|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Фармацевтическая композиция, содержащая: (а) производное хинолонкарбоновой кислоты делафлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, причем указанное производное хинолонкарбоновой кислоты соответствует следующему соединению (А)  и (b) циклодекстрин, где циклодекстрин выбран из гидроксипропил бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 128446-35-5, и простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 182410-00-0. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин соответствует регистрационному номеру CAS 128446-35-5. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный циклодекстрин является простым сульфобутиловым эфиром бета-циклодекстрина, соответствующим регистрационному номеру CAS 182410-00-0. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль). 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата тригидрат (соль). 6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая хелатообразующий агент. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанный хелатообразующий агент представляет собой динатрий ЭДТА. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая полигидроксиаминное соединение. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанное полигидроксиаминное соединение представляет собой меглумин. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая: (a) от примерно 100 мг до примерно 500 мг делафлоксацина меглумина, (b) от примерно 15 мг до примерно 125 мг меглумина и (c) от примерно 500 мг до примерно 5000 мг простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего каптизолу (Captisol). 11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно включающая примерно до 4 мг динатрий ЭДТА. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, которая находится в форме лиофила. 13. Способ лечения, профилактики или снижения риска возникновения бактериальной инфекции, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, композиции по п.1. 14. Способ по п.13, где бактериальная инфекция представляет собой резистентную к метициллину инфекцию Staphylococcus aureus.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Фармацевтическая композиция, содержащая: (а) производное хинолонкарбоновой кислоты делафлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, причем указанное производное хинолонкарбоновой кислоты соответствует следующему соединению (А) и (b) циклодекстрин, где циклодекстрин выбран из гидроксипропил бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 128446-35-5, и простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 182410-00-0. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин соответствует регистрационному номеру CAS 128446-35-5. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный циклодекстрин является простым сульфобутиловым эфиром бета-циклодекстрина, соответствующим регистрационному номеру CAS 182410-00-0. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль). 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата тригидрат (соль). 6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая хелатообразующий агент. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанный хелатообразующий агент представляет собой динатрий ЭДТА. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая полигидроксиаминное соединение. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанное полигидроксиаминное соединение представляет собой меглумин. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая: (a) от примерно 100 мг до примерно 500 мг делафлоксацина меглумина, (b) от примерно 15 мг до примерно 125 мг меглумина и (c) от примерно 500 мг до примерно 5000 мг простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего каптизолу (Captisol). 11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно включающая примерно до 4 мг динатрий ЭДТА. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, которая находится в форме лиофила. 13. Способ лечения, профилактики или снижения риска возникновения бактериальной инфекции, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, композиции по п.1. 14. Способ по п.13, где бактериальная инфекция представляет собой резистентную к метициллину инфекцию Staphylococcus aureus.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
025637
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201170689
(22) Дата подачи заявки
2009.11.12
(51) Int. Cl.
A01N 43/42 (2006.01) A01N43/44 (2006.01) A01P1/00 (2006.01) A61K 8/49 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 47/40 (2006.01)
(54) ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ КОМПОЗИЦИИ
(31) 61/199,253
(32) 2008.11.15
(33) US
(43) 2013.10.30
(86) PCT/US2009/064220
(87) WO 2010/056872 2010.05.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
МЕЛИНТА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Ли Данпин, Бьюрак Эрик С., Дресбэк Дэвид С., Лорд Дэниелль Берер (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (56) US-A1-20070238720
BASAVARAJ S. et al. "BIOAVAILABILITY ENHANCEMENT OF POORLY WATER SOLUBLE AND WEAKLY ACIDIC NEW CHEMICAL ENTITY WITH 2-HYDROXYPROPLY-BETA-CYCLODEXTRIN: SELECTION OF MEGLUMINE, A POLYHYDROXY BASE, AS A NOVEL TERNARY COMPONENT",
PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND
TECHNOLOGY, 2006, Vol.11, No. 4, pages 443-451. See abstract; table 1
US-A1-5134127
US-B2-6685958
WO-A2-2007097888
(57) Изобретение относится к противомикробным композициям и, более конкретно, к композициям, содержащим производное хинолонкарбоновой кислоты дефлоксацин формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. Указанные композиции обладают улучшенной растворимостью, стабильностью и переносимостью. Указанные композиции подходят для внутривенного введения для лечения, профилактики или снижения риска возникновения бактериальной инфекции.
Область техники
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим противомикробное соединение, представляющее собой производное хинолонкарбоновой кислоты, и циклодекстрин. Указанные композиции обладают улучшенной растворимостью, стабильностью и переносимостью организмом. Указанные композиции подходят для внутривенного введения для лечения, предупреждения или снижения риска возникновения инфекционных заболеваний.
Уровень техники
Применение подходящей системы фармацевтических носителей, как правило, является необходимым требованием для безопасной и эффективной доставки фармацевтически активного лекарственного средства. Фармацевтическая композиция как целое, т.е. фармацевтически активное лекарственное средство, приготовленное в фармацевтическом носителе, может влиять на биодоступность, а также на фарма-кокинетику и фармакодинамику активного лекарственного средства. Таким образом, важно тщательно разработать и получить фармацевтическую композицию для обеспечения доставки целевого фармацевтически активного лекарственного средства безопасным и эффективным образом.
Доставка противомикробных агентов для лечения или предупреждения микробных инфекционных заболеваний может представлять собой непростую задачу. Для обеспечения терапевтической эффективности, как правило, необходимо, чтобы противомикробный агент вводили пациенту с обеспечением достижения концентрации в системе кровообращения или органах-мишенях, превышающей минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), в течение достаточного времени для подавления конкретного микробного организма или организмов, против которых направлена терапия. Следовательно, противо-микробный агент, который обладает эффективными противомикробными характеристиками in vitro, может являться неэффективным, или даже вредным, если указанный агент не приготовлен надлежащим образом для введения in vivo.
Задача разработки подходящих противомикробных композиций дополнительно осложняется в случае разработки жидких составов для парентерального введения, такого как внутривенное введение. Внутривенная доставка активного лекарственного средства является важным способом введения лекарственного средства, которое не может быть введено перорально или другими способами, например, в случаях, если пациент находится в бессознательном состоянии или серьезно болен, или не может по другим причинам принимать лекарственное средство перорально. Многие лекарственные средства, в отличие от противомикробных агентов, представляющих собой пиридинкарбоновые кислоты согласно настоящему изобретению, не подходят для пероральной доставки вследствие низкой пероральной биодоступности или низкой пероральной переносимости. Разработка подходящих композиций для внутривенного введения зачастую сопряжена с рядом затруднений, включая нахождение баланса взаимного влияния растворимости активного лекарственного средства, химической и физической стабильности композиции и переносимости композиции при инфузии. В дополнение к растворимости, стабильности и переносимости во внимание принимают простоту производства композиции, удобство хранения композиции и простоту восстановления композиции, например, в случае композиций, которые находятся в форме сухих порошков или лиофилов, которые требуют восстановления перед введением.
Растворимость фармацевтически активного лекарственного средства является важным, если не главным, требованием для продукта, предназначенного для внутривенного введения, так как не обладая достаточной растворимостью, фармацевтически активное лекарственное средство может не подходить для внутривенного введения. Кроме того, ограничения по объему состава для внутривенного введения, подходящему для безопасного и удобного введения, дополнительно осложняют разработку состава на практике. В случае, если фармацевтический лекарственный препарат на практике не может быть солю-билизирован, разработка состава для внутривенного введения на основе указанного лекарственного препарата может даже оказаться невозможной.
Стабильность фармацевтической композиции является другим важным требованием. Фармацевтическая композиция должна обладать достаточной химической и физической стабильностью, таким образом, чтобы обеспечивать поддержание активности фармацевтически активного лекарственного средства выше требуемого уровня и целостности всего состава для обеспечения безопасного введения. Важно, чтобы образование потенциально вредных продуктов разложения и побочных продуктов было минимальным.
Переносимость фармацевтической композиции является другим важным требованием, так как состав для внутривенного введения не должен вызывать воспаления или повреждения кровеносных сосудов и окружающих тканей у пациента. Кроме того, композиция не должна вызывать чрезмерной чувствительности в венах или излишнего дискомфорта при введении или, альтернативно, должна снижать чрезмерную чувствительность в венах или дискомфорт.
Фармацевтическая композиция должна обладать достаточной эффективностью. Фармацевтическая композиция также должна обладать достаточной химической и физической стабильностью для обеспечения возможности введения пациенту. Фармацевтическая композиция также должна поддерживать активность лекарственного средства в течение требуемого периода времени. Активность лекарственного средства в фармацевтической композиции можно поддерживать, например, при помощи поддержания
концентрации или уровня лекарственного средства в композиции постоянными или примерно постоянными с течением времени.
Таким образом, настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеуказанных и других потребностей.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического D-глюцитол, 1 -дезокси-1 -(метиламино)-, 1 -(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3 -гидро-ксиазетидин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата (соль).
На фиг. 2 представлена порошковая рентеновская дифрактограмма кристаллического D-глюцитол, 1 -дезокси-1 -(метиламино)-, 1 -(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3 -гидро-ксиазетидин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат тригидрата (соль).
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к противомикробным композициям и, более конкретно, к композициям производных хинолонкарбоновой кислоты. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из альфа-циклодекстрина, бета-циклодекстрина, гамма-циклодекстрина и их смесей. Указанные композиции обладают улучшенной растворимостью активного лекарственного средства, улучшенной химической и физической стабильностью, т.е. улучшенной стабильностью активного лекарственного средства и композиции в целом, и улучшенной переносимостью при внутривенном введении или инъекции. Указанные композиции подходят для внутривенного введения или инъекции для лечения, предупреждения или снижения риска возникновения инфекционного заболевания.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, которая до смешения содержит (а) производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и (b) циклодекстрин.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, которая до смешения содержит (а) производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, (b) циклодекстрин и (с) хелатообразующий агент.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и (b) циклодекстрин.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, (b) циклодекстрин и (с) хелатообразующий агент.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комплекс включения, причем указанный комплекс включения содержит (а) производное хинолонкарбо-новой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и (b) циклодекстрин.
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) комплекс включения, причем указанный комплекс включения дополнительно содержит (i) производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и (ii) циклодекстрин; и (b) хелатообразующий агент.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (то есть находящейся в форме) водный раствор.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (то есть находящейся в форме) сухую смесь. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная сухая смесь представляет собой лиофил. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная сухая смесь получена путем лиофилизации. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой указанная сухая смесь или лиофил восстановлены. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная фармацевтическая композиция разбавлена.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин выбран из группы, состоящей из альфа-циклодекстринов, бета-циклодекстринов, гамма-циклодекстринов и их смесей. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин выбран из группы, состоящей из бета-циклодекстринов, гамма-циклодекстринов и их смесей. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из простого эфира бета-циклодекстрина, сложного эфира бета-циклодекстрина или их смесей. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин
представляет собой гидроксиалкил-бета-циклодекстрин. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный гидроксиалкил-бета-циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин, соответствующий следующей формуле (3) (бета-циклодекстрин)-(Ж (3), где остатки R представляют собой водород или гидроксиалкильные группы, а часть остатков R может представлять собой алкильные группы, причем указанный простой эфир бета-циклодекстрина имеет растворимость в воде, равную более чем 1,8 г в 100 мл воды. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где R выбран из группы, состоящей из гидроксиэтила, гидроксипропила, дигидроксипропила, метила или этила. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная группа R представляет собой гидроксипропил. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин характеризуется молекулярным замещением на ангидроглюкозное звено, равным от примерно 0,86 до примерно 1,14. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин характеризуется молекулярным замещением на ангидроглюкозное звено, равным от примерно 0,59 до примерно 0,73. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин соответствует регистрационному номеру CAS 128446-35-5.
S4R4
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой сульфоалкилэфирное производное циклодекстрина, имеющее формулу 1
где n равно 4, 5 или 6;
каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 в формуле 1 независимо представляет собой O- или О-(C2-6алкилен)-SO3-группу, и по меньшей мере один из R1 и R2 независимо представляет собой указанную О-(С2-6алкилен)^03- группу; и каждый из S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 и S9 независимо представляет собой фармацевтически приемлемый катион, причем указанная композиция не содержит исходного циклодек-стрина, что определено при помощи тонкослойной хроматографии. Согласно одному из аспектов каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой указанную О-(С2-6алкилен)^03- группу. Согласно одному из аспектов по меньшей мере один из R1, R2 и R3 независимо представляет собой О-(СН2)т^03- группу, где т равно 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно одному из аспектов каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой О-(СН2)т^03- группу, где т равно 3 или 4. Согласно одному из аспектов R4, R6 и R8 независимо представляют собой указанную О-(С2-6алкилен)^03- группу; и каждый из R5, R7 и R9 представляет собой О. Согласно одному из аспектов R4, R6 и R8 независимо представляют собой указанную 0-(С2-6алкилен)-S03- группу; и каждый из R5, R7 и R9 представляет собой -О. Согласно одному из аспектов каждый из R4, R6 и R8 независимо представляет собой указанную О-(С2-6алкилен)^03- группу; и каждый из R5, R7 и R9 представляет собой О. Согласно одному из аспектов каждый из S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 и S9 независимо представляет собой Н+, Li+, Na+, K+, Са+2, Mg+2 или аммоний.
Согласно одному из аспектов изобретения указанный сульфоалкиловый эфир циклодекстрина представляет собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина. Согласно одному из аспектов указанный сульфоалкиловый эфир бета-циклодекстрина соответствует регистрационному номеру CAS 194615-04-8.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой гамма-циклодекстрин.
где R1 представляет собой атом водорода или защищающую карбоксил группу; R2 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу; R3
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты соответствует следующей структуре формулы 2
представляет собой атом водорода или атом галогена, R4 представляет собой атом водорода или атом галогена, R5 представляет собой атом галогена или возможно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу; R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу или возможно защищенную аминогруппу; X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и соответственно представ-
лять собой атом азота, -СН= или -CR7= (где R7 представляет собой низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу), при условии, что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой атом азота, a W представляет собой атом азота или -CR8= (где R8 представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу), при условии, что R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y и Z, определенные в указанном пункте формулы изобретения, определены по отношению к формуле 2, или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру. Согласно одному из аспектов, в случае если R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой аминогруппу, R3 и R4 представляют собой атом фтора, R6 представляет собой атом водорода, X представляет собой атом азота, Y представляет собой -CR7= (где R7 представляет собой атом фтора), Z представляет собой -СН=, и W представляет собой -CR8= (где R8 представляет собой атом хлора), то R5 не представляет собой 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу, или ее фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты соответствует следующему соединению (А)
или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азе-тидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль).
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой кристаллический D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрок-си-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль), характеризующийся, при измерении при примерно 25°С с применением излучения Cu-Ka, порошковой дифрактограммой, представленной на фиг. 1.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-,1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетиди-нил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата тригидрат (соль).
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой кристаллический D-глюцитол, 1-дезокси-1 -(метиламино)-, 1 -(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7 -(3 -гидро-ксиазетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата тригидрат (соль), характеризующийся, при измерении при примерно 25°С с применением излучения Cu-Ka, порошковой дифрактограммой, представленной на фиг. 2.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный хелатообразующий агент представляет собой ЭДТА или ее соль. Согласно одному из аспектов указанный хелатообразующий агент представляет собой соль ЭДТА, выбранную из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли, кальциевой соли, магниевой соли и их смесей. Согласно одному из аспектов указанный хелатообразующий агент представляет собой динатрий ЭДТА.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей полигидроксиаминное соединение. Согласно одному из аспектов указанное поли-гидроксиаминное соединение представляет собой меглумин.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает заметным увеличением растворимости по сравнению с производным хинолонкарбоновой кислоты в воде. Согласно одному из аспектов производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 1 мг/мл при 25°С. Согласно одному из аспектов указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 2 мг/мл при 25°С. Согласно одному из аспектов указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 3 мг/мл при 25°С. Согласно одному из аспектов указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 5 мг/мл при 25°С. Согласно од
ному из аспектов указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 10 мг/мл при 25°С. Согласно одному из аспектов указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 15 мг/мл при 25°С. Согласно одному из аспектов указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 20 мг/мл при 25°С. Согласно одному из аспектов указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 25 мг/мл при 25°С. Согласно одному из аспектов указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 30 мг/мл при 25°С.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, которая обладает улучшенной стабильностью.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей улучшенной стабильностью, что определено по меньшей мере по одному из следующих параметров:
(a) композиция поддерживает значение рН в пределах примерно 10% от соответствующего исходного значения рН, или
(b) композиция сохраняет по меньшей мере примерно 90%, или по меньшей мере примерно 95% исходного количества производного хинолонкарбоновой кислоты, или
(c) композиция не образует осадка, таким образом, что на единичный контейнер приходится 6000 или менее частиц композиции размером 10 микрон или более и 600 или менее частиц размером 25 мкм или более, что определено с помощью стандартного испытания путем подсчета количества частиц по затуханию света, описанного в разделе 788 Фармакопеи США "Содержание твердых частиц в инъекционных препаратах" (Particulate Matter in Injections).
Согласно одному из аспектов изобретения любые параметры (а), (b) или (с) определяют через по меньшей мере 30, 60, 90, 180 дней или один год выдержки композиции при комнатной температуре.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная композиция обеспечивает заметное увеличение переносимости в венах. Согласно одному из аспектов переносимость в венах определяют в модели инфузии в хвост крысы. Согласно одному из аспектов указанную композицию можно инфузировать в модели инфузии в хвост крысы в течение по меньшей мере одного часа со скоростью, равной 10 мл/кг/ч. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции по п.65, где указанную композицию можно инфузировать в течение по меньшей мере двух, трех, четырех или пяти дней подряд в модели инфузии в хвост крысы в течение по меньшей мере одного часа со скоростью, равной 10 мл/кг/ч.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает заметно повышенной растворимостью по сравнению с производным хинолонкарбоновой кислоты в воде, и/или композиция обладает улучшенной стабильностью, и/или композиция обеспечивает заметное увеличение переносимости в венах.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) от примерно 0,01% до примерно 50% по массе делафлоксацина относительно общей массы композиции;
(b) от примерно 0,1% до примерно 50% по массе меглумина относительно общей массы композиции;
(c) от примерно 1% до примерно 50% по массе сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8, относительно общей массы композиции.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) от примерно 0,01% до примерно 50% по массе делафлоксацина относительно общей массы композиции;
(b) от примерно 0,1% до примерно 50% по массе меглумина относительно общей массы композиции;
(c) от примерно 1% до примерно 50% по массе сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8, относительно общей массы композиции; и
(d) от примерно 0,001% до примерно 0,10% по массе динатрий ЭДТА относительно общей массы композиции.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) от примерно 100 мг до примерно 500 мг делафлоксацина;
(b) от примерно 15 мг до примерно 125 мг меглумина и
(c) от примерно 1000 мг до примерно 5000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) от примерно 100 мг до примерно 500 мг делафлоксацина;
(b) от примерно 15 мг до примерно 125 мг меглумина, и
(c) от примерно 500 мг до примерно 5000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8, и
(d) от 0 мг до примерно 4 мг динатрий ЭДТА.
(a)
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) от примерно 100 мг до примерно 500 мг делафлоксацина;
(b) от примерно 15 мг до примерно 125 мг меглумина, и
(c) от примерно 500 мг до примерно 5000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8, и
(d) от примерно 0,40 мг до примерно 4 мг динатрий ЭДТА. Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) примерно 100 мг делафлоксацина,
(b) примерно 24,4 мг меглумина, и
(c) примерно 1000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) примерно 300 мг делафлоксацина,
(b) примерно 73,2 мг меглумина и
(c) примерно 3000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) примерно 500 мг делафлоксацина
(b) примерно 122 мг меглумина и
(c) примерно 5000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) примерно 100 мг делафлоксацина,
(b) примерно 19,52 мг меглумина,
(c) примерно 800 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8, и
(d) примерно 0,44 мг динатрий ЭДТА.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) примерно 300 мг делафлоксацина,
(b) примерно 58,56 мг меглумина,
(c) примерно 2400 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8, и
(d) примерно 1,32 мг динатрий ЭДТА.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
(a) примерно 500 мг делафлоксацина,
(b) примерно 97,6 мг меглумина,
(c) примерно 4000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8, и
(d) примерно 2,2 мг динатрий ЭДТА.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к водной фармацевтической композиции, содержащей
(a) примерно 20 мг/мл делафлоксацина,
(b) примерно 4,88 мг/мл меглумина,
(c) примерно 200 мг/мл сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8, и
(d) воду.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к водной фармацевтической композиции, содержащей
(a) примерно 25 мг/мл делафлоксацина,
(b) примерно 4,88 мг/мл меглумина,
(c) примерно 200 мг/мл сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 194615-04-8,
(d) примерно 0,11 мг/мл динатрий ЭДТА и
(e) воду.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к любым фармацевтическим композициям, описанным выше, имеющим рН, равный примерно 9±0,1 единиц рН.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, которая дополнительно содержит маннит.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции в виде стандартной дозированной формы.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к способу лечения, предупреждения или снижения риска возникновения бактериальной инфекции, включающий введение пациенту, который в этом
нуждается, композиции, предложенной в настоящем изобретении.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к способу лечения, предупреждения или снижения риска возникновения бактериальной инфекции у пациента, который в этом нуждается, при снижении чрезмерной чувствительности в венах в ходе введения, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, композиции, предложенной в настоящем изобретении, например, с применением пакета для внутривенного вливания. Композиция может содержать в качестве носителя солевой раствор или декстрозу.
В одном из аспектов изобретение относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию по любому из пп.1-90 и контейнер. Контейнер может представлять собой бутыль, ампулу, шприц или пакет для капельного вливания, или композиция может дополнительно содержать контейнер, например, бутыль, ампулу, шприц или пакет для капельного вливания.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что комбинация конкретных циклодекст-риновых соединений с противомикробными соединениями, представляющими собой производные хино-лонкарбоновой кислоты, обеспечивают необходимый баланс растворимости, стабильности и переносимости продукта. Конечный состав на основе лекарственного средства является результатом сложного взаимного влияния растворимости, стабильности и переносимости.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное хи-нолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и циклодекст-рин, выбранный из группы, состоящей из бета-циклодекстрина, гамма-циклодекстрина и их смесей. Указанные композиции подходят для внутривенного введения или инъекции для лечения, предупреждения или снижения риска возникновения инфекционного заболевания. Указанные композиции обладают повышенной стабильностью, повышенной растворимостью хинолонкарбоновой кислоты, и повышенной переносимостью пациентом при введении внутривенно или в виде инъекции. Повышенная стабильность является важной, так как фармацевтическая композиция должна обладать достаточным сроком годности для хранения удобным образом в течение подходящего периода времени. Повышенная растворимость является важной, так как некоторые хинолонкарбоновые кислоты не обладают достаточной растворимостью в воде, позволяющей приготовить состав с необходимой концентрацией. В настоящем изобретении предложены композиции, обладающие повышенной растворимостью по сравнению с растворимостью, которой удалось бы достичь без применения настоящего изобретения. Повышенная переносимость пациентом является важной, так как в изобретении предложены композиции, которые являются безопасными и хорошо переносимыми. Эффективность фармацевтической композиции является недостаточной характеристикой, поскольку важно, чтобы эффективность была достигнута при соответствующем уровне безопасности и переносимости. Таким образом, композиции согласно настоящему изобретению обеспечивают преимущества по сравнению с композициями, известными в данной области техники.
В одном из вариантов реализации изобретение относится к фармацевтической композиции, которая до смешения содержит (а) производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и (b) циклодекстрин. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и (b) циклодекстрин. В одном из вариантов реализации композиция содержит производное хинолонкарбоновой кислоты и циклодекстрин. В другом варианте реализации композиция содержит фармацевтически приемлемую соль производного хинолонкарбоновой кислоты и циклодекстрин. В другом варианте реализации композиция содержит фармацевтически приемлемый сложный эфир производного хинолонкарбоновой кислоты и циклодекст-рин. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комплекс включения, причем указанный комплекс включения содержит (а) производное хинолонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и (b) циклодекстрин. В одном из вариантов реализации композиция содержит производное хино-лонкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир в циклодекстри-не.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (то есть находящейся в форме) водного раствора.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (то есть находящейся в форме) сухой смеси. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная смесь представляет собой лиофил. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная сухая смесь получена при помощи лиофилизации. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная сухая смесь или лиофил восстановлены. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно разбавлена.
В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической компози
ции, где указанный циклодекстрин выбран из группы, состоящей из альфа-циклодекстринов, бета-циклодекстринов, гамма-циклодекстринов и их смесей. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин выбран из группы, состоящей из бета-циклодекстринов, гамма-циклодекстринов и их смесей. В одном из вариантов реализации свободные гидроксилы циклодекстрина полностью или частично подвергнуты превращению. В другом варианте реализации свободные гидроксилы циклодекстрина полностью подвергнуты превращению. В другом варианте реализации свободные гидроксилы циклодекстрина частично подвергнуты превращению. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из простого эфира бета-циклодекстрина, сложного эфира бета-циклодекстрина и их смесей. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой гидроксиалкил-бета-циклодекстрин. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный гидроксиалкил-бета-циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится в фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин, соответствующий следующей формуле (3):
(бета-циклодекстрин)-OR (3)
где остатки R представляют собой гидроксиалкильные группы, а часть остатков R может представлять собой алкильный группы, причем указанный простой эфир бета-циклодекстрина обладает растворимостью в воде, равной более чем 1,8 г в 100 мл воды. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин, соответствующий следующей формуле: (бета-циклодекстрин)-(Ж, в которой все или часть остатков R независимо могут представлять собой гидроксиалкильные группы или ал-кильные группы. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин, соответствующий следующей формуле (3): (бета-циклодекстрин)-(Ж, в которой все или часть остатков R независимо возможно представляют собой гидроксиалкильные группы или алкильные группы. В одном из вариантов реализации бета-циклодекстрин обладает растворимостью в воде, равной более чем 1,8 г в 100 мл. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где R выбран из группы, состоящей из гидроксиэтила, гидроксипропила, дигидроксипропила, метила или этила. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанная группа R представляет собой гидроксипропил. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин характеризуется молекулярным замещением на ангидроглю-козное звено, равным от примерно 0,86 до примерно 1,14. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин характеризуется молекулярным замещением на ангидроглюкозное звено, равным от примерно 0,59 до примерно 0,73. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин соответствует регистрационному номеру CAS 128446-35-5.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой сульфоалкилэфирное производное цик-лодекстрина, имеющее формулу 1
S+R4
RiSi
R2S2
R3S3
\ °
S6R6-^
R9S9V
Формула 1
где n равно 4, 5 или 6; каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 в формуле 1 независимо представляет собой O- или О-(С2-6 алкилен)-803- группу, и по меньшей мере один из R1 и R2 независимо представляет собой указанную О-(С2-6алкилен)-803группу; и каждый из S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 и S9 независимо представляет собой фармацевтически приемлемый катион, причем указанная композиция не содержит исходного циклодекстрина, что определено при помощи тонкослойной хроматографии. В других вариантах реализации каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой указанную О-(С2-6алкилен)-803-группу. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где по меньшей мере один из R1, R2 и R3 независимо представляет собой О-(СН2)т-803- группу, где m равно 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой О-(СН2)т-803- группу, где m равно 3 или 4. Со
гласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где по меньшей мере один из R4, R6 и R8 независимо представляет собой указанную О-(С2-6 алкилен)-803- группу; и каждый из R5, R7 и R9 представляет собой О. В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к композиции, где по меньшей мере один из R4, R6 и R8 независимо представляет собой указанную О-(С2-6алкилен)-803-группу; и каждый из R5, R7 и R9 представляет собой О. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где каждый из R4, R6 и R8 независимо представляет собой О-(С2-6алкилен)-803- группу; и каждый из R5, R7 и R9 представляет собой О. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный сульфоалкиловый эфир циклодекстрина представляет собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где указанный сульфоалкиловый эфир бета-циклодекстрина соответствует регистрационному номеру СА8 194615-04-8.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится у фармацевтической композиции, где указанный циклодекстрин представляет собой гамма-циклодекстрин.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты соответствует следующей структуре формулы 2:
где R1 представляет собой атом водорода или защищающую карбоксил группу; R2 представляет со-
бой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу; R3
представляет собой атом водорода или атом галогена, R4 представляет собой атом водорода или атом
галогена, R5 представляет собой атом галогена или возможно замещенную насыщенную циклическую
аминогруппу; R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу или возможно защи-
щенную аминогруппу; X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и соответственно представ-
лять собой атом азота, -СН= или (где R7 представляет собой низшую алкильную группу, атом га-
логена или цианогруппу), при условии, что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой атом
азота, a W представляет собой атом азота или ^R8= (где R8 представляет собой атом водорода, атом га-
логена или низшую алкильную группу), при условии, что R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y и Z, опре-
деленные в указанном абзаце, определены по отношению к формуле 2 и отличаются от определений,
данных для циклодекстринов, или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
Согласно одному из вариантов реализации, в случае если R1 представляет собой атом водорода, R2
представляет собой аминогруппу, R3 и R4 представляют собой атом фтора, R6 представляет собой атом
водорода, X представляет собой атом азота, Y представляет собой (где R7 представляет собой атом
фтора), Z представляет собой -СН=, и W представляет собой ^R8= (где R8 представляет собой атом хлора), то R5 не представляет собой 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты соответствует следующему соединению (А),
или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоно-вой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино), 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль). Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой кристаллический D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрок-си-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль).
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой кристаллический D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрок-си-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль), характеризующийся, при измерении при пример
но 25°С с применением Си-Ka излучения, порошковой дифрактограммой, представленной на фиг. 1.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азети-динил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата тригидрат (соль). Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой кристаллический D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата три-гидрат (соль). Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой кристаллический D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата тригидрат (соль), характеризующийся, при измерении при примерно 25°С с применением Си-Ka излучения, порошковой дифрактограммой, представленной на фиг. 2.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает заметно улучшенной растворимостью. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает заметно улучшенной растворимостью по сравнению с растворимостью производного хинолонкарбоновой кислоты в воде.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 1 мг/мл при 25°С. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 2 мг/мл при 25°С. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 3 мг/мл при 25°С. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 5 мг/мл при 25°С. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 10 мг/мл при 25°С. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 15 мг/мл при 25°С. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 20 мг/мл при 25°С. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 25 мг/мл при 25°С. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоно-вой кислоты обладает растворимостью, равной по меньшей мере примерно 30 мг/мл при 25°С.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, которая обладает повышенной стабильностью. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, которая обладает повышенной стабильностью, определенной по меньшей мере по одному из следующих параметров: (а) композиция поддерживает значение рН в пределах примерно 10% от исходного значения рН, или (b) композиция сохраняет по меньшей мере примерно 90 или 95% от исходного количества производного хинолонкарбоновой кислоты, или (с) композиция не образует осадка, таким образом, что на единичный контейнер приходится 6000 или менее частиц композиции размером 10 микрон или более и 600 или менее частиц размером 25 мкм или более, что определено путем стандартного испытания путем подсчета количества частиц по затуханию света, описанного в разделе 788 Фармакопеи США "Содержание частиц твердого вещества" (Particulate Matter in Injections).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению обладают достаточной химической и физической стабильностью для обеспечения возможности введения пациенту и поддержания эффективности фармацевтически активного лекарственного средства в течение подходящего периода времени. Согласно одному из вариантов реализации активность активного ингредиента в виде производного хинолонкарбоновой кислоты в фармацевтической композиции поддерживают при помощи хранения фармацевтически активного лекарственного средства в растворе в результате ограничения химического разложения фармацевтически активного лекарственного средства или других компонентов фармацевтической композиции или в результате ограничения физического разложения композиции. Согласно одному из вариантов реализации композиция сохраняет растворимость лекарственного средства, эффективность лекарственного средства или защищает лекарственное средство или другие компоненты композиции от химического или физического разложения. Согласно другому варианту реализации композиция сохраняет активность начального состава или активность, по существу, аналогичную активности исход
ного состава.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где любые параметры (а), (b) или (с) определяют через по меньшей мере 30 дней выдержки композиции при комнатной температуре. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где любые параметры (а), (b) или (с) определяют через по меньшей мере 60 дней выдержки композиции при комнатной температуре. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где любые параметры (а), (b) или (с) определяют через по меньшей мере 90 дней выдержки композиции при комнатной температуре. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где любые параметры (а), (b) или (с) определяют через по меньшей мере 180 дней выдержки композиции при комнатной температуре. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где любые параметры (а), (b) или (с) определяют через по меньшей мере 1 год выдержки композиции при комнатной температуре.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанная композиция обеспечивает заметное увеличение переносимости в венах. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанную переносимость в венах определяют в модели инфузии в хвост крысы. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанную композицию можно инфузировать в модели инфузии в хвост крысы в течение по меньшей мере одного часа со скоростью, равной 10 мл/кг/ч.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанную композицию можно инфузировать в течение по меньшей мере двух дней подряд в модели инфу-зии в хвост крысы в течение по меньшей мере одного часа со скоростью, равной 10 мл/кг/ч. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанную композицию можно инфузировать в течение по меньшей мере трех дней подряд в модели инфузии в хвост крысы в течение по меньшей мере одного часа со скоростью, равной 10 мл/кг/ч. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанную композицию можно инфузи-ровать в течение по меньшей мере четырех дней подряд в модели инфузии в хвост крысы в течение по меньшей мере одного часа со скоростью, равной 10 мл/кг/ч. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанную композицию можно инфузировать в течение по меньшей мере пяти дней подряд в модели инфузии в хвост крысы в течение по меньшей мере одного часа со скоростью, равной 10 мл/кг/ч.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты обладает заметно повышенной растворимостью по сравнению с производным хинолонкарбоновой кислоты в воде, и/или композиция обладает улучшенной стабильностью, и/или композиция обеспечивает заметное увеличение переносимости в венах.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретении относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) от примерно 100 мг до примерно 500 мг делафлоксацин меглумина и (b) от примерно 1000 мг до примерно 5000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру СА8 194615-04-8. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) примерно 300 мг делафлоксацин меглумина и (b) примерно 3000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру СА8 194615-04-8. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая до смешения содержит (а) примерно 300 мг делафлоксацин меглумина, и (Ь) примерно 3000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру СА8 194615-04-8.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции, содержащей (а) примерно 300 мг делафлоксацин меглумина, (b) примерно 3000 мг сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру СА8 194615-04-8, и (с) воду, причем указанная композиция имеет объем при 25°С, равный примерно 15 мл, и рН, равный примерно 9. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, которая находится в форме лиофила. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к композиции, которая дополнительно содержит маннит.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или снижения риска возникновения бактериальной инфекции, включающему введение пациенту, который в этом нуждается, композиции, описанной в настоящей заявке. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или снижения риска возникновения бактериальной инфекции у пациента, который в этом нуждается, при снижении дискомфорта при инфузии, включающему введение пациенту, который в этом нуждается, композиции, описанной в настоящей заявке.
1. Определения.
Термин "пациент", используемый в настоящей заявке, означает человека или животное (в случае животного, как правило, млекопитающее). Пациент, как правило, представляет собой субъекта, который нуждается в композициях или способах, описанных в настоящей заявке. "Нуждающийся" может озна
чать, что у пациента имеется инфекционное заболевание или у пациента диагностировано указанное заболевание, например, микробное инфекционное заболевание, или что у пациента имеется риск возникновения инфекционного заболевания вследствие травмы, медицинских или хирургических процедур или микробного заражения, или пациент может находиться в состоянии, которое может подвергнуть человека микробному заражению. Указанные инфекционные заболевания могут возникать в результате, например, кожной инфекции, внутрибольничной пневмонии, пост-вирусной пневмонии, брюшной инфекции, инфекции мочевыводящих путей, бактериемии, септицемии, эндокардита, инфекции атриовентривуку-лярного канала, инфекции сосудистого доступа, менингита, инфекционного заболевания, вызванного хирургическими или инвазивными медицинскими процедурами, инфекции брюшной полости, костной инфекции, инфекции в суставах, резистентной к метициллину инфекции Staphylococcus aureus, резистентной к ванкомицину инфекции Enterococci, резистентной к линезолиду инфекции организма, туберкулеза, резистентной к хинолону инфекции, вызванной грамм-положительными микроорганизмами, резистентной к ципрофлоксацину и метициллину (MR8A) инфекции, бронхита, осложненной инфекции кожи и подкожной клетчатки (c888I), неосложненной инфекции кожи и подкожной клетчатки (u888I), общей инфекции дыхательных путей и мультирезистентной (MDR) инфекции, вызванной грамм-отрицательными микроорганизмами.
Термин "предупреждение", используемый в настоящей заявке, означает, например, полное или практически полное предотвращение возникновения инфекционного заболевания, например, в случае если пациент предрасположен к инфекции или существует риск заражения инфекционным заболеванием.
Термин "снижение риска", используемый в настоящей заявке, обозначает, например, снижение возможности или вероятности возникновения инфекционного заболевания, например, в случае если пациент предрасположен к инфекции или существует риск заражения инфекционным заболеванием.
Термин "лечение", используемый в настоящей заявке, означает, например, лечение, ингибирование, прекращение распространения, снижение симптомов или эффектов, замедление или вызывание регрессии инфекционного заболевания у пациента, страдающего от инфекционного заболевания.
Следует понимать, что термины "предупреждение", "снижение риска" и "лечение" не ограничивают настоящее изобретение, при этом возможно взаимное перекрывание указанных терминов.
Используемый в настоящей заявке термин "эффективное количество" обозначает количество фармацевтически активного соединения, т.е. активного лекарственного средства, например, противомикроб-ного агента, представляющего собой производное хинолонкарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, вводимое пациенту, достаточное для проявления биологической активности, например, противоинфекционной активности, например, противомикробной активности.
Термин "эффективное для предупреждения количество" обозначает количество фармацевтически активного соединения, т.е. активного лекарственного средства, например, противомикробного агента, представляющего собой производное хинолонкарбоновой кислоты, вводимое пациенту, достаточное для предупреждения или снижения риска возникновения микробного инфекционного заболевания.
Используемый в настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, веществам, композициям, носителям и/или дозированным формам, которые с точки зрения взвешенного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без проявления излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и отвечают разумному соотношению польза/риск.
Используемый в настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к производным предложенных соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения кислых или основных солей указанного соединения. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и т.д. Фармацевтически приемлемые соли включают подходящие нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходных соединений, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, указанные подходящие нетоксичные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из неорганических или органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфокислоты, уксусной, аскорбиновой, бензосульфокислоты, бензойной, бикарбоновой, угольной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфокислоты, этансульфокислоты, фумаро-вой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолиевой, гликольлиарсаниловой, гексилрезорци-новой, гидрабамовой, бромоводородной, хлороводородной, йодоводородной, гидроксималеиновой, гид-роксинафтойной, изетионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфокислоты, малеиновой, малевой, миндальной, метансульфокислоты, напсиловой, азотной, оксалиловой, памовой, пантотеновой, фенилук-сусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, надуксусной, сукци-новой, сульфаминовой, сульфанилиновой, серной, дубильной, толуолсульфокислоты и распространенные аминокислоты, например, глицин, аланин, фенилаланин, аргинин и т.д.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, при помощи подходящих
химических способов. Как правило, указанные соли могут быть получены в результате взаимодействия свободных основных или кислотных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или их смесях. Согласно одному из вариантов реализации неводная среда, например, диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является применимой для получения солей представленных соединений. Перечень подходящих солей приведены в Remmington's Pharmaceutical sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990). Например, соли могут включать, но не ограничиваются ими, хлороводородные и ацетатные соли алифатических аминосодержащих, гидроксиламиносодержащих и иминосодержащих соединений согласно настоящему изобретению.
Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению, например, соли соединений, могут существовать в гидратированной или негидратированной (безводной) форме или в виде сольватов с молекулами других растворителей. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигид-раты и т.д.
Неограничивающие примеры сольватов включают этанольные сольваты, ацетоновые сольваты и
т.д.
Используемый в настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" относится к производным предложенных соединений, где исходное соединение модифицировано в виде спиртового сложного эфира карбоновой кислоты или кислотного сложного эфира спирта. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть получены в виде сложных эфиров, например, фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, карбоксильная функциональная группа соединения может быть превращена в соответствующий сложный эфир, например, метиловый эфир или другой эфир. Также спиртовая группа соединения может быть превращена в соответствующий сложный эфир, например, ацетат, пропионат или другой сложный эфир.
Используемый в настоящей заявке термин "стандартная дозировка" означает единичную дозу фармацевтической композиции, предназначенную для введения целиком. Стандартная дозировка представляет собой удобную форму для введения предварительно заданного количества активного лекарственного средства.
В настоящем описании формы единственного числа также включают формы множественного числа, если из контекста явным образом не следует иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют значения, общепринятыми специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В случае противоречий следует руководствоваться значениями, приведенными в настоящем описании.
Все процентные содержания и отношения, используемые в настоящей заявке, если не указано обратное, рассчитываются по массе.
В описании, в случае если композиции описаны как обладающие, включающие или содержащие конкретные компоненты, подразумевается, что композиции также по существу состоят или состоят из указанных компонентов. Аналогично, если способы или процессы описаны как обладающие, включающие или содержащие конкретные стадии процесса, процессы также по существу состоят или состоят из указанных стадий процесса. Также следует понимать, что очередность стадий или очередность проведения конкретных действий не является существенным при условии, что изобретение остается осуществимым. Кроме того, две или более стадии или действия можно проводить одновременно.
2. Композиции согласно настоящему изобретению.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат все или некоторые следующие компоненты. Композиции могут быть определены до или после смешения компонентов.
Подходящие компоненты описаны, например, в Eds. R.C Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing G)mpany, 1990); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, содержание которых включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки. Даже несмотря на то, что многие из указанных компонентов-носителей по своей функции могут быть отнесены к определенной категории, указанная функциональная категория не предназначена для ограничения функции или области действия компонента, и специалисту в данной области техники станет понятно, что компонент может принадлежать к более чем одной функциональной категории, и что содержание конкретного компонента и присутствие других компонентов может влиять на функциональные свойства компонента.
а. Производное хинолонкарбоновой кислоты.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат производное хинолонкарбоновой кислоты (также известное, в частности, как производное пиридонкарбоновой кислоты или производное пири-дон-карбоновой кислоты) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, в качестве противомикробного соединения, т.е. в качестве активного фармацевтического ингредиента, или АФИ, композиций согласно настоящему изобретению. В изобретении также предложены способы синтеза любых соединений согласно настоящему изобретению. В изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество одного или более соединений согласно настоя
щему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В настоящем изобретении также предложены способы получения указанных соединений, носителей и фармацевтических композиций.
Производные хинолонкарбоновой кислоты, подходящие для целей настоящего изобретения, описаны, включая описание синтеза, составов и применения, в патенте США № 6156903, выданном Язаки с соавторами (Yazaki et al.) 5 декабря 2000 года и списках замеченных опечаток от 13 ноября 2001 года и 11 декабря 2001 года; патенте США № 6133284, выданном Язаки с соавторами (Yazaki et al.) 17 октября 2000 года, патенте США № 5998436, выданном Язаки с соавторами (Yazaki et al.) 7 декабря 1999 года и списках замеченных опечаток от 23 января 2001 года, 30 октября 2001 года и 17 декабря 2002 года, заявке РСТ W0 2006/110815 АНюй Laboratories, опубликованной 19 октября 2006 года, заявке РСТ W0 2006/042034 Abbolt Laboratories, опубликованной 20 апреля 2006 года, заявке РСТ W0 2006/015194 АЬ-bott laboratories, опубликованной 9 февраля 2006 года, заявке РСТ W0 01/34595 Wakunaga Pharmaceutical Оз., Ltd, опубликованной 27 марта 1997 года, содержание которых включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки.
Производные хинолонкарбоновой кислоты, подходящие для применения в способах, композициях и применениях согласно настоящему изобретению, включают соединения, соответствующие формуле 2
где в формуле 2 R1 представляет собой атом водорода или защищающую карбоксил группу; R2 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу; R3 представляет собой атом водорода или атом галогена, R4 представляет собой атом водорода или атом галогена, R5 представляет собой атом галогена или возможно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу; R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу или возможно защищенную аминогруппу; X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и соответственно представлять собой атом азота, -СН= или ^R7= (где R7 представляет собой низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу), при условии, что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой атом азота, a W представляет собой атом азота или ^R8= (где R8 представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу).
Согласно одному из вариантов реализации, в случае если R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой аминогруппу, R3 и R4 представляют собой атом фтора, R6 представляет собой атом водорода, X представляет собой атом азота, Y представляет собой -OR7= (где R7 представляет собой атом фтора), Z представляет собой -СН=, и W представляет собой ^R8= (где R8 представляет собой атом хлора), то R5 не представляет собой 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу, или ее фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
В случае если R1 представляет собой защищающую карбоксил группу, R1 может представлять собой карбоксилатный сложноэфирный остаток, который относительно легко отщепляется, например, in vivo, с образованием соответствующей свободной карбоксильной группы. Типичные защищающие карбоксил группы включают группы, которые могут разлагаться в результате гидролиза, каталитического восстановления и других способов обработки в мягких условиях, такие как низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этиловая группа, н-пропиловая группа, изопропиловая группа, н-бутиловая группа, изобутиловая группа, трет-бутиловая группа, пентиловая группа, гексиловая группа и гептиловая группа, низшие алкенильные группы, такие как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа, гексенильная группа и гептенильная группа; арал-кильные группы, такие как бензиловая группа; и арильные группы, такие как фенильная группа и наф-тильная группа; и группы, которые могут легко разлагаться в организме, такие как низшие алканоилок-сиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная группа и пивалоилоксиметильная группа; низшие алкоксикарбонилоксиалкильные группы, такие как метоксикарбонилоксиметильная группа и 1-этокси-карбонилоксиэтильная группа; низшая алкоксиметильная группа, такая как метоксиметильная группа; лактоновые группы, такие как фталидил; низшие диалкиламиноалкильные группы, такие как 1-диметил-аминоэтильная группа; и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильная группа.
Согласно одному из вариантов реализации R1 в формуле 2 представляет собой Н.
Согласно одному из вариантов реализации R2 в формуле 2 представляет собой -NH2.
Согласно одному из вариантов реализации R3 в формуле 2 представляет собой галоген.
Согласно другому варианту реализации R3 в формуле 2 представляет собой фтор.
Согласно одному из вариантов реализации R4 в формуле 2 представляет собой галоген.
Согласно другому варианту реализации R4 в формуле 2 представляет собой фтор.
Согласно одному из вариантов реализации R5 в формуле 2 представляет собой замещенную цикли
Согласно одному из вариантов реализации R6 в формуле 2 представляет собой водород.
Согласно одному из вариантов реализации X в формуле 2 представляет собой атом азота.
Согласно одному из вариантов реализации Y в формуле 2 представляет собой =CR7.
Согласно одному из вариантов реализации R7 в формуле 2 представляет собой галоген.
Согласно другому варианту реализации R7 в формуле 2 представляет собой фтор.
Согласно одному из вариантов реализации Z в формуле 2 представляет собой =СН-.
Согласно одному из вариантов реализации W в формуле 2 представляет собой =CR8-.
Согласно одному из вариантов реализации R8 в формуле 2 представляет собой галоген.
Согласно другому варианту реализации R8 в формуле 2 представляет собой хлор.
Следует отметить, что заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, J3, W, X, Y, Z, e, f, и g определены в настоящей заявке для удобства в отношении химической структуры производных хинолонкарбоновой кислоты, например, для формулы 2.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению соединения формулы 2, где W представляет собой -CR8=, где R8 представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению производного хинолонкарбоновой кислоты формулы 2, где R5 представляет собой группу, представленную следующими формулами (а) или (Ь):
(а)
(Ь)
У (CH2)rxJ2
А N
j3^(CH2)g'y'
где А представляет собой атом кислорода, атом серы или NR9 (где R9 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу), е представляет собой число от 3 до 5, f представляет собой число от 1 до 3, g представляет собой число от 0 до 2, J1, J2 и J3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую аминоалкильную группу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу или атом галогена.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению производного хинолонкарбоновой кислоты формулы 2, где R5 представляет собой группу, представленную формулой (а).
или
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу, композиции применению производного хинолонкарбоновой кислоты структуры производного 1 хинолонкарбо-новой кислоты, где е в формуле (а) равно 3 или 4.
или применению производного хинолонкарбоновой кислоты структуры производного 1
Хинолонкарбоновой Кислоты, где R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или низшую диалкиламиногруппу, R представляет собой атом галогена, R4 представляет собой атом галогена, R6 представляет собой атом водорода, X представляет собой атом азота, Y и Z представляют собой -СН= или -CR7= (где R7 представляет собой низшую алкиль-ную группу или атом галогена), a W представляет собой -CR8= (где R8 представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу).
Следует отметить, что переменные, используемые для описания производных хинолонкарбоновой кислоты, отличаются от переменных, используемых для определения циклодекстринов.
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу, композиции или применению, где указанная хинолонкарбоновая кислота соответствует соединению (А):
Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретении относится к способу, композиции или применению производного 1 хинолонкарбоновой кислоты, где R2 представляет собой аминогруппу, R3 представляет собой атом фтора, R4 представляет собой атом фтора, Y представляет собой -CF=, Z представляет собой -СН=, W представляет собой -CR8= (где R8 представляет собой атом хлора, атом брома или метальную группу), а е в формуле (а) равно 3.
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или пролекарству. Представленное выше производное хинолонкарбоновой кислоты, соединение (А), также известно как USAN, делафлок-сацин, с широко известными кодовыми наименованиями RX-3341, АВТ-492 и WQ3034, а также, в частности, как соединение с химическим названием 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота или 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Указанная форма соединения в виде карбоновой кислоты соответствует регистрационному номеру CAS 189279-58-1. Кроме того, в WO 2006/042034, указанном выше, описана 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитоловая соль указанного соединения, также известная как D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азети-динил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль) и тригидрат 1-дезокси-1-(метиламино)^-глюцитоловой соли указанного соединения, также известный как D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбо-ксилата тригидрат (соль). 1-дезокси-1-(метиламино)^-глюцитоловая соль и тригидрат 1-дезокси-1-(метиламино) -D-глюцитоловой соли соответствуют регистрационным номерам CAS 352485-37-8 и 83105-02-0, соответственно. 1-дезокси-1-(метиламино)^-глюцитол соответствует регистрационному номеру CAS 6284-40-8. 1-дезокси-1-(метилшино)^-глюцитол также известен под названием меглумин. D-глюцитол, 1 -дезокси-1-(метиламино)-, 1 -(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигид-ро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат, который представляет собой меглумино-вую соль делафлоксацина, также известен как делафлоксацин меглумин. D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азети-динил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата тригидрат, который представляет собой тригидрат меглуминовой соли делафлоксацина, также известен как делафлоксацин меглумин тригидрат. В WO2006/042034 также описана кристаллическая форма 1-дезокси-1-(метиламино)^-глюцитоловой соли, характеризующаяся, при измерении при 25°С и Cu-Ka излучении, порошковой дифрактограммой, представленной на фиг. 1 (смотрите WO 2006/042034) и кристаллическая форма тригидрата 1-дезокси-1-(метиламино)^-глюци-тола, характеризующаяся, при измерении при 25°С и Cu-Ka излучении, порошковой дифрактограммой, представленной на фиг. 2 (смотрите WO 2006/042034, содержание которой включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки). Указанные 1-дезокси-1-(метилшино)^-глюцитоловые соли подходят для применения согласно настоящему изобретению. Также смотрите работу А.Р. Хэйта с соавторами (A.R. Haight et al.), "Synthesis of Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Or
ganic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756, содержание которой включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки.
Дополнительно другие фармацевтически приемлемые соли представленного соединения, делафлок-сацина, включают калиевую соль и трис-соль. Трис представляет собой общепринятое сокращение для трис(гидроксиметил)аминометана, который известен под названием по IUPAC 2-амино-2-гидроксиме-тилпропан-1,3-диол. Противомикробный агент, представляющий собой хинолонкарбоновую кислоту, составляет от примерно 0,01% до примерно 50% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации противомикробный агент, представляющий собой хинолонкарбоновую кислоту, составляет от примерно 0,25% до примерно 20% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации проти-вомикробный агент, представляющий собой хинолонкарбоновую кислоту, составляет от примерно 0,5% до примерно 10% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации противомикробный агент, представляющий собой хинолонкарбоновую кислоту, составляет от примерно 1% до примерно 5% от массы композиции. Процентное содержание по массе противомикробного агента, представляющего собой хинолонкарбоновую кислоту, определяют на основе активной массы исходного соединения. Другими словами, соответствующие приближения и вычисления, хорошо известные специалисту в данной области техники, могут быть легко проведены для определения активной массы. В качестве неограничивающего примера, если применяют исходную свободную карбоновую кислоту делафлоксацина, т.е. 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хино-линкарбоновую кислоту, ее массу следует скорректировать, в случае если необходимо применять соль, такую как натриевая соль, так как молекулярная масса соединения увеличится на примерно 21,9, хотя количество доставляемого активного соединения является тем же.
Дозировка фармацевтически активного ингредиента и способ введения фармацевтической композиции зависит от пациента или субъекта, которому производят введение, и целевого микроорганизма, например, целевого бактериального организма.
В соответствии с дополнительным описанием, представленным далее, часто является преимущественным измельчение фармацевтически активного ингредиента в небольшие и однородные по размеру частицы, как правило, микронного диапазона, т.е. микронизация. Измельчение можно проводить с применением стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Согласно одному из вариантов реализации подходящие диапазоны размеров частиц фармацевтически активного ингредиента, как правило, составляют от примерно 0,01 мкм до примерно 100 мкм. Согласно другому варианту реализации применимые диапазоны размеров частиц фармацевтически активного ингредиента составляют от примерно 0,1 мкм до примерно 20 мкм. Согласно другому варианту реализации подходящие диапазоны размеров частиц фармацевтически активного ингредиента составляют от примерно 0,5 до примерно 5 мкм.
b. Циклодекстрины.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат циклодекстрин (иногда сокращенно называемый "ЦД"). Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, состоящие из пяти или более альфа^-глюкотранозидных фрагментов, т.е. фрагментов сахара. Циклодекстрины получают из крахмала при помощи ферментативного превращения. Циклодекстрины, содержащие шесть фрагментов сахара, называют альфа-циклодекстринами (также a-циклодекстринами). Циклодекстрины, содержащие семь фрагментов сахара называют бета-циклодекстринами (также р-циклодекстринами). Циклодекстрины, содержащие восемь фрагментов сахара, называют гамма-циклодекстринами (также у-циклодекстринами). Циклодекстрины дополнительно описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, под редакцией А.Х. Киббе (Edited by A.H. Kibbe), стр. 165-168, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press (2000), содержание которой включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки.
Сообщалось, что циклодекстрины, которые представляют собой циклические олигосахариды, подходят для применения в фармацевтических составах. Также в публикациях в области разработки фармацевтических продуктов сообщалось о различных составах и технологиях, относящихся к растворимости и стабильности лекарственных средств, а также к переносимости составов для внутривенного введения. Смотрите, например, патент США № 6407079 В1 на имя Мюллера с соавторами (Muller et al.), выданный 18 июня 2002 года, патент США № 5874418, выданный Стелла с соавторами (Stella et al.) 23 февраля 1999 года; патент США № 5376645, выданный Стелла с соавторами (Stella et al.) 27 декабря 1994 года; патент США № 5134127, выданный Стелла с соавторами (Stella et al.) 28 июля 1992 года, и патент США № 5084276, выданный Юнкеру с соавторами (Yunker et al.) 28 января 1992 года, содержание каждого из которых включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки.
Тем не менее, несмотря на то, что циклодекстрины исследовали в качестве наполнителей для фармацевтических композиций для внутривенного введения, не все циклодекстрины автоматически подходят для применения с обеспечением желаемых характеристик и преимуществ составов. На основании литературных данных нельзя априори выбрать циклодекстрин для применения с конкретным лекарственным продуктом с получением желаемого конечного результата. Конечный состав лекарственного
продукта является результатом сложного взаимного влияния растворимости, стабильности и переносимости.
Циклодекстрин составляет от примерно 0,01% до примерно 50% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации противомикробный агент, представляющий собой хинолонкарбоновую кислоту, составляет от примерно 0,25% до примерно 20% от массы композиции.
Согласно одному из вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из альфа-циклодекстрина, бета-циклодекстрина, гамма-циклодекстрина и их смесей. Согласно одному из вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из бета-циклодекстрина, гамма-циклодекстрина и их смесей.
Бета-циклодекстрины, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают простые эфиры бета-циклодекстрина, сложные эфиры бета-циклодекстрина и их смеси. Бета-циклодекстрины дополнительно описаны в патенте США № 6407079, выданном Мюллеру с соавторами (Muller et al.) 18 июня 2002 года, содержание которого включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки. В указанном патенте "'079" указанные бета-циклодекстрины описаны как соответствующие следующей формуле (3):
(бета-циклодексшрин)-OR (3)
в которой остатки R представляют собой водород или гидроксиалкильные группы, а часть остатков R может представлять собой алкильные группы, причем простой эфир бета-циклодекстрина обладает растворимостью в воде, равной более чем 1,8 г в 100 мл воды. Согласно одному из вариантов реализации остатки R представляют собой гидроксиалкильные группы, а часть остатков R может возможно представлять собой алкильные группы. Согласно другому варианту реализации простой эфир бета-циклодекстрина обладает растворимостью в воде, равной более 1,8 г в 100 мл воды. Согласно другому варианту реализации остатки R представляют собой гидроксиалкильные группы, а часть остатков R может представлять собой алкильные группы, причем простой эфир бета-циклодекстрина обладает растворимостью в воде, равной более чем 1,8 г в 100 мл воды.
Согласно одному из вариантов реализации применяют частично этерифицированный бета-циклодекстрин формулы 3, в котором некоторые остатки R представляют собой гидроксиэтильные, гид-роксипропильные или дигидроксипропильные группы. Возможно, часть остатков R может, например, представлять собой метильную или этильную группу. Согласно одному из вариантов реализации применение частично метилированных простых эфиров бета-циклодекстрина, содержащих от 7 до 14 метиль-ных групп в молекуле бета-циклодекстрина, как известно из German Offenlegungsschrift 3118218, не попадает в рамки настоящего изобретения. Согласно одному из вариантов реализации неполные эфиры бета-циклодекстрина, содержащие только алкильные группы (метил, этил) могут быть подходящими в соответствии с изобретением, если они обладают низкой степенью замещения (определенной ниже), равной от 0,05 до 0,2.
Бета-циклодекстрин представляет собой соединение с кольцевой структурой, состоящей из 7 ангид-роглюкозных звеньев; также бета-циклодекстрин называют циклогептаамилозой. Каждое из 7 глюкозных колец содержит три гидроксильные группы в положениях 2, 3 и 6, которые могут быть этерифицирова-ны. В частично этерифицированных производных бета-циклодекстрина, применяемых согласно настоящему изобретению, только часть указанных гидроксильных групп этерифицирована гидроксиалкильны-ми группами и, возможно, дополнительно алкильными группами. При этерификации гидроксиалкиль-ными группами, которую можно проводить при помощи взаимодействия с соответствующими алкиле-ноксидами, степень замещения определяют как молярное замещение (MS), рассчитываемое в молях ал-киленоксида на ангидроглюкозное звено, - для сравнения, патент США № 3459731, столбец 4. В гидро-ксиалкильных простых эфирах бета-циклодекстрина, применяемых согласно настоящему изобретению, молярное замещение составляет от 0,05 до 10. Согласно другому варианту реализации молярное замещение составляет от 0,2 до 2. Согласно другому варианту реализации молярное замещение составляет от примерно 0,25 до примерно 1.
Этерификация алкильными группами может быть определена непосредственно как степень замещения (С3) глюкозного фрагмента, которая - как определено выше - составляет 3 для полного замещения. Частично этерифицированные бета-циклодекстрины, которые содержат кроме гидроксиалкильных групп также алкильные группы, особенно метильные или этильные группы, до степени замещения, равной от 0,05 до 2,0, применяют в рамках настоящего изобретения. Согласно одному из вариантов реализации степень замещения алкильными группами составляет от примерно 0,2 до примерно 1,5. Согласно одному из вариантов реализации степень замещения составляет от примерно 0,5 до примерно 1,2.
Согласно одному из вариантов реализации молярное отношение лекарственного средства к простому эфиру бета-циклодекстрина составляет примерно от 1:6 до 4:1, в частности, примерно от 1:2 до 1:1. Согласно одному из вариантов реализации комплексообразующий агент применяют в молярном избытке.
Подходящие комплексообразующие агенты представляют собой гидроксиэтиловый, гидроксипро-пиловый и дигидрокиспропиловый эфиры, их соответствующие смешанные эфиры, а также смешанные
эфиры с метильными или этиловыми группами, такие как метилгидроксиэтиловый, метилгидроксипро-пиловый, этилгидроксиэтиловый и этилгидроксипропиловый эфир бета-циклодекстрина.
Получение гидроксиалкиловых эфиров бета-циклодекстрина можно проводить с применением способа, описанного в патенте США № 3459731. Подходящие способы получения простых эфиров бета-циклодестрина можно дополнительно найти в работе Шейтли с соавторами (Szejtli et al.), Starke 32, 165 (1980) и работе П. Крофта и Р.А. Барша (P. Croft and R. A. Bartsch), Tetrahedron 39, 1417 (1983). Смешанные простые эфиры бета-циклодекстрина могут быть получены в результате взаимодействия бета-циклодекстрина в основной жидкой реакционной среде, содержащей гидроксид щелочного металла, воду и, возможно, по меньшей мере один органический растворитель (например, диметоксиэтан или изопро-панол) по меньшей мере с двумя различными гидроксиалкилирующими и, возможно, алкилирующими этерифицирующими агентами (например, этиленоксидом, пропиленокидом, метил- или этилхлоридом).
Бета-циклодекстрины, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают гидроксипропил-бета-циклодекстрины.
Примеры гидроксипропил-бета-циклодекстринов, применимых согласно настоящему изобретению, включают Cavitron(r) W7 HP7 Pharma, регистрационный номер CAS 128446-35-5, который представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин, содержащий семь глюкозных звеньев и обладающий молекулярным замещением на ангидроглюкозное звено, равным 0,86-1,14, и Cavitron(r) W7 HP5 Pharma, который представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин, содержащий семь глюкозных звеньев и обладающий молекулярным замещением на ангидроглюкозное звено, равным 0,59-0,73.
Сульфоалкилэфирные производные циклодекстрина
Сульфоалкиловые эфиры циклодекстрина, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают сульфоалкилэфирные производные циклодекстрина, дополнительно описанные в патенте США № 5874418, выданном Стелла с соавторами (Stella et al.) 23 февраля 1999 года; в патенте США № 5376645, выданном Стелла с соавторами (Stella et al.) 27 декабря 1994 года, совместно со списком замеченных опечаток от 19 мая 2008 года; и в патенте США № 5134127, выданном Стелла с соавторами (Stella et al.) 28 июля 1992 года, содержание которых включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки. В указанных патентах описаны сульфоалкиловые эфиры циклодекстрина, представленные далее.
В настоящем изобретении также предложены производные циклодекстрина, подходящие для фармацевтического применения. Указанные производные подходят для применения в качестве агентов, образующих клатраты с лекарственными средствами с получением клатратных комплексов, которые подходят для применения в парентеральных и других фармацевтических составах. Также предложены способы получения и выделения производных циклодекстрина.
Сульфоалкилэфирные производные циклодекстрина согласно настоящему изобретению являются функционализированными (C2-6 алкилен)-SO3- группами, и таким образом, представляют собой заряженные фрагменты. Тот факт, что указанные соединения обеспечивают очень низкий уровень токсичности, является удивительным в свете существовавшей в данной области техники до настоящего времени точки зрения о том, что производные циклодекстрина должны сохранять электронейтральность, чтобы не проявлять токсичности (смотрите Pitha, "Amorphous Water-Soluble", Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, Feb. 23-27, 1987).
Высокая растворимость в воде производных циклодекстрина согласно настоящему изобретению и соответствующая пониженная нефротоксичность также являются удивительными с учетом описания патента США № 4727064, в котором сообщают, что для поддержания высокого уровня растворимости производных циклодекстрина следует применять смесь производных.
Полагают, что растворимость в воде, которой обладают сульфоалкиловые производные циклодек-стрина согласно настоящему изобретению, достигается за счет сольватации фрагментов сульфокислоты. Таким образом, гетерогенная смесь производных циклодекстрина согласно настоящему изобретению не является необходимым требованием для возникновения наблюдаемой улучшенной сольватации. Хотя смесь сульфоалкилэфирных производных можно применять в соответствии с настоящим изобретением, указанная смесь не является необходимым требованием для улучшенной растворимости.
где: n равно 4, 5 или 6;
Согласно одному из вариантов реализации сульфоалкилэфирные производные циклодекстрина согласно настоящему изобретению имеют структуры, представленные формулой (1), приведенной непосредственно ниже:
каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой О- или О^^алющеи)-SO3- группу, где по меньшей мере один из R1 и R2 независимо представляет собой O-(C2-6алкилен)-SO3-группу, например, О-(СН2)m-SO3- группу, где m равно от 2 до 6, например, от 2 до 4 (например, OCH2CH2CH2SO3-или OCH2CH2CH2CH2SO3-); и
каждый из S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 и S9 независимо представляет собой фармацевтически приемлемый катион, который включает, например, Н+, щелочные металлы (например, Li+, Na+, K+), щелочноземельные металлы (например, Са2+, Mg2+), аммонийные ионы и катионы аминов, такие как катионы C1-6 алкиламинов, пиперидина, пиразина, C1-6алканоламинов и C4-8циклоалканоламинов.
Согласно другому варианту реализации (2):
R1 представляет собой О-(C2-6алкилен)-SO3- группу, например, О-(СН2)m-SO3- группу (например,
OCH2CH2CH2SO3- или OCH2CH2CH2CH2SO3);
группы от R2 до R9 представляют собой О; и группы от S1 до S9 определены для формулы 1 выше. Согласно другому варианту реализации (3):
каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой О-^^ алкилен)-SO3- группу, например, О-(СН2)m-SO3- группу (например, OCH2CH2CH2SO3- или OCH2CH2CH2CH2SO3-); группы от R4 до R9 представляют собой О; и группы от S1 до S9 определены для формулы 1 выше. Согласно другому варианту реализации (4):
группы от R1 до R3 определены в соответствии с вариантами реализации (2) или (3), представленными выше;
по меньшей мере один из R4, R6 и R8 представляет собой O-(C2-6алкилен)-SO3- группу, например, О-(СН2)m-SOз- группу (например, OCH2CH2CH2SO3- или OCH2CH2CH2CH2SO3-); R5, R7 и R9 представляют собой О, и группы от S1 до S9 определены для формулы 1 выше. Согласно другому варианту реализации (6):
каждый из R1, R2, R3, R4, R6 и R8 независимо представляет собой О-(C2-6алкилен)-SO3- группу, например, О-(СН2)m-SO3- группу (например, OCH2CH2CH2SO3- или OCH2CH2CH2CH2SO3-); R5, R7 и R9 представляют собой О, и группы от S1 до S9 определены для формулы 1 выше.
Термины "алкилен" и "алкил" в указанном тексте (например, в О-(C2-6алкилен)-SO3- группе или в алкиламинах) включают линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные (т.е. содержащие одну двойную связь) бивалентные алкиленовые группы и одновалентные алкильные группы, соответственно. Термин "алканол" в указанном тексте, аналогично, включает линейные и разветвленные насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут располагаться в любом положении алкильного фрагмента. Термин "циклоалканол" включает незамещенные или замещенные (например, метилом или этилом) циклические спирты.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие смесь производных циклодекстрина, обладающих структурой, представленной в формуле (1), где композиция в целом содержит в среднем по меньшей мере от 1 до 3n+6 групп алкилсульфокислоты на молекулу циклодекстрина. В настоящем изобретении также предложены композиции, содержащие по существу только один тип производного циклодекстрина.
Согласно одному из вариантов реализации производные циклодекстрина согласно настоящему изобретению замещены по меньшей мере по одной из первичных гидроксильных групп (т.е. по меньшей мере одна из групп R1 до R3 является заместителем) или замещены по обеим первичным гидроксильным группам и гидроксильной группе в положении 3 (т.е. по меньшей мере одна из групп от R1 до R3 и по меньшей мере одна из групп R4, R6 и R8 являются заместителями). Согласно другому варианту реализации полагают, что замещение по гидроксильной группе в положении 2, в случае если замещение теоретически возможно, не является значимым для продуктов согласно настоящему изобретению. Производные циклодекстрина согласно настоящему изобретению получают (в соответствии с обсуждением, предложенным далее) в виде очищенных композиций, например, в виде композиций, содержащих по меньшей мере 95 мас.% производного(ых) циклодекстрина с замещением, проведенным по меньшей мере по одной первичной гидроксильной группе молекулы циклодекстрина (т.е. R1, R2 или R3 формулы (1)), определенным при помощи 1H ЯМР с частотой 300 МГц. Согласно одному из вариантов реализации можно получить очищенные композиции, содержащие по меньшей мере 98 мас.% производного(ых) циклодек-стрина.
Согласно одному из вариантов реализации это противоречит содержанию патента США № 3426011, в котором сообщают о получении исключительно продуктов взаимодействия циклодекстрина с сульфо-новым реагентом. Продукты взаимодействия согласно патенту "'011" содержат значительные количества исходного незамещенного циклодекстрина.
Согласно одному из вариантов реализации композиций согласно настоящему изобретению непро-реагировавший циклодекстрин, по существу, удаляли, причем остававшиеся примеси (т.е. <5 мас.% ком
позиции) являлись незначительными для характеристик композиции, содержащей производное цикло-декстрина.
Следует отметить, что переменные, применяемые для описания циклодекстринов, являются отличными от переменных, применяемых для определения производных хинолонкарбоновой кислоты.
Было обнаружено, что алкилсульфоновые производные циклодекстрина с более высокой степенью замещения согласно настоящему изобретению обеспечивают, в дополнение к значительно улучшенным характеристикам растворимости и низкой токсичности, преимущественное свойство, заключающееся в уменьшенном разрушении мембран. В исследованиях гемолиза красных кровяных телец производные циклодекстрина с более высокой степенью замещения вызывали пренебрежительно низкое разрушение мембран. Монозамещенные производные циклодекстрина вызывали разрушение количества мембран, примерно соответствующее разрушению, вызванному гидроксипропильным производным.
Согласно одному из вариантов реализации улучшенные характеристики достигают в случае композиций согласно настоящему изобретению, содержащих <5%, например, менее чем 2% непрореагировав-шего бета-циклодекстрина, например, в случае композиций, которые вводят пациенту при помощи парентерального введения. Согласно одному из вариантов реализации композиции, содержащие несколько большее количество непрореагировавшего бета-циклодекстрина, подходят для перорального введения.
В случае составов для перорального введения диапазон содержания остаточного бета-циклодек-стрина при получении сульфоалкильного эфира циклодекстрина может быть более широким. Перораль-ная абсорбция бета-циклодекстрина иногда может быть ограничена (если абсорбция проходит полностью) и выведение бета-циклодекстрина с фекалиями исключает любые проявления нефротоксичности. Тем не менее, содержание бета-циклодекстрина, которое может переноситься в случае состава для перо-рального введения, зависит от других характеристик вещества, в частности от его истинной растворимости в воде.
Согласно одному из вариантов реализации сульфоалкиловые эфиры циклодекстрина согласно настоящему изобретению можно применять для составов для перорального введения, даже в случае если непрореагировавший бета-циклодекстрин содержится в количестве до примерно 50%. Согласно одному из вариантов реализации количество ограничено до менее чем 40%. Согласно одному из вариантов реализации количество ограничено до менее чем примерно 25%.
Получение производных циклодекстрина (CD)
Описанные производные циклодекстрина могут быть, как правило, получены в результате растворения циклодекстрина в водном основании при соответствующей температуре, например, при температуре от 70 до 80°С, при наиболее высокой возможной концентрации. Например, для получения производных циклодекстрина согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения количество соответствующего алкилсульфона, соответствующее мольному содержанию присутствующих гидро-ксильных групп CD, добавляют при интенсивном перемешивании для достижения максимального взаимодействия гетерогенных фаз.
Для получения производных циклодекстрина согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения применяют молярное количество алкилсульфона, соответствующее числу молей применяемого CD. Специалисту в данной области техники понятно, что для получения производных циклодекст-рина согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения применяют количество алкил-сульфона, находящееся между представленными выше значениями. Другие производные циклодекстри-на, предложенные согласно настоящему изобретению, получают, внося соответствующие изменения.
Смеси оставляют реагировать до образования единственной фазы, что свидетельствует о полном превращении алкилсульфона. Реакционную смесь разбавляют равным объемом воды и нейтрализуют кислотой, такой как хлороводородная кислота. Затем раствор подвергают диализу для удаления примесей, а затем концентрируют раствор при помощи ультрафильтрования.
Затем концентрированный раствор подвергают ионообменной хроматографии для удаления непро-реагировавшего циклодекстрина, а затем лиофилизируют для получения целевого продукта.
CD, применяемые согласно настоящему изобретению, могут представлять собой любые CD, полученные любыми известными способами, например, в результате воздействия циклодекстрин-глюканотрансферазы (CGTase, E.C., 2.4.1.19) на крахмал. Таким образом, CD согласно настоящему изобретению означает альфа-CD, в котором глюкозные фрагменты связаны друг с другом при помощи аль-фа-1,4 связи, бета-CD, в котором семь глюкозных фрагментов связаны друг с другом, или гамма-CD, в котором восемь глюкозных фрагментов связаны друг с другом, или их смеси. Согласно одному из вариантов реализации бета-CD подходит для получения частично подвергнутых превращению продуктов широкого спектра применения.
В соответствии с описанием настоящей патентной заявки и в зависимости от требуемого производного циклодекстрина, количество алкилсульфона, применяемого в качестве дериватизирующего агента, не должно быть более чем один молярный эквивалент относительно количества первичных гидроксиль-ных групп, содержащихся в CD, хотя оптимальное количество может некоторым образом зависеть от концентрации реагента. В качестве ускорителей можно применять гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Согласно одному из вариантов реализации применяют гидроксид натрия вследст
вие его низкой стоимости. Количество ускорителя не должно быть более чем 30 молярных эквивалентов, и предпочтительно должно находиться в диапазоне от 80 до 200 молярных эквивалентов, причем концентрация реагента должна составлять более чем 10% (мас./мас.), и предпочтительно находиться в пределах от 40 до 60% (мас./мас.). Для частичного алкилирования в качестве реакционной среды можно применять любой растворитель, который является по существу инертным. Типичные примеры представляют собой воду, ДМФ, ДМСО и их смеси. Согласно одному из вариантов реализации применение одной лишь воды упрощает дальнейшую обработку. Для реакции тип и концентрация алкилсульфона и щелочи не являются важными. Тем не менее, как правило, реакцию проводят при перемешивании при температуре от 10 до 80°С в течение одного часа, или при температуре от 20 до 50°С в течение от 5 до 20 ч.
Для выделения и очистки целевых соединений из реакционных смесей можно применять широко применяеые в данной области техники способы, которые включают экстрагирование органическими растворителями, диализ, адсорбционную хроматографию с применением активированного угля, силикагеля, оксида алюминия и других сорбентов, хроматографию с применением в качестве носителя сшитого декстрина, сополимеров стирола/дивинилбензола и других сшитых полимеров и их комбинаций.
Сульфоалкилэфирные производные циклодекстрина, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают сульфобутиловые эфиры циклодекстрина, включая сульфобутиловые эфиры бета-циклодекстрина.
Пример сульфоалкильного эфира циклодекстрина, подходящего для применения согласно настоящему изобретению, включает Captisol, регистрационный номер CAS 194615-04-8.
Циклодекстрин составляет от примерно 1% до примерно 50% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации циклодекстрин составляет от примерно 5% до примерно 40% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации циклодекстрин составляет от примерно 10% до примерно 30% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации циклодекстрин составляет от примерно 15% до примерно 25% от массы композиции.
c. Вода.
Согласно одному из вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат от примерно 0,1% до примерно 99,9% воды, согласно другим вариантам реализации, от примерно 1% до примерно 99% воды, согласно другим вариантам реализации, от примерно 5% до примерно 95% воды, и согласно другим вариантам реализации, от примерно 10% до примерно 90% воды. При определении композиции содержание воды может быть обозначено как "q.s." или "Q.S.", что означает "сколько необходимо" для достижения конечного объема композиции, равного 100%.
d. Сахара и сахарные спирты.
Композиции согласно настоящему изобретению, в случае если они получены в виде лиофила, могут дополнительно содержать сахар, сахарный спирт или их смеси. Не желая быть ограниченными теорией, полагают, что сахара и сахарные спирты помогают образованию лиофила в процессе лиофилизации. Как правило, лиофил получают при помощи сушки композиции в соответствующих условиях, таких как, например, сублимационная сушка. Неограничивающие примеры Сахаров включают маннозу, сахарозу, декстрозу, сорбит, маннит и их смеси. Неограничивающие примеры сахарных спиртов, подходящих для применения согласно настоящему изобретению, включают маннит и ксилит и их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации композиции содержат от примерно 0,1% до примерно 50% сахара или сахарного спирта.
e. Полигидроксиаминное соединение.
Согласно одному из вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретения содержат полигидроксиаминное соединение. Полигидроксиаминное соединение является отдельным и не включает полигидроксисоединения в композициях согласно настоящему изобретению. Полигидроксиаминное соединение, как правило, представляет собой C3-C8 линейное, разветвленное или циклическое соединение, содержащее 2 или более гидроксизаместителя и по меньшей мере один аминный (замещенный или незамещенный) заместитель.
Согласно одному из вариантов реализации полигидроксиаминное соединение составляет от при- 22 -
Согласно другим вариантам реализации полигидроксиаминное соединение представляет собой мег-лумин. Меглумин соответствует регистрационному номеру CAS 6284-40-8, и также известен как меглу-мин, Фармакопея США; 1-дезокси-1-(метилшино)^-глюцитол; ^метил^-глюкамин; Glucitol, 1-дезокси-1-(метиламино)-, D-(8Cl); Sorbitol, 1-дезокси-1-метиламино-(6Cl); 1-дезокси-1-(метиламино)^-глюцитол; 1-дезокси-1-метиламиносорбитол; D-(-)-N-метилглюкамин; Meglumin; Methylglucamin; Me-thylglucamine; N-метил-D(-)-глюкамин; N-метил-D-глюкамин; N-метилглюкамин; N-метилсорбитиламин; NSC 52907; NSC 7391. Меглумин также наименование в указателе (СА Index Name) D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-(9С1). Химическая формула меглумина является следующей:
мерно 0,1% до примерно 50% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации полигидро-ксиаминное соединение составляет от примерно 0,25% до примерно 20% от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации полигидроксиаминное соединение составляет от примерно 0,5% до примерно 10 % от массы композиции. Согласно другим вариантам реализации полигидроксиаминное соединение составляет от примерно 1% до примерно 5% от массы композиции.
f. Хелатообразующие агенты.
Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать хелатообразую-щий агент.
Хелатообразующий агент определен согласно настоящему изобретению как не включающий в себя циклодекстрин, полигидроксиаминное соединение или любые другие компоненты, описанные в настоящей заявке, хотя циклодекстрин, полигидроксиаминное соединение или другие компоненты, описанные в настоящей заявке, также могут обладать хелатообразующими свойствами. Пример хелатообразующего агента, подходящего для применения согласно настоящему изобретению, представляет собой ЭДТА, также известный как этилендиаминтетрауксусная кислота или ее соль. Подходящие соли включают, например, натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль или смеси указанных солей. Пример смеси солей или смешанных солей представляет собой мононатрий-монокальциевая соль ЭДТА. Обнаружили, что динатриевая соль ЭДТА, также известная как динатрий ЭДТА, является применимой согласно настоящему изобретению. Для удобства ЭДТА динатрия сначала может быть отдельно получен в виде водного раствора, применяемого в составе композиций согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из вариантов реализации динатрий ЭДТА составляет от примерно 0,0010% до примерно 0,10% массы композиции. Согласно другим вариантам реализации динатрий ЭДТА составляет от примерно 0,0050% до примерно 0,050% массы композиции. Согласно другим вариантам реализации динатрий ЭДТА составляет от примерно 0,010% до примерно 0,020% массы композиции. Согласно другим вариантам реализации динатрий ЭДТА составляет примерно 0,010% композиции, или примерно 0,011% композиции, или примерно 0,012% композиции, или примерно 0,013% композиции, или примерно 0,014% композиции, или примерно 0,015% композиции, или примерно 0,016% композиции, или примерно 0,017% композиции, или примерно 0,018% композиции, или примерно 0,019% композиции, или примерно 0,020% композиции. Указанное массовое процентное содержание динатрий ЭДТА, описанное в настоящей заявке, указано в пересчете на этилендиаминтетрауксусную кислоту.
g. Модификаторы рН и рН композиций.
Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать различные вещества для модификации или регулирования рН композиции. Указанные вещества включают кислоты, основания, буферные системы и т.д. Неограничивающие примеры указанных модификаторов рН включают, например, хлороводородную кислоту и гидроксид натрия. Примеры других применимых веществ включают триэтаноламин, карбонат натрия и лизин. Кроме того, в качестве модификатора рН можно применять полигидроксиаминовое соединение, например, аналогичное описанному выше. Более конкретно, в качестве модификатора рН можно применять полигидроксиаминное соединение меглумин.
Композиции согласно настоящему изобретению должны обладать таким значением рН, что композиция должна быть подходящей для введения пациенту или субъекту. Композиции обладают значением рН от примерно рН 7 до примерно рН 11. Согласно другим вариантам реализации композиции обладают значением рН от примерно рН 8 до примерно рН 10. Согласно другим вариантам реализации композиции обладают значением рН от примерно рН 8,5 до примерно рН 9,5. Согласно другим вариантам реализации композиции обладают значением рН от примерно рН 8,8 до примерно рН 9,2. Согласно другим вариантам реализации композиции обладают значением рН, равным примерно 9,0.
h. Дополнительные компоненты.
Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более дополнительный компонент, выбранный из ряда наполнителей, известных в области фармацевтических составов. В соответствии с требуемыми свойствами таблетки или капсулы может быть выбрано любое количество ингредиентов, индивидуально или в комбинации, на основании известных применений указанных ингредиентов для получения композиций согласно настоящему изобретению. Указанные ингредиенты включают, но не ограничиваются ими, растворители (например, этанол); красители; воски, желатин; консерванты (например, метилпарабен, бензоат натрия и бензоат калия); антиоксиданты (например, бутилированный гидроксианизол ("БГА"), бутилированный гидрокситолуол ("БГТ") и витамин Е и сложные эфиры витамина Е, такие как токоферолацетат); поверхностно-активные вещества; УФ-поглотители, и т.д.
Согласно одному из вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат носитель. Носитель может представлять собой раствор декстрозы или солевой раствор, в фармацевтически приемлемой концентрации. Композиция, содержащая носитель, может быть введена пациенту при помощи капельницы для внутривенного введения.
3. Обработка.
Композиции согласно настоящему изобретению получают с применением подходящего оборудования и способов смешения.
Лиофилизация, также известная как сублимационная сушка, представляет собой процесс дегидратации для удаления жидкости, как правило, воды и других относительно летучих растворителей, из вещества. Сублимационную сушку проводят при помощи замораживания вещества и последующего понижения давления окружающей среды и, при необходимости, подвода достаточного количества тепла для обеспечения сублимации замороженной несвязанной воды или других растворителей, содержащихся в веществе, непосредственно из твердой фазы в газообразное состояние.
4. Упаковка.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть упакованы в стандартные коммерчески доступные контейнеры, такие как ампулы для хранения в виде раствора или лиофила. Как правило, ампула является стеклянной. Стекло может быть бесцветным или окрашенным, прозрачным или темным. Можно применять различные типы закрываемых систем, такие как ампулы с завинчивающейся крышкой (закрываемые завинчивающейся крышкой), ампулы с гладкими краями (закрываемые пробками) или ампулы с изогнутыми краями (закрываемые резиновой пробкой или металлической крышкой).
Дополнительно композиции согласно настоящему изобретению, содержащие восстановленный лиофил, могут быть дополнительно разбавлены в упаковке или бутыли для внутривенного введения.
Изобретение включает наборы, которые могут упрощать введение производного хинолонкарбоно-вой кислоты или композиции, содержащей указанное производное, пациенту. Согласно одному из вариантов реализации набор согласно изобретению содержит стандартную дозированную форму производного хинолонкарбоновой кислоты. Согласно одному из вариантов реализации стандартная дозированная форма представляет собой контейнер, который может быть стерильным, содержащий эффективное количество производного хинолонкарбоновой кислоты и физиологически приемлемый носитель или вещество-носитель. Физиологически приемлемые носители включают солевой раствор и растворы декстрозы в фармацевтически приемлемых концентрациях. Указанные композиции могут содержаться в пакетах для капельного вливания. Набор может дополнительно содержать маркировку или напечатанные инструкции, описывающие применение производного хинолонкарбоновой кислоты для лечения, предупреждения или снижения риска инфекционного заболевания. Наборы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать устройство, которое подходит для введения стандартных дозированных форм. Примеры указанных устройств включают, но не ограничиваются ими, бутыли, ампулы, шприцы и капельницы. Другие примеры устройств включают, но не ограничиваются ими, пластыри, ингаляторы и клизмы. Согласно одному из вариантов реализации устройство, которое подходит для введения стандартной дозированной формы, представляет собой контейнер.
5. Дозировки и способы лечения, предупреждения или снижения риска возникновения инфекционных заболеваний.
Композиции согласно настоящему изобретению подходят для лечения, предупреждения или снижения риска инфекционного заболевания, возникающего в результате, например, кожной инфекции, вну-трибольничной пневмонии, пост-вирусной пневмонии, брюшной инфекции, инфекции мочевыводящих путей, бактериемии, септицемии, эндокардита, инфекции атриовентривукулярного канала, инфекции сосудистого доступа, менингита, инфекционного заболевания, вызванного хирургическими или инвазив-ными медицинскими процедурами, инфекции брюшной полости, костной инфекции, инфекции в суставах, резистентной к метициллину инфекции Staphylococcus aureus, резистентной к ванкомицину инфекции Enterococci, резистентной к линезолиду инфекции организма, туберкулеза, резистентной к хинолону инфекции, вызываемой грамм-положительными микроорганизмами, резистентной к ципрофлоксацину и метициллину (MRSA) инфекции, бронхита, осложненной инфекции кожи и подкожной клетчатки (cSSSI), неосложненной инфекции кожи и подкожной клетчатки (uSSSI), общей инфекции дыхательных путей и мультирезистентной (MDR) инфекции, вызываемой грамм-отрицательными микроорганизмами.
Дозировка активного соединения и способ введения, например, инъекция, внутривенная капельница и т.д., зависит от пациента или субъекта, для которого предназначено лечение, и целевого микроорганизма, например, целевого бактериального организма. Схемы дозирования описаны в работе Л.С. Гуд-мана с соавторами (L.S. Goodman et al.), The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed.1975), содержание которой включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки.
Композиции могут входить в состав стандартных дозированных форм для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма относится к физически различным частицам, находящимся в виде единичных доз, вводимых пациенту, причем каждая частица содержит предварительно определенное количество активного компонента, рассчитанное для проявления необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Требования для стандартных дозированных форм согласно настоящему изобретению основаны на и непосредственно зависят от конкретных характеристик активного соединения и требуемого терапевтического эффекта, а также от ограничений, присущих области приготовления композиции указанного активного соединения для лечения. Кроме того, введение можно проводить в виде периодических инъекций болюса или более непрерывно при помощи внутривенного, внутримышечного или интраперитонеального введения из внешнего резервуара (например, капельницы для внутривенного введения).
В случае если активное соединение необходимо применять в процедуре трансплантации, указанное
соединение может быть введено в трансплантируемую живую ткань или орган перед забором ткани или органа у донора. Соединение может быть введено реципиенту. Как альтернатива, или дополнительно, после забора у донора орган или живая ткань могут быть помещены в консервационный раствор, содержащий активное соединение. Во всех случаях активное соединение может быть введено непосредственно в требуемую ткань, например, при помощи инъекции в ткань или соединение может быть введено системно при помощи парентерального введения с применением любых способов и составов, описанных в настоящей заявке, и/или известных в данной области техники. В случае если лекарственное средство содержит консервационный раствор для хранения части ткани или органа, преимущественно можно применять любой коммерчески доступный консервационный раствор. Например, применимые растворы, известные в данной области техники, включают раствор Коллинза, раствор, разработанный в университете штата Висконсин, раствор Бельцера, раствор Евроколлинз и раствор Рингера с лактатом.
Совместно со способами согласно настоящему изобретению можно рассматривать фармакогеноми-ку (т.е. исследование взаимного влияния генотипа пациента и реакции пациента на чужеродное соединение или лекарственное средство). Различия метаболизма лекарственных средств могут приводить к повышенной токсичности или терапевтической неудаче за счет изменения взаимного влияния дозы и концентрации фармакологически активного лекарственного средства в крови. Таким образом, врач-терапевт или врач-консультант может применить знания, полученные из соответствующих исследований фарма-когеномики, для определения необходимости введения лекарственного средства, а также определения дозировки и/или режима лечения лекарственным средством.
Как правило, эффективное количество дозировки активного соединения находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела/день. Согласно одному из вариантов реализации количество находится в диапазоне от примерно 1,0 до примерно 50 мг/кг массы тела/день. Вводимое количество, вероятно, также зависит от таких переменных, как общее состояние здоровья пациента, относительная биологическая эффективность вводимого соединения, состав лекарственного средства и инфекционное заболевание, которое необходимо лечить, предотвращать или снижать риск возникновения которого. Также следует понимать, что первоначально введенная доза может быть увеличена выше верхнего предела для быстрого достижения требуемого содержания в крови или в ткани, или первоначальная доза может быть меньшей по сравнению с оптимальным значением.
Неограничивающие дозировки активного соединения содержат от примерно 0,1 до примерно 1500 мг на дозу. Неограничивающие примеры дозировок, которые могут входить в состав стандартной дозированной формы для удобного введения пациенту, включают: примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050, мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1125 мг, примерно 1150 мг, примерно 1175 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг и примерно 1500 мг. Представленные выше дозировки подходят для введения соединений согласно настоящему изобретению в соответствии со способами согласно настоящему изобретению. Представленные выше дозировки подходят, в частности, для введения производных хинолонкарбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, в частности, соединения, известного под названием делафлоксацин и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и пролекарств.
Как очевидно для специалиста в данной области техники, как правило, в случае если описаны дозировки фармацевтически активного вещества, дозировка дана в пересчете на исходный или активный фрагмент. Таким образом, в случае если применяют соль, гидрат или другую форму исходного или активного фрагмента, проводят соответствующие изменения массы соединения, хотя дозировку указывают в пересчете на вводимый исходный или активный фрагмент. В качестве неограничивающего примера, в случае если требуемый исходный или активный фрагмент представляет собой монокарбоновую кислоту с молекулярной массой, равной 250, и если требуется введение мононатриевой соли указанной кислоты в равной дозировке, проводят перерасчет на основании того, что мононатриевая соль обладает молекулярной массой, равной примерно 272 (т.е. минус 1Н или 1,008 атомных единиц массы и плюс 1Na или 22,99 атомных единиц массы). Таким образом, дозировка исходного или активного соединения, равная 250 мг, соответствует дозировке мононатриевой соли, равной примерно 272 мг, которая также доставит 250 мг исходного или активного соединения. Другими словами, 272 мг мононатриевой соли эквивалентны 250 мг дозировке исходного или активного соединения.
Согласно одному из вариантов реализации композиции согласно изобретению подходят для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения или снижения риска инфекционного заболевания у пациента, который в этом нуждается. Согласно другому варианту реализации делафлоксацин,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, подходят для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения или снижения риска инфекционного заболевания у пациента, который в этом нуждается. Указанные инфекционные заболевания могут возникать в результате, например, кожной инфекции, внутрибольничной, пост-вирусной пневмонии, брюшной инфекции, инфекции моче-выводящих путей, бактериемии, септицемии, эндокардита, инфекции атриовентривукулярного канала, инфекции сосудистого доступа, менингита, инфекционного заболевания, вызванного хирургическими или инвазивными медицинскими процедурами, инфекции брюшной полости, костной инфекции, инфекции в суставах, резистентной к метициллину инфекции Staphylococcus aureus, резистентной к ванкоми-цину инфекции Enterococci, резистентной к линезолиду инфекции организма, туберкулеза, резистентной к хинолону инфекции, вызываемой грамм-положительными микроорганизмами, резистентной к ципроф-локсацину и метициллину (MRSA) инфекции, бронхита, осложненной инфекции кожи и подкожной клетчатки (cSSSI), неосложненной инфекции кожи и подкожной клетчатки (uSSSI), общей инфекции дыхательных путей и мультирезистентной (MDR) инфекции, вызываемой грамм-отрицательными микроорганизмами.
В случае применения делафлоксацина, в качестве неограничивающего примера, пример композиции, подходящей для применения в способах согласно настоящему изобретении, может содержать примерно 300 мг делафлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Примеры
Следующие примеры дополнительно описывают и демонстрируют варианты реализации, находящиеся в рамках настоящего изобретения. Примеры даны исключительно для иллюстрации и никак не ограничивают настоящее изобретение, причем возможно осуществление ряда изменений без выхода за рамки настоящего изобретения.
Ингредиенты определены путем указания химического наименования, названия в соответствии с USP или CTFA.
Следующие составы получают с применением техник смешения и оборудования, известных специалистам в данной области техники.
Указанные составы подходят для внутривенного введения, инфузионного или в виде болюса, такого как инъекция, пациенту для лечения, предупреждения или снижения риска микробного инфекционного заболевания, например, кожной инфекции, включая неосложненные кожные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, осложненных инфекций кожи, пневмонии, включая, например, внебольничную пневмонию, нозокомиальную (полученную в больнице) пневмонию, пневмонию, полученную в больничных условиях, пост-вирусной пневмонии, брюшной инфекции, инфекции мочевыводящих путей, бактериемии, септицемии, эндокардита, инфекции атриовентрикулярного канала, инфекции сосудистого доступа, менингита, инфекции, вызванной хирургическими или инвазивными медицинскими процедурами, инфекции брюшной полости, костной инфекции, инфекции суставов, резистентной к метициллину инфекции Staphylococcus aureus, резистентной к ванкомицину инфекции Enterococci, резистентной к линезоли-ду инфекции организма и туберкулеза. Более конкретно, указанный состав подходитдля снижения риска или предупреждения инфекционного заболевания, вызванного необходимостью проведения пациенту хирургической или инвазивной медицинской процедуры, и в указанном случае состав может быть введен непосредственно перед или в течение примерно 1 часа перед проведением хирургической или инвазив-ной медицинской процедуры.
Пример 1.
Композиция состава делафлоксацин-меглумин для внутривенного введения
Размер образца, мл
Образец массой 1000 граммов
Ингредиент
Мг/мл
% (масса/объем)
Содержание (г)/образец
Делафлоксацин-меглумин (количество в пересчете на свободную кислоту)
20000
2,00%
20000
Меглумин (безводный, ММ 195,21)
4,88
0,49%
4,880
Каптизол
200
20,00%
200
Вода для инъекций
q.s.
q.s.
q.s.
1 N NaOH и/или кислота НС1
q.s.
q.s.
q.s.
Плотность
1,082 г/мл
Конечный рН
9,0 (±0,1)
АФИ приобретен в виде меглуминовой соли делафлоксацина, 28,86 мг/мл меглуминовой соли де-лафлоксацина = 20 мг/мл свободного основания; коэффициент пропорциональности соль RX-3341/свободная кислота = 1,4429; объем 150 мг дозировки, 8 мл.
Методика:
1. Помещали воду для инъекций в количестве, равном примерно 70% от общей массы образца, в
подходящий контейнер.
2. К раствору добавляли требуемое количество каптизола (натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина) и перемешивали до растворения.
3. К раствору добавляли требуемое количество меглумина и перемешивали до растворения.
4. Добавляли требуемое количество делафлоксацин с пересчетом на степень чистоты и содержание соли и перемешивали до растворения.
5. Исследовали рН. Требуемый рН составлял 9,0 (±0,1). Регулировали при помощи хлороводородной кислоты (в виде 1Н раствора) или гидроксида натрия (в виде 1Н раствор) при необходимости.
6. Доводили до необходимой конечной массы или объема водой для инъекций.
7. В стерильных условиях фильтровали раствор (2 фильтра 0,22 мкм) и помещали в ампулы.
На основании представленной выше таблицы получения состава в указанной дозировке содержалось следующее количество указанных компонентов в мг.
Дозировка, содержащая 100 мг
Дозировка, содержащая 300 мг
Дозировка, содержащая 50 0 мг
Делафлоксацин
100 мг
300 мг
50 0 мг
Меглумин
24,4 мг
73,2 мг
122 мг
Каптизол
1000 мг
30 0 0 мг
5000 мг
Представленная выше композиция подходит для внутривенного введения пациенту для лечения, предупреждения или снижения риска возникновения микробного инфекционного заболевания. Пример 2.
Композиция состава делафлоксацин-меглумин для внутривенного введения
Размер образца, мл
Образец массой 1000 граммов
Ингредиент
Мг/мл
% (масса/объем)
Содержание (г)/образец
Делафлоксацин-меглумин (количество в пересчете на свободную кислоту)
25000
2,50%
25000
Меглумин (безводный, ММ 195,21)
4,88
0,49%
4,880
Каптизол
200
20,00%
200
ЭДТА динатрия, 0,1 М раствор
0,11*
0,011%
0,11
Вода для инъекций
q.s.
q.s.
q.s.
1 Н NaOH и/или кислота НС1
q.s.
q.s.
q.s.
Плотность
1,087 г/мл
Конечный рН
9,0 (±0,1)
АФИ приобретен в виде меглуминовой соли делафлоксацина, 28,86 мг/мл меглуминовой соли де-лафлоксацина = 20 мг/мл свободного основания; концентрация ЭДТА динатрия выражена в пересчете на свободную кислоту; коэффициент пропорциональности соли делафлоксацина и свободной кислоты составляет 1,4429; объем 150 мг дозировки, 6 мл.
Методика:
1. Помещали воду для инъекций в количестве, равном примерно 70% от общей массы образца, в подходящий контейнер.
2. К раствору добавляли требуемое количество каптизола (натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина) и перемешивали до растворения.
3. К раствору добавляли требуемое количество меглумина и перемешивали до растворения.
4 Добавляли раствор ЭДТА и перемешивали.
5. Добавляли требуемое количество делафлоксацин с пересчетом на степень чистоты и содержание соли и перемешивали до растворения.
6. Исследовали рН. Требуемый рН составлял 9,0 (±0,1). Регулировали при помощи хлороводородной кислоты (в виде 1Н раствора) или гидроксида натрия (в виде 1Н раствора) при необходимости.
7. Доводили до необходимой общей массы или объема водой для инъекций.
8. В стерильных условиях фильтровали раствор (два фильтра 0,22 мкм) и помещали в ампулы.
*В других составах содержание добавляемого раствора ЭДТА увеличивали до 0,15 мг/мл.
Представленная выше композиция подходит для внутривенного введения пациенту для лечения,
предупреждения или снижения риска возникновения микробного инфекционного заболевания.
На основании представленной выше таблицы получения состава в указанной дозировке содержалось следующее количество указанных компонентов в мг.
Дозировка, содержащая 100 мг
Дозировка, содержащая 300 мг
Дозировка, содержащая 50 0 мг
Делафлоксацин
100 мг
300 мг
50 0 мг
Меглумин
19,52 мг
58,56 мг
97, 6 мг
Каптизол
800 мг
240 0 мг
4000 мг
ЭДТА динатрия
0,44 мг
1,32 мг
2, 2 мг
Пример 3. Лиофилизаты для восстановления для внутривенного введения.
Составы также могут быть получены в виде лиофилизатов. Например, составы согласно примерам 1 и 2, представленным выше, также могут быть получены в виде лиофилов, что осуществляют стерильным фильтрованием растворов в лиофильные ампулы, а затем сублимационной сушкой ампул с применением подходящих способов сублимационной сушки. Указанные составы восстанавливают в воде или другом подходящем растворе на основе воды. Указанные лиофилизаты представляют собой компактную и удобную форму хранения состава.
Пример 4. Растворимость.
Определяли растворимость противомикробного активного ингредиента, представляющего собой хинолонкарбоновую кислоту, в композициях согласно настоящему изобретению.
Для определения равновесной растворимости при комнатной температуре избыток исследуемого противомикробного соединения, представляющего собой хинолонкарбоновую кислоту, смешивали с исследуемым носителем. Записывали первоначальный рН, затем доводили рН до требуемого для исследования рН при помощи HCl или NaOH. Образцы помещали при 25°С во вращающийся встряхиватель при 200 об/мин в течение от 24 до 72 ч, со множеством временных отсечек, как правило, для отбора каждого из образцов, для подтверждения установления равновесия. Для каждой временной отсечки отбирали аликвоту и центрифугировали со скоростью 14000 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость декантировали и определяли значение рН. Затем образец разбавляли метанолом для анализа ВЭЖХ.
Для измерения растворимости при 4°С образец надосадочной жидкости, взятый в исследовании растворимости при комнатной температуре, выдерживали при температуре, равной 4°С. Как правило, в исследовании применяли множество временных отсечек для подтверждения установления равновесия. Для каждой временной отсечки отбирали аликвоту и центрифугировали со скоростью 14000 об/мин в течение 10 мин, пока образец оставался холодным. Надосадочную жидкость декантировали и определяли рН после нагревания образца до комнатной температуры. Затем образец разбавляли метанолом для анализа ВЭЖХ.
Определили, что композиции согласно настоящему изобретению обеспечивают лучшую растворимость, т.е. повышенную растворимость противомикробного агента, представляющего собой хинолонкар-боновую кислоту, по сравнению с композициями, не относящимися к настоящему изобретению.
ПРИМЕР 5. Стабильность.
Определяли стабильность композиций согласно настоящему изобретению.
Образцы для определения стабильности подвергали исследованию стабильности при -20, 4, 40 и 55°С и при комнатной температуре. Образцы помещали в 20 мл изогнутые ампулы для сыворотки (Whea-ton), снабженные пробками Gray Bromobutyl 38 Fluorinated Polymer (Wheaton). Определяли рН, концентрацию и стабильность через 10 дней, 1 месяц, 2 месяца и 3 месяца. Образцы при -20°С размораживали перед проведением анализа при помощи размораживания при комнатной температуре до исчезновения льда, а затем помещения в водяную баню при 37°С в течение 10 мин. Затем образцы быстро встряхивали или перемешивали (примерно, в течение 15 с) для обеспечения полного растворения твердых веществ.
Определили, что композиции согласно настоящему изобретению представляют собой композиции, обладающие повышенной стабильностью по сравнению с композициями, не относящимися к настоящему изобретению.
Пример 6. Переносимость в венах.
Переносимость в венах композиций согласно настоящему изобретению можно определить in vivo в модели крысиного хвоста. Для исследования переносимости в венах исследуемые композиции инфузи-ровали с применением перистальтического насоса в вену в крысином хвосте. Композиции инфузировали последовательно в течение нескольких дней, вплоть до пяти дней. Ежедневные инфузии проводили в течение по меньшей мере одного часа со скоростью, равной 10 мл/кг/ч. Состояние хвоста крысы визуально определяли с применением градуированной шкалы. Переносимость композиции в венах определяли по состоянию крысиного хвоста и по количеству последовательных дней, в течение которых можно инфузировать композицию. Другими словами, композиция, которую можно успешно инфузировать в течение четырех дней подряд, обладает большей переносимостью в венах по сравнению с композицией, которую можно успешно инфузировать в течение только двух дней подряд. Также можно применять соответствующие контрольные композиции. Определили, что композиции согласно настоящему изобретению обладают лучшей переносимостью, т.е. обладают повышенной переносимостью в венах по сравнению с композициями, не относящимися к настоящему изобретению.
Для определения переносимости в венах крыс помещали под инфракрасную лампу для нагревания. Крыс закрепляли в течение периода инфузии с применением Advance Infusion System (CellPoint Scientific). Крысу помещали в треугольный полиэтиленовый пакет толщиной 6 мил (DecapiCone, Brain-tree Scientific). Помещенную в пакет крысу помещали на стол для проведения инфузии (15 3/4"х15 3/4") с применением 3 закрепляющих тело повязок из силиконовых трубок. В правую или левую латеральную вену хвоста помещали постоянный катетер Abbocath-T (G720-A01, 4535-25, 24 Gx3/4", Abbott, Ireland) и закрепляли место введения при помощи медицинского лейкопластыря (3М, Hepoallergenic Micropure). Правильное расположение подтверждали при помощи откачивания крови в катетер. 16" набор для вытяжения (Baxter, 2C5643), соединенный с 5 мл шприцем и предварительно заполненный дозируемым раствором, соединяли с постоянным катетером и закрепляли при помощи медицинского лейкопластыря. Проводили медленную инфузию (10 мл/кг/час) соединения в течение 1 ч при помощи Harvard Apparatus Infusion Pump. После инфузии удаляли медицинский лейкопластырь и осторожно удаляли катетер из места введения с применением небольшого давления и марли. Хвосты очищали от остаточной крови при помощи промывания теплой водой. Затем крыс вынимали из пакета Decapi-Cone и возвращали в клетки.
Включение посредством ссылки
Полное описание каждого из патентных документов, включая списки замеченных опечаток, заявки на получение патента, научные статьи, отчеты правительства, интернет-сайты и другие ссылки, на которые сделаны ссылки в настоящей заявке, включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки для всех целей.
Эквиваленты
Настоящее изобретение может быть реализовано в других конкретных формах без отступления от сущности и существенных характеристик настоящего изобретения. Представленные выше варианты реализации, таким образом, следует рассматривать во как иллюстративные всех отношениях, а не ограничивающие изобретение, описанное в настоящей заявке.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) производное хинолонкарбоновой кислоты делафлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, причем указанное производное хинолонкарбоновой кислоты соответствует следующему соединению (А)
(А)
и (b) циклодекстрин, где циклодекстрин выбран из гидроксипропил бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 128446-35-5, и простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего регистрационному номеру CAS 182410-00-0.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный гидроксипропил-бета-циклодекстрин соответствует регистрационному номеру CAS 128446-35-5.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный циклодекстрин является простым сульфо-бутиловым эфиром бета-циклодекстрина, соответствующим регистрационному номеру CAS 182410-00-0.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (соль).
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное производное хинолонкарбоновой кислоты представляет собой D-глюцитол, 1-дезокси-1-(метиламино)-, 1-(6-амино-3,5-дифтор-2-пиридинил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата тригидрат (соль).
6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая хелатообразующий агент.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанный хелатообразующий агент представляет собой динатрий ЭДТА.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая полигидроксиаминное соединение.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанное полигидроксиаминное соединение представляет собой меглумин.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) от примерно 100 мг до примерно 500 мг делафлоксацина меглумина,
(b) от примерно 15 мг до примерно 125 мг меглумина и
(a)
(c) от примерно 500 мг до примерно 5000 мг простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соответствующего каптизолу (Captisol).
11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно включающая примерно до 4 мг динатрий ЭДТА.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, которая находится в форме лиофила.
13. Способ лечения, профилактики или снижения риска возникновения бактериальной инфекции, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, композиции по п.1.
14. Способ по п.13, где бактериальная инфекция представляет собой резистентную к метициллину инфекцию Staphylococcus aureus.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025637
025637
- 1 -
- 1 -
025637
025637
- 1 -
- 1 -
025637
025637
- 1 -
- 1 -
025637
025637
- 1 -
- 1 -
025637
025637
- 4 -
- 3 -
025637
025637
- 8 -
- 8 -
025637
025637
- 8 -
- 8 -
025637
025637
- 21 -
025637
025637
- 24 -
- 24 -
|
