|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ стабилизации ротиготина в форме свободного основания, включающий получение твердой дисперсии, содержащей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив и дисперсная фаза включает поливинилпирролидон и некристаллическую форму ротиготина, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 2. Способ по п.1, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4. 3. Твердая дисперсия, включающая диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, указанная дисперсная фаза включает ротиготин в форме свободного основания и поливинилпирролидон, и где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 4. Твердая дисперсия по п.3, где диспергирующий агент включает смесь силконовых клеящихся при надавливании адгезивов и имеет комплексную вязкость между 5 и 25 МП. 5. Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию по любому из пп.3, 4. 6. Трансдермальная терапевтическая система, содержащая твердую дисперсию по любому из пп.3, 4 и включающая по меньшей мере один аминсовместимый силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, от 0.1 до 3.15 мг/см 2 ротиготина в форме свободного основания и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 7. Трансдермальная терапевтически система по п.6, включающая от 0.1 до 3.15 мг/см 2 ротиготина в форме свободного основания и где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону составляет 9:4. 8. Трансдермальная терапевтическая система по п.6, включающая от 0.2 до 1 мг/см 2 ротиготина в форме свободного основания. 9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.6-8, где содержание воды составляет менее чем 2 мас.%. 10. Способ изготовления трансдермальной терапевтической системы, включающий получение твердой дисперсии, содержащей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив и указанная дисперсная фаза включает ротиготин в форме свободного основания и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула: 1. Способ стабилизации ротиготина в форме свободного основания, включающий получение твердой дисперсии, содержащей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив и дисперсная фаза включает поливинилпирролидон и некристаллическую форму ротиготина, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 2. Способ по п.1, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4. 3. Твердая дисперсия, включающая диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, указанная дисперсная фаза включает ротиготин в форме свободного основания и поливинилпирролидон, и где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 4. Твердая дисперсия по п.3, где диспергирующий агент включает смесь силконовых клеящихся при надавливании адгезивов и имеет комплексную вязкость между 5 и 25 МП. 5. Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию по любому из пп.3, 4. 6. Трансдермальная терапевтическая система, содержащая твердую дисперсию по любому из пп.3, 4 и включающая по меньшей мере один аминсовместимый силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, от 0.1 до 3.15 мг/см 2 ротиготина в форме свободного основания и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 7. Трансдермальная терапевтически система по п.6, включающая от 0.1 до 3.15 мг/см 2 ротиготина в форме свободного основания и где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону составляет 9:4. 8. Трансдермальная терапевтическая система по п.6, включающая от 0.2 до 1 мг/см 2 ротиготина в форме свободного основания. 9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.6-8, где содержание воды составляет менее чем 2 мас.%. 10. Способ изготовления трансдермальной терапевтической системы, включающий получение твердой дисперсии, содержащей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив и указанная дисперсная фаза включает ротиготин в форме свободного основания и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. Евразийское 025584 (13) B1 патентное ведомство (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30 (21) Номер заявки 201270657 (22) Дата подачи заявки 2010.12.22 (51) Int. Cl. A61K9/70 (2006.01) A61K 31/381 (2006.01) (54) ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОН ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ТВЕРДОЙ ДИСПЕРСИИ НЕКРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ РОТИГОТИНА (31) 61/289,302 (56) WO-A1-03092677 (32) 2009.12.22 EP-A1-1669°63 (32) U" * EP-A1-2177217 (33) US US-A1-2009202647 (43) 2012.12.28 (86) PCT/EP2010/070563 (87) WO 2011/076879 2011.06.30 (71) (73) Заявитель и патентовладелец: ЮСиБи ФАРМА ГМБХ; ЭлТиЭс ЛОМАН ТЕРАПИ-СИСТЕМ АГ (DE) (72) Изобретатель: Вольфф Ханс-Михель, Арт Кристоф (DE), Квир Люк (BE), Мюллер Вальтер (DE) (74) Представитель: Соболев А.Ю. (RU) (57) Изобретение относится к способу стабилизации ротиготина в форме свободного сонования, причем способ включает получение твердой дисперсии, содержащей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив и дисперсная фаза, включает поливинилпирролидон и некристаллическую форму ротиготина, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. Настоящее изобретение также относится к твердой дисперсии, фармацевтической композиции, включающей такую твердую дисперсию, в особенности трансдермальной терапевтической системе, а также к способу получения указанных. Область техники Настоящее изобретение относится к применению поливинилпирролидона для стабилизации твердой дисперсии некристаллической формы ротиготина, применению такой стабилизированной твердой дисперсии для приготовления трансдермальной терапевтической системы и трансдермальной терапевтической системе, включающей такую стабилизированную твердую дисперсию в качестве самоклеящейся матрицы, которая характеризуется повышенной стабильностью при длительном хранении благодаря пониженному образованию кристаллов ротиготина. Уровень техники Ротиготин - Международное Непатентованное Наименование (МНН) соединения (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталенола, имеющего структуру, показанную ниже В настоящее время известны две кристаллические формы ротиготина: полиморфная форма I и полиморфная форма II (WO 2009/068520). Они отличаются по их соответствующим физико-химическим параметрам, т.е. по отличающимся спектрам порошковой рентгеновской дифракции, спектрам Рамана и температурам плавления. При комнатной температуре кристаллическая полиморфная форма II является более стабильной, чем форма I, которая в свою очередь является более стабильной, чем аморфная форма ротиготина. Ротиготин является не-эрголиновым агонистом D1/D2/D3 допамина, который структурно похож на допамин и имеет похожий профиль рецептора, но более высокое сродство к рецептору. В противоположность другим не-эрголиновым рецепторам допамина, ротиготин обладает значительной активностью D1, что может способствовать большему физиологическому действию. В противоположность эрголиновым соединениям ротиготин имеет очень низкое сродство к 5 HT2B рецепторам, и таким образом меньший риск возникновения фиброза. Действия на не-допаминергические рецепторы (такие как 5-HT1A агонизм и A2B антагонизм) могут способствовать другим благоприятным эффектам, таким как антидискинетическая активность, нейро-протективная активность и антидепрессивное воздействие. Ротиготин раскрывается в качестве активного агента для лечения пациентов, страдающих от болезни Паркинсона (описано в WO 2002/089777), Паркинсонизма-плюс синдрома (описано в WO 2005/092331), депрессии (описано в WO 2005/009424) и синдрома беспокойных ног (описано в WO 2003/092677), а также для лечения или предотвращения допаминергической потери нейронов (описано в WO 2005/063237) и лечения боли (PCT/EP2007/005381). Известные фармацевтические композиции, содержащие ротиготин, включают трансдермальную терапевтическую систему или пластырь (TTC) (описана inter alia в WO 99/49852), депо-форму (описана в WO 02/15903), ионофоретическое устройство (описано в WO 2004/050083) и интраназальный состав (описан в WO 2005/063236). На сегодняшний день описаны различные TTC для введения амино-функциональных лекарственных средств, таких как ротиготин и многие другие. В WO 94/07468 раскрывается TTC, содержащая гидрохлорид ротиготина в качестве активного вещества в двухфазной матрице, которая по существу образована гидрофобным полимерным материалом в качестве непрерывной фазы и дисперсной гидрофильной фазой, содержащейся в ней и главным образом содержащей лекарственное средство и гидратированный кремнезем. Указывается, что кремнезем увеличивает максимально возможную загрузку TTC гидрофильной солью. Более того, состав по WO 94/07468 обычно содержит дополнительные гидрофобные растворители, ускоряющие проникновение вещества, диспергирующие агенты и особенно эмульгатор, который требуется для эмульгирования водного раствора активного компонента в липофильной полимерной фазе. TTC, приготовленная с использованием такой системы, была протестирована на здоровых субъектах и пациентах с Паркинсоном. Однако не были достигнуты удовлетворительные уровни лекарственного вещества в плазме. Различные дополнительные TTC описаны в WO 99/49852. Различные дополнительные трансдер-мальные терапевтические системы описаны в WO 99/49852. TTC, использованная в этой заявке на изобретение, включает несущий слой, инертный по отношению к содержимому матрицы, самоклеящийся матричный слой, содержащий эффективное количество ротиготина или гидрохлорида ротиготина, и защитную пленку, которую необходимо удалить перед использованием, Матричная система составлена из неводной полимерной адгезивной системы, основанной на акрилате или силиконе. Дополнительные TTC для: доставки ротиготина раскрываются, например, в EP 1256339 и в WO 2004/012730. В этих системах используется смесь по меньшей мере одного сильно клеящегося и по меньшей мере одного умеренно клеящегося при надавливании амино-совместимого силиконового адге-зива в качестве основных адгезивных компонентов самоклеящейся матрицы. Они обеспечивают улуч шенные скорости потока и достаточные урювни ротиготина в плазме. Несмотря на существование в предшествующем уровне техники TTC, содержащих ротиготин, остается пространство для улучшения таких TTC и в способах их получения. Решающими фармацевтическими аспектами TTC являются профиль высвобождения лекарственного средства, введение лекарственного средства в пластырь, растворимость лекарственного средства в матрице, стабильность лекарственного средства и/или пластыря, прилипаемость пластыря к коже, однородное и полное удаление пластыря с кожи. Так как эти параметры влияют друг на друга, трудно разработать новый пластырь, изменяя только один параметр. Недавно было обнаружено, что системы, описанные выше, к сожалению, имеют проблемы в стабильности при длительном хранении. Если образуются кристаллы ротиготина в самоклеящейся матрице в процессе длительного хранения, рост кристаллов может привести к пониженным скоростям высвобождения ротиготина с риском падения, в конечном итоге, ниже определенных значений. Из-за наличия новой полиморфной формы (форма II) лекарственной субстанции может происходить образование кристаллов ротиготина на коммерчески доступных пластырях. Попытка модифицировать процесс производства привела только к очень ограниченному успеху. Для этих пластырей по-прежнему требуется хранение в холоде до применения на кожу. Это приводит inter alia к более сложным инструкциям по применению пластыря ротиготина, как то, что охлажденный продукт необходимо вынимать из холодильника по меньшей мере за 1 ч до применения, а адгезив на пластыре должен быть нагрет, когда наносится пластырь. В общем, из уровня техники хорошо известно, что стабилизация аморфного состояния лекарственной субстанции в фармацевтической дозированной форме, включающей трансдермальные системы, может быть очень трудной, если как в случае ротиготина аморфная форма является только метастабильной и легко превращается в кристаллы. В таком случае самоклеящаяся матрица в целом представляет собой метастабильную твердую дисперсию. Таким образом, объектом настоящего изобретения является обеспечение TTC, включающей ротиго-тин, который не проявляет указанные выше недостатки. В особенности, TTC должна проявлять подходящий профиль высвобождения лекарственного средства в сочетании с достаточной стабильностью и должна быть стабильной при комнатной температуре. Сущность изобретения В настоящее время неожиданно обнаружено, что когда используется в конкретном массовом соотношении к ротиготину, ПВП неожиданно становится способным стабилизировать некристаллическую форму ротиготина и предотвращать ротиготин от рекристаллизации в твердой дисперсии, такой как самоклеящаяся матрица трансдермальной терапевтической системы, тем самым придавая трансдермальной терапевтической системе свойства стабильности при достаточно длительном хранении, предпочтительно при комнатной температуре и без негативного влияния на другие относительные параметры TTC. Комнатная температура или температура окружающей среды, как используется в настоящей заявке, должна пониматься как диапазон от 15 до 25°C. В одном воплощении комнатная температура находится в диапазоне от 18 до 22°C и в другом воплощении составляет около 20°C. В первом аспекте настоящее изобретение относится к применению поливинилпирролидона для стабилизации ротиготина в форме свободного основания. Предложенный способ стабилизации включает получение твердой дисперсии, содержащей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, и дисперсная фаза, включает поливинилпирролидон и некристаллическую форму ротиготина. При этом массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, а растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. В одном воплощении массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону варьируется от около 9:3.5 до около 9:4. В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, включающей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, указанная дисперсная фаза включает ротиготин в форме свободного основания и поливинилпирролидон, и где массовое соотношение ротиготина к поли-винилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5. Ротиготин находится в его некристаллической форме, и растворимость ротиготииа в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. В одном воплощении комплексная вязкость диспергирующего агента, включающего смесь силиконовых клеящихся при надавливании адгезивов, составляет между 5 и 25 МП. В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей указанную твердую дисперсию. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению определенной выше твердой дисперсии для приготовления трансдермальной терапевтической системы, которая включает твердую дисперсию в качестве самоклеящейся матрицы. В другом аспекте настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, включающей определенную выше твердую дисперсию и по меньшей мере один аминсовместимый силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, от 0,1 до 3,15 мг/см2 ротиготина в форме свободного основания и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме, и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. В другом воплощении трансдермальная терапевтическая система содержит от 0,1 до 3,15 мг/см2 ро-тиготина в форме свободного основания, и при этом массовое соотношение ротиготина к поливинилпир-ролидону составляет 9:4. В еще одном воплощении трансдермальная терапевтическая система содержит от 0,2 до 1 мг/см2 ротиготина в форме свободного основания. В другом воплощении содержание воды в трансдермальной терапевтической системе составляет менее чем 2 мас.%. В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу изготовления указанной трансдермальной терапевтической системы. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показано влияние различных массовых соотношений ротиготина к поливинилпирролидо-ну на высвобождение ротиготина из TTC. АФИ = активный фармацевтический ингредиент (ротиготин); ПВП = поливинилпирролидон. "Спецификация" относится к требованиям продукта существующего пластыря Neupro(r) Rotigotine. На фиг. 2 показана физическая стабильность пластырей ротиготина, содержащих различные количества ПВП (массовое соотношение ротиготин:ПВП 9:2, 9:3 и 9:4) после 9 месяцев при комнатной температуре. На фиг. 3 показана физическая стабильность пластырей ротиготина, содержащих различные количества ПВП (массовое соотношение ротиготин:ПВП 9:3 и 9:4) после 15 месяцев при комнатной температуре. На фиг. 4 показана физическая стабильность пластырей ротиготина, содержащих различные количества ПВП (массовое соотношение ротиготин:ПВП 9:3 и 9:4) после 19 месяцев при комнатной температуре. Подробное описание изобретения Поливинилпирролидон (ПВП) представляет собой полимер, полученный из мономера N-винилпирролидона, Он увеличивает когезию силиконовых адгезивов. Молекулярная масса поливинил-пирролидона может быть в диапазоне от 2,000 до 2,500,000 Дальтон (г/моль) (дана в качестве среднемас-совой), в одном воплощении в диапазоне от 700 000 до 1,500,000, в другом воплощении в диапазоне от 1,000,000 до 1,500,000 Да. Различные сорта ПВП доступны от, например, BASF Aktiengesellchaft of Lud-wigshafen, Germany, например, под наименованием Коллидон (Kollidon). Например, следующие сорта Kollidon являются водорастворимыми формами ПВП: K-12 PF (молекулярная масса = 2000-3,000); K-17 PF (молекулярная масса = 7000-11,000); K-25 (молекулярная масса = 28000-34000); K-30 (молекулярная масса = 44000-54000); и K-90F (молекулярная масса = 1,000,000 - 1,500,000). В предпочтительном воплощении молекулярная масса поливинилпирролидона варьируется от 28,000 до 1,500,000 Да (г/моль). Особенно предпочтительны сорта Kollidon K-25, K-30 и K-90F. Из предыдущих экспериментов известно, что ПВП снижает высвобождение лекарственного вещества из трансдермальных терапевтических систем с ротиготином через липофильные мембраны. Неожиданно было обнаружено, что варьирование массового соотношения ротиготин/ПВП в диапазоне от около 9:2 до около 9:6 и в одном воплощении около 9:4 имеет очень низкий эффект на проникновение лекарственного вещества через кожу, но высоко значительное влияние на физическую стабильность пластыря. Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что когда ротиготин и поливинилпирроли-дон применяются в конкретном массовом соотношении, поливинилпирролидон способен стабилизировать твердые дисперсии некристаллической формы ротиготина путем предотвращения ротиготина от кристаллизации. Таким образом, настоящее изобретение относится в одном аспекте к применению поливинилпирро-лидона для стабилизации твердой дисперсии некристаллической формы ротиготина в диспергирующем агенте. В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что поливинилпирролидон стабилизирует некристаллический ротиготин в состоянии твердой дисперсии, когда два компонента используются в массовом соотношении ротиготина к поливинилпирролидону, которое варьируется от около 9:3.5 до около 9:6 и в другом воплощении от около 9:3.5 до около 9:4.5 и в еще другом воплощении составляет 9:4. В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, включающей ротиготин и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону варьируется от около 9:3.5 до около 9:6 и в другом воплощении от около 9:3.5 до около 9:4.5. В дополнительном воплощении твердая дисперсия включает ротиготин и поливинилпирролидон в массовом соотношении 9:4. Специалистом будет учтено, что любые кратные количества указанных выше массовых соотношений также будут охватываться настоящим изобретением. То есть, массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону 9:4, например, также охватывает массовое соотношение 18:8, и массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону 9:3.5, например, также охватывает массовое соотношение 13.5:5.25. Термин "стабилизация", как используется в данной заявке, означает, что некристаллическая форма ротиготина в твердой дисперсии сохраняется благодаря предотвращению ротиготина от кристаллизации в течение конкретного периода времени при определенных условиях. В особенности предполагается стабилизация в течение по меньшей мере 2 лет хранения при комнатной температуре или температурах, не превышающих 25°C. Это означает, что степень кристаллизации ротиготина в твердой дисперсии не должна превышать 10%, более предпочтительно не должна превышать 5% и наиболее предпочтительно не должна превышать 2% (все проценты, используемые в данной заявке являются массовыми, если не указано иное), основываясь на начальном количестве ротиготина в твердой дисперсии после 24 месяцев хранения в герметичном контейнере при комнатной температуре. В одном воплощении некристаллической формой ротиготина является аморфный ротиготин. Термин "твердая дисперсия", как используется в настоящей заявке, относится к метастабильной системе, состоящей из диспергирующего агента и диспергированной фазы, которая является несмешиваю-щейся с диспергирующим агентом. Диспергирующий агент твердой дисперсии может быть любым твердым или полутвердым полупроницаемым основанным на силиконе полимере или сополимере, или в другом воплощении диспергирующий агент является акрилатом. Диспергирующий агент должен обеспечивать достаточную активность и стабильность для твердой дисперсии, а также достаточное высвобождение ротиготина. Обычно этот полимер будет клеящимся при надавливании адгезивом (PSA) или смесью таких адге-зивов. В одном воплощении диспергирующий агент включает по меньшей мере один адгезив, обладающий комплексной вязкостью между 40 и 250 МП (мегапуаз, т.е. 1 миллион пуаз; 1 П (пуаз) соответствует 1 г/(см-с) или 0,1 кг/(м-с), т.е. 0,1 Па-с), в другом воплощении между 50 и 200 МП и в еще другом воплощении между 60 и 150 МП и в дополнительном воплощении комплексная вязкость составляет между 70 и 120 МП. Неожиданно было обнаружено, что достаточная физическая стабильность при длительном хранении твердой дисперсии лекарственного средства может быть достигнута, когда верхний предел комплексной вязкости составляет ниже 250 МП и наиболее предпочтительно ниже 200 МП. В дальнейшем воплощении диспергирующий агент включает по меньшей мере один второй адге-зив, обладающий комплексной вязкостью между 1 и 10 МП, в другом воплощении между 1.5 и 5 МП и в еще другом воплощении между 2 и 3 МП. В одном воплощении комплексная вязкость смеси адгезивов составляет между 5 и 25 МП. В другом воплощении комплексная вязкость смеси адгезивов составляет между 6 и 20 МП. В другом воплощении комплексная вязкость смеси адгезивов составляет между 7 и 15 МП и в еще другом воплощении между 8 и 12 МП. В одном дополнительном воплощении комплексная вязкость твердой дисперсии, включающей смесь адгезивов в качестве диспергирующего агента, и ротиготин, и поливинилпирролидон в диспергированной фазе, составляет между 5 до 15 МП, в другом воплощении между 6 до 15 МП, в другом воплощении между 8 до 15 МП и в еще другом воплощении между 10 до 12 МП. Комплексную вязкость определяли с использованием Stress Tech Rheometer (REOLOGICA Instruments AB или эквивалентный), который поставляется с системой измерения тарелка/тарелка с d = 25 мм и регулятором температуры, способным устанавливать температуру между 15 и 110°C. Все реологические тесты проводили на линейном вязкоупругом участке тестируемого материала при частоте колебаний 0,1 рад/с и 30°C. В зависимости от комплексной вязкости соответствующих образцов использовались следующие параметры: a) адгезивы, обладающие комплексной вязкостью между 40 и 250 МП: толщина пленок образцов: около 2 мм; деформация: 5%; разрыв: 1,5 мм и b) адгезивы, обладающие комплексной вязкостью от 1 до 10 МП: толщина пленок образцов: около 3 мм; деформация: 1%; разрыв: 2,5 мм. В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, включающей смесь адгезивов в качестве диспергирующего агента, и ротиготин, и поливинилпирролидон в диспергированной фазе, где твердая дисперсия имеет прочность на отслаивание при толщине 50 г/м2 между 3 и 16 H/50 мм, в другом воплощении между 4.5 и 14 H/мм и в еще другом воплощении от 6 и 12 H/50 мм, и/или имеет прочность на отслаивание при толщине 150 г/м2 между 14 и 26 H/50 мм, в другом воплощении между 16 и 24 H/50 мм, в еще другом воплощении между 17 и 23 H/50 мм и в дальнейшем воплощении около 20.1 H/50 мм. Прочность на отслаивание определяли с использованием аппарата испытания на растяжение (ZWICK/ROELL Z2.5 или эквивалентный). Образцы закрепляли на подходящей тарелке для тестирова ния, сделанной из алюминия, и оставляли на 10 мин до отслаивания. Пленки образцов имели толщину 50 или 150 г/м2. Все измерения проводили со скоростью отслаивания 300 мм/мин и с углом отслаивания 90° при комнатной температуре. В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, включающей смесь адгезивов в качестве диспергирующего агента, и ротиготин, и поливинилпирролидон в диспергированной фазе, где твердая дисперсия имеет адгезию статического сдвига между 20 и 150 мин, в другом воплощении между 25 и 100 мин, в еще другом воплощении между 30 и 80 мин и в дополнительном воплощении адгезия статического сдвига составляет между 40 и 60 мин. Статическую адгезию сдвига определяли с использованием способа, основанного на способе по стандарту DIN EN 1943:2003-01 "Adhesive tapes, measurement of the shear force under static load". Вкратце, для определения силы сдвига определенную область (12 ммх12 мм) пленки образца приклеили на пластинку для тестирования, сделанную из стали V2A, и прокатывали дважды при постоянном давлении (ролик: m = 5 кг, ширина = 2.5 см) в продольном направлении в течение приблизительно 1 с. После этого тестируемую пластинку повернули вертикально и прикрепили стандартную массу (1000 ± 5 г) на свободный конец образца. Измеряли время открепления адгезива от образца, т.е. время до того, пока масса не упадет вниз. Все измерения проводили при 23 ± 2°C и 50 ± 5% ОВ. Перед этим образцы оставляли для уравновешивания при этих стандартных условиях в течение по меньшей мере 24 ч. Адгезивы, использованные в настоящем изобретении, должны быть предпочтительно фармацевтически приемлемыми в отношении того, что они должны быть биосовместимыми, нечувствительными и нераздражающими для кожи реципиента. Особенно предпочтительные адгезивы для применения в настоящем изобретении должны дополнительно удовлетворять следующим требованиям: 1) сохранение адгезивных и сопутствующих адгезивных свойств в присутствии влаги или при потоотделении при нормальных температурных изменениях и 2) хорошая совместимость с ротиготином, а также с дополнительными эксципиентами. Хотя различные типы клеящихся при надавливании адгезивов могут быть использованы в настоящем изобретении, предпочтительно использовать липофильные адгезивы, обладающие низкой способностью к абсорбции как лекарственного средства, так и воды. Предпочтительно адгезивы имеют низкие показатели растворимости, которые ниже, чем показатели растворимости ротиготина. Такие клеящиеся при надавливании адгезивы представляют собой аминосовместимый тип силиконовых клеящихся при надавливании адгезивов. В предпочтительном воплощении диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив и предпочтительно смесь по меньшей мере одного сильно клеящегося и по меньшей мере одного умеренно клеящегося при надавливании силиконового адгезива. Особенно предпочтительными клеящимися при надавливании адгезивами являются типы, образующие растворимую поликонденсированную сеть полидиметилсилоксан (ПДМС)/смола, где гидрокси-группы закрыты, например, триметисилильными (ТМС) группами. Предпочтительными адгезивами этого вида являются силиконовые клеящиеся при надавливании адгезивы BIO-PSA производства Dow Corning, особенно классов Q7-4201 и Q7-4301. Однако могут также использоваться другие силиконовые адгезивы. Липкость определяется как свойство, которое дает возможность адгезиву образовать связь с поверхностью другого материала вследствие короткого контакта при легком надавливании (смотри, например, "Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an inverted Probe Machine", ASTM D2979-71 (1982); H. F. Hammond in D. Satas "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology" (1989), 2nd ed., Chapter 4, Van Nostrand Reinhold, New York, page 38). Умеренная липкость силиконового клеящегося при надавливании адгезива указывает, что немедленная связь с поверхностью другого материала является более слабой по сравнению с сильно клеящимся силиконовым адгезивом. Среднее соотношение смола/полимер составляет приблизит. 60/40 для умеренно клеящихся адгези-вов, тогда как оно равно приблизит. 55/45 для сильно клеящихся адгезивов. Специалисту известно, что как на свойства прилипания, так и на реологические свойства значительно оказывает влияние соотношение смола/полимер ratio (K. L. Ulman and R. P. Sweet "The Correlation of Tape Properties and Rheology" (1998), Information Brochure, Dow Coming Corp., USA). Смеси, включающие сильно клеящийся и умеренно клеящийся при надавливании силиконового типа полимер, включая полисилоксан со смолой, являются предпочтительными в том, что они обеспечивают оптимальный баланс между хорошей адгезией и небольшой текучестью на холоде. Избыточная текучесть на холоде может быть неблагоприятной, поскольку она приводит к слишком мягким твердым дисперсиям. Предпочтительно массовое соотношение сильно клеящегося к умеренно клеящемуся адгезиву силиконового типа, клеящегося при надавливании, в этих смесях составляет 1:1. Однако это не исключает применение любого другого массового соотношения. Смесь упомянутых выше классов Q7-4201 (умеренно клеящегося) и Q7-4301 (сильно клеящегося) оказалась особенно пригодной для приготовления твердой дисперсии в соответствии с настоящем изобретением. Твердый или полутвердый полупроницаемый полимер, образующий дисперсный агент, должен удовлетворять следующим требованиям: 1. Достаточная растворимость и проницаемость для свободной основной формы ротиготина. 2. Непроницаемость для протонированной формы ротиготина. В одном воплощении растворимость ротиготина (без стабилизатора) в диспергирующем агенте составляет около 5 мас.% или ниже и в другом воплощении около 3 мас.% или ниже. В еще другом воплощении растворимость ротиготина (без стабилизатора) в диспергирующем агенте составляет около 2 мас.% или ниже и в другом воплощении она составляет около 0,1 мас.% или ниже. Дисперсная фаза твердой дисперсии включает ротиготин в некристаллической форме и стабилизатор, например, поливинилпирролидон, и необязательно дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как усилители проникновения и антиоксиданты. В одном воплощении стабилизатор выбирается из поливинилпирролидона и в предпочтительном воплощении из водорастворимого поливи-нилпирролидона. Сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоля, полипропи-ленгликоля, глицерина и сложных эфиров жирной кислоты и глицерина или сополимеры этилена и ви-нилацетата также могут быть приняты для такого применения. Подходящие усилители проникновения могут быть выбраны из группы жирных спиртов, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, амидов жирных кислот, глицерина или его сложных эфиров с жирными кислотами, N-метилпирролидона, терпенов, таких как лимонен, [альфа]-пинен, [альфа]-терпинеол, карвон, карвеол, оксид лимонена, оксид пинена, 1,8-эвкалиптол и наиболее предпочтительно аскорбилпальмитат. Подходящими антиоксидантами являются метабисульфит, аскорбилпальмитат и DL-альфа-токоферол. Если специально не указано иначе, любые ссылки на ротиготин в контексте этого изобретения и формулы изобретения этой заявки означают ротиготин в форме свободного основания. В некоторых случаях, однако, могут содержаться следы гидрохлорида ротиготина в составе ротиготина, но эти следы, как правило, не превышают 5 мас.%, основываясь на количестве свободного основания. Более предпочтительно содержание примесей гидрохлорида должно быть менее чем 2 мас.%, даже более предпочтительно менее чем 1 мас.%, и наиболее предпочтительно ротиготин, используемый в настоящем изобретении, содержит менее чем 0,1 мас.% или совсем не содержит примесей гидрохлорида. Дополнительной стадией, которая может быть проведена для снижения количества солевой формы ротиготина, является выделение формы свободного основания ротиготина в твердой форме перед приготовлением твердой дисперсии. Если свободное основание ротиготина образуется in situ в ходе производства твердой дисперсии путем нейтрализации соли присоединения кислоты, останется определенный остаток ионизированной формы лекарственного средства (обычно > 5 мас.% и вплоть до приблизительно 10 мас.%). Таким образом, такое in situ получение формы свободного основания в общем случае не будет подходящим для осуществления настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что ротиготин существует в различных изомерных формах. Таким образом, будет также понятно, что любой отдельный изомер или смесь различных изомеров может быть использована в настоящем изобретении. Вследствие этого, может быть использован S- или R-энантиомер, или рацемат, или любая другая энантиомерная смесь ротиготина. В одном воплощении изобретения содержание воды в твердой дисперсии составляет менее чем 0,4 мас.% и в другом воплощении оно менее чем 0,2 мас.% по отношению к общей матрице пластыря. В одном воплощении в настоящем изобретении используется высокомолекулярный поливинилпир-ролидон (ПВП), имеющий молекулярную массу около 1 млн. Да. Смеси ротиготина с этими сортами высокомолекулярного повидона приводят к высокой степени иммобилизации лекарственного вещества при комнатной температуре. Однако температура стеклования смесей ротиготин/ПВП с массовым соотношением в диапазоне от около 9:3.5 до 9:6 является достаточно низкой, чтобы позволить довольно высокое высвобождение лекарственного средства при температуре кожи. В одном воплощении этот диапазон составляет от 9:3.5 до 9:4.5 и в другом массовое соотношение составляет около 9:4. Не желая быть связанными с теорией, полагается, что свободный ротиготин молекулярно диспергирован в диспергирующем агенте (внешняя фаза) и что некристаллическая форма ротиготина обратимо связана с ПВП, путем образования внутренней фазы или микрорезервуара. В одном воплощении некристаллической формой ротиготина является аморфный ротиготин. Одним преимуществом стабильной дисперсии лекарственного вещества является то, что она может значительно снижать удерживание, часто вызываемое низкой растворимостью лекарственного средства в полимерах, пригодных для трансдер-мальной доставки. При этом не исключается и будет обычно даже применяться, что определенная часть ротиготина растворяется в диспергирующем агенте твердой дисперсии при его насыщенной концентрации. Термин "микрорезервуары2, как используется в данной заявке, означает, что понимаются как со стоящая из частиц система, пространственно и функционально разделенных на ячейки, состоящие из смеси ротиготина и поливинилпирролидона, которые диспергированы в диспергирующем агенте твердой дисперсии. В одном воплощении твердая дисперсия содержит от 103 до 109 микрорезервуаров на см2 ее поверхности, в другом воплощении твердая дисперсия содержит от 106 до 109 микрорезервуаров на см2. Максимальный диаметр микрорезервуаров является меньше толщины твердой дисперсии, предпочтительно вплоть до 85% толщины твердой дисперсии, особенно предпочтительно от 5 до 74% толщины твердой дисперсии. Для примерной толщины твердой дисперсии 50 мкм это соответствует максимальному диаметру микрорезервуаров в диапазоне предпочтительно вплоть до приблизительно от 40 до 45 мкм. Термин "максимальный диаметр", как используется в данной заявке, означает, что понимается как диаметр микрорезервуаров в одном измерении (x-, y- или z-измерении), который является наибольшим. Специалисту в данной области техники ясно, что в случае сферических диаметров максимальный диаметр соответствует диаметру микрорезервуара. Однако в случае микрорезервуаров, которые не имеют форму сфер, т.е. различных геометрических форм, x-, y- и z-измерения могут значительно варьироваться. В особенно предпочтительном воплощении изобретения средний диаметр содержащих ротиготин микрорезервуаров, распределенных в твердой дисперсии, варьируется в диапазоне от 1 до 40%, даже более предпочтительно от 1 до 20% толщины твердой дисперсии. Для примерной толщины твердой дисперсии 50 мкм это соответствует среднему диаметру микрорезервуаров в диапазоне предпочтительно от 0,5 до 20 мкм. Термин "средний диаметр", как используется в данной заявке, определяется как среднее значение x, y, z-средних диаметров всех микрорезервуаров. Целевой размер частиц может быть установлен путем содержания твердых веществ и вязкости твердой дисперсии. Максимальный и средний диаметры микрорезервуаров, а также число микрорезервуаров на площадь поверхности твердой дисперсии могут быть определены следующим образом: Поверхность твердой дисперсии исследуется световым микроскопом (микроскоп Leica типа DM/RBE, снабженный камерой типа Basier A 113C). Измерение проводят путем анализа сопутствующего поляризованного света с использованием микроскопа с 200х увеличением. Анализ рисунка проводится с использованием программного обеспечения Nikon LuciaDi, Version 4.21., дающему средний и максимальный диаметры для каждого образца. В особенно предпочтительном воплощении твердая дисперсия представляет собой самоклеящуюся матрицу, такую как самоклеящуюся матрицу трансдермальной терапевтической системы. Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению твердой дисперсии, как определено выше, для приготовления трансдермальной терапевтической системы, которая включает твердую дисперсию в качестве самоклеящейся матрицы. В другом аспекте настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, включающей твердую дисперсию, как определено выше, в качестве самоклеящейся матрицы. Термин "трансдермальная терапевтическая система" (TTC), как используется в данной заявке, относится к пластырю матричного типа, имеющему непрерывную самоклеящуюся матрицу по меньшей мере в его центральной части, где матрица образована определенной выше твердой дисперсией. Такой пластырь состоит из несущего слоя, самоклеящейся матрицы и защитной пленки или полоски, которая удаляется перед использованием. Несущий слой является инертным к компонентам самоклеящейся матрицы. Он представляет собой пленку, которая непроницаема для ротиготина. Такая пленка может состоять из полиэфира, полиамида, полиэтилена, полипропилена, полиуретана, поливинилхлорида или комбинации указанных выше материалов. Эти пленки могут быть или не быть покрыты алюминиевой фольгой или алюминиевым паром. Толщина несущего слоя может быть между 10 и 100 мкм, предпочтительно между 15 и 40 мкм. Слой самоклеящейся матрицы, образованный из определенной выше твердой дисперсии, может иметь покрытие массой между 50 и 150 г/м2, предпочтительно между 50 и 75 г/м2 и наиболее предпочтительно составляет 50 г/м2 ± 5%. Время от времени можно наблюдать несколько маленьких пятен или пузырьков на адгезивной матрице некоторых пластырей. Они представляют собой маленькие области, где можно увидеть несущую пленку через небольшие отверстия в адгезивной матрице, которые называются "пятна без матрицы". В общем случае эти пятна не возникают, и их возникновение, более того, не имеет какого-либо влияния на фармацевтическое качество этих пластырей. В особенно предпочтительном воплощении самоклеящаяся матрица не содержит частицы, которые могут абсорбировать соли ротиготина на границе раздела TTC/кожа. Примеры частиц, которые могут абсорбировать соли ротиготина на границе раздела TTC/кожа, включают кремнезем. Такие частицы, которые могут абсорбировать соли ротиготина, могут представлять собой диффузионные барьеры для формы свободного основания лекарственного вещества и могут приводить к образованию каналов, вызывающих некоторую проницаемость самоклеящейся матрицы для протежированной формы ротиготина, которая является нежелательной. Предпочтительно TTC содержит менее чем 1 мас.% неорганических силикатов, наиболее предпочтительно она совсем не содержит свободные формы неорганических силикатов. Защитная пленка или полоска будет удалена непосредственно перед использованием, т.е. непосредственно перед тем, как TTC будет приведена в контакт с кожей пациента. Защитная пленка или полоска может состоять из полиэфира, полиэтилена или полипропилена, которая может быть или не быть покрыта алюминиевой фольгой, или алюминиевым паром, или фторполимерами. Как правило, толщина такой защитной пленки или полоски варьируется между 50 и 150 мкм. Для того чтобы облегчить удаление защитной пленки или полоски, когда желают применить TTC, защитная пленка или полоска может содержать отдельные защитные пленки или полоски, имеющие перекрывающиеся углы, подобно тому, как используется в большинстве традиционных пластырей. В одном воплощении TTC имеет площадь поверхности основания от 0,5 до 50 см2 и в другом воплощении от около 1 до 50 см2, и в еще другом воплощении от около 5 до 50 см2. В другом воплощении TTC имеет площадь поверхности основания от 10 до 40 см2, и в другом воплощении от около 10 до 30 см2, и в еще другом воплощении от около 20 до 30 см2. Само собой разумеется, что устройство, имеющее площадь поверхности, скажем 20 см2, является фармацевтически эквивалентным и может быть заменено двумя устройствами по 10 см2 или четырьмя 5 см2 устройствами, имеющими тоже самое содержание лекарственного вещества на см2. Таким образом, площади поверхности, как указано в данной заявке, должны пониматься, как относящиеся к общей поверхности всех устройств, одновременно вводимых пациенту. Обеспечение и применение одной или нескольких TTC имеет фармацевтическое преимущество перед пероральной терапией в том, что лечащий врач может изменять оптимальную дозу для индивидуального пациента относительно быстро и точно, например, путем простого увеличения числа или размера устройств, даваемых пациенту. Таким образом, оптимальная индивидуальная дозировка может часто определяться после периода времени около только 3 недель с низкими побочными эффектами. Предпочтительное содержание ротиготина в TTC находится в диапазоне от 0,1 до 3,15 мг/см2. Еще более предпочтительным являются от 0,4 до 1,5 мг/см2 и от 0,2 до 1,0 мг/см2. Если требуется 7-дневный пластырь, обычно будут требоваться более высокие содержания лекарственного средства. Обнаружено, что содержание ротиготина в диапазоне от около 0,4 до 0,5 мг/см2 является особенно предпочтительным в том, что оно обеспечивает оптимальное использование лекарственного средства, содержащегося в ежедневной TTC, т.е. после введения остается только очень маленькое остаточное содержание лекарственного вещества в TTC. В особенно предпочтительном воплощении содержание ротиготина составляет 0,45 мг/см2. Установленная доза, введенная за 24 ч при использовании такой TTC, обычно составляет от 40 до 50% и может быть интраиндивидуально настолько большой, как 80-90% от количества лекарственного вещества, изначально содержащегося в TTC. В общем случае содержание ротиготина в TTC может быть изменено соответствующим образом для того, чтобы обеспечить подходящее поступление для многодневной TTC. TTC может быть получена, с помощью процесса производства, который включает приготовление содержащей ротиготин твердой дисперсии, т.е. самоклеящейся матрицы, покрытие, сушку или охлаждение и ламинирование с получением объемного продукта, превращение ламината в единичные пластыри посредством разрезания и упаковывание. После приготовления включающая ротиготин твердая дисперсия содержит ротиготин в небольшой степени в растворенной форме и в основном в аморфной форме. Однако для приготовления твердой дисперсии любая из двух кристаллических форм ротиготина, т.е. полиморфная форма I или полиморфная форма II, может быть применена в качестве исходного материала. Процесс производства описан более подробно ниже. Содержание воды в TTC, полученной после приготовления, является в общем случае достаточно низким настолько, что не требуется выпаривание воды в ходе приготовления TTC. Как правило, содержание воды в свежеприготовленном пластыре составляет менее 2 мас.%, в другом воплощении более предпочтительно 1 мас.% или ниже и в другом воплощении 0,6 мас.% или ниже в зависимости от массового соотношения лекарственное вещество/ПВП. В особенно предпочтительном воплощении TTC является основанной на силиконе трансдермаль-ной терапевтической системой, включающей смесь по меньшей мере одного сильно клеящегося и по меньшей мере одного умеренно клеящегося при надавливании аминосовместимого силиконового адгези-ва в качестве главных адгезивных компонентов, от около 0,1 до 3,15 мг/см2 ротиготина в форме свободного основания в качестве активного ингредиента и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону варьируется от 9:3.5 до 9:6. В предпочтительном воплощении ротиготин и поливинилпирролидон содержатся в указанной основанной на силиконе трансдермальной терапевтической системе во множестве микрорезервуаров. В еще другом аспекте настоящее изобретение относится к применению упомянутых выше транс-дермальных терапевтических систем в качестве лекарственного препарата. В предпочтительном воплощении лекарственный препарат используется в лечении заболеваний, чувствительных к действию агонистов рецептора допамина, таким как ротиготин. Заболевания, которые могут излечиваться, включают болезнь Паркинсона, Паркинсонизм-плюс синдром, депрессию, синдром беспокойных ног и боль. Также лекарственный препарат может быть использован в лечении или предотвращении допами-нергической потери нейронов. Необходимо понимать, что термин "лечение" в контексте этой заявки означает назначение лечения или облегчения симптомов. Лечение может иметь терапевтическую или профилактическую природу. Изобретение и наилучший вариант для его осуществления будет объяснен более подробно в следующих неограничивающих примерах. Примеры Пример 1. Влияние массового соотношения ротиготина к поливинилпирролидону на кристаллизацию ротиготина в TTC. Приготовление образца. Образцы для исследования стабилизирующих свойств нескольких массовых соотношений ротиго-тина к поливинилпирролидону в терминах настоящего изобретения получали на основании нижеследующего процесса. 5 г метабисульфита натрия распределили в 45 г воды при перемешивании до получения прозрачного 10 % мас./мас., водного раствора. Раствор ПВП. Поливинилпирролидон (Kollidon 90 F) (5 г) добавили к 14.8 г безводного этанола при перемешивании и оставили раствор для набухания. После набухания смесь перемешивают до тех пор, пока, поливи-нилпирролидон полностью растворится. После полного растворения поливинилиирролидона добавили водный 10% мас./мас., раствор метабисульфита натрия (0.022 г), 0.05 г аскорбилпальмитата и 0.124 г полного рацемата а-токоферола. Смесь перемешивают до получения прозрачного этанольного раствора ПВП. Раствор ПВП-ротиготин. Этанольный раствор ПВП. как описано выше, (15.998 г) растворили в безводном этаноле (42.33 г), и смесь нагрели до 30-40°C при перемешивании. Затем к этому раствору добавили (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталенола (ротиготин, 18 г, полиморфная форма I). Смесь перемешали и нагрели до 50-60°C. 105.75 г устойчивого к амину сильно клеящегося силиконового адгезива (BIO-PSA(r) Q7-4301, произведенного Dow Corning) (70 мас.% раствор в гептане), 105.72 г устойчивого к амину умеренно клеящегося силиконового адгезива (BIO-PSA(r) Q7-4201, произведенного Dow Corning) (70 мас.% раствор в гептане), 63.54 г раствора ПВП-ротиготин, полученного выше, смешали, и все компоненты перемешивали до получения гомогенной дисперсии. Дисперсией покрыли подходящую подложку из фторполимера, покрытого полиэфиром (например, SCOTCHPAK(r) 9744), с использованием подходящего ракеля, и в течение продолжительного времени удаляли растворители в сушильной печи при температурах вплоть до 80°C в течение около 30 мин для того, чтобы получить содержащую лекарственное вещество адгезивную матрицу с массой покрытия 50 г/м2. Высушенную матричную пленку заламинировали с помощью несущей пленки полиэфирного типа (например, Hostaphan MN 19). Индивидуальные пластыри требуемых размеров вырезали из целого лами-ната (например, 10, 20, 30 см2) и герметично помещали в саше под током азота. В табл. 1 показан состав в мг/20 см2 таким образом полученного пластыря ротиготина, который содержит ротиготин и поливинилпирролидон в массовом соотношении 9:2 (сравнительный пример). Таблица 1. Состав в мг/20 см2 пластыря ротиготина 9:2 Компонент Количество (мг) Основание ротиготина 9.00 Поливинилпирролидон 2.00 Силикон BIO-PSA(r) Q7-4301 44.47 Силикон BIO-PSA(r) Q7-4201 44.46 Аскорбилпальмитат 0.02 DL-альфа Токоферол 0.05 Метабисульфит натрия 0.0006 Масса покрытия матрицы 50 г/м^ Указанный выше процесс производства изменяли для варьирования количеств поливинилпирроли-дона, и масса покрытия образца № 1-8 немного увеличилась (см. табл. 2 ниже). Массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону 9:2 образца № 1 соответствует массовому соотношению ротиготина к поливинилпирролидону в Neupro(r). В ходе производства образца № 2 и образца № 3 наблюдались тенденции к дезинтеграции суспензии при процессе покрытия. Значит, композиции, основанные на массовых соотношениях ротиготина к поливинилпирролидону 9:1 и 9:1.6, не подлежали обработке. Состав 9:11 образца № 8 из-за высокой вязкости, являющейся результатом высокого количества ПВП, подлежал обработке только при нагревании в ходе смешивания раствора ротиготин/ПВП с адгези-вами и покрытия. Основываясь на массовом соотношении ротиготина к поливинилпирролидону 9:4 образца 5, указанный выше процесс производства изменяли для снижения содержания ротиготина и поливинилпирро-лидона, а также для изменения соотношения использованных силиконовых адгезивов и увеличения массы покрытия матрицы (образец 9): 5.000 кг поливинилпирролидона (Kollidon F 90) растворили в 33,81 кг безводного этанола, и полученный раствор смешали с 0,0238 кг водного раствора бисульфита натрия (10% мас./мас.), 0,0367 кг аскорбилпальмитат и 0.09291 кг DL-a-токоферола. 18.033 кг полученного таким образом раствора нагрели до 30-40°C при перемешивании, и к этому раствору несколькими частями добавили 5.199 кг кристаллического свободного основания ротиготина (полиморфная форма II). Смесь перемешивали и далее нагревали вплоть до 50-60°C в течение приблизительно 1-2 ч до полного растворения лекарственного средства. К 18.764 кг этанольного раствора лекарственное средство/поливинилпирролидон добавили смесь 60.83 кг BIO-PSA Q7 4301 (70 мас.% раствор в гептане) и 30.41 кг BIO-PSA Q7 4201 (70 мас.% раствор в гептане), и его перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч до получения гомогенной дисперсии. Дисперсией покрыли подложку, покрытую фторполимером, и в течение продолжительного времени удаляли растворители в сушильной печи при температурах, варьирующихся от 40°C вплоть до 115°C для того, чтобы получить сухую содержащую лекарственное вещество адгезивную матрицу с массой покрытия 75 г/м2. Сухую матричную пленку заламинировали с помощью несущей пленки полиэфирного типа, силиконизированной на внутренней стороне и покрытой алюминиевым паром на противоположной стороне. Индивидуальные пластыри требуемых размеров вырезали из целого ламината и герметично помещали в саше под током азота. Таблица 2. Массовые соотношения ротиготина к поливинилпирролидону и массы покрытий образцов №№ 1-9 Обрахец № РотиготишПВП [массовое соотношение) 9:2 9:1 9:1.6 9:3 9:4 9:6 9:8 9:11 9:4 Масса покрытии [г/м2] Аналитические методы. Высвобождение лекарственного средства определяли с использованием Apparatus 5 (Paddle Over Disk), как описано в Фармакопее США (USP 31 -NF 26), Chapter 724 "Drug Release': United States Pharmacopeia Convention, Inc.: Rockville, Md, 2008 при следующих условиях: среда растворения: 900 мл фосфатного буфера pH 4,5; температура установлена на 32±0,5°C; скорость вращения лопастной мешалки: 50 об/мин; время отбора образцов: 0,25, 0,5, 1, 2 и 3 ч соответственно. Количества высвобожденного лекарственного средства определяли способом валидированной об-ращено-фазовой ВЭЖХ при длине волны обнаружения 272 нм. Исследование стабильности проводили с одним пластырем из каждого образца. Тесты проводили от 0 недели вплоть до 8 недели для образцов 1-9 и вплоть до 24 месяцев для дополнительных образцов пластырей с массовым соотношением ротиготин:ПВП 9:2, 9:3 и 9:4 после даты производства при условиях открытого хранения при 25°C/60% ОВ, и записывали возникновение кристаллов путем фотографирования микроскопом. Эти результаты подтверждались ДСК для выбранных образцов. Аналитические результаты. Результаты по исследованию образцов 1-8 на высвобождение лекарственного средства показаны на фиг. 1. Только образцы № 1, 5 и 6 удовлетворяют требованиям, установленным для высвобождения выпущенного на рынок пластыря Neupro(r), имеющего сравнимую толщину матрицы. In vitro высвобождение лекарственного средства из образца № 9 (не показано), имеющего пониженное содержание ротиготина и поливинилпирролидона и увеличенную толщину матрицы, также удовлетворяет требованиям к Neupro(r) после 3 часов, т.е. в конечной точке теста. Для всех остальных образцов количество ротиготина, которое высвобождается из соответствующей TTC в ходе проведения испытаний на высвобождение, составляет менее указанного нижнего предела. Результаты исследования под микроскопом образцов № 1-9 показаны в табл. 3. Для массовых соотношений ротиготина к поливинилпирролидону 9:1 и 9:1.6 нерастворенные кристаллы можно было определить под микроскопом уже в свежеприготовленном продукте. Это наблюдение могло быть подтверждено измерениями ДСК и отражает проблемы, возникающие в ходе производства, описанного выше, для этих образцов. Начиная с первой недели, наблюдали кристаллы для массовых соотношений ротиготина к поливи-нилпирролидону 9:2 и 9:3. На фиг. 2-4 показано, что в ходе испытаний на стабильность при длительном хранении пластырей, включающих различные соотношения ротиготина к поливинилпирролидону, при комнатной температуре наблюдали повышенное количество кристаллов для массовых соотношений ротиготина к поливинил-пирролидону 9:2 и 9:3, тогда как не наблюдали образование кристаллов дня массового соотношения ротиготина к поливинилпирролидону 9:4 (образец 5). В ходе продолжительного тестирования пластырей с массовым соотношением ротиготина к поли-винилпирролидону 9:4 (образец 5) в течение вплоть до 24 месяцев при комнатной температуре не наблюдали кристаллов. Также в образце 9 с массовым соотношением ротиготина к поливинилпирролидону 9:4, имеющем пониженное содержание ротиготина и поливинилпирролидона и увеличенную толщину матрицы, не проявилось явление кристаллизации после длительного хранения вплоть до 18 месяцев при 25°C. Повышенное содержание ПВП замедляло появление кристаллов, как это показано для массовых соотношений ротиготина к поливинилпирролидону 9:4 вплоть до 9:11. Таким образом, принимая во внимание упомянутые выше данные по испытанию на высвобождение, оптимальные результаты могут быть достигнуты при массовом соотношении ротиготина к поливинил-пирролидону между 9:4 и 9:6. Более высокие соотношения оказались неспособными достаточно предотвращать ротиготин от кристаллизации и предрасполагали систему к росту кристаллов или даже не были способны к обработке. Более низкие соотношения привели к недостаточному высвобождению лекарственного средства путем снижения количества ротиготина, который высвобождается из пластыря ниже тех значений, который указаны для выпущенного на рынок пластыря Neupro(r). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ стабилизации ротиготина в форме свободного основания, включающий получение твердой дисперсии, содержащей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив и дисперсная фаза включает поливинилпирролидон и некристаллическую форму ротиготина, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем растворимость ро-тиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 2. Способ по п.1, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4. 3. Твердая дисперсия, включающая диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, указанная дисперсная фаза включает ротиготин в форме свободного основания и поливинилпирролидон, и где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 4. Твердая дисперсия по п.3, где диспергирующий агент включает смесь силконовых клеящихся при надавливании адгезивов и имеет комплексную вязкость между 5 и 25 МП. 5. Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию по любому из пп.3, 4. 6. Трансдермальная терапевтическая система, содержащая твердую дисперсию по любому из пп.3, 4 и включающая по меньшей мере один аминсовместимый силиконовый клеящийся при надавливании адгезив, от 0.1 до 3.15 мг/см2 ротиготина в форме свободного основания и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем ротиготин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. 7. Трансдермальная терапевтически система по п.6, включающая от 0.1 до 3.15 мг/см2 ротиготина в форме свободного основания и где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону составляет 9:4. 8. Трансдермальная терапевтическая система по п.6, включающая от 0.2 до 1 мг/см2 ротиготина в форме свободного основания. 1. 9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.6-8, где содержание воды составляет менее чем 2 мас.%. 10. Способ изготовления трансдермальной терапевтической системы, включающий получение твердой дисперсии, содержащей диспергирующий агент и дисперсную фазу, где диспергирующий агент включает по меньшей мере один силиконовый клеящийся при надавливании адгезив и указанная дис- персная фаза включает ротиготин в форме свободного основания и поливинилпирролидон, где массовое соотношение ротиготина к поливинилпирролидону находится в диапазоне от 9:3.5 до 9:4.5, причем роти- готин находится в его некристаллической форме и растворимость ротиготина в диспергирующем агенте составляет ниже 1 мас.%. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2 025584 - 1 - (19) 025584 - 1 - (19) 025584 - 1 - (19) 025584 - 4 - 025584 - 13 -
|