EA 025644B1 20170130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/025644 Полный текст описания [**] EA201370024 20110630 Регистрационный номер и дата заявки US61/367,720 20100726 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2011/052896 Номер международной заявки (PCT) WO2012/014104 20120202 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21701 Номер бюллетеня [**] ПОКРЫВАЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТВЁРДЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Название документа [8] A61K 9/16, [8] A61K 9/48, [8] A61K 9/28, [8] A61K 9/50 Индексы МПК [IT] Джованноне Даниэле, [IT] Де Ангелис Карло Сведения об авторах [IT] ГНОСИС СПА Сведения о патентообладателях [IT] ГНОСИС СПА Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000025644b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Покрывающая композиция для твердых пероральных лекарственных форм, отличающаяся тем, что содержит шеллак и/или его соль, натрия крахмалгликолят и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент.

2. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый шеллак и/или его соль выполнены на водной или спиртовой основе.

3. Покрывающая композиция по п.2, отличающаяся тем, что шеллак и/или его соль выполнены на водной основе.

4. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что натрия крахмалгликолят представляет собой натрия крахмалгликолят типа А или типа В и/или их смесь.

5. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что натрия крахмалгликолят выполнен в форме порошка гранулометрического состава в пределах от 0,5 до 200 мкм, предпочтительно от 10 до 50 мкм.

6. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит шеллак и/или его соль в количестве от 1 до 99 вес.% от общей массы, предпочтительно от 50 до 95 вес.% от общей массы.

7. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит натрия крахмалгликолят в количестве от 0,05 до 70 вес.% от общей массы, предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% от общей массы.

8. Покрывающая композиция по пп.6 и 7, отличающаяся тем, что содержит в равных количествах шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят.

9. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме раствора, и/или суспензии, и/или порошка для ресуспендирования в воде, предпочтительно в форме водной суспензии.

10. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент выбран из группы, состоящей из пластификаторов, суспендирующих агентов или глидантов и/или растворителей.

11. Покрывающая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутые пластификаторы выбраны из группы, состоящей из триэтилцитрата, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерол моностеарата, полиолов, глицерина, растительных масел и/или их смеси.

12. Покрывающая композиция по п.11, отличающаяся тем, что содержит пластификаторы в количестве от 2 до 50 вес.% от общей массы.

13. Покрывающая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутые суспендирующие агенты или глиданты выбраны из группы, состоящей из осажденного оксида кремния, талька и/или их смеси.

14. Покрывающая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутые растворители выбирают из талька, диоксида титана и/или их смеси.

15. Покрывающая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что является резистентной к воздействию желудочного сока.

16. Покрывающая композиция по п.15, отличающаяся тем, что применяется для твердых пероральных лекарственных форм, предпочтительно таблеток, капсул, драже, гранул и/или микрогранул.

17. Способ приготовления покрывающей композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий этапы: а) приготовления раствора шеллака и/или его соли, раствор А; б) приготовления водного раствора натрия крахмалгликолята, раствор Б; в) смешивания раствора А и раствора Б.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что в этапе а) упомянутый шеллак и/или его соль растворяют в полярном растворителе, предпочтительно С 1 4 -спирте, воде и/или их смеси.

19. Способ по п.17, отличающийся тем, что его осуществляют в температурном диапазоне от 50 до 100°С, предпочтительно от 50 до 80°С.

20. Твердая пероральная лекарственная форма, покрытая композицией по любому из пп.1-15.

21. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.20, содержащая по меньшей мере один активный ингредиент и/или нутрицевтическую, диетическую или биологически активную добавку и по меньшей мере один физиологически приемлемый адьювант.

22. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.21, отличающаяся тем, что по меньшей мере один активный ингредиент и/или нутрицевтическая, диетическая или биологически активная добавка выбраны из группы, состоящей из SAMe (S-аденозилметионина) и/или его физиологически приемлемых солей, лансопразола, пантопразола, ибупрофена, лактоферментов, восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотида (NADH), супероксиддисмутазы (SOD), наттокиназы, предпочтительно S-аденозил-L-метионина (SAMe) и/или его (их) физиологически приемлемых солей.

23. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.20 в форме таблеток, капсул, драже, гранул и/или микрогранул.

24. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.20-23, характеризующаяся тем, что является резистентной к действию желудочного сока.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Покрывающая композиция для твердых пероральных лекарственных форм, отличающаяся тем, что содержит шеллак и/или его соль, натрия крахмалгликолят и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент.

2. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый шеллак и/или его соль выполнены на водной или спиртовой основе.

3. Покрывающая композиция по п.2, отличающаяся тем, что шеллак и/или его соль выполнены на водной основе.

4. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что натрия крахмалгликолят представляет собой натрия крахмалгликолят типа А или типа В и/или их смесь.

5. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что натрия крахмалгликолят выполнен в форме порошка гранулометрического состава в пределах от 0,5 до 200 мкм, предпочтительно от 10 до 50 мкм.

6. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит шеллак и/или его соль в количестве от 1 до 99 вес.% от общей массы, предпочтительно от 50 до 95 вес.% от общей массы.

7. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит натрия крахмалгликолят в количестве от 0,05 до 70 вес.% от общей массы, предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% от общей массы.

8. Покрывающая композиция по пп.6 и 7, отличающаяся тем, что содержит в равных количествах шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят.

9. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме раствора, и/или суспензии, и/или порошка для ресуспендирования в воде, предпочтительно в форме водной суспензии.

10. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент выбран из группы, состоящей из пластификаторов, суспендирующих агентов или глидантов и/или растворителей.

11. Покрывающая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутые пластификаторы выбраны из группы, состоящей из триэтилцитрата, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерол моностеарата, полиолов, глицерина, растительных масел и/или их смеси.

12. Покрывающая композиция по п.11, отличающаяся тем, что содержит пластификаторы в количестве от 2 до 50 вес.% от общей массы.

13. Покрывающая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутые суспендирующие агенты или глиданты выбраны из группы, состоящей из осажденного оксида кремния, талька и/или их смеси.

14. Покрывающая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутые растворители выбирают из талька, диоксида титана и/или их смеси.

15. Покрывающая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что является резистентной к воздействию желудочного сока.

16. Покрывающая композиция по п.15, отличающаяся тем, что применяется для твердых пероральных лекарственных форм, предпочтительно таблеток, капсул, драже, гранул и/или микрогранул.

17. Способ приготовления покрывающей композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий этапы: а) приготовления раствора шеллака и/или его соли, раствор А; б) приготовления водного раствора натрия крахмалгликолята, раствор Б; в) смешивания раствора А и раствора Б.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что в этапе а) упомянутый шеллак и/или его соль растворяют в полярном растворителе, предпочтительно С 1 4 -спирте, воде и/или их смеси.

19. Способ по п.17, отличающийся тем, что его осуществляют в температурном диапазоне от 50 до 100°С, предпочтительно от 50 до 80°С.

20. Твердая пероральная лекарственная форма, покрытая композицией по любому из пп.1-15.

21. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.20, содержащая по меньшей мере один активный ингредиент и/или нутрицевтическую, диетическую или биологически активную добавку и по меньшей мере один физиологически приемлемый адьювант.

22. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.21, отличающаяся тем, что по меньшей мере один активный ингредиент и/или нутрицевтическая, диетическая или биологически активная добавка выбраны из группы, состоящей из SAMe (S-аденозилметионина) и/или его физиологически приемлемых солей, лансопразола, пантопразола, ибупрофена, лактоферментов, восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотида (NADH), супероксиддисмутазы (SOD), наттокиназы, предпочтительно S-аденозил-L-метионина (SAMe) и/или его (их) физиологически приемлемых солей.

23. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.20 в форме таблеток, капсул, драже, гранул и/или микрогранул.

24. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.20-23, характеризующаяся тем, что является резистентной к действию желудочного сока.


Евразийское 025644 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201370024
(22) Дата подачи заявки 2011.06.30
(51) Int. Cl.
A61K 9/16 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) A61K 9/28 (2006.01) A61K 9/50 (2006.01)
(54)
ПОКРЫВАЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТВЁРДЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
(31) 61/367,720; MI2010A001386
(32) 2010.07.26; 2010.07.27
(33) US; IT
(43) 2013.06.28
(86) PCT/IB2011/052896
(87) WO 2012/014104 2012.02.02
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ГНОСИС СПА (IT)
(72) Изобретатель:
Джованноне Даниэле, Де Ангелис Карло (IT)
(74) Представитель:
Гончаров В.В. (BY) (56) "Ardeysedon uberzogene Tabletten, Omeprazol Krewel 20mg/-40mg, Valdoxan 25mg Filmtabletten", In: "Rote Liste 2009", 1 January 2009 (2009-01-01), Rote Liste Service GmbH, XP55022758, pages 1-4, paragraphs [49023], [60226], [71250]
WO-A1-0176392
WO-A1-2009064429
US-A1-2007071821
US-A1-2004103821
(57) Целью изобретения является покрывающая композиция, содержащая шеллак и/или его соль, натрия крахмалгликолят и как минимум один физиологически приемлемый эксципиент, а также способ ее получения.
Целью заявленного изобретения является покрывающая композиция, содержащая шеллак и/или его соль, натрия крахмалгликолят и как минимум один физиологически приемлемый эксципиент.
Упомянутый шеллак и/или его соль в соответствии с заявленным изобретением могут быть на водной или спиртовой основе, предпочтительно на водной.
Упомянутый шеллак и/или его соль в соответствии с заявленным изобретением могут представлять собой калиевую соль, аммониевую соль или соль основной аминокислоты и/или их смесь, причем упомянутую основную аминокислоту предпочтительно выбирают из совокупности, состоящей из аргинина, лизина, орнитина и/или их смеси.
Композиция в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно представляет собой покрывающую композицию для твердых пероральных форм, более предпочтительно таблеток (кислых, нейтральных, щелочных в соответствии с основой активного ингредиента и/или нутрицевтического, диетического компонента или биологически активной добавки, содержащейся в них), капсул, драже, гранул и/или микрогранул.
Упомянутая покрывающая композиция в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно представляет собой покрывающую композицию, резистентную к действию желудочного сока. В соответствии с предпочтительным вариантом практического воплощения заявленного изобретения упомянутая композиция может являться частью системы, готовой для применения в качестве фармацевтических, диетических, нутрицевтических или биологически активных покрытий.
Уровень техники
Известно, что во многих случаях для фармацевтических, диетических, нутрицевтических или биологически активных твердых пероральных лекарственных форм представляется необходимым наличие возможности прохождения через желудок в неизмененном виде для высвобождения содержимого в кишечном тракте. Данный факт имеет место, например, в случае, когда активный ингредиент и/или нутри-цевтическая, диетическая или биологически активная добавка теряет свою активность под воздействием желудочного сока или раздражает слизистую желудка; для обеспечения достижения активным ингредиентом и/или нутрицевтической, диетической или биологически активной добавкой кишечника в концентрации, достаточной для местного воздействия или для обеспечения большей всасываемости активного ингредиента и/или нутрицевтической, диетической или биологически активной добавки посредством ограничения площади их высвобождения.
Данной цели достигают путем покрытия фармацевтических, диетических, нутрицевтических или биологически активных твердых пероральных лекарственных форм (кишечнорастворимой) оболочкой, резистентной к действию желудочного сока.
Кишечнорастворимые покрытия, как правило, состоят из материалов со следующими характеристиками: рН-зависимая растворимость, в пределах от рН 5 до 7; быстрое растворение вне желудка; нечувствительность к колебаниям в ионной силе; стабильность при хранении.
В фармацевтической промышленности повсеместное применение находят кишечнорастворимые покрытия с широким выбором кишечнорастворимых материалов, как, например, фталат гидроксипро-пилметилцеллюлозы (НРМСР), полимеры или сополимеры акриловой или метакриловой кислоты (например, Eudragit(tm)), ацетатфталат целлюлозы (САР) и фталат поливинилацетата (PVAP). Все упомянутые кишечнорастворимые материалы разработаны для получения широкого спектра покрытий, растворимых в органических растворителях или водных дисперсиях.
Тем не менее, разрешение на применение данных материалов в фармацевтической промышленности потребовало проведения многочисленных прикладных исследований и клинических испытаний с привлечением такого обширного объема ресурсов, задействовать которое практически невозможно в пищевой промышленности. Соответственно данные кишечнорастворимые материалы не разрешены к применению в пищевой промышленности и не могут легально использоваться в качестве кишечнорас-творимых покрытий для нефармацевтических твердых пероральных лекарственных форм, включая нут-рицевтические или диетические добавки.
Существует крайне небольшое количество материалов, которое можно использовать в качестве ки-шечнорастворимых покрытий в нутрицевтической, диетической или пищевой промышленности. Примером является зеин, проламин, получаемый из кукурузы, используемый в прошлом в качестве покрывающего материала, но обладающий очень низкой кишечной растворимостью, а также имеющий многочисленные недостатки, связанные с методиками нанесения покрытий, себестоимостью изготовления и экологическими проблемами.
Еще одним примером материала, который можно применять в качестве кишечнорастворимого покрытия в нутрицевтической, диетической или пищевой промышленности, является шеллак.
Шеллак представляет собой натуральное вещество, кислое по природе, общепризнанное как GRAS или "безопасное" Управлением США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ (FDA). Данное разрешение позволяет использовать его в качестве покрытия для лекарственных веществ, нутрицевтических или диетических препаратов в твердых пероральных лекарственных формах, а также для пищевых продуктов.
Шеллак является продуктом очистки природного шеллака (лака), естественного смолистого олиго
мера с молекулярным весом примерно 1000 Да, выделяемого насекомым-паразитом Kerria lacca. Он состоит из полиэфиров, по большей части алеуритиновой кислоты, шеллаковой кислоты, с небольшим количеством алифатических кислот, варьируемого состава в соответствии с видами насекомых, а также дерева-хозяина, из которого извлекают исходных материал. Также нашел широкое применение в качестве пленкообразователя благодаря превосходной пленкообразующей способности, блеску и низкой проницаемостью в отношении газа и водного пара.
Невзирая на данные преимущества, применение шеллака в качестве фармацевтического, нутрицев-тического, диетического или пищевого эксципиента достаточно ограничено по сравнению с синтетическими или полусинтетическими полимерами (например, полиметакрилатами и производными целлюлозы).
Упомянутое является следствием, по существу, проблемы нестабильности шеллака, который со временем показывает тенденцию дегенерировать, с изменением физико-химических свойств и частичной потерей или повышением резистентности к воздействию желудочного сока.
Традиционные пленки из шеллака, подготовленные в спиртовых растворах, на самом деле показывают прогрессирующее и ярко выраженное затвердевание, вызванное процессом непрерывной полимеризации. Результатом этого является, помимо частичного отделения покрывающей пленки от основы, содержащей активный ингредиент и/или нутрицевтическую, диетическую или биологически активную добавку, потеря резистентности к воздействию желудочного сока и к пониженной растворимости в кишечнике, что может привести к значительным изменениям в профилях растворимости активного ингредиента и/или нутрицевтической, диетической или биологически активной добавки. Действительно, учитывая низкую растворимость шеллака в воде и его разбавление при достаточно высоком значении рН (примерно 7.3), дальнейшее снижение растворимости в ЖКТ может вызвать неполное высвобождение активного ингредиента и/или нутрицевтической, диетической или биологически активной добавки в фармацевтической и/или нутрицевтической, диетической или пищевой лекарственных формах.
Помимо этого, повышенная проницаемость по отношению к желудочному соку, вызванная потерей резистентности к воздействию желудочного сока пленки из шеллака может вызвать распад кислото-неустойчивых активных ингредиентов и/или нутрицевтических, диетических или биологически активных добавок.
Для устранения данных ограничений были предложены альтернативные композиции в водных растворах, в которых шеллак комбинируют с гидроксидами щелочных металлов, в частности с гидроксидом натрия или аммония.
Несмотря на то что данные пленки в водном растворе показывают лучшую стабильность по сравнению с традиционными пленками в спиртовом растворе, недостатки вследствие старения, тем не менее, в значительной степени зависят от как от качества используемого шеллака (происхождение, степень очистки), так и от химико-физических свойств покрываемой основы (подложки). Было изучено множество методик и композиций в качестве возможных решений проблем, связанных с применением покрывающих веществ на основе шеллака, но даже путем сочетания данных различных способов до сих пор невозможно решить существующие проблемы без побочных эффектов. Патентная заявка US20070071821 описывает зависимость между солью шеллака и альгинатом для композиции покрытия с улучшенными кишечнорастворимыми свойствами, полностью выполненного из материалов, разрешенных к применению в пищевых продуктах. Данное сочетание, при всех функциональных преимуществах по сравнению с другими солями шеллака в водных растворах, недостаточно эффективно решает проблему старения покрытия на основе шеллака.
Семейство патентов-аналогов, относящихся к US20040103821, описывает шеллаковое покрывающее вещество в водном растворе, содержащее основную аминокислоту и/или кальцинированный фосфат. Помимо этого, в данном случае, тем не менее, получаемые шеллаковые пленки относительно нечувствительны к рН и распадаются через два-три часа, вне зависимости от кислотности или щелочности раствора, вместо постепенной растворимости в течение определенного промежутка времени, наподобие размываемых (эродируемых) пленок. В частности, наблюдали ограничения, связанные со стабильностью и функциональностью покрытия относительно химико-физических свойств покрытого материала.
Таким образом, изобретение направлено на получение композиции, подходящей для применения в фармацевтическом производстве, а также в производстве нутрицевтических, диетических или биололо-гически активных препаратов с улучшенными свойствами контроля высвобождения и повышенной стабильностью в динамике по времени.
Описание
Совершенно неожиданно, разработчики обнаружили, что композиция, содержащая шеллак в сочетании с натрия крахмалгликолятом, позволяет преодолеть ограничения существующего уровня техники, и обладает оптимальными свойствами внешнего вида, твердости, адгезии и стабильности.
Термин "шеллак" в соответствии с заявленным изобретением относится к природному полимеру, обладающему термопластичностью, также известному под наименованием Е 904.
Натрия крахмалгликолят представляет собой натриевую соль, получаемую из картофельного крахмала, разрешенную к применению Управлением США по надзору за качеством пищевых продуктов и
лекарственных веществ (FDA) в качестве разрыхлителя для использования в фармацевтических и пищевых продуктах. Таким образом, данный компонент представляет собой эксципиент, присутствующий как в перечне GRAS, выпускаемом в США, так и в перечне продуктов, которые разрешены к применению в качестве пищевых добавок в Европе.
Известно, что источник крахмала, размер частиц, вязкость, степень замещения и прошивки оказывают влияние на функциональные свойства натрия крахмалгликолята. Основная его функция - выполнять роль суперразрыхлителя твердых пероральных лекарственных форм, предпочтительно таблеток. Термин "суперразрыхлитель" в соответствии с заявленным изобретением относится к разрыхлителю второго поколения, отличающемуся особенно эффективным действием.
Механизм действия заключается во втягивании воды внутрь твердой фармацевтической, нутрицев-тической, диетической или биологически активной лекарственной формы, с последующим набуханием и нарастанием разрыхляющего действия внутри вышеупомянутой лекарственной формы. Понижение рН раствора, в котором он растворен, или диспергирован, до крайне кислых значений снижает скорость и степень абсорбции жидкости натрия крахмалгликолятом и соответственно его разрыхляющее действие. Чертеж представляет различие в разрыхляющем действии как функции от рН некоторых наиболее известных суперразрыхлителей. Из информации на чертеже понятно, что натрия крахмалгликолят является единственным из выбранных разрыхлителей с низким разрыхляющим действием при кислом рН. С другой стороны, он показывает высокое разрыхляющее действие при нейтральной рН. Совершенно неожиданно, разработчики обнаружили, что, при добавлении к нему шеллака и/или его соли, натрия крахмалг-ликолят образует композицию, устойчивую к кислотам (например, в среде с рН от 1 до 5), со способностью к быстрому разрушению при изменении реакции среды на слабо щелочную (например, в среде с рН от 6 до 7), выполняя таким образом функции великолепного кишечнорастворимого эксципиента.
Присутствие натрия крахмалгликолята также делает возможным стабилизирование шеллака и/или его соли в течение времени, благодаря тому, что происходит минимизация его полимеризации и отвердевания. Таким образом, химико-физические свойства шеллака и/или его соли сохраняют стабильность в течение времени, обеспечивая более гомогенный профиль параметров высвобождения активного ингредиента и/или нутрицевтической, диетической или биологически активной добавок.
Ни один из известных разрыхлителей, используемых в пищевой, нутрицевтической, диетической или билогически активной промышленности позволяет получить те же самые преимущества.
Целью заявленного изобретения, таким образом, является покрывающая композиция, содержащая шеллак и/или его соль, натрия крахмалгликолят и как минимум один физиологически приемлемый экс-ципиент.
Упомянутый шеллак и/или его соль в соответствии с заявленным изобретением могут быть на водной или спиртовой основе, предпочтительно на водной.
Соль шеллака в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно выбирают из калиевой соли, аммониевой соли или соли основной аминокислоты и/или их смеси, причем упомянутую основную аминокислоту предпочтительно выбирают из совокупности, состоящей из аргинина, лизина, орнитина и/или их смеси.
Наиболее предпочтительной основной аминокислотой в соответствии с заявленным изобретением является аргинин.
Композиция в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно представляет собой покрывающую композицию для твердых пероральных лекарственных форм, более предпочтительно покрывающую композицию (пленку), резистентную к действию желудочного сока.
Твердые пероральные лекарственные формы в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно относятся к таблеткам (кислым, нейтральным, щелочным), капсулам, драже, гранулам и/или микрогранулам.
Функциональные свойства упомянутой композиции высокочувствительны к рН вне зависимости от химико-физических свойств покрываемого материала и обеспечивают гомогенность резистентности к действию желудочного сока в течение времени.
Покрывающая композиция, содержащая шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят в соответствии с заявленным изобретением, почти не распадается в кислой и хорошо распадается в нейтральной/щелочной рН.
В соответствии с предпочтительным вариантом практического воплощения заявленного изобретения упомянутая композиция может являться частью системы, готовой для применения в качестве фармацевтических, нутрицевтических, диетических или биологически активных покрытий.
Термин "готовая к применению система" в соответствии с заявленным изобретением относится к смеси, которая может быть представлена либо в жидкой форме (например, раствор), либо полужидкой (например, суспензия иди дисперсия), и которую возможно наносить для покрытия непосредственно на твердую пероральную лекарственную форму, без необходимости регулировать состав готовой смеси.
Натрия крахмалгликолят присутствует на рынке в коммерческих объемах в типах А и Б, которые различаются содержанием натрия. Так, тип А содержит от 2,8 до 4,2% натрия по весу от общей массы, а тип Б содержит от 2,0 до 3,4% натрия по весу от общей массы. рН водной дисперсии, содержащей
3,3 вес.% натрия крахмалгликолят, варьируется в пределах от 3 до 5 или от 5,5 до 7,5 в соответствии с используемым типом.
В композиции в соответствии с заявленным изобретением, могут использовать как натрия крах-малгликолят типов А и Б, так и/или их смесь.
В композиции в соответствии с заявленным изобретением натрия крахмалгликолят предпочтительно используют в форме порошка гранулометрического состава в пределах от 0,5 до 200 мкм, предпочтительно от 10 до 50 мкм. Композиция в соответствии с заявленным изобретением содержит шеллак и/или его соль в объеме от 1 до 99 вес.% от общей массы, предпочтительно от 50 до 95 вес.% от общей массы.
Композиции в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно содержат натрия крах-малгликолят в объеме от 0,05 до 70 вес.% от общей массы, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% от общей массы.
В соответствии с предпочтительным вариантом практического воплощения заявленного изобретения, шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят содержатся в равных объемах. Композицию в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно выполняют в форме раствора и/или суспензии и/или порошка для ресуспендирования (растворения) в воде, более предпочтительно в форме водной суспензии.
Композицию в соответствии с заявленным изобретением также могут предпочтительно выполнять в форме раствора, и/или суспензии, и/или порошка для ресуспендирования в воде, предпочтительно в форме аэрозольной суспензии. Композиция в соответствии с заявленным изобретением может содержать один или более физиологически приемлемых эксципиентов, предпочтительно пластификаторов, суспендирующих агентов или глидантов и/или растворителей.
Пластификаторы в соответствии с заявленным изобретением выбирают из группы, состоящей из триэтилцитрата, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерол моностеарата, полиолов, глицерина, растительных масел и/или их смеси. Упомянутые пластификаторы предпочтительно добавляют в объеме от 2 до 50 вес.% от общей массы предпочтительно для оптимизации эластичности композиции.
Суспендирующие агенты или глиданты в соответствии с заявленным изобретением выбирают из группы, состоящей из оксида кремния, осажденного оксида кремния, талька и/или их смеси.
Растворители в соответствии с заявленным изобретением выбирают из группы, состоящей из талька, диоксида титана и/или их смеси. Еще одной целью заявленного изобретения является способ приготовления композиции в соответствии с вышеприведенным описанием, включающий этапы:
а) приготовления раствора шеллака и/или его соли, раствор А;
б) приготовления водного раствора натрия крахмалгликолята, раствор Б;
в) смешивания раствора А и раствора Б.
В приготовлении раствора А возможно использовать все типы шеллака, известные на рынке.
В соответствии с заявленным изобретением в этапе а) шеллак и/или его соль растворяют в полярном растворителе, предпочтительно С1-С4-спирте, более предпочтительно в метаноле, этаноле, изопро-паноле, n-пропаноле, и подобных, или воде и/или их смеси, более предпочтительно в воде.
В более предпочтительном варианте практического воплощения заявленного изобретения, шеллак растворяют в воде в форме аммониевой, калиевой или соли основной аминокислоты.
Предпочтительно упомянутый этап а) в соответствии с заявленным изобретением осуществляют при помешивании и/или нагревании.
Термин "нагревание" в соответствии с заявленным изобретением, относится к температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения используемого растворителя.
В соответствии с заявленным изобретением, в этапе в) шеллак и/или его соль добавляют к водной суспензии натрия крахмалгликолята, раствора Б, для получения композиции, которая, при нанесении на любого типа твердую пероральную лекарственную форму, предпочтительно таблетку (кислую, нейтральную, щелочную в соответствии с основой активного ингредиента и/или нутрицевтического, диетического компонента или биологически активной добавки, содержащейся в ней), капсулу, драже, гранулу и/или микрогранулу, образует покрытие, распадающееся в слабо щелочной среде (например, в среде с рН от 6 до 7).
В предпочтительном варианте практического воплощения заявленного изобретения шеллак нагревают в воде, при помешивании, до температуры в диапазоне от 50 до 100°С, предпочтительно от 70 до 75°С. Затем добавляют аминокислоту и водную суспензию натрия крахмалгликолята, полученную диспергированием натрия крахмалгликолята в воде. Снова при помешивании доводят до температуры примерно 80°С и снова помешивают в течение приблизительно 30 мин. Затем полученный таким образом раствор охлаждают.
В еще одном предпочтительном варианте практического воплощения заявленного изобретения, упомянутый способ осуществляют при температуре в диапазоне от 50 до 100°С, предпочтительно от 50
до 80°С.
рН смеси, или одного из компонентов в составе смеси, можно регулировать и/или устанавливать для более эффективного управления параметрами упомянутых раствора или суспензии.
Раствор шеллака и/или его соли и натрия крахмалгликолята после возможного перемешивания с
одним или более прочими эксципиентами в соответствии с заявленным изобретением могут наносить на твердые пероральные лекарственные формы при помощи способов, известных из уровня техники.
Предпочтительными способами нанесения покрытия (покрывания) в соответствии с заявленным изобретением являются напыление (нанесение пленочной оболочки) в установках для нанесения оболочки и/или напыление пленочной оболочки на драже и/или микроинкапсулирование в кишечнораствори-мую оболочку в псевдоожиженном слое и/или напылением. Еще одной целью заявленного изобретения является применение композиции, содержащей шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят, в соответствии с вышеприведенным описанием, для покрывания фармацевтических, нутрицевтических, диетических или биологически активных твердых пероральных лекарственных форм.
Термин "капсула" в соответствии с заявленным изобретением включает обозначение твердых капсул, мягких капсул, пастилок, ромбовидных пастилок для рассасывания и/или хрупких таблеток.
Еще одной целью заявленного изобретения является твердая пероральная лекарственная форма, покрытая композицией, содержащей шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят, в соответствии с вышеприведенным описанием. Предпочтительно твердая пероральная лекарственная форма, покрытая в соответствии с заявленным изобретением, представляет собой композицию, резистентную к действию желудочного сока, в которой упомянутую резистентность к действию желудочного сока получают, применяя покрывающую композицию, содержащую шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят, упомянутые выше (пленка).
Твердая пероральная лекарственная форма в соответствии с заявленным изобретением предпочтительно относится к таблеткам (кислым, нейтральным, щелочным), капсулам, драже, гранулам и/или микрогранулам. Покрытая фармацевтическая, нутрицевтическая, диетическая или биологически активная твердая пероральная лекарственная форма в соответствии с заявленным изобретением обладает преимуществом сохранения стабильности в течение времени и обеспечивает гомогенное высвобождение активного ингредиента и/или нутрицевтической, диетической или биологически активной добавки. Таким образом, наличие композиции, содержащей шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят, приводит к повышенной стабильности, улучшенным характеристикам высвобождения и распада покрытой ею твердой пероральной лекарственной формы.
Покрытая композиция в соответствии с заявленным изобретением может содержать один или более активных ингредиентов и/или нутрицевтических, диетических или биологически активных добавок и по меньшей мере один физиологически приемлемый адьювант.
Примерами активных ингредиентов и/или нутрицевтических или диетических биологически активных добавок, которые могут покрывать с применением композиции в соответствии с заявленным изобретением, представляют собой, например, SAMe (S-аденозилметионин) и/или его физиологически приемлемые соли, лансопразол, пантопразол, ибупрофен, лактоферменты, никотинамидадениндинуклеотид в Н форме (NADH) или NAD, супероксиддисмутазу (SOD), наттокиназу, предпочтительно S-аденозил-Ь-метионин (SAMe) и/или его (их) физиологически приемлемые соли.
В соответствии с предпочтительным вариантом практического воплощения заявленного изобретения, покрытая композиция согласно заявленному изобретению содержит сердцевину с как минимум одним активным ингредиентом и/или нутрицевтической, диетической или биологически активной добавкой и как минимум одним физиологически приемлемым адьювантом, окруженной снаружи композицией, содержащей шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят, в соответствии с вышеприведенным описанием.
Упомянутый физиологически приемлемый адьювант предпочтительно выбирают из группы, состоящей из растворителей (разбавителей), связующих веществ, разрыхлителей, стабилизаторов, глидан-тов или лубрикантов. Упомянутые растворители включают, например, лактозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция и карбонат кальция. Упомянутые связующие вещества включают, например, PVP (поливинилпирролидон), желатин, производные целлюлозы (например, гипромел-лозу (НРМС), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), метилцеллюлозу (МС), трагакант, смолу акации (гуммиарабик) и полиэтиленгликоли. Упомянутые разрыхлители включают, например, кукурузный крахмал, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (CMC), кроскар-меллозу), альгинаты и поливинилпирролидоны (например, кросповидон).
Упомянутые стабилизаторы включают, например, оксид кальция или магния, гидроксид кальция или магния, хлорид кальция или магния.
Упомянутые глиданты включают, например, тальк, коллоидный диоксид кремния и осажденный диоксид кремния.
Упомянутые лубриканты включают, например, стеараты, стеариновую кислоту, тальк, воск и прочие жировые вещества.
На основе экспериментальных данных, полученных в результате опытов согласно ниже приведенным примерам, можно заметить, что время полного распада форм в соответствии с заявленным изобретением при рН 6,8 соответствует параметрам теста на распадаемость, описанного в текущем издании фармакопеи США, а также подтверждает то, что колебания распадаемости при рН 6,8 носят постоянный характер в течение времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 месяцев.
Нижеприведенные примеры более полно объясняют заявленное изобретение, без ограничения касательно сути заявленного изобретения.
Примеры
Испытание на стабильность устойчивой к действию желудочного сока пленки на конечном продукте.
Стабильность при относительной влажности 40°С и 75% (испытание в утяжеленном режиме) и комнатной температуре в течение длительного времени (срок годности) композиций из примеров протестировали с использованием различных параметров времени распада устойчивой к действию желудочного сока оболочки в соответствии с заявленным изобретением, как при рН 1,2 и при рН 6,8, согласно описанию в текущем издании фармакопеи США (USP). Помимо этого, определили содержание воды (по методу Карла Фишера), содержание активного ингредиента и общее содержание примесей для подтверждения отсутствия значительных изменений в таблетках, могущих негативно повлиять на результаты теста на резистентность к действию желудочного сока.
Испытание в утяжеленном режиме.
Таблетки упаковали в закрытые колпачком и герметически закрытые стеклянные колбы для имитации заводской упаковки продуктов, содержащих данные активные ингредиенты (как правило, алюминиевая упаковка/блистер из алюминиевой фольги).
Приготовленные таким образом образцы законсервировали в течение шести месяцев в термостатированном шкафу при температуре 40±2°С и относительной влажности 75%.
Образцы из различных партий использовали для таблеток в примерах, в которых каждый образец из каждой партии, анализировали через 0, 1, 3 и 6 месяцев.
Срок годности.
Таблетки упаковали в закрытые колпачком и герметически закрытые стеклянные колбы для имитации заводской упаковки продуктов (как правило, алюминиевая упаковка/блистер из алюминиевой фольги).
Образцы выбирали в соответствии с параметрами нагрузочного теста и законсервировали в термостатированных условиях при температуре 25±2°С и относительной влажности 60%.
Образцы из одной партии использовали в примерах, в которых каждый образец анализировали через 0, 3, 6, 12 месяцев.
Все примеры относятся к приготовлению стандартной лабораторной партии весом 2,00 кг таблеток. Пример 1. Таблетки лансопразола 30 мг, резистентные к действию желудочного сока
А. Лансопразол
30,00 мг
Б. Микрокристаллическая целлюлоза
70.00 мг
В. Маннитол
80,00 мг
Г. Сорбитол
50,00 мг
Д. ПВП хлорид
20.00 мг
Е. Диоксид кремния
2,00 мг
Ж. Стеариновая кислота
10,00 мг
3, Стеарат магния
2,00 мг
Общий вес сердцевины
264,00 мг
И. Аргинин шеллак
30,00 мг
К. Натрия крахмалгликолят
6,0 мг
Л. Диоксид титана
5,00 мг
М. Тальк
10,00 мг
Н. Триэтилцитрат
5,00 мг
О. Осажденный диоксид кремния
2,00 мг
П. Куркумин
0,050 мг
Общий вес таблетки
322,05 мг
1. Смешивание.
Параметры рабочей среды включают температуру 25°С и относительную влажность примерно 40%. Компоненты А-З помещают в указанных выше объемах, в смеситель, оставляя их при помешивании в течение примерно 30 мин. В конце данной операции, получаемую смесь перекладывают в сухие резервуары, контролируя влажность и давление.
2. Прессование.
Финишное прессование смеси осуществляют при помощи роторной машины, оборудованной пуансонами формы и размеров, соответствующих весу сердцевины, получая таблетки твердостью как мини
мум 20 кП. Полученные таким образом таблетки имеют твердость от 20 до 25 кП.
Истираемость: < 1,0%; время распада: < 15 мин (согласно измерениям в соответствии с методом, описанным в текущем издании фармакопеи США (U.S.P.).
3. Нанесение оболочки на таблетку.
В резервуаре подходящего размера шеллак растворяют с аргининовой основой при температуре 60°С, добавляют натрия крахмалгликолят и доводят до температуры 80°С до получения раствора 20% поливинилхлорида соли аргинин шеллак с 4% натрия крахмалгликолята в суспензии. После этого, при постоянном помешивании, постепенно добавляют триэтилцитрат. В другом стальном резервуаре, оборудованном мешалкой, тальк, диоксид титана, осажденный диоксид кремния и куркумин диспергировали в 4 л деионизованной воды. Полученную суспензию выливают в раствор соли аргинин шеллак, промывая резервуар примерно 1 л деионизованной воды, разбавляя затем еще с 4 л деионизованной воды.
Нанесение кишечнорастворимой оболочки осуществляют при температуре сердцевины 45°С и, как только этот процесс завершают, оставляют просушивать в течение еще 10 мин при 45°С. Наконец, необходимо подождать до снижения температуры до 32-33°С для того, чтобы представилось возможным опорожнить резервуар для нанесения покрытия, обращая внимание на влагостойкость пакетов для хранения таблеток. Все испытания, предусмотренные техническими условиями, проводят в соответствии с рекомендациями.
Данные в табл. 1 показывают, что в присутствии натрия крахмалгликолята время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Пример 2. Таблетки лансопразола 30 мг, резистентные к действию желудочного сока, без содержа-
ния натрия крахмалгликолята.
А. Лансопразол
30,00 мг
Б. Микрокристаллическая целлюлоза
70,00 мг
В. Маннитол
80.00 мг
Г. Сорбитол
50.00 мг
Д. ПВП хлорид
20,00 мг
Е. Диоксид кремния
2,00 мг
Ж. Стеариновая кислота
10,00 мг
3. Стеарат магния
2,00 мг
Общий вес сердцевины
264,00 мг
И. Аргинин шеллак
30,00 мг
К. Диоксид титана
5,00 мг
Л. Тальк
10,00 мг
М. Триэтилцитрат
5,00 мг
Н. Осажденный диоксид кремния
2,00 мг
О. Куркумин
0,050 мг
Общий вес таблетки
316,05 мг
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Данные в табл. 2 показывают, что в отсутствие натрия крахмалгликолята время распада при рН 6,8 (согласно текущему изданию фармакопеи США) значительно больше в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 4
Срок годности партии 028 - таблеток лансопразола 30 мг без содержания натрия крахмалгликолята (количественный/качественный состав по примеру 2)
Пример 3. Таблетки пантопразола натрия 40 мг, резистентные к действию желудочного сока.
А. Пантопразол натрия
40,00 мг
В .Мальтодекстрин
70,00 мг
Г. Маннитол
50,00 мг
Д. Дишдрат сульфата кальция
40.00 мг
Е. Дигидрат фосфата кальция
40.00 мг
Ж. Стеарат магния
20.00 мг
3. Высушенная яблочная кислота
80,00 мг
И. Стеариновая кислота
40,00 мг
Общий вес сердцевины
380.00 мг
К. Аргинин шеллак
30,00 мг
Л. Натрия крахмалгликолят
6,0 мг
М. Диоксид титана
5,00 мг
Н. Тальк
10.00 мг
О. Триэтилцитрат
5,00 мг
П. Осажденный диоксид кремния
2,00 мг
Р. Тартразин желтый
0,050 мг
Общий вес таблетки
438.05 мг
Таблетки приготовили в соответствии со способами, описанными в примере 1, используя компоненты в объемах, как указано выше.
Сердцевины, вследствие присутствия яблочной кислоты, имеют кислую рН для тестирования параметров оболочки такого типа.
Таблица 5
Испытание в утяжеленном режиме партий 003 и 016 - таблеток пантопразола натрия 40 мг (количественный/качественный состав по примеру 3)
Данные в табл. 5 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с кислыми сердцевинами, с содержанием натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Пример 4. Таблетки пантопразола натрия 40 мг, резистентные к действию желудочного сока, без содержания натрия крахмалгликолята.
А. Пантопразол натрия
40,00 мг
В. Мальтодекстрин
70,00 мг
Г. Маннитол
50,00 мг
Д. Дигидрат сульфата кальция
40.00 мг
Е, Дигидрат фосфата кальция
40,00 мг
Ж. Стеарат магния
20,00 мг
3. Высушенная яблочная кислота
80,00 мг
И. Стеариновая кислота
40,00 мг
Общий вес сердцевины
380,00 мг
К. Аргинин шеллак
30,00 мг
Л. Диоксид титана
5,00 мг
М. Тальк
10,00 мг
Н. Триэтилцитрат
5,00 мг
О. Осажденный диоксид кремния
2,00 мг
П. Тартразин желтый
0,050 мг
Общий вес таблетки
432,05 мг
Таблица 7
Испытание в утяжеленном режиме партий 004 и 017 - таблеток пантопразола натрия 40 мг, резистентных к действию желудочного сока, без содержания дезинтегранта (количественный/качественный состав по примеру 4)
Данные в табл. 7 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с кислыми сердцевинами, без содержания натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 значительно больше (согласно текущему изданию фармакопеи США) в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Партия (ТЛ)1
Влажность
Общее
Содержание
Резистентность к
Время распада
% (K.F.)
содержание
мг/ таблетку
действию желудочного
при рН 6,82
примесей
сока при рН 1,22
(минуты)
(минуты)
030 (20/0)
0,46
0,52
41,09
60,00
52,00
030А (25/3)
0,44
0,44
40,75
60,00
57,00
030В (25/6)
0,65
0,61
40,74
60,00
58,00
030С (25/12)
0,69
0,63
39,69
60,00
69,00
держанием кросповидона (Kollidon CL) в оболочке в качестве другого сверхдезинтегранта, замещающего натрий крахмалгликолят, не выдерживают испытание на сопротивление кислотному распаду в течение как минимум одного часа в кислой среде при рН 1,2 согласно текущему изданию фармакопеи США. Итак, испытание на распад при рН 6,8 отменяется.
Таблица 10
Срок годности партии 031 - таблеток пантопразола натрия 40 мг (количественный/качественный состав по примеру 5)
Партия (ТЛ)1
Влажность
Общее
Содержание
Резистентность к
Время распада
% (K.F.)
содержание
мг/ таблетку
действию
при рН 6,82
примесей
желудочного сока
(минуты)
при рН 1,2" (минуты)
031 (20/0)
0,34
0,44
39,87
32,00
031А (25/3)
0,45
0,66
40,32
43,00
031В (25/6)
0,53
0,72
39,99
45,00
031С (25/12)
0,67
0,66
39,71
41,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Пример 6. Таблетки ибупрофена 200 мг, резистентные к действию желудочного сока.
А. Ибупрофен
200,00 мг
Б Оксид магния
70,00 мг
В. Гидроксид магния
100,00 мг
Г. Ксилитол
50.00 мг
Д. Карбонат кальция
100,00 мг
Е. Микрокристаллическая целлюлоза
60.00 мг
Ж. Стеарат магния
20,00 мг
3. Стеариновая кислота
40,00 мг
Обший вес сердцевины
570,00 мг
И. Аргинин шеллак
30,00 мг
К, Натрия крахмалгликолят
6,0 мг
Л, Диоксид титана
5,00 мг
М. Тальк
10,00 мг
Н. Триэтилцитрат
5,00 мг
О. Осажденный диоксид кремния
2,00 мг
П. Тартразин желтый
0,050 мг
Общий вес таблетки
628,05 мг
Сердцевины, вследствие присутствия оксидов и карбоната, имеют основную рН для тестирования параметров оболочек на такого типа сердцевинах.
Таблица 11
Испытание в утяжеленном режиме партий 006 и 019 - таблеток ибупрофена 200 мг (количественный/качественный состав по примеру 6)
Данные в табл. 11 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с основными сердцевинами, с содержанием натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 12
Срок годности партии 032 - таблеток ибупрофена
200 мг (количественный/качественный состав по примеру 6)
Партия (T/t)'
Влажность
Общее
Содержание
Резистентность к
Время распада
% (K.F.)
содержание
мг / таблетку
действию
при рН 6,82
примесей
желудочного сока
(минуты)
при рН 1,22
(минуты)
032 (20/0)
0,54
0.76
209,19
60,00
25,00
032А (25/3)
0,66
1,00
208,36
60,00
29,00
032В (25/6)
0,73
0,94
207,95
60,00
29,00
032С (25/12)
0,79
1,12
206,42
60,00
34,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Данные в табл. 13 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с основными сердцевина
Пример 7. Таблетки ибупрофена 200 мг, резистентные к действию желудочного сока, без содержания натрия крахмалгликолята.
А. Ибупрофен
200,00 мг
Б. Оксид магния
70,00 мг
В Гидроксид магния
100.00 мг
Г. Ксилитол
50,00 мг
Д. Карбонат кальция
100,00 мг
Е. Микрокристаллическая целлюлоза
60,00 мг
Ж. Стеарат магния
20,00 мг
3. Стеариновая кислота
40,00 мг
Общий вес сердцевины
570,00 мг
И. Аргинин шеллак
30,00 мг
К. Диоксид титана
5,00 мг
Л. Тальк
10,00 мг
М. Триэтилцитрат
5,00 мг
Н. Осажденный диоксид кремния
2,00 мг
О. Тартразин желтый
0,050 мг
Общий вес таблетки
622,05 мг
ми, без содержания натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 значительно больше (согласно текущему изданию фармакопеи США) в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Пример 8. Таблетки 1000 мг, резистентные к действию желудочного сока, с содержанием лакто-
ферментов.
Данные в табл. 15 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с содержанием лактофер-ментов, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
(количественный/качественный состав по примеру 9)
Пример 9. Таблетки 1000 мг, резистентные к действию желудочного сока, с содержанием лакто-
ферментов и без содержания натрия крахмалгликолята.
Данные в табл. 17 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с содержанием лактофер-ментов, без содержания натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 значительно больше (согласно текущему изданию фармакопеи США) в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Срок годности партии 035 - таблеток 1000 мг с содержанием лактоферментов и без содержания натрия крахмалгликолята (количественный/качественный состав по примеру 9)
Партия (T/t)1
Влажность
Общее
Содержание
Резистентность к
Время
% (K.F.)
содержание
мг /таблетку
действию
распада
примесей
желудочного сока при
при рН 6,82
рН 1,22 (минуты)
(минуты)
035 (20/0)
0,45
4,34
5,50 мл
60,00
46,00
035А (25/3)
0,43
7,23
4,98 мл
60,00
48,00
035В (25/6)
0,62
9,45
4,29 мл
60,00
59,00
035С (25/12)
0,63
14,23
3,75 мл
60,00
64,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Пример 10. Таблетки, резистентные к действию желудочного сока, с содержанием никотинамида-
дениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 11 мг на таблетку.
Испытание в утяжеленном режиме партий 010 и 023 - таблеток с содержанием никотинамидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 11 мг на таблетку (количественный/качественный состав по примеру 10)
Партия (T/t)'
Влажность % (K.F.)
NAD2 (%)
NADH
Резистентность к действию желудочного сока при рН 1,2" (минуты)
Время распада при рН 6,82 (минуты)
010 (20/0)
3,40
1.41
10,43
60,00
28,00
010А (40/1)
3,19
2,03
10,98
60,00
28,00
010В (40/3)
3,44
2,43
9,21
60,00
26,00
010С (40/6)
2,93
3,61
9,21
60,00
29,00
023 (20/0)
3,89
1.09
10,87
60,00
23,00
023А (40/1)
4,19
1,93
9,98
60,00
25,00
023В (40/3)
3.87
2,04
9,00
60,00
29,00
023С (40/6)
3,91
3,32
8,95
60,00
28,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Данные в табл. 19 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с содержанием никотина-мидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 11 мг на таблетку и содержанием натрия крах
малгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 20
Срок годности партии 036- таблеток с содержанием никотинамидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 1 1 мг на таблетку (количественный/качественный состав по примеру 10)
Партия (ТЛ)'
Влажность
% (K.F.)
NAD2 (%)
NADH
Резистентность к действию желудочного сока прирН 1,22 (минуты)
Время
распада при рН 6,82 (минуты)
036 (20/0)
3,65
1.65
10,47
60,00
26,00
036А (25/3)
4,57
2,09
10,08
60,00
29,00
036В (25/6)
4,77
2,14
9,89
60,00
29,00
036С (25/12)
4,21
2,67
8,56
60,00
30,00
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США. Данные в табл. 21 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с основными сердцевинами, с содержанием никотинамидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в различной дозировке до 5,5 мг, с содержанием натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 22
Срок годности партии 037 - таблеток с содержанием никотинамидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 5,5 мг (количественный/качественный состав по примеру 11)
Партия (T/t)'
Влажность % (K.F.)
NAD2 (%)
NADH
Резистентность к действию желудочного сока при рН 1,22 (минуты)
Время распада при рН 6,82 (минуты)
037 (20/0)
3,87
2.09
5.12
60.00
31.00
037А (25/3)
3,99
2,03
5,00
60,00
35,00
037В (25/6)
4,11
2,67
4,78
60,00
29,00
037С (25/12)
4,89
2,98
4,66
60,00
33,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США. Данные в табл. 23 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с содержанием никотина-
мидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 11 мг на таблетку, без содержания натрия крах-малгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 значительно больше (согласно текущему изданию фармакопеи США) в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 24
Срок годности партии 038 - таблеток с содержанием никотинамидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 11 мг на таблетку, без содержания натрия крахмалгликолята (количественный/качественный состав по примеру 12)
ОГТИСАНИЕ КОМПОНЕНТОВ
СОДЕРЖАНИЕ В 1 ТАБЛЕТКЕ
Активный ингредиент
A) NADH
5.50
Б) Микрокристаллическая целлюлоза
7.00
В) Сорбитол
20.0
Г) Глицерол бегенат
2.00
Д)Оксид магния
14.00
Е) Стеарат магния
0.50
Ж) Карбонат кальция
1.00
Вес сердцевины
50.00
3) Аргинин шеллак
2.00
И) Диоксид титана
0.10
К) Коллоидный диоксид кремния, безводный
0.20
Л) Тальк
0.20
М) Триэтилцитрат
0.15
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Данные в табл. 25 показывают, что для таблеток, покрытых оболочками, с содержанием никотина-мидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 5,5 мг на таблетку, без содержания натрия крах-малгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 значительно больше (согласно текущему изданию фармакопеи США) в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 26
Срок годности партии 039 - таблеток с содержанием никотинамидадениндинуклеотида в Н форме (NADH) в объеме 5,5 мг на таблетку, без содержания натрия крахмалгликолята (количественный/качественный состав по примеру 13)
На основе данных по стабильности при 40°С и относительной влажности 75% R.H. (испытание в утяжеленном режиме) и при 25°С и относительной влажности 60% R.H. (срок годности), представляется возможным заключить, что все испытанные партии таблеток с содержанием натрия крахмалгликолята в покрывающей оболочке показывают значительно более короткое время распада в нулевом моменте времени по сравнению с партиями таблеток без натрия крахмалгликолята.
По истечении шести месяцев образцы с содержанием натрия крахмалгликолята не показали изменений в результате теста на распад, вычисленном как время распада при рН 6,8. С другой стороны, по истечении шести месяцев, образцы без содержания натрия крахмалгликолята показали значительные изменения в результате теста на распад, осуществленном как время распада при рН 6,8.
Образец с содержанием другого дезинтегранта не проходит тест при кислом рН вследствие отсутствия характеристик, придаваемых присутствием натрия крахмалгликолята.
Более того, на основе результатов опытов на стабильность при 25°С и относительной влажности 60% R.H. (срок годности) представляется возможным заключить, что по истечении двенадцати месяцев образцы с содержанием натрия крахмалгликолята не показали изменений в результате теста на распад, вычисленном как время распада при рН 6,8, в то время как, с другой стороны, по истечении двенадцати месяцев образцы без содержания натрия крахмалгликолята показали значительные изменения в результате теста на распад, вычисленном как время распада при рН 6,8.
Образец с содержанием другого дезинтегранта не проходит тест при кислом рН вследствие отсутствия характеристик, придаваемых присутствием натрия крахмалгликолята.
Пример 14. Капсулы ибупрофена 0 типа 200 мг, резистентные к действию желудочного сока.
Данные в табл. 27 показывают, что для капсул с оболочками, содержащими натрия крахмалглико-лят, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Пример 15. Капсулы ибупрофена 200 мг, резистентные к действию желудочного сока, без содержа-
ния натрия крахмалгликолята.
Данные в табл. 29 показывают, что для капсул с оболочками, не содержащими натрия крахмалгли-колят, время распада при рН 6,8 значительно больше (согласно текущему изданию фармакопеи США) в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Изготовление сердцевин. 1.1. Смешивание.
Параметры рабочей среды включают температуру 20°С и относительную влажность примерно 20%. Компоненты А-Д помещают в указанных в примере 16 объемах, в двухконусный смеситель "Viani", оставляя их при помешивании в течение примерно 30 мин. В конце данной операции получаемую смесь перекладывают в сухие резервуары, контролируя влажность и давление.
Затем осуществляют прямое прессование порошковой смеси в роторной машине с овальными пуансонами размером 19,0x8,8 мм, контролируя массу на уровне 1050 мг/таблетку и усилие прессования примерно 35 кП.
Полученные таким образом таблетки имеют твердость от 33 до 37 кП.
Истираемость: < 1,0%; время распада: < 15 мин (согласно измерениям в соответствии с методом, описанным в текущем издании фармакопеи США (U.S.P.).
Влажность в соответствии с методом Карла Фишера < 1,5%.
Осуществили тесты на стабильность на непокрытых сердцевинах на образцах одной партии при относительной влажности 40°С и 75%. Образцы подвергли консервации в укупоренных колпачком и герметически закрытых стеклянных колбах для имитации заводской упаковки продуктов (алюминиевая упаковка/блистер из алюминиевой фольги).
На таблетки, полученные согласно предыдущим этапам, нанесли оболочку в машине для нанесения оболочки на таблетки.
Данные в табл. 32 и 33 показывают, что как для образцов, подвергнутых испытанию в утяжеленном режиме, так и для образцов, подвергнутых консервации при комнатной температуре, с содержанием натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени.
Данные в табл. 32 и 33 показывают, что образцы SAMe сульфат р-толуенсульфоната, подвергнутые как испытанию в утяжеленном режиме, так и консервации при комнатной температуре, показывают большую стабильность по сравнению с сердцевинами того же образца до покрытия оболочкой согласно заявленному изобретению.
Пример 17. Таблетки 400 мг IONE SAMe/табл., резистентные к действию желудочного сока.
A. SAMe сульфат р-толуенсульфонат
830,00 мг
Б. Маннитол
В. Кремний (Aerosil(r))
42.000 мг 2,00 мг
На таблетки, полученные согласно ггоедыдущим этапам, как в примере 17, нанесли оболочку в машине для нанесения оболочки на таблетки.
Таблица 35
Испытание в утяжеленном режиме партий 006 и 007 - таблеток 400 мг SAMe сульфат р-толуенсульфоната (количественный/качественный состав по примеру 17)
Данные в табл. 35 и 36 показывают, что как для образцов, подвергнутых испытанию в утяжеленном режиме, так и для образцов, подвергнутых консервации при комнатной температуре, без содержания натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 вне пределов значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени.
Данные в табл. 35 и 36 также показывают, что образцы SAMe сульфат р-толуенсульфоната, подвергнутые как испытанию в утяжеленном режиме, так и консервации при комнатной температуре, показывают большую стабильность по сравнению с сердцевинами того же образца до покрытия оболочкой согласно заявленному изобретению.
Пример 18. Таблетки 200 мг IONE SAMe/табл., резистентные к действию желудочного сока.
На таблетки, полученные согласно предыдущим этапам, нанесли оболочку в машине для нанесения оболочки на таблетки.
Данные в табл. 38 и 39 показывают, что как для образцов, подвергнутых испытанию в утяжеленном режиме, так и для образцов, подвергнутых консервации при комнатной температуре, с содержанием натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени.
Данные в табл. 38 и 39 показывают, что образцы SAMe сульфат р-толуенсульфоната, подвергнутые как испытанию в утяжеленном режиме, так и консервации при комнатной температуре, показывают большую стабильность по сравнению с сердцевинами того же образца до покрытия оболочкой согласно заявленному изобретению.
Пример 19. Капсулы лансопразола 30 мг, резистентные к действию желудочного сока.
А. Лансопразол
30,00 мг
Б. Микрокристаллическая целлюлоза
170,00 мг
В. Маннитол
80.00 мг
Г. Сорбитол
150,00 мг
Д. Диоксид кремния
2,00 мг
Е. Магния стеарат
2,00 мг
Вес нетто капсулы
434,00 мг
Ж. Аргинин шеллак
3. Натрия крахмалгликолят
30,00 мг 6,0 мг
И. Диоксид титана
5,00 мг
К. Тальк
10,00 мг
Л. Триэтилцитрат
5,00 мг
М. Осажденный кремний
2,00 мг
Общий вес брутто капсулы (включая
вес оболочки)
692,00 мг
1. Смешивание.
Параметры рабочей среды включают температуру 25°С и относительную влажность примерно 40%. Компоненты А-З помещают в указанных выше объемах, в смеситель, оставляя их при помешивании в течение примерно 30 мин. В конце данной операции получаемую смесь перекладывают в сухие резервуары, контролируя влажность и давление.
2. Инкапсулирование.
После этого осуществляют финишное инкапсулирование смеси в роторной машине Zanasi, оборудованной блоком предварительного сжатия, получая капсулы весом нетто примерно 492 мг. Произведенные таким образом капсулы имеют вес от 470 до 510 нг.
3. Нанесение оболочки на капсулы.
В резервуаре подходящего размера шеллак растворяют с аргининовой основой при температуре 60°С, добавляют натрия крахмалгликолят и доводят до температуры 80°С до получения раствора 20% поливинилхлорида соли аргинин шеллак с 4% натрия крахмалгликолята в суспензии. После этого, при постоянном помешивании, постепенно добавляют глицерол. В другом стальном резервуаре, оборудованном мешалкой, тальк, диоксид титана, осажденный диоксид кремния и куркумин диспергировали в 4 л деионизованной воды. Полученную суспензию выливают в раствор соли аргинин шеллак, промывая резервуар примерно 1 л деионизованной воды, разбавляя затем еще с 4 л деионизованной воды.
Нанесение кишечнорастворимой оболочки осуществляют при температуре сердцевины 45°С и, как только этот процесс завершают, оставляют просушивать в течение еще 10 мин при 45°С. Наконец, необходимо подождать до снижения температуры до 32-33°С для того, чтобы представилось возможным опорожнить резервуар для нанесения покрытия, обращая внимание на влагостойкость пакетов для хранения капсул. Все испытания, предусмотренные техническими условиями, проводят в соответствии с рекомендациями.
Данные в табл. 40 показывают, что в присутствии натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации при 40°С в течение 6 месяцев.
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Пример 20. Капсулы лансопразола 30 мг, резистентные к действию желудочного сока.
А. Лансопразол
30,00 мг
Б. Микрокристаллическая целлюлоза
176,00 мг
В. Маннитол
80,00 мг
Г. Сорбитол
150,00 мг
Д. Диоксид кремния
2,00 мг
Е. Магния стеарат
2,00 мг
Вес нетто капсулы
434.00 мг
Ж. Аргинин шеллак
30,00 мг
3. Диоксид титана
5,00 мг
И. Тальк
10,00 мг
К. Триэтилцитрат
5,00 мг
Л. Осажденный кремний
2,00 мг
Общий вес брутто капсулы (включая вес оболочки)
692,00 мг
Партия (ТЛ)1
Влажность
Общее
Содержание
Резистентность к
Время распада
% (K.F.)
содержание
мг /капсулу
действию
при рН 6,82
примесей
желудочного сока
(минуты)
при рН 1,22 (минуты)
049 (20/0)
0,43
0,32
30,3
60,00
33,00
049А (40/1)
0,45
0,30
30,2
60,00
50,00
049В (40/3)
0,56
0,28
30,3
60,00
60,00
049С (40/6)
0,73
0,34
29,5
60,00
64,00
050 (20/0)
0,73
0,27
30,5
60,00
37,00
050А(40/1)
0,76
0,29
30,3
60,00
48,00
050В (40/3)
0,87
0,33
30,7
60,00
53,00
050С (40/6)
0,88
0,37
29,9
60,00
68,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Данные в табл. 42 показывают, что в отсутствие натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, значительно больше в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 43
Срок годности партии 051 - капсул лансопразола 30 мг без содержания натрия крахмалгликолята (количественный/качественный состав по примеру 20)
Партия (ТЛ)1
Влажность
Общее
Содержание
Резистентность к
Время распада
% (K.F.)
содержание
мг /капсулу
действию
при рН 6,8:
примесей
желудочного сока
(минуты)
при рН 1,2"
(минуты)
051 (20/0)
0,44
0,36
31,03
60,0
33,00
051А (25/3)
0,55
0.55
31,00
60,0
44.00
051В (25/6)
0,63
0.43
30,11
60,0
51.00
051С (25/12)
0,65
0,35
29,89
60,0
64,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Пример 21. Капсулы 500 мг с содержанием лактоферментов, резистентные к действию желудочного
сока.
А. Лактоферменты
500,00 мг
Б Микрокристаллическая целлюлоза
20,00 мг
В. Дигидрат фосфата кальция
50,00 мг
Г. Стеарат магния
20.00 мг
Вес нетто капсулы
590,00 мг
Д. Аргинин шеллак
30,00 мг
Е. Натрия крахмалгликолят
6,0 мг
Ж. Диоксид титана
5,00 mg
3. Тальк
10.00 мг
И. Триэтилцитрат
5,00 мг
К. Осажденный кремний
2,00 мг
Общий вес брутто капсулы (включая вес оболочки)
648 мг
Данные в табл. 44 показывают, что для покрытых оболочкой капсул с содержанием лактофермен-тов, в присутствие натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 45
Срок годности партии 054 - капсул 1000 мг с содержанием лактоферментов (количественный/качественный состав по примеру 21)
Партия (T/t)1
Влажность
Общее
Содержание
Резистентность к
Время распада
% (K.F.)
содержание
мг/капсулу
действию
при рН 6,82
примесей
желудочного
(минуты)
сока при рН 1,22
(минуты)
054 (20/0)
0,33
3,67
2,80 мл
60,00
20,00
054А (25/3)
0,62
5,45
1,20 мл
60.00
28,00
054В (25/6)
0,41
8,76
0,90 мл
60.00
22,00
054С (25/12)
0,53
14,03
0,06 мл
60,00
23,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Данные в табл. 46 показывают, что для покрытых оболочкой капсул с содержанием лактофермен-тов, в отсутствие натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, значительно больше в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени после консервации образцов при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 47
Срок годности партии 057 - капсул 500 мг с содержанием лактоферментов, без содержания натрия крахмалгликолята (количественный/качественный состав по примеру 22)
Партия (ТЛ)'
Влажность
Общее
Содержание
Резистентность к
Время распада
% (K.F.)
содержание
мг /капсулу
действию
при рН 6,82
примесей
желудочного сока
(минуты)
при рН 1,22 (минуты)
057 (20/0)
0,34
6.00
2.30 мл
60.00
36.00
057А (25/3)
0,46
8.83
2,00 мл
60,00
48,00
057В (25/6)
0,68
10,35
1,89 мл
60,00
4900
057С (25/12)
0,65
18,83
1.55 мл
60.00
62.00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Пример 23. Драже с содержанием 11 мг NADH/др, резистентные к действию желудочного сока.
ОПИСАНИЕ КОМПОНЕНТОВ
КОЛИЧЕСТВО НА ДРАЖЕ
Активный ингредиент
A) NADH
11,00
Б) Нейтральная сахароза драже
810.00
В) Сорбитол
490.0
Ж) Тальк
40,00
Вес сердцевины драже
910,00
3) Аргинин шеллак
50,00
И) Натрия крахмалгликолят
2,00
К) Диоксид титана
10,00
Л) Коллоидный диоксид кремния, безводный
2.00
М) Тальк
20,00
Н) Глицерол
6,00
Общий вес драже
1000,00
Партия (ТЛ)'
Влажность % (K.F.)
NAD" (%)
NADH
Резистентность к действию
желудочного сока при рН 1,22 (минуты)
Время распада при рН 6,82 (минуты)
058 (20/0)
3,44
1,76
10,93
60,00
22,00
058А(40/1)
3,67
2,43
10,68
60.00
23.00
058В (40/3)
3,94
2,67
10,22
60,00
22,00
058С (40/6)
3,56
3,98
9,91
60,00
23,00
058 (20/0)
3,34
1,59
10,89
60.00
27.00
058А (40/1)
4,56
1,73
10,45
60,00
25,00
058В (40/3)
3,97
2,54
10,311
60,00
23,00
058С (40/6)
3,78
3,22
9,65
60,00
24,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Данные в табл. 48 показывают, что для покрытых оболочкой драже с содержанием 11 мг NADH/драже, в присутствие натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени после консервации при 40°С в течение 6 мес.
Таблица 49
Срок годности партии 059 - драже с содержанием 11 мг NADH/др
(количественный/качественный состав по примеру 23)
Партия (ТЛ)'
Влажность
% (K.F.)
NAD2 (%)
NADH
Резистентность к действию
желудочного сока при
Время распада при рН 6,82 (минуты)
рН 1,22 (минуты)
059 (20/0)
3,23
1,78
10,88
60,00
24,00
059А (25/3)
5,44
2,89
10,11
60,00
23,00
059В (25/6)
5.97
2.99
10,22
60.00
22.00
059С (25/12)
6,89
3,78
9,99
60,00
20,00
1 Температура Т (°С)/время t (месяцы);
2 тест на распад в соответствии с текущим изданием фармакопеи США.
Пример 24. Гранулы 400 мг IONE SAMe/rp, резистентные к действию желудочного сока.
A. SAMe сульфат р-толуенсульфонат
830,00 мг
Б. Сорбитол
42.000 мг
В. Кремний (Aerosil ")
2,00 мг
Г. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 112
71,00 мг
Д. Растительный стеарат магния
12,00 мг
Общий вес гранулы
957,00 мг
Е. Аргинин шеллак"8
21,00 мг
Ж. Диоксид титана
2,62 мг
3. Тальк
7.87 мг
И. Триэтилцитрат
7.87 мг
К. Натрия крахмалгликолят (эксплотаб)
1.50 мг
Л. Кремний (Aerosil*)
2,14 мг
Общий вес гранулы с оболочкой
1000,00 мг
Данные в табл. 50 и 51 показывают, что как для образцов, подвергнутых испытанию в утяжеленном режиме, так и для образцов, подвергнутых консервации при комнатной температуре, с содержанием натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 находится в пределах значений параметров согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, а изменение распада вновь при рН 6,8 неизменно с течением времени.
Пример 25. Гранулы 400 мг IONE SAMe/rp, резистентные к действию желудочного сока.
A. SAMe сульфат р-толуенсульфонат
830,00 мг
Б. Сорбитол
43,50 мг
В. Кремний (Aerosil1')
2,00 мг
Г. Безводная микрокристаллическая целлюлоза 112
71.00 мг
Д. Растительный стеарат магния
12.00 мг
Общий вес гранулы
957,00 мг
Е. Аргинин шеллак"'
21,00 мг
Ж. Диоксид титана
2,62 мг
3. Тальк
7.87 мг
И. Триэтилцитрат
7,87 мг
К. Кремний (Aerosil(r))
2,14 мг
Общий вес гранулы с оболочкой
1000,00 мг
Данные в табл. 52 и 53 показывают, что как для образцов, подвергнутых испытанию в утяжеленном режиме, так и для образцов, подвергнутых консервации при комнатной температуре, в отсутствие натрия крахмалгликолята в оболочке, время распада при рН 6,8 согласно тесту на распад, описанному в текущем издании фармакопеи США, значительно больше в нулевом моменте времени, а его изменение вновь при рН 6,8 не является постоянным с течением времени.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Покрывающая композиция для твердых пероральных лекарственных форм, отличающаяся тем, что содержит шеллак и/или его соль, натрия крахмалгликолят и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент.
2. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый шеллак и/или его соль выполнены на водной или спиртовой основе.
3. Покрывающая композиция по п.2, отличающаяся тем, что шеллак и/или его соль выполнены на водной основе.
4. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что натрия крахмалгликолят представляет собой натрия крахмалгликолят типа А или типа В и/или их смесь.
5. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что натрия крахмалгликолят выполнен в форме порошка гранулометрического состава в пределах от 0,5 до 200 мкм, предпочтительно от 10 до 50 мкм.
6. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит шеллак и/или его соль в количестве от 1 до 99 вес.% от общей массы, предпочтительно от 50 до 95 вес.% от общей массы.
7. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит натрия крахмалгликолят в количестве от 0,05 до 70 вес.% от общей массы, предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% от общей массы.
8. Покрывающая композиция по пп.6 и 7, отличающаяся тем, что содержит в равных количествах шеллак и/или его соль и натрия крахмалгликолят.
9. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме раствора, и/или
суспензии, и/или порошка для ресуспендирования в воде, предпочтительно в форме водной суспензии.
10. Покрывающая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент выбран из группы, состоящей из пластификаторов, суспендирующих агентов или глидантов и/или растворителей.
11. Покрывающая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутые пластификаторы выбраны из группы, состоящей из триэтилцитрата, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерол моно-стеарата, полиолов, глицерина, растительных масел и/или их смеси.
12. Покрывающая композиция по п.11, отличающаяся тем, что содержит пластификаторы в количестве от 2 до 50 вес.% от общей массы.
13. Покрывающая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что упомянутые суспендирующие агенты или глиданты выбраны из группы, состоящей из осажденного оксида кремния, талька и/или их смеси.
14. Покрывающая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутые растворители выбирают из талька, диоксида титана и/или их смеси.
15. Покрывающая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что является резистентной к воздействию желудочного сока.
16. Покрывающая композиция по п.15, отличающаяся тем, что применяется для твердых перораль-ных лекарственных форм, предпочтительно таблеток, капсул, драже, гранул и/или микрогранул.
17. Способ приготовления покрывающей композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий этапы:
а) приготовления раствора шеллака и/или его соли, раствор А;
б) приготовления водного раствора натрия крахмалгликолята, раствор Б;
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
в) смешивания раствора А и раствора Б.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что в этапе а) упомянутый шеллак и/или его соль растворяют в полярном растворителе, предпочтительно С1-С4-спирте, воде и/или их смеси.
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что его осуществляют в температурном диапазоне от 50 до 100°С, предпочтительно от 50 до 80°С.
20. Твердая пероральная лекарственная форма, покрытая композицией по любому из пп.1-15.
21. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.20, содержащая по меньшей мере один активный ингредиент и/или нутрицевтическую, диетическую или биологически активную добавку и по меньшей мере один физиологически приемлемый адьювант.
22. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.21, отличающаяся тем, что по меньшей мере один активный ингредиент и/или нутрицевтическая, диетическая или биологически активная добавка выбраны из группы, состоящей из SAMe (S-аденозилметионина) и/или его физиологически приемлемых солей, лансопразола, пантопразола, ибупрофена, лактоферментов, восстановленной формы ни-котинамидадениндинуклеотида (NADH), супероксиддисмутазы (SOD), наттокиназы, предпочтительно S-аденозил-Ь-метионина (SAMe) и/или его (их) физиологически приемлемых солей.
23. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по п.20 в форме таблеток, капсул, драже, гранул и/или микрогранул.
24. Покрытая твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.20-23, характеризующаяся тем, что является резистентной к действию желудочного сока.
025644
025644
- 1 -
- 1 -
(19)
025644
025644
- 1 -
- 1 -
(19)
025644
025644
- 1 -
- 1 -
(19)
025644
025644
- 4 -
- 3 -
(19)
025644
Таблица 8
Срок годности партии 030 - таблеток пантопразола натрия 40 мг (количественный/качественный состав по примеру 4)
025644
- 11 -
- 10 -
025644
Таблица 8
Срок годности партии 030 - таблеток пантопразола натрия 40 мг (количественный/качественный состав по примеру 4)
025644
- 11 -
- 10 -
025644
Таблица 8
Срок годности партии 030 - таблеток пантопразола натрия 40 мг (количественный/качественный состав по примеру 4)
025644
- 11 -
- 12 -
025644
025644
- 13 -
- 13 -
025644
025644
Таблица 18
- 15 -
- 16 -
025644
025644
- 18 -
- 18 -
025644
Таблица 36
Испытание в утяжеленном режиме партии 008 - таблеток 400 мг SAMe сульфат р-толуенсульфоната (количественный/качественный состав по примеру 17)
025644
Таблица 36
Испытание в утяжеленном режиме партии 008 - таблеток 400 мг SAMe сульфат р-толуенсульфоната (количественный/качественный состав по примеру 17)
- 26 -
- 26 -
025644
Таблица 38
Испытание в утяжеленном режиме партий 010 и 011 - таблеток 200 мг SAMe сульфат р-толуенсульфоната (количественный/качественный состав по примеру 18)
025644
Таблица 38
Испытание в утяжеленном режиме партий 010 и 011 - таблеток 200 мг SAMe сульфат р-толуенсульфоната (количественный/качественный состав по примеру 18)
- 27 -
- 27 -
025644
025644
- 28 -
- 28 -
025644
025644
- 29 -
- 29 -
025644
Таблица 42
Испытание в утяжеленном режиме партий 049 и 050 - капсул лансопразола 30 мг (количественный/качественный состав по примеру 20)
025644
Таблица 42
Испытание в утяжеленном режиме партий 049 и 050 - капсул лансопразола 30 мг (количественный/качественный состав по примеру 20)
- 30 -
- 30 -
025644
Таблица 44
Испытание в утяжеленном режиме партий 052 и 053 - капсул 500 мг с содержанием лактоферментов (количественный/качественный состав по примеру 21)
025644
Таблица 44
Испытание в утяжеленном режиме партий 052 и 053 - капсул 500 мг с содержанием лактоферментов (количественный/качественный состав по примеру 21)
- 31 -
- 31 -
025644
Таблица 48
Испытание в утяжеленном режиме партий 058 и 059 - драже с содержанием 11 MrNADH/др (количественный/качественный состав по примеру 23)
025644
- 33 -
- 32 -
025644
Таблица 52
Испытание в утяжеленном режиме партий 063 и 064 - гранул 400 мг SAMe сульфат р-толуенсульфонат/гр (количественный/качественный состав по примеру 25)
025644
Таблица 52
Испытание в утяжеленном режиме партий 063 и 064 - гранул 400 мг SAMe сульфат р-толуенсульфонат/гр (количественный/качественный состав по примеру 25)
- 35 -
- 35 -
025644
025644
- 36 -
- 36 -