадия 1. N-((1r,4r)-5'-Изобутокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1 'Н)-илиден)-2-ме-тилпропан-2-сульфинамид
(1r,4r)-6'-Изобутокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 69; 1,24 г; 4,10 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,895 г; 7,38 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл) и добавляли этилат титана(1У) (1,72 мл; 8,20 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Еще раз добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,45 г; 3,7 ммоль) и продолжали реакцию. Еще через сутки смесь оставляли охлаждаться до к.т. Добавляли EtOAc (35 мл), затем по каплям при энергичном перемешивании добавляли воду (15 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь оставляли в неподвижном состоянии на 1 ч, после чего образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-20% EtOAc в гептане в качестве элюента получали 1,036 г (выход 62%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1.01-1.07 (m, 6Н), 1.31-1.36 (s, 9Н), 1.36-1.46 (m, 2Н), 1.52-1.67 (m, 4Н), 2.072.14 (m, 3Н), 2.96 (s, 2Н), 3.22-3.33 (m, 1Н), 3.38-3.42 (m, 3Н), 3.73-3.84 (m, 2Н), 7.10 (dd, 1Н), 7.25 (s, 1Н),
HCl (4M в 1,4-диоксане; 6,4 мл; 25,5 ммоль) добавляли к раствору №((1Г,4Г)-5'-ИЗО6УТОКСИ-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 20t, стадия 1; 1,036 г; 2,55 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере N2 при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали до одной трети объема и добавляли Et2O (40 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество распределяли между DCM и насыщ. водн. NaHCO3. Фазы разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Продукт (635 мг, выход 82%) сразу же использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: MS (EI) m/z 301 М+.
Стадия 3. (1r,4r)-4-Метокси-5" -метил-6'-(2-метилпропокси)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион
2-Оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 652 мг; 6,32 ммоль) и (1Г,4Г)-6'-ИЗО6УТОКСИ-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 20t, стадия 2; 635 мг; 2,11 ммоль) растворяли в безводном МеОН (10 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-40% EtOAc в гептане в качестве элюента получали 678 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.00 (d, 6Н), 1.12-1.48 (m, 5Н), 1.56-1.80 (m, 3Н), 2.01-2.09 (m, 1Н), 2.40 (s, 3Н), 3.06 (s, 2Н), 3.03-3.14 (m, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 3.63 (d, 2Н), 6.43 (d, 1Н), 6.86 (dd, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 8.69 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 387 [М+Н]+.
Стадия 4. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
(1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион (пример 20t, стадия 3; 678 мг; 1,75 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (фиксированное время выдерживания). Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 15 мл, 105 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Эту процедуру (концентрирование, добавление аммиака и нагревание) повторяли дважды (в целом 4 операции). После выпаривания растворителя остаток распределяли между EtOAc и 2М лимонной кислотой. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали 2М лимонной кислотой. Органический слой отбрасывали, тогда как объединенные водные фазы подщелачивали до рН 12, добавляя 50%-ный NaOH (водн.). Продукт экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические слои обрабатывали углем и фильтровали через диатомовую землю. Фильтровальную набивку промывали EtOAc и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 432 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.89 (d, 1Н), 0.93 (d, 6Н), 1.08-1.26 (m, 2Н), 1.35-1.49 (m, 3Н), 1.80 (d, 2Н), 1.86-1.97 (m, 1Н), 2.15 (s, 3Н), 2.81-2.98 (m, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 3.58 (dd, 2Н), 6.05 (d, 1Н), 6.50 (br. s., 2Н), 6.70 (dd, 1Н), 7.15 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 370
[М+Н]+.
Разделение изомеров (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина.
Изомеры (1r,4r)-4-метокси-5" -метил-6'-(2-метилпропокси)-3 'Н-диспиро [цикло-гексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 20t, стадия 4; 376 мг; 1,02 ммоль) разделяли, используя SFC-систему Multigram II от Berger для препаративной HPLC., оборудованную колонкой LuxC4 (20 x 250 мм; 5 мкм), и подвижную фазу, состоящую из 30% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 70% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (128 мг; выход 34%) с временем удерживания 2,6 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.89 (d, 1Н), 0.93 (d, 6Н), 1.08-1.27 (m, 2Н), 1.35-1.47 (m, 3Н), 1.80 (d, 2Н), 1.86-1.98 (m, 1Н), 2.14 (s, 3Н), 2.82-2.99 (m, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 3.58 (dd, 2Н), 6.05 (d, 1Н), 6.50 (s, 2Н), 6.70 (dd, 1Н), 7.14 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 370 [M+H]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (146 мг; выход 39%) с временем удержи
вания 3,5 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.89 (d, 1Н), 0.93 (d, 6Н), 1.08-1.26 (m, 2Н), 1.35-1.47 (m, 3Н), 1.80 (d, 2Н), 1.87-1.98 (m, 1Н), 2.15 (s, 3Н), 2.81-2.98 (m, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 3.58 (dd, 2Н), 6.05 (d, 1Н), 6.50 (s, 2Н), 6.70 (dd, 1Н), 7.14 (d, 1Н). MS (ES+) m/z 370 [М+Н]+.
Пример 20u. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин.
Стадия 1. N-[(1r,1 'E,4r)-4-Метокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н) -илиден] -2 -метилпропан-2-сульфинамид
(1r,4r)-4-Метокси-6'-(3,3,3 -трифторпропокси)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 83; 320 мг; 0,93 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (204 мг; 1,68 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (4 мл). Добавляли этилат титана(1У) (0,391 мл; 1,87 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение выходных дней. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и добавляли EtOAc (10 мл), затем по каплям при энергичном перемешивании добавляли воду (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь оставляли в неподвижном состоянии в течение 1 ч, затем образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. После очистки неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием 0-20% EtOAc в гептане в качестве элюента получали 270 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения (содержащего 5% другого изомера): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1.32-1.35 (m, 9Н), 1.36-1.45 (m, 2Н), 1.52-1.57 (m, 1Н), 1.60-1.68 (m, 1Н), 1.72-2.07 (m, 2Н), 2.13 (d, 2Н), 2.63 (dt, 2Н), 2.97 (s, 2Н), 3.213.32 (m, 1Н), 3.40 (s, 3Н), 4.26 (td, 2Н), 7.11 (dd, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 7.87-8.13 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 446
[М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-4-Метокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3'Н)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 1,52 мл; 6,06 ммоль) добавляли к раствору N-((1r,4r)-4-метокси-5'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 20u, стадия 1; 270 мг; 0,61 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере N2 при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали до ~1/3 объема и добавляли Et2O (40 мл). Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество распределяли между DCM и насыщ. водн. NaHCO3. Фазы разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Продукт (174 мг, выход 84%), содержащий 9% другого изомера, сразу же использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: MS (ES+) m/z 342 [М+Н]+.
Стадия 3. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-ин-ден-1 ',2" -имидазол] -4" (3 "Н)-тион
2-Оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 158 мг; 1,53 ммоль) и 4-метокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 20u, стадия 2; 174 мг; 0,51 ммоль) растворяли в безводном МеОН (3 мл) и полученный оранжевый раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-30% EtOAc в гептане в качестве элюента получали 175 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения, содержащего 5% другого изомера: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1.15-1.24 (m, 1Н), 1.34-1.53 (m, 2Н), 1.56-1.69 (m, 2Н), 1.75 (dd, 1Н), 2.02 (dt, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 2.53-2.64 (m, 2Н), 3.08 (s, 2Н), 3.09-3.13 (m, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 4.12 (t, 2Н), 6.44 (s, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 7.24 (d, 1Н), 8.84 (br. s., 1Н); MS (ES+) m/z 387 [M+H]+.
(1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион (пример 20u, стадия 3; 175 мг; 0,41 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 3 мл; 21
Стадия 4. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН; 3 мл; 21 ммоль) и нагревали при 110°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Эту процедуру (концентрирование, добавление аммиака и нагревание) повторяли дважды (в целом 4 операции). После выпаривания растворителя остаток распределяли между EtOAc и 2М водн. лимонной кислотой. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали 2М лимонной кислотой. Органический слой отбрасывали, тогда как объединенные водные фазы подщелачивали до рН 12, добавляя 50%-ный водн. NaOH. Продукт экстрагировали EtOAc (дважды). Объединенные органические слои обрабатывали углем и фильтровали через диатомовую землю. Фильтровальную набивку промывали EtOAc и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка препаративной хроматографией позволила получить 64 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.90 (td, 1Н), 1.08-1.27 (m, 2Н), 1.34-1.49 (m, 3Н), 1.80 (d, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 2.69 (tt, 2Н), 2.822.99 (m, 3Н), 3.15-3.22 (m, 3Н), 4.00-4.10 (m, 2Н), 6.08 (d, 1Н), 6.51 (br. s., 2Н), 6.75 (dd, 1Н), 7.18 (d, 1Н); MS (APCI+) m/z 410 [М+Н]+.
Пример 20v. (1 r,4r)-6'-(3-Фторпропокси)-4-метокси-5 "-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"-амин.
Стадия 1. N-(5'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-ме-тилпропан-2-сульфинамид
6'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 65; 611 мг; 1,99 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (435 мг; 3,59 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (40 мл). Добавляли этилат титана^У) (0,84 мл; 3,99 ммоль) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение выходных дней. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли EtOAc (85 мл). Добавляли воду (3 мл) при энергичном перемешивании и затем смесь оставляли стоять в течение 1 ч. Смесь фильтровали, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента EtOAc (0-70%) в гептане, получая 244 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения: MS (ES+) m/z 410 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 1,489 мл; 5,96 ммоль) добавляли к раствору ^(5'-(3-фторпропокси)-4-мето-ксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 20v, стадия 1; 244 мг; 0,60 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл). Незамедлительно образовывался белый осадок, и полученную мутную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Смесь разбавляли NaHCO3 (водн.), экстрагировали DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая 204 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое использовали без какой-либо очистки на следующей стадии: MS (ES+) m/z 306 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-(3-Фторпропокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-ими-дазол]-4"(3"Н)-тион
6'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 20v, стадия 2; 204 мг; 0,67 ммоль), триметилортоформиат (0,193 мл; 1,76 ммоль) и 2-пропанол (5 мл) добавляли во флакон для MW. Флакон герметично закрывали и смесь нагревали при 60°С (масляная баня). Добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 138 мг; 1,34 ммоль) в МеОН (15 мл), полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С и затем концентрировали в вакууме. Продукт выделяли, используя флэш-хроматографию (0-50% EtOAc в гептане), получая указанное в заголовке соединение
(167 мг, выход 64%): MS (ES+) m/z 391 [М+Н]+.
6'-(3 -Фторпропокси)-4-метокси-5 "-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -
Стадия 4. (1 r,4r)-6'-(3 -Фторпропокси)-4-метокси-5 "-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол]-4"-амин
4"(3"Н)-тион (пример 20v, стадия 3; 167 мг; 0,43 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли аммиак (7М в МеОН, 2 мл, 14 ммоль). Смесь нагревали в течение 30 мин при 90°С в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали и добавляли аммиак (7М в МеОН, 2 мл, 14 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Цикл концентрирования, добавления аммиака и нагревания при 120°С с использованием MW повторяли 5 раз. Смесь концентрировали в вакууме. Продукт выделяли с использованием препаративной хроматографии, получая 40 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.93 (td, J= 13,40, 2,84 Гц, 1Н), 1.07-1.27 (m, 2Н), 1.31-1.48 (m, 3Н), 1.81 (d, J= 9,46 Гц, 2Н), 1.95-2.10 (m, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.832.99 (m, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 3.88-3.95 (m, 2Н), 4.51 (t, J= 5,99 Гц, 1H), 4.61 (t, J= 5,99 Гц, 1H), 6.14 (d, J= 2,21 Гц, 1H), 6.75 (dd, J= 8,20, 2,52 Гц, 1H), 7.17 (d, J= 8,20 Гц, 1H); MS (ES+) m/z 374 [M+H]+.
Пример 20w. N-[(1r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамид
К суспензии 5-хлор-3-метилпиколиновой кислоты (37,6 мг; 0,22 ммоль) в смеси DCM/DMF/THF (2,0:2,0:0,5 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (45,5 мг; 0,24 ммоль). Смесь, содержащую активированную кислоту, перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона, затем ее добавляли к холодному (0°С, внешняя темп.) перемешиваемому раствору (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4",6'-диамина (пример 20j, стадия 1; 57,0 мг; 0,18 ммоль), соляной кислоты (3 М; 0,3 мл; 0,90 ммоль) и триэтиламина (0,099 мл; 0,71 ммоль) в DMF (2,0 мл). Через 2 ч добавляли при 0°С следующую порцию активированной кислоты, приготовленной, как указано выше. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при к.т. в течение ~1 ч, после чего температуру повышали до 30°С в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением МеОН (1,5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали препаративной хроматографией. Выделенное вещество обрабатывали 1,25 М HCl в МеОН (1,5 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде соли гидрохлорида (15 мг, выход 18%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 млн-1 1.14 (m, 1Н), 1.28-1.44 (m, 3Н), 1.64-1.78 (m, 2Н), 1.96-2.10 (m, 2Н), 2.46 (s, 3Н), 2.77 (s, 3Н), 3.05-3.16 (m, 2Н), 3.22 (m, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 7.32-7.36 (m, 2Н), 7.62-7.66 (m, 2Н), 8.37 (d, 1Н), 10.05 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 466 [М+Н]+.
Пример 20х. N-[(1r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-фторпиридин-2-карбоксамид
Гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (39,1 мг; 0,20 ммоль) добавляли к суспензии 5-фторпиколиновой кислоты (26,6 мг; 0,19 ммоль) в DCM (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин при к.т. и затем по каплям добавляли к охлажденному во льду раствору 4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4",6'-диамина (пример 20j, стадия 1; 49 мг; 0,16 ммоль) и 2М HCl (0,078 мл; 0,16 ммоль) в DMF (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали, используя препаративную хроматографию. Фракции, содержащие продукт, объединяли и МеОН выпаривали. Добавляли DCM и органическую
фазу экстрагировали, сушили, используя разделитель фаз, и упаривали, получая указанное в заголовке
соединение (25 мг, выход 37%): 1Н ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 0.99-1.10 (m, 1Н), 1.18-1.27 (m, 2Н), 1.45 (td, 1Н), 1.50-1.57 (m, 2Н), 1.83-1.90 (m, 2Н), 2.20 (s, 3Н), 2.94-3.06 (m, 2Н), 3.06-3.15 (m, 1Н), 3.25 (s, 3Н), 5.29 (br. s., 2Н), 7.15 (d, 1Н), 7.28 (d, 1Н), 7.48 (dd, 1Н), 7.72 (td, 1Н), 8.24 (dd, 1Н), 8.52 (d, 1Н), 9.78 (br. s., 1Н); MS (ES+) m/z 436 [М+Н]+.
Пример 20у. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-[2-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-4-ил]-3'Н-диспиро[цикло-гексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19; 75 мг; 0,20 ммоль), ацетат калия (39,1 мг; 0,40 ммоль), бис(пинаколато)дибор (55,7 мг; 0,22 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,14 мг; 9,97 мкмоль) переносили в диоксане (2 мл) во флакон для микроволнового реактора. Реакционный сосуд герметично закрывали, нагревали при 110°С в течение 30 мин и затем при 120°С в течение 15 мин в реакторе "Initiator" от Biotage. После охлаждения добавляли
K2CO3 (55 мг; 0,40 ммоль), Pd(Ph3P)4 (11,5 мг; 9,97 мкмоль) и воду (0,3 мл), затем 4-бром-2-(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 33; 39 мг; 0,20 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 30 мин в реакторе "Initiator" от Biotage. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента EtOAc в гептане (0-100%), затем смеси EtOAc:MeOH (9:1), далее препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (7 мг, выход 9%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.96 (m, 1Н), 1.12-1.29 (m, 2Н), 1.39-1.50 (m, 3Н), 1.83 (m, 2Н), 2.08 (s, 3Н), 2.18 (s, 3Н), 2.90-3.13 (m, 3Н), 3.20 (s, 3Н), 6.56 (s, 2Н), 6.89 (d, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.50 (dd, 1Н), 7.58 (d, 1Н), 7.62 (dd, 1Н), 8.49 (d, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [М+Н]+.
Пример 20z. (1r,4r)-4-Метокси-5 "-метил-6'-[3 -(проп-1 -ин-1-ил)фенил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Смесь тетрахлорпалладата(П) натрия (2,9 мг; 9,70 мкмоль), 3-(ди-трет-бутилфосфо-ний)пропансульфоната (5,2 мг; 20,0 мкмоль), (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогек-сан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 19; 73 мг; 0,19 ммоль) и 3-(проп-1-инил)фенилбороно-вой кислоты (промежуточное соединение 34; 47 мг; 0,29 ммоль) в диоксане (2 мл) в атмосфере аргона нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Добавляли 3-(проп-1-инил)фенилбороновую кислоту (46,6 мг; 0,29 ммоль) и нагревание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой сушили над MgSO4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая 4,0 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.91-1.02 (m, 1Н), 1.10-1.32 (m, 2Н), 1.40-1.54 (m, 3Н), 1.84 (d, 2Н), 2.06 (s, 3Н), 2.18 (s, 3Н), 2.92-3.13 (m, 3Н), 3.21 (s, 3Н), 6.55 (s, 2Н), 6.75 (d, 1Н), 7.30-7.35 (m, 1Н), 7.35-7.42 (m, 2Н), 7.44-7.50 (m, 3Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 412 [М+Н]+.
Пример 20аа. (1Г,4Г)-6'-(5-БРОМПИРИДИН-3 -ил)-4-метокси-5 "-метил-3 Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
Раствор (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 19; 130 мг; 0,35 ммоль) в MeCN (3,5 мл) и DMF (0,5 мл) добавляли к смеси 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (132 мг; 0,52 ммоль), аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14,1 мг; 0,02 ммоль) и KOAc (136 мг; 1,38 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 120°С с использованием MW в течение 30 мин. Добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14,1 мг; 0,02 ммоль) и 3,5-дибромпиридин (123 мг; 0,52 ммоль) и смесь нагревали с использованием MW до 120°С в течение 30 мин. Добавляли 3,5-дибромпиридин (123 мг; 0,52 ммоль), KOAc (35 мг; 0,35 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14,1 мг; 0,02 ммоль) и воду (100 мкл) и смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Осуществляли следующий цикл добавления 3,5-дибромпиридина и катализатора и последующего нагревания. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя градиент EtOAc и гептана (0-100%) и затем МеОН и DCM (0-5%). После дополнительной очистки препаративной хроматографией получали 22 мг указанного в заголовке соединения (выход 14%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.97 (td, 1Н), 1.13-1.30 (m, 2Н), 1.36-1.52 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.91-2.98 (m, 1Н), 3.00 (d, 1Н), 3.09 (d, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 6.54 (s, 2Н), 6.86 (d, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.56 (dd, 1Н), 8.19 (t, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 8.73 (d, 1Н). MS (ES+) m/z 453 [М+Н]+ и (ES-) m/z 451 [М-Н]-.
Пример 25. 6'-Бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-
амин.
Стадия 1. N-(5-Бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-3(1Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Этилат титана(ГУ) (2,119 мл; 10,14 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-2',3',5',6'-тетрагидро-спиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-она (промежуточное соединение 10; 1,14 г; 4,05 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфинамида (0,688 г; 5,68 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (12 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. добавляли МеОН (1,5 мл), насыщ. водн. NaHCO3 (5 мл) и EtOAc (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали через диатомо
вую землю. Осадок на фильтре промывали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с си-ликагелем с элюированием 0-40% EtOAc в гептане, получая 545 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 8.54 (br. s., 1Н), 7.80 (dd, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 3.88 (dd, 2Н), 3.51 (m, 2Н), 3.14 (s, 2Н), 1.38 (m, 2Н), 1.24 (m, 11H), MS (ES+) m/z 384 [М+Н]+. Стадия 2. 6-Бром-2',3',5',6'-тетрагидрос1тиро[инден-2,4'-1тиран]-1(ЗН)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 0,683 мл; 2,73 ммоль) добавляли к раствору ^(5-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-3(1Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 25, стадия 1; 105 мг; 0,27 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение ночи. Добавляли Et2O (3 мл), осадок отфильтровывали, промывали Et2O и затем растворяли в DCM (5 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (5 мл). Смесь выливали в разделитель фаз, органический слой собирали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. 6'-Бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4(ЗН)-тион
6-Бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-имин (пример 25, стадия 2; 235 мг; 0,84 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 173 мг; 1,68 ммоль) переносили в безводный МеОН (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-50% EtOAc в гептане, получая 385 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 12.40 (br. s, 1Н), 7.53 (dd, 1Н), 7.36 (d, 1Н), 7.03 (d, 1Н), 3.71 (td, 2Н), 3.44 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 1.64 (s, 1Н), 1.55 (s, 1Н), 1.27 (m, 2Н); MS (ES+) m/z 365 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-
амин
6'-Бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4(3Н)-тион (пример 25, стадия 3; 415 мг; 1,14 ммоль) переносили в NH3 (7М в МеОН; 13 мл; 91 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2x1 ч. Смесь концентрировали, полученный остаток переносили в NH3 (7М в МеОН, 13 мл, 91 ммоль) и затем снова нагревали в течение
1 ч при 120°С. Смесь концентрировали, полученный остаток переносили в DCM (10 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (5 мл) и выливали в разделитель фаз. Органический слой собирали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-10% (0,1М NH3 в МеОН) в DCM, получая 295 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 7.36 (dd, 1Н), 7.27 (d, 1Н), 6.68 (d, 1Н), 6.65 (br. s, 1Н), 3.65 (m, 2Н), 3.46 (m, 1Н), 3.38 (m, 1Н), 3.15 (m, 1Н), 3.00 (m, 1Н), 2.18 (s, 3Н), 1.66 (td, 1Н), 1.19 (m, 3Н); MS (ES+) m/z 348[M+H]+.
Пример 26а. 6'-(3-Хлорфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-
2 ',4" -пир ан] -4 -амин
Смесь 6'-бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-ами-на (пример 25; 75 мг; 0,22 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (40,4 мг; 0,26 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (8,86 мг; 10,77 мкмоль), 2М води. K2CO3 (0,215 мл; 0,43 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 15 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли рассолом (3 мл) и экстрагировали DCM (3x3 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и полученный остаток очищали препаративной хроматографией. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, растворитель удаляли в вакууме и полученный водный остаток экстрагировали DCM (3x3 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через разделитель фаз и концентрировали. Полученный ос
таток переносили в МеОН (2 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 40°С в течение вьгходных дней, получая 36 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 7.55 (t, 1Н), 7.49 (m, 2Н), 7.39 (m, 3Н), 6.80 (d, 1Н), 6.61 (br. s, 1Н), 3.66 (m, 2Н), 3.48 (m, 1Н), 3.40 (td, 1Н), 3.22 (d, 1Н), 3.08 (d, 1Н), 2.19 (s, 3Н), 1.72 (td, 1Н), 1.22 (m, 3Н); MS (ES+) m/z 380 [М+Н]+.
Пример 26с. 6'-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2' ,4'' -пир ан] -4-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано для примера 26а, с выходом 42%, исходя из 6'-бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина (пример 25, 75 мг; 0,22 ммоль) и 3-хлор-4-фторбензолбороновой кислоты (45,1 мг; 0,26 ммоль); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 7.72 (dd, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.42 (m, 2Н), 6.80 (d, 1Н), 6.60 (br. s, 1Н), 3.66 (m, 2Н), 3.48 (t, 1Н), 3.40 (m, 1Н), 3.20 (m, 1Н), 3.07 (m, 1Н), 2.19 (s, 3Н), 1.71 (td, 1Н), 1.23 (m, 3Н); MS (ES+)
m/z 398 [М+Н]+.
Пример 27. 6'-Бром-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-
амин.
Стадия 1. N-(5'-Бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
6'-Бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 11; 819 мг; 2,60 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (630 мг; 5,20 ммоль) и этилат титана (1,874 мл; 9,10 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (9 мл) и нагревали до 120°С с использованием MW в течение 1 ч. При перемешивании добавляли EtOAc (20 мл) и NaHCO3 (насыщ. водн., 2 мл). Смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над MgSO4 и концентрировали. После флэш-хроматографии с градиентом 0-50% EtOAc в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 31%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.25 (s, 9Н), 1.56-1.71 (m, 2Н), 2.10 (br. s., 6Н), 3.12 (s, 2Н), 7.49 (d, 1Н), 7.81 (dd, 1Н), 8.43-8.63 (m, 1Н). MS (ES+) m/z 418 [M+H]+.
Стадия 2. 6'-Бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 3,38 мл; 13,51 ммоль) добавляли к раствору ^(5'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 27, стадия 1; 565 мг; 1,35 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Добавляли Et2O (2 мл), осадок отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество распределяли между DCM (8 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (8 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали, получая 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (418 мг; выход 99%), который использовали непосредственно на следующей стадии. MS (ES+) m/z 314 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-Бром-4,4-дифтор-5 "-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"(3"Н)-тион
6'-Бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 27, стадия 2; 418 мг; 1,33 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 412 мг; 3,99 ммоль) растворяли в безводном МеОН (6 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере ^(газ.) в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. Образовывался осадок, который отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (387 мг, выход 73%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.29-1.47 (m, 2Н), 1.49-1.62 (m, 2Н), 1.81-2.08 (m, 4Н), 2.28 (s, 3Н), 3.09 (d, 1Н), 3.15 (d, 1Н), 7.02 (d, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 12.42 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 399,0 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-
амин
6'-Бром-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4"(3"Н)-тион (пример 27, стадия 3; 57 мг; 0,14 ммоль) в аммиаке (7М в МеОН; 1,5 мл; 10,5 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе в течение 40 мин при 100°С. Смесь концентрировали, перерастворяли в аммиаке (7М в МеОН; 1,5 мл; 10,5 ммоль) и нагревали с использованием MW в течение 40 мин при 100°С. Смесь концентрировали. После очистки неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием градиента смеси CHCL/МеОН (40:1 -30:1 -20:1) получали указанное в заголовке соединение (21 мг, выход 39%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.15-1.29 (m, 1Н), 1.47 (m, 2Н), 1.61-1.73 (m, 1Н), 1.73-1.97 (m, 4Н), 2.18 (s, 3Н), 2.98 (d, 1Н), 3.08 (d, 1Н), 6.67 (m, 3Н), 7.26 (d, 1Н), 7.37 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 382 [М+Н]+.
Пример 28с. 6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2" -имидазол] -4" -амин
Тетрахлорпалладат(П) натрия (7,70 мг; 0,03 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (7,02 мг; 0,03 ммоль), 6'-бром-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 27; 100 мг; 0,26 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (52,0 мг; 0,31 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора и растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл). Добавляли K2CO3 (2М водн.) (0,392 мл; 0,78 ммоль), флакон продували (сильной струей Ar(газ.) и закрывали крышкой. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество тетрахлорпалладата(П) натрия (7,70 мг; 0,03 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфоната (7,02 мг; 0,03 ммоль) и 0,5 экв. 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты и смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч. Добавляли воду и остаток экстрагировали EtOAc (х3). Органические фазы сушили с MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (4 г SiO2; (7М NH3 в МеОН) в DCM (1:9)/DCM 0-100%), получая указанное в заголовке соединение (41 мг, выход 38%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.23-1.32 (m, 1Н), 1.52 (br. s., 2Н), 1.72 (br. s., 1Н), 1.79-1.98 (m, 4Н), 2.19 (s, 3Н), 3.08 (d, 1Н), 3.16 (d, 1Н), 6.62 (br. s., 2H), 6.90 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.72 (d, 1Н). MS (APCI+) m/z 415.2 [M+H]+.
Пример 28d. N-(4"-Амино-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамид.
Стадия 1. 4,4-Дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4",6'-диамин
6'-Бром-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4"-амин (пример 27; 116 мг; 0,30 ммоль), транс-4-гидрокси-Ь-пролин (40 мг; 0,30 ммоль), иодид меди(1) (29 мг; 0,15 ммоль) и K2CO3 (126 мг; 0,91 ммоль) смешивали в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) во флаконе для микроволнового реактора. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение 30 мин. Добавляли аммиак (30-33%-ный в Н2О; 0,285 мл; 4,55 ммоль), флакон герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе (microwave synthesizer). Добавляли дополнительное количество иодида меди(1) (29 мг; 0,15 ммоль) и транс-4-гидрокси-Ь-пролина (40 мг; 0,30 ммоль) и затем смесь нагревали до 110°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали рассолом (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2х 10 мл). Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на короткую колонку с диоксидом кремния (4г SiO2) и элюировали 0-100% (7М NH3 в МеОН и DCM (1:9)) в DCM, получая указанное в заголовке соединение (46 мг, выход 48%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.17 (t, 1Н), 1.48 (br. s., 2Н), 1.64-1.96 (m, 5Н), 2.11-2.17 (m, 3Н), 2.83 (d, 1Н), 2.90 (d, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 5.83 (d, 1Н), 6.37 (dd, 1Н), 6.50 (s, 2Н), 6.90 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 319.1
[М+Н]+.
Гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (36 мг; 0,19 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлорпиколиновой кислоты (27 мг; 0,17 ммоль) в DCM (0,5 мл). Полученный оранжевый рас-
Стадия 2. N-(4"-Амино-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамид
твор перемешивали в течение 5 мин и затем по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору 4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4",6'-диамина (пример 28d, стадия 1; 46 мг; 0,14 ммоль) и 2М водн. HCl (0,072 мл; 0,14 ммоль) в DMF (0,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли достичь к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (11 мг, выход 17%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.23 (d, 1Н), 1.51 (d, 2Н), 1.66-1.98 (m, 5Н), 2.18 (s, 3Н), 2.99 (d, 1Н), 3.08 (d, 1Н), 6.63 (br. s., 1Н), 7.23-7.29 (m, 2Н), 7.62 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 8.18 (dd, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 10.50 (s, 1Н); MS (APCI+) m/z 458,1 [М+Н]+.
Пример 28h. 4,4-Дифтор-5"-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2 '-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 24%) получали, как описано для примера 28с, исходя из 6'-бром-4,4-дифтор-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 27; 100 мг; 0,26 ммоль) и 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 50,5 мг; 0,31 ммоль). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.22-1.30 (m, 1Н), 1.51 (br. s., 2Н), 1.71 (br. s., 1Н), 1.78-1.97 (m, 4Н), 2.09 (s, 3Н), 2.19 (s, 3Н), 3.06 (d, 1Н), 3.15 (d, 1Н), 6.61 (s, 2Н), 6.85 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.56 (dd, 1Н), 7.91 (t, 1Н), 8.51 (d, 1Н), 8.67 (d, 1Н). MS (APCI+) m/z 419.2 [M+H]+.
Пример 29. 5'-Бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-
амин.
Стадия 1. N-(5-Бром-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К смеси 5-бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она (промежуточное соединение 12; 2,8 г; 9,00 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (2,024 г; 16,20 ммоль) в метил-THF (15 мл) добавляли этилат титана (3,71 мл; 18,00 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 21 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего ее разбавляли EtOAc (150 мл). По каплям в течение 10 мин при энергичном перемешивании добавляли воду (12 мл) и затем смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1,5 ч. Твердые вещества отфильтровывали и органические фазы упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 0%-50% EtOAc в гептане, получая 2,41 г указанного в заголовке соединения (выход 65%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.33 (s, 9Н), 1.81 (m, 6Н), 2.12 (d, 2Н), 3.33 (m, 1Н), 3.42 (s, 3Н), 6.94 (d, 1Н), 7.59 (dd, 1Н), 8.53 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 415 [М+Н]+.
Стадия 2: 5-Бром-4'-метокси-ЗН-спиро[бензофуран-2,Г-циклогексан]-3-имин
К раствору N-(5-бром-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-илиден)-2-метилпро-пан-2-сульфинамида (пример 29, стадия 1; 2 г; 4,83 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (12,07 мл; 48,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение ночи. Добавляли Et2O (30 мл), осадок отфильтровывали и промывали Et2O, затем распределяли между DCM (40 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (40 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали, получая 1,37 г неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии: MS (EI) m/z 309 M+.
5-Бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-имин (пример 29, стадия 2; 1,37 г; 4,41 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,909 г; 8,81 ммоль) растворяли в безводном МеОН (25 мл) и полученный оранжевый раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение
Стадия 3. 5'-Бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион
ночи. Еще раз добавляли 2-оксопропантиоамид (400 мг) и перемешивание продолжали. Через 24 ч смесь оставляли охлаждаться до к.т. и растворитель выпаривали. Очистка флэш-хроматографией с использованием градиента 0-100% EtOAc в гептане позволила получить 373 мг указанного в заголовке соединения (выход 21%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.35 (m, 1Н), 1.47 (m, 3Н), 1.87 (m, 2Н), 1.97 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 3.13 (s, 3Н), 4.11 (m, 1Н), 6.99 (d, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.48 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 396 [М+Н]+. Стадия 4. 5'-Бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-
амин
Готовили смесь 5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имида-зол]-4"(3"Н)-тиона (пример 29, стадия 3; 365 мг; 0,92 ммоль) и 7М аммиака в МеОН (10 мл; 70,00 ммоль) во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали, остаток растворяли в 7М аммиаке в МеОН (4 мл) и еще раз нагревали при 120°С в течение 30 мин, используя MW. Смесь вновь концентрировали, добавляли 7М аммиак в МеОН (10 мл; 70,00 ммоль) и смесь нагревали при 120°С. Смесь концентрировали, неочищенный продукт растворяли в 20%-ном МеОН в DCM, фильтровали через набивку с диоксидом кремния и элюировали 20%-ным МеОН в DCM. После концентрирования органического слоя к остатку добавляли DCM. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали DCM, получая 94 мг указанного в заголовке соединения (выход 27%). Маточную жидкость концентрировали, добавляли Et2O, твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая вторую порцию указанного в заголовке соединения (85 мг, выход 24%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.19 (d, 1Н), 1.43 (m, 3Н), 1.80 (d, 2Н), 1.95 (m, 2Н), 2.20 (s, 3Н), 3.07 (d, 1Н), 3.21 (s, 3Н), 6.68 (d, 1Н), 6.74 (br. s., 2Н), 6.87 (d, 1Н), 7.31 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 379 [М+Н]+.
Пример 30b. 5'-(3-Хлорфенил)-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазо л] -4" -амин
3-Хлорфенилбороновую кислоту (47,7 мг; 0,31 ммоль), 5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[цикло-гексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амин (пример 29; 77 мг; 0,20 ммоль) и (1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(П) (8,37 мг; 10,18 мкмоль) помещали во флакон для микроволнового реактора и растворяли в безводном диоксане (2 мл). Добавляли 2М водн. раствор K2CO3 (0,204 мл; 0,41 ммоль), смесь дегазировали, используя газообразный азот, и смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Эту смесь объединяли со второй реакционной смесью, полученной из 10 мг (0,03 ммоль) 5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина, и концентрировали. Добавляли EtOAc (7 мл) и насыщ. водн. раствор NaHCO3 (5 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (5 мл), объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией, получая 38,5 мг указанного в заголовке соединения (выход 41%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.21 (m, 1Н), 1.46 (m, 3Н), 1.82 (m, 2Н), 1.98 (m, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 3.09 (m, 1Н), 3.22 (s, 3Н), 6.71 (br. s., 2Н), 6.85 (d, 1Н), 6.98 (d, 1Н), 7.32 (m, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.47 (m, 1Н), 7.51 (m, 1Н), 7.54 (s, 1Н); MS (APCI+) m/z 410 [M+H]+.
Пример 30d. 5'-(5 -Хлорпиридин-3 -ил)-4-метокси-5" -метилдиспиро [циклогексан-1,2'-[1] бензофуран-3 ',2" -имидазол] -4" -амин
Тетрахлорпалладат(И) натрия (2,294 мг; 7,80 мкмоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (4,19 мг; 0,02 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (25,8 мг; 0,16 ммоль) и 5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амин (пример 29; 59 мг; 0,16 ммоль) помещали во флакон. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 мл) и 2М водн. K2CO3 (0,234 мл; 0,47 ммоль) и смесь дегазировали, барботируя через раствор газообразный азот. Флакон герметично закрывали, нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин и эту неочищенную смесь объединяли со второй реакционной смесью, полученной из 20 мг (0,05 ммоль) 5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина. Добавляли воду (5 мл) и EtOAc (5 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (5 мл), объединенные органические слои
сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. После очистки флэш-хроматографией с использованием 0-10%-ного градиента МеОН, содержащего 1,2% 7 М NH3 в МеОН, в DCM получали 36 мг указанного в заголовке соединения (выход 56%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.22 (m, 1H), 1.46 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 6.71 (br. s., 2H), 7.01 (m, 2Н), 7.61 (dd, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 411 [М+Н]+.
Пример 3 0е. 4-Метокси-5" -метил-5'-[5 -(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] диспиро [циклогексан-1,2'-[ 1 ] бензофуран-3 ',2" -имидазол] -4" -амин
5-(Проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 57,4 мг; 0,36 ммоль), (1Д'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(П) (9,79 мг; 0,01 ммоль), карбонат цезия (233 мг; 0,71 ммоль) и 5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амин (пример 29; 90 мг; 0,24 ммоль) растворяли в смеси DME:EtOH:вода (6:3:1, 2 мл) и нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Смесь концентрировали и остаток распределяли между EtOAc (7 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (5 мл). Слои разделяли, органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. После очистки неочищенного продукта препаративной хроматографией получали 41 мг указанного в заголовке соединения (выход 42%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.22 (m, 1H), 1.46 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 6.70 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 415 [М+Н]+.
Пример 45. 6'-Бром-5 -метил-5 ",6" -дигидро-4" H-диспиро [имидазол-2,4'-хромен-2',3" -пиран] -4-амин Стадия 1. N-(6-Бром-5',6'-дигидро-4'H-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3H)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
6-Бром-5',6'-дигидро-4'H-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3H)-он (промежуточное соединение 26; 2,007 г; 6,75 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,228 г; 10,13 ммоль) и этилат титана (2,78 мл; 13,51 ммоль) растворяли в метил-THF (16 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 19 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего при перемешивании добавляли EtOAc (80 мл) и NaHCO3 (насыщ., 5 мл). Смесь оставляли стоять в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-50% EtOAc в гептане. Желаемые фракции упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1 по данным ЯМР (2,63 г; выход 97%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.34 (s, 9H), 1.50-1.57 (m, 0.5H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.73 (m, 0.5H), 1.87-2.09
(m, 2H), 2.99 (d, 0.5H), 3.26 (d, 0.5H), 3.33 (d, 0.5H), 3.45-3.61 (m, 2H), 3.64 (d, 0.5H), 3.77-3.93 (m, 2H),
6.88-6.93 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 401.9 [M+H]+.
Стадия 2. 6-Бром-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(ЗН)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 0,395 мл; 12,99 ммоль) добавляли к суспензии N-(6-бром-5',6'-дигидро-4'H-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3H)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 45, стадия 1; 520 мг; 1,30 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 2 суток. Образовывался осадок. Осадок отфильтровывали и промывали Et2O. Затем твердое вещество растворяли в DCM и насыщ. водн. NaHCO3. Смесь выливали в разделитель фаз, органический слой собирали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. 6'-Бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"H-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4(3H)-
тион
2-Оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 289 мг; 2,80 ммоль) и 6-бром-5',6'-дигидро-4'H-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3H)-имин (пример 45, стадия 2; 331,4 мг; 1,12 ммоль) растворяли в аце-тонитриле (3 мл) и нагревали с использованием MW в течение 20 мин до 120°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-50% EtOAc в гептане, но он элюировался вместе с побочными продуктами. Не полностью чистый продукт использовали в виде смеси на следующей стадии.
Стадия 4. 6'-Бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амин
6'-Бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4(3H)-тион (пример 45, стадия 3; 319 мг; 0,84 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70,00 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, добавляли аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70,00 ммоль) и реакционную смесь нагревали с использованием MW в течение 1 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, полученный остаток переносили в DCM и насыщенный NaHCO3 и выливали в разделитель фаз. Органическую фазу сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-100% EtOAc в гептане, затем градиент 0-40% МеОН, содержащего 1% NH3, в DCM. Желаемые фракции упаривали, получая указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 43%) в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1 по данным ЯМР: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.41-1.49 (m), 1.76-1.89 (m), 1.89-1.95 (m), 1.95-2.06 (m), 2.21 (s), 2.23 (s), 3.16 (m), 3.41 (d), 3.51 (dd), 3.69 (dd), 3.92 (t), 4.07-4.12 (m), 6.45 (d), 6.47 (d), 6.57 (br. s.), 6.61 (br. s.), 6.82 (d), 7.25 (d), 7.26 (d); MS (ES+) m/z 366,0 [M+H]+.
Разделение изомеров 6'-бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина.
Диастереомерную смесь 6'-бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина (пример 45, стадия 4) разделяли (3 отдельные загрузки) с использованием препаративной хроматографии (препаративная система от Gilson с колонкой XBridge C18 (10 мкм, 50x250 мм) с применением градиента 15-55% В (100% MeCN) в А (95% 0,05 М NH4OAc в воде MilliQ и 5% MeCN) в течение 15 мин при скорости потока 100 мл/мин), получая:
изомер 1 (0,143 г; выход 11,5%) с неустановленной абсолютной конфигурацией и временем удерживания 12,5 мин: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.54-1.61 (m, 1H), 1.84 (ddd, 2H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.57 (ddd, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 366,0 [М+Н]+;
изомер 2 (0,109 г; выход 9%) с неустановленной абсолютной конфигурацией и временем удерживания 13,1 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.52-1.60 (m, 1H), 1.72 (br. s., 2H), 1.86 (ddd, 1H), 1.952.06 (m, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.57 (ddd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 366,0 [М+Н]+.
Пример 46а. 6'-(3-Хлорфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амин
Изомер 1. Смесь 6'-бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина (пример 45, изомер 1; 116 мг; 0,32 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (64,7 мг; 0,41 ммоль), хлорида [1Д'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (26,0 мг; 0,03 ммоль), K2CO3 (2М водн.) (0,318 мл; 0,64 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон закрывали крышкой, вакуумировали и заполняли аргоном. Флакон нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. Добавляли рассол, остаток экстрагировали DCM (x3), сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Желаемые фракции концентрировали. Добавляли воду и DCM и проводили разделение слоев. Органическую фазу сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали, получая изомер 1 указанного в заголовке соединения (38,5 мг; выход 30%) с неустановленной конфигурацией: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.44-1.53 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 3H), 2.01 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.31-7.39 (m,
2Н), 7.39-7.47 (m, 3H); MS (ES+) m/z 396 [М+Н]+.
Изомер 2. 6'-Бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амин
(пример 45, изомер 2; 102 мг; 0,28 ммоль) обрабатывали, как описано в примере 46а для изомера 1, получая изомер 2 указанного в заголовке соединения (52 мг, выход 46%) с неустановленной конфигурацией: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.45-1.51 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H); MS (ES+) m/z 396 [М+Н]+.
Пример 46b. 6'-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амин
Изомер 1. 6'-Бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амин (пример 45, изомер 1; 77 мг; 0,21 ммоль) и 3-хлор-4-фторфенилбороновую кислоту (47,9 мг; 0,27 ммоль) приводили во взаимодействие, используя условия, описанные для изомера 1 из примера 46а, получая изомер 1 указанного в заголовке соединения (33 мг, выход 38%) с неустановленной конфигурацией: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.44-1.52 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 3H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.387.46 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 414 [M+H]+.
Изомер 2. 6'-Бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амин (пример 45, изомер 2; 77 мг; 0,21 ммоль) и 3-хлор-4-фторфенилбороновую кислоту (47,9 мг; 0,27 ммоль) приводили во взаимодействие, используя условия, описанные для изомера 1 из примера 46а, получая изомер 2 указанного в заголовке соединения (24 мг, выход 27%) с неустановленной конфигурацией: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.41-1.54 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 3H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 6.53 (br. s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 1H); MS (ES+) m/z 414 [М+Н]+.
Пример 47. 6-Бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин.
Стадия 1. N-(6-Бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфина-
мид
6-Бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хроман-4-он (промежуточное соединение 27; 1,5 г; 4,82 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,052 г; 8,68 ммоль) растворяли в безводном 2-метилтетра-гидрофуране (12 мл). Добавляли неразбавленный этилат титана (1,788 мл; 8,68 ммоль). Полученную смесь нагревали с использованием MW при 130°С в течение 60 мин. Смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и по каплям при энергичном перемешивании к реакционной смеси добавляли воду (40 мл). Перемешивание продолжали в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали, и смесь фильтровали через набивку с диатомовой землей. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали под вакуумом непосредственно через набивку с диоксидом кремния (прибл. 10 г) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,8 г; выход 90%). MS (ES+) m/z 414 [М+Н]+.
Стадия 2. 6-Бром-4'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(ГН)-тион
N-(6-Бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (пример 47, стадия 1; 0,5 г; 1,21 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,373 г; 3,62 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (4,0 мл) в высушенном флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и нагревали с использованием MW в течение 20 мин при 130°С. Рас-
творитель выпаривали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали
непосредственно в следующей реакции. MS (ES+) m/z 395 [М+Н]+.
Стадия 3. 6-Бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-4'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'H)-тион (пример 47, стадия 2; 3,78 г; 9,56 ммоль) растворяли в 7н. растворе аммиака в МеОН (30,1 мл; 210 ммоль) и нагревали с использованием MW при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток
перерастворяли в DCM, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном
давлении. Две смеси изомеров разделяли, используя RP-HPLC-систему от Gilson с колонкой X-Bridge C18 (50x250 мм) и градиентное элюирование ацетонитрилом в 0,05 М водн. ацетате аммония, получая:
смесь изомеров 1: (241 мг, выход 7%) с временем удерживания 13,75 мин: MS (ES+) m/z 378 [M+H]+, и
смесь изомеров 2: (206 мг, выход 6%) с временем удерживания 14,53 мин: MS (ES+) m/z 378
[М+Н]+.
Стадия 4. Разделение изомеров 6-бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина.
Изомеры в смеси изомеров 1 из примера 47, стадия 3, (60 мг) разделяли хиральной SFC с использованием колонки Chiralcel OD-H (4,6 x 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 10% МеОН (содержащего 0,1% диэтиламина) и 90% CO2, при скорости потока 3 мл/мин, получая следующие стерео-изомеры неустановленной абсолютной конфигурации:
изомер 1 (13,7 мг; выход 11%) с временем удерживания 7,63 мин: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 млн-1
1.48 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.83 (dt, 1H), 1.98 (ddt, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.33 (ddd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 378 [М+Н]+;
изомер 2 (15,7 мг; выход 13%) с временем удерживания 8,67 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.46 (m, 1H), 1.53 (dd, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.83 (dt, 1H), 1.99 (dtd, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.32 (ddd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 378
[М+Н]+;
изомер 3 (7,6 мг; выход 6%) с временем удерживания 10,60 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.46 (m, 1H), 1.56 (dd, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.83 (dt, 1H), 1.97 (dtd, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (t, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.47 (ddd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 378
[М+Н]+;
изомер 4 (7,8 мг; выход 6,5%) с временем удерживания 11,64 мин: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.45 (m, 1H), 1.55 (dd, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.83 (dt, 1H), 1.97 (dtd, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.47 (ddd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.24 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 378
[М+Н]+.
Изомеры в смеси изомеров 2 из примера 47, стадия 3, (60 мг) разделяли хиральной SFC с использованием колонки Chiralpak AD-H (20 x 250 м; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 15% IPA (содержащего 0,1% диэтиламина) и 85% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая следующие стереоизо-меры неустановленной абсолютной конфигурации:
изомер 5 (14,2 мг; выход 11%) с временем удерживания 5,49 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.44 (d, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+;
изомер 6 (4,4 мг; выход 4%) с временем удерживания 6,27 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1
1.49 (d, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.53 (ddd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.25 (m, 1H); MS (ES+) m/z 378 [М+Н]+;
изомер 7 (14,3 мг; выход 12%) с временем удерживания 7,17 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.44 (d, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 378 [М+Н]+;
изомер 8 (4,5 мг; выход 4%) с временем удерживания 8,98 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.43 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.47 (t, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 378 [М+Н]+.
Пример 48а. 6-(3-Хлорфенил)-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
Смесь 6-бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина (смесь изомеров 1 из примера 47, стадия 3; 0,181 г; 0,48 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (0,112 г; 0,72 ммоль), хлорида [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (0,035 г; 0,04 ммоль), K2CO3 (2М водн.) (0,479 мл; 0,96 ммоль) и 1,4-диоксана (4 мл) перемешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 15 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли рассолом (3 мл) и экстрагировали DCM (3x3 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали, полученный остаток переносили в МеОН (1,5 мл), фильтровали и очищали препаративной хроматографией. Стерео
изомеры разделяли с использованием хиральной SFC HPLC на колонке Lux C4 от Phenomenex (4,6x250 мм; 5 мкм), подвижной фазы, состоящей из 20% МеОН (содержащего 0,1% диэтиламина) и 80% CO2, и скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 - (2S,4R)-6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-[(3R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-2,3-дигидроспиро [хромен-4,2'-имидазол] -4'-амин
(23 мг, выход 12%) с временем удерживания 6,77 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.70 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.02 (ddt, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.57 (t, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.39 (ddd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.39 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 410 [М+Н]+;
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (19 мг, выход 10%) с временем удерживания 7,85 мин: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.69 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.57 (t, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.40 (ddd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.24 (qd, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 410 [М+Н]+;
изомер 3 с неустановленной абсолютной конфигурацией (12 мг, выход 6%) с временем удерживания 10,03 мин: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.68 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.47 (t, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.40 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 410 [М+Н]+;
изомер 4 - (2R,4R)-6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-[(3S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1',2,3,3'-тетра-гидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амин:
(10 мг, выход 5%) с временем удерживания 11,65 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.69 (m, 4H), 1.86 (d, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.47 (t, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.54 (ddd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H); MS (ES+) m/z 410
[М+Н]+.
6-Бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (смесь изомеров 2 из примера 47, стадия 3; 0,146 г; 0,39 ммоль) приводили во взаимодействие с 3-хлорфенилбороновой кислотой (0,091 г; 0,58 ммоль), как описано выше. Изомеры разделяли, используя методы хиральной HPLC.
Метод 1. SFC HPLC с колонкой OD-H (20x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазой, состоящей из 15% смеси IPA/EtOH (50:50), содержащей 0,1% диэтиламина, и 85% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, с
получением:
изомера 5 с неустановленной абсолютной конфигурацией (29 мг; выход 15%) с временем удерживания 8,94 мин: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.67 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.65 (t, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H); MS (ES+) m/z 410 [М+Щ+; и
изомера 6 с неустановленной абсолютной конфигурацией (9 мг; выход 5%) с временем удерживания 11,11 мин: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.60 (m, 4H), 1.98 (td, 1H), 2.07 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.56 (t, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H); MS (ES+) m/z 410 [М+Н]+; и
смесь изомеров 1 далее разделяли с применением метода 2: SFC HPLC с колонкой Lux C4 от Phe-nomenex (20x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазой, состоящей из 20% МеОН (содержащего 0,1% диэтила-мина) и 80% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, с получением:
(8 мг, выход 4%) с временем удерживания 6,64 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.65 (m, 4H),
изомера 7 - (2R,4R)-6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-[(3R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1',2,3,3'-тетрагид-роспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина:
1.98 (dd, 1H), 2.08 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.55 (t, 1H), 3.43 (td, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H); MS (ES+) m/z 410 [М+Н]+; и
изомера 8 - (2S,4R)-6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-[(3S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1',2,3,3'-тетрагидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина:
(25 мг, выход 13%) с временем удерживания 10,30 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.68 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 1H), 3.45 (td, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H); MS (ES+) m/z 410 [М+Н]+.
Пример 49. 6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин.
Стадия 1. К-(6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Этилат титана(1У) (6,18 мл; 29,48 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хроман-4-она (промежуточное соединение 28; 4 г; 11,79 ммоль) в безводном THF (150 мл) в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,715 г; 14,15 ммоль) в виде одной порции. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение выходных дней (~70 ч) с температурой нагревающей бани 80°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли EtOAc (300 мл). Добавляли при энергичном перемешивании насыщенный NaHCO3 (150 мл). Через 5 мин добавляли диатомовую землю и смесь перемешивали в течение следующих 10 мин. Суспензию фильтровали через диатомовую землю (промывали EtOAc) и фильтрат упаривали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (EtOAc/гептан) на силика-геле получали указанное в заголовке соединение (4,93 г; выход 95%): MS (ES+) m/z 442 [М+Н]+.
Стадия 2. 6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'Н)-тион
Раствор 2-оксопропантиоамида (промежуточное соединение 2; 3,29 г; 31,94 ммоль) в безводном DMF (15 мл) добавляли к N-(6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (пример 49, стадия 1; 4,71 г; 10,65 ммоль) в высушенном флаконе для микроволнового реактора в атмосфере аргона. Флакон герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 30 мин. Продукт не выделяли, а использовали непосредственно в этом растворе в следующей
далее реакции: MS (ES-) m/z 421 [М-Н]-.
Стадия 3. 6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'H)-тион (пример 49, стадия 2) непосредственно с предыдущей стадии растворяли в безводном DMF (4 мл) во флаконе для микроволнового реактора. Добавляли 7 М аммиак в МеОН (18 мл, 126 ммоль). Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе (фиксированное время выдерживания). Смесь концентрировали, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 18 мл, 126 ммоль) и нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе.
Этот цикл повторяли еще три раза. После выпаривания растворителя оставшийся продукт подвергали флэш-хроматографии (0-7% МеОН(№13) в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров (1,29 г; выход 30% за две стадии): MS (ES+) m/z 406 [М+Н]+.
Стадия 4. Разделение изомеров 6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро [хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина.
6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (пример 49, стадия 3; 1,28 г; 3,15 ммоль) очищали, используя систему для RP-HPLC от Gilson с колонкой X-Bridge C18 (50x250 мм) и элюирование градиентом ацетонитрила в 0,05 М водн. ацетате аммония. После очистки получали две смеси изомеров:
смесь изомеров 1: (182 мг, выход 14%) с временем удерживания 8,11 мин: MS (ES+) m/z 406 [М+Н]+, и
смесь изомеров 2: (608 мг, выход 47%) с временем удерживания 8,68 мин: MS (ES+) m/z 406 [М+Н]+.
Пример 50. 6-(3-Хлорфенил)-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (смесь изомеров 1 из примера 49, стадия 4; 0,08 г; 0,20 ммоль), 3-хлорфенилбороновую кислоту (0,046 г; 0,30 ммоль), хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,015 г; 0,02 ммоль), 2М водн. раствор K2CO3 (0,197 мл; 0,39 ммоль) и 1,4-диоксан (1,5 мл) смешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли DCM, промывали водой и сушили над Na2SO4. Фильтрат концентрировали и продукт очищали препаративной хроматографией, получая смесь изомеров 1 указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 35%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.28 (m, 7H), 1.48 (m, 3H), 1.64 (d, 1H), 1.91 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (t, 1H), 3.74 (td, 1H), 3.85 (td, 1H), 4.48 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (d, 2Н), 7.40 (m, 2Н); MS (ES+) m/z 438 [М+Н]+.
Используя ту же методику, которая указана выше, но исходя из 6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина (смесь изомеров 2 из примера 49, стадия 4; 0,102 г; 0,25 ммоль), получали смесь изомеров 2 указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 32%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) 8 млн-1 1.29 (m, 6H), 1.50 (m, 3H), 1.66 (d, 1H), 1.90 (d, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.74 (td, 1H), 3.86 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.32 (m, 2Н), 7.40 (m, 2Н), 8.18 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 438 [М+Н]+.
Стадия 1. М-(7-Бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Пример 51. 7'-Бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,Г-нафталин]-4-амин
7-Бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (5 г; 22,21 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (4,04 г; 33,32 ммоль) и этилат титана (9,15 мл; 44,43 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (50 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 22 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. При перемешивании добавляли EtOAc (20 мл), NaHCO3 (насыщ., 5 мл) и воду. Смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (7,29 г), которое использовали без очистки на следующей стадии: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.34 (s, 9H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.28 (ddd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), MS (ES+) m/z 328[M+H]+.
HCl (4M в 1,4-диоксане; 6,75 мл; 222,07 ммоль) добавляли к суспензии ^(7-бром-3,4-дигидронаф-талин-1(2Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 51, стадия 1; 7,29 г; 22,2 ммоль) в безвод-
Стадия 2. 7-Бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имин
ном 1,4-диоксане (50 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали Et2O. Затем твердое вещество растворяли в DCM и насыщ. водн. NaHCO3. Смесь выливали в разделитель фаз, органический слой собирали и концентрировали. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. 7'-Бром-4-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1 '-нафталин]-5( 1Н)-тион
7-Бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имин (пример 51, стадия 2; 3 г; 13,39 ммоль) растворяли в МеОН (70 мл) и THF (10 мл). Добавляли 2-оксопропантиоамид (4,14 г; 40,16 ммоль; промежуточное соединение 2). Раствор нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали холодным МеОН и сушили в вакууме. Маточную жидкость концентрировали. Объединенный осадок и концентрированную маточную жидкость очищали, используя две последовательные флэш-хроматографии (1: 40 г SiO2; 0-30% (0,2М NH3 в МеОН) в DCM; 2: 80 г SiO2, (0-10% (0,2М NH3 в МеОН) в DCM), получая указанное в заголовке соединение (1,05 г; выход 25%). MS (ES+) m/z 309 [М+Н]+.
Стадия 4. 7'-Бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амин
7'-Бром-4-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-5(1H)-тион (пример 51, стадия 3; 1 г; 3,23 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 15 мл, 105 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл, 105 ммоль) и реакционную смесь еще раз нагревали с использованием MW в течение 30 мин при 110°С. Растворитель выпаривали. Добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл, 105 ммоль) и реакционную смесь еще раз нагревали с использованием MW в течение 30 мин при 110°С. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в EtOAc (20 мл). Полученную смесь экстрагировали 0,1 М лимонной кислотой (2x10 мл). Органический слой отбрасывали, тогда как водную фазу подщелачивали до рН 12, добавляя 50%-ный NaOH (водн.), и экстрагировали DCM (3x20 мл). Органическую фазу сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,619 г; выход 65%). 20 мг продукта очищали, используя флэш-хроматографию (4 г SiO2; DCM в 0,1 М NH3 в Ме-ОН), получая указанное в заголовке соединение (10 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.88-1.99 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.20 (dqd, 1H), 2.31-2.37 (m, 3H), 2.92 (t, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H); 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 8 млн-1 1.84 (ddd, 1H), 1.94 (ddd, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.15 (dtd, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), MS (ES+) m/z 292 [М+Н]+.
Пример 52. 7'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-
амин
Тетрахлорпалладат(П) натрия (3,52 мг; 0,01 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (6,43 мг; 0,02 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (51,6 мг; 0,31 ммоль) и 7'-бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амин (пример 51, стадия 4; 70 мг; 0,24 ммоль) добавляли во флакон. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 мл) и K2CO3 (2М водн.) (0,359 мл; 0,72 ммоль) и смесь дегазировали, барботируя ^(газ.). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин. Добавляли EtOAc (5 мл) и воду (5 мл) и фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (4 г SiO2; 0-10% МеОН, содержащего 0,1М NH3, в DCM). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 33%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 8 млн-1 1.851.94 (m, 1H), 2.01 (ddd, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.97 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.57 (d, 1H); MS (ES+) m/z 325 [М+Н]+.
Пример 53. 5-Метил-7'-(5-(проп-1 -инил)пиридин-3 -ил)-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1'-нафталин]-4-амин
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 22%), получали, как описано для примера 52, исходя из 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 66 мг; 0,33 ммоль) и 7'-бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амина (пример 51; 75 мг; 0,26 ммоль). 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 8 млн-1 1.86-1.93 (m, 1H), 2.01 (ddd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (d, 1H); MS (ES+) m/z 329 [М+Н]+.
Пример 54. 6'-Бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин.
Стадия 1. К-(5'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-3'(ГН)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
6'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 38; 1,1 г; 4,38 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,96 г; 7,88 ммоль) и этилат титана (1,805 мл; 8,76 ммоль) растворяли в метил-THF (20 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., затем ее разбавляли EtOAc (150 мл). По каплям при энергичном перемешивании в течение 10 мин добавляли воду (22 мл) и затем смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1,5 ч. Твердые вещества отфильтровывали и органические фазы упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат, 8:1), что позволило получить указанное в заголовке соединение (2,1 г; выход 77%), используемое без дополнительной очистки на
следующей стадии: MS (ES+) m/z 354 [M+H]+.
Стадия 2. 6'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-имин
Соляную кислоту (4M в 1,4-диоксане; 14,89 мл; 59,55 ммоль) добавляли к раствору №(5'-бромспиро [циклобутан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 54, стадия 1; 2,11 г; 5,96 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (60 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 3 ч. Добавляли Et2O (4 мл), осадок отфильтровывали и промывали Et2O, затем распределяли между DCM (100 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (100 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали, что позволило получить указанное в заголовке соединение, которое использовали в таком виде без дополнительной очистки.
Стадия 3. 6'-Бром-5"-метил-З'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион
6'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 54, стадия 2; 1,49 г; 5,96 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,844 г; 17,88 ммоль) растворяли в безводном МеОН (12 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и затем концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/EtOAc от 12:1 до 10:1), что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,62 г; выход 81%): ЯМР: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.73-2.07 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.13-3.38 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 9.15 (br. s., 1H); MS (ES+)
m/z 337 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-5"-метил-З'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амин
6'-Бром-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклобутан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" (3" Н)-тион (пример 54, стадия 3; 1,62 г; 4,83 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 15,2 мл; 106 ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН; 15,2 мл; 106 ммоль) и еще раз нагревали при 90°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Этот цикл повторяли еще четыре раза. После выпаривания растворителя неочищенное вещество подкисляли
2М водн. соляной кислотой и промывали EtOAc. Водную фазу обрабатывали 2М NaOH до достижения щелочного значения рН, и затем ее экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали. Затем органическую фазу подкисляли 2М лимонной кислотой. Водную фазу обрабатывали, используя 2М NaOH, до достижения щелочного значения рН и затем ее экстрагировали EtOAc. Органические фазы, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 50%-ным водн. NaOH. Органический слой
сушили над MgSO4 и концентрировали, что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,0 г;
выход 65%): ЯМР: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.48-1.67 (m, 4Н), 1.73-1.86 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.06-3.20 (m, 2H), 6.65 (br. s., 2H), 6.71 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H); MS (ES+) m/z
318 [М+Н]+.
Пример 55. 6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин
Во флакон добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (2,77 мг; 9,43 мкмоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (5,06 мг; 0,02 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (40,6 мг; 0,25 ммоль) и 6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 54; 60 мг; 0,19 ммоль). Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 мл) и 2М водн. K2CO3 (0,283 мл; 0,57 ммоль) и смесь дегазировали, барботируя ^(газ.). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин. Добавляли EtOAc (5 мл) и воду (5 мл) и проводили разделение фаз. Водн. фазу экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-10% МеОН, содержащего 1,2% 7 М NH3 в МеОН, в DCM, позволила получить 51 мг указанного в заголовке соединения (выход 77%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.62 (m, 4H), 1.83 (d, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.71 (d, 1H); MS (ES+) m/z 351 [М+Н]+.
Пример 56. 5"-Метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол] -4"-амин
Указанное в заголовке соединение (60 мг; выход 68%) получали способом, описанным в примере 55, исходя из 6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 54) (80 мг; 0,25 ммоль) и 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 53 мг; 0,33 ммоль). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.59 (m, 4H), 1.83 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.16 (d, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.91 (t, 1Н), 8.52 (d, 1H), 8.67 (d, 1H). MS (ES+) m/z 355 [М+Н]+.
Пример 57. Разделение изомеров 5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[цик-лобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина.
Изомеры 5"-метил-6'-[5 -(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 56; 47 мг; 0,13 ммоль) разделяли с использованием SFC-системы Multigram I для препаративной HPLC от Berger с колонкой Chiralcel OD-H (20x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 30% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 70% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (16 мг; выход 34%) с временем удерживания 2,4 мин: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.58 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.67 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 355 [М+Н]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (15 мг; выход 33%) с временем удерживания 7,2 мин: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.61 (br. s., 4H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.67
(d, 1H); MS (APCI+) m/z 355 [М+Н]+.
Пример 58. 6'-(Циклопропилэтинил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амин
К раствору 6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 54; 0,10 г; 0,31 ммоль) в DMF (10 мл) в атмосфере аргона добавляли этинилциклопропан (0,031 г; 0,47 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,036 г; 0,03 ммоль) и триэтиламин (1,31 мл; 9,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, затем добавляли иодид меди (8,98 мг; 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. Реакционную смесь распределяли между насыщ. водн. NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали препаративной хроматографией, что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,046 г; выход 48%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.60-0.73 (m, 2H), 0.77-0.89 (m, 2H), 1.46 (tt, 1H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.07-3.23 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.60 (s, 2Н), 7.16 (dd, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H); MS (ES+) m/z 304 [М+Н]+.
Пример 59. 6'-(3,3-Диметилбут-1-ин-1-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазо л]-4"-амин
К раствору 6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 54; 0,100 г; 0,31 ммоль) в DMF (10 мл) в атмосфере аргона добавляли 3,3-диметилбут-1-ин (0,039 г; 0,47 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,036 г; 0,03 ммоль) и триэтиламин (1,31 мл; 9,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, затем добавляли иодид меди (8,98 мг; 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С и затем распределяли между насыщ. водн. NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали препаративной хроматографией, что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,039 г; выход 38%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.24 (s, 9H), 1.47-1.66 (m, 4H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.60 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H); MS (ES+) m/z 320 [М+Н]+.
Пример 60. (1r,4r)-6'-(5-Хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
К 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолану) (287 мг; 1,13 ммоль), (1Г,4Г)-6'-6РОМ-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амину (пример 19; 213 мг; 0,57 ммоль) и ацетату калия (167 мг; 1,70 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и смесь дегазировали в токе аргона (газ.) в течение нескольких мин. Добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (32,4 мг; 0,04 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1,5 ч в атмосфере N2. Добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (120 мг; 0,47 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме и 80 мг остатка ((1r,4r)-4-метокси-5"-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-4"-амина (MS (ES+) m/z 424 [М+Н]+)) смешивали с 5-бром-3-хлор-2-метилпиридином (промежуточное соединение 43; 47 мг; 0,23 ммоль), K2CO3 (0,38 мл; 0,76 ммоль) и диоксаном (2 мл). Смесь дегазировали в токе аргона (газ.) в течение нескольких мин. Добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (138 мг; 0,19 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин. Добавляли EtOAc и смесь промывали рассолом и водой. Органическую фазу сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (12 г SiO2; 0-20% МеОН, содержащего 0,1 М NH3, в DCM). Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали. Водную фазу экстрагировали DCM и фазы разделяли, используя разделитель фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 6%): Н ЯМР (CD3OD) 8 млн- 1.11 (td, 1Н), 1.24-1.43 (m, 2Н), 1.49 (td, 1Н), 1.63 (td, 2Н), 1.90-2.00 (m, 2Н), 2.32 (s, 3Н), 2.61 (s, 3Н), 3.04-3.12 (m, 1Н), 3.15 (d, 1Н), 3.25 (d, 1Н), 3.33 (s, 3Н), 6.99 (d, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.99 (d, 1Н), 8.51 (d, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 423 [М+Н]+.
Пример 61. (1r,1'R,4R)-6'-(5-Хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [цикло-гексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин
(1r,1'R,4R)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 0,4 г; 0,66 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Добавляли KOH (0,4 г; 7,13 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего водную фазу удаляли и остаток промывали 2М раствором K2CO3 (3 мл). Водную фазу удаляли и органическую фазу переносили во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 3-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (промежуточное соединение 44; 0,200 г; 0,79 ммоль), затем K2CO3 (2,0 М; 0,986 мл; 1,97 ммоль). Через эту смесь барботировали Ar(газ.). Добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (9,67 мг; 0,03 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (0,018 г; 0,07 ммоль), флакон закрывали и нагревали с использованием MW в течение 30 мин при 100°С. После охлаждения до к.т. добавляли воду и 2-Me-THF и водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали рассолом и водой и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (40 г SiO2; градиентное элюирование 0-100% EtOAc в гептане), затем флэш-хроматографию (40 г SiO2; элюирование градиентом 0-10% МеОН (содержащего 0,2М NH3) в DCM), получая указанное в заголовке соединение (0,065 г; выход 23%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.90-1.02 (m, 1Н), 1.09-1.31 (m, 2Н), 1.35-1.55 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.522.59 (m, 3Н), 2.89-3.03 (m, 2Н), 3.03-3.13 (m, 1Н), 3.19 (s, 3Н), 6.54 (br. s., 2Н), 6.84 (s, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 8.58 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 423 [М+Н]+.
Пример 62. (1r,4r)-6'-(5-Хлор-2-метилпиридин-3 -ил)-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Смешивали 3-бром-5-хлор-2-метилпиридин (промежуточное соединение 41; 47 мг; 0,23 ммоль), (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (полученный в примере 60; 80 мг; 0,19 ммоль), K2CO3 (2М водн. раствор, 0,38 мл; 0,76 ммоль) и диоксан (2 мл) и смесь дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (138 мг; 0,19 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин. Добавляли EtOAc и реакционную смесь промывали рассолом и водой. Органическую фазу сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (12 г SiO2; 0-20% МеОН, содержащего 0,1 М NH3, в DCM). Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией.
Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 6%): 1Н ЯМР (CD3OD) 8 млн-1 1.07-1.19 (m, 1Н), 1.29-1.44 (m, 2Н), 1.49 (td, 1Н), 1.57-1.72 (m, 2Н), 1.92-2.00 (m, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 2.37 (s, 3Н), 3.04-3.13 (m, 1Н), 3.17 (d, 1Н), 3.26 (d, 1Н), 3.34 (s, 3Н), 6.66-6.72 (m, 1Н), 7.26 (dd, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 8.38 (d, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 423 [М+Н]+.
Пример 63. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-[4-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Суспензию 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (160 мг; 0,63 ммоль), 3-бром-4-метил-5-(проп-1-инил)пиридина (промежуточное соединение 45; 66 мг; 0,31 ммоль) и ацетата калия (93 мг; 0,94 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (13 мг; 0,02 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере N2 в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток (80 мг, 4-метил-3-(проп-1-инил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин) смешивали с тетрахлорпалладатом(П) натрия (4 мг; 0,01 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфо-натом (6 мг; 0,02 ммоль) и (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амином (пример 19; 90 мг; 0,24 ммоль) в диоксане (3 мл). Смесь дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин и затем нагревали при температуре дефлегмации. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (4 г SiO2; градиент: гептан-(EtOAc/МеОН/NH3 (90:10:1)). Полученное вещество очища
ли препаративной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, объединяли и органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между 1М NaOH и EtOAc. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и упаривали с получением маслянистого остатка, который отвердевал после совместного упаривания с ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, выход 15%) после сушки в вакууме при 40°С: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.98 (t, 1Н), 1.11-1.34 (m, 2Н), 1.34-1.57 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.13 (m, 9Н), 2.87-3.13 (m, 3Н), 3.20 (s, 3Н), 6.50 (d, 3Н), 7.18 (d, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 8.16 (br. s., 1H), 8.46 (br. s., 1H); MS (APCI+) m/z 427 [М+Н]+.
Пример 64. (1 Г,4Г)-6'-БРОМ-5"-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин.
Стадия 1. (1 Г,4Г)-6'-БРОМ-5 " -этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"(3"Н)-тион
HCl (4M в 1,4-диоксане; 1,807 мл; 7,23 ммоль) добавляли к раствору ^((1Г,4Г)-5'-6РОМ-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 19, способ В, стадия 1; 0,60 г; 1,45 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Образовывался осадок. Добавляли Et2O (15 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O (10 мл). Твердое вещество распределяли между DCM (20 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенный (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (1,658 г), который смешивали с 2-оксобутантиоамидом (промежуточное соединение 29; 1,891 г; 16,14 ммоль) в МеОН (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом 0-50% EtOAc в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,8 г; выход 82%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.17 (td, 1Н), 1.33 (m, 6Н), 1.63 (m, 1Н), 1.75 (m, 1Н), 2.02 (m, 2Н), 2.80 (m, 2Н), 3.09 (m, 3Н), 3.35 (s, 3Н), 7.04 (d, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.45 (dd, 1Н), 8.97 (br. s., 1Н); MS (ES+) m/z 407 [М+Н]+.
Стадия 2. (1 Г,4Г)-6'-БРОМ-5 " -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -
амин
(1r,4r)-6'-Бром-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"H)-тион (пример 64, стадия 1; 0,32 г; 0,80 ммоль) растворяли в аммиаке (7 М раствор в МеОН; 7,04 мл; 49,31 ммоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, перерастворяли в аммиаке (7 М раствор в МеОН; 7,04 мл; 49,31 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 30 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. Растворитель концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между лимонной кислотой (2М водн. раствор; 10 мл) и EtOAc (5 мл). Водный слой нейтрализовали твердым NaHCO3 до прекращения выделения газа, и продукт экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,168 г; выход 54%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.08 (td, 1Н), 1.38 (m, 6Н), 1.67 (m, 2Н), 1.96 (m, 2Н), 2.62 (m, 2Н), 3.06 (m, 1Н), 3.12 (m, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 6.87 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.36 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 390 [М+Н]+.
Пример 65. (1 r,4r)-6'-(5 -Хлорпиридин-3 -ил)-5" -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Смесь (1 Г,4Г)-6'-6РОМ-5 " -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4"-амина (пример 64; 0,084 г; 0,22 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (0,034 г; 0,22 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) (0,016 г; 0,02 ммоль), K2CO3 (2М водн. раствор; 0,215 мл; 0,43 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли DCM, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (46 мг, выход 51%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.38 (m, 6Н), 1.72 (m, 2Н), 2.03 (m, 2Н), 2.74 (q, 2Н), 3.11 (m, 1Н), 3.23 (d, 1Н), 3.30 (d, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 6.99 (s, 1Н), 7.50 (m, 2Н), 7.79 (t, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 8.52 (d, 1Н), 8.63 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 423 [М+Н]+.
Пример 66. Разделение изомеров (1r,4r)-6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"-амина.
(1 Г,4Г)-6'-(5-ХЛОРПИРИДИН-3 -ил)-5 "-этил-4-метокси-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имида-зол]-4"-амин (пример 65; 39 мг; 0,09 ммоль) подвергали разделению хиральной HPLC с использованием SFC-системы Multigram II от Berger с колонкой Chiralcel OD-H (4,6x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 25% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 75% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (15 мг, выход 39%) с временем удерживания 3,2 мин: 1Н ЯМР (600 МГц,) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.32 (t, 3Н), 1.42 (m, 3Н), 1.71 (t, 2Н), 1.97 (d, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 3.08 (m, 1Н), 3.24 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.90 (s, 1Н), 7.44 (s, 2Н), 7.78 (s, 1Н), 8.49 (m, 1Н), 8.62 (s, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 423 [М+Н]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (11 мг, выход 29%) с временем удерживания 8,9 мин: 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.11 (m, 1Н), 1.32 (t, 3Н), 1.39 (m, 2Н), 1.50 (m, 1Н), 1.72 (t, 2Н), 1.97 (d, 2Н), 2.61 (dquin, 2Н), 3.08 (m, 1Н), 3.24 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.89 (s, 1Н), 7.43 (m, 2Н), 7.78 (s, 1Н), 8.49 (m, 1Н), 8.62 (s, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 423 [М+Н]+.
Пример 67. (1r,4r)-5"-Этил-4-метокси-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро [циклогексан- 1,2 '-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 43%) получали способом, описанным в примере 65, исходя из (1r,4r)-6'-бром-5"-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 64; 84 мг; 0,22 ммоль) и 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 35 мг; 0,22 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.34 (t, 3Н), 1.41 (m, 3Н), 1.70 (dd, 1Н), 1.77 (d, 1Н), 2.05 (m, 2Н), 2.09 (s, 3Н), 2.80 (q, 2Н), 3.11 (m, 1Н), 3.22 (d, 1Н), 3.30 (d, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 7.03 (s, 1Н), 7.46 (m, 1Н), 7.52 (m, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 8.54 (m, 1Н), 8.64 (m, 1Н); MS
(ES+) m/z 427 [М+Н]+.
Пример 68. Разделение изомеров (1r,4r)-5"-этил-4-метокси-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина.
(1 r,4r)-5 "-Этил-4-метокси-6'- [5 -(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-ин-ден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 67; 29 мг; 0,07 ммоль) подвергали разделению хиральной HPLC с использованием SFC-системы Multigram II от Berger с колонкой Chiralcel OD-H (4,6 х 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 25% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 75% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая: изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (11 мг, выход 39%) с временем удерживания 3,4 мин: 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (m, 1Н), 1.32 (t, 3Н), 1.41 (m, 3Н), 1.72 (m, 2Н), 1.99 (br. s., 2Н), 2.09 (s, 3Н), 2.66 (m, 2Н), 3.09 (m, 1Н), 3.24 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.93 (s, 1Н), 7.44 (q, 2Н), 7.77 (s, 1Н), 8.53 (br. s., 1Н), 8.62 (br. s., 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 427 [M+H]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (11 мг, выход 39%) с временем удерживания 8,7 мин: 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.11 (m, 1Н), 1.32 (t, 3Н), 1.39 (m, 2Н), 1.49 (m, 1Н), 1.72 (m, 2Н), 1.97 (d, 2Н), 2.09 (s, 3Н), 2.61 (m, 2Н), 3.08 (m, 1Н), 3.23 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.89 (s, 1Н), 7.43 (m, 2Н), 7.77 (s, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.61 (s, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 427 [М+Н]+.
Пример 69. 5-[(1r,4r)-4"-Амино-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол] -б'-ил] пиридин-3 -карбонитрил
Указанное в заголовке соединение (44 мг, выход 52%) получали способом, описанным в примере 65, исходя из (1r,4r)-6'-бром-5"-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 64; 80 мг; 0,20 ммоль) и 5-цианопиридин-3-илбороновой кислоты (0,030 г; 0,20 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.14 (td, 1Н), 1.37 (m, 6Н), 1.72 (m, 2Н), 2.04 (m, 2Н), 2.73 (q, 2Н), 3.10 (m, 1Н), 3.24 (d, 1Н), 3.31 (d, 1Н), 3.36 (s, 3Н), 7.00 (s, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 8.06 (t, 1Н), 8.83 (d, 1Н), 8.95 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 414 [М+Н]+.
Пример 70. 3-[(1r,4r)-4"-Амино-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-6'-ил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (73 мг, выход 85%) получали способом, описанным в примере 65, исходя из (1 Г,4Г)-6'-6РОМ-5"-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 64; 81 мг; 0,21 ммоль) и 3-цианофенилбороновой кислоты (30 мг; 0,21 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.13 (td, 1Н), 1.38 (m, 6Н), 1.72 (m, 2Н), 2.05 (m, 2Н), 2.76 (q, 2Н), 3.11 (m, 1Н), 3.22 (d, 1Н), 3.30 (d, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 7.00 (s, 1Н), 7.46 (m, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 8.32 (br. s., 1Н); MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+.
Пример 71. Разделение изомеров 3-[(1r,4r)-4"-амино-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро-[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]бензонитрила.
3-[(1r,4r)-4"-Амино-5"-этил-4-метокси-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил] бензонитрил (пример 70; 34 мг; 0,08 ммоль) подвергали разделению хиральной HPLC с использованием SFC-системы Multigram II от Berger с колонкой Chiralcel OD-H (4,6x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 25% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 75% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (22 мг; выход 65%) с временем удерживания 3,4 мин: 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.33 (t, 3Н), 1.42 (m, 3Н), 1.72 (m, 2Н), 1.98 (d, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 3.08 (m, 1Н), 3.24 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.90 (s, 1Н), 7.43 (m, 2Н), 7.48 (t, 1Н), 7.57 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.78 (s, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [М+Н]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (19 мг; выход 56%) с временем удерживания 11,6 мин: 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.11 (m, 1Н), 1.32 (t, 3Н), 1.39 (m, 2Н), 1.48 (m, 2Н), 1.72 (t, 2Н), 1.97 (d, 2Н), 2.62 (dquin, 2Н), 3.08 (m, 1Н), 3.23 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.89 (s, 1Н), 7.42 (s, 2Н), 7.47 (t, 1Н), 7.57 (d, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.78 (s, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [М+Н]+.
Пример 72. (1 Г,4Г)-6'-[5-(БУТ- 1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогек-сан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 83 мг; 0,22 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9,0 мг; 0,01 ммоль), 5-(бут-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (60 мг; 0,34 ммоль) и Cs2CO3 (144 мг; 0,44 ммоль) взвешивали и помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли смесь DME, воды и EtOH (6:3:1) (5 мл) и флакон продували сильной струей аргона. Полученную смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Растворители выпаривали и остаток очищали препаративной хроматографией, получая 37 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.27 (t, 2Н), 1.29-1.44 (m, 2Н), 1.50 (td, 1Н), 1.65-1.77 (m, 2Н), 1.92-2.01 (m, 2Н), 2.31 (s, 3Н), 2.45 (q, 2Н), 3.02-3.15 (m, 1Н), 3.17-3.28 (m, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 6.90 (s, 1Н), 7.41 (s, 2Н), 7.78 (t, 1Н), 8.53 (d, 1Н), 8.61 (d, 1Н); MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+.
Пример 73. (1r,1 'R,4R)-4"-Амино-5"-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1 ',2" -имидазол]-4-ол
(1r,1'R,4R)-4-Метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 20а, изомер 1; 519 мг; 1,26 ммоль) добавляли к (метилтио)триме-тилсилану (1,249 мл; 8,81 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл), затем добавляли иодид цинка (2,0 г; 6,29 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (697 мг; 1,89 ммоль). Суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали 5%-ным водн. раствором гидроксида бария, затем водой. После выпаривания растворителя остаток подвергали флэш-хроматографии (0-7% МеОН (содержащего NH3) в DCM), получая указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 20%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.89-1.02 (m, 1Н), 1.13-1.35 (m, 2Н), 1.41 (br. s., 3Н), 1.66 (br. s., 2Н), 2.09 (s, 3Н), 2.17 (s, 3Н), 3.04 (dd, 2Н), 3.18-3.27 (m, 1Н), 4.55 (br. s, 1H), 6.53 (br. s., 2H), 6.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.66 (d, 1H); MS (ES+) m/z 399 [M+H]+.
Пример 74. 3-[(1 r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-ими-дазол]-6'-ил]-5-метилбензонитрил
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 414 мг; 1,10 ммоль), ацетат калия (216 мг; 2,20 ммоль), бис(пинаколато)дибор (307 мг; 1,21 ммоль) и PdCl2(dppf)-дихлорметановый аддукт (44,9 мг; 0,06 ммоль) переносили в диоксане (8 мл) во флакон (10-20 мл) для микроволнового реактора от Biotage. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 35+20 мин в реакторе "Initiator" от Biotage. Полученную смесь, содержащую (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-дио-ксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин, использовали непосредственно. Добавляли K2CO3 (2М водн., 2,20 мл; 4,41 ммоль), Pd(Ph3P)4 (63,7 мг; 0,06 ммоль) и 3-бром-5-метилбензонитрил (промежуточное соединение 50; 216 мг; 1,10 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 20 мин в реакторе "Initiator" от Biotage. После охлаждения сосуд открывали, смесь разбавляли DCM, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (62 мг, выход 16%): 1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.97 (td, 1Н), 1.11-1.30 (m, 2Н), 1.35-1.52 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.39 (s, 3Н), 2.90-2.97 (m, 1Н), 2.97-3.11 (m, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 6.53 (br. s, 2Н), 6.82 (s, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+.
Пример 75. 3-[(1r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-ими-дазол] -б'-ил] -5 -фторбензонитрил
Смесь (к^^^-бром^-метокси^ "-метил-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 300 мг; 0,80 ммоль), 3-циано-5-фторфенилбороновой кислоты (145 мг; 0,88 ммоль), хлорида [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (59,0 мг; 0,07 ммоль), K2CO3 (2М водн. раствор; 0,797 мл; 1,59 ммоль) и 1,4-диоксана (5 мл) смешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли DCM, промывали водой и сушили над Na2SO4. Фильтрат концентрировали и продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (190 мг, выход 57%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.90-1.03 (m, 1Н), 1.11-1.31 (m, 2Н), 1.36-1.53 (m, 3Н), 1.82 (d, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.882.98 (m, 1Н), 2.96-3.12 (m, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 6.56 (br. s, 2Н), 6.90 (d, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.737.84 (m, 2Н), 7.90 (t, 1Н); MS (ES+) m/z 417 [М+Н]+.
Пример 76. Разделение изомеров 3-[(1r,4r)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-фторбензонитрила.
3-[(1r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-фторбензонитрил (пример 75; 157 мг; 0,378 ммоль) растворяли в смеси MeOH/DEA и полученный раствор вводили (2 отдельные загрузки) в SFC-систему Multigram II от Berger, оборудованную колонкой LuxC4 (4,6x250 мм; 5 мкм), используя подвижную фазу, состоящую из 30% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 70% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (56 мг; выход 36%) с временем удерживания 4,8 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.88-1.05 (m, 1Н), 1.09-1.30 (m, 2Н), 1.35-1.52 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.88-2.98 (m, 1Н), 3.04 (q, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 6.53 (br. s, 2Н), 6.90 (s, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.74-7.84 (m, 2Н), 7.90 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (56 мг; выход 36%) с временем удерживания 13 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.92-1.06 (m, 1Н), 1.11-1.30 (m, 2Н), 1.36-1.56 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.89-2.97 (m, 1Н), 3.04 (q, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 6.53 (br. s., 2Н), 6.90 (s, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.73-7.83 (m, 2Н), 7.91 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 417 [М+Н]+.
Пример 77. 6'-Бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин.
Указанное в заголовке соединение получали с количественным выходом, как описано в примере 19,
способ А, стадия 1, исходя из 6'-бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (промежуточное соеди-
Стадия 1. М-(5'-Бромспиро[циклогфопан-1,2'-ивден]-3'(ГН)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение (0,61 г; выход 44%) получали, как описано для примера 19, способ А, стадия 2, исходя из N-(5'-бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 77, стадия 1; 2,0 г; 5,88 ммоль): MS (ES+) m/z 236 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-Бром-5''-метил-ЗН-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион
Указанное в заголовке соединение (0,51 г; выход 63%) получали, как описано для примера 19, способ А, стадия 3, исходя из 6'-бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (пример 77, стадия 2; 0,61 г; 2,54 ммоль). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 0.55-0.62 (m, 1Н), 0.64-0.73 (m, 2Н), 0.79-0.87 (m, 1Н), 2.39 (s, 3Н), 2.91 (d, 1Н), 3.36 (d, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.48 (dd, 1Н), MS (ES+) m/z 321
[М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-5"-метил-3 'Н-диспиро [циклопропан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"-амин
Указанное в заголовке соединение (0,33 г; выход 68%) получали, как описано для примера 19, способ А, стадия 4, исходя из 6'-бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тиона (пример 77, стадия 3; 0,51 г; 1,59 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 0.23 (ddd, 1Н), 0.42-0.57 (m, 1Н), 0.65 (dt, 1Н), 0.79 (ddd, 1Н), 2.29 (s, 3Н), 2.87 (d, 1Н), 3.42 (d, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.37 (dd, 1Н), MS (ES+) m/z 304 [М+Н]+.
Пример 78. 3-(4"-Амино-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрил
6'-Бром-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 77; 0,10 г; 0,33 ммоль), 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 35; 0,121 г; 0,46 ммоль), хлорид [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (0,048 г; 0,07 ммоль), 2М водн. K2CO3 (0,493 мл; 0,99 ммоль) и THF (1 мл) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Смесь дегазировали, барботируя через нее ^(газ.). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Добавляли хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия(П) (0,048 г; 0,07 ммоль) и смесь дегазировали, барботируя через нее ^(газ.). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Остаток растворяли в EtOAc и смесь экстрагировали 1,0М HCl (2x 10 мл). Органический слой отбрасывали, тогда как водн. фазу подщелачивали до рН 12, добавляя 1М NaOH (водн.). Щелочную водную фазу экстрагировали DCM (2x 20 мл). Органическую фазу сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0-10% (0,1М NH3 в МеОН) в DCM; колонка с SiO2, 25 г). Продукт очищали, проводя вторую флэш-хроматографию (0-100% EtOAc в гептане; колонка с SiO2, 25 г), затем препаративную хроматографию. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали. Добавляли DCM, органическую фазу собирали и сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (10 мг; 0,028 ммоль; выход 8%): 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 8 млн-1 0.14-0.23 (m, 1Н), 0.50-0.58 (m, 1Н), 0.62-0.70 (m, 1Н), 0.80 (ddd, 1Н), 2.30 (s, 3Н), 2.96 (d, 1Н), 3.49 (d, 1Н), 7.02-7.08 (m, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.88 (s, 2Н); MS (MM-ES+ APCI)+ m/z 361 [М+Н]+.
Пример 79. (1r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-6'-карбонитрил.
Стадия 1. трет-Бутил-[(1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5 "-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2"-имидазо л]-4"-ил] карбамат
Ди-трет-бутил-дикарбонат (87 мг; 0,40 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина (пример 19, способ В, стадия 4; 100 мг; 0,27 ммоль) в DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь распределяли между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Органическую фазу промывали рассолом (10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (112 мг, выход 88%): MS (ES-) m/z 474 [М-Н]-. Положение группы tBuOC(O) не было установлено с определенностью.
Стадия 2. (1r,4r)-4" -Амино-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол]-б'-карбонитрил
Смесь трет-бутил-[(1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-ил]карбамата (пример 79, стадия 1; 112 мг; 0,24 ммоль), цианида цинка (33 мг; 0,28 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (14 мг; 0,01 ммоль) в безводном DMF (2,1 мл) облучали при 170°С в микроволновом реакторе в течение 60 мин и затем оставляли на ночь при к.т. Смесь разбавляли конц. NH3 (10 мл), экстрагировали DCM (2x10 мл), сушили, пропуская через колонку разделителя фаз, и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 6%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.16 (m, 1Н), 1.34 (m, 3Н), 1.66 (m, 2Н), 2.04 (m, 2Н), 2.45 (s, 3Н), 2.66 (s, 2Н), 3.04-3.15 (m, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 7.17 (s, 1Н), 7.48 (d, J= 7,88 Гц, 1Н), 7.63 (d, J= 7,57 Гц, 1Н), 8.23 (br. s., 1Н); MS (ES+) m/z 323 [М+Н]+.
Пример 80. (1r,4r)-4-Метокси-6'-[3-(метоксиметил)фенил]-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
(1 r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амин (пример 19, стадия 4, способ В; 183 мг; 0,49 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20 мг; 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (317 мг; 0,97 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли раствор 3-(метоксиметил)фенилбороновой кислоты (105 мг; 0,63 ммоль) в смеси DME, воды и EtOH (6:3:1, 5 мл), пробирку закрывали крышкой и продували сильной струей аргона. Смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку с диатомовой землей и MgSO4. Растворители выпаривали и остаток очищали препаративной хроматографией, получая 54 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.94 (td, 1Н), 1.121.31 (m, 2Н), 1.43-1.52 (m, 3Н), 1.83 (m, 2Н), 2.16 (s, 3Н), 2.91-3.01 (m, 2Н), 3.05-3.11 (m, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 3.30 (s, 3Н), 4.45 (s, 2Н), 6.56 (s, 2Н), 6.75 (d, 1Н), 7.25 (m, 1Н), 7.35-7.40 (m, 2Н), 7.40-7.44 (m, 2Н), 7.447.47 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 418 [М+Н]+.
Пример 81. (1r,4r)-6'-[3 -Фтор-5-(метоксиметил)фенил] -4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
1-Бром-3-фтор-5-(метоксиметил)бензол (промежуточное соединение 53; 139 мг; 0,63 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (177 мг; 0,70 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (26 мг; 0,03 ммоль) и ацетат калия (187 мг; 1,90 ммоль) взвешивали и помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Me-THF (2 мл) и флакон продували сильной струей аргона. Смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Из этой реакционной смеси, считая, что это 0,3М раствор в диоксане, отбирали образовавшийся 2-(3-фтор-5-(метоксиметил)-фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,945 мл; 0,28 ммоль). Раствор добавляли к смеси (1Г,4Г)-6'-6РОМ-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 82 мг; 0,22 ммоль), тетрахлорпалладата(П) натрия (7 мг; 0,02 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфино)пропан-1-сульфоновой кислоты (13 мг; 0,05 ммоль), K2CO3 (0,33 мл; 0,65 ммоль) и диок-сана (2 мл) в пробирке для микроволнового реактора. Пробирку продували сильной струей аргона и смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли
между EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и сушили над MgSO4 Затем обрабатывали активированным углем в течение 5 мин, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали HPLC., получая 19 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.94 (m, 1Н), 1.12-1.30 (m, 2Н), 1.40-1.51 (m, 3Н), 1.83 (m, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.91-3.02 (m, 2Н), 3.05-3.11 (m, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 3.31 (s, 3Н), 4.46 (s, 2Н), 6.56 (br. s., 2Н), 6.79 (s, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 7.23-7.30 (m, 2Н), 7.38 (d, 1Н), 7.47-7.51 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 436 [M+H]+.
Пример 82. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-{5-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин-3-ил}-3'Н-ди-спиро [циклогексан-1,2'-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (37 мг, выход 19%) получали, как описано для примера 81, исходя из 3-бром-5-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридина (промежуточное соединение 54; 222 мг; 0,82 ммоль) и (^^^'-бром^-метокси^" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол]-4"-ами-на (пример 19, способ В, стадия 4; 149 мг; 0,40 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.91-1.01 (m, 1Н), 1.13-1.31 (m, 2Н), 1.44-1.52 (m, 3Н), 1.83 (m, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.90-3.04 (m, 2Н), 3.05-3.14 (m, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 4.16 (q, 2Н), 4.76 (s, 2Н), 6.56 (s, 2Н), 6.80-6.85 (m, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.50-7.56 (m, 1Н), 7.837.90 (m, 1Н), 8.48-8.52 (m, 1Н), 8.70 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 487 [М+Н]+.
Пример 83. (1r,1'R,4R)-4-Метокси-5"-метил-6'-(5-метилпиридин-3-ил)-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
(1r,1 'R,4R)-6'-Бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"-амин в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 130 мг; 0,21 ммоль) обрабатывали 2-метилтетрагидрофураном (3 мл). Добавляли водн. раствор KOH (1 М, 3 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Водную фазу удаляли и суспензию промывали водн. раствором K2CO3 (2М, 3 мл). Фазы разделяли и к органическому слою добавляли смесь (5-метил-3-пиридинил)-бороновой кислоты (40,5 мг; 0,30 ммоль), тетрахлорпалладата(П) натрия (8,80 мг; 0,03 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний) пропансульфоната (16,05 мг; 0,06 ммоль) во флаконе для микроволнового реактора. Добавляли K2CO3 (2,0 М; 0,320 мл; 0,64 ммоль), флакон закрывали и проводили замену воздуха на аргон. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин, облучая микроволнами. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 19%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.96 (td, 1Н), 1.12-1.29 (m, 2Н), 1.41-1.52 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н), 2.89-2.98 (m, 1Н), 3.04 (q, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 6.55 (br. s., 2Н), 6.80 (s, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.50 (dd, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 8.52 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 389[M+H]+.
Пример 84. (1r,1'R,4R)-4-Метокси-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[цик-логексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (35 мг, выход 32%) получали, как описано для примера 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 130 мг; 0,21 ммоль) и 5-трифторметил-пиридин-3-бороновой кислоты (56,5 мг; 0,30 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.87-1.06 (m, 1Н), 1.11-1.31 (m, 2Н), 1.38-1.54 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.96 (m, 1Н), 3.06 (q, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 6.55 (br. s, 2Н), 6.93 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.63 (dd, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.91 (d, 1Н), 9.05 (d, 1Н);
MS (ES+) m/z 443 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение (34 мг, выход 34%) получали, как описано в примере 83, исходя из (1r,1 'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина
Пример 85. 3-[(1r,1'R,4R)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имвдазол]-6'-ил]-5-(трифторметил)бензо нитрил
в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 130 мг; 0,21 ммоль)) и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила (промежуточное соединение 55, 70 мг; 0,23 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.97 (br. s., 1Н), 1.12-1.29 (m, 2Н), 1.40-1.50 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.91-3.13 (m, 3Н), 3.20 (s, 3Н), 6.55 (br. s., 2Н), 6.94 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); MS (ES+) m/z 467 [М+Н]+.
Пример 86. 3-[(1r,1 'R,4R)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -б'-ил] -5 -(дифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 49%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 130 мг; 0,21 ммоль) и 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 56; 71,5 мг; 0,26 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.96 (d, 1Н), 1.19-1.30 (m, 2Н), 1.38-1.50 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.91-3.12 (m, 3Н), 3.20 (s, 3Н), 6.55 (br. s., 2Н), 6.89 (d, 1Н), 7.01-7.26 (m, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.60 (dd, 1Н), 8.01 (d, 2Н), 8.22 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 449 [М+Н]+ и (ES-) m/z 447 [М-Н]-.
Пример 87. 5-[(1r,1 'R,4R)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -б'-ил] -2-фтор-З -метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 12%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 0,150 г; 0,25 ммоль) и 2-фтор-3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 79; 0,082 г; 0,30 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 1 ч: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.97 (td, 1Н), 1.22 (m, 2Н), 1.43 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.95 (m, 2Н), 3.08 (d, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 3.97 (s, 3Н), 6.53 (s, 2Н), 6.84 (d, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.54 (m, 2Н), 7.58 (dd, 1Н); MS (APCI+) m/z 447,2 [М+Н]+.
Пример 88. (1r,1 'R,4R)-6'-(3,5-Дифторфенил)-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-ин-ден-Г,2"-имидазол]-4"-амин
Указанное в заголовке соединение (49 мг, выход 48%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 153 мг; 0,25 ммоль) и 3,5-дифторфенилбороновой кислоты (48 мг; 0,30 ммоль), за исключением того, что температура реакции составляла 120°С: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.0 (td, 1Н), 1.1-1.3 (m, 2Н), 1.4-1.5 (m, 3Н), 1.8 (m, 2Н), 2.2 (s, 3Н), 2.9-3.0 (m, 2Н), 3.0-3.1 (m, 1Н), 3.2 (s, 3Н), 6.5 (s, 2Н), 6.8 (s, 1Н), 7.1-7.2 (m, 1Н), 7.2-7.3 (m, 2Н), 7.4 (d, 1Н), 7.5-7.6 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
Пример 89. (1r,1 'R,4R)-6'-(2-Фтор-3-метоксифенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (49 мг, выход 47%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 153 мг; 0,25 ммоль) и 2-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (76 мг; 0,30 ммоль): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.94 (td, 1Н), 1.10-1.33 (m, 2Н), 1.39-1.54 (m, 3Н), 1.83 (m, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 2.90-3.03 (m, 2Н), 3.04-3.13 (m, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н), 6.55 (s, 2Н), 6.64 (s, 1Н), 6.89 (td, 1Н), 7.08-7.19 (m, 2Н), 7.31 (m, 1Н), 7.38 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 422 [М+Н]+.
Пример 90. (1r,1 'R,4R)-4-Метокси-5" -метил-6'-фенил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"
имидазол]-4"-амин
Указанное в заголовке соединение (41 мг, выход 44%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 149 мг; 0,24 ммоль) и фенилбороновой кислоты (30+6 мг; 0,24+0,05 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 30+15 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.95 (td, 1Н), 1.12-1.30 (m, 2Н), 1.43-1.51 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.16 (s, 3Н), 2.91-2.96 (m, 1Н), 2.96-3.00 (m, 1Н), 3.063.10 (m, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 6.54 (br. s., 2Н), 6.75 (d, 1Н), 7.28-7.33 (m, 1Н), 7.35-7.47 (m, 4Н), 7.47-7.52 (m, 2Н); MS (ES+) m/z 374 [M+H]+.
Пример 91. 3-[(1r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -б'-ил] -5 -метоксибеюонитрил
Смесь (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амина (пример 19, способ В, стадия 4; 87 мг; 0,23 ммоль), 3-циано-5-метоксифенилбороновой кислоты (45 мг; 0,25 ммоль), хлорида [1Д'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (17 мг; 0,02 ммоль), K2CO3 (2М водн. раствор; 0,231 мл; 0,46 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) смешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли DCM, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (37 мг, выход 37%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.97 (m, 1Н), 1.22 (m, 2Н), 1.44 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.99 (m, 3Н), 3.19 (s, 3Н), 3.85 (s, 3Н), 6.83 (d, 1Н), 7.37 (m, 3Н), 7.54 (m, 2Н), 8.18 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 430 [М+Н]+.
Пример 92. Разделение изомеров 3-[(1r,4r)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрила.
Рацемическую смесь 3-[(1r,4r)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрила из примера 91 (19 мг; 0,04 ммоль) разделяли с использованием системы SFC-системы Multigram II от Berger с колонкой Chiralcel OD-H (4,6 х 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 25% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 75% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, получая
изомер 1: 3-[(1r,1 'R,4R)-4" -амино-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрил (2 мг; выход 10%) с временем удерживания 3,5 мин:
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.04 (td, 1Н), 1.29 (m, 2Н), 1.42 (td, 1Н), 1.63 (m, 2Н), 1.89 (d, 2Н), 2.25 (s, 3Н), 3.01 (m, 1Н), 3.14 (m, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 3.78 (s, 3Н), 6.80 (s, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 7.16 (m, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.33 (s, 2Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 429 [М+Н]+; и
изомер 2: 3-[(1r,1'S,4S)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрил (1 мг; выход 5%) с временем удерживания 9,5 мин:
1Н ЯМР (500 МГц, CDO3) 8 млн-1 1.05 (m, 1Н), 1.29 (m, 3Н), 1.43 (m, 1Н), 1.63 (m, 2Н), 1.89 (d, 2Н), 2.25 (s, 3Н), 3.00 (m, 1Н), 3.14 (m, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 3.78 (s, 3Н), 6.80 (s, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.33 (s, 2Н); MS (MM-E S+APCI)+ m/z 429 [М+Н]+.
Пример 92. Изомер 1 (альтернативный способ).
3-[(1r,1'R,4R)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 24%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 151 мг; 0,25 ммоль) и 3-циано-5-метоксифенилбороновой кислоты (44 мг; 0,25 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 30+30 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.16 (td, 1Н), 1.42 (m, 3Н), 1.74 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 2.39 (s, 3Н), 3.11 (m, 1Н), 3.25 (q, 2Н), 3.37 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н), 6.93 (s, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 7.26 (m, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.46 (m, 2Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 429 [М+Н]+.
Пример 93. 3-[(1r,4r)-4" -Амино-4-метокси-5 "-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -б'-ил] -5 -бромбензонитрил
Смесь (1 r,4r)-6'-бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 120 мг; 0,32 ммоль), ацетата калия (63 мг; 0,64 ммоль), бис(пинаколато)дибора (89 мг; 0,35 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (13 мг; 0,02 ммоль) в диоксане (2 мл) смешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 35 мин. Образование (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[цикло-гексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина наблюдали с использованием LCMS (MS (ES+) m/z 342, 425 [М+Н]+, регистрировали массы, соответствующие сложному эфиру бороновой кислоты и гидролизован-ной бороновой кислоте).
Полученную смесь использовали в таком виде. Добавляли K2CO3 (2М водн. раствор; 0,319 мл; 0,64 ммоль), Pd(Ph3P)4 (18 мг; 0,02 ммоль) и 3,5-дибромбензонитрил (125 мг; 0,48 ммоль) в диоксане (1 мл) к указанной выше смеси, содержащей (1r,4r)-4-метокси-5"-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборо-лан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли DCM, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 30%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.97 (m, 1Н), 1.21 (m, 2Н), 1.44 (m, 3Н), 1.83 (d, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.94 (m, 1Н), 3.00 (d, 1Н), 3.09 (d, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 6.56 (br. s., 1Н), 6.88 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.58 (dd, 1Н), 8.07 (m, 3Н); MS (ES+) m/z 477 [М+Н]+.
Пример 94. Разделение изомеров 3-[(1r,4r)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-бромбензонитрила.
Рацемическую смесь 3-[(1 r,4r)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-бромбензонитрила из примера 93 (60 мг; 0,13 ммоль) разделяли с использованием SFC-системы Multigram II от Berger с колонкой Chiralcel OD-H (20 х 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 35% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 65% CO2, при скорости потока 50 мл/мин, по-
лучая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (13 мг; выход 22%) с временем удерживания 2,0 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.37 (m, 2Н), 1.50 (m, 1Н), 1.70 (m, 2Н), 1.97 (d, 2Н), 2.34 (s, 3Н), 3.08 (m, 1Н), 3.22 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.87 (m, 1Н), 7.41 (m, 2Н), 7.70 (dt, 2Н), 7.87 (t, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 477 [М+Н]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (15 мг; выход 25%) с временем удерживания 4,9 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.38 (m, 2Н), 1.51 (td, 1Н), 1.70 (m, 2Н), 1.97 (d, 2Н), 2.34 (s, 3Н), 3.09 (t, 1Н), 3.23 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.87 (s, 1Н), 7.41 (m, 2Н), 7.70 (m, 2Н), 7.87 (t, 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 477 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение (38 мг, выход 17%) получали, как описано для примера 93, исходя из 3-бром-5-этилбензонитрила (промежуточное соединение 58; 0,124 г; 0,59 ммоль) и (1Г,4Г)-6'-6РОМ-4-
Пример 95. 3-[(1r,4r)-4" -Амино-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-ими-дазол] -б'-ил] -5 -этилбензонитрил
метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 200 мг; 0,53 ммоль): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.14 (td, 1Н), 1.27 (t, 3Н), 1.36 (m, 3Н), 1.71 (m, 2Н), 2.00 (m, 2Н), 2.39 (s, 3Н), 2.72 (q, 2Н), 3.10 (m, 1Н), 3.23 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.95 (m, 1Н), 7.45 (m, 3Н), 7.54 (s, 1Н), 7.59 (m, 1Н), 8.49 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 427 [М+Н]+.
Пример 96. 3-[(1r,4r)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-(метоксиметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (52 мг, выход 40%) получали, как описано для примера 93, исходя из 3-бром-5-(метоксиметил)бензонитрила (промежуточное соединение 59; 66 мг; 0,29 ммоль) и (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4" -амина (пример 19, способ В, стадия 4; 109 мг; 0,29 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.15 (td, 1Н), 1.39 (m, 3Н), 1.72 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 3.10 (m, 1Н), 3.20 (d, 1Н), 3.28 (d, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 3.44 (s, 3Н), 4.52 (s, 2Н), 6.99 (s, 1Н), 7.48 (m, 2Н), 7.58 (s, 1Н), 7.69 (d, 2Н), 8.41 (br. s., 1Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 443 [М+Н]+.
Пример 97. Разделение изомеров 3-[(1r,4r)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро-[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил]-5-(метоксиметил)бензонитрила.
Рацемическую смесь из примера 96 (40 мг; 0,09 ммоль) разделяли с использованием SFC-системы Multigram II от Berger с колонкой Chiralcel OD-H (20x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 30% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 70% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (14 мг; выход 35%) с временем удерживания 2,5 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDO3) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.37 (m, 2Н), 1.51 (td, 1Н), 1.72 (td, 2Н), 1.97 (d, 2Н), 2.34 (s, 3Н), 3.09 (m, 1Н), 3.23 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.43 (s, 3Н), 4.50 (s, 2Н), 6.91 (s, 1Н), 7.43 (m, 2Н), 7.54 (s, 1Н), 7.70 (s, 2Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 443 [М+Н]+; и
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (13 мг; выход 33%) с временем удерживания 7,5 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (td, 1Н), 1.38 (m, 2Н), 1.51 (m, 1Н), 1.72 (m, 2Н), 1.97 (d, 2Н), 2.34 (s, 3Н), 3.09 (m, 1Н), 3.23 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.43 (s, 3Н), 4.50 (s, 2Н), 6.91 (s, 1Н), 7.43 (m, 2Н), 7.54 (s, 1Н), 7.70 (s, 2Н); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 443 [М+Н]+.
Пример 98. (1r,1'R,4R)-6'-(2-Фтор-5-метоксифенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1 'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,25 ммоль) и 2-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты (42+21 мг; 0,25 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 30+30 мин. Полученное вещество объединяли с продуктом идентичной реакции, исходящей из 80 мг (0,13 ммоль) (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [цикло-гексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты, и очищали препаративной хроматографией, что позволило получить 38 мг (выход 24%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.94 (m, 1Н), 1.21 (m, 2Н), 1.47 (m, 3Н), 1.83 (m, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 2.94 (m, 1Н), 3.04 (m, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 6.54 (s, 2Н), 6.67 (s, 1Н), 6.88 (m, 2Н), 7.17 (t, 1Н), 7.36 (m, 2Н); MS (ES+) m/z 422 [M+H]+.
Пример 99. (1r,1'R,4R)-6'-(2,5-Дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инд ен-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (24,4 мг, выход 16%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 230 мг; 0,38 ммоль) и 2,5-дифторфенилбороновой кислоты (87 мг; 0,56 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.94 (m, 1Н), 1.21 (m, 2Н), 1.46 (m, 3Н), 1.83 (m, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 2.94 (m, 1Н), 3.05 (dd, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 6.54 (s, 2Н), 6.70 (s, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 7.29 (m, 2Н), 7.38 (d, 2Н); MS (ES+) m/z 410
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 20%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,25 ммоль) и 3-хлор-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 57; 90 мг; 0,32 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.07-1.17 (m, 1Н), 1.291.44 (m, 3Н), 1.50 (br. s., 2Н), 1.65-1.75 (m, 4Н), 1.98 (d, 2Н), 2.36 (s, 3Н), 3.04-3.13 (m, 1Н), 3.23 (d, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.85 (d, 1Н), 7.35-7.39 (m, 1Н), 7.41-7.45 (m, 1Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.77 (dd, 2.36 Гц, 1Н); MS (ES+) m/z 451 [M+H]+.
Пример 101. (1r,1'R,4R)-6'-(2,3-Дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4"-амин
(1r,1'R,4R)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,40 ммоль) обрабатывали 2-Me-THF (2 мл) и водн. раствором KOH (0,4 г KOH в 3 мл воды). Реакционную смесь пере-
мешивали в течение 30 мин, затем водную фазу удаляли и оставшуюся суспензию промывали 2М водн.
раствором Na2CO3 (3 мл). Водный раствор удаляли и органическую фазу переносили во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2,3-дифторфенилбороновую кислоту (126 мг; 0,80 ммоль), затем Na2CO3 (598 мкл; 1,20 ммоль). Раствор дегазировали, барботируя через него аргон. Добавляли дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (16,4 мг; 0,02 ммоль) и реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 120°С. Добавляли смесь вода/EtOAc, фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом и водой, сушили над Na2SO4 и затем концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (61 мг, выход 60%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.14 (d, 1Н), 1.42 (d, 3Н), 1.67-1.81 (m, 2Н), 1.94-2.12 (m, 2Н), 2.41 (s, 3Н), 3.11 (m, 1Н), 3.16 20 (m, 1Н), 3.29 (m, 1Н), 3.36 (s, 3Н), 6.97 (s, 1Н), 7.06-7.15 (m, 3Н), 7.44 (m, 1Н), 7.50 (m, 1Н), 8.35 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 410 [М+Н]+.
Пример 102. 3-[(1r,1'R,4R)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазо л] -6 '-ил] -4 -фтор бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 19%) получали, используя методику, описанную в примере 101, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,40 ммоль) и 5-циано-2-фторфенилбороновой кислоты (131 мг; 0,80 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.15 (td, 1Н), 1.31-1.47 (m, 3Н), 1.67-1.79 (m, 2Н), 1.95-2.11 (m, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 3.12 (m, 1Н), 3.22 (m, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.36 (s, 3Н), 6.95 (s, 1Н), 7.23 (dd, 1Н), 7.41-7.52 (m, 2Н), 7.61 (ddd, 1Н), 7.70 (dd, 1Н), 8.38 (br. s., 1Н); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
Пример 103. (1r,1'R,4R)-6'-(2,4-Дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4"-амин
Указанное в заголовке соединение (56 мг, выход 53%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 155 мг; 0,25 ммоль) и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (48,3 мг; 0,31 ммоль). Указанное в заголовке соединение перекристаллизовали из смеси CHCL/МеОН: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.95 (m, 1Н), 1.12-1.32 (m, 2Н), 1.39-1.55 (m, 3Н), 1.84 (d, 2Н), 2.16 (s, 3Н), 2.91-3.01 (m, 2Н), 3.11 (d, 1Н), 3.21 (s,
3Н), 6.55 (s, 2Н), 6.65 (s, 1Н), 7.14 (td, 1Н), 7.26-7.35 (m, 2Н), 7.40 (d, 1H), 7.45 (m, 1H); MS (ES+) m/z 410,1 [М+Н]+.
Пример 104. (1r,1'R,4R)-6'-(2,3-дихлорфенил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инд ен-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 11%) получали, используя методику, описанную в примере 101, исходя из (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,40 ммоль) и 2,3-дихлорфенилбороновой кислоты (114 мг; 0,60 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.01 (m, 1Н), 1.13-1.34 (m, 2Н), 1.41 (t, 1Н), 1.49 (d, 2Н), 1.84 (d, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.95 (m, 1Н), 3.03 (m, 1Н), 3.12 (m, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 6.61 (s, 1Н), 7.25 (dd, 2Н), 7.35-7.41 (m, 2Н), 7.61 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 442 [М+Н]+.
Пример 105. 3-[(1r,4r)-4"-Амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -б'-ил] -5 -фторбензонитрил
3-Циано-5-фторфенилбороновую кислоту (54 мг; 0,33 ммоль) добавляли к (1Г,4Г)-6'-6РОМ-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амину (пример 15, стадия 3; 90 мг; 0,22 ммоль) в безводном 2-метилтетрагидрофуране (2 мл). Добавляли K2CO3 (2,0 М водн.; 0,327 мл; 0,65 ммоль). Смесь дегазировали, барботируя через нее Ar(газ.) (1 мин). Затем добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (3,2 мг; 10,92 мкмоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (5,9 мг; 0,02 ммоль) и смесь облучали микроволнами в течение 40 мин при 100°С. Добавляли 3-циано-5-фторфенилбороновую кислоту (54 мг; 0,33 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,2 мг; 10,92 мкмоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (5,9 мг; 0,02 ммоль) и смесь облучали микроволнами в течение 1 ч при 120°С. К смеси добавляли воду, 2-метилтетрагидрофуран и EtOAc и проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали один раз рассолом и водой. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента смеси CHCl3/MeOH (30:1-20:1) с последующей препаративной хроматографией получали указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 13%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.05 (m, 1Н), 1.371.58 (m, 5Н), 1.81 (d, 2Н), 2.19 (s, 3Н), 3.03 (d, 1Н), 3.12 (d, 1Н), 3.88 (m, 1Н), 6.56 (s, 2Н), 6.66 (t, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.79 (m, 2Н), 7.91 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 453,0 [М+Н]+.
Пример 106. 3-[(1r,4r)-4"-Амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -б'-ил] -5 -метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 22%) получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (139+139 мг; 0,54+0,54 ммоль) и (1r,4r)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 15, стадия 3; 184 мг; 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 40 мин, затем в общей сложности 3 ч при 120°С: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.04 (m, 1Н), 1.38-1.58 (m, 5Н), 1.81 (m, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 3.02 (d, 1Н), 3.12 (d, 1Н), 3.81-3.93 (m, 4Н), 6.56 (s, 2Н), 6.66 (t, 1Н), 6.83 (d, 1Н), 7.33-7.43 (m, 3Н), 7.50-7.59 (m, 2Н); MS (ES+) m/z 465,1 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение (68,5 мг; выход 59%) получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридина (99+99 мг; 0,36+0,36 ммоль) и (1r,4r)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-
Пример 107. (1r,4r)-4-(Дифторметокси)-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инд ен-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
инден-1',2''-имидазол]-4"-амина (пример 15, стадия 3; 100 мг; 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40+30 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.961.11 (m, 1Н), 1.39-1.47 (m, 1Н), 1.47-1.60 (m, 4Н), 1.82 (m, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 3.05 (d, 1Н), 3.14 (d, 1Н), 3.89 (m, 1Н), 6.58 (br. s., 2Н), 6.66 (t, 1Н), 6.94 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.64 (dd, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.91 (s, 1Н), 9.05 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 479,1 [М+Н]+.
Пример 108. 3-[(1r,4r)-4" -Амино-4-(дифторметокси)-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -б'-ил] -5 -хлорбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 17%) получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 35; 96 мг; 0,36 ммоль) и (1r,4r)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 15, стадия 3; 100 мг; 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40+30+30 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 1.05 (m, 1Н), 1.38-1.57 (m, 5Н), 1.81 (m, 2Н), 2.19 (s, 3Н), 3.03 (d, 1Н), 3.12 (d, 1Н), 3.88 (m, 1Н), 6.56 (s, 2Н), 6.66 (t, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.95 (m, 2Н), 8.02 (s, 1Н); MS (ES+) m/z 469,1 [М+Н]+.
Пример 109. (1r,4r)-4-(Дифторметокси)-6'-(3,5-дифторфенил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 2-(3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (62+34+34 мг; 0,26+0,14+0,14 ммоль) и (1 r,4r)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина (пример 15, стадия 3; 97 мг; 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение соответственно 30+30+20 мин. После очистки препаративной хроматографией (2 отдельные загрузки) с использованием колонки XBridge C18 (21 х 250 мм; 5 мкм) и смеси 40-80% MeCN/0,1% водн. NH3 в качестве подвижной фазы при скорости потока 20 мл/мин получали указанное в заголовке соединение с временем удерживания 12,4 мин. Желаемые фракции объединяли, ацетонитрил выпаривали и оставшуюся водную фазу экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, концентрировали и сушили в вакууме при 45°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (44,5 мг; выход 42%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.98-1.08 (m, 1Н), 1.40-1.46 (m, 1Н), 1.461.56 (m, 4Н), 1.77-1.85 (m, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 3.01 (d, 1Н), 3.11 (d, 1Н), 3.84-3.93 (m, 1Н), 6.56 (s, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 7.17 (tt, 1Н), 7.27 (d, 2Н), 7.39 (d, 1Н), 7.52-7.57 (m, 1Н); MS (ES+) m/z 446,0 [М+Н]+.
Пример 110. 5-[(1r,4r)-4" -Амино-4-(дифторметокси)-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -б'-ил] -2-фтор-З-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 21%) получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 2-фтор-3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 79; 89+30 мг; 0,32+0,11 ммоль) и (1r,4r)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 15, стадия 3; 88 мг; 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали с использованием MW при 120°С в течение 30+30+15 мин. После очистки препаративной хроматографией (3 отдельные загрузки) с использованием колонки XBridge C18 (4,6 х 250 мм; 5 мкм) и смеси 30-70% MeCN/0,1% водный NH3 в качестве подвижной фазы при скорости потока 20 мл/мин получали указанное в заголовке соединение с временем удерживания 16,2 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 8 млн-1 0.98-1.08 (m, 1Н), 1.40-1.55 (m, 5Н), 1.76-1.86 (m, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 3.02 (d, 1Н), 3.11 (d, 1Н), 3.83-3.93 (m, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 6.56 (s, 2Н), 6.66 (t, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.537.57 (m, 2Н), 7.58 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 483,0 [М+Н]+.
Пример 111. (1r,4r)-4-Метокси-4,5"-диметил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин.
Стадия 1. N-[(1 r,4r)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден] -1'(3 'Н)-илиден] -2- 104
метилпропан-2-сульфинамид
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 61; 0,613 г; 1,90 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,919 г; 7,59 ммоль) и этилат титана(ГУ) (2,163 мл; 10,43 ммоль) растворяли в 2-Ме-ТНР (6 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 6 суток. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и после этого ее разбавляли EtOAc (30 мл). При энергичном перемешивании добавляли воду (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли диатомовую землю и смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Смесь фильтровали через набивку с диатомовой землей. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное указанное в заголовке соединение (0,7 г; выход 87%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: MS (ES+) m/z 428 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-имин
HCl (4М в 1,4-диоксане; 1,9 мл; 7,60 ммоль) добавляли к раствору N-((1r,4r)-5'-бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,648 г; 1,52 ммоль; пример 111, стадия 1) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Образовывался осадок. Добавляли Et2O (5 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O (5 мл). Твердое вещество распределяли между DCM (20 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии: GCMS (CI) m/z 322 [М+Н]+.
Стадия 3. (1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-4,5"-диметил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4" (3 "Н)-тион
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (0,515 г; 1,60 ммоль; пример 111, стадия 2) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,495 г; 4,79 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в DCM (10 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат пропускали через набивку с силикагелем и элюировали DCM (для удаления побочных продуктов) и смесью DCM:MeOH (9:1) (для элюирования продукта). Раствор продукта концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,536 г; выход 82%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.16 (s, 3Н), 1.35 (m, 3Н), 1.60 (m, 8Н), 2.40 (s, 3Н), 3.08 (s, 2Н), 3.23 (s, 3Н), 7.06 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.45 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 407 [М+Н]+.
Стадия 4. (1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-4,5"-диметил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4 "-амин
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-4,5"-диметил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион (0,535 г; 1,31 ммоль; пример 111, стадия 3) растворяли в аммиаке (7М в МеОН; 16,89 мл; 118,2 ммоль) и смесь нагревали с использованием микроволнового излучения при 90°С в течение 60 мин. Смесь концентрировали, растворяли в аммиаке (7М в МеОН; 18,76 мл; 131,3 ммоль) и еще раз нагревали с использованием микроволнового излучения в течение 30 мин при 90°С. Эту процедуру (концентрирование и обработку аммиаком в микроволновом реакторе) повторяли еще один раз. Смесь концентрировали и продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-6% МеОН в DCM (содержащем 6% 7 н. NH3 в МеОН): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8 млн-1 1.12 (s, 3Н), 1.56 (m, 8Н), 2.32 (s, 3Н), 3.11 (d, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 6.84 (d, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 7.33 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 392 [М+Н]+.
Стадия 5: (1r,4r)-4-Метокси-4,5"-диметил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро [цикло-гексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин
Смесь (1r, 4г)-6'-бром-4-метокси-4,5" -диметил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина (пример 111, стадия 4; 84 мг; 0,22 ммоль), 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 45 мг; 0,28 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палл-адия(П) (17,7 мг; 0,02 ммоль), K2CO3 (2М водн. раствор; 0,215 мл; 0,43 ммоль) и 1,4-диоксана (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли DCM, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (53 мг, выход 58%): 1Н ЯМР (CDCb) 5 млн-1 1.15 (s, 3H), 1.29 (d, 1H), 1.65 (m, 7H), 2.10 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 427 [М+Н]+.
Пример 112. (1г,4г)-6'-(Циклобутилэтинил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4"-амин
К смеси (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 0,168 г; 0,45 ммоль), K2CO3 (0,093 г; 0,67 ммоль), иодида меди(Г) (5,10 мг; 0,03 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г; 0,03 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли (циклобутилэтинил)триметилсилан (0,102 г; 0,67 ммоль) (см. Kozhushkov, S. I; Wagner-Gillen, K.; Khlebnikov A. F.; de Meijere, A. Synthesis, 2010 (23), 3967-3973). Воздух над реакционной смесью заменяли на аргон и смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т. Добавляли EtOAc и рассол. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (73 мг, выход 44%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.28 (d, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.41 (td, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.23-3.42 (m, 3H), 3.503.59 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.59 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 376 [М+Н]+.
Пример 113. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амин
К раствору (1 ^^^'-бром^-метокси^" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 0,153 г; 0,41 ммоль) в DMF (8 мл) в атмосфере аргона добавляли 3-метилбут-1-ин (0,028 г; 0,41 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,047 г; 0,04 ммоль) и триэтиламин (1,70 мл; 12,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, затем добавляли иодид меди (0,012 г; 0,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между рассолом и EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г; выход 24%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.87-0.98 (m, 1H), 1.091.26 (m, 8H), 1.35-1.48 (m, 3H), 1.81 (d, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.73 (dt, 1H), 2.88-3.08 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.54 (s, 2Н), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1Н); MS (ES+) m/z 364 [М+Н]+.
Пример 114. (1r,1'R,4R)-4-Метокси-5"-метил-6'-{5-[(2Н3)проп-1-ин-1-ил]пиридин-3-ил}-3'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амин
Раствор (1r,1 'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имида-зол]-4"-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 135 мг; 0,22 ммоль) в 2-Me-THF (3 мл) обрабатывали KOH (1М водн.; 3,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли бис(пинаколато)дибор (62 мг; 0,24 ммоль), ацетат калия (44 мг;
0,44 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9 мг; 0,01 ммоль). Полученную смесь нагревали, используя
микроволновое излучение, при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения сосуд оставляли открытым и
добавляли K2CO3 (2М водн.; 0,22 мл; 0,44 ммоль), Pd(Ph3P)4 (13 мг; 0,01 ммоль) и 3-бром-5-[(2Н3)проп-1-ин-1-ил]пиридин (промежуточное соединение 70; 53 мг; 0,27 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционный
сосуд герметично закрывали и нагревали, используя микроволновое излучение, при 130°С в течение 20
мин. Смесь разбавляли DCM, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией (колонка XBridge (19x250 мм; 5 мкм) с подвижной фазой 20-60% MeCN в 0,1%-ном водн. аммиаке при скорости потока 15 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (15 мг; выход 16%; время удерживания 14 мин): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.12 (td, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.77 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 416 [М+Н]+.
Пример 115. 3-(4"-Амино-5"-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[1Н]инден-1'(3'Н),2"-[2Н] ими-дазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрил.
Стадия 1. N-(6"-Бромдиспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2"-инден]-1"(3"H)-илиден)-2-ме-тилпропан-2-сульфинамид
6"-Бромдиспиро[ 1,3-диоксолан-2,1 '-циклогексан-4',2"-инден]-1"(3"Н)-он (промежуточное соединение 71; 320 мг; 0,95 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (173 мг; 1,42 ммоль) и этилат титана (0,391 мл; 1,90 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (5 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакцию останавливали и реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. Добавляли EtOAc и воду при перемешивании. Смесь оставляли стоять в неподвижном состоянии в течение 2 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 0-30% EtOAc в гептане, получая указанное в заголовке соединение (290 мг, выход 69%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.35 (s, 9H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.61 (dd, 1H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.10 (br. s., 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.62 (br. s., 1H); MS (ES+) m/z 440,0 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-Г-имино-Г,3'-дигидроспиро[циклогексан- 1,2'-инден]-4-он
К N-(6"-бромдиспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2"-инден]-1"(3"Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (пример 115, стадия 1; 288 мг; 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере ^(газ.) добавляли HCl (4M в 1,4-диоксане; 1,635 мл; 6,54 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в DCM и промывали NaHCO3 (насыщ. водн.). Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (220 мг, количественный выход), которое использовали непосредственно на следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.13-1.24 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H); MS (ES+) m/z 292 [M+H]+.
Стадия 3. 6'-Бром-4"-метил-5"-тиохо-1 ",5"-дигидро-3'Н,4Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4-0 н
6'-Бром-1'-имино-Г,3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-он (пример 115, стадия 2; 2,37 г; 8,11 ммоль) и триметилортоформиат (2,5 мл; 22,8 ммоль) в 2-пропаноле (25 мл) нагревали до 80°С. Добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,673 г; 16,2 ммоль), растворенный в 2-пропаноле (10 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 0100% EtOAc в гептане. Желаемые фракции концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,563 г; выход 18%): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1.69 (ddd, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.40 (s, 4H), 2.42-2.55 (m, 3H), 3.25-3.35 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.67 (br. s., 1H); MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
Стадия 4. 6"-Бром-5'"-метил-3"Н-триспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2"-инден-1",2'"-ими-дазол]-4'"(3'"Н)-тион
Этан-1,2-диол (0,074 мл; 1,33 ммоль), 6'-бром-4"-метил-5"-тиоксо-1",5"-дигидро-3'Н,4Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4-он (пример 115, стадия 3; 0,5 г; 1,33 ммоль) и моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (0,013 г; 0,07 ммоль) в толуоле (8 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. и затем промывали NaHCO3 (насыщ. водн.). Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение
(0,506 г; выход 91%): MS [ES+] m/z 423 [М+Н]+.
Стадия 5. 6"-Бром-5'"-метил-3"Н-триспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2"-инден-1",2'"-ими-дазол]-4"'-амин
6"-Бром-5'"-метил-3"Н-триспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2"-инден-1",2'"-имидазол]-4'"(3'"Н)-тион (пример 115, стадия 4; 0,5 г; 1,19 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и эту же процедуру (добавление аммиака, нагревание и выпаривание) повторяли 3 раза. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,568 г; количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.351.49 (m, 2H), 1.61 (d, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.87-3.98 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 404 [М+Н]+.
Стадия 6. 4''-Амино-6'-бром-5''-метил-3'Н,4Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2''-имидазол]-4-он
6"-Бром-5'"-метил-3"Н-триспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2"-инден-1",2'"-имидазол]-4'"-амин (пример 115, стадия 5; 0,568 г; 1,40 ммоль) растворяли в HCl (1,25 М в МеОН; 15 мл; 18,8 ммоль) и воде (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч и затем при 80°С в течение 3 ч. Добавляли EtOAc и водную фазу экстрагировали. Водную фазу отбрасывали. К органической фазе добавляли водн. раствор лимонной кислоты (0,1М) и проводили разделение фаз. Органическую фазу еще раз экстрагировали лимонной кислотой (0,1М водн.). Объединенные фазы лимонной кислоты подщелачивали 1М NaOH и дважды экстрагировали DCM.
Объединенные органические фазы сушили, используя разделитель фаз, и упаривали досуха в ваку-ме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (24 г SiO2; градиентное элюирование 0-20% (0,1М NH3 в МеОН) в DCM), получая указанное в заголовке соединение (0,116 г; выход 23%): 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 млн-1 1.24 (t, 1H), 1.55 (td, 1H), 1.88 (dd, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 3H), 2.42-2.60 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 360,0 [М+Н]+.
Стадия 7. 3-(4"-Амино-5"-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[1Н]инден-1'(3'Н),2"-[2Н]имида-зол]-6'-ил)-5-фторбензонитрил
4"-Амино-6'-бром-5"-метил-3'Н,4Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4-он (пример 115, стадия 6; 92 мг; 0,26 ммоль), 3-циано-5-фторфенилбороновую кислоту (42 мг; 0,26 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (6,8 мг; 0,03 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,8 мг; 0,01 ммоль), 2-Me-THF (2 мл) и K2CO3 (2М водн.; 0,383 мл; 0,77 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и нагревали с использованием MW в течение 30 мин при 100°С. Добавляли EtOAc и воду и органическую фазу собирали, сушили, используя разделитель фаз, и упаривали досуха в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (39 мг, выход 38%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.45 (td, 1H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.08 (d, 1H), 2.14-2.23 (m, 4H), 2.34-2.48 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 6.61 (br. s., 2H), 6.94 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74-7.87 (m, 2H), 7.93 (s, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 401 [М+Н]+.
Пример 116. (1r,4r)-4-Метокси-5"-метил-6'-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3'Н-диспиро
Следовали методике, аналогичной описанной в примере 81, используя 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (98 мг; 0,38 ммоль) и (1Г,4Г)-6'-6РОМ-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 130 мг; 0,35 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюирования градиентом 0-10% 0,2М метанольного раствора аммиака в DCM, получая 65 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.90-1.01 (m, 1Н), 1.13-1.33 (m, 2Н), 1.46-1.54 (m, 3H), 1.84 (m, 2Н), 2.18 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.91-3.03 (m, 2Н), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 6.56 (br. s., 2H), 6.81 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 11.31 (s, 1H); MS (ES+) m/z 428 [М+Н]+.
Пример 117. (1r,4r)-6'-Бром-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазо л]-4" -амин.
Стадия 1. (1r,4r)-N-{6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он (промежуточное соединение 72; 1,66 г; 5,32 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,20 г; 9,57 ммоль) и этилат титана (2,19 мл; 10,6 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (12 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение выходных дней. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего ее разбавляли EtOAc (20 мл). По каплям при энергичном перемешивании добавляли воду (15 мл). Через 10 мин смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали и органический слой концентрировали. Очистка флэш-хроматографией с использованием 0-25% EtOAc в гептане в качестве элюента позволила получить 1,44 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров: основного (1r,4r) и минорного (1s,4s). Основной изомер (1r,4r): 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1.31-1.36 (m, 9Н), 1.38 (m, 1H), 1.521.68 (m, 4H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.13 (dt, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.20-3.33 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.46-8.71 (m, 1H). MS (ES+) m/z 415 [M+H]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 8,67 мл; 34,7 ммоль) добавляли к раствору №{6'-бром-4-[(2Н3)метилокси] спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 117, стадия 1; 1,44 г; 3,47 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл). Сразу же образовывался белый осадок, и полученную мутную смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение 45 мин. Добавляли Et2O (30 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество распределяли между DCM и насыщ. водн. NaHCO3. Фазы разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, что позволило получить 999 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров: основного (1r,4r) и минорного (1s,4s), которую использовали непосредственно на следующей стадии: MS (ES+) m/z 311 [М+Н]+.
Стадия 3. (1Г,4Г)-6'-БРОМ-5 " -метил-4-[(2Н3)метилокси] -3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион
6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 117, стадия 2; 0,999 г; 3,21 ммоль) и триметилортоформиат (1,06 мл; 9,63 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) нагревали до 80°С. По каплям в течение ~10 мин добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,828 г; 8,02 ммоль), растворенный в 2-пропаноле (6 мл), и полученную оранжевую смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2. Через 3 ч смесь концентрировали приблизительно до 1/2 объема и оставляли на ночь при 4°С. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным МеОН и су
шили в вакууме, получая 0,701 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1r,4r) и (1s,4s) (83:27)). Маточную жидкость концентрировали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 0-40% EtOAc в гептане, что позволило получить дополнительно 0,181 г (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1r,4r) и (1s,4s) (94:6)). Основной изомер (lr,4r): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 1.16-1.32 (m, 4H), 1.47 (dd, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 3H), 2.95-3.09 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 12.35 (s, 1H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
Стадия 4. (1r,4r)-6'-Бром-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазо л] -4" -амин
(1r,4r)-6'-Бром-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион (пример 117, стадия 3; 0,701 г; 1,77 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 12 мл; 84 ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (фиксированное время выдерживания). Смесь концентрировали и остаток растворяли в новой порции аммиака (7М в МеОН, 12 мл, 84 ммоль) и еще раз нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Это концентрирование, добавление аммиака и нагревание повторяли (в целом три раза). После выпаривания растворителя остаток распределяли между EtOAc и 2М лимонной кислотой. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали 2М лимонной кислотой. Органический слой отбрасывали, тогда как объединенные водные фазы подщелачивали до рН 12, добавляя 50% NaOH (водн.), и экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические слои обрабатывали углем и фильтровали через диатомовую землю. Фильтровальную набивку промывали EtOAc и органическую фазу концентрировали, получая 0,521 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1r,4r) и (1s,4s) (75:25)). Чистый образец (1Г,4Г)-6'-6РОМ-5"-метил-4-[(2Н)м3етилокси] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4"-амина получали, используя препаративную HPLC на системе FractionLynx от Waters с колонкой XBridge C18 (150x19 мм; 5 мкм) и подвижной фазой, состоящей из 5-40% MeCN в 0,1 М водн. NH4OAc, в течение 18 мин при скорости потока 20 мл/мин и температуре 45°С: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 0.88-0.98 (m, 1H), 1.09-1.26 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.81 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.86-3.04 (m, 3H), 6.59 (br. s., 2H), 6.65 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H). MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
Пример 118. 3-{ (1r,4r)-4" -Амино-5" -метил-4-[(2Н3)метилокси] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -б'-ил} -5 -фторбензо нитрил
(1r,4r)-6'-Бром-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль), 3-циано-5-фторфенилбороновую кислоту (65 мг; 0,40 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,8 мг; 0,01 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (7,1 мг; 0,03 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Me-THF (2 мл), затем K2CO3 (2,0 М; 0,395 мл; 0,79 ммоль) и смесь дегазировали. Затем эту смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Добавляли воду и EtOAc и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией, затем флэш-хроматографией с использованием градиента 5% МеОН (содержащего 0,1 М NH3) в EtOAc, получая 40 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 0.94-1.03 (m, 1H), 1.13-1.28 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 3H), 1.82 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.91 (s, 1H); MS (ES+) m/z 420 [M+H]+.
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход 21%) получали, используя методику, описанную в
Пример 119. (1r,4r)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[цикло-гексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
примере 118, исходя из (1r,4r)-6'-бром-5"-метил-4-[( Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2"-имидазол]-4"-амина (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (0,054 г; 0,34 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 0.93-1.02 (m, 1H), 1.13-1.29 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 3H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.98-3.13 (m, 2H), 6.54 (s, 2Н), 6.87 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.71 (d, 1H). MS (ES+) m/z 412[M+H]+.
Пример 120. (1r,4r)-6'-[5-(Дифторметил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан- 1,2 '-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
(кД^-б'-БромЧ-метокси^" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амин (пример 19, способ В, стадия 4; 400 мг; 1,06 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (3 мл) в MW-флаконе. Добавляли 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (промежуточное соединение 74; 184 мг; 0,72 ммоль), затем K2CO3 (2,0 М водн.; 1,595 мл; 3,19 ммоль). Затем добавляли тет-рахлорпалладат(И) натрия (44 мг; 0,15 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (80 мг; 0,30 ммоль), систему закрывали и обрабатывали в MW реакторе в течение 30 мин при 100°С. Добавляли воду и 2-Ме-THF. Водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали один раз рассолом и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и продукт очищали препаративной хроматографией, получая 7 мг (выход 1,5%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.96 (m, 1H), 1.12-1.31 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.05 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 6.56 (br. s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); MS (ES+) m/z 425 [М+Н]+.
Пример 121. (кД^Ч-Метокси^" -метил-6'-(3-метил-1 Н-индол-5 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
(кД^-б'-БромЧ-метокси^" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амин (пример 19, способ В, стадия 4; 110 мг; 0,29 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (82 мг; 0,32 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (11,9 мг; 0,01 ммоль) и ацетат калия (86 мг; 0,88 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Me-THF (5 мл), флакон вакуумировали и заполняли аргоном. Смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. К полученной смеси добавляли 5-бром-3-метил-1Н-индол (74 мг; 0,35 ммоль), тетрахлорпалла-дат(П) натрия (4,3 мг; 0,01 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфино)пропан-1-сульфоновую кислоту (7,8 мг; 0,03 ммоль) и 2М водн. K2CO3 (0,438 мл; 0,88 ммоль). Флакон вакуумировали и заполняли аргоном. Реакционную смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и DCM, промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюирования градиентом 0-10% (0,2М аммиака в МеОН) в DCM, получая 56 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.94 (m, 1H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2Н), 7.46 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 10.75 (s, 1H); MS (ES+) m/z 427 [М+Н]+.
Пример 122. (1r,4r)-5"-Метил-4-[(2Н3)метилокси]-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
(1Г,4Г)-6'-БРОМ-5 " -метил-4-[(2Н3)метилокси] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амин (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль), 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 55 мг; 0,34 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,88 мг; 0,01 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (7,07 мг; 0,03 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Me-THF (2 мл), затем водн. K2CO3 (2,0 М; 0,395 мл; 0,79 ммоль). Смесь дегазировали, проводили замену воздуха на аргон и смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и добавляли EtOAc и рассол. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией (колонка XBridge C18 (150x19 мм; 5 мкм) и градиент 10-40% MeCN в 50 мМ водн.
NH4OAc в течение 18 мин при 45°С и скорости потока 20 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, выход 50%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.90-1.04 (m, 1H), 1.11-1.31 (m, 2H), 1.371.55 (m, 3H), 1.83 (d, 2Н), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.89-3.14 (m, 3H), 6.53 (br. s., 2H), 6.83 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.67 (d, 1H); MS (ES+) m/z 416 [М+Н]+.
Пример 123. (1r,4r)-6'-[2-Хлор-3-(проп-1-ин-1-ил)фенил]-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[цикло-гексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Во флаконе для микроволнового реактора растворяли (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 0,218 г; 0,58 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,162 г; 0,64 ммоль), дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (24 мг; 0,03 ммоль) и ацетат калия (0,114 г; 1,16 ммоль) в диоксане (7 мл) и облучали микроволнами при 130°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. К смеси добавляли K2CO3 (2М водн., 0,578 мл; 1,16 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (33 мг; 0,03 ммоль) и раствор 1-бром-2-хлор-3-(проп-1-инил)бензола (промежуточное соединение 75; 146 мг; 0,64 ммоль) в диоксане (2 мл). Флакон герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения смесь разбавляли DCM, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт выделяли с использованием препаративной хроматографии, получая 25 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.15 (td, J = 13,40, 2,84 Гц, 1H), 1.30-1.47 (m, 3H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.79 (d, J= 8,51 Гц, 1H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (br. s., 1H), 3.20 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.18 (q, J= 7,99 Гц, 2Н), 7.35-7.44 (m, 3H), 8.33 (br. s., 2H); MS (ES+) m/z 446 [М+Н]+.
Пример 124. 6'-Бром-5"-метил-4-(трифторметил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имида-зол]-4"-амин.
Стадия 1. N-(5 '-Бром-4-(трифторметил)спиро [циклогексан- 1,2'-инден] -3'(1'Н)-илиден)-2-метилпро-пан-2-сульфинамид
Этилат титана (2,03 мл; 9,85 ммоль), 2-метил-2-пропансульфинамид (0,895 г; 7,39 ммоль) и б'-бром-4-(трифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 78; 1,71 г; 4,93 ммоль) в безводном 2-Me-THF (30 мл) нагревали до 100°С, получая азеотроп при 74°С. Азеотропную дистилляцию продолжали в течение 5 ч и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Смесь охлаждали до к.т. Добавляли воду (10 мл) и EtOAc (20 мл) при постоянном перемешивании, при этом образовывалось твердое вещество. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем образовавшееся твердое вещество оставляли оседать в течение 1 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией (элюент гептан/EtOAc, 65/35), получая указанное в заголовке соединение (400 мг, выход 18%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.34-1.37 (m, 9H), 1.56 (s, 4H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.13 (br. s., 5H), 2.89 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H); MS (ES+) 451 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-5" -метил-4-(трифторметил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4"(3"Н)-тион
№(5'-Бром-4-(трифторметил)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Щ-илиден^-метилпропан^-суль-финамид (пример 124, стадия 1; 400 мг; 0,89 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл). Проводили замену воздуха на аргон. Добавляли соляную кислоту (4 М в диоксане; 2,22 мл; 8,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 21°С в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в DCM (~4-6 мл). Добавляли Et2O (14 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество распределяли между DCM (10 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (8 мл).
Фазы разделяли и органический слой концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество (340 мг), триметилортоформиат (0,292 мл; 2,67 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (0,307 мл; 1,78 ммоль)
в i-PrOH (20 мл) нагревали до 80°С в течение 10 мин и затем добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 183 мг; 1,78 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и очищали флэш-хроматографией (элюент гептан/EtOAc, 80/20), получая указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 10%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.37-1.50 (m, 6H), 1.66-1.83 (m, 6H), 1.89-2.04 (m, 4H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2.44 (s, 4H), 3.00 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 9.04-9.13 (m, 1H); MS (ES+), m/z 433 [М+Н]+ и
(ES-) m/z 431 [M-H]-.
Стадия 3. 6'-Бром-5" -метил-4-(трифторметил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4 "-амин
6'-Бром-5"-метил-4-(трифторметил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион (пример 124, стадия 2; 40 мг; 0,09 ммоль) растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 2 мл, 14,0 ммоль) во флаконе для микроволнового реактора. Флакон закрывали крышкой и нагревали до 110°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Раствор концентрировали, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 2 мл, 14,0 ммоль) и нагревали до 110°С в микроволновом реакторе. Этот цикл (концентрирование, добавление аммиака и нагревание) повторяли до тех пор, пока все исходное вещество не превращалось в продукт (6 раз). Реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали в вакууме и очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (8 мг, выход 21%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), 5 млн-1 1.19-1.38 (m, 4H), 1.42-1.59 (m, 3H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.762.94 (m, 2H), 6.55-6.62 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.34 (m, 1H); MS (APCI+) 416 [М+Н]+.
Пример 125. 3-{(1r,4r)-4"-Амино-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -б'-ил} -5 -хлорбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 35%) получали, используя методику, описанную в примере 118, исходя из (1r,4r)-6'-бром-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль) и 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 35; 0,114 г; 0,29 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 0.91-1.04 (m, 1H), 1.11-1.30 (m, 2H), 1.35-1.51 (m, 3H), 1.82 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.902.96 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 2H), 6.54 (br. s., 2H), 6.89 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 436 [M+H]+.
Пример 126. (кД^-б'-ЩиклобутилметоксиМ-метокси^" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амин.
Стадия 1. N-((1r,4r)-5'-(циклобутилметокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1 'Н)-или-ден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(кД^-б'^циклобутилметоксйМ-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3'Н)-он (промежуточное соединение 46; 1,48 г; 4,71 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,027 г; 8,47 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (17 мл) и добавляли этилат титана(1У) (1,97 мл; 9,41 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,560 г; 4,62 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Еще раз добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,560 г; 4,62 ммоль) и этилат титана(1У) (1 мл; 4,79 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли еще раз 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,560 г; 4,62 ммоль) и этилат титана(1У) (1 мл; 4,79 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, за этот промежуток времени в реакции достигалось 80%-ое превращение в продукты. При перемешивании добавляли EtOAc (10 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (2 мл). Смесь оставляли стоять в неподвижном состоянии в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией через диатомовую землю, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикаге-лем (элюирование градиентом 0-100% EtOAc в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,12 г; выход 57%), содержащее 30% (^^)-изомера. Его использовали без дополнительной очистки на
следующей стадии: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн"1 1.26 (m, ПН), 1.50 (m, 3H), 1.87 (m, 5H), 2.06 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.95 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.83 (m, 1H); MS (ES+) m/z 418,2 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3'Н)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 6,70 мл; 26,8 ммоль) добавляли к раствору ]Ч-((1г,4г)-5'-(циклобутил-метокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 126, стадия 1; 1,12 г; 2,68 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. К реакционной смеси добавляли DCM (20 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (15 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,840 г; количественный выход), которое использовали непосредственно на следующей стадии: MS (ES+) m/z 314,15 [М+Н]+.
Стадия 3. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион
(1г,4г)-6'-(циклобутилметокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 126, стадия 2; 0,84 г; 2,68 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,829 г; 8,04 ммоль) растворяли в безводном МеОН (12 мл) и полученный оранжевый раствор нагревали при 60°С в атмосфере ^(газ.) в течение ночи. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество 2-оксо-пропантиоамида (промежуточное соединение 2; 0,829 г; 8,04 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч, но желаемого продукта в этой смеси не обнаруживали. Реакционную смесь концентрировали, растворитель меняли на 2-пропанол (12 мл) и добавляли триметилортоформиат (0,880 мл; 8,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение приблизительно 2 суток (20%-ое превращение в продукт). Смесь концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и затем промывали водой. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (0-100% EtOAc в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (0,140 г; выход 13%). Продукт содержал 15% (^^)-изомера, и его использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.09 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.64 (dt, 1H), 2.97 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 12.29 (s, 1H); MS (ES+) m/z 399,1 [М+Н]+.
Стадия 4. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
(1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион (пример 126, стадия 3; 140 мг; 0,35 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 1,5 мл; 10,5 ммоль) облучали микроволнами в течение 40 мин при 100°С. Смесь концентрировали и затем перерастворяли в аммиаке (7М в МеОН; 1,5 мл; 10,5 ммоль). Смесь облучали микроволнами в течение 40 мин при 110°С. Эту методику (концентрирование, растворение в аммиаке и нагревание) повторяли 4 раза. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (4 г SiO2; элюирование градиентом 0-100% (7М NH3 в смеси MeOH/DCM, 1:9) в DCM), затем препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (44,0 мг; выход 28%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.90 (t, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.82 (m, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.46 (br. s, 2Н), 6.70 (d, 1H), 7.14 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 382,2 [М+Н]+.
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 328 мг; 0,87 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (5 мл). К указанному выше
Пример 127. 5-[(1г,4г)-4"-Амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазо л] -б'-ил] -2-фтор-З -(метоксиметил)бензонитрил
раствору добавляли 2-фтор-3-(метоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонит-рил (промежуточное соединение 86; 254 мг; 0,87 ммоль), затем K2CO3 (2,0 М водн.; 1,3 мл; 2,61 ммоль). Добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (35,9 мг; 0,12 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропан-сульфонат (65,5 мг; 0,24 ммоль), MW-флакон закрывали и нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Смесь переносили в делительную воронку, добавляли воду и 2-Me-THF. Водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали один раз рассолом и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и продукт очищали препаративной хроматографией, получая (23 мг, выход 5%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 млн-1 1.12 (td, 1H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.451.56 (m, 1H), 1.71 (t, 2H), 1.98 (d, 2Н), 2.36 (s, 3H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 2Н), 7.65 (d, 1H), 7.81 (d, 1H); (ES+) m/z 461 [М+Н]+.
Пример 128. 6'-Бром-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-4"-амин.
Стадия 1. N-(5'-Бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпро-пан-2-сульфинамид
Этилат титана (0,893 мл; 4,33 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,315 г; 2,60 ммоль) и 6'-бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 91; 0,713 г; 2,17 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (5 мл) и нагревали до 90°С в течение ночи. Добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,315 г; 2,60 ммоль) и этилат титана (0,893 мл; 4,33 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Добавляли следующую порцию реагентов и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т. Добавляли EtOAc (50 мл), затем по каплям добавляли NaHCO3 (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (40 г SiO2; 0-40% EtOAc в гептане), получая указанное в заголовке соединение (564 мг, выход 60%): MS (ES+) m/z 432 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 3,26 мл; 13,0 ммоль) добавляли к суспензии №(5'-бром-4-(дифторметил) спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 128, стадия 1; 0,564 г; 1,30 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество затем растворяли в DCM и насыщ. водн. NaHCO3. Смесь выливали в разделитель фаз, органический слой собирали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: MS (CI) m/z 328 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-Бром-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол]-4"(3"Н)-тион
6'-Бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 128, стадия 2; 0,310 г; 0,94 ммоль), триметилортоформиат (0,209 мл; 1,89 ммоль) и 2-пропанол (4 мл) нагревали до 80°С. Добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,244 г; 2,36 ммоль) в 2-пропаноле (1 мл) и смесь нагревали в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали и затем добавляли МеОН. Реакционную смесь оставляли в холодильнике на выходные дни. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (40 г SiO2; 0-100% EtOAc в гептане), получая указанное в заголовке соединение (300 мг, выход 77%): MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+.
6'-Бром-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4"(3"Н)-
Стадия 4. 6'-Бром-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин
тион (пример 128, стадия 3; 0,3 г; 0,73 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 6,22 мл; 43,6 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Добавляли такое же количество аммиака, смесь нагревали и концентрировали (5 раз). Неочищенное вещество растворяли в EtOAc. Добавляли водн. раствор лимонной кислоты (0,1М) и фазы разделяли. Фазу лимонной кислоты подщелачивали 1М NaOH и дважды экстрагировали DCM. Объединенные DCM-экстракты концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,120 г; выход 42%). 20 мг продукта очищали препаративной хроматографией, получая 11 мг указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.19-1.31 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 3H), 1.66-1.82 (m, 2Н), 1.90 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 5.53-5.97 (m, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33 (d, 1Н); MS (ES+)
m/z 396 [М+Н]+.
Пример 129. 6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
6'-Бром-4-(дифторметил)-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2''-имидазол] -4" -амин (пример 128; 0,1 г; 0,25 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (0,048 г; 0,30 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (6,77 мг; 0,03 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,71 мг; 0,01 ммоль), 2-Me-THF (2 мл) и водн. K2CO3 (2,0 М; 0,379 мл; 0,76 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали, вакуумировали, заполняли ArO^.) и затем нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Добавляли такое же количество Pd-катализатора, лиганда и сложного эфира бороновой кислоты, флакон герметично закрывали, вакуумировали и заполняли A^^.). Флакон нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Добавляли EtOAc и воду, органическую фазу экстрагировали, сушили, используя разделитель фаз, и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, выход 11%): 1Н ЯМР (500 МГц, CD3CN) 5 млн-1 1.24-1.41 (m, 4H), 1.45-1.54 (m, 3H), 1.71-1.86 (m, 1H), 2.00 (dt, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.98 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 5.32 (br. s., 2H), 5.64 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 429
[М+Н]+.
Пример 130. (1r,4r)-6'-Бром-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амин.
Стадия 1. N-[(1r,1'E,4r)-6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-илиден]-2-метилпро-пан-2-сульфинамид
6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 80; 3,7 г; 11,4 ммоль в виде смеси изомеров (2:10)), 2-метилпропан-2-сульфинамид (2,77 г; 22,9 ммоль) и этилат титана (8,26 мл; 40,1 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (30 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 48 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться. Добавляли EtOAc (100 мл) и NaHCO3 (насыщ. водн.; 30 мл) при перемешивании. Смесь оставляли в неподвижном состоянии в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над MgSO4 и концентрировали. После флэш-хроматографии (двукратной) с использованием 0-20% EtOAc в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (1,48 г; выход 30%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 1.10 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.66 (br. s, 2Н), 1.99 (d, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.48 (q, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.53 (br. s, 1H); MS (ES+) m/z 426 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3'Н)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 12,7 мл; 50,9 ммоль) добавляли к раствору N-((1r,4r)-5'-бром-4-метокси-спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 130, стадия 1; 2,17 г; 5,09 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Образовывался белый осадок. Добавляли Et2O (30 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O (10 мл). Твердое вещество распределяли между DCM (20 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт (1,2 г; выход 73%) использовали непосредственно на следующей стадии: MS (EI)
m/z 322М+.
(1r,4r)-6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 130, стадия 2; 1,2 г; 3,72 ммоль) и 2-оксобутантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,15 г; 11,2 ммоль) растворяли в МеОН (80 мл) и нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: MS (ES+) m/z 407 [М+Н]+.
Стадия 4. (1 Г,4Г)-6'-БРОМ-4-ЭТОКСИ-5 "-метил-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4" -
амин
(1r,4r)-6'-Бром-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"(3"H)-тион (пример 130, стадия 3) растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 18 мл, 126 ммоль) и помещали во флакон для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 18 мл, 126 ммоль) и еще раз нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Эту процедуру (концентрирование, добавление аммиака и нагревание) повторяли еще три раза. После выпаривания растворителя остаток подвергали флэш-хроматографии, используя 0-7% МеОН (содержащего NH3) в DCM в качестве элюента, с последующей очисткой препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 41% за две стадии): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.87-0.98 (m, 1H), 1.06 (t, 3H), 1.11-1.32 (m, 2H), 1.35-1.48 (m, 3H), 1.78 (dt, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 6.58 (br. s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 390 [M+H]+.
Пример 131. (1r,4r)-4-Этокси-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
(1 Г,4Г)-6'-БРОМ-4-ЭТОКСИ-5 " -метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амин (пример 130; 100 мг; 0,26 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (5 мл) и к указанному выше раствору добавляли 5-(трифторметил)пиридин-3-илбороновую кислоту (73,4 мг; 0,38 ммоль), затем K2CO3 (2,0М водн.; 0,384 мл; 0,77 ммоль). Затем добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (10,5 мг; 0,04 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (19 мг; 0,07 ммоль), систему (MW-флакон) закрывали и обрабатывали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc и промывали рассолом. Органический слой собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая 25 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.97 (td, 1H), 1.07 (t, 3H), 1.141.34 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 3H), 1.81 (dt, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.96-3.18 (m, 3H), 3.41 (q, 2H), 6.55 (br. s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.05 (d, 1H); MS (ES+) m/z 457 [М+Н]+.
Пример 132. 3-[(1r,4r)-4"-Амино-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-ими-дазол] -б'-ил] -5 -фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход 9%) получали, используя способ, описанный в примере 131, исходя из (1r,4r)-6'-бром-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-4"-амина (пример 130; 0,86 мг; 0,22 ммоль) и 3-циано-5-фторфенилбороновой кислоты (44 мг; 0,26 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.91 (m, 1H), 1.00 (t, 3H), 1.06-1.27 (m, 2H), 1.27-1.43 (m, 3H), 1.67-1.82 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.88-3.07 (m, 3H), 3.34 (q, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.65-7.80 (m, 2Н), 7.84 (s, 1H); MS (ES+) m/z 431 [М+Н]+.
Пример 133. (1r,4r)-6'-(5 -Хлорпиридин-3 -ил)-4-этокси-5" -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'
инден-1',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (34 мг, выход 36%) получали, используя способ, описанный в примере 26а, исходя из (1r,4r)-6'-бром-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 130; 88 мг; 0,23 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (53,2 мг; 0,34 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 30 мин и что продукт очищали препаративной хроматографией: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.97 (td, 1H), 1.06 (t, 3H), 1.13-1.32 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.96-3.14 (m, 3H), 3.40 (q, 2H), 6.53 (br. s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.70 (d, 1H); MS (ES+) m/z 423
[М+Н]+.
Пример 134. 3-[(1r,4r)-4"-Амино-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазо л] -б'-ил] -5 -(дифторметил)бензо нитрил
Указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 48%) получали, используя способ, описанный в пример 26а, исходя из (1r,4r)-6'-бром-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 130; 88 мг; 0,23 ммоль) и 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 56; 88 мг; 0,23 ммоль), за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение 30 мин и что продукт очищали препаративной хроматографией: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.96 (m, 1H), 1.07 (t, 3H), 1.14-1.33 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.96-3.14 (m, 3H), 3.41 (q, 2H), 6.55 (br. s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.01 (d, 2Н), 8.22 (s, 1H); MS (ES+) m/z 463 [М+Н]+.
Пример 135. (1r,4r)-4-Этокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогек-сан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -4" -амин
Указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 40%) получали, как описано для примера 26а, исходя из (1r,4r)-6'-бром-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина (пример 130; 113 мг; 0,29 ммоль) и 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 56 мг; 0,35 ммоль), за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение 30 мин и продукт очищали препаративной хроматографией: 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 млн-1 0.97 (td, 1H), 1.06 (t, 3H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.35-1.51 (m, 3H), 1.80 (dd, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.94-3.13 (m, 3H), 3.41 (q, 2Н), 6.53 (br. s., 2H), 6.83 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.67 (d,
1H); MS (ES+) m/z 427 [M+H]+.
Биологические анализы
Уровень активности соединений тестировали, используя приведенные далее методы.
TR-FRET-анализ (исследование резонансного переноса энергии флуоресценции
с временным разрешением) Фермент р-секретазу, использованный в TR-FRET-анализе, получали как изложено ниже. кДНК для растворимой части р-секретазы (АА 1-АА 460) человека клонировали, используя экс-прессирующий вектор млекопитающих ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK. Осуществляли слияние данного гена с Fc-доменом IgG1 (аффинная метка) и стабильно клонировали в клетках НЕК (почка человеческого эмбриона) 293. Очищенную sBACE-Fc хранили при -80°С в трис-буфере, рН 9,2, и ее чистота составляла
40%.
Фермент (укороченную форму) разбавляли до 6 мкг/мл (концентрированный раствор 1,3 мг/мл), а субстрат (европий)CEVNLDAEFK(Qsy7) до 200 нМ (концентрированный раствор 120 мкМ) в реакционном буфере (Na-ацетат, chaps (3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат), тритон х-100, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), рН 4,5). Для всех манипуляций с жидкостями использовали роботизированные системы Biomek FX и Velocity 11, и растворы фермента и субстрата хранили
на льду до их помещения в роботизированную систему. В планшет добавляли фермент (9 мкл), затем 1 мкл раствора соединения в диметилсульфоксиде, перемешивали и проводили предварительную инкубацию в течение 10 мин. Затем добавляли субстрат (10 мкл), перемешивали и реакцию проводили в течение 15 мин при к.т. Реакцию останавливали, добавляя стоп-раствор (7 мкл; Na-ацетат, рН 9). Флуоресценцию продукта измеряли на планшетном ридере Victor II с длиной волны возбуждения 340 нм и длиной волны излучения 615 нм. Анализ осуществляли в 384-луночном планшете Costar с лунками малого объема с закругленным дном с несвязывающей поверхностью (Corning № 3676). Конечная концентрация фермента составляла 2,7 мкг/мл; конечная концентрация субстрата составляла 100 нМ (Km ~250 нМ). Контроль с диметилсульфоксидом вместо тестируемого соединения принимали за 100%-ный уровень активности, а за 0% активности принимали результаты измерений в лунках, не содержащих фермента (замененного на реакционный буфер). Кроме этого использовали контрольный ингибитор в анализах на дозозависимый эффект и для него получали IC50 ~ 150 нМ.
TR-FRET анализ с разбавлением
Соединения с высокой аффинностью далее тестировали в TR-FRET-анализе с разбавлением в условиях, описанных выше для TR-FRET анализа, но с применением уменьшенного в 50 раз количества фермента и увеличенной продолжительности реакции 6,5 ч при к.т. в темноте.
Анализ высвобождения sAPPp
Клетки SH-SY5Y культивировали в DMEM/F-12 (модифицированная Дульбекко среда Игла с питательной смесью Хэма F12), содержащей глутамакс, 10% FCS (фетальная телячья сыворотка) и 1% неосновных аминокислот, замораживали и хранили при -140°С в концентрации 7,5-9,5х106 клеток на флакон. Клетки размораживали и высевали в конц. приблизительно 10000 клеток/лунка в DMEM/F-12, содержащей глутамакс, 10% FCS и 1% неосновных аминокислот, в 384-луночный планшет для выращивания культур тканей в количестве 100 мкл клеточной суспензии/лунка. Затем планшеты с клетками инкубировали в течение 7-24 ч при 37°С, 5% СО2. Клеточную среду удаляли, затем добавляли 30 мкл раствора соединения, разбавленного в DMEM/F-12, содержащей глутамакс, 10% FCS и 1% неосновных аминокислот и 1% PeSt (пенициллин, стрептомицин), до конечной концентрации DMSO 1%. Соединения инкубировали с клетками в течение 17 ч (в течение ночи) при 37°С, 5% СО2. Для детекции высвобождения sAPPp использовали планшеты Meso Scale Discovery (MSD). Планшеты MSD блокировали в 1%-ном BSA (бычий сывороточный альбумин) в трис-буфере для промывки (40 мкл/лунка) в течение 1 ч со встряхиванием при к.т. и промывали 1 раз трис-буфером для промывки (40 мкл/лунка). В предварительно блокированные и промытые микропланшеты MSD с sAPPp переносили по 20 мкл среды, и эти планшеты с клетками далее использовали в анализе АТФ для измерения цитотоксичности. Планшеты MSD инкубировали со встряхиванием при к.т. в течение 2 ч и среду отбрасывали. Добавляли по 10 мкл раствора, идентифицирующего антитела (1 нМ), на одну лунку, после чего инкубировали со встряхиванием при к.т. в течение 2 ч и раствор удаляли. В каждую лунку добавляли по 40 мкл буфера для считывания и планшеты считывали, используя устройство формирования изображений SECTOR.
Анализ АТФ
Как уже отмечалось, в анализе высвобождения sAPPp после перенесения 20 мкл среды из планшетов для клеток для детекции sAPPp, данные планшеты использовали для анализа цитотоксичности, применяя набор для определения клеточной пролиферации/цитотоксичности ViaLightTM Plus от Cambrex BioScience, с помощью которого измеряют общее содержание АТФ в клетках. Анализ проводили в соответствии с протоколом производителя. Кратко, добавляли по 10 мкл реагента для лизиса клеток на лунку. Планшеты инкубировали при к.т. в течение 10 мин. Через две мин после добавления 25 мкл растворенного реагента для измерения АТФ ViaLightTM Plus, измеряли люминесценцию на универсальном счетчике Wallac Victor2 1420. Порог токсичности соответствует сигналу ниже 75% контроля.
Результаты
Типичные значения IC50 для соединений по настоящему изобретению находятся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100000 нМ. Биологические данные для выбранных в качестве примеров конечных соединений приведены ниже в табл. 2.
Таблица 2
Пример
ICS" в TR-FRET-анализе (нМ)
ICso в анализе с высвобождением sAPPp (нМ)
Пример
ICS" в TR-FRET-анализе (нМ)
ICso в анализе с высвобождением sAPPp (нМ)
157
587
743
941
1700
2880
3200
364(1
4250
6710
16300
1680
2450
6850
1980
1800
13а
1300
501
13с
1890
463
13d
112
239
13е
22"
106
13f
6460
13i
560
160
112
19 Изомер 1
53а
19 Изомер 2
10300
19 Изомер 3
3330
19 Изомер 4
16600
20а
2,2"
0.28
20а Изомер 1
0,57"
0,10
20а Изомер 2
7720
20Ь
2,За
0,78
20с
5.2"
1.7
20d
1,6"
0,72
20d Изомер 1
0,63"
0,26
20е
2,3я
0,67
20е Изомер 1
1Д'
0,57
20f
5,5"
3,3
20g
7,1"
2,6
20h
15"
7,1
20g Изомер 1
2,5"
1,8
20h Изомер 1
1910
277
20h Изомер 2
5,0
20i
4,8"
4,6
20i Изомер 1
14500
20i Изомер 2
2,2"
2,3
20k
34"
8,6
20п
17"
3,7
20о
28*
9,2
20q
20а
3,8
20t
0,56
20t Изомер 1
0,89"
0,36
20t Изомер 2
8360
20и
0,63
20v
1,2
20w
18"
5,7
20х
121
20y
4,9"
1,2
20z
1,4"
5,2
20aa
1,6s
0,72
7530
26a
100
26с
145
140
1760
399
28с
109
28d
408
28h
7.3"
674
848
30b
5.3"
284
30d
5,2"
30e
1,4а
2,2
46а Изомер 1
124
419
46a Изомер 2
125
46Ь Изомер 1
180
426
46b Изомер 2
147
185
47 Изомер 1
неактивный
47 Изомер 2
1030
657
47 Изомер 3
неактивный
47 Изомер 4
65300
47 Изомер 5
19800
47 Изомер 6
1380
47 Изомер 7
неактивный
47 Изомер 8
8100
48 Изомер 1
0,7"
48 Изомер 2
2030
48 Изомер 3
7040
48 Изомер 4
803
689
48 Изомер 5
35700
48 Изомер 6
2570
48 Изомер 7
10"
191
48 Изомер 8
14°
204
49 Смесь изомеров 1
10,000
49 Смесь изомеров 2
неактивный
50 Смесь изомеров 1
100
597
50 Смесь изомеров 2
75600
325
6610
284
118
57 Изомер 1
19"
57 Изомер 2
27600
523
219
2610
12а
8,7
5,9а
19а
8,6
401
125
5,7а
3,4
66 Изомер 1
2.9"
1.6
66 Изомер 2
16300
2,0а
0,81
68 Изомер 1
1,2"
0,38
68 Изомер 2
9970
21а
18а
71 Изомер 1
7,4а
5,2
71 Изомер 2
6720
763
2,За
0,76
1,За
1,0
2,6s
2.1
5,7а
76 Изомер 1
3,4а
1,2
76 Изомер 2
636
16300
101а
188
171
22"
2,9
2,1"
0,99
3.1а
0.80
1,5а
2,2а
0,93
2,8"
4,8
3,За
1,7
13а
2.2а
0.62
92 Изомер 1
0,84"
0,27
92 Изомер 2
5870
1,8а
0,56
94 Изомер 1
0,7а
0,17
94 Изомер 2
4950
Определение методом рентгеноструктурного анализа кристаллической структуры соединений из примеров, закристаллизованных совместно с белком ВАСЕ1
Экспрессия, очистка и кристаллизация белка
ВАСЕ, CID1328 14-453 человека, клонировали, экспрессировали, подвергали рефолдингу, активировали и очищали в соответствии с ранее опубликованными протоколами (Patel, S., Vuillard, L., Cleasby, A., Murray, C.W., Yon, J. J. Mol. Biol, 2004, 343, 407). Буфер для белка заменяли на 20 мМ трис рН, 8,5, 150 мМ NaCl и раствор белка концентрировали до 3,5 мг/мл. Концентрированый раствор белка смешивали (1:1) с концентрированным раствором PEG6k (ПЭГ6000) (11%), 100 мМ Na-ацетатом рН, 5,0 при к.т. и кристаллизовали, используя методы диффузии из паровой фазы в комбинации с внесением затравки. Кристаллы пропитывали 10 мМ растворами соединений из примеров в 10% DMSO, 18% ПЭГ6000, 90 мМ Na-ацетате, рН 4,85, 18 мМ Трис, рН 8,5 и 135 мМ NaCl в течение 24 часов и быстро замораживали в жидком азоте, используя 20%-ный глицерин в качестве криопротектора.
Сбор и обработка данных
Данные по дифракции рентгеновских лучей на пропитанных кристаллах изомера 1 из примера 48, изомера 7 из примера 48 или изомера 8 из Примера 48 собирали на каналах синхротронного излучения ID23-1 и ID29 Европейской установки синхротронного излучения (Гренобль, Франция) с разрешением 1,35-1,45 А. Данные для соединения изомера 1 из примера 20d собирали с использованием источника Rigaku FR-E+ SuperBright с вращающимся анодом и пластины изображения НТС с разрешением 1,80 А. Все данные были проиндексированы и проинтегрированы с использованием MOSFLM (Leslie, A.G.W. Joint CCP4+ESF-EAMCB Newsletter on Protein Crystallography, 1992, 26, 27) и нормированы с использованием SCALA (совместный компьютерный проект (Collaborative Computational Project) 4, 1994) для пространственной группы Р212121 с размерами ячейки примерно [48,76,105], с получением коэффициента Маттеуса 2,2 А3/Да с одним мономером на асимметрическую единицу. Структуры изомера 1 из примера 48, изомера 7 из примера 48 и изомера 8 из примера 48 определяли методом моделирования жестким телом ранее определенной структуры ВАСЕ-1 на основе опубликованной 1FKN структуры (Hong, L., Ko-elsch, G., Lin, X., Wu, S., Terzyan, S., Ghosh, A.K., Zhang, X.C., Tang, J. Science, 2000, 290, 5489, 150-153), используя Refmac5 (Murshudov, G.N., Vagin, A.A., Dodson, E. J. Acta Crystallogr., Sect. D, 1997, 53, 240). Исходные модели далее уточнялись с использованием альтернативныхциклов повторного построения
модели с применением Coot (Emsley, P., Cowtan, K. Acta Crystallogr., Sect. D, 2004, 60, 2126) и обработки с использованием Refmac5 и AutoBuster (Bricogne, G., Blanc, E., Brandl, M., Flensburg, C., Keller, P., Pacio-rek, W., Roversi, P., Sharif, A., Smart, O., Vonrhein, C., Womack, T. Global Phasing Ltd, Cambridge, UK 2010). Наличие сильной электронной плотности (5-15 sigma Fo-Fc) в непосредственной близости от активного центра ВАСЕ указывало на место расположения связанного соединения. Для определения абсолютной конфигурации представляющего интерес соединения на основе уточненных OMIT-карт производили фиксацию изомеров из примера 48 с помощью Writedict (Wlodek S., Skillman A.G., Nicholls A., Acta Crystallogr., Sect. D 2006, 62, 741-749) и с использованием программы Flynn (Wlodek S., Skillman A.G., Nicholls A., Acta Crystallogr., Sect. D, 2006, 62, 741-749) Окончательную обработку данных относительно комплексов ВАСЕ-ингибитор проводили с использованием Refmac5 и AutoBuster. Итоговые 2Fo-Fc-карты для изомера 1 из примера 20d, изомера 1 из примера 48, изомера 7 из примера 48 и изомера 8 из примера 48 можно увидеть на фиг. 1-4. Полный набор данных и результаты статистической обработки можно найти в табл. 3.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
где А представляет собой -О- или -CH2-; n равно 0 или 1;
R1 представляет собой C^^ram;
представляет собой фенил, гетероарил, C2-6алкинил, галоген, циано, NHC(O)R9 или OR8, где ука-
1. Соединение формулы (I)
занный фенил, гетероарил или алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R7;
R5 и R6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C16алкила, C16галогеноалкила или OR8;
независимо представляет собой ^^алсшл, галоген, циано, C0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6галоге-ноалкил, OC1-6алкил или ^^^^"1, где указанный C1-6алкил, C0-6алкилС3-6циклоалкил, C1-6галоге-ноалкил, OC1-6алкил или ^^^1^^ при необходимости замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила;
R8 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкинил или C1-6галогеноалкил;
представляет собой гетероарил, при необходимости замещенный галогеном, OR8, ^^галогено-алкилом или C1-6алкилом;
в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, указанный гетероарил относится к гетероароматическому моноциклическому или бициклическому гетероциклу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода и имеющему в качестве кольцевого члена один или два гетероатома, выбранных из серы, кислорода и азота.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-3ал-
кил.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил или этил.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой фенил, гетероарил, О^алкинил, галоген, NHC(O)R9 или OR8, где указанный фенил, гетероарил или C2-6алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R7.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила.
6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8.
7. Соединение по любому из пп.1-4 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексильное кольцо, которое замещено OR8.
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 независимо представляет собой C^^ram, C2-^rannra или C1-6галогеноалкил.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
представляет собой фенил, гетероарил, C2-6алкинил, галоген, NHC(O)R9 или OR8; где указанный фенил, гетероарил или алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R7;
R5 и R6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ^^алсшта;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8; и
R8 независимо представляет собой C^^ICM, C^^rannui или ^^логащ^ми.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-3
алкил;
R2 представляет собой фенил, гетероарил, C2-6алкинил, галоген, NHC(O)R9 или OR8, где указанный фенил, гетероарил или C2-6алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами R7;
R5 и R6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила;
или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома; где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6алкила или OR8; и
R8 независимо представляет собой C1-6алкил, C2-6алкинил или C1-6галогеноалкил. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 6-(3,5-дихлорфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3,5-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2,5-диметоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2,3-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-фтор-3-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-метокси-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-фтор-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-иноксипиридин-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-иноксипиразин-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-метилтиофен-2-карбоксамида; N-(4'-амино-5 '-метилспиро [хроман-4,2'-имидазол] -6-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида; 6'-бром-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-бром-4-метокси-5" -метил-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина; 4-метокси-5" -метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазо л]-4" -амина;
4- метокси-5" -метил-6'-[4-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазо л]-4" -амина;
5- (4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)бензол-1,3-дикарбонитрила;
3- (4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(5 -фторпиридин-3 -ил)-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
5-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фторбензонитрила;
6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(циклопропилэтинил)-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
N-(4" -амино-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2" -имидазол] -6'-ил)-5 -бромпиримидин-2-карбоксамида;
N-(4" -амино-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2" -имидазол] -6'-ил)-5 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(4" -амино-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2" -имидазол] -6'-ил)-5 -хлор-3 -метил-1 -бензофуран-2 -карбоксамида;
N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида;
N-(4" -амино-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2" -имидазол] -6'-ил)-5 -хлорпиридин-2-карбоксамида;
4- метокси-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
4-метокси-5"-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(3-фторпропокси)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-бром-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'H-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина; 6'-(3-хлорфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина;
6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4"-пиран]-4-амина;
6'-бром-4,4-дифтор-5" -метил-3 'H-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4 "-амина;
6'-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-4,4-дифтор-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
N-(4" -амино-4,4-дифтор-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;
5'-бром-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3 ',2"-имидазол]-4"-амина;
5'-(3-хлорфенил)-4-метокси-5"-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-бром-5-метил-5",6"-дигидро-4"H-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина; 6'-(3-хлорфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина; 6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-5",6"-дигидро-4"Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3"-пиран]-4-амина;
6-бром-5'-метил-2-тетрагидропиран-3-ил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина;
6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина; 6-(3-хлорфенил)-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина;
N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторпиридин-2-карбоксамида;
4-метокси-5" -метил-6'-[2-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-4-ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазо л]-4" -амина;
4-метокси-5" -метил-6'-[3 -(проп-1 -ин-1 -ил)фенил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-4"-амина;
6'-(5 -бромпиридин-3 -ил)-4-метокси-5 "-метил-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
4,4-дифтор-5" -метил-6'-[5 -(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
5'-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-4 -метокси-5" -метилдиспиро [циклогексан-1,2'-[1] бензофуран-3 ',2" -имида-зол]-4"-амина;
4- метокси-5"-метил-5'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-имидазол]-4"-амина;
7'-бром-5-метил-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1'-нафталин] -4-амина;
7'-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-5 -метил-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1 '-нафталин] -4-амина;
5- метил-7'-(5-(проп-1 -инил)пиридин-3 -ил)-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1 '-нафталин] -4-амина;
6'-бром-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклобутан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(циклопропилэтинил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(3,3 -диметилбут-1 -ин-1 -ил)-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклобутан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
6'-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
6'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
4- метокси-5"-метил-6'-[4-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
6'-бром-5" -этил-4 -метокси-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина; 6'-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-5" -этил-4-метокси-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 "-имидазол] -4"-амина;
5"-этил-4-метокси-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
5- (4" -амино-5 "-этил-4-метокси-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -6'-ил)пиридин-3-карбонитрила;
3 -(4" -амино-5 "-этил-4-метокси-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2" -имидазол] -6'-ил)бензонит-
рила;
6'-[5-(бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
4"-амино-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"
имидазол]-4-ола;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-метилбензонитрила;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
6'-бром-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклопропан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
3- (4"-амино-5"-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонит-
рила;
4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-карбонитрила;
4- метокси-6'-[3-(метоксиметил)фенил]-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имида-зол]-4"-амина;
6'-[3-фтор-5-(метоксиметил)фенил]-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
4-метокси-5" -метил-6'-{5-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин-3 -ил} -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
4-метокси-5" -метил-6'-(5-метилпиридин-3 -ил)-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2"-имидазол] -4"-амина;
4- метокси-5" -метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-
имидазол] -4" -амина;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила;
3- (4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-
(дифторметил)бензонитрила;
5- (4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-
3-метоксибензонитрила;
6'-(3,5 -дифторфенил)-4 -метокси-5" -метил-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
6'-(2-фтор-3 -метоксифенил)-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
4- метокси-5" -метил-6'-фенил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4 "-амина;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-
метоксибензонитрила;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-бромбензонитрила;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-этилбензонитрила;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(метоксиметил)бензонитрила;
6'-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(2,5-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
5- (4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-3-хлор-
2-фторбензонитрила;
6'-(2,3 -дифторфенил)-4 -метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
3-(4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-4-фторбензонитрила;
6'-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
6'-(2,3-дихлорфенил)-4-метокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
3-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
3- (4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-метоксибензонитрила;
4- (дифторметокси)-5" -метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
3- (4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;
4- (дифторметокси)-6'-(3,5-дифторфенил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
3-
5-(4"-амино-4-(дифторметокси)-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила;
4-метокси-4,5"-диметил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
6'-(циклобутилэтинил)-4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
4-метокси-5" -метил-6'-(3-метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
4-метокси-5" -метил-6'-{5-[(2Н3)проп-1 -ин-1 -ил] пиридин-3 -ил}-3 'H-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
3- (4"-амино-5"-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[1H]инден-1'(3'Н),2"-[2Н]имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
4- метокси-5" -метил-6'-(3-метил-1H-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
6'-бром-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
3- (4"-амино-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
6'-[5 -(дифторметил)пиридин-3 -ил] -4 -метокси-5" -метил-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
4- метокси-5" -метил-6'-(3-метил-1Н-индол-5 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
5" -метил-4-[(2Н3)метилокси] -6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
6'-[2 -хлор-3 -(проп-1 -ин-1 -ил) фенил] -4-метокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
6 '-бром-5" -метил-4 -(трифторметил) -3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2" -имидазол] -4" -амина;
3- (4"-амино-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-
ил)-5-хлорбензонитрила;
5- (4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-
3-(метоксиметил)бензонитрила;
6'-бром-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-(дифторметил)-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина;
6'-бром-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4"-амина;
4- этокси-5"-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-
имидазол] -4" -амина;
3-(4"-амино-4-этокси-5"-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
6'-(5 -хлорпиридин-3 -ил) -4 -этокси-5" -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2" -имидазол] -4"-амина;
3- (4"-амино-4-этокси-5"-метил-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-6'-ил)-5-(дифторметил)бензонитрила и
4- этокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3 -ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол] -4" -амина,
или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[(1r,1'R,4R)-4"-амино-4-метокси-5"-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-Г,2" -имидазол] -б'-ил] -5 -хлорбензонитрил
или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения. 12. Соединение по п.1, представляющее собой (1r,1'R,4R)-4-метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден- Г,2" -имидазол] -4" -амин
или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбави-
телем.
16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения Ар-ассоциированной патологии, которая представляет собой синдром Дауна, р-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную демен-цию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
18. Способ лечения или предупреждения Ар-ассоциированной патологии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная Ар-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, р-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенера-цию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикоба-зальную дегенерацию.
19. Способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
16.
16.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025746
025746
- 1 -
- 1 -
025746
025746
- 1 -
- 1 -
025746
025746
- 1 -
- 1 -
025746
025746
- 1 -
- 1 -
025746
025746
- 1 -
- 1 -
025746
025746
- 2 -
- 1 -
025746
025746
- 4 -
- 3 -
025746
025746
- 5 -
- 5 -
025746
025746
- 12 -
- 12 -
025746
025746
- 26 -
- 26 -
025746
025746
- 26 -
- 26 -
025746
025746
- 48 -
025746
025746
- 53 -
- 53 -
025746
025746
- 64 -
025746
025746
- 67 -
- 67 -
025746
025746
- 74 -
025746
025746
- 77 -
- 77 -
025746
025746
- 81 -
025746
025746
- 84 -
- 84 -
025746
025746
- 85 -
025746
025746
- 88 -
025746
025746
- 91 -
- 91 -
025746
025746
- 101 -
102
025746
025746
025746
025746
- 105 -
- 105 -
025746
025746
115
- 114 -
025746
025746
- 117 -
- 117 -
025746
025746
- 120 -
- 120 -
025746
025746
- 123 -
- 123 -
025746
025746
- 129 -
- 128 -
025746
025746
- 131 -
- 131 -