EA 025667B1 20170130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/025667 Полный текст описания [**] EA201590699 20131015 Регистрационный номер и дата заявки EP12188940.6 20121018 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2013/071500 Номер международной заявки (PCT) WO2014/060398 20140424 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21701 Номер бюллетеня [**] ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5 Название документа [8] C07D213/81, [8] C07D413/06, [8] A61K 31/4439, [8] A61P 25/24, [8] A61P 25/16, [8] A61P 1/00 Индексы МПК [CH] Ешке Георг, [CH] Линдеманн Лотар, [CH] Риччи Антонио, [FR] Рюхер Даниэль, [CH] Штадлер Хайнц, [CH] Виейра Эрик Сведения об авторах [CH] Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ Сведения о патентообладателях [CH] Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000025667b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы где Y представляет собой N или CH; R 1 представляет собой фтор- или хлор-; R 2 представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

2. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой N.

3. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон.

4. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой CH.

5. Соединение формулы I по п.4, которое представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон или (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон.

6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью антагониста рецептора mGluR 5a.

7. Способ получения соединения формулы I, как описано в п.1, включающий проведение взаимодействия соединения формулы с соединением формулы с образованием соединения формулы I где заместители описаны в п.1.

8. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройств, опосредованных рецептором mGluR5, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически активный носитель.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD).

10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD).

11. Способ лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD), который включает введение эффективного количества соединения, как определено по любому из пп.1-5.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы где Y представляет собой N или CH; R 1 представляет собой фтор- или хлор-; R 2 представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

2. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой N.

3. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон.

4. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой CH.

5. Соединение формулы I по п.4, которое представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон или (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон.

6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью антагониста рецептора mGluR 5a.

7. Способ получения соединения формулы I, как описано в п.1, включающий проведение взаимодействия соединения формулы с соединением формулы с образованием соединения формулы I где заместители описаны в п.1.

8. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройств, опосредованных рецептором mGluR5, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически активный носитель.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD).

10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD).

11. Способ лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD), который включает введение эффективного количества соединения, как определено по любому из пп.1-5.


Евразийское ои 025667 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201590699
(22) Дата подачи заявки
2013.10.15
(51) Int. Cl. C07D 213/81 (2006.01) C07D 413/06 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01) A61P25/24 (2006.01) A61P25/16 (2006.01) A61P1/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
(31) 12188940.6
(32) 2012.10.18
(33) EP
(43) 2015.07.30
(86) PCT/EP2013/071500
(87) WO 2014/060398 2014.04.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Ешке Георг, Линдеманн Лотар, Риччи
Антонио (CH), Рюхер Даниэль (FR),
Штадлер Хайнц, Виейра Эрик (CH)
(74) Представитель:
Липатова И.И., Рыбаков В.М., Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(56) WO-A1-2013049255 US-A1-2009042855 WO-A1-2011051201
(57) Изобретение относится к производным этинила формулы (I)
где Y представляет собой N или CH, R1 представляет собой фтор- или хлор-, R2 представляет собой водород или метил, или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру. Теперь неожиданно обнаружили, что соединения общей формулы I представляют собой антагонисты метаботропного рецептора глутамата (отрицательные аллостерические модуляторы) для применения в лечении тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD).
где Y представляет собой N или CH;
R1 представляет собой фтор- или хлор-; представляет собой водород или метил;
или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру.
Теперь неожиданно обнаружили, что соединения общей формулы I представляют собой антагонисты метаботропного рецептора глутамата (NAM - отрицательные аллостерические модуляторы). Соедие-ния формулы I отличаются наличием ценных терапевтических свойств. Их можно использовать в лечении или предупреждении расстройств, опосредованных рецептором mGluR5 (метаботропный рецептор глутамата 5).
В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит посредством взаимодействия нейромедиатора, который выпускается нейроном, с нейрорецептором.
Глутамат является важным возбуждающим нейромедиатором в мозге и играет уникальную роль во множестве функций центральной нервной системы (ЦНС). Рецепторы стимулов, зависимые от глутамата, делят на две главные группы. Первая главная группа, а именно ионотропные рецепторы, формирует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные рецепторы глутамата (mGluR) принадлежат ко второй главной группе и, кроме того, принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком.
В настоящее время известны восемь разных членов данных mGluR, и некоторые из них даже имеют подтипы. Согласно гомологии их последовательностей механизмам трансдукции сигнала и селективности в отношении агонистов эти восемь рецепторов можно подразделять на три подгруппы: mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II, и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.
Отрицательные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов глутамата, принадлежащих к первой группе, можно использовать для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, синдром Мартина-Белл, аутистические расстройства, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли и га-строэзофагального рефлюкса (GERD).
Другие поддающиеся лечению показания в связи с этим представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантами, плохую подачу крови в мозг, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Другие поддающиеся лечению показания представляют собой ишемию, хорею Гентингто-на, боковой амиотрофический склероз (ALS), деменцию, вызванную СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), травмы глаза, ретинопатию, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к функциям глутаматной недостаточности, такие как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревожность, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройствами, полностью или частично опосредованными mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгей-мера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические расстройства, такие как шизофрения и тревожность, депрессия, боль и зависимость от лекарственных средств (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Селективные антагонисты mGluR5 являются особенно полезными для лечения расстройств, когда желательным является уменьшение активации рецептора mGluR5, таких как тревожность и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеаль-ный рефлюкс (GERD).
Целями изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, вышеупомянутые соединения в качестве фармацевтически активных веществ и их получение. Другими целями изобретения являются лекарственные средства на основе соединения согласно изобретению и их изготовление, а также применение данных соединений в контроле или предупреждении расстройств, опосредованных рецептором mGluR5 (NAM), которые представляют собой тревожность и боль, депрессию, синдром Мартина-Белл, расстройства аутического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофаге-альный рефлюкс (GERD), и, соответственно, получение соответствующих лекарственных средств.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Y представляет собой N. Это соединение представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэти
нил)пиримидин-2-ил]метанон.
Одним другим воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Y представляет собой CH.
Данные соединения представляют собой
(3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон или (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон. Конкретное воплощение данного изобретения состоит из следующих соединений: (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон, (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон или (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон.
Соединения, которые являются аналогичными соединениям по настоящему изобретению, в общем, были описаны в качестве положительных аллостерических модуляторов рецептора mGluR5. Неожиданно обнаружили, что вместо положительных аллостерических модуляторов mGluR5 были получены высокоэффективные антагонисты mGluR5, которые имеют полностью противоположную фармакологию по сравнению с положительными аллостерическими модуляторами.
Главное различие между положительными и отрицательными аллостерическими модуляторами можно увидеть на чертеже. Положительный аллостерический модулятор mGluR5 (PAM) приводит к повышенной активности рецептора (мобилизация Ca2+) в присутствии фиксированной концентрации глу-тамата, тогда как аллостерический антагонист (отрицательный аллостерический модулятор, NAM) приводит к уменьшению активации рецептора. На чертеже показано общее поведение NAM и PAM при тех же самых условиях. Аффинность в отношении рецептора на чертеже составляет приблизительно 10-7 М для PAM и от 10-7 до 10-8 М для NAM. Данные значения также можно измерять с использованием анализа связывания с вытеснением радиоактивного лиганда (MPEP), см. описание анализа.
На чертеже показано сравнение положительного аллостерического модулятора (PAM) mGluR5 и антагониста mGluR5 (отрицательный аллостерический модулятор - NAM).
Показания, на которые могут быть направлены данные соединения, являются неодинаковыми. NAM mGluR5 являются полезными для показаний, когда желательным является уменьшение избыточной активности рецептора, таких как тревожность и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD). PAM mGluR5, с другой стороны, являются полезными при показаниях, когда желательной является нормализация пониженной активности рецептора, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера и ассоциированные когнитивные расстройства, а также туберозный склероз.
Данное различие может быть продемонстрировано на практике, например, в животной модели тревожности, как, например, в "конфликтном тесте Фогеля питья у крыс", когда соединения по изобретению демонстрируют анксиолитическую активность, тогда как PAM mGluR не демонстрируют активность в данной животной модели.
Биологические анализы и данные.
Анализ внутриклеточной мобилизации Ca2+.
Была получена моноклональная линия клеток HEK-293 (клетки эмбриональной почки человека), стабильно трансфицированная кДНК, кодирующей человеческий рецептор mGlu5; для работы с положительными аллостерическими модуляторами (PAM) mGlu5 была отобрана линия клеток с низкими уровнями экспрессии рецептора и низкой конститутивной активностью рецептора для обеспечения различения агонистической активности по сравнению с активностью PAM. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (Freshney, 2000) в среде Игла, модифицированной по Дульбекко, с высокой концентрацией глюкозы, дополненной 1 мМ глутамином, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием сывороткой телят коров, пенициллином/стрептомицином, 50 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластици-дина (все реактивы для культуры клеток и антибиотики - от Invitrogen, Базель, Швейцария).
Примерно за 24 ч до эксперимента 5х104 клеток/лунку высевали на покрытые поли^-лизином 96-луночные планшеты с черным/прозрачным дном. Клетки загружали 2,5 мкМ Fluo-4AM в загрузочном буфере (1xHBSS (сбалансированный солевой раствор Хенкса), 20 мМ HEPES) в течение 1 ч при 37°C и пять раз промывали загрузочным буфером. Клетки переносили в Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Париж, Франция) и добавляли 11 полулогарифмических серийных разведений опытного соединения при 37°C, и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с записью флуоресценции онлайн. После данной стадии предынкубации к клеткам добавляли агонист - L-глутамат в концентрации, соответствующей EC20 (эффективная концентрация, дающая 20% от максимального эффекта) (типично около 80 мкМ), с записью флуоресценции онлайн; для того чтобы учесть вариации в чувствительности клеток от суток к суткам, EC20 глутамата определяли немедленно перед каждым экспериментом путем записи всей кривой ответа на глутамат в зависимости от дозы.
Ответы измеряли как пиковое увеличение флуоресценции минус исходный уровень (т.е. флуорес
ценция без добавления L-глутамата) при нормировании по максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщающими концентрациями L-глутамата. Графики строили с указанием % максимального стимулирующего эффекта, используя XLift, программу для аппроксимации кривых, которая итерационно откладывает на графике данные с использованием алгоритма Левенбюрга-Марквардта. Используемым уравнением конкурентного анализа в одном сайте было
y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), где у представляет собой % от максимального стимулирующего эффекта, A представляет собой минимальный y, B представляет собой максимальный y, C представляет собой EC50, x представляет собой log10 концентрации конкурирующего соединения, и D представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из данных кривых рассчитывали EC50 (концентрация, при которой достигается полумаксимальная стимуляция), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального стимулирующего ответа, полученного с насыщающими концентрациями L-глутамата.
Положительные сигналы, полученные во время предынкубации с опытными соединениями, являющимися PAM (т.е. до применения EC20 концентрации L-глутамата), указывали на агонистическую активность, отсутствие таких сигналов демонстрировало недостаток агонистических активностей. Падение сигнала, наблюдаемое после добавления EC20 концентрации L-глутамата, указывало на ингибирую-щую активность опытного соединения.
В приведенном ниже списке примеров показаны соответствующие результаты для соединений, ко-
торые все имеют значения ЕС50, меньшие или равные 100 нМ.
Пример
РАМ mGlu5 ЕС5, [нМ]
Эффективность
[%]
Эталонное соединение 1
Эталонное соединение 2
Пр. 1
неактивное
Пр. 2
неактивное
Пр. 3
неактивное
Пр. 4
неактивное
Анализ связывания MPEP.
Для экспериментов по связыванию кДНК, кодирующую человеческий рецептор mGlu 5a, временно трансфицировали в клетки EBNA с использованием методики, описанной Schlaeger и Christensen [Cy-totechnology 15:1-13 (1998)]. Гомогенаты клеточной мембраны хранили при -80°C до суток анализа, после чего их оттаивали, ресуспендировали и политронизировали в буфере для связывания, содержащем 15 мМ Tris-HCl, 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl2, 25 мМ MgCl2, pH 7,4, до конечной концентрации в анализе, составляющей 20 мкг белка/лунку.
Определяли изотермы насыщения путем добавления на данные мембраны двенадцати концентраций [3H]MPEP (0,04-100 нМ) (в общем объеме 200 мкл) на 1 ч при 4°C. Эксперименты по конкуренции проводили с фиксированной концентрацией [3H]MPEP (2 нМ), и значения IC50 (полумаксимальная инги-бирующая концентрация) опытных соединений оценивали с использованием 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Инкубации проводили в течение 1 ч при 4°C.
В конце инкубации мембраны фильтровали на Unifilter (96-луночный белый микропланшет со связанным фильтром CF/C, предынкубированным 1 ч в 0,1% PEI в промывочном буфере, Packard BioScience, Meriden, CT) с коллектором клеток Filtermate 96 (Packard BioScience) и 3 раза промывали холодным 50 мМ буфером Tris-HCl, pH 7,4. Неспецифичное связывание измеряли в присутствии 10 мкМ MPEP. Радиоактивность на фильтре считали (3 мин) на сцинтилляционном счетчике для микропланшетов Packard Top-count с поправкой гашения после добавления 45 мкл Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Цюрих, Швейцария) и встряхивания в течение 20 мин.
Сравнение соединений по изобретению с эталонными соединениями 1 и 2.
Как можно видеть в приведенной ниже таблице, соединения по изобретению (NAM) демонстриру-
ют четко отличающийся профиль по сравнению со структурно сходными эталонными соединениями 1 и
2 (РАМ).
Пр.
Структура
Анализ РАМ mGlu5 ЕС50 (нМ)
Связывание МРЕР
К|(нМ)
Профиль активности
Этал. 1 Пр. 35
201
РАМ
Этал. 1 Пр 46
315
РАМ
неактивное
NAM
неактивное
NAM
неактивное
NAM
неактивное
NAM
Соединения формулы I можно изготовлять приведенными ниже способами, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для индивидуальных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако, последовательность стадий реакции можно сво
бодно изменять в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, процитированных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получать способами, известными в данной области, например, вариантами способа, описанными ниже, причем данный способ включает проведение взаимодействия соединения формулы
1-4.
Этинилпиридиновое или этинилпиримидиновое соединение формулы I можно получать, например, сочетанием по Соногашира метилового эфира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты или метилового эфира 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты 1 с подходящим образом замещенным арилацетиленом 2, с последующим омылением с снованием, таким как LiOH, с получением соответствующей кислоты 3, или сочетанием по Соногашира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты или 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты 1 с подходящим образом замещенным арилацетиленом 2 с прямым получением соответствующей кислоты 3. Желательные этинильные соединения общей формулы I (схема 1) получают проведением взаимодействия соответствующей кислоты 3 с соответствующим морфолиновым производным 4 в присутствии основания, такого как основание Хунига, и пептидного связывающего реактива, такого как TBTU, в растворителе, таком как диоксан, или получением in situ соответствующего хлоран-гидрида с оксалилхлоридом и DMF (кат.) в растворителе, таком как дихлорметан, с последующей реакцией с соответствующим морфолиновым производным 4 в присутствии основания, такого как пиридин.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть легко изготовлены согласно способам, известным как таковые, и учитывая природу соединения, подлежащего превращению в соль. Для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I подходят неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан
сульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобные. Для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений подходят соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или тому подобные, основные амины или основные аминокислоты.
Кроме того, данное изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые эксципиен-ты, для лечения и предупреждения расстройств, опосредованных рецептором mGluR5, таких как тревожность и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD).
Изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения расстройств, опосредованных рецептором mGluR5, как описано выше.
Фармакологическая активность соединений была протестирована с использованием следующего способа.
кДНК, кодирующая крысиный рецептор mGlu 5a, была временно трансфицирована в клетки EBNA с использованием методики, описанной E.-J. Schlaeger и K. Christensen (Cytotechnology 1998, 15, 1-13). Измерения [Ca2^^^. проводили на клетках EBNA, трансфицированных mGlu 5a, после инкубации клеток с Fluo 3-АМ (доступным у FLUKA, конечная концентрация 0,5 мкМ) в течение 1 ч при 37°C, с последующими 4 промывками буфером для анализа (DMEM, дополненная солями Хэнкса и 20 мМ HEPES). Измерения [Ca2+]внутр. проводили с использованием планшет-ридера для флуориметрической визуализации (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, США). Когда соединения были оценены как антагонисты, их тестировали относительно 10 мкМ глутамата в качестве агониста.
Кривые ингибирования (антагонисты) аппроксимировали с использованием четырехпараметриче-ского логистического уравнения, дающего IC50 и коэффициент Хилла, используя программу итерационной нелинейной аппроксимации кривых Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, США).
Приведены значения Ki протестированных соединений. Значение Ki определяется посредством следующей формулы:
к, =
1+ -EJ
ЕС50
в которой значения IC50 представляют собой те концентрации, протестированных соединений в мкМ, посредством которых оказывается 50%-ное противодействие эффекту соединений. [L] представляет собой концентрацию, и значение EC50 представляет собой концентрацию соединений в мкМ, которая осуществляет 50%-ную стимуляцию.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой антагонисты рецептора mGluR 5a. Активности соединений формулы I, измеренные в описанном выше анализе, находятся в интервале Ki меньше 100 мкМ.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может осуществляться рек-тально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно перерабатывать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное; однако, в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и тому подобное. Для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I можно использовать адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное, но, как правило, они не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воска, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
Как упомянуто ранее, целью настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инерт
ный эксципиент, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает объединение одного или более чем одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и, если желательно, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму совместно с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, естественно, адаптируется для индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/сутки, причем дозировка 0,1-10 мг/кг/сутки является предпочтительной для всех описанных показаний. Ежесуточная дозировка для взрослого человека, весящего 70 кг, соответственно, составляет 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно 7-700 мг в сутки.
Следующие примеры приведены для дополнительного пояснения изобретения.
Пример 1. (3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон
Бис-(трифенилфосфин)-палладий(П)дихлорид (406 мг, 580 мкмоль, 0,05 экв.) растворяли в 25 мл DMF (диметилформамид). При комнатной температуре добавляли метиловый эфир 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (2,5 г, 11,6 ммоль) и 3-фторфенилацетилен (2,22 г, 18,5 ммоль, 1,6 экв.). Добавляли триэтиламин (3,5 г, 4,84 мл, 34,7 ммоль, 3 экв.), трифенилфосфин (91 мг, 347 мкмоль, 0,03 экв.) и йодид меди(!) (66 мг, 347 мкмоль, 0,03 экв.), и смесь перемешивали в течение 20 ч при 80°C. Реакционную смесь охлаждали и упаривали досуха с использованием сорбента Isolute(r). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (70 г), осуществляя элюцию градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 80:20. Желательный метиловый эфир 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,95 г, выход 66%) получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС (масс-спектрометрия): m/e равно 256,3 (M+H+).
Стадия 2. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновая кислота
Метиловый эфир 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,9 г, 7,44 ммоль) (пример 1, стадия 1) растворяли в THF (тетрагидрофуран) (30 мл) и воде (30 мл) и добавляли при комнатной температуре LiOH (357 мг, 24,9 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 4н. HCl до pH 2,5, и выпаривали THF с получением желтой суспензии. Данную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Кристаллы промывали холодной водой и осуществляли упаривание досуха. Желательную 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновую кислоту (1,71 г, выход 95%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. MC: m/e равно 239,9 (M+H+).
Стадия 3. (3,3 -Диметилморфолин-4-ил)-[5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон
5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновую кислоту (50 мг, 0,21 ммоль) (пример 1, стадия 2) растворяли в DMF (0,5 мл) и добавляли при комнатной температуре основание Хунига (44 мкл, 0,31 ммоль, 1,2 экв.), 3,3-диметилморфолин (36 мг, 0,25 ммоль, 1,5 экв.) и TBTU (73 мг, 0,23 ммоль, 1,1 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и экстрагировали нысыщенным раствором NaHCO3 и два раза маленьким объемом дихлорметана. Не
очищенный продукт очищали флэш-хроматографией путем непосредственной загрузки слоев дихлорме-тана на колонку с силикагелем и элюирования градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 80:20. Желательный (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон (61 мг, выход 87%) получали в виде светло-желтого масла, MC: m/e равно 339,2 (M+H+).
Стадия 1. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновая кислота
Пример 2. [5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е равно 258,4/260,4 (M+H+), используя химию, аналогичную химии, описанной в примере 1, стадия 1, из 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты и 3-хлорфенилацетилена.
Стадия 2. [5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-илметанон
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е равно 327,5/329,5 (M+H+), используя химию, аналогичную химии, описанной в примере 1, стадия 3, из 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 2, стадия 1) и морфолина.
Пример 3. (3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е равно 355,5/357,5 (M+H+), используя химию, аналогичную химии, описанной в примере 1, стадия 3, из 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 2, стадия 1) и 3,3-диметилморфолина.
Стадия 1. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновая кислота
Пример 4. (3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е равно 259,4/261,4 (M+H+), используя химию, аналогичную химии, описанной в примере 1, стадия 1, из 5-бром-пиримидин-2-карбоновой кислоты и 3-хлорфенилацетилена.
5-(3-Хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,39 ммоль) (пример 4, стадия 1) суспендировали в дихлорметане (1 мл) и DMF (10 мкл). Добавляли по каплям оксалилхлорид (51 мкл, 0,59 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 1 ч при температуре флегмообразования. Затем реакционную смесь добавляли к смеси диизопропилэтиламина (235 мкл, 1,34 ммоль, 3,3 экв.) и 3,3-диметилморфолина (46 мг, 0,40 ммоль, 1 экв.) в THF (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и упаривали в присутствии собрента Isolute(r) досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с 20 г силикагеля, элюируя градиентом гептан: этилацетат от 100:0 до 0:100. Желательный (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон (120 мг, выход 94%) получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е равно 356,6/358,6 (M+H+).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы
где Y представляет собой N или CH; R1 представляет собой фтор- или хлор-;
представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
2. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой N.
3. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон.
4. Соединение формулы I по п.1, где Y представляет собой CH.
5. Соединение формулы I по п.4, которое представляет собой
(3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон,
[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон или
(3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон.
6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью антагониста рецептора mGluR 5a.
7. Способ получения соединения формулы I, как описано в п.1, включающий проведение взаимодействия соединения формулы
с образованием соединения формулы I
с соединением формулы
где заместители описаны в п.1.
8. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройств, опосредованных рецептором mGluR5, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически активный носитель.
9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального ре-флюкса (GERD).
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD).
11. Способ лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутиче-ского спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD), который включает введение эффективного количества соединения, как определено по любому из пп.1-5.
025667
- 1 -
025667
- 1 -
025667
- 1 -
025667
- 1 -
025667
- 4 -
025667