|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ получения соединения формулы (XXI)  который включает стадию (N); стадия (N) включает в себя реакцию (N-реак); реакция (N-реак) представляет собой перегруппировку соединения формулы (XXII) в соединение формулы (XXI) в присутствии катализатора (N-кат)  катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H 2 SO 4 , HNO 3 , Н 3 РО 4 , HClO 4 , BCl 3 , BBr 3 , BF 3 OEt 2 , BF 3 SMe 2 , BF 3 THF, MgCl 2 , MgBr 2 , MgI 2 , AlCl 3 , Al(О-С 1-4 алкил) 3 , SnCl 4 , TiCl 4 , Ti(О-С 1-4 алкил) 4 , ZrCl 4 , Bi 2 O 3 , BiCl 3 , ZnCl 2 , PbCl 2 , FeCl 3 , ScCl 3 , NiCl 2 , Yb(OTf) 3 , Yb(Cl) 3 , GaCl 3 , AlBr 3 , Ce(OTf) 3 , LiCl, Cu(BF 4 ) 2 , Cu(OTf) 2 , NiBr 2 (PPh 3 ) 2 , NiBr 2 , NiCl 2 , Pd(OAc) 2 , PdCl 2 , PtCl 2 , InCl 3 , алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO 3 H групп и их смесей. 2. Способ по п.1, причем катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , BCl 3 , BF 3 OEt 2 , MgCl 2 , MgBr 2 , AlCl 3 , ZnCl 2 , Cu(BF 4 ) 2 , алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO 3 H групп и их смесей. 3. Способ по п.1 или 2, причем реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств); растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей. 4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, причем соединение формулы (XXII) получают в стадии (О); стадия (О) включает в себя реакцию (О-реак); реакция (О-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с реагентом (О-реаг)  реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO 5 , Na 2 O 2 , водного Н 2 О 2 , Н 2 О 2 , растворенного в уксусной кислоте, Н 2 О 2 , растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей. 5. Способ по п.4, причем реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н 2 О 2 , Н 2 О 2 , растворенного в уксусной кислоте, Н 2 О 2 , растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей. 6. Способ по п.4 или 5, причем соединение формулы (XXIII) получают в стадии (Р); стадия (Р) включает в себя реакцию (Р-реак); в реакции (Р-реак) соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (Р-темп)  температура (Р-темп) составляет от 0 до 300°C. 7. Способ по п.6, причем соединение формулы (XXIV) получают в три стадии, три стадии представляют собой стадию (Q1), стадию (Q2) и стадию (Q3); стадия (Q1) включает в себя реакцию (Q1-реак) посредством реакции соединения формулы (XXV) с реагентом (Q1-реаг)  Q означает Br, Cl или I; реагент (Q1-реаг) выбирают из группы, состоящей из магния, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию (Q2-реак); реакция (Q2-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (Q1-реак) с ацетоном; стадия (Q3) включает в себя реакцию (Q3-реак); реакция (Q3-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (Q2-реак) с реагентом (Q3-реаг); реагент (Q3-реаг) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH 4 Cl, HCl, HBr, HNO 3 , H 2 SO 4 , Н 3 РО 4 , уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ получения соединения формулы (XXI) который включает стадию (N); стадия (N) включает в себя реакцию (N-реак); реакция (N-реак) представляет собой перегруппировку соединения формулы (XXII) в соединение формулы (XXI) в присутствии катализатора (N-кат) катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H 2 SO 4 , HNO 3 , Н 3 РО 4 , HClO 4 , BCl 3 , BBr 3 , BF 3 OEt 2 , BF 3 SMe 2 , BF 3 THF, MgCl 2 , MgBr 2 , MgI 2 , AlCl 3 , Al(О-С 1-4 алкил) 3 , SnCl 4 , TiCl 4 , Ti(О-С 1-4 алкил) 4 , ZrCl 4 , Bi 2 O 3 , BiCl 3 , ZnCl 2 , PbCl 2 , FeCl 3 , ScCl 3 , NiCl 2 , Yb(OTf) 3 , Yb(Cl) 3 , GaCl 3 , AlBr 3 , Ce(OTf) 3 , LiCl, Cu(BF 4 ) 2 , Cu(OTf) 2 , NiBr 2 (PPh 3 ) 2 , NiBr 2 , NiCl 2 , Pd(OAc) 2 , PdCl 2 , PtCl 2 , InCl 3 , алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO 3 H групп и их смесей. 2. Способ по п.1, причем катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , BCl 3 , BF 3 OEt 2 , MgCl 2 , MgBr 2 , AlCl 3 , ZnCl 2 , Cu(BF 4 ) 2 , алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO 3 H групп и их смесей. 3. Способ по п.1 или 2, причем реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств); растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей. 4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, причем соединение формулы (XXII) получают в стадии (О); стадия (О) включает в себя реакцию (О-реак); реакция (О-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с реагентом (О-реаг) реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO 5 , Na 2 O 2 , водного Н 2 О 2 , Н 2 О 2 , растворенного в уксусной кислоте, Н 2 О 2 , растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей. 5. Способ по п.4, причем реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н 2 О 2 , Н 2 О 2 , растворенного в уксусной кислоте, Н 2 О 2 , растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей. 6. Способ по п.4 или 5, причем соединение формулы (XXIII) получают в стадии (Р); стадия (Р) включает в себя реакцию (Р-реак); в реакции (Р-реак) соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (Р-темп) температура (Р-темп) составляет от 0 до 300°C. 7. Способ по п.6, причем соединение формулы (XXIV) получают в три стадии, три стадии представляют собой стадию (Q1), стадию (Q2) и стадию (Q3); стадия (Q1) включает в себя реакцию (Q1-реак) посредством реакции соединения формулы (XXV) с реагентом (Q1-реаг) Q означает Br, Cl или I; реагент (Q1-реаг) выбирают из группы, состоящей из магния, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию (Q2-реак); реакция (Q2-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (Q1-реак) с ацетоном; стадия (Q3) включает в себя реакцию (Q3-реак); реакция (Q3-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (Q2-реак) с реагентом (Q3-реаг); реагент (Q3-реаг) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH 4 Cl, HCl, HBr, HNO 3 , H 2 SO 4 , Н 3 РО 4 , уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Евразийское
патентное
ведомство
025591 (13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.01.30
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07C47/228 (2006.01) C07C 5/48 (2006.01)
C07C 45/58 (2006.01) C07C 33/20 (2006.01)
C07D 303/04 (2006.01) C07C 29/40 (2006.01)
C07D 301/24 (2006.01) C07D 233/58 (2006.01)
C07D 301/03 (2006.01) C11B 9/00 (2006.01)
C07C 15/02 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2,3-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-1-ПРОПАНАЛА
(31) 12167135.8; 61/644,198; 12187354.1; PCT/EP2012/070873; 12192621.6
(32) 2012.05.08; 2012.05.08; 2012.10.05; 2012.10.22; 2012.11.14
(33) EP; US; EP; EP; EP
(43) 2015.01.30
(86) PCT/EP2012/072797
(87) WO 2013/011156 2013.01.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЛОНЦА ЛТД. (CH)
(72) Изобретатель:
Сарагоса Дёрвальд Флоренсио, Кулеша Анна, Эльцнер Штефан (CH), Буйок Роберт, Вробель Збигнев, Войцеховски Кшиштов (PL)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В.,
Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов
Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В.,
Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) MUKHERJEE-MULLER G. ET AL.: "176. Saurekatalysierte Umlagerungen von 1,5.Dimethyl-6-methyliden-tricyclo [3.2.1.0 2,7]oct-3-en-8endo-olen", HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA, BASEL, CH, vol. 60, no. 5, 31 December 1977 (1977-12-31), pages 1758-1780, XP002683671, ISSN: 0018-019X, page 1765, figure 3, compounds 25, 26, 27, page 1771, compound 5, page 1777, 1778
WO-A1-2011070069 WO-A1-9845237
(57) В изобретении раскрыт способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала из 1-бром 2,3-диметилбензола и ацетона, его применение в парфюмерных изделиях и его применение для получения медетомидина.
В изобретении раскрыт способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала из 1-бром 2,3-диметилбензола и ацетона, его применение в парфюмерных изделиях и его применение для получения медетомидина.
Ароматические альдегиды широко применяют в качестве вкусовых и ароматизирующих веществ в косметических средствах, парфюмерных изделиях и множестве изделий бытовой химии. Альфа-, бета-ненасыщенные ароматические альдегиды, такие как замещенные коричные альдегиды, обладают ярко выраженным ароматом и, следовательно, их используют в парфюмерной промышленности.
В заявке WO 98/45237 A раскрыты некоторые ароматические альдегиды, способ их получения, исходя из ацеталей ацетофенона, их применение в качестве парфюмерных изделий и их применение в качестве промежуточных соединений для получения 3-арилпропаналов. Они имеют мускусный аромат.
В Mukherjee-Muller et al., Helvetica ChimicaActa, 1977, 60, 1758-1780 описан способ получения 2-(диметилфенил)пропанальдегидов в качестве смеси 3 неидентифицированных изомеров. Положение метила на ароматических группах является неизвестным. Эти соединения получают реакцией перегруппировки в присутствии кислотного катализатора (серная кислота) из некоторых трициклических спиртов.
Парфюмерная промышленность и промышленность бытовой химии испытывают постоянную потребность в новых парфюмерных изделиях с интересными, новыми и еще не доступными ароматами с целью увеличения возможного выбора ароматов и адаптации ароматов к постоянно изменяющемуся спросу моды. К тому же соответствующие вещества должны быть синтезированы экономично и иметь стабильное качество. Предпочтение отдается высокой чистоте и сильным ароматам. Настоящее изобретение обеспечивает новый альфа, бета-ненасыщенный ароматический альдегид, обладающий сильным, привлекательным, альдегидным запахом, интенсивно пряным и сладким, и усовершенствованный способ его получения.
В нижеследующем тексте
галоген означает F, Cl, Br или I, предпочтительно Cl, Br или I;
"алкил" означает линейный, разветвленный, циклический или циклоалкил, предпочтительно он имеет общепринятое значение линейный или разветвленный алкил; если не указано иное. Примеры "ал-кила" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, геп-тил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил и т.п.;
"циклический алкил" или "циклоалкил" включают циклоалифатические, бициклоалифатические и трициклоалифатические остатки;
"алкан" означает линейный, разветвленный или циклический алкан, предпочтительно линейный или разветвленный алкан;
"алканол" означает гидроксиалкан, с алканом, имеющим определенное выше значение, также с его предпочтительными вариантами осуществления;
Ас - ацетил;
tBu - третичный бутил;
DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
DIPEA - ^этил-^^диизопропиламин;
DMA - ]Ч,]М-диметилацетамид;
DMF - ]Ч,]Ч-диметилформамид;
EDTA-Na2 - двунатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота; гексаны - смесь изомерных гексанов; NMP - №метил-2-пирролидон;
OTf - трифторметасульфонат, также известен как трифлат;
MPS - KHSO5, также известен как пероксомоносульфат калия или моноперсульфат калия, имеющийся в продаже как тройная соль с формулой 2KHSO5KHSO4K2SO4 под торговыми названиями Caroat(r) и Oxone(r), вследствие этого KHSO5 часто применяют в форме этой тройной соли;
сален - лиганд, полученный от конденсации салицилальдегида или производного замещенного са-лицилальдегида с этилендиамином или с замещенным этилендиамином;
сульфаминовая кислота - HO-SO2-NH2;
TEMPO - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ксилол - 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол или их смесь; если не указано иное.
Объектом изобретения является способ получения соединения формулы (XXI)
способ включает стадию (N); стадия (N) включает в себя реакцию (N-реак);
реакция (N-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (N-кат)
СН3 СН3
у\ I J I J
катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4алкил)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-Cl-4алкил)4ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCb, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTfb, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCb, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой и их смесей.
Предпочтительно кислотное неорганическое твердое вещество представляет собой алюмосиликаты.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащей более чем 5% дивинилбензола, предпочтительно являющейся макросетчатой, и перфторированных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп.
Предпочтительно неорганическую кислоту, которой был обработан углерод, выбирают из группы, состоящей из HCl, H2SO4 и HNO3.
Предпочтительно катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, Н3РО4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью HCl, H2SO4 или HNO3, и их смесей;
более предпочтительно катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол и их смесей.
Предпочтительно реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств);
растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, аце-тонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей;
предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей;
более предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, толуола, этилацетата и их смесей;
еще более предпочтительно из ацетонитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметана, толуола, этилаце-тата и их смесей.
Катализатор (N-кат) можно применять в чистом виде или в виде гидрата.
Катализатор (N-кат) можно применять в виде раствора в растворителе (N-раств).
Предпочтительно молярное соотношение между катализатором (N-кат) и соединением формулы (XXII) составляет от 1:1000 до 10:1, более предпочтительно от 1:100 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:20 до 1:1, в особенности от 1:10 до 1:2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (N-реак) составляет от -20 до 200°C, более предпочтительно от 0 до 150°C, еще более предпочтительно от 10 до 100°C.
Реакция (N-реак) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе давление главным образом зависит от точки кипения растворителя (N-раств) и от реакционной температуры реакции (N-реак).
Предпочтительно реакцию (N-реак) осуществляют под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (N-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (N-реак) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 до 24 ч.
Альтернативно, реакция (N-реак) может быть осуществлена как непрерывная газофазная реакция путем прохождения выпаренного соединения формулы (XXII) через катализатор (N-кат). Эта газофазная
реакция может быть осуществлена в присутствии инертного газа, инертный газ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из азота, благородного газа и диоксида углерода.
После реакции (N-реак) соединение формулы (XXI) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно любые летучие компоненты реакционной смеси или добавленные или образованные в ходе выделения могут быть удалены выпариванием под сниженным давлением.
Предпочтительно реакционная смесь, полученная из реакции (N-реак), или любая водная фаза в ходе выделения после реакции (N-реак) может быть экстрагирована растворителем (М-экстракт), растворитель (М-экстракт) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, С1-8алкилового эфира уксусной кислоты и их комбинаций;
C1-8алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой С1-4алкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропил-ацетата и бутилацетата;
предпочтительно растворитель (М-экстракт) выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлор-метана, этилацетата, изопропилацетата и их смесей.
Предпочтительно любое промывание любой органической фазы после реакции (N-реак) может быть осуществлено при помощи воды, основания (М-подщелачивание), посредством водного раствора основания (М-подщелачивание), посредством водного раствора кислоты (М-кислота) или рассолом.
Предпочтительно основание (М-подщелачивание) выбирают из группы, состоящей из NaHCO3, Na2CO3, NaOH и их смесей.
Предпочтительно основание (М-подщелачивание) добавляют в таком количестве, что pH полученной смеси составляет от 7 до 12, более предпочтительно от 8 до 10, еще более предпочтительно от 8 до 9.
Предпочтительно кислоту (М-кислота) выбирают из группы, состоящей из щавелевой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, виннокаменной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 и их смесей.
Любая экстракция или промывание может сопровождаться фильтрацией и концентрированием экстракта или промытой смеси.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (XXI) очищают после реакции (N-реак) посредством хроматографии.
Любую органическую фазу можно высушить предпочтительно над MgSO4 или Na2SO4.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют дистилляцией предпочтительно под сниженным давлением.
Соединение формулы (XXI) может быть получено в стадии (N) в качестве альдегида, как изображено в формуле (XXI), но также в форме его гидрата или полуацеталя. Полуацеталь соединения формулы (XXI), который может быть получен как продукт из стадии (N), может быть продуктом реакции присоединения между альдегидом, как изображено в формуле (XXI) и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, или между альдегидом, как изображено в формуле (XXI) и любым спиртом, который применяют в ходе выделения после реакции (N-реак).
Вследствие этого формула (XXI) в целях настоящего изобретения охватывает альдегид, гидрат и полуацеталь.
Если соединение формулы (XXI) получают из реакции (N-реак) в форме его гидрата или полуацета-ля, то гидрат или полуацеталь может быть превращен в альдегид с помощью стандартных реакций, известных специалисту в данной области техники.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) получают в стадии (О) или в две стадии, две стадии представляют собой стадию (O1) и стадию (O2);
стадия (О) включает в себя реакцию (О-реак);
реакция (О-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с реагентом (О-реаг)
реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифтор-перуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилди-оксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO5, Na2O2, водного Н2О2, H2O2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей;
стадия (O1) включает в себя реакцию фЬреак);
реакция фЬреак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с водой и с соединением ^Ьсоед);
соединение ^1-соед) выбирают из группы, состоящей из брома, N-бромсукцинимида, хлора, N-хлорсукцинимида, йода, N-йодсукцинимида, IBr, BrCl и их смесей; стадия (O2) включает в себя реакцию (O2-реак);
реакция (O2-реак) представляет собой реакцию продукта взаимодействия из реакции фЬреак) с основанием (O2-основание);
основание (O2-основание) выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и их смеси.
Предпочтительно реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н2О2, H2O2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей;
более предпочтительно реагент (О-реаг) представляет собой водный Н2О2.
Предпочтительно реакцию (О-реак) осуществляют в растворителе (О-раств);
растворитель (О-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, водных растворов NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3 или K2CO3, бензола, толуола, NMP, диоксана, ацетона, этилаце-тата, метилэтилкетона, трет-бутанола, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана и их смесей;
предпочтительно из воды, водных растворов NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 или K2CO3, толуола, диокса-на, ацетона, этилацетата, метилэтилкетона, трет-бутанола, ацетонитрила, дихлорметана и их смесей.
Реакция (О-реак) может быть осуществлена в присутствии катализатора (О-кат);
катализатор (О-кат) выбирают из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, трифторацетона, комплекса Mn(сален), альдегидов, N-метилморфолин-N-оксида, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила и их смесей;
альдегиды предпочтительно представляют собой изобутиральдегид или бензальдегид. Реакция (О-реак) может быть осуществлена в присутствии буфера (О-буф);
предпочтительно буфер (О-буф) представляет собой водный буфер и выбирают из группы, состоящей из буфера K2CO3/EDTA-Na2, фосфатного буфера и других буферов, известных специалисту в данной области техники;
более предпочтительно буфер (О-буф) представляет собой буфер K2CO3/EDTA-Na2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (О-реак) составляет от -20 до 100°C, более предпочтительно от -10 до 80°C, еще более предпочтительно от 0 до 50°C.
Реакция (О-реак) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит от точки кипения растворителя (О-раств) и от реакционной температуры реакции (О-реак).
Предпочтительно реакцию (N-реак) осуществляют под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (О-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (О-реак) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 до 24 ч.
После реакции (О-реак) соединение формулы (XXII) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно реакцию фЬреак) и реакцию ^2-реак) проводят в растворителе (О-раств) с растворителем (О-раств), как определено выше, также со всеми его предпочтительными вариантами осуществления.
Предпочтительно реакционные температуры реакции (О1-реак) и реакции (О2-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга составляют от -20 до 100°C, более предпочтительно от -10 до 80°C, еще более предпочтительно от 0 до 50°C.
Реакция ^1-реак) и реакция (O2-реак) может быть осуществлена независимо одна от другой в системах, которые закрыты или сообщаются с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит от точки кипения растворителя (О-раств) и от реакционной температуры реакции ^1-реак) и соответственно реакции (О-реак).
Предпочтительно реакцию фЬреак) и реакцию ^2-реак) осуществляют независимо одна от другой под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию ^1-реак) и реакцию ^2-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции ^1-реак) и реакции (O2-реак) независимо друг от друга составляют от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2
до 24 ч.
Реакционный продукт из реакции (О1-реак) и соединение формулы (XXII) из реакции (О2-реак) могут быть выделены стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Реакция ^1-реак) и реакция (O2-реак) может быть осуществлена последовательно без выделения реакционного продукта из реакции ^^реак), она может быть осуществлена в одном реакторе.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) не выделяют, стадию (N) осуществляют непосредственно после стадии (О) или стадии (O2) соответственно в одном реакторе. Для этого катализатор (N-кат) просто добавляют к реакционной смеси, полученной из реакции (О-реак) или соответственно из реакции ^-реак).
Предпочтительно соединение формулы (XXIII) получают в стадии (Р); стадия (Р) включает в себя реакцию (Р-реак);
в реакции (Р-реак) соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (Р-темп)
температура (Р-темп) составляет от 0 до 300°C.
Предпочтительно температура (Р-темп) составляет от 5 до 200°C, более предпочтительно от 100 до
150°C.
Реакция (Р-реак) может быть осуществлена в растворителе (Р-раств);
растворитель (Р-раств) выбирают из группы, состоящей из бензола, толуола, ксилола, гексана, гептана, 1,2-дихлорэтана, NMP, дихлорметана, хлороформа и их смесей;
предпочтительно из бензола, толуола, ксилола, дихлорметана и их смесей.
Предпочтительно реакцию (Р-реак) осуществляют в присутствии катализатора (Р-кат);
катализатор (Р-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, KOH, NaOH, KHSO4, HNO3, Н3РО4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4алкил)3, I2, Al2O3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4алкил)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, кислотного нерастворимого неорганического твердого вещества, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью неорганической кислоты, и их смесей;
предпочтительно из метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуол-сульфоновой кислоты, H2SO4, KHSO4, Н3РО4, кислотного нерастворимого неорганического твердого вещества, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью неорганической кислоты, и их смесей.
Предпочтительно кислотное нерастворимое неорганическое твердое вещество представляет собой кислотные алюмосиликаты или силикагель.
Предпочтительно неорганическую кислоту, которой был обработан углерод, выбирают из группы, состоящей из HCl, H2SO4 и HNO3.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащей более чем 5% дивинилбензола, предпочтительно являющейся макросетчатой, и перфторированных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп.
Если реакцию (Р-реак) осуществляют в присутствии катализатора (Р-кат), то температура (Р-темп) предпочтительно составляет от 0 до 200°C, более предпочтительно от 10 до 150°C, еще более предпочтительно от 10 до 100°C.
Реакция (Р-реак) может быть осуществлена в газовой фазе путем пропускания выпаренного соединения формулы (XXIV) через нагретую трубку, нагретая трубка может быть загружена катализатором (Р-кат).
После реакции (Р-реак) соединение формулы (XXIII) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно соединение формулы (XXIV) получают в три стадии, три стадии представляют собой стадию (Q1), стадию (Q2) и стадию (Q3);
стадия (Q1) включает в себя реакцию ^1-реак) посредством реакции соединения формулы (XXV) с реагентом ^1-реаг)
Q означает Br, Cl, или I;
реагент ^1-реаг) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей; стадия (Q2) включает в себя реакцию ^2-реак);
реакция ^2-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции ^Ьреак) с ацетоном;
стадия (Q3) включает в себя реакцию ^3-реак);
реакция ^3-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции ^2-реак) с реагентом ^3-реаг);
реагент ^3-реаг) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, Н3РО4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Предпочтительно Q означает Br.
Предпочтительно реагент ^1-реаг) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния и их смесей.
Реакция ^1-реак) может быть катализирована катализатором ^1-кат).
Катализатор ^1-кат) выбирают из группы, состоящей из йода, 1,2-дибромэтана, TiCl4, AlCl3, PbCl2, BiCl3, LiCl и их смесей.
Предпочтительно реагент ^3-реаг) представляет собой воду или водный NH4Cl. Предпочтительно реакцию ^1-реак) проводят в растворителе ^1-раств). Предпочтительно реакцию ^2-реак) проводят в растворителе ^2-раств). Предпочтительно реакцию (Q3-реак) проводят в растворителе ^3-раств).
Предпочтительно растворитель ^1-раств), растворитель (Q2-раств) и растворитель ^3-раств) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из ТГФ, метил-ТГФ, NMP, простого диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, диизопропилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, три-С1-4алкиламина и их смесей;
более предпочтительно из ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, три-С1-4алкиламина и их смесей;
еще более предпочтительно из группы, состоящей из ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, три-этиламина и их смесей.
Предпочтительно растворитель ^1-раств), растворитель ^2-раств) и растворитель (Q3-раств) являются одинаковыми.
Реакционные температуры реакции (Q1-реак), реакции ^2-реак) и реакции (Q3-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от -100 до 150°C, более предпочтительно от -60 до 100°C и еще более предпочтительно от -20 до 80°C.
Реакция ^1-реак), реакция (Q2-реак) и реакция ^3-реак) могут быть осуществлены при постоянной температуре или температура может быть изменена в ходе прогресса реакций. Например, реакции могут протекать в течение некоторого периода времени при одной температуре и затем в течение последующего периода времени при другой температуре, отличающейся от первой температуры. Альтернативно, в ходе реакции температура может постоянно изменяться.
Реакционные периоды времени реакции ^1-реак), реакции (Q2-реак) и реакции ^3-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч, еще более предпочтительно от 2 до 12 ч.
Количества растворителя ^1-раств), растворителя (Q2-раств) и растворителя ^3-раств) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно находятся 2-40-кратном диапазоне, более предпочтительно 3-10-кратном диапазоне, еще более предпочтительно 5-7-кратном диапазоне от массы соединения формулы (XXV), от массы реакционного продукта из реакции ^1-реак) и от массы реакционного продукта из реакции ^2-реак) соответственно.
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 1.1 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 3 мол.экв. реагента ^1-реаг), мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 1.1 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 3 мол.экв. ацетона, мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы
(XXV).
Предпочтительно применяют от 1.0 до 100 мол.экв., более предпочтительно от 1.1 до 50 мол.экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 30 мол.экв. реагента ^3-реаг), мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (XXV) или на 1 моль реакционного продукта из реакции ^2-реак).
Предпочтительно реакцию ^1-реак), реакцию ^2-реак) и реакцию ^3-реак) осуществляют под атмосферным давлением.
Предпочтительно реакцию ^1-реак), реакцию (Q2-реак) и реакцию ^3-реак) проводят под инертной атмосферой. Предпочтительно инертная атмосфера достигается путем применения инертного газа, выбранного из группы, состоящей из аргона, другого благородного газа, низкокипящего алкана, азота и их смесей.
Низкокипящий алкан представляет собой предпочтительно ^^алкан, т.е. метан, этан или пропан.
После реакции ^1-реак), реакции да2-реак) и реакции (Q3-реак) реакционный продукт из реакции ^1-реак), реакционный продукт из реакции ^2-реак) и соединение формулы (XXIV) соответственно могут быть выделены стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно реакционный продукт из реакции ^1-реак) и реакционный продукт из реакции ^2-реак) не выделяют.
Предпочтительно реакцию ^1-реак), реакцию ^2-реак) и реакцию ^3-реак) осуществляют последовательно; предпочтительно реакцию ^1-реак), реакцию ^2-реак) и реакцию ^3-реак) осуществляют в одном реакторе.
В другом предпочтительном варианте осуществления реакция ^1-реак) и реакция ^2-реак) может быть осуществлена в одном реакторе посредством добавления реагента^1-реаг) к смеси соединения формулы (XXV) и ацетона в растворителе ^1-раств); после этого осуществляют реакцию ^3-реак) предпочтительно в том же самом реакторе.
Соединение формулы (XXIV) предпочтительно выделяют с применением обычных способов, таких как выпаривание летучих компонентов, гидролиз и необязательно подкисление высококипящего остатка, экстракция и дистилляция.
Любая водная фаза может быть экстрагирована, предпочтительно экстракцию осуществляют с растворителем (Q-экстракт). Растворитель (Q-экстракт) представляет собой бензол, толуол, этилацетат или изопропилацетат.
Любую органическую фазу можно высушить предпочтительно сульфатом магния. Любое концентрирование предпочтительно осуществляют дистилляцией предпочтительно под сниженным давлением.
Соединение формулы (XXIV) может быть очищено предпочтительно кристаллизацией или дистилляцией под сниженным давлением.
Соединения формулы (XXI) и (XXII) являются хиральными соединениями и формулы содержат любой энантиомер, а также любую смесь энантиомеров соединений формулы (XXI) или формулы (XXII) соответственно.
Соединения формулы (XXV) представляют собой известные соединения и могут быть получены в соответствии с известными способами.
Развитие любой из реакций реакции (N-реак), реакции (О-реак), реакции фЬреак), реакции (O2-реак), реакция (Р-реак), реакции ^1-реак), реакции ^2-реак) и реакции ^3-реак) можно контролировать с помощью стандартных методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасная спектроскопия (ИК), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография масс-спектрометрия (ЖХМС) или тонкослойная хроматография (ТСХ), и выделение реакционной смеси может начаться, когда превращение исходного вещества превышает 95% или если исходное вещество больше не обнаруживается. Время, необходимое для того, чтобы это произошло, будет зависеть от точной реакционной температуры и точных концентраций всех реагентов, и может варьироваться от партии к партии.
Как правило, любую органическую фазу можно высушить предпочтительно над MgSO4 или Na2SO4, если не указано иное.
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXI) в качестве аромата предпочтительно в парфюмерных изделиях или изделиях бытовой химии.
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXI) для получения медетомидина.
и является альфа-2-адренергическим агонистом, который в настоящее время применяют в ветеринарии в качестве седативного и анальгезирующего средства и расценивают как обезболивающее средство.
Медетомидин представляет собой соединение формулы (XX)
В WO 2011/070069 A раскрыт способ получения медетомидина, в котором имидазольное кольцо образуется в ходе многостадийного процесса, исходя из коммерчески доступной 2,3-диметилбензойной кислоты.
Соединение формулы (XX) предпочтительно получают из соединения формулы (XXI) способом, который включает в себя реакцию (M1);
реакция (M1) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI), изоцианидом и соединением, действующим в качестве источника азота;
изоцианид предпочтительно представляет собой реагент (М), реагент (М) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметил изоцианида, трифторметансульфонилметил изоцианида, метан-сульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей;
соединение, действующее в качестве источника азота, предпочтительно представляет собой реагент (М-А), реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;
предпочтительно реакцию (M1) осуществляют в растворителе (М), предпочтительно растворитель (М) выбирают из группы, состоящей из ^^диметилформамида, C1-6алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NMP, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, N,N-диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.
В реакции (M1) может быть использована любая последовательность реакционного реагента (М) и реагента (М-А) с соединением формулы (XXI):
соединение формулы (XXI) может первым вступать в реакцию с реагентом (М) и затем добавляют реагент (М-А); или
соединение формулы (XXI) может первым вступать в реакцию с реагентом (М-А) и затем добавляют реагент (М); или
соединение формулы (XXI) может одновременно вступать в реакцию с реагентом (М) и с реагентом (М-А), этот вариант осуществления предпочтительно пригоден в том случае, когда реагент (М-А) и растворитель (М) являются одинаковыми и представляют собой формамид, этилкарбамат или ацетамид; предпочтительно формамид.
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXII) для получения соединения формулы (XXI).
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXIII) для получения соединения формулы (XXII).
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXIV) для получения соединения формулы (XXIII).
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXV) для получения соединения формулы (XXIV).
По сравнению с уровнем техники способ согласно настоящему изобретению предлагает несколько преимуществ. Важно отметить, что весь углеродный каркас соединения формулы (XXI) образован за несколько химических стадий с применением только недорогих реагентов. Нет потребности в защитных группах и вследствие этого снижается общее количество используемого вещества, размер партии в пересчете на молярные количества увеличивается.
В частности, не применяют защитные группы тритила или ацеталя и не требуется защита имидазо-лов. Таким образом, уменьшается количество и объем необходимых реагентов, и нет необходимости в стадиях защиты или снятия защиты, количество отходов снижается, в отличие от, например, того, когда используют защитную группу тритила или ацеталя. Способ обеспечивает хорошие выходы.
Соединение формулы (XXI) может быть легко очищено и получено в виде сильнопахучего аромата с чистотой аромата или чистотой высокого аромата. Это особенно важно для изделий, предназначенных для применения в качестве аромата.
Продукт отличается довольно особенным ароматом, в поисках которого находится парфюмерная промышленность.
Примеры
Способы.
1H и 13С ЯМР спектры записывали на Varian VNMRS 500 (500 МГц для 1Н и 125 МГц для 13С) инструментов в CDCl3. Химические сдвиги выражены в частях на миллион относительно ТМС и постоянные взаимодействия (J) в герцах.
ЭИ означает масс-спектры с ионизацией электронным ударом (70 eV), их получали на спектрометре
AMD-604.
ЭСИ означает масс-спектры с ионизацией электрораспылением.
ТГФ перед применением перегоняют из натрий/бензофенон-кетила; полученный безводный ТГФ в нижеследующем тексте называется "сухой ТГФ".
Пример 1. 2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное посредством магнийорганического промежуточного соединения.
1-Бром-2,3-диметилбензол (соединение формулы (XXV), причем Q означает Br (8.43 г, 45.6 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (15 мл) и помещали в капельную воронку. Отдельно Mg проволоку (1.10 г, 45.3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) помещали в колбу, оснащенную указанной выше капельной воронкой, мешалкой и обратным холодильником. Раствор 1-бром-2,3-диметилбензола (1.0 мл) добавляли через капельную воронку и реакцию инициировали путем добавления 1,2-дибромэтана (3 капли), затем добавляли остаток раствора 1-бром-2,3-диметилбензола. Содержимое капельной воронки добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать легкое нагревание в колбе с обратным холодильником. После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°C. Раствор сухого ацетона (4.2 мл, 58 ммоль) добавляли по каплям в сухой ТГФ (15 мл) и смесь взбалтывали при температуре между 0 и 20°C в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный NH4Cl водный раствор (100 мл), экстрагированный гексаном (5 раз посредством 50 мл каждый), высушенный с помощью Na2SO4, и выпаривали под сниженным давлением. Главный продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексан:этилацетатом в качестве элюента (об./об. от 15:1 к 10:1 градиент), чтобы получить 3.50 г (47%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР: 1.68 (s, 6H), 1.70 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.03 до 7.10 (m, 2Н), 7.29 до 7.32 (m, 1Н).
13С ЯМР: 17.72, 21.08, 31.24, 73.71, 123.11, 125.02, 129.02, 135.09, 138.69, 145.47.
МС (ЭИ): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91.
Пример 2. 2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное посредством литийорганического промежуточного соединения.
1- Бром-2,3-диметилбензол (соединение формулы (XXV), причем Q означает Br (4.25 г, 23.0 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (20 мл) в колбе, оснащенной термометром и магнитной мешалкой. Смесь охлаждали до -78°C. С помощью спринцовки добавляли по каплям н-бутиллитий (1.6 М в гексане, 17.5 мл, 28.0 ммоль), удерживая температуру ниже -70°C. Когда добавление было завершено, смесь поддерживали при -78°C и при этой температуре перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор сухого ацетона (1.85 мл, 25.2 ммоль) в сухой ТГФ (5 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, охлаждающую ванну удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл), экстрагированный гексаном (4 раза посредством 50 мл каждый), высушивали над Na2SO4 и очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гексан:этилацетата в качестве элюента (об./об. 32:1) с получением 3.45 г (91%) указанного в заголовке соединения.
Измеренные спектры ЯМР были одинаковыми со спектрами, записанными в примере 1. Пример 3. 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, соединение формулы (XXIII).
2- (2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное согласно или примеру 1 или примеру 2, (1.10 г, 6.70 ммоль), растворяли в бензоле (20 мл) и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (35 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли силикагель (200 мг), перемешивание продолжали в течение приблизительно 16 ч, затем реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывали, промывали водным раствором K2CO3, высушивали обычным способом и концентрировали под сниженным давлением, чтобы получить 0.90 г (92%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР: 2.02 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.82 (m, 1Н), 5.17 (m, 1Н), 6.97 (m, 1Н), 7.05 (m, 2Н). Пример 4. 2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII).
Буфер получали посредством растворения K2CO3 (20.7 г) и EDTA-Na2 (11.5 мг) в воде (100 мл). 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, соединение формулы (XXIII), полученное в соответствии с примером 3 (0.90 г, 6.16 ммоль), растворяли в смеси из дихлорметана и ацетонитрила (об./об. 1:1, 60 мл) и добавляли буфер, полученный, как описано выше (9.3 мл). К полученной смеси добавляли сначала 1,1,1-трифторацетон (60 мкл) и затем пероксид водорода (30% в воде, 6.2 мл, 60.7 ммоль), смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой (100 мл), органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 раза посредством 50 мл каждый). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, концентрировали под сниженным давлением и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гексан:этилацетата в качестве элюента (об./об. 32:1) с получением 851 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР: 1.59 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.83 (br d, J=5.4, 1Н), 2.98 (d, J=5.4 Hz, 1Н), 7.08 (m, 2H), 7.21 (m, 1H).
MC (ЭИ): 162, 147, 133, 117 (100).
Пример 5. 2-(2,3-Диметилфенил)пропанал, соединение формулы (XXI).
2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), полученное в соответствии с примером 4 (0.84 г, 5.18 ммоль), растворяли в сухом дихлорметане (50 мл) и при комнатной температуре добавляли порошкообразный гидрат Cu(BF4)2 (318 мг). Через 2 ч при комнатной температуре смесь промывали водой, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением, чтобы получить
0.84 г (100%) указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР: 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.89 (qd, J=7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.89 до 6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 9.67 (d, J=1.0 Hz, 1H).
Пример 6. Медетомидин, соединение формулы (XX).
2-(2,3-Диметилфенил)пропанал, соединение формулы (XXI), полученное в соответствии с примером 5 (2.43 г, 15.0 ммоль) и п-толуолсульфонилметил изоцианид (2.73 г, 14.0 ммоль) смешивали с EtOH (30 мл). К взболтанной суспензии добавляли порошкообразный NaCN (73 мг, 1.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выпаривали под сниженным давлением до сухости. Остаток помещали в ампулу и обрабатывали посредством МеОН, насыщенного посредством NH3 (50 мл). Ампулу нагревали до 110°C в масляной ванне в течение трех дней.
Этот эксперимент повторяли еще раз (2-(2,3-диметилфенил)пропанал: 3.24 г, 20.0 ммоль; п-толуолсульфонилметил изоцианид: 3.90 г, 20.0 ммоль).
Обе реакционные смеси объединяли, выпаривали до сухости, растворяли в дихлорметане (150 мл) и промывали с помощью 10% (мас./мас.) водного Na2CO3 (200 мл) и затем водой (200 мл), высушивали обычным способом, выпаривали под сниженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением дихлорметан:метанола в качестве элюента (об./об. 15:1 до 10:1 градиент), чтобы получить 3.0 г (44%) медетомидина в виде вязкого масла. Медетомидин кристаллизовали из толуол:циклогексана и затем перекристаллизовывали из водного этанола.
1H ЯМР: 1.56 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.93 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1H), 6.99 до 7.05 (m, 2H), 7.30 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.84 (шир. s, 1H).
13С ЯМР: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11,
143.23.
МС (ЭСИ): 201 [М+Н]+.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
который включает стадию (N);
стадия (N) включает в себя реакцию (N-реак);
реакция (N-реак) представляет собой перегруппировку соединения формулы (XXII) в соединение формулы (XXI) в присутствии катализатора (N-кат)
1. Способ получения соединения формулы (XXI)
катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, Н3РО4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(О-С1-4алкил)3, SnCl4, TiCl4, П(О-СЬ 4алкил)4, ZrCL,, Bi2O3, BiCb, ZnCl2, PbCb, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством SO3H групп и их смесей.
2. Способ по п.1, причем катализатор (N-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбен-зола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализиро-ваны посредством SO3H групп и их смесей.
3. Способ по п.1 или 2,
причем реакцию (N-реак) проводят в растворителе (N-раств);
растворитель (N-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, аце-тонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей.
4. Способ по одному или нескольким пп.1-3,
причем соединение формулы (XXII) получают в стадии (О);
стадия (О) включает в себя реакцию (О-реак);
реакция (О-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с реагентом (О-реаг)
реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиок-сирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, KHSO5, Na2O2, водного Н2О2, Н2О2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.
5. Способ по п.4, причем реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н2О2, Н2О2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.
6. Способ по п.4 или 5,
причем соединение формулы (XXIII) получают в стадии (Р); стадия (Р) включает в себя реакцию (Р-реак);
в реакции (Р-реак) соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (Р-темп)
температура (Р-темп) составляет от 0 до 300°C. 7. Способ по п.6,
причем соединение формулы (XXIV) получают в три стадии, три стадии представляют собой стадию (Q1), стадию (Q2) и стадию (Q3);
стадия (Q1) включает в себя реакцию ^1-реак) посредством реакции соединения формулы (XXV) с реагентом (Ql-pear)
(XXV)
Q означает Br, Cl или I;
реагент ^1-реаг) выбирают из группы, состоящей из магния, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния и их смесей;
стадия (Q2) включает в себя реакцию ^2-реак);
реакция ^2-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции ^Ьреак) с ацетоном;
стадия (Q3) включает в себя реакцию ^3-реак);
реакция ^3-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции ^2-реак) с реагентом ^3-реаг);
реагент ^3-реаг) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, Н3РО4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025591
025591
- 1 -
- 1 -
025591
025591
- 4 -
- 3 -
025591
(XXV)
025591
- 5 -
- 6 -
025591
025591
- 8 -
- 8 -
025591
025591
- 11 -
- 11 -
025591
025591
- 11 -
- 11 -
|
