|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы I  где Y представляет собой N или CH, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты и/или стереоизомер. 2. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой N. 3. Соединение формулы I по п.2, представляющее собой трет-бутилметиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты. 4. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой CH. 5. Соединение формулы I по п.4, представляющее собой трет-бутилметиламид 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве антагониста подтипа 5 метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5). 7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью негативного аллостерического модулятора подтипа 5 метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5), содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически инертный носитель. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой X-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой Х-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). 10. Способ лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой X-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы I где Y представляет собой N или CH, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты и/или стереоизомер. 2. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой N. 3. Соединение формулы I по п.2, представляющее собой трет-бутилметиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты. 4. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой CH. 5. Соединение формулы I по п.4, представляющее собой трет-бутилметиламид 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве антагониста подтипа 5 метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5). 7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью негативного аллостерического модулятора подтипа 5 метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5), содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически инертный носитель. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой X-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой Х-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). 10. Способ лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой X-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
Евразийское 025668 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201590722
(22) Дата подачи заявки
2013.10.15
(51) Int. Cl. C07D 213/81 (2006.01) A61K31/44 (2006.01) A61K31/444 (2006.01) A61P25/24 (2006.01) A61P25/16 (2006.01) A61P1/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ МЕТАБОТРОПНОГО ГЛУТАМАТНОГО РЕЦЕПТОРА ПОДТИПА 5
(31) 12189015.6 (56) US-A1-2009042855
(32) 2012.10.18 WO-A1-2011051201
(33) EP
(43) 2015.07.30
(86) PCT/EP2013/071493
(87) WO 2014/060394 2014.04.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Ешке Георг, Линдеманн Лотар, Риччи Антонио (CH), Рюхер Даниэль (FR), Штадлер Хайнц, Виейра Эрик (CH)
(74) Представитель:
Хмара М.В., Рыбаков В.М., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(57) Изобретение относится к производным этинила формулы I
или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, рацемическим смесям, или соответствующим энантиомерам, и/или оптическим изомерам, и/или стереоизомерам. Неожиданно оказалось, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора (негативные аллостерические модуляторы) для применения при лечении тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой X-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
где Y представляет собой N или CH,
или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, рацемическим смесям, или соответствующим энантиомерам, и/или оптическим изомерам, и/или стереоизомерам.
В настоящее время неожиданно обнаружили, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов (HAM - негативные аллостерические модуляторы). Соединения формулы I отличаются тем, что проявляют ценные терапевтические свойства. Их можно применять при лечении или профилактики расстройств, опосредуемых действием рецепторов mGluR5.
Передача сигнала в центральной нервной системе (ЦНС) осуществляется путем взаимодействия выделяемого нейроном нейропередатчика с нейрорецептором.
Глутамат является основным возбуждающим нейропередатчиком в мозгу и играет уникальную роль в большом количестве функций центральной нервной системы (ЦНС). Зависящие от стимулирования глутаматом рецепторы делят на две основные группы. Первая основная группа, так называемые ионо-тропные рецепторы, образует лигандзависимые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, более того, относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein coupled receptors, GPCR).
В настоящее время известно восемь различных членов семейства mGluR, у некоторых из них имеются подтипы. По гомологии своей аминокислотной последовательности механизмам передачи сигнала и селективности к агонистам эти восемь рецепторов можно разделить на три подгруппы:
mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I,
mGluR2 и mGluR3 - к группе II, a
mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 - к группе III.
Негативные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих первой группе, можно использовать для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, синдром ломкой X-хромосомы, связанные с аутизмом расстройства, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
Другие связанные с ними показания для лечения представляют собой нарушения работы мозга, вызванные операциями шунтирования или трансплантацией, плохое кровоснабжение мозга, повреждения спинного мозга и головы, вызванная беременностью гипоксия, остановка сердца и гипогликемия. Кроме того, к числу таких заболеваний относятся ишемия, хорея Хантингтона, амиотропный латеральный склероз (АЛС), вызванная СПИДом деменция, повреждения глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный приемом лекарств, а также состояния, ведущие к развитию функций, связанных с дефицитом глутамата, такие как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревожность, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройства, полностью или частично опосредуемые mGluR5, например, представляют собой острые, травматические и хронические дегенеративные заболевания нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, амиотропный латеральный склероз и множественный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревожность, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Особенно полезны селективные антагонисты mGluR5 для лечения таких расстройств, при которых желательно добиться снижения активности рецепторов mGluR5, например тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой Х-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, вышеназванные соединения как фармацевтически активные вещества и их получение. Еще одной целью изобретения являются лекарственные средства, основанные на соединениях по изобретению, и их изготовление, а также применение соединений для контроля или профилактики заболеваний, опосредуемых рецептором mGluR5 (HAM), таких как тревожность и боль, депрессия, синдром ломкой X-хромосомы, связанные с аутизмом расстройства, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), и, соответственно, для изготовления соответствующих лекарственных средств.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Y представляет собой N. Таким соединением является трет-бутилметиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Y представляет
собой CH. Таким соединением является трет-бутилметиламид 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Особое воплощение изобретения состоит из следующих соединений: трет-бутилметиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид 5-(3-хлорфенилэти-нил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Соединения, подобные соединениям по настоящему изобретению, были, в общем, известны как позитивные аллостерические модуляторы рецептора mGluR5. Неожиданно оказалось, что вместо позитивных аллостерических модуляторов mGluR5 были получены высокоэффективные mGluR5-антагонисты, характеризующиеся совершенно другой фармакологией по сравнению с позитивными аллостерическими модуляторами.
Основное отличие между позитивными и негативными аллостерическими модуляторами представлено на чертеже. Позитивный аллостерический модулятор (ПАМ) mGluR5 ведет к повышению активности рецептора (мобилизации Ca2+) в присутствии фиксированной концентрации глутамата, в то время как аллостерический антагонист (негативный аллостерический модулятор, HAM) ведет к уменьшению активации рецептора. Чертеж демонстрирует общее поведение HAM и ПАМ при одинаковых условиях. Сродство к рецептору на чертеже для ПАМ составляет около 10-7 М, а для HAM оно находится в интервале от 10-7 до 10-8 М. Эти величины можно определить в анализе связывания, основанном на замещении радиоактивно меченого лиганда (MPEP), см. описание анализа.
На чертеже - сравнение позитивного аллостерического модулятора (ПАМ) и антагониста (негативного аллостерического модулятора - HAM) mGluR5.
Заболевания, которые можно лечить этими соединениями, различаются. mGluR5 HAM полезны при заболеваниях, когда желательно снизить избыточную рецепторную активность, таких как тревожность и боль, депрессия, синдром ломкой Х-хромосомы, связанные с аутизмом расстройства, болезнь Паркинсо-на и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). С другой стороны, mGluR5 ПАМ полезны при заболеваниях, когда желательно нормализовать пониженную рецепторную активность, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера и связанные с нею нарушения памяти, а также туберозны склероз. Это различие можно практически продемонстрировать на модели тревожности на животных, такой как питьевой конфликтный тест Фогеля, где соединения по изобретению демонстрируют анксио-литическую активность, а mGluR-ПАМы не показывают активность на этой модели.
Описание и результаты биологических анализов.
Анализ внутриклеточной мобилизации Ca2+.
Была получена моноклональная клеточная линия HEK-293, стабильно трансфицированная кДНК, кодирующей рецептор mGlu5a человека; для работы с позитивными аллостерическими модуляторами (ПАМ) mGlu5 была выбрана клеточная линия с низким уровнем экспрессии рецептора и низкой конститутивной активностью рецептора, это позволило отличать активность веществ как агонистов от ПАМ-активности. Клетки растили в соответствии со стандартными протоколами (Freshney, 2000) в среде Игла, модифицированной по Дульбекко (DMEM), с 1 мМ глутамина, 10% (об./об.) температурно-инактивированного бычьего сывороточного альбумина, пенициллином/стрептомицином, 50 мкг/мл гиг-ромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реагенты для ведения культур клеток и антибиотики производства "Инвитроген", Базель, Швейцария).
Приблизительно, за 24 ч до начала эксперимента в покрытые поли^-лизином 96-луночные планшеты с черным/прозрачным дном посеяли клетки в концентрации 5х104 клеток/лунку. Клетки в течение часа загружали 2,5 мкМ Fluo-4АМ в загрузочном буфере (1xHBSS, 20 мМ HEPES) при 37°C, после чего пять раз промыли загрузочным буфером. После этого клетки перенесли в систему для скрининга Functional Drug Screening System 7000 ("Хамаматсу", Париж, Франция), добавили 11 последовательных полулогарифмических разведений исследуемых соединений при 37°C, после чего 10-30 мин инкубировали клетки, непрерывно регистрируя флуоресценцию. По завершении этого этапа предварительной инкубации к клеткам добавили агонист L-глутамат в концентрации, соответствующей EC20 (обычно, около 80 мкМ), непрерывно регистрируя флуоресценцию. Чтобы учесть суточные колебания клеточного ответа, EC20 глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом, регистрируя для глутамата полную кривую доза-ответ.
Ответы определяли как увеличение пика флуоресценции за вычетом базового уровня (т.е. флуоресценции без добавления L-глутамата), нормализованное на максимальный стимулирующий эффект, полученный для насыщающей концентрации L-глутамата. Графики зависимости процента от максимального стимулирующего эффекта строили с использованием программы аппроксимации кривой по точкам XLfit, которая итеративно проводит линию по алгоритму Левенбурга-Марквардта. Для анализа конкурентного ингибирования по одному центру использовали уравнение
y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))),
где y представляет собой процент от максимального стимулирующего эффекта, A соответствует минимальному значению y, B - максимальному значению y, C представляет собой EC50, x означает log10 от концентрации конкурирующего соединения, a D соответствует наклону кривой (коэффициент Хилла).
На основании этих кривых были рассчитаны значения EC50 (концентрация, при которой достигается полумаксимальная стимуляция), коэффициент Хилла и максимальный ответ, выраженный в процентах от максимального стимулирующего эффекта, достигаемого при насыщающей концентрации L-глутамата.
Положительные сигналы, полученные на протяжении предварительной инкубации с ПАМ (т.е. перед введением L-глутамина в концентрации, соответствующей EC20), означали агонистическую активность, отсутствие сигнала свидетельствовало об отсутствии такой активности. Подавление сигнала после введения L-глутамина в концентрации, соответствующей EC20, означало ингибирующую активность исследуемого соединения.
В следующем далее списке представлены соответствующие результаты для соединений, EC50 кото-
рых не превышает 50 нМ.
Пример
mGluS ПАМ ЕСМ [нМ]
Эффективность [%]
Соединение сравнения 1
Соединение сравнения 2
Соединение сравнения 3
Пример1
Неактивно
Пример 2
Неактивно
Анализ связывания MPEP.
В экспериментах по связыванию кДНК, кодирующая рецептор mGlu 5a человека, была временно трансфицирована в клетки EBNA способом, описанным в работе Schlaeger и Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Гомогенаты клеточных мембран хранили при -80°C до дня анализа, во время которого их разморозили, ресуспендировали и гомогенизировали в буферном растворе, состоящем из 15 мМ Tris-HCl, 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl2, 25 мМ MgCl2 при pH 7,4 до финальной концентрации 20 мкг белка/лунку.
Изотермы насыщения определяли, добавив к этим мембранам двенадцать концентраций [3H]MPEP (0,04-100 нМ), общий объем составил 200 мкл, на 1 ч при 4°C. Эксперименты по конкурентному ингибиро-ванию проводили с фиксированной концентрацией [3H]MPEP (2 нМ), значения IC50 исследуемых соединений определяли по 11 концентрациям (0,3-10000 нМ). Инкубацию проводили 1 ч при температуре 4°C.
По окончании инкубации мембраны отделили на юнифильтре (unifilter) (96-луночные белые микропланшеты с фильтром GF/C, предварительно инкубированные в течение 1 ч с 0,1% ПЭИ в промывочном буфере, компания Packard BioScience, Мериден, штат Коннектикут) и трижды промыли холодным 50 мМ буфером Tris-HCl при pH 7,4. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ MPEP. Радиоактивность фильтра считывали (3 мин) на микропланшетном сцинцилляционном счетчике Packard Top-count с поправкой на гашение после добавления 45 мкл раствора microscint 40 (Canberra Packard S.A., Цюрих, Швейцария) и встряхивания на протяжении 20 мин.
Сравнение соединений по изобретению и соединений сравнения 1 и 2.
Как видно из следующей таблицы, соединения по изобретению (HAM) демонстрируют профиль, заметно отличающийся от профиля структурно похожих соединений сравнения 1, 2 и 3 (ПАМ).
Пример
Структура
ECW (нМ) mGlu5 анализ ПАМ
Ki (нМ)
Связывание
МРЕР
Профиль активности
Соединение сравнения 1
ПАМ
Соединение сравнения 2
ПАМ
Соединение сравнения 3
ПАМ
Неактивно
НАМ
Неактивно
НАМ
Соединения формулы I можно изготовить способами, описанными далее, способами, представленными в примерах, или аналогичными. Условия, требуемые для проведения отдельных этапов реакции, известны специалистам в уровне техники. Последовательность реакций не ограничена изображенной на схемах, в зависимости от исходных материалов и их соответствующей реактивности, последовательность этапов реакции можно свободно менять. Исходные материалы либо доступны коммерчески, либо могут быть получены способами, аналогичными описанным ниже, способами, изложенными в ссылках, приводимых в описании и примерах, либо способами, известными в уровне техники.
Представленные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например способом, включающим следующие варианты:
где заместители описаны выше.
Более подробно получение соединения формулы I описано на схемах 1 и 2 и в примерах 1, 2.
Схема 1
Соединение примера 1 можно получить, например, проведя реакцию между 5-бромпиридин-2-карбоновой кислотой 1 и трет-бутил амином 2 в присутствии основания, такого как основание Хунига, и пептидного реагента сочетания, такого как TBTU, в растворителе, например диоксане. Реакция сочетания по Соногашира совместно с десилированием in situ с участием амида 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты 3 и арилацетилена 4 приводит к получению требуемого этинильного соединения 5. Алкилиро-вание этинильного соединения 5 иодметаном и гидридом натрия в таком растворителе, как ДМФ, приводит к получению требуемого соединения примера 1 (схема 1).
Схема 2
Соединение примера 2 можно получить, например, в результате алкилирования амида 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты 3 иодметаном и гидридом натрия в таком растворителе, как ДМФ, с образованием требуемого амида 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты 6. Реакция сочетания по Соногашира амида 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты 6 с этинилтриметилсиланом 7 приводит к образованию соответствующего 5-триметилсиланилэтинильного производного 8. Реакция сочетания по Соно
гашира совместно с десилированием in situ с участием соединения 8 и 1-хлор-3-иодбензола 9 приводит к получению требуемого соединения примера 2 (схема 2).
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно легко получить известными методами с учетом природы соединений, конвертируемых в соль. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная, бромоводородная, серная, азотная, фосфорная кислота или лимонная, муравьиная, фумаровая, малеиновая, уксусная, янтарная, тартаровая, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислота и подобные им, подходят для получения фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, содержащие щелочные и щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний и подобные им, основные амины или основные аминокислоты, подходят для получения фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.
Более того, изобретение относится также к лекарственным препаратам, содержащим одно или более соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения и профилактики заболеваний, опосредуемых рецептором mGluR5, таких как тревожность и боль, депрессия, синдром ломкой X-хромосомы, связанные с аутизмом расстройства, болезнь Паркинсона и гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
Изобретение относится также к применению соединений по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемых солей, для производства лекарств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний, опосредуемых рецептором mGluR5, описанных выше.
Фармакологическую активность соединений исследовали следующим способом.
кДНК, кодирующую рецептор mGlu 5a человека, временно трансфицировали в клетки EBNA способом, описанным в работе Schlaeger и Christensen (Cytotechnology 1998:15:1-13). Измерения [Ca2+]i проводили на mGlu 5а-трансфицированных клетках EBNA после их инкубации с Fluo 3-AM (полученным в компании "Флука", конечная концентрация 0,5 мкМ) в течение часа при 37°C с последующей 4-кратной промывкой буфером для анализа (DMEM с солью Ханка и 20 мМ HEPES). Выполняли измерения [Ca2+]i на фторметрическом сканирующем планшетном ридере (FLIPR, "Молекулар Девайс Корпорейшн", Ла Хойа, Калифорния, США). После оценки соединений на предмет активности как антагонистов их проанализировали также и как агонисты по сравнению с 10 мкМ глутамата).
Кривые ингибирования (антагонисты) были построены по четырехпараметрическому логистическому уравнению, значения IC50 и коэффициент Хилла были получены с помощью программного пакета Origin ("Майкрокал Софтваре Инк", Нортгемптон, Массачусетс, США) по итеративному нелинейному построению кривых.
Значения Kt соединений представлены. Их определяли по следующей формуле:
К =
1+ -Ш
где IC50 представляют собой концентрации соединений в мкМ, при которых достигается 50% инги-бирование. [L] соответствует концентрации, а значение EC50 соответствует концентрации соединений в мкМ, при которых достигается 50% стимулирование.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой антагонисты mGluR 5a рецепторов. Активность соединений формулы I, измеренной в ходе описанного выше анализа, соответствует Ki < 100 мкМ.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться как лекарства, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перораль-но, например в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно осуществлять еще и ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Для получения лекарственных препаратов соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут обрабатываться совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей для получения таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и им подобные. Для мягких желатиновых капсул подходят, например, такие носители, как растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие по-лиолы и подобные им; однако, в зависимости от природы действующего вещества, обычно в случае мягких желатиновых капсул, носители не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и подобные им. Для приготовления предназначенных для инъекций водных растворов водорастворимых солей соединений формулы (I) могут применяться такие адъюванты, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и подобные им, но, как правило, необходимости в них не возникает. Подходящими носителями для приготовления суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и подобные им.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульсификаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для измене
ния осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Как уже упоминалось, предметом настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный носитель, а также и способ получения таких лекарственных средств, включающий введение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ, в галеновую лекарственную форму совместно с одним или более терапевтически инертным носителем.
Дозировка колеблется в широких пределах и, разумеется, подбирается с учетом индивидуальных потребностей в каждом конкретном случае. В общем случае, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в интервале от 0,01 до 20 мг/кг/день, причем для всех описанных показаний предпочтительной является дозировка 0,1-10 мг/кг/день. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, лежит в интервале от 0,7 до 1400 мг в день, предпочтительно от 7 до 700 мг в день.
Чтобы дополнительно прояснить суть изобретения, приводятся следующие примеры.
Этап 1. трет-Бутиламид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 1. трет-Бутилметиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты
5-Бромпиколиновую кислоту (200 мг, 0,99 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл), после чего при комнатной температуре добавляли основание Хунига (520 мкл, 2,97 ммоль, 3 эквив.), TBTU (350 мг, 1,09 ммоль, 1,1 эквив.) и трет-бутил амин (124 мкл, 1,19 ммоль, 1,2 эквив.). Смесь 16 ч перемешивали при комнатной температуре, после чего ее упаривали и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и еще два раза небольшим количеством дихлорметана. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии, непосредственно загрузив слои дихлорметана в колонку с силикагелем и элюируя градиентом этил ацетат:гептан 0:100 - 50:50. Требуемый трет-бутиламид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (235 мг, выход 92%) получали в виде бесцветного масла, MC: m/e = 257,0/259,0 (M+H+).
Этап 2. трет-Бутиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты
трет-Бутиламид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1, этап 1) (280 мг, 0,92 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). В атмосфере азота в систему добавляли 2-хлор-4-триметилсиланилэтинил-пиридин [CAS 499193-57-6] (222 мг, 1,06 ммоль, 1,15 эквив.), Et3N (1,28 мл, 9,2 ммоль, 10 эквив.), бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (19 мг, 28 мкмоль, 0,03 эквив.) и иодид медиф (5 мг, 28 мкмоль, 0,03 эквив.), после чего смесь нагревали до 70°C. По каплям в течение 20 мин при 70°C добавляли TBAF 1M в ТГФ (970 мкл, 0,97 ммоль, 1,05 эквив.). Реакционную смесь 2 ч перемешивали при 70°C и упарили в присутствии сорбента Isolute(r) до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на колонке с 20 г силикагеля, проводя элюирование градиентом гептан:этил ацетат 100:0 0:100. Требуемый трет-бутиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (210 мг, выход 73%) получали в виде белого твердого вещества, MC: m/e = 314,4/316,4 (M+H+).
(180 мг, 574 мкмоль) трет-бутиламида 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1, этап 2) растворяли в ДМФ (3 мл) и охлаждали до 0-5°C. В систему добавляли иодметан (54 мкл, 860 мкмоль, 1,5 эквив.) и NaH (55%) (41 мг, 860 мкмоль, 1,5 эквив.), после чего ее перемешивали 2 ч
Этап 3. трет-Бутилметиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты
без охлаждающей бани. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 и дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои экстрагировали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силика-геле (20 г, градиент этил ацетат/гептан, 0:100 - 100:0). Требуемый трет-бутилметиламид 5-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (78 мг, выход 42%) получали в виде желтого твердого вещества, MC: m/e = 328,4/330,4 (M+H+).
Этап 1. трет-Бутилметиламид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 2. трет-Бутилметиламид 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MC: m/e = 271,2/273,2 (M+H+), способом, подобным описанному в примере 1, этап 3, начиная от трет-бутиламида 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1, этап 1) и подметана.
Эгап 2. трет-Бутилметиламид 5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, MC: m/e = 289,2 (M+H+), способом, подобным описанному в примере 1, этап 2, без использования TBAF, начиная от трет-бутилметиламида 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 2, этап 1) и этинилтриметилсилана.
Этап 3. трет-Бутилметиламид 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, MC: m/e = 327,3/329,3 (M+H+), способом, подобным описанному в примере, этап 2, начиная от трет-бутилметиламида 5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 2, этап 2) и 1-хлор-3-иодбензола.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
где Y представляет собой N или CH,
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты и/или стереоизомер.
2. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой N.
3. Соединение формулы I по п.2, представляющее собой трет-бутилметиламид 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
4. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой CH.
5. Соединение формулы I по п.4, представляющее собой трет-бутилметиламид 5-(3-
хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве антагониста подтипа 5 метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5).
7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью негативного аллостерического модулятора подтипа 5 метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5), содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически инертный носитель.
6.
8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой X-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой Х-хромосомы, связанных с аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
10. Способ лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома ломкой X-хромосомы, связанных с
аутизмом расстройств, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), вклю-
чающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025668
- 1 -
(19)
025668
- 1 -
(19)
025668
- 4 -
(19)
|
