|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекции, вызванной одним или более видами рода Clostridium. 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что вид, вызывающий инфекцию, выбран из Clostridium difficile, Clostridium butyticum и Clostridium beijerinckii. 3. Применение по п.2, характеризующееся тем, что указанный вид представляет собой Clostridium difficile. 4. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что указанная инфекция выбрана из кишечных токс-инфекций. 5. Применение по п.4, характеризующееся тем, что указанная кишечная токс-инфекция представляет собой диарею, вызванную Clostridium difficile. 6. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател или его соль представлены в твердом, полутвердом или жидком виде. 7. Применение по п.6, характеризующееся тем, что нифурател или его соль представлены в лекарственной форме, представляющей собой таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, капсулы, драже или сироп для перорального введения. 8. Применение по п.7, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 10 до 1000 мг на одну дозу лекарственной формы. 9. Применение по п.8, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 50 до 800 мг на одну дозу лекарственной формы. 10. Применение по п.9, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 100 до 600 мг на одну дозу лекарственной формы. 11. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател представлен в сочетании или при одновременном введении по меньшей мере с одним активным веществом, выбранным из антибиотиков, пробиотиков, антидиарейных средств. 12. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере один указанный антибиотик выбран из метронидазола, ванкомицина, бацитрацина, рифаксимина, аминогликозидов, таких как неомицин, гентамицин, амикацин, канамицин и их соли. 13. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно указанное антидиарейное средство выбрано из висмута субсалицилата, силиката алюминия, каолина, активированного угля, лоперамида, аттапульгита и цинка. 14. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере один указанный пробиотик выбран из видов рода Lactobacillus, Bacillus clausii и Saccharomyces bouillardii.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекции, вызванной одним или более видами рода Clostridium. 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что вид, вызывающий инфекцию, выбран из Clostridium difficile, Clostridium butyticum и Clostridium beijerinckii. 3. Применение по п.2, характеризующееся тем, что указанный вид представляет собой Clostridium difficile. 4. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что указанная инфекция выбрана из кишечных токс-инфекций. 5. Применение по п.4, характеризующееся тем, что указанная кишечная токс-инфекция представляет собой диарею, вызванную Clostridium difficile. 6. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател или его соль представлены в твердом, полутвердом или жидком виде. 7. Применение по п.6, характеризующееся тем, что нифурател или его соль представлены в лекарственной форме, представляющей собой таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, капсулы, драже или сироп для перорального введения. 8. Применение по п.7, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 10 до 1000 мг на одну дозу лекарственной формы. 9. Применение по п.8, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 50 до 800 мг на одну дозу лекарственной формы. 10. Применение по п.9, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 100 до 600 мг на одну дозу лекарственной формы. 11. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател представлен в сочетании или при одновременном введении по меньшей мере с одним активным веществом, выбранным из антибиотиков, пробиотиков, антидиарейных средств. 12. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере один указанный антибиотик выбран из метронидазола, ванкомицина, бацитрацина, рифаксимина, аминогликозидов, таких как неомицин, гентамицин, амикацин, канамицин и их соли. 13. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно указанное антидиарейное средство выбрано из висмута субсалицилата, силиката алюминия, каолина, активированного угля, лоперамида, аттапульгита и цинка. 14. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере один указанный пробиотик выбран из видов рода Lactobacillus, Bacillus clausii и Saccharomyces bouillardii.
Евразийское 025645 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201370179
(22) Дата подачи заявки
2012.01.19
(51) Int. Cl. A61K31/422 (2006.01) A61P31/04 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ НИФУРАТЕЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВИДАМИ CLOSTRIDIUM
(31) 11155283.2
(32) 2011.02.22
(33) EP
(43) 2014.03.31
(86) PCT/EP2012/050759
(87) WO 2012/113594 2012.08.30
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПОЛИХЕМ СА (LU)
(72) Изобретатель:
Булгерони Анна (IT), Майлланд Федерико, Иоб Джулиана (CH)
(74) Представитель:
Гончаров В.В. (BY) (56) ANANTHAKRISHNAN ASHWIN N.: "Clostridium difficile infection: epidemiology, risk factors and management", NATURE REVIEWS. GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY JAN 2011, LNKD-PUBMED: 21119612, vol. 8, no. 1, January 2011 (2011-01), pages 17-26, XP009148948, ISSN: 1759-5053, abstract
SHEN E.P. ET AL.: "Current treatment options for severe Clostridium difficile-associated disease",
GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY
200802 US, vol. 4, no. 2, February 2008 (2008-02), pages 134-139, XP009148951, ISSN: 1554-7914, abstract
US-A1-2003166645
(57) Настоящее изобретение относится к применению нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекций, вызванных видами бактерий рода Clostridium. Изобретение также относится к применению нифуратела для лечения Clostridium difficile инфекции (CDI) и, в частности, Clostridium difficile ассоциированной диареи (CDAD).
Настоящее изобретение относится к применению нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекций, вызванных видами Clostridium. Изобретение также относится к применению нифуратела для лечения Clostridium difficile инфекции (CDI) и, в частности, Clostridium difficile связанной диареи (CDAD).
Предпосылки создания изобретения
Clostridium difficile представляют собой грамположительные спорообразующие анаэробные бациллы и являются основной причиной диареи, связанной с приемом антибиотиков, в больницах и учреждениях длительного ухода. Clostridium difficile инфекция (CDI) может возникнуть, когда пациенты получают антибиотики широкого спектра действия (основным является клиндамицин), которые изменяют экологический баланс нормальной кишечной флоры, приводя к пролиферации С. difficile и выработке токсинов. Симптомы CDI могут варьироваться от умеренной диареи до опасных для жизни псевдомембра-нозного колита, молниеносного колита, токсического мегаколона и смерти. Эти симптомы обусловлены в основном цитотоксическими эффектами токсина А и токсина В, выработанных С. difficile. Диагностика CDAD производится как по клиническим признакам и симптомам, так и при обнаружении токсина А и В в стуле посредством иммуноферментного анализа (Parkes G.C. et al., Lancet Infect Dis 2009, 9:237-44; Cohen S.H. et al., Infect control Hosp Epidemiol 2010, 31(5): 431-455).
Мало что известно о степени заражения Clostridium difficile в Европе. С 2003 года рост заболеваемости инфекцией С. difficile был зарегистрирован в Канаде и США с большей, чем сообщалось ранее, долей тяжелых и рецидивирующих случаев, происходящих в этих странах.
Повышенная заболеваемость и вирулентность такой инфекции были частично объяснены неизбирательным применением антибиотиков, принадлежащих к классу фторхинолонов, что привело к селекции и распространению фторхинолонорезистентных штаммов, принадлежащих к риботипу ПЦР 027. Рибо-тип 027 впервые был зарегистрирован в Англии в 2005 году, впоследствии эпидемии данного риботипа были зарегистрированы во многих других европейских больницах (Bauer MP et al., Lancet 2011, 377:6373).
В данной области, лечение CDI в основном ограничивается пероральным применением в течение 714 дней метронидазола или ванкомицина. Оба вида лечения являются весьма эффективными против С. difficile и эквивалентными с точки зрения общего ответа, хотя терапия ванкомицином связана с более короткой средней продолжительностью симптомов. Симптоматические рецидивы являются общими после лечения метронидазолом или ванкомицином.
Многие органы здравоохранения в настоящее время рекомендуют метронидазол в качестве первого средства лечения, потому что он значительно дешевле, чем ванкомицин, и для того, чтобы уменьшить селективное давление на устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) (Cohen S.H. et al., Infect control Hosp Epidemiol 2010, 31:431-455; Freeman J et al., JAC 2005, 56:717-725).
Тяжесть последствий, связанных с существующими терапевтическими средствами, требует адекватного лечения CDI и CDAD. Несколько молекул в настоящее время разрабатываются для лечения CDI, но они находятся на самой ранней стадии. (Johnson A.P. Expert Opin Ther Patents 2010, 20:1389-1399). Таким образом, до сих пор существует неудовлетворенная медицинская потребность с точки зрения эффективности и предотвращения рецидивов.
Нифурател представляет собой производное нитрофурана и является эффективным при лечении вагинальных инфекций, вызванных простейшими (Trichomonas vaginalis) и бактериями, такими как Gard-nerella vaginalis (Mendling W. et al., Arzneim Forsch Drug Res 2002, 52(1):8-13) или Atopobium vaginae (WO 2010/121980).
В настоящее время неожиданно обнаружено, что нифурател активен не только на вагинальные патогены, но также и в отношении различных видов Clostridium.
Описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли в лечении любой инфекции, вызванной видами Clostridium, такими как Clostridium difficile, Clostridium butyricum и Clostridium beijerinckii. Более конкретно, представлено использование нифурате-ла или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекции Clostridium difficile (CDI) и, в частности, Clostridium difficile связанной диареи (CDAD).
Твердые, полутвердые или жидкие препараты нифуратела, или его физиологически приемлемой соли, в виде оральных таблеток, покрытых оболочкой таблеток, капсул, драже или сиропа, с содержанием нифуратела от 10 до 1000 мг на одну дозу, более предпочтительно от 50 до 800 мг на одну дозу, наиболее предпочтительно от 100 до 600 мг на одну дозу, являются подходящими для лечения инфекций, вызванных Clostridium spp.; такие препараты могут быть введены инфицированным пациентам в соответствии со стандартными методами; согласно предпочтительному варианту осуществления их вводят на регулярной основе, предпочтительно три раза в день.
Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии со стандартными методами, могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, вспомогательные вещества и/или носители, а также могут содержать, в сочетании, один или более активных ингредиента с дополнительной или, в любом случае, полезной активностью.
Активные средства, которые могут быть использованы в сочетании с нифурателом, согласно настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, антибиотики, антидиарейные средства и пробиотики; такие активные ингредиенты могут быть введены вместе с нифурателом (то есть они могут, например, содержаться в той же композиции, что и нифурател), или они могут быть введены отдельно или приблизительно в одно и то же время, что и нифурател.
Примерами антибиотиков являются метронидазол, ванкомицин, бацитрацин, рифаксимин, аминог-ликозиды, такие как неомицин, гентамицин, амикацин, канамицин и их соли.
Примерами антидиарейных средств являются субсалицилат висмута, силикат алюминия, каолин, активированный уголь, лоперамид, аттапульгит, цинк. Примерами пробиотиков являются виды рода Lac-tobacillus, Bacillus clausii и Saccharomyces bouillardii.
Примерами композиций, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, являются таблетки, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, драже или сироп для перорального введения.
Фармацевтические композиции и применения настоящего изобретения теперь будут более подробно описаны с помощью следующих примеров. Однако следует отметить, что такие примеры приведены в качестве иллюстрации, но не ограничения.
Пример 1
Исследование in vitro было проведено с целью изучения восприимчивости 3 штаммов Clostridium difficile (1 эталонный штамм ATCC 17858 и 2 клинических изолятов), 1 эталонного штамма С. butyricum (ATCC 17791) и 2 эталонных штаммов С. beijerinckii (ATCC 8260 и ATCC 17795) к нифурателу по сравнению с метронидазолом и ванкомицином. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) были определены методом разведения бульоном в бульоне Brucella (BB) с добавлением гемина (5 мкг/мл), витамина K1 (1мкг/мл), лаковой лошадиной крови (5%) и оксидазы (1:25 v/v) в соответствии с CLSI M11-A7. Нифурател, ванкомицин, метронидазол (предварительно растворенного в диметилсульфоксиде) добавляли к среде. Диапазоны тестируемых концентраций составляли 0.125-128 мкг/мл для всех соединений.
Активность нифуратела in vitro в отношении тестируемых штаммов Clostridium difficile (диапазон МИК: < 0,125-0,25 мкг/мл) была сопоставима или лучше, чем метронидазола (диапазон МИК: 0,06-0,25 мкг/мл) и ванкомицина (диапазон МИК: 0,25-0,5 мкг/мл).
Неплохая активность наблюдалась также с C. butyricum и C. beijerinckii.
Таблица 1. Сравнение МИК для различных штаммов Clostridium spp.
Штамм
Нифурател мкг/мл
Метронидазол мкг/мл
Ванкомицин мкг/мл
С. difficile АТСС 17858
0.25
0.25
0.5
С. difficile
0.25
0.06
0.25
С. difficile
<0.125
0.125
0.25
С. butyricum АТСС 17791
С. beijerinckii АТСС 8260
0.5
0.125
0.5
С. beijerinckii АТСС 17795
0.5
0.5
Пример 2
Пероральные таблетки изготовлены по следующей качественно-количественный формуле:
Ингредиенты Количество (мг / таблетка)
1. Нифурател 200.00
2. Кукурузный крахмал 65.00
3. Тальк 30.00
4. Полиэтиленгликоль 6000 14.00
5. Стеарат магния 2.00
Процесс состоит в подготовке (защищая от света) связующего раствора с водой и полиэтиленглико-лем при нагревании 45°C и непрерывном перемешивании; затем проводят гранулирование на установке Glatt путем смешивания нифуратела и крахмала до получения однородной массы, перед опрыскиванием связующим раствором, потом просушивают при температуре воздуха на входе 60°C и затем добавляют тальк и стеарат магния.
Изготовление таблеток проводят в роторной таблетирующей машине при соответствующей мощности.
Полученная таблетка имеет гладкую поверхность желтого цвета.
Количество (г /100 мл сиропа) 4.0 0.04 20.0 10.0 30.0 0.1 0.07 0.03 0.04 0.6 2.0
100 мл
Пример 3
Сироп следующей композиции wt./wt.% готовят Ингредиенты
1. Нифурател 2 Полисорбат 80
3. Сорбитол 70%
4. Глицерин
5. Сахароза
6. Лимонная кислота, моногидрат
7. Метил-парагидроксибензоат
8. Пропил-парагидроксибензоат
9. Хлорид натрия
10. Карбоксиметилцеллюлоза 11 Диоксид кремния 12. Деионизированная вода q.s.
Приготовление
Композицию готовят (защищая от света) следующим образом:
1) гель готовят посредством деионизированной воды и карбоксиметилцеллюлозы (3,75% в воде). Гель оставляют на ночь для набухания;
2) отдельно готовят водный раствор сахарозы (50%) и хлорида натрия (0,5%);
3) смесь нифуратела (0,4%) и полисорбата 80 (1%) получают в воде. Смесь перемешивают до получения однородной массы;
4) в закрытый сосуд с мешалкой добавляют деионизированную воду, сорбитол и глицерин, раствор 2) и сахарозу. Смесь непрерывно перемешивают. Затем добавляют метилпарагидроксибензоат, пропил-парагидроксибензоат и диоксид кремния. Нагревают при 100°C при перемешивании в течение 30 мин. Охлаждая до 80°C, добавляют лимонную кислоту. Затем, охлаждая до 40°C, добавляют гель 1) и композицию 3) при непрерывном перемешивании.
Полученный сироп является однородной суспензией. Пример 4
Пероральные гастро-резистентные таблетки, ядра которых получают по примеру 2, имеют пленочное покрытие посредством распыления суспензии со следующим качественно-количественным составом: Ингредиенты
1. Сополимер метакриловой кислоты
2. Триэтилцитрат
3. Тальк
4. Диоксид титана
5. 1N NaOH
10,0%
5,5%
4,5%
0,2%
5,5%
6. Вода 74,3% Процедура: медленно добавляют сополимер метакриловой кислоты в 2/3 воды и перемешивают до полного намокания порошка. Последовательно добавляют 1N раствор NaOH и триэтилцитрат в суспензию полимера и перемешивают после каждого добавления в течение примерно 60 мин. В отдельном сосуде, тальк и диоксид титана гомогенизируют в оставшемся количестве 1/3 воды в течение примерно 10 мин и выливают при перемешивании полученную суспензию в полимерную дисперсию. Поддерживают полученную суспензию для распыления при постоянном перемешивании.
Таблетки, приготовленные по примеру 2, помещают в подходящую оборудованную емкость. Температуру устанавливают около 40°C и начинают распыление заранее полученной суспензии при умеренной скорости вращения. В конце процесса нанесения покрытия начинают сушить, перемешивая, и охлаждают до 25-30°C.
Пример 5
Пероральные гастро-резистентные таблетки, ядра которых получают по примеру 2, имеют пленочное покрытие посредством распыления суспензии со следующим качественно-количественным составом: Ингредиенты
1. Ацетат фталат целлюлозы 12,0%
Процедура: добавляют ацетат фталат целлюлозы в 1/3 воды и перемешивают до получения гомогенной дисперсии. Добавляют диэтиловый фталат и перемешивают в течение примерно 30 мин. В отдельной емкости растворяют ПЭГ-6000 в оставшемся количестве 2/3 воды и добавляют полученный раствор к фталат целлюлозной дисперсии. Перемешивают в течение примерно 10 мин. Нанесение покрытия на таблетки происходит тем же образом, что и в примере 4, устанавливая температуру на 70-80°C.
Пример 6
Пероральные гастро-резистентные капсулы, заполненные внутри гранулами, полученными, как в примере 2, без процесса таблетирования, имеют пленочное покрытие посредством распыления суспензии, что описано в примере 4 или 5.
Пример 7
Пероральные гастро-резистентные драже, ядра которых получают по примеру 2, имеют пленочное покрытие посредством распыления суспензии, что описано в примере 4 или 5, и в конце покрытых сахаром следующего состава с помощью соответствующего устройства для нанесения покрытия:
1. Сахароза 54.00%
2. Кукурузный крахмал 3,50%
3. Диоксид титана 0,30%
4. Карбонат магния 11,00%
5. Желатин 0,75%
6. Гуммиарабик 0,75%
7. Воск 0,10%
8. Вода 29,60%
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекции, вызванной одним или более видами рода Clostridium.
2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что вид, вызывающий инфекцию, выбран из Clos-tridium difficile, Clostridium butyticum и Clostridium beijerinckii.
3. Применение по п.2, характеризующееся тем, что указанный вид представляет собой Clostridium difficile.
4. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что указанная инфекция выбрана из кишечных токс-инфекций.
5. Применение по п.4, характеризующееся тем, что указанная кишечная токс-инфекция представляет собой диарею, вызванную Clostridium difficile.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател или его соль представлены в твердом, полутвердом или жидком виде.
7. Применение по п.6, характеризующееся тем, что нифурател или его соль представлены в лекарственной форме, представляющей собой таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, капсулы, драже или сироп для перорального введения.
8. Применение по п.7, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 10 до 1000 мг на одну дозу лекарственной формы.
9. Применение по п.8, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 50 до 800 мг на одну дозу лекарственной формы.
10. Применение по п.9, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 100 до 600 мг на одну дозу лекарственной формы.
11. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател представлен в сочетании или при одновременном введении по меньшей мере с одним активным веществом, выбранным из антибиотиков, пробиотиков, антидиарейных средств.
12. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере один указанный антибиотик выбран из метронидазола, ванкомицина, бацитрацина, рифаксимина, аминогликозидов, таких как неоми-цин, гентамицин, амикацин, канамицин и их соли.
13. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно указанное антидиарей-ное средство выбрано из висмута субсалицилата, силиката алюминия, каолина, активированного угля, лоперамида, аттапульгита и цинка.
14. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере один указанный пробиотик выбран из видов рода Lactobacillus, Bacillus clausii и Saccharomyces bouillardii.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025645
- 1 -
(19)
025645
- 1 -
(19)
025645
- 1 -
(19)
025645
- 4 -
(19)
025645
- 3 -
025645
- 3 -
|
