EA 025597B1 20170130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025597b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, выбранное из соединений формулы (I) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где Q выбран из С и N; W выбран из С и N; X выбран из СН ₂ и О; Y выбран из NR ¹² , О и S; Z представляет собой О; R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁶ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -CONR ¹³ R ¹⁴ , где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R ¹⁶ , или (R ³ и R ⁴ ), и/или (R ⁵ и R ⁶ ) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R ¹⁶ ; при условии, что R ¹ отсутствует, когда Q представляет собой N, и R ⁵ отсутствует, когда W представляет собой N; R ⁷ выбран из водорода, галогена и алкила; R ¹² выбран из водорода и алкила; R ¹³ и R ¹⁴ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила; R ¹⁶ выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила; где термин "алкил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 6 атомов углерода; термин "алкенил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 6 атомов углерода; термин "алкинил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородной группы, включающей по меньшей мере одну С ≡С тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода; термин "циклоалкил" относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих от 3 до 8 атомов углерода; термин "арил" относится к 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцам; термин "гетероарил" относится к 5-7-членным ароматическим моноциклическим кольцам, включающим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод; термин "гетероциклил" относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, включающих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, выбранным из кислорода, серы и азота.

2. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (II) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где Q выбран из С и N; X выбран из СН ₂ и О; Y выбран из NR ¹² , О и S; Z представляет собой О; R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ и R ¹¹ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -CONR ¹³ R ¹⁴ , где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R ¹⁶ , или (R ³ и R ⁴ ) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R ¹⁶ ; при условии, что R ¹ отсутствует, когда Q представляет собой N; R ⁷ выбран из водорода, галогена и алкила; R ¹² выбран из водорода и алкила; R ¹³ и R ¹⁴ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила; R ¹⁶ выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.

3. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (III) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где X выбран из СН ₂ и О; Z представляет собой О; А выбран из -СН ₂ -, -СН ₂ СН ₂ -, -СН=СН-, =СН-, -NR ¹³ -, -СН ₂ -О-, -О- и -S-; М представляет собой -С(О)-; R ¹ , R ² , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ и R ¹¹ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -CONR ¹³ R ¹⁴ , где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R ¹⁶ , R ¹² выбран из водорода и алкила; R ¹³ и R ¹⁴ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила; R ¹⁶ выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.

4. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (IV) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где В выбран из СН ₂ , О и NR ¹³ ; X выбран из СН ₂ и О; R ¹ , R ² , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ и R ¹¹ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -CONR ¹³ R ¹⁴ , где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R ¹⁶ ; R ¹² выбран из водорода и алкила; R ¹³ и R ¹⁴ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила; R ¹⁶ выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.

5. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (V) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где X выбран из СН ₂ и О; R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ и R ¹¹ , которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила и -OR ¹³ , где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R ¹⁶ ; R ¹³ выбран из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила; R ¹⁶ выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.

6. Соединение, выбранное из следующих соединений: или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение, выбранное из следующих соединений: или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по любому одному из пп.1-7, выбранное из следующих соединений: или его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение формулы I по п.1, обладающее Raf-ингибирующим действием, соответствующим значению ИК ₅₀ , равному 10 мкМ или меньше, в Raf ферментном анализе.

10. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность Raf киназы, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому одному из пп.1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ лечения рака, отвечающего на ингибирование Raf киназы, включающий введение субъекту, для которого признана необходимость такого лечения, по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования указанной Raf киназы.

12. Способ получения лекарственного средства для ингибирования активности Raf киназы, который включает введение в лекарственное средство по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское 025597 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201491305
(22) Дата подачи заявки
2011.12.31
(51) Int. Cl.
C07D 213/60 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) A61K31/4353 (2006.01) A61K31/4427 (2006.01) A61K31/506 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Raf КИНАЗЫ
(43) 2015.04.30
(86) PCT/CN2011/085146
(87) WO 2013/097224 2013.07.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БЕЙДЖЕН, ЛТД. (KY)
(72) Изобретатель:
Чжоу Чаню (US), Ван Шаохой, Чжан
Голян (CN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2007067444 US-A1-20100197924 WO-A2-2007136572
(57) Обеспечиваются некоторые конденсированные трициклические соединения и их соли формулы I
где все переменные раскрыты в формуле изобретения, их композиции и способы лечения
| расстройств, опосредованных Raf киназой.
В изобретении раскрываются конденсированные трициклические соединения, фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно такое конденсированное трициклическое соединение, способы их получения и их применение в терапии. В изобретении раскрываются некоторые трициклические соединения, которые могут быть полезными для ингибирования Raf киназы и для лечения расстройств, опосредованных этой киназой.
Raf/MEK/ERK путь имеет значение для клеточного выживания, роста, пролиферации и онкогенеза (Zebisch et al., Curr Med Chem. 14(5): 601-623, 2007; Roberts and Der, Oncogene 26 (22): 3291-3310, 2007; Montagut and Settleman, Cancer Lett. 283(2): 125-134, 2009). Стимуляция Raf/MEK/ERK пути сигнальной трансдукции может возникать после связывания lig и с мембран-связанной рецепторной тирозинкиназой. GTP-связанный RAS может быть активирован, что затем может промотировать активацию белков семейства Raf (A-Raf, B-Raf и Raf1, ранее известных как C-Raf) (Wellbrock et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5: 875-885, 2004). Были сообщения о том, что мутации в различных RAS GTPaзax и B-Raf киназе в Raf/MEK/ERK сигнальном пути конститутивно активируют МАРК путь, приводя к повышенному клеточному делению и выживанию (Bos, Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989; Hoshino et al., Oncogene. 18(3): 813-822, 1999). Например, сообщалось о том, что B-Raf мутации были обнаружены в большом проценте человеческих меланом и рака щитовидной железы (Davies et al., Nature 417: 949-954, 2002) (Cohen et al., J. Nat. Cancer Inst. 95(8): 625-627, 2003; Kimura et al., Cancer Res. 63(7): 1454-1457, 2003; Pollock and Meltzer, Cancer Cell 2: 5-7, 2002). Кроме того, согласно сообщениям менее часто встречающиеся, но все же присутствующие в существенном количестве B-Raf мутации были обнаружены в аденокарциноме Баррета (Garnett et al., Cancer Cell 6:313-319, 2004; Sommerer et al., Oncogene 23(2): 554-558, 2004), раке молочной железы (Davies et al., Nature 417: 949-954, 2002), цервикальном раке (Moreno-Bueno et al., Clin. Cancer Res. 12(12): 365-3866, 2006), холангиокарциноме (Tannapfel et al., Gut. 52(5): 706-712, 2003), глиобласто-ме (Knobbe et al., Acta Neuropathol. (Berl). 108(6): 467-470, 2004), колоректальном раке (Yuen et al., Cancer Res. 62(22): 6451-6455, 2002; Davies et al., Nature 417: 949-954, 2002), раке желудка (Lee et al., Oncogene 22(44): 6942-6945), раке легкого (Brose et al., Cancer Res. 62(23): 6997-7000, 2002), раке яичника (Russell and McCluggage, J. Pathol. 203(2): 617-619, 2004; Davies et al., Nature 417: 949-954, 2002), раке поджелудочной железы (Ishimura et al., Cancer Lett. 199(2): 169-173, 2003), раке предстательной железы (Cho et al., Int. J. Cancer. 119(8): 1858-1862, 2006) и гематологических раковых заболеваниях (Garnett and Marais, Cancer Cell6: 313-319, 2004). Эти сообщения дают основание предположить, что B-Raf является одним из наиболее часто встречающихся мутантных генов в раках человека. B-Raf киназа может представлять собой отличную мишень для противораковой терапии, основанной на предклиническом определении мишени, эпидемиологии и возможности лекарственного лечения.
Обсуждалось использование ингибиторов Raf киназ для прекращения роста опухолевых клеток и, следовательно, для лечения рака, например меланомы, колоректального рака, включая карциному толстой кишки, гистиоцитарную лимфому, аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого и карциному поджелудочной железы и молочной железы (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002), и/или для лечения или профилактики расстройств, связанных с дегенерацией нейронов в результате ишемических событий, включая церебральную ишемию после остановки сердца, удар и мультиинфарктную деменцию. Обсуждалось также использование ингибиторов Raf киназ после церебральных ишемических событий, таких как те, которые возникают после травмы головы, хирургической операции и/или в процессе родов (York et al., Mol. and Cell. Biol. 20(21): 8069-8083, 2000; Chin et al., Neurochem. 90: 595-608, 2004), а также для лечения поли-кистозного почечного заболевания (Nagao et al., Kidney Int. 63(2): 427-437, 2003).
Кроме того, некоторые гиперпролиферативные расстройства могут характеризоваться чрезмерной активацией функций Raf киназы, например мутациями или чрезмерной экспрессией белка. Соответственно, ингибиторы Raf киназ могут быть полезными для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак.
В настоящее время разрабатываются малые молекулы, которые являются ингибиторами B-Raf ки-наз, для использования в противораковой терапии. Nexavar(r) (сорафениб тозилат) представляет собой мультикиназный ингибитор, который включает ингибирование B-Raf киназ, и он одобрен для лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой и неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Другие ингибиторы Raf также были раскрыты или находятся в стадии клинических испытаний, например SB-590885, RAF-265, PLX-4032, GSK2118436 и XL-281.
Также известны другие ингибиторы B-Raf. См., например, публикацию патентной заявки США 2006/0189627, публикацию патентной заявки США 2006/0281751, публикацию патентной заявки США 2007/0049603, международную патентную публикацию WO 2007/002325, международную патентную публикацию WO 2007/002433, международную патентную публикацию WO 03/068773 и международную патентную публикацию WO 2007/013896.
Некоторые азотсодержащие гетероарилзамещенные арильные бициклические соединения были идентифицированы как ингибиторы Raf. См., например, международную патентную публикацию WO 2007/067444 и публикацию патентной заявки США 2010/0197924.
Некоторые ингибиторы Raf киназ также были идентифицированы. См., например, международную
патентную публикацию WO 2005/062795, международную патентную публикацию WO 2008/079906, международную патентную публикацию WO 2008/079909, международную патентную публикацию WO 2006/066913, международную патентную публикацию WO 2008/028617 и международную патентную
публикацию WO 2009/012283.
В настоящем изобретении раскрываются соединения, которые могут ингибировать Raf киназы, такие как B-Raf киназы. Обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I)
R7 e R8
7 3
или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли,
где Q выбран из С и N;
W выбран из С и N;
X выбран из СН2 и О;
Y выбран из NR12, О и S;
Z представляет собой О;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алки-нил и -CONR13R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16, или (R3 и R4), и/или (R5 и R6) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16; при условии, что R1 отсутствует, когда Q представляет собой N, и R5 отсутствует, когда W представляет собой N;
R7 выбран из водорода, галогена и алкила;
R12 выбран из водорода и алкила;
R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
где термин "алкил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 6 атомов углерода;
термин "алкенил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп,
включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 6 атомов углерода;
термин "алкинил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородной группы, включающей по меньшей мере одну С=С тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода;
термин "циклоалкил" относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих от 3 до 8 атомов углерода;
термин "арил" относится к 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцам;
термин "гетероарил" относится к 5-7-членным ароматическим моноциклическим колецам, включающим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
термин "гетероциклил" относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, би-циклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, включающих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, выбранным из кислорода, серы и азота.
Также обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изобретении.
Также обеспечивается способ лечения рака, отвечающего на ингибирование Raf киназы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении такого рака, количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изобретении, эффективного для лечения рака.
Также обеспечивается применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изо
бретении, для получения лекарственного средства для ингибирования Raf киназ.
Также обеспечивается применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для лечения рака.
Как это используется в настоящем изобретении, следующие слова, фразы и символы, в основном, имеют значения, указанные ниже, за исключением тех случаев, когда из контекста, в котором они использованы, следует иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные значения во всех разделах заявки.
Термин "алкил" в настоящем изобретении относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 18, например от 1 до 12, более конкретно от 1 до 6, атомов углерода. Примеры алкильной группы могут быть выбраны из метила, этила, 1-пропила или н-пропила ("n-Pr"), 2-пропила или изопропила ("i-Pr"), 1-бутила или н-бутила ("n-Bu"), 2-метил-1-пропила или изобутила ("i-Bu"), 1-метилпропила или втор-бутила ("s-Bu") и 1,1-диметилэтила или трет-бутила ("t-Bu"). Другие примеры алкильной группы могут быть выбраны из 1-пентильной (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентильной (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентильной
(-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутильной (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутильной (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-
метил-1-бутильной (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутильной (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексильной
(-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексильной (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексильной (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентильной (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентильной (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентильной (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентильной (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентильной (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутильной
(-С(СН3)2СН(СН3)2) и 3,3-диметил-2-бутильной (-СН(СН3)С(СН3Ь) групп.
Термин "алкенил" в настоящем изобретении относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 18, например от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенильной группы могут быть выбраны из этенильной или винильной (-СН=СН2), проп-1-енильной (-СН=СНСН3), проп-2-енильной (-СН2СН=СН2), 2-метилпроп-1-енильной, бут-1-енильной, бут-2-енильной, бут-3-енильной, бута-1,3-диенильной, 2-метилбута-1,3-диеновой, гекс-1-енильной, гекс-2-енильной, гекс-3-енильной, гекс-4-енильной и гекса-1,3-диенильной групп.
Термин "алкинил" в настоящем изобретении относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородной группы, включающей по меньшей мере одну С=С тройную связь и от 2 до 18, например от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинильной группы включают эти-нильную (-С=СН), 1-пропинильную (-С=ССН3), 2-пропинильную (пропаргил, СН2С=СН), 1-бутинильную, 2-бутинильную и 3-бутинильную группы.
Термин "циклоалкил" в настоящем изобретении относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) группы. Например, циклоал-кильная группа может включать от 3 до 12, например от 3 до 8, более конкретно от 3 до 6, от 3 до 5 или от 3 до 4 атомов углерода. Еще более конкретно, например, циклоалкильная группа может быть выбрана из моноциклической группы, включающей от 3 до 12, например от 3 до 8, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, 1-циклопент-1-енильную, 1-циклопент-2-енильную, 1-циклопент-3-енильную, цикло-гексильную, 1-циклогекс-1-енильную, 1-циклогекс-2-енильную, 1-циклогекс-3-енильную, циклогекса-диенильную, циклогептильную, циклооктильную, циклононильную, циклодецильную, циклоундециль-ную и циклододецильную группы. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают группы, содержащие от 7 до 12 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем, или в виде связанного мостиковой связью бициклическо-го кольца, выбранного из бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана и бицикло[3.2.2]нонана. Такое кольцо может быть насыщенным или содержать по меньшей мере одну двойную связь (т.е. частично ненасыщенным), но не является полностью сопряженным и не является ароматическим, как термин "ароматический" определен в настоящем изобретении.
Термин "арил" в настоящем изобретении относится к группе, выбранной из
5- и 6-членных карбоциклических ароматических колец, например фенила;
бициклических кольцевых систем, таких как 7-12-членные бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, выбранные, например, из нафталина, индана и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина; и
трициклических кольцевых систем, таких как 10-15-членные трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например флуорен.
Например, арильная группа выбрана из 5- и 6-членных карбоциклических ароматических колец, конденсированных с 5-7-членным циклоалкильным или гетероциклическим кольцом, необязательно включающим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце, когда карбоциклическое ароматическое
кольцо является конденсированным с гетероциклическим кольцом, и точка присоединения может находиться на карбоциклическом ароматическом кольце или на циклоалкильной группе, когда карбоцикличе-ское ароматическое кольцо является конденсированным с циклоалкильной группой. Двухвалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, называют замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, образованные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, название которых заканчивается на "-ил", путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют, присоединяя "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, наф-тильная группа с двумя точками присоединения имеет название нафтилиден. Арил, однако, не охватывает и не перекрывается каким-либо образом с гетероарилом, который отдельно определен ниже. Следовательно, когда одно или несколько карбоциклических ароматических колец являются конденсированными с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная кольцевая система представляет собой гете-роарил, но не арил, как определено в настоящем изобретении.
Термин "галоген" или "гало" в настоящем изобретении относится к F, Cl, Br или I.
Термин "гетероарил" в настоящем изобретении относится к группе, выбранной из
5-7-членных ароматических моноциклических колец,
включающих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах воплощения от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
8-12-членных бициклических колец, включающих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах воплощения от 1 до 3, или в других вариантах воплощения 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце; и
11-14-членных трициклических колец, включающих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах воплощения от 1 до 3, или в других вариантах воплощения 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце.
Например, гетероарильная группа включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. Для таких конденсированных бицикличе-ских гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец включает по меньшей мере один гете-роатом, точка присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.
Когда общее количество S и О атомов в гетероарильной группе больше чем 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах воплощения общее количество S и О атомов в гетероарильной группе составляет не более чем 2. В некоторых вариантах воплощения общее количество S и О атомов в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1.
Примеры гетероарильной группы включают, но не ограничиваются этим, (пронумерованные в соответствии с установленным приоритетом от положения связывания 1) пиридил (такой как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), циннолинил, пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, имидазопиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, триазинил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, фтала-зинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, триазолил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирроло-пиридинил (такой как 1Н-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-5-ИЛ), пиразолопиридинил (такой как 1Н-пиразоло[3,4-Ь]ПИРИДИН-5-ИЛ), бензоксазолил (такой как бензоВДоксазол-6-ил), птеридинил, пуринил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиа-золил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, бензотиазолил (такой как бензоВДтиазол-6-ил), индазолил (такой как 1Н-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
Термин "гетероциклический" или "гетероцикл" или "гетероциклил" в настоящем изобретении относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, включающих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к по меньшей мере одному гетероатому, например 1-4 гетероатомам, более конкретно 1-3 или еще более конкретно 1 или 2 гетероатомам, выбранным из кислорода, серы и азота. "Гетероцикл" в настоящем изобретении также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, включающему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, конденсированному с 5-, 6-и/или 7-членным циклоалкильным, карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, когда гетероциклическое кольцо является конденсированным с карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, и что точка присоединения может находиться на циклоалкильном или гетероциклическом кольце, когда гетероциклическое кольцо является конденсированным с циклоалкилом. "Гетероцикл" в настоящем изобре
тении также относится к алифатическому спироциклическому кольцу, включающему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать по меньшей мере одну двойную связь (т.е. частично ненасыщенные). Гетероцикл может быть замещен группой оксо. Точкой присоединения может быть углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл является отличным от гетероарила, как это определено в настоящем изобретении.
Примеры гетероцикла включают, но не ограничиваются этим, (пронумерованные в соответствии с установленным приоритетом от положения связывания 1) 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2, 5-пиперазинил, пиранил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тио-морфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепа-нил, 1,4-оксатианил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил и 1,4-диазепан, 1,4-дитианил, 1,4-азатианил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидро-тиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразо-лидинил, имидазолинил, пиримидинонил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Замещенный гетероцикл также включает кольцевую систему, замещенную одной или несколькими оксогруппами, такую как пиперидинил N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
Термин "конденсированное кольцо" в настоящем изобретении относится к полициклической кольцевой системе, например бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой два кольца содержат только два общих для них кольцевых атома и одну общую для них связь. Примеры конденсированных колец могут включать конденсированное бициклическое циклоалкильное кольцо, такое как кольца, содержащие от 7 до 12 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем, указанных выше; конденсированное бицик-лическое арильное кольцо, такое как 7-12-членные бициклические арильные кольцевые системы, указанные выше, конденсированное трициклическое арильное кольцо, такое как 10-15-членные трицикличе-ские арильные кольцевые системы, указанные выше; конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо, такое как 8-12-членные бициклические гетероарильные кольца, указанные выше, конденсированное трициклическое гетероарильное кольцо, такое как 11-14-членные трициклические гетероариль-ные кольца, указанные выше; и конденсированное бициклическое или трициклическое гетероциклильное кольцо, указанное выше.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать асимметрический центр и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения, описанные в настоящем изобретении, имеют два или более асимметрических центров, они, кроме того, могут существовать в виде диастереомеров. Энантиомеры и диастереомеры охватываются более широким классом стереоизомеров. Предполагается, что включены все такие возможные стереоизомеры в виде, по существу, чистых разделенных энантиомеров, их рацемических смесей, а также смесей диастереомеров. Предполагается, что включены все стереоизомеры соединений, раскрытых в настоящем изобретении, и/или их фармацевтически приемлемых солей. Если специально не указано иное, ссылка на один изомер применима к любому из возможных изомеров. Когда изомерный состав не указан, включены все возможные изомеры.
Термин "по существу, чистый", как он используется в настоящем изобретении, означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 35%, например не более чем 30%, более конкретно не более чем 25%, еще более конкретно не более чем 20 мас.%, любого другого стереоизомера(ов). В некоторых вариантах воплощения термин "по существу, чистый" означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 10%, например, не более чем 5%, например, не более чем 1 мас.% любого другого стереоизоме-ра(ов).
Когда соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат олефиновые двойные связи, если не указано иное, такие двойные связи означают включение как Е-, так и Z-геометрических изомеров.
Некоторые из соединений, описанных в настоящем изобретении, могут существовать с разными точками присоединения водорода и указаны как таутомеры. Например, соединения, включающие карбонильные -СН2С(О)- группы (кето формы) могут подвергаться таутомерии с образованием гидроксильных -СН=С(ОН)- групп (енольные формы). Предполагается, что также включены как кето, так и енольные формы, индивидуально, а также их смеси, где это является подходящим.
Может быть выгодным разделение продуктов реакции с отделением их друг от друга и/или от исходных веществ. Желаемые продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают (далее разделенные) до желаемой степени гомогенности традиционными способами, известными из уровня техники. Типично такие разделения включают мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной
фазой; с исключением по размеру; ионообменную; методы и обрудование для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; низкомасштабную аналитическую; в псевдоожиженном слое ("SMB") и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также методы низкомасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии. Специалисты в данной области смогут использовать методы, наиболее подходящие для достижения желаемого разделения.
Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
Отдельный стереоизомер, например, по существу, чистый энантиомер, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров с использованием оптически активных агентов разделения (Eliel, Е. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, С.Н., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review". J. Chromatogr., 113(3) (1975): p. 283-302). Рацемические смеси хираль-ных соединений по настоящему изобретению можно разделить и выделить любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными агентами дериватизации, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают, но не ограничиваются этим, соли с неорганическими кислотами, выбранные, например, из гидрохлоратов, фосфатов, дифосфатов, гидроброматов, сульфатов, сульфинатов и нитратов; а также соли с органическими кислотами, выбранные, например, из малатов, малеатов, фумаратов, тартратов, сукцинатов, цитратов, лактатов, метансульфонатов, п-толуолсульфонатов, 2-гидроксиэтилсульфонатов, бензоатов, салицилатов, стеаратов, алканоатов, таких как ацетат, и соли с НООС-(СН2)П-СООН, где n выбран из 0-4. Подобным образом, примеры фармацевтически приемлемых катионов включают, но не ограничиваются этим, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Кроме того, если соединение, раскрытое в настоящем изобретении, получено в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание можно получить путем подщелачивания раствора кислотной соли. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, аддитивную соль, такую как фармацевтически приемлемая аддитивная соль, можно получить путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с традиционными процедурами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалистам в данной области должны быть известны различные процедуры синтеза, которые можно использовать без излишнего экспериментирования для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Как определено в настоящем изобретении, "их фармацевтически приемлемые соли" включают соли по меньшей мере одного соединения формулы I, II, III, IV и/или V и соли стереоизомеров по меньшей мере одного соединения формулы I, II, III, IV и/или V, такие как соли энантиомеров и/или соли диастере-омеров.
"Лечащий", "лечить" или "лечение" или "облегчение" относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем изобретении, субъекту, для которого признана необходимость такого введения, который страдает, например, раком.
Термин "эффективное количество" относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем изобретении, эффективных для "лечения", как это определено выше, заболевания или расстройства у субъекта.
Термин "по меньшей мере один заместитель", раскрытый в настоящем изобретении, включает, например, от 1 до 4, более конкретно от 1 до 3, еще более конкретно 1 или 2 заместителя. Например, "по меньшей мере один заместитель R16", раскрытый в настоящем изобретении, включает от 1 до 4, более конкретно от 1 до 3, еще более конкретно 1 или 2 заместителя, выбранных из перечня заместителей R16, описанных в настоящем изобретении.
Обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I)
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей,
где Q выбран из С и N;
W выбран из С и N;
X выбран из СН2 и О;
Y выбран из NR12, О и S;
Z выбран из О, S, NR13, CO, SO, SO2 и CR13R14;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -С(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, -NR13SO2R14 и -NR13SO2арила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16, или (R1 и R2) и/или (R3 и R4) и/или (R5 и R6) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероариль-ных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16;
при условии, что R1 отсутствует, когда Q представляет собой N, и R5 отсутствует, когда W представляет собой N;
R7 выбран из водорода, галогена, алкила, -О-алкила и -S-алкила;
R12 выбран из водорода и алкила;
R13, R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или каждые из (R13 и R14) и/или (R14 и R15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетеро-циклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -С(=NR')NR"R"', -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2арила, -NR'SO2NR"R"', -NR'SO2R'' и -NR'SO2арила, где R', R'' и R''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, ари-ла и гетероарила, или (R' и R") и/или (R" и R''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения X представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения X представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения Y представляет собой NH, и W представляет собой С.
В некоторых вариантах воплощения Y представляет собой S, и W представляет собой С.
В некоторых вариантах воплощения Q представляет собой С.
В некоторых вариантах воплощения Q представляет собой N, и R1 отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения Z представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения каждый из R1 и R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах воплощения R3 и R4 вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклического или гетероарильного кольца, такого как нафтиридинил (например, дигидронафтиридинил), пирролопиридинил (например, пирроло[2,3-Ь]пири-дин-4-ил) и пуринил, при этом указанное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R16, таким как оксо.
В некоторых вариантах воплощения R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, -CONR13R14, такого как -CONHCH3, и гетероарила (например, имидазола), необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем R16, таким как по меньшей мере один галогеналкил, где галогеналкил представляет собой, например, -CF3.
В некоторых вариантах воплощения R5 и R6 вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, которое представляет собой гетероарильное кольцо, такое как бензоимидазо-лил (например, 1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) и имидазопиридинил (например, 3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил), при этом указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R16, таким как галогеналкил (например, -CF3), алкил (например, метил, трет-бутил), галоген, CN, галогеналкилокси (например, OCF3), алкилокси (например, метокси), гидроксил и фенил.
В некоторых вариантах воплощения R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, арила, такого как фенил, и гетероарила (например, пиридил), необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем R16, таким как галогеналкил (напри
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где Q выбран из С и N; X выбран из СН2 и О;
Y выбран из NR12, О и S;
Z выбран из О, S, NR131 CO, SO, SO2 и CR13R14;
R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероцик-
лила, гетероарила, алкинила, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15,
-NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 и -NR13SO2R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16, или (R1 и R2) и/или (R3 и R4), и/или (R8 и R9), и/или (R9 и R10), и/или (R10 и R11) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гете-роциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16; при условии, что R1 отсутствует, когда Q представляет собой N;
R7 выбран из водорода, галогена, алкила, -О-алкила и -S-алкила;
R12 выбран из водорода и алкила;
R13, R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или (R13 и R14) и/или (R14 и R15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, каждый, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетеро-циклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -С(=NR')NR"R"', -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2арила, -NR'SO2NR"R"', -NR'SO2R'' и -NR'SO2арила, где R', R'' и R''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, ари-ла и гетероарила, или (R' и R") и/или (R" и R''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (II) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (II) представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения Y в формуле (II) представляет собой S.
В некоторых вариантах воплощения Z в формуле (II) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения Q в формуле (II) представляет собой С.
В некоторых вариантах воплощения Q в формуле (II) представляет собой N, и R1 в формуле (II) отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения R3 и R4 вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклического или гетероарильного кольца, такого как нафтиридинил (например, дигидронафтиридинил), пирролопиридинил (например, пирроло[2,3-Ь]пири-дин-4-ил) и пуринил, при этом указанное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R16, таким как оксо.
В некоторых вариантах воплощения каждый из R1 и R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах воплощения R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, -CONR13R14, такого как -CONHCH3, и гетероарила (например, имидазола), необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем R16, таким как по меньшей мере один галогеналкил, где галогеналкил представляет собой, например, -CF3.
В некоторых вариантах воплощения R8, R9, R10 и R11 в формуле (II), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из алкила (например, метила, трет-бутила), водорода, галогеналкила (например, -CF3), галогена, гидрокси, -CN, -О-алкила (например, метокси) и -О-галогеналкила (например, OCF3) и арила (например, фенила).
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (III)
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей,
где X выбран из СН2 и О;
Z выбран из О, S, NR13, CO, SO, SO2 и CR13R14;
А выбран из -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН-, =СН-, -NR13-, -СН2-О-, -О- и -S-; М выбран из =СН- и -С(О)-; или М отсутствует;
R1, R2, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -CN, -NR13R14, -OR13, COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -С(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2арил, -NR13SO2NR14R15 и -NR13SO2R14, где ал-кил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R , или (R1 и R2) и/или (R8 и R9) и/или (R9 и R10) и/или (R10 и R11) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероцик-лила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16;
R12 выбран из водорода и алкила;
R13, R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или каждый из (R13 и R14) и/или (R14 и R15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетеро-циклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -С(=NR')NR"R"', -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2apилa, -NR'SO2NR"R"', -NR'SO2R'' и -NR'SO2apmia, где R', R'' и R''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, ари-ла и гетероарила, или (R' и R") и/или (R" и R''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения А-М в формуле (III) представляет собой -СН2-СН2-С(О)-.
В некоторых вариантах воплощения А-М в формуле (III) представляет собой -СН=СН-.
В некоторых вариантах воплощения А-М в формуле (III) представляет собой -СН2-О-С(О)-.
В некоторых вариантах воплощения R12 в формуле (III) представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (III) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (III) представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения Z в формуле (III) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения R8, R9, R10 и R11 в формуле (III), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из алкила (например, метила, трет-бутила), водорода, галогеналкила (например, -CF3), галогена, гидрокси, -CN, -О-алкила (например, метокси), -О-галогеналкила (например, OCF3) и арила (например, фенила).
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (IV)
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей,
где В выбран из СН2, О и NR13;
X выбран из СН2 и О;
R1, R2, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила,
гетероарила, алкинила, -CN, -NR13R14, -OR13, COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15,
-NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2apилa, -NR13SO2NR14R15 и -NR13SO2R14, где ал-кил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16, или (R1 и R2) и/или (R8 и R9), и/или (R9 и R10), и/или (R10 и R11) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероцик-лила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16; R12 выбран из водорода и алкила;
R13, R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или (R13 и R14) и/или (R14 и R15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, каждый, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетеро-циклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -С(=NR')NR"R"', -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2apилa, -NR'SO2NR"R"', -NR'SO2R'' и -NR'SO2apилa, где R', R'' и R''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, ари-ла и гетероарила, или (R' и R'') и/или (R'' и R''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, алкила и галогена.
В некоторых вариантах воплощения R12 в формуле (IV) представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (IV) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (IV) представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения R8, R9, R10 и R11 в формуле (IV), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из алкила (например, метила, трет-бутила), водорода, галогеналкила (например, -CF3), галогена, гидрокси, -CN, -О-алкил (например, метокси), -О-галогеналкила (например, OCF3) и арила (например, фенила).
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (V)
H V, их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где X выбран из СН2 и О;
R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -С(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2apилa, -NR13SO2NR14R15 и -NR13SO2R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоал-кил, гетероарил, арил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16, или (R8 и R9) и/или (R9 и R10), и/или (R10 и R11) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16;
R13, R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или каждый из (R13 и R14) и/или (R14 и R15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетеро-циклила, алкинила, оксо, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R'', -С(=№1')№№'", -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2apилa, -NR'SO2NR"R"', -NR'SO2R'' и -NR'SO2apmia, где R', R'' и R''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, ари-ла и гетероарила, или (R' и R'') и/или (R'' и R''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение формулы (V) является оптически чистым.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (V) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (V) представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения R8, R9, R10 и R11 в формуле (III), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из алкила (например, метила, трет-бутила), водорода, галогеналкила (например, -CF3), галогена, гидрокси, -CN, -О-алкила (например, метокси), -О-галогеналкила (например, OCF3) и арила (например, фенила).
Также в настоящем изобретении обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих соединений, их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей:
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, и/или их фармацевтически приемлемые соли можно синтезировать, исходя из коммерчески доступных исходных веществ и раскрытия, представленного в настоящем изобретении. Следующая схема иллюстрирует способы получения некоторых соединений, раскрытых в настоящем изобретении.
Схема I
N2CHC02Alk
Pr - защитная группа;
PrO - защищенная гидроксигруппа;
Alk - алкильная группа;
Halo - галоген;
На этой схеме гидроксильная группа коммерчески доступного гидроксилбензофурана или гидро-ксилиндена формулы 1 защищена гидроксизащитной группой (такой как метил, этил, изопропил, бензил,
п-метоксибензил, тритил, метоксиметил, тетрагидропиранил ацетил, бензоат, триметилсилил, триэтилси-лил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил, более конкретно, бензил из бензилбромида и трет-бутилдифенилсилил из TBSCl) с получением защищенного гидроксибензо-фурана или гидроксииндена формулы 2. Соединение формулы 2 взаимодействует с алкилдиазоацетатом (таким как этилдиазоацетат) в присутствии Rh или Cu катализатора с получением циклопропанового производного формулы 3. Хиральное производное формулы 3 можно получить с использованием хи-рального катализатора, полученного in situ из Cu(OOCCF3)2 и хирального аминоспирта, или с использованием коммерчески доступного хирального Rh катализатора. Соединение формулы 3 подвергают процедуре удаления защиты, как описано выше, с получением фенольного производного формулы 4 (например, защитную группу TBS можно удалить при помощи обработки пиридингидрофторидом). Полученное фенольное производное формулы 4 взаимодействует с галогенгетероарильным производным формулы 5 (таким как фторзамещенное гетероарильное производное формулы 5) с получением соединения формулы 6, которое затем гидролизуют до свободной кислоты формулы 7 с использованием основания, такого как гидроксид натрия. Последующее связывание и циклизацию кислоты 7 осуществляют в стандартных условиях, известных из уровня техники, с получением соединения формулы I. Также в настоящем изобретении обеспечивается способ лечения рака, отвечающего на ингибирование Raf киназы, включающий введение субъекту, такому как млекопитающее или человек, нуждающемуся в лечении рака, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изобретении.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно использовать отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством для лечения. В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно использовать в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством. По меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство можно выбрать, например, из антигиперпролиферативных, противораковых и химиотерапевтических средств. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем изобретении, можно вводить с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством в одной лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах. При введении в отдельных лекарственных формах, по меньшей мере одно другое терапевтическое средство можно вводить до, одновременно или после введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем изобретении. "Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака, независимо от механизма его действия. Хи-миотерапевтические средства включают соединения, используемые в "прицельно направленной терапии" и традиционной химиотерапии. Подходящие химиотерапевтические средства можно выбрать, например, из следующих: средства, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные вещества; биологические миметики; алкалоиды; алкили-рующие средства; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсины и/или радионуклиды; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны, такие как IFN-a и интерлейкины, такие как IL-2); адоптивные иммунотерапевтические средства; гематопоэтические факторы роста; средства, которые индуцируют дифференциацию опухолевых клеток (например, полностью-транс-ретиноевая кислота); геннотерапевтические средства; антимсысловые терапевтические средства и нуклеотиды; противоопухолевые вакцины; и ингибиторы ангиогенеза.
Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (TARCEVA(r), Genentech/OSI Pharm.); Бортезомиб (VELCADE(r), Millennium Pharm.); Фулвестрант (FASLODEX(r), AstraZeneca); Суни-тиниб (SUTENT(r), Pfizer); Летрозол (FEMARA(r), Novartis); Иматиниб мезилат (GLEEVEC(r), Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); Оксалиплатин (Eloxatin(r), Sanofi); 5-FU (5-фторурацил); Лейковорин; Ра-памицин (Сиролимус, RAPAMUNE(r), Wyeth); Лапатиниб (TYKERB(r), GSK572016, Glaxo Smith Kline); Лонафарниб (SCH 66336); Сорафениб (NEXAVAR(r), Bayer); Иринотекан (CAMPTOSAR(r), Pfizer) и Ге-фитиниб (IRESSA(r), AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN(r) циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пи-посульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метила-меламины, такие как алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (такие как буллатацин и буллатацинон); камптотецин (такой как синтетический аналог топотекана); бриостатин; каллистатин; СС-1065 и его синтетические аналоги адоцеле-зин, карцелезин и бицелезин; криптофицины (такие как криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин и его синтетические аналоги, такие как KW-2189 и СВ1-ТМ1; элеутеробин; панкратиста-тин; саркодиктиин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, кломафазин, хлорофосфа
мид, эстрамустин, ифосфамид, меклоретамин, меклоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацил иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлоро-зотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, каличеамицин, такой как каличеамицин гамма II и каличеамицин омега II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); динемицин, такой как динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеин эне-дииновые антибиотические хромофоры, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеоми-цины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунору-бицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, ADRIAMICIN(r) (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофе-ноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармо-фур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; и андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренальные средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство для пополнения фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллип-тиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майитан-синоиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарба-зин; PSK(r) полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); разоксан; ризоксин; сизофу-ран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлоротриэтиламин; трихотецены (такие как трет-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манному-стин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиоте-па; таксоиды, например, TAXOL(r) (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE(r) (без Кремофора), разработанные на основе альбумина препараты паклитаксела в форме наночастиц (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.) и TAXOTERE(r) (доксетаксел; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); хлорамбуцил; GEMZAR(r) (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE(r) (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA(r)); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше средств.
"Химиотерапевтическое средство" также можно выбрать, например, из следующих: (i) антигормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование гормонального воздействия на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX(r); тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON(r) (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE(r) (мегестрол ацетат), AROMASIN(r) (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR(r) (во-розол), FEMARA(r) (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX(r) (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, такие как средства, ингибирующие экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, РКС-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, AN-GIOZYME(r)) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как геннотерапевтические вакцины,
например ALLOVECTIN(r), LEUVECTIN(r) и VAXID(r); PROLEUKIN(r) rIL-2; ингибитор топоизомеразы
1, такой как LURTOTECAN(r); ABARELIX(r) rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизу-маб (AVASTIN(r), Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше средств.
"Химиотерапевтическое средство" также можно выбрать, например, из терапевтических антител, таких как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN(r), Genentech); цетуксимаб(ERBITUX(r), Im-clone); панитумумаб (VECTIBIX(r), Amgen), ритуксимаб (RITUXAN(r), Genentech/Biogen Idee), пертузу-маб (OMNITARG(r), 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN(r), Genentech), тозитумомаб (Bexxar,
Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным средством, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG(r), Wy-
eth).
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиоте-рапевтических средств в комбинации с по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V) ), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно выбрать, например, из следующих: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизу-маб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертоли-зумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизу-маб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабету-зумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, раслизумаб, ресиви-зумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадо-цизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.
Также в настоящем изобретении обеспечивается композиция, включающая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стерео-изомеров и их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Композицию, включающую по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно вводить различными известными способами, например, перорально, местным путем, рек-тально, парентерально, при помощи спрея для ингаляции или через имплантируемый резервуар, хотя наиболее подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояний, в связи с которыми осуществляют введение активного ингредиента. Термин "парентеральный", как он используется в настоящем изобретении, включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, интраартериальную, интрасиновиальную, интра-стернальную, интратекальную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию или инфузию. Композиции, раскрытые в настоящем изобретении, для удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, и их можно получить любым из способов, хорошо известных из уровня техники.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II),
(III) , (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно вводить перораль-
но в твердой лекарственной форме, такой как капсулы, таблетки, пастилки, драже, гранулы и порошки,
или в жидкой лекарственной форме, такой как эликсиры, сиропы, эмульсии, дисперсии и суспензии. По
меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III),
(IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изо-
бретении, также можно вводить парентерально в стерильной жидкой лекарственной форме, такой как
дисперсии, суспензии или растворы. Другие лекарственные формы, которые также можно использовать
для введения по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например,
формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в
настоящем изобретении, в виде мази, крема, капель, чрескожного пластыря или порошка для введения
местным путем, в виде раствора или суспензии для введения в глаз, т.е. глазных капель, в виде аэрозоль-
ного спрея или порошковой композиции для ингаляции или интраназального введения, или в виде крема,
мази, спрея или суппозитория для ректального или вагинального введения.
Также можно использовать желатиновые капсулы, содержащие по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем изобретении, и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и подобные. Такие же разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток. Таблетки и капсулы можно получить в виде продуктов замедленного высвобождения для непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение определенного периода времени. Прессованные таблетки могут иметь сахарное или пленочное покрытие для маскировки неприятного вкуса и защиты таблетки от действия атмосферных условий, или могут иметь энтеросолюбильное покрытие для селективного разложения в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения, кроме того, могут включать по меньшей мере одно вещество, выбранное из красителей и отдушек, для лучшего восприятия пациентом.
Как правило, примерами подходящих носителей для парентеральных растворов могут быть вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы Сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения могут включать водорастворимую соль по меньшей мере одного соединения, описанного в настоящем изобретении, по меньшей мере один подходящий стабилизатор и, если это необходимо, по меньшей мере одно буферное вещество. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, отдельно или в сочетании, могут быть примерами подходящих стаби
лизаторов. Также в качестве примеров подходящих стабилизаторов можно указать лимонную кислоту и ее соли и натрий EDTA. Кроме того, парентеральные растворы также могут включать по меньшей мере один консервант, выбранный, например, из бензалконийхлорида, метил- и пропилпарабена и хлоробута-нола.
Фармацевтически приемлемый носитель выбирают, например, из носителей, которые являются совместимыми с активными ингредиентами композиции (и в некоторых вариантах воплощения способны стабилизировать активные ингредиенты) и не являются вредными для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие вещества, такие как циклодекстрины (которые могут образовывать специфические, более растворимые комплексы с по меньшей мере одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, раскрытыми в настоящем изобретении), можно использовать в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и пигменты, такие как D &C Желтый # 10. Подходящие фармацевтически приемлемые носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, стандартном справочнике, используемом в данной области техники.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, также можно исследовать на эффективность в лечении рака с использованием in vivo анализов. Например, по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем изобретении, можно вводить животному (например, мышиная модель), имеющему рак, и можно оценить его терапевтические эффекты. Положительные результаты в одном или нескольких таких испытаниях являются достаточными для пополнения научных знаний и, следовательно, достаточными для демонстриции практической применимости соединений и/или солей, которые были испытаны. На основании этих результатов также можно определить подходящий диапазон используемых для введения доз и путь введения для животных, таких как человек.
Для введения путем ингаляции доставку по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, удобным образом можно осуществлять в форме аэрозольного спрея из находящихся под давлением упаковок или небулайзеров. Также доставку по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (Щнапример, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, можно осуществлять в форме порошков, которые могут быть сформулированы в композицию, и порошковую композицию можно применять для ингаляции при помощи ингалятора для инсуф-фляции порошка. Одним примером системы доставки для ингаляции может быть аэрозоль для дозированного введения путем ингаляции (MDI), который может быть сформулирован в виде суспензии или раствора по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, в по меньшей мере одном подходящем пропелленте, выбранном, например, из фторуглеродов и углеводородов.
Для внутриглазного введения глазной препарат может быть сформулирован с использованием подходящего массового процента раствора или суспензии по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, в подходящем офтальмологическом носителе, так, чтобы по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V) ), их стереоизомеров и по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, поддерживать в контакте с глазной поверхностью в течение достаточного периода времени для возможности проникновения соединения в роговую оболочку и внутренние области глаза.
Полезные фармацевтические лекарственные формы для введения по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизоме-ров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, твердые и мягкие желатиновые капсулы, таблетки, парентеральные препараты для инъекций и пероральные суспензии.
Вводимая доза зависит от различных факторов, таких как возраст, состояние здоровья и масса реципиента, степень заболевания, вид сопутствующего лечения, если оно имеет место, частота лечебных процедур и природа желаемого эффекта. Как правило, суточная доза активного ингредиента может варьировать, например, от 0,1 до 2000 мг в день. Например, доза 10-500 мг один или несколько раз в день может быть эффективной для получения желаемых результатов.
В некоторых вариантах воплощения большое количество стандартных капсул можно получить путем введения в каждую стандартную состоящую из двух частей твердую желатиновую капсулу, например, 100 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V) ), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых
в настоящем изобретении, в виде порошка, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
В некоторых вариантах воплощения можно получить смесь по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, и легко усваемого масла, такого как соевое масло, масло семян хлопчатника или оливковое масло, и вводить с использованием положительного нагнетательного насоса в желатин с образованием мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.
В некоторых вариантах воплощения большое количество таблеток можно получить с использованием традиционных процедур таким образом, чтобы стандартная доза включала, например, 100 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V) ), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть нанесены подходящие покрытия для улучшения вкуса или замедления абсорбции.
В некоторых вариантах воплощения парентеральную композицию, подходящую для введения путем инъекции, можно получить путем перемешивания 1,5 мас.%, по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем изобретении, в 10 об.% пропиленгликоля. К раствору добавляют воду для инъекций до получения нужного объема и стерилизуют.
В некоторых вариантах воплощения можно получить водную суспензию для перорального введения. Например, можно использовать каждые 5 мл водной суспензии, включающей тонкоизмельченные 100 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, 100 мг натрий кар-боксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P., и 0,025 мл ванилина.
Такие же лекарственные формы, как правило, можно использовать, когда по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стерео-изомеров и их фармацевтически приемлемых солей, вводят поэтапно или вместе с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством. Когда лекарственные средства вводят в физической комбинации, лекарственную форму и путь введения можно выбрать в зависимости от совместимости объединяемых лекарственных средств. Так, термин "совместное введение" следует понимать как включающий введение по меньшей мере двух средств, одновременно или последовательно, или альтернативно, как комбинацию фиксированных доз по меньшей мере двух активных компонентов.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, можно вводить в виде отдельного активного ингредиента или в комбинации с по меньшей мере одним вторым активным ингредиентом, выбранным, например, из других активных ингредиентов, известных как полезные для лечения рака у пациента.
Примеры, приведенные ниже, предназначены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие изобретение. Были предприняты меры для обеспечения точности, что касается используемых цифровых значений (например, количества, температура и т.п.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, температура указана в градусах Цельсия. Реагенты получали от коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich, Alfa Aesar или TCI, и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное.
Если не указано иное, реакции, описанные ниже, осуществляли в условиях положительного давления азота или аргона или с использованием осушительного патрона в безводных растворителях; реакционные колбы были снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов через шприц; и стеклянные емкости сушили в печи и/или подвергали термической сушке.
Если не указано иное, очистку методом колоночной хроматографии осуществляли на системе Bio-tage (Изготовитель: Dyax Corporation), включающей колонку с силикагелем, или на картридже с диоксидом кремния SepPak (Waters), или осуществляли на системе очистки Teledyne Isco Combiflash с использованием картриджей, предварительно заполненных силикагелем.
1Н ЯМР спектры записывали на устройстве Varian, работающем при 400 МГц. 1Н-ЯМР спектры получали с использованием CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, (^-ацетона или (CD3)2CO в качестве растворителя и с использованием тетраметилсилана (0,00 м.д.) или остаточного растворителя (CDCl3: 7,25 м.д.; CD3OD: 3,31 м.д.; D2O: 4,79 м.д.; d6-DMSO: 2,50 м.д.; с^-ацетон: 2,05; (CD3)2m: 2,05) в качестве ссылочного стандарта. При указании мультиплетностей пиков использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), квинт. (квинтуплет), секст. (секступлет), м (мульти-плет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия, если они представлены, указаны в Герцах (Гц). Все названия соединений, за исключением реагентов, были получены с использованием программы ChemDraw version 12.0.
В следующих далее примерах использованы аббревиатуры, перечисленные ниже:
АсОН - уксусная кислота;
Водн. - водный;
Насыщенный солевой раствор - насыщенный водный раствор хлорида натрия;
Bn - бензил;
BnBr - бензилбромид;
CHCl2 - дихлорметан;
DMF - ]Ч,]Ч-диметилформамид;
Dppf - 1,1"-бис(дифенилфосфино)ферроцен;
DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
DIEA или DIPEA - ^^диизопропилэтиламин;
DMAP - 4-^№диметиламинопиридин;
DMF - ^^диметилформамид;
DMSO - диметилсульфоксид;
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
Et2O или эфир - диэтиловый эфир;
г - граммы;
ч или час - часы;
HATU - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий;
HCl - хлористоводородная кислота;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
IPA - 2-пропанол;
i-PrOH - изопропиловый спирт;
мг - миллиграммы;
мл - миллилитры;
Ммоль - миллимоли;
MeCN - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
мин - минуты;
ms или MS - масс-спектр;
Na2SO4 - сульфат натрия;
РЕ - петролейный эфир;
РРА - полифосфорная кислота;
Rt - время удерживания;
КТ или кт - комнатная температура;
TBAF - тетра-бутиламмонийфторид;
TBSCl - трет-бутилдиметилсилилхлорид;
TFA - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
мкл - микролитры.
К перемешиваемому раствору 6-гидрокси-2,3-дигидроинден-1-она (30 г, 0,203 моль) в 300 мл DMF добавляли K2CO3 (70 г, 0,507 моль), с последующим добавлением BnBr (38,2 г, 0,225 моль) по каплям при 0°С. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 ч. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (500 мл), затем фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (200 мл х 5), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали в простом эфире с получением указанного в заголовке соединения (44,5 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,47-7,46 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 3Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,31-7,30 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,11-3,09 (м, 2Н), 2,76-2,74 (м, 2Н) м.д.
Стадия В. 6-(Бензилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол
К перемешиваемому раствору продукта со стадии А (44 г, 0,185 моль) в 500 мл МеОН добавляли NaBH4 (7,1 г, 0,186 моль) порциями при 0°С. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 200 мл водного раствора NaOH (20%). Полученную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (200 мл х3), сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (32,0 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,90 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 5,20 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,01-2,95 (м, 1Н), 2,79-2,72 (м, 1Н), 2,55-2,47 (м, 1Н), 2,01-1,87 (м, 1Н) м.д.
Стадия С. 5-(Бензилокси)-1Н-инден
Вп'
К перемешиваемому раствору продукта со стадии В (15,0 г, 62,5 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли p-TsOH (1,0 г, 6,25 ммоль) при температуре окружающей среды и смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюировали смесью РЕ:EtOAc=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,47-7,46 (м, 2Н), 7,41-7,33 (м, 5Н), 7,06-7,05 (м, 1Н), 6,85-6,84 (м, 1Н), 6,60-6,58 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,35 (м, 2Н) м.д.
Стадия D. (+)-экзо-Эгил 3-(бензилокси)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат
К раствору продукта со стадии С (10 г, 45 ммоль) и трифлата меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 0,2 3 г, 4,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли этилдиазоацетат (47 мл, 450 моль) в дихлорметане (50 мл) через насосный шприц в течение 10 ч при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ=100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (5,5 г, 40%).
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 6,99 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,72 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,09 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,11 (дд, J=17,2, 6,3 Гц, 1Н), 2,90 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 2,82 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 2,35 (тд, J=6,4, 3,3 Гц, 1Н), 1,24-1,17 (м, 3Н), 1,13-1,05 (м, 1Н) м.д.
Стадия Е. (+)-экзо-Этил 3-гидрокси-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат
К смеси Pd/C (0,4 г) в МеОН (20 мл) добавляли раствор продукта со стадии D (4 г, 0,013 моль) в МеОН (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью EtOAc:РЕ=1:10) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 82%) в виде бесцветного масла.
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,09 (дд, J=17,0, 6,3 Гц, 1Н), 2,87 (д, J=17,0 Гц, 1Н), 2,78 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 2,33 (тд, J=6,4, 3,2 Гц, 1Н), 1,21 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 1,09-1,06 (м, 1Н) м.д.
Стадия F. (±)-экзо-Этил 3-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1,1а,6,6а-тетра-гидроциклопропа[а] инден-1 -карбоксилат
Смесь продукта со стадии Е (2,0 г, 9 ммоль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 9 ммоль) и карбоната цезия (6 г, 18 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью EtOAc:РЕ=1:5~1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 42%) в виде белого твердого вещества.
Раствор гидроксида натрия (7,7 мл, 2М, 15 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии F (1,4 г, 3,8 ммоль) в ТГФ (24 мл) и метаноле (24 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (20 мл). Раствор нейтрализовали при помощи HCl (1 моль/л) до рН 7, и происходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 70%).
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,47 (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,28-7,14 (м, 3Н), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,29 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 3,19 (дд, J=17,6, 6,4 Гц, 1Н), 3,00 (д, J=17,6 Гц, 1Н), 2,92 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,81 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 2,54 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,37-2,31 (м, 1Н), 1,08-1,05 (м, 1Н) м.д.
Стадия Н. (+)-экзо-М-(2-Аминофенил)-3-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1,1 а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а] инден-1 -карбоксамид
К раствору промежуточного соединения I (30 мг, 0,089 ммоль), бензол-1,2-диамина (9,6 мг, 0,089 ммоль) и HATU (37 мг, 0,101 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (0,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: М/е 427 (М+1)+.
Стадия I. (+)-экзо-5-(( 1 -(1Н-Бензо ВДимидазол-2-ил)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-3 -ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 1.1)
Смесь продукта со стадии Н (38 мг, 0,089 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор NaOH (2 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,52 (с, 1Н), 8,01 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=6,1, 3,2 Гц, 2Н), 7,51 (дд, J=6,1, 3,1 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 3,48-3,41 (м, 2Н), 3,25 (д, J=17,9 Гц, 1Н), 3,01-2,95 (м, 1Н), 2,92 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,02 (т, J=3,1 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 409 (M+1)+.
Соединение 1.2. (+)-экзо-5-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1,1а,6,6а-тетрагидро-циклопропа[а]инден-3-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
К раствору промежуточного соединения I (338 мг, 1,0 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (190 мг, 1,1 ммоль) и DIPEA (500 мг, 3,9 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли HATU (405 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (50 мл). Смесь промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли при помощи EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x 20 мл), насыщенным солевым раствором (2x 20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью DCM:MeOH = 50:1~20:1) с получением указанного в заголовке соединения (245 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,50 (с, 1Н), 8,00 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,58-7,48 (м, 1Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6, 96 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=5, 8 Гц, 1Н), 3,38 (дд, J=17,9, 6,5 Гц, 1Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 2,98-2,89 (м, 2Н), 2,81-2,73 (м, 1Н), 2,58-2,52 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 477 (М+1)+.
Соединение 1.2 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 1.2а, более ранний пик, и соединение 1.2b, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хи-рального разделения представлены ниже.
^ -CF3 ^ /V-CF3
К раствору промежуточного соединения I (34 мг, 0,1 ммоль) в CH2Cl2 (3,0 мл) добавляли (COCl)2 (0,03 мл, 0,4 ммоль) и DMF (кат.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Затем растворитель удаляли и остаток растворяли при помощи CH2Cl2 (3,0 мл) и затем добавляли DIPEA (0,07 мл, 0,4 ммоль) и 2-аминобензолтиол (14 мг, 0,11 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь экстрагировали при помощи
CH2Cl2, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (CH2Cl2:MeOH = 10:1) с получением неочищенного продукта (20 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия В. (±)-экзо-5-(( 1 -(Бензо ВДтиазол-2-ил)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-3 -ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 1.3)
К раствору продукта со стадии А (20 мг, неочищенный) в толуоле (4,0 мл) добавляли РРА (200 мг). Смесь перемешивали при 140°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли. Остаток растворяли при помощи CH2Cl2 (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2 (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3,8 мг, 9%, две стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,94-7,83 (м, 3Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,42-3,36 (м, 1Н), 3,29-3,26 (м, 1Н), 3,22-3,19 (м, 1Н), 3,04 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,66-2,62 (м, 2Н), 2,05-2,03 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 426 (М+1)+.
Пример 2. Синтез соединений 2.1-2.37.
Соединение 2.1
К перемешиваемому раствору бензофуран-5-ола (5,2 г, 0,039 моль) в DMF (50 мл) добавляли ими-дазол (5,3 г, 0,078 моль) и TBSCl (6,1 г, 0,041 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (150 мл) и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (3x 100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюи-ровали при помощи 100% РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (7,8 г, 81%) в виде бесцветного масла.
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,5 Гц, 1Н),
К раствору продукта со стадии А (9,25 г, 0,037 моль) и трифлата меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 1,9 г, 3,7 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли этилдиазоацетат (38,7 мл, 0,37 моль) в дихлорметане (50 мл) через насосный шприц в течение 10 ч. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ=100%) с получением указанного в заголовке соединения. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. (+)-экзо-Этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-Ш-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
К раствору продукта со стадии В (10 г, 0,030 моль) в ТГФ (25 мл) добавляли TBAF в ТГФ (15 мл, 1М, 0,015 моль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x 50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью EtOAc^E^^) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, выход 46% для двух стадий) в виде бесцветного масла.
^-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,01 (с, 1Н), 6,89 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,63 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 5,02 (дд, J=5,5, 1,1 Гц, 1Н), 4,15 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,19 (дд, J=5,4, 3,1 Гц, 1Н), 1,26 (дд, J=3,1, 1,1 Гц, 1Н), 1,26-1,23 (м, 3Н) м.д.
Стадия D. (±)-экзо-Этил 5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоксилат
Смесь продукта со стадии С (3,8 г, 0,017 моль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (2,85 г, 0,017 моль) и карбоната цезия (11,2 г, 0,034 моль) в DMF (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью EtOAc^E^^-L!) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 44%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,99 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,90-6,82 (м, 2Н), 6,23 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 5,10 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,22-4,07 (м, 2Н), 3,24 (с, 1Н), 3,03 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,67 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 1,36-1,30 (м, 1Н), 1,29-1,17 (м, 3Н) м.д. MS: М/е 367 (М+1)+.
Стадия Е. (+)-экзо-5-((7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота (промежуточное соединение II)
Водный раствор гидроксида натрия (18 мл, 2М, 36 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии D (2,8 г, 7,7 ммоль) в ТГФ (54 мл) и метаноле (54 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (20 мл). Раствор нейтрализовали при помощи HCl (1 моль/л) до рН 7, и происходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 92,7%).
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 12,74 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 5,24-5,21 (м, 1Н), 3,32-3,27 (м,
Смесь продукта со стадии Е (30 мг, 0,088 ммоль), бензол-1,2-диамина (9,6 мг, 0,08 8 ммоль), DIPEA (17,2 мг, 0,130 ммоль) и HATU (37 мг, 0,101 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия G. (+)-экзо-5-((1-(1Н-Бензо[d]имидазол-2-ил)-1a,6b-дигидро-1Н-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.1)
Смесь продукта со стадии F (37 мг, 0,088 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор NaOH (2 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 7,97 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 5,35 (дд, J=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,52 (дд, J=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,09 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,91 (дд, J=3,3, 1,3 Гц, 1Н), м.д. MS: М/е 411 (М+1)+.
Стереоселективный синтез (1S,1aS,6bR)-?nui 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензо-фуран-1-карбоксилата (промежуточное соединение III)
Стадия А. (1S,1aS,6bR)-Этил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопро-па[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Трифлат меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 250 мг, 2,4%) и ^^)-(+)-2,2-изопропилиденбис(4-трет-бутил)-2-оксазолин (205 мг, 3,4%) перемешивали в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли раствор (бензофуран-5-илокси)(трет-бутил)диметилси-лана (5,0 г, 20,2 ммоль) в дихлорметане (85 мл), с последующим медленным добавлением этилдиазоэта-ноата (40 мл, 380 ммоль) в течение 10 ч с использованием насосного шприца. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением неочищенного соединения (7,3 г), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия В. (1S,1aS,6bR)-!2frrui 5-гидрокси-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропа[b]бензофуран-1-карбокси-лат (промежуточное соединение III)
Тетра-н-бутиламмонийфторид (TBAF, 1M в ТГФ, 4 ммоль) добавляли по каплям к раствору про
дукта стадии А (7,3 г, неочищенный) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,52 г, 57% для 2 стадий, 72% эи).
Соединение 2.2. (+)-экзо-5-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1a,6b-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь промежуточного соединения II (1 г, 2,96 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (0,52 г, 2,96 ммоль), DIPEA (1,15 г, 8,88 ммоль) и HATU (1,69 г, 4,44 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор NaOH (20 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 23,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 12,84 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, J=5, 8 Гц, 1Н), 5,43 (дд, J=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 3,55 (дд, J=5,3, 3,3 Гц, 1Н), 2,95 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 1,97 (д, J=1,3 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 479 (М+1)+.
Соединение 2.2 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 2.2а, более ранний пик, и соединение 2.2b, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хи-рального разделения представлены ниже
Колонка
CHIRALCEL OD-H
Размер колонки
2 см х 25 см
Объем вводимой пробы
5 мл
Подвижная фаза
С02/Е75АС N25=75/25
Скорость потока
50 мл/мин
Длина волны
УФ 254 нм
Температура
35°С
Раствор образца
1,5 мг/мл в подвижной фазе
Prep-SFC оборудование
DAICEL-SFC
Смесь промежуточного соединения III (400 мг, 1,8 ммоль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (250 мг, 1,5 ммоль) и карбоната цезия (801 мг, 2,3 моль) в DMF (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью EtOAc:РЕ=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 54,6%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. (1S,1aS,6bR)-5-((7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору сложноэфирного продукта стадии А (360 мг, 0,98 ммоль) в ТГФ (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 мл, 2М, 2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (5 мл). Раствор нейтрализовали при помощи HCl (2 моль/л) до рН 7, и происходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 69,3%).
Стадия С. 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1a,6b-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-он
Смесь продукта стадии В (50 мг, 0,15 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (26 мг, 0,15 ммоль), DIPEA (0,1 мл) и HATU (84 мг, 0,22 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в уксусной кислоте (1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор NaOH (2 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при по
мощи EtOAc (2x5 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 14,1%; 69,6% эи) в виде белого твердого вещества.
Соединение 2.3. (+)-экзо-5-((1-(5,6-Дихлор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопро-па[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь промежуточного соединения II (600 мг, 1,8 ммоль), 4,5-дихлоробензол-1,2-диамина (312 мг, 1,8 ммоль), DIPEA (0,69 г, 5,4 ммоль) и HATU (1,01 г, 2,7 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор NaOH (10 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x 30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 37,6%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,44 (с, 1Н), 7,93 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,32 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 5,39-5,36 (м, 1Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 2,90 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,50 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 1,91-1,87 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 479 (М+1)+.
К раствору промежуточного соединения II (338 мг, 1,0 ммоль), 4-фтор-5-метилбензол-1,2-диамина (169 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (300 мг, 3,0 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли HATU (420 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Соединение 2.3 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 2.3а, более ранний пик, и соединение 2.3b, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хи-рального разделения представлены ниже
Колонка
CHIRALPAK IA
Размер колонки
3 см х 25 см
Объем вводимой пробы
20 мл
Подвижная фаза
DCM/MeOH=95/5
Скорость потока
20 мл/мин
Длина волны
УФ 254 нм
Температура
3 5°С
Раствор образца
0,1 мг/мл в подвижной фазе
Prep-SFC оборудование
YMC-100
Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), и происходило осаждение белого твердого вещества. Смесь фильтровали и твердое вещество сушили до достаточной степени при пониженном давлении.
Твердое вещество растворяли в уксусной кислоте (7 мл) и смесь перемешивали при 85°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли при помощи DCM (20 мл) и органическую фазу промывали раствором NaOH (2 моль/л, 5 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи дополнительных 50 мл DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью DCM:MeOH = 50:1~20:1) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 52%) в виде коричневого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 7,94 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,55 (дд, J=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,78 (дд, J=5,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,06 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,65 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,40 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 2,09 (дд, J=3,4, 1,3 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 443 (М+1)+.
Соединение 2.4 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 2.4а, более ранний пик, и соединение 2.4b, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хи-рального разделения представлены ниже
HN.J
К раствору промежуточного соединения II (300 мг, 0,887 ммоль) и триэтиламина (500 мг, 5 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли HATU (370 мг, 0,97 ммоль) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 15 мин к реакционной смеси добавляли 4-хлоро-5-(трифторметил) бензол-1,2-диамин (228 мг, 1,09 ммоль) в DMF (1 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), и происходило осаждение белого твердого вещества. Смесь фильтровали и твердое вещество сушили до достаточной степени при пониженном давлении.
Твердое вещество растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 85°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью DCM:MeOH = 50:1~20:1) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)5 10,48 (с, 1Н), 7,96 (д, J=4,1 Гц, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,37 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 5,42 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 3,573,51 (м, 1Н), 2,93 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 1,98 (д, J=2,1 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 513 (M+1)+.
Соединение 2.5 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 2.5а, более ранний пик, и соединение 2.5b, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хи-рального разделения представлены ниже
Соединения 2.6-2.25 были получены в соответствии с процедурами, описанными для соединения 2.1, с использованием соответствующих бензофурана и диамина в качестве исходных веществ, в подходящих условиях, которые должны быть известны специалистам в данной области.
Соединение 2.6
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 12,97 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,02 (д, J=24,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=27,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,36 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 5,45-5,40 (м, 1Н), 3,57-3,53 (м, 1Н), 2,93 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 1,97-1,93 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 436 (М+1)+.
Соединение 2.7
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 7,94 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,06 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 6,35 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,53 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 3,09-3,02 (м, 2Н), 2,68-2,63 (м, 2Н), 2,08 (с, 1Н) м.д. MS: М/е 429 (М+1)+.
Соединение 2.8
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 7,99 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 6,39 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,63 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,87-3,85 (м, 1Н), 3,10 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,70 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,19-2,15 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 425 (М+1)+.
Соединение 2.9
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 9,50 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,37 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,215,05 (м, 1Н), 3,91 (дд, J=18,4, 8,9 Гц, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,09 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,70 (т, J=7,8 Гц, 2Н) м.д. MS: М/е 412 (М+1)+.
Соединение 2.10
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 8,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,56 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,10-6,99 (м, 2Н), 6,51 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 5,47 (дд, J=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 3,69-3,65 (м, 1Н), 3,15 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 2,79-2,70 (м, 2Н), 2,01-1,93 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 513 (М+1)+.
Соединение 2.11
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 8,00 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,13-7,04 (м, 2Н), 6,43 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 5,51 (дд, J=5,5, 1,2 Гц, 1Н), 3,72 (дд, J=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,12 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,75-2,69 (м, 2Н), 2,06 (дд, J=3,4, 1,2 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 447 (М+1)+.
Соединение 2.12
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 8,00 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,75-7,63 (м, 2Н), 7,49 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,42 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,57 (дд, J=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,80 (дд, J=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,11 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,73-2,67 (м, 2Н), 2,11 (дд, J=3,4, 1,3 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 445 (М+1)+.
Соединение 2.13
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 7,99 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,38 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,14-7,04 (м, 2Н), 6,40 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,54 (дд, J=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,76 (дд, J=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,11 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,73-2,67 (м, 2Н), 2,08 (дд, J=3,4, 1,3 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 489 (М+1)+.
^-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,51 (с, 1Н), 7,99 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (с,
Соединение 2.14
1Н), 7,39 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 5,48 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 3,61 (с, 1Н), 2,95 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,56 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,01 (с, 1Н) м.д. MS: М/е 495 (М+1)+. Соединение 2.15
1И-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 8,00 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,77-7,73 (м, 1Н), 7,66-7,60 (м, 2Н), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,18-7,09 (м, 2Н), 6,43 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,64 (дд, J=5,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,12 (д, J=5,6 Гц, 3Н), 3,90 (дд, J=5,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,12 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,46 (дд, J=3,5, 1,5 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 425 (М+1)+.
Соединение 2.16
1И-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,49 (с, 1Н), 7,99 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,30 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 5,67 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 2,95 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,56 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,21-2,08 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 441 (М+1)+.
Соединение 2.17
1И-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,48 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 5,40 (дд, J=5,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,54-3,50 (м, 1Н), 2,95 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 1,97-1,89 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 463 (М+1)+.
Соединение 2.18
1И-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 8,02 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,15-7,03 (м, 2Н), 6,46 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 5,53 (дд, J=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,75-3,71 (м, 1Н), 3,14 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,73 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,08 (дд, J=3,4, 1,3 Гц, 1Н) м.д. М/е 479 (М+1)+.
1И-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,96 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,35-
Соединение 2.19
7,33 (м, 1Н), 7,14 (дд, J=10,1, 8,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 5,50 (дд, J=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,72 (дд, J=5,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,07 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,67 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,01 (дд, J=3,4, 1,4 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 429 (М+1)+. Соединение 2.20
1И-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,94 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,96 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 5,32-5,29 (м, 1Н), 3,51-3,43 (м, 1Н), 3,07 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,66 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 1,84-1,87 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н) м.д. MS: М/е 467 (М+1)+.
Соединение 2.21
1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,18 (с,1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,98 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=1,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=3,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,95-2,88 (м, 6Н), 2,54 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,83 (дд, J=0,8, 3,2 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 451 (М+1)+.
Соединение 2.22
1И-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 12,66-12,59 (м, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,10-7,95 (м, 2И), 7,94-7,89 (м, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,06 (дд, J=1,8, 9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=1,2, 6,0 Гц, 1Н), 5,42-5,39 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 1Н), 2,94 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,90 (дд, J=1,2, 3,0 Гц, 1Н), MS: М/е 454 (М+1)+.
Соединение 2.23
1И-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,93 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,34 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 5,35 (дд, J=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,59-3,56 (м, 1Н), 3,06 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,68-2,61 (м, 2Н), 2,10 (дд, J=3,3, 1,3 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 493 (М+1)+.
1И-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 10,46 (с, 1Н), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,29 (д,
Соединение 2.24
J=6,0 Гц, 1Н), 5,37 (дд, J=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,58-3,54 (м, 1Н), 2,94 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,26 (дд, J=1,2, 3,0 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 493 (М+1)+. Соединение 2.25
1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,87 (ушир.с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 7,96 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,11-7,04 (м, 2Н), 6,24 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 5,42 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,62 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,96 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,02 (д, J=1,6, 3,2 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 479 (М+1)+.
Соединение 2.26. (+)-экзо-5-((1-(7-Хлор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопро-па[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
К раствору промежуточного соединения II (30 мг, 0,09 ммоль) и 3-хлор-2-нитробензоламина (15,3 мг, 0,09 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли фосфорилтрихлорид (2 капли) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и к реакционной смеси добавляли железный порошок (15 мг, 0,2 7 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 7,97 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 5,55 (дд, J=5,5, 0,9 Гц, 1Н), 3,78 (дд, J=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,08 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,68 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,05 (д, J=2,8 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 445 (М+1)+.
К раствору 4-амино-3-нитрофенола (1,0 г, 6,5 ммоль) и TBSCl (1,32 г, 8,8 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли имидазол (0,88 г, 13,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью PE:EtOAc 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г, 100%) в виде серого твердого вещества.
1И ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,54 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,96 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 0,96 (с, 9Н), 0,18 (с, 6Н).
Стадия В. 4-((трет-Бутиддиметилсилил)окси)бензол-1,2-диамин
Смесь 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-нитробензоламина (0,5 г, 1,9 ммоль), Fe порошка (1,1 г, 19 ммоль) и уксусной кислоты (1,0 мл, 18 ммоль) в ЕЮИ (10 мл) перемешивали при температуре кипения с обратном холодильником в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Затем остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором NaИCO3 (3x30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюировали смесью PE:EtOAc 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г, 77%) в виде серой жидкости.
1И ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 6,31 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,06 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 5,84 (дд, J=8,2, 2,6 Гц,
1Н), 0,88 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).
Стадия С. (+)-экзо-5-((1-(6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь промежуточного соединения II (30 мг, 0,09 ммоль), 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензол-1,2-диамина (9,6 мг, 0,089 ммоль), DIPEA (0,5 мл) и ИАТи (37 мг, 0,101 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентриро
вали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь указанного выше продукта в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток разбавляли водой и доводили до рН 7-8 при помощи 2н. раствора NaOfr Смесь экстрагировали при помощи DCM (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 40%).
Стадия D. (+)-экзо-5-((1-(6-Гидрокси-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопро-па[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.27)
К раствору указанного выше продукта (30 мг, 0,037 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли TBAF в ТГФ (0,01 мл, 1М, 0,01 ммоль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 63%) в виде белого твердого ве-
щества.
1И-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,92 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,70 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 5,26 (дд, J=5,5, 1,4 Гц, 1Н), 3,41 (дд, J=5,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,05 (т, J=7,7 Гц, 3Н), 2,64 (т, J=7,7 Гц, 3Н), 1,80 (дд, J=3,4, 1,4 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 427 (М+1)+.
Соединение 2.28. (+)-экзо-5-((1-(6-Фенил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопро-па[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь 5-((1-(6-бром-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1a,6b-дигидро-1Н-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (22 мг, 0,045 ммоль), фенилбороновой кислоты (16,5 мг, 0,135 ммоль), Pd(PPh3)4 (20 мг, 0,017 ммоль) и K2CO3 (21 мг, 0,15 ммоль) в смешанном растворе диоксана и воды (2 мл, 4/1) перемешивали при температуре кипения с обратном холодильником в атмосфере N2 в течение 5 ч. Смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2 мл x 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 8,00 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,84 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,52 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 6,40 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,67 (дд, J=5,5, 1,2 Гц, 1Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,11 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,72-2,68 (м, 2Н), 2,23-2,18 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 487 (М+1)+.
Стадия А. (+)-экзо-N-((Гидроксиимино)(фенил)метил)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтири-дин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения II (30 мг, 0,088 ммоль), N-гидроксибензимидамида (12 мг, 0,088 моль), ИАТи (37 мг, 0,1 ммоль) и DIPEA (17 мг, 0,13 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацета-том (2x 15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x 5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (50 мг) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. (+)-экзо-5 -((1 -(3 -Фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропа[b]бензо-фуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.29)
Смесь продукта со стадии А (50 мг, неочищенный) в пиридине (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,47 (с, 1Н), 8,00-7,96 (м, 3Н), 7,59-7,57 (м, 3Н), 7,39 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,63 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,74 (дд, J=3,2, 5,6 Гц, 1Н), 2,94 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,54 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,36 (дд, J=1,2, 3,2 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 439 (М+1)+.
Смесь промежуточного соединения II (30 мг, 0,088 ммоль), 2-бром-1-фенилэтанона (35 мг, 0,176 моль) и K2CO3 (36 мг, 0,264 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (50 мг) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. (+)-экзо-5-((1-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.30)
Смесь продукта со стадии А (50 мг, неочищенный) и NM4OAc в АсОН (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь разбавляли насыщенным раствором NaИCO3 (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,08 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,73-7,70 (м, 2Н), 7,56-7,55 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 3Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,26 (дд, J=1,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 2,94 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,75 (дд, J=1,2, 3,2 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 437 (М+1)+.
Соединение 2.31
Соединение 2.31 получали в соответствии с процедурами, описанными для соединения 2.30, с использованием 2-бром-1-(пиридин-4-ил)этанона.
1И-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,54-8,45 (м, 2Н), 7,95 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,27 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,99-9,64 (м, 2Н), 6,33 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,27 (дд, J=1,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,38 (дд, J=3,6,
Соединение 2.32 получали в соответствии с процедурами, описанными для соединения 2.30, с использованием 2-бром-1-(2-хлорофенил)этанона.
1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,25 (ушир.с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,22-8,21 (м, 1Н), 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,94-7,93 (м, 1Н), 7,71-7,60 (м, 1Н), 7,43-7,42 (м, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 6,99-9,92 (м, 2Н), 6,23 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,38-3,30 (м, 1Н), 3,08-2,89 (м, 2Н), 2,69-2,55 (м, 2Н), 1,76 (с, 1Н) м.д. MS: М/е 471 (М+1)+.
Соединение 2.33. (+)-экзо-5-((1-(4-(Трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-цикло-пропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
К смеси этил 5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропаВДбензофуран-1-карбоксилата (промежуточное соединение II, 217 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли LiAUrL, (27 мг, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,25 ч. Добавляли по каплям воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (190 мг) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. (+)-экзо-5-((7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбальдегид
Смесь продукта стадии А (190 мг, неочищенный) и РСС (255 мг, 1,2 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2x 15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM/MeOИ = 15/1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 17% для двух стадий) в виде белого твердого вещества.
3,3-Дибром-1,1,1-трифторпропан-2-он (30 мг, 0,11 ммоль) и NaOAc (8 мг, 0,11 ммоль) растворяли в воде (1 мл) и нагревали до 100°С в течение одного часа. Смесь добавляли к раствору продукта стадии В (35 мг, 0,1 ммоль) и гидроксида аммония (0,5 мл) в метаноле (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,60 (с, 1И), 10,43 (с, 1И), 7,92 (д, J=6,0 Гц, 1И), 7,68 (с, 1И), 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1И), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1И), 6,93 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1И), 6,22 (д, J=5,2 Гц, 1И), 5,21 (дд, J=1,2, 5,6 Гц, 1И),3,31-3,28 (м, 1И), 2,90 (т, J=7,6 Гц, 2И), 2,51 (т, J=6,0 Гц, 2И), 1,74 (дд, J=1,6, 3,2 Гц, 1И) м.д. MS: М/е 429 (М+1)+.
Соединение 2.34. (+)-экзо-5-((1-(1-(2-Гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1И-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-Ш-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-он
Стадия А. 2-((2-Нитро-4-(трифторметил)фенил)амино)этанол
К раствору 2-аминоэтанола (1,76 г, 28,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (2,0 г, 9,6 ммоль) при 0°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли при помощи EtOAc (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 8,59-8,44 (м, 2И), 7,65 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1И), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 1И),
4,03-3,99 (м, 2И), 3,60-3,56 (м, 2И).
Стадия В. М-(2-((трет-бутиддиметилсилил)окси)этил)-2-нитро-4-(трифторметил)анилин
TBSO^-^Jl^J
К раствору продукта стадии А (2,4 г, 9,6 ммоль) и TBSCl (1,73 г, 11,5 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли имидазол (1,3 г, 19,2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х 3) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали
хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 8,56 (с, 1И), 8,50 (д, J=1,2 Гц, 1И), 7,63 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1И), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 1И), 4,02-3,87 (м, 2И), 3,52-3,48 (м, 2И), 0,94 (с, 9И), 0,13 (с, 6И).
Стадия С. N1 -(2-((трет-Бутиддиметилсилил)окси)этил)-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин
Смесь продукта стадии В (3,5 г, 9,6 ммоль) и Pd/C (0,3 г) в МеОИ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере И2. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Затем остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 90%) в виде фиолетового твердого вещества.
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,10 (дд, J=8,2, 1,0 Гц, 1И), 6,95 (д, J=1,8 Гц, 1И), 6,67 (д, J=8,2 Гц, 1И), 3,92 (т, J=5,3 Гц, 2И), 3,27 (т, J=5,3 Гц, 2И), 0,95 (с, 9И), 0,12 (с, 6И).
Стадия D. (+)-экзо-5-((1-(1-(2-Гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1И-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1И-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1И)-он (соединение 2.34)
Смесь промежуточного соединения II (300 мг, 0,9 ммоль), продукта стадии С (440 мг, 1,45 ммоль), DIPEA (1 мл) и HATU (551 мг, 1,45 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного продукта в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли и остаток разбавляли водой. Значение рИ полученной смеси доводили до 7-8 с использованием 2н. раствора NaOH. Смесь экстрагировали при помощи DCM (2х10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюировали смесью PE:EtOAc 1:3) с получением неочищенного продукта, который затем подвергали дополнительной очистке при помощи препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (61 мг, 13%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,45 (с, 1И), 7,94 (д, J=5,8 Гц, 1И), 7,86 (с, 1И), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1И), 7,51-7,47 (м, 1И), 7,33 (д, J=2,5 Гц, 1И), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 1И), 6,97 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1И), 6,26 (д, J=5,8 Гц, 1И), 5,34 (дд, J=5,3, 1,2 Гц, 1И), 4,43-4,37 (м, 2И), 3,68 (т, J=5,3 Гц, 2И), 3,53 (дд, J=5,2, 3,3 Гц, 1И), 2,91 (т, J=7,7 Гц, 2И), 2,51 (т, J=7,7 Гц, 2И), 2,23 (дд, J=3,2, 1,2 Гц, 1И).
'°-Освг
К раствору 4-метоксифенола (10 г, 81 ммоль) в Qr[Cl3 (50 мл) добавляли Br2 (4 мл, 78 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли дихлор-метаном (500 мл) и промывали насыщенным раствором NaffiO3 (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.
Стадия В. 2-Бром-1-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-метоксибензол
Смесь продукта со стадии А (1,01 г, 5 ммоль), 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (1,05 г, 5,25 ммоль) и Cs2CO3 (2,04 г, 6 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали смесью PE:EtOAc = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 85%) в виде масла.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,12 (д, J=3,0 Гц, 1И), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 1И), 6,81 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1И), 4,87 (т, J=5,2 Гц, 1И), 4,02 (д, J=5,2 Гц, 2И), 3,84-3,78 (м, 2И), 3,77 (с, 3И), 3,73-3,67 (м, 2И), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 6И) м.д.
Стадия С. 7-бром-5-метоксибензофуран
К смеси продукта со стадии В (2,7 г, 8,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли РРА (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температу
ры. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (200 мл) и водную фазу доводили до рИ 7-8 при помощи NaOH (2 моль/л). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 16%) в виде масла.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1И), 7,13 (д, J=2,2 Гц, 1И), 7,04 (д, J=2,3 Гц, 1И), 6,79 (д, J=2,1 Гц, 1И), 3,86 (с, 3И) м.д.
Стадия D. 5-Метокси-7-метилбензофуран
Смесь продукта со стадии С (3,6 г, 16 ммоль), метилбороновой кислоты (1,4 г, 24 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (0,65 г, 0,8 ммоль) и Cs2CO3 (13,0 г, 40 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и И2О (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратном холодильникоме в течение 3 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли при помощи EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 38%) в виде масла.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1И), 6,92 (д, J=2,1 Гц, 1И), 6,76 (с, 1И), 6,73 (д, J=1,8 Гц, 1И), 3,86 (с, 3И), 2,53 (с, 3И) м.д.
Стадия Е. 7-метилбензофуран-5-ол
К смеси продукта со стадии D (8 50 мг, 5,2 ммоль) и K2CO3 в ацетонитриле (10 мл) добавляли TMSI (1,1 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратном холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью РЕ:EtOAc = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 25%) в виде масла.
Стадия F. трет-Бутиддиметил((7-метилбензофуран-5-ил)окси)силан
TBSO.
Раствор продукта со стадии Е (200 мг, 1,4 ммоль), TBSCl (22 5 мг, 1,5 ммоль) и имидазола (190 мг, 2,8 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (260 мг, 71%).
Стадия G. (+)-экзо-Этил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метил-1а,6Ь-дигидро-1И-
циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
К раствору продукта со стадии F (260 мг, 1 ммоль) и трифлата меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 1 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли этилдиазоацетат (1,0 мл, 10 моль) в дихлорметане (10 мл) через насосный шприц в течение 10 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, неочищенное), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору продукта со стадии G (200 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли TBAF в ТГФ (0,15 мл, 1М, 0,15 ммоль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью EtOAc:PE = 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 43% выход для двух стадий) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия I. (+)-экзо-Этил 3-метил-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дшидро-Ш-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь продукта со стадии И (90 мг, 0,38 ммоль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1И)-она (64 мг, 0,38 ммоль) и карбоната цезия (188 мг, 0,58 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия J. (+)-экзо-3-Метил-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Раствор гидроксида натрия (3 мл, 2М) добавляли к перемешиваемому раствору сложноэфирного продукта со стадии I (60 мг, 3,8 ммоль) в метаноле (9 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (10 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НО (2 моль/л) до рИ 7 и экстрагировали при помощи ЕА (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 12,57 (с, 1И), 10,45 (с, 1И), 7,97-7,95 (м, 1И), 7,15 (д, J=2,5 Гц, 1И), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1И), 6,27 (д, J=5,8 Гц, 1И), 5,25 (дд, J=5,3, 1,0 Гц, 1И), 3,32-3,30 (м, 1И), 2,93 (т, J=7,7 Гц, 2И), 2,54 (т, J=7,7 Гц, 2И), 2,17 (с, 3И), 1,21 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1И).
Стадия K. (+)-экзо-5-((3-Метил-1-(6-(трифторметил)-1И-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1И-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-он (соединение 2.35)
Смесь продукта со стадии J (45 мг, 0,13 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (25 мг, 0,14 ммоль), DIPEA (0,5 мл) и HATU (61 мг, 0,16 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (2 мл) и твердое вещество, которое осаждалось, собирали и промывали водой (2 мл) с получением промежуточного амидного продукта. Раствор промежуточного амидного продукта в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли водный раствор NaOH (2 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали пре
паративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 9,5%) в виде белого твердого
вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,93 (д, J=5,9 Гц, 1И), 7,78 (с, 1И), 7,62 (с, 1И), 7,49 (д, J=7,1 Гц, 1И), 7,11 (д, J=2,5 Гц, 1И), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1И), 6,34 (д, J=5,9 Гц, 1И), 5,36 (дд, J=5,4, 1,3 Гц, 1И), 3,53 (дд, J=5,4, 3,3 Гц, 1И), 3,06 (т, J=7,7 Гц, 2И), 2,66 (т, J=7,8 Гц, 2И), 2,26 (с, 3И), 1,88 (дд, J=3,3, 1,3 Гц, 1И) м.д.
Соединение 2.36. (+)-экзо-5-((4-Хлор-1-(6-(трифторметил)-Ш-бензоВДимидазол-2-ил) дигидро-1Н-цикло1ГООпа[Ъ]бего
К раствору этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1И-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (продукт со стадии С синтеза соединения 2.1, 500 мг, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли NCS (302 мг, 2,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,06 (с, 1И), 6,86 (с, 1И), 5,81 (с, 1И), 5,18-4,89 (м, 1И), 4,23-4,15 (м, 2И), 3,22 (дд, J=5,4, 3,1 Гц, 1И), 1,31 (дд, J=3,1, 1,1 Гц, 1И), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3И) м.д.
Стадия В. (+)-экзо-Этил 4-хлор-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-Ш-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь продукта со стадии А (577 мг, 2,3 ммоль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1И)-она (377 мг, 2,3 ммоль) и карбоната цезия (1,1 г, 3,4 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью EtOAc:PE = 1:5~1:1) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. (+)-экзо-4-Хлор-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Раствор гидроксида натрия (1 мл, 2М) добавляли к перемешиваемому раствору сложноэфирного продукта со стадии В (320 мг, 0,8 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (10 мл). Раствор нейтрализовали при помощи HCl (1 моль/л) до рИ 7, и проис
ходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 77,2%).
1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6 5 12,68 (с, 1И), 10,50 (с, 1И), 7,96 (д, J=5,8 Гц, 1И), 7,53 (с, 1И), 7,30 (с, 1И), 6,18 (д, J=5,8 Гц, 1И), 5,32 (д, J=5,3 Гц, 1И), 3,34-3,31 (м, 1И), 2,98 (т, J=7,7 Гц, 2И), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2И), 1,38-1,33 (м, 1И) м. д.
Стадия D. (+)-экзо-5-((4-Хлор-1 -(6-(трифторметил)-1И-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1И-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дшидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.36)
К раствору продукта со стадии С (60 мг, 0,16 ммоль), 4-фтор-5-метилбензол-1,2-диамина (22,6 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,1 мл) в DMF (2 мл) добавляли HATU (92 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (5 мл). Смесь промывали насыщенным солевым раствором (3x5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор NaOH (2 моль/л, 10 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи EtOAc (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 26,0%) в виде белого твердого
вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 12,90 (с, 1И), 10,51 (с, 1И), 7,98 (д, J=5,8 Гц, 1И), 7,88 (с, 1И), 7,67 (с, 1И), 7,58 (с, 1И), 7,48 (с, 1И), 7,38 (с, 1И), 6,21 (д, J=5,8 Гц, 1И), 5,50 (д, J=5,0 Гц, 1И), 3,61-3,52 (м, 1И), 2,99 (т, J=7,7 Гц, 2И), 2,57 (т, J=7,8 Гц, 2И), 2,10-2,05 (м, 1И) м.д. MS: М/е 513 (М+1)+.
Соединение 2.37. (+)-экзо-5-((4-Хлор-1-(6-фтор-5-метил-1И-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Соединение 2.37 получали из продукта стадии С синтеза соединения 2.36 в соответствии с процедурами, описанными для соединения 2.36, с использованием 4-фтор-5-метилбензол-1,2-диамина в подходящих условиях, которые должны быть известны специалистам в данной области.
1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 12,43 (с, 1И), 10,50 (с, 1И), 7.97 (д, J=5,8 Гц, 1И), 7,55 (с, 1И), 7,437,21 (м, 3И), 6,20 (д, J=5,8 Гц, 1И), 5,43 (д, J=4,5 Гц, 1И), 3,49-3,40 (м, 1И), 2.98 (т, J=7,7 Гц, 2И), 2,57 (т, J=7,8 Гц, 2И), 2,31 (с, 3И), 1,97 (д, J=2,2 Гц, 1И) м.д. MS: М/е 477 (М+1)+.
Пример 3. Синтез соединений 3.1-3.8.
Соединение 3.1. (+)-экзо-№Метил-4-((1-(6-(трифторметил)-1И-бензоВДимидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-Ш-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)пиколинамид
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 50 мг, 0,23 ммоль), 4-хлор-М-метилпиколинамида (39 мг, 0,23 моль) и карбоната цезия (225 мг, 0,69 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 8,39 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,68 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,96 (дд, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 6,93-6,92 (м, 2Н), 5,16 (дд, J=0,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,21 (дд, J=7,2, 14,4 Гц, 2Н), 3,29 (дд, J=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 3,03 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 1,41 (дд, J=1,2, 3,0 Гц, 1Н), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3Н) м.д. MS: М/е 355 (М+1)+.
Стадия В. (+)-экзо-5-((2-(Метилкарбамоил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопро-па[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Смесь продукта со стадии А (60 мг, 0,17 ммоль), водного раствора гидроксида натрия (0,34 мл, 2М, 0,68 ммоль), ТГФ (2 мл) и метанола (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Раствор нейтрализовали при помощи HCl (2 моль/л) до рН 7 и растворитель удаляли. Остаток растворяли этилацетатом (3x30 мл), промывали водой (2x 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 100%), которое использовали непосредственно на следующей стадии. MS: М/е 327(М+1)+.
Стадия С. (+)-экзо-N-Метил-4-((1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)пиколинамид (соединение 3.1)
Смесь продукта со стадии В (57 мг, 0,17 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (34 мг, 0,19 ммоль), DIPEA (0,035 мл, 0,20 ммоль) и HATU (72 мг, 0,19 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл), подщелачивали при помощи водного раствора NaHCO3, промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,35 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=2,8, 5,6 Гц, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 5,38 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,50 (дд, J=3,6, 5,6 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 1,85 (дд, J=1,6, 3,6 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 467 (М+1)+.
К перемешиваемому раствору этил 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (продукт со стадии В синтеза соединения 2.1, 1,5 г, 4,5 ммоль) в метаноле (13,5 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (4,5 мл, 2М, 9,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (30 мл). Раствор нейтрализовали при помощи HCl (2 моль/л) до рН 7, и происходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 52%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
1И-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 9,03 (с, 1Н), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,55 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1Н), 5,08 (дд, J=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 1,07 (д, J=3,0 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 193(М+1)+.
Стадия В. (+)-экзо-1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1Н-циклопро-па[Ь]бензофуран-5-ол
Смесь продукта со стадии А (100 мг, 0,52 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (101 мг, 0,57 ммоль), DIPEA (0,11 мл, 0,62 ммоль) и HATU (217 мг, 0,57 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2 (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь подщелачивали при помощи водного раствора NaHCO3, экстрагировали при помощи EtOAc (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 17%) в виде коричневого масла.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,79 (с, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 7,49-7,48 (м, 1Н), 6,94-6,93 (м, 1Н), 6,766,74 (м, 1Н), 6,65-6,63 (м, 1Н), 5,22-5,21 (м, 1Н), 3,43-3,42 (м, 1Н), 1,79 (д, J=1,8 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 333(М+1)+.
Смесь продукта со стадии В (20 мг, 0,06 ммоль), 4-хлорпиримидина (8 мг, 0,06 моль) и карбоната цезия (60 мг, 0,18 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соле-
Стадия С. (+)-экзо-2-(5-(Пиримидин-4-илокси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-6-(трифторметил)-1Н-бензоВДимидазол (соединение 3.2)
вым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением неочищенного соединения (16 мг) в виде светло-желтого твердого вещества, которое затем подвергали дополнительной очистке при помощи препаративной ВЭЖХ, с получением желаемого продукта (5 мг, 24,6%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1И-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 8,73 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,66 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,08-7,02 (м, 3Н), 5,38 (дд, J=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,57 (дд, J=3,0, 4,8 Гц, 1Н), 1,94 (д, J=2,4 Гц, 1Н) м.д. MS: M/e 411 (M+1)+.
Соединение 3.3
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 100 мг, 0,46 ммоль), 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (180 мг, 0,46 моль), K2CO3 (158 мг, 1,15 ммоль), Pd2(dba)3 (кат.), X-PHOS (22 мг, 0,046 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали и перемешивали при 130°С в течение 60 мин в микроволновой печи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 56%) в виде желтого масла.
Стадия В. (±)-экзо-5-(( 1 -((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Водный раствор гидроксида натрия (0,54 мл, 2М, 1,08 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии А (125 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (4 мл) и метаноле (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (5 мл). Раствор нейтрализовали при помощи HCl (2 моль/л) до рН 7 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 100%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. (±)-экзо-6-(Трифторметил)-2-(5-(( 1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-
К раствору продукта со стадии В (120 мг, 0,28 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,049 мл, 0,33 ммоль) и HATU (115 мг, 0,31 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин (53,4 мг, 0,31 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3x20 мл), подщелачивали при помощи водного раствора NaHCO3, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. MS: М/е 579 (М+1)+.
Стадия D. (±)-экзо-2-(5-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-
циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-6-(трифторметил)-1Н-бензо[с1]имидазол (соединение 3.3)
Раствор продукта со стадии С (43 мг, 0,074 ммоль), этан-1,2-диамина (0,5 мл) и раствора TBAF в ТГФ (0,3 мл, 1,0М) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 10 ч добавляли дополнительное количество TBAF в ТГФ (0,5 мл, 1,0 М) и перемешивали еще в течение 10 ч. Реакционную смесь обрабатывали при помощи EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке продукта (20 мг, 60,3%) в виде белого твердого
вещества.
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 8,04 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,50 (дд, J=1,2, 7,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,44 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,39 (дд, J=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,56 (дд, J=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 1,95 (дд, J=1,2, 3,0 Гц, 1Н) м.д. MS: M/e 449 (M+1)+.
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 100 мг, 0,46 ммоль), 4-хлорпиколинонитрила (64 мг, 0,46 моль) и карбоната цезия (450 мг, 1,3 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при 100°С в течение 120 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2x 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 67,5%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 8,51 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,98 (дд, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=7,2, 11,8 Гц, 2Н), 3,27 (дд, J=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 1,37 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3Н) м.д. MS: М/е 323 (М+1)+.
Стадия В. (±)-экзо-Метил 5-((2-карбамимидоилпиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
К раствору продукта со стадии А (45 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли NaOMe (15 мг, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NH4Cl (12 мг, 0,21 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч и затем при 60°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли и остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного продукта со стадии В в CH3CN (3 мл) добавляли K2CO3 (78 мг, 0,56 ммоль) и 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-он (32 мг, 0,17 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 17%) в виде желтого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 8,35 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 6,8 (дд, J=3,0, 6,6 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,27 (дд, J=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 1,40 (д, J=2,4 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 418 (М+1)+.
Стадия D. (+)-экзо-5-((2-(4-(Трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Водный раствор гидроксида натрия (0,28 мл, 2М, 0,56 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии С (60 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и воде (5 мл). Раствор нейтрализовали при помощи HCl (2 моль/л) до рН 7 и экстрагировали при помощи CH2Cl2 (3x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. MS: М/е 404(М+1)+.
Стадия Е. (+)-экзо-6-(Трифторметил)-2-(5-((2-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-Ш-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-Ш-бензо[с1]имидазол (соединение 3.4)
К раствору продукта со стадии D (40 мг, 0,1 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (19 мг, 0,11 ммоль), DIPEA (0,02 мл, 0,12 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (42 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,55-8,43 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,56-7,55 (м, 1Н), 7,487,46 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,03-6,96 (м, 3Н), 5,37-5,36 (м, 1Н), 3,55-3,53 (м, 1Н), 1,94-1,92 (м, 1Н) м.д. MS: М/е 544 (М+1)+.
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 61 мг, 0,28 ммоль), 6-хлор-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурина (80 мг, 0,28 моль), K2CO3 (96,6 мг, 0,70 ммоль), Pd2(dba)3 (кат.), X-PhOS (13,3 мг, 0,028 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали и перемешивали при 130°С в течение 2,5 ч в микроволновой печи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 56%) в виде бесцветного масла. MS: М/е 469 (М+1)+.
Стадия В. (+)-экзо-5-((9-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин-6-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоновая кислота
Перемешиваемый раствор продукта со стадии А (65 мг, 0,14 ммоль), водного раствора гидроксида натрия (0,28 мл, 2М, 0,56 ммоль) и ТГФ (4 мл) нагревали при температуре кипения с обратном холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали при помощи HCl (2 моль/л) до рН 4-5 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 100%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. (+)-экзо-6-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[С]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин
ммоль) и HATU (58,5 мг, 0,154 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли (трифторме-тил)бензол-1,2-диамин (27,1 мг, 0,15 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2x 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором Na2CO3 и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 61,4%) в виде белого твердого вещества. MS: М/е 581 (М+1)+.
Стадия D. (±)-экзо-6-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[С]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-9Н-пурин (соединение 3.5)
К раствору продукта со стадии С (50 мг, 0,086 ммоль), этан-1,2-диамина (0,5 мл) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор TBAF в ТГФ (0,3 мл, 1,0М) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывали при помощи EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (CH2Cl2:MeOH = 10:1) с получением указанного в заголовке продукта (10 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 8,46 (с, 2Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,43 (дд, J=1,2, 3,0 Гц, 1Н), 3,62 (дд, J=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 2,01 (дд, J=1,2, 3,0 Гц, 1Н) м.д. MS: М/е 451 (М+1)+.
Соединение 3.6. (±)-экзо-2-(5-(Пиридин-4-илокси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил) -6 -(трифторметил) -1Н -бензо [d] имидазо л
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 150 мг, 0,69 ммоль), 4-бромпиридингидрохлорида (134 мг, 0,69 моль), карбоната цезия (681 мг, 2,07 ммоль) и Cu порошка (кат.) в DMF (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (5x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2x 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 10%) в виде бесцветного масла. MS: М/е 298 (М+1)+.
Стадия В. (+)-экзо-5-(Пиридин-4-илокси)-1а,бЪ-дигидро-1И-циклопропа[Ъ]бензофуран-1-карбо-новая кислота
Сто/"
Смесь продукта со стадии А (20 мг, 0,077 ммоль) и водного раствора гидроксида натрия (0,15 мл, 2М, 0,30 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали при б0°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь нейтрализовали при помощи HCl (2 моль/л) до рИ 7 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке неочищенного соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. (+)-экзо-2-(5-(Пиридин-4-илокси)-1а,бЬ-дигидро-1И-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-б-(трифторметил)-1Н-бензо[с1]имидазол (соединение 3.6)
К раствору продукта со стадии В (0,077 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (20 мг, 0,155 ммоль) и HATU (32,4 мг, 0,0853 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин (15 мг, 0,0853 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Иеочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и смесь перемешивали при б0°С в течение б ч. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором Na2CO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 31,б%, три стадии) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,39 (ушир.с, 2И), 7,77 (с, 1И), 7,б2 (д, J=8,4 Гц, 1И), 7,47 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1И), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1И), 7,03-б,91 (м, 4И), 5,35 (дд, J=1,2, 5,б Гц, 1И), 3,53 (дд, J=3A 5,б Гц, 1И), 1,90 (дд, J=1A 3,б Гц, 1И) м.д. MS: М/е 410 (М+1)+.
Соединение 3.7. (+)-экзо-5-((1-(б-(Трифторметил)-1И-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,бb-дигидро-1И-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-1Н-пиридо[2,3^][1,3]оксазин-2(4Н)-он
N NHBoc
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамата (1 г, 4,72 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям n-BuLi (4,7 мл, 11,8 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли по каплям раствор DMF (2 мл) в ТГФ (2 мл) при -78°С. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Реакционную смесь гасили при помощи 1н. раствора HCl при -78°С до рИ 4. Затем добавляли
воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc:PE = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,б5 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (б00 МГц, DMSO-d(0 5 10,35 (с, 1И), 9,99 (с, 1И), 8,58-8,5б (м, 1И), 7,23-7,21 (м, 1И), 1,4б
(с, 9И) м.д.
Стадия В. трет-Бутил 4-фтор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-илкарбамат
N NHBoc
К раствору продукта стадии А (480 мг, 2 ммоль) в МеОИ (3 мл) добавляли NaBH4 (7б мг, 2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl (1 мл) и водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4б0 мг, 95%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
^-ЯМР (б00 МГц, DMSO-dfO 5 9,20 (с, 1И), 8,31-8,28 (м, 1И), 7,11-7,09 (м, 1И), 5,2б (т, ^,0 Гц, 1И), 4,48 (д, ^,0 Гц, 2И), 1,45 (с, 9И) м.д. MS: М/е 243 (М+1)+.
Стадия С. трет-Бутил 3-(бромметил)-4-фторпиридин-2-илкарбамат
"N' "NHBoc
CBr4 (531 мг, 1,б ммоль) добавляли к раствору продукта стадии В (242 мг, 1 ммоль) в ТГФ (3 мл). Затем добавляли по каплям раствор трифенилфосфина в ТГФ (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь загружали на колонку с силикагелем. Элюировали при помощи (EtOAc:PE = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (1б0 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,38-8,35 (м, 1И), 7,09 (с, 1И), б,90-б,8б (м, 1И), 4,б1 (с, 2И), 1,54 (с, 9И) м.д. MS: М/е 305(М+1)+.
Стадия D. 5-Фтор-1Н-пиридо[2,3-с1][1,3]оксазин-2(4Н)-он
Раствор продукта стадии С (120 мг, 0,4 ммоль) в DMSO (1 мл) перемешивали при б0°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Затем добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (EtOAc:PE = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 30%) в виде твердого вещества.
^-ЯМР (б00 МГц, DMSO-dfO 5 10,95 (с, 1И), 8,21-8,18 (м, 1И), б,97-б,94 (м, 1И), 5,37 (с, 2И) м.д. MS: М/е 1б9 (М+1)+.
Стадия Е. (+)-экзо-5-((1-(б-(Трифторметил)-1И-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,бb-дигидро-1И-цикло-пропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-1Н-пиридо[2,3-с1] [1,3]оксазин-2(4Н)-он
Смесь продукта стадии В соединения 3.2 (1б мг, 0,1 ммоль), продукта стадии D (33 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (98 мг, 0,3 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, DMSO-dfO 5 12,85 (с, 1И), 10,73 (с, 1И), 8,03 (д, ^,0 Гц, 1И), 7,85 (с, 1И), 7,б7 (д, J=8,4 Гц, 1И), 7,4б (д, J=8,0 Гц, 1И), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1И), 7,10-7,0б (м, 2И), б,30 (д, ^,0 Гц, 1И), 5,44-5,42 (м, 3И), 3,55 (дд, J=3A 5,2 Гц, 1И), 1,97 (д, J=2,8 Гц, 1И) м.д. MS: М/е 481(М+1)+.
К перемешиваемому раствору соединения 2.2 (70 мг, 0,15 ммоль) в АсОИ (2 мл) добавляли NCS (19 мг, 0,15 ммоль) при температуре окружающей среды и смесь нагревали при б0°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 2 мл 2н. водного раствора NaOH, экстрагировали при помощи EtOAc (2 мл x 3). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (2 мл x 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (б00 МГц, DMSO-dб) 5 12,85 (с, 1И), 10,7б (с, 1И), 8,29 (с, 1И), 7,83 (с, 1И), 7,бб (д, J=8,4 Гц, 1И), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1И), 7,14 (д, J=2,8 Гц, 1И), б,95 (д, J=8,8 Гц, 1И), б,77 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1И), 5,3б (дд, J=5,4, 1,2 Гц, 1И), 3,48 (дд, J=5,3, 3,3 Гц, 1И), 2,74 (т, J=7,8 Гц, 2И), 2,48 (т, J=7,8 Гц, 2И), 1,91 (с, 1И) м.д. MS: М/е 513 (М+1)+.
Протокол анализа Raf ИК50.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, испытывали против B-Raf (V600E) (PV3849, от компании Invitrogen) или C-Raf (Y340D/Y341D) (PV3805, от компании Invitrogen) в анализе переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени. Анализ осуществляли в реакционных смесях (10 мкл), содержащих 0,0625 нМ B-Raf или 0,5 нМ C-Raf, 25 мМ Tris pH7,4, 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ EGTA, 0,5 мМ Na3BO4, 5 мМ бета-глицерофосфата, 0,01% Triton Х-100, 2,5 мМ DTT, 0,1% BSA, 0,1 мМ АТР, 13,7 нМ GST-меченного МЕК1 (полноразмерный белок с K97R мутацией, рекомбинантный белок, очищенный из бактериальной системы экспрессии) и 0-5 мкМ соединения, раскрытого в настоящем изобретении (конечная концентрация 1% DMSO). Фермент инкубировали с соединениями при комнатной температуре в течение б0 минут и реакции инициировали путем добавления АТР и GST-MEK1. После инкубации при комнатной температуре в течение б0 мин добавляли равный объем стоп-буфера, содержащего 25 мМ Tris рИ 7,4, 400 мМ KF, 50 мМ EDTA, 0,01% BSA, 0,01% Triton Х-100, 1 пробу Eu3+ Криплат-конъюгированного кроличьего поликлонального антитела анти-Phospho MEK1/2 (Ser217/221) и 1 пробу d2-конъюгированного мышиного моноклонального антитела антиглутатион S-трансферазы для остановки реакций. Планшеты герметично закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем считывали TRFRET сигналы на устройстве BMG PHERAstar FS. ИК50 для каждого соединения рассчитывали методом нелинейной регрессии с использованием программы Graphpad Prism.
Соединения 1.1-1.3, 2.1-2.37 и 3.1-3.8 ингибировали B-Raf (V600E)/C-Raf со значениями ИК50 в пределах от 0,1 нМ до 10 мкМ.
Значения ИК50
Соединение №
B-Raf (V600E) ИК50 (нМ)
C-Raf ИК50 (нМ)
1.1
1,4
1.2
1.3
5, 5
2.1
3, 1
0,3
2.2
7,2
1,4
2.2а
6, 7
1,2
2.2Ь
8,8
2.3
4,9
2.3а
2.3Ь
2.4
2, 4
<0, 56
2.4а
3, 4
0, 54
2.4Ь
2,5
2.5
2.5а
126
2.5Ь
2,5
2. 6
4, 5
2.7
2, 1
2.8
3, 7
0,71
2.9
4,5
2.10
2.11
5, 9
3, 3
2.12
4, 1
2.13
7, 2
1,7
2.14
9, 7
2.15
3, 6
2.16
3, 8
2.17
5, 4
5, 9
2.18
6, 2
2.19
1, 6
2.20
4, 4
2.21
1, 2
0, 4
2 .22
2 .23
204
2.24
4, 3
2.25
849
2.26
<0, 25
2 .27
2, 5
<0, 25
2.28
232
2.29
3, 2
<0, 25
2.30
0, 72
<0, 25
2.31
3, 7
0,35
2.32
3, 3
0, 9
2 .33
6, 0
0, 6
2.34
4,2
2.35
2.36
117
2 .37
173
3. 1
6, 5
3.2
569
223
3.3
522
104
3.4
291
3.5
3.6
518
3.7
3,2
3.8
> 1000
432
Промежуточное соединение I
> 5000
> 5000
Промежуточное соединение II
> 5000
2915
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из соединений формулы (I)
или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли,
где Q выбран из С и N;
W выбран из С и N;
X выбран из СН2 и О;
Y выбран из NR12, О и S;
Z представляет собой О;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны,
каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алки-
нила и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил необязательно замеще-
ны по меньшей мере одним заместителем R16, или (R3 и R4), и/или (R5 и R6) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16; при условии, что R1 отсутствует, когда Q представляет собой N, и R5 отсутствует, когда W представляет собой N;
R7 выбран из водорода, галогена и алкила;
R12 выбран из водорода и алкила;
R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
где термин "алкил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 6 атомов углерода;
термин "алкенил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 6 атомов углерода;
термин "алкинил" относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородной группы, включающей по меньшей мере одну С^С тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода;
термин "циклоалкил" относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих от 3 до 8 атомов углерода;
термин "арил" относится к 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцам;
термин "гетероарил" относится к 5-7-членным ароматическим моноциклическим кольцам, включающим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
термин "гетероциклил" относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, би-циклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, включающих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, выбранным из кислорода, серы и азота.
2. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (II)
или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где Q выбран из С и N; X выбран из СН2 и О; Y выбран из NR12, О и S; Z представляет собой О;
R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероари-ла, алкинила и -CONR13R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16, или (R3 и R4) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем R16; при условии, что R1 отсутствует, когда Q представляет собой N;
R7 выбран из водорода, галогена и алкила;
R12 выбран из водорода и алкила;
R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.
3. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (III)
или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где X выбран из СН2 и О; Z представляет собой О;
А выбран из -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН-, =СН-, -NR13-, -СН2-О-, -О- и -S-; М представляет собой -С(О)-;
R1, R2, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алки-нила и -CONR13R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16,
R12 выбран из водорода и алкила;
R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.
4. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (IV)
или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где В выбран из СН2, О и NR13; X выбран из СН2 и О;
R1, R2, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алки
нила и -CONR13R14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16; R12 выбран из водорода и алкила;
R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.
5. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (V)
или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где X выбран из СН2 и О;
R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила и -OR13, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R16;
R13 выбран из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
R16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -CN, -OR' и -CONR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.
6. Соединение, выбранное из следующих соединений:
или его фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение формулы I по п.1, обладающее Raf-ингибирующим действием, соответствующим значению ИК50, равному 10 мкМ или меньше, в Raf ферментном анализе.
10. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность Raf киназы, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому одному из пп.1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
11. Способ лечения рака, отвечающего на ингибирование Raf киназы, включающий введение субъ-
екту, для которого признана необходимость такого лечения, по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования указанной Raf киназы.
12. Способ получения лекарственного средства для ингибирования активности Raf киназы, который включает введение в лекарственное средство по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025597
025597
- 1 -
- 1 -
(19)
025597
025597
- 1 -
- 1 -
(19)
025597
025597
- 1 -
- 1 -
(19)
025597
025597
- 1 -
- 1 -
(19)
025597
025597
- 4 -
- 3 -
(19)
025597
025597
- 12 -
- 12 -
025597
025597
- 14 -
- 14 -
025597
025597
- 22 -
025597
025597
- 25 -
025597
025597
- 28 -
- 28 -
025597
025597
- 32 -
- 32 -
025597
025597
025597
025597
- 34 -
- 34 -
025597
025597
- 43 -
025597
025597
- 48 -
- 48 -
025597
025597
- 49 -
025597
025597
- 52 -
- 52 -
025597
025597
- 53 -
025597
025597
- 56 -
- 56 -
025597
025597
- 60 -
- 60 -
025597
025597
- 61 -
- 61 -
025597
025597
- 64 -
- 64 -
025597
025597
- 65 -
- 65 -
025597
025597
- 66 -
- 66 -